KR20090052398A - 메데토미딘과 그것의 염들의 제조방법 - Google Patents

메데토미딘과 그것의 염들의 제조방법 Download PDF

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조인트 스탁 컴퍼니 그린덱스
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Abstract

본 발명은 메데토미딘과 그것의 염들, 특히 그것의 약학적으로 수용가능한 염들의 개선되고, 효율이 높은 제조방법을 제공하는 것이다. 이 방법은 할로겐화 이미다졸의 그리냐르 시약과의 고반응성 금속교환반응과, 연속해서 2,3-디메틸벤즈알데히드와의 반응을 이용한 것이다.

Description

메데토미딘과 그것의 염들의 제조방법{METHOD FOR PREPARING MEDETOMIDINE AND ITS SALTS}
본 발명은 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소(국제적인 일반명 "메데토미딘")와 그것의 염들, 특히 그것의 약학적으로 수용가능한 염들의 개선되고, 효율이 높은 제조방법에 관한 것이다.
하기의 일반식(I)의 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소는 진정 및 진통 특성을 갖는 합성 α-2-아드레노리셉터 작용약(agonist)이다.
US 4544664에는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소를 제조하는 연속 다단계 공정이 개시되어 있다. 이 공정은 마그네슘과 2,3-디메틸브로모벤젠으로부터 제조되는 2,3-디메틸마그네슘브로마이드로부터 시작하고, 분리공정 중에 이 그리냐르 시약을 4-이미다졸카복실산 메틸에스테르에 첨가한다. 이 중간체는 염산 내의 팔라듐/탄소 촉매의 존재하에서 수소화 된다.
GB 2069481에는 중간체 4-[(2',3'-디메틸페닐)에틸]-N-아세틸이미다졸 또는 4-[(2',3'-디메틸페닐)에틸]-N-벤질이미다졸을 거쳐서 5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소를 제조하는 것이 개시되어 있다. 여기에 기술된 공정에서, 아세틸 및 벤질기는 제품 수율을 향상시키 위한 중간체의 보호기로서 사용된 다.
이 특허에 기술된 다른 공정에는, 건조 클로로포름 내에서 사염화티타늄과 반응하는 N-(트리메틸실릴)이미다졸을 출발물질로 사용한다. 이 경우에, 보호기로서 트리메틸실릴이 사용된다. 보호기로서 벤질기를 사용하는 것도 여기에 기재되어 있다.
상기한 선행기술 자료에 기재되어 있는 방법의 주요 단점은 메데토미딘이 낮은 수율로 얻어진다는 것이다.
기술적 문제점
본 발명에 의하여 해결하려고 하는 기술적 문제점은 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸과 그것의 염, 특히 그것의 약학적으로 수용가능한 염을 이전보다 고수율로 제조하려는 것이다.
기술적 해결
상기 문제점은 출발물질로서 4-요오드-1-트리틸-1H-이미다졸 또는 그것의 유도체[I]을 사용하고, 이것을 2,3-디메틸벤즈알데히드[II]와 반응시켜 (2,3-디메틸페닐)-(3-트리틸-3H-이미다졸-4-일)메탄올[III]을 제조함(단계 a)으로써 해결할 수 있음을 알아냈다.
Figure 112009023324300-PCT00001
(여기서, R1은 할로겐, 바람직하게는 요오드 또는 브롬, R2는 적당한 보호기, 바람직하게는 트리틸기, 벤질기 또는 트리메틸실릴기 임)
Figure 112009023324300-PCT00002
Figure 112009023324300-PCT00003
(여기서, R2는 앞서 정의한 것과 같음)
그 후, (2,3-디메틸페닐)-(3-트리틸-3H-이미다졸-4-일)메탄올[III]을 산화제, 바람직하게는 산화망간(IV)에 의해 산화하여 (2,3-디메틸페닐)-(3-트리틸-3H-이미다졸-4-일)메타논[IV]을 생성한다(단계 b).
Figure 112009023324300-PCT00004
(여기서, R2는 앞서 정의한 것과 같음)
그 후 단계로, 상기 일반식[IV]의 화합물을 일반식 R3MgHal(여기서, R3는 알킬이고, Hal은 할로겐임)의 화합물과 반응시키는 그리냐르 반응에 의하여 일반식[V]의 화합물을 형성한다(단계 c).
Figure 112009023324300-PCT00005
(여기서, R2는 앞서 정의한 것과 같음)
보호기의 제거는 특정의 보호기에 따라 다른 방법으로 수행할 수 있다. 그 후 일반식[V]의 화합물을 적당한 산성 용액, 바람직하게는 염산 용액으로 처리하면, 5-[1-(2,3-디메틸페닐)비닐]-1H-이미다졸[VI]이 얻어진다(단계 d).
Figure 112009023324300-PCT00006
마지막으로, 일반식[VI]의 화합물을 적당한 산성 용액, 바람직하게는 염산 매체 내에서의 적당한 촉매, 바람직하게는 팔라듐/탄소 또는 라네 니켈의 존재하에서 수소화시켜 5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소 수화물[VII]을 얻고(단계 e), 그 후 5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소 수화물[VII]을 결정화하여 희망하는 제품[VIII]을 얻는다(단계 f).
Figure 112009023324300-PCT00007
이들 화합물의 약학적으로 수용가능한 염도 본 발명의 범위내에 속한다.
일반식[VIII]의 화합물은 유기산과 무기산 모두와 반응할 수 있다. 그들은 예를 들어, 염화물, 브롬화물, 황산염, 질산염, 인산염, 설폰산염, 포름산염, 주석산염, 말레산염, 구연산염, 벤조산염, 살리실산염, 아스코브산염 등과 같은 많은 유용한 산부가(acid addition) 염들을 형성할 수 있다.
유용한 효과
(±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소와 다른 염들, 특히 그것의 약학적으로 수용가능한 염들의 제조방법은 상기의 새로운 제조 조건이 제품 수율을 향상시킨다는 점에서 장점이 있다.
출발물질로써 4-요오드-1-트리틸-1H-이미다졸 또는 그것의 유도체를 사용하고 또한 US 4544664에 기재된 4 단계 대신에 6 단계로 공정 단계를 증가시킴으로써, (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소 및 그것의 염들, 특히 그것의 약학적으로 수용가능한 염들을 높은 수율로 얻을 수 있다.
또하나의 장점은 보호기로써 트리틸기를 사용하므로, US 4544664에서 사용하는 벤질기보다 더욱 쉽게 제거될 수 있다는 것이다. 상기의 합성 공정에서 얻어지는 트리틸 알코올은 트리틸클로라이드로 재생할 수 있기 때문에, 상대적으로 고가의 트리틸기의 비용을 저감할 수 있다.
본 발명의 전체의 공정을 아래에 도시하여 나타낸다.
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 용이하게 이해될 것이며, 이들 실시예는 본 발명의 하나의 예시로서 제공하는 것이고, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1 (단계 a)
(2,3-디메틸페닐)-(3-트리틸-3 H -이미다졸-4-일)메탄올의 제조
디클로로메탄(180mL) 내에서 교반되고 있는 4-요오드-1-트리틸-1H-이미다졸(19.0g, 0.046몰) 용액에, 테트라하이드로퓨란 내의 이소프로필마그네슘 브로마이드 용액(48mL, 0.046몰)을 10~15℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 그 후 이 반응 혼합물을 10~15℃로 냉각하고, 그 온도에서 디클로로메탄(10mL) 내의 2,3-디메틸벤즈알데히드(6.2mL, 0.046몰) 용액을 첨가하면서 온도가 20~25℃ 초과하지 않도록 하였다. 실온에서 1시간 더 교반한 후에, 10% 염화암모늄 수용액(200mL)을 그 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하여 염화나트륨 수용액(150mL)으로 세정한 후, 그 유기층을 체적 40mL까지 농축하였다.
그 증류 잔사물을 4℃까지 냉각함으로써 (2,3-디메틸페닐)-(3-트리틸-3H-이미다졸-4-일)메탄올 침전물을 얻고, 이것을 여과에 의해 분리한 다음, 디클로로메탄(50mL)로 세정하였다.
중간체 (2,3-디메틸페닐)-(3-트리틸-3H-이미다졸-4-일)메탄올을 실온에서 건조하였다. 융점 203.0~207.0℃의 백색 또는 회색이 도는 백색 분말 17.4g(84%)이 얻어졌다.
실시예 2 (단계 b)
(2,3-디메틸페닐)-(3-트리틸-3 H -이미다졸-4-일)메타논의 제조
환류 콘덴서와 온도계가 부착된 10리터 유리 반응기 내에서 교반되고 있는 디클로로메탄(5000mL)에 (2,3-디메틸페닐)-(3-트리틸-3H-이미다졸-4-일)메탄올(248g, 0.558몰)을 첨가하였다. 그 후 그 반응 혼합물에 산화망간(IV)(305g, 3.51몰)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 환류하면서 가열하였다. 산화망간 침천물을 여과에 의해 분리하고, 필터 위의 습한 케익을 디클로로메탄(700mL)으로 세정하였다.
맑은 여과액을 교반기, 증류 콘덴서 및 온도계가 부착된 10리터 유리 용기에 투입하였다. 이 반응 혼합물을 교반하면서 디클로로메탄을 40℃에서 증류 제거하였다. 그 후 그 반응 혼합물에 96% 에탄올(1000mL)을 첨가하고, 잔류 디클로로메탄을 50~55℃에서 증류하여 제거하였다.
이 반응 혼합물을 교반하고 -1~-3℃까지 냉각하였다. 그 침전물을 여과에 의해 분리하고 96% 냉에탄올(0~5℃, 200mL)로 세정하였다. 융점 172.5~174.0℃의 (2,3-디메틸페닐)-(3-트리틸-3H-이미다졸-4-일)메타논 백색 결정 216g(90.3%)이 얻어졌다.
실시예 3 (단계 c)
1-(2,3-디메틸페닐)-1-(3-트리틸-3 H -이미다졸-4-일)에탄올의 제조
메카니컬 교반기, 온도계, 적하 깔대기 및 반응 혼합물로의 아르곤 도입을 위한 튜브를 장착한 6리터 유리 반응기 내에서 교반되고 있는 테트라하이드로퓨란(3000mL)에, (2,3-디메틸페닐)-(3-트리틸-3H-이미다졸-4-일)메타논(216g, 0.488몰)을 첨가하였다.
이 반응 혼합물에, 테트라하이드로퓨란 내의 메틸마그네슘 클로라이드 용액(190mL, 0.584몰)을 아르곤 기류하 0℃에서 적하 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 유지하였다. 메틸마그네슘 클로라이드의 첨가 후에, 그 반응 혼합물을 3.5시간에 걸쳐 25℃까지 따뜻하게 하고, 그 온도에서 그 반응 혼합물에 10% 염화암모늄 용액(90mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 포화 염화나트륨 용액(700mL)으로 세정하였다. 이 유기층을 원래의 체적 20%까지 진공 속에서 농축하고, 그 잔사 물을 0~5℃에서 1시간 냉각하여 결정화 하였다.
침전물을 여과에 의해 분리하고 냉테트라하이드로퓨란(0~5℃, 360mL)으로 세정하였다.
얻어진 중간체 1-(2,3-디메틸페닐)-1-(3-트리틸-3H-이미다졸-4-일)에탄올을 40~50℃에서 감압하에 건조하였다. 융점 226.5~228.5℃의 1-(2,3-디메틸페닐)-1-(3-트리틸-3H-이미다졸-4-일)에탄올 백색 결정 214.2g(97.5%)이 얻어졌다.
실시예 4 (단계 d)
5-[1-(2,3-디메틸페닐)비닐]-1 H -이미다졸의 제조
환류 콘덴서 및 온도계를 장착한 6리터 유리 반응기 내에서의 염산(2120mL)에, 1-(2,3-디메틸페닐)-1-(3-트리틸-3H-이미다졸-4-일)에탄올(212g, 0.462몰)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 가열 환류(99~101℃)하고, 99~101℃에서 2시간 유지하고, 그 시점에서 17~23℃까지 냉각하였다. 트리페닐카비놀 침전물을 여과에 의해 분리하고, 필터 위의 습한 케익을 물(700mL)로 세정하였다.
물(2.5리터)을 여과액에 첨가하고, 그 혼합물을 10리터 유리 반응기에 도입하였다. 이 교반되고 있는 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 그 온도에서 10% 수산화나트륨 수용액(2120mL)을 그 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20~25℃까지 가열하고 60~90분 교반하였다.
현탁액을 여과하고, 필터 위의 제품 케익을 물(700mL)로 세정하였다.
얻어진 중간체 5-[1-(2,3-디메틸페닐)비닐]-1H-이미다졸을 실온, 실압에서 10~12시간, 감압하 50~60℃에서 8~10시간 건조하였다. 융점 145.7~146.6℃의 5-[1-(2,3-디메틸페닐)비닐]-1H-이미다졸 백색 결정 82.2g(89.2%)이 얻어졌다.
실시예 5 (단계 e)
5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1 H -이미다졸 염화수소 수화물의 제조
5-[1-(2,3-디메틸페닐)비닐]-1H-이미다졸(80.0g, 0.406몰)과 메탄올(800mL)을 2리터 비이커 내에서 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 교반되고 있는 실험실용 오토클레이브에 도입하였다. 팔라듐 촉매(5% Pd/C, 1.9g)를 칭량하고 바로 물(25mL)에 현탁시켰다. 이 현탁액을 그 오토클레이브에 도입하였다. 오토클레이브를 닫고 수소를 0.21×106Pa까지 2번 플러쉬하였다. 수소를 오토클레이브에 0.21×106Pa까지 공급하였다. 이 반응 혼합물을 교반하고 20~25분에 걸쳐 44~46℃로 따뜻하게 했다. 수소화 종료 시에, 수소 흡수는 멈추고, 오토클레이브 내의 압력은 일정하게 남아 있었다. 전형적인 수소화 시간은 1.5시간이었다. 수소화 후에 오토클레이브를 질소로 플러쉬하고, 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하였다. 오토클레이브와 촉매를 메탄올(200mL)로 세정하였다.
용매를 감압 증류하여 제거하였다. 상기 증류 잔사물에 염산(4M, 350mL)을 38~42℃에서 첨가하였다. 먼저 반응 혼합물을 냉각없이 30분 교반하고, 그 후 반응 혼합물을 2~2.5시간 동안 -5~-10℃까지 냉각하였다.
침전물을 여과에 의해 분리하였다. 얻어진 중간체 5-[1-(2,3-디메틸페닐)에 틸]-1H-이미다졸 염화수소 수화물을 실온에서 15~17시간 건조하였다. 회색이 도는 백색 분말 94.8g(89~98%)이 얻어졌다.
실시예 6 (단계 f)
(±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1 H -이미다졸 염화수소의 제조
온도계와 환류 콘덴서가 부착된 2리터 플라스크 내에서, 5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소 수화물(80g), 아세톤(855mL) 및 물(34mL)을 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 56~58℃까지 15분 동안 가열하고, 그 지점에서 여과하였다. 여과액을 우선 1~1.5시간에 걸쳐 20~30℃까지 냉각한 후, 2.5~3.5시간 동안 0~-10℃까지 냉각하였다.
침전물을 여과에 의해 분리하고, 필터 위의 제품 케익을 냉아세톤(0~5℃, 80~100mL)으로 세정하였다. (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소을 감압 하에서 2~3시간 건조하였다. 융점 168~172℃의 무색 결정 분말 78.4g(98.5%)이 얻어졌다.
Figure 112009023324300-PCT00008

Claims (25)

  1. a) 일반식[I]의 4-이미다졸 유도체를 2,3-디메틸벤즈알데히드와 반응시켜 일반식[III]의 화합물을 얻는 단계;
    Figure 112009023324300-PCT00009
    (여기서, R1은 할로겐, R2는 쉽게 탈리가능한 이탈기 임)
    Figure 112009023324300-PCT00010
    (여기서, R2는 앞서 정의한 것과 같음)
    b) 상기 일반식[III의 화합물을 산화하여 일반식[IV]의 화합물을 얻는 단계;
    Figure 112009023324300-PCT00011
    (여기서, R2는 앞서 정의한 것과 같음)
    c) 상기 일반식[IV]의 화합물을 그리냐르 시약 R3MgHal (여기서, R3는 알킬이고, Hal은 할로겐 임)과 반응시켜 일반식[V]의 화합물을 얻는 단계;
    Figure 112009023324300-PCT00012
    (여기서, R2는 앞서 정의한 것과 같음)
    d) 상기 일반식[V]의 화합물로부터 R2기를 제거하여 일반식[VI]의 화합물을 얻는 단계;
    Figure 112009023324300-PCT00013
    e) 상기 일반식[VI]의 화합물을 수소화하여 일반식[VII]의 화합물을 얻는 단계; 및
    Figure 112009023324300-PCT00014
    f) 상기 일반식[VII]의 화합물을 결정화하여 일반식[VIII]의 화합물을 얻는 단계;
    Figure 112009023324300-PCT00015
    를 포함하는 상기 일반식[VIII]의 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    단계 a)에서의 반응에서, R1은 할로겐, 바람직하게는 Br 및 I, 특히 바람직하게는 I인 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    단계 a)에서의 반응에서, R2는 용이하게 탈리가능한 이탈기로서, 벤질, 트리메틸실릴 및 트리틸 보호기로 구성된 군으로부터 선택한 기, 바람직하게는 트리틸기인 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    R1은 I이고 R2은 트리틸기이고, 일반식[I]의 화합물은 4-요오드-1-트리틸-1H-이미다졸인 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    단계 a)에서의 반응은 알킬마그네슘 할라이드 유도체들로 구성된 군으로부터 선택한 그리냐르 시약의 존재하에서 행하여지는 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 알킬마그네슘 할라이드의 유도체는 이소프로필마그네슘 브로마이드인 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    단계 a)에서의 반응은 할로겐화 용매들로 구성된 군으로부터 선택한 용매의 존재하에서 행하여지는 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 할로겐화 용매는 디클로로메탄인 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서,
    단계 b)에서의 산화 반응은 적당한 산화제와 함께 행하는 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 적당한 산화제는 산화망간(IV)인 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  11. 제1항에 있어서,
    단계 b)에서의 반응은 온도 20~80℃, 바람직하게는 30~50℃, 더욱 바람직하게는 35~45℃에서 행하여지는 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  12. 제1항에 있어서,
    단계 c) 반응에서의 그리냐르 시약은 알킬마그네슘 할라이드 유도체들로 구 성된 군으로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서,
    단계 c) 반응에서의 알킬마그네슘 할라이드 유도체는 메틸마그네슘 클로라이드인 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  14. 제1항에 있어서,
    단계 c) 반응에서의 용매는 에테르류로 구성된 군으로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 에테르는 테트라하이드로퓨란인 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  16. 제1항에 있어서,
    단계 d)에서의 반응은 온도 30~150℃, 바람직하게는 80~120℃, 더욱 바람직하게는 95~105℃에서 행하여지는 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  17. 제1항에 있어서,
    반응 매체는 강산들로 구성된 군으로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 강산은 염산인 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  19. 제1항에 있어서,
    단계 e)에서의 수소화는 적당한 촉매와 함께 행하는 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 적당한 촉매는 Pd/C인 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  21. 제1항에 있어서,
    용매는 적당한 산성 용액들로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 산성 용액은 염산 수용액인 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  23. 제1항에 있어서,
    단계 f)에서의 반응은 온도 30~120℃, 바람직하게는 40~80℃, 더욱 바람직하게는 55~60℃에서 행하여지는 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  24. 제1항에 있어서,
    결정화용 용매는 케톤류로 구성된 군으로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 용매는 아세톤인 것을 특징으로 하는 (±)-5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 염화수소의 제조방법.
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