DE2910734A1 - 6-methyl-8 beta -hydrazinomethylergolinbzw. 6-methyl-8 beta -hydrazinomethylergol9-enderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
6-methyl-8 beta -hydrazinomethylergolinbzw. 6-methyl-8 beta -hydrazinomethylergol9-enderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittelInfo
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- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
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Description
DR. STEPHAN G. BESZE I> ES PATENTANWALT
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
Si5SO DACHAU BEI MÖNCHEN»
nee
MDNCHENER STRASSE 8OA
Bundesrepublik Deutschland
TELEPHON: DACHAU 4371
Postscheckkonto Mönchen {BLZ 700 100 80)
Konto-Nr. 1 368 71
Eankkonto-Nr. 906370 bei der Kreis- und Stadtsparkasse
Dachau-Inderedorf (BLZ 700 515 40) iVIA Bayerische Landesbank
Girozentrale, München)
P 1 201
zur -Patentanmeldung
RICHTER GEDEON VEGTESZETI GYAR RT.
Budap e s t, Ungarn
betreffend
6-Methyl-8ß--hydrazino:niethylergolin- heziehungs—
weise e-Methyl-Sß-hydrazinomethylergol-^enderivate, Verfallen zur Herstellung derselben
und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue 6-Methyl-8ß-hydrazino~
methylergolin- beziehungsweise 6-Methyl-8ß-hydrazinomethylergol-9-enderivate,
ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel,
insbesondere solche mit Antiserotoninwirkungen
909839/0891
beziehungsweise serotoninrezeptorantagonistischen Wirkungen,
Wirkungen gegen Depressionen beziehungsweise antidepressiven Wirkungen und blutdrucksenkenden Wirkungen
beziehungsweise hypotensiven Wirkungen.
Es ist aus dem Schrifttum (H. G. Floss, Tetrahedron Letters J52 M976], Seiten 873 bis 9Λ2) bekannt, daß in der
letzten Zeit neben den natürlichen Mutterkornalkaloiden zahlreiche neue halbsynthetische Verbindungen mit Ergolen-
beziehungsweise Ergolinstruktur hergestellt und in die therapeutische Praxis eingeführt wurden. Als Beispiele
für solche Produkte seien N-{i-[Hydroxymethyl]-propyl^-
-1-methyl-D-(+)-lysergsäureamid {i-Methyllysergsäurebutanolamidj
(Methysergid), Lysergsäurebutanolamid (Methylergonovin), 1 ,6-Dimethyl-8ß-carbobenzo3^aminomethyl-
-Ί O ©i-ergolin (Methergolin), i-Methyl-IOoi-methoxydihydrolysergol-5'-bromnicotinat
(Micergolin), 6-Methyl-8ß- -acetylaminomethylergolin (Uterdina) und 2-Chlor-6-methyl-
-8ß-cyanmethylergolin (Lergotril) genannt. Unter den bisher hergestellten beziehungsweise beschriebenen derartigen
Verbindungen kommen aber überhaupt keine 8ß-Hydrazinomethylergolin- beziehungsweise 8ß-Hydrazinomethylergolenderivate
vor.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue S-Methyl-Sß-hydrazinomethylergolin- beziehungsweise
6-Methyl-8ß-hydraz:ij2omethylergol-9-enderivate mit überlegenen
pharmakologischen Wirkungen, insbesondere überlegenen Antiserotoninwirkungen, Wirkungen gegen Depressionen
und blutdrucksenkenden Wirkungen, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende
Arzneimittel vorzusehen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung
erreicht.
- 3 -909833/0831
Gegenstand der Erfindung sind 6-Methyl-8ß-hydrazinomethylergolin-
beziehungsweise 6-Methyl-8ß~hydrazinomethylergol-9-enderivate
der allgemeinen Formel
H H
- N - Ή - R.
- CH-
χ y eine Gruppe der Formeln
-C-C H2 I
d H
- oder
-C=C- bedeutet, H
für Wasserstoff oder einen Methylrest steht und
Wasserstoff, einen niederen Acylrest, einen Di-(niederalkyl) -aminocarbonylrest oder
909339/0897
η/Ι
einen, gegebenenfalls substituierten, Benzoylrest oder N-substitulerten Thiocaxbamoylrest
der allgemeinen Formeln
VI
beziehungsweise
-C-E-Y VII ,
in weichletzteren
Z^ , Z^ und Z, unabhängig voneinander für
Wasserstoff, Halogen beziehungsweise Trifluormethylreste
stehen und
Y einen niederen Alkylrest,
einen Allylrest oder einen Phenylrest bedeutet,
darstellt,
" - 5 -■ 90983370897
sowie ihre Säureadditionssalze.
Vorzugsweise ist der niedere Acylrest, für den 3L· stellen kann, ein solcher mit 1 bis 3i insbesondere 2,
Kohlenstoffatomen.
Ferner ist es bevorzugt, daß die Alkylgruppen des Di-(niederalkyl)-aminocarbonylrestes, für den R* stehen
kann, solche mit 1 bis 3» insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen
sind.
Es ist auch bevorzugt, daß das Halogen beziehungsweise die Halogene, für das beziehungsweise die Z^ , Z~ und/oder
Z-, stehen kann beziehungsweise können, Fluor und/oder Chlor
ist beziehungsweise sind.
Weiterhin ist vorzugsweise der Alkylrest, für den Y stehen kann, ein solcher mit i bis 3* insbesondere
i oder 2, Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugte erfindungsgemäße
Verbindungen sind 6-Methyl-8ß- J^(Ii*-acetylhydrazino)-methyl!-ergol-9-en
sowie seine Säureadditionssalze - und 6-Methyl-8ß-£(F· -methylthiocarbamoylhydrazino) -methyl]-ergol-9-en.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind
zweckmäßig solche mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren, vorzugsweise Maleinsäure und Salzsäure.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß 6-Methyl-8ß-methylsulfonyloxymethylergolin-,
6-Methyl-8ß-toluolsulfonyloxymethylergolin-, 6-Methyl-8ß-methylsulfonyloxymethylergol-9-en- beziehungsweise
ö-Methyl-Sß-toluolsulfonyloxymethylergol-g-
-enderivate der allgemeinen Formel
909839/08St
1$
-JZ-
-(J-Rr
N - GH,
worin χ y VüC1<^ ^ w^-e oben festgelegt sind und E2 einen
Toluolsulfonylrest (Tosylrest) oder Methylsulfonylrest
(Mesylrest) "bedeutet, mit wasserfreiem Hydrazin umgesetzt
werden und die erhaltenen 6-Methyl-8ß-hydrazinomethylergolin-
beziehungsweise 6-Methyl-8ß-hydrazinomethylergol-9-enderivate
der allgemeinen Formel I, bei welchen E^, Wasserstoff bedeutet und χ y und E- wie oben
festgelegt sind, gegebenenfalls
a) zur Herstellung der 6-Methyl-8ß-hydrazinomethylergolin-
beziehungsweise 6-Methyl- -eß-hydrazinomethylergol^-enderivate der
allgemeinen Formel I, bei welchen E,, für einen niederen Acylrest, einen Di-(niederalkyl)-aminocarbonylrest
oder einen Eest der allgemeinen Formel VI steht, mit Säurehalogeniden der allgemeinen Formel
Q-C
HIg
III ,
909839/0897
BAD ORiGfNAt
■η
-jr-
291073*
worin HIg Halogen bedeutet und Q für einen
niederen Alkylrest, einen Di-(niederalkyl)- -aminorest oder einen, gegebenenfalls substituierten,
Phenylrest der allgemeinen Formel
VIII ,
in welchletzterer Z^ , Z~ und Z, wie oben
festgelegt sind, steht, oder mit Säureanhydriden der allgemeinen JOrmel
Q1-C Q2-G
worin Q^. und Qo , die gleich oder verschieden
sein können, die oben festgelegten Bedeutungen von Q haben können und Q^ auch für
einen niederen Halogenacylrest, insbesondere Chlorformylrest, stehen kann, umgesetzt werden
oder
909839/089T
1s
23T073A
b) zur Herstellung der 6-Methyl-8ß-byärazinomethylergolin—
beziehungsweise 6-ilethyl-8ß- -hydrazinomethylergol-9-enderivate der allgemeinen
Formel I, bei welchen R^ für einen
Rest der allgemeinen Formel VIX steht, mit Isothioeyanatderivaten der allgemeinen
Formel , -
T-N = C-S V ,
worin 1 wie oben festgelegt ist, umgesetzt
werden,
worauf gegebenenfalls in an sich ^bekannter Weise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch umsetzen mit einer Säure in Säureadditionssalze überführt
werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird zweckmäßig wie folgt gearbeitet:
Das als Ausgangsverbindung verwendete 6^Methyl-8ß-
-methylsulfonyloxymethylergolin-, 6-Methyl-8ß-toluolsulfonyloxymethylergolin-,
6-Methyl-8ß-methylsulfonyloxymethylergol-9-en-
beziehungsweise 6-Methyl-8ß-toluolsulf onyloxymethylergol-9-enderivat- der allgemeinen Formel II wird in wasserfreiem Hydrazin suspendiert und in
einem Stickstoff strom in einem auf 1500C aufgeheizten
ölbad 30 Minuten lang sieden gelassen und dann werden
die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und unter Vakuum getrocknet.
Gegebenenfalls wird das so erhaltene Produkt in Chloroform
gelöst und dann in Gegenwart einer tertiären Base, im
_ 9 -S09833/Ö89?
allgemeinen tertiären Aminbase, unter Kühlen mit einem
Säureehlorid der allgemeinen Formel III versetzt. Der Verlauf der Reaktion kann mittels DünnschichtChromatographie
verfolgt werden.
Die gegebenenfalls durchzuführende zweite Reaktionsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, die N1-Acylierung
des in der ersten Re akt ions stufe erhaltenen 6-Methyl-8ß~ -hydrazinomethylergolin- beziehungsweise 6-Methyl-8ß-
-hydrazinomethylergol-9-enderivates der allgemeinen Formel
I, bei welchem E,- für Wasserstoff steht, kann vorteilhaft auch in der Weise erfolgen, daß ein aus der entsprechenden
Säure in Dimethylformamid oder Acetonitril in Gegenwart von N-Methylmorpholin mit Chlorameisensäureisobutylester
herstellbares gemischtes Anhydrid der allgemeinen IPormel IV in Dimethylformamid oder Acetonitril mit
der ersteren Verbindung umgesetzt wird.
Zur Durchführung der gegebenenfalls erfolgenden Umsetzung des e-Methyl-eß-hydrazinomethylergolin- beziehungsweise
e-Methyl-Sß-hydrazinomethylergol^-enderivates der
allgemeinen Formel I, bei welchem E^ für Wasserstoff steht,
mit einem Isothiocyanatderivat der allgemeinen IOrmel V
wird vorzugsweise wasserfreies Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und Reaktionsmedium verwendet.
Das erhaltene Produkt kann durch Umkristallisieren oder gegebenenfalls durch Säulenchromatographie gereinigt
und gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt werden.
Die als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendbaren e-Methyl-Sß-methylsulfonyloxymethylergolin-,
6-Methyl-8ß-toluolsulf onyloxymethylergolin-,
- 10 909839/08S7
BAD ORIGINAL
e-Kethyl-SE-i^ethylsulfonyloxymethylergol-S-en- beziehungsweise
o-Kethyl-Sß-toluolsulfonyloxymethylergol-SJ-enderivate
der allgeiaeinen Pormel II können aus den entsprechenden
"bekannten 8ß-Hydroxyme thy !derivat en durch Umsetzen mit
Toluolsulfonyl- beziehungsweise Jlethylsulfonylhalogeniden
hergestellt worden sein. Die näheren Einzelheiten dieses Verfahrens sind in der ungarischen Patentschrift I70 27*1
beschrieben«
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche
1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise zusammen
mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln, enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Eigenschaften,
insbesondere Antiserotoninwirkungen sowie Wirkungen gegen
Depressionen und blutdrucksenkende Wirkungen.
Die Antiserotoninwirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl in vitro als auch in vivo bestimmt
werden. In vitro hemmen diese Verbindungen an isolierten Präparaten von glatten Muskeln die kontrahierende Wirkung
von Serotonin kompetitiv schon in sehr niedrigen Konzentrationen. Diese Untersuchungen wurden an mit Diäthylstilböstrol
sensibilisierten Rattengebarmuttern durchgeführt (J. H. Gaddum, Brit. J.-Pharmacol. 2 #9543* 240)»
In vivo hemmen diese Verbindungen .sowohl bei peroraler
als auch bei parenteraler Verabreichung in hohem Maße die
durch Serotonin verursachten Ödeme« Diese Untersuchungen
wurden an Hatten in der Weise durchgeführt, daß 50 pg Serotonin
als ödemerregende Substanz intraplantar in oede
Pfote der Hatte injiziert xfurden (I. L5, Bonta, Arch» Int«,
Pharmacodja«, 1P|2 jht961~], 14-7) „ In die Versuche wurde
BAD ORIGINAL
jeweils Ii- H-[Sydroxymethylj-propylj-1-methyl-D-(+)-
-lysergsäureamid (Methysergid) als Vergleiciissubstanz eingezogen.
Bie Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden
Tabelle I zusammengestellt.
- 12 -
S09839/Ö8S1
BAD ORIGINAL
- 12 Tabelle I
| «ο O Ol αα CaJ Φ O |
Vei Bei spiel Nr. |
-bindung Bezeichnung |
in vitro in 6/1 |
50%-ige Serc in "\ ED50- i mg/ subkutan |
) t oninhemmmi £ ävo •Wert .η 'kg peroral |
| <ο | 4 | 6-Methyl-8ß- [(N'-acetylhydrazino)- -methyl]-ergolin |
IQ"6 bis 10"9 | 0,3 | 3,0 |
| ' 6 ;'' | 6-Methyl-8ß-C(N'-dimethylcarbamoyl- hydrazino)-methyl]-ergolin |
.'■ΙΟ"6· bis 10~9 | 0,05 | 3,0 | |
| 7 | 1,6-Bimethyl-8ß- [(N'-acetylhydrazino)- -methyl]-ergolin |
10"6 bis 10"9 | 0,03 | 3,ü bis 10,'; | |
| 8 | 6-Methyl-8ß- [(N'-dimethylcarbamoyl- hydrazino)-methyl]-ergol-9-en |
10""9 | 0,160 | 3,0 , | |
| 9 | 6-Methyl-8ß-[(N'-acetylhydrazino)- -methyl]-ergol-9-en |
0,055 | 0,78ü | ||
| N-{i-[Hydroxymethyl] -propyl} -1-methyl~D~(+) - -lysergsäureamid (Methysergid) [Vergleichssubstanz] |
5 χ 1Ό"9 | 0,026 . | 0,640 |
-f I5) -
- „ - 2310734
ao
Eine besonders hervorragende Antiserotoninwirkung wurde also beim dem 6-Methyl-8ß-{j(U"'-acetylhydrazino)-methyl] -ergol-9-en
(Verbindung des Beispieles 9) festgestellt.
Die Wirkung gegen Depressionen von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach der Verfahrensweise der Antagonisierung
von durch Reserpin hervorgerufenen Depressionen an Hausen bestimmt. 18 Stunden nach der intraperitonealen
Verabreichung von 5 mg/kg Reserpin wurde den Mäusen die
zu untersuchende erfindungsgemäße Verbindung beziehungsweise die Vergleichssubstanz j?-(5-D:ünethylaminopropyl)-
-10,11-dihydro-5H-dibenzoLb,f Jazepin [imipramin] in einer
intraperitonealen Dosis von JO mg/kg verabreicht, wonach
die Körpertemperatur der Tiere 5 Stunden lang stündlich gemessen wurde. Der größte Unterschied in C zwischen der
Ausgangskörpertemperatur und den während der 5 Stunden gemessenen Körpertemperaturwerten ist mit i\toC bezeichnet.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden
Tabelle II zusammengestellt.
- 14 -
9098^9/0897
BAD
- 14 Tabelle II
| Ver Beispiel Nr. |
bindung Bezeictiniing |
..U0C |
| 1 | 6-Methyl-8ß-nydrazinomethylergolin | +2,8 |
| 5 | 6-Methyl-8ß-[(]SI '-(4M -f luorbenzoyl^J -hydrazino)- -methyl]-ergolinhydrogenmaleinat |
+1,5 |
| 6 | 6-Metb.yl-8ß-f (N1 -dimethylcarbamoylhydrazino) - -methyl] -ergolin |
+2,5 |
| 7 | 1,6-Dimethyl-8ß-^(N'-acetylhydrazino)-methyl] - -ergolin |
+2,4 |
| 14 | 6-Me thy 1-8B-J](IT1 -methylthiocarbamoylhydrazino) - -methylj -ergol-9-en |
+7,8 I |
| 8 | 6-Methyl-8ß- J](N' -dimethylcarbamoylhydrazino) - -methyl]-ergol-9-en |
+1,6 ί |
| 5~(3-Dimethylaminopropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo [t>, f]azepin flmipramirQ {Yergleiciissubstanz]] |
+5,0 |
Eine besonders ausgeprägte Wxrkung hat also das 6-Methyl-
-8B- j_(N ' -Eethylthiocarbanioylhydrazino) -methyl] -ergol-9-en
(Verbindung des Beispieles 14), wobei die Wirkungsintensität
dieser Verbindung die des bekannten stark gegen Depressionen wirkenden Mittels 5-(3-^imethylaminopropyl)-10,11-dihydro-
-5H-dibenzoLb,fjazepin jjmipramin] erheblich übertrifft.
Die blutdrucksenkende Wirkung wurde durch Messung des Arterienblutdruckes an der rechtsseitigen Arteria carotis
von mit 30 mg/kg 5--&thyl-5-(1-methylbutyl)-barbitursäure
[Pentobarbital] intraperitoneal anästhesierten beziehungsweise narkotisierten Katzen bestimmt. Die Messungen wurden
mit einem Polygraph des Typs Hellige registriert. Die zu untersuchenden erfindungsgemäßen Verbindungen wurden
in einer Dosis von 0,5 mg/kg intravenös verabreicht* Als
Vergleichssubstanz diente Dihydroergotamin, dessen intravenöse blutdrucksenkende Dosis sich in diesen Versuchen
zu 2,0 mg/kg ergab.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.
- 16 909839/080^
- 16 Tabelle III
CO O CO 00
co
co
«4
O
2
Q
| Vt Bei spiel Nr. |
»rbindung Bezeichnung |
Blutdrucksenkung in mm Hg |
Dauer der Blutdrucksenku·■: in Stunden |
| 6 | 6-Methyl-8ß-C(!T-dimethylcarbamoyl- hydrazino)-methyl]-ergolin |
20 bis 30 | 0,5 bis 1,0 |
| 14 | e-Methyl-Sß-tCN'-methylthiocarbamoyl- hydrazino)-methyl3-ergol~9~en |
50 bis 60 | 1,0 bis 1,5 |
| 8 | 6-Methyl-8ß-[(M'-dimethylcarbamoyl- hydrazino)-methyl]-ergol-9-en |
50 bis 70 | 2,0 bis 3,0 |
| 9 | 6-Methyl-8ß-[(N'-acetylhydrazino)- -methyl]-ergol-9-en |
20 bis 40 | 1,0 bis 2,0 |
| Dihydroergotamin ("Vergleichs Sub stanz) |
30 bis 40 | ;. 1,0 bis 1,5 ,, ., |
-χ-
to
—Λ
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen also schon in
niedrigeren Dosen eine blutdrucksenkende Wirkung. Die Höhe und die Zeitdauer dieser blutdrucksenkenden Wirkung übertrifft
die der Vergleichssubstanz Dihydroergotamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Eorm von
verschiedenen festen oder flüssigen zur enteralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Arzneimittelpräparaten,
zum Beispiel Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen und Ingektionslösungen, vorliegen. Solche Arzneimittelpräparate
können nach den bekannten üblichen pharmazeutischen Verfahren zubereitet worden sein. Sie können außer
den erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffen und den üblichen pharmakologisch indifferenten anorganischen beziehungsweise
organischen Trägerstoffen und Hilfsstoffen,
wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, natürlichen beziehungsweise gehärteten ölen und
Wachsen, auch pharmazeutisch brauchbare Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Lösungsvermittler,
Farbstoffe, Süßstoffe und den Geschmack verbessernde Zusätze,
enthalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 e-Methyl-Sß-hydrazinomethylergolin
Es wurden 5 g (0,0146 Mol) e-Methyl-eß-methylsulfonyloxymethylergolin
in 25 cm-' über Bfatriumhydroxyd frisch
destilliertem wasserfreiem Hydrazin suspendiert. Die Suspension wurde in einem Stickstoffstrom unter sorgfältigem
Ausschluß der Luftfeuchtigkeit in einem auf 15Q°C aufge-
- 18 909839/0891
heizten Ölbad 20 Minuten über den Zeitpunkt des Erreichens
des vollständigen Lösens hinaus unter Rückfluß zum Sieden
erhitzt und dann nach dem Abkühlen in einen Kühlschrank gestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurden 2,8 g (71% der Theorie) 6-Methyl-8ß-hydrazinomethylergolin
mit einem Schmelzpunkt von Ύ]Λ bis 172°C und
einem L0Qt) -Wert VO11 -62,8° (c = 0,2; in Tetrahydrofuran)
erhalten.
Beispiel 2
6-Methyl-8ß-hydrazinomethylergol-9-en
6-Methyl-8ß-hydrazinomethylergol-9-en
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff 5 g
6-Methyl-8ß-methylsulfonyloxymethylergol-9-en eingesetzt
wurden. Nach dem Aufarbeiten des Reakionsgemisch.es wurden 2,7 g (68% der Theorie) e-Methyl-Sß-hydrazinomethylergol-
-9-en mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 163°C und einem Wer* von °° ^c = °*2» ^- Tetrahydrofuran) erhalten.
Beispiel 5
1,6-Dimethyl-8ß-hydrazinomethylergolin
1,6-Dimethyl-8ß-hydrazinomethylergolin
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben gearbeitet» jedoch
mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff 5,4 g 1,6-Dimethyl-8ß-p-toluolsulf onyloxymethylergolin eingesetzt
wurden. So wurden 2,2 g (56% der Theorie)
1,6-Dimethyl-8ß-hydrazinomethylergolin mit einem Schmelzpunkt
von 102 bis 103°C und einem JA]2,0""^1^ von -60,4°
(c = 0,2; in Tetrahydrofuran) erhalten.
- 19 909839/0891
Beispiel 4
6-Me thy l-8ß-L(Ii' -acetylliydrazino) -methyl}-ergolin
6-Me thy l-8ß-L(Ii' -acetylliydrazino) -methyl}-ergolin
Es wurden 60 enr wasserfreies Chloroform mit 0,28 cvP
(0,0025 Mol) Ii-Me thylmorp ho lin versetzt und dann wurden
unter kräftigem Rühren "beziehungsweise Schütteln 0,6 g
(0,0021 Mol) wie im Beispiel 1 beschrieben hergestelltes 6-Methyl-8ß-hydrazinomethylergolin zugegeben. Hach dem
vollständigen Lösen des letzteren (was etwa 5 Minuten
dauerte) wurde eine Lösung von 0,184 g (0,0023 Mol) Acetylchlorid in 2 esr Acetonitril zugetropft. Nach der
Zugabe des Acetylchlorides hatte der pH-Wert des Gemisches mindestens 6 zu sein; anderenfalls war weiteres N-Methylmorpholin
bis zum Erreichen dieses pH-Wertes zuzusetzen. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt beziehungsweise
geschüttelt und dann mit 30 cur Wasser versetzt und mit
einer Ammoniumhydroxydlösung bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 8 alkalisch gemacht. Mach dem Zusammenschütteln
wurden die Phasen voneinander getrennt und die organische Phase wurde 2-mal mit Wasser gewaschen, getrocknet
und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol kristallisiert. Die
erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit wenig auf 5°C gekühltem Alkohol gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
So wurde 0,5 g (72,4$ der Theorie) 6-Methyl-8ß-£(N-aeetylhydrazino)-met
hylj-ergolin mit einem Schmelzpunkt von 213 bis 215°C und einem [ö3f°-wert von -38,7°
(c = 1; in 96%-igem Äthanol) erhalten.
6-Methyl-8ß-[(N' - ^J-1' -fluorbenzoylj -hydrazino)-
-methylj-ergolinhydrogenmaleinat
Es wurde wie im Beispiel 4 beschrieben gearbeitet,
909839/083?
jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe 1,1 g
(0,0039 Hol) wie im Beispiel 1 beschrieben hergestelltes 6-Methyl-8ß-hydrazinomethylergolin und 0,68 g (0,0047 Mol)
4-Fluorbenzoylchlorid eingesetzt wurden. Das erhaltene
Reaktionsprodukt wurde durch Umsetzen mit einer äthanolischen
Maleinsäurelösung in das entsprechende Salz überführt. So wurde 0,7 g (45,6% der Theorie) 6-Methyl-8ß-
-C(N1 - Ί41 ' -f luorbenzoylj -hydrazino)-methylj-ergolinhydrogenmaleinat
mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217OC und einem (V}D -Wert von -27 »5°
(c β 1; in 96%-igem Äthanol) erhalten.
6-Methyl-8ß-f (N'-dimethylcarbamoylhydrazino)-
-methyl]-ergolin
Es wurde in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe 0,6 g (0,00213 Mol) wie im Beispiel 1 beschrieben
hergestelltes 6-Methyl-8ß-hydrazinomethylergolin und 0,25 g (0,00234 Mol) Dimethylcarbamoylchlorid eingesetzt
wurden. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wurde
0,5 g (69% der Theorie) 6-Methyl-8ß-pN'-dimethylcarbamoylhydrazino)-methyl]-ergolin
mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 206°G und einemXcCJjp-Wert von -36,2°
(c = 1; in 96%-igem Äthanol) erhalten.
1,6-Dimethyl-8ß-£(N· -acetylhydrazino)-
-methylQ-ergolin
Es wurde zum gemischten Essigsäurechlorameisensäure-
909839/08S1
2%
an hy dr id, welches durch. Lösen von 0,6 g Essigsäure in
25 cnr Acetonitril unter Rühren beziehungsweise Schütteln,
Kühlen der Lösung auf -150C und anschließendes Versetzen
derselben mit 1,39 car Chlorameisensäureisobutylester und
1,1 cnr N-Methylmorpholin sowie 5 Minuten langes Rühren
beziehungsweise Schütteln erhalten worden ist, eine Lösung von 2,8 g wie im Beispiel 3 beschrieben hergestelltes
1,6-Dimethyl-8ß-hydrazinomethylergolin in 10 cnr
Acetonitril zugegeben. Bas Gemisch wurde langsam (in 30 Minuten) auf .Raumtemperatur erwärmt und dann bei Raumtemperatur
2 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und unter Vakuum eingedampft. Der Verdampfungsrückstand
wurde in 200 cur Chloroform gelöst und mit 100 cur Wasser versetzt. Der pH-Wert des Gemisches wurde
mit einer 10%-igen Ammoniumhydroxydlösung auf 8 eingestellt.
Nach dem Zusammenschütteln wurde die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase 3-J&S-1 ^it 3e
100 cmr Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformphasen
wurden vereinigt und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Rohprodukt wurde zum Entfernen
von etwaigen Verunreinigungen auf eine 60 g Silicagel enthaltende Säule aufgetragen und mit einem Gemisch von
Chloroform, Wasser und Methanol im Volumverhältnis von
3D : 0,3 : 9 eluiert. Die Eluatfraktionen wurden durch
Dünnschichtchromatographie analysiert. Die einen R--Wert
von 0,75 zeigenden "Fraktionen wurden vereinigt und unter
Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde aus Ätiianol
kristallisiert. So wurden 1,9 g (60,4% der !Theorie) 1,6-Dimethyl-8ß-|[(N' -acetylhydrazino)-methyl] -ergolin
mit einem Schmelzpunkt von I90 bis 192°C und einem
fd]|°-Wert von -29,7° (c = 1; in 96%-igem Äthanol) erhalten.
- 22 -
909839/0897
6-Methyl-8ß-L (N' -dimethylcarbamoylhydrazino) -methyl^-ergol-9-en
Es wurde in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise gearbeitet,
jedoch, mit dem lint er schied, daß als Ausgangsstoffe
1,2 g (0,0043 Mol) wie im Beispiel 2 beschrieben hergestelltes 6-Methyl-8ß-hydrazinomethylergol-9-en und
0,51 6 (0,004-7 Mol) Dimethylcarbamoylchlorid eingesetzt
wurden. Nach dem Aufarbeiten des Eeaktionsgemisch.es wurde
0,75 g (49,5% der Theorie) e-Methyl-Sß-^N1-dimetnylcarbamoylhydrazino)-methyl]-ergol-9-en
mit einem Schmelzpunkt von 185 "bis 187°C erhalten.
6-Methyl-8ß-{~ (N' -acetylhydrazino) -methyl] -
-ergol-9-en
Es wurde in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise gearbeitet,
jedoch, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe 1,2 g (0,0043 Mol) wie im Beispiel 2 beschrieben
hergestelltes e-Methyl-Sß-hydrazinomethyl-eigiL^-en und
das gemischte Säureanhydrid aus 0,25 cnr Essigsäure mit
0,6 cur Chlor ameisensäure eingesetzt wurden. Der trockene Bückstand der Chloroformfraktion wurde aus Äthanol
kristallisiert. So wurde 0,6 g (43,4% der Theorie) 6-Methyl-8ß-f (N1 -acetylhydrazino) -methy3fJ -ergol-9-eD· mit
einem Schmelzpunkt von 158 bis 160°C und einem
M§°-Wert von +116° (c = 1; in 96%-igem Ätnanol) erhalten.
- 23 909839/0891
6-Methyl-8ß-£[lTr-(3· ' -trifluormethylbenzoyl)-
-hydrazinq] -methyl] -ergol-9-enhydrogenmaleinat
Es wurde in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise gearbeitet,
jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe 1,5 g (0,0054 Mol) wie im Beispiel 2 beschrieben
hergestelltes 6-Methyl-8ß-hydrazinomethyl-ergol-9-en und 1,13 g (0,0059 Mol) 3-Trifluormethylbenzoylfluorid eingesetzt
wurden. Bas erhaltene Heaktionsprodukt wurde mit
einer alkoholischen Maleinsäurelösung in das Hydrogenmaleinat
überführt. So wurden 1,3 g (53% der Theorie) 6-Methyl-8ß-£[N· -(31 ' -trif luormethylbenzoyl)-hydrazino]-
-methyl]-ergol-9-enhydrogenmaleinat mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 1600C und einem [c<]|°-Wert von +81° (c = 1;
in 96%-igem Ithanol) erhalten.
6-Methyl-8ß-j^(N' -methylthiocarbamoylhydrazino) -methyl]-ergolin
Es wurden 1,2 g (0,0043 Mol) wie im Beispiel 1 beschrieben hergestelltes 6-Methyl-8ß-hydrazinomethylergolin in
120 enr wasserfreiem Tetrahydro furan gelöst und die
Lösung wurde auf 0 bis 5°C gekühlt und unter Eühren beziehungsweise
Schütteln mit 0,38 g (0,0052 Mol) Methylisothiocyanat
versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann unter
Vakuum eingedampft. Der ßückstand wurde an einer mit 40 g Silicagel beschickten Säule chromatographiert. Es
wurde mit einem Gemisch von Chloroform, Wasser und Methanol im Volumverhältnis von 100 ί 0,3 : 20 eluiert. Die
- 24 909839/0897
Fraktionen mit einem R~-Wert von 0,45 vnirden vereinigt und
2ur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Äthanol kristallisiert. So wurde 1,1 g (76,8% der Theorie) 6-Methyl-
-methylthiocarbamoylhydrazino) -methyl}-ergolin mit
einem Schmelzpunkt von 220 bis 2210C und einem
| von -45,7° (c = 1; in 96%-igem Äthanol) erhalten.
6-Methy1-8B-C(N1 -phenyl thiocarbamoylhydrazino) -methyl]-ergolin
Es wurde in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe
0,7 g (0,0025 Mol) wie im Beispiel 1 beschrieben hergestelltes 6-Methyl-8ß-hydrazinomethylergolin und
0»38 g (0,0028 Mol) Phenylisothiocyanat eingesetzt wurden.
Die Fraktionen mit einem R~-Wert von 0,60 wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wurde aus Äthanol
kristallisiert. So wurde 0,85 6 (81,5% der Theorie) · 6-Methyl-8ß-C(N· -phenylthiocarbamoylhydrazino) -methyl}-
-ergolin mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 206°C und
einem [dQjp-Wert von -54,5° (c = 1; in 96%-igem Äthanol)
erhalten.
6-Methyl-8ß- {JQJ1 -allylthiocarbamoylhydrazino)-
-methyl]-ergolin
Es wurde in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise gearbeitet,
3e(^oca mi"fc äem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe
- 25 909833/0897
4 g (0,142 Mol) wie im Beispiel 1 besciirieben hergestelltes
S-Kethyl-Sß-hydrazinomethylergolin und 1,68 g (0,0170 HoI)
Allylisothiocyanat eingesetzt wurden. Der Yerdaspfungsrückstand
der vereinigten Fraktionen mit einem R~-Wert
von 0,70 wurde aus Äthanol kristallisiert. So wurden 3,8 g (72,6% der Theorie) 6-Methyl-8ß-[(N'-allylthiocarbamoylhydrazino)-methyl3-ergolin
mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 2080C und einem [ck]|°-Wert von -53,2°
(c = 1; in 96%-igem Äthanol) erhalten.
6-Methyl-8ß- \£N' -methylthiocarbamoylhydrazino) —methyl]-ergo1-9—en
Es wurde in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise gearbeitet,
jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe 1,0 g (0,0036 Mol) wie im Beispiel 2 beschrieben
hergestelltes 6-Methyl-8ß-hydrazinomethylergol-9-en und 0»3Ί S (0,0043 Mol) Methylisothiocyanat eingesetzt wurden.
So wurde als Produkt 0,9 g (70,7% der !Theorie) 6-Methyl-
-8β-£(ϊΓ· -methylthiocarbamoylhydrazino) -methyl^-ergol^-en
mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 2200C erhalten.
Beispiel 15 Zubereiten eines pharmazeutischen Präparates
Zur peroralen Verabreichung geeignete Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 1 mg wurden aus den folgenden
Bestandteilen bereitet:
- 26 -
909839/0897
BAD ORIGINAL
hydraζino)-methyij—ergol-9-en
Milchzucker
Maisstärke
Polyvinylpyrrolidon Talk
Magnesiumstearat Durchschnittsgewicht
Die Tabletten wurden mit einem Film- oder Zuckerüberzug
verseilen.
| 246, | 5 | mg |
| 25 | mg | |
| 10 | mg | |
| 15 | mg | |
| 2, | 5 | mg |
| 500, | 0 | mg |
Patent ansprücne
90 98 3 9/Ö8S
BAD ORIGINAL
Claims (9)
- Patentansprüchee-Methyl-Sß-hydrazinomethylergolin- "beziehungsweise G-Methyl-Bß-hydrazinomethylergol-'J-enderivate der allgemeinen Formelworxnχ y eine Gruppe der Eormeln - C - C -I oder -C=C- bedeutet,R für Wasserstoff oder einen Methylrest steht undWasserstoff, einen niederen Acylrest, einen Di-(niederalkyl) -aminocarbonylrest- 28 -9098 3 9AO897/■-oder einen, gegebenenfalls substituierten, Benzoylrest oder Έ-substituierten Thiocarbamoylrest der allgemeinen FormelnVIbeziehungsweise- C - Ή - T SVII ,in weichletzterenund 2, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen beziehungsweise TrifluormethyIre ste stehen undY einen niederen Alkyl-rest, einen Allylrest oder einen Phenylrest bedeutet,darstellt, .
sowie ihre Säureadditionssalze. - 2.) G-Methyl-Sß-hydrazinomethylergolin- beziehungsweise G-Hethyl-Sß-hydrazinomethylergol-S-enderivate nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß der niedere Acylrest, für den Kx, stehen kann, ein solcher mit
1 bis 3» insbesondere 2, Kohlenstoff atomen ist. - 3.) e-Methyl-eß-hydrazinomethylergolin- beziehungsweise 6-Methyl-8ß-hydrazinomethylergol-9-enderivate nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppen des Di-(niederalkyl)-aTninocarbonylrestes, für den Rx, stehen kann, solche mit 1 bis 5» insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen sind.
- 4.) e-Methyl-eß-hydrazinomethylergolin- beziehungsweise 6-Methyl-8ß-hydrazinomethylergol-9-enderi'v-ate nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogen beziehungsweise die Halogene, für das beziehungsweise die Zx, , Zp und/oder Z-, stehen kann beziehungsweise können, Fluor und/oder Chlor ist beziehungsweise sind.
- 5.) 6-Methyl-8ß-hydrazinomethylergolin- beziehungsweise 6-Metb^l-8ß-hydrazinomethylergol-9-enderivate nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den Y stehen kann, ein solcher mit 1 bis 3» insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist·- 30 -309839/089T-BAD ORIGINAL
- 6.) 6-Nethyl-8ß- [(N' -acetylhydrazlno) -methyl] -ergol-9-en sowie seine Säureadditionssalze.
- 7.) 6-Methyl-8ß- [(N' -methylthiocarbamoylhydrazino)-methyll -ergol-9-en.
- 8.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Methyl-8ß~methylsulf onyloxymethylergolin-, 6-Methyl- -8ß-toluolsulfonyloxymethylergolin-, 6-Methyl-8ß- -methylsulfonyloxymethylergol-9-eii- beziehungsweise 6-Methyl-8ß-toluolsulfonylo3q5anethylergol-9-enderivate der allgemeinen Formel- CH.worin χ y und E wie im Anspruch i festgelegt sind und Rg einen Toluolsulfonylrest oder Methylsulfonylrest bedeutet, mit wasserfreiem Hydrazin, umsetzt und die erhaltenen 6-Methyl-8ß-hydrazxnomethyiergolin— beziehungsweise 6-Methyl-8ß-hydrazinomethylergol-9-en~ derivate der allgemeinen Formel I, bei welchen909839/0831291Q73*ExJ Wasserstoff bedeutet und χ y und R wie im Anspruch 1 festgelegt sind, gegebenenfallsa) zur Herstellung der 6-Methyl-8ß-hydrazinomethylergolin- beziehungsweise 6-Methyl-8ß- -hydrazinomethylergol-9-enderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Ry, für einen niederen Acylrest, einen Di-(niederalkyl)- -aminocarbonylrest oder einen Best der allgemeinen Formel VI steht, mit Säurehalogeniden der allgemeinen FormelIll , HIgworin HIg Halogen bedeutet und Q für einen niederen Alkylrest, einen Di-(niederalkyl)- -aminorest oder einen, gegebenenfalls substituierten, Phenylrest der allgemeinen FormelZ1Z3in v/elchletzterer Z^ , Z^ und Z^ wie in den Ansprüchen 1 und 4 festgelegt sind, steht,909839/08Stoder mit Säureanhydriden der allgemeinen PormelQ1-C^^O IV,Q2 - C<^worin CL· und Q2 * ^ie gleich oder verschieden sein können, die oben festgelegten Bedeutungen von Q haben können und Qo auch für einen niederen Halogenacylrest stehen kann, umsetzt oderb) zur Herstellung der 6-Methyl-8ß-hydrazinomethylergolin- beziehungsweise 6-Methyl-8ß- -hydrazinomethylergol-9-enderivate der allgemeinen Pormel I, bei welchen E^. für einen Rest der allgemeinen Pormel VII steht, mit Isothiocyanatderivaten der allgemeinen Pormelworin Y wie in den Ansprüchen 1 und 5 festgelegt ist, umsetzt,worauf man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Pormel I durch Umsetzen mit einer Säure in Säureadditionssalze überführt.- 33 909839/0897
- 9.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Λ oder mehr Verbindungen nach. Anspruch 1 bis 7 &ls Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln.9O9839/089T
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