DE2734401B2 - Verfahren zur Herstellung von ß-Methyldigoxin - Google Patents

Description

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Aus der Patentliteratur sind Verfahren zur Herstellung von Digoxinmonoalkyläthern bekannt. Sowohl die NL-PS 68 134 09 als auch die DT-OS 19 61043 und DT-AS 16 43 655 führen für die partielle Monoalkylierung der 15- oder 16-ständigen Hydroxygruppe der endständigen Digitoxose die Anwendung von üblichen Reagenzien, wie Dialkylsulfat und Diazoalkan an.

Durch die Anwendung von Dialkylsulfat unter den üblichen Alkylierungsbedingungen, wie sie in der NL-PS 68 13 409 angegeben sind, entstehen beträchtliche Mengen von unerwünschten Polyäthern, die nicht desalkylierbar sind und somit einen Verlust der Ausbeute bei der Monoalkylverätherung darstellen. Andererseits ist jedoch das partielle Alkylieren von Digoxin mittels Diazoalkane, das in der genannten Patentschrift als Beispiel angegeben wird, wegen der Explosionsgefahr bei der Arbeit mit diesem Reagens lediglich im Laboratoriummaßstab praktisch ausführ-, bar.

Die oben erwähnte deutsche Patentliteratur, die das Alkylieren von Digoxin betrifft, enthält im Vergleich zur NL-PS einige Neuheiten, die bessere Ausbeuten und höhere Selektrivität der Umsetzungen bedingen. Diese Literatur führt an, daß der Erfolg der Methylierung von Digoxin mittels Dimethylsulfats als Methylierungsmit- so tels vom pH-Wert des Reaktionsgemisches abhängt, welcher durch Zugabe bestimmter Mengen von Bariumhydroxyd reguliert werden kann. Ebenso ist die Anwesenheit von Aluminiumisopropylat bzw. von Aluminiumoxyd und von einem neutralen Lösungsmittel, z. B. Toluol, von Bedeutung. Genannte Reagenzien begünstigen die Selektivität der Monomethylierungsreaktion in dem Sinne, daß sie die Alkyloxygruppe an die Stelle 15 oder 16 der endständigen Digitoxose richtea

Zur Reinigung von rohem 0-Methyldigoxin, welches von etwas unumgesetztes Digoxin sowie kleinere Beimengungen von α- und Polymethyldigoxinen enthält, wird in der oben erwähnten deutschen Patentliteratur die Methode der multiplikativen Verteilung zwischen zwei Lösungsmittelphasen verwendet.

Bei unseren Versuchen der Methylierung von Digoxin in einer Dimethylformamid-Lösung wurde festgestellt, daß durch die Anwendung von Methylierungsreagenzien, wie z. B. Methansulfonsäuremethylester (Methylmesylat) oder Paratoluolsulfonsäuremethylester (Methyltosylat), welche in der genannten Patentliteratur nicht erwähnt werden, und in Anwesenheit von Strontiumhydroxyd, Aluminiumoxyd und Dioxan als Reagenzien zum Regulieren des pH-Wertes des Reaktionsgemisches und zur Begünstigung des selektiven Verlaufs des Methylierens von Digoxin hinsichtlich der Qualität die gleichen und hinsichtlich der Ausbeute noch befriedigendere Ergebnisse als die in der deutschen Patentliteratur angeführten erzielt werden, falls der Prozeß der Methylverätherung in inerter Atmosphäre durchgeführt wird.

Ebenso wurde durch weitere Versuche der Halbsynthese von ß-Methyldigoxin mittels Dimethylsulfats und in Anwesenheit von Aluminiumoxyd festgestellt, daß die selektive Monomethylierung von Digoxin an der 16-Steilung der endständigen Digitoxose in einer Dimethylformamidlösung — im Vergleich zu den Angaben in DT-OS 19 61 034 und DT-AS 16 43 665 mit einer größeren Ausbeute und innerhalb einer viel kürzeren Zeit verläuft, falls die Reaktion in einer inerten Atmosphäre und in Anwesenheit von Strontiumhydroxyd und Dioxan in Mengen, die um 50% kleiner als die in der obenerwähnten deutschen Patentliteratur für die funktionell analogen Reagenzien Bariumhydroxyd und Toluol vorgeschriebenen Mengen sind, verläuft. Durch die Anwendung von Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chlorkohlenwasserstoff-Alkanol-Gemisch als Eluirmittel gelingt es, aus dem vorher auf übliche Weise teilweise gereinigten Reaktionsprodukt reines 0-Methyldigoxin zu isolieren. Das nach der chromatographischen Reinigung gewonnene, nicht umgesetzte Digoxin wird zur Wiedermethylierung verwendet.

Reines verfahrensgemäß hergestelltes /?-Methyldigoxin wurde durch Dünnschichtchromatographie, Schmelzpunkt und IR-Spektra identifiziert.

Beispiel 1

10 g Digoxin werden in einem Gemisch aus 80 ml Dimethylformamid und 80 ml Aluminiumoxyd (Aktivität 1—2, nach Brockmann) versetzt. Zur Suspension werden innerhalb 1 Stunde in Gegenwart von Inertgas und unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise 9,3 g Methylmesylat, gelöst in 80 ml Dioxan, zugegeben. Nach beendeter Zugabe des Methylierungsmittels wird das Reaktionsgemisch weitere 5 Stunden gerührt, dann mit 160 ml Chloroform versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 100 ml Chloroform gewaschen, das Filtrat wird mit 40 ml Pyridin versetzt und im Vakuum zum öligen Rückstand eingeengt Der Rückstand wird mit 300 ml Chloroform verdünnt und 4mal mit je 40 ml destilliertem Wasser ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann in Vakuum bis zum Trockenrückstand eingeengt, und daraus wird an einer Kieselgelsäure 0-Methyldigoxin mit einem Chloroform/ Äthanol-Gemisch (93 :7) eluiert. Ausbeute an jJ-Methyldigoxin nach Umkristallisation aus mit Wasser gesättigtem Äthylacetat beträgt 6,7 g, Smp 225—229⁰C. IR-Spektrum ist mit dem Spektrum des /J-Methyldigoxinstandards identisch.

Beispiel 2

10 g Digoxin werden in 80 ml Dimethylformamid gelöst, mit 40 ml Dioxan, 3,5 g Strontriumhydroxyd und 10g Aluminiumoxyd (Aktivität 1—2, nach Brock-

mann) versetzt. In die Suspension wird unter Durchleiten von Inertgas und Rühren bei Zimmertemperatur innerhalb von 60 Minuten eine Lösung von 12 g Methyltosylat in 40 ml Dioxan zugetropft. Nach weiterem 12stündigem Rühren wird analog wie im Beispiel 1 beschrieben verfahren. Das rohe Monomethylierungsprodukt wird durch die Säulenchromatographie gereinigt. Adsorbens S1O2, Elutionsmittel Methylenchlorid: Methanol (95 :5). Die vereinigten, im Vakuum getrockneten /Ϊ-Methyldigoxinfraktionen werden aus dem Methylenchlorid/Tetrachlorkohlenstoff-Gemisch (1 :8) umkristallisiert. Ausbeute an jJ-Methyldigoxin beträgt 6,5 g, Smp. 225-229⁰C. IR-Spektrum ist mit dem Spektrum des ß-Methyldigoxinstandards identisch.

Beispiel 3

60 g Digoxin werden in einem Gemisch aus 480 ml trockenem Dimethylformamid und 240 ml Dioxan gelöst, mit 19,8 g Strontiumhydroxyd und 36 g Aluminiumoxyd (Aktivität 1—2, nach Brockmann) versetzt, dazu werden unter Durchleiten von Inertgas und Rühren bei Zimmertemperatur innerhalb von 2 Stunden 45 ml frisch destilliertes Dimethylsulfat, gelöst in 240 ml Dioxan, tropfenweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe des Methylierungsmittels wird das Reaktionsgemisch in einer inerten Atmosphäre weitere 2 Stunden gerührt, dann mit 1200 ml Chloroform versetzt, der Niederschlag wird abgesaugt und mit 600 ml Chloroform gewaschen. Das Filtrat wird mit 270 ml Pyridin versetzt und in Vakuum bis zu einem zähen öligen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird in 1,8 I Chloroform gelöst und viermal mit je 240 ml Wasser ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformextrakte werden getrocknet und in Vakuum zu einem trockenen Rückstand eingedampft. Daraus werden an einer SiCb-Säule die 0-Methyldigoxinfraktionen mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95:5) cluiert. Diese Fraktionen werden in Vakuum zu einem trockenen Rückstand eingedampft und der Rückstand wird aus einem Aceton/Pctroläther-Gemisch (97 :3) umkristallisiert. Ausbeute an 0-Methyldigoxin beträgt 40 g. Smp. 226—229°C. IR-Spektrum ist mit dem Spektrum des 0-Methyldigoxinstandards identisch.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von jJ-Methyldigoxin durch selektive Monotnethylverätherung von Digoxin in einer Dimethylformamid-Lösung und in Anwesenheit von Aluminiumoxyd, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einer inerten Atmosphäre unter Verwendung von Methylestern organischer oder anorganischer Schwefelsäuren als Methylierungsmitteln, in Anwesenheit von Strontiumhydroxyd und von einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur durchgeführt wird und daß reines ß-Methyldioxin aus dem vorgereinigten rohen Methylierungsprodukt durch Säulenchromatographie an S1O2 mit einem Gemisch aus chloriertem Kohlenwasserstoff und einem Niederalkanol isoliert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Methylierungsmittel Methansulfonsäuremethylester (Methylmesylat) verwendet werden.