PL103874B1 - Sposob wytwarzania metylodigoksyny - Google Patents
Sposob wytwarzania metylodigoksyny Download PDFInfo
- Publication number
- PL103874B1 PL103874B1 PL1977200288A PL20028877A PL103874B1 PL 103874 B1 PL103874 B1 PL 103874B1 PL 1977200288 A PL1977200288 A PL 1977200288A PL 20028877 A PL20028877 A PL 20028877A PL 103874 B1 PL103874 B1 PL 103874B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mixture
- methyldigoxin
- digoxin
- methyl
- dioxane
- Prior art date
Links
- 229960003746 metildigoxin Drugs 0.000 title claims description 14
- IYJMSDVSVHDVGT-PEQKVOOWSA-N metildigoxin Chemical compound O1[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](O)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O IYJMSDVSVHDVGT-PEQKVOOWSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 claims description 11
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 claims description 11
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L strontium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Sr+2] UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910001866 strontium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 3
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 2
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical group COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- -1 methyl methanesulfonic acid ester Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910020169 SiOa Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FDWRIIDFYSUTDP-KVTDHHQDSA-N (2r,4r,5s,6r)-6-methyloxane-2,4,5-triol Chemical group C[C@H]1O[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1O FDWRIIDFYSUTDP-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FDWRIIDFYSUTDP-UHFFFAOYSA-N 102850-49-7 Natural products CC1OC(O)CC(O)C1O FDWRIIDFYSUTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWFRNGYBHLBCMB-UHFFFAOYSA-N D-Canaytose Natural products CC(O)C(O)C(O)CC=O JWFRNGYBHLBCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWNVHLHCHBXHDJ-UHFFFAOYSA-N CCS(=O)(=O)O.CS(=O)(=O)OC Chemical compound CCS(=O)(=O)O.CS(=O)(=O)OC IWNVHLHCHBXHDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HORCNXKMXIIIKA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1.COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HORCNXKMXIIIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
- C07J19/005—Glycosides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia (3-metylodigoksyny.S.posó'b wytwarzania monoalkiloeterów digoksy¬ ny sa znane z literatury patentowej.W sposobach opisanych w holenderskim opisie patentowym nr 13 409 z 1968 r., jak równiez opisie patentowym RFN DOS nr 1 961 043 i opisie pa¬ tentowym RFN nr 1 643 665 uzywa sie zwykle stosowanych czynników metylujacych, takich jak siarczan dwualkilowy lub dwuazoalkan, w celu czesciowego monoalkilowania grupy hydroksylo¬ wej w polozeniu 15 lub 16 koncowej digitoksozy.Przy stosowaniu siarczanu dwualkilowego w zwyklych warunkach alkilowania podanych w ho¬ lenderskim opisie patentowym tworza sie znacz¬ ne ilosci niepozadanych polieterów nie dajacych sie odalkilowac, co wplywa na zmniejszenie wy¬ dajnosci reakcji monoalkiloeteryfikacji. Z drugiej strony czesciowe alkilowanie digoksyny dwuazoal- kanem, co podano jako przyklad w tym samym opisie patentowym, daje sie przeprowadzic tylko w skali laboratoryjnej, ze wzgledu na niebezpie¬ czenstwo eksplozji przy uzyciu tego rodzaju czyn¬ nika.Podane w wyzej wymienionych opisach paten¬ towych RFN sposoby alkilowania digoksyny maja pewne cechy nowosci, co pozwala osiagnac lepsza wydajnosc produktu i wieksza selektywnosc reak¬ cji niz sposób opisany w holenderskim opisie pa- tentowym. Literatura ta podaje, ze powodzenie re¬ akcji metylowania digoksyny za pomoca siarczanu dwumetylowego jako czynnika metylujacego zale¬ zy od wartosci pH mieszaniny reakcyjnej, która mozna regulowac dodajac odpowiednia ilosc wo- dcrollenku barowego. Równie wazna sprawa jest obecnosc izopropylanu glinowego lub tlenku gli¬ nowego oraz obojetnego rozpuszczalnika, na przy¬ klad toluenu. Te srodki stymuluja selektywnosc reakcji monometylowania poprzez kierowanie gru¬ py alkoksylowej w polozenie 15 lub 16 koncowej digitoksozy.Wedlug podanej literatury patentowej w celu oczyszczenia surowej (3-metylodigoksyny, zawiera¬ jacej jeszcze nieprzereagowana digoksyne oraz mniejsze ilosci zanieczyszczen w postaci a- i (3- -polimetylodigoksyn, stosuje sie sposób wielokrot¬ nego podzialu miedzy dwie fazy rozpuszczalników.Podczas naszych prób metylowania digoksyny w roztworze dwuimetyloformamidu stwierdzono, ze uzywajac takich czynników metylujacych, jak ester metylowy kwasu metanosulfonowego /mesylan me¬ tylu/ lub ester metylowy kwasu p-toluenosulfono- wego /tosylan metylu/, których nie wymieniono w wyzej cytowanej literaturze patentowej, w obecnosci wodorotlenku strontowego, tlenku glino¬ wego i dioksanu jako czynników regulujacych war¬ tosc pH mieszaniny reakcyjnej i stymulujacych selektywny przebieg reakcji metylowania digo- 103 874103 874 3 4 ksyny i, w odróznieniu od znanych sposobów, pro¬ wadzac reakcje metyloeteryfikacji w obojetnej atmosferze, otrzymuje sie w wyniku reakcji pro¬ dukt o takiej samej jakosci i z lepsza wydajnos¬ cia niz wedlug niemieckiej literatury patentowej.Dalsze próby pólsyntezy |3-metylodigoksyny za pomoca siarczanu dwumetylowego w obecnosci tlenku glinowego dowiodly, ze selektywna reakcja monometylowania digoksyny w pozycji 16 konco¬ wej digitoksozy w roztworze dwumetyloformamidu zachodzi z wieksza wydajnoscia i w znacznie krót¬ szym czasie w porównaniu do danych z opisu pa¬ tentowego RFN DOS nr 1 901 '043 i opisu patento¬ wego RFN nr 1 643 665, jezeli reakcje prowadzi sie w atmosferze obojetnej oraz w obecnosci wodo¬ rotlenku strontowego i dioksanu, uzytych w ilos¬ ciach okolo 50% mniejszych niz ilosci' wodorotlen¬ ku barowego i toluenu — funkcyjnie analogicz¬ nych odczynników wymienionych w cytowanej po¬ wyzej niemieckiej literaturze patentowej.Przy zastosowaniu chromatografii kolumnowej na zelu, uzywajac jako eluentu mieszaniny chlo¬ rowanych weglowodorów i alkamoli, z produktu reakcji, uprzednio czesciowo oczyszczonego w zwyk¬ ly sposób, mozna wyodrebnic czysta (3-metylodigo- ksyne.Nieprzereagowana digoksyne, odzyskana po oczyszczeniu na drodze chromatograficznej, pod¬ daje sie powtórnemu metylowaniu.Czysta P-metylodigoksyne, wytworzona wedlug opisanego sposobu, zidentyfikowano metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej /TI^C/, przez ozna¬ czenie punktu topnienia i analize widma w pod¬ czerwieni.Przyklad I. 10 g digoksyny rozpusz¬ cza sie w mieszaninie 80 ml dwumetylo¬ formamidu i 80 ml dioksanu, nastepnie dodaje sie 3,5 g wodorotlenku strontowego i 10 g tlenku glinowego o aktywnosci 1—2 wedlug Brock- manna. Do tej zawiesiny wkrapla sie w ciagu go¬ dziny 9,3 g mesylanu metylu rozpuszczonego w 80 ml dioksanu i miesza w atmosferze gazu obo¬ jetnego. Po zakonczeniu dodawania czynnika me¬ tylujacego mieszanine reakcyjna miesza sie w cia¬ gu dalszych 5 godzin, a nastepnie dodaje sie 160 ml chloroformu. Osad odsacza sie i przemywa 160 ml chloroformu. Do przesaczu dodaje sie 40 ml pirydyny, a nastepnie zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem az do otrzymania oleistej pozostalosci, która nastepnie rozciencza sie 300 ml chlorofor¬ mu i czterokrotnie ekstrahuje woda destylowana porcjami po 40 ml. Polaczone ekstrakty chloro¬ formowe osusza sie bezwodnym siarczanem sodo¬ wym, po czyim zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem do suchej pozostalosci. (3-metylodigo- ksyne eluuje sie na kolumnie zawierajacej Si02 mieszanina chloroformu i etanolu w stosunku 93:7.Po rekrystalizacji z octanu etylu, wytracajac woda, otrzymuje sie * 6,7 g |3-metylodigoksyny o temperaturze topnienia 225^-2'29°C. Widmo w pod¬ czerwieni jest identyczne z widmem wzorcowej metylodigoksyny.Przyklad II. 10 g digoksyny rozpuszcza sie w 80 ml dwumetyloformamidu, a nastepnie dodaje sie 40 ml dioksanu, 3,5 g wodorotlenku stronto¬ wego i 10 g tlenku glinowego o aktywnosci 1—2 wedlug Brockmanna. Do tej zawiesiny wkrapla sie w ciagu ©0 minut 12 g tosylanu. metylu roz¬ puszczonego w 40 ml dioksanu i miesza sie w atmosferze gazu obojetnego w temperaturze poko¬ jowej. Po 12-godzinnym mieszaniu otrzymana mie¬ szanine reakcyjna poddaje sie dalszej przeróbce w sposób opisany w przykladzie I. Surowy produkt reakcji monometylowania oczyszcza sie na drodze chromatografii kolumnowej, stosujac jako adsor¬ bent Si02 a jako eluent mieszanine chlorku me¬ tylenu i metanolu w stosunku 95:5. Polaczone frakcje zawierajace (3-metylodigoksyrie odparowu¬ je sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem a otrzymana pozostalosc rekrystalizuje sie z miesza¬ niny chlorku metylenu i czterochlorku wegla w stosunku 1:8. Wydajnosc 0-metylodigoksyny wyno¬ si 6,6 g, temperatura topnienia 225—22!9°C. Widmo w podczerwieni jest identyczne z widmem wzorco¬ wej metylodigoksyny.Przyklad III. 60 g digoksyny rozpuszcza sie w mieszaninie 480 ml osuszonego dwumetylofor¬ mamidu i 240 ml dioksanu, a nastepnie dodaje sie 19,8 g wodorotlenku strontowego i 36 g tlenku glinowego o aktywnosci 1—2 wedlug Brockmanna.W atmosferze gazu obojetnego mieszajac w tem¬ peraturze pokojowej wkrapla sie w ciagu 2 godzin 45 ml swiezo destylowanego siarczanu dwumety¬ lowego rozpuszczonego w 240 ml dioksanu. Po zakonczeniu dodawania czynnika metylujacego mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w obojetnej atmo¬ sferze w ciagu dalszych 2 godzin, po czym dodaje sie 1200 ml chloroformu. Osad odsacza sie i prze¬ mywa 600 ml chloroformu. Nastepnie do przesa¬ czu dodaje sie 270 ml pirydyny, odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem az do otrzymania oleistej pozostalosci, która rozpuszcza sie w 1,8 1 chloroformu i czterokrotnie ekstrahuje woda por¬ cjami po 240 ml. Polaczone i osuszone ekstrakty chloroformowe odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do stalej pozostalosci, z której ekstra¬ huje sie P-metylodigoksyne na kolumnie zawiera¬ jacej SiOz za pomoca mieszaniny chlorku metyle¬ nu i metanolu w stosunku 95:5. Frakcje te odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sta¬ lej pozostalosci, która rekrystalizuje sie z miesza¬ niny acetonu i eteru naftowego w stosunku 97:3.Wydajnosc (3-metylodigoksyny wynosi 40 g, tem¬ peratura topnienia 22'5—i2I29°C. Widmo w podczer¬ wieni jest identyczne z widmem wzorcowej mety¬ lodigoksyny. PL
Claims (4)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania P-metylodigoksyny na 55 drodze selektywnej monometyloeteryfikacji digo¬ ksyny w roztworze formamidu i w obecnosci tlen¬ ku glinowego, znamienny tym ze reakcje prowa¬ dzi sie w atmosferze obojetnej stosujac jako czyn¬ nik metylujacy estry metylowe organicznych lub 60 nieorganicznych kwasowych zwiazków siarki w obecnosci wodorotlenku strontowego oraz obojet¬ nego rozpuszczalnika w temperaturze otoczenia, a czysta (3-metylodigoksyne wyodrebnia sie z wstep¬ nie oczyszczonego surowego produktu metylowania 95 metoda chromatografii kolumnowej na SiOa, elu- \i) 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 ujac mieszanina chloroweglowodórów i nizszych alkanoli.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik metylujacy stosuje sie ester mety¬ lowy kwasu p-toluenosulfonowego, siarczan dwu- metylowy a zwlaszcza ester metylowy kwasu me- tanosulfonowego. 874 6
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie dioksan.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako eluent do chromatografii kolumnowej suro- i wej (3-metylodigoksyny stosuje sie mieszanine chlo¬ roformu i eta.nolu lub korzystnie mieszanine chlor¬ ku metylenu i metanolu. % PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU2046/76A YU39367B (en) | 1976-08-20 | 1976-08-20 | Process for preparing beta-methyl-digoxine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL200288A1 PL200288A1 (pl) | 1978-05-08 |
| PL103874B1 true PL103874B1 (pl) | 1979-07-31 |
Family
ID=25556611
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1977200288A PL103874B1 (pl) | 1976-08-20 | 1977-08-15 | Sposob wytwarzania metylodigoksyny |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4145528A (pl) |
| JP (1) | JPS5331653A (pl) |
| AT (1) | AT352910B (pl) |
| CS (1) | CS202582B2 (pl) |
| DE (1) | DE2734401B2 (pl) |
| FR (1) | FR2362160A1 (pl) |
| GB (1) | GB1545647A (pl) |
| PL (1) | PL103874B1 (pl) |
| SU (1) | SU665807A3 (pl) |
| YU (1) | YU39367B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3216236A1 (de) * | 1982-04-30 | 1983-11-03 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Verfahren zur herstellung von ss-methyldigoxin |
| AT384227B (de) * | 1982-05-05 | 1987-10-12 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von beta-methyldigoxin |
| US4603196A (en) * | 1983-04-27 | 1986-07-29 | Chemie Linz Aktiengesellschaft | Process for the preparation of β-methyldigoxin |
| JPS6249521U (pl) * | 1985-09-13 | 1987-03-27 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1643665B1 (de) * | 1967-09-20 | 1971-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Digoxinaether und Verfahren zur Herstellung derselben |
| BE759912A (fr) * | 1969-12-05 | 1971-06-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | Procede perfectionne de preparation d'ethers monomethyliques dedigoxin |
| DE1962757C3 (de) * | 1969-12-15 | 1979-11-15 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Evomonosid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| US3753974A (en) * | 1969-12-19 | 1973-08-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neriifolin derivatives |
| DE2122209A1 (de) * | 1971-05-05 | 1972-11-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue durch einen Steroidrest substituierte Derivate des Acrylnitrils und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPS5021475A (pl) * | 1973-06-29 | 1975-03-07 | ||
| JPS5028957A (pl) * | 1973-07-16 | 1975-03-24 |
-
1976
- 1976-08-20 YU YU2046/76A patent/YU39367B/xx unknown
-
1977
- 1977-07-29 DE DE2734401A patent/DE2734401B2/de not_active Withdrawn
- 1977-07-29 AT AT559477A patent/AT352910B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-03 GB GB32539/77A patent/GB1545647A/en not_active Expired
- 1977-08-10 US US05/823,379 patent/US4145528A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-15 PL PL1977200288A patent/PL103874B1/pl unknown
- 1977-08-15 CS CS775351A patent/CS202582B2/cs unknown
- 1977-08-18 FR FR7725232A patent/FR2362160A1/fr active Granted
- 1977-08-18 JP JP9832477A patent/JPS5331653A/ja active Pending
- 1977-08-18 SU SU772511704A patent/SU665807A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU204676A (en) | 1982-05-31 |
| US4145528A (en) | 1979-03-20 |
| YU39367B (en) | 1984-10-31 |
| SU665807A3 (ru) | 1979-05-30 |
| FR2362160B3 (pl) | 1980-06-20 |
| DE2734401A1 (de) | 1978-02-23 |
| PL200288A1 (pl) | 1978-05-08 |
| AT352910B (de) | 1979-10-10 |
| JPS5331653A (en) | 1978-03-25 |
| CS202582B2 (en) | 1981-01-30 |
| ATA559477A (de) | 1979-03-15 |
| DE2734401B2 (de) | 1978-10-26 |
| FR2362160A1 (fr) | 1978-03-17 |
| GB1545647A (en) | 1979-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0158467B1 (en) | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives | |
| US4377575A (en) | Corticoid-17-(alkyl carbonates) and process for their manufacture | |
| US5869629A (en) | Synthesis of 9-deoxo-9a-aza-11,12-deoxy-9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12 Hydrogenorthoborate dihydrate and a process for the preparation of azitromicin dihydrate | |
| PL103874B1 (pl) | Sposob wytwarzania metylodigoksyny | |
| JPS6360032B2 (pl) | ||
| US3939144A (en) | Manufacture of N-(benzenesulfonyl)-5-O-desosaminyl-erythromycilamine derivatives | |
| EP0107486A1 (en) | Aminonaphthacene derivatives and their production | |
| Suzuki et al. | Halogenated sesquiterpene phenols and ethers from the red alga Laurencia glandulifera Kuetzing. | |
| EP0000057B1 (de) | Selektiv geschützte 4,6-Di-O-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole | |
| KUMAGAI et al. | An enzyme inhibitor, panosialin, produced by Streptomyces. II | |
| EP0039060A1 (en) | A new method for preparation of anthracycline derivatives | |
| Shiengthong et al. | Triterpenoid constituents of thai medicinal plants—II: Isomeric aglaitriols and aglaiondiol | |
| Takeda et al. | A Partial Synthesis of Caranine1 | |
| EP0532562B1 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 10$g(b)-H-STEROIDEN | |
| SHIMADA et al. | Isolation and characterization of cardiac steroids from seeds of Elaeopendron glaucum PERS. structures of Elaeodendrosides a, D, E, H, I, J and Elaeodendrogenin | |
| US4225524A (en) | Steroid derivatives and process for preparing the same | |
| GB1572970A (en) | Cholestadiene intermediates for vitamin synthesis | |
| Druzgala et al. | Regioselective O-alkylation of cortienic acid and synthesis of a new class of glucocorticoids containing a 17α-alkoxy, a 17α-(1′-alkoxyethyloxy), a 17α-alkoxymethyloxy, or a 17α-methylthiomethyloxy function | |
| US3272803A (en) | 2, 2-ethylenetestosterones | |
| US4603196A (en) | Process for the preparation of β-methyldigoxin | |
| Jian-Min et al. | C19-diterpenoid alkaloids of Aconitum kongboense | |
| Ross et al. | Delstaphisinine and acetyldelphisine, new alkaloids from Delphinium staphisagria | |
| AT384227B (de) | Verfahren zur herstellung von beta-methyldigoxin | |
| Velgová et al. | Some reactions of 16α, 17α-oxido-5α-cholestane derivatives, synthesis of 17α-hydroxycholest-4-en-3-one | |
| Kubota | Studies on the Steroidal Components of Domestic Plants. XX. The Structure of Kogagenin.(2) |