JP2017521399A - 腎髄質外層カリウムチャンネルの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ROMK(Kir1.1)チャンネルの阻害薬である式Iの化合物およびそれの医薬として許容される塩を提供する。当該化合物は、利尿剤および/またはナトリウム利尿剤として使用することができ、高血圧、心不全などの心血管疾患ならびに過剰の塩類および水貯留に関連する慢性の腎臓疾患および状態のような医学的状態の治療および予防に用いることができる。【化1】
Description
本発明は、腎髄質外層カリウムチャンネル阻害剤としての新規なスピロ環状化合物およびそれの塩に関する。本発明はさらに、そのような化合物を含む組成物、およびそれの使用方法に関する。
腎髄質外層カリウム(ROMK)チャンネル(Kir1.1)(例えば、Ho, K., et al., Cloning and expression of an inwardly rectifying ATP−regulated potassium channel, Nature, 1993, 362(6415):p.31−8.1,2;およびShuck, M. E., et al., Cloning and characterization of multiple forms of the human kidney ROM−K potassium channel, J Biol Chem, 1994, 269(39):p.24261−70を参照されたい)は、腎臓の2つの領域:ヘンレ係蹄の太い上行脚(TALH)および副腎皮質集合管(CCD)で発現するカリウムチャンネルの内向き整流性ファミリーの構成要素である(Hebert, S. C., et al., Molecular diversity and regulation of renal potassium channels, Physiol Rev, 2005, 85(1):p.319−713参照)。TALHにおいては、ROMKは、管腔膜を介してのカリウムリサイクリングに関与しており、これは、ネフロンのこの部分における塩の再摂取のための速度決定段階である、Na+/K+/2Cl−共輸送体の機能に重要である。CCDにおいては、ROMKは、アミロライド感受性ナトリウムチャンネルを通したナトリウム摂取と密接に連結するカリウム分泌のための経路を提供する(Reinalter, S. C., et al.,Pharmacotyping of hypokalaemic salt−losing tubular disorders, Acta Physiol Scand, 2004, 181(4):p.513−21;およびWang, W., Renal potassium channels:recent developments, Curr Opin Nephrol Hypertens, 2004, 13(5):p. 549−55参照)。ROMKチャンネルの選択的阻害剤(本明細書において、ROMKまたはROMK阻害剤とも呼ぶ)は、高血圧、および利尿薬を用いた治療が現在用いられている臨床薬と比較して易罹病性(すなわち、低カリウム血症、高カリウム血症、糖尿病の発症、異脂肪血症)が低下する可能性があって有益であると考えられる他の状態の治療のための新規な利尿薬を提供することが期待される(Lifton, R. P., A. G. Gharavi, and D. S. Geller, Molecular mechanisms of human hypertension, Cell, 2001, 104(4):p.545−56参照)。人類遺伝学(Ji, W., et al., Rare independent mutations in renal salt handling genes contribute to blood pressure variation, Nat Genet, 2008, 40(5):p.592−9;およびTobin, M. D., et al., Common variants in genes underlying monogenic hypertension and hypotension and blood pressure in the general population, Hypertension, 2008, 51(6):p.1658−64)および齧歯類におけるROMKの遺伝子除去(Lorenz, J. N., et al.,Impaired renal NaCl absorption in mice lacking the ROMK potassium channel,a model for type II Bartter’s syndrome,J Biol Chem, 2002, 277(40):p. 37871−80およびLu, M., et al., Absence of small conductance K+ channel(SK) activity in apical membranes of thick ascending limb and cortical collecting duct in ROMK (Bartter′s) knockout mice,J Biol Chem, 2002, 277(40):p.37881−7参照)は、これらの予想を支持している。本発明者らの知る限りでは、VU590などの最初の公開されたROMKの小分子選択的阻害剤は、Lewis, L.M., et al., High−Throughput Screening Reveals a Small−Molecule Inhibitor of the Renal Outer Medullary Potassium Channel and Kir7.1, Mol Pharmacol, 2009,76(5):p.1094−1103に開示されたように、バンダービルト大学で実施された研究から報告された。化合物VU591は後に、Bhave, G. et al., Development of a Selective Small−Molecule Inhibitor of Kir1.1, the Renal Outer Medulary Potassium Channel, Mol Pharmacol, 2011, 79(1), p.42−50で報告されており、その本文では、「ROMK(Kir1.1)が、低カリウム血症を引き起こすことなく血圧を低下させる新規な種類のループ利尿薬の想定される薬剤標的である。」と述べられている。
Ho, K., et al., Cloning and expression of an inwardly rectifying ATP−regulated potassium channel, Nature, 1993, 362(6415):p.31−8.1,2
Shuck, M. E., et al., Cloning and characterization of multiple forms of the human kidney ROM−K potassium channel, J Biol Chem, 1994, 269(39):p.24261−70
Hebert, S. C., et al., Molecular diversity and regulation of renal potassium channels, Physiol Rev, 2005, 85(1):p.319−713
Reinalter, S. C., et al.,Pharmacotyping of hypokalaemic salt−losing tubular disorders, Acta Physiol Scand, 2004, 181(4):p.513−21
Wang, W., Renal potassium channels:recent developments, Curr Opin Nephrol Hypertens, 2004, 13(5):p. 549−55
Lifton, R. P., A. G. Gharavi, and D. S. Geller, Molecular mechanisms of human hypertension, Cell, 2001, 104(4):p.545−56
Ji, W., et al., Rare independent mutations in renal salt handling genes contribute to blood pressure variation, Nat Genet, 2008, 40(5):p.592−9
Tobin, M. D., et al., Common variants in genes underlying monogenic hypertension and hypotension and blood pressure in the general population, Hypertension, 2008, 51(6):p.1658−64
Lorenz, J. N., et al.,Impaired renal NaCl absorption in mice lacking the ROMK potassium channel,a model for type II Bartter’s syndrome,J Biol Chem, 2002, 277(40):p. 37871−80
Lu, M., et al., Absence of small conductance K+ channel(SK) activity in apical membranes of thick ascending limb and cortical collecting duct in ROMK (Bartter′s) knockout mice,J Biol Chem, 2002, 277(40):p.37881−7
Lewis, L.M., et al., High−Throughput Screening Reveals a Small−Molecule Inhibitor of the Renal Outer Medullary Potassium Channel and Kir7.1, Mol Pharmacol, 2009,76(5):p.1094−1103
Bhave, G. et al., Development of a Selective Small−Molecule Inhibitor of Kir1.1, the Renal Outer Medulary Potassium Channel, Mol Pharmacol, 2011, 79(1), p.42−50
それ以降、多くのROMK阻害薬が報告されている。
しかしながら、ROMKの選択的小分子阻害薬を継続的に開発することが、高血圧、心不全、浮腫状態および関連障害の新たな治療の開発に必要とされている。本発明の式Iの化合物およびそれの塩は、ROMKチャンネルの選択的阻害薬であり、高血圧、心不全および利尿薬もしくはナトリウム利尿薬による治療が有用と考えられる他の状態の治療に用いることができると考えられる。
式Iの化合物は、ROMK(Kir1.1)チャンネルの阻害薬である。その結果、式Iの化合物は、ROMKの阻害が有益となり得る1以上の疾患状態の治療、阻害もしくは改善の方法に用いることができると考えられる。本発明の化合物は、利尿薬および/またはナトリウム利尿薬を必要とする患者に対して治療上もしくは予防上有効量の式Iの化合物を投与することを含む治療方法で用いることができると考えられる。従って、式Iの化合物は、高血圧、心不全および過剰な塩類および水分貯留に関連する状態などの心血管疾患(それに限定されるものではない)などの医学的状態の治療、予防もしくはその両方に貴重な医薬活性化合物であることができると考えられる。本発明の化合物はさらに、高血圧および心不全ならびに慢性腎臓疾患、そして過剰の塩および水分保持に関連する状態の治療に有用な他の薬剤(それに限定されるものではない)などの他の治療上有効な薬剤と組み合わせて用いることができると考えられる。本発明はさらに、式Iの化合物および式Iの化合物を含む医薬組成物の製造方法に関する。本明細書における記載から、本発明のこれらおよび他の態様は明らかになろう。
本発明は、下記の化合物、すなわち(1)から(34)の化合物を扱うものである。
であり;
XはC(R4)またはNであり;
R1は、−H、ハロ、−OH、C1−3アルキルまたは−OC1−3アルキルであり;
R2は、−H、=O(オキソ)、−OH、−C1−3アルキルまたは−OC1−3アルキルであり;
R3aは、−H,−C3−4シクロアルキルまたは−C1−3アルキル(−OCH3もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R3bは、−Hもしくは−C1−3アルキルであり、または点線の結合が二重結合である場合はR3bは非存在であり;
または、R3aおよびR3bが、それらが結合している炭素と一体となって、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成しており;
R4は、−H、ハロ、−CN、−C3−6シクロアルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、または−C1−4アルキル(OHまたは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R5は、−H、ハロ、または−C1−3アルキル(−O−C1−3アルキルで置換されていても良い)であり;
R6は−Hまたは−C1−3アルキルであり;
R7は、−Hまたは−C1−3アルキル(−OH、−OCH3または1から3個の−Fで置換されていても良い)であり、またはnが0である場合はR7は非存在であり;
R8は−Hまたは−C1−3アルキルであり、またはnが0である場合、R8は非存在であり;
またはR7およびR8が、それらが結合している炭素と一体となって、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成しており;
R9は、−H、ハロ、−OH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキルまたは−CH2OHであり;
R10は、−H、または−C1−3アルキル(−OH、−OCH3、もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R11は、−H、または−C1−3アルキル(−OH、−OCH3、もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
またはR10およびR11が一体となって、−CH2−CH2−、−CH2−N(CH3)−CH2−または−CH2OCH2−を表し;
R12およびR13はそれぞれ独立に、−H、ハロ、−CN、−C3−6シクロアルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、または−C1−4アルキル(−OHまたは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
mは、R3bが非存在である場合は0、またはR3bが存在する場合は1であり;
部分的に点線の二重結合(「
XはC(R4)またはNであり;
R1は、−H、ハロ、−OH、C1−3アルキルまたは−OC1−3アルキルであり;
R2は、−H、=O(オキソ)、−OH、−C1−3アルキルまたは−OC1−3アルキルであり;
R3aは、−H,−C3−4シクロアルキルまたは−C1−3アルキル(−OCH3もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R3bは、−Hもしくは−C1−3アルキルであり、または点線の結合が二重結合である場合はR3bは非存在であり;
または、R3aおよびR3bが、それらが結合している炭素と一体となって、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成しており;
R4は、−H、ハロ、−CN、−C3−6シクロアルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、または−C1−4アルキル(OHまたは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R5は、−H、ハロ、または−C1−3アルキル(−O−C1−3アルキルで置換されていても良い)であり;
R6は−Hまたは−C1−3アルキルであり;
R7は、−Hまたは−C1−3アルキル(−OH、−OCH3または1から3個の−Fで置換されていても良い)であり、またはnが0である場合はR7は非存在であり;
R8は−Hまたは−C1−3アルキルであり、またはnが0である場合、R8は非存在であり;
またはR7およびR8が、それらが結合している炭素と一体となって、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成しており;
R9は、−H、ハロ、−OH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキルまたは−CH2OHであり;
R10は、−H、または−C1−3アルキル(−OH、−OCH3、もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R11は、−H、または−C1−3アルキル(−OH、−OCH3、もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
またはR10およびR11が一体となって、−CH2−CH2−、−CH2−N(CH3)−CH2−または−CH2OCH2−を表し;
R12およびR13はそれぞれ独立に、−H、ハロ、−CN、−C3−6シクロアルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、または−C1−4アルキル(−OHまたは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
mは、R3bが非存在である場合は0、またはR3bが存在する場合は1であり;
部分的に点線の二重結合(「
」)は単結合もしくは二重結合を表し、
(i)mが1である場合、前記点線の結合は単結合であり;
(ii)mが0であり、R2が=Oではない場合、前記点線の結合は二重結合であり;
nは0または1である。
(i)mが1である場合、前記点線の結合は単結合であり;
(ii)mが0であり、R2が=Oではない場合、前記点線の結合は二重結合であり;
nは0または1である。
式中、可変要素n、Z、R1、R2、R3a、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11のそれぞれ、およびそこでの他の全ての可変要素は、式Iにおいて上記で定義の通りである。
であり;
XがC(R4)またはNであり;
R1が−H、ハロ、−OH、C1−3アルキルまたは−OC1−3アルキルであり;
R2が−H、=O(オキソ)、−OH、−C1−3アルキルまたは−OC1−3アルキルであり;
R3aが、−H、−C3−4シクロアルキルまたは−C1−3アルキル(−OCH3もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R4が、−H、ハロ、−CN、−C3−6シクロアルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−OC1−4アルキルまたは−C1−4アルキル(OHまたは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R5が−H、ハロ、または−C1−3アルキル(−O−C1−3アルキルで置換されていても良い)であり;
R6が−Hまたは−C1−3アルキルであり;
R7が−Hまたは−C1−3アルキル(−OH、−OCH3もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり、またはnが0である場合はR7が非存在であり;
R8が−Hまたは−C1−3アルキルであり、またはnが0である場合はR8が非存在であり;
R9が−H、ハロ、−OH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキルまたは−CH2OHであり;
R10が−H、または−C1−3アルキル(−OH、−OCH3、もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R11が−H、または−C1−3アルキル(−OH、−OCH3、もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R12およびR13がそれぞれ独立に、−H、ハロ、−CN、−C3−6シクロアルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、または−C1−4アルキル(−OHまたは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
nが0もしくは1である、構造式Iaを有する式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
XがC(R4)またはNであり;
R1が−H、ハロ、−OH、C1−3アルキルまたは−OC1−3アルキルであり;
R2が−H、=O(オキソ)、−OH、−C1−3アルキルまたは−OC1−3アルキルであり;
R3aが、−H、−C3−4シクロアルキルまたは−C1−3アルキル(−OCH3もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R4が、−H、ハロ、−CN、−C3−6シクロアルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−OC1−4アルキルまたは−C1−4アルキル(OHまたは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R5が−H、ハロ、または−C1−3アルキル(−O−C1−3アルキルで置換されていても良い)であり;
R6が−Hまたは−C1−3アルキルであり;
R7が−Hまたは−C1−3アルキル(−OH、−OCH3もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり、またはnが0である場合はR7が非存在であり;
R8が−Hまたは−C1−3アルキルであり、またはnが0である場合はR8が非存在であり;
R9が−H、ハロ、−OH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキルまたは−CH2OHであり;
R10が−H、または−C1−3アルキル(−OH、−OCH3、もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R11が−H、または−C1−3アルキル(−OH、−OCH3、もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R12およびR13がそれぞれ独立に、−H、ハロ、−CN、−C3−6シクロアルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、または−C1−4アルキル(−OHまたは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
nが0もしくは1である、構造式Iaを有する式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
であり;
XがC(R4)またはNであり;
R1が−H、ハロ、−OH、C1−3アルキルまたは−OC1−3アルキルであり;
R2が−H、=O(オキソ)、−OH、−C1−3アルキルまたは−OC1−3アルキルであり;
R3aが−H、−C3−4シクロアルキル、または−C1−3アルキル(−OCH3もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R4が、−H、ハロ、または−C1−4アルキル(OHまたは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R5が−H、ハロ、または−C1−3アルキル(−O−C1−3アルキルで置換されていても良い)であり;
R6が−Hまたは−C1−3アルキルであり;
R7が−Hまたは−C1−3アルキルであり、またはnが0である場合はR7が非存在であり;
R8が−Hであり、またはnが0である場合はR8が非存在であり;
R9が−H、−F、−OH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキルまたは−CH2OHであり;
R10が−Hまたは−C1−3アルキルであり;
R11が−Hまたは−C1−3アルキルであり;
R12およびR13がそれぞれ独立に、−H、ハロ、−C3−6シクロアルキル、または−C1−4アルキル(−OHまたは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
nが0または1である、(1)から(3)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
XがC(R4)またはNであり;
R1が−H、ハロ、−OH、C1−3アルキルまたは−OC1−3アルキルであり;
R2が−H、=O(オキソ)、−OH、−C1−3アルキルまたは−OC1−3アルキルであり;
R3aが−H、−C3−4シクロアルキル、または−C1−3アルキル(−OCH3もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R4が、−H、ハロ、または−C1−4アルキル(OHまたは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R5が−H、ハロ、または−C1−3アルキル(−O−C1−3アルキルで置換されていても良い)であり;
R6が−Hまたは−C1−3アルキルであり;
R7が−Hまたは−C1−3アルキルであり、またはnが0である場合はR7が非存在であり;
R8が−Hであり、またはnが0である場合はR8が非存在であり;
R9が−H、−F、−OH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキルまたは−CH2OHであり;
R10が−Hまたは−C1−3アルキルであり;
R11が−Hまたは−C1−3アルキルであり;
R12およびR13がそれぞれ独立に、−H、ハロ、−C3−6シクロアルキル、または−C1−4アルキル(−OHまたは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
nが0または1である、(1)から(3)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
(5)R1が−Hまたはハロであり;
R2が−Hであり;
R3aが−Hまたは−C1−3アルキル(−OCH3または1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R4が−H、ハロ、または−C1−4アルキルであり;
R5が−Hまたは−C1−3アルキルであり;
R6が−Hであり;
R7が−Hであり、またはnが0である場合はR7が非存在であり;
R8が−Hであり、またはnが0である場合はR8が非存在であり;
R9が−H、−F、−OH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキルまたは−CH2OHであり;
R10が−Hであり;
R11が−Hであり;
R12が、−H、シクロプロピル、または−C1−4アルキル(1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R13が、−Hまたは−C1−4アルキル(1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
nが0または1である、(1)から(4)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
R2が−Hであり;
R3aが−Hまたは−C1−3アルキル(−OCH3または1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R4が−H、ハロ、または−C1−4アルキルであり;
R5が−Hまたは−C1−3アルキルであり;
R6が−Hであり;
R7が−Hであり、またはnが0である場合はR7が非存在であり;
R8が−Hであり、またはnが0である場合はR8が非存在であり;
R9が−H、−F、−OH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキルまたは−CH2OHであり;
R10が−Hであり;
R11が−Hであり;
R12が、−H、シクロプロピル、または−C1−4アルキル(1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R13が、−Hまたは−C1−4アルキル(1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
nが0または1である、(1)から(4)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
であり、
R12およびR13が本明細書で定義の通りである、(1)から(5)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
R12およびR13が本明細書で定義の通りである、(1)から(5)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
であり、
R12およびR13が本明細書で定義の通りである、(1)から(5)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
R12およびR13が本明細書で定義の通りである、(1)から(5)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
であり、
R12およびR13が本明細書で定義の通りである、(1)から(5)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
R12およびR13が本明細書で定義の通りである、(1)から(5)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
であり、
R12およびR13が本明細書で定義の通りである、(1)から(5)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
R12およびR13が本明細書で定義の通りである、(1)から(5)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
であり、
R12およびR13が本明細書で定義の通りである、(1)から(5)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
R12およびR13が本明細書で定義の通りである、(1)から(5)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
であり、
R12およびR13が本明細書で定義の通りである、(1)から(5)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
R12およびR13が本明細書で定義の通りである、(1)から(5)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
であり、
R12およびR13が本明細書で定義の通りである、(1)から(5)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
R12およびR13が本明細書で定義の通りである、(1)から(5)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
であり、
R12およびR13が本明細書で定義の通りである、(1)から(5)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
R12およびR13が本明細書で定義の通りである、(1)から(5)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
(14)R1がH、−CH3またはFであり、詳細にはそれが−Hもしくは−Fである、(1)から(4)および(6)から(13)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
(15)R1が−Hである、(1)から(14)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
(16)R2が−H、−OH、=O、−CH3または−OCH3である、(1)から(4)および(6)から(15)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
(17)R2が−Hである、(1)から(16)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
(18)R3aが−H、−C1−3アルキルまたはシクロプロピルである、(1)から(4)および(6)から(17)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
(19)R3aが−Hまたは−CH3である、(1)から(18)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
(20)R3bが−Hまたは−C1−3アルキルである、(1)の化合物またはそれの医薬として許容される塩。
(21)R3bが−Hであるか、点線の二重結合が二重結合である場合に非存在である、(1)の化合物またはそれの医薬として許容される塩。
(22)R4が−H、−F、−Clまたは−C1−3アルキル(−OHまたは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり、特には各R4が−H、−Clまたは−CH3である、(1)から(21)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。特定の実施形態において、R4は−Hである。
(23)R5が−H、ハロ、特には−Fもしくは−Cl、または−C1−3アルキルであり、詳細にはそれが−Hもしくは−CH3である、(1)から(4)および(6)から(22)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
(24)R6が−Hまたは−CH3であり、詳細にはそれが−Hである、(1)から(4)および(6)から(23)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
(25)R7が存在する場合、−Hまたは−CH3であり、詳細にはそれが−Hまたは−CH3である、(1)から(3)および(6)から(24)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
(26)R8が存在する場合、−Hまたは−CH3であり、詳細にはそれが−Hである、(1)から(3)および(6)から(25)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
(27)R9が−H、−OH、−OCH3または−CH2OHであり、または特には−Hまたは−OHであり、または詳細には−OHである、(1)から(26)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
(28)R10が−H、−CH2OH、−CH2OCH3または−C1−3アルキル(1から3個の−Fで置換されていても良い)であり、または特には−Hまたは−CH3であり、または詳細には−Hである、(1)から(3)および(6)から(27)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
(29)R11が−H、−CH2OH、−CH2OCH3、または−C1−3アルキル(1から3個の−Fで置換されていても良い)であり、または詳細には−Hである、(1)から(3)および(6)から(28)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
(30)R12が−Hまたはシクロプロピルであり、R13が−Hまたは−CH3である、(1)から(29)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
(31)nが1である、(1)から(30)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
(32)nが0である、(1)から(24)および(27)から(30)のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
(33)本明細書の他の箇所で開示され、または
8−(2−(6−クロロ−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
6−フルオロ−8−(2−ヒドロキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−(6−メチル−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a][1,5]ナフチリジン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−(6−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−(8−シクロプロピル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−(5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−1−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(1−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メトキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
である式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
8−(2−(6−クロロ−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
6−フルオロ−8−(2−ヒドロキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−(6−メチル−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a][1,5]ナフチリジン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−(6−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−(8−シクロプロピル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−(5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−1−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(1−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メトキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
である式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
(34)本明細書の他の箇所で開示され、または
(R)−8−(2−(6−クロロ−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−(2−(6−クロロ−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5S,6R)−6−フルオロ−8−((R)−2−ヒドロキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5R,6S)−6−フルオロ−8−((R)−2−ヒドロキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5S,6R)−6−フルオロ−8−((S)−2−ヒドロキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5R,6S)−6−フルオロ−8−((S)−2−ヒドロキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−(2−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−(2−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−(2−ヒドロキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−(2−ヒドロキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−(2−ヒドロキシ−2−(6−メチル−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−(2−ヒドロキシ−2−(6−メチル−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−((R)−2−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−((R)−2−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−((S)−2−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−((S)−2−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−((R)−2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−((R)−2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−((S)−2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−((S)−2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−(2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−(2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−(2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a][1,5]ナフチリジン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−(2−ヒドロキシ−2−(6−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−((S)−2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−(2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−(2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−(2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a][1,5]ナフチリジン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−(2−ヒドロキシ−2−(6−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−(2−ヒドロキシ−2−(6−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−(2−(8−シクロプロピル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−(2−(8−シクロプロピル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−((S)−5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−((R)−5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−((R)−2−ヒドロキシ−2−((R)−5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−((S)−2−ヒドロキシ−2−((R)−5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−1−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−(2−ヒドロキシ−1−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(1−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−(2−メトキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
である式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
(R)−8−(2−(6−クロロ−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−(2−(6−クロロ−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5S,6R)−6−フルオロ−8−((R)−2−ヒドロキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5R,6S)−6−フルオロ−8−((R)−2−ヒドロキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5S,6R)−6−フルオロ−8−((S)−2−ヒドロキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5R,6S)−6−フルオロ−8−((S)−2−ヒドロキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−(2−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−(2−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−(2−ヒドロキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−(2−ヒドロキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−(2−ヒドロキシ−2−(6−メチル−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−(2−ヒドロキシ−2−(6−メチル−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−((R)−2−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−((R)−2−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−((S)−2−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−((S)−2−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−((R)−2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−((R)−2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−((S)−2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−((S)−2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−(2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−(2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−(2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a][1,5]ナフチリジン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−(2−ヒドロキシ−2−(6−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−((S)−2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−(2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−(2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−(2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a][1,5]ナフチリジン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−(2−ヒドロキシ−2−(6−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−(2−ヒドロキシ−2−(6−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−(2−(8−シクロプロピル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−(2−(8−シクロプロピル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−((S)−5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−((R)−5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−((R)−2−ヒドロキシ−2−((R)−5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−((S)−2−ヒドロキシ−2−((R)−5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−1−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(S)−8−(2−ヒドロキシ−1−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(1−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(R)−8−(2−メトキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
である式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
別段の断りがない限り、下記に定義の用語を用いて、本発明の化合物を本明細書においてさらに説明する。
「アルキル」ならびにアルコキシなどの接頭辞「アルク」を有する他の基は、指定数の炭素原子を含む、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。具体的な実施形態において、アルキルは、直鎖もしくは分岐のC1−6またはC1−3アルキルである。
「アルコキシ」は、酸素に連結されたアルキル基を指す。具体的な実施形態において、アルコキシは、結合箇所が酸素である直鎖もしくは分岐のC1−6またはC1−3アルコキシを意味する。
「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。具体的な実施形態において、シクロアルキルはC3−6またはC3−4シクロアルキルを意味する。特定の実施形態において、シクロアルキルはC3シクロアルキル(またはシクロプロピル)を意味する。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
明瞭に描かれているか別段の記載がない限りに、置換基R12およびR13のような「浮いた」結合を有する構造式に描かれている可変要素は、それぞれが結合している環中にいずれか利用可能な炭素原子上で許容される。
置換は、適用可能である場合、安定な構造を生じる利用可能な炭素原子上であることができる。
さらに、提供される(例えば、1から6)数字範囲は、別々の実施形態として、その範囲内の各数字およびあらゆる数字を明瞭に含むものである。
本明細書に記載の化合物の原子は天然の同位体豊富度を示していてもよく、または1個以上の原子が同じ原子数を有するが、原子質量または質量数は、天然に主に見られる原子数または質量数とは異なっている特定の同位体において人工的に濃縮されていてもよい。本発明は、(1)から(34)のいずれかの化合物の全ての適切な同位体型を含むことを意図する。例えば、水素(H)の種々の同位体形態は、プロチウム(1H)および重水素(2H)を含む。プロチウムは、天然に見られる主な水素の同位体である。重水素の濃縮は特定の治療上の利点、例えば、イン・ビボにおける半減期の増大、必要投与量の減少をもたらし、または生体サンプルの特性決定のための標準として有用な化合物を提供し得る。本明細書に記載の(1)から(34)のいずれかの同位体濃縮された化合物は、当業者に周知の従来の方法により、または適切な同位体濃縮された試薬および/または中間体を用い、本明細書における実施例に記載された方法に類似する方法により、不要な実験を行わずに製造することができる。
(1)から(34)のいずれかの化合物の個々の互変異体、ならびにそれらの混合物が本明細書に包含される。互変異体は、化合物の一つの原子から化合物の別の原子への急速なプロトン移動を起こす化合物と定義される。本明細書に記載の化合物の一部は、異なる水素結合箇所を有する互変異体として存在することができる。そのような例は、ケト−エノール互変異体として知られるケトンとそれのエノール型であることができる。
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を含むことができることから、エナンチオマーとして存在することができる。本発明による化合物が2以上の不斉中心を有する場合、それらはさらに、ジアステレオマーとして存在することができる。キラル炭素への結合が本発明の式中で直線として描かれている場合、キラル炭素の(R)および(S)配置の両方、従って、両方のエナンチオマーおよびそれらの混合物が包含されることは明らかである。本発明は、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、それらのラセミ混合物、ならびにジアステレオマーの混合物としてのそのような全ての可能な立体異性体を含む。別途記載されている場合を除き、本発明の化合物を包含する式は、ある位置での明確な立体化学なしに示されている。従って本発明は、(1)から(34)のいずれかの化合物の全ての立体異性体およびそれらの医薬として許容される塩を含むものと理解することができる。
エナンチオマー的に純粋な製剤として本発明の化合物を投与することが概して好ましい。ラセミ混合物は、多くの従来の方法のいずれかによって、それらの個々のエナンチオマーに分離することができる。これらの方法には、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィーもしくは結晶化による分離、およびジアステレオマー塩の分別結晶などがある。
エナンチオマーのジアステレオマー対は、例えば、好適な溶媒からの分別結晶によって分離することができ、そうして得られたエナンチオマー対は、従来の手段によって、例えば分割剤としての光学活性な酸もしくは塩基の使用によって、またはキラルHPLCカラムで個々の立体異性体に分離することができる。さらに、(1)から(34)のいずれかの化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、光学的に純粋な原料または立体配置既知の試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
さらに、本発明の化合物における結晶型のいくつかは、多形体として存在し得ることから、本発明に含まれるものである。さらに、本発明の化合物の一部は、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。(1)から(34)のいずれかの化合物の溶媒和物、特には水和物も、本発明に含まれる。
「医薬として許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸などの医薬として許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。
「医薬として許容される塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、当該遊離塩基を好適な有機もしくは無機酸と反応させることで製造される本明細書に記載の化合物の無毒性塩を指す。本明細書に記載の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、本明細書に記載の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な医薬として許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態において、当該塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムまたはナトリウム塩から選択される。医薬として許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、1級、2級および3級アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。
イン・ビボで本発明の範囲内の化合物への変換をもたらす本発明の医薬として許容されるプロドラッグ修飾も、本発明の範囲内にある。例えば、適宜に、利用可能なカルボン酸基のエステル化により、または化合物中の利用可能なヒドロキシ基におけるエステルの形成により、エステルを製造することができる。同様に、不安定なアミドを製造することができる。本発明の化合物の医薬として許容されるエステルまたはアミドは、特にイン・ビボで加水分解して酸(または、変換が行われる体液または組織のpHによっては、−COO−)またはヒドロキシ形態に戻ることができるプロドラッグとして作用するように製造することができ、このようなものは本発明の範囲内に含まれる。医薬として許容されるプロドラッグ修飾の例には、−C1−6アルキルエステルおよびフェニルエステルで置換された−C1−6アルキルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
従って、本明細書に記載され請求項に記載された一般構造式、実施態様および具体的な化合物の範囲内の化合物は、別段の断りがない限り、このような形態が可能である場合には、塩、可能な全ての立体異性体および互変異性体、物理的形態(例えば、非晶質および結晶型)、溶媒和物および水和物形態、およびそれらのいずれかの組合せ、ならびにそれらの塩、それらのプロドラッグ、およびそれらのプロドラッグの塩を含む。
本発明による式Iの化合物はROMKの阻害剤であることから、利尿薬および/またはナトリウム利尿薬として有用であると考えられる。ROMK阻害剤は、排尿の増加および尿量の増加、ならびにナトリウムおよび水の排泄上昇をもたらし、腎臓におけるナトリウム再吸収の予防または減少を助けるのに用いることができる。従って、当該化合物は、身体からの水およびナトリウムの排泄の増加に利益のある疾患の治療もしくは予防またはその両方に用いることができると考えられる。従って、本発明の化合物は、処置を必要とする患者に、ROMKの阻害に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む、ROMKの阻害方法で用いることができると考えられる。これは、透析、ナトリウム利尿もしくはその両方を必要とする患者に対して、治療上有効量で請求項1の化合物を投与することを含む、患者におけるROMKを阻害するための化合物の使用も含む。式Iの化合物によるROMKの阻害は、例えば、後述するタリウムフラックスアッセイで調べることができる。さらに本発明は、例えば本明細書に記載のタリウムフラックスアッセイ(これに限定されるものではない)などのイン・ビトロアッセイのバリデーションを行うための、式Iの化合物またはそれの塩の使用に関するものでもある。
本発明の化合物は、処置を必要とする患者に対して治療上有効量で式Iの化合物を投与することを含む、利尿、ナトリウム利尿またはその両方を生じさせる方法で使用可能であると考えられる。従って、本発明の式Iの化合物は、水およびナトリウムの排泄増加が有効である医学的状態の治療、予防または発症リスク低下方法で用いることができると考えられ、それには高血圧、例えば原因を見出すことができない高血圧の1形態である本態性高血圧(原発性もしくは特発性としても知られる)、心不全(急性心不全および慢性心不全の両方を含み、後者は鬱血性心不全とも称される)および/または過剰の塩および水分保持に関連する他の状態のうちの1以上などがあるが、これらに限定されるものではない。当該化合物は、心不全および/または慢性腎臓疾患などの医学的状態の患者の治療など、腎臓疾患、肺疾患、内分泌疾患および血管疾患などのいくつかの原発性疾患のいずれかに関連する高血圧を治療するのに用いることもできると考えられる。さらに、式Iの化合物は、肺高血圧、特には肺動脈高血圧症(PAH)、循環器病、浮腫状態、真性糖尿病、尿崩症、術後体液量過剰、内皮機能不全、拡張機能障害、収縮機能障害、安定および不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、心不全、肺性筋緊張亢進、アテローム性動脈硬化症、肝硬変、腹水症、子癇前症、脳水腫、腎障害、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、急性腎機能不全、慢性腎機能不全(慢性腎疾患またはより一般的には腎臓機能障害とも称される)、急性尿細管壊死、高カルシウム血症、特発性浮腫、デント病、メニエール病、緑内障、良性頭蓋内圧亢進症、および利尿もしくはナトリウム利尿もしくはその両方が治療上もしくは予防上有益であると考えられる他の状態などの1以上の障害の治療、予防または発症リスク低下方法で用いることができると考えられる。本発明の化合物は、利尿もしくはナトリウム利尿もしくはその両方が本明細書に開示されるような治療上もしくは予防上有益であると考えられる1以上の状態を患っているか、そのリスクのある患者に投与することができる。
式Iの化合物は、現在使用されている臨床薬と比較して、易罹病性(例えば、低カリウム血症もしくは高カリウム血症、糖尿病の新規発症、異脂肪血症など)を低下させる可能性がある。さらに、当該化合物は、ループ利尿薬の長期使用に伴う問題となり得る利尿薬耐性のリスクを低下させ得る。
概して、ROMK阻害薬である化合物は、試験を行った時に、以下にさらに詳細に記載のタリウムフラックスアッセイにおいて、5μM以下、特には1μM以下、詳細には0.25μM以下のIC50を有する化合物として確認することができる。
投与すべき化合物の用量は、個々のケースによって決まり、常として、至適な効果を達成するために個々の環境に適合させるべきである。従って、用量は、治療すべき疾患の性質および重度、治療すべきヒトまたは動物の性別、年齢、体重および個々の応答性、用いられる化合物の作用の効力および期間、療法が急性であるか慢性であるかまたは予防的であるか、式Iの化合物に加え他の活性化合物を投与しているか否かによって決まる。状態の進行の予防、対抗または阻止に必要な治療上有効量または予防上有効量を決定するために、これらの要因を考慮することは、通常の技術を有する臨床関係者の範囲内である。数日、数ヶ月、数年または患者の人生の間持続する治療過程を含む、患者に関連する医学的状態を治療または予防するのに適した時間にわたって、1日1回で慢性的に化合物を投与することが予想される。
一般的に、約0.001から100mg/kg、特には0.001から30mg/kg、特に0.001から10mg/kg(各ケースにおいて体重1kgあたりのmg)の1日用量が、所望の結果を得るために約75kgの体重の成人に投与するのに適している。1日用量は、特には単回投与で投与され、または数回に、例えば2回、3回または4回の個々の用量に分けることができ、例えば、1日1回基準で0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg等であることができるが、これらに限定されるものではない。場合によっては、化合物の能力または個々の応答性に応じて、所定の1日用量から上昇させまたは低下させることが必要である。さらに、化合物は、即時放出または長期放出もしくは徐放のような放出調節するように製剤することができる。
「患者」なる用語には、病状の予防または治療のために本発明の活性薬剤を用いる動物、特には哺乳動物、特にヒトが含まれる。患者への薬剤の投与は、自己投与および他人による患者への投与の両者を含む。患者は、存在する疾患または医学的状態の治療を必要としてもよく、前記疾患、医学的状態、疾患または医学的状態に由来する長期間の合併症の発症のリスクを予防または減少するための予防的治療を所望していてもよい。
治療上有効量という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床関係者が追求する組織、系、動物またはヒトの生理的または医学的応答を引き起こすで薬剤または医薬の量を意味するものである。予防上有効量は、研究者、獣医、医師または他の臨床関係者がにより組織、系、動物またはヒトにおいて予防されることが求められる生理的または医療事象の発生のリスクを予防または低減し得る医薬品の量を意味するものである。本明細書で使用される「予防する」、「予防」、「予防的」およびこれら用語の派生語は、患者においてまだ存在していない状態の臨床症状の発症前に患者に化合物を投与することを指す。特定の1日用量は例えば高血圧症の治療のために治療上有効量であると同時に、例えば、心筋梗塞のリスクの予防もしくは低減、または高血圧症に関連する合併症のリスクの予防もしくは低減のための予防上有効量であってもよいことは明らかである。
本発明の治療法においては、ROMK阻害剤は、従来の非毒性の医薬として許容される担体、補助剤および賦形剤を含む単位製剤で、経口、非経口または直腸のような任意の適切な投与経路により投与することができる。本明細書で用いられる場合、非経口という用語は、皮下注射、静脈(IV)、筋肉、胸骨内注射または輸液法を含む。高血圧もしくは慢性心不全などの慢性適応症の治療には経口製剤が好ましく、特には、固形経口単位製剤、例えば、丸薬、錠剤またはカプセル剤が好ましく、より詳細には錠剤である。急性治療に、例えば急性心不全の治療にはIV投与が好ましい。
本発明は、式Iの化合物および1以上の賦形剤もしくは添加剤からなる医薬として許容される担体からなる医薬組成物も提供する。賦形剤または添加剤は、活性医薬成分を製剤するのに用いられる不活性物質である。経口使用の場合、有効成分を含む本発明の医薬組成物は、丸薬、錠剤、トローチ剤、薬用キャンディー、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末または粒剤、乳濁液、硬または軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤のような形態であってもよい。経口使用のための組成物は、医薬組成物を製造するために当該技術分野において公知の任意の方法により製造することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬として許容される賦形剤と混合された有効成分を含む。その賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、マンニトール、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。
医薬組成物は、他の通常の添加剤、例えば、湿潤剤、安定化剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色料、香味剤、芳香剤、増粘剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変化させるための塩、コーティング剤または抗酸化剤を含んでもよいが、これらに限定されるものではない。
経口即時放出型および徐放型製剤、ならびに腸溶コーティング経口製剤を使用してもよい。錠剤はコーティングしなくもよく、または味を隠すためまたは他の理由により、美的目的のために公知の方法によりコーティングしてもよい。消化管における崩壊および吸収を遅延させ、その結果長期間にわたる持続的作用を提供するためにコーティングを用いてもよい。例えば、時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを使用してもよい。
経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、または有効成分が水または混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、PEG類およびエタノール、または油系媒体、例えば落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含む。油系懸濁液は、有効成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または流動パラフィンのような鉱油中で懸濁することにより製剤することができる。油系懸濁液は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでいてもよい。味のよい経口製剤を得るために甘味剤および香味剤を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を加えることにより保存することができる。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖を用いて製剤することができる。
本発明は、式Iの化合物を医薬として許容される担体と混合することを含む、医薬組成物の製造方法をも含む。式Iの化合物を医薬として許容される担体と混合することにより製造される医薬組成物も含まれる。さらに、治療上有効量の本発明の化合物を、利尿および/またはナトリウム利尿を引き起こすための、および/または本明細書に記載された用量で本明細書に記載される医学的状態のいずれかの治療、予防またはリスクを低減するための、ROMKの阻害に有用な薬剤の製造に用いることができる。
医薬組成物中の式Iの活性化合物および/または医薬として許容されるその塩の量は、例えば、これらに限定されないが、遊離の酸/遊離の塩基の重量を基準とし、投与量あたり約0.1mgから1g、特には0.1mgから約200mg、より詳細には約0.1mgから約100mg、さらにより詳細には約0.1から約50mgであってもよいが、医薬組成物の種類および有効成分の効力および/または治療される医学的状態によって決まり、低くなったり、高くなったりしてもよい。医薬組成物は、通常、遊離の酸/遊離の塩基の重量を基準とし、約0.5から約90重量%の活性化合物を含む。
式Iの化合物はROMKを阻害する。この性質のため、人間医学および獣医学における医薬活性化合物としての利用から離れ、ROMKにおけるそのような効果が意図される科学的ツールとしてまたは生化学的研究を補助するものとして、および診断目的、例えば細胞試料または組織試料のイン・ビトロでの診断に使用することもできる。式Iの化合物は、他の医薬活性化合物の製造用中間体として使用することもできる。
1以上の別の薬理活性薬剤を式Iの化合物と併用投与することができる。その別の活性薬剤(または薬剤)は、式Iの化合物とは異なり、身体で活性である医薬活性薬剤(または薬剤)、例えば投与後に医薬活性型に変換するプロドラッグ、例えばエステル化型である医薬化合物を意味するものであり、そのような製剤が市販されているか他の形で化学的に可能である場合に、前記別の活性薬剤の遊離酸、遊離塩基および医薬として許容される塩をも含むものである。一般的に、抗高血圧薬、別の利尿薬、抗アテローム硬化薬、例えば脂質修飾剤、抗糖尿病薬および/または抗肥満薬(これらに限定されるものではない)などの任意の好適な別の活性物質(または活性物質類)が、単一の製剤(固定用量併用剤)において式Iの化合物と任意に組み合わせて用いられ、または活性物質の同時または逐次的投与(別個の活性物質の同時投与)を可能にする1種以上の別個の製剤で患者に投与することができる。使用することのできる1以上の別の活性物質の例には、チアジド様利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド(HCTZまたはHCT)、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルまたはトランドラプリル);オマパトリラト、サンパトリラットおよびファシドトリルなどのアンギオテンシン変換酵素(ACE)および中性エンドペプチダーゼ(NEP)の二重阻害薬;遊離塩基、遊離酸、塩もしくはプロドラッグ型であることができるアンジオテンシン受容体遮断薬またはARB類としても知られているアンジオテンシンII受容体拮抗薬、例えばアジルサルタン、例えばアジルサルタン・メドキソミル・カリウム(EDARBI(登録商標))、カンデサルタ、例えばカンデサルタン・シレキセチル(ATACAND(登録商標))、エプロサルタン、例えばエプロサルタン・メシレート(TEVETAN(登録商標))、イルベサルタン(AVAPRO(登録商標))、ロサルタン、例えば、ロサルタン・カリウム(COZAAR(登録商標))、オルメサルタン、例えば、オルメサルタン・メドキシミル(medoximil)(BENICAR(登録商標))、テルメサルタン(MICARDIS(登録商標))、バルサルタン(DIOVAN(登録商標))、およびヒドロクロロチアジド(例えばHYZAAR(登録商標)、DIOVAN HCT(登録商標)、ATACAND HCT(登録商標)など)などのチアジド様利尿薬と組み合わせて使用されるこれらのいずれかの薬剤;それぞれHCTZと組み合わせたまたは組み合わせないアミロリドHCl、スピロノラクトン、エプレレノン(epleranone)、トリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬;アセタゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害薬;中性エンドペプチダーゼ阻害剤(例えば、チオルファンおよびホスホラミドン);アルドステロン拮抗薬;アルドステロン合成酵素阻害薬;レニン阻害剤(例えば、ジ−およびトリ−ペプチドの尿素誘導体(米国特許第5,116,835号を参照されたい)、アミノ酸および誘導体(米国特許第5,095,119号および第5,104,869号)、非ペプチド結合により連結したアミノ酸鎖(米国特許第5,114,937号)、ジ−およびトリ−ペプチド誘導体(米国特許第5,106,835号)、ペプチジルアミノジオール類(米国特許第5,063,208号および第4,845,079号)およびペプチジルベータ−アミノアシルアミノジオールカルバマート類(米国特許第5,089,471号);また、米国特許第5,071,837号;第5,064,965号;第5,063,207号;第5,036,054号;第5,036,053号;第5,034,512号および第4,894,437号に開示されている、種々の他のペプチド類似体、および小分子レニン阻害剤(ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル(米国特許第5,098,924号)、N−モルホリノ誘導体(米国特許第5,055,466号)、N−ヘテロシクリルアルコール(米国特許第4,885,292号)およびピロールイミダゾロン(米国特許第5,075,451号);また、ペプスタチン誘導体(米国特許第4,980,283号)ならびにスタトン(staton)含有ペプチドのフルオロ−およびクロロ誘導体(米国特許第5,066,643号);エナルクレイン;RO 42−5892;A 65317;CP 80794;ES 1005;ES 8891;SQ 34017;アリスキレン(2(S),4(S),5(S),7(S)−N−(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2,7−ジイソプロピル−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−フェニル]−オクタンアミドヘミフマレート)SPP600、SPP630およびSPP635);エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張薬(例えば、ニトロプルシド);カルシウムチャンネル遮断薬(例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、フェロジピン、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン、ベプリジル、ニソルジピン);カリウムチャンネル活性化剤(例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリルカリム、ロプラゾラム);交感神経抑制薬;β−アドレナリン遮断薬(例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール);アルファアドレナリン遮断薬(例えば、ドキサゾシン、プラゾシンまたはアルファメチルドーパ);中枢性アルファアドレナリン作動薬;末梢性血管拡張薬(例えば、ヒドララジン);硝酸塩または一酸化窒素供与化合物、例えば一硝酸イソソルビド;脂質低下薬、例えば、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、例えば、シンバスタチンおよびロバスタチン(これらはラクトンプロドラッグ型でZOCOR(登録商標)およびMEVACOR(登録商標)として販売されており、投与後に阻害薬として機能する。)、ならびにアトルバスタチン(特にはLIPITOR(登録商標)で販売されているカルシウム塩)、ロスバスタチン(特にはCRESTOR(登録商標)で販売されているカルシウム塩)、プラバスタチン(特にはPRAVACHOL(登録商標)で販売されているナトリウム塩)およびフルバスタチン(特にはLESCOL(登録商標)で販売されているナトリウム塩)などのジヒドロキシ開環酸HMG−CoAレダクターゼ阻害薬の医薬として許容される塩;コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ(ZETIA(登録商標))および上記のHMG−CoAレダクターゼ阻害薬などのいずれか他の脂質低下剤、特にはシンバスタチン(VYTORIN(登録商標))もしくはアトルバスタチンカルシウムと組み合わせたエゼチミベ;即時放出または徐放型のナイアシン、特にはラロピプラントなどのDP拮抗薬および/またはHMG−CoAレダクターゼ阻害薬と組み合わせたナイアシン;ナイアシン受容体作動薬、例えば、アシピモックスおよびアシフラン、ならびにナイアシン受容体部分作動薬;インシュリン増感剤、ならびに糖尿病の治療のための関連化合物、例えばビグアニド類(例えば、メトホルミン)、メグリチニド(例えば、レパグリニド、ナテグリニド)、スルホニル尿素(例えば、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、トルブタミド)、グリタゾンとも呼ばれるチアゾリジンジオン(例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン)、アルファグルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ミグリトール)、ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤(例えば、シタグリプチン(JANUVIA(登録商標))、アログリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン(dutogliptin)、ジェミグリプチン)、麦角アルカロイド(例えば、ブロモクリプチン)を含む代謝改変剤、JANUMET(登録商標)(メトホルミンを含むシタグリプチン)のような併用薬剤、ならびにエキセナチドおよび酢酸プラムリンチドのような注射可能な糖尿病薬;ホスホジエステラーゼ−5(PDE5)阻害薬、例えばシルデナフィル(レバティオ、バイアグラ)、タダラフィル(シアリス、アドシルカ)、バルデナフィルHCl(レビトラ);またはジアゾキシドなど(これに限定されるものではない)の前記疾患の予防または治療に有益な他の薬剤;そして化学的に可能な上記医薬の遊離酸、遊離塩基および医薬として許容される塩型、プロドラッグ型(エステルなどがあるが、これに限定されるものではない)、およびプロドラッグの塩などがあるが、これらに限定されるものではない。上記の医薬の商標名は、活性薬剤の市販型の例示として提供するものであり、そのような医薬は、式Iの化合物との同時投与または順次投与のための別個の製剤で使用することができると考えられるか、その製剤における活性薬剤を、式Iの化合物を含む固定用量薬剤組み合わせで使用することができると考えられる。
実施例
本発明の化合物のいくつかの製造方法について下記の図式および実施例で説明する。原料および中間体は、購入するか、公知の手順から製造するか、別途示したものである。式Iの化合物を得るためのいくつかの頻繁に用いられる経路についても、下記のような図式によって説明する。場合により、反応図式の段階を実施する順序を変えて、反応を促進したり、望ましくない反応生成物を回避することができる。図式における「R」置換基は、構造上の同一位置での式Iで定義の置換基に相当する。環構造:
本発明の化合物のいくつかの製造方法について下記の図式および実施例で説明する。原料および中間体は、購入するか、公知の手順から製造するか、別途示したものである。式Iの化合物を得るためのいくつかの頻繁に用いられる経路についても、下記のような図式によって説明する。場合により、反応図式の段階を実施する順序を変えて、反応を促進したり、望ましくない反応生成物を回避することができる。図式における「R」置換基は、構造上の同一位置での式Iで定義の置換基に相当する。環構造:
は、式Iで定義のZの個々の基のそれぞれを表すものである。
ベンジル位でOH基によって置換されている化合物1.3は、図式1に詳細に示した手順に従って製造することができる。高温でのエポキシド1.1のスピロ環状アミン1.2へのカップリングによって、主生成物としてのアルコール1.3および少量副生成物としてのアルコール1.4が生成する(Nomura, Y. et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1995, 43(2), 241−6)。その反応は、従来の加熱により、またはマイクロ波装置を用いる加熱によって行うことができる。この反応では多くの溶媒を用いることができ、例えば、エタノールおよび2−プロパノールである。スピロ環状アミンは遊離塩基であることができるか、それは塩であることができ、その場合、トリエチルアミンまたはN;N−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を加えることができる。留意すべき点として、エナンチオマー的に純粋なキラルエポキシドを用いる場合、エポキシド開環はベンジル位での立体化学が保持されて起こり、個々の異性体を得ることができる。あるいは、1.3もしくは1.4のエナンチオマーまたはジアステレオマーのキラルHPLC分離を行って、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーを得ることができる。
式2.2の化合物は、図式2に詳細に記載の手順によって製造することができる。アルデヒドまたはケトン2.1を、各種還元的アミノ化条件(例えば、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたはチタンテトラ−イソプロポキシド、次に水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素シアノナトリウムを使用)を用いることによるスピロ環状アミン1.2の還元的アルキル化反応で用いることができる。
スピロ環状アミドフラノン1.2は、図式3に記載の方法に従って製造することができる。スピロ環状アミノラクタム3.1を、パラジウム触媒および配位子、例えば酢酸パラジウムおよび4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテンを用いてフラノントリフレートまたはブロミド3.2にカップリングさせることができる。本明細書に記載の一部のスピロ環状アミノラクタム3.1は市販されており、他のものは、下記の実験の部に記載の方法に従って製造することができる。4−ブロモフラン−2(5H)−オンは市販されており、他のフラノン類は、下記の実施例に記載の方法に従って製造することができる。中間体3.3は保護基の除去によってスピロ環状アミドフラノン1.2に変換され、例えば、tert−ブトキシカルボニルはTFAまたはHClで除去することができる。
スピロ環状アミノラクタム4.4は、図式4に記載のものなどの多くの方法で製造することができる。市販のアミノエステル4.1を、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基を用いてブロモアセトニトリル4.2でアルキル化して、ニトリル中間体4.3を得ることができる。例えば酸化白金またはラネーニッケルの存在下での水素化を用いる還元によって、ラクタム4.4が得られる。あるいは、アミノエステル4.1を、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基を用いてアリルハライド4.5でアルキル化することで、アリル中間体4.6を得ることができる。例えば四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを用いる酸化的開裂によって、ケトンまたはアルデヒド4.7が得られる。タンデムラクタム環化を伴う還元的アミノ化による4.4の生成を、図示のようにメタノールなどの溶媒中での酢酸アンモニウムおよび水素化ホウ素シアノナトリウムによる処理などのいくつかの方法で行うことができる。
図式5には、スピロ環状フラノン中間体5.5Aおよび5.5Bの製造を示してある。市販のアミノエステル5.1を、KHMDSなどの塩基を用いてブロモアセトニトリルでアルキル化することで、ニトリル中間体5.2を得ることができる。例えば酸化白金および水素を用いる還元によって、アミノアルコール5.3を製造し、それをメタノール中アンモニアで環化してラクタム5.4を得た。パラジウム触媒および配位子を用いるラクタム5.4のフラノントリフレートもしくはブロミドとのカップリングと、それに続くカラム分離によって、中間体のトランス異性体5.5Aおよびシス異性体5.5Bが得られる。
中間体6.3Aおよび6.3Bの製造は、図式6に記載の方法に従って行う。シスラセミアルコール5.5Bにおけるベンジル保護基を、BOC基によって置き換える。次に、6.1型のBOC保護化合物をトランス−ラセミフッ化物6.2に変換することができ、それをキラルカラムによって分離し、次にDCM中でTFAによってBOC基を脱保護することで、6.3型の中間体が得られる。
1.1型のテトラゾール−エポキシド中間体の製造は、ハロ置換されたアニリン7.1から出発することができる(図式7)。中間体1.1におけるエポキシド環は、パラジウム触媒カップリング条件下での7.1(Xはクロライド、ブロミド、ヨージドまたはトリフルオロメタンスルホネートである。)のカリウムビニルトリフルオロボレート(Molander, G.; Luciana, A. Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(10), 3950−3956)による処理とそれに続く、生成スチレン(7.2)のNBS/NaOHによるエポキシ化によって構築することができる。あるいは、例えば、ビニルスタンナン試薬およびパラジウム触媒を用いる等の他のスチレン形成方法を用いることができ、他のスチレンのエポキシ化方法を用いることができ、例えば、m−CPBAである。式1.1のラセミ体エポキシドを、キラルHPLCクロマトグラフィー条件下で分割して、それのエナンチオマー(R)−7.3Aおよび(S)−7.3Bを得ることができる。
8.2型のテトラゾロ[1,5−a]キノリン中間体におけるテトラゾール環の形成は、130℃などの高温での6−ハロ−置換されたキノリン8.1または6−ハロ置換された2−クロロキノリン8.3(図式8)のアジ化ナトリウムとの環化によって行うことができる。
9.2型の置換された4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン中間体におけるテトラゾール環の形成は、ミツノブ条件下の置換された3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンへのアジド基の組み込みと次にイン・サイツでの環化によって行うことができる。
図式10における置換された5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール中間体10.3の製造は、置換された2−(ブロモメチル)ベンゾニトリル中間体10.1から出発することができる。C−連結テトラゾール環の形成は、酸性条件下での中間体10.2におけるアジドおよびシアノ基の分子内環化によって行うことができる。中間体10.2中のアジド基は、ブロモ基のアジ化ナトリウムによるSN2によって生成することができる。
ジアステレオマーおよびエナンチオマーの独立の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法に適切な変更を加えることで、当業界で公知の方法に従って行うことができる。それらの絶対立体化学は、必要に応じて既知の絶対立体化学の不斉中心を有する試薬で誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のX線結晶学によって、または振動円二色性(VCD)スペクトル測定によって決定することができる。
主題の化合物は、適宜に実施例に開示されている手順に変更を加えることで製造することができる。原料は市販されているか、公知の手順によってまたは説明の方法に従って製造される。
水分または空気に対して感受性の反応は、無水の溶媒および試薬を用い、窒素もしくはアルゴン下に行った。反応の進行は、通常はE. MerckのプレコートTLCプレート、シリカゲル60F−254、層厚0.25mmを用いて行う分析薄層クロマトグラフィー(TLC)または液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)によって確認した。
代表的には、使用した分析LC−MSシステムは、オートサンプラーを搭載したAgilent 1100シリーズHPLCを用いる陽イオン検出モードでの電気スプレーイオン化を行うWATERS ZQプラットホームからなるものであった。そのカラムは通常、WATERS XTERRA MS C18、3.0×50mm、5μmであった。流量は1mL/分であり、注入容量は10μLであった。UV検出は210から400nmの範囲であった。移動相は、溶媒A(水+0.05%TFA)および溶媒B(アセトニトリル+0.05%TFA)からなるものとし、0.7分間100%溶媒Aとし、3.75分かけて100%溶媒Bまで変え、1.1分間維持し、次に0.2分間かけて100%溶媒Aに戻す勾配を用いた。
分取HPLC精製は通常、質量分析系システムを用いて行った。通常、それは電気スプレーイオン化を行うWATERS ZQ単一四重極MSシステム、WATERS 2525勾配ポンプ、WATERS 2767インジェクター/コレクター、WATERS 996PDA検出器、150から750amu、陽性電気スプレー、MS誘発コレクション、およびWATERS SUNFIRE C−18 5ミクロン、30mm(内径)×100mmカラムのMS条件からなるLC−MSシステムで構成されたWATERSクロマトグラフィーワークステーションで行った。移動相は、0.1%TFA含有水中のアセトニトリル(10%から100%)の混合物からなるものであった。流量は50mL/分に維持し、注入容量は1800μLであり、UV検出範囲は210から400nmであった。移動相勾配は、個々の化合物について至適化した。
マイクロ波照射を用いて行われる反応は通常、Personal Chemistry製造によるEmrys OptimizerまたはBIOTAGE製造によるInitiatorを用いて実施した。
溶液の濃縮は、減圧下にロータリーエバポレータで行った。フラッシュクロマトグラフィーは通常、記載の大きさのプレパックカートリッジ中のシリカゲル(32から63mM、60Å孔径)でのBIOTAGEフラッシュクロマトグラフィー装置(Dyax Corp.)を用いて行った。1H NMRスペクトラムは、別段の断りがない限り、CDCl3溶液中での500MHzスペクトル計で得た。化学シフトは、百万分率(ppm)で報告した。CDCl3溶液中ではテトラメチルシラン(TMS)を内部基準として用い、CD3OD溶液中の内部基準としては残留CH3OHピークまたはTMSを用いた。カップリング定数(J)をヘルツ(Hz)で報告した。
キラル分析クロマトグラフィーは、定組成溶媒系としてのエタノール/ヘキサン(%Et/Hex)またはイソプロパノール/ヘプタン(%IPA/Hep)の記載のパーセントを用いるCHIRALPAK AS、CHIRALPAK AD、CHIRALCEL OD、CHIRALCEL IA、またはCHIRALCEL OJカラムのうちのいずれか(250×4.6mm)(Daicel Chemical Industries, Ltd.)で行った。場合により、キラル分取クロマトグラフィーは、キラル分析クロマトグラフィーで、または超臨界液(SFC)条件によって確認される所望の定組成溶媒系を用いるCHIRALPAK AS、CHIRALPAK AD、CHIRALCEL OD、Chiralcel IA、またはCHIRALCEL OJカラムのいずれか(20×250mm)(Daicel Chemical Industries, Ltd.)で行った。あるいは、キラル分取クロマトグラフィーは、CHIRALPAK AS、CHIRALPAK AD−H、CHIRALCEL OD−H、CHIRALPAK IC、またはCHIRALCEL OJ−Hカラムのいずれか(250×21.2mm)(Daicel Chemical Industries, Ltd.)を用いる超臨界液(SFC)によって行った。当業者には公知のように、保持時間は変動し、ピーク溶出のタイミングおよび/または順序は使用されるカラム、カラム条件ならびに使用される溶媒系および装置などのクロマトグラフィー条件に応じて変えることができることから、保持時間が実施例および表中で提供される場合、それらは特定の化合物の決定的な特性であることを意図するものではない。
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(230から400メッシュ)で行った。NMRスペクトラムは、別段の断りがない限り、CDCl3溶液中で得た。カップリング定数(J)はヘルツ(Hz)単位である。
本明細書で使用される略称には、−C(O)CH3(Ac);酢酸(AcOH;HOAc);−OC(O)CH3(OAc);水系(aq);ベンジル(bn);ベンジルオキシカルボニル(Cbz);過酸化ベンゾイル(BPO);3−クロロ過安息香酸(mCPBA);デス−マーチンペルヨージナン(DMP;1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2,ベンゾヨードキソール−3(1H)−オン;重クロロホルム(CDCl3);濃HCL(Conc.HCl);ジベンジリデンアセトン(dba);ジエチルアミン(DEA);ジ−t−ブチルジカーボネート((BOC)2O、Boc2O);1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU);ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル(X−Phos);N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、DIEAまたはヒューニッヒ塩基);N,N−ジメチルホルムアミド(DMF);ジメチルスルフィド(DMS);ジオキサンは1,4−ジオキサンである;1,2−ジクロロエタン(DCE);1−クロロエチルクロロホルメート(ACE−Cl);1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf、DPPF);酢酸エチル(EtOAcまたはEA);ジエチルエーテル(エーテルまたはEt2O);石油エーテル(PEまたはペトロールエーテル);グラム(g);ヘキサン(Hex);時間(hまたはhr);ヘキサメチルホスホルアミド(HMPA);高速液体クロマトグラフィー(HPLC);2−プロパノール(IPA);リチウムジイソプロピルアミド(LDA);質量スペクトラム(msまたはMS);メタノール−d4(CD3OD);ミクロリットル(μL);ミリグラム(mg);ミリリットル(mL);ミリモル(mmol);分(min);メチルt−ブチルエーテル(MTBE);中圧液体クロマトグラフィー(MPLC);N−メチルモルホリン−N−オキサイド(NMO);Pd(dppf)Cl2またはPdCl2(dppf)はCH2Cl2と錯形成可能な1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)である;フェニル(Ph);カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(KHMDS);p−トルエンスルホン酸(TsOHまたはPTSA);テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4);トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3);保持時間(Rt);室温(rtまたはRT);飽和(sat.またはsat′d);飽和塩化水素水溶液(ブライン);水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(NaBH(OAc)3);無水トリフルオロメタンスルホン酸(トリフ酸無水物、(Tf)2O);トリエチルアミン(TEA);トリフルオロ酢酸(TFA);テトラヒドロフラン(THF);フラッシュクロマトグラフィー(FC);液体クロマトグラフィー(LC);液体クロマトグラフィー−質量分析(LCMS、LC/MSまたはLC−MS);超臨界液体クロマトグラフィー(SFC);t−ブチルオキシカルボニル(BocまたはBOC);ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST);ジエチルアミノジフルオロスルフィニウム・テトラフルオロボレート(XtalFluor−E);ジクロロメタン(DCM);ジメチルアセトアミド(DMA;DMAC);ジメチルスルホキシド(DMSO);1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP);4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos);酢酸(HOAc);メチル(Me);メタノール(MeOH);N−ブロモコハク酸イミド(NBS);N−クロロコハク酸イミド(NCS);N−ヨードコハク酸イミド(NIS);薄層クロマトグラフィー(TLC)である。CELITE(登録商標)は珪藻土の商標名であり、SOLKA FLOC(登録商標)は粉末セルロースの商標名である。Xまたは×は、ある作用を繰り返した回数を表す(例えば、1N HCl 200mLで2回洗浄)のに、または寸法を伝える(例えば、カラム寸法は30×250mmである。)のに用いることができる。
下記は、以降の実施例に記載の最終生成物を製造するのに用いられる中間体の代表的な製造手順である。これらの実施例は、さらなる説明のみを目的として提供されるものであり、開示の発明に対する限定となるものではない。
化合物におけるキラル中心が「S」または「R」立体配置で、または両方の混合物として存在し得ることは明らかである。中間体化合物および最終化合物についての実施例の多くにおいて、ラセミキラル中心を有するそのような化合物は、個々の立体異性体に分離され、それらは例えば、異性体A(またはエナンチオマーAなど)(先に溶出が認められる異性体を指す)、および異性体B(またはエナンチオマーBなど)(遅い溶出が認められる異性体を指す)と称され、そのような各異性体は、実施例においては、先に溶出する異性体もしくは遅く溶出する異性体と記することができる。単一の「A」または「B」異性体中間体を用いて下流化合物を製造する場合、下流化合物は、以前に使用した中間体に相当する「A」または「B」の呼称を取ることができる。下記に記載の中間体は本明細書においては、「I−」または「Int−」の次の数字によって呼ぶことができる。説明のため、「中間体3」というタイトルの実施例では、ラセミ体親標題化合物は中間体3(またはI−3)と称されるものと考えられ、分離された立体異性体は中間体3Aおよび3B(またはI−3AおよびI−3B)と記述される。一部の実施例では、キラル中心を有する化合物を単一の異性体中間体から合成的に誘導した。例えば、実施例4Aは、立体異性体I−3Aを用いて製造した。親異性体混合物において確定したキラル中心を除き、別段の断りがない限り、分離された異性体のそれぞれの絶対立体化学(RまたはS)を求めた。キラル中心の位置を示す星印(*)を、化学構造図で用いることができる。
4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イルトリフルオロメタンスルホネート
段階A:エチル4−ブロモ−2−メチル−3−オキソブタノエート
エチル2−メチル−3−オキソブタノエート(5.05g、35.0mmol)の水溶液(水10mL)に0℃で、臭素(1.805mL、35.0mmol)を2時間かけて滴下した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)、δ4.32−4.27(m、2H)、2.455(s、2H)、1.99(s、3H)、1.337−1.31(t、3H)。
段階A:エチル4−ブロモ−2−メチル−3−オキソブタノエート
エチル2−メチル−3−オキソブタノエート(5.05g、35.0mmol)の水溶液(水10mL)に0℃で、臭素(1.805mL、35.0mmol)を2時間かけて滴下した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)、δ4.32−4.27(m、2H)、2.455(s、2H)、1.99(s、3H)、1.337−1.31(t、3H)。
段階B:4−ヒドロキシ−3−メチルフラン−2(5H)−オン
エチル4−ブロモ−2−メチル−3−オキソブタノエート(7.81g、35mmol)および臭化水素(0.040mL、48%、0.35mmol)の混合物を100℃で6時間加熱した。沈澱を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)、δ4.60(s、2H)、3.31(s、1H)、1.69(s、3H)。
エチル4−ブロモ−2−メチル−3−オキソブタノエート(7.81g、35mmol)および臭化水素(0.040mL、48%、0.35mmol)の混合物を100℃で6時間加熱した。沈澱を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)、δ4.60(s、2H)、3.31(s、1H)、1.69(s、3H)。
段階C:4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イルトリフルオロメタンスルホネート
4−ヒドロキシ−3−メチルフラン−2(5H)−オン(400mg、3.51mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に−78℃で、2,6−ルチジン(0.612mL、5.26mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.711mL、4.21mmol)を滴下した。反応混合物を−78℃で0.5時間、室温で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、1N塩化水素および飽和重炭酸ナトリウム溶液で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=247.0。
4−ヒドロキシ−3−メチルフラン−2(5H)−オン(400mg、3.51mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に−78℃で、2,6−ルチジン(0.612mL、5.26mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.711mL、4.21mmol)を滴下した。反応混合物を−78℃で0.5時間、室温で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、1N塩化水素および飽和重炭酸ナトリウム溶液で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=247.0。
2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン
段階A:ピペリジン−4−カルボン酸メチル
ピペリジン−4−カルボン酸(1000g、7.75mol)のMeOH(8000mL)中溶液に、0℃でSOCl2(1000mL)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を得た。1H−NMR(400MHz、CD3OD)δ3.74(s、3H)、3.43−3.35(m、2H)、3.12−3.06(m、2H)、2.81−2.74(m、1H)、2.20−2.15(m、2H)、1.95−1.85(m、2H)。
段階A:ピペリジン−4−カルボン酸メチル
ピペリジン−4−カルボン酸(1000g、7.75mol)のMeOH(8000mL)中溶液に、0℃でSOCl2(1000mL)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を得た。1H−NMR(400MHz、CD3OD)δ3.74(s、3H)、3.43−3.35(m、2H)、3.12−3.06(m、2H)、2.81−2.74(m、1H)、2.20−2.15(m、2H)、1.95−1.85(m、2H)。
段階B:1−tert−ブチル4−メチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレート
ピペリジン−4−カルボン酸メチル(1400g、7.75mol)のDCM(8000mL)中溶液に、NaHCO3(1953g、23.21mol)およびBoc2O(2030g、9.3mol)を0℃で滴下した。混合物を室温で18時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ4.100−3.90(m、2H)、3.68(s、3H)、2.85−2.79(m、2H)、2.47−2.41(m、1H)、1.88−1.80(m、2H)、1.66−1.52(m、2H)、1.47(s、9H)。
ピペリジン−4−カルボン酸メチル(1400g、7.75mol)のDCM(8000mL)中溶液に、NaHCO3(1953g、23.21mol)およびBoc2O(2030g、9.3mol)を0℃で滴下した。混合物を室温で18時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ4.100−3.90(m、2H)、3.68(s、3H)、2.85−2.79(m、2H)、2.47−2.41(m、1H)、1.88−1.80(m、2H)、1.66−1.52(m、2H)、1.47(s、9H)。
段階C:1−tert−ブチル4−メチル4−(シアノメチル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート
1−tert−ブチル4−メチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(185g、761.3mmol)のTHF(1200mL)中溶液に、N2下に−70℃でLDA[THF(300mL)中n−BuLi(2.5M、420mL)およびジイソプロピルアミン(128g、1.07mol)から調製]を滴下した。混合物を−70℃で1.5時間撹拌し、この混合物に、−70℃でブロモアセトニトリル(128g、1.12mol)のTHF(300mL)中溶液を加えた。撹拌を、−70℃で1時間および20℃で18時間続けた。得られた混合物をH2Oで反応停止した。有機層を分離し、水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、PE/EA(5:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ3.90−3.75(m、5H)、3.12−3.00(m、2H)、2.61−2.56(m、2H)、2.19−2.1(m、2H)、1.59−1.50(m、2H)、1.40(s、9H)。
1−tert−ブチル4−メチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(185g、761.3mmol)のTHF(1200mL)中溶液に、N2下に−70℃でLDA[THF(300mL)中n−BuLi(2.5M、420mL)およびジイソプロピルアミン(128g、1.07mol)から調製]を滴下した。混合物を−70℃で1.5時間撹拌し、この混合物に、−70℃でブロモアセトニトリル(128g、1.12mol)のTHF(300mL)中溶液を加えた。撹拌を、−70℃で1時間および20℃で18時間続けた。得られた混合物をH2Oで反応停止した。有機層を分離し、水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、PE/EA(5:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ3.90−3.75(m、5H)、3.12−3.00(m、2H)、2.61−2.56(m、2H)、2.19−2.1(m、2H)、1.59−1.50(m、2H)、1.40(s、9H)。
段階D:tert−ブチル1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
1−tert−ブチル4−メチル4−(シアノメチル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(350g、1.2mol)のMeOH(6000mL)中溶液に、室温でNH3・H2O(400mL)およびラネー−Ni(300g)を加えた。混合物を2MPaの水素下に50℃で18時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をEtOAcで洗浄して、標題化合物を得た。1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ6.30(s、1H)、4.08−3.92(m、2H)、3.38−3.30(m、2H)、3.01−2.91(m、2H)、2.10−2.00(m、2H)、1.88−1.78(m、2H)、1.49−1.32(m、11H)。
1−tert−ブチル4−メチル4−(シアノメチル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(350g、1.2mol)のMeOH(6000mL)中溶液に、室温でNH3・H2O(400mL)およびラネー−Ni(300g)を加えた。混合物を2MPaの水素下に50℃で18時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をEtOAcで洗浄して、標題化合物を得た。1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ6.30(s、1H)、4.08−3.92(m、2H)、3.38−3.30(m、2H)、3.01−2.91(m、2H)、2.10−2.00(m、2H)、1.88−1.78(m、2H)、1.49−1.32(m、11H)。
段階E:tert−ブチル2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート:
tert−ブチル1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(80.0g、315mmol)および4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イルトリフルオロメタンスルホネート(Int.1;85.2g、346mmol)、Xantphos(13.6g、23.6mmol)およびCs2CO3(153.7g、471.8mmol)のトルエン(1200mL)中混合物に、N2下にPd2(dba)3(7.20g、7.86mmol)を加えた。反応混合物をN2下に90℃で18時間加熱し、CELITE層で濾過した。濾液を濃縮した。残留物を結晶化によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ5.23(s、2H)、4.02−3.99(m、4H)、3.06−3.05(m、2H)、2.15−2.11(m、2H)、2.02(s、3H)、1.87−1.81(m、2H)、1.51−1.41(m、11H)。
tert−ブチル1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(80.0g、315mmol)および4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イルトリフルオロメタンスルホネート(Int.1;85.2g、346mmol)、Xantphos(13.6g、23.6mmol)およびCs2CO3(153.7g、471.8mmol)のトルエン(1200mL)中混合物に、N2下にPd2(dba)3(7.20g、7.86mmol)を加えた。反応混合物をN2下に90℃で18時間加熱し、CELITE層で濾過した。濾液を濃縮した。残留物を結晶化によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ5.23(s、2H)、4.02−3.99(m、4H)、3.06−3.05(m、2H)、2.15−2.11(m、2H)、2.02(s、3H)、1.87−1.81(m、2H)、1.51−1.41(m、11H)。
段階F:2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン:
tert−ブチル2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(57.0g、163mmol)のEtOAc(180mL)中混合物に、0℃で飽和HCl(ガス)/EtOAc(712mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮してHCl塩を得た。HCl塩(54.2g、189mmol)のMeOH(550mL)中混合物に、℃でNaHCO3(31.8g、378mmol)を加え。混合物をpH=8となるまで室温で3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をMeOHに再溶解させ、沈澱が現れるまで濃縮した。沈澱を濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を遊離アミンとして得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ5.24(s、2H)、4.10−4.07(m、2H)、3.22−3.16(m、2H)、2.93−2.87(m、2H)、2.22−2.19(m、2H)、2.0(s、3H)、1.94−1.87(m、2H)、1.67−1.61(m、2H)。
tert−ブチル2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(57.0g、163mmol)のEtOAc(180mL)中混合物に、0℃で飽和HCl(ガス)/EtOAc(712mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮してHCl塩を得た。HCl塩(54.2g、189mmol)のMeOH(550mL)中混合物に、℃でNaHCO3(31.8g、378mmol)を加え。混合物をpH=8となるまで室温で3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をMeOHに再溶解させ、沈澱が現れるまで濃縮した。沈澱を濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を遊離アミンとして得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ5.24(s、2H)、4.10−4.07(m、2H)、3.22−3.16(m、2H)、2.93−2.87(m、2H)、2.22−2.19(m、2H)、2.0(s、3H)、1.94−1.87(m、2H)、1.67−1.61(m、2H)。
(R)−tert−ブチル3−メチル−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
段階A:1−tert−ブチル4−メチル4−(2−メチルアリル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート
N−boc−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル(2g、8.22mmol)のTHF(40mL)中溶液を冷却して−78℃とした。窒素下に、この溶液に、LDA(6.17mL、12.33mmol、2.0M THF中溶液)を滴下した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、3−ブロモ−2−メチルプロペン(1.6g、11.85mmol)のTHF(2mL)中溶液を加えた。混合物を同じ温度で1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で反応停止した。混合物を昇温させて室温とし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を、0%から30%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LCMS[M−56+1]+=242.2。
段階A:1−tert−ブチル4−メチル4−(2−メチルアリル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート
N−boc−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル(2g、8.22mmol)のTHF(40mL)中溶液を冷却して−78℃とした。窒素下に、この溶液に、LDA(6.17mL、12.33mmol、2.0M THF中溶液)を滴下した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、3−ブロモ−2−メチルプロペン(1.6g、11.85mmol)のTHF(2mL)中溶液を加えた。混合物を同じ温度で1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)で反応停止した。混合物を昇温させて室温とし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を、0%から30%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LCMS[M−56+1]+=242.2。
段階B:1−tert−ブチル4−メチル4−(2−オキソプロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート
1−tert−ブチル4−メチル4−(2−メチルアリル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(2.2g、7.40mmol)のジオキサン/水(60mL、1/1)中溶液に窒素下に、四酸化オスミウム(0.038g、0.148mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(2.88g、13.46mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、20%Na2S2O3(20mL)で洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、0%から60%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+23]+=322.2。
1−tert−ブチル4−メチル4−(2−メチルアリル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(2.2g、7.40mmol)のジオキサン/水(60mL、1/1)中溶液に窒素下に、四酸化オスミウム(0.038g、0.148mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(2.88g、13.46mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、20%Na2S2O3(20mL)で洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、0%から60%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+23]+=322.2。
段階C:tert−ブチル3−メチル−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(ラセミ体)
1−tert−ブチル4−メチル4−(2−オキソプロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(1.15g、3.84mmol)のメタノール(25mL)中溶液に、酢酸アンモニウム(3.85g、49.9mmol)、水素化ホウ素シアノナトリウム(0.681g、10.83mmol)および硫酸マグネシウム(2.54g、21.13mmol)を加えた。混合物を封管中80℃で12時間加熱し、冷却して室温とし、CELITE層で濾過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を、0%から10%メタノール/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+23]+=291.2。
1−tert−ブチル4−メチル4−(2−オキソプロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(1.15g、3.84mmol)のメタノール(25mL)中溶液に、酢酸アンモニウム(3.85g、49.9mmol)、水素化ホウ素シアノナトリウム(0.681g、10.83mmol)および硫酸マグネシウム(2.54g、21.13mmol)を加えた。混合物を封管中80℃で12時間加熱し、冷却して室温とし、CELITE層で濾過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を、0%から10%メタノール/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+23]+=291.2。
段階D:(S)−tert−ブチル3−メチル−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート、および(R)−tert−ブチル3−メチル−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート.
tert−ブチル3−メチル−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(ラセミ体)について、SFCキラル分離を行った。二つのエナンチオマーを、30%MeOH:MeCN(2:1)/CO2(100バール、35℃)で溶離を行うCHIRALCEL IAカラムで分割した。先に溶出した成分は(S)−tert−ブチル3−メチル−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートであり、遅く溶出した成分は(R)−tert−ブチル3−メチル−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートであった。
tert−ブチル3−メチル−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(ラセミ体)について、SFCキラル分離を行った。二つのエナンチオマーを、30%MeOH:MeCN(2:1)/CO2(100バール、35℃)で溶離を行うCHIRALCEL IAカラムで分割した。先に溶出した成分は(S)−tert−ブチル3−メチル−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートであり、遅く溶出した成分は(R)−tert−ブチル3−メチル−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートであった。
(S)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン
段階A:(S)−tert−ブチル3−メチル−1−オキソ−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
封管に、(S)−tert−ブチル3−メチル−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(Int.3A;4.20g、15.65mmol)、4−ブロモフラン−2−オン(3.83g、23.48mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(3.62g、6.26mmol)、K2CO3(4.33g、31.3mmol)、水(846μL、47.0mmol)および酢酸パラジウム(II)(0.376g、1.675mmol)およびトルエン(80mL)を加えた。得られた混合物に、N2ガスを20分間吹き込んだ。管を密閉し、混合物を90℃で48時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、勾配として0%から100%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=351.4。
段階A:(S)−tert−ブチル3−メチル−1−オキソ−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
封管に、(S)−tert−ブチル3−メチル−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(Int.3A;4.20g、15.65mmol)、4−ブロモフラン−2−オン(3.83g、23.48mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(3.62g、6.26mmol)、K2CO3(4.33g、31.3mmol)、水(846μL、47.0mmol)および酢酸パラジウム(II)(0.376g、1.675mmol)およびトルエン(80mL)を加えた。得られた混合物に、N2ガスを20分間吹き込んだ。管を密閉し、混合物を90℃で48時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、勾配として0%から100%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=351.4。
段階B:(S)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン
(S)−tert−ブチル3−メチル−1−オキソ−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(1.78g、5.08mmol)のDCM(20mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、イオン交換カラム(SCX)で、残留物をメタノールで洗浄し、1Nアンモニア/メタノールで溶離を行うことにより塩基性として、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=251.23。
(S)−tert−ブチル3−メチル−1−オキソ−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(1.78g、5.08mmol)のDCM(20mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、イオン交換カラム(SCX)で、残留物をメタノールで洗浄し、1Nアンモニア/メタノールで溶離を行うことにより塩基性として、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=251.23。
(R)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン
(R)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オンを、段階(A)で(R)−tert−ブチル3−メチル−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(Int.3B)を原料とした以外は(S)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(中間体4A)と同様の手順を用いて製造した。
(R)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オンを、段階(A)で(R)−tert−ブチル3−メチル−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(Int.3B)を原料とした以外は(S)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(中間体4A)と同様の手順を用いて製造した。
tert−ブチル6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(シス)
段階A:エチル1−ベンジル−4−(シアノメチル)−3−オキソピペリジン−4−カルボキシレート
エチル1−ベンジル−3−オキソピペリジン−4−カルボキシレート(1.0g、3.8mmol)および撹拌バーを入れたフラスコに、K2CO3(1.06g、7.6mmol)、ブロモアセトニトリル(0.92g、7.6mmol)、およびアセトン(15mL)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、加熱して45℃として3時間経過させた。飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、勾配として10%から100%アセトニトリル(0.1%TFA)/水(0.1%TFA)を用いるMPLCによって精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=301。
段階A:エチル1−ベンジル−4−(シアノメチル)−3−オキソピペリジン−4−カルボキシレート
エチル1−ベンジル−3−オキソピペリジン−4−カルボキシレート(1.0g、3.8mmol)および撹拌バーを入れたフラスコに、K2CO3(1.06g、7.6mmol)、ブロモアセトニトリル(0.92g、7.6mmol)、およびアセトン(15mL)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、加熱して45℃として3時間経過させた。飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、勾配として10%から100%アセトニトリル(0.1%TFA)/水(0.1%TFA)を用いるMPLCによって精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=301。
段階B:8−ベンジル−6−ヒドロキシ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン
エチル1−ベンジル−4−(シアノメチル)−3−オキソピペリジン−4−カルボキシレート(900mg、3.0mmol)を入れたフラスコに、酸化白金(100mg、0.44mmol)、MeOH(20mL)および酢酸(20mL)を加えた。混合物を水素雰囲気下に24時間高撹拌した。触媒をCELITE層での濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をEtOH(100mL)に溶かし、K2CO3(2.1g、15mmol)を加えた。混合物を90℃で4時間加熱した、冷却して室温とし、DCM(200mL)を加えて固体を沈澱させた。その固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、残留物を、溶離溶媒として0%から10%MeOH/DCM(10%NH4OHと混合)を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=261。
エチル1−ベンジル−4−(シアノメチル)−3−オキソピペリジン−4−カルボキシレート(900mg、3.0mmol)を入れたフラスコに、酸化白金(100mg、0.44mmol)、MeOH(20mL)および酢酸(20mL)を加えた。混合物を水素雰囲気下に24時間高撹拌した。触媒をCELITE層での濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をEtOH(100mL)に溶かし、K2CO3(2.1g、15mmol)を加えた。混合物を90℃で4時間加熱した、冷却して室温とし、DCM(200mL)を加えて固体を沈澱させた。その固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、残留物を、溶離溶媒として0%から10%MeOH/DCM(10%NH4OHと混合)を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=261。
段階C:8−ベンジル−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(トランスおよびシス)
8−ベンジル−6−ヒドロキシ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(520mg、2.0mmol)を入れたフラスコに、酢酸パラジウム(22mg、0.10mmol)、K2CO3(550mg、4.00mmol)、Xantphos(120mg、0.20mmol)、4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イルトリフルオロメタンスルホネート(Int.1;640mg、2.6mmol)、および水(110mg、6.0mmol)を加えた。混合物を加熱して60℃として16時間経過させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムに乗せ、EtOAc/ヘキサンで溶離した。二つのピークを分離した。先に溶出するピークは少量生成物(Bn−トランス、ラセミ体)であり、遅く移動するスポットは主要生成物(Bn−シス、ラセミ体)であった。LCMS[M+1]+=357。
8−ベンジル−6−ヒドロキシ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(520mg、2.0mmol)を入れたフラスコに、酢酸パラジウム(22mg、0.10mmol)、K2CO3(550mg、4.00mmol)、Xantphos(120mg、0.20mmol)、4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イルトリフルオロメタンスルホネート(Int.1;640mg、2.6mmol)、および水(110mg、6.0mmol)を加えた。混合物を加熱して60℃として16時間経過させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムに乗せ、EtOAc/ヘキサンで溶離した。二つのピークを分離した。先に溶出するピークは少量生成物(Bn−トランス、ラセミ体)であり、遅く移動するスポットは主要生成物(Bn−シス、ラセミ体)であった。LCMS[M+1]+=357。
段階D:tert−ブチル6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(シス)。
8−ベンジル−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(シス)(10g、28.2mmol)およびジ−tert−ブチルカーボネート(7.21mL、31.0mmol)のメタノール(50mL)中溶液に、パラジウム/炭素(1.501g、1.411mmol)を加えた。得られた混合物について、約0.31MPa(45psi)で室温で週末にかけて水素化を行い、窒素下にCELITEで濾過した。濾液を濃縮し、残留物を溶離溶媒として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=367.1。
8−ベンジル−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(シス)(10g、28.2mmol)およびジ−tert−ブチルカーボネート(7.21mL、31.0mmol)のメタノール(50mL)中溶液に、パラジウム/炭素(1.501g、1.411mmol)を加えた。得られた混合物について、約0.31MPa(45psi)で室温で週末にかけて水素化を行い、窒素下にCELITEで濾過した。濾液を濃縮し、残留物を溶離溶媒として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=367.1。
(5R,6S)−6−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(トランス、エナンチオマーA)
段階A:(5S,6S)−tert−ブチル6−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(トランス、先のエナンチオマーA)および(5R,6R)−tert−ブチル6−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(トランス、後のエナンチオマーB)。
tert−ブチル6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(中間体5、シス、ラセミ体)(1.84g、5.02mmol)の塩化メチレン(100mL)中溶液に、DAST(0.863mL、6.53mmol)を窒素下に0℃で滴下した。得られた溶液を0℃で2.5時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム200mLを加えることで反応停止した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、残留物を溶離溶媒として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、tert−ブチル6−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(トランス、ラセミ体)を得た。LCMS[M+1]+=369.19。そのラセミ体を、メタノール(0.05%DEA)/CO2を用いるキラルAD−Hカラムで分離して、(5S,6S)−tert−ブチル6−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(トランス、先のエナンチオマーA)、および(5R,6R)−tert−ブチル6−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(トランス、後、エナンチオマーB)を得た。LCMS[M+1−56]+=313.0。
段階A:(5S,6S)−tert−ブチル6−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(トランス、先のエナンチオマーA)および(5R,6R)−tert−ブチル6−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(トランス、後のエナンチオマーB)。
tert−ブチル6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(中間体5、シス、ラセミ体)(1.84g、5.02mmol)の塩化メチレン(100mL)中溶液に、DAST(0.863mL、6.53mmol)を窒素下に0℃で滴下した。得られた溶液を0℃で2.5時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム200mLを加えることで反応停止した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、残留物を溶離溶媒として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、tert−ブチル6−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(トランス、ラセミ体)を得た。LCMS[M+1]+=369.19。そのラセミ体を、メタノール(0.05%DEA)/CO2を用いるキラルAD−Hカラムで分離して、(5S,6S)−tert−ブチル6−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(トランス、先のエナンチオマーA)、および(5R,6R)−tert−ブチル6−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(トランス、後、エナンチオマーB)を得た。LCMS[M+1−56]+=313.0。
段階B:(5R,6S)−6−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(トランス、エナンチオマーA)
(5S,6S)−tert−ブチル6−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(トランス、先のエナンチオマーA)(0.60g、1.629mmol)の塩化メチレン(5mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL、64.9mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物をBOND ELUT SCXイオン交換カラムで塩基性とし、MeOHで洗浄して酸を除去してから、1Nアンモニア/メタノールで溶離を行って、(5R,6S)−6−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(トランス、エナンチオマーA)を得た。LCMS[M+1]+=269.0。
(5S,6S)−tert−ブチル6−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(トランス、先のエナンチオマーA)(0.60g、1.629mmol)の塩化メチレン(5mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL、64.9mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物をBOND ELUT SCXイオン交換カラムで塩基性とし、MeOHで洗浄して酸を除去してから、1Nアンモニア/メタノールで溶離を行って、(5R,6S)−6−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(トランス、エナンチオマーA)を得た。LCMS[M+1]+=269.0。
(5S,6R)−6−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(トランス、エナンチオマーB)
(5R,6R)−tert−ブチル6−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(Int.6A、段階A、トランス、後、エナンチオマーB)(0.60g、1.629mmol)の塩化メチレン(5mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL、64.9mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物をBOND ELUT SCXイオン交換カラムで塩基性とし、MeOHで洗浄して酸を除去し、1Nアンモニア/メタノールで溶離して、(5S,6R)−6−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(トランス、エナンチオマーB)を得た。LCMS[M+1]+=269.0。
(5R,6R)−tert−ブチル6−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(Int.6A、段階A、トランス、後、エナンチオマーB)(0.60g、1.629mmol)の塩化メチレン(5mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL、64.9mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物をBOND ELUT SCXイオン交換カラムで塩基性とし、MeOHで洗浄して酸を除去し、1Nアンモニア/メタノールで溶離して、(5S,6R)−6−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(トランス、エナンチオマーB)を得た。LCMS[M+1]+=269.0。
7−(オキシラン−2−イル)テトラゾロ[1,5−a]キノリン
段階A:7−ブロモテトラゾロ[1,5−a]キノリン
6−ブロモ−2−クロロキノリン(4.00g、16.6mmol)およびアジ化ナトリウム(2.16g、3.32mmol)のDMF(20mL)中溶液を130℃で18時間撹拌した。次に、溶液を冷水(200mL)に投入し、30分間撹拌し、濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=248.9。
段階A:7−ブロモテトラゾロ[1,5−a]キノリン
6−ブロモ−2−クロロキノリン(4.00g、16.6mmol)およびアジ化ナトリウム(2.16g、3.32mmol)のDMF(20mL)中溶液を130℃で18時間撹拌した。次に、溶液を冷水(200mL)に投入し、30分間撹拌し、濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=248.9。
段階B:7−ビニルテトラゾロ[1,5−a]キノリン
7−ブロモテトラゾロ[1,5−a]キノリン(3.35g、13.4mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(3.62g、8.0mmol)、およびPd(dppf)Cl2(335mg、0.44mmol)のEtOH(100mL)中混合物に、Et3N(1.31g、13.2mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、ケーキをEtOHで洗い、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc5/1から1/1で溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=197.1。
7−ブロモテトラゾロ[1,5−a]キノリン(3.35g、13.4mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(3.62g、8.0mmol)、およびPd(dppf)Cl2(335mg、0.44mmol)のEtOH(100mL)中混合物に、Et3N(1.31g、13.2mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、ケーキをEtOHで洗い、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc5/1から1/1で溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=197.1。
段階C:7−(オキシラン−2−イル)テトラゾロ[1,5−a]キノリン
7−ビニルテトラゾロ[1,5−a]キノリン(1.64g、8.32mmol)およびNBS(1.62g、9.15mmol)のt−ブタノール(27.3mL)および水(54.6mL)の溶液中混合物を加熱して40℃とし、固体がほとんど溶解するまで撹拌し、さらに2時間撹拌した。NaOH(998mg、25.0mmol)の水溶液(水11mL)をゆっくり加えた。混合物を冷却して0℃とし、1時間撹拌し、濃縮し、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc=1/1を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=213.1。
7−ビニルテトラゾロ[1,5−a]キノリン(1.64g、8.32mmol)およびNBS(1.62g、9.15mmol)のt−ブタノール(27.3mL)および水(54.6mL)の溶液中混合物を加熱して40℃とし、固体がほとんど溶解するまで撹拌し、さらに2時間撹拌した。NaOH(998mg、25.0mmol)の水溶液(水11mL)をゆっくり加えた。混合物を冷却して0℃とし、1時間撹拌し、濃縮し、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc=1/1を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=213.1。
7−(オキシラン−2−イル)−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン
段階A:6−ブロモ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(5.00g、31.0mmol)のCH3CN(40mL)中溶液に、0℃でNBS(6.80g、38.0mmol)を少量ずつ加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、次に水30mLを加え、溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=226。
段階A:6−ブロモ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(5.00g、31.0mmol)のCH3CN(40mL)中溶液に、0℃でNBS(6.80g、38.0mmol)を少量ずつ加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、次に水30mLを加え、溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=226。
段階B:7−ブロモ−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン
6−ブロモ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(1.00g、4.4mmol)およびジフェニル−2−ピリジルホスフィン(4.60g、17.6mmol)のTHF(15mL)中溶液に、ジイソプロピルアザジカルボキシレート(3.60g、17.6mmol)を加え、次にDPPA(4.80g、17.6mmol)を加えた。混合物を45℃で24時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc10:1から3:1を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。LC/MS[M+1]+=251。
6−ブロモ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(1.00g、4.4mmol)およびジフェニル−2−ピリジルホスフィン(4.60g、17.6mmol)のTHF(15mL)中溶液に、ジイソプロピルアザジカルボキシレート(3.60g、17.6mmol)を加え、次にDPPA(4.80g、17.6mmol)を加えた。混合物を45℃で24時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc10:1から3:1を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。LC/MS[M+1]+=251。
段階C:7−ビニル−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン
7−ブロモ−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン(500mg、2.0mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(536mg、4.0mmol)、およびPd(dppf)Cl2(50mg、10%)のEtOH(10mL)中混合物に、Et3N(404mg、4.0mmol)を加え、得られた混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、ケーキをEtOH(20mL)で洗い、濃縮した。得られた生成物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc10:1から3:1を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=199。
7−ブロモ−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン(500mg、2.0mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(536mg、4.0mmol)、およびPd(dppf)Cl2(50mg、10%)のEtOH(10mL)中混合物に、Et3N(404mg、4.0mmol)を加え、得られた混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、ケーキをEtOH(20mL)で洗い、濃縮した。得られた生成物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc10:1から3:1を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=199。
段階D:7−(オキシラン−2−イル)−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン
7−ビニル−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン(300mg、1.51mmol)およびNBS(298mg、1.68mmol)のt−ブタノール(5mL)および水(10mL)溶液中混合物を加熱して40℃とした。混合物を固体がほとんど溶解するまで撹拌し、さらに2時間撹拌した。NaOH(184mg、4.59mmol)の水溶液(水2mL)をゆっくり加えた。混合物を冷却して0℃とし、1時間撹拌し、濃縮した。得られた生成物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc10:1から1:1を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=215。
7−ビニル−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン(300mg、1.51mmol)およびNBS(298mg、1.68mmol)のt−ブタノール(5mL)および水(10mL)溶液中混合物を加熱して40℃とした。混合物を固体がほとんど溶解するまで撹拌し、さらに2時間撹拌した。NaOH(184mg、4.59mmol)の水溶液(水2mL)をゆっくり加えた。混合物を冷却して0℃とし、1時間撹拌し、濃縮した。得られた生成物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc10:1から1:1を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=215。
6−メチル−7−(オキシラン−2−イル)−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン
段階A:3−クロロ−N−(m−トリル)プロパンアミド
3−クロロプロパノイルクロライド(7.05g、56.0mmol)をm−トルイジン(5.00g、46.8mmol)およびTEA(7.10g、65.2mmol)のDCM(30mL)中溶液に滴下した。混合物を室温で16時間撹拌した。水20mLを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=198。
段階A:3−クロロ−N−(m−トリル)プロパンアミド
3−クロロプロパノイルクロライド(7.05g、56.0mmol)をm−トルイジン(5.00g、46.8mmol)およびTEA(7.10g、65.2mmol)のDCM(30mL)中溶液に滴下した。混合物を室温で16時間撹拌した。水20mLを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=198。
段階B:5−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
3−クロロ−N−(m−トリル)プロパンアミド(6.00g、30.5mmol)のクロロベンゼン(60mL)中溶液に、AlCl3(16.08g、122mmol)を数回に分けて加えた。温度をゆっくり上昇させて140℃とし、溶液をこの温度で6時間撹拌した。混合物を冷却し、トルエン100mLで希釈し、水200mLで反応停止し、DCMで抽出した。有機層を濃縮して標題化合物および7−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(1:1混合物)を得た。LC/MS[M+1]+=162。
3−クロロ−N−(m−トリル)プロパンアミド(6.00g、30.5mmol)のクロロベンゼン(60mL)中溶液に、AlCl3(16.08g、122mmol)を数回に分けて加えた。温度をゆっくり上昇させて140℃とし、溶液をこの温度で6時間撹拌した。混合物を冷却し、トルエン100mLで希釈し、水200mLで反応停止し、DCMで抽出した。有機層を濃縮して標題化合物および7−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(1:1混合物)を得た。LC/MS[M+1]+=162。
段階C:6−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
5−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび7−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(3.00g、18.5mmol、1:1混合物)のCH3CN(30mL)中溶液に、NBS(3.76g、2.10mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、溶離溶媒として35%から40%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物および7−ブロモ−8−メチル−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリンを得た。LC/MS[M+1]+=240;242。
5−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび7−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(3.00g、18.5mmol、1:1混合物)のCH3CN(30mL)中溶液に、NBS(3.76g、2.10mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、溶離溶媒として35%から40%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物および7−ブロモ−8−メチル−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリンを得た。LC/MS[M+1]+=240;242。
段階D:7−ブロモ−6−メチル−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン
6−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび7−ブロモ−8−メチル−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン(1.00g、4.10mmol)、DPPA(4.54g、16.5mmol)、および(2−ピリジル)PPh2(4.35g、1.65mmol)のTHF(15mL)中混合物に、DIAD(3.34g、1.65mmol)を滴下した。混合物を50℃で18時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を粗生成物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.69(d、J=8.4Hz、1H)、7.60(d、J=8.4Hz、1H)、3.29(t、J=7.2Hz、2H)、3.11(t、J=7.2Hz、2H)、2.44(s、3H)。LC/MS[M+1]+=265;267。
6−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび7−ブロモ−8−メチル−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン(1.00g、4.10mmol)、DPPA(4.54g、16.5mmol)、および(2−ピリジル)PPh2(4.35g、1.65mmol)のTHF(15mL)中混合物に、DIAD(3.34g、1.65mmol)を滴下した。混合物を50℃で18時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を粗生成物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.69(d、J=8.4Hz、1H)、7.60(d、J=8.4Hz、1H)、3.29(t、J=7.2Hz、2H)、3.11(t、J=7.2Hz、2H)、2.44(s、3H)。LC/MS[M+1]+=265;267。
段階E:6−メチル−7−ビニル−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン
7−ブロモ−6−メチル−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン(410mg、1.55mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(249mg、1.86mmol)、およびPd(dppf)Cl2(115mg、0.155mmol)のEtOH(10mL)中混合物に、Et3N(313mg、3.10mmol)を加えた。得られた混合物を加熱して80℃とし、3時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残留物を、溶離溶媒としてEtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=213。
7−ブロモ−6−メチル−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン(410mg、1.55mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(249mg、1.86mmol)、およびPd(dppf)Cl2(115mg、0.155mmol)のEtOH(10mL)中混合物に、Et3N(313mg、3.10mmol)を加えた。得られた混合物を加熱して80℃とし、3時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残留物を、溶離溶媒としてEtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=213。
段階F:6−メチル−7−(オキシラン−2−イル)−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン
6−メチル−7−ビニル−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン(120mg、0.57mmol)およびNBS(111mg、0.62mmol)のt−ブタノール(2mL)および水(4mL)溶液中混合物を加熱して40℃とし、固体がほとんど溶解するまで撹拌した。混合物をさらに2時間撹拌した。NaOH(68mg、1.7mmol)の水溶液(水5mL)をゆっくり加えた。溶液を冷却して0℃とし、1時間撹拌した。混合物を濃縮し、溶離溶媒として50%EtOAc/石油エーテルを用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=229。
6−メチル−7−ビニル−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン(120mg、0.57mmol)およびNBS(111mg、0.62mmol)のt−ブタノール(2mL)および水(4mL)溶液中混合物を加熱して40℃とし、固体がほとんど溶解するまで撹拌した。混合物をさらに2時間撹拌した。NaOH(68mg、1.7mmol)の水溶液(水5mL)をゆっくり加えた。溶液を冷却して0℃とし、1時間撹拌した。混合物を濃縮し、溶離溶媒として50%EtOAc/石油エーテルを用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=229。
7−(オキシラン−2−イル)テトラゾロ[1,5−a][1,5]ナフチリジン
段階A:6−クロロ−2−ヨードピリジン−3−アミン
6−クロロピリジン−3−アミン(10.00g、77.8mmol)のEtOH(150mL)中溶液に、Ag2SO4(12.10g、38.9mmol)およびI2(23.70g、93.4mmol)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。水(100mL)およびEtOAc(200mL)を残留物に加えた。有機層を分離し、水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc(7:1)を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=255。
段階A:6−クロロ−2−ヨードピリジン−3−アミン
6−クロロピリジン−3−アミン(10.00g、77.8mmol)のEtOH(150mL)中溶液に、Ag2SO4(12.10g、38.9mmol)およびI2(23.70g、93.4mmol)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。水(100mL)およびEtOAc(200mL)を残留物に加えた。有機層を分離し、水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc(7:1)を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=255。
段階B:(E)−エチル3−(3−アミノ−6−クロロピリジン−2−イル)アクリレート
6−クロロ−2−ヨードピリジン−3−アミン(5.50g、21.6mmol)、アクリル酸エチル(2.65g、26mmol)、Pd(OAc)2(0.24g、1.08mmol)、DIEA(5.60g、43.2mmol)およびX−Phos(1.05g、2.2mmol)のジオキサン(60mL)中混合物をN2保護下に80℃で3時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離溶媒として酢酸エチル/石油エーテル100:1から20:1を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=227。
6−クロロ−2−ヨードピリジン−3−アミン(5.50g、21.6mmol)、アクリル酸エチル(2.65g、26mmol)、Pd(OAc)2(0.24g、1.08mmol)、DIEA(5.60g、43.2mmol)およびX−Phos(1.05g、2.2mmol)のジオキサン(60mL)中混合物をN2保護下に80℃で3時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離溶媒として酢酸エチル/石油エーテル100:1から20:1を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=227。
段階C:6−クロロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン
(E)−エチル3−(3−アミノ−6−クロロピリジン−2−イル)アクリレート(2.00g、8.8mmol)、DBU(2.69g、17.6mmol)のEtOH(20mL)中溶液に、室温でDBU 5mLを滴下した。得られた混合物をN2下に100℃で18時間撹拌した。濃縮後、粗生成物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc(15:1)を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=181.2。
(E)−エチル3−(3−アミノ−6−クロロピリジン−2−イル)アクリレート(2.00g、8.8mmol)、DBU(2.69g、17.6mmol)のEtOH(20mL)中溶液に、室温でDBU 5mLを滴下した。得られた混合物をN2下に100℃で18時間撹拌した。濃縮後、粗生成物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc(15:1)を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=181.2。
段階D:6−クロロ−1,5−ナフチリジン−2−イルトリフルオロメタンスルホネート
6−クロロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(1.68g、9.3mmol)およびK2CO3(1.93g、14.0mmol)のDMF(30mL)中混合物に、PhNTf2(6.64g、14.0mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物をN2下に室温で24時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc(5:1)を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=313.0。
6−クロロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(1.68g、9.3mmol)およびK2CO3(1.93g、14.0mmol)のDMF(30mL)中混合物に、PhNTf2(6.64g、14.0mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物をN2下に室温で24時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc(5:1)を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=313.0。
段階E:2−クロロ−6−ビニル−1,5−ナフチリジン
6−クロロ−1,5−ナフチリジン−2−イルトリフルオロメタンスルホネート(100mg、0.32mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(21mg、0.16mmol)のEtOH(2mL)中溶液に、室温でPd(PPh3)2Cl2(10mg)およびTEA(32mg、0.32mmol)を加えた。混合物を80℃で4時間加熱し、冷却した。濃縮後、粗生成物を次の段階で直接用いた。LC/MS[M+1]+=191。
6−クロロ−1,5−ナフチリジン−2−イルトリフルオロメタンスルホネート(100mg、0.32mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(21mg、0.16mmol)のEtOH(2mL)中溶液に、室温でPd(PPh3)2Cl2(10mg)およびTEA(32mg、0.32mmol)を加えた。混合物を80℃で4時間加熱し、冷却した。濃縮後、粗生成物を次の段階で直接用いた。LC/MS[M+1]+=191。
段階F:7−ビニルテトラゾロ[1,5−a][1,5]ナフチリジン
2−クロロ−6−ビニル−1,5−ナフチリジン(48mg、0.25mmol)のDMF(5mL)中溶液に、NaN3(48mg、0.75mmol)を加えた。混合物をN2下に130℃で3時間撹拌した。混合物を冷却し、水に投入し、EtOAcによって抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、展開溶媒として石油エーテル/EtOAc(3:1)を用いる分取TLCによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=198.1。
2−クロロ−6−ビニル−1,5−ナフチリジン(48mg、0.25mmol)のDMF(5mL)中溶液に、NaN3(48mg、0.75mmol)を加えた。混合物をN2下に130℃で3時間撹拌した。混合物を冷却し、水に投入し、EtOAcによって抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、展開溶媒として石油エーテル/EtOAc(3:1)を用いる分取TLCによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=198.1。
段階G:7−(オキシラン−2−イル)テトラゾロ[1,5−a][1,5]ナフチリジン
7−ビニルテトラゾロ[1,5−a][1,5]ナフチリジン(20mg、0.1mmol)のt−BuOH(1mL)および水(2mL)中溶液に、NBS(20mg、0.11mmol)を加えた。混合物を加熱して40℃とし、2時間撹拌した。混合物を冷却して0℃とし、NaOH(12mg、0.30mmol)の水溶液(水1mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインによって洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、展開溶媒として石油エーテル/EtOAcを用いる分取TLCによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ9.07(d、J=8.4Hz、1H)、8.28(d、J=9.6Hz、1H)、8.22(d、J=9.6Hz、1H)、7.82(d、J=8.8Hz、1H)、4.26(m、1H)、3.36(m、1H)、3.09(m、1H);LC/MS[M+1]+=214.1.
中間体11
7−ビニルテトラゾロ[1,5−a][1,5]ナフチリジン(20mg、0.1mmol)のt−BuOH(1mL)および水(2mL)中溶液に、NBS(20mg、0.11mmol)を加えた。混合物を加熱して40℃とし、2時間撹拌した。混合物を冷却して0℃とし、NaOH(12mg、0.30mmol)の水溶液(水1mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインによって洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、展開溶媒として石油エーテル/EtOAcを用いる分取TLCによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ9.07(d、J=8.4Hz、1H)、8.28(d、J=9.6Hz、1H)、8.22(d、J=9.6Hz、1H)、7.82(d、J=8.8Hz、1H)、4.26(m、1H)、3.36(m、1H)、3.09(m、1H);LC/MS[M+1]+=214.1.
中間体11
(S)−7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(後、エナンチオマーB)
段階A:4−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゾニトリル
4−ブロモ−2−メチルベンゾニトリル(15.00g、74.2mmol)、NBS(13.87g、77.9mmol)および過酸化ベンゾイル(0.63g、2.60mmol)のCCl4(250mL)中混合物を80℃で6時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として0%から10%EtOAc/石油エーテルを用いるBIOTAGEカラムによって精製して、標題化合物を得た。
段階A:4−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゾニトリル
4−ブロモ−2−メチルベンゾニトリル(15.00g、74.2mmol)、NBS(13.87g、77.9mmol)および過酸化ベンゾイル(0.63g、2.60mmol)のCCl4(250mL)中混合物を80℃で6時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として0%から10%EtOAc/石油エーテルを用いるBIOTAGEカラムによって精製して、標題化合物を得た。
段階B:2−(アジドメチル)−4−ブロモベンゾニトリル
4−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(17.00g、61.8mmol)およびNaN3(4.42g、68.0mmol)のDMF(120mL)中混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(120mL)で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで5回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=237;239。
4−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(17.00g、61.8mmol)およびNaN3(4.42g、68.0mmol)のDMF(120mL)中混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(120mL)で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで5回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=237;239。
段階C:7−ブロモ−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール
2−(アジドメチル)−4−ブロモベンゾニトリル(14.50g、61.1mmol)のTFA(100mL)中混合物を18℃で2時間撹拌した。混合物をMeOH(100mL)で希釈し、得られた白色懸濁液を濾過し、乾燥して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=237;239。
2−(アジドメチル)−4−ブロモベンゾニトリル(14.50g、61.1mmol)のTFA(100mL)中混合物を18℃で2時間撹拌した。混合物をMeOH(100mL)で希釈し、得られた白色懸濁液を濾過し、乾燥して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=237;239。
段階D:7−ビニル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール
7−ブロモ−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(2.00g、8.44mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(1.36g、10.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(614mg、0.84mmol)およびNEt3(1.75mL、12.6mmol)の脱水EtOH(60mL)中混合物を、N2下に6時間還流撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、溶離溶媒として0%から35%EtOAc/石油エーテルを用いるBIOTAGEカラムによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=185。
7−ブロモ−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(2.00g、8.44mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(1.36g、10.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(614mg、0.84mmol)およびNEt3(1.75mL、12.6mmol)の脱水EtOH(60mL)中混合物を、N2下に6時間還流撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、溶離溶媒として0%から35%EtOAc/石油エーテルを用いるBIOTAGEカラムによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=185。
段階E:7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール
7−ビニル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(800mg、4.34mmol)のCHCl3(40mL)中混合物を撹拌しながら、それに5℃でm−CPBA(2.04g、6.51mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で6時間撹拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、飽和Na2SO3水溶液(20mL)、水(20mL)で洗浄し、混合物を濃縮した。粗生成物を、溶離溶媒として0%から40%EtOAc/石油エーテルを用いるBIOTAGEカラムによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.01(d、J=8.0Hz、1H)、7.70(s、1H)、7.61(d、J=8.0Hz、1H)、5.52(s、2H)、4.06(t、J=3.2Hz、1H)、3.23(t、J=4.4Hz、1H)、2.86(dd、J=5.2Hz、2.4Hz、1H);LC/MS[M+1]+=201。次に、7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドールを、CHIRALPAK AYカラムでの25%EtOH(0.05%NH4OH)/CO2で溶離を行うキラルSFCによって分離して、次の二つのエナンチオマーを得た。
7−ビニル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(800mg、4.34mmol)のCHCl3(40mL)中混合物を撹拌しながら、それに5℃でm−CPBA(2.04g、6.51mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で6時間撹拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、飽和Na2SO3水溶液(20mL)、水(20mL)で洗浄し、混合物を濃縮した。粗生成物を、溶離溶媒として0%から40%EtOAc/石油エーテルを用いるBIOTAGEカラムによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.01(d、J=8.0Hz、1H)、7.70(s、1H)、7.61(d、J=8.0Hz、1H)、5.52(s、2H)、4.06(t、J=3.2Hz、1H)、3.23(t、J=4.4Hz、1H)、2.86(dd、J=5.2Hz、2.4Hz、1H);LC/MS[M+1]+=201。次に、7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドールを、CHIRALPAK AYカラムでの25%EtOH(0.05%NH4OH)/CO2で溶離を行うキラルSFCによって分離して、次の二つのエナンチオマーを得た。
(R)−7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール:先に溶出する分画。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.01(d、J=8.0Hz、1H)、7.70(s、1H)、7.61(d、J=8.0Hz、1H)、5.52(s、2H)、4.06(t、J=3.2Hz、1H)、3.23(t、J=4.4Hz、1H)、2.86(dd、J=5.2Hz、2.4Hz、1H);LC/MS[M+1]+=201。
(S)−7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール:後で溶出する分画。LC/MS[M+1]+=201。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.01(d、J=8.0Hz、1H)、7.70(s、1H)、7.61(d、J=8.0Hz、1H)、5.52(s、2H)、4.06(t、J=3.2Hz、1H)、3.23(t、J=4.4Hz、1H)、2.86(dd、J=5.2Hz、2.4Hz、1H)。
6−メチル−7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール
段階A:3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェノール
BH3・Me2S(10M、30mL)を、3−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸(10.00g、65.7mmol)のTHF(200mL)中溶液に滴下した。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。MeOH(60mL)を反応混合物に0℃で滴下した。その混合物を濃縮し、EtOAcで抽出し、0.5M HClで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.01(s、1H)、7.21−7.06(m、1H)、6.97(d、J=7.4Hz、1H)、6.85(d、J=7.8Hz、1H)、5.28(t、J=5.3Hz、1H)、4.61−4.45(m、2H)。
段階A:3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェノール
BH3・Me2S(10M、30mL)を、3−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸(10.00g、65.7mmol)のTHF(200mL)中溶液に滴下した。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。MeOH(60mL)を反応混合物に0℃で滴下した。その混合物を濃縮し、EtOAcで抽出し、0.5M HClで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.01(s、1H)、7.21−7.06(m、1H)、6.97(d、J=7.4Hz、1H)、6.85(d、J=7.8Hz、1H)、5.28(t、J=5.3Hz、1H)、4.61−4.45(m、2H)。
段階B:4−ブロモ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェノール
3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェノール(1.70g、10.4mmol)のTFA(20mL)中溶液を冷却して0℃とし、次にNBS(1.85g、10.4mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、濃縮し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、溶離溶媒として30%から50%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェノール(1.70g、10.4mmol)のTFA(20mL)中溶液を冷却して0℃とし、次にNBS(1.85g、10.4mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、濃縮し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、溶離溶媒として30%から50%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
段階C:1−ブロモ−4−メトキシ−2−(メトキシメチル)−3−メチルベンゼン
4−ブロモ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェノール(10.00g、46mmol)およびKOH(6.20g、110mmol)のDMSO(60mL)中溶液を、室温で10分間撹拌した。MeI(17.00g、120mmol)を加え、得られた混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を水とEtOAcとの間で分配した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
4−ブロモ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェノール(10.00g、46mmol)およびKOH(6.20g、110mmol)のDMSO(60mL)中溶液を、室温で10分間撹拌した。MeI(17.00g、120mmol)を加え、得られた混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を水とEtOAcとの間で分配した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
段階D:4−メトキシ−2−(メトキシメチル)−3−メチルベンゾニトリル
1−ブロモ−4−メトキシ−2−(メトキシメチル)−3−メチルベンゼン(10.00g、41mmol)およびCuCN(11.00g、122mmol)のDMF(100mL)中溶液を140℃で1.5時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、EtOAcで希釈し、セライト層で濾過した。濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として0%から10%EtOAc/石油を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
1−ブロモ−4−メトキシ−2−(メトキシメチル)−3−メチルベンゼン(10.00g、41mmol)およびCuCN(11.00g、122mmol)のDMF(100mL)中溶液を140℃で1.5時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、EtOAcで希釈し、セライト層で濾過した。濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として0%から10%EtOAc/石油を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
段階E:2−(ブロモメチル)−4−ヒドロキシ−3−メチルベンゾニトリル
4−メトキシ−2−(メトキシメチル)−3−メチルベンゾニトリル(7.00g、36.6mmol)のDCM(100mL)中溶液に、BBr3(55.00g、0.22mol)を−78℃で滴下した。得られた混合物を昇温させて室温とし、10時間撹拌した。反応混合物を0℃で水によって反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として10%から40%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
4−メトキシ−2−(メトキシメチル)−3−メチルベンゾニトリル(7.00g、36.6mmol)のDCM(100mL)中溶液に、BBr3(55.00g、0.22mol)を−78℃で滴下した。得られた混合物を昇温させて室温とし、10時間撹拌した。反応混合物を0℃で水によって反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として10%から40%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
段階F:2−(アジドメチル)−4−ヒドロキシ−3−メチルベンゾニトリル
2−(ブロモメチル)−4−ヒドロキシ−3−メチルベンゾニトリル(5.60g、24.8mmol)およびNaN3(2.00g、30.0mmol)のDMF(40mL)中溶液を、室温で10時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として10%から30%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=189。
2−(ブロモメチル)−4−ヒドロキシ−3−メチルベンゾニトリル(5.60g、24.8mmol)およびNaN3(2.00g、30.0mmol)のDMF(40mL)中溶液を、室温で10時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として10%から30%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=189。
段階G:6−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−オール
2−(アジドメチル)−4−ヒドロキシ−3−メチルベンゾニトリル(1.00g、5.13mmol)のTFA(6mL)中溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=189。
2−(アジドメチル)−4−ヒドロキシ−3−メチルベンゾニトリル(1.00g、5.13mmol)のTFA(6mL)中溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=189。
段階H:6−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イルトリフルオロメタンスルホネート
6−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−オール(200mg、1.1mmol)のDCM中溶液に、0℃でTEA(1.20g、12mmol)および(Tf)2O(600mg)を加えた。得られた混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。残留物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=321。
6−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−オール(200mg、1.1mmol)のDCM中溶液に、0℃でTEA(1.20g、12mmol)および(Tf)2O(600mg)を加えた。得られた混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。残留物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=321。
段階I:6−メチル−7−ビニル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール
6−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イルトリフルオロメタンスルホネート(300mg、0.94mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(188mg、1.41mmol)、PdCl2(dppf)(30mg、5%)およびTEA(190mg、1.87mmol)のジオキサン(10mL)中溶液を、N2下に70℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として0%から40%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=199。
6−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イルトリフルオロメタンスルホネート(300mg、0.94mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(188mg、1.41mmol)、PdCl2(dppf)(30mg、5%)およびTEA(190mg、1.87mmol)のジオキサン(10mL)中溶液を、N2下に70℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として0%から40%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=199。
段階J:6−メチル−7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール
6−メチル−7−ビニル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(40mg、0.20mmol)のCHCl3(4mL)中混合物を撹拌しながら、それに5℃でm−CPBA(55%、95mg、0.30mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で6時間撹拌し、飽和Na2S2O3水溶液を加えることで反応停止した。混合物をDCM(10mL)で希釈し、水で洗浄し(20mLで2回)、濃縮した。次に、粗生成物を、溶離溶媒として石油/EtOAcを用いる分取TLCによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.90(d、J=8.2Hz、1H)、7.49(d、J=7.8Hz、1H)、5.29(s、2H)、4.10(s、1H)、3.26(t、J=4.7Hz、1H)、2.73(d、J=3.1Hz、1H)、2.50(s、3H);LC/MS[M+1]+=215。
6−メチル−7−ビニル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(40mg、0.20mmol)のCHCl3(4mL)中混合物を撹拌しながら、それに5℃でm−CPBA(55%、95mg、0.30mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で6時間撹拌し、飽和Na2S2O3水溶液を加えることで反応停止した。混合物をDCM(10mL)で希釈し、水で洗浄し(20mLで2回)、濃縮した。次に、粗生成物を、溶離溶媒として石油/EtOAcを用いる分取TLCによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.90(d、J=8.2Hz、1H)、7.49(d、J=7.8Hz、1H)、5.29(s、2H)、4.10(s、1H)、3.26(t、J=4.7Hz、1H)、2.73(d、J=3.1Hz、1H)、2.50(s、3H);LC/MS[M+1]+=215。
(S)−6−クロロ−7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(後、エナンチオマーB)
段階A:N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)アセトアミド
3−クロロ−2−メチルアニリン(10.00g、70.6mmol)のEtOH(84mL)中溶液に、室温で無水酢酸(8mL、84.8mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=184。
段階A:N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)アセトアミド
3−クロロ−2−メチルアニリン(10.00g、70.6mmol)のEtOH(84mL)中溶液に、室温で無水酢酸(8mL、84.8mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=184。
段階B:N−(4−ブロモ−3−クロロ−2−メチルフェニル)アセトアミド
N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)アセトアミド(13.00g、70.8mmol)のAcOH(100mL)中溶液に、15℃でBr2(10.9mL、0.212mol)を30分かけて滴下した。溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を氷水に投入し、撹拌し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=262;264.1H NMR(400MHz、MeOD)δ7.54−7.52(d、J=8.8Hz、1H)、7.22−7.19(d、J=8.4Hz、1H)、2.35(s、3H)、2.16(s、3H)。
N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)アセトアミド(13.00g、70.8mmol)のAcOH(100mL)中溶液に、15℃でBr2(10.9mL、0.212mol)を30分かけて滴下した。溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を氷水に投入し、撹拌し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=262;264.1H NMR(400MHz、MeOD)δ7.54−7.52(d、J=8.8Hz、1H)、7.22−7.19(d、J=8.4Hz、1H)、2.35(s、3H)、2.16(s、3H)。
段階C:4−ブロモ−3−クロロ−2−メチルアニリン
N−(4−ブロモ−3−クロロ−2−メチルフェニル)アセトアミド(18.50g、70.5mmol)のEtOH(70mL)中溶液に、室温で濃HCl(70mL)を加え、溶液を終夜加熱還流した。固体Na2CO3で混合物をpH7に調節し、EtOAcによって抽出し、脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=220;222。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.24−7.22(d、J=8.4Hz、1H)、6.48−6.46(d、J=8.4Hz、1H)、2.26(s、3H)。
N−(4−ブロモ−3−クロロ−2−メチルフェニル)アセトアミド(18.50g、70.5mmol)のEtOH(70mL)中溶液に、室温で濃HCl(70mL)を加え、溶液を終夜加熱還流した。固体Na2CO3で混合物をpH7に調節し、EtOAcによって抽出し、脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=220;222。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.24−7.22(d、J=8.4Hz、1H)、6.48−6.46(d、J=8.4Hz、1H)、2.26(s、3H)。
段階D:4−ブロモ−3−クロロ−2−メチルベンゾニトリル
4−ブロモ−3−クロロ−2−メチルアニリン(6.60g、30mmol)のCH3CN(200mL)中混合物に、BF3・Et2O(6mL、43.5mmol)を加えた。溶液を冷却して0℃とし、亜硝酸t−ブチル(4.75g、46.1mmol)を加えた。1時間撹拌した後、溶液をCuCN(8.04g、89.8mmol)およびNaCN(14.70g、300mmol)の水(200mL)中混合物に0℃で移した。得られた混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcで抽出し、溶離溶媒として0%から3.2%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=230;232。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.61−7.59(d、J=8.4Hz、1H)、7.39−7.37(d、J=8.4Hz、1H)、2.68(s、3H)。
4−ブロモ−3−クロロ−2−メチルアニリン(6.60g、30mmol)のCH3CN(200mL)中混合物に、BF3・Et2O(6mL、43.5mmol)を加えた。溶液を冷却して0℃とし、亜硝酸t−ブチル(4.75g、46.1mmol)を加えた。1時間撹拌した後、溶液をCuCN(8.04g、89.8mmol)およびNaCN(14.70g、300mmol)の水(200mL)中混合物に0℃で移した。得られた混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcで抽出し、溶離溶媒として0%から3.2%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=230;232。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.61−7.59(d、J=8.4Hz、1H)、7.39−7.37(d、J=8.4Hz、1H)、2.68(s、3H)。
段階E:4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−3−クロロベンゾニトリル
4−ブロモ−3−クロロ−2−メチルベンゾニトリル(5.00g、21.7mmol)のCCl4(85mL)中混合物に、NBS(4.17g、23.4mmol)およびBPO(526mg、2.17mmol)を加えた。混合物を加熱還流し、N2保護下に16時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、溶離溶媒として0%から3.2%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=308;310;312。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.67−7.65(d、J=7.2Hz、1H)、7.46−7.44(d、J=8.4Hz、1H)、4.79(s、3H)。
4−ブロモ−3−クロロ−2−メチルベンゾニトリル(5.00g、21.7mmol)のCCl4(85mL)中混合物に、NBS(4.17g、23.4mmol)およびBPO(526mg、2.17mmol)を加えた。混合物を加熱還流し、N2保護下に16時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、溶離溶媒として0%から3.2%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=308;310;312。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.67−7.65(d、J=7.2Hz、1H)、7.46−7.44(d、J=8.4Hz、1H)、4.79(s、3H)。
段階F:2−(アジドメチル)−4−ブロモ−3−クロロベンゾニトリル
4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−3−クロロベンゾニトリル(5.60g、18.1mmol)のDMF(30mL)中溶液に、NaN3(1.41g、21.7mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をMTBEによって抽出し、濃縮して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=271;273。
4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−3−クロロベンゾニトリル(5.60g、18.1mmol)のDMF(30mL)中溶液に、NaN3(1.41g、21.7mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をMTBEによって抽出し、濃縮して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=271;273。
段階G:7−ブロモ−6−クロロ−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール
2−(アジドメチル)−4−ブロモ−3−クロロベンゾニトリル(300mg、1.1mmol)のトルエン(10mL)中溶液を、マイクロ波照射によって140℃で0.5時間加熱した。混合物を濃縮し、溶離溶媒として11%から50%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=271;273.1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.08−7.99(m、2H)、5.72(s、2H)。
2−(アジドメチル)−4−ブロモ−3−クロロベンゾニトリル(300mg、1.1mmol)のトルエン(10mL)中溶液を、マイクロ波照射によって140℃で0.5時間加熱した。混合物を濃縮し、溶離溶媒として11%から50%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=271;273.1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.08−7.99(m、2H)、5.72(s、2H)。
段階H:6−クロロ−7−ビニル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール
7−ブロモ−6−クロロ−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(500mg、1.84mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(493mg、3.68mmol)およびPd(dppf)Cl2(54mg)のEtOH(10mL)中溶液に、室温でTEA(559mg、5.52mmol)を加えた。得られた混合物を加熱して80℃とし、N2保護下に16時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキをEtOHで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を、溶離溶媒として25%から40%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=219。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.06−8.01(m、2H)、7.16−7.09(m、1H)、6.15−6.11(m、1H)、5.68−5.64(m、3H)。
7−ブロモ−6−クロロ−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(500mg、1.84mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(493mg、3.68mmol)およびPd(dppf)Cl2(54mg)のEtOH(10mL)中溶液に、室温でTEA(559mg、5.52mmol)を加えた。得られた混合物を加熱して80℃とし、N2保護下に16時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキをEtOHで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を、溶離溶媒として25%から40%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=219。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.06−8.01(m、2H)、7.16−7.09(m、1H)、6.15−6.11(m、1H)、5.68−5.64(m、3H)。
段階I:(R)6−クロロ−7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドールおよび(S)6−クロロ−7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドールおよび(S)−6−クロロ−7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール
6−クロロ−7−ビニル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(140mg、0.639mmol)およびm−CPBA(332mg、50%、0.960mmol)のDCM(10mL)中混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を加熱還流し、さらに10時間撹拌した。混合物を濃縮し、溶離溶媒として16.6%から25%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムで精製した。得られた生成物をCHIRALCEL OJ−3カラムでの40%EtOH(0.05%DEA)/CO2で溶離を行うキラルSFCによって分離して、標題化合物を得た。
6−クロロ−7−ビニル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(140mg、0.639mmol)およびm−CPBA(332mg、50%、0.960mmol)のDCM(10mL)中混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を加熱還流し、さらに10時間撹拌した。混合物を濃縮し、溶離溶媒として16.6%から25%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムで精製した。得られた生成物をCHIRALCEL OJ−3カラムでの40%EtOH(0.05%DEA)/CO2で溶離を行うキラルSFCによって分離して、標題化合物を得た。
(R)−6−クロロ−7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール:先に溶出した分画。LC/MS[M+1]+=235。
(S)−6−クロロ−7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール:後で溶出した分画。LC/MS[M+1]+=235。
8−シクロプロピル−7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール
段階A:7−ブロモ−8−ヨード−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール
フラスコに、0℃で7−ブロモ−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(Int.11、段階C;2.00g、8.44mmol)およびTfOH(12.16g、81.0mmol)を加えた。次に、NIS(3.80g、16.9mmol)を0℃で少量ずつ加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、溶離溶媒として0%から40%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=363;364。
段階A:7−ブロモ−8−ヨード−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール
フラスコに、0℃で7−ブロモ−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(Int.11、段階C;2.00g、8.44mmol)およびTfOH(12.16g、81.0mmol)を加えた。次に、NIS(3.80g、16.9mmol)を0℃で少量ずつ加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、溶離溶媒として0%から40%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=363;364。
段階B:7−ブロモ−8−シクロプロピル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール
7−ブロモ−8−ヨード−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(2.50g、6.9mmol)のトルエン(30mL)およびH2O(10mL)中溶液に、室温でN2保護下にシクロプロピルボロン酸(237mg、2.76mmol)、Pd(dppf)Cl2(100mg、0.14mmol)およびK3PO4(1.17g、5.51mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた生成物を、溶離溶媒として0%から40%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=277;279。
7−ブロモ−8−ヨード−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(2.50g、6.9mmol)のトルエン(30mL)およびH2O(10mL)中溶液に、室温でN2保護下にシクロプロピルボロン酸(237mg、2.76mmol)、Pd(dppf)Cl2(100mg、0.14mmol)およびK3PO4(1.17g、5.51mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた生成物を、溶離溶媒として0%から40%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=277;279。
段階C:8−シクロプロピル−7−ビニル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール
7−ブロモ−8−シクロプロピル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(1.20g、4.3mmol)のEtOH(30mL)中溶液に、室温でカリウムビニルトリフルオロボレート(697mg、5.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(618mg、0.86mmol)およびEt3N(651mg、6.5mmol)を加えた。得られた混合物を80℃でN2保護下に18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた生成物を、溶離溶媒として0%から40%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=225。
7−ブロモ−8−シクロプロピル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(1.20g、4.3mmol)のEtOH(30mL)中溶液に、室温でカリウムビニルトリフルオロボレート(697mg、5.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(618mg、0.86mmol)およびEt3N(651mg、6.5mmol)を加えた。得られた混合物を80℃でN2保護下に18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた生成物を、溶離溶媒として0%から40%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=225。
段階D:8−シクロプロピル−7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール
8−シクロプロピル−7−ビニル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(600mg、2.68mmol)のDCM(10mL)中溶液に、室温でm−CPBA(696mg、4.02mmol)を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をNa2S2O3によって反応停止し、DCMによって抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として0%から40%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=241。
8−シクロプロピル−7−ビニル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(600mg、2.68mmol)のDCM(10mL)中溶液に、室温でm−CPBA(696mg、4.02mmol)を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をNa2S2O3によって反応停止し、DCMによって抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として0%から40%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=241。
5−メチル−7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール
段階A:4−ブロモ−2−エチルベンゾニトリル
4−ブロモ−2−メチルベンゾニトリル(4.00g、20.4mmol)のTHF(40mL)中溶液を、リチウムジイソプロピルアミド(2.0M THF中溶液、16mL、32.0mmol)のTHF(10mL)中溶液に、窒素雰囲気下に−78℃で20分かけて滴下した。2時間後、ヨードメタン(3.48g、24.5mmol)を同じ温度で20分間かけて滴下した。反応混合物を昇温させて室温として、3時間撹拌した。混合物を再冷却して0℃とし、1M塩酸でpH1の酸性とした。水層を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として0%から10%酢酸エチル/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.46(s、1H)、7.44−7.35(m、2H)、2.81(q、J=7.7Hz、2H)、1.26(t、J=7.6Hz、3H)。
段階A:4−ブロモ−2−エチルベンゾニトリル
4−ブロモ−2−メチルベンゾニトリル(4.00g、20.4mmol)のTHF(40mL)中溶液を、リチウムジイソプロピルアミド(2.0M THF中溶液、16mL、32.0mmol)のTHF(10mL)中溶液に、窒素雰囲気下に−78℃で20分かけて滴下した。2時間後、ヨードメタン(3.48g、24.5mmol)を同じ温度で20分間かけて滴下した。反応混合物を昇温させて室温として、3時間撹拌した。混合物を再冷却して0℃とし、1M塩酸でpH1の酸性とした。水層を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として0%から10%酢酸エチル/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.46(s、1H)、7.44−7.35(m、2H)、2.81(q、J=7.7Hz、2H)、1.26(t、J=7.6Hz、3H)。
段階B:4−ブロモ−2−(1−ブロモエチル)ベンゾニトリル
4−ブロモ−2−エチルベンゾニトリル(3.50g、16.7mmol)および過酸化安息香酸無水物(0.81g、3.33mmol)のCCl4(60mL)中混合物を、空気中で5分間撹拌した。NBS(3.56g、20.0mmol)を加え、混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として0%から50%酢酸エチル/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.87(s、1H)、7.58−7.47(m、2H)、5.45(q、J=7.0Hz、1H)、2.07(d、J=7.0Hz、3H)。
4−ブロモ−2−エチルベンゾニトリル(3.50g、16.7mmol)および過酸化安息香酸無水物(0.81g、3.33mmol)のCCl4(60mL)中混合物を、空気中で5分間撹拌した。NBS(3.56g、20.0mmol)を加え、混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として0%から50%酢酸エチル/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.87(s、1H)、7.58−7.47(m、2H)、5.45(q、J=7.0Hz、1H)、2.07(d、J=7.0Hz、3H)。
段階C:2−(1−アジドエチル)−4−ブロモベンゾニトリル
4−ブロモ−2−(1−ブロモエチル)ベンゾニトリル(3.20g、11.1mmol)のDMF(10mL)中溶液に、NaN3(1.44g、22.2mmol)を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水に投入し、EtOAcで抽出し、脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=251;253。
4−ブロモ−2−(1−ブロモエチル)ベンゾニトリル(3.20g、11.1mmol)のDMF(10mL)中溶液に、NaN3(1.44g、22.2mmol)を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水に投入し、EtOAcで抽出し、脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=251;253。
段階D:7−ブロモ−5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール
2−(1−アジドエチル)−4−ブロモベンゾニトリル(2.60g、10.36mmol)のTFA(15mL)中溶液を室温で2時間撹拌した。溶液を水に投入し、DCMで抽出した。残留物を脱水し、濃縮し、溶離溶媒として0%から60%酢酸エチル/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=251;253.1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.91(d、J=7.8Hz、1H)、7.81−7.69(m、2H)、5.54−5.44(m、1H)、1.89(d、J=6.7Hz、3H)。
2−(1−アジドエチル)−4−ブロモベンゾニトリル(2.60g、10.36mmol)のTFA(15mL)中溶液を室温で2時間撹拌した。溶液を水に投入し、DCMで抽出した。残留物を脱水し、濃縮し、溶離溶媒として0%から60%酢酸エチル/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=251;253.1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.91(d、J=7.8Hz、1H)、7.81−7.69(m、2H)、5.54−5.44(m、1H)、1.89(d、J=6.7Hz、3H)。
段階E:5−メチル−7−ビニル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール
7−ブロモ−5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(1.40g、5.58mmol)およびカリウムビニルトリフルオロボレート(896mg、6.69mmol)のEtOH(30mL)中混合物に、N2雰囲気下にTEA(846mg、8.36mmol)およびPdCl2(dppf)(620mg、0.6mmol)を加えた。得られた混合物をN2保護下に終夜加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として0%から10%MeOH/DCMを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=199。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.99(d、J=8.2Hz、1H)、7.63−7.56(m、2H)、6.82(dd、J=18Hz、11Hz、1H)、5.92(d、J=18Hz、1H)、5.50−5.44(m、2H)、1.90(d、J=6.7Hz、3H)。
7−ブロモ−5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(1.40g、5.58mmol)およびカリウムビニルトリフルオロボレート(896mg、6.69mmol)のEtOH(30mL)中混合物に、N2雰囲気下にTEA(846mg、8.36mmol)およびPdCl2(dppf)(620mg、0.6mmol)を加えた。得られた混合物をN2保護下に終夜加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として0%から10%MeOH/DCMを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=199。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.99(d、J=8.2Hz、1H)、7.63−7.56(m、2H)、6.82(dd、J=18Hz、11Hz、1H)、5.92(d、J=18Hz、1H)、5.50−5.44(m、2H)、1.90(d、J=6.7Hz、3H)。
段階F:5−メチル−7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール
5−メチル−7−ビニル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(720mg、3.63mmol)のCH2Cl2(40mL)中溶液に、m−CPBA(940mg、5.45mmol)を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮した。残留物を、展開溶媒として50%EtOAc/石油エーテルを用いる分取TLCによって精製し、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=215。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.01(d、J=7.8Hz、1H)、7.60−7.51(m、1H)、7.46(s、1H)、5.47(q、J=6.4Hz、1H)、4.01(s、1H)、3.25(t、J=4.7Hz、1H)、2.82(dt、J=5.7Hz、2.3Hz、1H)、1.88(d、J=7.0Hz、3H)。
5−メチル−7−ビニル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(720mg、3.63mmol)のCH2Cl2(40mL)中溶液に、m−CPBA(940mg、5.45mmol)を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮した。残留物を、展開溶媒として50%EtOAc/石油エーテルを用いる分取TLCによって精製し、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=215。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.01(d、J=7.8Hz、1H)、7.60−7.51(m、1H)、7.46(s、1H)、5.47(q、J=6.4Hz、1H)、4.01(s、1H)、3.25(t、J=4.7Hz、1H)、2.82(dt、J=5.7Hz、2.3Hz、1H)、1.88(d、J=7.0Hz、3H)。
(R)−8−(2−(6−クロロ−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン
(R)−6−クロロ−7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(Int.13A、50mg、0.21mmol、SFCで先に溶出)および2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(Int.2;48mg、0.19mmol)のEtOH(5mL)中混合物を、80℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、分取TLC(EtOAc:MeOH=4:1)によって精製して、標題化合物を得た。
(R)−6−クロロ−7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(Int.13A、50mg、0.21mmol、SFCで先に溶出)および2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(Int.2;48mg、0.19mmol)のEtOH(5mL)中混合物を、80℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、分取TLC(EtOAc:MeOH=4:1)によって精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.00−7.95(m、2H)、5.33−5.23(m、5H)、4.04−4.01(m、2H)、3.20−3.17(m、1H)、2.86−2.81(m、2H)、2.60−2.55(m、1H)、2.35−2.31(m、2H)、2.17−1.98(m、7H)、1.65−1.58(m、2H);LC/MS:[(M+1)]+=485.0。
(R)−8−(2−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン
実施例7B
実施例7B
(S)−8−(2−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン
7−(オキシラン−2−イル)−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン(Int.8;150mg、0.71mmol)およびTEA(107mg、1.06mmol)、2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(Int.2;212mg、0.85mmol)のEtOH(5mL)中混合物を90℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、展開溶媒としてDCM/MeOH=10/1を用いるTLCによって精製した。その後、溶離溶媒として40%EtOH(0.2%NH4OH)/CO2を用いるCHIRALPAK ADカラムでのキラルSFCを行って、標題化合物を得た。
7−(オキシラン−2−イル)−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン(Int.8;150mg、0.71mmol)およびTEA(107mg、1.06mmol)、2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(Int.2;212mg、0.85mmol)のEtOH(5mL)中混合物を90℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、展開溶媒としてDCM/MeOH=10/1を用いるTLCによって精製した。その後、溶離溶媒として40%EtOH(0.2%NH4OH)/CO2を用いるCHIRALPAK ADカラムでのキラルSFCを行って、標題化合物を得た。
(R)−8−(2−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン:16mg、先に溶出する生成物。
LC/MS[M+1]+=465.2。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.96(d、J=8.0Hz、1H)、7.47(s、1H)、7.41(d、J=8.0Hz、1H)、5.25(s、2H)、4.85(dd、J=9.6Hz、3.2Hz、1H)、4.03(t、J=6.8Hz、2H)、3.35(t、J=8.0Hz、2H)、3.14−3.21(m、3H)、2.90−2.94(m、1H)、2.66−2.68(m、2H)、2.43−2.61(m、5H)、2.15(t、J=7.2Hz、2H)、2.08(s、3H)、1.68(m、2H)。
(S)−8−(2−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン:13mg、後で溶出する生成物。
LC/MS[M+1]+=465.2。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.95(d、J=8.4Hz、1H)、7.47(s、1H)、7.40(d、J=8.0Hz、1H)、5.24(s、2H)、4.83(dd、J=10Hz、4.0Hz、1H)、4.03(t、J=7.2Hz、2H)、3.34(t、J=7.2Hz、2H)、2.90−3.15(m、7H)、2.45−2.65(m、4H)、2.15(t、J=7.2Hz、2H)、2.03(s、3H)、1.73(m、2H)。
8−(2−ヒドロキシ−2−((S)−5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン
実施例27B
実施例27B
8−(2−ヒドロキシ−2−((R)−5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン
8−(2−ヒドロキシ−2−(5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン:
5−メチル−7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(Int.15;200mg、0.93mmol)のEtOH(20mL)中溶液に、2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(Int.2;233mg、0.93mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で12時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残留物を、展開溶媒として20%MeOH/EtOAcを用いる分取TLCによって精製して、標題化合物を得た。次に、標題化合物を、溶離溶媒として40%EtOH(0.05%DEA)/CO2を用いるCHIRALPAK OJカラムでのSFCによってさらに分離して、一対のエナンチオマーを得た。
8−(2−ヒドロキシ−2−(5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン:
5−メチル−7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(Int.15;200mg、0.93mmol)のEtOH(20mL)中溶液に、2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(Int.2;233mg、0.93mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で12時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残留物を、展開溶媒として20%MeOH/EtOAcを用いる分取TLCによって精製して、標題化合物を得た。次に、標題化合物を、溶離溶媒として40%EtOH(0.05%DEA)/CO2を用いるCHIRALPAK OJカラムでのSFCによってさらに分離して、一対のエナンチオマーを得た。
8−(2−ヒドロキシ−2−((S)−5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン:(先)。
LC/MS[M+1]+=465.2。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.99(d、J=7.8Hz、1H)、7.68(s、1H)、7.52(d、J=7.8Hz、1H)、5.46(q、J=6.7Hz、1H)、5.27(s、2H)、4.87(dd、J=11Hz、2.7Hz、1H)、4.04(t、J=6.8Hz、2H)、3.12−3.22(m、1H)、2.85(d、J=12Hz、1H)、2.67(dd、J=12Hz、2.9Hz、1H)、2.43−2.60(m、2H)、2.31(t、J=10Hz、1H)、2.16(t、J=7.0Hz、2H)、2.00−2.11(m、4H)、1.89(d、J=6.7Hz、3H)、1.52−1.75(m、3H)。
8−(2−ヒドロキシ−2−((R)−5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン:40mg、(後)。LC/MS[M+1]+=465.2。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.98(d、J=7.8Hz、1H)、7.69(s、1H)、7.51(d、J=7.8Hz、1H)、5.47(q、J=6.7Hz、1H)、5.26(s、2H)、4.81−4.93(m、1H)、4.04(t、J=6.8Hz、2H)、3.16(d、J=11Hz、1H)、2.80−2.88(m、1H)、2.63−2.70(m、1H)、2.43−2.58(m、2H)、2.31(t、J=10Hz、1H)、2.16(t、J=6.8Hz、2H)、1.96−2.11(m、5H)、1.88(d、J=7.0Hz、3H)、1.60(t、J=16Hz、2H)。
8−((R)−2−ヒドロキシ−2−((R)−5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン
実施例27D
実施例27D
8−((S)−2−ヒドロキシ−2−((R)−5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン
8−(2−ヒドロキシ−2−((R)−5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(二つのジアステレオマーの混合物)(Int.27B;24.5mg、0.053mmol)を、10MPaにて40%MeOH(0.05NH4OH)/CO2で溶離を行うキラルASカラムで分離して、8−((R)−2−ヒドロキシ−2−((R)−5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(先、エナンチオマーA)LC/MS[M+1]+=464.99、1H NMR(500MHz、CD3Cl)δ8.023−8.007(d、J=7.9Hz、1H)、7.708−7.699(d、J=4.7Hz、1H)、7.551−7.535(d、J=8Hz、1H)、5.490−5.476(m、1H)、5.288(s、2H)、4.908−4.880(m、1H)、4.071−4.043(t、J=7.1Hz、2H)、3.188−3.156(m、1H)、2.878−2.838(m、1H)、2.705−2.680(m、1H)、2.601−2.560(t、J=9.2Hz、1H)、2.518−2.493(m、1H)、3.344−2.300(t、J=9.2Hz、1H)、2.190−2.164(m、2H)、2.069(s、3H)、2.091−2.010(m、2H)、1.915−1.901(d、J=67.0Hz、3H)、1.664−1.619(m、2H)、および8−((S)−2−ヒドロキシ−2−((R)−5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(後、エナンチオマーB)、LC/MS[M+1]+=464.97、1H NMR(500MHz、CD3Cl)δ8.023−8.007(d、J=7.9Hz、1H)、7.708−7.699(d、J=4.7Hz、1H)、7.551−7.535(d、J=8Hz、1H)、5.490−5.476(m、1H)、5.288(s、2H)、4.908−4.880(m、1H)、4.071−4.043(t、J=7.1Hz、2H)、3.188−3.156(m、1H)、2.878−2.838(m、1H)、2.705−2.680(m、1H)、2.601−2.560(t、J=9.2Hz、1H)、2.518−2.493(m、1H)、3.344−2.300(t、J=9.2Hz、1H)、2.190−2.164(m、2H)、2.069(s、3H)、2.091−2.010(m、2H)、1.908−2.894(d、J=6.9Hz、3H)、1.657−1.590(m、2H)を得た。
8−(2−ヒドロキシ−2−((R)−5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(二つのジアステレオマーの混合物)(Int.27B;24.5mg、0.053mmol)を、10MPaにて40%MeOH(0.05NH4OH)/CO2で溶離を行うキラルASカラムで分離して、8−((R)−2−ヒドロキシ−2−((R)−5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(先、エナンチオマーA)LC/MS[M+1]+=464.99、1H NMR(500MHz、CD3Cl)δ8.023−8.007(d、J=7.9Hz、1H)、7.708−7.699(d、J=4.7Hz、1H)、7.551−7.535(d、J=8Hz、1H)、5.490−5.476(m、1H)、5.288(s、2H)、4.908−4.880(m、1H)、4.071−4.043(t、J=7.1Hz、2H)、3.188−3.156(m、1H)、2.878−2.838(m、1H)、2.705−2.680(m、1H)、2.601−2.560(t、J=9.2Hz、1H)、2.518−2.493(m、1H)、3.344−2.300(t、J=9.2Hz、1H)、2.190−2.164(m、2H)、2.069(s、3H)、2.091−2.010(m、2H)、1.915−1.901(d、J=67.0Hz、3H)、1.664−1.619(m、2H)、および8−((S)−2−ヒドロキシ−2−((R)−5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(後、エナンチオマーB)、LC/MS[M+1]+=464.97、1H NMR(500MHz、CD3Cl)δ8.023−8.007(d、J=7.9Hz、1H)、7.708−7.699(d、J=4.7Hz、1H)、7.551−7.535(d、J=8Hz、1H)、5.490−5.476(m、1H)、5.288(s、2H)、4.908−4.880(m、1H)、4.071−4.043(t、J=7.1Hz、2H)、3.188−3.156(m、1H)、2.878−2.838(m、1H)、2.705−2.680(m、1H)、2.601−2.560(t、J=9.2Hz、1H)、2.518−2.493(m、1H)、3.344−2.300(t、J=9.2Hz、1H)、2.190−2.164(m、2H)、2.069(s、3H)、2.091−2.010(m、2H)、1.908−2.894(d、J=6.9Hz、3H)、1.657−1.590(m、2H)を得た。
8−(2−ヒドロキシ−1−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン
実施例28A
実施例28A
(S)−8−(2−ヒドロキシ−1−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン
8−(2−ヒドロキシ−1−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン:
7−(オキシラン−2−イル)テトラゾロ[1,5−a]キノリン(Int.7;150mg、0.71mmol)、2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(Int.2;193mg、0.77mmol)およびEt3N(107mg、1.06mmol)のEtOH(6mL)中混合物を還流下に4時間加熱した。混合物を濃縮し、10%MeOH/DCMを用いるTLCによって精製して、ラセミ体の8−(2−ヒドロキシ−1−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オンを得た。LC/MS[M+1]+=463.2、1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.70(d、J=8.4Hz、1H)、8.28(s、1H)、8.23(d、J=9.2Hz、1H)、8.09(d、J=8.4Hz、1H)、7.97(d、J=9.6Hz、1H)、5.47(m、1H)、5.25(d、J=8.8Hz、2H)、4.16(d、J=6.4Hz、2H)、3.92−3.44(m、6H)、2.25−2.20(m、4H)、2.11−1.95(m、5H)。
8−(2−ヒドロキシ−1−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン:
7−(オキシラン−2−イル)テトラゾロ[1,5−a]キノリン(Int.7;150mg、0.71mmol)、2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(Int.2;193mg、0.77mmol)およびEt3N(107mg、1.06mmol)のEtOH(6mL)中混合物を還流下に4時間加熱した。混合物を濃縮し、10%MeOH/DCMを用いるTLCによって精製して、ラセミ体の8−(2−ヒドロキシ−1−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オンを得た。LC/MS[M+1]+=463.2、1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.70(d、J=8.4Hz、1H)、8.28(s、1H)、8.23(d、J=9.2Hz、1H)、8.09(d、J=8.4Hz、1H)、7.97(d、J=9.6Hz、1H)、5.47(m、1H)、5.25(d、J=8.8Hz、2H)、4.16(d、J=6.4Hz、2H)、3.92−3.44(m、6H)、2.25−2.20(m、4H)、2.11−1.95(m、5H)。
(S)−8−(2−ヒドロキシ−1−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン:
ラセミ体の8−(2−ヒドロキシ−1−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オンを、60%MeOH(0.05%DEA)/CO2で溶離を行うCHIRALPAK AD−HカラムでのキラルSFCによってさらに分離して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=463.2.1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.68(d、J=8.4Hz、1H)、8.22(s、1H)、8.19(s、1H)、8.03(dd、J=8.4Hz、1.6Hz、1H)、7.94(d、J=9.6Hz、1H)、5.32(m、1H)、5.23(s、2H)、4.13(t、J=7.2Hz、2H)、3.66(s、1H)、3.55(m、2H)、3.30−3.08(m、3H)、2.28−2.10(m、4H)、1.97(s、3H)。
ラセミ体の8−(2−ヒドロキシ−1−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オンを、60%MeOH(0.05%DEA)/CO2で溶離を行うCHIRALPAK AD−HカラムでのキラルSFCによってさらに分離して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+=463.2.1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.68(d、J=8.4Hz、1H)、8.22(s、1H)、8.19(s、1H)、8.03(dd、J=8.4Hz、1.6Hz、1H)、7.94(d、J=9.6Hz、1H)、5.32(m、1H)、5.23(s、2H)、4.13(t、J=7.2Hz、2H)、3.66(s、1H)、3.55(m、2H)、3.30−3.08(m、3H)、2.28−2.10(m、4H)、1.97(s、3H)。
8−(1−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン
7−(オキシラン−2−イル)−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン(Int.8;150mg、0.71mmol)、TEA(107mg、1.06mmol)、および2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(Int.2;212mg、0.85mmol)のEtOH(5mL)中混合物を90℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、展開溶媒として10%MeOH/DCMを用いるTLCで精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=465.2。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.07(d、J=8.4Hz、1H)、7.72(s、1H)、7.70(d、J=8.4Hz、1H)、5.19(s、2H)、4.48(s、1H)、4.20(m、1H)、4.08(m、3H)、3.38(m、3H)、3.30−3.00(m、6H)、2.20(m、4H)、1.98(s、3H)。
7−(オキシラン−2−イル)−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン(Int.8;150mg、0.71mmol)、TEA(107mg、1.06mmol)、および2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(Int.2;212mg、0.85mmol)のEtOH(5mL)中混合物を90℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、展開溶媒として10%MeOH/DCMを用いるTLCで精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=465.2。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.07(d、J=8.4Hz、1H)、7.72(s、1H)、7.70(d、J=8.4Hz、1H)、5.19(s、2H)、4.48(s、1H)、4.20(m、1H)、4.08(m、3H)、3.38(m、3H)、3.30−3.00(m、6H)、2.20(m、4H)、1.98(s、3H)。
8−(2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン
段階A:7−アリル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール
7−ブロモ−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(Int.11、段階C;1.60g、6.8mmol)、アリルトリブチルスタンナン(4.02g、12.2mmol)、Pd(PPh3)4(780mg、0.04mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(300mg)のジオキサン(80mL)中混合物をN2雰囲気下に100℃で2時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として0%から25%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=199。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.97(d、J=7.8Hz、1H)、7.38−7.49(m、2H)、5.90−6.04(m、1H)、5.30(s、2H)、5.10−5.21(m、2H)、3.52(d、J=6.7Hz、2H)。
段階A:7−アリル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール
7−ブロモ−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(Int.11、段階C;1.60g、6.8mmol)、アリルトリブチルスタンナン(4.02g、12.2mmol)、Pd(PPh3)4(780mg、0.04mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(300mg)のジオキサン(80mL)中混合物をN2雰囲気下に100℃で2時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として0%から25%EtOAc/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=199。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.97(d、J=7.8Hz、1H)、7.38−7.49(m、2H)、5.90−6.04(m、1H)、5.30(s、2H)、5.10−5.21(m、2H)、3.52(d、J=6.7Hz、2H)。
段階B:3−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)プロパン−1,2−ジオール
7−アリル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(400mg、2.0mmol)のCH3CN(10mL)およびH2O(2mL)中溶液に、N2雰囲気下にNMO(585mg、5.04mmol)およびK2OsO5・2H2O(40mg、0.1mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。過剰のNa2SO3を混合物に加えた。混合物を2時間撹拌し、EtOAcで抽出した(10mLで5回)。合わせた有機分画を脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をDCMで洗浄し、濾過して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=233。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.89(d、J=7.8Hz、1H)、7.58(s、1H)、7.43(d、J=7.8Hz、1H)、5.53(s、2H)、4.70−4.60(m、2H)、3.71−3.58(m、1H)、2.90(dd、J=14Hz、3.9Hz、1H)、2.62(dd、J=13Hz、8.2Hz、1H)。
7−アリル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(400mg、2.0mmol)のCH3CN(10mL)およびH2O(2mL)中溶液に、N2雰囲気下にNMO(585mg、5.04mmol)およびK2OsO5・2H2O(40mg、0.1mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。過剰のNa2SO3を混合物に加えた。混合物を2時間撹拌し、EtOAcで抽出した(10mLで5回)。合わせた有機分画を脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をDCMで洗浄し、濾過して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=233。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.89(d、J=7.8Hz、1H)、7.58(s、1H)、7.43(d、J=7.8Hz、1H)、5.53(s、2H)、4.70−4.60(m、2H)、3.71−3.58(m、1H)、2.90(dd、J=14Hz、3.9Hz、1H)、2.62(dd、J=13Hz、8.2Hz、1H)。
段階C:2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)アセトアルデヒド
3−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)プロパン−1,2−ジオール(40mg、0.17mmol)のアセトン(3mL)およびH2O(1mL)中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(36mg、0.17mmol)を加えた。得られた混合物を室温で40分撹拌した。H2O 5mLを加え、混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に留去した。残留物を、展開溶媒として50%EtOAc/DCMを用いる分取TLCによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[(M+1)]+=201。
3−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)プロパン−1,2−ジオール(40mg、0.17mmol)のアセトン(3mL)およびH2O(1mL)中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(36mg、0.17mmol)を加えた。得られた混合物を室温で40分撹拌した。H2O 5mLを加え、混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に留去した。残留物を、展開溶媒として50%EtOAc/DCMを用いる分取TLCによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[(M+1)]+=201。
段階D:8−(2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)アセトアルデヒド(40mg、0.2mmol)および2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(Int.2;58mg、0.2mmol)のDCM(4mL)中溶液に、NaBH(OAc)3(126mg、0.6mmol)と次にAcOH 2滴を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次に6時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を、展開溶媒として20%MeOH/EtOAcを用いる分取TLCによって精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=435.2。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.98(d、J=7.8Hz、1H)、7.49(s、1H)、7.45(d、J=7.8Hz、1H)、5.32(s、2H)、5.26(s、2H)、4.02(t、J=7.0Hz、2H)、3.00−2.90(m、4H)、2.74−2.64(m、2H)、2.33−2.21(m、2H)、2.14(t、J=6.8Hz、2H)、2.08−1.95(m、5H)、1.58−1.50(m、2H)。
2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)アセトアルデヒド(40mg、0.2mmol)および2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(Int.2;58mg、0.2mmol)のDCM(4mL)中溶液に、NaBH(OAc)3(126mg、0.6mmol)と次にAcOH 2滴を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次に6時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を、展開溶媒として20%MeOH/EtOAcを用いる分取TLCによって精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=435.2。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.98(d、J=7.8Hz、1H)、7.49(s、1H)、7.45(d、J=7.8Hz、1H)、5.32(s、2H)、5.26(s、2H)、4.02(t、J=7.0Hz、2H)、3.00−2.90(m、4H)、2.74−2.64(m、2H)、2.33−2.21(m、2H)、2.14(t、J=6.8Hz、2H)、2.08−1.95(m、5H)、1.58−1.50(m、2H)。
(R)−8−(2−メトキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン
段階A:(R)−2−メトキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エタノール
(S)−7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(Int.11B;80mg、0.4mmol)のMeOH(5mL)中溶液に、TsOH(8mg、0.04mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で16時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=233。
段階A:(R)−2−メトキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エタノール
(S)−7−(オキシラン−2−イル)−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール(Int.11B;80mg、0.4mmol)のMeOH(5mL)中溶液に、TsOH(8mg、0.04mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で16時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=233。
段階B:(R)−2−メトキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)アセトアルデヒド
DMP(200mg、0.48mmol)を、(R)−2−メトキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エタノール(110mg、0.47mmol)のDCM(5mL)中溶液に室温で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水に投入し、DCMで抽出した。有機層を分離し、濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=231。
DMP(200mg、0.48mmol)を、(R)−2−メトキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エタノール(110mg、0.47mmol)のDCM(5mL)中溶液に室温で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水に投入し、DCMで抽出した。有機層を分離し、濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=231。
段階C:(R)−8−(2−メトキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン
(R)−2−メトキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)アセトアルデヒド(20mg、0.09mmol)のDCM(3mL)中溶液に、2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(Int.2;20mg、0.08mmol)、NaBH(OAc)3(56mg、0.26mmol)およびAcOH(0.05mL)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した。混合物を水とDCMとの間で分配した。有機層を分離し、濃縮した。粗生成物を、展開溶媒としてMeOH/DCMを用いる分取TLCによって精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=465.2。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.05−8.00(m、1H)、7.78(s、1H)、7.64(d、J=7.8Hz、1H)、5.25(s、1H)、4.67−4.59(m、2H)、4.08(t、J=7.0Hz、2H)、3.12(s、2H)、2.91−2.86(m、1H)、2.56−2.44(m、3H)、2.18−2.14(m、1H)、2.01(s、2H)、1.91(s、2H)、1.63(d、J=14Hz、2H)、1.36−.28(m、6H)。
(R)−2−メトキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)アセトアルデヒド(20mg、0.09mmol)のDCM(3mL)中溶液に、2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(Int.2;20mg、0.08mmol)、NaBH(OAc)3(56mg、0.26mmol)およびAcOH(0.05mL)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した。混合物を水とDCMとの間で分配した。有機層を分離し、濃縮した。粗生成物を、展開溶媒としてMeOH/DCMを用いる分取TLCによって精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+=465.2。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.05−8.00(m、1H)、7.78(s、1H)、7.64(d、J=7.8Hz、1H)、5.25(s、1H)、4.67−4.59(m、2H)、4.08(t、J=7.0Hz、2H)、3.12(s、2H)、2.91−2.86(m、1H)、2.56−2.44(m、3H)、2.18−2.14(m、1H)、2.01(s、2H)、1.91(s、2H)、1.63(d、J=14Hz、2H)、1.36−.28(m、6H)。
実施例における最終生成物化合物それぞれに関して、下記のタリウムフラックスアッセイを行った。
タリウムフラックスアッセイ
実施例の化合物に関して、タリウムフラックスアッセイを行った。このアッセイについては既報であり、例えば、PCT公開出願WO2013/062900を参照する。
実施例の化合物に関して、タリウムフラックスアッセイを行った。このアッセイについては既報であり、例えば、PCT公開出願WO2013/062900を参照する。
タリウムフラックスアッセイを用いて本発明の実施例中の化合物について収集したデータを下記の表3に示してある。実施例中の試験を行った最終生成物化合物全て(ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマー)が、タリウムフラックスアッセイで1μM未満のIC50効力を有していた。
特定の実施態様を参照して本発明を説明したが、他の多数の実施態様は、本明細書に記載された教示から当業者に明らかであろう。特許請求の範囲は、実施例で説明した好ましい実施形態によって限定されるべきものではなく、全体として本記述と内容が一致する最も広い解釈が与えられるべきものである。特定の立体配置の指定のない、または全ての不斉中心がないため、そのような指示を有する請求項(すなわち、種)における特定の化合物の記載または表現は、そのような形式が1個以上の不斉中心の存在により可能なところで、その化合物のラセミ化合物、ラセミ混合物、個々のエナンチオマー、個々のジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーを包含するものである。本明細書で引用された全ての特許、特許出願および刊行物は、参照によって、それらの全体が本明細書に組み込まれるものとする。
Claims (16)
- 下記構造式Iを有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
Zは
XはC(R4)またはNであり;
R1は、−H、ハロ、−OHまたは−OC1−3アルキルであり;
R2は、−H、=O、−OH、−C1−3アルキルまたは−OC1−3アルキルであり;
R3aは、−H、−C3−4シクロアルキルまたは−C1−3アルキル(−OCH3もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R3bは、−Hもしくは−C1−3アルキルであり、または点線の結合が二重結合である場合はR3bは非存在であり;
または、R3aおよびR3bが、それらの両方が結合している炭素と一体となって、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成しており;
R4は、−H、ハロ、−CN、−C3−6シクロアルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、または−C1−4アルキル(OHまたは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R5は、−H、ハロ、または−C1−3アルキル(−O−C1−3アルキルで置換されていても良い)であり;
R6は−Hまたは−C1−3アルキルであり;
R7は、−Hまたは−C1−3アルキル(−OH、−OCH3または1から3個の−Fで置換されていても良い)であり、またはnが0である場合はR7は非存在であり;
R8は−Hまたは−C1−3アルキルであり、またはnが0である場合、R8は非存在であり;
またはR7およびR8が、それらの両方が結合している炭素と一体となって、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成しており;
R9は、−H、ハロ、−OH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキルまたは−CH2OHであり;
R10は、−H、または−C1−3アルキル(−OH、−OCH3、もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R11は、−H、または−C1−3アルキル(−OH、−OCH3、もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
またはR10およびR11が一体となって、−CH2−CH2−、−CH2−N(CH3)−CH2−または−CH2OCH2−を表し;
R12およびR13はそれぞれ独立に、−H、ハロ、−CN、−C3−6シクロアルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、または−C1−4アルキル(−OHまたは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
mは、R3bが非存在である場合は0、またはR3bが存在する場合は1であり;
部分的に点線の二重結合(「
(i)mが1である場合、前記点線の結合は単結合であり;
(ii)mが0であり、R2が=Oではない場合、前記点線の結合は二重結合であり;
nは0または1である。] - 下記構造式Iaを有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
Zは
XはC(R4)またはNであり;
R1は−H、ハロ、−OHまたは−OC1−3アルキルであり;
R2は−H、=O、−OH、−C1−3アルキルまたは−OC1−3アルキルであり;
R3aは、−H、−C3−4シクロアルキルまたは−C1−3アルキル(−OCH3もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R4は、−H、ハロ、−CN、−C3−6シクロアルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−OC1−4アルキルまたは−C1−4アルキル(OHまたは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R5は−H、ハロ、または−C1−3アルキル(−O−C1−3アルキルで置換されていても良い)であり;
R6は−Hまたは−C1−3アルキルであり;
R7は−Hまたは−C1−3アルキル(−OH、−OCH3もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり、またはnが0である場合はR7が非存在であり;
R8は−Hまたは−C1−3アルキルであり、またはnが0である場合はR8が非存在であり;
R9は−H、ハロ、−OH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキルまたは−CH2OHであり;
R10は−H、または−C1−3アルキル(−OH、−OCH3、もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R11は−H、または−C1−3アルキル(−OH、−OCH3、もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R12およびR13がそれぞれ独立に、−H、ハロ、−CN、−C3−6シクロアルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、または−C1−4アルキル(−OHまたは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
nは0もしくは1である。] - Zが
XがC(R4)またはNであり;
R1が−H、ハロ、−OHまたは−OC1−3アルキルであり;
R2が−H、=O、−OH、−C1−3アルキルまたは−OC1−3アルキルであり;
R3aが−H、−C3−4シクロアルキル、または−C1−3アルキル(−OCH3もしくは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R4が、−H、ハロ、または−C1−4アルキル(OHまたは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R5が−H、ハロ、または−C1−3アルキル(−O−C1−3アルキルで置換されていても良い)であり;
R6が−Hまたは−C1−3アルキルであり;
R7が−Hまたは−C1−3アルキルであり、またはnが0である場合はR7が非存在であり;
R8が−Hであり、またはnが0である場合はR8が非存在であり;
R9が−H、−F、−OH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキルまたは−CH2OHであり;
R10が−Hまたは−C1−3アルキルであり;
R11が−Hまたは−C1−3アルキルであり;
R12およびR13がそれぞれ独立に、−H、ハロ、−C3−6シクロアルキル、または−C1−4アルキル(−OHまたは1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
nが0または1である、請求項1または2の1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。 - R1が−Hまたはハロであり;
R2が−Hであり;
R3aが−Hまたは−C1−3アルキル(−OCH3または1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R4が−H、ハロ、または−C1−4アルキルであり;
R5が−Hまたは−C1−3アルキルであり;
R6が−Hであり;
R7が−Hであり、またはnが0である場合はR7が非存在であり;
R8が−Hであり、またはnが0である場合はR8が非存在であり;
R9が−H、−F、−OH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキルまたは−CH2OHであり;
R10が−Hであり;
R11が−Hであり;
R12が、−H、シクロプロピル、または−C1−4アルキル(1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
R13が、−Hまたは−C1−4アルキル(1から3個の−Fで置換されていても良い)であり;
nが0または1である、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。 - R9が−OHである請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
- nが1である請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
- 8−(2−ヒドロキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−(6−クロロ−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
6−フルオロ−8−(2−ヒドロキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−(6−メチル−4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−3−メチル−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−(テトラゾロ[1,5−a][1,5]ナフチリジン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−(6−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−(8−シクロプロピル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−(5−メチル−5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−1−(テトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(1−(4,5−ジヒドロテトラゾロ[1,5−a]キノリン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メトキシ−2−(5H−テトラゾロ[5,1−a]イソインドール−7−イル)エチル)−2−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
である化合物または該化合物の医薬として許容される塩。 - 請求項1から11のいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、テルメサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、アムロジピン、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、またはトランドラプリル、アミロリド、スピロノラクトン、エプレラノン、またはトリアムテレンから選択される追加の活性薬剤もしくはそれのプロドラッグまたは前記のいずれかの医薬として許容される塩をさらに含む請求項12に記載の医薬組成物。
- 処置を必要とする患者に対して、ROMK阻害上有効量で請求項1から11のいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、ROMKの阻害方法。
- 処置を必要とする患者に対して、治療上有効量で請求項1から11のいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、利尿、ナトリウム利尿またはその両方を生じさせる方法。
- 処置を必要とする患者に対して、治療上有効量で請求項1から11のいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、高血圧、急性心不全、慢性心不全、肺動脈高血圧症、循環器病、糖尿病、内皮機能不全、拡張機能障害、安定および不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、心不全、肺性筋緊張亢進、アテローム性動脈硬化症、肝硬変、腹水症、子癇前症、脳水腫、腎障害、ネフローゼ症候群、急性腎機能不全、慢性腎臓病、高カルシウム血症、デント病、メニエール病または浮腫状態から選択される1以上の障害の治療方法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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