DE1593633A1 - 6ss-Methyl-16-methylen-pregnange und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

■iCHTSAHWÄtfi

CR, IuR. DI^CHiM, WALTER BEfL AlPRED HÖ6WENER

DIt JUR. DIPt-CHEM. H-J, WOLFF OR.JUR. HANS CHR. BEIL

Hi fHANXFUftT AM MAIN-HQCMSf AOCtONSTIiASSE Sf .

2t, NOV. 1969

Unsere 2Tr. 12 715

The Upjohn Company Kalamazoo (Michigan, YStA)

6j3-MethyT-i6-.raethylen-pregnane -und Verfahren zu ihrer

Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind 3ß,5a,17a-Triacetoxy-6ß-methyl-16-methylen-pregnan-20-on, 3P~Hydroxy-5a,17a-diacetoxy-6ßmethyl-16-methylen-pregnan-2u-on und Say^/a-Piacetoxy-öjJ-raethyl-16-methylen-pregnan-3,20-dion und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, die wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung des "belcannten na-Aoetoxy-G-raethyl-16-methylen~4,6-pregnadien-*'3,20-dions, eines hoch-Wirksamen progestatischen Mittels darstellen.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch das nachstehende ]?orme!schema veranschaulicht:

BAD

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C-C-CH.

Il

0-C~CH

III

ί,-C-O ^GH3

Il

„ «, « 0-C-CH

3· SAO ORIGINAL

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- 3;- .'.■■■■"'

jäs besteht aus .folgenden.'Stufen«

(1) jfcoetylierung des bekannten" 3|3»5« metiiyl-iß-Hiethylen-pregnan-20-ons (l) durch Behandlung mit ICeten (CHp=G=O) in Gegenwart einer starben Säure, viie Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Phosphorsäure unter Bildung von 3j?> 5«·, 17a-2riacetoxy-6{i-metiiyl-1 D-methylen-pregnan-20-on (II) oder durch Behandlung von 3p»5ot-3)ih.ydroxy->6{iinethyl-16a_f17a-oxido-pr-3gnan—20^-on (I'') mit Keten in An-Wösöiiheit eiiicX" starken Säure» vorzugsweise einer liewis-Säure (wie Bor.trifluoridätnerat.') oder Perchlorsäure, wobei man ebenfalls 3p,5a, lYa-iriaGetoxy-Sji-metiiyl-ie-methylenpregnan-20-on (II) erhält* ^ - . . .

(2) Behandlung des erhaltenen l'riaceta-ts (II) mit einer . milden Base, z.B. Kaliumcarbonat, in einero Lösimgsmittel, wie.wässrigem Methanol, Äthanol, Dioxan und dergl. unter-Bildung Ton 3ß~Hy4ro3:y^5o£, 17a-diacetoxy-6jl-meth;/l-16~methylen--pregnan-2Ö-on (III)»

(3) Oxydation der ^erhaltenen Verbindung (IHf in J} lung mit. einem Oxydationsmittel nach bekannten Terfahrön, 2.B. durch Umsetzung mit Chromsäure in Aceton, zu 5α|17α-DiacetQxy~6^-raethyl-16^meth.ylen-pregnan-3,20-dion (IY) und

berführung dieses 3-Ketons (IV) in ITa

16-methylen-4_t6-pregnadien-5,20-dion (V) durch Erhitaen auf Eticlvflusste-iperatur in einem inerten, organischen iösungsiaittel in G-egenwart eines Dehydrierungsniittels, viie. Ohloranil (2,3,5»6~Setrachlor-1,4-benzoehiiion), p-Toluchinonj 1,2-ifephthochinon, 2,6—Diohlor-p-benzochinon. oder.p-Benxochinon,. nach dem in J.Ata.Ghem.Soc·^, 4293 beschriebenen Verfahren·

I)ie Verbindungen der Formeln II bis V lassen sicli_: auf ^:

tibliohe Weise aus iliren Seaktionsgemischen isolieren,* So •kann man ζ.3· lei Verv;e„:iu:; eines wssserlöslichen

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mittels das Reäktionsgeüiisch in Wasser giessen und den ent- · stehenden ITi ed erschlag abfiltrieren. Eine zusätzliche Reinigung des Produktes kann nach üblichen-Verfahren erfolgen, s.B. durch Elutionschromatographie über eine Adsorp- . tionssäule unter Verwendung eines einzigen geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, i-iethanol, verdümites Methanol, Äthanol, ithylenchlörid oder durch stufenweise Elutionschroipatographie über eine Adsorptionssäule mit einem ent- . sprechenden Lö'surigsmittelgemisch, wie Methylenchlorid-Hexankohlenwasserstoffen (bekannt unter dem .Handelsnamen "Skellysolve B") odor Aceton^Skellysolve B^lf.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der lOrmeln II». III und IV.sowie die daraus herstellbare, bekannteVerbindung der Formel V besitzen entzündungshemmende, progestatische, Schwangerschaftserhaltende und gonadotropinhemmende Eigen- '-Schäften. . \

Beispie]. ■ .

a) 3i3»5a,1-7a-Triacetoxy-6f3-methyl-16-methylen-pregnan-20-on '(II)·

Sine Suspensior. aus 5 g 3p ,5«, 17a-Trihydroxy-6ß-methyl-1$- mctl:;;len-pregnan-2O-oh (I) in 1250 cm wasserfreiem Äther wurde unter Rühren etwa 1,3 Stunden lang mit Koten (aus einem Entwickler mit einer Leistung von etwa 0,1 Mol/Stunde), das über die Suspension geleitet wurde, gesättigt, ^εηη;setz-

3 ··

te man der Sü:.pcK&-iou 0,15 g Sc]r.;efolsäi^re in 5 cm Äther zu. ITaoh'J-C-tn das 'iei-iGch etwa 2 StunΊen uxter Keten-Zusatz gerührt werden war, Hess .r.&n es etwa 1f, f'tunlen bei Raumter-.per-'iiur stoßen* . - " .

Big :;ü:u:£chici--oi.r^^atographle-Qinoi* -robe des Reaktions- -re:ni-ciies zei;te, dass die angestrebte Vi-_tsetzun^ noch unvr.lls^öHv war, D-...or reb tr.f.jr. erneut '-,ΐ5 ζ S.o-^f,i'jf ölsäure.-in "■ , : ο. " λΐ-ör LV, \·'ύχ^''τΛ r.an veiter-i ·.. -Stune.en Keten über das

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BAD ORIGINAL

Gemisch leitete» Dann Hess man das Gemisch etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Eine zu diesem Zeitpunkt- durchgeführte Dünnschichtohromatographie ergab ein günstiges Gleich gewicht der Produkte, Bas !lösungsmittel wurde daher unter verringertem Druck teilweise entfernt, die konzentrierte lösung mit Hexankohlenwasserstoffen ("Skellysolve B") verdünnt und.über eine Säule aus 25Og Florisil (synthetisches Magnesiumsilikat) ohroinatographiert. "Skellysolve B" das_o steigende Mengen (5 bis 20$) Ace.ton enthielt, eluierte praktisch die gesamte-gewünschte Verbindung (II)· Wie durch DünnsohiohtohromatOgraphie nachgewiesen wurde, waren die" mittleren Fraktionen nahezu homogen und kristallin» Diese Fraktionen wurden vereinigt und aus Methanol unter Gewinnung einer ersten Charge aus prismenförmigem SßjSaj^a-Iriacetoxy-6ß-methyl-16-methylen-pregnan-20-on (II) mit einem Gewicht von 2,8 g und einem Schmelzpunkt von 175 - 178⁰G kristallisiert» Eine zweite Charge von Prismen wog 0,9 g und schmolz bei 184- - 186⁰C.

\_Anelyse: Berechnet für ^C29^H42°7^: 0 69,29} H 8,43 Gefunden : G 69,11 J H 8,73.

Verwendet man im obigen Verfahren; als Ausgangsstoff 3ß»5a-< . · Dihydroxy|-6ß-methyl-16a,17a-oxido-pregnan-20-on (I¹) anstelle van J^Sai^a-Trihydroxy-öß-methyl-iö-methylen-pregnan-20-o]3| (J) sowie Bortrifluoridätherat anstelle von Schwefelsäure, so erhält man ebenfalls 3ßi5a,17a-5riacetoxy-6ß-*· raethyl-16-methylen-pregnan~20-on (II). " . ·

20-on (III).

Ein Gemisch aus 1,507 g 3P_>5α,17αr-!Γriacθtoxy-6μ-methyl-16-methylen-pregnan-20-on (II), 0,43 g Kaliumcarbonat, 120 cm⁵ Methanol jund 2,5 cm Wasser wiirde etwa 2,5 Stunden unter * Stickstoff gerührt. I>ann setzte man 360 onr Wasser ,zu und dampfte das Methanol unter verringertem Druck ab. Der ausge-

:■. ■■::. BAD ORIGJINAL

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fallene, weisse Feststoff wurde abfiltriert, mit V/asser gewaschen und in Kethylenchlorid gelöst. Nach dem l'rocknen mit Natriumsulfat -dampfte man das lösungsmittel ab und löste den Rückstand in 50 cm Aceton. Das in der Acetonlösung enthaltene rohe 3ß-Hydroxy-5a,,17a-diaceto;xy-6ß-meth.yl~ 16-methylenpregnan-20-on (III) wurde nicht kristallisiert, sondern ohne Heinigung direkt weiterverarbeitet«

c) 5«, 17α-Diacetoxy-6f;-πlethyl-16-methylen-pregnan-3|20-dion (IV)·.

Die Acetonlösung von 3ß~Hydroxy-5a,17a-diacetoxy-6[.,-methylt6-methylen-pregnan-20-on (III) wurde bei Raumtemperatur gerührt, wobei man 0,9 cm Sn-Chromschwefelsäure tropfenweise zusetzte (bis die Parbe des Reagenz gelb blieb). Einige Tropfen Isopropanol brachten die gelbe Farbe zum Yerschwinden, liachjdem Zusatz von 200 cm Viasser und dem Abdampfen das Acetons unter verringertem .Druck erhielt man einen öligen Feststoff. I)a»; Gemisch wurde 15 Minuten in einem Eis-Methanol-Bad gekühlt und dann filtriert, -"ach dem Auswaschen mit Wasser löste man den Feststoff (IV) in .lethylenclilorid, trocknete ihn mit natriumsulfat und dampfte das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wurde aus einem Aceton-"Skellysolve J" Gremirjch unter-6-ewinnung von 0,62 g 5a,17a-Di-

-~^■ß-metliylLen—pregnan-3»20-dion (P/) mit

einem Schraelzpunkt von 174 - 175 C kristallisiert.

In einem ähnlichen "Versuch kristallisierte nan das >roaukt (IV) aus iiethylenchlorid-"Skellysolve B". E₃ hatte einen Schmelzpunkt von 168 - 169°C und ergab Infrarot- und kernmagnetische Resonanzspektren, die der 3-Keto-5ct, i7«-diacet oxy-Struktur entsprechen. Eine Probe aus diesem Versuch zeigte folgende Analysenwerte:

berechnet für C₂₇H₃₈O₆J 0 70,71i H 8_f33. Gefunden » C 7O,74j H 8,45.

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d) 17a-Acoto3C2;-6-metii3rl«i6--mQthyleia--4_? 6-pregnadien-3,20- ._ dion (?) ' ■■■■'■ ■ :

Bin Gemisch aus 0,2-5 g Sari7<x-3

(V)| 0»25 g Ohloranil rmd 7,5 cm^

wurde etv;a 110 Hiiraten auf .--■■- ^

erliitüt, Aami geküiiit ηηύ.-mi". 100 cnr

y verdünnt, Bie Ijüsuji^ -wurde dreimal mit je

10p car Ib iJatriiiiahydroxid-Ifo,raBg, aiieaiiliesrseiicl

yg,
mit 100 cm v/aasriger iiatriumGlilnrid-Lösün^ mia luie mit '-fässer ^ewasclisn,_; ois siolx iceine 3?aroe meiir auswacoheiiliess. Dann vmr&e die iietliyle-nciiloriä—Löcuü? durch üagnesiumsulfat imd .Kolafcohle filtriert, eingeengt mit "Skellysolve B" νβΜαηιιΐ und auge impft, vioräuf siob 41, mg 17a-Acetoxy-6-metiiyl-16-meth.yleii-4-*6*i3regnadien"-3_i2O-dion (V) als Prismen mit einem ^clMeXspniifct von 221 - 222⁰O bildeten; ^

m (^= 22 500)i*/?5i^oroform 1?5u, 1-73J-, .1660, und 1590; ^c. 33er SGliraelKpunlct des Prcdulvtes (V) wurde durch fe-eßiisoiien. mit einer ay_tbentise?ien," Γ"^1^50ΐ1βη 221 und. 225^DÖ söhiiielsenden Probe nicht herabgesetzt.

Anstelle des OhIoranils kann guoh' ei... anderes D'ehydr'ie-rungemittel, ε,B* p-Ioluchinoai, -1-^2-Iiaphtäociiinoji,"■ 2,c-I)ichlorp-bensoci;inan, 'gjib-Dichlor-p-bensochinGii oder p-Eei^ verwendet

0 0 9 8 2 27 1 8 6 3 bad original

Claims (1)

1. i α α ο

   PATENT A Ή S P RUCH E t

   1 · 3β»5c, 17a-Triacetoxy-6ß-metiiyl~16-me thylen-pregnäli-20<on der Formel: :

   It

   CH,-0-0

   OH.-O-O

   2· 3p-Hydroxy-5a»1Ta-dl 20-on der Formel:

   -16-methylen-pregnan-

   0098 2 2/1863

   3. 5α, 17a-3)iacetoxy-6^-m8thyl-1o-raethylen-pregnan-S,20-dion der Formel

   It

   , 0-O-CH,

   P ^0H

   4· Yerfaliren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 - 3, dadurch gekannzeichnet, dasa man -3'ß_f5^:a,IToc-6ß«iiiethyl-16-methylen-pregnan-20-on der Pormel (i)

   8AD ORIGINAL

   -■* to -.

   in Gegenwart einer starken Säure mit Keten behandelt, gegebenenfalls das erhaltene 3'ß#5a, 17ct-Triacetat der.: Formel (II)

   CIL

   11

   CH₅-C-O

   I > 0 3=0 « . 0-C-CH,

   CH

   mit einer mllcLen Base behandelt und gege^benenfalis dae er haltene 5a_f17^-Diacetat ä»»Jormel (III) . ί

   CH,

   ³ 0

   mit einem Oxydationsmittel umeetzt.

   15S3633

   5* Verfahren zur Herstellung von methylen-4|f6-pregnadien-3,2O-dion der Formel

   ¹EU

   dadurch gekennzeichnet, dasB man 16-methylen-pregnan-3,20-dion der Formel (IV)

   -I⁵

   C=O

   ----0-C-CH,

   mit einem DehydrierungBinittel iDehandelt.

   Für

   The Upjohn Company Kalamaspo (Michigan, VStA)

   Dr. tt J. Wolff

   Reohtsanwalt

   Ό09822/1863

   BAD