KR20140011017A - 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이를 제조하는 방법 및 이를 유효성분으로 함유 하는 결핵질환 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 1]
Description
본 발명은 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다,
또한 본 발명은 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
결핵을 유발하는 병원체인 결핵균 (Mycobacterium tuberculosis)은 일차적으로 호흡기를 통하여 감염이 이루어지며, 세계적으로 매년 약 200만 명의 사람들이 결핵에 의하여 사망하고 800만 명 정도의 새로운 결핵환자가 발생하고 있다. 결핵은 세계 10대 사망원인의 하나로 우리나라는 OECD 가입 30개국 중 결핵사망률 1위로 인구 10만명 당 5.5명 (하루 평균 7.4명)이 사망하고 있으며 (2005년도 사망 통계), 이는 일본의 3.9배, 미국의 23.3배이다. 우리나라는 최근 들어 결핵신환자 발생율이 더 이상 감소하지 않고 있으며, 매년 10-20대 청소년에서 집단 결핵이 유발되어 사회문제가 되고 있다. 결핵균에 감염된 사람들 중에서 단지 5-10% 만이 결핵으로 발병한다고 알려져 있다. 그러나 지난 50년간 국가결핵관리사업 추진결과로 결핵에 의한 사망률이 많이 감소하였지만,2000년대에 들어 신환자수의 감소 추세가 둔화되고 있으며, 최근 3년간 결핵환자의 수는 점차 증가하고 있는 추세이다.
결핵균은 증식속도가 매우 느린 막대 모양의 간균으로 건조상태, 강산 또는 알칼리에도 잘 견디는 항산성균이다. 결핵의 감염경로는 결핵환자의 객담 방울 속에 섞여 나온 균이 공기 중에 떠다니다가 숨을 쉴 때 들여 마셔 폐 속에 들어가 감염되는 것이다. 대부분은 자연 치유되지만 감염자 중 5-10%는 결핵환자로 발전하여 과로, 영양부족, 당뇨병 등과 같은 합병증으로 몸의 면역력이 떨어졌을 때 발병하게 된다. 따라서, 결핵치료용 백신을 개발하는 것은 매우 중요한 일이다.
PA-824는 니트로이미다졸계열 화합물로서, 항결핵 효과가 알려져 있고 현재 항결핵제로서 임상연구 중에 있는 화합물이다(문헌 Sasaki, H.; Haraguchi, Y.; Itotani, M.; Kuroda, F.;Hashizume, H.; Tomishige, T.;Kawasaki, M.; Matsumoto, M.; Komatsu, M.; Tsubouchi. H., J. Med . Chem.2006, 49, 7854-7860 참고).
그러나 현재, 상기의 임상연구에 있는 화합물들보다 항결핵 활성 효과가 뛰어난 화합물을 찾지 못하였으며, 이에, 본 발명자들은 신규한 광학이성체적 바이사이클릭 니트로이미다졸계 화합물을 입체적인 특이성을 갖도록 선택적으로 합성하여 항결핵 활성 효과를 시험해 본 결과, 기존의 라세미 바이사이클릭 니트로이미다졸계 화합물에 비해 R폼의 입체를 갖는 화합물들이 S폼의 입체를 갖는 화합물 보다 10배전후의 우수한 항결핵 효과가 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
1.Stover, C. K.; Warrener, P.; VanDevanter, D. R.; Sherman, D. R.; Arain, T. M.; Langhorne, M. H.; Anderson, S. W.; Towell, J. A.; Yuan, Y.; McMurray, D. N.; Kreiswirth, B. N.; Barry, C. E.; Baker, W. R., Nature 2000, 405, 962966.
2. Sasaki, H.; Haraguchi, Y.; Itotani, M.; Kuroda, F.;Hashizume, H.; Tomishige, T.;Kawasaki, M.; Matsumoto, M.; Komatsu, M.; Tsubouchi. H., J. Med. Chem.2006, 49, 7854-7860
본 발명의 목적은 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한 본 발명은 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한 본 발명은 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 결핵질환 치료용 약제학적 조성물를 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R은 (C1-C10)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C12)알릴옥시, (C1-C10)알콕시, (C3-C12)헤테로아릴, (C6-C10)아릴 카보닐, (C1-C10)알킬 카보닐, (C3-C20)시클로알킬, (C2-C7)알케닐, -NR11R12로부터 선택되고,
상기 알킬, 아릴, 알릴옥시, 알콕시, 헤테로아릴, 아릴 카보닐, 알킬 카보닐, 시클로알킬, 알케닐은 브로모, 플루오르, 트리플루오르메틸, 시아노, 트리플루오르메톡시, 티부틸 및 벤조일로 더 치환될 수 있고,
상기 R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C3-C20)시클로알킬 및 (C2-C7)알케닐에서 선택되며, 상기 R11및 R12는 (C3-C20)알킬렌 또는 (C3-C20)알케닐렌으로 연결되어 지환족 또는 지방족 융합고리를 형성할 수 있고,
상기 R11및 R12의 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 알케닐은 (C1-C7)알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, (C6-C20)아릴, (C2-C7)알케닐, (C3-C20)시클로알킬, N, O, S에서 선택되는 하나 이상의 원소를 포함하는 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬 또는 N, O, S에서 선택되는 하나 이상의 원소를 포함하는 (C4-C20)헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상이 더 치환될 수 있다.)
또한 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 1을 제조하는 단계를 포함하는 것인 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 2]
[화학식 3]
(상기 화학식에서 X는, 할로겐기이며, 할로겐기는 플루오로, 브로모, 클로로 또는 아이오도를 의미한다.)
또한 본 발명은 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 결핵질환 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이하 본 발명에 대하여 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R은 (C1-C10)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C12)알릴옥시, (C1-C10)알콕시, (C3-C12)헤테로아릴, (C6-C10)아릴 카보닐, (C1-C10)알킬 카보닐, (C3-C20)시클로알킬, (C2-C7)알케닐, -NR11R12로부터 선택되고,
상기 알킬, 아릴, 알릴옥시, 알콕시, 헤테로아릴, 아릴 카보닐, 알킬 카보닐, 시클로알킬, 알케닐은 브로모, 플루오르, 트리플루오르메틸, 시아노, 트리플루오르메톡시, 티부틸 및 벤조일로 더 치환될 수 있고,
상기 R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C3-C20)시클로알킬 및 (C2-C7)알케닐에서 선택되며, 상기 R11및 R12는 (C3-C20)알킬렌 또는 (C3-C20)알케닐렌으로 연결되어 지환족 또는 지방족 융합고리를 형성할 수 있고,
상기 R11및 R12의 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 알케닐은 (C1-C7)알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, (C6-C20)아릴, (C2-C7)알케닐, (C3-C20)시클로알킬, N, O, S에서 선택되는 하나 이상의 원소를 포함하는 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬 또는 N, O, S에서 선택되는 하나 이상의 원소를 포함하는 (C4-C20)헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상이 더 치환될 수 있다.
상기 화학식 1에서, 바람직하게 R은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, i-프로필, 헥실, 페닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 페녹시, 다이메틸아미노, 피페리디노, 모폴리노, 나프틸, 바이페닐, 페녹시페닐, 벤질옥시페닐기로부터 선택되고;
상기 페닐은 브로모, 플루오르, 트리플루오르메틸, 시아노, 트리플루오르메톡시, 티부틸 및 벤조일로 더 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체를 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다.
1)라세미-7-(벤질옥시메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
2)(R)-7-(벤질옥시메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
3)(S)-7-(벤질옥시메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
4)라세미-7-((4-플루오르벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
5)(R)-7-((4-플루오르벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
6)(S)-7-((4-플루오르벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
7)라세미-7-((4-메틸벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
8)(R)-7-((4-메틸벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
9)(S)-7-((4-메틸벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
10)라세미-7-((4-트리플루오로메틸벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
11)(R)-7-((4-트리플루오로메틸벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
12)(S)7-((4-트리플루오로메틸벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
13)라세미-7-((4-메톡시벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
14)(R)-7-((4-메톡시벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
15)(S)-7-((4-메톡시벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
16)라세미-7-((4-트리플루오로메톡시벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
17)(R)-7-((4-트리플루오로메톡시벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
18)(S)7-((4-트리플루오로메톡시벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
19)(R)-2-니트로-7-((2-트리플루오로메틸)벤질옥시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
20)(R)-2-니트로-7-((3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
21)(R)-7-((4-t-부틸벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-B][1,3]옥사진;
22)(R)-7-((4-브로모벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
23)(R)-7-((3-플루오로벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
24)(R)-7-((바이페닐-4-일메톡시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
25)(R)-4-((2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이디다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메톡시)메틸)벤조니트릴;
26)(R)-(4-(((2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메톡시)메틸)페닐)(페닐)메탄논;
27)(R)-7-((나프탈렌-1-일메톡시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
28)(R)-메톡시 4-((2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메톡시)메틸)벤조에이트;
29)(R)-2-니트로-7-((3-페녹시벤질옥시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-이디다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
30)(R)-7-((4-벤질옥시)벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
31)(R)-2-니트로-7-((3-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진; 및
32)(R)-2-니트로-7-((2-트리플루오로메톡시)벤질옥시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진.
본 발명에 상기 화학식 1의 유도체는 이의 약학적으로 허용가능한 염 뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 및 입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법은 다음 반응식 1을 포함하여 제조될 수 있다.
[반응식 1]
상기 화학식 1에서,
R은 (C1-C10)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C12)알릴옥시, (C1-C10)알콕시, (C3-C12)헤테로아릴, (C6-C10)아릴 카보닐, (C1-C10)알킬 카보닐, (C3-C20)시클로알킬, (C2-C7)알케닐, -NR11R12로부터 선택되고,
상기 알킬, 아릴, 알릴옥시, 알콕시, 헤테로아릴, 아릴 카보닐, 알킬 카보닐, 시클로알킬, 알케닐은 브로모, 플루오르, 트리플루오르메틸, 시아노, 트리플루오르메톡시, 티부틸 및 벤조일로 더 치환될 수 있고,
상기 R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C3-C20)시클로알킬 및 (C2-C7)알케닐에서 선택되며, 상기 R11및 R12는 (C3-C20)알킬렌 또는 (C3-C20)알케닐렌으로 연결되어 지환족 또는 지방족 융합고리를 형성할 수 있고,
상기 R11및 R12의 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 알케닐은 (C1-C7)알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, (C6-C20)아릴, (C2-C7)알케닐, (C3-C20)시클로알킬, N, O, S에서 선택되는 하나 이상의 원소를 포함하는 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬 또는 N, O, S에서 선택되는 하나 이상의 원소를 포함하는 (C4-C20)헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상이 더 치환될 수 있다. 더욱 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, i-프로필, 헥실, 페닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 페녹시, 다이메틸아미노, 피페리디노, 모폴리노, 나프틸, 바이페닐, 페녹시페닐, 벤질옥시페닐기로부터 선택되고;
상기 페닐은 브로모, 플루오르, 트리플루오르메틸, 시아노, 트리플루오르메톡시, 티부틸 및 벤조일로 더 치환될 수 있다.
또한 상기 반응식 1내지 3에서 X는, 할로겐기이며, 할로겐기는 플루오로, 브로모, 클로로 또는 아이오도를 의미한다.
본 발명에서는 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체를 R폼과 S폼으로 각각 선택적으로 합성할 수 있으며, 또한 R폼과 S폼이 모두 포함되어 있는 라세미화합물도 합성할 수 있다.
상기 화합물 18은 R폼과 S폼이 모두 포함된 라세미 화합물로, 하기 반응단계를 포함하여 제조되며, 하기 화학식 6 내지 9에서 X는 할로겐기에서 선택된다.
a) 하기 화학식 4를 염소화 또는 브롬화 반응을 진행하여 하기 화학식 5을 제조하는 단계;
b) 하기 화학식 5, 하기 화학식 6, 촉매 및 탄산칼륨을 반응시켜 하기 화학식 7을 제조하는 단계;
c) 하기 화학식 7과 이온교환수지를 혼합 및 교반하여 하기 화학식 8을 제조하는 단계;
d) 하기 화학식 8과 터셔리-뷰틸클로로디페닐실란(tert-Butyl DiPhenyl silane, TBDPS))을 반응시켜 하기 화학식 9를 제조하는 단계;
e) 하기 화학식 9에 소듐하이드라이드를 첨가하여 하기 화학식 10을 제조하는 단계; 및
f) 하기 화학식 10을 디프로텍션반응하여 하기 화학식 2를 제조하는 단계.
[화학식 2]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
상기 c)단계에서 이온교환수지는 히드록시기, 카르복시기, 술폰산기에서 선택되는 어느 하나가 결합되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다.
또한 광학이성체로 R폼을 갖는 하기 화합물 및 S폼을 갖는 화합물도 상기의 반응단계를 포함하여 제조되며, R폼의 화합물 6은 화학식 4-A를 포함하고, 하기 S폼의 화합물 12는 4-B를 포함하여 반응하게 되면 얻을 수 있다.
[화학식 4-A]
[화학식 4-B]
본 발명에 따라 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체를 합성할 수 있으며, 또한 R폼, S폼 또는 라세미 화합물중에서 선택적으로 합성할 수 있다.
또한 본 발명은 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 결핵의 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 의한 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 임상 투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하고 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용할 수 있으며, 제제화할 경우에는 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제는 본 발명에 의한 하나 이상의 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적어도 하나의 부형제, 예를들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크와 같은 윤활제들도 사용할 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 제제에는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 포함되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등을 사용할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제가 포함된다. 상기 비수성용제 또는 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 올리브 오일과 같은식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있으며, 상기 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤 또는 젤라틴 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 결핵의 치료용 약학 조성물의 인체 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여 형태, 건강 상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로는0.1 내지 1000 ㎎/일, 바람직하게는 1 내지 500 ㎎/일이며, 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회에 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염은 결핵치료에 우수한 효과를 나타내며, R폼 또는 S폼으로 선택적으로 화합물을 합성할 수 있고, 현재 임상실험에 있는 화합물 PA-824보다 더욱 우수한 결핵치료 효과가 있는 화합물을 제조하였으므로, 향후 결핵치료에 유용하게 사용 될 수 있을 것으로 기대된다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
[
실시예
1] (R)-(2-니트로-6,7-
디하이드로
-5
H
-
이미다졸[2,1-
b
][1,3]
옥사진-7-일)
메타논의
제조(6)
단계1: (R)-4-(2-클로로에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란의 제조(1)
2-((R)-2,2-디메틸-1.3-디옥솔란-4-일)에탄올(4.78mL, 34.2 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (60 mL)에 녹이고 0 ℃ 에서 2,6-루티딘 (16.9 mL, 145 mmol)과 메탄설포닐클로라이드 (3.3 mL, 42.8 mmol)를 천천히 첨가한다. 반응물을 상온까지 천천히 올려주고 1시간 동안 교반해준 후 리튬클로라이드 (1.88 g, 44.5 mmol)를 가해주고 상온에서 24시간 동안 교반한다. 반응용액을 에틸아세테이트로 묽혀주고 브라인 용액으로 씻어준다. 에틸아세테이트층을 차가운 1M 중황산나트륨수용액, 탄산수소나트륨 수용액, 그리고 브라인 용액 순서대로 씻어준다. 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 농축액을 관 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 1/10)로 분리하여 표제화합물(1) (2.61g, 46%)을 무색 액체로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.33 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.87-2.09 (2H, m), 3.57-3.68 (3H, m), 4.08-4.13 (1H, m), 4.24-4.32 (1H, m); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 109.17, 73.26, 69.14, 41.52, 37.02, 27.05, 25.66; HRMS (EI+) calcd. for C7H13ClO2 m/z 164.0604[M+], found 164.0587.
단계2:(R)-2-브로모-1-(2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸)-4-니트로-1
H
-이미다졸의 제조(2)
다이메틸폼아마이드(20ml)에 2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸 (1.90g, 9.90mmol), 탄산칼슘 (2.05g, 14.9mmol), 그리고 테트라뷰틸암모늄 아이오다이드 (0.73g, 2.0mmol)를 넣어주고, 50℃에서 반응기에 화합물 1 (1.96g, 11.9 mmol )을 다이메틸폼아마이드 5ml에 녹여 첨가하고 120℃로 온도를 올려 4시간 동안 교반해준다. 반응용액을 상온으로 냉각시킨 후 에틸아세테이트로 묽혀주고 브라인 용액으로 씻어준다. 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음 감압 하에서 농축하고 관 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 1/2)로 분리하여 표제화합물 2 (2.32g, 84%)를 옅은 노란색 고체(2)로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.36 (3H, s), 1.44 (3H, s), 1.91-2.18 (2H, m), 3.57-3.64 (1H, m), 4.02-4.29 (4H, m), 7.88 (1H, s); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 147.00, 122.26, 120.21, 109.52, 72.13, 68.60, 46.15, 33.74, 26.94, 25.37; MS (EI+) cacld. for C10H14BrN3O4 m/z 319[M+], C6H5BrN3O4 304[M－C4H9 +], found 304; HPLC (Chiralcel AD-H, 20% EtOH/n-hexane, 0.5mL/min);tmajor=18.5min,>99% ee.
단계 3: (R)-4-(2-브로모-4-니트로-1
H
-이미다졸-1-일)부탄-1,2-디올의 제조 (3)
메탄올 50 ml에 화합물 2 (2.34 g, 7.31 mmol)를 녹이고, Dowex 50 × 8-100 acidic resin (3.0g)을 상온에서 첨가해주고 16시간동안 격렬하게 교반하였다. 반응물을 여과하고 감압하에서 농축시켜 관 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 5/95)로 분리하여 표제화합물 3 (1.99g, 97%)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm) 1.78-1.90 (1H, m), 2.02-2.13 (1H, m), 3.45-3.49 (2H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 4.24-4.28 (2H, m), 8.30 (1H, s); 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ 146.25, 124.61, 120.69, 68.16, 65.70, 45.95, 33.37; HRMS (EI+) calcd. for C7H10BrN3O4 m/z 278.9855 [M+], found 278.9852; HPLC (Chiralcel AD-H, 20% EtOH/n-hexane, 1mL/min);tmajor=15.4min,>99% ee.
단계 4: (R)-4-(2-브로모-4-니트로-1
H
-이미다졸-1-일)-1-(터셔리-부틸디페닐실리옥시)부탄-2-올의 제조 (4)
다이메틸폼아마이드 30 ml에 화합물 3 (1.96 g, 7.0 mmol), 이디마졸 (1.91 g, 28.0 mmol), 그리고 4-다이메틸아미노피리딘(0.043 g, 0.35 mmol)을 넣어주고, 0℃에서 다이메틸폼아마이드 10 mL에 터셔리부틸클로로디페닐실란 (1.82ml, 7.0mmol)를 녹인 용액을 천천히 가해준다. 상으로 서서히 온도를 올려주고 5시간 동안 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트로 묽혀주고 탄산수소나트륨 수용액, 브라인 및 증류수로 씻어준다. 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음 감압 하에서 농축하고 관 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 1/2)로 분리하여 표제화합물 4 (3.42g, 94%)를 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.07 (9H, s), 1.78-1.85 (2H, m), 2.55 (1H, d, J=3.5Hz), 3.47-3.68 (3H, m), 4.18 (2H, t, J=6.9Hz), 7.37-7.48 (6H, m), 7.62 (4H, d, J=7.6Hz), 7.84 (1H, s); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 147.40, 135.75, 132.91, 130.32, 128.16, 122.51, 120.42, 68.38, 67.75, 46.03, 32.67, 27.16, 19.45; HRMS (EI+) calcd. for C23H28BrN3O4Si m/z 517.1032[M+], C19H19BrN3O4Si m/z 460.0323 [M－C4H9 +], found 460.0321; HPLC (Chiralcel AD-H, 20% EtOH/n-hexane, 1mL/min);tmajor=4.7min,>99% ee.
단계5:(R)-7-((터셔리-부틸디페닐실리옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5
H
-이미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진의 제조 (5)
다이메틸폼아마이드 90 ml에 화합물 4 (3.25g, 6.26mmol)를 녹이고 -20°C 에서 소듐하이드라이드(326mg, 8.15mmol)를 가해주고 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0 °C까지 온도를 올려주고 3시간 동안 교반해준 후 증류수를 천천히 가해준다. 반응액에 에틸아세테이트 (100 ml)를 가하고 추출하여 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 농축액을 관 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 1/2)로 분리하여 표제화합물 5 (2.30 g, 84%)를 옅은 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.05 (9H, s), 2.29-2.34 (2H, m), 3.91 (2H, d, J=4.6Hz), 4.01-4.18 (2H,m), 4.44-4.51 (1H,m), 7.39-7.46 (7H, m), 7.64-7.66 (4H, m); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 148.25, 143.38, 135.53, 132.67, 130.05, 127.94, 115.01, 77.59, 64.77, 42.01, 26.80, 23.21, 19.23; HRMS (EI+) calcd. for C23H27N3O4Si m/z 437.1771 [M+], C19H18N3O4Si m/z 380.1061 [M－C4H9 +], found 380.1062; HPLC (Chiralcel AD-H, 5% EtOH/n-hexane, 1mL/min);tmajor=26.4min,>99% ee.
단계6
:(R)-(2-니트로-6,7-
디하이드로
-5
H
-
이미다졸[2.1-
b
][1,3]옥사진
-7-일)메탄올의 제조(6)
테트라히드로푸란 30 ml에 화합물 5 (2.28g, 5.21mmol)를 녹이고 테트라부틸암모늄 플로라이드(1M solution, 10mL, 10mmol) 용액을 상온에서 가해주고 1시간 동안 교반해준다. 반응액을 감압하에서 농축시켜 관 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 1/9)로 분리하여 표제화합물 6 (839 mg, 81%)을 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm) 2.12-2.31 (2H, m), 3.75-3.87 (2H, m), 4.06-4.25 (2H, m), 4.50-4.56 (1H, m), 7.77 (1H, s); HRMS (EI+) calcd. for C7H9N3O4 m/z 199.0593 [M+], found 199.0586; HPLC (Chiralcel AD-H, 20% EtOH/n-hexane, 1mL/min);tmajor=25.6min,>99% ee.
[
실시예
2](S)-(2-니트로-6,7-
디하이드로
-5
H
-
이미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진
-7-일)
메타논의
제조(12)
단계1: (S)-4-(2-클로로에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란의 제조(7)
(4S)-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란을을 이용하여 상기 실시예 1의 단계1과 동일한 제조방법으로 표제화합물7(44%)을 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.36 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.90-2.12 (2H, m), 3.56-3.68 (3H, m), 4.07-4.13 (1H, m), 4.23-4.32 (1H, m); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 109.15, 73.25, 69.12, 41.49, 37.01, 27.02, 25.64; HRMS (EI+) calcd. for C7H13ClO2 m/z 164.0604 [M+], found 164.0613.
단계2:(S)-2-브로모-1-(2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸)-4-니트로-1
H
-이미다졸의 제조(8)
상기 단계 1에서 제조된 표제화합물7을 이용하여 상기 실시예 1의 단계2와 동일한 제조방법으로 표제화합물 8(82%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) d (ppm) 1.36 (3H, s), 1.44 (3H, s), 1.92-2.14 (2H, m), 3.58-3.63 (1H, m), 4.02-4.29 (4H, m), 7.88 (1H, s); 13C NMR (75MHz, CDCl3) d 147.00, 122.26, 120.21, 109.52, 72.13, 68.70, 46.15, 33.74, 26.94, 25.37; MS (EI+) cacld. for C10H14BrN3O4 m/z 319 [M+], C6H5BrN3O4 304 [M-C4H9 +], found 304; HPLC (Chiralcel AD-H, 20% EtOH/n-hexane, 0.5mL/min);t major=19.6min,>99% ee.
단계3
:(S)-4-(2-
브로모
-4-니트로-1
H
-
이미다졸
-1-일)부탄-1,2-
디올의
제조 (9)
상기 단계 2에서 제조된 표제화합물 8을 이용하여 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 제조방법으로 표제화합물 9 (99%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm) 1.78-1.90 (1H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 3.42-3.48 (2H, m), 3.52-3.61 (1H, m), 4.23-4.28 (2H, m), 8.29(1H,s); 13C NMR (75MHz, DMSO-d 6) δ 146.25, 124.61, 120.69, 68.43, 65.70, 45.95, 33.38; HRMS (EI+) calcd. for C7H10BrN3O4 m/z 278.9855 [M+], found 278.9855; HPLC (Chiralcel AD-H, 20% EtOH/n-hexane, 1mL/min);t major=14.9min,>99% ee.
단계4:(S)-4-(2-브로모-4-니트로-1
H
-이미다졸-1-일)-1-(터셔리-부틸디페닐실리옥시)부탄-2-올의 제조(10)
상기 단계 3에서 제조된 표제화합물 9을 이용하여 상기 실시예 1의 단계 4와 동일한 제조방법으로 표제화합물 10 (98%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.07 (9H, s), 1.78-1.85 (2H, m), 2.56 (1H, d, J=3.5Hz), 3.47-3.68 (3H, m), 4.18 (2H, t, J=6.9Hz), 7.37-7.48 (6H, m), 7.62 (4H, d, J=7.6Hz), 7.84 (1H, s); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 147.40, 135.75, 132.91, 130.32, 128.16, 122.29, 120.42, 68.38, 67.75, 46.04, 32.67, 27.16, 19.45; HRMS (EI+) calcd. for C23H28BrN3O4Si m/z 517.1032 [M+], C19H19BrN3O4Si m/z 460.0323 [M－C4H9 +], found 460.0323; HPLC (Chiralcel AD-H, 20% EtOH/n-hexane, 1mL/min);t major=4.9min,>99% ee.
단계5:(S)-7-((터셔리-부틸디페닐실리옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5
H
-이미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진의 제조 (11)
상기 단계 4에서 제조된 표제화합물 10을 이용하여 상기 실시예 1의 단계 5와 동일한 제조방법으로 표제화합물 11 (60%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.05 (9H, s), 2.29-2.34 (2H, m), 3.91 (2H, d, J=4.6Hz), 4.01-4.18 (2H, m), 4.44-4.51 (1H, m), 7.39-7.46 (7H, m), 7.64-7.66 (4H, m); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 148.24, 143.35, 135.52, 132.45, 130.04, 127.92, 115.03, 77.58, 64.76, 42.00, 26.79, 23.19, 19.21; HRMS (EI+) calcd. for C23H27N3O4Si m/z 437.1771 [M+], C19H18N3O4Si m/z 380.1061 [M－C4H9 +], found 380.1062; HPLC (Chiralcel AD-H, 5% EtOH/n-hexane, 1mL/min);t major=21.3min,>99% ee.
단계6:(S)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5
H
-이미다졸[2.1-
b
][1,3]옥사진-7-일)메탄올의 제조(12)
상기 단계 5에서 제조된 표제화합물 11을 이용하여 상기 실시예 1의 단계 6와 동일한 제조방법으로 표제화합물 12(98%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm) 2.12-2.29 (2H, m), 3.75-3.87 (2H, m), 4.06-4.25 (2H, m), 4.49-4.56 (1H, m), 7.77 (1H, s); HRMS (EI+) calcd. for C7H9N3O4 m/z 199.0593 [M+], found199.0593; HPLC (Chiralcel AD-H, 20% EtOH/n-hexane, 1mL/min);t major=21.6min,>99% ee.
[
실시예
3]
라세미
-(2-니트로-6,7-
디하이드로
-5
H
-
이미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진
-7-일)
메타논의
제조 (18)
단계1: 라세미-4-(2-클로로에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란의 제조(13)
4-(2-하이드록시에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란을을 이용하여 상기 실시예 1의 단계1과 동일한 제조방법으로 표제화합물 13 (49%)을 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) d (ppm) 1.33 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.87-2.09 (2H, m), 3.54-3.65 (3H, m), 4.05-4.10 (1H, m), 4.21-4.29 (1H, m); 13C NMR (75MHz, CDCl3)d 109.25, 73.32, 69.26, 41.56, 37.06, 27.17, 25.78; HRMS (EI+) calcd. for C7H13ClO2 m/z 164.0604 [M+], found 164.0593.
단계2:라세미-2-브로모-1-(2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸)-4-니트로-1
H
-이미다졸의 제조(14)
상기 단계 1에서 제조된 표제화합물13을 이용하여 상기 실시예 1의 단계2와 동일한 제조방법으로 표제화합물 14 (71%)를 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) d (ppm) 1.34 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1,89-2.16 (2H, m), 3.56-3.63 (1H, m), 4.00-4.27 (4H, m), 7.87 (1H, s); 13C NMR (75MHz, CDCl3) d146.99, 122.25, 120.19, 109.52, 72.05, 68.70, 46.15, 33.74, 26.94, 25.22; MS (EI+) cacld. for C10H14BrN3O4 m/z 319 [M+], C6H5BrN3O4 304 [M-C4H9 +], found 304.
단계3: 라세미-4-(2-브로모-4-니트로-1
H
-이미다졸-1-일)부탄-1,2-디올의 제조 (15)
상기 단계 2에서 제조된 표제화합물 14를 이용하여 상기 제조예 1의 단계 3과 동일한 제조방법으로 표제화합물 15 (90%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD) d (ppm) 1.78-1.90 (1H, m), 2.02-2.13 (1H, m), 3.45-3.49 (2H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 4.24-4.29 (2H, m), 8.30 (1H,s); 13C NMR (75MHz, DMSO-d6)d 146.29, 124.61, 120.70, 68.47, 65.70, 45.95, 33.39; HRMS (EI+) calcd. for C7H10BrN3O4 m/z 278.9855 [M+], found 278.9853.
단계4:라세미-4-(2-브로모-4-니트로-1
H
-이미다졸-1-일)-1-(터셔리-부틸디페닐실리옥시)부탄-2-올의 제조(16)
상기 단계 4에서 제조된 표제화합물 15을 이용하여 상기 실시예 1의 단계 4와 동일한 제조방법으로 표제화합물 16 (99%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) d (ppm) 1.07 (9H, s), 1.78-1.85 (2H, m), 2.53 (1H, d, J=3.5Hz), 3.48-3.68 (3H, m), 4.18 (2H, t, J=6.9Hz), 7.37-7.48 (6H, m), 7.63 (4H, d, J=7.6Hz), 7.83 (1H, s); 13C NMR (75MHz, CDCl3) d 147.22, 135.59, 132.73, 130.14, 127.98, 122.33, 120.24, 68.20, 67.57, 45.86, 32.49, 26.98, 19.27; HRMS (EI+) calcd. for C23H28BrN3O4Si m/z 517.1032 [M+], C19H19BrN3O4Si m/z 460.0323 [M-C4H9 +], found 460.0323.
단계5:라세미-7-((터셔리-부틸디페닐실리옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진의 제조 (17)
상기 단계 4에서 제조된 표제화합물 16을 이용하여 상기 실시예 1의 단계 5와 동일한 제조방법으로 표제화합물 17 (93%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) d (ppm) 1.05 (9H, s), 2.29-2.34 (2H, m), 3.91 (2H, d, J=4.6Hz), 4.01-4.18 (2H, m), 4.44-4.51 (1H ,m), 7.39-7.46 (7H, m), 7.64-7.66 (4H, m); 13C NMR (75MHz, CDCl3) d 148.25, 143.38, 135.53, 132.67, 130.05, 127.94, 115.01, 77.58, 64.77, 42.01, 26.80, 23.21, 19.22; HRMS (EI+) calcd. for C23H27N3O4Si m/z 437.1771 [M+], C19H18N3O4Si m/z 380.1061 [M-C4H9 +], found 380.1061.
단계6
:
라세미
-(2-니트로-6,7-
디하이드로
-5
H
-
이미다졸[2.1-
b
][1,3]옥사진
-7-일)메탄올의 제조(18)
상기 단계 5에서 제조된 표제화합물 17을 이용하여 상기 실시예 1의 단계 6와 동일한 제조방법으로 표제화합물 18 (99%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD) d (ppm) 2.12-2.27 (2H, m), 3.74-3.86 (2H, m), 4.05-4.24 (2H, m), 4.48-4.54 (1H, m), 7.77 (1H, s); 13C NMR (75MHz, DMSO-d 6) d 148.27, 142.12, 117.68, 78.70, 62.46, 41.87, 22.62; HRMS (EI+) calcd. for C7H9N3O4 m/z 199.0593 [M+], found 199.0602.
[실시예 4] 라세미-7-(벤질옥시메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5
H
-이미다졸[
2,1-
b
][1,3]옥사진의
제조(19)
상기 실시예 3에서 제조한 라세미-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메탄올(18)(50mg, 0.251mmol)과 테트라부틸암모늄 아이오다이드(8mg, 0.025mmol)를 다이메틸폼아마이드 5ml에 녹이고 벤질 브로마이드 (36μL, 0.302mmol)를 가해준다. 반응물을 -78°C로 낮추고 소듐하이드라이드(11 mg, 0.28mmol)를 한번에 고체상태로 가해주고 상온으로 온도를 올리며 12시간동안 교반한다. 반응용액에 물을 천천히 가해주고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 브라인과 물로 씻어준 후 무수황산마그네슘으로 건조, 여과, 농축하였다. 농축액을 관 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 5/1)로 분리하여 표제화합물 19 (45mg, 62%)를 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.23-2.38 (2H, m), 3.72-3.84 (2H, m), 4.01-4.18 (2H, m), 4.54-4.60 (3H, m), 7.30-7.36 (5H, m), 7.42 (1H, s); 13C NMR (75MHz, 20%methanol-d 4 /CDCl3) δ 148.12, 142.64, 137.19, 128.32, 127.81, 127.56, 115.32, 76.69, 73.54, 70.51, 41.84, 23.17; HRMS (EI+) calcd. for C14H15N3O4 m/z 289.1063 [M+], found 289.1063.
[
실시예
5] (R)-7-(
벤질옥시메틸
)-2-니트로-6,7-
디하이드로
-5
H
-
이미다
졸[
2,1-
b
][1,3]옥사진의
제조(20)
상기 실시예 1에서 제조한 (R)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2.1-b][1,3]옥사진-7-일)메탄올(6)과 벤질 브로마이드 (36μL, 0.302mmol)을 반응시켜 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 20 (52 mg, 71%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.23-2.39 (2H, m), 3.72-3.84 (2H, m), 4.00-4.18 (2H, m), 4.54-4.60 (3H, m), 7.29-7.38 (5H, m), 7.41 (1H, s); HRMS (EI+) calcd. for C14H15N3O4 m/z 289.1063 [M+], found 289.1069; HPLC (Chiralcel AD-H, 20% EtOH/n-hexane, 1mL/min);t major=30.9min,>99% ee.
[
실시예
6] (S)-7-(
벤질옥시메틸
)-2-니트로-6,7-
디하이드로
-5
H
-
이미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진의
제조(21)
상기 실시예 2에서 제조한 (S)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2.1-b][1,3]옥사진-7-일)메탄올(12)와 벤질 브로마이드 (36μL, 0.302mmol)을 반응시켜 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 21 (50 mg, 68%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.23-2.38 (2H, m), 3.72-3.83 (2H, m), 4.00-4.18 (2H, m), 4.53-4.60 (3H, m), 7.30-7.38 (5H, m), 7.41 (1H, s); HRMS (EI+) calcd. for C14H15N3O4 m/z 289.1063 [M+], found 289.1062; HPLC (Chiralcel AD-H, 20% EtOH/n-hexane, 1mL/min);t major=26.1min,>99% ee.
[실시예 7] 라세미-7-((4-플루오로벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5
H
-이미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진의 제조(22)
상기 실시예 3에서 제조한 라세미-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메탄올(18)(50mg, 0.251mmol)와 4-플루오로벤질 브로마이드(38μL, 0.302mmol)를 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 22 (53 mg, 68%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.17-2.33 (2H, m), 3.72-3.83 (2H, m), 4.02-4.19 (2H, m), 4.54-4.61 (3H, m), 7.04 (2H, t, J=8.7Hz), 7.29 (2H, dd, J=5.6Hz, 8.3Hz), 7.42 (1H, s); 13C NMR (75MHz, DMSO-d 6 ) δ 161.86, 148.26, 142.26, 134.46, 129.99, 117.98, 115.19, 77.04, 71.88, 70.94, 42.00, 22.82; HRMS (EI+) calcd. for C14H14FN3O4 m/z 307.0968 [M+], found 307.0959.
[실시예 8](R)-7-((4-플루오로벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5
H
-이미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진의 제조(23)
상기 실시예 1에서 제조한 (R)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논(12)(50mg, 0.251mmol)와 4-플루오로벤질 브로마이드(38μL, 0.302mmol)를 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 23 (49 mg, 63%)을 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.17-2.38 (2H, m), 3.70-3.84 (2H, m), 4.01-4.17 (2H, m), 4.50-4.63 (3H, m), 7.04 (2H, t, J=8.7Hz), 7.31 (2H, dd, J=5.6Hz, 8.3Hz), 7.41 (1H, s); HRMS (EI+) calcd. for C14H14FN3O4 m/z 307.0968 [M+], found 307.0966; HPLC (Chiralcel AD-H, 20%EtOH/n-hexane, 1mL/min); t major=31.0min,>99% ee.
[실시예 9](S)-7-((4-플루오로벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5
H
-이미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진의 제조(24)
상기 실시예 2에서 제조한 (S)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논(12)(50mg, 0.251mmol)와 4-플루오로벤질 브로마이드(38μL, 0.302mmol)를 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 24 (49 mg, 66%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.18-2.36 (2H, m), 3.72-3.83 (2H, m), 4.01-4.18 (2H, m), 4.53-4.60 (3H, m), 7.04 (2H, t, J=8.7Hz), 7.29 (2H, dd, J=5.6Hz, 8.3Hz), 7.42(1H,s); HRMS(EI+) calcd. for C14H14FN3O4 m/z 307.0968 [M+], found 307.0959; HPLC (Chiralcel AD-H, 20% EtOH/n-hexane, 1mL/min);t major=24.8min,>99% ee.
[실시예 10] 라세미-7-((4-메틸벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5
H
-이미다졸[
2,1-
b
][1,3]옥사진의
제조(25)
상기 실시예 3에서 제조한 라세미-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메탄올(18)(50mg, 0.251mmol)와 4-메틸벤질 브로마이드(56mg, 0.302mmol)를 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 25 (49mg, 64%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.22-2.41(5H, m), 3.69-3.81 (2H, m), 3.99-4.17 (2H, m), 4.47-4.63 (3H, m), 7.07-7.21 (4H, m), 7.41 (1H, s); 13C NMR (75MHz, 20% methanol-d4/CDCl3) δ 148.13, 142.64, 137.65, 134.09, 128.99, 127.72, 115.30, 76.73, 73.44, 70.31, 41.83, 23.20, 20.81; HRMS (EI+) calcd. for C15H17N3O4 m/z 303.1219 [M+], found 303.1199.
[
실시예
11] (R)-7-((4-
메틸벤질옥시
)
메틸
)-2-니트로-6,7-
디하이드로
-5
H
-
이미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진의
제조(26)
상기 실시예 1에서 제조한 (R)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논(12)(50mg, 0.251mmol)와 4-메틸벤질 브로마이드(56mg, 0.302mmol)를 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 26 (55 mg, 72%)을 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.17-2.41 (5H, m), 3.69-3.81 (2H, m), 3.99-4.17 (2H, m), 4.50-4.60 (3H, m), 7.08-7.21 (4H, m), 7.41 (1H, s); HRMS (EI+) calcd. for C15H17N3O4 m/z 303.1219 [M+], found 303.1202; HPLC (Chiralcel AD-H, 20% EtOH/n-hexane, 1mL/min);t major=27.0min,>99% ee.
[실시예 12] (S)-7-((4-메틸벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5
H
-이미다졸[
2,1-
b
][1,3]옥사진의
제조(27)
상기 실시예 2에서 제조한 (S)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논(12)(50mg, 0.251mmol)와 4-메틸벤질 브로마이드(56mg, 0.302mmol)를 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 27 (50 mg, 65%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.17-2.41 (5H, m), 3.69-3.81 (2H, m), 3.96-4.14 (2H, m), 4.48-4.61 (3H, m), 7.10-7.20 (4H, m), 7.40 (1H, s); HRMS (EI+) calcd. for C15H17N3O4 m/z 303.1219 [M+], found 303.1208; HPLC (Chiralcel AD-H, 20% EtOH/n-hexane, 1mL/min);t major=22.9min,>99% ee.
[실시예 13]라세미-7-((4-트리플루오로메틸벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5
H
-이미다졸[
2,1-
b
][1,3]옥사진의
제조 (28)
상기 실시예 3에서 제조한라세미-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메탄올(18)(50mg, 0.251mmol)와 4-트리플로오로메틸벤질 브로마이드(47μL, 0.302mmol)를 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 28 (57 mg, 63%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm) 2.19-2.35 (2H, m), 3.81-3.88 (2H, m), 4.06-4.25 (2H, m), 4.70-4.76 (3H, m), 7.54 (2H, d, J=8.1Hz), 7.65 (2H, d, J=8.1Hz), 7.78 (1H, s); 13C NMR (75MHz, DMSO - d 6 ) δ 147.96, 143.03, 142.06, 128.29, 127.78, 126.08, 125.15, 117.72, 76.23, 71.48, 71.05, 41.78, 22.59; HRMS (EI+) calcd. for C15H14F3N3O4 m/z 357.0936 [M+], found 357.0932.
[실시예 14](R)-7-((4-트리플루오로메틸벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5
H
-
이미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진의
제조(29)
상기 실시예 1에서 제조한 (R)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논(12)(50mg, 0.251mmol)와 4-트리플로오로메틸벤질 브로마이드(47μL, 0.302mmol)를 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 29 (66 mg, 73%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.18-2.40 (2H, m), 3.73-3.88 (2H, m), 4.03-4.23 (2H, m), 4.55-4.74 (3H, m), 7.38-7.68 (5H, m); HRMS (EI+) calcd. for C15H14F3N3O4 m/z 357.0936 [M+], found 357.0930; HPLC (Chiralcel AD-H, 20% EtOH/n-hexane, 1mL/min);t major=19.5min,>99% ee.
[실시예 15](S)-7-((4-트리플루오로메틸벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5
H
-이미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진의 제조(30)
상기 실시예 2에서 제조한 (S)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논(12)(50mg, 0.251mmol)와 4-트리플로오로메틸벤질 브로마이드(47μL, 0.302mmol)를 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 30 (71 mg, 79%)을 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.25-2.39 (2H, m), 3.76-3.88 (2H, m), 4.04-4.21 (2H, m), 4.58-4.67 (3H, m), 7.43-7.63 (5H, m); HRMS (EI+) calcd. for C15H14F3N3O4 m/z 357.0936 [M+], found 357.0930; HPLC (Chiralcel AD-H, 20% EtOH/n-hexane, 1mL/min);t major=16.4min,>99% ee.
[
실시예
16]
라세미
-7-((4-
메톡시벤질옥시
)
메틸
)-2-니트로-6,7-
디하이드로
-5
H
-이
미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진
의 제조(31)
상기 실시예 3에서 제조한 라세미-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메탄올(18)(50mg, 0.251mmol)와 4-메톡시벤질 클로라이드(41μL, 0.302mmol)를 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 31 (29 mg, 36%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.17-2.35 (2H, m), 3.68-3.77 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.99-4.15 (2H, m), 4.52-4.58 (3H, m), 6.88 (2H, d, J=8.28Hz), 7.23 (2H, d, J=8.28Hz), 7.41 (1H, s); 13C NMR (75MHz, 20% methanol-d 4 /CDCl3) δ159.28, 148.15, 142.68, 129.32, 129.27, 76.68, 73.26, 70.16, 55.04, 41.83, 23.24; HRMS (EI+) calcd. for C15H17N3O5 m/z 319.1168 [M+], found 319.1164.
[실시예 17](R)-7-((4-메톡시벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5
H
-이미다졸[
2,1-
b
][1,3]옥사진의
제조(32)
상기 실시예 1에서 제조한 (R)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논(12)(50mg, 0.251mmol)와 4-메톡시벤질 클로라이드(41μL, 0.302mmol)를 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 32 (23mg, 29%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.20-2.38 (2H, m), 3.67-3.77 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.97-4.17 (2H, m), 4.47-4.58 (3H, m), 6.88 (2H, d, J=8.28Hz), 7.23 (2H, d, J=8.28Hz), 7.40 (1H, s); HRMS (EI+) calcd. for C15H17N3O5 m/z 319.1168 [M+], found 319.1164; HPLC (Chiralcel AD-H, 20% EtOH/n-hexane, 1mL/min); t major=42.0min,>99% ee.
[실시예 18](S)-7-((4-메톡시벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5
H
-이미다졸[
2,1-
b
][1,3]옥사진의
제조(33)
상기 실시예 2에서 제조한 (S)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논(12)(50mg, 0.251mmol)와 4-메톡시벤질 클로라이드(41μL, 0.302mmol)를 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 33 (19 mg, 24%)을 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.17-2.36 (2H, m), 3.68-3.77 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.99-4.16 (2H, m), 4.53-4.56 (3H, m), 6.88 (2H, d, J=8.28Hz), 7.23 (2H, d, J=8.28Hz), 7.41 (1H, s); HRMS (EI+) calcd. for C15H17N3O5 m/z 319.1168 [M+], found 319.1169; HPLC (Chiralcel AD-H, 20% EtOH/n-hexane, 1mL/min); t major=35.6min,>99% ee.
[
실시예
19]
라세미
-7-((4-
트리플루오로메톡시벤질옥시
)
메틸
)-2-니트로-6,7-디하이드로-5
H
-
이미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진의
제조(34)
상기 실시예 3에서 제조한 라세미-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메탄올(18)(50mg, 0.251mmol)와 4-트리플루오로메톡시벤질 클로라이드(49μL, 0.302mmol)를 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 34 (64 mg, 68%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.23-2.38 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.03-4.20 (2H, m), 4.57-4.61 (3H, m), 7.20 (2H, d, J=8.1Hz), 7.35 (2H, d, J=8.1Hz), 7.43 (1H, s); 13C NMR (75MHz, 20% methanol-d 4 /CDCl3) δ 148.55, 148.09, 142.51, 136.12, 128.79, 120.67, 118.52, 115.37, 76.73, 72.45, 70.66, 41.75, 23.00; HRMS (EI+) calcd. for C15H14F3N3O5 m/z 373.0886 [M+], found 373.0886.
[실시예 20](R)-7-((4-트리플루오로메톡시벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5
H
-
이미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진의
제조(35)
상기 실시예 1에서 제조한 (R)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논(12)(50mg, 0.251mmol)와 4-트리플루오로메톡시벤질 클로라이드(49μL, 0.302mmol)를 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 35 (64 mg, 68%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.24-2.37 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.03-4.19 (2H, m), 4.55-4.65 (3H, m), 7.20 (2H, d, J=8.1Hz), 7.35 (2H, d, J=8.1Hz), 7.42 (1H, s); HRMS (EI+) calcd. for C15H14F3N3O5 m/z 373.0886 [M+], found 373.0878; HPLC (Chiralcel AD-H, 20% EtOH/n-hexane, 1mL/min);t major=15.7min,>99% ee.
[
실시예
21](S)-7-((4-
트리플루오로메톡시벤질옥시
)
메틸
)-2-니트로-6,7-
디하이드로
-5
H
-
이미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진의
제조(36)
상기 실시예 2에서 제조한 (S)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논(12)(50mg, 0.251mmol)와 4-트리플루오로메톡시벤질 클로라이드(49μL, 0.302mmol)를 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 36 (71 mg, 76%)을 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.26-2.37 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.03-4.19 (2H, m), 4.55-4.64 (3H, m), 7.20 (2H, d, J=8.1Hz), 7.34 (2H, d, J=8.1Hz), 7.42 (1H, s); HRMS (EI+) calcd. for C15H14F3N3O5 m/z 373.0886 [M+], found 373.0888; HPLC (Chiralcel AD-H, 20% EtOH/n-hexane, 1mL/min);t major=13.8min,>99% ee.
[실시예 22](R)-2-니트로-7-((2-(트리플로오로메틸)벤질옥시)메틸)-6.7-디하이드로-5
H
-이미다졸[
2,1-
b
][1,3]옥사진의
제조(37)
상기 실시예1에서 제조한 (R)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논을 다이메틸폼아마이드 2ml에 녹이고 2-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (49μL, 0.326mmol)를 가해준다. 반응물을 -78°C로 낮추고 소듐하이드라이드 (15 mg, 0.376mmol)를 한번에 고체상태로 가해주고 상온으로 온도를 올리며 7시간동안 교반한다. 반응용액에 물을 천천히 가해주고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 brine과 물로 씻어준 후 무수황산마그네슘으로 건조, 여과, 농축하였다. 농축액을 관 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 5/1)로 분리하여 표제화합물 37 (59mg, 66%)를 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.31-2.35 (m, 2H), 3.28-3.85 (m, 2H), 4.06-4.15 (m, 2H), 4.58-4.62 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.1Hz, 1H).
[실시예 23](R)-2-니트로-7-((3-(트리플로오로메틸)벤질옥시)메틸)-6.7-디하이드로-5
H
-
이미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진의
제조(38)
상기 실시예1에서 제조한 (R)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논을 다이메틸폼아마이드와 3-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(49μL, 0.326mmol)를 상기 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 38 (47mg, 52%)을 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.30-2.35 (m, 2H), 3.78-3.88(m, 2H), 4.03-4.20 (m, 2H), 4.56-4.65 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 2H).
[실시예 24](R)-7-((4-터셔리-부틸벤질옥시)메틸)-2-니트로-6.7-디하이드로-5
H
-이
미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진
의 제조(39)
상기 실시예1에서 제조한 (R)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논과 4-터셔리-부틸벤질 브로마이드 (48μL, 0.326mmol)을 상기 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 39 (36mg, 41%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.32 (s, 9H), 2.27-2.33 (m, 2H), 3.70-3.84 (m, 2H), 3.99-4.17 (m, 2H), 4.52-4.60 (m, 3H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.38(d, J=8.1Hz, 2H), 7.41(s, 1H).
[실시예 25](R)-7-((4-브로모벤질옥시)메틸)-2-니트로-6.7-디하이드로-5
H
-이미다졸[
2,1-
b
][1,3]옥사진의
제조(40)
상기 실시예1에서 제조한 (R)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논과 4-브로모벤질 브로마이드 (82mg, 0.326mmol)을 상기 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 40 (36mg, 39%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.25-2.34(m, 2H), 3.76-4.17(m, 2H), 4.54-4.60(m, 3H), 7.29(d, J=7.9Hz, 2H), 7.42(s, 1H), 7.82(d, J=8.0Hz, 2H).
[실시예 26](R)-7-((3-플루오로벤질옥시)메틸)-2-니트로-6.7-디하이드로-5
H
-이미다졸[
2,1-
b
][1,3]옥사진의
제조(41)
상기 실시예1에서 제조한 (R)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논과 3-플루오로벤질 브로마이드 (40μL, 0.326mmol)을 상기 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 41(53mg, 69%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm)
2.29-2.32(m, 2H), 3.74-3.85(m, 2H), 4.01-4.19(m, 2H), 4.54-4.62(m, 3H), 6.96-7.09(m, 3H), 7.27-7.35(m, 1H), 7.42(s, 1H).
[실시예 27](R)-7-((바이페닐-4-일메톡시)메틸)-2-니트로-6.7-디하이드로-5
H
-이
미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진
의 제조(42)
상기 실시예1에서 제조한 (R)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논과 4-브로모메틸바이페닐(81mg, 0.326mmol)을 상기 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 42 (70mg, 76%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.26-2.30(m, 2H), 3.75-3.87(m, 2H), 4.00-4.16(m, 2H), 4.55-4.63(m, 1H), 4.64(s, 2H), 7.34-7.47(m, 5H), 7.57-7.59(m, 4H).
[실시예 28](R)-4-(((2-니트로-6,7-디하이드로-5
H
-이미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진-7-일)
메톡시
)
메틸
)
벤조나이트릴의
제조(43)
상기 실시예1에서 제조한 (R)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논과 4-(브로모메틸)벤조나이트릴(64mg, 0.326mmol)을 상기 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 43 (24mg, 30%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2028-2.36(m, 2H), 3.11(s, 2H), 3.84(d, J=4.3Hz, 2H), 4.08-4.21(m, 2H), 4.60-4.66(m, 1H), 4.68(s, 2H), 7.44(d, J=8.0Hz, 2H), 7.49(s, 1H), 7.66(d, J=8.1Hz, 2H).
[
실시예
29](R)-4-(((2-니트로-6,7-
디하이드로
-5H-
이미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사
진-7-일)
메톡시
)
메틸
)
페닐
)(
페닐
)
메타논
(44)
상기 실시예1에서 제조한 (R)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논과 4-(브로모메틸)벤조페논(90mg, 0.326mmol)을 상기 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 44 (64mg, 65%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.28-2.30(m, 2H), 3.28-3.86(m, 2H), 4.12-4.15(m, 2H), 4.58-4.63(m, 1H), 4.70(s, 2H), 7.42-7.51(m, 5H), 7.57-7.62(m, 1H), 7.80(d, J=7.5Hz, 4H).
[실시예 30](R)-7-((나프탈렌-1-일메톡시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5
H
-이미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진의 제조(45)
상기 실시예1에서 제조한 (R)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논과 1-(브로모메틸)나프탈렌(72mg, 0.326mmol)을 상기 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 45 (18mg, 21%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.25-2.37(m, 2H), 3.76-3.88(m, 2H), 3.98-4.16(m, 2H), 4.55-4.62(m, 1H), 4.76(s, 2H), 7.39-7.51(m, 4H), 7.74(s, 1H), 7.82-7.85(m, 3H).
[
실시예
31](R)-
메틸
4-((2-니트로-6,7-
디하이드로
-5
H
-
이미다졸[2,1-
b
][1,3]
옥사진-7-일)
메톡시
)
메틸
)
벤조에이트의
제조(46)
상기 실시예1에서 제조한 (R)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논과 4-(브로모메틸)벤조에이트 (75mg, 0.326mmol)을 상기 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 46 (45mg, 52%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.27-2.36(m, 2H), 3.76-3.87(m, 2H), 3.92(s, 3H), 4.06-4.18(m, 2H), 4.57-4.61(m, 1H), 4.67(s, 1H), 7.38(d, J=8.0Hz, 2H), 7.42(s, 1H), 8.03(d, J=8.0Hz, 2H).
[
실시예
32](R)-2-니트로-7-((3-
페녹시벤질옥시
)
메틸
)-6,7-
디하이드로
-5
H
-
이미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진의
제조(47)
상기 실시예1에서 제조한 (R)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논과 1-(브로모메틸)-3-페녹시벤젠(99mg, 0.326mmol)을 상기 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 47 (37mg, 39%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.22-2.36(m, 2H), 3.71-3.84(m, 2H), 4.00-4.15(m, 2H), 4.52-4.57(m, 3H), 6.91-6.95(m, 2H), 6.99-7.04(m, 2H), 7.09-7.14(m, 1H), 7.26-7.29(m, 2H), 7.30-7.40(m, 3H).
[
실시예
33](R)-7-((4-(
벤질옥시
)
벤질옥시
)
메틸
)-2-니트로-6,7-
디하이드로
-5
H
-이
미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진
의 제조(48)
상기 실시예1에서 제조한 (R)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논과 1-(젠질옥시)-3-(브로모메틸)벤젠(104mg, 0.376mmol)을 상기 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 48 (40mg, 40%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.21-2.37(m, 2H), 3.68-3.81(m, 2H), 3.98-4.16(m, 2H), 4.52-4.58(m, 3H), 5.06(s, 2H), 6.95(d, J=8.3Hz, 2H), 7.21-7.24(m, 2H), 7.39-7.46(m, 6H).
[실시예 34](R)-2-니트로-7-((3-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)메틸)-6,7-디하이드로-5
H
-
이미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진의
제조(49)
상기 실시예1에서 제조한 (R)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논과 3-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드 (83mg, 0.376mmol)을 상기 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 49 (49mg, 52%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.29-2.35(m, 2H), 3.79-3.83(m, 2H), 4.06-4.16(m, 2H), 4.56-4.61(m, 2H), 4.63(s, 1H), 7.14-7.17(m, 1H), 7.22-7.25(m, 2H), 7.36-7.38(m, 1H), 7.42(s, 1H).
[
실시예
35](R)-2-니트로-7-((2-(
트리플루오로메톡시
)
벤질옥시
)
메틸
)-6,7-
디
하이드로-5
H
-
이미다졸[2,1-
b
][1,3]옥사진의
제조(50)
상기 실시예1에서 제조한 (R)-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메타논과 2-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드(83mg, 0.376mmol)을 상기 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 50 (49mg, 52%)를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.25-2.36(m, 2H), 3.76-3.88(m, 2H), 4.04-4.17(m, 2H), 4.56-4.62(m, 1H), 4.67(s, 1H), 7.24-7.38(m, 3H), 7.42(s, 1H), 7.46(d, J=7.2Hz, 1H).
[실험예 1]
상기 실시예 4부터 35에서 얻어진 화합물의 결핵균에 대한 효능을 다음과 같이 확인하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
1) 결핵균에 대한 효능
본 발명의 화합물의 항결핵균에 대한 효능을 평가하기 위하여 결핵균 최소억제농도측정방법 (MIC)을 이용하여 다음과 같이 실험하였다.
실시예 4 내지 35에서 수득한 시험대상물질을 미들부룩 7H9 액체배지(입수처: 디프코(Difco), USA)를 이용하여 2배 계단희석(serial dilution)한 후 96웰 마이크로플레이트에 50 uL씩 분주하였다. 결핵균 표준균주인 마이크로박테리움 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) H37Rv의 균액 냉동스탁을 미들부룩 7H9 액체배지에 접종하여 5일간 배양한 후 600나노미터의 파장에서의 흡광도가 0.5일때 희석하여, 최종 균수가 2~5 X 105집락수/ml 가 되도록 약제희석플레이트에 50ul씩 접종하였다. 시험플레이트를 37℃에서 7일간 배양 후, 알라마블루 지시약 10 ul를 각 웰에 가하였다. 24시간 후 각 웰의 색생 변화를 관찰하여 푸른색으로 남아 있는 가장낮은 농도를 최소억제농도로 결정하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[표1]
본 발명에 따라 제조된 화합물의 효과를 살펴보았을 때, 라세미화합물(실시예 4, 7, 10, 13, 16 및 19) 및 S폼의 광학이성질체(실시예 6, 9, 12, 15, 18 및 21)보다 R폼의 광합이성질체 화합물이 대체적으로 더욱 우수한 효과를 나타내는 것을 발견 할 수 있었으며, 실시예 30에 따른 화합물은 PA824화합물과 동등의 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다. 또한 실시예 24, 27 및 30에 따른 화합물은 PA824화합물보다 결핵균에 대하여 더 우수한 효과를 나타냄을 확인 하여, S폼 및 라세미화합물은 보다 R폼의 화합물이 결핵치료제에 더욱 효과적임을 확인 할 수 있었으며, 향우 결핵치료제의 개발에 유용할 수 있을 것으로 기대된다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1로 표시되는 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R은 (C1-C10)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C12)알릴옥시, (C1-C10)알콕시, (C3-C12)헤테로아릴, (C6-C10)아릴 카보닐, (C1-C10)알킬 카보닐, (C3-C20)시클로알킬, (C2-C7)알케닐, -NR11R12로부터 선택되고,
상기 알킬, 아릴, 알릴옥시, 알콕시, 헤테로아릴, 아릴 카보닐, 알킬 카보닐, 시클로알킬, 알케닐은 브로모, 플루오르, 트리플루오르메틸, 시아노, 트리플루오르메톡시, 티부틸 및 벤조일로 더 치환될 수 있고,
상기 R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C3-C20)시클로알킬 및 (C2-C7)알케닐에서 선택되며, 상기 R11및 R12는 (C3-C20)알킬렌 또는 (C3-C20)알케닐렌으로 연결되어 지환족 또는 지방족 융합고리를 형성할 수 있고,
상기 R11및 R12의 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 알케닐은 (C1-C7)알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, (C6-C20)아릴, (C2-C7)알케닐, (C3-C20)시클로알킬, N, O, S에서 선택되는 하나 이상의 원소를 포함하는 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬 또는 N, O, S에서 선택되는 하나 이상의 원소를 포함하는 (C4-C20)헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상이 더 치환될 수 있다.) - 제 1항에 있어서,
상기 R은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, i-프로필, 헥실, 페닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 페녹시, 다이메틸아미노, 피페리디노, 모폴리노, 나프틸, 바이페닐, 페녹시페닐, 벤질옥시페닐기로부터 선택되고;
상기 페닐은 브로모, 플루오르, 트리플루오르메틸, 시아노, 트리플루오르메톡시, 티부틸 및 벤조일로 더 치환된 것인 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1항에 있어서,
하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염:
1)라세미-7-(벤질옥시메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
2)(R)-7-(벤질옥시메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
3)(S)-7-(벤질옥시메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
4)라세미-7-((4-플루오르벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
5)(R)-7-((4-플루오르벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
6)(S)-7-((4-플루오르벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
7)라세미-7-((4-메틸벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
8)(R)-7-((4-메틸벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
9)(S)-7-((4-메틸벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
10)라세미-7-((4-트리플루오로메틸벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
11)(R)-7-((4-트리플루오로메틸벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
12)(S)7-((4-트리플루오로메틸벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
13)라세미-7-((4-메톡시벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
14)(R)-7-((4-메톡시벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
15)(S)-7-((4-메톡시벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
16)라세미-7-((4-트리플루오로메톡시벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
17)(R)-7-((4-트리플루오로메톡시벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
18)(S)7-((4-트리플루오로메톡시벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
19)(R)-2-니트로-7-((2-트리플루오로메틸)벤질옥시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
20)(R)-2-니트로-7-((3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
21)(R)-7-((4-t-부틸벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
22)(R)-7-((4-브로모벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-B][1,3]옥사진;
23) (R)-7-((3-플루오로벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
24)(R)-7-((바이페닐-4-일메톡시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
25)(R)-4-((2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이디다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메톡시)메틸)벤조니트릴;
26)(R)-(4-(((2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메톡시)메틸)페닐)(페닐)메탄논;
27)(R)-7-((나프탈렌-1-일메톡시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
28)(R)-메톡시 4-((2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메톡시)메틸)벤조에이트;
29)(R)-2-니트로-7-((3-페녹시벤질옥시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-이디다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
30)(R)-7-((4-벤질옥시)벤질옥시)메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진;
31) (R)-2-니트로-7-((3-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진; 및
32) (R)-2-니트로-7-((2-트리플루오로메톡시)벤질옥시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진. - 하기 화학식 1은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3로 표시되는 화합물을 반응시켜 제조하는 단계를 포함하는 것인 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
(상기 화학식 1 또는 화학식 3에서 R은 상기 청구항 1항과 동일하며, 상기 화학식 3에서 X는 할로겐기에서 선택된다.) - 제 4항에 있어서,
a) 하기 화학식 4를 염소화 또는 브롬화 반응을 진행하여 하기 화학식 5을 제조하는 단계;
b) 하기 화학식 5, 하기 화학식 6, 촉매 및 탄산칼륨을 반응시켜 하기 화학식 7을 제조하는 단계;
c) 하기 화학식 7과 이온교환수지를 혼합 및 교반하여 하기 화학식 8을 제조하는 단계;
d) 하기 화학식 8과 터셔리-뷰틸클로로디페닐실란을 반응시켜 하기 화학식 9를 제조하는 단계;
e) 하기 화학식 9에 소듐하이드라이드를 첨가하여 하기 화학식 10을 제조하는 단계; 및
f) 하기 화학식 10을 디프로텍션반응하여 하기 화학식 2를 제조하는 단계; 를 포함하는 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
[화학식 2]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
상기 화학식 6 내지 9에서 X는 할로겐기에서 선택된다. - 제 5항에 있어서,
상기 c)단계에서 이온교환수지는 히드록시기, 카르복시기, 술폰산기에서 선택되는 어느 하나가 결합되어 있는 것인 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법. - 제 1항 내지 제 2항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유 하는 결핵질환 치료용 약제학적 조성물.
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| US20110028466A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Global Alliance For Tb Drug Development | Nitroimidazooxazine and nitroimidazooxazole analogues and their uses |
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