CN106660986A - 肾外髓质钾通道的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I的化合物以及其可药用盐，它是ROMK(Kir1.1)通道的抑制剂。所述化合物可以用作利尿剂和/或利钠剂，并且用于治疗和预防医学病症，包括心血管疾病，例如，高血压症、心力衰竭和慢性肾病，以及与过量地滞留盐和水相关的病症。

Description

肾外髓质钾通道的抑制剂
本发明的领域
本发明涉及用作肾外髓质钾通道抑制剂的新的螺环化合物和其盐。本发明进一步涉及含有这种化合物的组合物，以及其使用方法。
发明背景
肾外髓质钾(ROMK)通道(Kir1.1)(参见，例如，Ho, K.,等人，Cloning and expressionof an inwardly rectifying ATP-regulated potassium channel, Nature, 1993, 362(6415): p.31-8.1, 2; 以及Shuck, M.E.,等人，Cloning and characterization ofmultiple forms of the human kidney ROM-K potassium channel, J Biol Chem,1994, 269(39): p.24261-70)是在肾的两个区域(Henle的髓袢升支粗段(thickascending loop)(TALH)和皮质集合导管(CCD))中表达的钾通道的内部整流家族的成员(参见Hebert, S.C.,等人，Molecular diversity and regulation of renal potassiumchannels, Physiol Rev, 2005, 85(1): p.319-713)。在TALH中，ROMK参与钾再循环通过管腔膜，这是Na+/K+/2Cl-共同转运体的功能的关健之处，是这一部分肾单位中盐再摄取的定速步骤。在CCD中，ROMK为钾分泌提供途径，与通过阿米洛利敏感的钠通道的钠吸收紧密地结合(参见Reinalter, S.C.,等人，Pharmacotyping of hypokalaemic salt-losing tubular disorders, Acta Physiol Scand, 2004, 181(4): p. 513-21; 以及Wang, W.,Renal potassium channels: recent developments, Curr Opin Nephrol Hypertens,2004, 13(5): p. 549-55)。相比于目前使用的临床药剂，ROMK通道的选择性的抑制剂(本文还指的是ROMK的抑制剂或ROMK抑制剂)有望为高血压症以及其它病症（该病症是用利尿剂治疗将具有潜在地降低倾向的益处）(即，低或高钾血、糖尿病的新发作、血脂异常)的治疗提供新的利尿剂(参见 Lifton, R.P., A.G. Gharavi, 和D.S. Geller, Molecular mechanisms of human hypertension, Cell, 2001, 104(4): p. 545-56)。人类遗传学(Ji, W.,等人，Rare independent mutations in renal salt handling genes contribute to blood pressure variation, Nat Genet, 2008, 40(5): p. 592-9; 以及Tobin, M.D.,等人，Common variants in genes underlying monogenic hypertension and hypotension and blood pressure in the general population, Hypertension,2008, 51(6): p. 1658-64)和啮齿类中的ROMK的基因切除(参见 Lorenz, J.N.,等人，Impaired renal NaCl absorption in mice lacking the ROMK potassium channel, a model for type II Bartter's syndrome, J Biol Chem, 2002, 277(40): p. 37871-80和Lu, M.,等人，Absence of small conductance K+ channel(SK)activity in apical membranes of thick ascending limb and cortical collecting duct in ROMK (Bartter's)knockout mice, J Biol Chem, 2002, 277(40): p. 37881-7)支持这些期望。据我们所知，首先公开的ROMK的小分子选择性的抑制剂，包括VU590，由VanderbiltUniversity所做的工作进行了报道，如下列文献所述：Lewis, L.M.,等人，High- Throughput Screening Reveals a Small-Molecule Inhibitor of the Renal Outer Medullary Potassium Channel and Kir7.1,Mol Pharmacol,2009,76(5): p. 1094-1103。Bhave, G.等人, Development of a Selective Small-Molecule Inhibitor ofKir1.1,the Renal Outer Medullary Potassium Channel, Mol Pharmacol, 2011, 79(1), p.42-50后来报道了化合物VU591，其中说明了“ROMK(Kir1.1)是能够降低血压并且不会导致低钾血的新的一类髓袢利尿剂的假定药物靶向”。
从那以后，描述了许多ROMK抑制剂。
为了开发高血压症、心力衰竭、水肿状态和相关病症的新的治疗方法，需要继续发现ROMK的选择性的小分子抑制剂。本发明的式I的化合物和其盐是ROMK通道的选择性的抑制剂，并且可以用于治疗高血压症、心力衰竭以及利用利尿剂或利钠剂治疗能够产生益处的其它病症。
本发明概述
本发明提供了式I的化合物
和其可药用盐。式I的化合物是ROMK(Kir1.1)通道的抑制剂。因此，式I的化合物可以在治疗、抑制或改善能够受益于抑制ROMK的一或多种疾病状态的方法中使用。本发明的化合物可以在治疗方法中使用，所述治疗方法包括：给予需要利尿剂和/或利钠剂的患者治疗或预防有效量的式I的化合物。因此，式I的化合物是有价值的药学活性化合物，用于医学病症的治疗、预防或二者，包括但不限于：心血管疾病，例如，高血压症和心力衰竭，以及慢性肾病和与过量地滞留盐和水相关的病症。本发明的化合物可以进一步与其它治疗有效药剂联用，包括但不局限于：用于治疗高血压症、心力衰竭和与过量地滞留盐和水相关的病症的其它药物。此外，本发明涉及制备式I化合物的方法，以及包含式I化合物的药物组合物。通过本文所包含的说明书，本发明的这些及其它方面是显而易见的。
本发明的详细说明
本发明涉及下列化合物，(1)-(34)的化合物∶
(1) 式I的化合物∶
或其可药用盐，其中
Z是∶
X是C(R4)或N；
R1是-H、卤素、-OH、C1-3烷基或-OC1-3烷基；
R2是-H、=O(氧代)、-OH、-C1-3烷基或-OC1-3烷基；
R3a是-H、-C3-4环烷基或任选被-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
R3b是-H或-C1-3烷基，或当虚线的键是双键时，R3b不存在；
或R3a和R3b与它们两个都连接的碳结合在一起，形成环丙基或环丁基；
R4是-H、卤素、-CN、-C3-6环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC1-4烷基或任选被OH或1-3个-F取代的-C1-4烷基；
R5是-H、卤素或任选被-OC1-3烷基取代的-C1-3烷基；
R6是-H或-C1-3烷基；
R7是-H或任选被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基，或当n是0时，R7不存在；
R8是-H或-C1-3烷基，或当n是0时，R8不存在；
或R7和R8与它们两个都连接的碳结合在一起，形成环丙基或环丁基；
R9是-H、卤素、-OH、-C1-3烷基、-OC1-3烷基或-CH2OH；
R10是-H或任选被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
R11是-H或任选被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
或R10和R11结合在一起，代表-CH2-CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2-或-CH2OCH2-；
R12和R13各自独立地是-H、卤素、-CN、-C3-6环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC1-4烷基或任选被OH或1-3个-F取代的-C1-4烷基；
在R3b不存在的情况下，m是0，或在R3b存在的情况下，m是1；
部分虚线的双键(“---”)代表单或双键，其中∶
(i)当m是1时，则虚线键是单键；
(ii)当m是0并且R2不是=O时，则虚线键是双键；和
n是0或1。
(2) 具有结构式Ia的式I化合物或其可药用盐∶
其中，每个变量n、Z、R1、R2、R3a、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和其中的所有其它变量如以上式I所定义。
(3) 具有结构式Ia的式I化合物或其可药用盐，其中∶
Z是∶
X是C(R4)或N；
R1是-H、卤素、-OH、C1-3烷基或-OC1-3烷基；
R2是-H、=O(氧代)、-OH、-C1-3烷基或-OC1-3烷基；
R3a是-H、-C3-4环烷基或任选被-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
R4是-H、卤素、-CN、-C3-6环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC1-4烷基或任选被OH或1-3个-F取代的-C1-4烷基；
R5是-H、卤素或任选被-O-C1-3烷基取代的-C1-3烷基；
R6是-H或-C1-3烷基；
R7是-H或任选被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基，或当n是0时，R7不存在；
R8是-H或-C1-3烷基，或当n是0时，R8不存在；
R9是-H、卤素、-OH、-C1-3烷基、-OC1-3烷基或-CH2OH；
R10是-H或任选被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
R11是-H或任选被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
R12和R13各自独立地是-H、卤素、-CN、-C3-6环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC1-4烷基或任选被OH或1-3个-F取代的-C1-4烷基；和
n是0或1。
(4) (1)-(3)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
Z是∶
X是C(R4)或N；
R1是-H、卤素、-OH、C1-3烷基或-OC1-3烷基；
R2是-H、=O(氧代)、-OH、-C1-3烷基或-OC1-3烷基；
R3a是-H、-C3-4环烷基或任选被-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
R4是-H、卤素或任选被OH或1-3个-F取代的-C1-4烷基；
R5是-H、卤素或任选被-O-C1-3烷基取代的-C1-3烷基；
R6是-H或-C1-3烷基；
R7是-H或-C1-3烷基，或当n是0时，R7不存在；
R8是-H，或当n是0时，R8不存在；
R9是-H、-F、-OH、-C1-3烷基、-OC1-3烷基或-CH2OH；
R10是-H或-C1-3烷基；
R11是-H或-C1-3烷基；
R12和R13各自独立地是-H、卤素、-C3-6环烷基或任选被-OH或1-3个-F取代的-C1-4烷基；和
n是0或1。
(5) (1)-(4)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
R1是-H或卤素；
R2是-H；
R3a是-H或任选被-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
R4是-H、卤素或-C1-4烷基；
R5是-H或-C1-3烷基；
R6是-H；
R7是-H，或当n是0时，R7不存在；
R8是-H，或当n是0时，R8不存在；
R9是-H、-F、-OH、-C1-3烷基、-OC1-3烷基或-CH2OH；
R10是-H；
R11是-H；
R12是-H、环丙基或任选被1-3个-F取代的-C1-4烷基；
R13是-H或任选被1-3个-F取代的-C1-4烷基；和
n是0或1。
(6) (1)-(5)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
Z是:
其中R12和R13如本文所定义。
(7) (1)-(5)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
Z是∶
其中，R12和R13如本文所定义。
(8) (1)-(5)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
Z是∶
其中，R12和R13如本文所定义。
(9) (1)-(5)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
Z是∶
其中，R12和R13如本文所定义。
(10) (1)-(5)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
Z是∶
其中，R12和R13如本文所定义。
(11) (1)-(5)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
Z是∶
其中，R12和R13如本文所定义。
(12) (1)-(5)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
Z是∶
其中，R12和R13如本文所定义。
(13) (1)-(5)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
Z是∶
其中，R12和R13如本文所定义。
(14) (1)-(4)和(6)-(13)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
R1是H、-CH3或F，且更尤是-H或-F。
(15) (1)-(14)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
R1是-H。
(16) (1)-(4)和(6)-(15)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
R2是-H、-OH、=O、-CH3或-OCH3。
(17) (1)-(16)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
R2是-H。
(18) (1)-(4)和(6)-(17)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
R3a是-H、-C1-3烷基或环丙基。
(19) (1)-(18)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
R3a是-H或-CH3。
(20) (1)的化合物，或其可药用盐，其中
R3b是-H或-C1-3烷基。
(21) (1)的化合物，或其可药用盐，其中
当虚线的双键是双键时，R3b是-H或不存在。
(22) (1)-(21)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
R4是-H、-F、-Cl或任选被-OH或1-3个-F取代的-C1-3烷基，尤其是，每个R4是-H、-Cl或-CH3。在具体实施方案中，R4是-H。
(23) (1)-(4)和(6)-(22)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
R5是-H、卤素，尤其是-F或-Cl，或-C1-3烷基，且更尤其是-H或-CH3。
(24) (1)-(4)和(6)-(23)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
R6是-H或-CH3，且更尤其是-H。
(25) (1)-(3)和(6)-(24)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
当R7存在时，R7是-H或-CH3，且更尤其是-H或-CH3。
(26) (1)-(3)和(6)-(25)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
当R8存在时，R8是-H或-CH3，更尤其是-H。
(27) (1)-(26)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
R9是-H、-OH、-OCH3或-CH2OH，或尤其是-H或-OH，或更尤其是-OH。
(28) (1)-(3)和(6)-(27)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
R10是-H、-CH2OH、-CH2OCH3或任选被1至3个-F取代的-C1-3烷基，或尤其是-H或-CH3，或更尤其是-H。
(29) (1)-(3)和(6)-(28)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
R11是-H、-CH2OH、-CH2OCH3或任选被1至3个-F取代的-C1-3烷基，或尤其是-H。
(30) (1)-(29)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
R12是-H或环丙基，且R13是-H或-CH3。
(31) (1)-(30)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
n是1。
(32) (1)-(24)和(27)-(30)的任一项的化合物，或其可药用盐，其中∶
n是0。
(33) 本文其它地方公开的式I的化合物是∶
8-(2-(6-氯-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)-2-羟乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
6-氟-8-(2-羟基-2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-(4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-2-羟乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-2-(6-甲基-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-(4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-2-羟乙基)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-2-(四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-2-(四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-2-(四唑并[1,5-a][1,5]萘啶-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-2-(6-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-(8-环丙基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)-2-羟乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-2-(5-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-1-(四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(1-(4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-2-羟乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲氧基-2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
或其可药用盐。
(34) 本文其它地方公开的式I的化合物是∶
(R)-8-(2-(6-氯-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)-2-羟乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(S)-8-(2-(6-氯-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)-2-羟乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5S,6R)-6-氟-8-((R)-2-羟基-2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R,6S)-6-氟-8-((R)-2-羟基-2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5S,6R)-6-氟-8-((S)-2-羟基-2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(5R,6S)-6-氟-8-((S)-2-羟基-2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(R)-8-(2-(4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-2-羟乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(S)-8-(2-(4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-2-羟乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(R)-8-(2-羟基-2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(S)-8-(2-羟基-2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(R)-8-(2-羟基-2-(6-甲基-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(S)-8-(2-羟基-2-(6-甲基-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(R)-8-((R)-2-(4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-2-羟乙基)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(S)-8-((R)-2-(4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-2-羟乙基)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(R)-8-((S)-2-(4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-2-羟乙基)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(S)-8-((S)-2-(4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-2-羟乙基)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(R)-8-((R)-2-羟基-2-(四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(S)-8-((R)-2-羟基-2-(四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(R)-8-((S)-2-羟基-2-(四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(S)-8-((S)-2-羟基-2-(四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(R)-8-(2-羟基-2-(四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(S)-8-(2-羟基-2-(四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(R)-8-(2-羟基-2-(四唑并[1,5-a][1,5]萘啶-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(R)-8-(2-羟基-2-(6-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(S)-8-((S)-2-羟基-2-(四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(R)-8-(2-羟基-2-(四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(S)-8-(2-羟基-2-(四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(R)-8-(2-羟基-2-(四唑并[1,5-a][1,5]萘啶-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(R)-8-(2-羟基-2-(6-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(S)-8-(2-羟基-2-(6-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(R)-8-(2-(8-环丙基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)-2-羟乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(S)-8-(2-(8-环丙基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)-2-羟乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-2-((S)-5-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-2-((R)-5-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-((R)-2-羟基-2-((R)-5-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-((S)-2-羟基-2-((R)-5-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-1-(四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(S)-8-(2-羟基-1-(四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(1-(4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-2-羟乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(R)-8-(2-甲氧基-2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
或其可药用盐。
使用下面所定义的术语，本文进一步描述本发明的化合物，除非另作说明。
“烷基”以及具有前缀“烷”的其它基团，例如，烷氧基，等等，是指可以是直链或支链或其组合形式的碳链，它包含指定数目的碳原子。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基，等等。在具体实施方案中，烷基是指直链或支链的C1-6或C1-3烷基。
“烷氧基”是指与氧连接的烷基。在具体实施方案中，烷氧基是指直链或支链的C1-6或C1-3烷氧基，其中，连接点位于氧的位置。
“环烷基”是指具有指定碳原子数目的饱和环烃原子团。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在具体实施方案中，环烷基是指C3-6或C3-4环烷基。在具体实施方案中，环烷基是指C3环烷基(或环丙基)。
“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴和碘。
除非另外明确地叙述或描述，否则，在结构式中用“漂浮”键描述的变量，例如，取代基R12和R13，可以在各自连接的环中的任何合适的碳原子上。
如果合适的话，可以在能够产生稳定结构的任何合适的碳原子上取代。
此外，数值范围(如果提供的话，例如，1-6)明确地包括该范围内的一切数值作为离散的实施方案。
本文所描述的化合物的原子可以显示出它们的天然同位素丰度，或可以人为地使一个或多个原子富集在具有相同原子序数但原子量或质量数不同于自然界主要发现的原子量或质量数的特定同位素中。本发明包括(1)-(34)的任一项的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同的同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是自然界发现的主要的氢同位素。氘的富集可以得到某些治疗益处，例如，提高体内半衰期或降低剂量要求，或可以提供用作表征生物样品的标准的化合物。本文所描述的(1)-(34)的任一项的同位素富集的化合物，可以利用本领域技术人员熟知的传统方法，或类似于本文实施例所描述的那些的方法，使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体，不用过度实验就可以制备。
本文包括(1)-(34)的任一项的化合物的单一互变异构体，以及其混合物。互变异构体定义为：质子从化合物的一个原子快速迁移至该化合物的另一个原子的化合物。一些本文所描述的化合物可以存在具有氢的不同连接点的互变异构体。这种实例可以是酮和它的烯醇式，被称为酮-烯醇互变异构体。
本文所描述的化合物可以含有不对称中心，并可以由此以对映体形态存在。如果按照本发明的化合物具有两个或多个不对称中心，则它们可以另外以非对映体形态存在。当将本发明通式中与手性碳的键描述为直线形时，应当理解，手性碳的(R)和(S)构型和由此产生的其对映体和混合物包括在该通式范围内。本发明包括所有这样的合适的立体异构体，如基本上纯的已拆分的对映体、其外消旋混合物以及非对映体混合物。除非另有说明，否则，函盖本发明的化合物的化学式在某些位置没有给出明确的立体化学。因此，可以理解，本发明包括(1)-(34)的任一项的化合物的所有立体异构体以及其可药用盐。
通常优选给药对映体纯制剂形式的本发明的化合物。可以利用大量常规方法中的任何方法，将外消旋混合物分离为它们的单一对映体。这些方法包括：手性色谱，用手性助剂衍生，而后用色谱或结晶分离，以及非对映体盐的分级结晶。
可以例如利用从合适溶剂中分级结晶，分离对映体的非对映异构体对，并且可以利用常规方法，例如，利用光学活性酸或碱作为拆分试剂或在手性HPLC柱上，将由此获得的对映体对分离成单一立体异构体。进一步的，使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂，通过立体有择合成，可以获得(1)-(34)的任一项的化合物的任何对映体或非对映体。
此外，本发明化合物的一些结晶形式可以以多晶型物形态存在，并且包括在本发明范围内。另外，一些本发明的化合物可以与水或普通有机溶剂形成溶剂化物。(1)-(34)的任一项的化合物的溶剂化物，尤其是水合物，也包括在本发明范围内。
术语“可药用盐”是指由可药用无毒的碱或酸(包括无机碱或酸，以及有机碱或酸)制备的盐。
术语“可药用盐”所包括的碱性化合物的盐，指的是本文所描述化合物的无毒盐，通常由游离碱与合适的有机或无机酸反应来制备。本文所描述的碱性化合物的代表性的盐包括但不局限于下列盐∶乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、己基间苯二酚盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、苦杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-葡甲胺铵盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。此外，在本文所描述的化合物携带酸性部分的情况下，其合适的可药用盐包括但不局限于：衍生自无机碱的盐，包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌盐，等等。在具体实施方案中，盐选自铵、钙、镁、钾或钠盐。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括下列的盐：伯、仲和叔胺，环胺，以及碱离子交换树脂，，例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇，等等。
能够体内转变为本发明范围内的化合物的本发明化合物的任何可药用前体药物改型，也在本发明范围内。例如，可以任选通过合适羧基的酯化来制备酯，或在化合物的合适羟基上形成酯。类似地，可以制备不稳定的酰胺。可以制备本发明化合物的可药用酯或酰胺，充当前体药物，这种前体药物可以重新水解为酸(或-COO-，取决于进行转变时所处于的液体或组织中的pH值)或羟基形式，尤其是体内水解，并且包括在本发明范围内。可药用前体药物改型的例子包括但不局限于：-C1-6烷基酯和被苯基取代的-C1-6烷基酯。
相应地，在一般结构式范围内的化合物、实施方案和本文所描述和请求保护的具体化合物，包括其盐、所有可能的立体异构体和互变异构体、物质形式(例如，非晶形和结晶形式)、溶剂化物和水合物形式，这些形式的任何组合形式，以及其盐、其前体药物形式和其前体药物形式的盐(在这种形式合适的情况下，除非另外说明)。
按照本发明的式I化合物是ROMK的抑制剂，并因此可以用作利尿剂和/或利钠剂。ROMK抑制剂可以用于促进排尿增加和尿量增加，以及防止或降低钠在肾中的重吸收，增加钠和水的排泄。因此，该化合物可以用于受益于水和钠从身体中排泄增加的病症的治疗或预防，或治疗和预防这种病症。相应地，在抑制ROMK的方法中，可以使用本发明的化合物，所述方法包括：给予需要其的患者抑制ROMK有效量的式I的化合物。这也包括该化合物用于抑制患者的ROMK的用途，包括：给予需要利尿、尿钠排泄或两者的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。可以检验式I化合物对于ROMK的抑制，例如，在如下所述的铊通量试验中。此外，本发明还涉及式I的化合物或其盐用于体外验证试验的用途，例如但不局限于：本文所描述的铊通量试验。
在引起利尿、尿钠排泄或两者的方法中，可以使用本发明的化合物，包括：给予需要其的患者治疗有效量的式I的化合物。因此，本发明的式I化合物可以在治疗、预防医学病症或降低形成这种医学病症的危险的方法中使用，这种医学病症受益于水和钠的排泄增加，例如但不局限于：一或多种高血压症，例如，原发性高血压(亦称原发性或自发性高血压症)，它是没有发现病因的高血压症的一种形式，心力衰竭(包括急性心力衰竭和慢性心力衰竭，后者亦称为充血性心力衰竭)和/或与过量地滞留盐和水相关的其它病症。该化合物还可以用于治疗与若干原发性疾病的任一疾病有关的高血压症，例如，与肾、肺、内分泌和血管疾病有关的高血压症，包括治疗患有医学病症的患者，例如，心力衰竭和/或慢性肾病。此外，式I的化合物可以在治疗、预防一或多种病症或降低形成一或多种病症的危险的方法中使用，例如，肺高血压症，尤其是肺高动脉压(PAH)、心血管疾病、水肿状态、糖尿病、尿崩症、手术后的容量过载、内皮功能障碍、心脏舒张的功能障碍、心脏收缩的功能障碍、稳定和不稳定型心绞痛、血栓、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺高渗压、动脉粥样硬化、肝硬化、腹水(ascitis)、先兆子痫、脑水肿、肾病、肾小球肾炎、肾病综合症、急性的肾脏机能不全、慢性肾脏机能不全(还称为慢性肾病，或更通常称为肾损伤)、急性肾小管坏死、高钙血症、特发性水肿、Dent's疾病、内耳性眩晕、青光眼、假性脑瘤，以及利尿剂或利钠剂或两者具有治疗或预防益处的其它病症。可以给予患有利尿剂或利钠剂或两者具有治疗或预防益处的一或多种病症或处于这种病症的危险之中的患者本发明的化合物，例如，本文所描述的那些。
相比于目前使用的临床药剂，式I的化合物可以潜在地具有降低倾向(例如，低或高钾血、糖尿病的新发作、血脂异常，等等)。此外，该化合物可以降低利尿剂耐受性的危险，这种耐受性是长期使用髓袢利尿剂所出现的问题。
通常，可以将ROMK抑制剂化合物鉴定为在下面进一步更详细描述的铊通量试验中检验时具有5μM或更小的IC50值的那些化合物，尤其是1μM或更小，且更尤其是0.25μM或更小。
该化合物的给予剂量取决于个体情况，按照常例，给予剂量应该适合于个体情况，达到最佳效果。由此，取决于所治疗的病症的性质和严重程度，以及所治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体响应性，所使用的化合物的效果和作用的持续时间，治疗是否是急性或慢性或预防性的治疗，或除了给予式I化合物之外是否给予其它活性化合物。为了确定治疗有效剂量或预防、对抗或延迟病症的发展所需要的预防有效剂量，这些因素的考虑在普通临床医师的范围内。人们期望，该化合物能够以每天为基础，长时间地给予，以便治疗或预防与患者有关的医学病症，包括持续治疗患者几天、几个月、几年或一生的过程。
通常，为了获得目标结果，合适的是，给予体重大约75千克的成年人的日剂量为大约0.001至100 mg/kg，尤其是0.001至30 mg/kg，尤其是0.001至10 mg/kg(在每种情况下，采用mg/kg体重)。以每天为基础，尤其给予单一剂量的日剂量，或可以分成若干剂量，例如，两个、三个或四个单一剂量，并且可以是，例如但不局限于：0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、0.75mg、1 mg、1.25 mg、2 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、40 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg，等等。在某些情况下，根据该化合物的效能或个体响应，可能需要向上或向下偏离所给予的日剂量。此外，可以将该化合物配制为立即或改良释放制剂，例如，延长或控制释放制剂。
术语“患者”包括使用本发明活性剂来预防或治疗医学病症的动物，尤其是哺乳动物，主要是人。给予患者药物包括自己给予和通过他人给予患者。患者可以是需要治疗现有疾病或医学病症的患者，或可以希望预防性治疗，预防或降低形成所述疾病或医学病症或由疾病或医学病症形成长期并发症的危险。
术语“治疗有效量”是指引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所研究的组织、系统、动物或人的生物或医学响应的药物或药剂的数量。“预防有效量”是指预防或降低研究人员、兽医、医生或其它临床医师设法防止在组织、系统、动物或人中出现生物或医学状况的危险的药物数量。本文使用的术语“预防”、“防止”、“阻止”和这些术语的衍生术语指的是在患者尚未出现病症的临床症状发作之前给予患者化合物。应当理解，具体的日剂量可以同时是治疗有效量，例如，治疗高血压症的有效量，以及预防有效量，例如，预防或降低心肌梗塞的危险、或预防或降低与高血压症相关的并发症的危险的有效量。
在本发明的治疗方法中，可以通过任何合适的给药途径给予ROMK抑制剂，例如，口服、胃肠外或直肠给予含有常规无毒的可药用载体、佐剂和赋形剂的剂量单位制剂。本文使用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内(IV)、肌内、胸骨内注射或输液技术。优选，口服制剂用于治疗慢性适应症，例如，高血压症或慢性心力衰竭，尤其是固体口服剂量单位，例如，丸剂、片剂或胶囊剂，且更尤其是片剂。优选，IV给药用于急性治疗，例如，治疗急性心力衰竭。
本发明还提供了由式I的化合物和可药用载体组成的药物组合物，可药用载体由一或多种赋形剂或添加剂组成。赋形剂或添加剂是用于配制活性药物组分的惰性物质。对于口服使用，含有活性组分的本发明的药物组合物形式上可以是，例如，丸剂、片剂、锭剂、糖锭、水或油状混悬剂、可分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可以按照制备药物组合物的领域已知的任何方法，制备口服使用的组合物。片剂含有活性组分与适合于制备片剂的无毒可药用赋形剂的混合物。赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、甘露糖醇、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。
药物组合物还可以含有其它常规添加剂，例如但不局限于：润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、香料、增稠剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、达到长效的药剂、改变渗透压力的盐、涂布剂或抗氧化剂。可以使用口服立即释放和定时控制释放剂型，以及肠溶包衣的口服剂型。片剂可以无包衣，或为了美观目的、屏蔽味道或其它原因，可以利用已知的技术，将它们包衣。包衣还可以用于延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并因此提供较长时间的持续作用。例如，可以使用时间延迟物质，例如，单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
还可以以硬明胶胶囊形式提供口服使用的制剂，在硬胶囊中，活性组分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或以软明胶胶囊形式提供，在软胶囊中，活性组分与水或可互溶的溶剂(例如，丙二醇、PEG和乙醇)或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水悬剂含有活性物质与适合于制备水悬剂的赋形剂的混合物。将活性组分悬浮在植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如，液体石蜡)中，可以配制油状混悬剂。油状混悬剂可以含有增稠剂，例如，蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。为了提供适口的口服制剂，可以加入甜味剂和调味剂。通过加入抗氧化剂，例如，抗环血酸，可以保存这些组合物。糖浆剂和酏剂可以与甜味剂一起配制，例如，丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。
本发明还包括制备药物组合物的方法，所述方法包括：将式I的化合物与可药用载体混合。还包括式I的化合物与可药用载体混合所制备的药物组合物。此外，治疗有效量的本发明化合物可以用于制备药物，本文所描述剂量的所述药物用于抑制ROMK、引起利尿和/或尿钠排泄，和/或，用于治疗、预防本文所描述的任何医学病症或降低其危险。
式I活性化合物和/或它的可药用盐在药物组合物中的数量可以是，例如但不局限于：每个剂量大约0.1 mg至1 g，尤其是0.1 mg至大约200 mg，更尤其是大约0.1 mg至大约100 mg，甚至更尤其是大约0.1至大约50 mg，基于游离酸/游离碱重量，但根据药物组合物的类型、活性组分的效能和/或所治疗的医学病症，还可以更低或更高。基于游离酸/游离碱重量，药物组合物通常包含大约0.5至大约90重量百分数的活性化合物。
式I的化合物抑制ROMK。由于这种性能，除了在人用药物和兽用药物中用作药学活性化合物以外，它们还可以用作科学工具，或期望对于ROMK出现这种效果的生物化学研究的助剂，以及为了诊断目的，例如，细胞样品或组织样品的体外诊断。式I的化合物还可以用作制备其它药学活性化合物的中间体。
一或多种其它药理学活性剂可以与式I的化合物联合给予。其它活性剂(或药剂)是指不同于式I化合物的药用化合物，它是在身体内具有活性的药学活性剂(或药剂)，包括在给予之后转变成药学活性形式的前体药物，例如，酯化形式，并且当所述其它活性剂的游离酸、游离碱和可药用盐是商业上销售的或化学上可能的时候，还包括这些形式。通常，任何合适的其它活性剂或药剂，包括但不局限于：抗高血压药剂、其它利尿剂、抗动脉粥样硬化的药剂(例如，改变脂质的化合物)、抗糖尿病药剂和/或抗肥胖药剂，可以在单一剂量制剂(固定剂量药物联用药)形式的、与式I的化合物的任何联用药中使用，或可以以一个或多个单独的剂量制剂形式给予患者，同时或顺序给予活性剂(共同给予单独的活性剂)。可以使用的一或多种其它活性剂的例子包括但不局限于： 噻嗪类利尿剂，例如，双氢氯噻嗪(HCTZ或HCT)； 血管紧张肽转化酶抑制剂(例如，阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利(moveltipril)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利或群多普利)； 血管紧张肽转化酶(ACE)和中性肽链内切酶(NEP)的双重抑制剂，例如，奥帕曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)和法西多曲；血管紧张素II受体拮抗剂，亦称为血管紧张素受体阻断剂或ARBs，其可以是游离碱、游离酸、盐或前体药物形式，例如，阿齐沙坦(azilsartan)，例如，阿齐沙坦酯钾(EDARBI®)、坎地沙坦，例如，坎地沙坦西酯 (ATACAND®)、依普罗沙坦，例如，甲磺酸依普罗沙坦 (TEVETAN®)、伊贝沙坦 (AVAPRO®)、氯沙坦，例如，氯沙坦钾(COZAAR®)、奥美沙坦，例如，奥美沙坦酯(olmesartan medoximil)(BENICAR®)、替米沙坦(MICARDIS®)、丙戊沙坦 (DIOVAN®)，以及所使用的任何这些药物与噻嗪类利尿剂(例如，双氢氯噻嗪)的联用药(例如，HYZAAR®、DIOVAN HCT®、ATACAND HCT®)，等等)；保钾利尿剂，例如，阿米洛利HCl、螺甾内酯、依普利酮(epleranone)、三氨蝶啶，各自含有或不含有HCTZ； 碳酸酐酶抑制药，例如，乙酰唑胺； 中性肽链内切酶抑制剂(例如，塞奥芬(thiorphan)和磷酰胺素)；醛甾酮拮抗剂；醛甾酮合酶抑制剂； 肾素抑制剂(例如，二和三肽的脲衍生物(参见美国专利5,116,835)、氨基酸和衍生物(美国专利5,095,119和5,104,869)、通过非肽键连接的氨基酸链(美国专利5,114,937)、二和三肽衍生物(美国专利5,106,835)、肽基氨基二醇(美国专利5,063,208和4,845,079)和肽基β-氨酰基氨基二醇氨基甲酸酯(美国专利5,089,471)；下列美国专利5,071,837、5,064,965、5,063,207、5,036,054、5,036,053、5,034,512和4,894,437公开的各种其它肽类似物，以及小分子肾素抑制剂(包括二醇磺酰胺和亚磺酰(美国专利5,098,924)、N-吗啉代衍生物(美国专利5,055,466)、N-杂环醇(美国专利4,885,292)和pyrolimidazolones(美国专利5,075,451)； 抑胃肽衍生物(美国专利4,980,283)以及含有statone的肽的氟和氯衍生物(美国专利5,066,643)；依那吉仑(enalkrein)；RO 42-5892；A 65317；CP 80794；ES 1005；ES 8891；SQ 34017；阿利吉仑(aliskiren)(2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-氨甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2,7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺半富马酸盐)SPP600、SPP630和SPP635)； 内皮素受体拮抗剂；血管扩张剂(例如，硝普盐)；钙通道阻断剂(例如，氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、非洛地平、加洛帕米、尼鲁地平(niludipine)、尼莫地平、尼卡地平、苄普地尔、尼索地平)；钾通道活化剂(例如，尼可地尔、吡那地尔、色满卡林、米诺地尔、aprilkalim、氯普唑仑(loprazolam))； 解交感神经剂(sympatholitics)；β-肾上腺素能阻断药(例如，醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔、酒石酸美托洛尔、萘羟心安、普奈洛尔、甲磺胺心定、噻吗心安)；α肾上腺素能阻断药(例如，doxazocin、哌唑嗪(prazocin)或α甲基多巴)；中枢性α肾上腺素能激动剂；周围血管扩张药(例如，肼苯哒嗪)；硝酸酯或一氧化氮供体化合物，例如，单硝酸异山梨醇酯；降低脂质的药剂，例如，HMG-CoA还原酶抑制剂，例如，以ZOCOR®和MEVACOR®销售的西伐他汀和洛伐他汀，内酯前体药物形式，并且在给药之后起到抑制剂的作用，以及二羟基开口环酸HMG-CoA还原酶抑制剂的可药用盐，例如，阿托伐他汀(尤其是以LIPITOR®销售的钙盐)、罗苏伐他汀(尤其是以CRESTOR®销售的钙盐)、普伐他汀(尤其是以PRAVACHOL®销售的钠盐)和氟伐他汀(尤其是以LESCOL®销售的钠盐)； 胆固醇吸收抑制剂，例如，依泽替米贝(ZETIA®)，以及依泽替米贝与任何其它脂质降低药剂(例如，上面提到的HMG-CoA还原酶抑制剂)的联用药，尤其是与西伐他汀(VYTORIN®)或阿托伐他汀钙的联用药； 立即释放或控制释放形式的烟碱酸，尤其是烟碱酸与DP拮抗剂(例如，拉罗皮兰(laropiprant))和/或与HMG-CoA还原酶抑制剂的联用药；烟碱酸受体激动剂，例如，阿昔莫司和阿昔呋喃，以及烟碱酸受体部分激动剂； 改变代谢的药剂，包括治疗糖尿病的胰岛素敏化剂和相关的化合物(例如，二甲双胍)、氯茴苯酸类(例如，瑞格列奈、那格列萘)、磺酰脲(例如，氯磺丙脲、格列美脲、格列甲嗪、优降糖、甲磺吖庚脲、甲苯磺丁脲)、噻唑烷二酮，还称为格列酮(例如，吡格列酮、罗格列酮)、麦芽糖酶抑制剂(例如，阿卡波糖、米格列醇)、二肽基肽酶抑制剂(例如，西他列汀(JANUVIA®)，阿洛利停(alogliptin)、维格列汀（vildagliptin）、沙格列汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、度格列汀(dutogliptin)、吉格列汀(gemigliptin))、麦角生物碱(例如，溴隐亭)、联用药，例如 JANUMET®(西他列汀与二甲双胍)，以及可注射的糖尿病药物，例如，艾塞那肽(exenatide)和乙酸普兰林肽；磷酸二酯酶-5(PDE5)抑制剂，例如，西地那非(Revatio，Viagra)、他达拉非(tadalafil)(Cialis，Adcirca)、伐地那非HCl(Levitra)；或与有益于预防或治疗上述疾病的其它药物(包括但不局限于：二氮嗪)的联用药；如果化学上合适的话，包括游离酸、游离碱和可药用盐形式、前体药物形式(包括但不局限于：酯)，以及上述药剂的前体药物的盐。提供了上面提到的药物的商标名称，作为活性剂的销售形式的范例；这种药物可以在单独的剂型中使用，与式I的化合物同时或顺序给予，或其中的活性剂可以在包含式I化合物的固定剂量的联用药中使用。
实施例
在下面的反应路线和实施例中，描述了制备本发明化合物的一些方法。可以购买、利用已知的方法制备起始原料和中间体，或另外说明。如下的反应路线还描述了制备式I化合物的一些通常使用的途径。在某些情况下，为了促进反应或避免不必要的反应产物，进行反应路线的步骤的顺序可以变化。反应路线中的“R”取代基相当于式I在结构的相同位置上所定义的取代基。环结构∶
代表如式I所定义的每个独立的基团Z。
在苄基的位置被OH基团取代的化合物1.3，可以按照反应路线1所述的顺序来制备。在高温下，环氧化物1.1与螺环胺1.2偶合，形成主要产物醇1.3和次要副产物醇1.4(Nomura, Y.等人Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1995, 43(2), 241-6)。可以在常规加热下进行该反应，或使用微波仪器加热。在该反应中，可以使用许多溶剂，例如，乙醇和2-丙醇。螺环胺可以是游离碱，或它们可以是盐，在这样的情况下，可以加入碱，例如，三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。需要注意的是，当使用纯的手性环氧化物时，环氧化物开环，同时保持苄基位置的立体化学，并且可以获得单一异构体。或者，可以手性HPLC分离1.3或1.4的对映体或非对映体，提供单一对映体或非对映体。
反应路线1
可以利用反应路线2详述的顺序来制备式2.2的化合物。在螺环胺1.2的还原烷基化反应中，可以使用醛或酮2.1，使用各种还原胺化条件(例如，使用氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠，或四异丙醇化钛，而后使用硼氢化钠或氰基硼氢化钠)。
反应路线2
螺环酰胺基呋喃酮1.2可以如反应路线3所述来制备。使用钯催化剂和配体，例如，乙酸钯和4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽，螺环氨基内酰胺3.1可以与呋喃酮三氟甲磺酸酯或溴化物3.2偶合。本文描述的一些螺环氨基内酰胺3.1可商购，其它的可以如下面实验部分所述来制备。可商购4-溴呋喃-2(5H)-酮，其它呋喃酮可以如下面实施例所述来制备。通过除去保护基，例如，可以用TFA或HCl除去叔丁氧羰基，中间体3.3转变为螺环酰胺基呋喃酮1.2。
反应路线3
螺环氨基内酰胺4.4，可以用许多方法制备，包括反应路线4所描述的方法。使用碱，例如，二异丙基胺化锂，可以用溴乙腈4.2，将商购的氨基酯4.1烷基化，提供腈中间体4.3。还原，例如，在氧化铂或Raney镍的存在下使用氢化，制备内酰胺4.4。或者，使用碱，例如，二异丙基胺化锂，可以用烯丙基卤4.5将氨基酯4.1烷基化，提供烯丙基中间体4.6。氧化裂解，例如，使用四氧化锇和高碘酸钠，提供酮或醛4.7。可以使用若干途径实现一连串内酰胺环化反应还原胺化为4.4，包括：在溶剂中，例如，甲醇，用乙酸铵和氰基硼氢化钠处理，如下所示。
反应路线4
反应路线5给出了螺环呋喃酮中间体5.5A和5.5B的制备方法。使用碱，例如，KHMDS，可以用溴乙腈，将商购的氨基酯5.1烷基化，提供腈中间体5.2。还原，例如，使用氧化铂和氢，制备氨基醇5.3，使用氨/甲醇，将氨基醇5.3环化，得到内酰胺5.4。使用钯催化剂和配体，内酰胺5.4与呋喃酮三氟甲磺酸酯或溴化物偶合，而后进行柱分离，产生中间体反式异构体5.5A和顺式异构体5.5B。
反应路线5
如反应路线6所述，制备中间体6.3A和6.3B。顺式外消旋的醇5.5B中的苄基保护基被BOC基团替代。然后，可以使6.1类型的BOC保护的化合物转变为反式外消旋的氟化物6.2，对6.2进行手性柱分离，随后用TFA/DCM进行BOC基团的脱保护，得到6.3类型的中间体。
反应路线6
可以从卤素取代的苯胺7.1开始，制备1.1类型的四唑-环氧化物中间体(反应路线7)。在钯催化的偶合条件下，用乙烯基三氟硼酸钾处理7.1(其中，X是氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯)(Molander, G.; Luciana, A. Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(10),3950-3956)，而后使用NBS/NaOH，使形成的苯乙烯(7.2)环氧化，可以形成中间体1.1中的环氧化物环。或者，可以使用形成苯乙烯的其它方法，例如，使用乙烯基锡烷试剂和钯催化剂，并且可以使用苯乙烯的环氧化的其它方法，例如，m-CPBA。在手性HPLC色谱条件下，可以拆分式1.1的外消旋的环氧化物，提供它的对映体(R)-7.3A和(S)-7.3B。
反应路线7
在高温下，例如，130℃，使用叠氮化钠，将6-卤素取代的喹啉8.1或6-卤素取代的-2-氯喹啉8.3环化(反应路线8)，可以形成8.2类型的四唑并[1,5-a]喹啉中间体中的四唑环。
反应路线8
在Mitsunobu条件下，向取代的3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮中引入叠氮基，而后原位环化，可以形成9.2类型的取代的4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉中间体中的四唑环。
反应路线9
可以从取代的2-(溴甲基)苄腈中间体10.1开始，制备反应路线10中的取代的5H-四唑并[5,1-a]异吲哚中间体10.3。在酸性条件下，通过中间体10.2中的叠氮基和氰基的内部分子环化，可以形成C连接的四唑环。用叠氮化钠对溴基团进行SN2取代，可以产生中间体10.2中的叠氮基。
反应路线10
可以按照本领域已知的方式，利用本文所公开方法的合适改型，获得对映体和非对映体的独立合成或它们的色谱分离。可以利用晶体产物或衍生的晶体中间体的X-射线晶体衍射来确定它们的绝对立体化学，如有必要，使用含有已知绝对立体化学的不对称中心的试剂，或利用振动圆二色谱(VCD)光谱。
根据情况，利用实施例所公开方法的改型，可以制备目标化合物。起始原料是商购产品，或利用已知的方法或举例说明的方法来制备。
在氮气或氩气氛围中，使用无水溶剂和试剂，进行对水分或空气敏感的反应。利用分析薄层色谱(TLC)(通常用E. Merck预先涂渍的TLC板进行，硅胶：60F-254，层厚度：0.25mm)或液相色谱-质谱(LC-MS)，确定反应进程。
典型地，使用的分析LC-MS系统由WATERS ZQ平台(电喷射离子化，阳离子检测方式)与带有自动进样器的Agilent 1100系列HPLC组成。柱通常是WATERSXTERRA MS C18，3.0×50 mm，5μm。流速是1 mL/min，注射体积是10μL。UV检测在210-400 nm范围内。移动相包括：溶剂A(水加上0.05% TFA)和溶剂B(乙腈加上0.05% TFA)，梯度：100%溶剂A，0.7 min，改变为100%溶剂B，历时3.75 min，保持1.1 min，然后恢复到100%溶剂A，历时0.2 min。
制备HPLC纯化通常使用质谱引导的系统进行。通常，它们在配置有LC - MS系统的WATERS色谱工作站上进行，包括∶WATERS ZQ单四联MS系统，其具有电喷射离子化、WATERS2525梯度泵、WATERS 2767注入器/收集器、WATERS 996 PDA检测器，MS条件∶150 - 750amu，正相电喷雾，MS引发收集，以及WATERSSUNFIRE C - 18 5微米、30 mm ( id) x 100 mm柱。移动相由乙腈(10-100%)/水(含有0.1%TFA)的混合物组成。流速维持在50 mL/min，注射体积是1800μL，UV检测范围是210-400nm。对于单一化合物，使移动相梯度最佳化。
使用微波照射进行的反应，通常使用Personal Chemistry制造的EmrysOptimizer或BIOTAGE制造的Initiator来进行。
在旋转蒸发器上减压浓缩溶液。通常使用BIOTAGE快速色谱仪器(Dyax Corp.)，在预先填充的指定大小的柱中，在硅胶(32-63 mM，60Å孔径)上进行快速色谱。利用500 MHz光谱仪，在CDCl3溶液中，获得1H NMR光谱，除非另作说明。用百万分之一(ppm)报道化学位移。四甲基硅烷(TMS)用作内标(在CDCl3溶液中)，残余CH3OH峰或TMS用作内标(在CD3OD溶液中)。用赫兹(Hz)报道偶合常数(J)。
通常利用下列柱中的一个柱进行手性分析色谱：CHIRALPAK AS、CHIRALPAK AD、CHIRALCEL OD、CHIRALCEL IA或CHIRALCEL OJ柱(250 x 4.6 mm)(Daicel ChemicalIndustries, Ltd.)，指定百分比的乙醇/己烷(%Et/Hex)或异丙醇/庚烷(%IPA/Hep)作为等度溶剂体系。有时利用下列柱中的一个柱进行手性制备色谱：CHIRALPAK AS、CHIRALPAKAD、CHIRALCEL OD、CHIRALCEL IA或CHIRALCEL OJ柱(20 x 250 mm)(Daicel ChemicalIndustries, Ltd.)，使用手性分析色谱或超临界流体(SFC)条件所确定的目标等度溶剂体系。或者，利用超临界流体(SFC)条件进行手性制备色谱，使用CHIRALPAK AS、CHIRALPAKAD-H、CHIRALCEL OD-H、CHIRALPAK IC或CHIRALCEL OJ-H柱(250 x 21.2 mm)(DaicelChemical Industries, Ltd.)中的一个柱。保留时间提供于实施例和表中，但并不意味着它们是具体化合物的决定性特征，这是由于，本领域技术人员已知的是，根据色谱条件，例如，所使用的柱、柱的条件、使用的溶剂系统和仪器，保留时间会发生变化，并且峰洗脱的时间和/或顺序也可以改变。
在硅胶(230-400目)上进行快速色谱。在CDCl3溶液中获得NMR光谱，除非另作说明。用赫兹(Hz)表示偶合常数(J)。
本文使用的缩写包括∶ -C(O)CH3(Ac)；乙酸(AcOH；HOAc)； -OC(O)CH3(OAc)；水溶液(aq)；苄基(bn)；苄氧羰基(Cbz)；过氧化苯甲酰(BPO)；3-氯过苯甲酸(mCPBA)；Dess-Martin Periodinane (DMP；1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮；氘化氯仿(CDCl3)；浓HCl(Conc.HCl)； 二亚苄基丙酮(dba)；二乙基胺(DEA)；二碳酸二叔丁基酯((BOC)2O，Boc2O)；1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)；二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(X-Phos)；N,N-二异丙基乙胺(DIPEA、DIEA或Hunig's碱)；N;N-二甲基甲酰胺(DMF)；二甲硫醚(DMS)；二噁烷是1,4-二噁烷；1,2-二氯乙烷(DCE)；氯甲酸(1-氯乙基)酯(ACE-Cl)；1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(dppf、DPPF)；乙酸乙酯(EtOAc或EA)；乙醚(醚或Et2O)；石油醚(PE或石油醚(petrol ether))；克(g)；己烷(Hex)；小时(h或hr)；六甲基磷酰胺(HMPA)；高压液相色谱(HPLC)；2-丙醇(IPA)； 二异丙基胺化锂(LDA)；质谱(ms或MS)；甲醇-d4(CD3OD)；微升(μL)；毫克(mg)；毫升(mL)；毫摩尔(mmol)；分钟(min)；甲基叔丁基醚(MTBE)；中压液相色谱(MPLC)；N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)； Pd(dppf)Cl2或PdCl2(dppf)是可以与CH2Cl2配合的1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；苯基(Ph)；二(三甲基甲硅烷基)胺化钾(KHMDS)；对甲苯磺酸(TsOH或PTSA)；四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)；三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)；保留时间(Rt)； 室温(rt或RT)；饱和(sat.或sat'd)；饱和氯化钠水溶液(盐水)；三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)；三氟甲磺酸酐(三氟甲磺酸酐(triflicanhydride)、(Tf)2O)；三乙胺(TEA)；三氟乙酸(TFA)；四氢呋喃(THF)；快速色谱(FC)；液相色谱(LC)；液相色谱-质谱(LCMS、LC/MS或LC-MS)；超临界流体色谱(SFC)；叔丁氧羰基(Boc或BOC)；三氟化二乙氨基硫(DAST)； 二乙基氨基二氟化锍四氟硼酸盐(XtalFluor-E)；二氯甲烷(DCM)；二甲基乙酰胺(DMA；DMAC)；二甲亚砜(DMSO)；1,3-二(二苯基膦基)丙烷(DPPP)；4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)；乙酸(HOAc)；甲基(Me)；甲醇(MeOH)；N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)；N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)；N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)；薄层色谱(TLC)。CELITE®是硅藻土的商标名称， SOLKA FLOC®是粉末纤维素的商标名称。X或x可以用于表达重复作用的次数(例如，用2 x 200 mL 1N HCl洗涤)，或表达规格(例如，柱的规格是30 x 250mm)。
下面是制备后面的实施例描述的最终产物所使用的中间体的代表性的制备方法。提供这些实施例只是为了进一步举例说明的目的，对于公开的发明没有限制性。
应当理解，化合物中的手性中心可以存在“S”或“R”立体构型，或两者的混合物。在中间体化合物和最终化合物的许多实施例中，将具有外消旋手性中心的这种化合物分离为单一立体异构体，例如，称为异构体A(或对映体A，等等)，是指观察到的更快洗脱的异构体，以及异构体B(或对映体B，等等)，是指观察到的较慢洗脱的异构体，并且每个这种异构体可以在实施例中以快速或缓慢洗脱的异构体的形式来指示。当单一“A”或“B”异构体中间体用于制备下游化合物时，所述下游化合物可以采用与先前使用的中间体对应的“A”或“B”符号。本文中，下述任何中间体可以用“I-”或“Int-”后面加上数字来表示。例如，在标题为“中间体3”的实施例中，外消旋的母体标题化合物称为中间体3(或I-3)，分离的立体异构体称为中间体3A和3B(或I-3A和I-3B)。在某些实施例中，由单一异构中间体合成得到具有手性中心的化合物；例如，使用立体异构体I-3A制备实施例4A。除了在母体异构体混合物中定义的手性中心之外，没有测定每个分离的异构体的绝对立体化学(R或S)，除非另外具体描述。在表示手性中心的位置的化学结构图中，可以使用星号(*)。
中间体1
4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基三氟甲磺酸酯
步骤A∶4-溴-2-甲基-3-氧代丁酸乙酯
在0℃，用2小时向2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(5.05 g，35.0 mmol)的水(10 mL)溶液中逐滴加入溴(1.805 mL，35.0 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌16小时，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到标题化合物。1H NMR(500 MHz, CDCl3), δ4.32-4.27(m, 2 H), 2.455(s, 2 H), 1.99(s, 3 H), 1.337-1.31(t, 3 H)。
步骤B∶4-羟基-3-甲基呋喃-2(5H)-酮
将4-溴-2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(7.81 g，35 mmol)和溴化氢(0.040 mL，48%，0.35mmol)的混合物在100℃下加热6小时。过滤收集沉淀，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物。1H NMR(500 MHz, CDCl3), δ 4.60(s, 2 H), 3.31(s, 1H), 1.69(s, 3 H)。
步骤C∶4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基三氟甲磺酸酯
在-78℃，向4-羟基-3-甲基呋喃-2(5H)-酮(400 mg，3.51 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中逐滴加入2,6-二甲基吡啶(0.612 mL，5.26 mmol)和三氟甲磺酸酐(0.711 mL，4.21mmol)。将该反应混合物在-78℃下搅拌0.5小时，在室温下搅拌1小时。用二氯甲烷稀释该混合物，用1N盐酸洗涤三次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物。LCMS[M +1]+=247.0。
中间体2
2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
步骤A∶哌啶-4-甲酸甲酯
在0℃，向哌啶-4-甲酸(1000 g，7.75 mol)的MeOH(8000 mL)溶液中加入SOCl2(1000mL)。将该混合物在室温下搅拌18小时，浓缩，得到标题化合物。1H-NMR(400 MHz, CD3OD)δ3.74(s, 3 H), 3.43-3.35(m, 2 H), 3.12-3.06(m, 2 H), 2.81-2.74(m, 1 H), 2.20-2.15(m, 2H), 1.95-1.85(m, 2H)。
步骤B∶4-甲基哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基酯
在0℃，向哌啶-4-甲酸甲酯(1400 g，7.75 mol)的DCM(8000 mL)溶液中逐滴加入NaHCO3(1953 g，23.21 mol)和Boc2O(2030 g，9.3 mol)。将该混合物在室温下搅拌18小时，并过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物。1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.100-3.90(m, 2 H),3.68(s, 3 H), 2.85-2.79(m, 2 H), 2.47-2.41(m, 1 H), 1.88-1.80(m, 2 H), 1.66-1.52(m, 2H), 1.47(s, 9 H)。
步骤C∶4-甲基4-(氰基甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基酯
在-70℃，在氮气氛围中，向4-甲基哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基酯(185 g，761.3 mmol)的THF(1200 mL)溶液中逐滴加入LDA[在THF(300 mL)中，由正丁基锂(2.5 m，420 mL)和二异丙胺(128 g，1.07 mol)制备]。将该混合物在-70℃下搅拌1.5小时，并在-70℃，向该混合物中加入溴乙腈(128 g，1.12 mol)的THF(300 mL)溶液。在-70℃下，继续搅拌1小时，在20℃下搅拌18小时。将得到的混合物用水淬灭。分离有机层，并将水溶液用EtOAc提取三次。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥，并浓缩。硅胶色谱纯化残余物，用PE/EA(5∶1)洗脱，得到标题化合物。1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.90-3.75(m, 5 H), 3.12-3.00(m, 2 H), 2.61-2.56(m, 2 H), 2.19-2.1(m, 2 H), 1.59-1.50(m, 2 H), 1.40(s, 9 H)。
步骤D∶1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯
在室温下，向4-甲基4-(氰基甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基酯(350 g，1.2 mol)的MeOH(6000 mL)溶液中加入NH3·H2O(400 mL)和Raney镍(300 g)。将该混合物在2 MPa氢气氛围中、在50℃下搅拌18小时，并过滤。浓缩滤液。用EtOAc洗涤粗品，得到标题化合物。1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.30(s, 1 H), 4.08-3.92(m, 2 H), 3.38-3.30(m, 2 H),3.01-2.91(m, 2 H), 2.10-2.00(m, 2 H), 1.88-1.78(m, 2 H), 1.49-1.32(m, 11 H)。
步骤E∶2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯
在氮气氛围中，向1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(80.0 g，315mmol)和4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基三氟甲磺酸酯(中间体1；85.2g，346mmol)、Xantphos(13.6 g，23.6 mmol)和Cs2CO3(153.7 g，471.8 mmol)的甲苯(1200 mL)混合物中加入Pd2(dba)3(7.20 g，7.86 mmol)。将该反应混合物在90℃、在氮气氛围中加热18小时，并通过CELITE的垫过滤。浓缩滤液。通过结晶来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 5.23(s,2H),4.02-3.99(m,4H), 3.06-3.05(m,2H),2.15-2.11(m,2H),2.02(s,3H),1.87-1.81(m,2H), 1.51-1.41(m,11H)。
步骤F∶2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
在0℃，向2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(57.0 g，163 mmol)的EtOAc(180 mL)混合物中加入饱和HCl(g)/EtOAc(712 mL)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，并过滤。浓缩滤液，得到HCl盐。在0℃，向HCl盐(54.2 g，189 mmol)的MeOH(550 mL)混合物中加入NaHCO3(31.8 g，378 mmol)。在室温下搅拌该混合物3小时，直到pH=8为止。过滤该混合物，并将滤液浓缩。将残余物重新溶于MeOH中，浓缩，直到出现沉淀为止。滤出沉淀。浓缩滤液，得到标题化合物游离胺。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 5.24(s, 2 H), 4.10-4.07(m, 2 H), 3.22-3.16(m, 2 H), 2.93-2.87(m, 2 H), 2.22-2.19(m, 2 H), 2.0(s, 3 H), 1.94-1.87(m, 2 H), 1.67-1.61(m,2 H)。
中间体3A
(S)-3-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯
中间体3B
(R)-3-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯
步骤A∶4-(2-甲基-1-烯丙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基 4-甲基酯
将N-boc-哌啶-4-甲酸甲酯(2 g，8.22 mmol)的THF(40 mL)溶液冷却至-78℃。在氮气氛围中，向此溶液中逐滴加入LDA(6.17 mL，12.33 mmol，2.0M，在THF中)。将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，并加入3-溴-2-甲基丙烯(1.6 g，11.85 mmol)的THF(2 mL)溶液。将该混合物在相同温度下搅拌1小时之后，用饱和氯化铵水溶液(5 ml)淬灭该反应。将该混合物升温至室温，并用EtOAc提取两次。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，并过滤。浓缩滤液，用硅胶柱色谱纯化粗品，用0-30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。LCMS[M-56+1]+=242.2。
步骤B∶4-(2-氧代丙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基 4-甲基酯
在氮气氛围中，向4-(2-甲基烯丙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基 4-甲基酯(2.2 g，7.40 mmol)的二噁烷/水(60 mL，1/1)溶液中加入四氧化锇(0.038g，0.148 mmol)和高碘酸钠(2.88 g，13.46 mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时。然后，用二氯甲烷稀释该混合物，并用20% Na2S2O3(20 ml)洗涤。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。浓缩滤液，用硅胶柱色谱纯化残余物，用0-60%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物。LCMS[M+23]+=322.2。
步骤C∶3-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(外消旋)
向4-(2-氧代丙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基 4-甲基酯(1.15 g，3.84 mmol)的甲醇(25 ml)溶液中加入乙酸铵(3.85 g，49.9 mmol)、氰基硼氢化钠(0.681 g，10.83 mmol)和硫酸镁(2.54 g，21.13 mmol)。将该混合物在80℃、在密封管中加热12小时，冷却至室温，并通过CELITE的垫过滤。用甲醇洗涤滤饼。然后，将合并的滤液浓缩，用硅胶柱色谱纯化残余物，用0-10%甲醇/乙酸乙酯洗脱，提供标题化合物。LCMS[M+23]+=291.2。
步骤D∶(S)-3-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯和(R)-3-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯
对3-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(外消旋)进行SFC手性分离。在CHIRALCEL IA柱上拆分两个对映体，用30% MeOH:MeCN(2:1)/CO2(100 bar，35℃)洗脱。快速洗脱的组分是(S)-3-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯，缓慢洗脱的组分是(R)-3-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯。
中间体4A
(S)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
步骤A∶(S)-3-甲基-1-氧代-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯
向密封管中加入(S)-3-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(中间体3A；4.20 g，15.65 mmol)、4-溴呋喃-2-酮(3.83 g，23.48 mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(3.62 g，6.26 mmol)、K2CO3(4.33 g，31.3 mmol)、水(846 µl，47.0mmol)和醋酸钯(II)(0.376 g，1.675 mmol)以及甲苯(80 ml)。向得到的混合物中鼓入氮气20分钟。将管密封，并将该混合物在90℃下加热48小时。冷却至室温后，用EtOAc稀释该混合物，并过滤。浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化，使用0-100% EtOAc/己烷作为梯度，得到标题化合物。LCMS[M+1]+=351.4。
步骤B∶(S)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
向(S)-3-甲基-1-氧代-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(1.78 g，5.08 mmol)的DCM(20 ml)溶液中加入三氟乙酸(10 ml)。将得到的溶液在室温下搅拌1小时。浓缩该溶液，并将残余物在离子交换柱(SCX)上碱化，用甲醇洗涤，用1N氨/甲醇洗脱，得到标题化合物。LCMS[M+1]+=251.23。
中间体4B
(R)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
使用与(S)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(中间体4A)类似的方法，但在步骤(A)中，从(R)-3-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(中间体3B)起始，制备(R)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮。
中间体5
6-羟基-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷- 8-甲酸叔丁基酯(顺式)
步骤A∶1-苄基-4-(氰基甲基)-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯
向装有1-苄基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯(1.0 g，3.8 mmol)和搅拌棒的烧瓶中加入K2CO3(1.06 g，7.6 mmol)、溴乙腈(0.92 g，7.6 mmol)和丙酮(15 ml)。将该反应在室温下搅拌2小时，然后加热到45℃，保持3小时。用饱和NH4Cl溶液淬灭该反应，用EtOAc提取，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用MPLC纯化粗品，使用10-100%乙腈(0.1% TFA)/水(0.1%TFA)作为梯度，提供标题化合物。LCMS[M+1]+=301。
步骤B∶8-苄基-6-羟基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
向装有1-苄基-4-(氰基甲基)-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯(900 mg，3.0 mmol)的烧瓶中加入氧化铂(100 mg，0.44 mmol)、MeOH(20 ml)和乙酸(20 ml)。将该混合物在氢气氛围中大力搅拌24小时。通过CELITE的垫过滤，除去催化剂，并减压浓缩滤液。将残余物溶于EtOH(100 ml)中，并加入K2CO3(2.1 g，15 mmol)。将该混合物在90℃下加热4小时，冷却至室温，并加入DCM(200 ml)，使固体沉淀。然后，过滤除去固体，浓缩滤液，并将残余物在硅胶柱上纯化，使用0-10% MeOH/DCM(与10% NH4OH混合)作为洗脱溶剂，得到标题化合物。LCMS[M+1]+=261。
步骤C∶8-苄基-6-羟基-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(反式和顺式)
向装有8-苄基-6-羟基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(520 mg，2.0 mmol)的烧瓶中加入乙酸钯(22 mg，0.10 mmol)、K2CO3(550 mg，4.00 mmol)、Xantphos(120 mg，0.20 mmol)、4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基三氟甲磺酸酯(中间体1；640 mg，2.6 mmol)和水(110mg，6.0 mmol)。将该混合物加热至60℃，保持16小时。用EtOAc稀释该反应混合物，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的油加载到硅胶柱上，并用EtOAc/己烷洗脱。分离两个峰。快速洗脱的峰是副产物(Bn-反式，外消旋)，缓慢移动的斑点是主要产物(Bn-顺式，外消旋)。LCMS[M+1]+=357。
步骤D∶6-羟基-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(顺式)
向8-苄基-6-羟基-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(顺式)(10 g，28.2 mmol)和碳酸二叔丁基酯(7.21 ml，31.0 mmol)的甲醇(50 ml)溶液中加入钯/炭(1.501 g，1.411 mmol)。在45 Psi下，在室温下，将得到的混合物氢化度过周末，并在氮气氛围中，通过CELITE过滤。浓缩滤液，并在硅胶上纯化残余物，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱溶剂，得到标题化合物。LCMS[M+1]+=367.1。
中间体6A
(5R,6S)-6-氟-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮 (反式，对映体A)
步骤A∶(5S,6S)-6-氟-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(反式，快速，对映体A)和(5R,6R)-6-氟-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(反式，缓慢，对映体B)
在氮气氛围中，在0℃，向6-羟基-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(中间体5，顺式，外消旋)(1.84 g，5.02 mmol)的二氯甲烷(100 ml)溶液中逐滴加入DAST(0.863 ml，6.53 mmol)。将得到的溶液在0℃下搅拌2.5小时，加入200 mL饱和碳酸氢钠，进行淬灭。分离有机层，并用二氯甲烷提取水层两次。用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩，在硅胶柱上纯化残余物，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱溶剂，得到6-氟-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(反式，外消旋)。LCMS[M+1]+=369.19。在手性AD-H柱上分离外消旋体，使用甲醇(0.05% DEA)/CO2，得到(5S,6S)-6-氟-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(反式，快速，对映体A)和(5R,6R)-6-氟-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(反式，缓慢，对映体B)。LCMS[M+1-56]+=313.0。
步骤B∶(5R,6S)-6-氟-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(反式，对映体A)
向(5S,6S)-6-氟-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(反式，快速，对映体A)(0.60 g，1.629 mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(5 ml，64.9 mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时，并浓缩。在BOND ELUT SCX离子交换柱上碱化残余物，用MeOH洗涤，除去酸，而后用1N氨/甲醇洗脱，得到(5R,6S)-6-氟-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(反式，对映体A)。LCMS[M+1]+=269.0。
中间体6B
(5S,6R)-6-氟-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮 (反式，对映体B)
向(5R,6R)-6-氟-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(中间体6A，步骤A，反式，缓慢，对映体B)(0.60 g，1.629 mmol)的二氯甲烷(5 ml)溶液中加入三氟乙酸(5 ml，64.9 mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时，并浓缩。在BOND ELUT SCX离子交换柱上碱化残余物，用MeOH洗涤，除去酸，而后用1N氨/甲醇洗脱，得到(5S,6R)-6-氟-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(反式，对映体B)。LCMS[M+1]+=269.0。
中间体7
7-(氧杂环丙烷-2-基)四唑并[1,5-a]喹啉
步骤A∶7-溴四唑并[1,5-a]喹啉
将6-溴-2-氯喹啉(4.00 g，16.6 mmol)和叠氮化钠(2.16 g，3.32 mmol)的20 ml DMF溶液在130℃下搅拌18小时。然后，将该溶液倒入冷水(200 mL)中，搅拌30分钟，过滤，并用冷水洗涤，干燥，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=248.9。
步骤B∶7-乙烯基四唑并[1,5-a]喹啉
向7-溴四唑并[1,5-a]喹啉(3.35 g，13.4 mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(3.62 g，8.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(335 mg，0.44 mmol)的EtOH(100 ml)混合物中加入Et3N(1.31 g，13.2mmol)，并将该混合物在80℃下加热2小时。冷却该混合物，过滤，用EtOH冲洗滤饼，而后浓缩。然后，在硅胶柱上纯化残余物，用石油醚/EtOAc(5/1至1/1)作为洗脱溶剂进行洗脱，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=197.1。
步骤C∶7-(氧杂环丙烷-2-基)四唑并[1,5-a]喹啉
将7-乙烯基四唑并[1,5-a]喹啉(1.64 g，8.32 mmol)和NBS(1.62 g，9.15 mmol)在叔丁醇(27.3 ml)和水(54.6 ml)溶液中的混合物加热至40℃，搅拌，直到大部分固体溶解为止，而后再搅拌2小时。慢慢地加入NaOH(998 mg，25.0 mmol)水(11 ml)溶液。将该混合物冷却至0℃，然后搅拌1小时，浓缩，而后在硅胶柱上纯化，使用石油醚/EtOAc=1/1作为洗脱溶剂，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=213.1。
中间体8
7-(氧杂环丙烷-2-基)-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉
步骤A∶6-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
在0℃，向3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(5.00 g，31.0 mmol)的40 ml CH3CN溶液中分为几部分加入NBS(6.80 g，38.0 mmol)。将该混合物在0℃下搅拌2小时，然后加入30 ml水，并将该溶液用乙酸乙酯提取三次。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，而后浓缩，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=226。
步骤B∶7-溴-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉
向6-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(1.00 g，4.4 mmol)和二苯基-2-吡啶基膦(4.60 g，17.6 mmol)的THF(15 ml)溶液中加入氮杂二甲酸二异丙基酯(3.60 g，17.6 mmol)，而后加入DPPA(4.80 g，17.6 mmol)。在45℃下搅拌该混合物24小时，用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，并浓缩。用硅胶柱快速色谱纯化残余物，使用石油醚/EtOAc(10:1至3:1)作为洗脱溶剂，提供标题化合物的黄色固体。LC/MS[M+1]+=251。
步骤C∶7-乙烯基-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉
向7-溴-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉(500 mg，2.0 mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(536mg，4.0 mmol)和Pd(dppf)Cl2(50 mg，10%)的EtOH(10 ml)混合物中加入Et3N(404 mg，4.0mmol)，并将得到的混合物在80℃下加热2小时。冷却该混合物，过滤，用EtOH(20 mL)冲洗滤饼，并浓缩。然后，将得到的产物用硅胶柱快速色谱纯化，使用石油醚/EtOAc(10:1至3:1)作为洗脱溶剂，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=199。
步骤D∶7-(氧杂环丙烷-2-基)-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉
将7-乙烯基-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉(300 mg，1.51 mmol)和NBS(298 mg，1.68mmol)在叔丁醇(5 ml)和水(10 ml)溶液中的混合物加热至40℃。搅拌该混合物，直到大部分固体溶解为止，而后再搅拌2小时。慢慢地加入NaOH(184 mg，4.59 mmol)水(2 ml)溶液。然后，将该混合物冷却至0℃，搅拌1小时，并浓缩。将得到的产物用硅胶柱快速色谱纯化，使用石油醚/EtOAc(10:1至1:1)作为洗脱溶剂，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=215。
中间体9
6-甲基-7-(氧杂环丙烷-2-基)-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉
步骤A∶3-氯-N-(间甲苯基)丙酰胺
将3-氯丙酰基氯(7.05 g，56.0 mmol)逐滴加入到间甲苯胺(5.00 g，46.8 mmol)和TEA(7.10 g，65.2 mmol)的DCM(30 ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌16小时。然后，加入20mL水，分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=198。
步骤B∶5-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
向3-氯-N-(间甲苯基)丙酰胺(6.00 g，30.5 mmol)的氯苯(60 ml)溶液中分为几部分加入AlCl3(16.08 g，122 mmol)。将温度慢慢地升至140℃，并将该溶液在此温度下搅拌6小时。冷却该混合物，用100 mL甲苯稀释，用200 mL水淬灭，而后用DCM提取。浓缩有机层，提供标题化合物和7-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(1:1混合物)。LC/MS[M+1]+=162。
步骤C∶6-溴-5-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
向5-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮和7-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(3.00 g，18.5mmol，1:1混合物)的CH3CN(30 ml)溶液中加入NBS(3.76 g，2.10 mmol)。将该混合物在25℃下搅拌16小时。然后，浓缩该混合物，并将残余物用硅胶柱快速柱色谱纯化，使用35-40%EtOAc/石油醚作为洗脱溶剂，提供标题化合物和7-溴-8-甲基-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉。LC/MS[M+1]+=240；242。
步骤D∶7-溴-6-甲基-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉
向6-溴-5-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮、7-溴-8-甲基-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉(1.00 g，4.10 mmol)、DPPA(4.54 g，16.5 mmol)和(2-吡啶基)PPh2(4.35 g，1.65 mmol)在THF(15 ml)中的混合物中逐滴加入DIAD(3.34 g，1.65 mmol)。将该混合物在50℃下搅拌18小时。然后，用EtOAc稀释该混合物，并用Na2CO3水溶液洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，提供粗品标题化合物。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.69(d, J=8.4 Hz, 1H),7.60(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.29(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.11(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.44(s,3H). LC/MS[M+1]+=265; 267。
步骤E∶6-甲基-7-乙烯基-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉
向7-溴-6-甲基-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉(410 mg，1.55 mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(249 mg，1.86 mmol)和Pd(dppf)Cl2(115 mg，0.155 mmol)在EtOH(10 ml)中的混合物中加入Et3N(313 mg，3.10 mmol)。将得到的混合物加热至80℃，并搅拌3小时。过滤该混合物，浓缩，然后，将残余物用硅胶快速柱色谱纯化，使用EtOAc/石油醚作为洗脱溶剂，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=213。
步骤F∶6-甲基-7-(氧杂环丙烷-2-基)-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉
将6-甲基-7-乙烯基-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉(120 mg，0.57 mmol)和NBS(111mg，0.62 mmol)在叔丁醇(2 ml)和水(4 ml)溶液中的混合物加热至40℃，并搅拌，直到大部分固体溶解为止。然后，将该混合物再搅拌2小时。然后，慢慢地加入NaOH(68 mg，1.7 mmol)水(5 ml)溶液。将该溶液冷却至0℃，并搅拌1小时。然后，浓缩该混合物，并用快速硅胶柱色谱纯化，使用50% EtOAc/石油醚作为洗脱溶剂，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=229。
中间体10
7-(氧杂环丙烷-2-基)四唑并[1,5-a][1,5]萘啶
步骤A∶6-氯-2-碘吡啶-3-胺
在室温下，向6-氯代吡啶-3-胺(10.00 g，77.8 mmol)的EtOH(150 ml)溶液中加入Ag2SO4(12.10 g，38.9 mmol)和I2(23.70 g，93.4 mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，而后浓缩。将水(100 ml)和EtOAc(200 ml)加入到残余物中。分离有机层，并将水层用EtOAc提取三次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，使用石油醚/EtOAc(7:1)作为洗脱溶剂，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=255。
步骤B∶(E)-3-(3-氨基-6-氯代吡啶-2-基)丙烯酸乙酯
在氮气保护下，将6-氯-2-碘吡啶-3-胺(5.50 g，21.6 mmol)、丙烯酸乙酯(2.65 g，26mmol)、Pd(OAc)2(0.24 g，1.08 mmol)、DIEA(5.60 g，43.2 mmol)和X-Phos(1.05 g，2.2mmol)在二噁烷(60 ml)中的混合物、在80℃下加热3小时。然后，过滤该混合物，并浓缩。用硅胶柱快速柱色谱纯化粗品，使用乙酸乙酯/石油醚(100:1至20:1)作为洗脱溶剂，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=227。
步骤C∶6-氯-1,5-萘啶-2(1H)-酮
在室温下，向(E)-3-(3-氨基-6-氯代吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(2.00 g，8.8 mmol)、DBU(2.69 g，17.6 mmol)的EtOH(20 ml)溶液中逐滴加入5 ml DBU。将得到的混合物在氮气氛围中、在100℃下搅拌18小时。浓缩之后，用硅胶柱色谱纯化粗品，使用石油醚/EtOAc(15:1)作为洗脱溶剂，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=181.2。
步骤D∶6-氯-1,5-萘啶-2-基三氟甲磺酸酯
向6-氯-1,5-萘啶-2(1H)-酮(1.68 g，9.3 mmol)和K2CO3(1.93 g，14.0 mmol)在DMF(30 ml)中的混合物中分为几部分加入PhNTf2(6.64 g，14.0 mmol)。将得到的混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌24小时。将该反应混合物用水(20 ml)稀释，而后用EtOAc提取三次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱纯化粗品，使用石油醚/EtOAc(5:1)作为洗脱溶剂，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=313.0。
步骤E∶2-氯-6-乙烯基-1,5-萘啶
在室温下，向6-氯-1,5-萘啶-2-基三氟甲磺酸酯(100 mg，0.32 mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(21 mg，0.16 mmol)的EtOH(2 ml)溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(10 mg)和TEA(32 mg，0.32mmol)。将该混合物在80℃下加热4小时，而后冷却。浓缩之后，粗品直接用于下一步。LC/MS[M+1]+=191。
步骤F∶7-乙烯基四唑并[1,5-a][1,5]萘啶
向2-氯-6-乙烯基-1,5-萘啶(48 mg，0.25 mmol)的DMF(5 ml)溶液中加入NaN3(48 mg，0.75 mmol)。将该混合物在130℃下、在氮气氛围中搅拌3小时。冷却该混合物，倒入水中，并用EtOAc提取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用制备TLC纯化粗品，使用石油醚/EtOAc(3:1)作为展开溶剂，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=198.1。
步骤G∶7-(氧杂环丙烷-2-基)四唑并[1,5-a][1,5]萘啶
向7-乙烯基四唑并[1,5-a][1,5]萘啶(20 mg，0.1 mmol)的t-BuOH(1 ml)和水(2 ml)溶液中加入NBS(20 mg，0.11 mmol)。将该混合物加热至40℃，并搅拌2小时。然后，将该混合物冷却至0℃，并加入NaOH(12 mg，0.30 mmol)/水(1 ml)。将该混合物在室温下搅拌1小时。然后，用二氯甲烷提取该混合物。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用制备TLC纯化粗品，使用石油醚/EtOAc作为展开溶剂，提供标题化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 9.07(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28(d, J=9.6 Hz, 1H), 8.22(d, J=9.6 Hz, 1H),7.82(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.26(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.09(m, 1H); LC/MS[M+1]+=214.1。
中间体11
7-(氧杂环丙烷-2-基)-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚
中间体11A
(R)-7-(氧杂环丙烷-2-基)-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚(快速，对映体A)
中间体11B
(S)-7-(氧杂环丙烷-2-基)-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚(缓慢，对映体B)
步骤A∶4-溴-2-(溴甲基)苄腈
将4-溴-2-甲基苄腈(15.00 g，74.2 mmol)、NBS(13.87 g，77.9 mmol)和过氧苯甲酰(0.63 g，2.60 mmol)在CCl4(250 ml)中的混合物、在80℃下搅拌6小时。过滤该悬浮液，并浓缩。通过BIOTAGE柱纯化残余物，使用0-10%的EtOAc/石油醚作为洗脱溶剂，提供标题化合物。
步骤B∶2-(叠氮基甲基)-4-溴代苄腈
将4-溴-2-(溴甲基)苄腈(17.00 g，61.8 mmol)和NaN3(4.42 g，68.0 mmol)在DMF(120ml)中的混合物、在25℃下搅拌16小时。将该混合物用水(120 ml)稀释，而后用EtOAc提取三次。将合并的有机相用盐水洗涤五次，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=237; 239。
步骤C∶7-溴-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚
将2-(叠氮基甲基)-4-溴代苄腈(14.50 g，61.1 mmol)的TFA(100 ml)混合物在18℃下搅拌2小时。将该混合物用MeOH(100 ml)稀释，并将得到的白色悬浮液过滤，干燥，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=237; 239。
步骤D∶7-乙烯基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚
在氮气氛围中，将7-溴-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚(2.00 g，8.44 mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(1.36 g，10.1 mmol)、Pd(dppf)Cl2(614 mg，0.84 mmol)和NEt3(1.75 ml，12.6 mmol)在无水EtOH(60 ml)中的混合物、在回流下搅拌6小时。浓缩该混合物，并通过BIOTAGE柱纯化残余物，使用0-35%的EtOAc/石油醚作为洗脱溶剂，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=185。
步骤E∶7-(氧杂环丙烷-2-基)-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚
在5℃，将m-CPBA(2.04 g，6.51 mmol)以小份额形式加入到7-乙烯基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚(800 mg，4.34 mmol)的CHCl3(40 ml)混合物中。将得到的混合物在25℃下搅拌6小时。用DCM(20 ml)稀释该混合物，用饱和Na2SO3水溶液(20 mL)、水(20 mL)洗涤，然后，浓缩该混合物。通过BIOTAGE柱纯化粗品，使用0-40%的EtOAc/石油醚作为洗脱溶剂，提供标题化合物。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.01(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.61(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.52(s, 2H), 4.06(t, J=3.2 Hz, 1H), 3.23(t, J=4.4 Hz, 1H), 2.86(dd, J=5.2 Hz, 2.4 Hz, 1H); LC/MS[M+1]+=201。然后，对7-(氧杂环丙烷-2-基)-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚进行手性SFC分离，在CHIRALPAK AY柱上，用25% EtOH(0.05% NH4OH)/CO2洗脱，得到两个下列对映体。
(R)-7-(氧杂环丙烷-2-基)-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚∶快速洗脱的级分。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.01(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.61(d, J=8.0 Hz, 1H),5.52(s, 2H), 4.06(t, J=3.2 Hz, 1H), 3.23(t, J=4.4 Hz, 1H), 2.86(dd, J=5.2 Hz,2.4 Hz, 1H); LC/MS[M+1]+=201。
(S)-7-(氧杂环丙烷-2-基)-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚∶ 缓慢洗脱的级分。LC/MS[M+1]+=201.1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.01(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.61(d,J=8.0 Hz, 1H), 5.52(s, 2H), 4.06(t, J=3.2 Hz, 1H), 3.23(t, J=4.4 Hz, 1H),2.86(dd, J=5.2 Hz, 2.4 Hz, 1H)。
中间体12
6-甲基-7-(氧杂环丙烷-2-基)-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚
步骤A∶3-(羟甲基)-2-甲基苯酚
将BH3·Me2S(10m，30 ml)逐滴加入到3-羟基-2-甲基苯甲酸(10.00 g，65.7 mmol)的THF(200 ml)溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌16小时。在0℃，将MeOH(60 ml)逐滴加入到该反应混合物中。然后，浓缩该混合物，并用EtOAc提取，用0.5M HCl洗涤。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，提供标题化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.01(s, 1H),7.21-7.06(m, 1H), 6.97(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.85(d, J=7.8 Hz, 1H), 5.28(t, J=5.3Hz, 1H), 4.61-4.45(m, 2H)。
步骤B∶4-溴-3-(羟甲基)-2-甲基苯酚
将3-(羟甲基)-2-甲基苯酚(1.70 g，10.4 mmol)的TFA(20 ml)溶液冷却到0℃，而后，分为几部分加入NBS(1.85 g，10.4 mmol)。将得到的混合物在0℃下搅拌1小时，浓缩，用EtOAc稀释，并用水洗涤。然后，将合并的有机层浓缩，并用硅胶柱快速色谱纯化，使用30-50%的EtOAc/石油醚作为洗脱溶剂，提供标题化合物。
步骤C∶1-溴-4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯
将4-溴-3-(羟甲基)-2-甲基苯酚(10.00 g，46 mmol)和KOH(6.20 g，110 mmol)的DMSO(60 ml)溶液在室温下搅拌10分钟。加入MeI(17.00 g，120 mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌20小时。将该反应混合物在水和EtOAc之间分配。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，提供标题化合物。
步骤D∶4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-3-甲基苄腈
将1-溴-4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯(10.00 g，41 mmol)和CuCN(11.00 g，122 mmol)的DMF(100 ml)溶液在140℃下搅拌1.5小时。将该反应冷却至室温，用EtOAc稀释，并通过CELITE的垫过滤。将滤液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用0-10%的EtOAc/石油醚作为洗脱溶剂，提供标题化合物。
步骤E∶2-(溴甲基)-4-羟基-3-甲基苄腈
在-78℃，向4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-3-甲基苄腈(7.00 g，36.6 mmol)的DCM(100ml)溶液中逐滴加入BBr3(55.00 g，0.22 mol)。将得到的混合物升温至室温，并搅拌10小时。用0℃的水淬灭该反应混合物，并用EtOAc提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，而后浓缩。然后，用硅胶快速色谱纯化残余物，使用10-40%的EtOAc/石油醚作为洗脱溶剂，提供标题化合物。
步骤F∶2-(叠氮基甲基)-4-羟基-3-甲基苄腈
将2-(溴甲基)-4-羟基-3-甲基苄腈(5.60 g，24.8 mmol)和NaN3(2.00 g，30.0 mmol)的DMF(40 ml)溶液在室温下搅拌10小时。用EtOAc和水提取该反应混合物。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用10-30%的EtOAc/石油醚作为洗脱溶剂，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=189。
步骤G∶6-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-醇
将2-(叠氮基甲基)-4-羟基-3-甲基苄腈(1.00 g，5.13 mmol)的TFA(6 ml)溶液在室温下搅拌2小时。过滤该混合物，并干燥，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=189。
步骤H∶6-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基三氟甲磺酸酯
在0℃，向6-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-醇(200 mg，1.1 mmol)的DCM溶液中加入TEA(1.20 g，12 mmol)和(Tf)2O(600 mg)。然后，将得到的混合物在室温下搅拌5小时。用EtOAc稀释该反应混合物，用水洗涤，而后用Na2SO4干燥。然后，过滤残余物，并浓缩，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=321。
步骤I∶6-甲基-7-乙烯基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚
在氮气氛围中，将6-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基三氟甲磺酸酯(300 mg，0.94mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(188 mg，1.41 mmol)、PdCl2(dppf)(30 mg，5%)和TEA(190 mg，1.87 mmol)的二噁烷(10 ml)溶液在70℃下加热16小时。浓缩该反应混合物，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，并浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用0-40%的EtOAc/石油醚作为洗脱溶剂，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=199。
步骤J∶6-甲基-7-(氧杂环丙烷-2-基)-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚
在5℃，将m-CPBA(55%，95 mg，0.30 mmol)加入到6-甲基-7-乙烯基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚(40 mg，0.20 mmol)的CHCl3(4 ml)搅拌混合物中。将得到的混合物在25℃下搅拌6小时，并加入饱和Na2S2O3水溶液，进行淬灭。用DCM(10 mL)稀释该混合物，用水(20 mL*2)洗涤，而后浓缩。然后，用制备TLC纯化粗品，使用石油醚/EtOAc作为洗脱溶剂，提供标题化合物。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.90(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49(d, J=7.8 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 4.10(s, 1H), 3.26(t, J=4.7 Hz, 1H), 2.73(d, J=3.1 Hz, 1H), 2.50(s,3H); LC/MS[M+1]+=215。
中间体13A
(R)-6-氯-7-(氧杂环丙烷-2-基)-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚(快速，对映体A)
中间体13B
(S)-6-氯-7-(氧杂环丙烷-2-基)-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚(缓慢，对映体B)
步骤A∶N-(3-氯-2-甲基苯基)乙酰胺
在室温下，向3-氯-2-甲基苯胺(10.00 g，70.6 mmol)的EtOH(84 ml)溶液中加入乙酸酐(8 ml，84.8 mmol)。将该反应混合物搅拌2小时，并浓缩，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=184。
步骤B∶N-(4-溴-3-氯-2-甲基苯基)乙酰胺
在15℃，用30分钟向N-(3-氯-2-甲基苯基)乙酰胺(13.00 g，70.8 mmol)的AcOH(100ml)溶液中逐滴加入Br2(10.9 ml，0.212 mol)。然后，将该溶液在室温下搅拌2小时。将该混合物倒入冰水中，搅拌，过滤，并干燥，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=262; 264。1H NMR(400MHz, MeOD)δ7.54-7.52(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22-7.19(d, J=8.4 Hz, 1H), 2.35(s,3H), 2.16(s, 3H)。
步骤C∶4-溴-3-氯-2-甲基苯胺
在室温下，向N-(4-溴-3-氯-2-甲基苯基)乙酰胺(18.50 g，70.5 mmol)的EtOH(70 ml)溶液中加入浓HCl(70 ml)，并将该溶液在回流下加热过夜。用固体Na2CO3将该混合物调节至pH7，而后用EtOAc提取，干燥，浓缩，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=220; 222。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.24-7.22(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.48-6.46(d, J=8.4 Hz, 1H), 2.26(s,3H)。
步骤D∶4-溴-3-氯-2-甲基苄腈
向4-溴-3-氯-2-甲基苯胺(6.60 g，30 mmol)的200 ml CH3CN混合物中加入BF3·Et2O(6 ml，43.5 mmol)。将该溶液冷却至0℃，并加入亚硝酸叔丁基酯(4.75 g，46.1 mmol)。搅拌1小时之后，将该溶液转入CuCN(8.04 g，89.8 mmol)和NaCN(14.70 g，300 mmol)在200ml水中的、0℃的混合物中。然后，将得到的混合物在70℃下加热3小时。浓缩该混合物，用EtOAc提取，并用硅胶柱纯化，使用0至3.2%的EtOAc/石油醚作为洗脱溶剂，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=230; 232。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.61-7.59(d, J=8.4 Hz, 1H),7.39-7.37(d, J=8.4 Hz, 1H), 2.68(s, 3H)。
步骤E∶4-溴-2-(溴甲基)-3-氯代苄腈
向4-溴-3-氯-2-甲基苄腈(5.00 g，21.7 mmol)的CCl4(85 ml)混合物中加入NBS(4.17g，23.4 mmol)和BPO(526 mg，2.17 mmol)。在氮气保护下将该混合物加热至回流，并搅拌16小时。真空浓缩该混合物，将残余物用硅胶色谱纯化，使用0至3.2%的EtOAc/石油醚作为洗脱溶剂，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=308; 310; 312。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.67-7.65(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.46-7.44(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.79(s, 3H)。
步骤F∶2-(叠氮基甲基)-4-溴-3-氯代苄腈
向4-溴-2-(溴甲基)-3-氯代苄腈(5.60 g，18.1 mmol)的DMF(30 ml)溶液中加入NaN3(1.41 g，21.7 mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。然后，用MTBE提取该混合物，并浓缩，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=271; 273。
步骤G∶7-溴-6-氯-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚
在微波辐射下，将2-(叠氮基甲基)-4-溴-3-氯代苄腈(300 mg，1.1 mmol)的10 ml甲苯溶液在140℃下加热0.5小时。浓缩该混合物，并在硅胶上纯化，使用11%至50%的EtOAc/石油醚作为洗脱溶剂，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=271; 273。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ8.08-7.99(m, 2H), 5.72(s, 2H)。
步骤H∶6-氯-7-乙烯基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚
在室温下，向7-溴-6-氯-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚(500 mg，1.84 mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(493 mg，3.68 mmol)和Pd(dppf)Cl2(54 mg)的EtOH(10 ml)溶液中加入TEA(559mg，5.52 mmol)。在氮气保护下将得到的混合物加热至80℃，并搅拌16小时。过滤该混合物，并用EtOH洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩，用硅胶色谱纯化残余物，使用25%至40%的EtOAc/石油醚作为洗脱溶剂，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=219. .1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ8.06-8.01(m, 2H), 7.16-7.09(m, 1H), 6.15-6.11(m, 1H), 5.68-5.64(m, 3H)。
步骤I∶(R)6-氯-7-(氧杂环丙烷-2-基)-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚和(S)6-氯-7- (氧杂环丙烷-2-基)-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚和(S)-6-氯-7-(氧杂环丙烷-2-基)-5H-四 唑并[5,1-a]异吲哚
将6-氯-7-乙烯基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚(140 mg，0.639 mmol)和m-CPBA(332 mg，50%，0.960 mmol)在DCM(10 ml)中的混合物、在室温下搅拌16小时。然后，将该混合物加热至回流，并再搅拌10小时。浓缩该混合物，并在硅胶柱上纯化，使用16.6%至25%的EtOAc/石油醚作为洗脱溶剂。然后，利用手性SFC，分离所得到的产物，用40% EtOH(0.05% DEA)/CO2洗脱(在CHIRALCEL OJ-3柱上)，提供标题化合物。
(R)-6-氯-7-(氧杂环丙烷-2-基)-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚∶ 快速洗脱的级分。LC/MS[M+1]+=235。
(S)-6-氯-7-(氧杂环丙烷-2-基)-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚∶缓慢洗脱的级分。LC/MS[M+1]+=235。
中间体14
8-环丙基-7-(氧杂环丙烷-2-基)-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚
步骤A∶7-溴-8-碘代-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚
在0℃，向烧瓶中加入7-溴-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚(中间体11，步骤C；2.00 g，8.44mmol)和TfOH(12.16 g，81.0 mmol)。然后，在0℃，分为几部分加入NIS(3.80 g，16.9mmol)。将该混合物在0℃下搅拌0.5小时，而后在室温下搅拌1小时。浓缩该混合物，并用硅胶柱快速色谱纯化，使用0至40%的EtOAc/石油醚作为洗脱溶剂，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=363; 364。
步骤B∶7-溴-8-环丙基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚
在室温下，在氮气保护下，向7-溴-8-碘代-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚(2.50 g，6.9mmol)的30 ml甲苯和10 ml水溶液中加入环丙基硼酸(237 mg，2.76 mmol)、Pd(dppf)Cl2(100 mg，0.14 mmol)和K3PO4(1.17 g，5.51 mmol)。将得到的混合物在80℃下搅拌18小时。过滤该混合物，并将滤液浓缩。然后，用硅胶柱快速色谱纯化所得到的产物，使用0-40%的EtOAc/石油醚作为洗脱溶剂，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=277; 279。
步骤C∶8-环丙基-7-乙烯基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚
在室温下，向7-溴-8-环丙基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚(1.20 g，4.3 mmol)的30 mlEtOH溶液中加入乙烯基三氟硼酸钾(697 mg，5.2 mmol)、Pd(dppf)Cl2(618 mg，0.86 mmol)和Et3N(651 mg，6.5 mmol)。将得到的混合物在氮气保护下、在80℃下搅拌18小时。过滤该混合物，并将滤液浓缩。用硅胶柱快速色谱纯化所得到的产物，使用0-40%的EtOAc/石油醚作为洗脱溶剂，得到标题化合物。LC/MS[M+1]+=225。
步骤D∶8-环丙基-7-(氧杂环丙烷-2-基)-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚
在室温下，向8-环丙基-7-乙烯基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚(600 mg，2.68 mmol)的10ml DCM溶液中加入m-CPBA(696 mg，4.02 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌4小时。然后，用Na2S2O3淬灭该混合物，用DCM提取，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱快速色谱纯化残余物，使用0至40%的EtOAc/石油醚作为洗脱溶剂，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=241。
中间体15
5-甲基-7-(氧杂环丙烷-2-基)-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚
步骤A∶4-溴-2-乙基苄腈
在-78℃，在氮气氛中，在20分钟期间内，将4-溴-2-甲基苄腈(4.00 g，20.4 mmol)的THF(40 ml)溶液逐滴加入到二异丙基胺化锂(2.0M，在THF中，16 ml，32.0 mmol)的THF(10ml)溶液中。2小时之后，在相同温度下，在20分钟期间内，逐滴加入碘甲烷(3.48 g，24.5mmol)。将该反应混合物升温至室温，并搅拌3小时。将该混合物重新冷却至0℃，并用1M盐酸酸化至pH1。将水层用乙酸乙酯提取若干次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。然后，用硅胶柱快速色谱纯化残余物，使用0-10%的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱溶剂，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.46(s, 1H), 7.44-7.35(m, 2H),2.81(q, J=7.7 Hz, 2H), 1.26(t, J=7.6 Hz, 3H)。
步骤B∶4-溴-2-(1-溴乙基)苄腈
将4-溴-2-乙基苄腈(3.50 g，16.7 mmol)和苯甲过氧酸酐(0.81 g，3.33 mmol)在CCl4(60 ml)中的混合物、在空气中搅拌5分钟。然后，加入NBS(3.56 g，20.0 mmol)，并将该混合物在60℃下搅拌16小时。然后，将该混合物冷却至室温，并浓缩。用硅胶柱快速色谱纯化残余物，使用0至50%的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱溶剂，提供标题化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.87(s, 1H), 7.58-7.47(m, 2H), 5.45(q, J=7.0 Hz, 1H), 2.07(d, J=7.0Hz, 3H)。
步骤C∶2-(1-叠氮基乙基)-4-溴代苄腈
向4-溴-2-(1-溴乙基)苄腈(3.20 g，11.1 mmol)的10 ml DMF溶液中加入NaN3(1.44g，22.2 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用EtOAc提取，干燥，并浓缩，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=251; 253。
步骤D∶7-溴-5-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚
将2-(1-叠氮基乙基)-4-溴代苄腈(2.60 g，10.36 mmol)的15 ml TFA溶液在室温下搅拌2小时。然后，将该溶液倒入水中，并用DCM提取。然后，将残余物干燥，浓缩，并用硅胶柱快速色谱纯化，使用0-60%的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱溶剂，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=251; 253。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.91(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.81-7.69(m, 2H),5.54-5.44(m, 1H), 1.89(d, J=6.7 Hz, 3H)。
步骤E∶5-甲基-7-乙烯基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚
在氮气氛围中，向7-溴-5-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚(1.40 g，5.58 mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(896 mg，6.69 mmol)的30 ml EtOH混合物中加入TEA(846 mg，8.36 mmol)和PdCl2(dppf)(620 mg，0.6 mmol)。在氮气保护下，将得到的混合物在回流下加热过夜。将该混合物冷却至室温，过滤，并浓缩。然后，用硅胶柱快速色谱纯化残余物，使用0-10%的MeOH/DCM作为洗脱溶剂，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=199。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.99(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.63-7.56(m, 2H), 6.82(dd, J=18 Hz, 11 Hz, 1H), 5.92(d, J=18Hz, 1H), 5.50-5.44(m, 2H), 1.90(d, J=6.7 Hz, 3H)。
步骤F∶5-甲基-7-(氧杂环丙烷-2-基)-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚
向5-甲基-7-乙烯基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚(720 mg，3.63 mmol)的40 ml CH2Cl2溶液中加入m-CPBA(940 mg，5.45 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌12小时，而后浓缩。用制备TLC纯化残余物，使用50%的EtOAc/石油醚作为展开溶剂，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=215。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.01(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.60-7.51(m, 1H), 7.46(s, 1H), 5.47(q, J=6.4 Hz, 1H), 4.01(s, 1H), 3.25(t, J=4.7 Hz, 1H), 2.82(dt,J=5.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 1.88(d, J=7.0 Hz, 3H)。
实施例1
(R)-8-(2-(6-氯-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)-2-羟乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
将(R)-6-氯-7-(氧杂环丙烷-2-基)-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚(中间体13A，50 mg，0.21mmol，在SFC中第一个洗脱)和2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(中间体2；48 mg，0.19 mmol)在EtOH(5 ml)中的混合物、在80℃下搅拌2小时。浓缩该混合物，并用制备TLC纯化残余物(EtOAc:MeOH=4:1)，提供标题化合物。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ8.00-7.95(m, 2H), 5.33-5.23(m, 5H), 4.04-4.01(m, 2H), 3.20-3.17(m, 1H), 2.86-2.81(m, 2H), 2.60-2.55(m,1H), 2.35-2.31(m,2H), 2.17-1.98(m, 7H), 1.65-1.58(m, 2H); LC/MS:[(M+1)]+=485.0。
实施例7A
(R)-8-(2-(4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-2-羟乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5- 二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
实施例7B
(S)-8-(2-(4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-2-羟乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5- 二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
将7-(氧杂环丙烷-2-基)-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉(中间体.8；150 mg，0.71mmol)和TEA(107 mg，1.06 mmol)、2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(中间体2；212 mg，0.85 mmol)在EtOH(5 ml)中的混合物、在90℃下搅拌1小时。浓缩该混合物，并将残余物用TLC纯化，使用DCM/MeOH=10/1作为展开溶剂。而后，在CHIRALPAK AD柱上进行手性SFC，使用40% EtOH(0.2% NH4OH)/CO2作为洗脱溶剂，得到标题化合物∶
(R)-8-(2-(4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-2-羟乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮∶16 mg，快速洗脱的产物。
LC/MS[M+1]+=465.2。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.96(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.41(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 4.85(dd, J=9.6 Hz, 3.2 Hz, 1H),4.03(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.35(t, J=8.0 Hz, 2H), 3.14-3.21(m, 3H), 2.90-2.94(m,1H), 2.66-2.68(m, 2H), 2.43-2.61(m, 5H), 2.15(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.08(s, 3H),1.68(m, 2H)。
(S)-8-(2-(4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-2-羟乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮∶13 mg，缓慢洗脱的产物。
LC/MS[M+1]+=465.2。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.95(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.40(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 4.83(dd, J=10 Hz, 4.0 Hz, 1H),4.03(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.34(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.90-3.15 (m, 7H), 2.45-2.65(m,4H), 2.15(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.03(s, 3H), 1.73(m, 2H)。
实施例27A
8-(2-羟基-2-((S)-5-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧 代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
实施例27B
8-(2-羟基-2-((R)-5-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧 代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
8-(2-羟基-2-(5-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮∶
向5-甲基-7-(氧杂环丙烷-2-基)-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚(中间体15；200 mg，0.93mmol)的20 ml EtOH溶液中加入2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(中间体2；233 mg，0.93 mmol)。将得到的混合物在60℃下搅拌12小时，冷却，并浓缩。用制备TLC纯化残余物，使用20%的MeOH/EtOAc作为展开溶剂，提供标题化合物。然后，利用SFC，在CHIRALPAK OJ柱上进一步分离标题化合物，使用40% EtOH(0.05% DEA)/CO2作为洗脱溶剂，提供一对对映体。
8-(2-羟基-2-((S)-5-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基- 5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮∶(快速)
LC/MS[M+1]+=465.2。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.99(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.68(s,1H), 7.52(d, J=7.8 Hz, 1H), 5.46(q, J=6.7 Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 4.87(dd, J=11Hz, 2.7 Hz, 1H), 4.04(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.12-3.22(m, 1H), 2.85(d, J=12 Hz,1H), 2.67(dd, J=12 Hz, 2.9 Hz, 1H), 2.43-2.60(m, 2H), 2.31(t, J=10 Hz, 1H),2.16(t, J=7.0 Hz, 2H), 2.00-2.11(m, 4H), 1.89(d, J=6.7 Hz, 3H), 1.52-1.75(m,3H)。
8-(2-羟基-2-((R)-5-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基- 5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮∶40 mg，(缓慢)。LC/MS[M+1]+=465.2。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.98(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.51(d, J=7.8 Hz, 1H), 5.47(q, J=6.7 Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 4.81-4.93(m, 1H), 4.04(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.16(d, J=11 Hz, 1H), 2.80-2.88(m, 1H), 2.63-2.70(m, 1H), 2.43-2.58(m, 2H), 2.31(t, J=10 Hz, 1H), 2.16(t, J=6.8 Hz, 2H), 1.96-2.11(m, 5H),1.88(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.60(t, J=16 Hz, 2H)。
实施例27C
8-((R)-2-羟基-2-((R)-5-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基- 5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
实施例27D
8-((S)-2-羟基-2-((R)-5-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基- 5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
在10 MPa下，将8-(2-羟基-2-((R)-5-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(两个非对映体的混合物)(中间体27b；24.5 mg，0.053 mmol)在手性AS柱上分离，用40% MeOH(0.05 NH4OH)/CO2洗脱，得到8-((R)-2-羟基-2-((R)-5-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(快速，对映体A)， LC/MS[M+1]+=464.99,1H NMR(500 MHz, CD3Cl)δ 8.023-8.007(d, J=7.9Hz, 1H), 7.708-7.699(d,J=4.7Hz, 1H), 7.551-7.535(d, J=8Hz, 1H), 5.490-5.476(m, 1H), 5.288(s, 2H),4.908-4.880(m, 1H), 4.071-4.043(t, J=7.1Hz, 2H), 3.188-3.156(m, 1H), 2.878-2.838(m, 1H), 2.705-2.680(m, 1H), 2.601-2.560(t, J=9.2Hz, 1H), 2.518-2.493(m,1H), 3.344-2.300(t, J=9.2Hz, 1H),2.190-2.164(m, 2H), 2.069(s, 3H), 2.091-2.010(m, 2H), 1.915-1.901(d, J=67.0Hz, 3H), 1.664-1.619(m, 2H)，以及8-((S)-2-羟基-2-((R)-5-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(缓慢，对映体B)， LC/MS[M+1]+=464.97, 1HNMR(500 MHz, CD3Cl)δ 8.023-8.007(d, J=7.9Hz, 1H), 7.708-7.699(d, J=4.7Hz,1H), 7.551-7.535(d, J=8Hz, 1H), 5.490-5.476(m, 1H), 5.288(s, 2H), 4.908-4.880(m, 1H), 4.071-4.043(t, J=7.1Hz, 2H), 3.188-3.156(m, 1H), 2.878-2.838(m, 1H),2.705-2.680(m, 1H), 2.601-2.560(t, J=9.2Hz, 1H), 2.518-2.493(m, 1H), 3.344-2.300(t, J=9.2Hz, 1H),2.190-2.164(m, 2H), 2.069(s, 3H), 2.091-2.010(m, 2H),1.908-2.894(d, J=6.9Hz, 3H), 1.657-1.590(m, 2H)。
实施例28
8-(2-羟基-1-(四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃- 3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
实施例28A
(S)-8-(2-羟基-1-(四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋 喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
8-(2-羟基-1-(四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃- 3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮∶
将7-(氧杂环丙烷-2-基)四唑并[1,5-a]喹啉(中间体7；150 mg，0.71 mmol)、2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(中间体2；193 mg，0.77mmol)和Et3N(107 mg，1.06 mmol)在EtOH(6 ml)中的混合物、在回流下加热4小时。浓缩该混合物，而后用TLC纯化，使用10% MeOH/DCM，得到外消旋体8-(2-羟基-1-(四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮。LC/MS[M+1]+=463.2, 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.70(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28(s, 1H),8.23(d, J=9.2 Hz, 1H), 8.09(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.97(d, J=9.6 Hz, 1H), 5.47(m,1H), 5.25(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.16(d, J=6.4 Hz, 2H), 3.92-3.44(m, 6H), 2.25-2.20(m, 4H), 2.11-1.95(m, 5H)。
(S)-8-(2-羟基-1-(四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二 氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮∶
通过手性SFC，在CHIRALPAK AD-H柱上进一步分离外消旋体8-(2-羟基-1-(四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮，用60% MeOH(0.05% DEA)/CO2洗脱，提供标题化合物。LC/MS[M+1]+=463.2。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.68(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.03(dd, J=8.4Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.94(d, J=9.6 Hz, 1H), 5.32(m, 1H), 5.23(s, 2H), 4.13(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.66(s, 1H), 3.55(m, 2H), 3.30-3.08(m, 3H), 2.28-2.10(m, 4H),1.97(s, 3H)。
实施例29
8-(1-(4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-2-羟乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢 呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
将7-(氧杂环丙烷-2-基)-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉(中间体8；150 mg，0.71mmol)、TEA(107 mg，1.06 mmol)和2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(中间体2；212 mg，0.85 mmol)在EtOH(5 ml)中的混合物、在90℃下搅拌1小时。然后，浓缩该混合物，并在TLC上纯化，使用10% MeOH/DCM作为展开溶剂，提供标题化合物。LCMS[M+1]+=465.2。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.07(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72(s,1H), 7.70(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 4.48(s, 1H), 4.20(m, 1H), 4.08(m,3H), 3.38(m, 3H), 3.30-3.00(m, 6H), 2.20(m, 4H), 1.98(s, 3H)。
实施例30
8-(2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3- 基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
步骤A∶7-烯丙基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚
在氮气氛围中，将7-溴-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚(中间体11，步骤C；1.60 g，6.8mmol)、烯丙基三丁基锡烷(4.02 g，12.2 mmol)、Pd(PPh3)4(780 mg，0.04 mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(300 mg)在80 ml二噁烷中的混合物、在100℃下加热2小时。过滤该混合物，并浓缩。然后，用硅胶柱快速色谱纯化残余物，使用0至25%的EtOAc/石油醚作为洗脱溶剂，提供标题化合物。LCMS[M+1]+=199。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.97(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38-7.49(m, 2H), 5.90-6.04(m, 1H), 5.30(s, 2H), 5.10-5.21(m, 2H), 3.52(d, J=6.7Hz, 2H)。
步骤B∶3-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)丙烷-1,2-二醇
在氮气氛围中，向7-烯丙基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚(400 mg，2.0 mmol)的10 mlCH3CN和2 ml水溶液中加入NMO(585 mg，5.04 mmol)和K2OsO5·2H2O(40 mg，0.1 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将过量的Na2SO3加入到该混合物中。将该混合物搅拌2小时，并用EtOAc(5x10 mL)提取。将合并的有机级分干燥，过滤，并浓缩。然后，用DCM洗涤残余物，过滤，提供标题化合物。LCMS[M+1]+=233。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.89(d, J=7.8Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.43(d, J=7.8 Hz, 1H), 5.53(s, 2H), 4.70-4.60(m, 2H),3.71-3.58(m, 1H), 2.90(dd, J=14 Hz, 3.9 Hz, 1H), 2.62(dd, J=13 Hz, 8.2 Hz,1H)。
步骤C∶2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙醛
向3-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)丙烷-1,2-二醇(40 mg，0.17 mmol)的3 ml丙酮和1 ml水溶液中加入高碘酸钠(36 mg，0.17 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌40分钟。加入5 mL水，并将该混合物用乙酸乙酯(20 mL)提取。用盐水洗涤合并的有机级分，用Na2SO4干燥，并过滤。减压蒸发溶剂。用制备TLC纯化残余物，使用50%的EtOAc/DCM作为展开溶剂，提供标题化合物。LC/MS[(M+1)]+=201。
步骤D∶8-(2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二 氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
向2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙醛(40 mg，0.2 mmol)和2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(中间体2；58 mg，0.2 mmol)的4 ml DCM溶液中加入NaBH(OAc)3(126 mg，0.6 mmol)，而后加入2滴AcOH。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，而后加热到回流，保持6小时。浓缩该混合物，用制备TLC纯化残余物，使用20%的MeOH/EtOAc作为展开溶剂，提供标题化合物。LCMS[M+1]+=435.2，1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.98(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.45(d, J=7.8 Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 5.26(s, 2H), 4.02(t, J=7.0 Hz, 2H), 3.00-2.90(m, 4H), 2.74-2.64(m, 2H), 2.33-2.21(m, 2H), 2.14(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.08-1.95(m, 5H), 1.58-1.50(m, 2H)。
实施例31
(R)-8-(2-甲氧基-2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
步骤A∶(R)-2-甲氧基-2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙醇
向(S)-7-(氧杂环丙烷-2-基)-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚(中间体11B；80 mg，0.4mmol)的5 ml MeOH溶液中加入TsOH(8 mg，0.04 mmol)。将得到的混合物在70℃下搅拌16小时，并浓缩，提供标题化合物。LCMS[M+1]+=233。
步骤B∶(R)-2-甲氧基-2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙醛
在室温下，将DMP(200 mg，0.48 mmol)加入到(R)-2-甲氧基-2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙醇(110 mg，0.47 mmol)的DCM(5 ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物倒入水中，并用DCM提取。分离有机层，并浓缩，提供标题化合物。LCMS[M+1]+=231。
步骤C∶(R)-8-(2-甲氧基-2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基- 5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
向(R)-2-甲氧基-2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙醛(20 mg，0.09 mmol)的DCM(3 ml)溶液中加入2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(中间体2；20 mg，0.08 mmol)、NaBH(OAc)3(56 mg，0.26 mmol)和AcOH(0.05 ml)。将该混合物在室温下搅拌0.5小时。将该混合物在水和DCM之间分配。分离有机层，并浓缩。用制备TLC纯化粗品，使用MeOH/DCM作为展开溶剂，提供标题化合物。LCMS[M+1]+=465.2。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.05-8.00(m, 1H), 7.78(s, 1H), 7.64(d, J=7.8 Hz, 1H), 5.25(s,1H), 4.67-4.59(m, 2H), 4.08(t, J=7.0 Hz, 2H), 3.12(s, 2H), 2.91-2.86(m, 1H),2.56-2.44(m, 3H), 2.18-2.14(m, 1H), 2.01(s, 2H), 1.91(s, 2H), 1.63(d, J=14Hz, 2H), 1.36-.28(m, 6H)。
对于实施例中的每个最终化合物，进行下面的铊通量试验。
铊通量试验
对于实施例的化合物，进行铊通量试验。预先已经描述了该试验；参见，例如，PCT公开的申请：WO 2013/062900。
使用铊通量试验，收集的本发明实施例中的化合物的数据示于下面表3中。在铊通量试验中，所有试验的实施例中的最终化合物(非对映体的混合物和单一非对映体)具有小于1 μM的IC50值效能。
尽管已经参考其某些具体实施方案描述了本发明，但由本文所描述的内容，许多其它的实施方案对本领域技术人员是显而易见的。权利要求的范围不应该受到实施例所列出的优选实施方案的限制，而应该按照整个说明书，给予最宽泛的解释。权利要求中的没有具体立体构型符号的具体化合物的讲述或描述(即，种类)，或具有少于所有手性中心的这种符号，意思是，由于存在一个或多个不对称中心，如果下列这种形式合适的话，包括该化合物的外消旋体、外消旋混合物、各个单一对映体、非对映异构体的混合物和各个单一非对映体。本文引用的所有专利、专利申请和出版物，以引证的方式结合其全部内容。

Claims (16)

1.具有结构式I的化合物∶
或其可药用盐，其中
Z是
X是C(R4)或N；
R1是-H、卤素、-OH或-OC1-3烷基；
R2是-H、=O、-OH、-C1-3烷基或-OC1-3烷基；
R3a是-H、-C3-4环烷基或任选被-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
R3b是-H或-C1-3烷基，或当虚线的键是双键时，R3b不存在；
或R3a和R3b与它们两个都连接的碳结合在一起，形成环丙基或环丁基；
R4是-H、卤素、-CN、-C3-6环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC1-4烷基或任选被OH或1-3个-F取代的-C1-4烷基；
R5是-H、卤素或任选被-O-C1-3烷基取代的-C1-3烷基；
R6是-H或-C1-3烷基；
R7是-H或任选被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基，或当n是0时，R7不存在；
R8是-H或-C1-3烷基，或当n是0时，R8不存在；
或R7和R8与它们两个都连接的碳结合在一起，形成环丙基或环丁基；
R9是-H、卤素、-OH、-C1-3烷基、-OC1-3烷基或-CH2OH；
R10是-H或任选被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
R11是-H或任选被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
或R10和R11结合在一起，代表-CH2-CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2-或-CH2OCH2-；
R12和R13各自独立地是-H、卤素、-CN、-C3-6环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC1-4烷基或任选被OH或1-3个-F取代的-C1-4烷基；
在R3b不存在的情况下，m是0，或在R3b存在的情况下，m是1；
部分虚线的双键(“---”)代表单或双键，其中∶
(i)当m是1时，则虚线键是单键；和
(ii)当m是0并且R2不是=O时，则虚线键是双键；和
n是0或1。
2.具有结构式Ia的化合物
或其可药用盐，其中
Z是
X是C(R4)或N；
R1是-H、卤素、-OH或-OC1-3烷基；
R2是-H、=O、-OH、-C1-3烷基或-OC1-3烷基；
R3a是-H、-C3-4环烷基或任选被-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
R4是-H、卤素、-CN、-C3-6环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC1-4烷基或任选被OH或1-3个-F取代的-C1-4烷基；
R5是-H、卤素或任选被-O-C1-3烷基取代的-C1-3烷基；
R6是-H或-C1-3烷基；
R7是-H或任选被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基，或当n是0时，R7不存在；
R8是-H或-C1-3烷基，或当n是0时，R8不存在；
R9是-H、卤素、-OH、-C1-3烷基、-OC1-3烷基或-CH2OH；
R10是-H或任选被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
R11是-H或任选被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
R12和R13各自独立地是-H、卤素、-CN、-C3-6环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC1-4烷基或任选被OH或1-3个-F取代的-C1-4烷基；和
n是0或1。
3.权利要求1或2的任一项的化合物，其中∶
Z是
X是C(R4)或N；
R1是-H、卤素、-OH或-OC1-3烷基；
R2是-H、=O、-OH、-C1-3烷基或-OC1-3烷基；
R3a是-H、-C3-4环烷基或任选被-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
R4是-H、卤素或任选被OH或1-3个-F取代的-C1-4烷基；
R5是-H、卤素或任选被-O-C1-3烷基取代的-C1-3烷基；
R6是-H或-C1-3烷基；
R7是-H或-C1-3烷基，或当n是0时，R7不存在；
R8是-H，或当n是0时，R8不存在；
R9是-H、-F、-OH、-C1-3烷基、-OC1-3烷基或-CH2OH；
R10是-H或-C1-3烷基；
R11是-H或-C1-3烷基；
R12和R13各自独立地是-H、卤素、-C3-6环烷基或任选被-OH或1-3个-F取代的-C1-4烷基；和
n是0或1；
或其可药用盐。
4.权利要求1-3的任一项的化合物，其中∶
R1是-H或卤素；
R2是-H；
R3a是-H或任选被-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
R4是-H、卤素或-C1-4烷基；
R5是-H或-C1-3烷基；
R6是-H；
R7是-H，或当n是0时，R7不存在；
R8是-H，或当n是0时，R8不存在；
R9是-H、-F、-OH、-C1-3烷基、-OC1-3烷基或-CH2OH；
R10是-H；
R11是-H；
R12是-H、环丙基或任选被1-3个-F取代的-C1-4烷基；
R13是-H或任选被1-3个-F取代的-C1-4烷基；和
n是0或1；
或其可药用盐。
5.权利要求1-4的任一项的化合物，其中，R9是-OH；或其可药用盐。
6.权利要求1-5的任一项的化合物，其中，n是1；或其可药用盐。
7.权利要求1-6的任一项的化合物，其中，Z是：
R12是-H、环丙基或任选被1-3个-F取代的-C1-4烷基；和
R13是-H或任选被1-3个-F取代的-C1-4烷基。
8.权利要求1-6的任一项的化合物，其中，Z是：
R12是-H、环丙基或任选被1-3个-F取代的-C1-4烷基；和
R13是-H或任选被1-3个-F取代的-C1-4烷基。
9.权利要求1-6的任一项的化合物，其中，Z是：
R12是-H、环丙基或任选被1-3个-F取代的-C1-4烷基；和
R13是-H或任选被1-3个-F取代的-C1-4烷基。
10.权利要求1-6的任一项的化合物，其中，Z是：
R12是-H、环丙基或任选被1-3个-F取代的-C1-4烷基；和
R13是-H或任选被1-3个-F取代的-C1-4烷基。
11.下列化合物∶
8-(2-羟基-2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-(6-氯-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)-2-羟乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
6-氟-8-(2-羟基-2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-(4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-2-羟乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-2-(6-甲基-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-(4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-2-羟乙基)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-2-(四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-2-(四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-2-(四唑并[1,5-a][1,5]萘啶-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-2-(6-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-(8-环丙基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)-2-羟乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-2-(5-甲基-5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-1-(四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(1-(4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-2-羟乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲氧基-2-(5H-四唑并[5,1-a]异吲哚-7-基)乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
或其可药用盐。
12.包含权利要求1-11的任一项的化合物或其可药用盐以及可药用载体的药物组合物。
13.权利要求12的药物组合物，进一步含有选自下列的其它活性剂：氯沙坦、丙戊沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、替米沙坦(telmesartan)、依普罗沙坦、伊贝沙坦、氨氯地平、阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利(moveltipril)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、或群多普利、阿米洛利、螺甾内酯、依普利酮(epleranone)或三氨蝶啶，或其前体药物，或上述任一种的可药用盐。
14.抑制ROMK的方法，所述方法包括：给予需要其的患者有效抑制ROMK数量的权利要求1-11的任一项的化合物或其可药用盐。
15.引起利尿、尿钠排泄或引起这两者的方法，所述方法包括：给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1-11的任一项的化合物或其可药用盐。
16.治疗一或多种选自下列的病症的方法：高血压症、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、肺高动脉压、心血管疾病、糖尿病、内皮功能障碍、心脏舒张的功能障碍、稳定和不稳定型心绞痛、血栓、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺高渗压、动脉粥样硬化、肝脏的肝硬化、腹水(ascitis)、先兆子痫、脑水肿、肾病、肾病综合症、急性的肾脏机能不全、慢性肾病、高钙血症、Dent's疾病、内耳性眩晕或水肿状态，所述方法包括：给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1-11的任一项的化合物或其可药用盐。
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