CN109602745B - 2-吲哚甲酰胺化合物在制备抗癌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑吲哚甲酰胺化合物在制备抗癌药物中的应用，该2‑吲哚甲酰胺化合物的结构如式(I)所示，实验结果表明，该2‑吲哚甲酰胺化合物能够有效抑制卵巢癌细胞的增殖，因而能够作为一种潜在的抗卵巢癌药物。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种2-吲哚甲酰胺化合物在制备抗卵巢癌药物中的应用。
背景技术
卵巢癌是常见的第二大妇科恶性肿瘤，由于其早期无明显症状，约75％的卵巢癌患者就诊时已属晚期，错失最佳治疗时机。由于晚期卵巢癌患者接受手术治疗已无法彻底清除病灶，因此为了控制癌细胞的转移，临床常采用放疗或者化疗，放、化疗法不但给患者造成巨大的身体伤害、经济压力，同时还极易产生耐药性，致使治疗失败，故卵巢癌患者的死亡率居妇科恶性肿瘤首位。令人遗憾的是，目前临床上靶向卵巢癌性的药物还处于空白区。因此明确卵巢癌的发病机制，进行针对性的治疗及靶向性药物的研发对提高患者的生存率和治愈率显得至关重要。
发明内容
本发明的目的是针对以上要解决的技术问题，提供一种能够有效抑制卵巢癌细胞增殖及转移的抗癌药物。
一种2-吲哚甲酰胺化合物在制备抗癌药物中的应用，所述的2-吲哚甲酰胺化合物的结构如式(I)所示：
作为优选，所述的抗癌药物用于治疗卵巢癌。
作为优选，所述的抗癌药物用于抑制CP70、A2780、SKOV3、A2780卵巢癌细胞株的增殖。
作为优选，所述的抗癌药物用于抑制耐药卵巢癌细胞株的增殖。
作为优选，所述的耐药卵巢癌细胞株为人卵巢癌耐顺铂细胞株。
作为优选，所述的药物还含有药学上可接受的载体或赋形剂。
实验证明，式I化合物2-吲哚甲酰胺化合物对于多种卵巢癌细胞，包括但不限于例如人卵巢癌细胞CP70、A2780、SKOV3及其相应耐药细胞株等，均有显著抑制肿瘤细胞增殖的效用，因此，可以作为一种潜在的抗卵巢癌药物进行开发。
附图说明
图1为实施例2得到的DAPI染色观察细胞核形态。
图2为实施例3得到的流式细胞法检测细胞凋亡的结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的应用范围。
本实施例中，以人卵巢癌细胞株A2780为例说明式I化合物(2-吲哚甲酰胺化合物)在抑制卵巢癌细胞增殖方面的效用，但应理解的是，虽然仅以人卵巢癌细胞株A2780为例说明其用于制备抗卵巢癌药物的用途，但本发明所称的“人卵巢癌”细胞包括但不限于例如人卵巢癌细胞CP70、A2780、SKOV3及其相应耐药细胞株等。实验证明，式I化合物(2-吲哚甲酰胺化合物)对于多种人卵巢癌细胞，包括但不限于例如人卵巢癌细胞CP70、A2780、SKOV3及其相应耐药细胞株等，均有显著抑制肿瘤细胞增殖的效用。
实验材料：
人正常肝(LO2，正常细胞)细胞株、人卵巢癌(CP70、SKOV3、A2780)、人卵巢癌耐顺铂(A2780/DDP)细胞株购自中国典型物种保藏中心(CTCC)。
实施例1抗肿瘤活性的检测
将LO2、CP70、SKOV3、A2780和A2780/DDP细胞分别接种于96孔板中，接种密度为5000个细胞/160μL/孔，等细胞6小时贴壁后，加入40μL含有相应浓度式I化合物(2-吲哚甲酰胺化合物)的培养基或者等体积的含0.1％DMSO的培养基。继续孵育48h，之后再加入MTT(5mg/ml)孵育4h，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液。每孔加100ul DMSO，振荡10分钟，使结晶物充分融解。选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值，记录结果，计算半数抑制浓度IC50值。对照组加入相同浓度的一线临床化疗药物顺铂(DDP)，结果见下表：
Table 1.IC50(μM)values determined by the MTT assay a.
aIC50值表示抑制一半肿瘤细胞活力所需要的药物浓度。本次实验的数据来源于3次独立重复实验的结果，且数据的处理方式为标准方差，本实验的药物处理时间为48小时。
实验结果表明，式I化合物(2-吲哚甲酰胺化合物)对正常细胞(LO2)的细胞毒性远远小于对卵巢癌细胞株的细胞毒性。最为重要的是，式I化合物(2-吲哚甲酰胺化合物)对卵巢癌耐药细胞株一样具有优异的抗肿瘤效果。
实施例2 DAPI染色观察细胞核形态
将A2780细胞培养于35mm的Corning激光共聚焦培养皿中。加入指定浓度的式I化合物(2-吲哚甲酰胺化合物)孵育24h后，细胞用4％多聚甲醛室温固定10min，用PBS洗涤2次。用DAPI(5μg/mL)于室温染色5min。用激光共聚焦显微镜观察细胞核形态，结果见图1。
实验结果表明，经过式I化合物(2-吲哚甲酰胺化合物)处理之后，A2780的细胞核形态出现凋亡特征，如细胞皱缩、膜起泡、染色质凝缩和凋亡小体的出现，并且异常核的比例随化合物浓度的增加而增加。
实施例3流式细胞凋亡实验：
a)收集好所有的细胞(包括浮起来的细胞)，贴壁的细胞用0.25％胰蛋白酶消化法收集，离心，并用1×PBS润洗2遍，弃去上清液，保留沉淀(细胞)；b)收集好的细胞用
Fluor 488annexin V and PI进行双染，具体的染色操作过程按照Alexa
488annexin V/Dead Cell Apoptosis Kit试剂盒上提供的方法进行操作；c)染色好后的细胞悬浮液直接用流式细胞仪进行测试，实验数据由FlowJo软件进行处理拟合。结果如图2所示。
在正常细胞中，磷脂酰丝氨酸(PS)只分布在细胞膜脂质双层的内侧，而在细胞凋亡早期，细胞膜上的磷脂酰丝氨酸(PS)由脂膜内侧翻向外侧，因此可以通过检测细胞外表面PS的存在确定细胞是否处于细胞凋亡早期。Annexin V与PS有高度亲和力，可用于确定凋亡细胞的数量。碘化丙啶(Propidium Iodide,PI)是一种核酸染料，它不能透过正常细胞或早期凋亡细胞的完整的细胞膜，但对凋亡中晚期的细胞，PI能够穿过细胞膜并使细胞核染色。将Annexin V与PI匹配使用，就可鉴定出处于不同凋亡时期的细胞。在双变量流式细胞仪的散点图上，左下象限显示活细胞，右下象限为早期凋亡细胞，左上象限是中期凋亡细胞，右上象限是凋亡晚期细胞。
由以上实验结果可见，式I化合物2-吲哚甲酰胺化合物能够有效抑制卵巢癌细胞的增殖，抑制肿瘤生长，可用于制备有效抗卵巢癌的药物。
Claims (5)
1.一种2-吲哚甲酰胺化合物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于，所述的2-吲哚甲酰胺化合物的结构如式(I)所示：
所述的抗癌药物用于治疗卵巢癌。
2.根据权利要求1所述的2-吲哚甲酰胺化合物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于，所述的抗癌药物用于抑制CP70、A2780、SKOV3、A2780卵巢癌细胞株的增殖。
3.根据权利要求1所述的2-吲哚甲酰胺化合物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于，所述的抗癌药物用于抑制耐药卵巢癌细胞株的增殖。
4.根据权利要求3所述的2-吲哚甲酰胺化合物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于，所述的耐药卵巢癌细胞株为人卵巢癌耐顺铂细胞株。
5.根据权利要求1所述的2-吲哚甲酰胺化合物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于，所述的药物还含有药学上可接受的载体或赋形剂。
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