KR20170021357A - 신장 외수질성 칼륨 채널의 억제제 - Google Patents

신장 외수질성 칼륨 채널의 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20170021357A
KR20170021357A KR1020177003633A KR20177003633A KR20170021357A KR 20170021357 A KR20170021357 A KR 20170021357A KR 1020177003633 A KR1020177003633 A KR 1020177003633A KR 20177003633 A KR20177003633 A KR 20177003633A KR 20170021357 A KR20170021357 A KR 20170021357A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
methyl
diazaspiro
optionally substituted
dihydrofuran
Prior art date
Application number
KR1020177003633A
Other languages
English (en)
Inventor
알렉산더 파스테르나크
이안 데이비스
파-시앙 딩
진룽 지앙
슈지 동
신 구
다카오 스즈키
조셉 피. 바카
지파 푸
쇼우닝 수
Original Assignee
머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 filed Critical 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Publication of KR20170021357A publication Critical patent/KR20170021357A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 ROMK (Kir1.1) 채널의 억제제인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 화합물은 이뇨제 및/또는 나트륨이뇨제로서 및 심혈관 질환 예컨대 고혈압, 심부전 및 만성 신장 질환 및 과도한 염 및 수분 저류와 연관된 상태를 포함한 의학적 상태의 요법 및 예방을 위해 사용될 수 있다.
<화학식 I>

Description

신장 외수질성 칼륨 채널의 억제제 {INHIBITORS OF THE RENAL OUTER MEDULLARY POTASSIUM CHANNEL}
본 발명은 신장 외수질성 칼륨 채널 억제제로서 유용한 신규 스피로시클릭 화합물 및 그의 염에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
신장 외수질성 칼륨 (ROMK) 채널 (Kir1.1) (예를 들어, 문헌 [Ho, K., et al., Cloning and expression of an inwardly rectifying ATP-regulated potassium channel, Nature, 1993, 362(6415): p. 31-8.1, 2; 및 Shuck, M.E., et al., Cloning and characterization of multiple forms of the human kidney ROM-K potassium channel, J Biol Chem, 1994, 269(39): p. 24261-70] 참조)은 신장의 2개 영역인 두꺼운 상행 헨레 루프 (TALH) 및 피질 집합관 (CCD)에서 발현되는 칼륨 채널의 내향성 정류기 패밀리의 구성원이다 (문헌 [Hebert, S.C., et al., Molecular diversity and regulation of renal potassium channels, Physiol Rev, 2005, 85(1): p. 319-713] 참조). TALH에서, ROMK는 Na+/K+/2Cl- 공동-수송체의 기능을 위해 중요한 내강 막을 가로지르는 칼륨 재순환에 관여하며, 이는 네프론의 이 부분에서의 염 재흡수를 위한 속도-결정 단계이다. CCD에서, ROMK는 아밀로리드-감수성 나트륨 채널을 통한 나트륨 흡수에 밀접하게 연결된 칼륨 분비 경로를 제공한다 (문헌 [Reinalter, S.C., et al., Pharmacotyping of hypokalaemic salt-losing tubular disorders,Acta Physiol Scand, 2004, 181(4): p. 513-21; 및 Wang, W., Renal potassium channels: recent developments, Curr Opin Nephrol Hypertens, 2004, 13(5): p. 549-55] 참조). ROMK 채널의 선택적 억제제 (본원에서 ROMK의 억제제 또는 ROMK 억제제로서 또한 지칭됨)는 고혈압, 및 이뇨제로의 치료가 현재 사용되는 임상 작용제에 비해 잠재적으로 감소된 부담으로 유익할 것인 다른 상태 (즉, 저칼륨혈증 또는 고칼륨혈증, 당뇨병의 새로운 발병, 이상지혈증)의 치료를 위한 신규 이뇨제를 나타낼 것으로 예측된다 (문헌 [Lifton, R.P., A.G. Gharavi, and D.S. Geller, Molecular mechanisms of human hypertension, Cell, 2001, 104(4): p. 545-56] 참조). 인간 유전학 (문헌 [Ji, W., et al., Rare independent mutations in renal salt handling genes contribute to blood pressure variation, Nat Genet, 2008, 40(5): p. 592-9; 및 Tobin, M.D., et al., Common variants in genes underlying monogenic hypertension and hypotension and blood pressure in the general population, Hypertension, 2008, 51(6): p. 1658-64]) 및 설치류에서의 ROMK의 유전적 제거 (문헌 [Lorenz, J.N., et al., Impaired renal NaCl absorption in mice lacking the ROMK potassium channel, a model for type II Bartter's syndrome, J Biol Chem, 2002, 277(40): p. 37871-80 및 Lu, M., et al., Absence of small conductance K+ channel (SK) activity in apical membranes of thick ascending limb and cortical collecting duct in ROMK (Bartter's) knockout mice, J Biol Chem, 2002, 277(40): p. 37881-7] 참조)가 이러한 기대를 지지한다. 본 출원인이 아는 바로는, 문헌 [Lewis, L.M., et al., High-Throughput Screening Reveals a Small-Molecule Inhibitor of the Renal Outer Medullary Potassium Channel and Kir7.1, Mol Pharmacol, 2009, 76(5): p. 1094-1103]에 기재된 바와 같이, VU590을 포함한 처음 공개 개시된 ROMK의 소분자 선택적 억제제가 반더빌트 유니버시티(Vanderbilt University)에서 수행된 연구로부터 보고되었다. 화합물 VU591은 이후에 문헌 [Bhave, G. et al., Development of a Selective Small-Molecule Inhibitor of Kir1.1,the Renal Outer Medullary Potassium Channel, Mol Pharmacol, 2011, 79(1), p.42-50]에 보고되었고, 그의 본문에는 "ROMK (Kir1.1)는 저칼륨혈증을 유발하지 않고 혈압을 강하시키는 신규 부류의 루프 이뇨제를 위한 추정 약물 표적이다"라고 언급되어 있다.
그 후로, 수많은 ROMK 억제제가 기재된 바 있다.
ROMK의 선택적 소분자 억제제의 계속적인 발견은 고혈압, 심부전, 부종성 상태 및 관련 장애를 위한 새로운 치료의 개발을 위해 필요하다. 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 ROMK 채널의 선택적 억제제이며, 고혈압, 심부전, 및 이뇨제 또는 나트륨이뇨제로의 치료가 유익할 것인 다른 상태의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
화학식 I의 화합물은 ROMK (Kir1.1) 채널의 억제제이다. 그 결과로서, 화학식 I의 화합물은 ROMK의 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 1종 이상의 질환 상태의 치료, 억제 또는 호전 방법에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 이뇨제 및/또는 나트륨이뇨제를 필요로 하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 사용될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 심혈관 질환 예컨대 고혈압 및 심부전 뿐만 아니라 만성 신장 질환, 및 과도한 염 및 수분 저류와 연관된 상태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 의학적 상태의 치료, 예방 또는 둘 다를 위한 가치있는 제약 활성 화합물일 수 있다. 본 발명의 화합물은 추가로 고혈압, 심부전, 및 과도한 염 및 수분 저류와 연관된 상태의 치료에 유용한 다른 약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 치료상 유효한 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명은 게다가 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법, 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 이들 및 다른 측면은 본원에 포함되는 설명으로부터 명백할 것이다.
본 발명은 하기 화합물, (1)-(34)의 화합물을 다룬다:
(1) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure pct00002
여기서
Z는
Figure pct00003
이고,
X는 C(R4) 또는 N이고;
R1은 -H, 할로, -OH, C1- 3알킬 또는 -OC1- 3알킬이고;
R2는 -H, =O (옥소), -OH, -C1- 3알킬 또는 -OC1- 3알킬이고;
R3a는 -H, -C3- 4시클로알킬, 또는 -OCH3 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1-3알킬이고;
R3b는 -H 또는 -C1- 3알킬이거나, 또는 R3b는 파선 결합이 이중 결합인 경우에 부재하거나;
또는 R3a 및 R3b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결하여 시클로프로필 또는 시클로부틸을 형성하고;
R4는 -H, 할로, -CN, -C3- 6시클로알킬, -C(O)OC1 - 4알킬, -OC1- 4알킬, 또는 OH 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 4알킬이고;
R5는 -H, 할로, 또는 -O-C1- 3알킬로 임의로 치환된 -C1- 3알킬이고;
R6은 -H 또는 -C1- 3알킬이고;
R7은 -H, 또는 -OH, -OCH3 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 3알킬이거나, 또는 R7은 n이 0인 경우에 부재하고;
R8은 -H 또는 -C1- 3알킬이거나, 또는 R8은 n이 0인 경우에 부재하거나;
또는 R7 및 R8은 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결하여 시클로프로필 또는 시클로부틸을 형성하고;
R9는 -H, 할로, -OH, -C1- 3알킬, -OC1- 3알킬 또는 -CH2OH이고;
R10은 -H, 또는 -OH, -OCH3, 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 3알킬이고;
R11은 -H, 또는 -OH, -OCH3, 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 3알킬이거나;
또는 R10 및 R11은 함께 연결하여 -CH2-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- 또는 -CH2OCH2-를 나타내고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 -H, 할로, -CN, -C3- 6시클로알킬, -C(O)OC1 - 4알킬, -OC1-4알킬, 또는 -OH 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 4알킬이고;
m은 R3b가 부재하는 경우에 0이거나, 또는 R3b가 존재하는 경우에 1이고;
부분적 파선 이중 결합 ("
Figure pct00004
")은 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 여기서
(i) m이 1인 경우에 파선 결합은 단일 결합이고;
(ii) m이 0이고 R2는 =O가 아닌 경우에, 파선 결합은 이중 결합이고;
n은 0 또는 1이다.
(2) 구조 화학식 Ia를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ia>
Figure pct00005
여기서 각각의 가변기 n, Z, R1, R2, R3a, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, 및 그 안의 모든 다른 가변기는 화학식 I에 상기 정의된 바와 같다.
(3) Z는
Figure pct00006
이고,
X는 C(R4) 또는 N이고;
R1은 -H, 할로, -OH, C1- 3알킬 또는 -OC1- 3알킬이고;
R2는 -H, =O (옥소), -OH, -C1- 3알킬 또는 -OC1- 3알킬이고;
R3a는 -H, -C3- 4시클로알킬, 또는 -OCH3 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 3알킬이고;
R4는 -H, 할로, -CN, -C3- 6시클로알킬, -C(O)OC1 - 4알킬, -OC1- 4알킬, 또는 OH 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 4알킬이고;
R5는 -H, 할로, 또는 -O-C1- 3알킬로 임의로 치환된 -C1- 3알킬이고;
R6은 -H 또는 -C1- 3알킬이고;
R7은 -H, 또는 -OH, -OCH3 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 3알킬이거나, 또는 R7은 n이 0인 경우에 부재하고;
R8은 -H 또는 -C1- 3알킬이거나, 또는 R8은 n이 0인 경우에 부재하고;
R9는 -H, 할로, -OH, -C1- 3알킬, -OC1- 3알킬 또는 -CH2OH이고;
R10은 -H, 또는 -OH, -OCH3, 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 3알킬이고;
R11은 -H, 또는 -OH, -OCH3, 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 3알킬이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 -H, 할로, -CN, -C3- 6시클로알킬, -C(O)OC1 - 4알킬, -OC1- 4알킬, 또는 -OH 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 4알킬이고;
n은 0 또는 1인
구조 화학식 Ia를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(4) (1)-(3) 중 어느 하나에 있어서,
Z는
Figure pct00007
이고,
X는 C(R4) 또는 N이고;
R1은 -H, 할로, -OH, C1- 3알킬 또는 -OC1- 3알킬이고;
R2는 -H, =O (옥소), -OH, -C1- 3알킬 또는 -OC1- 3알킬이고;
R3a는 -H, -C3- 4시클로알킬, 또는 -OCH3 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 3알킬이고;
R4는 -H, 할로, 또는 OH 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 4알킬이고;
R5는 -H, 할로, 또는 -O-C1- 3알킬로 임의로 치환된 -C1- 3알킬이고;
R6은 -H 또는 -C1- 3알킬이고;
R7은 -H 또는 -C1- 3알킬이거나, 또는 R7은 n이 0인 경우에 부재하고;
R8은 -H이거나, 또는 R8은 n이 0인 경우에 부재하고;
R9는 -H, -F, -OH, -C1- 3알킬, -OC1- 3알킬 또는 -CH2OH이고;
R10은 -H 또는 -C1- 3알킬이고;
R11은 -H 또는 -C1- 3알킬이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 -H, 할로, -C3- 6시클로알킬, 또는 -OH 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 4알킬이고;
n은 0 또는 1인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(5) (1)-(4) 중 어느 하나에 있어서,
R1은 -H 또는 할로이고;
R2는 -H이고;
R3a는 -H, 또는 -OCH3 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 3알킬이고;
R4는 -H, 할로, 또는 -C1- 4알킬이고;
R5는 -H 또는 -C1- 3알킬이고;
R6은 -H이고;
R7은 -H이거나, 또는 R7은 n이 0인 경우에 부재하고;
R8은 -H이거나, 또는 R8은 n이 0인 경우에 부재하고;
R9는 -H, -F, -OH, -C1- 3알킬, -OC1- 3알킬 또는 -CH2OH이고;
R10은 -H이고;
R11은 -H이고;
R12는 -H, 시클로프로필, 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 4알킬이고;
R13은 -H, 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 4알킬이고;
n은 0 또는 1인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(6) (1)-(5) 중 어느 하나에 있어서,
Z는
Figure pct00008
이고,
여기서 R12 및 R13은 본원에 정의된 바와 같은 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(7) (1)-(5) 중 어느 하나에 있어서,
Z는
Figure pct00009
이고,
여기서 R12 및 R13은 본원에 정의된 바와 같은 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(8) (1)-(5) 중 어느 하나에 있어서,
Z는
Figure pct00010
이고,
여기서 R12 및 R13은 본원에 정의된 바와 같은 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(9) (1)-(5) 중 어느 하나에 있어서,
Z는
Figure pct00011
이고,
여기서 R12 및 R13은 본원에 정의된 바와 같은 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(10) (1)-(5) 중 어느 하나에 있어서,
Z는
Figure pct00012
이고,
여기서 R12 및 R13은 본원에 정의된 바와 같은 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(11) (1)-(5) 중 어느 하나에 있어서,
Z는
Figure pct00013
이고,
여기서 R12 및 R13은 본원에 정의된 바와 같은 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(12) (1)-(5) 중 어느 하나에 있어서,
Z는
Figure pct00014
이고,
여기서 R12 및 R13은 본원에 정의된 바와 같은 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(13) (1)-(5) 중 어느 하나에 있어서,
Z는
Figure pct00015
이고,
여기서 R12 및 R13은 본원에 정의된 바와 같은 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(14) (1)-(4) 및 (6)-(13) 중 어느 하나에 있어서, R1은 H, -CH3 또는 F이고, 보다 특히 이는 -H 또는 -F인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(15) (1)-(14) 중 어느 하나에 있어서, R1은 -H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16) (1)-(4) 및 (6)-(15) 중 어느 하나에 있어서, R2는 -H, -OH, =O, -CH3 또는 -OCH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(17) (1)-(16) 중 어느 하나에 있어서, R2는 -H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(18) (1)-(4) 및 (6)-(17) 중 어느 하나에 있어서, R3a는 -H, -C1- 3알킬, 또는 시클로프로필인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(19) (1)-(18) 중 어느 하나에 있어서, R3a는 -H 또는 -CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(20) (1)에 있어서, R3b는 -H 또는 -C1- 3알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(21) (1)에 있어서, R3b는 -H이거나 또는 파선 이중 결합이 이중 결합인 경우에 부재하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(22) (1)-(21) 중 어느 하나에 있어서, R4는 -H, -F, -Cl, 또는 -OH 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 3알킬이고, 특히 각각의 R4는 -H, -Cl 또는 -CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. 특정한 실시양태에서, R4는 -H이다.
(23) (1)-(4) 및 (6)-(22) 중 어느 하나에 있어서, R5는 -H, 할로 특히 -F 또는 -Cl, 또는 -C1- 3알킬이고, 보다 특히 이는 -H 또는 -CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(24) (1)-(4) 및 (6)-(23) 중 어느 하나에 있어서, R6은 -H 또는 -CH3이고, 보다 특히 이는 -H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(25) (1)-(3) 및 (6)-(24) 중 어느 하나에 있어서, R7은 존재하는 경우에 -H 또는 -CH3이고, 보다 특히 이는 -H 또는 -CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(26) (1)-(3) 및 (6)-(25) 중 어느 하나에 있어서, R8은 존재하는 경우에 -H 또는 -CH3이고, 보다 특히 이는 -H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(27) (1)-(26) 중 어느 하나에 있어서, R9는 -H, -OH, -OCH3 또는 -CH2OH, 또는 특히 -H 또는 -OH, 또는 보다 특히 -OH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(28) (1)-(3) 및 (6)-(27) 중 어느 하나에 있어서, R10은 -H, -CH2OH, -CH2OCH3, 또는 1 내지 3개의 -F 로 임의로 치환된 -C1- 3알킬, 또는 특히 -H 또는 -CH3, 또는 보다 특히, -H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(29) (1)-(3) 및 (6)-(28) 중 어느 하나에 있어서, R11은 -H, -CH2OH, -CH2OCH3, 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 3알킬, 또는 보다 특히 -H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(30) (1)-(29) 중 어느 하나에 있어서, R12는 -H 또는 시클로프로필이고, R13은 -H 또는 -CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(31) (1)-(30) 중 어느 하나에 있어서, n은 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(32) (1)-(24) 및 (27)-(30) 중 어느 하나에 있어서, n은 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(33) 본원에 다른 곳에 개시되거나 하기인 화학식 I의 화합물:
8-(2-(6-클로로-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
6-플루오로-8-(2-히드록시-2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-(4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-히드록시-2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-히드록시-2-(6-메틸-4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-(4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-2-히드록시에틸)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-히드록시-2-(테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-히드록시-2-(테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-히드록시-2-(테트라졸로[1,5-a][1,5]나프티리딘-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-히드록시-2-(6-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-(8-시클로프로필-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-히드록시-2-(5-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-히드록시-1-(테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(1-(4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-메톡시-2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
(34) 본원에 다른 곳에 개시되거나 하기인 화학식 I의 화합물:
(R)-8-(2-(6-클로로-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(S)-8-(2-(6-클로로-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(5S,6R)-6-플루오로-8-((R)-2-히드록시-2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(5R,6S)-6-플루오로-8-((R)-2-히드록시-2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(5S,6R)-6-플루오로-8-((S)-2-히드록시-2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(5R,6S)-6-플루오로-8-((S)-2-히드록시-2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(R)-8-(2-(4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(S)-8-(2-(4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(R)-8-(2-히드록시-2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(S)-8-(2-히드록시-2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(R)-8-(2-히드록시-2-(6-메틸-4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(S)-8-(2-히드록시-2-(6-메틸-4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(R)-8-((R)-2-(4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-2-히드록시에틸)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(S)-8-((R)-2-(4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-2-히드록시에틸)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(R)-8-((S)-2-(4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-2-히드록시에틸)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(S)-8-((S)-2-(4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-2-히드록시에틸)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(R)-8-((R)-2-히드록시-2-(테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(S)-8-((R)-2-히드록시-2-(테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(R)-8-((S)-2-히드록시-2-(테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(S)-8-((S)-2-히드록시-2-(테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(R)-8-(2-히드록시-2-(테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(S)-8-(2-히드록시-2-(테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(R)-8-(2-히드록시-2-(테트라졸로[1,5-a][1,5]나프티리딘-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(R)-8-(2-히드록시-2-(6-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(S)-8-((S)-2-히드록시-2-(테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(R)-8-(2-히드록시-2-(테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(S)-8-(2-히드록시-2-(테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(R)-8-(2-히드록시-2-(테트라졸로[1,5-a][1,5]나프티리딘-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(R)-8-(2-히드록시-2-(6-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(S)-8-(2-히드록시-2-(6-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(R)-8-(2-(8-시클로프로필-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(S)-8-(2-(8-시클로프로필-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-히드록시-2-((S)-5-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-히드록시-2-((R)-5-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-((R)-2-히드록시-2-((R)-5-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-((S)-2-히드록시-2-((R)-5-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-히드록시-1-(테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(S)-8-(2-히드록시-1-(테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(1-(4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(R)-8-(2-메톡시-2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 화합물은 추가로 달리 명시되지 않는 한 하기 정의된 용어를 사용하여 본원에 기재된다.
"알킬", 뿐만 아니라 접두어 "알크"를 갖는 다른 기, 예컨대 알콕시 등은 나타낸 개수의 탄소 원자를 함유하는, 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 알킬은 선형 또는 분지형 C1-6 또는 C1-3알킬을 의미한다.
"알콕시"는 산소에 연결된 알킬 기를 지칭한다. 구체적 실시양태에서, 알콕시는 부착 지점이 산소에 있는 선형 또는 분지형 C1-6 또는 C1-3알콕시를 의미한다.
"시클로알킬"은 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 시클로알킬은 C3-6 또는 C3- 4시클로알킬을 의미한다. 특정한 실시양태에서, 시클로알킬은 C3시클로알킬 (또는 시클로프로필)을 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다.
달리 명백히 도시되거나 기재되지 않는 한, "유동적인" 결합을 갖는 구조 화학식 내에 도시된 가변기, 예컨대 치환기 R12 및 R13은, 각각이 부착되어 있는 고리 내의 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 허용된다.
치환은, 적용가능한 경우, 안정한 구조를 발생시키는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에 있을 수 있다.
또한, 명백히 제공된 수 범위 (예를 들어, 1-6)는 개별 실시양태로서 그 범위 내의 각각의 및 모든 수를 포함한다.
본원에 기재된 화합물의 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 임의의 (1)-(34)의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 본원에 기재된 임의의 (1)-(34)의 동위원소-농축된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
임의의 (1)-(34)의 화합물의 개별 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물이 본원에 포괄된다. 호변이성질체는 화합물의 1개의 원자로부터 화합물의 또 다른 원자로의 신속한 양성자 이동을 겪는 화합물로서 정의된다. 본원에 기재된 화합물 중 일부는 상이한 수소 부착 지점을 갖는 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 예는 케토-엔올 호변이성질체로서 공지된 케톤 및 그의 엔올 형태일 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 보유하는 경우에, 이들은 추가적으로 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 키랄 탄소에 대한 결합이 본 발명의 화학식에서 직선으로 표시되는 경우, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 따라서 거울상이성질체 둘 다, 및 그의 혼합물이 포괄되는 것으로 이해된다. 본 발명은 실질적으로 순수한 분할된 거울상이성질체와 같은 모든 이러한 가능한 입체이성질체, 그의 라세미 혼합물, 뿐만 아니라 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 달리 명시되는 경우를 제외하고, 본 발명의 화합물을 포괄하는 화학식은 특정 위치에서의 확정 입체화학 없이 제시된다. 본 발명은 따라서 임의의 (1)-(34)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
거울상이성질체적으로 순수한 제제로서 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 일반적으로 바람직하다. 라세미 혼합물은 다수의 통상적인 방법 중 임의의 것에 의해 그의 개별 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 이들은 키랄 크로마토그래피, 키랄 보조제를 사용한 유도체화 후의 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 분리, 및 부분입체이성질체 염의 분별 결정화를 포함한다.
거울상이성질체의 부분입체이성질체 쌍은, 예를 들어, 적합한 용매로부터 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 이와 같이 수득된 거울상이성질체의 쌍은 통상적인 수단, 예를 들어 분해제로서의 광학 활성 산 또는 염기의 사용에 의해 또는 키랄 HPLC 칼럼 상에서 개별 입체이성질체로 분리될 수 있다. 추가로, 임의의 (1)-(34)의 화합물의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 배위의 시약을 사용하여 입체특이적 합성에 의해 수득될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물에 대한 결정질 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 그 자체로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 물 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 임의의 (1)-(34)의 화합물의 용매화물, 및 특히, 수화물이 또한 본 발명에 포함된다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함한 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포괄되는 염기성 화합물의 염은 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시켜 제조된 본원에 기재된 화합물의 비-독성 염을 지칭한다. 본원에 기재된 염기성 화합물의 대표적인 염은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 헥실레조르시네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트. 게다가, 본원에 기재된 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 적합한 그의 제약상 허용되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한 무기 염기로부터 유래된 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 염은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 또는 나트륨 염으로부터 선택된다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온-교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸피페리딘, N-에틸모르폴린, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다.
본 발명의 범주 내의 화합물로 생체내 전환되는 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 전구-약물 변형은 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 예를 들어, 에스테르는 화합물 내의 이용가능한 카르복실산 기의 에스테르화에 의해 또는 이용가능한 히드록시 기 상의 에스테르의 형성에 의해 임의로 제조될 수 있다. 유사하게, 불안정성 아미드가 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르 또는 아미드는 특히 생체내에서 산 (또는 전환이 일어나는 유체 또는 조직의 pH에 따라 -COO-) 또는 히드록시 형태로 다시 가수분해될 수 있는 전구-약물로서 작용하도록 제조될 수 있으며, 그 자체가 본 발명의 범주 내에 포괄된다. 제약상 허용되는 전구-약물 변형의 예는 -C1- 6알킬 에스테르 및 페닐 에스테르로 치환된 -C1-6알킬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 본원에 기재되고 청구된 일반적 구조 화학식, 실시양태 내의 화합물 및 구체적 화합물은, 달리 명시되지 않는 한, 그의 염, 모든 가능한 입체이성질체 및 호변이성질체, 물리적 형태 (예를 들어, 무정형 및 결정질 형태), 용매화물 및 수화물 형태, 및 이들 형태의 임의의 조합, 뿐만 아니라 그의 염, 그의 전구-약물 형태, 및 그의 전구-약물 형태의 염을, 이러한 형태가 가능한 경우에 포괄한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 ROMK의 억제제이고, 따라서 이뇨제 및/또는 나트륨이뇨제로서 사용될 수 있다. ROMK 억제제는 배뇨를 증가시키고 소변 부피를 증가시키는 것을 돕고, 또한 신장에서의 나트륨의 재흡수를 방지 또는 감소시켜 나트륨 및 수분의 증가된 배설을 유도하는데 사용될 수 있다. 따라서, 화합물은 신체로부터의 수분 및 나트륨의 증가된 배설로부터 이익을 얻는 장애의 치료 또는 예방 또는 둘 다를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 ROMK의 억제를 필요로 하는 환자에게 ROMK-억제 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, ROMK를 억제하는 방법에 사용될 수 있다. 이는 또한, 이뇨, 나트륨이뇨 또는 둘 다를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 ROMK를 억제하기 위한 화합물의 용도를 포괄한다. 화학식 I의 화합물에 의한 ROMK의 억제는, 예를 들어, 하기 기재된 탈륨 유동 검정에서 시험될 수 있다. 더욱이, 본 발명은 또한 시험관내 검정, 예를 들어 비제한적으로 본원에 기재된 탈륨 유동 검정을 확인하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 이뇨, 나트륨이뇨 또는 둘 다의 유발을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 이뇨, 나트륨이뇨 또는 둘 다를 유발하는 방법에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 수분 및 나트륨의 증가된 배설로부터 이익을 얻는 의학적 상태, 예컨대 비제한적으로 고혈압, 예컨대 원인이 밝혀지지 않을 수 있는 고혈압의 형태인 본태성 고혈압 (원발성 또는 특발성 고혈압으로서 또한 공지됨), 심부전 (급성 심부전 및 만성 심부전 둘 다를 포함하며, 후자는 울혈성 심부전으로서 또한 공지됨) 및/또는 과도한 염 및 수분 저류와 연관된 다른 상태 중 1종 이상의 치료, 예방, 또는 발생 위험의 감소 방법에 사용될 수 있다. 화합물은 또한 의학적 상태 예컨대 심부전 및/또는 만성 신장 질환을 갖는 환자의 치료를 포함한, 임의의 여러 원발성 질환, 예컨대 신장, 폐, 내분비 및 혈관 질환과 연관된 고혈압을 치료하는데 사용될 수 있다. 게다가, 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 장애 예컨대 폐고혈압, 특히 폐동맥 고혈압 (PAH), 심혈관 질환, 부종성 상태, 당뇨병, 요붕증, 수술후 용적 과부하, 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 수축기 기능장애, 안정형 및 불안정형 협심증, 혈전증, 재협착, 심근경색, 졸중, 심기능부전, 폐 고긴장증, 아테롬성동맥경화증, 간 경변증, 복수, 전자간증, 뇌 부종, 신병증, 사구체신염, 신증후군, 급성 신장 기능부전, 만성 신장 기능부전 (만성 신장 질환, 또는 보다 일반적으로 신장애로서 또한 지칭됨), 급성 세뇨관 괴사, 고칼슘혈증, 특발성 부종, 덴트병, 메니에르병, 녹내장, 양성 두개내 고혈압, 및 이뇨제 또는 나트륨이뇨제 또는 둘 다가 치료적 또는 예방적 이익을 가질 것인 다른 상태의 치료, 예방, 또는 발생 위험의 감소 방법에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 이뇨제 또는 나트륨이뇨제 또는 둘 다가 본원에 기재된 것과 같은 치료적 또는 예방적 이익을 가질 것인 1종 이상의 상태를 갖거나, 가질 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 현재 사용되는 임상 작용제에 비해 잠재적으로 감소된 부담 (예를 들어, 저칼륨혈증 또는 고칼륨혈증, 당뇨병의 새로운 발병, 이상지혈증 등)을 가질 수 있다. 또한 화합물은 루프 이뇨제의 장기 사용에 문제가 될 수 있는 이뇨제 내성에 대한 감소된 위험을 가질 수 있다.
일반적으로, ROMK 억제제인 화합물은, 시험 시, 하기 추가로 보다 상세히 기재된 탈륨 유동 검정에서 5 μM 이하, 특히 1 μM 이하, 보다 특히 0.25 μM 이하의 IC50을 갖는 그러한 화합물로서 확인될 수 있다.
투여되는 화합물의 투여량은 개별 사례에 따라 달라지며, 최적 효과를 달성하기 위해 개별 상황에 대해 적합화하는 것이 통상적이다. 따라서, 이는 치료될 장애의 특성 및 중증도, 및 또한 치료될 인간 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별 반응성, 사용되는 화합물의 작용의 효능 및 지속기간, 요법이 단기적 또는 장기적 또는 예방적인지의 여부, 또는 화학식 I의 화합물에 더하여 다른 활성 화합물이 투여되는지의 여부에 따라 달라진다. 상태의 예방, 대응, 또는 진행 정지에 필요한 치료 유효 또는 예방 유효 투여량을 결정하는 목적을 위한 이들 인자의 고려사항은 통상의 숙련된 임상의의 권한 내에 있다. 화합물은 환자와 관련된 의학적 상태의 치료 또는 예방에 적절한 기간 (수일, 수개월, 수년 또는 환자의 일생 동안 지속되는 요법의 과정 포함) 동안 매일 기준으로 장기적으로 투여될 것으로 예상된다.
일반적으로, 대략 0.001 내지 100 mg/kg, 특히 0.001 내지 30 mg/kg, 특히 0.001 내지 10 mg/kg (각 경우에 체중 kg당 mg)의 1일 용량이, 원하는 결과를 얻기 위해 대략 75 kg 체중의 성인에게 투여하기에 적절하다. 1일 용량은 특히 단일 용량으로 투여되거나, 수회, 예를 들어 2, 3 또는 4회의 개별 용량으로 분할될 수 있고, 예를 들어 비제한적으로 매일 기준으로 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.25 mg, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg 등일 수 있다. 일부 경우에, 화합물의 효력 또는 개별 반응에 따라, 주어진 1일 용량으로부터 상향 또는 하향으로 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 게다가, 화합물은 즉시 또는 변형 방출 예컨대 연장 또는 제어 방출을 위해 제제화될 수 있다.
용어 "환자"는 의학적 상태의 예방 또는 치료를 위해 본 발명의 활성제를 사용하는 동물, 특히 포유동물, 및 특별히 인간을 포함한다. 환자에 대한 약물의 투여는 자기-투여 및 또 다른 사람에 의한 환자에 대한 투여 둘 다를 포함한다. 환자는 기존의 질환 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 할 수 있거나, 또는 상기 질환 또는 의학적 상태가 발생하거나 질환 또는 의학적 상태로부터 장기 합병증이 발생할 위험을 예방 또는 감소시키기 위한 예방적 치료를 원할 수도 있다.
용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미하는 것으로 의도된다. "예방 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 계, 동물 또는 인간에서 예방되는 것으로 밝혀진, 생물학적 또는 의학적 사건의 발생 위험을 예방 또는 감소시킬 제약 약물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 용어 "예방하는", "예방", "예방적" 및 이들 용어의 파생어는 환자에서 아직 존재하지 않는 상태의 임상 증상의 발병 전에 상기 환자에게 화합물을 투여하는 것을 지칭한다. 특정한 1일 투여량은 동시에, 예를 들어, 고혈압의 치료를 위한 치료 유효량, 및 예를 들어, 심근경색 위험의 예방 또는 감소, 또는 고혈압과 관련된 합병증 위험의 예방 또는 감소를 위한 예방 유효량 둘 다일 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 치료 방법에서, ROMK 억제제는 통상적인 비-독성 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 임의의 적합한 투여 경로를 통해, 예컨대, 예를 들어, 경구, 비경구 또는 직장내 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내 (IV), 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 경구 제제, 특히 고체 경구 투여 단위 예컨대 환제, 정제 또는 캡슐, 및 보다 특히 정제는 만성 적응증 예컨대 고혈압 또는 만성 심부전의 치료에 바람직하다. IV 투여는 급성 치료, 예를 들어 급성 심부전의 치료에 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 및 1종 이상의 부형제 또는 첨가제로 구성된 제약상 허용되는 담체로 구성된 제약 조성물을 제공한다. 부형제 또는 첨가제는 활성 약물 성분을 제제화하는데 사용되는 불활성 물질이다. 경구 사용을 위해, 활성 성분을 함유하는 본 발명의 제약 조성물은 환제, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르와 같은 형태일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도되는 조성물은 제약 조성물의 제조 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 만니톨, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다.
제약 조성물은 또한 다른 통상의 첨가제, 예를 들어 비제한적으로, 습윤제, 안정화제, 유화제, 분산제, 보존제, 감미제, 착색제, 향미제, 방향족화제, 증점제, 완충제 물질, 용매, 가용화제, 데포 효과 달성용 작용제, 삼투압 변경용 염, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 경구 즉시-방출 및 시간-제어 방출 투여 형태, 뿐만 아니라 장용 코팅된 경구 투여 형태가 이용될 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 이들은 심미적 목적을 위해, 맛을 차폐시키기 위해, 또는 다른 이유를 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 코팅은 또한 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 그에 의해 보다 긴 기간에 걸친 지속 작용을 제공하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다.
경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 혼화성 용매 예컨대 프로필렌 글리콜, PEG 및 에탄올, 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일 예컨대 액상 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제 및 향미제가 맛우수한 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 조합하는 것을 포함하는 제약 조성물을 제조하는 방법을 포괄한다. 또한 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 조합함으로써 제조된 제약 조성물이 포괄된다. 게다가, 치료 유효량의 본 발명의 화합물은 ROMK의 억제, 이뇨 및/또는 나트륨이뇨의 유발, 및/또는 본원에 기재된 임의의 의학적 상태의 치료, 예방 또는 위험 감소에 유용한 의약의 제조를 위해 본원에 기재된 투여량으로 사용될 수 있다.
제약 조성물 중 화학식 I의 활성 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은, 예를 들어 비제한적으로, 유리 산/유리 염기 중량 기준으로 용량당 약 0.1 mg 내지 1 g, 특히 0.1 mg 내지 약 200 mg, 보다 특히 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 심지어 보다 특히 약 0.1 내지 약 50 mg일 수 있지만, 이는 또한 제약 조성물의 유형, 활성 성분의 효력 및/또는 치료될 의학적 상태에 따라 보다 낮아지거나 보다 높아질 수 있다. 제약 조성물은 통상적으로 유리 산/유리 염기 중량 기준으로 약 0.5 내지 약 90 중량 퍼센트의 활성 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 ROMK를 억제한다. 이 특성으로 인해, 인간 의약 및 수의학적 의약에서 제약 활성 화합물로서의 용도 이외에, 이는 또한 과학적 도구로서 또는 ROMK에 대한 이러한 효과가 의도되는 생화학적 연구를 위한 보조제로서, 및 또한 진단 목적을 위해, 예를 들어 세포 샘플 또는 조직 샘플의 시험관내 진단에서 이용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 다른 제약 활성 화합물의 제조를 위한 중간체로서 이용될 수 있다.
1종 이상의 추가의 약리학적 활성제가 화학식 I의 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 추가의 활성제 (또는 활성제들)는 화학식 I의 화합물과 상이한 의약적 화합물을 의미하는 것으로 의도되며, 이는 투여 후에 제약 활성 형태로 전환되는 전구-약물, 예를 들어 에스테르화 형태를 포함한 체내에서 활성인 제약 활성제 (또는 활성제들)이고, 또한 상기 추가의 활성제의 유리-산, 유리-염기 및 제약상 허용되는 염을, 이러한 형태가 상업적으로 판매되거나 또는 다르게는 화학적으로 가능한 경우에 포함한다. 일반적으로, 항고혈압제, 추가의 이뇨제, 항아테롬성동맥경화제 예컨대 지질 변형 화합물, 항당뇨병제 및/또는 항비만제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 임의의 적합한 추가의 활성제 또는 활성제들은 단일 투여 제제 (고정 용량 약물 조합물)에서 화학식 I의 화합물과 임의로 조합되어 사용될 수 있거나, 또는 활성제의 동시 또는 순차적 투여 (개별 활성제의 공-투여)를 가능하게 하는 1종 이상의 개별 투여 제제로 환자에게 투여될 수 있다. 이용될 수 있는 1종 이상의 추가의 활성제의 예는 티아지드-유사 이뇨제, 예를 들어, 히드로클로로티아지드 (HCTZ 또는 HCT); 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 알라세프릴, 베나제프릴, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨티프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 또는 트란돌라프릴); 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 및 중성 엔도펩티다제 (NEP)의 이중 억제제 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 유리-염기, 유리-산, 염 또는 전구-약물 형태일 수 있는, 안지오텐신 수용체 차단제 또는 ARB로서 또한 공지된 안지오텐신 II 수용체 길항제, 예컨대 아질사르탄, 예를 들어, 아질사르탄 메독소밀 포타슘 (에다르비(EDARBI)®), 칸데사르탄, 예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸 (아타칸드(ATACAND)®), 에프로사르탄, 예를 들어, 에프로사르탄 메실레이트 (테베탄(TEVETAN)®), 이르베사르탄 (아바프로(AVAPRO)®), 로사르탄, 예를 들어, 로사르탄 포타슘 (코자르(COZAAR)®), 올메사르탄, 예를 들어, 올메사르탄 메독소밀 (베니카르(BENICAR)®), 텔미사르탄 (미카르디스(MICARDIS)®), 발사르탄 (디오반(DIOVAN)®), 및 티아지드-유사 이뇨제 예컨대 히드로클로로티아지드와 조합되어 사용되는 이들 약물 중 임의의 것 (예를 들어, 하이자르(HYZAAR)®, 디오반 HCT®, 아타칸드 HCT® 등); 칼륨 보존성 이뇨제 예컨대 각각 HCTZ 함유 또는 비함유 하의 아밀로리드 HCl, 스피로노락톤, 에플레레논, 트리암테렌; 탄산 안히드라제 억제제, 예컨대 아세타졸아미드; 중성 엔도펩티다제 억제제 (예를 들어, 티오르판 및 포스포르아미돈); 알도스테론 길항제; 알도스테론 신타제 억제제; 레닌 억제제 예를 들어 디- 및 트리-펩티드의 우레아 유도체 (미국 특허 번호 5,116,835 참조), 아미노산 및 유도체 (미국 특허 5,095,119 및 5,104,869), 비-펩티드성 결합에 의해 연결된 아미노산 쇄 (미국 특허 5,114,937), 디- 및 트리-펩티드 유도체 (미국 특허 5,106,835), 펩티딜 아미노 디올 (미국 특허 5,063,208 및 4,845,079) 및 펩티딜 베타-아미노아실 아미노디올 카르바메이트 (미국 특허 5,089,471); 또한, 하기 미국 특허 5,071,837; 5,064,965; 5,063,207; 5,036,054; 5,036,053; 5,034,512 및 4,894,437에 개시된 바와 같은 다양한 다른 펩티드 유사체, 및 소분자 레닌 억제제 (디올 술폰아미드 및 술피닐 (미국 특허 5,098,924), N-모르폴리노 유도체 (미국 특허 5,055,466), N-헤테로시클릭 알콜 (미국 특허 4,885,292) 및 피롤이미다졸론 (미국 특허 5,075,451); 또한, 펩스타틴 유도체 (미국 특허 4,980,283) 및 스타톤-함유 펩티드의 플루오로- 및 클로로-유도체 (미국 특허 5,066,643); 에날크레인; RO 42-5892; A 65317; CP 80794; ES 1005; ES 8891; SQ 34017; 알리스키렌 (2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-카르바모일-2-메틸프로필)-5-아미노-4-히드록시-2,7-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-옥탄아미드 헤미푸마레이트) SPP600, SPP630 및 SPP635 포함); 엔도텔린 수용체 길항제; 혈관확장제 (예를 들어 니트로프루시드); 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 암로디핀, 니페디핀, 베라파밀, 딜티아젬, 펠로디핀, 갈로파밀, 닐루디핀, 니모디핀, 니카르디핀, 베프리딜, 니솔디핀); 칼륨 채널 활성화제 (예를 들어, 니코란딜, 피나시딜, 크로마칼림, 미녹시딜, 아프릴칼림, 로프라졸람); 교감신경차단제; 베타-아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤, 메토프롤롤 타르테이트, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 티몰롤); 알파 아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 독사조신, 프라조신 또는 알파 메틸도파); 중추성 알파 아드레날린성 효능제; 말초 혈관확장제 (예를 들어 히드랄라진); 질산염 또는 산화질소 공여 화합물, 예를 들어 이소소르비드 모노니트레이트; 지질 강하제, 예를 들어, HMG-CoA 리덕타제 억제제 예컨대 심바스타틴 및 로바스타틴 (이들은 락톤 전구-약물 형태로 조코르(ZOCOR)® 및 메바코르(MEVACOR)®로서 시판되고, 투여 후에 억제제로서 기능함), 및 디히드록시 개방 고리 산 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 제약상 허용되는 염 예컨대 아토르바스타틴 (특히 리피토르(LIPITOR)®로 판매되는 칼슘 염), 로수바스타틴 (특히 크레스토르(CRESTOR)®로 판매되는 칼슘 염), 프라바스타틴 (특히 프라바콜(PRAVACHOL)®로 판매되는 나트륨 염) 및 플루바스타틴 (특히 레스콜(LESCOL)®로 판매되는 나트륨 염); 콜레스테롤 흡수 억제제 예컨대 에제티미브 (제티아(ZETIA)®), 및 임의의 다른 지질 강하제 예컨대 상기 나타낸 HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 특히 심바스타틴 (비토린(VYTORIN)®) 또는 아토르바스타틴 칼슘과 조합된 에제티미브; 즉시-방출 또는 제어 방출 형태의 니아신, 및 특히 DP 길항제 예컨대 라로피프란트 및/또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제와 조합된 니아신; 니아신 수용체 효능제 예컨대 아시피목스 및 아시프란, 뿐만 아니라 니아신 수용체 부분 효능제; 대사 변경제 예컨대 인슐린 감작제 및 당뇨병의 치료를 위한 관련 화합물 예컨대 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드, 나테글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 클로르프로파미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부리드, 톨라자미드, 톨부타미드), 글리타존으로서 또한 지칭되는 티아졸리딘디온 (예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존), 알파 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨), 디펩티딜 펩티다제 억제제 (예를 들어, 시타글립틴 (자누비아(JANUVIA)®), 알로글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 게미글립틴), 에르고트 알칼로이드 (예를 들어, 브로모크립틴), 조합 의약 예컨대 자누메트(JANUMET)® (메트포르민 함유 시타글립틴), 및 주사가능한 당뇨병 의약 예컨대 엑세나티드 및 프람린티드 아세테이트; 포스포디에스테라제-5 (PDE5) 억제제 예컨대 실데나필 (레바티오(Revatio), 비아그라(Viagra)), 타달라필 (시알리스(Cialis), 애드서카(Adcirca)), 바르데나필 HCl (레비트라(Levitra)); 또는 디아족시드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 상기 언급된 질환의 예방 또는 치료에 유익한 다른 약물을 포함하나 이에 제한되지 않으며; 상기 의약제의 유리-산, 유리-염기 및 제약상 허용되는 염 형태, 전구-약물 형태 (에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않음) 및 전구-약물의 염을, 화학적으로 가능한 경우에 포함한다. 상기 언급된 제약 약물의 상표명에는 활성제(들)의 시판 형태의 예시가 제공되며; 이러한 제약 약물은 화학식 I의 화합물과의 공동 또는 순차적 투여를 위한 개별 투여 형태로 사용될 수 있거나, 또는 그 중의 활성제(들)는 화학식 I의 화합물을 포함한 고정 용량 약물 조합물로 사용될 수 있다.
실시예
본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법은 하기 반응식 및 실시예에 기재된다. 출발 물질 및 중간체는 구입되거나, 공지된 절차로부터 제조되거나, 또는 달리 예시된다. 화학식 I의 화합물에 대해 일부 빈번하게 적용되는 경로가 또한 하기 반응식에 의해 기재된다. 일부 경우에 반응식의 단계를 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 또는 원치 않는 반응 생성물을 회피하기 위해 달라질 수 있다. 반응식에서의 "R" 치환기는 구조 상의 동일한 위치에서의 화학식 I에서 정의된 치환기에 상응한다. 하기 고리 구조는 화학식 I에 정의된 바와 같이 각각의 Z의 개별 기를 나타내는 것으로 의도된다.
Figure pct00016
벤질 위치에서 OH 기로 치환된 화합물 1.3은 반응식 1에 상술된 순서에 따라 제조될 수 있다. 승온에서 스피로시클릭 아민 1.2에 대한 에폭시드 1.1의 커플링은 주요 생성물로서의 알콜 1.3의 형성 및 부차 부산물로서의 알콜 1.4의 형성으로 이어진다 (Nomura, Y. et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1995, 43(2), 241-6). 반응은 통상적인 가열을 사용하여, 또는 마이크로웨이브 장치를 사용하여 가열함으로써 수행될 수 있다. 다수의 용매, 예를 들어, 에탄올 및 2-프로판올이 이 반응에서 사용될 수 있다. 스피로시클릭 아민은 유리 염기일 수 있거나, 또는 이들은 염일 수 있으며, 이 경우에 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이 첨가될 수 있다. 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 에폭시드가 이용될 시 벤질 위치에서의 입체화학의 유지와 함께 에폭시드 개환이 발생하며, 개별 이성질체가 수득될 것임을 주목한다. 대안적으로, 1.3 또는 1.4의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 키랄 HPLC 분리가 수행되어 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 제공할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00017
화학식 2.2의 화합물은 반응식 2에 상술된 순서에 의해 제조될 수 있다. 알데히드 또는 케톤 2.1은 다양한 환원성 아미노화 조건을 사용함으로써 (예를 들어, 소듐 시아노보로히드라이드, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 또는 티타늄 테트라-이소프로폭시드에 이어서 소듐 보로히드라이드 또는 소듐 시아노보로히드라이드를 사용함으로써) 스피로시클릭 아민 1.2의 환원성 알킬화 반응에 사용될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00018
스피로시클릭 아미도푸라논 1.2는 반응식 3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 스피로시클릭 아미노 락탐 3.1은 팔라듐 촉매 및 리간드, 예를 들어 아세트산팔라듐 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐을 사용하여 푸라논 트리플레이트 또는 브로마이드 3.2에 커플링될 수 있다. 본원에 기재된 일부 스피로시클릭 아미노 락탐 3.1은 상업적으로 입수가능하고, 다른 것은 하기 실험 섹션에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 4-브로모푸란-2(5H)-온은 상업적으로 입수가능하고, 다른 푸라논은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 중간체 3.3은 보호기의 제거에 의해 스피로시클릭 아미도푸라논 1.2로 전환되며, 예를 들어, tert-부톡시카르보닐은 TFA 또는 HCl로 제거될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00019
스피로시클릭 아미노 락탐 4.4는 반응식 4에 기재된 것들을 포함한 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 아미노에스테르 4.1은 염기 예컨대 리튬 디이소프로필아미드를 사용하여 브로모아세토니트릴 4.2와 알킬화되어 니트릴 중간체 4.3을 제공할 수 있다. 예를 들어 산화백금, 또는 라니 니켈의 존재 하에 수소화를 사용하는 환원은 락탐 4.4를 생성한다. 대안적으로, 아미노에스테르 4.1은 염기 예컨대 리튬 디이소프로필아미드를 사용하여 알릴 할라이드 4.5와 알킬화되어 알릴 중간체 4.6을 제공할 수 있다. 예를 들어, 사산화오스뮴 및 과아이오딘산나트륨을 이용하는 산화성 절단은 케톤 또는 알데히드 4.7을 제공한다. 4.4로의 환원성 아미노화와 탠덤 락탐 고리화는 제시된 바와 같이 용매 예컨대 메탄올 중 아세트산암모늄 및 소듐 시아노보로히드라이드로의 처리를 포함한 여러 방식으로 달성될 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00020
반응식 5는 스피로시클릭 푸라논 중간체 5.5A 및 5.5B의 제조를 나타낸다. 상업적으로 입수가능한 아미노에스테르 5.1은 염기 예컨대 KHMDS를 사용하여 브로모아세토니트릴과 알킬화되어 니트릴 중간체 5.2를 제공할 수 있다. 예를 들어 산화백금 및 수소를 사용하는 환원은 아미노알콜 5.3을 생성하며, 이는 메탄올 중 암모니아를 사용하여 고리화되어 락탐 5.4를 제공하였다. 팔라듐 촉매 및 리간드를 사용하는 푸라논 트리플레이트 또는 브로마이드와의 락탐 5.4의 커플링에 이은 칼럼 분리는 중간체 트랜스-이성질체 5.5A 및 시스-이성질체 5.5B를 생성한다.
<반응식 5>
Figure pct00021
중간체 6.3A 및 6.3B의 제조는 반응식 6에 기재된 바와 같이 달성된다. 시스 라세미 알콜 5.5B 내 벤질-보호기는 BOC 기에 의해 대체된다. 이어서, 유형 6.1의 BOC-보호된 화합물은 트랜스-라세미 플루오라이드 6.2로 변환되며, 이는 키랄 칼럼에 의해 분리되고, DCM 중 TFA로의 BOC 기의 후속 탈보호로 유형 6.3의 중간체를 제공한다.
<반응식 6>
Figure pct00022
유형 1.1의 테트라졸-에폭시드 중간체의 제조는 할로-치환된 아닐린 7.1로부터 출발할 수 있다 (반응식 7). 중간체 1.1 내의 에폭시드 고리는 팔라듐 촉매된 커플링 조건 하에 포타슘 비닐 트리플루오로보레이트로의 7.1 (여기서 X는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드 또는 트리플루오로메탄 술포네이트임)의 처리 (Molander, G.; Luciana, A. Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(10), 3950-3956)에 이은 형성된 스티렌 (7.2)과 NBS/NaOH의 에폭시화에 의해 구축될 수 있다. 대안적으로, 스티렌의 형성을 위한 다른 방법은, 예를 들어, 비닐스탄난 시약 및 팔라듐 촉매를 사용하여 이용될 수 있고, 스티렌의 에폭시화를 위한 다른 방법은, 예를 들어, m-CPBA를 사용할 수 있다. 화학식 1.1의 라세미 에폭시화는 키랄 HPLC 크로마토그래피 조건 하에 분해되어 그의 거울상이성질체 (R)-7.3A 및 (S)-7.3B를 제공할 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00023
유형 8.2의 테트라졸로[1,5-a]퀴놀린 중간체 내의 테트라졸 고리의 형성은 승온 예컨대 130℃에서 6-할로-치환된 퀴놀린 8.1 또는 6-할로-치환된-2-클로로퀴놀린 8.3과 아지드화나트륨의 고리화 (반응식 8)에 의해 달성될 수 있다.
<반응식 8>
Figure pct00024
유형 9.2의 치환된 4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린 중간체 내의 테트라졸 고리의 형성은 미츠노부 조건 하에 아지도 기를 치환된 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온에 혼입시키고, 이어서 계내 고리화하여 달성될 수 있다.
<반응식 9>
Figure pct00025
반응식 10에서 치환된 5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌 중간체 10.3의 제조는 치환된 2-(브로모메틸)벤조니트릴 중간체 10.1로부터 출발할 수 있다. C-연결된 테트라졸 고리의 형성은 산성 조건에서 중간체 10.2 내의 아지도 및 시아노 기의 내부 분자 고리화에 의해 달성될 수 있다. 중간체 10.2 내의 아지도 기는 브로모 기를 아지드산나트륨으로 SN2 치환하여 생성될 수 있다.
<반응식 10>
Figure pct00026
부분입체이성질체 및 거울상이성질체의 독립적 합성 또는 그의 크로마토그래피성 분리는 본원에 개시된 방법론의 적절한 변형에 의해 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 그의 절대 입체화학은, 필요한 경우에, 공지된 절대 입체화학의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여, 또는 진동 원편광 이색성 (VCD) 분광분석법에 의해 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다.
대상 화합물은 실시예에 개시된 절차의 적절한 변형에 의해 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 공지된 절차 또는 예시된 바와 같이 제조된다.
습기 또는 공기에 감수성인 반응은 질소 또는 아르곤 하에 무수 용매 및 시약을 사용하여 수행되었다. 반응의 진행은 분석용 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 통상적으로 이. 머크(E. Merck) 사전-코팅된 TLC 플레이트, 실리카 겔 60F-254, 층 두께 0.25 mm 또는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LC-MS)으로 수행하여 결정되었다.
전형적으로 사용된 분석용 LC-MS 시스템은 오토샘플러가 있는 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 HPLC와 양이온 검출 방식의 전기분무 이온화를 사용하는 워터스(WATERS) ZQ 플랫폼으로 이루어졌다. 칼럼은 통상적으로 워터스 엑스테라(WATERS XTERRA) MS C18, 3.0 × 50 mm, 5 μm이었다. 유량은 1 mL/분이었고, 주입 부피는 10 μL였다. UV 검출은 210-400 nm 범위 내였다. 이동상은 용매 A (물 플러스 0.05% TFA) 및 용매 B (아세토니트릴 플러스 0.05% TFA)로 이루어졌고, 0.7분 동안 100% 용매 A를 3.75분에 걸쳐 100% 용매 B로 바꾸고, 1.1분 동안 유지한 다음, 0.2분에 걸쳐 100% 용매 A로 되돌아가는 구배가 사용되었다.
정제용 HPLC 정제는 통상적으로 질량 분광측정법 지정 시스템을 사용하여 수행되었다. 통상적으로 이들은 워터스 ZQ 단일 사중극자 MS 시스템과 전기분무 이온화, 워터스 2525 구배 펌프, 워터스 2767 주입기 / 수집기, 워터스 996 PDA 검출기, MS 조건: 150-750 amu, 양성 전기분무, MS에 의해 촉발된 수집, 및 워터스 선파이어 C-18 5 마이크로미터, 30 mm (id) x 100 mm 칼럼으로 이루어진 LC-MS 시스템으로 구성된 워터스 크로마토그래피 워크스테이션 상에서 수행되었다. 이동상은 0.1%TFA를 함유하는 물 중 아세토니트릴 (10-100%)의 혼합물로 이루어졌다. 유량은 50 mL/분으로 유지되고, 주입 부피는 1800 μL이고, UV 검출 범위는 210-400 nm였다. 이동상 구배는 개별 화합물에 대해 최적화되었다.
마이크로웨이브 조사를 사용하여 수행되는 반응은 통상적으로 퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry)에 의해 제조된 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer) 또는 바이오타지(BIOTAGE)에 의해 제조된 이니시에이터(Initiator)를 사용하여 수행되었다.
용액의 농축은 감압 하에 회전 증발기 상에서 수행되었다. 플래쉬 크로마토그래피는 통상적으로 명시된 크기의 사전-패킹된 카트리지 내 실리카 겔 (32-63 mM, 60 Å 기공 크기) 상에서 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 장치 (다이액스 코포레이션(Dyax Corp.))를 사용하여 수행되었다. 1H NMR 스펙트럼은 달리 나타내지 않는 한 CDCl3 용액 중에서 500 MHz 분광계로 획득되었다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm)로서 보고되었다. 테트라메틸실란 (TMS)은 CDCl3 용액 중의 내부 참조로서 사용되었으며, 잔류 CH3OH 피크 또는 TMS는 CD3OD 용액 중의 내부 참조로서 사용되었다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz) 단위로 보고되었다.
키랄 분석용 크로마토그래피는 통상적으로 키랄팩(CHIRALPAK) AS, 키랄팩 AD, 키랄셀(CHIRALCEL) OD, 키랄셀 IA 또는 키랄셀 OJ 칼럼 (250 x 4.6mm) (다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드(Daicel Chemical Industries, Ltd.) 중 1종 상에서 명시된 백분율의 헥산 중 에탄올 (%Et/Hex) 또는 헵탄 중 이소프로판올 (%IPA/Hep)을 등용매계로서 사용하여 수행되었다. 키랄 정제용 크로마토그래피는 때때로 키랄팩 AS, 키랄팩 AD, 키랄셀 OD, 키랄셀 IA 또는 키랄셀 OJ 칼럼 (20 x 250mm) (다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드) 중 1종 상에서 키랄 분석용 크로마토그래피 상에서 확인된 바람직한 등용매계를 사용하여 또는 초임계 유체 (SFC) 조건에 의해 수행되었다. 대안적으로, 키랄 정제용 크로마토그래피는 키랄팩 AS, 키랄팩 AD-H, 키랄셀 OD-H, 키랄팩 IC 또는 키랄셀 OJ-H 칼럼 (250 x 21.2mm) (다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드) 중 1종을 사용하여 초임계 유체 (SFC) 조건에 의해 수행되었다. 체류 시간이 실시예 및 표에 제공되는 경우에, 이들이 특정한 화합물의 확정 특징인 것으로 의도되지는 않으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 크로마토그래피 조건, 예컨대 사용된 칼럼, 칼럼의 조건, 및 사용된 용매계 및 기기에 따라 체류 시간이 달라질 것이고, 피크 용리의 시기 및/또는 순서가 변할 수 있기 때문이다.
플래쉬 크로마토그래피는 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 수행되었다. NMR 스펙트럼은 달리 나타내지 않는 한, CDCl3 용액 중에서 수득되었다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz) 단위이다.
본원에 사용된 약어는 하기를 포함한다: -C(O)CH3 (Ac); 아세트산 (AcOH; HOAc); -OC(O)CH3 (OAc); 수성 (aq); 벤질 (bn); 벤질옥시카르보닐 (Cbz); 벤조일 퍼옥시드 (BPO); 3-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA); 데스-마르틴 퍼아이오디난 (DMP; 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2,벤지오독솔-3(1H)-온; 중수소화 클로로포름 (CDCl3); 진한 HCl (Conc. HCl); 디벤질리덴아세톤 (dba); 디에틸 아민 (DEA); 디-t-부틸 디카르보네이트 ((BOC)2O, Boc2O); 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU); 디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (X-Phos); N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA, DIEA 또는 휘니그 염기); N,N-디메틸포름아미드 (DMF); 디메틸술피드 (DMS); 디옥산은 1,4-디옥산이고; 1,2-디클로로에탄 (DCE); 1-클로로에틸클로로포르메이트 (ACE-Cl); 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf, DPPF); 에틸 아세테이트 (EtOAc 또는 EA); 디에틸 에테르 (에테르 또는 Et2O); 석유 에테르 (PE 또는 페트롤 에테르); 그램 (g); 헥산 (Hex); 시간 (h 또는 hr); 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA); 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC); 2-프로판올 (IPA); 리튬 디이소프로필아미드 (LDA); 질량 스펙트럼 (ms 또는 MS); 메탄올-d4 (CD3OD); 마이크로리터 (μL); 밀리그램 (mg); 밀리리터 (mL); 밀리몰 (mmol); 분 (min); 메틸 t-부틸에테르 (MTBE); 중압 액체 크로마토그래피 (MPLC); N-메틸모르폴린-N-옥시드 (NMO); Pd(dppf)Cl2 또는 PdCl2(dppf)는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (이는 CH2Cl2와 착물화될 수 있음); 페닐 (Ph); 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (KHMDS); p-톨루엔술폰산 (TsOH 또는 PTSA); 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd (PPh3)4); 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐 (Pd2(dba)3); 체류 시간 (Rt); 실온 (rt 또는 RT); 포화 (sat. 또는 sat'd); 포화 수성 염화나트륨 용액 (염수); 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (NaBH(OAc)3); 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (트리플산 무수물, (Tf)2O); 트리에틸아민 (TEA); 트리플루오로아세트산 (TFA); 테트라히드로푸란 (THF); 플래쉬 크로마토그래피 (FC); 액체 크로마토그래피 (LC); 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS, LC/MS 또는 LC-MS); 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC); t-부틸옥시카르보닐 (Boc 또는 BOC); 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST); 디에틸아미노디플루오로술피늄 테트라플루오로보레이트 (XtalFluor-E); 디클로로메탄 (DCM); 디메틸아세트아미드 (DMA; DMAC); 디메틸술폭시드 (DMSO); 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (DPPP); 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (Xantphos); 아세트산 (HOAc); 메틸 (Me); 메탄올 (MeOH); N-브로모숙신이미드 (NBS); N-클로로숙신이미드 (NCS); N-아이오도숙신이미드 (NIS); 박층 크로마토그래피 (TLC). 셀라이트(CELITE)®는 규조토에 대한 상표명이고, 솔카 플록(SOLKA FLOC)®은 분말화 셀룰로스에 대한 상표명이다. X 또는 x는 반복되는 작용의 횟수를 나타내거나 (예를 들어, 2 x 200 mL 1N HCl로 세척함), 또는 치수를 전달하기 위해 (예를 들어, 칼럼의 치수는 30 x 250mm임) 사용될 수 있다.
하기는 이후에 이어지는 실시예에 기재된 최종 생성물을 제조하는데 사용되는 중간체의 제조를 위한 대표적인 절차이다. 이들 실시예는 오직 추가 예시의 목적으로 제공되며 개시된 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
화합물 내의 키랄 중심은 "S" 또는 "R" 입체-배위 또는 둘 다의 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 중간체 화합물 및 최종 화합물에 대한 실시예 중 많은 것에서, 라세미 키랄 중심을 갖는 이러한 화합물은, 예를 들어, 이성질체 A (또는 거울상이성질체 A 등) (이는 관찰된 보다 빨리 용리된 이성질체를 지칭함) 및 이성질체 B (또는 거울상이성질체 B 등) (이는 관찰된 보다 느리게 용리된 이성질체를 지칭함)로서 지칭되는 개별 입체이성질체로 분리되고, 각각의 이러한 이성질체는 빠른 또는 느린 용리 이성질체로서 실시예에 나타내어질 수 있다. 단일 "A" 또는 "B" 이성질체 중간체가 하류 화합물을 제조하는데 사용되는 경우에, 하류 화합물은 이전에 사용된 중간체에 상응하는 "A" 또는 "B" 명칭을 취할 수 있다. 하기 기재된 임의의 중간체는 본원에 "I-" 또는 "Int-."에 의해 선행되는 그의 수에 의해 지칭될 것이다. 예시를 위해, "중간체 3"을 표제로 하는 실시예에서, 라세미 모 표제 화합물은 중간체 3 (또는 I-3)으로 지칭될 것이고, 분리된 입체이성질체는 중간체 3A 및 3B (또는 I-3A 및 I-3B)로서 나타내어진다. 일부 실시예에서, 키랄 중심을 갖는 화합물은 단일 이성질체 중간체로부터 합성적으로 유래되고; 예를 들어, 실시예 4A는 입체이성질체 I-3A를 사용하여 제조되었다. 모 이성질체 혼합물 내에 정의된 키랄 중심을 제외하고는, 각각의 분리된 이성질체의 절대 입체화학 (R 또는 S)은, 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 결정되지 않았다. 별표 (*)는 키랄 중심의 위치를 나타내는 화학 구조 도면에 사용될 수 있다.
중간체 1
Figure pct00027
4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트
단계 A: 에틸 4-브로모-2-메틸-3-옥소부타노에이트
0℃에서 물 (10 mL) 중 에틸 2-메틸-3-옥소부타노에이트 (5.05 g, 35.0 mmol)의 용액에 브로민 (1.805 mL, 35.0 mmol)을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ 4.32-4.27 (m, 2 H), 2.455 (s, 2 H), 1.99 (s, 3 H), 1.337-1.31 (t, 3 H).
단계 B: 4-히드록시-3-메틸푸란-2(5H)-온
에틸 4-브로모-2-메틸-3-옥소부타노에이트 (7.81 g, 35 mmol) 및 브로민화수소 (0.040 mL, 48%, 0.35 mmol)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ 4.60 (s, 2 H), 3.31 (s, 1H), 1.69 (s, 3 H).
단계 C: 4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트
-78℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 4-히드록시-3-메틸푸란-2(5H)-온 (400 mg, 3.51 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.612 mL, 5.26 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.711 mL, 4.21 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 N 염화수소로 3회 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M +1]+ = 247.0.
중간체 2
Figure pct00028
2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트
MeOH (8000 mL) 중 피페리딘-4-카르복실산 (1000 g, 7.75 mol)의 용액에 0℃에서 SOCl2 (1000 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.74 (s, 3 H), 3.43-3.35 (m, 2 H), 3.12-3.06 (m, 2 H), 2.81-2.74 (m, 1 H), 2.20-2.15 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H).
단계 B: 1-tert-부틸 4-메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트
DCM (8000 mL) 중 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (1400 g, 7.75 mol)의 용액에 NaHCO3 (1953 g, 23.21 mol) 및 Boc2O (2030 g, 9.3 mol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.100-3.90 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 2.85-2.79 (m, 2 H), 2.47-2.41 (m, 1 H), 1.88-1.80 (m, 2 H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.47 (s, 9 H).
단계 C: 1-tert-부틸 4-메틸 4-(시아노메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트
THF (1200 mL) 중 1-tert-부틸 4-메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (185 g, 761.3 mmol)의 용액에 N2 하에 -70℃에서 LDA [THF (300 mL) 중 n-BuLi (2.5 M, 420 mL) 및 디이소프로필아민 (128 g, 1.07 mol)으로부터 제조됨]를 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이 혼합물에 -70℃에서 THF (300 mL) 중 브로모아세토니트릴 (128 g, 1.12 mol)의 용액을 첨가하였다. -70℃에서 1시간 및 20℃에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 혼합물을 H2O로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE/EA (5: 1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90-3.75 (m, 5 H), 3.12-3.00 (m, 2 H), 2.61-2.56 (m, 2 H), 2.19-2.1 (m, 2 H), 1.59-1.50 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H).
단계 D: tert-부틸 1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
MeOH (6000 mL) 중 1-tert-부틸 4-메틸 4-(시아노메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (350 g, 1.2 mol)의 용액에 실온에서 NH3ㆍH2O (400 mL) 및 라니-Ni (300 g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소의 2 MPa 하에 50℃에서 18시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.30 (s, 1 H), 4.08-3.92 (m, 2 H), 3.38-3.30 (m, 2 H), 3.01-2.91 (m, 2 H), 2.10-2.00 (m, 2 H), 1.88-1.78 (m, 2 H), 1.49-1.32 (m, 11 H).
단계 E: tert-부틸 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트:
톨루엔 (1200 mL) 중 tert-부틸 1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (80.0 g, 315 mmol) 및 4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (Int. 1; 85.2 g, 346 mmol), Xantphos (13.6 g, 23.6 mmol), 및 Cs2CO3 (153.7 g, 471.8 mmol)의 혼합물에 N2 하에 Pd2(dba)3 (7.20 g, 7.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 90℃에서 18시간 동안 가열하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.23 (s, 2 H), 4.02-3.99 (m, 4 H), 3.06-3.05 (m, 2 H), 2.15-2.11 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H), 1.87-1.81 (m, 2 H), 1.51-1.41 (m, 11 H).
단계 F: 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온:
EtOAc (180 mL) 중 tert-부틸 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (57.0 g, 163 mmol)의 혼합물에 0℃에서 포화 HCl(g)/ EtOAc (712 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 HCl 염을 수득하였다. MeOH (550 mL) 중 HCl 염 (54.2 g, 189 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NaHCO3 (31.8 g, 378 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 pH = 8일 때까지 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 재용해시키고, 침전물이 나타날 때까지 농축시켰다. 침전물을 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 유리 아민으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.24 (s, 2 H), 4.10-4.07 (m, 2 H), 3.22-3.16 (m, 2 H), 2.93-2.87 (m, 2 H), 2.22-2.19 (m, 2 H), 2.0 (s, 3 H), 1.94-1.87 (m, 2 H), 1.67-1.61 (m, 2 H).
중간체 3A
Figure pct00029
(S)-tert-부틸 3-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
중간체 3B
Figure pct00030
(R)-tert-부틸 3-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
단계 A: 1-tert-부틸 4-메틸 4-(2-메틸알릴)피페리딘-1,4-디카르복실레이트
THF (40 ml) 중 N-boc-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (2 g, 8.22 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 질소 하에, 이 용액에 LDA (6.17 ml, 12.33 mmol, THF 중 2.0 M)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, THF (2 ml) 중 3-브로모-2-메틸프로펜 (1.6 g, 11.85 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 반응을 포화 염화암모늄 수성 (5 ml)으로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M-56+1]+ = 242.2.
단계 B: 1-tert-부틸 4-메틸 4-(2-옥소프로필)피페리딘-1,4-디카르복실레이트
질소 하에 디옥산/물 (60 ml, 1/1) 중 1-tert-부틸 4-메틸 4-(2-메틸알릴)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (2.2 g, 7.40 mmol)의 용액에 사산화오스뮴 (0.038g, 0.148 mmol) 및 과아이오딘산나트륨 (2.88 g, 13.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 20% Na2S2O3 (20 ml)으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M+23]+ = 322.2.
단계 C: tert-부틸 3-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (라세미)
메탄올 (25 ml) 중 1-tert-부틸 4-메틸 4-(2-옥소프로필)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (1.15 g, 3.84 mmol)의 용액에 아세트산암모늄 (3.85 g, 49.9 mmol), 소듐 시아노보로히드라이드 (0.681 g, 10.83 mmol) 및 황산마그네슘 (2.54 g, 21.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 이어서, 합한 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 중 0-10% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M+23]+ = 291.2.
단계 D: (S)-tert-부틸 3-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트, 및 (R)-tert-부틸 3-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트.
tert-부틸 3-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (라세미)를 SFC 키랄 분리에 적용하였다. 2종의 거울상이성질체를 키랄셀 IA 칼럼 상에서 30% MeOH:MeCN (2:1)/CO2 (100 bar, 35℃)로 용리시키면서 분해하였다. 빠른 용리 성분은 (S)-tert-부틸 3-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트이고, 느린 용리 성분은 (R)-tert-부틸 3-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트였다.
중간체 4A
Figure pct00031
(S)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: (S)-tert-부틸 3-메틸-1-옥소-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
밀봉된 튜브에 (S)-tert-부틸 3-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (Int. 3A; 4.20 g, 15.65 mmol), 4-브로모푸란-2-온 (3.83 g, 23.48 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (3.62 g, 6.26 mmol), K2CO3 (4.33 g, 31.3 mmol), 물 (846 μl, 47.0 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (0.376 g, 1.675 mmol) 및 톨루엔 (80 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 기체로 20분 동안 버블링하였다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/헥산을 구배로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS[M+1]+ = 351.4.
단계 B: (S)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
DCM (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-메틸-1-옥소-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1.78 g, 5.08 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 ml)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 이온-교환 칼럼 (SCX) 상에서 메탄올로 세척하고, 1 N 암모니아/메탄올로 용리시키면서 염기성화시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 251.23.
중간체 4B
Figure pct00032
(R)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
(R)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온을 (S)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (중간체 4A)과 유사한 절차를 사용하여, 그러나 단계 (A)에서 (R)-tert-부틸 3-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (Int. 3B)로 출발하여 제조하였다.
중간체 5
Figure pct00033
tert-부틸 6-히드록시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (시스)
단계 A: 에틸 1-벤질-4-(시아노메틸)-3-옥소피페리딘-4-카르복실레이트
에틸 1-벤질-3-옥소피페리딘-4-카르복실레이트 (1.0 g, 3.8 mmol) 및 교반용 막대가 채워진 플라스크에 K2CO3 (1.06 g, 7.6 mmol), 브로모아세토니트릴 (0.92 g, 7.6 mmol), 및 아세톤 (15 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 한 다음, 45℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 MPLC에 의해 10-100% 아세토니트릴 (0.1% TFA)/물 (0.1%TFA)을 구배로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M+1]+= 301.
단계 B: 8-벤질-6-히드록시-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
에틸 1-벤질-4-(시아노메틸)-3-옥소피페리딘-4-카르복실레이트 (900 mg, 3.0 mmol)가 채워진 플라스크에 산화백금 (100 mg, 0.44 mmol), MeOH (20 mL) 및 아세트산 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물이 수소의 분위기 하에 24시간 동안 격렬히 교반되도록 하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (100 mL) 중에 용해시키고, K2CO3 (2.1 g, 15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, DCM (200 mL)을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 이어서, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 0- 10% MeOH/DCM (10% NH4OH와 혼합됨)을 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M+1]+= 261.
단계 C: 8-벤질-6-히드록시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (트랜스 및 시스)
8-벤질-6-히드록시-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (520 mg, 2.0 mmol)이 채워진 플라스크에 아세트산팔라듐 (22 mg, 0.10 mmol), K2CO3 (550 mg, 4.00 mmol), Xantphos (120 mg, 0.20 mmol), 4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (Int. 1; 640 mg, 2.6 mmol), 및 물 (110 mg, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 2개의 피크를 분리하였다. 빠른 용리 피크는 부차 생성물 (Bn-트랜스, 라세미)이고, 느린 이동 스팟은 주요 생성물 (Bn-시스, 라세미)이었다. LCMS [M+1]+= 357.
단계 D: tert-부틸 6-히드록시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (시스).
메탄올 (50 ml) 중 8-벤질-6-히드록시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (시스) (10 g, 28.2 mmol) 및 디-tert-부틸카르보네이트 (7.21 ml, 31.0 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (1.501 g, 1.411 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45 Psi에서 실온에서 주말에 걸쳐 수소화에 적용하고, 질소 하에 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산을 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 367.1.
중간체 6A
Figure pct00034
(5R,6S)-6-플루오로-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (트랜스, 거울상이성질체 A)
단계 A: (5S,6S)-tert-부틸 6-플루오로-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (트랜스, 빠른 거울상이성질체 A) 및 (5R,6R)-tert-부틸 6-플루오로-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (트랜스, 느린, 거울상이성질체 B).
메틸렌 클로라이드 (100 ml) 중 tert-부틸 6-히드록시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (중간체 5, 시스, 라세미) (1.84 g, 5.02 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 DAST (0.863 ml, 6.53 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 200 mL 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 아세테이트/헥산을 용리 용매로서 사용하여 정제하여 tert-부틸 6-플루오로-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (트랜스, 라세미)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 369.19. 라세미체를 키랄 AD-H 칼럼 상에서 CO2 중 메탄올 (0.05% DEA)을 사용하여 분리하여 (5S,6S)-tert-부틸 6-플루오로-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (트랜스, 빠른 거울상이성질체 A), 및 (5R,6R)-tert-부틸 6-플루오로-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (트랜스, 느린, 거울상이성질체 B)를 수득하였다. LCMS [M+1-56]+ = 313.0.
단계 B: (5R,6S)-6-플루오로-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (트랜스, 거울상이성질체 A)
메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중 (5S,6S)-tert-부틸 6-플루오로-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (트랜스, 빠른 거울상이성질체 A) (0.60 g, 1.629 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 ml, 64.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 본드 엘루트(BOND ELUT) SCX 이온 교환 칼럼 상에서 MeOH로 세척하면서 염기성화시켜 산을 제거하고, 이어서 메탄올 중 1 N 암모니아로 용리시켜 (5R,6S)-6-플루오로-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (트랜스, 거울상이성질체 A)을 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 269.0.
중간체 6B
Figure pct00035
(5S,6R)-6-플루오로-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (트랜스, 거울상이성질체 B)
메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중 (5R,6R)-tert-부틸 6-플루오로-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (Int. 6A, 단계 A, 트랜스, 느린, 거울상이성질체 B) (0.60 g, 1.629 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 ml, 64.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 본드 엘루트 SCX 이온 교환 칼럼 상에서 염기성화시키고, MeOH로 세척하여 산을 제거한 다음, 메탄올 중 1 N 암모니아로 용리시켜 (5S,6R)-6-플루오로-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (트랜스, 거울상이성질체 B)을 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 269.0.
중간체 7
Figure pct00036
7-(옥시란-2-일)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린
단계 A: 7-브로모테트라졸로[1,5-a]퀴놀린
20 mL DMF 중 6-브로모-2-클로로퀴놀린 (4.00 g, 16.6 mmol) 및 아지드화나트륨 (2.16 g, 3.32 mmol)의 용액을 130℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 냉수 (200 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하고, 여과하고, 냉수로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS[M+1]+ = 248.9.
단계 B: 7-비닐테트라졸로[1,5-a]퀴놀린
EtOH (100 mL) 중 7-브로모테트라졸로[1,5-a]퀴놀린 (3.35 g, 13.4 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (3.62 g, 8.0 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (335 mg, 0.44 mmol)의 혼합물에 Et3N (1.31 g, 13.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 케이크를 EtOH로 헹군 다음 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 용리 용매로서 5/1에서 1/1의 석유 에테르/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ = 197.1.
단계 C: 7-(옥시란-2-일)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린
t-부탄올 (27.3 mL) 및 물 (54.6 mL)의 용액 중 7-비닐테트라졸로[1,5-a]퀴놀린 (1.64 g, 8.32 mmol) 및 NBS (1.62 g, 9.15 mmol)의 혼합물을 40℃로 가열하고, 고체가 대부분 용해될 때까지 교반한 다음, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 물 (11 mL) 중 NaOH (998 mg, 25.0 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 1시간 동안 교반하고, 농축시킨 다음, 실리카 겔 칼럼 상에서 석유 에테르/EtOAc = 1/1을 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS[M+1]+ = 213.1.
중간체 8
Figure pct00037
7-(옥시란-2-일)-4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린
단계 A: 6-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
CH3CN 40 mL 중 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (5.00 g, 31.0 mmol)의 용액에 NBS (6.80 g, 38.0 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 30 mL를 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS[M+1]+ = 226.
단계 B: 7-브로모-4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린
THF (15 mL) 중 6-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (1.00 g, 4.4 mmol) 및 디페닐-2-피리딜포스핀 (4.60 g, 17.6 mmol)의 용액에 디이소프로필 아자디카르복실레이트 (3.60 g, 17.6 mmol)를 첨가하고, 이어서 DPPA (4.80 g, 17.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 24시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/EtOAc 10:1에서 3:1을 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+1]+ = 251.
단계 C: 7-비닐-4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린
EtOH (10 mL) 중 7-브로모-4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린 (500 mg, 2.0 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (536 mg, 4.0 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 10%)의 혼합물에 Et3N (404 mg, 4.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 케이크를 EtOH (20 mL)로 헹구고, 농축시켰다. 이어서, 생성된 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/EtOAc 10:1에서 3:1을 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS[M+1]+ = 199.
단계 D: 7-(옥시란-2-일)-4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린
t-부탄올 (5 mL) 및 물 (10 mL)의 용액 중 7-비닐-4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린 (300 mg, 1.51 mmol) 및 NBS (298 mg, 1.68 mmol)의 혼합물을 40℃로 가열하였다. 혼합물을 고체가 대부분 용해될 때까지 교반한 다음, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 물 (2 mL) 중 NaOH (184 mg, 4.59 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 생성된 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/EtOAc 10:1에서 1:1을 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ = 215.
중간체 9
Figure pct00038
6-메틸-7-(옥시란-2-일)-4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린
단계 A: 3-클로로-N-(m-톨릴)프로판아미드
3-클로로프로파노일 클로라이드 (7.05 g, 56.0 mmol)를 DCM (30 ml) 중 m-톨루이딘 (5.00 g, 46.8 mmol), 및 TEA (7.10 g, 65.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 20 mL를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =198.
단계 B: 5-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
클로로벤젠 (60 mL) 중 3-클로로-N-(m-톨릴)프로판아미드 (6.00 g, 30.5 mmol)의 용액에 AlCl3 (16.08 g, 122 mmol)을 여러 부분으로 첨가하였다. 온도를 140℃로 천천히 상승시키고, 용액을 이 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 톨루엔 100 mL로 희석하고, 물 200 mL로 켄칭한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 표제 화합물 및 7-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (1:1 혼합물)을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =162.
단계 C: 6-브로모-5-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
CH3CN (30 ml) 중 5-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 및 7-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (3.00 g, 18.5 mmol, 1:1 혼합물)의 용액에 NBS (3.76 g, 2.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 35-40% EtOAc/석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물 및 7-브로모-8-메틸-4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =240; 242.
단계 D: 7-브로모-6-메틸-4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린
THF (15 mL) 중 6-브로모-5-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 및 7-브로모-8-메틸-4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린 (1.00 g, 4.10 mmol), DPPA (4.54 g, 16.5 mmol), 및 (2-피리딜)PPh2 (4.35 g, 1.65 mmol)의 혼합물에 DIAD (3.34 g, 1.65 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 Na2CO3으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H). LC/MS [M+1]+ =265; 267.
단계 E: 6-메틸-7-비닐-4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린
EtOH (10 mL) 중 7-브로모-6-메틸-4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린 (410 mg, 1.55 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (249 mg, 1.86 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (115 mg, 0.155 mmol)의 혼합물에 Et3N (313 mg, 3.10 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc / 석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =213.
단계 F: 6-메틸-7-(옥시란-2-일)-4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린
t-부탄올 (2 mL) 및 물 (4 mL)의 용액 중 6-메틸-7-비닐-4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린 (120 mg, 0.57 mmol) 및 NBS (111 mg, 0.62 mmol)의 혼합물을 40℃로 가열하고, 고체가 대부분 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (5 mL) 중 NaOH (68 mg, 1.7 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 50% EtOAc/석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS[M+1]+ = 229.
중간체 10
Figure pct00039
7-(옥시란-2-일)테트라졸로[1,5-a][1,5]나프티리딘
단계 A: 6-클로로-2-아이오도피리딘-3-아민
EtOH (150 mL) 중 6-클로로피리딘-3-아민 (10.00 g, 77.8 mmol)의 용액에 실온에서 Ag2SO4 (12.10 g, 38.9 mmol) 및 I2 (23.70 g, 93.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 물 (100 mL) 및 EtOAc (200 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/EtOAc (7:1)를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =255.
단계 B: (E)-에틸 3-(3-아미노-6-클로로피리딘-2-일)아크릴레이트
디옥산 (60 mL) 중 6-클로로-2-아이오도피리딘-3-아민 (5.50 g, 21.6 mmol), 에틸 아크릴레이트 (2.65 g, 26 mmol), Pd(OAc)2 (0.24 g, 1.08 mmol), DIEA (5.60 g, 43.2 mmol) 및 X-Phos (1.05 g, 2.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 N2 보호 하에 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 100:1에서 20:1의 에틸 아세테이트/석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =227.
단계 C: 6-클로로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온
EtOH (20 mL) 중 (E)-에틸 3-(3-아미노-6-클로로피리딘-2-일)아크릴레이트 (2.00 g, 8.8 mmol), DBU (2.69 g, 17.6 mmol)의 용액에 DBU 5 mL를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 /EtOAc (15:1)를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ = 181.2.
단계 D: 6-클로로-1,5-나프티리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트
DMF (30 mL) 중 6-클로로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 (1.68 g, 9.3 mmol) 및 K2CO3 (1.93 g, 14.0 mmol)의 혼합물에 PhNTf2 (6.64 g, 14.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석한 다음, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/EtOAc (5:1)를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ = 313.0.
단계 E: 2-클로로-6-비닐-1,5-나프티리딘
EtOH (2 mL) 중 6-클로로-1,5-나프티리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (100 mg, 0.32 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (21 mg, 0.16 mmol)의 용액에 실온에서 Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg) 및 TEA (32 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 냉각시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다. LC/MS [M+1]+ =191.
단계 F: 7-비닐테트라졸로[1,5-a][1,5]나프티리딘
DMF (5 mL) 중 2-클로로-6-비닐-1,5-나프티리딘 (48 mg, 0.25 mmol)의 용액에 NaN3 (48 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC에 의해 석유 에테르/EtOAc (3:1)를 전개 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS[M+1]+ = 198.1.
단계 G: 7-(옥시란-2-일)테트라졸로[1,5-a][1,5]나프티리딘
t-BuOH (1 mL) 및 물 (2 mL) 중 7-비닐테트라졸로[1,5-a][1,5]나프티리딘 (20 mg, 0.1 mmol)의 용액에 NBS (20 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (1 mL) 중 NaOH (12 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC에 의해 석유 에테르 / EtOAc를 전개 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.09 (m, 1H); LC/MS [M+1]+ = 214.1.
중간체 11
Figure pct00040
7-(옥시란-2-일)-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌
중간체 11A
Figure pct00041
(R)-7-(옥시란-2-일)-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌 (빠른, 거울상이성질체 A)
중간체 11B
Figure pct00042
(S)-7-(옥시란-2-일)-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌 (느린, 거울상이성질체 B)
단계 A: 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조니트릴
CCl4 (250 ml) 중 4-브로모-2-메틸벤조니트릴 (15.00 g, 74.2 mmol), NBS (13.87 g, 77.9 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (0.63 g, 2.60 mmol)의 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 칼럼에 의해 0-10% EtOAc/석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 2-(아지도메틸)-4-브로모벤조니트릴
DMF (120 mL) 중 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조니트릴 (17.00 g, 61.8 mmol) 및 NaN3 (4.42 g, 68.0 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (120 mL)로 희석한 다음, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 5회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =237; 239.
단계 C: 7-브로모-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌
TFA (100 mL) 중 2-(아지도메틸)-4-브로모벤조니트릴 (14.50 g, 61.1 mmol)의 혼합물을 18℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH (100 mL)로 희석하고, 생성된 백색 현탁액을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =237; 239.
단계 D: 7-비닐-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌
무수 EtOH (60 mL) 중 7-브로모-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌 (2.00 g, 8.44 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (1.36 g, 10.1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (614 mg, 0.84 mmol) 및 NEt3 (1.75 mL, 12.6 mmol)의 혼합물을 N2 하에 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 바이오타지 칼럼에 의해 0-35% EtOAc/ 석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =185.
단계 E: 7-(옥시란-2-일)-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌
m-CPBA (2.04 g, 6.51 mmol)를 5℃에서 CHCl3 (40 mL) 중 7-비닐-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌 (800 mg, 4.34 mmol)의 교반 혼합물에 작은 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 포화 수성 Na2SO3 (20 mL), 물 (20 mL)로 세척한 다음, 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 바이오타지 칼럼에 의해 0-40% EtOAc/석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.06 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 5.2 Hz, 2.4 Hz, 1H); LC/MS [M+1]+ =201. 이어서, 7-(옥시란-2-일)-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌을 키랄 SFC에 의해 키랄팩 AY 칼럼 상에서 25% EtOH (0.05% NH4OH)/CO2로 용리시키면서 분리하여 2종의 하기 거울상이성질체를 수득하였다.
(R)-7-(옥시란-2-일)-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌: 빠른-용리 분획.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.06 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 5.2 Hz, 2.4 Hz, 1H); LC/MS [M+1]+ =201.
(S)-7-(옥시란-2-일)-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌: 느린-용리 분획. LC/MS [M+1]+ = 201.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.06 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 5.2 Hz, 2.4 Hz, 1H).
중간체 12
Figure pct00043
6-메틸-7-(옥시란-2-일)-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌
단계 A: 3-(히드록시메틸)-2-메틸페놀
BH3ㆍMe2S (10 M, 30 mL)를 THF (200 mL) 중 3-히드록시-2-메틸벤조산 (10.00 g, 65.7 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. MeOH (60 mL)를 반응 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 추출하고, 0.5 M HCl로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 7.21-7.06 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.61-4.45 (m, 2H).
단계 B: 4-브로모-3-(히드록시메틸)-2-메틸페놀
TFA (20 mL) 중 3-(히드록시메틸)-2-메틸페놀 (1.70 g, 10.4 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, NBS (1.85 g, 10.4 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 이어서, 합한 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 30-50% EtOAc/석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 1-브로모-4-메톡시-2-(메톡시메틸)-3-메틸벤젠
DMSO (60 mL) 중 4-브로모-3-(히드록시메틸)-2-메틸페놀 (10.00 g, 46 mmol) 및 KOH (6.20 g, 110 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. MeI (17.00 g, 120 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: 4-메톡시-2-(메톡시메틸)-3-메틸벤조니트릴
DMF (100 mL) 중 1-브로모-4-메톡시-2-(메톡시메틸)-3-메틸벤젠 (10.00 g, 41 mmol) 및 CuCN (11.00 g, 122 mmol)의 용액을 140℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-10% EtOAc/석유를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E: 2-(브로모메틸)-4-히드록시-3-메틸벤조니트릴
DCM (100 mL) 중 4-메톡시-2-(메톡시메틸)-3-메틸벤조니트릴 (7.00 g, 36.6 mmol)의 용액에 BBr3 (55.00 g, 0.22 mol)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 10-40% EtOAc/석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 F: 2-(아지도메틸)-4-히드록시-3-메틸벤조니트릴
DMF (40 mL) 중 2-(브로모메틸)-4-히드록시-3-메틸벤조니트릴 (5.60 g, 24.8 mmol) 및 NaN3 (2.00 g, 30.0 mmol)의 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 10-30% EtOAc/석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =189.
단계 G: 6-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-올
TFA (6 mL) 중 2-(아지도메틸)-4-히드록시-3-메틸벤조니트릴 (1.00 g, 5.13 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =189.
단계 H: 6-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일 트리플루오로메탄술포네이트
DCM 중 6-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-올 (200 mg, 1.1 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (1.20 g, 12 mmol) 및 (Tf)2O (600 mg)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =321.
단계 I: 6-메틸-7-비닐-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌
디옥산 (10 mL) 중 6-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (300 mg, 0.94 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (188 mg, 1.41 mmol), PdCl2(dppf) (30 mg, 5%) 및 TEA (190 mg, 1.87 mmol)의 용액을 70℃에서 N2 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-40% EtOAc/석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =199.
단계 J: 6-메틸-7-(옥시란-2-일)-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌
m-CPBA (55%, 95 mg, 0.30 mmol)를 5℃에서 CHCl3 (4 mL) 중 6-메틸-7-비닐-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌 (40 mg, 0.20 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하고, 포화 수성 Na2S2O3을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 물 (20 mL*2)로 세척한 다음, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 정제용 TLC에 의해 석유 / EtOAc를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.26 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H); LC/MS [M+1]+ = 215.
중간체 13A
Figure pct00044
(R)-6-클로로-7-(옥시란-2-일)-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌 (빠른, 거울상이성질체 A)
중간체 13B
Figure pct00045
(S)-6-클로로-7-(옥시란-2-일)-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌 (느린, 거울상이성질체 B)
단계 A: N-(3-클로로-2-메틸페닐)아세트아미드
EtOH (84 mL) 중 3-클로로-2-메틸아닐린 (10.00 g, 70.6 mmol)의 용액에 실온에서 아세트산 무수물 (8 mL, 84.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =184.
단계 B: N-(4-브로모-3-클로로-2-메틸페닐)아세트아미드
AcOH (100 mL) 중 N-(3-클로로-2-메틸페닐)아세트아미드 (13.00 g, 70.8 mmol)의 용액에 Br2 (10.9 mL, 0.212 mol)를 15℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 교반하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =262; 264.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54-7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
단계 C: 4-브로모-3-클로로-2-메틸아닐린
EtOH (70 mL) 중 N-(4-브로모-3-클로로-2-메틸페닐)아세트아미드 (18.50 g, 70.5 mmol)의 용액에 실온에서 진한 HCl (70 mL)을 첨가하고, 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 고체 Na2CO3으로 pH7로 조정한 다음, EtOAc에 의해 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =220; 222.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48-6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H).
단계 D: 4-브로모-3-클로로-2-메틸벤조니트릴
CH3CN 200 mL 중 4-브로모-3-클로로-2-메틸아닐린 (6.60 g, 30 mmol)의 혼합물에 BF3ㆍEt2O (6 mL, 43.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, t-부틸 니트라이트 (4.75 g, 46.1 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용액을 0℃에서 물 200 mL 중 CuCN (8.04 g, 89.8 mmol) 및 NaCN (14.70 g, 300 mmol)의 혼합물로 옮겼다. 이어서, 생성된 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 추출하고, 실리카 겔 칼럼 상에서 0에서 3.2% EtOAc/석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =230; 232.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H).
단계 E: 4-브로모-2-(브로모메틸)-3-클로로벤조니트릴
CCl4 (85 mL) 중 4-브로모-3-클로로-2-메틸벤조니트릴 (5.00 g, 21.7 mmol)의 혼합물에 NBS (4.17 g, 23.4 mmol) 및 BPO (526 mg, 2.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 가열하고, N2 보호 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0에서 3.2% EtOAc/석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =308; 310; 312.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 3H).
단계 F: 2-(아지도메틸)-4-브로모-3-클로로벤조니트릴
DMF (30 mL) 중 4-브로모-2-(브로모메틸)-3-클로로벤조니트릴 (5.60 g, 18.1 mmol)의 용액에 NaN3 (1.41 g, 21.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 MTBE로 추출하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =271; 273.
단계 G: 7-브로모-6-클로로-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌
톨루엔 10 mL 중 2-(아지도메틸)-4-브로모-3-클로로벤조니트릴 (300 mg, 1.1 mmol)의 용액을 140℃에서 0.5시간 동안 마이크로웨이브 방사선에 의해 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 11%에서 50% EtOAc/석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =271; 273.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08-7.99 (m, 2H), 5.72 (s, 2H).
단계 H: 6-클로로-7-비닐-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌
EtOH (10 mL) 중 7-브로모-6-클로로-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌 (500 mg, 1.84 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (493 mg, 3.68 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (54 mg)의 용액에 실온에서 TEA (559 mg, 5.52 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고, N2 보호 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 EtOH로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 25%에서 40% EtOAc/석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =219.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06-8.01 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 1H), 6.15-6.11 (m, 1H), 5.68-5.64 (m, 3H).
단계 I: (R) 6-클로로-7-(옥시란-2-일)-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌 및 (S) 6-클로로-7-(옥시란-2-일)-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌 및 (S)-6-클로로-7-(옥시란-2-일)-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌
DCM (10 mL) 중 6-클로로-7-비닐-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌 (140 mg, 0.639 mmol) 및 m-CPBA (332 mg, 50%, 0.960 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 환류 하에 가열하고, 추가로 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 상에서 16.6%에서 25% EtOAc/석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하였다. 이어서, 생성된 생성물을 키랄셀 OJ-3 칼럼 상에서 키랄 SFC에 의해 40% EtOH (0.05% DEA)/CO2로 용리시키면서 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(R)-6-클로로-7-(옥시란-2-일)-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌: 빠른-용리 분획. LC/MS [M+1]+ =235.
(S)-6-클로로-7-(옥시란-2-일)-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌: 느린-용리 분획. LC/MS [M+1]+ =235.
중간체 14
Figure pct00046
8-시클로프로필-7-(옥시란-2-일)-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌
단계 A: 7-브로모-8-아이오도-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌
플라스크에 0℃에서 7-브로모-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌 (Int. 11, 단계 C; 2.00 g, 8.44 mmol) 및 TfOH (12.16 g, 81.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, NIS (3.80 g, 16.9 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0에서 40% EtOAc/석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물를 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =363; 364
단계 B: 7-브로모-8-시클로프로필-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌
30 mL 톨루엔 및 10 mL H2O 중 7-브로모-8-아이오도-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌 (2.50 g, 6.9 mmol)의 용액에 N2 보호 하에 실온에서 시클로프로필보론산 (237 mg, 2.76 mmol), Pd(dppf)Cl2 (100 mg, 0.14 mmol) 및 K3PO4 (1.17 g, 5.51 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 이어서, 생성된 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0에서 40% EtOAc/석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물를 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =277; 279.
단계 C: 8-시클로프로필-7-비닐-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌
EtOH 30 mL 중 7-브로모-8-시클로프로필-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌 (1.20 g, 4.3 mmol)의 용액에 실온에서 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (697 mg, 5.2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (618 mg, 0.86 mmol) 및 Et3N (651 mg, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 보호 하에 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0에서 40% EtOAc/ 석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =225.
단계 D: 8-시클로프로필-7-(옥시란-2-일)-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌
DCM 10 mL 중 8-시클로프로필-7-비닐-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌 (600 mg, 2.68 mmol)의 용액에 실온에서 m-CPBA (696 mg, 4.02 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 Na2S2O3에 의해 켄칭하고, DCM에 의해 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0에서 40% EtOAc/석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =241.
중간체 15
Figure pct00047
5-메틸-7-(옥시란-2-일)-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌
단계 A: 4-브로모-2-에틸벤조니트릴
THF (40 mL) 중 4-브로모-2-메틸벤조니트릴 (4.00 g, 20.4 mmol)의 용액을 THF (10 mL) 중 리튬 디이소프로필아미드 (THF 중 2.0 M, 16 mL, 32.0 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 20분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 2시간 후, 아이오도메탄 (3.48 g, 24.5 mmol)을 동일한 온도에서 20분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 1 M 염산으로 pH1로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-10% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 2.81 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 B: 4-브로모-2-(1-브로모에틸)벤조니트릴
CCl4 (60 mL) 중 4-브로모-2-에틸벤조니트릴 (3.50 g, 16.7 mmol) 및 벤조산 퍼옥시무수물 (0.81 g, 3.33 mmol)의 혼합물을 공기 중에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, NBS (3.56 g, 20.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0에서 50% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 5.45 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 C: 2-(1-아지도에틸)-4-브로모벤조니트릴
DMF 10 mL 중 4-브로모-2-(1-브로모에틸)벤조니트릴 (3.20 g, 11.1 mmol)의 용액에 NaN3 (1.44 g, 22.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =251; 253.
단계 D: 7-브로모-5-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌
TFA 15 mL 중 2-(1-아지도에틸)-4-브로모벤조니트릴 (2.60 g, 10.36 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 이어서, 잔류물을 건조시키고 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-60% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =251; 253.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 5.54-5.44 (m, 1H), 1.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 E: 5-메틸-7-비닐-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌
EtOH 30 mL 중 7-브로모-5-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌 (1.40 g, 5.58 mmol) 및 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (896 mg, 6.69 mmol)의 혼합물에 N2 분위기 하에 TEA (846 mg, 8.36 mmol) 및 PdCl2(dppf) (620 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 N2 보호 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-10% MeOH/DCM을 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물를 수득하였다. LC/MS [M+1]+ =199.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 18 Hz, 11 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 18 Hz, 1H), 5.50-5.44 (m, 2H), 1.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 F: 5-메틸-7-(옥시란-2-일)-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌
CH2Cl2 40 mL 중 5-메틸-7-비닐-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌 (720 mg, 3.63 mmol)의 용액에 m-CPBA (940 mg, 5.45 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 50% EtOAc/석유 에테르를 전개 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS[M+1]+ =215.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.47 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.25 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.82 (dt, J = 5.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 1
Figure pct00048
(R)-8-(2-(6-클로로-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
EtOH (5 mL) 중 (R)-6-클로로-7-(옥시란-2-일)-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌 (Int. 13A, 50 mg, 0.21mmol, SFC 중 제1 용리) 및 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (Int. 2; 48 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC (EtOAc: MeOH = 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.95 (m, 2H), 5.33-5.23 (m, 5H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.17-1.98 (m, 7H), 1.65-1.58 (m, 2H); LC/MS: [(M+1)]+ = 485.0.
<표 1> 실시예 2-6을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00049
Figure pct00050
실시예 7A
Figure pct00051
(R)-8-(2-(4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
실시예 7B
Figure pct00052
(S)-8-(2-(4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
EtOH (5 mL) 중 7-(옥시란-2-일)-4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린 (Int. 8; 150 mg, 0.71 mmol) 및 TEA (107 mg, 1.06 mmol), 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (Int. 2; 212 mg, 0.85 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 TLC에 의해 DCM/MeOH = 10/1을 전개 용매로서 사용하여 정제하였다. 이어서 키랄팩 AD 칼럼 상에서 키랄 SFC에 의해 40% EtOH (0.2% NH4OH)/CO2를 용리 용매로서 사용하여 표제 화합물을 생성하였다:
(R)-8-(2-(4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 16 mg, 빠른 용리 생성물.
LC/MS[M+1]+ = 465.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.85 (dd, J = 9.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.14-3.21 (m, 3H), 2.90-2.94 (m, 1H), 2.66-2.68 (m, 2H), 2.43-2.61 (m, 5H), 2.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.68 (m, 2H).
(S)-8-(2-(4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 13 mg, 느린 용리 생성물.
LC/MS[M+1]+ = 465.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.83 (dd, J = 10 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90-3.15 (m, 7H), 2.45-2.65 (m, 4H), 2.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.73 (m, 2H).
<표 2> 실시예 8-26을 실시예 7에 기재된 바와 같은 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
실시예 27A
Figure pct00060
8-(2-히드록시-2-((S)-5-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
실시예 27B
Figure pct00061
8-(2-히드록시-2-((R)-5-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
8-(2-히드록시-2-(5-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: EtOH 20 mL 중 5-메틸-7-(옥시란-2-일)-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌 (Int. 15; 200 mg, 0.93 mmol)의 용액에 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (Int. 2; 233 mg, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 20% MeOH/EtOAc를 전개 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 이어서, 표제 화합물을 추가로 SFC에 의해 키랄팩 OJ 칼럼 상에서 40% EtOH (0.05% DEA)/CO2를 용리 용매로서 사용하여 분리하여 거울상이성질체의 쌍을 수득하였다.
8-(2-히드록시-2-((S)-5-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: (빠른).
LC/MS[M+1]+ = 465.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.46 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.87 (dd, J = 11 Hz, 2.7 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12-3.22 (m, 1H), 2.85 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 12 Hz, 2.9 Hz, 1H), 2.43-2.60 (m, 2H), 2.31 (t, J = 10 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.00-2.11 (m, 4H), 1.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.52-1.75 (m, 3H).
8-(2-히드록시-2-((R)-5-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 40 mg, (느린). LC/MS [M+1]+ = 465.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.47 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.81-4.93 (m, 1H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 11 Hz, 1H), 2.80-2.88 (m, 1H), 2.63-2.70 (m, 1H), 2.43-2.58 (m, 2H), 2.31 (t, J = 10 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.96-2.11 (m, 5H), 1.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.60 (t, J = 16 Hz, 2H).
실시예 27C
Figure pct00062
8-((R)-2-히드록시-2-((R)-5-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
실시예 27D
Figure pct00063
8-((S)-2-히드록시-2-((R)-5-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
8-(2-히드록시-2-((R)-5-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (2종의 부분입체이성질체의 혼합물) (Int. 27B; 24.5 mg, 0.053 mmol)을 키랄 AS 칼럼 상에서 40% MeOH(0.05NH4OH)/CO2로 10 MPa에서 용리시키면서 분리하여 하기를 수득하였다: 8-((R)-2-히드록시-2-((R)-5-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (빠른, 거울상이성질체 A), LC/MS[M+1]+=464.99, 1H NMR (500 MHz, CD3Cl) δ 8.023-8.007 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.708-7.699(d, J=4.7Hz, 1H), 7.551-7.535(d, J=8Hz, 1H), 5.490-5.476(m, 1H), 5.288 (s, 2H), 4.908-4.880(m, 1H), 4.071-4.043(t, J=7.1Hz, 2H), 3.188-3.156(m, 1H), 2.878-2.838 (m, 1H), 2.705-2.680(m, 1H), 2.601-2.560(t, J=9.2Hz, 1H), 2.518-2.493(m, 1H), 3.344-2.300(t, J=9.2Hz, 1H), 2.190-2.164(m, 2H), 2.069(s, 3H), 2.091-2.010(m, 2H), 1.915-1.901(d, J=67.0Hz, 3H), 1.664-1.619(m, 2H), 및 8-((S)-2-히드록시-2-((R)-5-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (느린, 거울상이성질체 B), LC/MS[M+1]+=464.97, 1H NMR (500 MHz, CD3Cl) δ 8.023-8.007 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.708-7.699(d, J=4.7Hz, 1H), 7.551-7.535(d, J=8Hz, 1H), 5.490-5.476(m, 1H), 5.288 (s, 2H), 4.908-4.880(m, 1H), 4.071-4.043(t, J=7.1Hz, 2H), 3.188-3.156(m, 1H), 2.878-2.838 (m, 1H), 2.705-2.680(m, 1H), 2.601-2.560(t, J=9.2Hz, 1H), 2.518-2.493(m, 1H), 3.344-2.300(t, J=9.2Hz, 1H), 2.190-2.164(m, 2H), 2.069(s, 3H), 2.091-2.010(m, 2H), 1.908-2.894(d, J=6.9Hz, 3H), 1.657-1.590(m, 2H).
실시예 28
Figure pct00064
8-(2-히드록시-1-(테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
실시예 28A
Figure pct00065
(S)-8-(2-히드록시-1-(테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
8-(2-히드록시-1-(테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: EtOH (6 mL) 중 7-(옥시란-2-일)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린 (Int. 7; 150 mg, 0.71 mmol), 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (Int. 2; 193 mg, 0.77 mmol) 및 Et3N (107 mg, 1.06 mmol)의 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, TLC에 의해 10%MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 라세미체 8-(2-히드록시-1-(테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5 디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ = 463.2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92-3.44 (m, 6H), 2.25-2.20 (m, 4H), 2.11-1.95 (m, 5H).
(S)-8-(2-히드록시-1-(테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온:
라세미체 8-(2-히드록시-1-(테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5 디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온을 추가로 키랄 SFC에 의해 키랄팩 AD-H 칼럼 상에서 60% MeOH (0.05% DEA)/CO2로 용리시키면서 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+ = 463.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.30-3.08 (m, 3H), 2.28-2.10 (m, 4H), 1.97 (s, 3H).
실시예 29
Figure pct00066
8-(1-(4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
EtOH (5 mL) 중 7-(옥시란-2-일)-4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린 (Int. 8; 150 mg, 0.71 mmol), TEA (107 mg, 1.06 mmol), 및 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (Int. 2; 212 mg, 0.85 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, TLC 상에서 10% MeOH/DCM을 전개 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS[M+1]+ = 465.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.08 (m, 3H), 3.38 (m, 3H), 3.30-3.00 (m, 6H), 2.20 (m, 4H), 1.98 (s, 3H).
실시예 30
Figure pct00067
8-(2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: 7-알릴-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌
디옥산 80 mL 중 7-브로모-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌 (Int. 11, 단계 C; 1.60 g, 6.8 mmol), 알릴트리부틸스탄난 (4.02 g, 12.2 mmol), Pd (PPh3)4 (780 mg, 0.04 mmol) 및 Pd (PPh3)2Cl2 (300 mg)의 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0에서 25% EtOAc/석유 에테르를 용리 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS[M+1]+ =199.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.49 (m, 2H), 5.90-6.04 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.10-5.21 (m, 2H), 3.52 (d, J = 6.7 Hz, 2H).
단계 B: 3-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)프로판-1,2-디올
CH3CN 10 mL 및 H2O 2 mL 중 7-알릴-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌 (400 mg, 2.0 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 NMO (585 mg, 5.04 mmol) 및 K2OsO5ㆍ2H2O (40 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 Na2SO3을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, EtOAc (5x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 DCM으로 세척하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS[M+1]+ =233.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.70-4.60 (m, 2H), 3.71-3.58 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 14 Hz, 3.9 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 13 Hz, 8.2 Hz, 1H).
단계 C: 2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)아세트알데히드
아세톤 3 mL 및 H2O 1 mL 중 3-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)프로판-1,2-디올 (40 mg, 0.17 mmol)의 용액에 과아이오딘산나트륨 (36 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. H2O 5 mL를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 정제용 TLC에 의해 50% EtOAc/ DCM을 전개 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS[(M+1)]+ =201.
단계 D: 8-(2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일) 에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일) -2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
DCM 4 mL 중 2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)아세트알데히드 (40 mg, 0.2 mmol) 및 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (Int. 2; 58 mg, 0.2 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3 (126 mg, 0.6 mmol)에 이어서 2 방울의 AcOH를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC에 의해 20% MeOH/EtOAc를 전개 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 435.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00-2.90 (m, 4H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 2H), 2.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.08-1.95 (m, 5H), 1.58-1.50 (m, 2H).
실시예 31
Figure pct00068
(R)-8-(2-메톡시-2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: (R)-2-메톡시-2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에탄올
MeOH 5 mL 중 (S)-7-(옥시란-2-일)-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌 (Int. 11B; 80 mg, 0.4 mmol)의 용액에 TsOH (8 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS[M+1]+ =233.
단계 B: (R)-2-메톡시-2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)아세트알데히드
DMP (200 mg, 0.48 mmol)를 실온에서 DCM (5 mL) 중 (R)-2-메톡시-2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에탄올 (110 mg, 0.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS[M+1]+ =231.
단계 C: (R)-8-(2-메톡시-2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
DCM (3 mL) 중 (R)-2-메톡시-2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)아세트알데히드 (20 mg, 0.09 mmol)의 용액에 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (Int. 2; 20 mg, 0.08 mmol), NaBH(OAc)3 (56 mg, 0.26 mmol) 및 AcOH (0.05 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC에 의해 MeOH/DCM을 전개 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 465.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05-8.00 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.67-4.59 (m, 2H), 4.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.56-2.44 (m, 3H), 2.18-2.14 (m, 1H), 2.01 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.63 (d, J = 14 Hz, 2H), 1.36-.28 (m, 6H).
하기 탈륨 유동 검정을 실시예에서의 각각의 최종 생성물 화합물 상에서 수행하였다.
탈륨 유동 검정
탈륨 유동 검정을 실시예의 화합물 상에서 수행하였다. 본 검정은 이전에 기재된 바 있으며; 예를 들어, PCT 공개 출원 WO 2013/062900을 참조한다.
탈륨 유동 검정을 사용하여 본 발명의 실시예에서의 화합물에 대해 수집된 데이터는 하기 표 3에 제시된다. 시험된 실시예에서의 최종 생성물 화합물 (부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체) 모두는 탈륨 유동 검정에서 1 μM 미만의 IC50 효력을 가졌다.
<표 3>
Figure pct00069
본 발명은 그의 특정한 구체적 실시양태와 관련하여 기재된 바 있으나, 본원에 기재된 교시로부터 수많은 대안적 실시양태가 관련 기술분야의 통상의 기술자에에 명백할 것이다. 청구범위의 범주는 실시예에 제시된 바람직한 실시양태에 의해 제한되어서는 안되지만, 기재내용과 전체적으로 일치하는 가장 광범위한 해석이 주어져야 한다. 청구범위에서 구체적 입체배위 지정 없이 또는 전체 미만의 키랄 중심의 지정과 함께 구체적 화합물 (즉, 종)을 언급 또는 묘사한 것은 화합물의 라세미체, 라세미 혼합물, 각각의 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 각각의 개별 부분입체이성질체를 포괄하는 것으로 의도되고, 여기서 이러한 형태는 1개 이상의 비대칭 중심의 존재에 기인하여 가능한 것이다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개는 그 전문이 참조로 포함된다.

Claims (16)

  1. 구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00070

    여기서
    Z는
    Figure pct00071
    이고,
    X는 C(R4) 또는 N이고;
    R1은 -H, 할로, -OH, 또는 -OC1-3알킬이고;
    R2는 -H, =O, -OH, -C1-3알킬 또는 -OC1-3알킬이고;
    R3a는 -H, -C3- 4시클로알킬, 또는 -OCH3 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 3알킬이고;
    R3b는 -H 또는 -C1- 3알킬이거나, 또는 R3b는 파선 결합이 이중 결합인 경우에 부재하거나;
    또는 R3a 및 R3b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결하여 시클로프로필 또는 시클로부틸을 형성하고;
    R4는 -H, 할로, -CN, -C3- 6시클로알킬, -C(O)OC1 - 4알킬, -OC1- 4알킬, 또는 OH 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1-4알킬이고;
    R5는 -H, 할로, 또는 -O-C1-3알킬로 임의로 치환된 -C1-3알킬이고;
    R6은 -H 또는 -C1-3알킬이고;
    R7은 -H, 또는 -OH, -OCH3 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 3알킬이거나, 또는 R7은 n이 0인 경우에 부재하고;
    R8은 -H 또는 -C1- 3알킬이거나, 또는 R8은 n이 0인 경우에 부재하거나;
    또는 R7 및 R8은 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결하여 시클로프로필 또는 시클로부틸을 형성하고;
    R9는 -H, 할로, -OH, -C1-3알킬, -OC1-3알킬 또는 -CH2OH이고;
    R10은 -H, 또는 -OH, -OCH3, 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1-3알킬이고;
    R11은 -H, 또는 -OH, -OCH3, 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1-3알킬이거나;
    또는 R10 및 R11은 함께 연결하여 -CH2-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- 또는 -CH2OCH2-를 나타내고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 -H, 할로, -CN, -C3- 6시클로알킬, -C(O)OC1 - 4알킬, -OC1-4알킬, 또는 -OH 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1-4알킬이고;
    m은 R3b가 부재하는 경우에 0이거나, 또는 R3b가 존재하는 경우에 1이고;
    부분적 파선 이중 결합 ("
    Figure pct00072
    ")은 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 여기서
    (i) m이 1인 경우에 파선 결합은 단일 결합이고;
    (ii) m이 0이고 R2가 =O가 아닌 경우에, 파선 결합은 이중 결합이고;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 구조 화학식 Ia를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00073

    여기서
    Z는
    Figure pct00074
    이고,
    X는 C(R4) 또는 N이고;
    R1은 -H, 할로, -OH, 또는 -OC1-3알킬이고;
    R2는 -H, =O, -OH, -C1-3알킬 또는 -OC1-3알킬이고;
    R3a는 -H, -C3- 4시클로알킬, 또는 -OCH3 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 3알킬이고;
    R4는 -H, 할로, -CN, -C3- 6시클로알킬, -C(O)OC1 - 4알킬, -OC1- 4알킬, 또는 OH 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1-4알킬이고;
    R5는 -H, 할로, 또는 -O-C1-3알킬로 임의로 치환된 -C1-3알킬이고;
    R6은 -H 또는 -C1-3알킬이고;
    R7은 -H, 또는 -OH, -OCH3 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 3알킬이거나, 또는 R7은 n이 0인 경우에 부재하고;
    R8은 -H 또는 -C1-3알킬이거나, 또는 R8은 n이 0인 경우에 부재하고;
    R9는 -H, 할로, -OH, -C1-3알킬, -OC1-3알킬 또는 -CH2OH이고;
    R10은 -H, 또는 -OH, -OCH3, 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1-3알킬이고;
    R11은 -H, 또는 -OH, -OCH3, 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1-3알킬이고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 -H, 할로, -CN, -C3- 6시클로알킬, -C(O)OC1 - 4알킬, -OC1-4알킬, 또는 -OH 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1-4알킬이고;
    n은 0 또는 1이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Z는
    Figure pct00075
    이고,
    X는 C(R4) 또는 N이고;
    R1은 -H, 할로, -OH, 또는 -OC1-3알킬이고;
    R2는 -H, =O, -OH, -C1-3알킬 또는 -OC1-3알킬이고;
    R3a는 -H, -C3- 4시클로알킬, 또는 -OCH3 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 3알킬이고;
    R4는 -H, 할로, 또는 OH 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1- 4알킬이고;
    R5는 -H, 할로, 또는 -O-C1-3알킬로 임의로 치환된 -C1-3알킬이고;
    R6은 -H 또는 -C1-3알킬이고;
    R7은 -H 또는 -C1-3알킬이거나, 또는 R7은 n이 0인 경우에 부재하고;
    R8은 -H이거나, 또는 R8은 n이 0인 경우에 부재하고;
    R9는 -H, -F, -OH, -C1-3알킬, -OC1-3알킬 또는 -CH2OH이고;
    R10은 -H 또는 -C1-3알킬이고;
    R11은 -H, 또는 -C1-3알킬이고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 -H, 할로, -C3- 6시클로알킬, 또는 -OH 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1-4알킬이고;
    n은 0 또는 1인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -H 또는 할로이고;
    R2는 -H이고;
    R3a는 -H, 또는 -OCH3 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1-3알킬이고;
    R4는 -H, 할로, 또는 -C1-4알킬이고;
    R5는 -H 또는 -C1-3알킬이고;
    R6은 -H이고;
    R7은 -H이거나, 또는 R7은 n이 0인 경우에 부재하고;
    R8은 -H이거나, 또는 R8은 n이 0인 경우에 부재하고;
    R9는 -H, -F, -OH, -C1-3알킬, -OC1-3알킬 또는 -CH2OH이고;
    R10은 -H이고;
    R11은 -H이고;
    R12는 -H, 시클로프로필, 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1-4알킬이고;
    R13은 -H, 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1-4알킬이고;
    n은 0 또는 1인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 -OH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는
    Figure pct00076
    이고,
    R12는 -H, 시클로프로필, 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1-4알킬이고;
    R13은 -H, 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1-4알킬인
    화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는
    Figure pct00077
    이고,
    R12는 -H, 시클로프로필, 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1-4알킬이고;
    R13은 -H, 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1-4알킬인
    화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는
    Figure pct00078
    이고,
    R12는 -H, 시클로프로필, 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1-4알킬이고;
    R13은 -H, 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1-4알킬인
    화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는
    Figure pct00079
    이고,
    R12는 -H, 시클로프로필, 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1-4알킬이고;
    R13은 -H, 또는 1-3개의 -F로 임의로 치환된 -C1-4알킬인
    화합물.
  11. 하기인 화합물:
    8-(2-히드록시-2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(2-(6-클로로-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    6-플루오로-8-(2-히드록시-2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(2-(4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(2-히드록시-2-(6-메틸-4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(2-(4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-2-히드록시에틸)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(2-히드록시-2-(테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(2-히드록시-2-(테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(2-히드록시-2-(테트라졸로[1,5-a][1,5]나프티리딘-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(2-히드록시-2-(6-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(2-(8-시클로프로필-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(2-히드록시-2-(5-메틸-5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(2-히드록시-1-(테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(1-(4,5-디히드로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(2-메톡시-2-(5H-테트라졸로[5,1-a]이소인돌-7-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 올메사르탄, 텔메사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 암로디핀, 알라세프릴, 베나제프릴, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨티프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 또는 트란돌라프릴, 아밀로리드, 스피로노락톤, 에플레레논 또는 트리암테렌, 또는 그의 전구-약물, 또는 상기 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 추가의 활성제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  14. ROMK의 억제를 필요로 하는 환자에게 ROMK-억제 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, ROMK를 억제하는 방법.
  15. 이뇨, 나트륨이뇨 또는 둘 다의 유발을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 이뇨, 나트륨이뇨 또는 둘 다를 유발하는 방법.
  16. 고혈압, 급성 심부전, 만성 심부전, 폐동맥 고혈압, 심혈관 질환, 당뇨병, 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 안정형 및 불안정형 협심증, 혈전증, 재협착, 심근경색, 졸중, 심기능부전, 폐 고긴장증, 아테롬성동맥경화증, 간 경변증, 복수, 전자간증, 뇌 부종, 신병증, 신증후군, 급성 신장 기능부전, 만성 신장 질환, 고칼슘혈증, 덴트병, 메니에르병, 또는 부종성 상태로부터 선택된 1종 이상의 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법.
KR1020177003633A 2014-07-14 2015-07-09 신장 외수질성 칼륨 채널의 억제제 KR20170021357A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2014/082119 WO2016008064A1 (en) 2014-07-14 2014-07-14 Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
CNPCT/CN2014/082119 2014-07-14
PCT/US2015/039635 WO2016010802A1 (en) 2014-07-14 2015-07-09 Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170021357A true KR20170021357A (ko) 2017-02-27

Family

ID=55077777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177003633A KR20170021357A (ko) 2014-07-14 2015-07-09 신장 외수질성 칼륨 채널의 억제제

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10208064B2 (ko)
EP (1) EP3169672B1 (ko)
JP (1) JP2017521399A (ko)
KR (1) KR20170021357A (ko)
CN (1) CN106660986A (ko)
AU (1) AU2015290034A1 (ko)
BR (1) BR112016029067A2 (ko)
CA (1) CA2950778A1 (ko)
MX (1) MX2017000635A (ko)
RU (1) RU2017104111A (ko)
WO (2) WO2016008064A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106488912A (zh) 2014-07-14 2017-03-08 默沙东公司 肾外髓质钾通道的抑制剂
WO2016008064A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
WO2016127358A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
WO2017155030A1 (ja) * 2016-03-09 2017-09-14 国立大学法人大阪大学 化合物、及びこれを含む有機半導体材料
ES2962315T3 (es) 2016-04-20 2024-03-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos heterocíclicos bicíclicos sustituidos
MX2019004999A (es) 2016-11-03 2019-08-05 Squibb Bristol Myers Co Derivados biciclo hetorociclicos sustituidos, utiles como inhibidores del canal de potasio medular externo renal (romk).
EP3929194B1 (en) 2017-06-01 2024-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Substituted nitrogen containing compounds
CN115536626B (zh) * 2022-10-26 2023-09-22 中国药科大学 一种消旋梣酮的全合成方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1000484A (en) 1909-12-11 1911-08-15 Carter S Ink Co Paste-jar.
EP1683797A1 (en) 2003-11-13 2006-07-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic spiro compound
PE20110777A1 (es) * 2008-11-23 2011-10-29 Pfizer Nuevas lactamas como inhibidores de beta secretasa
US8673920B2 (en) 2009-05-06 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2012058116A1 (en) 2010-10-27 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2632464B1 (en) 2010-10-29 2015-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
KR20140052034A (ko) 2011-08-19 2014-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 신장 외수질 칼륨 채널의 억제제
WO2013039802A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US8999990B2 (en) 2011-10-25 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2771004B1 (en) 2011-10-25 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9108947B2 (en) 2011-10-31 2015-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel
US9139585B2 (en) 2011-10-31 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel
EP2773351B1 (en) * 2011-10-31 2017-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2790511B1 (en) 2011-12-16 2016-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
AR092031A1 (es) 2012-07-26 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme Inhibidores del canal de potasio medular externo renal
US9777002B2 (en) 2012-11-29 2017-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2014099633A2 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2956142B1 (en) 2013-02-18 2017-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2968288B1 (en) 2013-03-15 2018-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2015017305A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9951052B2 (en) 2013-10-31 2018-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2015096035A1 (en) 2013-12-24 2015-07-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
WO2015103756A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
CN106488912A (zh) 2014-07-14 2017-03-08 默沙东公司 肾外髓质钾通道的抑制剂
WO2016008064A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
EP3207030A4 (en) 2014-10-14 2018-06-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016065582A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016065602A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
EP3212617A1 (en) 2014-10-31 2017-09-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016065603A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US10513518B2 (en) 2015-01-29 2019-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016127358A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel

Also Published As

Publication number Publication date
EP3169672A1 (en) 2017-05-24
CN106660986A (zh) 2017-05-10
US20170197989A1 (en) 2017-07-13
BR112016029067A2 (pt) 2017-08-22
EP3169672B1 (en) 2020-04-29
EP3169672A4 (en) 2018-03-14
WO2016010802A1 (en) 2016-01-21
AU2015290034A1 (en) 2016-11-17
RU2017104111A (ru) 2018-08-14
US10208064B2 (en) 2019-02-19
MX2017000635A (es) 2017-05-01
WO2016008064A1 (en) 2016-01-21
CA2950778A1 (en) 2016-01-21
JP2017521399A (ja) 2017-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20170021357A (ko) 신장 외수질성 칼륨 채널의 억제제
EP3087077B1 (en) Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9718808B2 (en) Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US10513518B2 (en) Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP3212619B1 (en) Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
KR20170021358A (ko) 신장 외수질성 칼륨 채널의 억제제
EP3212616A1 (en) Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016069426A1 (en) Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP3212617A1 (en) Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel