第1の態様において、本開示は、とりわけ、式(X):
[式中:
環Aは
であり;
Wは、NまたはCR
16であり;
W’は、各々、N、O、S、およびCR
16より独立して選択され、ここでW’のうち少なくとも1個はCR
16以外の基であり、W’のうち多くても一つだけはOまたはSとして選択され;
R
1およびR
2は、H、C
1-C
6アルキル、C
1-C
6ハロアルキル、C
1-C
6ヒドロキシアルキル、C
1-C
6アルコキシアルキル、およびC
3-C
6シクロアルキルNより独立して選択されるか;
あるいはまた、R
1およびR
2は、それらが結合する原子と一緒になって、C
3-C
6シクロアルキル、または4~6員のヘテロサイクル(1-2個のヘテロ原子を有する)を形成し、ここで該シクロアルキルまたはヘテロサイクルは0-4個のFおよび0-1個のOHで置換され;
R
16は、各々、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、N(R
a)
2、C
1-C
3-アルキル、C
1-C
3-ハロアルキル、C
1-C
3-アルコキシ、C
1-C
4-ヒドロキシアルキル、C
1-C
3-ハロアルコキシ、C
3-C
6-シクロアルキル、およびC
3-C
6-ハロシクロアルキルより独立して選択され;
R
aは、各々、H、C
1-C
4-アルキル、C
1-C
4-ハロアルキル、C
1-C
4-ヒドロキシアルキル、およびC
3-C
6-シクロアルキルより独立して選択されるか;
あるいは、2個のR
aが、それらが結合する窒素原子と一緒になって結びつき、5~6員のヘテロサイクル(N、OおよびSより選択される0-2個のさらなるヘテロ原子を含有する)を形成し;
Yは、5-テトラゾリル、SO
3H、PO
2H、PO
3H
2、COOR、
であり;
Rは、各々、H、C
1-C
6アルキル、C
1-C
6-ハロアルキル、C
1-C
6-ヒドロキシアルキル、C
3-C
7シクロアルキル、C
6-10-アリール-C
1-C
6アルキル、ヘテロサイクル-C
1-C
6アルキルより独立して選択され、ここで該ヘテロサイクルは4-10員の基(N、O、またはSより選択される1-3個のヘテロ原子を有する)であり、該アリールおよびヘテロサイクルは、各々、C
1-C
3アルキル、ハロ、OH、またはC
1-C
3フルオロアルキルより選択される0-3個の基で置換され;
R
sは、各々、H、C
1-C
6アルキル、C
1-C
6-ハロアルキル、C
1-C
6-ヒドロキシアルキル、C
3-C
7シクロアルキル、C
3-C
7シクロアルキルC
1-C
3アルキル、C
6-10アリール、C
6-10-アリール-C
1-C
6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C
1-C
6-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロサイクル-C
1-C
6-アルキルより独立して選択され、ここで、ヘテロアリールは5-10員の基であり、ヘテロサイクルは4-10員の基であって、各々、N、O、またはSより選択される1-3個のヘテロ原子を有し;
Zは、各々、結合手、O、S、N(R
z)、C(R
z)
2、C=O、C(=O)N(R
z)、N(R
z)C(=O)、C(R
z)
2C(R
z)
2、OC(R
z)
2、SC(R
z)
2、N(R
z)C(R
z)
2、C(R
z)
2O、C(R
z)
2S、C(R
z)
2N(R
z)より独立して選択され;
R
zは、各々、H、C
1-C
4-アルキル、C
1-C
6-ヒドロキシアルキル、C
1-C
6-アルコキシアルキル、C
1-C
4-ハロアルキル、C
3-C
10-シクロアルキル、5-10員のヘテロサイクル-C
1-C
6-アルキル、5-10員のヘテロサイクル、C
3-C
10-シクロアルキル-C
1-C
6-アルキル、4~7員のヘテロシクリル(N、O、またはSより独立して選択される、1-2個のヘテロ原子を有する)より独立して選択されるか、あるいはまた、2個のR
z基は同じ原子または隣接する原子にあるかのいずれかであり、一緒になってC
3-C
6-シクロアルキルまたは4~7員のヘテロサイクル(N、OおよびSより選択される1-2個のヘテロ原子を含有する)を形成し;
Gは、4~11員のヘテロサイクル(N、O、およびSより選択される1-4個の原子を有する)、C
3-C
8-シクロアルキル、C
6-C
10-アリール、または5~10員のヘテロアリール(N、O、またはSより選択される1-4個の原子を有する)より選択され;ここで、該ヘテロサイクル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、=O、F、Cl、Br、I、C
1-C
6-アルキル、C
1-C
6-アルコキシ、C
1-C
6-ハロアルキル、C
1-C
6-ヒドロキシアルキル、C
3-C
8シクロアルキル、C
3-C
8シクロアルケニル、CH
2-フェニル、OH、OR
x、SR
x、N(R
x)
2、CO(R
x)、CON(R
x)
2、CO
2R
x、N(R
x)CO
2(R
x)、N(R
x)CO(R
x)、N(R
x)CON(R
x)
2、S(O)
2(R
x)、S(O)
2N(R
x)
2、またはN(R
x)S(O)
2(R
x)からなる群より独立して選択される0-3個の置換基で置換され;
R
xは、H、C
1-6アルキル、C
1-4ハロアルキル、C
1-4ヒドロキシアルキル、フェニル、CH
2-フェニルであり;
環Bは
であり;
基Cは
であり;
R
3は、C
1-4ヒドロキシアルキル、C
1-4ハロアルキル、C
1-6-ヒドロキシシクロアルキル、C
1-6-ハロシクロアルキル、COOR、CON(R
z)
2、5-6員のヘテロアリール、または
であり;
R
4は、H、F、Cl、Br、CF
3、CN、N(R
z)
2、CON(R
z)
2,C
1-4アルキル、C
1-4ハロアルキル、C
1-4アルコキシアルキル、C
1-4ヒドロキシアルキル、C
3-6-シクロアルキル、C
3-6-ハロシクロアルキル、C
3-6-アルコキシシクロアルキル、C
3-C
6-シクロアルキル-C
1-C
6-アルキル、またはC
3-6-ヒドロキシシクロアルキルであり;
R
5は、C
1-6アルキル、C
1-6ハロアルキル;C
1-6アルコキシアルキル、C
3-6-シクロアルキル-C
0-4-アルキル(1-3個のハロゲンで置換されてもよい)、またはC
1-3-アルコキシ基であり;
R
6は、H、F、Cl、Br、CF
3、CN、N(R
z)
2、CON(R
z)
2、C
1-4-アルキル、C
1-4-ハロアルキル、C
1-4-アルコキシアルキル、C
1-4ヒドロキシアルキル、C
3-6-シクロアルキル、C
3-6-ハロシクロアルキル、C
1-6-アルコキシ-C
3-C
6-シクロアルキル、またはC
3-6-ヒドロキシシクロアルキルであり;および
R
7およびR
8は、H、C
1-C
4-アルキル、C
1-C
4-ヒドロキシアルキル、C
1-C
4-ハロアルキル、C
3-C
6-シクロアルキルより独立して選択されるか、あるいはまた、R
7およびR
8は、それらが結合する原子と一緒になって結びつき、C
3-C
9シクロアルキル、C
3-C
9-ハロシクロアルキル、C
3-C
9-ヒドロキシシクロアルキル、または4~7員のヘテロサイクル(N、O、またはSより選択される1-2個のヘテロ原子を有する)を形成することができ、該シクロアルキルおよびヘテロサイクルは、各々、所望により、1-4個のF、OH、C
1-4アルキル、C
1-4ハロアルキル、C
1-4アルコキシアルキル、またはC
1-4ヒドロキシアルキルで置換されてもよく、6員のアリール、または5-6員のヘテロアリール環と縮合してもよい]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を提供する:
ただし、式(X)の化合物は、以下:
で示される化合物以外の化合物である。
もう一つ別の態様において、本開示は、とりわけ、式(I):
[式中、
環Aは、
であり;
Wは、NまたはCR
16であり;
W’は、各々、N、O、S、およびCR
16より独立して選択され、ここでW’のうち少なくとも1つはCR
16以外の基であり、W’のうち多くても1つだけはOまたはSとして選択され;
R
1およびR
2は、H、C
1-C
6アルキル、C
1-C
6ハロアルキル、C
1-C
6ヒドロキシアルキル、C
1-C
6アルコキシアルキル、およびC
3-C
6シクロアルキルより独立して選択され;
あるいはまた、R
1およびR
2は、それらが結合する原子と一緒になって結びつき、C
3-C
6シクロアルキル、または4~6員のヘテロサイクル(1-2個のヘテロ原子を有する)を形成し、ここで該シクロアルキルまたはヘテロサイクルは、0-4個のF、および0-1個のOHで置換され;
R
16は、各々、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、N(R
a)
2、C
1-C
3-アルキル、C
1-C
3-ハロアルキル、C
1-C
3-アルコキシ、C
1-C
4-ヒドロキシアルキル、C
1-C
3-ハロアルコキシ、C
3-C
6-シクロアルキル、およびC
3-C
6-ハロシクロアルキルより独立して選択され;
R
aは、各々、H、C
1-C
4-アルキル、C
1-C
4-ハロアルキル、C
1-C
4-ヒドロキシアルキル、およびC
3-C
6-シクロアルキルより独立して選択されるか;
あるいは2個のR
aが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5~6員のヘテロサイクル(N、OおよびSより選択される0-2個のさらなるヘテロ原子を含有する)を形成し;
Yは、5-テトラゾリル、SO
3H、PO
2H、PO
3H
2、COOR、
であり;
Rは、各々、H、C
1-C
6アルキル、C
1-C
6-ハロアルキル、C
1-C
6-ヒドロキシアルキル、C
3-C
7シクロアルキル、C
6-10-アリール-C
1-C
6アルキル、ヘテロサイクル-C
1-C
6アルキルより独立して選択され、ここで該ヘテロサイクルは、4-10員の基(N、O、またはSより選択される1-3個のヘテロ原子を有する)であり、ここで該アリールおよびヘテロサイクルは、各々、C
1-C
3アルキル、ハロ、OH、またはC
1-C
3フルオロアルキルより選択される0-3個の基で置換され;
R
sは、各々、H、C
1-C
6アルキル、C
1-C
6-ハロアルキル、C
1-C
6-ヒドロキシアルキル、C
3-C
7シクロアルキル、C
3-C
7シクロアルキルC
1-C
3アルキル、C
6-10アリール、C
6-10-アリール-C
1-C
6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C
1-C
6-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロサイクル-C
1-C
6-アルキルより独立して選択され、ここで、ヘテロアリールは5-10員の基であり、ヘテロサイクルは4-10員の基であって、各々、N、O、またはSより選択される1-3個のヘテロ原子を有し;
Zは、各々、結合手、O、S、N(R
z)、C(R
z)
2、C=O、C(=O)N(R
z)、N(R
z)C(=O)、C(R
z)
2C(R
z)
2、OC(R
z)
2、SC(R
z)
2、N(R
z)C(R
z)
2、C(R
z)
2O、C(R
z)
2S、C(R
z)
2N(R
z)より独立して選択され;
R
zは、各々、H、C
1-C
4-アルキル、C
1-C
4-ヒドロキシアルキル、C
1-C
4-ハロアルキル、C
3-C
6-シクロアルキルより独立して選択されるか、あるいはまた、2個のR
z基は同じ原子または隣接する原子にあるかのいずれかであり、一緒になってC
3-C
6-シクロアルキルまたは4~7員のヘテロサイクル(N、OおよびSより選択される1-2個のヘテロ原子を含有する)を形成し;
Gは、N、O、およびSより選択される1-4個の原子を有する4~11員のヘテロサイクル、C
3-C
8-シクロアルキル、C
6-C
10-アリール、またはN、O、およびSより選択される1-4個の原子を有する5~10員のヘテロアリールより選択され;ここで、ヘテロサイクル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、=O、F、Cl、Br、I、C
1-C
6-アルキル、C
1-C
6-アルコキシ、C
1-C
6-ハロアルキル、C
1-C
6-ヒドロキシアルキル、OH、OR
x、SR
x、N(R
x)
2、CO(R
x)、CON(R
x)
2、CO
2R
x、N(R
x)CO
2(R
x)、N(R
x)CO(R
x)、N(R
x)CON(R
x)
2、S(O)
2(R
x)、S(O)
2N(R
x)
2、またはN(R
x)S(O)
2(R
x)より独立して選択される0-3個の置換基で置換され;
R
xは、H、C
1-6アルキル、C
1-4ハロアルキル、C
1-4ヒドロキシアルキル、フェニル、CH
2-フェニルであり;
環Bは、
であり;
基Cは
であり;
R
3は、C
1-4ヒドロキシアルキル、C
1-4ハロアルキル、C
1-6-ヒドロキシシクロアルキル、C
1-6-ハロシクロアルキル、COOR、CON(R
z)
2、または
であり;
R
4は、H、F、Cl、Br、CF
3、CN、N(R
z)
2、CON(R
z)
2,C
1-4アルキル、C
1-4ハロアルキル、C
1-4アルコキシアルキル、C
1-4ヒドロキシアルキル、C
1-6-シクロアルキル、C
1-6-ハロシクロアルキル、C
1-6-アルコキシシクロアルキル、またはC
1-6-ヒドロキシシクロアルキルであり;
R
5は、C
1-6アルキル、C
1-6ハロアルキル;C
1-6アルコキシアルキル、C
3-6-シクロアルキル-C
0-4-アルキル(1-3個のハロゲンで置換されてもよい)、またはC
1-3-アルコキシ基であり;
R
6は、H、F、Cl、Br、CF
3、CN、N(R
z)
2、CON(R
z)
2、C
1-4-アルキル、C
1-4-ハロアルキル、C
1-4-アルコキシアルキル、C
1-4ヒドロキシアルキル、C
1-6-シクロアルキル、C
1-6-ハロシクロアルキル、C
1-6-アルコキシシクロアルキル、またはC
1-6-ヒドロキシシクロアルキルであり;および
R
7およびR
8は、H、C
1-C
4-アルキル、C
1-C
4-ヒドロキシアルキル、C
1-C
4-ハロアルキル、C
3-C
6-シクロアルキルより独立して選択されるか、あるいはまた、R
7およびR
8、それらが結合する原子と一緒になって結びつき、C
3-C
6-シクロアルキル、C
3-C
6-ハロシクロアルキル、C
3-C
6-ヒドロキシシクロアルキル、または4~7員のヘテロサイクル(N、O、またはSより選択される1-2個のヘテロ原子を有する)を形成することができ、可能性として、1-4個のF、OH、C
1-4-アルキル、C
1-4-ハロアルキルC
1-4-アルコキシアルキル、C
1-4-ヒドロキシアルキルでさらに置換されてもよい]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を提供する:
ただし、式(X)の化合物は、以下:
で示される化合物以外の化合物である。
以下に後記される種々の態様において、種々の実施態様が、たとえ、式(I)および式(X)の一方だけを述べるとしても、それらは、式(I)または式(X)に等しく適合されうる。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
基Cが
である、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
R
1およびR
2がHであり;
R
3が、H、C
1-2ヒドロキシアルキル、CO
2H、CO
2-C
1-6-アルキル、CONH
2、CONH(C
1-6-アルキル)、CON(C
1-6-アルキル)
2、または
であり;
R
4が、H、F、Cl、Br、CF
3、CN、C
1-3アルキル、C
1-3ハロアルキル、またはC
1-2ヒドロキシアルキルであり;
R
5が、C
1-6アルキル、C
3-6シクロアルキル、またはO(C
1-6アルキル)であり;
R
6が、水素またはC
1-4アルキルであり;
R
7およびR
8が、H、C
1-4アルキル、C
1-4ハロアルキル、またはC
1-3ヒドロキシアルキルであるか、あるいはまた、R
7およびR
8が、それらが結合する原子と一緒になって結びつき、C
3-C
6-シクロアルキル、またはC4-C7-ヘテロサイクルを形成し;および
Rが、H、C
1-6アルキル、C
1-6ヒドロキシアルキル、または
である、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
基Cが
であり;
R
1およびR
2がHであり;
R
3が、ヒドロキシアルキル、CO
2H、または
であり;
R
4が、C
1-3アルキル、C
1-3ハロアルキル、またはC
1-3ヒドロキシアルキルであり;および
R
5がエチル、n-プロピル、またはn-ブチルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の実施態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
Gが、5~10員のヘテロサイクル(N、O、およびSより選択される1-3個の原子を有する)、フェニル、またはC6-C10-ヘテロアリール(N、O、およびSより選択される1-3個の原子を有する)より選択され;ここで該ヘテロサイクル、フェニル、およびヘテロアリールは、=O、Cl、Br、I、F、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-ヒドロキシアルキル、OH、ORx、 N(Rx)2、CO(Rx)、CON(Rx)2、CO2Rx、N(Rx)CO2(Rx)、N(Rx)CO(Rx)、N(Rx)CON(Rx)2、S(O)2(Rx)、S(O)2Rx、S(O)2N(Rx)2、N(Rx)S(O)2(Rx)、またはN(Rx)S(O)2Rxからなる群より独立して選択される0-3個の置換基で置換され;
Rxが、H、C1-6アルキル、CF3、フェニル、CH2-フェニルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
環Bが
であり、
そのいずれも、所望によって、0-2個のFで置換されてもよく;
Yが、COOH、COOMe、COOEt、
5-テトラゾリル、SO
3H、
である、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
Yが、COOH、5-テトラゾリル、SO
3H、
であり;および
R
sが、C
1-6アルキル、C
6-10-アリール-C
1-C
6-アルキル、または(CH
2Ph)である、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
環Aが
であり;および
R
aがHまたはFである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
Gが、フェニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、イソインドリニル、ピロリジニルより選択され;そのいずれもが=O、Cl、Br、I、F、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、OH、ORx、N(Rx)2、CO(Rx)、CON(Rx)2、CO2Rx、N(Rx)CO2(Rx)、N(Rx)CO(Rx)、N(Rx)CON(Rx)2、S(O)2(Rx)、S(O)2N(Rx)2、またはN(Rx)S(O)2Rxからなる群より独立して選択される0-3個の置換基で置換されており;および
RxがH、C1-3アルキル、CF3、フェニル、CH2-フェニルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
Yが、COOH、5-テトラゾリル、
であり;および
R
sがC
1-6アルキルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
環Bが
であり、そのいずれもが0-2個のFで置換される、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
環Bが
であり、そのいずれもが0-2個のFで置換され、
環Aが
であり;
Zが結合手またはNR
aであり;
Gが、イソインドリニル-1,3-ジオン、ピロリジン-2,5-ジオン、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニルであり、そのいずれもが、=O、C
1-4アルキル、-O-R
x、C
1-4ハロアルキル、-C(O)NR
x、-N(R
x)
2、およびFより選択される0-3個の置換基で置換されてもよく;
R
5がC
3-4アルキルであり;
R
6がC
3-4アルキルであり;
R
aが、水素、C
1-4-アルキル、およびC
1-2-ハロアルキルであり;および
Yが、テトラゾリル、COOH、1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、または-SO
2NHCOO-nブチルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
環Aが
であり;
Wが、NまたはCR
16であり;
W’が、各々、N、O、S、およびCR
16より独立して選択され、ここでW’のうち少なくとも1つはCR
16以外の基であり、W’のうち多くても1つだけはOまたはSとして選択され;
R
1およびR
2が、H、C
1-C
6アルキル、C
1-C
6ハロアルキル、C
1-C
6ヒドロキシアルキル、C
1-C
6アルコキシアルキル、およびC
3-C
6シクロアルキルより独立して選択されるか;
あるいはまた、R
1およびR
2が、それらが結合する原子と一緒になって結びつき、C
3-C
6シクロアルキル、または4~6員のヘテロサイクル(1-2個のヘテロ原子を有する)を形成し、該シクロアルキルまたはヘテロサイクルは0-4個のFおよび0-1個のOHで置換され;
R
16が、各々、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、N(R
a)
2、C
1-C
3-アルキル、C
1-C
3-ハロアルキル、C
1-C
3-アルコキシ、C
1-C
4-ヒドロキシアルキル、C
1-C
3-ハロアルコキシ、C
3-C
6-シクロアルキル、およびC
3-C
6-ハロシクロアルキルより独立して選択され;
R
aが、各々、H、C
1-C
4-アルキル、C
1-C
4-ハロアルキル、C
1-C
4-ヒドロキシアルキル、およびC
3-C
6-シクロアルキルより独立して選択されるか;
あるいは2個のR
aが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5~6員のヘテロサイクル(N、OおよびSより選択される0-2個のさらなるヘテロ原子を含有する)を形成し;
Yが、5-テトラゾリル、SO
3H、PO
2H、PO
3H
2、COOR、
であり;
Rが、各々、H、C
1-C
6アルキル、C
1-C
6-ハロアルキル、C
1-C
6-ヒドロキシアルキル、C
3-C
7シクロアルキル、C
6-10-アリール-C
1-C
6アルキル、ヘテロサイクル-C
1-C
6アルキルより独立して選択され、ここで該ヘテロサイクルは4-10員の基(N、O、またはSより選択される1-3個のヘテロ原子を有する)であり、該アリールおよびヘテロサイクルは、各々、C
1-C
3アルキル、ハロ、OH、またはC
1-C
3フルオロアルキルより選択される0-3個の基で置換され;
R
sが、各々、H、C
1-C
6アルキル、C
1-C
6-ハロアルキル、C
1-C
6-ヒドロキシアルキル、C
3-C
7シクロアルキル、C
3-C
7シクロアルキル-C
1-C
3アルキル、C
6-10アリール、C
6-10-アリール-C
1-C
6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C
1-C
6-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロサイクル-C
1-C
6-アルキルより独立して選択され、ここで該ヘテロアリールおよびヘテロサイクルは、各々、4-10員の基(N、O、またはSより選択される1-3個のヘテロ原子を有する)であり;
Zが、各々、結合手、O、S、N(R
z)、C(R
z)
2、C=O、C(=O)N(R
z)、N(R
z)C(=O)、C(R
z)
2C(R
z)
2、OC(R
z)
2、SC(R
z)
2、N(R
z)C(R
z)
2、C(R
z)
2O、C(R
z)
2S、C(R
z)
2N(R
z)より独立して選択され;
R
zが、各々、H、C
1-C
4-アルキル、C
1-C
4-ヒドロキシアルキル、C
1-C
4-ハロアルキル、C
3-C
6-シクロアルキルより独立して選択されるか、あるいはまた、2個のR
z基は同じ原子または隣接する原子にあるかのいずれかであり、一緒になってC
3-C
6-シクロアルキルまたは4~7員のヘテロサイクル(N、OおよびSより選択される1-2個のヘテロ原子を含有する)を形成し;4~11員の
Gが、4~11員のヘテロサイクル(N、O、およびSより選択される1-4個の原子を有する)、C
3-C
8-シクロアルキル、C
6-C
10-アリール、または5~10員のヘテロアリール(N、O、およびSより選択される1-4個の原子を有する)より選択され;ここで該ヘテロサイクル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、=O、F、Cl、Br、I、C
1-C
6-アルキル、C
1-C
6-アルコキシ、C
1-C
6-ハロアルキル、C
1-C
6-ヒドロキシアルキル、OH、OR
x、SR
x、N(R
x)
2、CO(R
x)、CON(R
x)
2、CO
2R
x、N(R
x)CO
2(R
x)、N(R
x)CO(R
x)、N(R
x)CON(R
x)
2、S(O)
2(R
x)、S(O)
2N(R
x)
2、またはN(R
x)S(O)
2(R
x)からなる群より独立して選択される0-3個の置換基で置換され;
R
xが、H、C
1-6アルキル、C
1-4ハロアルキル、C
1-4ヒドロキシアルキル、フェニル、CH
2-フェニルであり;
環Bが
であり;
基Cが
であり;
R
5が、C
1-6アルキル、C
1-6ハロアルキル、C
1-6アルコキシアルキル、C
3-6-シクロアルキルC
0-4-アルキル(1-3個のハロゲンで置換されてもよい)、またはC
1-3-アルコキシ基であり;
R
6が、H、F、Cl、Br、CF
3、CN、N(R
z)
2、CON(R
z)
2、C
1-4アルキル、C
1-4ハロアルキル、C
1-4アルコキシアルキル、C
1-4ヒドロキシアルキル、C
3-6-シクロアルキル、C
3-6-ハロシクロアルキル、C
1-6-アルコキシ-C
3-C
6-シクロアルキル、またはC
1-6-ヒドロキシシクロアルキルであり;
R
9が、COOR、CON(R
z)
2;および
rが0~3である
化合物が開示される:
ただし、式(I)の化合物は、次に
で示される以外の化合物である。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
R5が、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはO(C1-6アルキル)であり;および
R6が、水素、またはC1-4アルキルである
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
Gが、5~10員のヘテロサイクル(N、O、およびSより選択される1-3個の原子を有する)、フェニル、またはC6-C10-ヘテロアリール(N、O、およびSより選択される1-3個の原子を有する)より選択され;ここで該ヘテロサイクル、フェニル、およびヘテロアリールは、=O、Cl、Br、I、F、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-ヒドロキシアルキル、OH、ORx、 N(Rx)2、CO(Rx)、CON(Rx)2、CO2Rx、N(Rx)CO2(Rx)、N(Rx)CO(Rx)、N(Rx)CON(Rx)2、S(O)2(Rx)、S(O)2N(Rx)2、またはN(Rx)S(O)2Rxからなる群より独立して選択される0-3個の置換基で置換され;
Rxが、H、C1-6アルキル、CF3、フェニル、CH2-フェニルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
環Bが
であり、
そのいずれもが、所望により、0-2個のFで置換されてもよい
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(IF)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで、R9がCO2H、CO2-C1-6-アルキル、CO2NH2、CO2NH(C1-6-アルキル)、CO2N(C1-6-アルキル)2である、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
環Bが
であり、そのいずれもが、所望により、0-2個のFで置換されてもよく、
Yが、COOH、COOMe、COOEt、
5-テトラゾリル、SO
3H、
である、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
Yが、COOH、5-テトラゾリル、SO
3H、
であり;および
Rが、C
1-6アルキル、C
6-10-アリール-C
1-C
6-アルキル、または(CH
2Ph)である、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
環Aが
であり;
R
aがHまたはFである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
Gが、フェニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、イソインドリニル、ピロリジニルより選択され;そのいずれも=O、Cl、Br、I、F、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、OH、ORx、N(Rx)2、CO(Rx)、CON(Rx)2、CO2Rx、N(Rx)CO2(Rx)、N(Rx)CO(Rx)、N(Rx)CON(Rx)2、S(O)2(Rx)、S(O)2N(Rx)2、またはN(Rx)S(O)2Rxからなる群より独立して選択される0-3個の置換基で置換され;
RxがH、C1-3アルキル、CF3、フェニル、CH2フェニルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
Yが、カルボキシル、5-テトラゾリル、
であり;および
RがC
1-6アルキルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
環Bが
であり、そのいずれもが0-2個のFで置換される、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
環Bが
であり;
環Aが
であり;
Zが結合またはNR
aであり;
Gが、イソインドリニル-1,3-ジオン、ピロリジン-2,5-ジオン、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニルであり、そのいずれもが、=O、C
1-4アルキル、-O-R
x、C
1-4ハロアルキル、-C(O)NR
x、-N(R
x)
2、およびFより選択される0-3個の置換基で置換されてもよく;
R
5がC
3-4アルキルであり;
R
6がC
3-4アルキルであり;
R
aが、水素、C
1-4アルキル、およびC
1-2ハロアルキルであり;および
Yが、テトラゾリル、COOH、1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、または-SO
2NHCOO-nブチルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
環Aが
である、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
環Aが
であり;
R
aがHまたはFであるか、またはR
aがHである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
Yが、COOH、COOMe、COOEt、
5-テトラゾリル、SO
3H、
であるか、あるいは
Yが、テトラゾリル、COOH、1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、または-SO
2NHCOO-nブチルであり;あるいは
Yが、カルボキシル、5-テトラゾリル、
であるか;あるいは
Yが、テトラゾリル、COOH、1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、または-SO
2NHCOO-nブチルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
Zが、結合手、またはNRaであり、ここでRaが水素、C1-4アルキル、またはC1-2ハロアルキルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、Zが結合手である、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
Gが、フェニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、イソインドリニル、ピロリジニルより選択され、そのいずれもが=O、Cl、Br、I、F、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、OH、ORx、N(Rx)2、CO(Rx)、CON(Rx)2、CO2Rx、N(Rx)CO2(Rx)、N(Rx)CO(Rx)、N(Rx)CON(Rx)2、S(O)2(Rx)、S(O)2Rx、S(O)2N(Rx)2、N(Rx)S(O)2(Rx)、またはN(Rx)S(O)2Rxからなる群より独立して選択される0-3個の置換基で置換されるか;
あるいはGがイソインドリニル-1,3-ジオン、ピロリジン-2,5-ジオン、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニルより選択され、そのいずれも=O、C1-4アルキル、-O-Rx、C1-4ハロアルキル、-C(O)NRx、-N(Rx)2、およびFからなる群より選択される0-3個の置換基で置換されてもよい
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
Yが、COOH、5-テトラゾリル、SO
3H、
であり;および
R
sがC
1-6アルキル、または(CH
2Ph)である、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
環Bが
であるか;または
環Bが
である、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
基Cが
であるか、または
基Cが
であるか、または
基Cが
であるか、または
基Cが
であるか、または
基Cが
であるか、または
基Cが
であるか、または
基Cが
であるか、または
基Cが
であるか、または
基Cが
である、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
R1およびR2がHである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
Rxが、H、C1-6アルキル、CH2-フェニルであり;および
RsがC1-6アルキルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:基
が、次の群:
より選択され;
ここで、
R
5が、C
1-4アルキル、メトキシメチル、エトキシメチル、またはシクロプロピルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:基
が、次の群:
より選択され;
ここで、R
4が、H、F、Cl、メチル、またはエチルであり、およびR
5がC
1-4アルキル、メトキシメチル、エトキシメチル、またはシクロプロピルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:基
が、
であり、ここで
R
5が、C
1-4アルキル、C
1-4ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、
R
7およびR
8が、独立して、H、C
1-3アルキルであるか、あるいは一緒になって結合して、to formシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはテトラヒドロピラニルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:基
が、
より選択され、
ここでR
6が、独立して、HまたはMeであり;および
R
5が、C
1-2アルキル、C
1-2ハロアルキル、メトキシメチル、またはシクロプロピルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:基
が、
より選択される、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:基
が、
である、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:基
が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルより選択され、環
が、フェニルまたはチオフェニルであり、R
16が上記にて定義されるとおりである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:基
が、次の群:
より選択され、
ここで、環BおよびAは、F、Cl、CN、メチル、エチル、メトキシ、またはOCHF
2より独立して選択される0-4個の置換基で置換され得;および「C」は
を意味する、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:基
が、次の群:
より選択され;
ここで、環BおよびAが、F、Cl、CN、メチル、エチル、メトキシ、またはOCHF
2より独立して選択される、0-4個の置換基で置換され;および「C」は
を意味する、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:基Yが、次の群:
より選択され、
ここで、R
aが、各々、H、C
1-C
4アルキル、C
1-C
4ハロアルキル、C
1-C
4ヒドロキシアルキル、およびC
3-C
6シクロアルキルより独立して選択され;および
R
sが、各々、H、C
1-C
6アルキル、C
1-C
6ハロアルキル、C
1-C
6ヒドロキシアルキル、C
3-C
7シクロアルキル、C
3-C
7シクロアルキルC
1-C
3アルキル、C
6-10アリール、C
6-10アリール-C
1-C
6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C
1-C
6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロサイクル-C
1-C
6アルキルより独立して選択され、ここでヘテロアリールは5~10員の基であり、ヘテロサイクルが4~10員の基であり、各々、N、O、またはSより選択される1-3個のヘテロ原子を有する、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:基Yが、次の群:
より選択される、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:基Yが、次の群:
より選択される、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:Zが結合手であり、基:Z-Gが次の群:フェニル、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびイミダゾリルより選択される、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:Zが結合手であり、基:Z-Gが次の群:フェニル、ピリダ-2-イル、ピリダ-3-イル、ピラゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、インダゾール-1-イル、インダゾール-2-イル、ベンゾトリアゾール-1-イル、テトラヒドロピラン-2-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、モルホリン-2-イル、チアゾール-2-イル、およびイソチアゾール-3-イルより選択され、該基は、各々、F、Cl、OH、CN、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルキル、メトキシC1-2アルキル、ヒドロキシC1-2アルキル、およびN(C1-2アルキル)2より選択される0-3個の置換基で置換される、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:Zが結合手であり、基:Z-Gが次の群:
より選択され;
ここで
R
11が、H、Cl、F、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、CHF
2、CF
3、CF
2CH
3、OCHF
2、N(CH
3)
2、またはメトキシメチルであり;
R
12が、H、Cl、F、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、CHF
2、またはCF
3であり;
R
13が、H、F、Cl、CH
3、CHF
2、CF
3、またはメトキシであり;
R
14が、メチル、エチル、i-プロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、n-ブチル、i-ブチル、CH
2CH-2F、CH
2-CHF
2-、またはヒドロキシエチルであり;
R
15が、H、メチル、CF
3、CHF
2、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチルであり;
R
16が、H、メチル、CF
3、またはCHFであり;
R
17が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、i-プロピル、またはt-ブチルであり;
R
18が、H、F、またはOHであり;
R
19が、H、F、Cl、メチル、またはメトキシであり;
R
20が、H、またはFでありF;および
R
21が、H、F、Cl、メチル、またはメトキシである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:Zが結合手であり、基:Z-Gが次の群:
より選択される、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
Zが、O、N、またはC=Oであり;
Gが、フェニル、ピリジル、またはC3-7シクロアルキルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:Zが、O、N、またはC=Oであり;Gが、フェニル、ピリダ-2-イル、ピリダ-3-イル、シクロヘキシル、シクロペンチルであって、各々が、F、Cl、OH、NH2、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、およびC1-2フルオロアルキルより選択される0-2個の置換基で置換される、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:Z-Gが、次の群:
より選択される、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:実施例1-462より選択される、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物(その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む)が開示される。
もう一つ別の態様において、アンジオテンシンII受容体にバイアスさせたアゴニズムにより調整することのできる1または複数の疾患または障害の治療または予防を必要とする患者に、治療的に効果的な量の少なくとも1の式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物を投与することを含む、方法であって、該疾患または障害が、駆出率の保持された心不全、駆出率の減少した心不全、および/または腎障害である、方法が開示される。
もう一つ別の態様において、アンジオテンシンII受容体にバイアスさせたアゴニズムにより調整することのできる1または複数の疾患または障害の治療または予防方法であって、いずれかの実施態様に記載の化合物を、少なくとも1の別の型の治療剤と組み合わせて投与する、方法が開示される。
もう一つ別の態様において、治療的に効果的な量の少なくとも1の式(I)の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式(I)の化合物を治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、複数の疾患または障害の治療または予防方法であって、その疾患または障害が、駆出率の保持された心不全、駆出率の減少した心不全、および/または腎障害である、方法が開示される。
もう一つ別の態様において、いずれかの実施態様に記載の化合物が少なくとも1の別の型の治療剤と組み合わせて投与される、疾患または障害の治療または予防のための方法が開示される。もう一つ別の態様において、本発明は、具体的に開示された実施例より選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、第10の態様の範囲内にあるいずれかの下位群の一覧の化合物より選択される化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、本明細書に開示のアッセイを用いて、β-アレスチンの補強を刺激するのに、<10μMのEC50値を、好ましくは<5μMのEC50値を、より好ましくは<1μMのEC50値を、さらにより好ましくは<0.5μMのEC50値を有する。さらには、本発明の化合物は、AIIと比べて、>30%Ymaxで、より好ましくは>50%Ymaxで、さらにより好ましくは>70%Ymaxでβ-アレスチンの補強を刺激するのに効能を示す。その上、本発明の化合物は、本明細書に開示の3種のβ-アレスチンアッセイのうちの少なくとも1つで活性を示す。本発明の好ましい化合物は、BRETβ-アレスチンアッセイにて活性を示し、本発明のより好ましい化合物は、BRETβ-アレスチン低AT1R発現アッセイにて活性を示す。さらには、該化合物は、本明細書にて開示されるアッセイを用いて、効能(YmaxまたはEmax)をアンジオテンシンIIの50%未満とする、好ましくはYmax<30%、より好ましくはYmax<20%、さらにより好ましくはYmax<10%Gq活性を刺激し得る。加えて、本発明の好ましい化合物は、β-アレスチンアッセイと比べて、Gqシグナル化アッセイにて低い効能(高EC50)を示し得る。これらの化合物はまた、Gsイソフォーム、Giイソフォーム、Goイソフォーム、G11イソフォーム、G12イソフォーム、G13イソフォーム、およびGzイソフォームを含め、他のAT1R依存性G-タンパク質のシグナル化を活性化する能力を有し得る。
II. 発明の他の実施態様
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造する方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造するための中間体を提供する。
発明はさらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が、例えば、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、β-アドレナリン作用性受容体遮断剤、ネプリライシン阻害剤、利尿剤、アルドステロンアンタゴニスト、Ca2+チャネル遮断剤、ニトラート、および/またはジギタリス化合物であるところの医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、アンジオテンシンII受容体にバイアスしたアゴニズム活性、またはアンジオテンシンII受容体のβ-アレスチンアゴニズムの活性に付随する複数の疾患または障害の治療および/または予防方法であって、かかる治療および/または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および/または少なくとも1つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
本発明に従って予防、調節または治療され得る、AT1RおよびAII、またはアンジオテンシンII受容体のβ-アレスチンアゴニストの活性に付随する疾患または障害の例として、限定されるものではないが、心不全、例えば急性非代償性心不全(ADHF)、慢性心不全、線維症、心房性細動、冠動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、糖尿病、肥満、代謝症候群、高血圧、肺高血圧、脳血管障害およびその後遺症、心臓血管障害、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、糖尿病の血管合併症および肥満が挙げられる。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、心不全、冠動脈疾患、心筋症、心房性細動、および限定されるものではないが、急性冠症候群、心筋虚血、高血圧、アテローム性硬化症、肺高血圧、末梢動脈疾患、虚血/再灌流傷害、狭心症、腎臓病を含む、関連性症状の治療および/または予防方法を提供する。
本発明に従って防止、調節、または治療および/または予防され得る、アンジオテンシンII受容体にバイアスしたアゴニズムの活性、またはアンジオテンシンII受容体のβ-アレスチンアゴニズムの活性に付随する疾患または障害の例として、限定されるものではないが、HFpEF、HFrEF、および腎臓病が挙げられる。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、駆出率を保持した心不全、駆出率の低下した心不全、および腎臓病の治療および/または予防方法であって、かかる治療および/または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および/または少なくとも1つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、腎臓病の治療および/または予防方法であって、かかる治療および/または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および/または少なくとも1つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、駆出率を保持した心不全の治療および/または予防方法であって、かかる治療および/または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および/または少なくとも1つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、駆出率の低下した心不全の治療および/または予防方法であって、かかる治療および/または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および/または少なくとも1つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、アンジオテンシンII受容体にバイアスしたアゴニズム、またはアンジオテンシンII受容体のβ-アレスチンアゴニズムに付随する複数の疾患または障害の治療および/または予防用の療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、アンジオテンシンII受容体にバイアスしたアゴニズム、またはアンジオテンシンII受容体のβ-アレスチンアゴニズムに付随する複数の疾患または障害の治療および/または予防用の薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、アンジオテンシンII受容体にバイアスしたアゴニズム、またはアンジオテンシンII受容体のβ-アレスチンアゴニズムに付随する複数の疾患または障害の治療および/または予防方法であって、それを必要とする患者に、治療上の有効量の第1および第2治療剤を投与し、ここでその第1治療剤が本発明の化合物であるところの方法を提供する。好ましくは、第2治療剤は、例えば、ACEi(例、エナラプリル)またはβ-アドレナリン作動性アゴニスト(例えば、ドブタミン)などの選択された変力剤、あるいはネプリライシン阻害剤(例えば、サクビトリル(sacubitril))などのナトリウム利尿ペプチドのレベルを向上させる他の治療的に関連性のある試剤である。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法において同時に、別々に、または連続して用いるための、本発明の化合物と、さらなる治療剤との併用製剤を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、AT1RおよびアンジオテンシンIIに付随する複数の疾患または障害の治療および/または予防において同時に、別々に、または連続して用いるための、本発明の化合物と、さらなる治療剤との併用製剤を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明の範囲内にある化合物は、単独で、あるいは心不全:駆出率の低下した心不全、駆出率を保持した心不全、急性非代償性心不全、線維症に付随する種々の症状の治療のための、本明細書に記載のさらに別の治療剤と組み合わせて利用されてもよい。さらには、本発明の範囲内で提供される化合物は、単独で、あるいは急性、亜急性または慢性のいずれかの療法にてさらに別の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。
所望であれば、本発明の化合物は、同じ剤形にて経口的に、別々の経口剤形にて投与されても、または注射により投与されてもよい、1または複数の他の型の心血管作動剤および/または1または複数の他の型の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。本発明のアンジオテンシンII受容体にバイアスしたアゴニストと所望により組み合わせて利用されてもよい他の型の心血管作動剤は、さらなる薬理学的利益を産むのに、同じ剤形にて経口的に、別々の経口剤形にて投与されても、または注射により投与される、1、2、3種またはそれ以上の心血管作動剤であってもよい。
本発明の化合物は、1または複数の、好ましくは、1~3種の以下の治療剤:抗高血圧剤、ACE阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、β-アドレナリン作動性受容体遮断剤、利尿剤、ニトラートなどの血管弛緩剤、変力剤、ジギタリス化合物、抗アテローム性動脈硬化剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗高インスリン血症剤、抗血栓剤、抗網膜症剤、抗神経病剤、抗腎障害剤、抗虚血剤、抗肥満剤、抗高脂質血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤、脂質降下剤、食欲減退剤、記憶増強剤、抗認知症剤、認識促進剤、食欲抑制剤、心不全の治療剤、末梢動脈疾患の治療剤、悪性腫瘍の治療剤、および抗炎症剤より選択されるさらなる治療剤と組み合わせて利用されてもよい。
もう一つ別の実施態様において、医薬組成物の併用、併用方法または併用使用において用いられるさらなる治療剤は、1または複数の、好ましくは1ないし3個の、心不全の治療における次の治療剤:ACE阻害剤、β-遮断剤、利尿剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、ニトラート、ジギタリス化合物、変力剤、APJ受容体アゴニスト、レラキシン受容体アゴニスト、ホルミルペプチド受容体2アゴニスト/バイアスアゴニスト、ニトロキシルドナー、およびネプリライシン阻害剤より選択される。
本発明はその精神および本質的特性から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の構成要素もそれ自体が独立した実施態様であると理解される。さらには、実施態様の任意の構成要素は任意の実施態様のありとあらゆる別の構成要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載することも意図される。
III. 化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明の範囲内にある。C=C二重結合、C=N二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス-およびトランス-(あるいはZ-およびE-)幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく;塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく;本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。
本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「C1~C12アルキル」または「C1-12アルキル」(またはアルキレン)は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11およびC12アルキル基を含むものとし;「C4~C18アルキル」または「C4-18アルキル」(またはアルキレン)は、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17およびC18アルキル基を含むものとする。また、例えば、「C1~C6アルキル」または「C1-C6アルキル」は1ないし6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも1つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)が挙げられる。「C0アルキル」または「C0アルキレン」が用いられる場合、直接結合を意味するものとする。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定数の炭素原子と、鎖に沿ったいずれか安定した位置にて存在し得る1または複数の、好ましくは1または2個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「C2~C6アルケニル」または「C2-6アルケニル」(またはアルケニレン)は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例は、限定されないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-メチル-2-プロペニル、および4-メチル-3-ペンテニルを包含する。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿ったいずれか安定した位置にて存在し得る1または複数の、好ましくは1ないし3個の炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「C2~C6アルキニル」または「C2-6アルキニル」(またはアルキニレン)は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどのC2、C3、C4、C5、およびC6アルキニル基を包含するものとする。
「炭化水素鎖」なる語が用いられる場合、それは、特記されない限り、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」を包含するものとする。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、-O-アルキル基をいう。例えば、「C1~C6アルコキシ」または「C1-6アルコキシ」(またはアルキルオキシ)は、C1、C2、C3、C4、C5およびC6アルコキシ基を包含するものとする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシおよびイソプロポキシ)およびt-ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有するアルキル基;例えば、メチル-S-およびエチル-S-を表す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「ハロアルキル」は特定数の炭素原子を有し、1または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例もまた、特定数の炭素原子を有し、1または複数のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする、「フルオロアルキル」を包含する。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「C1-6ハロアルコキシ」は、C1、C2、C3、C4、C5およびC6ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基;例えば、トリフルオロメチル-S-、およびペンタフルオロエチル-S-を表す。
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。例えば、「C3~C6シクロアルキル」または「C3-6シクロアルキル」はC3、C4、C5、およびC6シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。1-メチルシクロプロピルおよび2-メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。「シクロアルケニル」なる語は環状アルケニル基をいう。C4-6シクロアルケニルはC4、C5、およびC6シクロアルケニル基を包含するものとする。シクロアルケニル基の例として、限定されるものではないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環残基」は、いずれか安定した3、4、5、6、7または8員の単環式または二環式、あるいは7、8、9、10、11、12または13員の二環式または三環式炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン(デカリン)、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。上記されるように、架橋環も、炭素環(例えば、[2.2.2]ビシクロオクタン)の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。「炭素環」なる語が使用される場合、それは「アリール」を包含するものとする。架橋環は1または複数の、好ましくは1ないし3個の炭素原子が2個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は1または2個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
本明細書で用いられる場合、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、2個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した9または10員の炭素環式環系を意味するものとする。2個の縮合環のうち1つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり;第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の5または6員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、1,2-ジヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
「アリール」基は、単環式または二環式芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、およびナフチルを包含する。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawleys Condensed Chemical Dictionary、第15版、J.Wiley & Sons, Inc., New York(2007)に記載されている。「C6-10アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。
本明細書で用いられる場合、「ベンジル」なる語は、水素原子の1つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいう。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子およびN、OおよびSからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する、安定した3、4、5、6または7員の単環式または二環式あるいは7、8、9、10、11、12、13または14員の多環式ヘテロ環式環を意味するものとし;上記のヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環に縮合するいずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい(すなわち、N→OおよびS(O)pであり、ここでpは0、1または2である)。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい(すなわち、NまたはNRであり、ここでRは、定義されるとすれば、Hまたは他の置換基である)。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のSおよびO原子の総数は1以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が用いられる場合、ヘテロアリールを包含するものとする。
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、1,3-ジオキソール-2-オン、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2-ピロリドニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
5ないし10員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、1H-インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
5ないし6員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
本明細書で用いられる場合、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、2個の縮合環を含有し、炭素原子と、N、OおよびSからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とから構成される、安定した9または10員のヘテロ環式環系を意味するものとする。2個の縮合環のうち、一の環は、5員のヘテロアリール環、6員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む5または6員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、5員のヘテロ環、6員のヘテロ環または炭素環を含む(ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である)、5または6員の単環式環である。
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子にて置換されてもよい。ヘテロ環でのSおよびO原子の総数が1を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのSおよびO原子の総数は1を越えないことが好ましい。
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、1H-インダゾリル、ベンズイミダゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリニルおよび1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニルである。
本明細書で用いられる場合、「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも1のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである(すなわち、NまたはNRであり、ここで定義されるとすれば、RはHまたは別の置換基である)。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい(すなわち、N→OおよびS(O)pであり、ここでpは0、1または2である)。
5ないし6員のヘテロアリールの例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、1または複数の、好ましくは1ないし3個の原子(すなわち、C、O、NまたはS)が2個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例は、限定されないが、1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2個の窒素原子、および炭素-窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基はまた架橋上に存在してもよい。
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセタートおよびサルフェートなどの負に帯電した種類、あるいはナトリウム(Na+)、カリウム(K+)、アンモニウム(RnNHm
+、n=0-4、およびm=0-4)等などの正に帯電した種類を表すのに使用される。
点線環が環構造内に使用される場合、これは環構造が飽和、部分飽和または不飽和であってもよいことを示す。
本明細書にて使用される場合、「アミン保護基」なる語は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、R4-MおよびR7-M、求核試剤、ヒドラジン還元剤、活性化剤、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環化剤に対して安定している、有機合成の分野においてアミン基を保護するのに公知ないずれの基も意味する。これらの基準に適合するかかるアミン保護基は、Wuts, P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, 第4版、Wiley(2007)およびThe Peptides:Analysis, Synthesis, Biology, 第3巻, Academic Press, New York(1981)(その内容は出典明示により本明細書に組み込まれる)に列挙されるものを包含する。アミン保護基の例として、限定されるものではないが、以下の:(1)ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびp-トルエンスルホニルなどのアシル型;(2)ベンジルオキシカルボニル(Cbz)および置換ベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニル)-1-メチルエトキシカルボニル、および9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)などの芳香族カルバマート型;(3)tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバマート型;(4)シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバマート型;(5)トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型;(6)トリメチルシランなどのトリアルキルシラン;(7)フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型;ならびに(8)トリフェニルメチル、メチル、およびベンジルなどのアルキル型;および2,2,2-トリクロロエチル、2-フェニルエチル、およびt-ブチルなどの置換アルキル型;およびトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型が挙げられる。
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも1つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。本明細書で使用されるような環二重結合は、2個の隣接する環原子の間で形成される二重結合(例えば、C=C、C=NまたはN=N)である。
本発明の化合物で窒素原子がある場合(例えば、アミン)には、これらの原子は、酸化剤(例えば、mCPBAおよび/または過酸化水素)で処理することによりN-オキシドに変換され、本発明の他の化合物とすることができる。かくして、特定される窒素原子はその特定される窒素およびそのN-オキシド(N→O)誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
任意の可変基が化合物の構成または式中で2回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が0~3個のR基で置換して示される場合、その場合、該基は3個までのR基で所望により置換されてもよく、Rは、各々、Rの定義から独立して選択される。
置換基との結合が環の2つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残基に結合する、その原子を示すことなく列挙される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。
置換基および/または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および/または他の問題または合併症がなく、合理的な利点/危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
式(I)および/または本明細書の実施例に記載の化合物は、ある場合には、塩を形成してもよく、それもまた、本発明の範囲内にある。式(I)および/または本明細書の実施例に記載の化合物に対する言及は、特記されない限り、その塩への言及を包含するものと理解される。本明細書にて使用されるような「塩」なる語は、無機および/または有機酸および塩基とで形成される酸性および/または塩基性の塩を意味する。両性塩(内部塩または分子内塩)は、本明細書にて使用されるような「塩」なる語の範囲内に含まれる(例えば、R置換基がカルボキシル基などの酸性基を含む場合に、形成されてもよい)。アルキルアンモニウム塩などの四級アンモニウム塩も含まれる。医薬的に許容される(すなわち、非毒性で生理学的に許容される)塩が好ましいが、他の塩も、例えば、製造する間に利用されてもよい単離または精製工程において有用である。式(I)の化合物の塩は、例えば、化合物Iを、塩が沈殿する溶媒などの媒体にて、または水性媒体にて、同等量などの一定量の酸または塩基と反応させ、つづいて凍結乾燥することにより形成されてもよい。本明細書で用いられる場合に、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物を修飾することでその酸または塩基塩を製造する。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸塩;カルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の非毒性の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の非毒性の塩は、無機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸など)より誘導される塩;有機酸(酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等など)から調製される塩を包含する。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含む親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその2種の混合液中で反応させることにより調製することができる;一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧が、Allen, Jr., L.V.ら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, Pharmaceutical Press, London, UK(2012)に記載されており、その開示は引用することで本明細書に組み込まれるものとする。
「塩基付加塩」は、生物学的に、またはその他で望ましくないことのない、遊離酸の生物学的有用性および特性が残存するそれらの塩をいう。これらの塩は無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加して製造される。無機塩基より誘導される塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等を包含する。1の態様において、無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基より誘導される塩は、限定されないが、第1、第2、および第3アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等などの塩基性イオン交換樹脂を包含する。もう一つ別の態様において、有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
医薬的に許容されない「酸付加塩」および「塩基付加塩」は、化合物の製造および/または精製において有用であり得る。
本発明は、その中性の状態にある化合物、それらの化合物の塩、またはその中性状態の化合物と1または複数の塩の形態との混合物、あるいは塩の形態の混合物に及ぶものとする。
加えて、式(I)の化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤(すなわち、式Iの化合物)を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと:
a)Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier(1985)、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b)Bundgaard,H.、第5章, 「プロドラッグの設計および用途(Design and Application of Prodrugs)」, Krosgaard-Larsen,P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard,H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8:1-38(1992);
d)Bundgaard,H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);
e)Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984);および
f)Rautio, J.編、Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principles in Medicinal Chemistry), 第47巻, Wiley-VCH(2011)
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式(I)の化合物そのものを生成するプロドラッグとして供する、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用され得る。式(I)の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、C1-6アルキル、C1-6アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシ-C1-6アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、C1-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-6アルキル(例えば、メトキシカルボニル-オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル)、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry:Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK(第2版, 再版(2006));Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland(2003);Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, 第3版, Academic Press, San Diego, CA(2008)に記載されている。
本発明は本発明の化合物に含まれる原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。重水素はその核中に1個のプロトンと1個の中性子を有し、普通の水素の質量の2倍の質量を有する。重水素は、「2H」または「D」などの符号により表されうる。本明細書における「重水素化」なる語は、それだけで、あるいは化合物または基を修飾するのに使用され、炭素と結合している、1または複数の水素原子が、重水素原子と置換されていることをいう。炭素の同位体は13Cおよび14Cを包含する。
本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは、そうでなければ使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。そのような化合物は使用するにおいて種々の可能性、例えば、医薬としての可能性のある化合物の標的とするタンパク質または受容体との結合能を測定する際の、あるいはインビボまたはインビトロにて生物学的受容体と結合した本発明の化合物を画像処理するための標体および試薬としての可能性がある。
「安定した化合物」および「安定構造」は、反応混合物から有用な純度に単離する際に、または効能のある治療剤に処方する際に、十分に安定して存続する化合物を示すことを意図とする。本発明の化合物は、N-ハロ、S(O)2H、またはS(O)H基を含有しないことが好ましい。
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、1または複数の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、1または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となるであろう。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および/または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相と分離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物を包含する。
他の定義
本明細書で使用される略語は以下のように定義される:「1x」は1回と、「2x」は2回と、「3x」は3回と、「℃」は摂氏温度と、「eq」は当量と、「g」はグラムと、「mg」はミリグラムと、「L」はリットルと、「mL」はミリリットルと、「μL」はマイクロリットルと、「N」は規定度と、「M」はモルと、「mmol」はミリモルと、「min」は分と、「h」は時間と、「rt」は 室温と、「RT」は保持時間と、「atm」は大気圧と、「psi」はポンド毎平方インチと、「conc.」は濃縮と、「aq」は水性と、「sat」または「sat’d」は飽和と、「MW」は分子量と、「mp」は融点と、「MS」または「Mass Spec」は質量分析と、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「HR」は高分解能と、「HRMS」は高分解能質量分析と、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「HPLC」は高圧液体クロマトグラフィーと、「RP HPLC」は逆相HPLCと、「TLC」または「tlc」は薄層クロマトグラフィーと、「NMR」は核磁気共鳴分光法と、「nOe」は核オーバーハウザー効果分光法と、「1H」はプロトンと、「δ」はデルタと、「s」は一重項と、「d」はニ重項と、「t」は三重項と、「q」は四重項と、「m」は多重項と、「br」はブロードなと、「Hz」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、「Z」および「ee」は当業者に周知の立体化学表示である。
合成
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に公知の多数の方法にて製造され得る。本発明の化合物は、下記の方法を合成有機化学の分野にて知られた合成方法を一緒に用いて、あるいは当該分野における当業者によって認識されるようにそれに変形を加えることにより合成され得る。好ましい方法は、限定されるものではないが、下記の方法を包含する。反応は、利用される試薬および材料に適しており、変形の実施に適する溶媒または混合溶媒中で行われる。分子にある官能基が提案されている変形操作と矛盾してはならないことは、有機合成の分野における当業者によって理解されるであろう。このことは、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾すること、あるいは他のプロセススキームと比べて1の特定のスキームを選択することを、時に要求するものである。
式(I)の化合物は、下記のスキームおよび実施例において記載される典型的なプロセス、ならびに当該分野における当業者によって使用される、公開された関連文献に記載の操作によって製造され得る。これらの反応にとって典型的な試薬および操作は下記および実施例から明らかとなる。下記のプロセスにおける保護および脱保護は当該分野にて周知の操作により実施されてもよい(例えば、Wuts,P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis、4th Edition、Wiley(2007)を参照のこと)。有機合成における一般的方法および官能基変形は、Trost,B.M.ら編、Comprehensive Organic Synthesis:Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY(1991);Smith,M.B.ら、March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions、Mechanisms、and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY(2007);Katritzky,A.R.ら編、Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY(2004);Larock,R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY(1999)、ならびにその中に記載の参考文献に記載される。
一般構造式:IXで示されるイミダゾロンビフェニル化合物は、下記の合成スキームに従って、製造され得る。このように、官能基が付与されたイミダゾロンは、K2CO3などの塩基を用いて臭化ベンジルVIでアルキル化され、一般構造式:VIIで示されるボロン酸エステルを形成する。次にボロン酸エステルVIIを、2M K3PO4、ジオキサン、PdCl2(dppf)2、100℃でなどの条件を用いて、スズキ(Suzuki)反応において一般構造式:VIIIで示されるフェニルブロミドと反応させ、一般構造式:IXで示されるイミダゾロンビフェニル化合物を形成する。
一般構造式:XII、XIIIおよびXIVで示されるイミダゾールビフェニル化合物は、次のスキームに従って製造され得る。このように、官能基が付与されたイミダゾールは、K2CO3などの塩基を用い、臭化ベンジルVIでアルキル化され、一般構造式:XIで示されるボロン酸エステルを形成する。次にボロン酸エステルXIを、2M K3PO4、ジオキサン、PdCl2(dppf)2、100℃でなどの条件を用いて、スズキ反応において一般構造式:VIIIで示される臭化フェニルと反応させ、一般構造式:XIIで示されるビフェニル化合物を形成する。R3がエステルである場合、そのエステルは60℃でNaOH/MeOHを用いて加水分解され、遊離酸XIIIを形成してもよい。次に遊離酸XIIIは、DMF中、T3P、ヒューニッヒ塩基、NHR2を用いてアミドに変形され、第2および第3アミドを形成してもよく、あるいはCDIおよびNH4OHを用いて第1アミドを形成してもよい。
一般構造式:XVIIIで示されるビフェニルアルファ-アミドカルボン酸は、次のスキームで製造され得る。このように、一般構造式:XVで示される官能基が付与されたアルファ-アミドエステルは、K2CO3などの塩基を用いて、臭化ベンジルVIでアルキル化され、一般構造式:XVIで示されるボロン酸エステルを形成してもよい。次に、アルキル化アルファ-アミドエステルXVIを、2M K3PO4、ジオキサン、PdCl2(dppf)2、100℃でなどの条件を用いて、スズキ反応において、一般構造式:VIIIで示される臭化フェニルと反応させ、一般構造式:XVIIで示される化合物を形成してもよい。該エステルは、60℃でNaOH/MeOHを用いて加水分解され、一般構造式:XVIIIで示される遊離酸を形成してもよい。
一般構造式:XXIIで示されるビフェニルテトラゾール、および一般構造式:XXIIIで示されるビフェニルオキサジアゾロンは、下記のスキームで製造され得る。このように、一般構造式:XIXで示されるボロン酸エステルを、2M K3PO4、ジオキサン、PdCl2(dppf)2、100℃でなどの条件を用いて、スズキ反応において、一般構造式:XXで示されるブロモフェニルニトリルと反応させて、一般構造式:XXIで示されるビフェニルニトリルを形成してもよい。次に該ビフェニルニトリルをTMS-アジド、酸化ジブチルスズと、トルエン中100℃で反応させ、一般構造式:XXIIで示されるビフェニルテトラゾールを形成してもよい。また、ビフェニルニトリルをKOt-Bu、ヒドロキシルアミン・塩酸塩/THFと、つづいてCDIと反応させて一般構造式:XXIIIで示されるビフェニル オキサジアゾロンを形成してもよい。
一般構造式:XXVIIで示されるビフェニル酸は、下記のスキームに従って製造されてもよい。このように、一般構造式:XIXで示されるボロン酸エステルを、2M K3PO4、ジオキサン、PdCl2(dppf)2、100℃でなどの条件を用いて、スズキ反応において、一般構造式:XXIVで示されるブロモフェニルエステルと反応させ、一般構造式:XXVで示されるビフェニルエステルを形成してもよい。次に該ビフェニルエステルをNaOH/MeOHを用いて100℃で加水分解させ、一般構造式:XXVIで示されるビフェニル酸を形成してもよい。
イミダゾピリジンは、下記の合成スキームに従って製造されてもよい。このように、官能基が付与されたアミジンXXVIIをジケトンXXVIIIと縮合させ、所望のピリジンXXIXを得た。次にこのコアは、酸化的環化を受け、つづいて酸誘導体と縮合し、イミダゾピリジンXXXIを提供する。次にこのイミダゾピリジンがボロン酸エステル中間体VIでアルキル化され、ボロン酸エステルXXXIIを得る。その後で置換アレンVIIIとのスズキクロスカップリングに付し、ビアリールXXXIIIを得る。
ビアリール酸イミダゾピリジンアナログにアクセスするための一般的合成経路:先に合成されたイミダゾピリジンヘッドピースはまた、臭化アリールでアルキル化され、それにより保護されたt-ブチルスルホンアミド基を含有する種々の置換ボロン酸とのスズキクロスカップリングが可能となる。t-ブチル基はその後で除去され、スルホンアミドのさらなる官能基付与が可能となり、こうして下記に示される例が提供され得る。
Z-G基がN-連結した1,2,3-トリアゾールである化合物は、下記に示される経路を用いて合成され得る:
Z-G基がC-連結した1,2,3-トリアゾールである化合物は、下記に示される経路を用いて合成され得る:
一般構造式:XLおよびXLIで示されるベンズイミダゾールは、以下のスキームで製造されてもよい。このように、ベンズイミダゾールXXXIVは、K2CO3などの塩基を用い、臭化ベンジルXXXVでアルキル化され、ボロン酸エステルXXXVIを形成する。次にボロン酸エステルXXXVIを、2M K3PO4、ジオキサン、PdCl2(dppf)2、100℃でなどの条件を用いて、スズキ反応において、ヨードベンゾニトリルXXXVIIと反応させてビフェニル化合物XXXVIIIを形成する。
Z-Gが置換2-ピリジル基であるアナログの場合、XXXVIIIをビスPIN Pd2(dba)3およびXPhosと、ジオキサン中、100℃で反応させてボロン酸エステルを形成し、次にそれを、ジオキサン中、PdCl2(dppf)2および2M K3PO4、100℃でなどの条件を用いて、置換2-ピリジルブロミド Z-G-Brと反応させてニトリルXXXIXを形成する。
Z-Gが置換2-ピリジル基でないアナログの場合、XXXVIIIを、ジオキサン中、PdCl2(dppf)2および2M K3PO4、100℃でなどの条件を用いて、ボロン酸エステルまたはボロン酸Z-G-B(OR)2と反応させ、ニトリルXXXIXを形成する。
次にニトリルXXXIXを、キシレン中140℃でBu3SnCl、NaN3と、つづいてMeOH/THF中65℃でNaOHと反応させて一般構造式:XLで示される化合物を形成することができる。別法として、XXXIXをBMIM[OAc]、ヒドロキシルアミン・HClと50℃で、つづいてMeOH/THF中にてNaOHと65℃で反応させて一般構造式:XLIで示される化合物を形成することができる。
実施例
本発明の次の化合物は、本明細書にて開示される方法を用いて、製造、単離かつ特徴付けられた。それらは、発明の範囲を部分的に示すものであり、発明の範囲を限定することを意図とするものではない。その実験操作において、溶液の割合は、特記されない限り、容量関係で表される。NMR化学シフト(δ)は100万分の1(ppm)で報告される。生成物は、以下の方法を用いて、逆相分取性HPLCで精製され、逆相分析性LC-MSおよびHPLCを用いて分析される:
方法A1:カラム:ウォーターズ・アクイティー(Waters Acquity)UPLC BEH C18、2.1x50 mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0-100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.0mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)
方法A2:ウォーターズ・アクイティー UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:H2O+0.05%TFA;移動相B:ACN+0.05%TFA;勾配:1分間にわたって2-98%Bとし、次に98%Bで0.5分間保持する;流速:0.8mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)
方法A3:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ(Waters XBridge)C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0%B~100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)
方法A4:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0%B~100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)
方法A5:カラム:フェノメネクス・ルナ(Phenomenex Luna)C18 4.6x50mm:移動相A:10:90 MeOH:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:90:10 MeOH:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:2分間にわたって0%B~100%Bとし、次に100%Bで1分間保持する;流速:4mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)
方法B:カラム:ゾルバックス(Zorbax)XDB-C18、4.6x30mm、3.5ミクロン;移動相A:5/95/0.05 MeOH/H2O/TFA;移動相B:95/5/0.05 MeOH/H2O/TFA;勾配:2分間にわたって100%A~100%Bとし、次に100%Bで2分間保持する;流速:3mL/分;220nmおよび254nmでの吸光度をモニター観察する
方法C:カラム:キネテックス(Kinetex)C18、21.2x100mm、5ミクロン;移動相A:5/95/0.05 MeOH/H2O/TFA;移動相B:95/5/0.05 MeOH/H2O/TFA;勾配:3分間で30%Bとし、ついで7分間にわたって30-100%Bとし、100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分;停止するまでの時間:15分間;220nmおよび254nmでの吸光度をモニター観察する
方法D:キネテックスC18、21x100mm、5ミクロン;移動相A:5/95/0.1 MeOH/H2O/HCO2H;移動相B:95/5/0.1 MeOH/H2O/HCO2H;勾配:3分間で30%Bとし、ついで7分間にわたって30-100%Bとし、100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分;停止するまでの時間:15分間;220nmおよび254nmでの吸光度をモニター観察する
方法E:C18 フェノメネクス・ルナ・アキシア(AXIA)カラム、30x100mm、5ミクロン;移動相A:10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA;移動相B:90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA;勾配:10分間で20-100%Bとし、次に2分間で100%Bとする;流速40mL/分;停止するまでの時間:12分間;220nmおよび254nmでの吸光度をモニター観察する
方法F:カラム:キネテックスC18、21.2x100mm、5ミクロン;移動相A:5/95/0.05 MeOH/H2O/TFAまたは5/95/0.1 MeOH/H2O/HCO2H;移動相B:95/5/0.05 MeOH/H2O/TFAまたは95/5/0.1 MeOH/H2O/HCO2H;勾配:50%Bで0.5分間、次に8分間にわたって50-100%Bとし、100%Bで2.5分間保持する;流速:20mL/分;停止するまでの時間:11分間;220nmおよび254nmでの吸光度をモニター観察する
方法G:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5ミクロン;移動相A:5:95 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:19分間にわたって10-50%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分;220nmおよび254nmでの吸光度をモニター観察する
方法H:カラム:キネテックスC18、3.0x30mm、2.6ミクロン;移動相A:5/95/0.1 MeOH/H2O/AcOH;移動相B:95/5/0.1 MeOH/H2O/AcOH;勾配:0.5分間にわたって100%A~100%Bとし、次に100%Bで1.5分間保持する;流速:1.5mL/分;停止するまでの時間:2分間;220nmおよび254nmでの吸光度をモニター観察する
方法I:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:25分間にわたって11-51%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分
方法J:カラム:キネテックス-C18、3.0x30mm、2.6μm粒子;移動相A:5:95 MeOH:H2O+0.1%AcOH;移動相B:95:5 MeOH:H2O+0.1%AcOH;勾配:2分間にわたって0-100%Bとする;流速:1.5mL/分;検出器波長=220nmおよび254nm
共通の中間体I-001:5-ブロモ-4’-(ヒドロキシメチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸(400mg、2.6ミリモル)、4-ブロモ-2-ヨードベンゾニトリル(800mg、2.6ミリモル)およびPd(PPh3)4(66mg、0.057ミリモル)のTHF/MeOH(3:1、12ml)中溶液に、1.5N Na2CO3(2.6ml、3.9ミリモル)を添加した。反応混合物を密封し、マイクロ波反応器に入れ、120℃で60分間加熱した。LC-MSは反応が終了したことを示した。該反応混合物をEtOAc/H2Oで希釈した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮させた。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(40gシリカゲルカートリッジを用いての18分間に及ぶヘキサン中2%~60%EtOAcでの溶出)に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮してI-001(446mg、1.5ミリモル、収率60%)を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.72(d,J=1.4Hz,1H)、7.67-7.60(m,2H)、7.60-7.51(m,4H)、4.81(d,J=5.5Hz,2H)、1.80(brt,J=5.8Hz,1H);13C NMR(126MHz、MeOH-d4) δ 148.4、144.1、137.1、136.2、134.5、132.3、130.0、129.3、128.5、119.3、65.1;LC-MS:ウォーターズ・アクイティー(Waters Aquity)BEH C18 2.1x50mm、1.7m;A:90%H2O+0.05%TFA;B:90% ACN+0.05%TFA;波長:220nm;流速:0.8mL/分;勾配時間:1.0分間;2~98%B;RT=0.86分間、MS(ESI) m/z:270.0および272.0(M-18)+
共通の中間体I-002:5-ブロモ-4’-(ブロモメチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
I-001(522mg、1.8ミリモル)のCH2Cl2(10ml)中懸濁液に、0℃でPBr3(0.19ml、2.0ミリモル)/CH2Cl2(1.0mL)を添加した。反応混合物を0℃で15分間、室温で一夜攪拌した。該混合物をCH2Cl2で希釈し、氷冷した攪拌NaHCO3飽和溶液に注いだ。有機層を集め、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮させ、I-002(574mg、1.6ミリモル、収率90%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.69(dd,J=1.5、0.7Hz,1H)、7.64-7.58(m,2H)、7.53(s,4H)、4.54(s,2H)
共通の中間体I-003:(6’-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メタノール
中間体I-003A:3-ブロモ-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル
3-アミノ-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル(22g、113ミリモル)のACN(250mL)中溶液に、臭化銅(II)(0.253g、1.133ミリモル)、CSA(31.6g、136ミリモル)、臭化テトラブチルアンモニウム(73.0g、227ミリモル)および亜硝酸tert-ブチル(17.96mL、136ミリモル)を滴下して加え、その反応混合物を60℃で一夜攪拌した。その次の日に、反応混合物をセライトを通して濾過し、EtOAc(100ml)で洗浄し、濾液を濃縮した。H
2O(500ml)をその粗残渣に加え、つづいてEtOAc(3x300ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(400ml)、ブライン(300ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、石油エーテル中30%EtOAcで溶出して精製した。所望のフラクションを濃縮し、所望する生成物のI-003A(20.5g、74.7ミリモル、収率65.9%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) 8.20(d,J=1.6Hz,1H)、8.027(d,J=8Hz,1H)、7.92-7.89(m,1H)、7.81-7.79(m,2H)、7.55-7.48(m,3H)
中間体I-003B:6’-シアノ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-カルボン酸メチル
攪拌棒を装着したフラスコにて、I-003A(19g、73.6ミリモル)、(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(15.90g、88ミリモル)および三塩基性リン酸カリウム(73.6mL、147ミリモル)の1,4-ジオキサン(250mL)中溶液を、N
2で10分間パージした。次に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(5.17g、7.36ミリモル)を加え、該混合物を再びN
2で5分間パージした。該混合物を100℃で5時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通して濾過し、EtOAc(100ml)で洗浄し、濃縮して粗残渣を得、それにH
2O(500ml)を加え、15分間攪拌し、濾過し、乾燥させて粗生成物を得た。その粗生成物をMTBE(100ml)でトリチュレートし、得られた固体を15分間攪拌し、濾過し、乾燥させて生成物を得、それは黒色がかった色であった。該生成物をTHFに溶かし、チャコールを用いて60℃で処理し、濾過し、濃縮させて所望とするI-003B(18g、57.4ミリモル、収率78%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl
3) 8.27-8.15(m,2H)、7.93-7.84(m,1H)、7.78-7.70(m,4H)、7.68-7.63(m,2H)、7.58-7.43(m,3H)、3.99(s,3H)
中間体I-003C:6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-カルボン酸メチル
I-003B(7.5g、23.93ミリモル)、TMS-N
3(15.88mL、120ミリモル)および酸化ジブチルスズ(5.96g、23.93ミリモル)のトルエン(175mL)中溶液を密封した管中にて100℃で一夜加熱した。まず、メタノール(20ml)を該反応物に加え、得られた溶液をEtOAcで希釈した。この有機層に、硝酸セリウムアンモニウム(75gを1LのH
2Oに溶かした)を滴下して加え、泡立ち(N
2気体の発生)が止むまでかき混ぜた。該混合物に、NH
4Cl飽和溶液(250ml)を加え、次にそれをEtOAc(150mlx3)で抽出した。有機層を合わせ、H
2O(500ml)、ブライン(400ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濃縮させて粗生成物を得た。その粗生成物をMTBE(150ml)でトリチュレートし、得られた固体を30分間攪拌し、濾過し、MTBE(50ml)で洗浄し、乾燥させてI-003C(7.25g、18.43ミリモル、収率77%)を生成物として得た。
1H NMR(500MHz、MeOH-d
4) δ 8.01(d,J=8.3Hz,2H)、7.92-7.87(m,1H)、7.86-7.81(m,2H)、7.77(d,J=7.7Hz,2H)、7.58-7.49(m,2H)、7.45(d,J=7.4Hz,1H)、7.35(d,J=8.5Hz,2H)、3.93(s,3H);LC-MS:方法A2、Rt=0.89分間、MS(ESI) m/z:357.10(M+H)
+
中間体I-003D:6’-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-カルボン酸メチル
I-003C(14.5g、40.7ミリモル)およびTEA(11.34mL、81ミリモル)のDCM(200mL)中溶液に、トリチル-Cl(17.01g、61.0ミリモル)を加え、その反応混合物を室温で一夜攪拌した。該反応混合物に、H
2O(300ml)を加え、DCM(2x200ml)で抽出した。有機層を合わせ、H
2O(300ml)、ブライン(200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をMeOH(300ml)でトリチュレートし、得られた固体を30分間攪拌し、濾過し、MeOH(100ml)で洗浄し、乾燥させてI-003D(22g、34.5ミリモル、収率85%)を生成物として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.14(d,J=8.0Hz,1H)、7.84(d,J=8.3Hz,2H)、7.76(dd,J=8.1、1.8Hz,1H)、7.68(d,J=7.4Hz,2H)、7.63(d,J=1.7Hz,1H)、7.52-7.46(m,2H)、7.44-7.40(m,1H)、7.38-7.16(m,11H)、6.93(d,J=7.7Hz,7H)、3.96(s,3H)
共通の中間体I-003:
I-003D(1g、1.670ミリモル)をTHF(20mL)に溶かした。メタノール(0.135mL、3.34ミリモル)を0℃で、つづいてTHF中2M水素化ホウ素リチウム(1.670mL、3.34ミリモル)を添加した。反応物を40℃で一夜攪拌させた。該反応物を0℃で約10mLのH2Oでクエンチさせ、室温で3時間攪拌させた。次に該反応混合物をEtOAc(3x)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮させた。その残渣をISCOでの80gシリカゲルカートリッジに付し、それを30分間にわたってヘキサン中0-100%EtOAc勾配で溶出して精製した。所望のフラクションを蒸発させて共通の中間体I-003(0.736g、1.290ミリモル、収率77%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.05(s,1H)、7.73-7.68(m,1H)、7.64(d,J=6.2Hz,3H)、7.46(s,2H)、7.40-7.24(m,10H)、7.21-7.16(m,2H)、7.14(s,2H)、6.94-6.81(m,6H)、4.59(d,J=5.9Hz,2H)
共通の中間体I-004:5-(4’’-(ブロモメチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-イル)-2-トリチル-2H-テトラゾール
(6’-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メタノール(中間体I-003、0.750g、1.31ミリモル)のDCM(15mL)中の氷冷した混合物に、トリフェニルホスフィン(0.479g、1.45ミリモル)および2,6-ジメチルピリジン(0.169g、1.58ミリモル)を添加した。この混合物に、四臭化炭素(0.470g、1.45ミリモル)を一度に加え、該反応混合物を15分間攪拌した。次に揮発性物質をポット温度を0℃に維持しながら蒸発させた。油性残渣をDCM(5ml)に溶かし、最小容量のヘキサンを加え、かずかに混濁した混合物を得、それを40グラムのISCO型シリカゲルカラムに適用した。ついでフラッシュクロマトグラフィー(0~30%EtOAc/ヘキサン勾配)に付し、表記化合物(0.760g、1.20ミリモル、収率91%)を白色の固体として得た。
1H NMR(CDCl
3) δ ppm 8.08(d,J=7.8Hz,1H)、7.71(dd,J=8.0、1.8Hz,1H)、7.59-7.68(m,3H)、7.42-7.49(m,2H)、7.31-7.41(m,4H)、7.23-7.31(m,6H)、7.11-7.18(m,4H)、6.88-6.95(m,6H)、4.40(s,2H)
共通の中間体I-005:2-エトキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル
2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル(1.00g、4.54ミリモル)の2-プロパノール(15ml)中溶液に、炭酸カリウム(1.26g、9.08ミリモル)を加え、これを30℃で5分間攪拌した。この混合物に、2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.44g、4.77ミリモル)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.084g、0.227ミリモル)を加え、温度を45℃に上げた。2.5時間攪拌した後、もう一つ別の部の2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.250g、0.842ミリモル)を添加し、該反応物をさらに18時間攪拌した。該反応物を室温に冷却し、EtOAc(200ml)で希釈し、H
2O(50ml)を添加した。層を分離し、有機層をブライン(50ml)で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をDCM(10ml)に溶かし、ヘキサンで前以て平衡状態にした40グラムのISCO型シリカゲルカラムに注入し、表記化合物を0~60%のEtOAc/ヘキサン勾配を用いて溶出することで精製し、表記化合物(1.44g、3.31ミリモル、収率72%)を黄色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.42分間;[M+H]
+=437.2;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 7.73(dd,J=8.0、1.0Hz,1H)、7.67(m,J=8.2Hz,2H)、7.53(dd,J=7.8、1.2Hz,1H)、7.16(t,J=7.8Hz,1H)、6.96(m,J=8.2Hz,2H)、5.63(s,2H)、4.65(q,J=7.0Hz,2H)、3.72(s,3H)、1.46(t,J=7.0Hz,3H)、1.31(s,12H)
実施例001:3-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-2’’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体001a:2-アミノ-4,6-ジメチルニコチンアミド
表記化合物は、J. Med. Chem. 2007, 50, 828に記載の操作に従って、3-アミノ-3-イミノプロパンアミド・塩酸塩(1.376g、10ミリモル)およびペンタン-2,4-ジオン(1.073mL、10.50ミリモル)より製造された。粗製物をISCO(DCM/MeOH、0-20%)に付して精製し、001a(1.54g、9.32ミリモル、収率93%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A2):0.32分間;[M+H]
+=166.0;
1H NMR(400MHz、MeOD) δ ppm 6.43(s,1H)、2.28(s,3H)、2.28(s,3H)
中間体001b:5,7-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
2-アミノ-4,6-ジメチルニコチンアミド(001a、0.470g、2.85ミリモル)のMeOH(14.2mL)中溶液を、J. Med. Chem. 2011, 54, 4219に記載されるように、水酸化カリウム(0.559g、9.96ミリモル)およびヨードベンゼンジアセタート(1.375g、4.27ミリモル)で処理した。粗製物をISCO(DCM/MeOH、0-20%)に付して精製し、表記化合物(0.235g、1.440ミリモル、収率50.6%)をオフホワイトの固体として得た。LC-MS(方法A2):0.42分間;[M+H]
+=164.1;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 11.03(brs,1H)、10.76(s,1H)、6.64(s,1H)、2.33(s,3H)、2.23(s,3H)
中間体001c:2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体001b(0.224g、1.373ミリモル)を、J. Med. Chem. 2007, 50, 828に記載されるように、プロピオン酸(1.95mL、26.1ミリモル)、無水プロピオン酸(1.94mL、15.10ミリモル)および塩化マグネシウム(0.196g、2.059ミリモル)で処理した。該粗製物をISCO(DCM/MeOH、0-20%)に付して精製し、表記化合物(0.220g、1.130ミリモル、収率82%)を褐色の油として得た。LC-MS(方法A2):0.42分間;[M+H]
+=176.7;
1H NMR(400MHz、MeOD) δ ppm 7.05(s,1H)、2.98(q,J=7.6Hz,2H)、2.59(s,6H)、1.43(t,J=7.7Hz,3H)
中間体001d:2-エチル-5,7-ジメチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体001c(1.2g、6.85ミリモル)のDMF(41.5mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.498g、12.45ミリモル)を室温で添加し、その反応混合物を激しく30分間攪拌した。次に2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.849g、6.23ミリモル)のDMF(20.75mL)中溶液を添加し、得られた反応混合物を2時間攪拌させ、その後でNH
4Clの飽和水溶液でクエンチさせた。該混合物をEtOAcで希釈して抽出した。有機相をMgSO
4を介して乾燥させ、濾過し、濃縮させ、その後でISCO(ヘキサン/EtOAc、0-100%)に付して精製し、表記化合物(1.35g、3.45ミリモル、収率55.4%)を明黄色の固体として得た。LC-MS(方法A2):0.81分間;[M+H]
+=392.4;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ ppm 7.71(d,J=8.0Hz,2H)、7.08(d,J=8.0Hz,2H)、6.88(s,1H)、5.46(s,2H)、2.74(q,J=7.5Hz,2H)、2.63(s,3H)、2.57(s,3H)、1.31(s,12H)、1.27(t,J=7.6Hz,3H)
中間体001e:2-ブロモ-4-ニトロベンゾニトリル
4-ニトロベンゾニトリル(1.0g、6.75ミリモル)のDCE(27.0mL)中溶液を、JOC, 2013, 78, 2786に記載の操作に従って、NBS(1.322g、7.43ミリモル)、CSA(0.784g、3.38ミリモル)およびジアセトキシパラジウム(0.152g、0.675ミリモル)で処理した。70℃で16時間経過した後、LC-MS分析はほんの約60%の変換を示した。さらに別の部のジアセトキシパラジウム(0.152g、0.675ミリモル)をNBS(0.5当量、0.600g)と一緒に添加し、該反応混合物を70℃で7.5時間再び加熱した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈し、1.5M水性K
2HPO
4で、つづいてNH
4Cl飽和水溶液で洗浄した。有機相をMgSO
4を介して乾燥させ、濾過し、濃縮させ、ISCO(ヘキサン/EtOAc、0-100%)に付して精製し、表記化合物の中間体001e(1.01g、4.45ミリモル、収率65.9%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A2):0.82分間、[M+H]イオンは観察されなかった;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 8.56(d,J=2.2Hz,1H)、8.29(dd,J=8.6、2.2Hz,1H)、7.88(d,J=8.6Hz,1H)
中間体001f:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-ニトロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体001d(0.670g、1.712ミリモル)および中間体001e(0.466g、2.055ミリモル)のジオキサン(11.4mL)中混合物を、K
3PO
4(2M水溶液、2.14ml、4.28ミリモル)で、つづいてPdCl
2(dppf)(0.125g、0.171ミリモル)で処理した。得られた混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、100℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾固させ、残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体001f、0.540g、1.312ミリモル、収率77%)を琥珀色の油として得た。LC-MS(方法A2):0.79分間;[M+H]
+=412.2;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ ppm 8.33(d,J=2.2Hz,1H)、8.27(dd,J=8.4、2.3Hz,1H)、7.95(d,J=8.5Hz,1H)、7.53(d,J=8.3Hz,2H)、7.30(d,J=8.3Hz,2H)、6.92(s,1H)、5.55(s,2H)、2.83(q,J=7.4Hz,2H)、2.64(s,3H)、2.60(s,3H)、1.35(t,J=7.6Hz,3H)
中間体001g:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5’-ニトロ-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体001f(0.250g、0.608ミリモル)のトルエン(6.1mL)中溶液に、酸化ジブチルスズ(0.151g、0.608ミリモル)およびTMS-N
3(0.403mL、3.04ミリモル)を添加した。次に反応容器を密封し、該混合物を(J. Org. Chem., 1993, 58, 4139に記載の操作に従って)ブラストシールド(blast shield)の陰で110℃で一夜加熱した。冷却後、該反応混合物を、MeOHおよびEtOAcで希釈し、泡立ちが止むまで、CAN(16.700g、3.05ミリモル)の10%水溶液を少しずつ添加することでクエンチさせた。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、ついでNH
4Cl飽和水溶液とEtOAcとで分配させた。有機相をMgSO
4を介して乾燥させ、濾過し、濃縮させて黄色の泡沫体を得、それをISCO(DCM/MeOH、0-20%)に付して精製し、表記化合物(0.250g、0.550ミリモル、収率91%)を明黄色の泡沫体として得た。LC-MS(方法A2):0.71分間;[M+H]
+=455.3;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 8.37-8.19(m,2H)、8.08(brs,1H)、7.18-7.10(m,2H)、7.08-7.02(m,2H)、6.97(s,1H)、5.50(s,2H)、2.77(q,J=7.2Hz,2H)、2.60(s,3H)、2.48(s,3H)、1.05(t,J=7.4Hz,3H)
中間体001h:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5’-ニトロ-2’-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体001g(1.6g、3.52ミリモル)のDCM(17.6mL)中溶液に、室温にてトリエチルアミン(0.638mL、4.58ミリモル)を、つづいて塩化トリチル(1.030g、3.70ミリモル)を添加した。20分後、該反応混合物を2、3滴のMeOHでクエンチさせ、DCMで希釈し、K
2HPO
4の1M水溶液で洗浄した。有機相をMgSO
4を介して乾燥させ、濾過して濃縮させた。定量的収率であったと仮定し、生成物をさらに精製することなくその後の還元工程に適用した。LC-MS(方法A2):1.06分間;[M+H]
+=697.1
中間体001i:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-6-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-アミン
中間体001h(2.15g、3.09ミリモル)をTHF(61.7mL)にて希釈し、Pd-C(デグサ(Degussa))(0.328g、0.309ミリモル)で処理した。得られた懸濁液をH
2(3xフラスコ容量、約1.5L)でパージし、H
2のバルーン雰囲気下にて一夜攪拌させた。次に反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮させた。その粗残渣をそのまま次の工程に用いた。LC-MS(方法A2):0.98分間;[M+H]
+=667.1;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 7.75(d,J=8.4Hz,1H)、7.47-7.41(m,2H)、7.34-7.27(m,4H)、7.25-7.17(m,6H)、7.03(d,J=8.1Hz,2H)、6.90(dd,J=7.4、1.7Hz,5H)、6.83(d,J=8.1Hz,2H)、6.72(dd,J=8.6、2.4Hz,1H)、6.58(d,J=2.2Hz,1H)、5.33(s,2H)、3.86(s,2H)、2.70-2.63(m,5H)、2.58(s,3H)、1.26-1.21(m,3H)
中間体001j:3-((5’-ブロモ-2’-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体001i(1.15g、1.725ミリモル)のACN(17.3mL)中懸濁液に、臭化銅(II)(0.501g、2.242ミリモル)を、つづいて亜硝酸t-ブチル(0.456mL、3.45ミリモル)を添加した。反応物を室温で45分間攪拌し、次にEtOAc(100mL)で希釈した。ついで有機相をHClの1M水溶液で、つづいて直ちにK
2HPO
4の1M水溶液で洗浄し、有機相を再び塩基性にした。次に有機相をMgSO
4を介して乾燥させ、濾過し、濃縮させ、ISCO(ヘキサン/EtOAc、0-100%)に付して精製した。表記化合物は粘性の淡黄色の油として単離された(中間体001j、0.560g、0.766ミリモル、3工程の反応式にわたって収率44.4%)。LC-MS(方法A2):1.10分間;[M+H]
+=732.3;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 7.81(d,J=8.1Hz,1H)、7.60-7.55(m,1H)、7.49(d,J=2.0Hz,1H)、7.37-7.27(m,4H)、7.26-7.19(m,5H)、7.02(d,J=8.1Hz,2H)、6.96-6.82(m,9H)、5.35(s,2H)、2.71-2.61(m,5H)、2.57(s,3H)、1.25(t,J=7.6Hz,3H)
実施例001:3-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-2’’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体001j(0.020g、0.027ミリモル)および(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(0.028g、0.137ミリモル)のジオキサン(2mL)中溶液に、2M水性K3PO4(0.068mL、0.137ミリモル)を、つづいてPdCl2(dppf)(0.002g、2.74マイクロモル)を添加した。得られた混合物をN2で2分間パージし、その後で該反応容器を密封し、マイクロ波照射下にて120℃で30分間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライト/MgSO4のパッドを通して濾過した。その濾液を褐色の残渣に濃縮し、それをDCM(2mL)に溶かし、トリエチルシラン(0.022mL、0.137ミリモル)で、つづいてTFA(0.105mL、1.369ミリモル)で10分間処理した。次に反応混合物を濃縮し、DMFにて再び溶媒和させ、濾過し、ついで分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって20-60%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を介して精製し、0.0065g(0.011ミリモル、収率40%)の表記化合物である実施例001を得た。LC-MS(方法A2):0.86分間;[M+H]+=570.1;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.76-7.52(m,5H)、7.51(brs,2H)、7.13-6.99(m,4H)、6.95(s,1H)、5.44(s,2H)、2.75(q,J=7.4Hz,2H)、2.50-2.47(m,6H)、1.19(t,J=7.4Hz,3H)
次の実施例は、実施例001の合成について上記されるように、中間体0001jより同様にして製造された。2つの分析性LC-MS注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの1つの保持時間が、各化合物について、方法A1または方法A2に言及して報告されている。
実施例024:2-エチル-3-((5’-(2-メトキシピリジン-3-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体001j(0.030g、0.041ミリモル)および2-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.029g、0.123ミリモル)のジオキサン(3mL)中溶液を、実施例001にて記載されるように、2M水性K
3PO
4(0.103mL、0.205ミリモル)およびPdCl
2(dppf)(0.003g、4.11マイクロモル)で処理し、反応させた。粗残渣を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;移動相B:95:5 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;勾配:19分間にわたって15-55%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、表記化合物の実施例024(0.0099g、0.019ミリモル、47%)を得た。LC-MS(方法A2):0.77分間;[M+H]
+=517.1;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ ppm 8.20(d,J=4.8Hz,1H)、7.87(d,J=7.2Hz,1H)、7.67(s,2H)、7.56(s,1H)、7.16-7.06(m,3H)、7.02(d,J=8.0Hz,2H)、6.95(s,1H)、5.44(s,2H)、3.89(s,3H)、2.77(q,J=7.4Hz,2H)、2.55(s,6H)、1.23(t,J=7.4Hz,3H)
実施例025:3-((5’-(1H-ピラゾール-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体001j(0.030g、0.041ミリモル)、1H-ピラゾール(0.0084g、0.123ミリモル)、ヨウ化銅(I)(0.0039g、0.021ミリモル)、炭酸カリウム(0.028g、0.205ミリモル)およびL-プロリン(0.0047g、0.041ミリモル)を入れたバイアルに、DMSO(0.821mL)を添加した。その混合物を100℃で24時間加熱し、150℃でさらに24時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却させ、マイクロフィルターを通して濾過した。残渣をDMSOで濯ぎ、濾液を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;移動相B:95:5 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;勾配:20分間にわたって10-50%Bとし、ついで100%Bで3分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、表記化合物(実施例025、0.0051g、0.011ミリモル、27%)を得た。LC-MS(方法A2):0.69分間;[M+H]
+=476.1;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ ppm 8.58(d,J=2.1Hz,1H)、7.88(dd,J=8.4、2.0Hz,1H)、7.82-7.73(m,2H)、7.69(d,J=8.2Hz,1H)、7.13(d,J=7.9Hz,2H)、7.01(d,J=7.9Hz,2H)、6.95(s,1H)、6.55(s,1H)、5.45(s,2H)、2.79(q,J=7.3Hz,2H)、1.91(s,6H)、1.25(t,J=7.5Hz,3H)
実施例026:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-(4-フルオロフェニル)-6-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-アミン
中間体026a:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-(4-フルオロフェニル)-6-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-アミン
4Åモレキュラーシーブを含有する、中間体001i(0.040g、0.060ミリモル)のDCE(2mL)中溶液(使用する1時間前に、前もって、真空下にて110℃で加熱した)に、トリエチルアミン(0.017mL、0.120ミリモル)、ピリジン(0.0097mL、0.120ミリモル)および(4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.025g、0.180ミリモル)を添加した。反応混合物を15分間攪拌し、ついで酢酸銅(II)(0.011mg、0.060ミリモル)を添加した。反応バイアルを大気雰囲気下にて密封し、室温で一夜攪拌させた。16時間後、該反応混合物をセライトを通して濾過し、DCMで洗浄し、濃縮して緑色の残渣(中間体026a)を得、それをそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法A2):1.07分間;[M+H]
+=761.5
実施例026:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-(4-フルオロフェニル)-6-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-アミン
中間体026a(0.040g、0.053ミリモル)のDCM(2mL)中溶液をトリエチルシラン(0.084mL、0.526ミリモル)で、つづいてTFA(0.203mL、2.63ミリモル)で処理した。反応物を室温で10分間攪拌し、次に濃縮して乾固させた。残渣をDMFに溶かし、その混合物を2,3滴のトリエチルアミンで中和し、濾過し、分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって20-60%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。分取性LC-MSによるさらなる精製(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+0.1%TFA;移動相B:95:5 ACN:H2O+0.1%TFA;勾配:20分間にわたって20-60%Bとし、次に100%Bで3分間保持する;流速:20mL/分)を得られたサンプルに対して行い、表記化合物(実施例026、0.0021g、0.004ミリモル、8%)を得た。LC-MS(方法A2):0.78分間;[M+H]+=519.1;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.94(s,1H)、7.47(d,J=8.5Hz,1H)、7.23-7.00(m,9H)、6.95(d,J=1.8Hz,1H)、5.55(s,2H)、2.96-2.90(m,2H)、2.51(brs,6H)、1.21(t,J=7.5Hz,3H)
実施例027:2-(4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-6-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
中間体027a:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-6-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-アミン
中間体001g(0.270g、0.594ミリモル)のMeOH(30mL)中溶液に、亜鉛粉(0.777g、11.88ミリモル)を、つづいて塩化アンモニウム(0.953g、17.82ミリモル)を添加し、該混合物を70℃で一夜加熱還流させた。次に該反応混合物を減圧下である程度濃縮し、その残渣をEtOAc(30mL)とNH
4Cl飽和水溶液(30mL)の間に分配した。対応する混合物を2時間激しく攪拌し、濾過した。濾液をEtOAcでさらに希釈し、水相を分離し、EtOAc(2x)で再び抽出した。有機相を合わせ、MgSO
4を介して乾燥させ、濾過し、濃縮させて表記化合物(中間体027a、0.148g、0.349ミリモル、59%)を得た。LC-MS(方法A2):0.59分間;[M+H]
+=425.3;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.26(d,J=8.3Hz,1H)、7.03-6.92(m,5H)、6.66(d,J=8.3Hz,1H)、6.59(s,1H)、5.43(s,2H)、2.74(q,J=7.3Hz,2H)、2.55(s,6H)、1.18(t,J=7.5Hz,3H)
実施例027:2-(4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-6-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
中間体027a(0.010g、0.024ミリモル)のAcOH(0.5mL)中溶液を無水フタル酸(0.035g、0.236ミリモル)で処理した。反応バイアルを密封し、100℃で16時間加熱した。該混合物を濃縮し、DMFに溶かし、濾過し、分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+0.1%TFA;移動相B:95:5 ACN:H2O+0.1%TFA;勾配:20分間にわたって15-55%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、表記化合物(実施例027、0.0081g、0.015ミリモル、62%)を得た。LC-MS(方法A2):0.74分間;[M+H]+=555.4;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.98(brs,2H)、7.94(brs,2H)、7.82(d,J=8.1Hz,1H)、7.71-7.62(m,2H)、7.18-7.05(m,5H)、5.55(s,2H)、2.90(q,J=7.4Hz,2H)、2.54(brs,6H)、1.21(t,J=7.4Hz,3H)
実施例028:1-(4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-6-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)ピロリジン-2-オン
中間体027a(0.009g、0.021ミリモル)のDMF(1mL)中懸濁液を、塩化4-クロロブタノイル(7.13μL、0.064ミリモル)およびNaH(0.0025g、0.064ミリモル)で処理した。対応する反応混合物を室温で一夜攪拌させた。反応物を2、3滴のH
2Oを用いてクエンチさせ、濾過し、分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;移動相B:95:5 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;勾配:19分間にわたって10-50%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。該材料を別の分取性LC-MS(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;移動相B:95:5 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;勾配:19分間にわたって10-50%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付してさらに精製し、表記化合物(実施例028、0.008g、0.020ミリモル、95%)を得た。LC-MS(方法A2):0.66分間;[M+H]
+=493.3;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.65-7.60(m,1H)、7.59-7.51(m,2H)、7.07(d,J=8.1Hz,2H)、6.95(d,J=9.2Hz,3H)、5.42(s,2H)、3.88(t,J=6.9Hz,2H)、2.79(q,J=7.5Hz,2H)、2.52-2.48(m,8H)、2.12-2.00(m,2H)、1.26(t,J=7.4Hz,3H)
実施例029:2-エチル-3-((5’-(6-メトキシピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体001j(0.030g、0.041ミリモル)、Pd(Ph
3P)
4(4.74mg、4.11マイクロモル)および2-メトキシ-6-(トリブチルスタンニル)ピリジン(0.033g、0.082ミリモル)を含有するバイアルに、トルエン(1mL)を添加した。該混合物をN
2で2分間パージし、その後で該反応容器を密封し、110℃で3時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却して濃縮した。該粗残渣をDCM(1mL)に溶かし、トリエチルシラン(0.033mL、0.205ミリモル)で、つづいてTFA(0.127mL、1.642ミリモル)で処理した。得られた反応混合物を10分間攪拌し、その後で濃縮し、DMFに溶かし、次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;移動相B:95:5 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;勾配:20分間にわたって15-57%Bとし、次に100%Bで3分間保持する;流速:20mL/分)で分取性HPLCに付して精製した。所望する生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(実施例029、0.008g、0.015ミリモル、36%)を得た。LC-MS(方法A2):0.83分間;[M+H]
+=517.0;
1H NMR(600MHz、DMSO-d
6) δ ppm 8.13(dd,J=8.1、1.8Hz,1H)、8.02(d,J=1.4Hz,1H)、7.78(t,J=7.9Hz,1H)、7.71(d,J=8.1Hz,1H)、7.65(d,J=7.5Hz,1H)、7.13(d,J=7.9Hz,2H)、7.01(d,J=8.1Hz,2H)、6.95(s,1H)、6.80(d,J=8.1Hz,1H)、5.45(s,2H)、3.93(s,3H)、2.79(q,J=7.5Hz,2H)、2.55(s,9H)、1.25(t,J=7.5Hz,3H)
実施例030:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5’-(ピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体001j(0.030g、0.041ミリモル)、Pd(Ph
3P)
4(0.005mg、4.11マイクロモル)、2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(0.030g、0.082ミリモル)およびトルエン(1mL)の混合物を実施例29にて記載されるように処理した。室温で冷却した後、該反応混合物を濃縮し、DCM(1mL)に再び溶かし、トリエチルシラン(0.033mL、0.205ミリモル)で、つづいてTFA(0.127mL、1.642ミリモル)で20分間処理した。次に反応混合物を濃縮し、その粗製物をDMFに溶かし、以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;移動相B:95:5 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;勾配:20分間にわたって10-52%Bとし、次に100%Bで3分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製した。所望する生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物である実施例030(0.014g、0.027ミリモル、67%)を得た。LC-MS(方法A2):0.64分間;[M+H]
+=487.0;
1H NMR(600MHz、DMSO-d
6) δ ppm 8.68(d,J=4.0Hz,1H)、8.17(d,J=5.2Hz,1H)、8.13-8.03(m,2H)、7.90(t,J=7.6Hz,1H)、7.75(brs,1H)、7.40(dd,J=7.2、4.9Hz,1H)、7.12(brs,2H)、7.03(d,J=6.3Hz,2H)、6.95(s,1H)、5.45(s,2H)、2.77(q,J=7.3Hz,2H)、2.55(s,6H)、1.23(t,J=7.4Hz,3H)
実施例031:4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボン酸
中間体001d(0.035g、0.089ミリモル)および3-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボン酸(0.031g、0.134ミリモル)のジオキサン(2.5mL)中溶液を、実施例001に記載されるように、2M水性K
3PO
4(0.224mL、0.447ミリモル)で、つづいてPdCl
2(dppf)(0.0065g、8.94マイクロモル)で処理した。LC-MSはほんの微量の所望する化合物を示した。さらにPdCl
2(dppf)(0.0065g、8.94マイクロモル)を加え、該反応混合物を100℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト/MgSO
4のパッドを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣をDMFに溶かし、濾過し、以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;移動相B:95:5 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;勾配:20分間にわたって15-55%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製した。所望する生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物である実施例031(0.005g、0.011ミリモル、12%)を得た。LC-MS(方法A2):0.87分間;[M+H]
+=462.0;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ 7.81-7.66(m,4H)、7.56(s,1H)、7.51-7.44(m,2H)、7.43-7.36(m,3H)、7.16(d,J=8.1Hz,2H)、6.96(s,1H)、5.51(s,2H)、2.83(q,J=7.5Hz,2H)、2.53(s,6H)、1.27(t,J=7.5Hz,3H)
実施例032:3-(4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
中間体032a:3-ブロモ-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル
[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル(500mg、2.79ミリモル)、NBS(447mg、2.51ミリモル)(再結晶化)、CSA(324mg、1.395ミリモル)およびジアセトキシパラジウム(62.6mg、0.279ミリモル)を入れたバイアルに、DCE(11.2mL)を添加した。反応混合物を密封し、80℃で15時間加熱した(J. Org. Chem, 2013, 78, 2786)。反応混合物をEtOAcで希釈し、ISCO精製(0-50%EtOAc/Hex)のためにセライト(登録商標)を通して直に濃縮し、表記化合物である中間体032a(400mg、1.550ミリモル、収率55.5%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A2):1.07分間、[M+H]イオンは観察されなかった。
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) 8.20(d,J=1.6Hz,1H)、8.027(d,J=8Hz,1H)、7.92-7.89(m,1H)、7.81-7.79(m,2H)、7.55-7.48(m,3H)
中間体032b:4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル
中間体001d(150mg、0.383ミリモル)およびI-003A(189mg、0.498ミリモル)のジオキサン(3mL)中溶液に、K
3PO
4(2M水溶液)(0.575mL、1.150ミリモル)を、つづいてPdCl
2(dppf)(28.0mg、0.038ミリモル)を添加した。得られた混合物をN
2で2分間パージし、その後で該容器を密封し、マイクロ波にて120℃で45分間加熱した。粗反応物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、その残渣を少量の塩化メチレンに溶かし、40gシリカゲルカートリッジに充填し、それを30分間でヘキサン中0-100%EtOAcの勾配で溶出させて表記化合物(中間体032b、133mg、0.301ミリモル、収率78%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A2):0.92分間;[M+H]
+=443.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.83(d,J=8.0Hz,1H)、7.70-7.65(m,2H)、7.64-7.61(m,2H)、7.56(d,J=8.3Hz,2H)、7.53-7.47(m,2H)、7.47-7.42(m,1H)、7.31-7.26(m,3H)、6.94(s,1H)、5.56(s,2H)、2.90-2.83(m,2H)、2.67(s,3H)、2.63(s,3H)、1.37(t,J=7.6Hz,3H)
実施例032:3-(4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
ヒドロキシルアミン・塩酸塩(70.7mg、1.017ミリモル)をDMSO(1mL)に溶かした。TEA(0.142mL、1.017ミリモル)を添加し、反応物を室温で5分間攪拌させた。次に該混合物をTHF(1mL)で希釈して濾過した。ついでTHFを減圧下で濾液から濃縮し、得られたDMSO溶液を中間体032b(15mg、0.034ミリモル)のDMSO(0.5mL)中溶液に加えた。該混合物を80℃で15時間加熱した。反応物を4mLのH2Oで希釈し、沈殿物を濾過した。この沈殿物をDMF(2mL)に再び溶かし、DBU(0.026mL、0.169ミリモル)を加えた。次にCDI(55.0mg、0.339ミリモル)を加え、反応混合物を室温で10分間攪拌させ、その後で濾過し、次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって20-60%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製した。所望する生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(実施例032、1.9mg、0.004ミリモル、収率11%)を得た。LC-MS(方法A2):0.84分間;[M+H]+=502.1;1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.80-7.71(m,1H)、7.69-7.58(m,1H)、7.51-7.44(m,1H)、7.42-7.37(m,1H)、7.34(d,J=7.6Hz,2H)、7.13(d,J=7.9Hz,2H)、6.96(s,1H)、5.49(s,2H)、2.80(q,J=7.4Hz,2H)、2.55(s,6H)、1.23(t,J=7.5Hz,3H)
実施例033:3-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体033a:2-ブチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン・HCl(0.150g、0.650ミリモル)および2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.232g、0.780ミリモル)のDMF(3.25mL)中懸濁液を、Synth. Commun., 2005, 35, 1979に記載の操作によって、炭酸カリウム(0.270g、1.950ミリモル)で処理した。20時間攪拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO
4を介して乾燥させ、セライト(登録商標)を通して再び濾過し、濃縮させ、ISCO(EtOAc/ヘキサン、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体033a、0.200g、0.487ミリモル、収率75.0%)を粘性の油として得た。LC-MS(方法A2):0.89分間;[M+H]
+=411.2;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 7.77(d,J=8.1Hz,2H)、7.15(d,J=8.1Hz,2H)、4.68(s,2H)、2.29-2.21(m,2H)、2.03-1.87(m,6H)、1.86-1.74(m,2H)、1.59-1.49(m,2H)、1.38-1.21(m,14H)、0.85(t,J=7.4Hz,3H)
中間体033b:4’’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル
中間体033a(0.050g、0.122ミリモル)および中間体032a(0.047g、0.183ミリモル)のジオキサン(3mL)中溶液に、K
3PO
4(2M水溶液.、0.183mL、0.366ミリモル)を、つづいてPdCl
2(dppf)(0.009g、0.012ミリモル)を添加した。得られた混合物をN
2で2分間パージし、その後で該容器を密封し、マイクロ波照射の下で120℃で45分間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライト(登録商標)のパッド/MgSO
4を通して濾過した。濾液を濃縮して褐色の残渣とし、それをISCO(EtOAc/ヘキサン、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体033b、0.053g、0.115ミリモル、収率94%)を粘性の油として得た。LC-MS(方法A2):0.96分間;[M+H]
+=462.2;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 7.83(d,J=7.9Hz,1H)、7.71-7.64(m,2H)、7.64-7.57(m,4H)、7.53-7.40(m,3H)、7.30(d,J=8.1Hz,2H)、4.76(s,2H)、2.39-2.33(m,2H)、2.04-1.90(m,6H)、1.90-1.80(m,2H)、1.61(dt,J=15.5、7.6Hz,2H)、1.42-1.30(m,2H)、0.88(t,J=7.4Hz,3H)
実施例033:3-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体033b(0.053g、0.115ミリモル)および酸化ジブチルスズ(0.057g、0.230ミリモル)/トルエン(1.15mL)を含有するバイアルを、中間体001gについて記載される操作に従って、TMS-N3(0.152mL、1.148ミリモル)で処理した。冷却した後、該反応混合物をMeOHおよびEtOAcで希釈し、泡立ちが止むまで、CAN(6.30g、1.148ミリモル)の10%水溶液を少しずつ添加することでクエンチさせた。次に該有機相をNH4Cl飽和水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4を介して乾燥させ、セライト(登録商標)を通して濾過し、濃縮させた。該粗残渣をDMFに溶かし、濾過し、分取性LC-MS(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:25分間にわたって10-100%Bとし、次に100%Bで10分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、0.0055g(0.011ミリモル、10%)の表記化合物である実施例033を得た。LC-MS(方法A2):0.85分間;[M+H]+=505.1;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.88-7.78(m,3H)、7.77-7.70(m,2H)、7.55-7.47(m,2H)、7.46-7.39(m,1H)、7.19(d,J=7.7Hz,2H)、7.09(d,J=7.8Hz,2H)、4.69(s,2H)、2.31(t,J=7.5Hz,2H)、1.92-1.76(m,6H)、1.67(d,J=6.6Hz,2H)、1.48(quint,J=7.4Hz,2H)、1.27(sext,J=7.4Hz,2H)、0.81(t,J=7.3Hz,3H)
実施例034:(S)-2-(N-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸
中間体034a:(S)-3-メチル-2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)アミノ)ブタン酸メチル
ACN(2.81mL)中に(S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸メチル・HCl(0.169g、1.010ミリモル)および2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.250g、0.842ミリモル)を含有する懸濁液に、炭酸カリウム(0.465g、3.37ミリモル)を添加した。反応容器を密封し、混合物を70℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過した。得られた混合物を濃縮して粗生成物を得、それをそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法A2):0.75分間;[M+H]
+=348.1
中間体034b:(S)-3-メチル-2-(N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ペンタンアミド)ブタン酸メチル
粗中間体034a(0.250g、0.720ミリモル)のDCM(7.2mL)中溶液に、ヒュニッヒ塩基(0.63mL、3.60ミリモル)を、つづいて塩化バレリル(0.17mL、1.440ミリモル)を添加した。15分間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、ISCO(EtOAc/ヘキサン、0-50%)に付して精製し、表記化合物(中間体034b、0.250g、0.406ミリモル、収率56.4%)を黄色の油として得た。LC-MS(方法A2):1.18分間;[M+H]
+=432.2;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 7.75(d,J=7.9Hz,2H)、7.14(d,J=7.9Hz,2H)、4.98(d,J=10.6Hz,1H)、4.63(s,2H)、3.44(s,3H)、2.32-2.23(m,2H)、2.21-2.12(m,1H)、1.67-1.52(m,2H)、1.35-1.31(m,12H)、1.29-1.15(m,2H)、1.00-0.93(m,3H)、0.88(d,J=6.8Hz,3H)、0.86-0.77(m,3H)
中間体034c:(S)-2-(N-((6’-シアノ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸メチル
中間体034b(0.060g、0.139ミリモル)および中間体032a(0.054g、0.209ミリモル)のジオキサン(3mL)中溶液に、K
3PO
4(2M水溶液、0.209mL、0.417ミリモル)を、つづいてPdCl
2(dppf)(0.011g、0.014ミリモル)を添加し、得られた混合物を実施例033bに記載されるように反応させた。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、セライト(登録商標)のパッド/MgSO
4を通して濾過した。濾液を褐色の残渣にまで濃縮し、それをISCO(EtOAc/ヘキサン、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体034c、0.064g、0.080ミリモル、57.2%)を黄色の油として得た。LC-MS(方法A2):1.21分間;[M+H]
+=483.1;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 7.85-7.78(m,1H)、7.72-7.66(m,1H)、7.65-7.56(m,4H)、7.54-7.39(m,4H)、7.36-7.28(m,2H)、4.97(d,J=10.3Hz,1H)、4.70(s,2H)、3.47(s,3H)、2.53-2.34(m,3H)、1.70-1.56(m,2H)、1.36-1.28(m,2H)、1.00(d,J=6.6Hz,6H)、0.93-0.89(m,3H)
中間体034d:(S)-2-(N-((6’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸メチル
中間体034c(0.060g、0.124ミリモル)を含有するバイアルに、酸化ジブチルスズ(0.031g、0.124ミリモル)およびトルエン(2mL)を、つづいてTMS-N
3(0.083mL、0.622ミリモル)を添加した。反応バイアルを密封し、該混合物を100℃で一夜加熱した。14時間加熱した後、LC-MSは所望のテトラゾールへの70%変換を示した。さらなるアリコートのTMS-N
3(0.083mL、0.622ミリモル)を添加し、加熱をさらに6時間続けた。次に反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、少量のMeOHを添加し、テトラゾール生成物を十分に可溶化させた。この有機相に、CAN(10%水溶液)(6.82g、1.244ミリモル)を添加し、残渣を、泡立ちが止むまで、激しく攪拌した。有機相を分離し、濃縮して、そのまま次の工程に使用した(中間体034dの収量は定量的であると仮定した)。LC-MS(方法A2):1.07分間;[M+H]
+=526.1
実施例034:(S)-2-(N-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸
粗中間体034d(0.050g、0.095ミリモル)のTHF(1mL)中溶液に、H2O(1mL)を、つづいてLiOH一水和物(0.040g、0.951ミリモル)を添加した。得られたエマルジョンを音波処理に付し、20分間激しく攪拌し、その後で65℃で一夜加熱した。室温に冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、1M HClで洗浄した。混濁した有機相を黄色の粗油にまで濃縮し、それをDMFに溶かし、濾過し、分取性LC-MS(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:19分間にわたって15-55%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、0.012g(0.024ミリモル、25%)の表記化合物である実施例034を得た。LC-MS(方法A2):1.01分間;[M+H]+=512.1;1H NMR(500MHz、DMSO-d6、100℃) δ ppm 7.79-7.67(m,4H)、7.62-7.58(m,1H)、7.49(t,J=7.6Hz,2H)、7.43-7.36(m,J=7.7Hz,1H)、7.26-7.11(m,4H)、4.70-4.47(m,2H)、3.58-3.50(m,1H)、2.40-2.15(m,3H)、1.61-1.43(m,2H)、1.36-1.21(m,2H)、0.98(d,J=6.3Hz,3H)、0.81(d,J=6.9Hz,6H):[注意:VT NMRを用いて回転異性体のピークを一本化した]
実施例035:(1-((6’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-イル)メタノール
中間体035a:2-ブチル-4-クロロ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド
2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド(300mg、1.607ミリモル)および4-(ブロモメチル)ベンゼンボロン酸ピナコールエステル(501mg、1.688ミリモル)のN,N-ジメチルアセトアミド(5358μl)中溶液を-10℃に冷却した。この冷却した溶液に、炭酸カリウム(244mg、1.768ミリモル)を加え(9:15am)、該混合物を1時間激しく攪拌し、室温までの加温に供し、さらに3時間攪拌した。その粗反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、DMA(3mL)で濯いだ。表記化合物(中間体035a)を含有するこの溶液をさらに精製することなく、その後の水素化ホウ素ナトリウム還元に直に適用した。LC-MS(方法A2):1.19分間;[M+H]
+=403.1、405.1
中間体035b:(2-ブチル-4-クロロ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル)メタノール
中間体035a(483mg、1.200ミリモル)のDMA(9mL)中の粗溶液に、MeOH(9mL)を、つづいて水素化ホウ素ナトリウム(113mg、3.00ミリモル)を添加した。2時間攪拌した後、2mLのAcOHを添加し、反応物をクエンチさせ、得られた反応混合物を粗残渣となるまで濃縮させた。この残渣をISCO(0-100%EtOAc/Hex)に付して精製し、表記化合物(中間体035b、380mg、0.939ミリモル、2工程のプロセスを通して収率78%)を非晶質の白色の固体として得た。LC-MS(方法A2):0.91分間;[M+H]
+=405.1、407.1;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.76(d,J=8.1Hz,2H)、6.98(d,J=8.1Hz,2H)、5.23(s,2H)、4.46(s,2H)、2.57-2.50(m,2H)、1.70-1.57(m,2H)、1.38-1.29(m,14H)、0.86(t,J=7.4Hz,3H)
中間体035c:4’’-((2-ブチル-4-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル
中間体035b(90mg、0.222ミリモル)および中間体032a(86mg、0.334ミリモル)のジオキサン(3mL)中溶液に、K
3PO
4(2M水溶液)(0.222mL、0.445ミリモル)を、つづいてPdCl
2(dppf)(16.27mg、0.022ミリモル)を添加した。得られた混合物をN
2で2分間スパージさせ、その後で密封して120℃で45分間マイクロ波にて加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライト(登録商標)のパッド/MgSO
4を通して濾過した。濾液を褐色の残渣にまで濃縮し、それをISCO(0-100%EtOAc/Hex)に付して精製し、表記化合物(中間体035c、65mg、0.143ミリモル、収率64.1%)を明褐色の油として得た。LC-MS(方法A2):0.97分間;[M+H]
+=456.0、458.0;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.85-7.80(m,1H)、7.70-7.65(m,2H)、7.64-7.56(m,4H)、7.53-7.42(m,3H)、7.14(d,J=8.4Hz,2H)、5.30(s,2H)、4.54(d,J=5.3Hz,2H)、2.65-2.57(m,2H)、1.75-1.64(m,2H)、1.43-1.31(m,2H)、0.89(t,J=7.3Hz,3H)
実施例035:(1-((6’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-イル)メタノール
中間体035c(65mg、0.143ミリモル)含有のバイアルに、酸化ジブチルスズ(35.5mg、0.143ミリモル)およびトルエン(1.5mL)を、つづいてTMS-N3(0.095mL、0.713ミリモル)を添加した。反応混合物を密封し、ブラストシールドの陰で100℃で加熱した。16時間加熱した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、少量のMeOHを添加してテトラゾール生成物を完全に溶解させた。この有機相に、CAN(10%水溶液)を添加し、その残渣を、泡立ちが止むまで、激しく攪拌した。有機相を分離し、濃縮し、DMFに再び溶かし、濾過し、次の条件(カラム:エックスブリッジフェニル、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:19分間にわたって20-60%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製した。所望する生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、表記化合物(実施例035、0.001g、0.001ミリモル、1%)を得た。LC-MS(方法A2):0.87分間;[M+H]+=499.0;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.74(d,J=7.6Hz,1H)、7.68(brs,1H)、7.54(s,1H)、7.47(t,J=7.5Hz,2H)、7.41-7.34(m,1H)、7.19(brs,2H)、6.94(d,J=7.3Hz,2H)、5.23(s,2H)、4.32(s.、2H)、2.51-2.45(m,2H)、1.49(quin,J=7.4Hz,2H)、1.32-1.21(m,2H)、0.82(t,J=7.3Hz,3H)
実施例039:(3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-(o-トリル)チオフェン-2-イル)スルホニルカルバミン酸ブチル
中間体039a:3-((6-ブロモピリジン-3-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体001c(0.491g、2.800ミリモル)のNMP(15mL)中溶液に、新たに粉砕したNaOH(0.230g、5.74ミリモル)を添加した。得られた混合物をN
2下の室温で1時間攪拌し、次にそれを0℃で冷却し、2-ブロモ-5-(ブロモメチル)ピリジン(0.738g、2.94ミリモル)のNMP(3mL)中溶液を5分間にわたって添加した。その後で冷却浴を取り外し、該反応混合物を室温で48時間攪拌した。得られた混合物を0℃で冷却し、H
2O(40mL)を約15分間にわたって滴下して加えた。ついで冷却浴を取り外し、得られた溶液を室温で数時間攪拌した。得られた均質な混合物をEtOAc(x2)で抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、蒸発させて琥珀色の固体を得、それをISCO(0-100%、EtOAc-DCM)に付して精製し、純粋な生成物(中間体039a、0.757g、78%)を白色の固体として得た。LC(方法B):1.586分間;HRMS(ESI):C
16H
18BrN
4として [M+H]
+ m/z 計算値:345.0719;測定値:345.0715;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 8.33(d,J=2.35Hz,1H)、7.57(d,J=8.22Hz,1H)、7.44(dd,J=8.22、2.35Hz,1H)、6.94(s,1H)、5.45(s,2H)、2.81(q,J=7.43Hz,2H)、2.50(s,6H,DMSO下)、1.22(t,J=7.43Hz,3H)
中間体039b:N-(tert-ブチル)-5-(o-トリル)チオフェン-2-スルホンアミド
5-ブロモ-N-(tert-ブチル)チオフェン-2-スルホンアミド(0.596g、2.000ミリモル)およびo-トリルボロン酸(0.408g、3.00ミリモル)のトルエン-エタノール(9:1、10mL)中混合物を密封可能なバイアル中にてN
2の流れで20分間パージした。この混合物に、Pd(Ph
3P)
4(0.231g、0.200ミリモル)および2M水性Na
2CO
3(3.00mL、6.00ミリモル)を加え、該バイアルを密封し、該混合物を95℃で一夜加熱した。その混合物を冷却し、濾過し、その残渣をEtOAcで洗浄した。濾液を洗浄(NaHCO
3飽和水溶液)し、乾燥(Na
2SO
4)かつ蒸発させ、暗褐色のガム体を得た。この材料をISCO(0-50%、EtOAc-ヘキサン)に付して精製し、表記化合物(中間体039b、0.490g、収率79%)を白色の固体として得た。LC(方法B):2.124分間;HRMS(ESI):C
15H
20NO
2S
2として[M+H]
+ m/z 計算値:310.0935;測定値:310.0923;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.76(s,1H)、7.56(d,J=3.91Hz,1H)、7.40(d,J=7.83Hz,1H)、7.32-7.36(m,2H)、7.28(d,J=7.43Hz,1H)、7.18(d,J=3.91Hz,1H)、2.37(s,3H)、1.18(s,9H)
中間体039c:(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-5-(o-トリル)チオフェン-3-イル)ボロン酸
中間体039b(0.409g、1.322ミリモル)の乾燥THF(15mL)中溶液をN
2下にて-78℃に冷却し、ヘキサン中1.6M n-BuLi溶液(2.065mL、3.30ミリモル)を5分間にわたって滴下して加えた。該混合物を30分間攪拌し、次に温度を約-20℃(氷-MeOHを用いて-10℃ないし-18℃)に上げ、その温度で攪拌を3時間続けた。得られた明黄色の溶液を再び-78℃に冷却し、ホウ酸トリイソプロピル(0.460mL、1.983ミリモル)を滴下して加えた。冷却浴が一夜にてその責務を果たすまで攪拌を続けた。得られた混濁した混合物を2M HCl(9.91mL、19.83ミリモル)でクエンチさせ、該混合物を30分間加熱した。次にこの混合物をEtOAc-H
2Oで分配させ、有機相を分離し、洗浄(H
2O、ブライン)し、乾燥(Na
2SO
4)かつ蒸発させ、ガム体を得た。このガム体をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO 0-100%、EtOAc-ヘキサ)に付して精製し、表記化合物(中間体039c、0.192g、41%)を得た。LC-MS(APCI):C
15H
19BNO
4S
2として [M-H]-m/z 計算値:352.0849;測定値:352.2;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 8.60(s,1H)、7.39(d,J=7.83Hz,1H)、7.23-7.33(m,4H)、2.38(s,3H)、1.18(s,9H)
中間体039d:N-(tert-ブチル)-3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-(o-トリル)チオフェン-2-スルホンアミド
中間体039a(0.086g、0.250ミリモル)、中間体039c(0.132g、0.375ミリモル)、Na
2CO
3の2M水溶液(0.50mL、1.00ミリモル)およびPd(Ph
3P)
4(0.029g、0.025ミリモル)のトルエン-エタノール(9:1、10mL)中混合物を実施例039bにて記載されるように処理した。その混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機相を分離し、乾燥(Na
2SO
4)かつ蒸発させて琥珀色のガム体を得た。この材料をDMFに溶かし、分取性LC(方法C)に付して精製し、表記化合物(中間体039d、0.163g、収率81%)を無色のガム体として得、それをそのまま次の工程にて使用した。LC(方法B):2.169分間;HRMS(ESI):C
31H
36N
5O
2S
2として [M+H]
+ m/z 計算値:574.2310;測定値:574.2332;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 8.71(s,1H)、7.84-7.93(m,2H)、7.68(d,J=7.83Hz,1H)、7.59(s,1H)、7.47(d,J=7.43Hz,1H)、7.34(dd,J=3.72、2.15Hz,2H)、7.24-7.32(m,1H)、7.08(brs,1H)、5.62(brs,2H)、2.97(d,J=7.04Hz,2H)、2.53(d,J=2.74Hz,6H)、2.40(s,3H)、1.28(t,J=7.43Hz,3H)、1.13(s,9H)
中間体039e:3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-(o-トリル)チオフェン-2-スルホンアミド
中間体039d(0.144g、0.180ミリモル)のDCM(3mL)およびアニソール(0.196mL、1.796ミリモル)中混合物に、TFA(5mL)を添加し、該混合物を密封したフラスコにて室温で一夜加熱した。揮発物を減圧下にて除去し、その残渣をACN溶液から蒸発(x2)させ、無色のガム体を得た。中間体039eの収率が定量的であったと仮定し、この材料をさらに精製することなくそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(APCI):C
27H
28N
5O
2S
2として [M+H]
+ m/z 計算値:518.1684;測定値:518.1
実施例039:(3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-(o-トリル)チオフェン-2-イル)スルホニルカルバミン酸ブチル
中間体039e(0.045g、0.060ミリモル)のピリジン(1mL)中溶液をトリエチルアミン(0.063mL、0.450ミリモル)、4-(ピロリジン-1-イル)ピリジン(0.027g、0.180ミリモル)およびブチルカルボノクロリダート(0.024mL、0.180ミリモル)で処理し、該反応混合物を室温で一夜攪拌した。その後で反応混合物を蒸発乾固させて固体の残渣を得た。その残渣をDMFに溶かし、該混合物をAcOHで酸性にし、該溶液を分取性LC精製(方法D)に供し、表記化合物(実施例039、0.023g、0.037ミリモル、収率62%)を白色の固体として得た。LC(方法B):2.125分間;HRMS(ESI):C32H36N5O4S2として [M+H]+ m/z 計算値:618.2209;測定値:618.2224;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.52-8.56(m,1H)、7.83(d,J=7.83Hz,1H)、7.65(dd,J=8.41、2.15Hz,1H)、7.56(s,1H)、7.47(d,J=7.43Hz,1H)、7.34-7.38(m,2H)、7.27-7.33(m,1H)、6.98(s,1H)、5.56(s,2H)、3.96(t,J=6.46Hz,2H)、2.85(q,J=7.43Hz,2H)、2.51-2.52(m,6H)、2.39-2.44、(m,3H)、1.36-1.45(m,2H)、1.26(t,J=7.43Hz,3H)、1.15-1.20(m,3H)、0.76(t,J=7.43Hz,3H)
実施例040:(3-(4-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)フェニル)-5-(o-トリル)チオフェン-2-イル)スルホニルカルバミン酸ブチル
中間体040a:3-(4-ブロモベンジル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体001c(0.491g、2.800ミリモル)のNMP(10mL)中溶液を、実施例039aに記載されるように、NaOH(0.230g、5.74ミリモル)のNMP(2mL)中溶液で、つづいて1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼン(0.735g、2.94ミリモル)のNMP(2mL)中溶液で処理した。次に冷却浴を取り外し、該反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。該混合物を0℃に冷却し、H
2O(40mL)を約15分間にわたって滴下して加えた。ついで冷却浴を取り外し、得られたスラリーを室温で1時間攪拌した。ついで該混合物を濾過し、濾過ケーキをNMP-H
2O(1:3、10mL)、次にH
2O(2x20mL)で洗浄した。得られた固体をデシケータ-中にて真空下で乾燥させ、表記化合物(中間体040a、0.637g、収率66.1%)をベージュ色の固体として得た。この材料をそのまま次の工程にて使用した。LC(方法B):1.815分間;HRMS(ESI):C
17H
19BrN
3として [M+H]
+ m/z 計算値:344.0762;測定値:344.0756;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.47-7.53(m,2H)、7.02-7.08(m,2H)、6.93(s,1H)、5.41(s,2H)、2.74(q,J=7.4Hz,2H)、2.50(s,6H,DMSO下)、1.20(t,J=7.6Hz,3H)
中間体040b:N-(tert-ブチル)-3-(4-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)フェニル)-5-(o-トリル)チオフェン-2-スルホンアミド
中間体040a(0.070g、0.203ミリモル)、中間体039c(0.090g、0.254ミリモル)、Na
2CO
3の2M水溶液(0.434mL、0.869ミリモル)およびPd(Ph
3P)
4(0.023g、0.020ミリモル)のトルエン-エタノール(9:1、5mL)中混合物を実施例039bに記載されるように処理した。その混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、Na
2SO
4を通して濾過して蒸発させ、琥珀色のガム体を得た。この材料をISCO(0-100%EtOAc-DCM)に付して精製し、生成物(117mg)をガム体として得た。この材料をDMFに溶かし、分取性LC(方法C)に付して再び精製し、表記化合物(中間体040b、0.082g、収率58.7%)を無色のガム体として得、それをそのまま次の工程にて使用した。LC(方法B):2.211分間;HRMS(ESI):C
32H
37N
4O
2S
2として [M+H]
+ m/z 計算値:573.2358;測定値:573.2377;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.60(d,J=8.2Hz,2H)、7.46(d,J=7.4Hz,1H)、7.42(s,1H)、7.19-7.36(m,6H)、7.08(brs,1H)、5.57(brs,2H)、2.88(d,J=7.0Hz,2H)、2.53(s,6H)、2.41(s,3H)、1.25(t,J=7.4Hz,3H)、0.96(s,9H)
中間体040c:3-(4-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)フェニル)-5-(o-トリル)チオフェン-2-スルホンアミド
中間体040b(0.074g、0.108ミリモル)のDCM(3mL)中溶液に、アニソール(0.118mL、1.077ミリモル)を、次にTFA(5mL)を添加した。該混合物を密閉したフラスコ中にて室温で2日間攪拌し、次に揮発物を減圧下にて除去し、その残渣をACN溶液から蒸発させ(x2)、ほとんど無色のガム体を得た。収率が定量的であると仮定して、この材料の中間体040cを、さらに精製することなく、そのまま次の工程にて使用した。LC-MS(APCI):C
28H
29N
4O
2S
2として [M+H]
+ m/z 計算値:517.1732;測定値:517.2
実施例040:(3-(4-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)フェニル)-5-(o-トリル)チオフェン-2-イル)スルホニルカルバミン酸ブチル
中間体040c(0.034g、0.054ミリモル)のピリジン(1mL)中溶液をトリエチルアミン(0.056mL、0.405ミリモル)、4-(ピロリジン-1-イル)ピリジン(0.024g、0.162ミリモル)およびブチルカルボノクロリダート(0.021mL、0.162ミリモル)で処理し、該反応混合物を室温で一夜攪拌した。その後で反応混合物を蒸発乾固させ、固体の残渣を得た。その残渣をDMFに溶かし、該混合物をAcOHで酸性にし、該溶液を分取性LC精製(方法C)に供し、表記化合物(実施例040、0.034g、収率86%)を白色の固体として得た。LC(方法B):2.202分間;HRMS(ESI):C33H37N4O4S2として [M+H]+ m/z 計算値:617.2256;測定値:617.2274;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.75-7.62(m,1H)、7.53(d,J=7.8Hz,2H)、7.47(d,J=7.4Hz,1H)、7.27-7.36(m,4H)、7.21-7.25(m,2H)、7.07(brs,1H)、5.57(brs,2H)、3.95(t,J=6.5Hz,2H)、2.89(m,2H)、2.53(s,6H)、2.42(s,3H)、1.36-1.42(m,2H)、1.26(t,J=7.4Hz,3H)、1.15(m,2H)、0.77(t,J=7.2Hz,3H)
実施例045:(3-(4-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)フェニル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)チオフェン-2-イル)スルホニルカルバミン酸ブチル
中間体045a:N-(tert-ブチル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
5-ブロモ-N-(tert-ブチル)チオフェン-2-スルホンアミド(1.00g、3.35ミリモル)、(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(0.955g、5.03ミリモル)、2M水性Na
2CO
3(4.50mL、10.06ミリモル)およびPd(Ph
3P)
4(0.194g、0.168ミリモル)をトルエン-エタノール(9:1、20mL)の混合液中に入れたバイアルを、実施例039bに記載されるように反応させた。その粗材料を10gのシリカゲルに予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ISCO 10-40%、EtOAc-ヘキサン)に付して精製し、表記化合物(中間体045a、1.141g、3.14ミリモル、94%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.300分間、C
15H
15F
3NO
2S
2として [M-H]-m/z 計算値:362.1;測定値:362.0;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.88(d,J=7.4Hz,1H)、7.82(s,1H)、7.75(d,J=7.4Hz,1H)、7.70(d,J=7.4Hz,1H)、7.61(d,J=7.4Hz,1H)、7.55(d,J=3.9Hz,1H)、7.13(d,J=3.9Hz,1H)、1.16(s,9H)
中間体045b:(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)チオフェン-3-イル)ボロン酸
中間体045a(1.12g、3.08ミリモル)の乾燥THF(25mL)中溶液を、実施例039cに記載されるように、n-BuLiのヘキサン中1.2M溶液(6.42mL、7.70ミリモル)およびトリイソプロピルボラート(2.13mL、9.25ミリモル)で処理した。得られた混濁した混合物を2M水性HCl(9.91mL、19.83ミリモル)でクエンチさせ、次にEtOAc-H
2Oに分配させ、有機相を分離し、H
2Oおよびブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥かつ蒸発させた。得られた残渣をISCO(10-40%、EtOAc/ヘキサン)に付して精製し、所望の化合物(中間体045b、0.717g、1.761ミリモル、57%)を淡黄色の泡沫体として得た。LC-MS(方法H):1.296分間、C
15H
17BF
3NO
4S
2として [M-H]-m/z 計算値:406.1;測定値:406.0;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 8.65(s,2H)、7.89(d,J=7.0Hz,1H)、7.75(d,J=7.4Hz,1H)、7.70(d,J=7.8Hz,1H)、7.60(d,J=7.4Hz,1H)、7.29-7.34(m,1H)、7.25(s,1H)、1.19(s,9H)
中間体045c:N-(tert-ブチル)-3-(4-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)フェニル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
中間体045b(0.059g、0.145ミリモル)および中間体040a(0.050g、0.145ミリモル)のトルエン-エタノール(9:1、5mL)中混合物を実施例039bにて記載されるように処理した。次に揮発物を蒸発させ、その残渣をDMSO(4.5mL)に溶かし、ついでH
2O(0.5mL)を添加し、該混合物をギ酸(0.10mL)で酸性にした。この溶液を0.45ミクロンのフィルターディスクを通して濾過し、分取性LC(方法F、0.1%HCO
2Hを修飾剤として使用)に付して精製し、表記化合物(中間体045c、0.052g、0.083ミリモル、57%)を淡黄色の固体として得た。HRMS(ESI):C
32H
34F
3N
4O
2S
2として [M+H]
+ m/z 計算値:627.2070;測定値:627.2090
中間体045d:3-(4-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)フェニル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
中間体045c(0.052g、0.083ミリモル)のDCM(3mL)中溶液を、実施例040cに記載されるように、アニソール(0.091mL、0.830ミリモル)およびTFA(5mL)で処理し、表記化合物の中間体045dをTFA塩として定量的に得た。LC-MS(方法H):1.340分間、C
28H
26F
3N
4O
2S
2として [M+H]
+ m/z 計算値:571.1;測定値:571.1
実施例045:(3-(4-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)フェニル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)チオフェン-2-イル)スルホニルカルバミン酸ブチル
中間体045d(0.030g、0.044ミリモル)のピリジン(1mL)中溶液を、実施例040に記載されるように、トリエチルアミン(0.046mL、0.329ミリモル)、4-(ピロリジン-1-イル)ピリジン(0.0195g、0.131ミリモル)およびブチルカルボノクロリダート(0.017mL、0.131ミリモル)で処理した。次に反応混合物を蒸発乾固させて固形残渣を得、それをDMSO(1.6mL)に溶かし、ギ酸(0.10mL)で酸性にし、分取性LC(方法F、0.1%のHCO
2Hを修飾剤として使用)に付して精製し、表記化合物(実施例045、0.021g、0.031ミリモル、72%)を白色の固体として得た。LC(方法B):1.989分間;HRMS(ESI):C
33H
34F
3N
4O
4S
2として [M+H]
+ m/z 計算値:671.1968;測定値:671.1907;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.90(d,J=7.4Hz,1H)、7.64-7.80(m,4H)、7.50(d,J=8.2Hz,2H)、7.23(s,1H)、7.18(d,J=8.2Hz,2H)、6.96(s,1H)、5.51(s,2H)、3.93(t,J=6.5Hz,2H)、2.79(q,J=7.7Hz,2H)、2.51(s,6H)、1.34-1.43(m,2H)、1.24(t,J=7.4Hz,3H)、1.16(m,2H)、0.78(t,J=7.4Hz,3H)
実施例046:(3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)チオフェン-2-イル)スルホニルカルバミン酸ブチル
中間体046a:N-(tert-ブチル)-3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
中間体045b(0.059g、0.145ミリモル)、中間体039a(0.050g、0.145ミリモル)、Na
2CO
3の2M水溶液(0.22mL、0.434ミリモル)およびPd(Ph
3P)
4(0.017g、0.014ミリモル)のトルエン-エタノール(9:1、5mL)中混合物を実施例039bにて記載されるように処理した。その後で揮発物を蒸発させ、その残渣をDMSO(4.5mL)に溶かし、次にH
2O(0.5mL)を添加し、該混合物をギ酸(0.10mL)で酸性にした。この溶液を0.45ミクロンのフィルターディスクを通して濾過し、分取性LC(方法F、0.1%HCO
2Hを修飾剤として使用)に付して精製し、表記化合物(中間体046a、0.076g、0.121ミリモル、84%)を淡黄色の固体として得た。HRMS(ESI):C
31H
33F
3N
5O
2S
2として [M+H]
+ m/z 計算値:628.2022;測定値:628.2066
中間体046b:3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
中間体046a(0.076g、0.121ミリモル)のDCM(3mL)中溶液を、実施例40cにて記載されるように、アニソール(0.132mL、1.211ミリモル)およびTFA(5mL)で処理し、表記化合物の中間体046bをTFA塩として定量的に得た。LC-MS(方法H):1.300分間、C
27H
25F
3N
5O
2S
2として [M+H]
+ m/z 計算値:572.14;測定値:572.1
実施例046:(3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)チオフェン-2-イル)スルホニルカルバミン酸ブチル
中間体046b(0.030g、0.044ミリモル)のピリジン(1mL)中溶液を、実施例40にて記載されるように、トリエチルアミン(0.046mL、0.329ミリモル)、4-(ピロリジン-1-イル)ピリジン(0.0195g、0.131ミリモル)およびブチルカルボノクロリダート(0.017mL、0.131ミリモル)で処理した。次に反応混合物を蒸発乾固させて固形の残渣を得、それをDMSO(1.6mL)に溶かし、ギ酸(0.10mL)で酸性にし、分取性LC(方法F、0.1%のHCO2Hを修飾剤として使用)に付して精製し、表記化合物(実施例046、0.021g、0.031ミリモル、71%)を白色の固体として得た。LC(方法B):1.949分間;HRMS(ESI):C32H33F3N5O4S2として [M+H]+ m/z 計算値:672.1921;測定値:672.1870;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.54(d,J=2.0Hz,1H)、7.91(d,J=8.2Hz,1H)、7.85(d,J=7.8Hz,1H)、7.77(d,J=7.0Hz,1H)、7.61-7.75(m,4H)、7.52(s,1H)、6.98(s,1H)、5.56(s,2H)、3.94(t,J=6.7Hz,2H)、2.84(q,J=7.4Hz,2H)、2.50-2.54(m,6H)、1.36-1.45(m,2H)、1.25(t,J=7.4Hz,3H)、1.13-1.22(m,2H)、0.76(t,J=7.4Hz,3H)
実施例047:(3-(4-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)フェニル)-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)チオフェン-2-イル)スルホニルカルバミン酸ブチル
中間体047a:N-(tert-ブチル)-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
5-ブロモ-N-(tert-ブチル)チオフェン-2-スルホンアミド(1.00g、3.35ミリモル)、(2-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(0.769g、5.03ミリモル)、2M水性Na
2CO
3(5.03mL、10.06ミリモル)およびPd(Ph
3P)
4(0.194g、0.168ミリモル)をトルエン-エタノール(9:1、20mL)の混合液中に入れたバイアルを実施例039bに記載されるように処理した。冷却した後、該反応混合物をEtOAc(100mL)およびH
2O(50mL)で希釈した。有機相を分離し、NaHCO
3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ついでNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて暗褐色のガム体を得た。この材料を10gのシリカゲルに予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ISCO 10-50%、EtOAc-ヘキサン)に付して精製し、表記化合物(中間体047a、1.050g、3.22ミリモル、96%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.250分間、C
14H
17N
2O
3S
2として [M-H]
- m/z 計算値:325.07;測定値:325.1;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 8.29(dd,J=7.6、1.8Hz,1H)、8.21(dd,J=4.9、1.8Hz,1H)、7.71-7.77(m,2H)、7.57(d,J=3.9Hz,1H)、7.11-7.17(m,1H)、4.05(s,3H)、1.17(s,9H)
中間体047b:(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)チオフェン-3-イル)ボロン酸
中間体047a(1.03g、3.16ミリモル)の乾燥THF(25mL)中溶液を、実施例039cにて記載されるように、n-BuLiのヘキサン中1.2M溶液(6.57mL、7.89ミリモル)およびトリイソプロピルボラート(2.18mL、9.47ミリモル)で処理した。得られた混濁した混合物を2M水性HCl(9.91mL、19.83ミリモル)でクエンチさせ、次にEtOAc-H
2Oで分配させ、有機相を分離し、H
2Oおよびブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をISCO(20-70%、EtOAc/ヘキサン)に付して精製し、所望の化合物(中間体047b、0.275g、0.743ミリモル、24%)を暗赤色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.248分間、C
14H
18BN
2O
5S
2として [M-H]
- m/z 計算値:369.1;測定値:369.0;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 8.62(s,2H)、8.25(dd,J=7.6、1.8Hz,1H)、8.20(dd,J=4.9、1.8Hz,1H)、7.86(s,1H)、7.23(s,1H)、7.14(dd,J=7.6、4.9Hz,1H)、4.04(s,3H)、1.18(s,9H)
中間体047c:N-(tert-ブチル)-3-(4-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)フェニル)-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
中間体047b(0.054g、0.145ミリモル)、中間体040a(0.050g、0.145ミリモル)、2M水性Na
2CO
3(0.22mL、0.436ミリモル)およびPd(Ph
3P)
4(0.017g、0.015ミリモル)/トルエン-エタノール(9:1、5mL)を実施例039bにて記載されるように処理した。その後で揮発物を蒸発させ、その残渣をDMSO(4.5mL)に溶かし、ついでH
2O(0.5mL)を添加し、該混合物をギ酸(0.10mL)で酸性にした。この溶液を0.45ミクロンのフィルターディスクを通して濾過し、分取性LC(方法F、0.1%HCO
2Hを修飾剤として使用)に付して精製し、表記化合物(0.054g、0.092ミリモル、63%)を淡黄色の固体として得た。HRMS(ESI):C
31H
36N
5O
3S
2として [M+H]
+ m/z 計算値:590.2254;測定値:590.2281
中間体047d:3-(4-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)フェニル)-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
中間体047c(0.054g、0.092ミリモル)のDCM(3mL)中溶液を、実施例040cにて記載されるように、アニソール(0.100mL、0.916ミリモル)およびTFA(5mL)で処理し、表記化合物の中間体047dをTFA塩として定量的に得た。LC-MS(方法H):1.290分間、C
27H
28N
5O
3S
2として [M+H]
+ m/z 計算値:534.2;測定値:534.1
実施例047:(3-(4-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)フェニル)-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)チオフェン-2-イル)スルホニルカルバミン酸ブチル
中間体047d(0.030g、0.046ミリモル)のピリジン(1mL)中溶液を、実施例040にて記載されるように、トリエチルアミン(0.048mL、0.347ミリモル)、4-(ピロリジン-1-イル)ピリジン(0.021g、0.139ミリモル)およびブチルカルボノクロリダート(0.018mL、0.139ミリモル)で処理した。次に反応混合物を蒸発乾固させて固形の残渣を得、それをDMSO(1.6mL)に溶かし、ギ酸(0.10mL)で酸性にし、分取性LC(方法F、0.1%のHCO2Hを修飾剤として使用)に付して精製し、表記化合物(実施例047、0.018g、0.028ミリモル、61%)を白色の固体として得た。LC(方法B):1.927分間;HRMS(ESI):C32H36N5O5S2として [M+H]+ m/z 計算値:634.2152;測定値:634.2088;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.37(dd,J=7.4、1.6Hz,1H)、8.22(dd,J=5.1、1.6Hz,1H)、7.82(s,1H)、7.47-7.54(m,J=8.2Hz,2H)、7.15-7.21(m,J=8.2Hz,2H)、7.13(dd,J=7.6、4.9Hz,1H)、6.96(s,1H)、5.51(s,2H)、4.05(s,3H)、3.90(t,J=6.5Hz,2H)、2.79(q,J=7.4Hz,2H)、2.51(s,6H)、1.32-1.40(m,2H)、1.25(t,J=7.6Hz,3H)、1.08-1.17(m,2H)、0.74(t,J=7.4Hz,3H)
実施例048:(3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)チオフェン-2-イル)スルホニルカルバミン酸ブチル
中間体048a:N-(tert-ブチル)-3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
中間体047b(0.054g、0.145ミリモル)、中間体039a(0.050g、0.145ミリモル)、Na
2CO
3の2M水溶液(0.22mL、0.434ミリモル)およびPd(Ph
3P)
4(0.017g、0.015ミリモル)のトルエン-エタノール(9:1、5mL)中混合物を実施例039cにて記載されるように処理した。次に揮発物を蒸発させ、その残渣をDMSO(4.5mL)に溶かし、次にH
2O(0.5mL)を加え、該混合物をギ酸(0.10mL)で酸性にした。この溶液を0.45ミクロンのフィルターディスクを通して濾過し、分取性LC(方法F、0.1%HCO
2Hを修飾剤として使用)に付して精製し、表記化合物(中間体048a、0.060g、0.102ミリモル、70%)を淡黄色の固体として得た。HRMS(ESI):C
30H
35N
6O
3S
2として [M+H]
+ m/z 計算値:591.2207;測定値:591.2230
中間体048b:3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
中間体048a(0.060g、0.102ミリモル)のDCM(3mL)中溶液を、実施例040cにて記載されるように、アニソール(0.111mL、1.016ミリモル)およびTFA(5mL)で処理し、表記化合物の中間体048bをTFA塩として定量的に得た。LC-MS(方法H):1.258分間、C
26H
27N
6O
3S
2として [M+H]
+ m/z 計算値:535.16;測定値:535.1
実施例048:(3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)チオフェン-2-イル)スルホニルカルバミン酸ブチル
中間体048b(0.030g、0.046ミリモル)のピリジン(1mL)中溶液を、実施例040にて記載されるように、トリエチルアミン(0.048mL、0.347ミリモル)、4-(ピロリジン-1-イル)ピリジン(0.021g、0.139ミリモル)およびブチルカルボノクロリダート(0.018mL、0.139ミリモル)で処理した。次に反応混合物を蒸発乾固させて固形の残渣を得、それをDMSO(1.6mL)に溶かし、ギ酸(0.10mL)で酸性にし、分取性LC(方法F、0.1%のHCO2Hを修飾剤として使用)に付して精製し、表記化合物(実施例048、0.017g、0.027ミリモル、58%)を白色の固体として得た。LC(方法B):1.907分間;HRMS(ESI):C31H35N6O5S2として [M+H]+ m/z 635.2105;測定値:635.2051;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.54(d,J=2.0Hz,1H)、8.39(dd,J=7.6、1.8Hz,1H)、8.23(dd,J=4.7、1.6Hz,1H)、8.08(s,1H)、7.85(d,J=7.8Hz,1H)、7.66(dd,J=8.2、2.3Hz,1H)、7.14(dd,J=7.6、4.9Hz,1H)、6.97(s,1H)、5.56(s,2H)、4.06(s,3H)、3.92(t,J=6.5Hz,2H)、2.84(q,J=7.4Hz,2H)、2.51(d,J=2.0Hz,6H)、1.34-1.42(m,2H)、1.26(t,J=7.4Hz,3H)、1.09-1.20(m,2H)、0.73(t,J=7.4Hz,3H)
実施例049:(3-(4-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)フェニル)-5-フェニルチオフェン-2-イル)スルホニルカルバミン酸ブチル
中間体049a:N-(tert-ブチル)-5-フェニルチオフェン-2-スルホンアミド
5-ブロモ-N-(tert-ブチル)チオフェン-2-スルホンアミド(1.00g、3.35ミリモル)、フェニルボロン酸(0.825g、5.03ミリモル)、2M水性 Na
2CO
3(5.03mL、10.06ミリモル)およびPd(Ph
3P)
4(0.194g、0.168ミリモル)のトルエン-エタノール混合液(9:1、20mL)を入れたバイアルを実施例39bに記載されるように処理した。冷却した後、反応混合物をEtOAc(100mL)およびH
2O(50mL)で希釈した。有機相を分離し、NaHCO
3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、次にNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて暗褐色のガム体を得た。この材料を10gのシリカゲルに予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ISCO 10-40%、EtOAc-ヘキサン)に付して精製し、表記化合物(中間体049a、0.977g、3.31ミリモル、99%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.280分間、C
14H
16NO
2S
2として [M-H]
- m/z 計算値:294.06;測定値:294.0;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.80(s,1H)、7.69-7.75(m,2H)、7.54-7.57(m,1H)、7.51-7.54(m,1H)、7.43-7.50(m,2H)、7.37-7.43(m,1H)、1.19(s,9H)
中間体049b:(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-5-フェニルチオフェン-3-イル)ボロン酸
中間体049a(0.950g、3.22ミリモル)の乾燥THF(25mL)中溶液を、実施例039cにて記載されるように、n-BuLiのヘキサン中1.2M溶液(6.70mL、8.04ミリモル)およびトリイソプロピルボラート(2.23mL、9.65ミリモル)で処理した。得られた混濁した混合物を2M水性HCl(9.91mL、19.83ミリモル)でクエンチさせ、EtOAc-H
2Oで分配させ、有機相を分離し、H
2Oおよびブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、蒸発させた。その残渣をISCO(20-60%、EtOAc/ヘキサン)に付して精製し、表記化合物(中間体049b、0.681g、2.007ミリモル、62%)淡黄色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.281分間、C
14H
17BNO
4S
2として [M-H]
- m/z 計算値:338.07;測定値:338.0;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 8.62(s,2H)、7.67-7.72(m,2H)、7.63(s,1H)、7.42-7.49(m,2H)、7.33-7.42(m,1H)、7.25(s,1H)、1.20(s,9H)
中間体049c:N-(tert-ブチル)-3-(4-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)フェニル)-5-フェニルチオフェン-2-スルホンアミド
中間体049b(0.049g、0.145ミリモル)、中間体040a(0.050g、0.145ミリモル)、Na
2CO
3の2M水溶液(0.22mL、0.436ミリモル)およびPd(Ph
3P)
4(0.017g、0.015ミリモル)のトルエン-エタノール(9:1、5mL)中混合物を実施例039bにて記載されるように処理した。次に揮発物を蒸発させ、その残渣をDMSO(4.5mL)に溶かし、次にH
2O(0.5mL)を添加し、該混合物をギ酸(0.10mL)で酸性にした。この溶液を0.45ミクロンのフィルターディスクを通して濾過し、分取性LC(方法F、0.1%HCO
2Hを修飾剤として使用)に付して精製し、表記化合物(中間体049c、0.059g、0.106ミリモル、73%)を淡黄色の固体として得た。HRMS(ESI):C
31H
35N
4O
2S
2として [M+H]
+ m/z 計算値:559.2196;測定値:559.2227
中間体049d:3-(4-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)フェニル)-5-フェニルチオフェン-2-スルホンアミド
中間体049c(0.059g、0.106ミリモル)のDCM(3mL)中溶液を、実施例040cにて記載されるように、アニソール(0.115mL、1.056ミリモル)およびTFA(5mL)で処理し、表記化合物の中間体049dをTFA塩として定量的に得た。LC-MS(方法H):1.323分間、C
27H
27N
4O
2S
2として [M+H]
+ m/z 計算値:503.16;測定値:503.1
実施例049:(3-(4-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)フェニル)-5-フェニルチオフェン-2-イル)スルホニルカルバミン酸ブチル
中間体049d(0.030g、0.049ミリモル)のピリジン(1mL)中溶液を、実施例040にて記載されるように、トリエチルアミン(0.051mL、0.365ミリモル)、4-(ピロリジン-1-イル)ピリジン(0.022g、0.146ミリモル)およびブチルカルボノクロリダート(0.019mL、0.146ミリモル)で処理した。その後で反応混合物を蒸発乾固させて固形の残渣を得、それをDMSO(1.6mL)に溶かし、ギ酸(0.10mL)で酸性にし、分取性LC(方法F、0.1%のHCO2Hを修飾剤として使用)に付して精製し、表記化合物(実施例049、0.023g、0.038ミリモル、78%)を白色の固体として得た。LC(方法B):1.967分間;HRMS(ESI):C32H35N4O4S2として [M+H]+ m/z 計算値:603.2094;測定値:603.2052;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.72-7.78(m,2H)、7.62(s,1H)、7.50-7.56(m,2H)、7.38-7.49(m,4H)、7.15-7.21(m,2H)、6.96(s,1H)、5.51(s,2H)、3.91(t,J=6.5Hz,2H)、2.79(d,J=7.4Hz,2H)、2.51(s,6H)、1.32-1.41(m,2H)、1.25(t,J=7.4Hz,3H)、1.09-1.16(m,2H)、0.75(t,J=7.2Hz,3H)
実施例050:(3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フェニルチオフェン-2-イル)スルホニルカルバミン酸ブチル
中間体050a:N-(tert-ブチル)-3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フェニルチオフェン-2-スルホンアミド
中間体049b(0.049g、0.145ミリモル)、中間体039a(0.050g、0.145ミリモル)、2M水性Na
2CO
3(0.22mL、0.434ミリモル)およびPd(Ph
3P)
4(0.017g、0.014ミリモル)をトルエン-エタノール(9:1、5mL)中にて実施例039bにて記載されるように処理した。次に揮発物を蒸発させ、その残渣をDMSO(4.5mL)に溶かし、次にH
2O(0.5mL)を加え、該混合物をギ酸(0.10mL)で酸性にした。この溶液を0.45ミクロンのフィルターディスクを通して濾過し、分取性LC(方法F、0.1%HCO
2Hを修飾剤として使用)に付して精製し、表記化合物(実施例050a、0.072g、0.129ミリモル、89%)を淡黄色の固体として得た。HRMS(ESI):C
30H
34N
5O
2S
2として [M+H]
+ m/z 計算値:560.2148;測定値:560.2168
中間体050b:3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フェニルチオフェン-2-スルホンアミド
中間体050a(0.072g、0.129ミリモル)のDCM(3mL)中溶液を、実施例040cにて記載されるように、アニソール(0.141mL、1.286ミリモル)およびTFA(5mL)で処理し、表記化合物の実施例050bを2TFA塩として定量的に得た。LC-MS(方法H):1.288分間、C
26H
26N
5O
2S
2として [M+H]
+ m/z 計算値:504.15;測定値:504.0
実施例050:(3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フェニルチオフェン-2-イル)スルホニルカルバミン酸ブチル
中間体050b(0.030g、0.049ミリモル)のピリジン(1mL)中溶液を、実施例040にて記載されるように、トリエチルアミン(0.051mL、0.364ミリモル)、4-(ピロリジン-1-イル)ピリジン(0.022g、0.146ミリモル)およびブチルカルボノクロリダート(0.019mL、0.146ミリモル)で処理した。反応混合物をその後で蒸発乾固させて固形の残渣を得、それをDMSO(1.6mL)に溶かし、ギ酸(0.10mL)で酸性にし、分取性LC(方法F、0.1%のHCO2Hを修飾剤として使用)に付して精製し、表記化合物(実施例050、0.022g、0.036ミリモル、75%)を白色の固体として得た。LC(方法B):1.930分間;HRMS(ESI):C31H34N5O4S2として [M+H]+ m/z 計算値:604.2047;測定値:604.2082;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.54(d,J=1.6Hz,1H)、7.82-7.90(m,2H)、7.73-7.80(m,2H)、7.67(dd,J=8.2、2.3Hz,1H)、7.37-7.51(m,4H)、6.98(s,1H)、5.56(s,2H)、3.93(t,J=6.5Hz,2H)、2.85(q,J=7.4Hz,2H)、2.51(2s、6H)、1.34-1.42(m,2H)、1.26(t,J=7.4Hz,3H)、1.14(d,J=7.4Hz,2H)、0.74(t,J=7.4Hz,3H)
実施例051:3-((5’-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
第2世代RuPhos触媒前駆体(4.78mg、6.16マイクロモル)を入れたバイアルに、中間体001j(30mg、0.041ミリモル)およびナトリウムtert-ブトキシド(15.78mg、0.164ミリモル)を添加した。次にTHF(1mL)を、つづいて3,3-ジフルオロピロリジン・HCl(17.68mg、0.123ミリモル)を加えた。その反応バイアルを密封し、65℃で1.5時間加熱した。次に該粗反応混合物をEtOAcで希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過し、褐色の残渣に濃縮させた。この粗中間体を再びDCM(2mL)で処理し、トリエチルシラン(0.032mL、0.198ミリモル)に、つづいてTFA(0.092mL、1.189ミリモル)に供した。室温で10分間攪拌した後、該反応混合物を濃縮し、DMFに再び溶かし、濾過し、分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;移動相B:95:5 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;勾配:20分間にわたって15-55%Bとし、次に100%Bで3分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、7.2mg(0.013ミリモル、収率34%)の表記化合物である実施例051を得た。LC-MS(方法A2):0.76分間;[M+H]
+=515.0;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.43(d,J=8.2Hz,1H)、7.08(d,J=7.9Hz,2H)、6.98(d,J=7.9Hz,2H)、6.94(s,1H)、6.68(d,J=8.2Hz,1H)、6.52(s,1H)、5.43(s,2H)、3.75(t,J=13.3Hz,2H)、3.53(t,J=7.2Hz,2H)、2.79(q,J=7.4Hz,2H)、2.51(s,6H)、1.26(t,J=7.3Hz,3H)
下記の表に列挙される化合物は、実施例001を製造するのに使用されるのと同じ方法を用いて、合成された。
実施例055:2-ブチル-3-((4’’-メチル-6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体055a:4’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体001d(1g、2.56ミリモル)、4-ブロモ-2-ヨードベンゾニトリル(0.944g、3.07ミリモル)、およびPdCl
2(dppf)-CH
2Cl
2アダクト(0.209g、0.256ミリモル)をトルエン(20.4mL)、エタノール(5.11mL)、およびリン酸三カリウム(水性2M、2.56mL、5.11ミリモル)に溶かし、該反応物をN
2を通気することで15分間脱気処理に付した。反応物を密封し、100℃で18時間加熱した。反応物を外界温度にまで冷却し、セライトを通して濾過し、EtOAc、飽和NaHCO
3で希釈し、ついでブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(ISCO、80gシリカゲルカラム、29分間でヘキサン中0~100%EtOAcの勾配とする)に付して精製し、中間体055a(0.649g、1.49ミリモル、57%)を黄褐色の固体として得た。LC-MS(方法A2) RT=0.85分間、MS(ESI) m/z:445(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.66(d,J=1.4Hz,1H)、7.64-7.58(m,2H)、7.51-7.47(m,2H)、7.27(d,J=8.3Hz,2H)、6.94(s,1H)、5.55(s,2H)、2.84(q,J=7.4Hz,2H)、2.67(s,3H)、2.62(s,3H)、1.36(t,J=7.6Hz,3H)
中間体055b:4’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体055a(0.649g、1.46ミリモル)をトルエン(14.6mL)に溶かした。酸化ジブチルスズ(0.363g、1.46ミリモル)およびTMS-N
3(1.94mL、14.6ミリモル)を添加し、反応物を圧力バイアルにおいて密封し、100℃で18時間加熱した。反応物を外界温度にまで冷却し、EtOAcでエルレンマイヤーに希釈した。CAN(9.60g、17.5ミリモル)の10%水溶液を、泡立ちが緩くなるように、ゆっくりと添加した。反応物のアリコートをFeCl
3の0.02M水溶液に添加し、アジドが完全に消費されたことを確認した(赤色でない)。層を分離し、有機層をさらに飽和NH
4Clで、ついでブラインで2回洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、19分間でDCM中0~20%MeOHの勾配とする)に付して精製し、中間体055b(0.580g、1.19ミリモル、81%)を黄褐色の固体として得た。LC-MS(方法A2) RT=0.76分間、MS(ESI) m/z:486(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.83(d,J=8.4Hz,1H)、7.64(dd,J=8.4、2.0Hz,1H)、7.55(d,J=1.8Hz,1H)、7.11-7.04(m,2H)、7.03-6.97(m,2H)、6.93(s,1H)、5.44(s,2H)、3.48(s,1H)、2.71(q,J=7.6Hz,2H)、2.57(s,3H)、2.49(s,3H)、1.17(t,J=7.5Hz,3H)
中間体055c:4’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体055b(580mg、1.19ミリモル)、TEA(215μL、1.54ミリモル)および塩化トリチル(381mg、1.37ミリモル)をDCM(5.94mL)に溶かした。1時間後、反応物をDCMで希釈し、1M K
2HPO
4で、ついでブラインで洗浄し、次に乾燥(Na
2SO
4)させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(ISCO、80gシリカゲルカラム、29分間でヘキサン中0~100%EtOAcの勾配とする)に付して精製し、中間体055c(707mg、0.97ミリモル、81%)を透明な油として得た。LC-MS(方法A2) RT=1.07分間、MS(ESI) m/z:731(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.84(d,J=8.3Hz,1H)、7.60(dd,J=8.3、1.9Hz,1H)、7.52(d,J=1.9Hz,1H)、7.37-7.32(m,4H)、7.28-7.25(m,5H)、7.05(d,J=8.3Hz,2H)、6.96-6.87(m,9H)、5.38(s,2H)、2.74-2.66(m,5H)、2.60(s,3H)、1.31-1.25(m,3H)
中間体055d:4’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体055c(1.46g、2.00ミリモル)、ビスピナコラトジボロン(760mg、2.99ミリモル)、およびKOAc(492mg、4.99ミリモル)を1,4-ジオキサン(20mL)に溶かし、Arを通気することで5分間脱気処理に付した。PdCl
2(dppf)-CH
2Cl
2アダクト(130mg、0.159ミリモル)を添加し、該反応物をさらに10分間脱気処理に付した。該反応物を130℃でマイクロ波にて60分間加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、H
2Oで、ついでブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(ISCO、80gシリカゲルカラム、29分間でヘキサン中0~100%EtOAcの勾配とする)に付して精製し、中間体055d(1.03g、1.32ミリモル、66%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A2) RT=1.11分間、MS(ESI) m/z:778.7(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.97(d,J=7.4Hz,1H)、7.88(dd,J=7.7、1.1Hz,1H)、7.77(s,1H)、7.38-7.31(m,4H)、7.30-7.22(m,4H)、7.07(d,J=8.3Hz,2H)、6.93(brd,J=7.4Hz,8H)、6.87(d,J=8.3Hz,2H)、5.37(s,2H)、2.74-2.65(m,5H)、2.60(s,3H)、1.33-1.24(m,15H)
実施例055
中間体055dを3-ブロモチオフェンと、実施例122と同様の方法にて反応させ、実施例055を得た。LC-MS(方法A1) RT=1.41分間、MS(ESI) m/z:492.2(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.99(s,1H)、7.78(brd,J=6.7Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.65-7.59(m,3H)、7.12(brd,J=7.9Hz,2H)、7.02(brd,J=8.2Hz,2H)、6.95(s,1H)、5.44(s,2H)、2.79(q,J=7.6Hz,2H)、2.53(d,J=18.6Hz,6H)、1.25(t,J=7.5Hz,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
下記の表に列挙される化合物は、実施例055を製造するのに使用されるのと同じ方法を用いて、合成された。
実施例062:2-エチル-3-((5’-(4-メトキシピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体062a:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体055a(2.18g、4.90ミリモル)、ビスピナコラトジボロン(2.49g、9.80ミリモル)、X-PHOS(0.234g、0.490ミリモル)、Pd2(dba)3(0.449g、0.490ミリモル)、およびKOAc(2.40g、24.5ミリモル)を1,4-ジオキサン(49.0mL)に溶かした。反応物を105℃で加熱した。1時間後、該反応物を外界温度にまで冷却し、EtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(ISCO、80gシリカゲルカラム、19分間でヘキサン中0~100%EtOAcの勾配とする)に付して精製し、中間体062a(1.49g、2.41ミリモル、62%)を黄色の固体として得た。LC-MS(方法A2) RT=0.96分間、MS(ESI) m/z:493.2(M+H)+;1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.90(s,1H)、7.85(d,J=7.7Hz,1H)、7.75(d,J=7.7Hz,1H)、7.52(d,J=8.3Hz,2H)、7.25(d,J=8.3Hz,2H)、6.93(s,1H)、5.55(s,2H)、2.85(q,J=7.4Hz,2H)、2.67(s,3H)、2.63(s,3H)、1.39-1.33(m,15H)
中間体062b:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(4-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体062a(50mg、0.102ミリモル)、2-ブロモ-4-メトキシピリジン(57.3mg、0.305ミリモル)、および第2世代XPHOS触媒前駆体(7.99mg、10.2マイクロモル)をトルエン(1.62mL)、エタノール(406μL)、およびリン酸三カリウム(水性2M、102μL、0.203ミリモル)に溶かした。反応物を100℃で加熱した。2時間後、該反応物を外界温度にまで冷却し、EtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカゲルカラム、19分間でヘキサン中0~100%EtOAcの勾配とする)に付して精製し、中間体062b(17.7mg、0.037ミリモル、37%)を黄色の油として得た。LC-MS(方法A2) RT=0.68分間、MS(ESI) m/z:474.1(M+H)
+
実施例062
中間体062b(17.7mg、0.038ミリモル)、酸化ジブチルスズ(18.9mg、0.076ミリモル)、およびTMS-N3(25.2μL、0.190ミリモル)をトルエン(760μL)に溶かし、100℃で18時間加熱した。反応物を外界温度にまで冷却し、ついでMeOHで希釈し、真空下で濃縮させた。その粗材料を以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:19分間にわたって10-50%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製し、実施例062(6.4mg、32%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.62分間、MS(ESI) m/z:517.1(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.49(d,J=5.6Hz,1H)、8.18(brd,J=8.1Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.75(d,J=8.1Hz,1H)、7.59(d,J=1.5Hz,1H)、7.16(d,J=8.1Hz,2H)、7.07(d,J=8.1Hz,2H)、6.97(dd,J=5.6、2.3Hz,1H)、6.94(s,1H)、5.46(s,2H)、3.93(s,3H)、2.79(q,J=7.5Hz,2H)、2.59-2.48(m,6H)、1.26(t,J=7.4Hz,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
下記の表に列挙される化合物は、実施例62を製造するのに使用されるのと同じ方法を用いて、合成された。
実施例069:2-((4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-イル)オキシ)酢酸
中間体069a:2-((3-ブロモ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)オキシ)酢酸メチル
3-ブロモ[1,1’-ビフェニル]-4-オール(100mg、0.401ミリモル)のDMF(2.01mL)中溶液に、炭酸カリウム(166mg、1.20ミリモル)を、つづいてブロモ酢酸メチル(41.8μL、0.442ミリモル)を添加した。反応物を室温で激しく攪拌した。30分間後、該反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、10%LiCl(水溶液)で洗浄した。該有機相をMgSO
4を介して乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させて中間体069a(117mg、0.364ミリモル、収率91%)を白色の非晶質固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.81(d,J=2.2Hz,1H)、7.54-7.49(m,2H)、7.46(dd,J=8.5、2.3Hz,1H)、7.44-7.39(m,2H)、7.36-7.30(m,1H)、6.88(d,J=8.6Hz,1H)、4.75(s,2H)、3.82(s,3H)
実施例069:
中間体001d(40mg、0.102ミリモル)および中間体069a(36.1mg、0.112ミリモル)のジオキサン(2mL)中溶液に、リン酸三カリウム(2M水溶液、102μL、0.204ミリモル)を、つづいてPdCl2(dppf)(7.48mg、10.2マイクロモル)を添加した。得られた混合物をN2で2分間スパージに供し、その後で密封し、マイクロ波にて120℃で45分間加熱した。有機相をEtOAcで希釈し、MgSO4/セライトの混合物を通して濾過した。濾液を濃縮し、THF(2mL)およびLiOH(1M水溶液、1.02mL、1.02ミリモル)の2:1混合液に溶かし、65℃で加熱した。30分間後、該反応混合物を飽和NH4Clでクエンチさせ、EtOAcで希釈した。有機相を真空下にて濃縮し、以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+0.1%TFA;移動相B:95:5 ACN:H2O+10.1%TFA;勾配:27分間にわたって30-70%Bとし、次に100%Bで3分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製した。該材料を以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:25分間にわたって25-50%Bとし、次に100%Bで2分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して再度精製し、実施例69(11mg、0.021ミリモル、21%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.86分間、MS(ESI) m/z:492.1(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.64(t,J=9.0Hz,4H)、7.57(d,J=8.5Hz,1H)、7.53(s,1H)、7.42(t,J=7.3Hz,2H)、7.35-7.27(m,1H)、7.17(d,J=7.9Hz,2H)、7.04(d,J=8.5Hz,1H)、6.96(s,1H)、5.51(s,2H)、4.68(brs,2H)、2.85(q,J=7.3Hz,2H)、2.52(brs,3H)、2.51(brs,3H)、1.29(t,J=7.3Hz,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例070:3-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-2’’,3’’,4’’,5’’-テトラヒドロ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
PdCl
2(dppf)(2.00mg、2.74マイクロモル)およびシクロヘキサ-1-エン-1-イルボロン酸(6.90mg、0.055ミリモル)含有のマイクロ波用バイアルに、中間体055c(20mg、0.027ミリモル)のトルエン(1mL)中溶液を、つづいてエタノール(250μL)およびリン酸三カリウム(水性2M、34.2μL、0.068ミリモル)を添加した。N
2を反応混合物を通して5分間スパージさせ、その後で該バイアルを密封し、マイクロ波にて120℃で30分間加熱した。次に該溶液をセライト/MgSO
4のパッドを通して濾過し、次に真空下で濃縮させた。その粗残渣をDCM(2mL)に溶かし、トリエチルシラン(21.9μL、0.137ミリモル)を、つづいてTFA(63.3μL、0.821ミリモル)を添加した。5分後、反応混合物を真空下で濃縮し、以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;移動相B:95:5 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;勾配:20分間にわたって20-60%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製し、実施例070(4.9mg、0.010ミリモル、37%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.93分間、MS(ESI) m/z:490.4(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.61-7.49(m,2H)、7.42(brs,1H)、7.10-6.99(m,4H)、6.95(s,1H)、6.33(brs,1H)、5.45(brs,2H)、2.77(q,J=7.0Hz,2H)、2.55(s,6H)、2.41(brs,2H)、2.19(brs,2H)、1.73(brs,2H)、1.61(brs,2H)、1.23(t,J=7.0Hz,3H
実施例071:3-((5’-シクロヘキシル-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体71a:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((6’-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-2’’,3’’,4’’,5’’-テトラヒドロ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
PdCl2(dppf)(3.00mg、4.11マイクロモル)およびシクロヘキサ-1-エン-1-イルボロン酸(10.34mg、0.082ミリモル)含有のマイクロ波用バイアルに、中間体55c(30mg、0.041ミリモル)のトルエン(1mL)中溶液を、つづいてエタノール(250μL)およびリン酸三カリウム(水性2M、51.3μL、0.103ミリモル)を添加した。N2を反応混合物を通して5分間スパージさせ、その後で該バイアルを密封し、マイクロ波にて120℃で30分間加熱した。次に該溶液をセライト/MgSO4のパッドを通して濾過し、その後で真空下で濃縮させた。この粗残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、ヘキサン中0~100%EtOAcの勾配とする)に付して精製し、中間体71a(25mg、0.034ミリモル、収率83%)をオフホワイトの固体として得た。LC-MS(方法A2) RT=1.22分間、MS(ESI) m/z:732.3(M+H)+
実施例71:
中間体71a(25mg、0.034ミリモル)を含有するフラスコに、THF(2mL)を添加した。パラジウム/炭素(デグサ(Degussa)、3.63mg、3.42マイクロモル)を添加し、その得られた懸濁液を水素でスパージさせた。反応混合物を水素のバルーン圧の下で激しく攪拌した。6時間後、エタノール(1mL)を添加した。18時間後、該反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。得られた溶液を真空下で濃縮し、次にDCM(2mL)に溶かした。トリエチルシラン(0.027mL、0.171ミリモル)を、つづいてTFA(0.079mL、1.02ミリモル)を添加した。5分後、該反応混合物を真空下で濃縮し、以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって10-80%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製し、実施例71(5.7mg、0.012ミリモル、34%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.96分間、MS(ESI) m/z:492.4(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.53(d,J=7.8Hz,1H)、7.38(d,J=7.7Hz,1H)、7.30(s,1H)、7.03(s,4H)、6.95(s,1H)、5.44(s,2H)、2.76(q,J=7.3Hz,2H)、2.61(t,J=11.4Hz,1H)、2.55(s,6H)、1.81(t,J=14.9Hz,4H)、1.70(d,J=11.9Hz,1H)、1.55-1.42(m,2H)、1.37(q,J=12.4Hz,2H)、1.24(m,4H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例72:3-(4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-チオン
中間体72a:4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル
中間体001d(120mg、0.307ミリモル)および3-ブロモ-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル(103mg、0.399ミリモル)の1,4-ジオキサン(3mL)中溶液に、リン酸三カリウム(2M水性、0.460mL、0.920ミリモル)を、つづいてPdCl
2(dppf)(22.4mg、0.031ミリモル)を添加した。得られた混合物をN
2で2分間スパージに供し、その後で密封し、マイクロ波にて120℃で45分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。該濾液を真空下で濃縮した。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカゲルカラム、30分間でヘキサン中0~100%EtOAcの勾配とする)に付して精製し、中間体72a(130mg、0.294ミリモル、96%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.93分間、MS(ESI) m/z:443.1(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.81(d,J=7.9Hz,1H)、7.69-7.58(m,4H)、7.54(d,J=8.4Hz,2H)、7.50-7.39(m,3H)、7.28-7.22(m,2H)、6.91(s,1H)、5.54(s,2H)、2.84(q,J=7.5Hz,2H)、2.64(s,3H)、2.60(s,3H)、1.37-1.31(m,3H)
中間体72b:(Z)-4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N’-ヒドロキシ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボキシイミダミド
ヒドロキシルアミン・塩酸塩(56.5mg、0.813ミリモル)および水酸化カリウム(38.0mg、0.678ミリモル)を含有するバイアルに、エタノール(678μL)を添加した。該混合物を15分間激しく攪拌し、次にその懸濁液を、中間体72a(30mg、0.068ミリモル)のそれ自らのエタノール(678μL)溶液を含有するバイアルに直接添加した。該バイアルを密封し、85℃で加熱した。16時間加熱した後、さらに5当量のヒドロキシルアミン(24mg)を添加し、加熱をさらに4時間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH
4Clで洗浄した。有機相を、MgSO
4を介して乾燥させ、セライトを通して濾過し、EtOAcで濯いだ。有機相を真空下で濃縮し、中間体72b(15mg、0.032ミリモル)をその後の反応において直接用いた。LC-MS(方法A2) RT=0.72分間、MS(ESI) m/z:476.1(M+H)
+
実施例72:
中間体72b(15mg、0.032ミリモル)のDMF(2mL)中溶液に、DBU(0.024mL、0.158ミリモル)を、つづいて1,1’-チオカルボニルジイミダゾール(28.1mg、0.158ミリモル)を添加した。5分後、該反応混合物を2、3滴のH2Oでクエンチさせ、濾過し、以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって20-60%Bとし、次に100%Bで3分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製し、実施例72(7.8mg、0.015ミリモル、46%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.95分間、MS(ESI) m/z:518.3(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.80-7.58(m,4H)、7.55-7.35(m,3H)、7.33-6.92(m,6H)、5.50(brs,2H)、2.82(q,J=7.0Hz,2H)、2.55(s,6H)、1.26(t,J=7.2Hz,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例73:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5’-(テトラヒドロフラン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体73a:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(テトラヒドロフラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体55a(100mg、0.225ミリモル)、テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(78mg、0.674ミリモル)、[IR(DFCF
3PPY)
2(BPY)]PF6(2.27mg、2.24マイクロモル)、塩化ニッケル(II)エチレングリコールジメチルエーテル複合体(9.87mg、0.045ミリモル)、4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル(18.1mg、0.067ミリモル)、および炭酸セシウム(219mg、0.674ミリモル)をDMF(4.49mL)に溶かした。該反応物をN
2を20分間通気することにより脱気処理に付し、ついで34W ブルーLEDランプを照射した。18時間後、該反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO
3、H
2Oで、次にブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、19分間でDCM中0~100%EtOAcとする)に付して精製し、中間体73a(42.3mg、0.097ミリモル、43%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.82分間、MS(ESI) m/z:437.7(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.73(d,J=8.0Hz,1H)、7.51(d,J=8.3Hz,2H)、7.45(s,1H)、7.41(dd,J=8.0、1.1Hz,1H)、7.26(brd,J=8.3Hz,2H)、6.93(s,1H)、5.55(s,2H)、4.97(t,J=7.3Hz,1H)、4.23-4.05(m,J=19.5、7.7Hz,1H)、4.05-3.95(m,1H)、2.90-2.79(m,2H)、2.67(s,3H)、2.65-2.61(m,3H)、2.45-2.38(m,1H)、2.12-1.99(m,2H)、1.79(brdd,J=12.2、7.8Hz,1H)、1.42-1.34(m,3H)
中間体73b&中間体73c:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(テトラヒドロフラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体73a(42.3mg、0.097ミリモル)をキラルSFC(Regis Whelk-01、21x250mm、5ミクロンカラム;20%MeOH/80%CO
2の移動相;45mL/分、150バール、40℃)に付して分離し、2本のピークを得、その最初に溶出するピークは、透明なガラス状固体としての中間体73b(9.2mg、0.021ミリモル、22%)であった。次に溶出する異性体は、透明なガラス状固体としての中間体73c(11.6mg、0.027ミリモル、27%)であった。
実施例73:
中間体73b(9mg、0.021ミリモル)を、実施例62と同様の方法にて、酸化ジブチルスズ(5.1mg、0.021ミリモル)およびTMS-N3(27.4μL、0.206ミリモル)と反応させ、実施例73(1.7mg、0.0034ミリモル、17%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.73分間、MS(ESI) m/z:480.4(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.56(brd,J=7.9Hz,1H)、7.44(brd,J=7.3Hz,1H)、7.35(s,1H)、7.02(s,4H)、6.96(s,1H)、5.43(s,2H)、4.90(brt,J=7.2Hz,1H)、3.98(q,J=7.1Hz,1H)、2.75(q,J=7.4Hz,2H)、2.55(s,6H)、2.35(brdd,J=12.2、6.4Hz,1H)、2.00-1.84(m,2H)、1.79-1.62(m,1H)、1.28-1.13(m,3H)、1.00(d,J=6.4Hz,1H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例74:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5’-(テトラヒドロフラン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体73c(9mg、0.021ミリモル)を、実施例62と同様の方法にて、酸化ジブチルスズ(6.3mg、0.025ミリモル)およびTMS-N
3(33.4μL、0.252ミリモル)と反応させて実施例74(5.9mg、0.012ミリモル、47%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.73分間、MS(ESI) m/z:480.4(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.56(brd,J=7.9Hz,1H)、7.44(brd,J=7.3Hz,1H)、7.35(s,1H)、7.02(s,4H)、6.96(s,1H)、5.43(s,2H)、4.90(brt,J=7.2Hz,1H)、3.98(q,J=7.1Hz,1H)、2.75(q,J=7.4Hz,2H)、2.55(s,6H)、2.35(brdd,J=12.2、6.4Hz,1H)、2.00-1.84(m,2H)、1.79-1.62(m,1H)、1.28-1.13(m,3H)、1.00(d,J=6.4Hz,1H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例75:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5’-(ピペリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体75a:2-(6-シアノ-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
中間体55a(150mg、0.337ミリモル)を、中間体73aと同様の方法にて、Boc-L-ピペコリン酸(232mg、1.01ミリモル)と反応させ、中間体75a(195.2mg、0.355ミリモル)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.94分間、MS(ESI) m/z:550.8(M+H)
+
中間体75b&中間体75c:2-(6-シアノ-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
中間体75a(317.4mg、0.577ミリモル)をキラルSFC(Regis Whelk-01、30x250mm、5ミクロンカラム;30%MeOH/70%CO
2の移動相;85mL/分、150バール、40℃)に付して分離し、2本のピークを得、その最初に溶出するピークは、透明なガラス状固体としての中間体75b(72.4mg、0.132ミリモル、23%)であった。次に溶出する異性体は、透明なガラス状固体としての中間体75c(80.2mg、0.146ミリモル、25%)であった。両エナンチオマーについての分析データ:LC-MS(方法A2) RT=0.94分間、MS(ESI) m/z:550.8(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.74(d,J=8.5Hz,1H)、7.49(d,J=8.3Hz,2H)、7.33-7.30(m,2H)、7.26(d,J=8.3Hz,2H)、6.93(s,1H)、5.55(s,2H)、5.45(brd,J=2.2Hz,1H)、4.08(brd,J=14.6Hz,1H)、2.86(q,J=7.4Hz,2H)、2.77(td,J=12.9、3.6Hz,1H)、2.67(s,3H)、2.62(s,3H)、2.28(brd,J=12.9Hz,1H)、2.02-1.91(m,1H)、1.70-1.60(m,4H)、1.46(s,9H)、1.37(t,J=7.4Hz,3H)
中間体75d:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(ピペリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル・2TFA
中間体75b(70mg、0.127ミリモル)をDCM(1.27mL)およびTFA(98μL、1.27ミリモル)に溶かした。18時間後、該反応物を真空下で濃縮し、中間体75dを得た。LC-MS(方法A2) RT=0.61分間、MS(ESI) m/z:450.4(M+H)
+
実施例75:
中間体75d(10mg、0.022ミリモル)を、実施例62と同様の方法にて、酸化ジブチルスズ(5.5mg、0.022ミリモル)およびTMS-N3(29.5μL、0.222ミリモル)と反応させ、実施例75(3.6mg、0.007ミリモル、32%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.57分間、MS(ESI) m/z:493.3(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.95(s,1H)、7.56(brd,J=8.2Hz,1H)、7.40(brs,2H)、7.06(brd,J=8.2Hz,2H)、7.00-6.91(m,3H)、5.43(s,2H)、4.18(brd,J=11.9Hz,1H)、3.05-2.95(m,1H)、2.78(q,J=7.6Hz,2H)、2.55(s,6H)、1.97(brd,J=12.2Hz,1H)、1.89-1.74(m,3H)、1.70-1.55(m,2H)、1.25(t,J=7.5Hz,3H)(交換可能な2個のプロトンは観察されなかった)
実施例76:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5’-(ピペリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体76a:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(ピペリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル・2TFA
中間体75c(80mg、0.146ミリモル)を、中間体75dと同様の方法にて反応させ、中間体76aを得た。LC-MS(方法A2) RT=0.61分間、MS(ESI) m/z:450.4(M+H)
+
実施例76:
中間体76a(10mg、0.022ミリモル)を、実施例62と同様の方法にて、酸化ジブチルスズ(5.5mg、0.022ミリモル)およびTMS-N3(29.5μL、0.222ミリモル)と反応させ、実施例76(3.6mg、0.007ミリモル、32%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.57分間、MS(ESI) m/z:493.3(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.59(d,J=7.8Hz,1H)、7.49-7.36(m,2H)、7.07(brd,J=8.1Hz,2H)、6.99(brd,J=8.2Hz,2H)、6.94(s,1H)、5.42(s,2H)、3.58-3.27(m,3H)、2.77(q,J=7.5Hz,3H)、2.55(s,6H)、2.09-1.60(m,6H)、1.24(t,J=7.5Hz,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例77:3-((5’-(3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-5-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体77a:2-(6-シアノ-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
中間体55a(150mg、0.337ミリモル)を、中間体73aと同様な方法にて、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(217mg、1.01ミリモル)と反応させ、中間体77a(66.3mg、0.124ミリモル)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.88分間、MS(ESI) m/z:536.8(M+H)
+
中間体77b:2-(6-シアノ-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
中間体77a(289.3mg、0.541ミリモル)をキラルSFC(Regis Whelk-01、30x250mm、5ミクロンカラム;30%MeOH/70%CO
2の移動相;85mL/分、150バール、40℃)に付して分離し、2本のピークを得、その最初に溶出するピークは、透明なガラス状固体としての中間体77b(122.1mg、0.228ミリモル、42%)であった。LC-MS(方法A2) RT=0.89分間、MS(ESI) m/z:536.5(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.71(d,J=8.3Hz,1H)、7.51-7.44(m,2H)、7.28-7.23(m,4H)、6.93(s,1H)、5.55(s,2H)、5.03-4.77(m,1H)、3.72-3.54(m,2H)、2.85(q,J=7.6Hz,2H)、2.67(s,3H)、2.63(s,3H)、2.44-2.34(m,1H)、1.97-1.78(m,3H)、1.58(s,9H)、1.37(t,J=7.6Hz,3H)
中間体77c:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(ピロリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル・2TFA
中間体77b(110mg、0.205ミリモル)を中間体75dと同様の方法にて反応させ、中間体77cを得た。LC-MS(方法A2) RT=0.59分間、MS(ESI) m/z:436.3(M+H)
+
実施例77:
中間体77b(13mg、0.030ミリモル)を、実施例62と同様の方法にて、同時に部分酸化を伴って、酸化ジブチルスズ(7.4mg、0.030ミリモル)およびTMS-N3(39.6μL、0.298ミリモル)と反応させ、実施例77(3.7mg、0.008ミリモル、26%)を得た。LC-MS(方法A1) RT=1.20分間、MS(ESI) m/z:477.0(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.93(brd,J=7.6Hz,1H)、7.83(s,1H)、7.72(brd,J=7.6Hz,1H)、7.13-6.99(m,4H)、6.95(s,1H)、5.45(s,2H)、4.04-3.93(m,2H)、2.98(brt,J=7.8Hz,2H)、2.77(q,J=7.0Hz,2H)、2.55(s,6H)、2.03-1.93(m,2H)、1.23(brt,J=7.3Hz,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例78:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体78a:5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体055a(215mg、0.536ミリモル)、2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(338mg、1.61ミリモル)、および第2世代XPHOS触媒前駆体(42.2mg、0.054ミリモル)をトルエン(4.29mL)、エタノール(1.07mL)およびリン酸三カリウム(536μL、1.07ミリモル)に溶かした。その反応物をN
2で10分間脱気処理に付し、100℃で加熱した。3時間後、反応物をEtOAcで希釈し、セライト/Na
2SO
4を通して濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、19分間でヘキサン中0~100%EtOAcの勾配とする)に付して精製し、中間体78a(182.8mg、0.408ミリモル、76%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.91分間、MS(ESI) m/z:449.2(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.75-7.57(m,3H)、7.51(d,J=8.3Hz,2H)、7.25(d,J=8.3Hz,2H)、6.94(s,1H)、5.62-5.50(m,3H)、4.25-4.15(m,2H)、2.86(q,J=7.5Hz,2H)、2.67(s,3H)、2.63(s,3H)、2.32-2.23(m,2H)、2.00-1.90(m,2H)、1.37(t,J=7.6Hz,3H)
中間体78b:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体78a(180mg、0.401ミリモル)およびパラジウム/炭素(42.7mg、0.040ミリモル)をMeOH(8.03μL)に溶かした。反応物を水素(0.809mg、0.401ミリモル)でパージした。1時間後、該反応物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮し、中間体78b(180.3mg、0.400ミリモル、100%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.89分間、MS(ESI) m/z:451.3(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.73(d,J=7.7Hz,1H)、7.55-7.46(m,3H)、7.42(d,J=8.0Hz,1H)、7.26(brd,J=8.0Hz,2H)、6.95(s,1H)、5.56(s,2H)、4.46-4.37(m,1H)、4.22-4.13(m,1H)、3.68-3.58(m,1H)、2.94-2.84(m,2H)、2.68(s,3H)、2.63(s,3H)、1.98(brdd,J=4.1、2.2Hz,1H)、1.89(brd,J=13.2Hz,1H)、1.75-1.64(m,4H)、1.37(t,J=7.6Hz,3H)
中間体78c:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体78b(180mg、0.399ミリモル)をキラルSFC(Chiralcel OJ-H、21x250mm、5ミクロンカラム;20%MeOH/80%CO
2の移動相;45mL/分、120バール、40℃)に付して分離し、2本のピークを得、その最初に溶出するピークは、中間体78c(65.9mg、0.146ミリモル、37%)であった。
実施例78:
中間体78c(65.9mg、0.146ミリモル)を、実施例62と同様の方法にて、酸化ジブチルスズ(72.8mg、0.293ミリモル)およびTMS-N3(97μL、0.731ミリモル)と反応させ、実施例78(63.7mg、0.129ミリモル、85%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.81分間、MS(ESI) m/z:494.3(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.59(brd,J=7.9Hz,1H)、7.49(brd,J=7.9Hz,1H)、7.42(s,1H)、7.04(s,4H)、6.96(s,1H)、5.45(s,2H)、4.45(brd,J=11.1Hz,1H)、4.04(brd,J=11.2Hz,1H)、3.17(brd,J=3.3Hz,1H)、2.78-2.73(m,2H)、2.51(s,6H)、1.93-1.84(m,2H)、1.56(brs,2H)、1.50-1.42(m,1H)、1.21(brt,J=7.4Hz,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例79:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
実施例79は実施例78と同様の方法にて製造された。LC-MS(方法A2) RT=0.75分間、MS(ESI) m/z:494.2(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.52(brd,J=7.7Hz,1H)、7.34(brd,J=7.6Hz,1H)、7.26(s,1H)、7.09-7.04(m,2H)、7.03-6.98(m,2H)、6.94(s,1H)、5.43(s,2H)、3.92-3.83(m,2H)、3.42(brt,J=10.7Hz,1H)、2.87(brt,J=10.9Hz,1H)、2.78(q,J=7.4Hz,2H)、2.58-2.49(m,6H)、1.99(brd,J=12.5Hz,1H)、1.85-1.74(m,1H)、1.67(brd,J=3.4Hz,2H)、1.26(t,J=7.4Hz,4H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例80:3-((5’-シクロペンチル-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体80a:5-シクロペンチル-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体55a(50mg、0.112ミリモル)、ブロモシクロペンタン(18.8μL、0.168ミリモル)、[IR(DFCF
3PPY)
2(BPY)]PF6(1.13mg、1.12マイクロモル)、トリス(トリメチルシリル)シラン(34.6μL、0.112ミリモル)、Na
2CO
3(23.8mg、0.225ミリモル)、塩化ニッケル-ジメトキシエタンアダクト(2.47mg、0.011ミリモル)、および4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル(3.01mg、0.011ミリモル)をDME(2.24mL)に溶かした。該溶液をN
2で10分間脱気処理に付した。次に該混合物を密封し、34W ブルーLEDランプで照射した。18時間後、該反応物をEtOAcで希釈し、濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、17分間でDCM中0~100%EtOAcの勾配とする)に付して精製し、中間体80a(58.6mg、0.135ミリモル)を得、それは脱ブロモ生成物で汚染されており、その後の反応にて直に使用された。LC-MS(方法A2) RT=0.99分間、MS(ESI) m/z:435.2(M+H)
+
実施例80:
中間体80a(58.6mg、0.135ミリモル)を、実施例62と同様の方法にて、酸化ジブチルスズ(67.1mg、0.270ミリモル)およびTMS-N3(89μL、0.674ミリモル)と反応させ、実施例80(8.8mg、0.018ミリモル、13%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.88分間、MS(ESI) m/z:478.2(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.62-7.51(m,1H)、7.45(brs,1H)、7.35(brs,1H)、7.05(brs,4H)、6.97(s,1H)、5.45(s,2H)、3.09(brt,J=8.2Hz,1H)、2.76(brd,J=5.2Hz,2H)、2.62-2.48(m,6H)、2.06(brs,2H)、1.78(brs,2H)、1.71-1.55(m,4H)、1.22(brs,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例81:3-((5’-シクロヘプチル-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
実施例81は実施例80と同様の方法にて製造された。LC-MS(方法A2) RT=0.96分間、MS(ESI) m/z:506.2(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.53(brd,J=7.9Hz,1H)、7.38(brd,J=7.6Hz,1H)、7.30(s,1H)、7.04(s,4H)、6.96(s,1H)、5.45(s,2H)、2.77(q,J=7.4Hz,3H)、2.56(s,6H)、1.86(brs,2H)、1.81-1.63(m,6H)、1.62-1.49(m,4H)、1.23(brt,J=7.5Hz,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例82:3-((5’-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体82a:5-クロロ-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
PdCl
2(dppf)(0.224g、0.307ミリモル)、中間体001d(1.200g、3.07ミリモル)および4-クロロ-2-ヨードベンゾニトリル(1.050g、3.99ミリモル)を含有するマイクロ波用バイアルに、トルエン(12.27ml)を、つづいてエタノール(3.07ml)およびK
3PO
4(2M水溶液)(3.07ml、6.13ミリモル)を添加した。N
2を反応混合物を通して5分間スパージさせ、その後で該バイアルを密封し、110℃で一夜加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO
3飽和水溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、ISCO(0-100%EtOAc/Hex)に付して精製し、中間体82a(0.852g、2.125ミリモル、収率69.3%)を黄色の油として得た。LC-MS(方法A2) RT=0.83分間、MS(ESI) m/z:401.4(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.70(d,J=8.4Hz,1H)、7.52-7.42(m,4H)、7.26(s,2H)、6.93(s,1H)、5.55(s,2H)、2.84(q,J=7.5Hz,2H)、2.67(s,3H)、2.62(s,3H)、1.36(t,J=7.5Hz,3H)
中間体82b:5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体82a(0.050g、0.125ミリモル)含有のバイアルに、第2世代RuPhos触媒前駆体(9.69mg、0.012ミリモル)を、つづいてナトリウムt-ブトキシド(0.072g、0.748ミリモル)を添加した。次に、THF(3mL)を、つづいて4,4-ジフルオロピペリジン(0.015g、0.125ミリモル)を添加した。反応バイアルを密封し、65℃で一夜加熱した。反応物を濃縮し、24gカラムを用い、ヘキサン中0-100%EtOAcで溶出する、ISCOに付して精製し、中間体82b(0.061g、0.126ミリモル、収率100%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.85分間、MS(ESI) m/z:486.7(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.61(d,J=8.8Hz,1H)、7.48(d,J=8.4Hz,2H)、7.24(d,J=8.4Hz,2H)、6.93(s,1H)、6.91-6.87(m,1H)、6.85(d,J=2.4Hz,1H)、5.54(s,2H)、3.62-3.47(m,4H)、2.85(q,J=7.6Hz,2H)、2.67(s,3H)、2.62(s,3H)、2.15-2.07(m,4H)、1.37(t,J=7.5Hz,3H)
実施例82:3-((5’-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体82b(0.061g、0.126ミリモル)含有のバイアルに、酸化ジブチルスズ(0.063g、0.251ミリモル)およびトルエン(3mL)を、つづいてTMS-N3(0.083mL、0.628ミリモル)を添加した。反応混合物を密封し、ブラストシールドの陰で100℃で18時間加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、泡立ちが止むまで、CAN(10%水溶液)(0.689g、1.256ミリモル)溶液を添加して残りのTMSN3をクエンチさせた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。分取性HPLC(溶媒A:10%MeOH/90%H2O/0.1%TFA、および溶媒B:90%MeOH/10%H2O/0.1%TFA、フェノメネックス・アキシア(Phenomenex AXIA)C18 30x100mmを10分間の勾配で用い、5分間保持する:流速:40mL/分)に付して精製し、実施例82(13.37mg、0.024ミリモル、収率19.29%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.86分間、MS(ESI) m/z:529.4(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.49(brd,J=8.9Hz,1H)、7.15(brd,J=8.5Hz,1H)、7.06(s,4H)、6.99(brs,1H)、6.96(s,1H)、5.45(s,2H)、2.77(q,J=7.0Hz,2H)、2.55(s,4H)、2.51-2.49(m,6H)、2.09-1.98(m,4H)、1.23(brt,J=7.3Hz,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
下記の表に列挙される化合物は、実施例82を製造するのに使用されるのと同じ方法を用いて、合成された。
実施例93:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-フェニル-6-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-アミン
アニリン(0.012g、0.123ミリモル)、BrettPhos第3世代触媒前駆体(7.44mg、8.21マイクロモル)、およびナトリウムt-ブトキシド(15.78mg、0.164ミリモル)を反応フラスコに入れた。中間体001j(0.030g、0.041ミリモル)をTHF(0.8mL)に溶かし、反応物に添加した。フラスコから気体を抜き、N
2で埋め戻し、65℃で1時間攪拌した。粗反応物を0.45μmシリンジフィルターに通し、濃縮した。その粗残渣をCH
2Cl
2(1.0mL)に溶かした。トリエチルシラン(0.030mL、0.185ミリモル)およびTFA(0.089mL、1.150ミリモル)を加え、得られた混合物を1時間攪拌した。該溶液を濃縮し、DMF(1.8mL)に溶かした。その粗材料を以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;移動相B:95:5 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;勾配:20分間にわたって20-100%Bとし、次に100%Bで2分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製し、実施例93(0.007g、0.014ミリモル、34%)を得た。LC-MS(方法A1) RT=1.54分間、MS(ESI) m/z:501.0(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 8.58(s,1H)、7.47(brd,J=8.2Hz,1H)、7.33-7.27(m,2H)、7.20-7.13(m,3H)、7.09-7.00(m,5H)、6.96-6.90(m,2H)、5.44(s,2H)、3.47(brs,1H)、2.76(q,J=7.3Hz,2H)、2.51(brs,6H)、1.21(brt,J=7.3Hz,3H)
実施例94:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-N-フェニル-6-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-アミン
中間体001j(0.030g、0.041ミリモル)およびN-メチルアニリン(0.013g、0.123ミリモル)を用い、実施例93と同様の方法にて合成され、実施例94(0.0023g、0.0045ミリモル、11%)を得た。LC-MS(方法A1) RT=1.77分間、MS(ESI) m/z:515.0(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.46-7.36(m,3H)、7.23(brd,J=7.6Hz,2H)、7.15(brt,J=7.2Hz,1H)、6.97(brd,J=17.4Hz,5H)、6.90(brd,J=7.9Hz,1H)、6.77(brs,1H)、5.41(brs,2H)、3.31(s,3H)、2.73(brd,J=7.0Hz,2H)、2.49(brd,J=4.9Hz,6H)、1.18(brt,J=7.2Hz,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例95:3-((5’-(アゼパン-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体001j(0.030g、0.041ミリモル)およびアゼパン(0.012g、0.123ミリモル)を用い、実施例93と同様の方法にて合成され、実施例95(0.0015g、0.0030ミリモル、5.9%)を得た。LC-MS(方法A1) RT=1.74分間、MS(ESI) m/z:507.0(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.40(d,J=8.5Hz,1H)、7.29-7.13(m,1H)、7.07-7.04(m,3H)、6.97(s,1H)、6.81(brd,J=9.2Hz,1H)、6.61(s,1H)、5.45(s,2H)、3.53-3.46(m,4H)、2.78(q,J=7.3Hz,2H)、2.50-2.49(m,6H)、1.72(brs,4H)、1.47(brs,4H)、1.23(brt,J=7.5Hz,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例96:2-エチル-3-((5’-(インドリン-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体001j(0.025g、0.034ミリモル)、インドリン(0.012g、0.103ミリモル)および第2世代XPhos触媒前駆体(0.0027g、0.0003ミリモル)を用い、実施例93と同様の方法にて合成され、実施例96(0.009g、0.017ミリモル、50%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.90分間、MS(ESI) m/z:527.1(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.62(d,J=8.5Hz,1H)、7.41(d,J=8.5Hz,1H)、7.30-7.18(m,4H)、7.18-7.08(m,4H)、7.06(s,1H)、6.81(t,J=7.2Hz,1H)、5.54(s,2H)、4.04(t,J=8.2Hz,2H)、3.13(t,J=8.2Hz,2H)、2.90(q,J=7.1Hz,2H)、2.55(s,6H)、1.24(t,J=7.5Hz,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例97:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5’-(4-メチルピペリジン-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体001j(0.030g、0.041ミリモル)、4-メチルピペリジン(0.012g、0.123ミリモル)および第3世代tBuXPhos触媒前駆体(0.0036g、0.0004ミリモル)を用い、実施例93と同様の方法にて合成され、実施例97(0.013g、0.026ミリモル、64%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.88分間、MS(ESI) m/z:507.4(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.44(d,J=8.8Hz,1H)、7.09-6.99(m,5H)、6.95(s,1H)、6.87(brs,1H)、5.44(s,2H)、3.85(d,J=12.6Hz,2H)、2.82-2.71(m,4H)、2.55-2.54(m,6H)、1.67(d,J=12.5Hz,2H)、1.55(brs,1H)、1.27-1.11(m,5H)、0.92(d,J=6.3Hz,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例98:3-((5’-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体001j(0.030g、0.041ミリモル)、3,3-ジメチルピペリジン(0.009g、0.082ミリモル)および第3世代tBuXPhos触媒前駆体(0.0036g、0.0004ミリモル)を用い、実施例93と同様の方法にて合成され、実施例98(0.006g、0.001ミリモル、25%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.94分間、MS(ESI) m/z:521.4(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.43(brd,J=8.5Hz,1H)、7.26(s,1H)、7.17-7.11(m,2H)、7.09-7.03(m,3H)、6.85(brs,1H)、5.55(brs,2H)、3.24(brs,2H)、3.02(brs,2H)、2.94(brd,J=7.3Hz,2H)、2.57-2.55(m,6H)、1.63(brs,2H)、1.37(brs,2H)、1.25(brt,J=7.2Hz,3H)、0.94(s,6H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例99:2-ブチル-3-((5’-(フェニルアミノ)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体99a:4’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
PdCl
2(dppf)(0.196g、0.268ミリモル)、中間体033a(1.1g、2.68ミリモル)および4-クロロ-2-ヨードベンゾニトリル(0.918g、3.48ミリモル)を含有するマイクロ波用バイアルに、トルエン(10.72ml)を、つづいてエタノール(2.68ml)およびK
3PO
4(2M水溶液)(2.68ml、5.36ミリモル)を添加した。N
2を反応混合物を通して5分間スパージさせ、その後で該バイアルを密封し、マイクロ波にて120℃で30分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO
3飽和水溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、ISCO(ヘキサン中0-100%EtOAc)に付して精製し、中間体99a(0.789g、1.879ミリモル、収率70.1%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A2) RT=0.95分間、MS(ESI) m/z:420.3(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.72(d,J=8.1Hz,1H)、7.59-7.51(m,3H)、7.46(dd,J=8.4、2.0Hz,1H)、7.32(d,J=8.1Hz,2H)、4.77(s,2H)、2.40-2.32(m,2H)、2.09-1.95(m,6H)、1.86(dd,J=7.0、4.6Hz,2H)、1.61(d,J=7.7Hz,2H)、1.43-1.31(m,2H)、0.90(t,J=7.4Hz,3H)
中間体99b:4’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-(フェニルアミノ)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体99a(100mg、0.238ミリモル)含有のバイアルに、第2世代RuPhos触媒前駆体(18.50mg、0.024ミリモル)を、つづいてナトリウムt-ブトキシド(137mg、1.429ミリモル)を添加した。次に、THF(3mL)を、つづいてアニリン(66.5mg、0.714ミリモル)を添加した。その反応バイアルをN
2で5分間脱気処理に供し、密封し、65℃で16時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、乾燥ローディング用のセライトにて濃縮し、ISCO(ヘキサン中0-100%EtOAc)に付して精製し、中間体99b(95mg、0.199ミリモル、収率84%)を無色の油として得た。LC-MS(方法A2) RT=1.07分間、MS(ESI) m/z:477.4;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.62-7.57(m,1H)、7.56-7.50(m,2H)、7.43-7.35(m,2H)、7.26(s,2H)、7.21(dd,J=8.5、0.8Hz,2H)、7.15(t,J=7.4Hz,1H)、7.00-6.95(m,2H)、6.12(s,1H)、4.75(s,2H)、2.40-2.32(m,2H)、2.06-1.94(m,6H)、1.89-1.81(m,2H)、1.62(t,J=7.7Hz,2H)、1.37(dd,J=15.0、7.5Hz,2H)、0.90(t,J=7.4Hz,3H)
実施例99:2-ブチル-3-((5’-(フェニルアミノ)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体99b(95mg、0.199ミリモル)含有のバイアルに、酸化ジブチルスズ(99mg、0.399ミリモル)およびトルエン(5mL)を、つづいてTMS-N3(0.265mL、1.993ミリモル)を添加した。反応混合物を密封し、110℃でブラストシールドの陰で加熱した。16時間加熱した後、反応物を室温に冷却し、MeOHを加えて該溶液を可溶化させた。反応物をEtOAcで希釈し、泡立ちが止むまで、CAN(10%水溶液)溶液(1093mg、1.993ミリモル)を添加して残りのTMSN3をクエンチさせた。層を分離し、有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させた。その残渣をDMFに溶かし、その粗材料を以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:19分間にわたって20-60%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製し、実施例99(5.4mg、10.29マイクロモル、収率5.16%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.98分間、MS(ESI) m/z:520.4;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.68(brs,1H)、7.48(d,J=8.3Hz,1H)、7.35-7.27(m,2H)、7.22-7.14(m,3H)、7.10-7.03(m,5H)、6.95(t,J=7.3Hz,1H)、4.67(s,2H)、2.28(t,J=7.5Hz,2H)、1.91-1.76(m,6H)、1.66(d,J=6.9Hz,2H)、1.43(d,J=6.9Hz,2H)、1.26-1.18(m,2H)、0.77(t,J=7.3Hz,3H)、交換可能な1個のプロトンも観察されなかった
下記の表に列挙される化合物は、実施例99を製造するのに使用されるのと同じ方法を用いて、合成された。
実施例109:2-ブチル-3-((5’-(6-フルオロ-1H-インドール-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体109a:5-ブロモ-4’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
PdCl
2(dppf)(0.196g、0.268ミリモル)、中間体033a(1.00g、2.44ミリモル)および4-ブロモ-2-ヨードベンゾニトリル(0.975g、3.17ミリモル)を含有するマイクロ波用バイアルに、トルエン(9.75ml)を、つづいてエタノール(2.44ml)およびK
3PO
4(2M水溶液)(2.44ml、4.87ミリモル)を添加した。N
2を反応混合物を通して5分間スパージさせ、その後で該バイアルを密封し、マイクロ波にて120℃で30分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO
3飽和水溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、ISCO(ヘキサン中0-100%EtOAc)に付して精製し、中間体109a(0.906g、1.95ミリモル、収率80%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A2) RT=0.87分間、MS(ESI) m/z:464.6(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.70-7.68(m,1H)、7.65-7.61(m,2H)、7.55(d,J=8.4Hz,2H)、7.31(d,J=8.4Hz,2H)、4.77(s,2H)、2.40-2.32(m,2H)、2.02(brd,J=4.6Hz,6H)、1.86(brs,2H)、1.67-1.58(m,2H)、1.44-1.31(m,2H)、0.90(t,J=7.4Hz,3H)
中間体109b:4’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-(6-フルオロ-1H-インドール-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体109a(0.050g、0.108ミリモル)、6-フルオロ-1H-インドール(0.044g、0.323ミリモル)、ヨウ化銅(I)(10.25mg、0.054ミリモル)、炭酸カリウム(0.074g、0.538ミリモル)およびL-プロリン(0.012g、0.108ミリモル)を詰めたバイアルに、DMSO(2.153ml)を添加した。該混合物を120℃で16時間加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液をH
2O(x3)で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させた。反応物をISCOに付し、24gカラムを用い、ヘキサン中0-100%EtOAcで溶出して精製し、中間体109b(0.031g、0.060ミリモル、収率55.5%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.96分間、MS(ESI) m/z:519.8(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.94(s,1H)、7.68-7.50(m,5H)、7.40-7.29(m,4H)、7.06-6.96(m,1H)、6.76(dd,J=3.4、0.8Hz,1H)、4.79(s,2H)、2.45-2.29(m,2H)、2.07-1.95(m,6H)、1.87(td,J=4.3、1.3Hz,2H)、1.71-1.59(m,2H)、1.44-1.34(m,2H)、0.94-0.88(m,3H)
実施例109:2-ブチル-3-((5’-(フェニルアミノ)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体109b(0.031g、0.060ミリモル)を用い、実施例99と同様の方法にて合成した。以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:19分間にわたって30-70%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製し、実施例109(13.1mg、0.023ミリモル、収率39.0%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.87分間、MS(ESI) m/z:562.8(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.82(brd,J=9.7Hz,3H)、7.73-7.61(m,2H)、7.47(brd,J=9.5Hz,1H)、7.20(brd,J=7.8Hz,2H)、7.09(brd,J=7.8Hz,2H)、7.04(brt,J=9.0Hz,1H)、6.78(brd,J=3.0Hz,1H)、4.68(s,2H)、2.29(brt,J=7.4Hz,2H)、1.82(brd,J=10.0Hz,6H)、1.67(brd,J=7.6Hz,2H)、1.52(brd,J=6.9Hz,2H)、1.24-1.18(m,2H)、0.75(brt,J=7.2Hz,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例110:3-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体110a:1-アセトアミドシクロペンタン-1-カルボキシアミド
1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシアミド(1.15g、8.97ミリモル)およびDCM(32mL)の溶液に、無水酢酸(1.191g、11.66ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応物を濃縮し、次の工程にてさらに精製することなく使用した。中間体110a(1.53g、8.99ミリモル、収率100%);LC-MS(方法A2) RT=0.43分間、MS(ESI) m/z:171.1(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.09-6.89(m,1H)、5.72(brs,1H)、5.38-5.19(m,1H)、2.40-2.30(m,2H)、2.07-1.98(m,5H)、1.86-1.75(m,4H)
中間体110b:2-メチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体110a(1.53g、8.99ミリモル)のMeOH(20mL)中溶液に、3.0N NaOH(23.97mL、71.9ミリモル)を添加した。反応混合物を50℃で5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、該混合物を1.0N HClでpH6-7の酸性にし、DCMで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濃縮して粗中間体110b(0.162g、1.064ミリモル、収率11.84%)を得た。これを精製することなく次の工程にて使用した。LC-MS(方法A2) RT=0.44分間、MS(ESI) m/z:153.0(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 2.25(s,3H)、2.08(s,1H)、2.02-1.92(m,6H)、1.86-1.80(m,2H)
中間体110c:5-ブロモ-4’-((2-メチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体110b(0.162g、1.064ミリモル)をDMF(2.129ml)に溶かした。NaH(0.106g、2.66ミリモル)を加え、15分間攪拌させた。中間体I-002(0.448g、1.277ミリモル)を添加した。反応物を30分間攪拌し、EtOAcで希釈した。有機層を飽和NH
4Clで洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、濾過し、真空下で濃縮させた。該材料をカラムクロマトグラフィー(ISCO、80gシリカゲルカラム、36分間でヘキサン中0~100%EtOAcの勾配とする)に付して精製し、中間体110c(0.310g、0.734ミリモル、収率69.0%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.84分間、MS(ESI) m/z:422.0(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.61-7.59(m,1H)、7.54(dd,J=2.8、1.2Hz,2H)、7.48-7.44(m,2H)、7.24(d,J=8.4Hz,2H)、4.68(s,2H)、2.05(s,3H)、1.99-1.87(m,6H)、1.76(brdd,J=7.3、5.3Hz,2H)
中間体110d:4’-((2-メチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体110c(0.315g、0.834ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.423g、1.667ミリモル)、XPhos(0.040g、0.083ミリモル)、Pd
2(dba)
3(0.076g、0.083ミリモル)およびKOAc(0.409g、4.17ミリモル)をジオキサン(8.34ml)に溶かした。反応物を100℃で2時間加熱した。反応物を外界温度にまで冷却し、EtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカゲルカラム、19分間でDCM中0~100%EtOAcの勾配とする)に付して精製し、中間体110d(0.300g、0.639ミリモル、77%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.68分間、MS(ESI) m/z:388.1(M+H)
+(ボロン酸の場合);
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.93(s,1H)、7.89-7.85(m,1H)、7.77(d,J=7.7Hz,1H)、7.59(d,J=8.4Hz,2H)、7.31(d,J=8.4Hz,2H)、5.32(s,2H)、2.14(s,3H)、2.04-1.97(m,6H)、1.84(brd,J=4.0Hz,2H)、1.29(s,12H)
中間体110e:4’’-((2-メチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル
中間体110d(40mg、0.085ミリモル)、ブロモベンゼン(40.1mg、0.256ミリモル)、および第2世代XPhos触媒前駆体(6.70mg、8.52マイクロモル)をトルエン(1363μl)、EtOH(341μl)に溶かし、2M リン酸三カリウム(85μl、0.170ミリモル)を添加した。反応物を100℃で1時間加熱した。該反応物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮させた。粗材料は、その後の反応にさらに精製することなく、そのまま使用されるであろう。中間体110e(36mg、0.086ミリモル、収率101%):LC-MS(方法A2) RT=0.92分間、MS(ESI) m/z:420.1(M+H)
+
実施例110:3-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体110e(0.040g、0.095ミリモル)を用い、実施例99と同様の方法にて合成された。以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:23分間にわたって12-56%Bとし、ついで100%Bで6分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製した。実施例110(1.2mg、2.491マイクロモル、収率2.61%):LC-MS(方法A2) RT=0.83分間、MS(ESI) m/z:463.2(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.78(brd,J=7.3Hz,2H)、7.75-7.69(m,2H)、7.63(s,1H)、7.49(t,J=7.6Hz,2H)、7.42-7.38(m,1H)、7.21(d,J=7.9Hz,2H)、7.06(brd,J=8.2Hz,2H)、4.68(s,2H)、2.05(s,3H)、1.88-1.79(m,6H)、1.69(brd,J=7.3Hz,2H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例111:2-メチル-3-((5’-(4-メチルピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体111a:4’-((2-メチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-(4-メチルピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体110d(0.040g、0.085ミリモル)および2-ブロモ-4-メチルピリジン(0.044g、0.256ミリモル)を用い、実施例110eと同様の方法にて合成され、中間体111a(0.037g、0.085ミリモル、100%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.72分間、MS(ESI) m/z:435.2(M+H)
+
実施例111:2-メチル-3-((5’-(4-メチルピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体111a(0.040g、0.092ミリモル)を用い、実施例99と同様の方法にて合成された。以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:23分間にわたって2-42%Bとし、次に100%Bで6分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製した。実施例111:LC-MS(方法A2) RT=0.61分間、MS(ESI) m/z:478.3(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.55(d,J=4.9Hz,1H)、8.19(brd,J=8.2Hz,1H)、8.13(s,1H)、7.98(s,1H)、7.77(d,J=8.2Hz,1H)、7.24(brd,J=4.9Hz,1H)、7.20(d,J=7.9Hz,2H)、7.10(brd,J=7.9Hz,2H)、4.70(s,2H)、2.42(s,3H)、2.05(s,3H)、1.90-1.81(m,6H)、1.68(brs,2H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例112:3-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体112a:1-プロピオンアミドシクロペンタン-1-カルボキシアミド
1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシアミド(1.00g、7.80ミリモル)のDCM(16mL)中溶液に、TEA(2.72mL、19.50ミリモル)を添加した。該混合物を氷浴を用いて0℃に冷却した。塩化プロピオニル(1.011g、10.92ミリモル)/DCM(4mL)を攪拌した溶液に滴下して加え、該反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応物をH
2OおよびDCMで希釈した。有機相を集めた。水相をDCM(2x)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濃縮して中間体112a(0.586g、3.18ミリモル、収率40.8%)を固体として得た。LC-MS(方法A2) RT=0.46分間、MS(ESI) m/z:185.1(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 9.37-9.15(m,2H)、8.71(brd,J=0.9Hz,1H)、2.42(q,J=7.4Hz,2H)、2.39-2.29(m,2H)、1.85-1.68(m,4H)、1.67-1.58(m,2H)、1.14-1.10(m,3H)
中間体112b:2-エチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体112a(0.586g、3.18ミリモル)を用いて実施例110bと同様の方法にて合成し、中間体112b(0.445g、2.68ミリモル、84%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.46分間、MS(ESI) m/z:167.1(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 5.53(brs,1H)、2.42(q,J=7.7Hz,2H)、1.82(brd,J=3.7Hz,2H)、1.77-1.70(m,6H)、1.18(t,J=7.6Hz,3H)
中間体112c:5-ブロモ-4’-((2-エチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体112b(0.176g、1.059ミリモル)および中間体I-002(0.446g、1.271ミリモル)を用い、実施例110cと同様の方法にて合成され、中間体112c(0.232g、0.532ミリモル、50%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.87分間、MS(ESI) m/z:436.0[M+H]
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.70-7.68(m,1H)、7.65-7.62(m,2H)、7.55(d,J=8.4Hz,2H)、7.32(d,J=8.6Hz,2H)、5.32(s,2H)、2.43-2.36(m,2H)、2.06-1.95(m,6H)、1.90-1.85(m,2H)、1.22(t,J=7.5Hz,3H)
中間体112d:4’-((2-エチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体112c(0.232g、0.532ミリモル)を用い、実施例110dと同様の方法にて合成され、中間体112d(0.257g、0.455ミリモル、86%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.67分間、MS(ESI) m/z:402.1(M+H)
+(ボロン酸の場合);
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.90(s,1H)、7.85(dd,J=7.7、1.1Hz,1H)、7.74(d,J=7.7Hz,1H)、7.56(d,J=8.1Hz,2H)、7.30-7.26(m,2H)、4.74(s,2H)、2.42-2.30(m,2H)、2.07-1.94(m,6H)、1.90-1.79(m,2H)、1.37-1.26(m,12H)、1.19(t,J=7.4Hz,3H)
中間体112e:4’’-((2-エチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル
中間体112d(0.030g、0.069ミリモル)およびブロモベンゼン(0.029g、0.186ミリモル)を用い、実施例110eと同様の方法にて合成され、中間体112e(0.030g、0.062ミリモル、100%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.90分間、MS(ESI) m/z:434.1(M+H)
+
実施例112:3-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体112e(0.030g、0.062ミリモル)を用い、実施例99と同様の方法にて合成された。以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:19分間にわたって15-60%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製した。実施例112(0.0015g、0.00308ミリモル、3.11%):LC-MS(方法A2) RT=0.81分間、MS(ESI) m/z:477.2(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.90-7.87(m,1H)、7.83(brd,J=7.3Hz,2H)、7.80-7.76(m,2H)、7.52(brt,J=7.6Hz,2H)、7.46(brd,J=7.3Hz,1H)、7.20(brd,J=7.6Hz,2H)、7.12(brd,J=7.6Hz,2H)、4.70(s,2H)、2.34(brd,J=7.3Hz,2H)、2.06-1.74(m,6H)、1.70(brd,J=5.8Hz,2H)、1.05(t,J=7.3Hz,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例113:2-エチル-3-((5’-(4-メチルピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体113a:5-(4-メチルピリジン-2-イル)-4’-((4-オキソ-2-エチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体112d(0.030g、0.069ミリモル)および2-ブロモ-4-メチルピリジン(0.032g、0.186ミリモル)を用い、実施例110eと同様の方法にて合成され、中間体113a(0.030g、0.067ミリモル、100%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.75分間、MS(ESI) m/z:449.0(M+H)
+
実施例113:2-エチル-3-((5’-(4-メチルピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体113a(0.030g、0.067ミリモル)を用い、実施例99と同様の方法にて合成された。以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって13-53%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製した。実施例113(0.0041g、0.00782ミリモル、8.3%):LC-MS(方法A2) RT=0.65分間、MS(ESI) m/z:492.2(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.57(d,J=5.0Hz,1H)、8.27(brd,J=7.9Hz,1H)、8.22(s,1H)、8.00(s,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,1H)、7.27(brd,J=4.8Hz,1H)、7.22-7.19(m,2H)、7.19-7.14(m,2H)、4.74(s,2H)、2.47-2.40(m,5H)、1.89(brd,J=7.3Hz,6H)、1.81-1.69(m,2H)、1.09(t,J=7.4Hz,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例114:(R)-3-((5’-(3-メチルピペリジン-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-プロピル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体114a:1-ブチルアミドシクロペンタン-1-カルボキシアミド
1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシアミド(0.500g、3.90ミリモル)のDCM(16mL)中溶液に、TEA(1.359mL、9.75ミリモル)を添加した。該混合物を氷浴を用いて冷却した。塩化ブチリル(0.572mL、5.46ミリモル)/DCM(4mL)をその攪拌した溶液に滴下して加え、該反応混合物を室温で18時間攪拌した。該反応物をH
2OおよびDCMで希釈した。有機相を集めた。水相をDCM(2x)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させて濃縮し、中間体114a(0.300g、1.513ミリモル、収率38.8%)を固体として得た。LC-MS(方法A2) RT=0.54分間、MS(ESI) m/z:199.1(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.15-6.86(m,2H)、5.38-5.27(m,1H)、2.28-2.18(m,2H)、2.14-2.07(m,2H)、1.98-1.89(m,2H)、1.75-1.65(m,4H)、1.62-1.56(m,2H)、0.90-0.87(m,3H)
中間体114b:2-プロピル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体114a(0.307g、1.548ミリモル)を用い、実施例110bと同様の方法にて合成され、中間体114b(0.110g、0.610ミリモル、39%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.48分間、MS(ESI) m/z:181.0(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 5.64-5.45(m,1H)、2.36(t,J=7.4Hz,2H)、2.20(t,J=7.5Hz,2H)、2.13-1.96(m,2H)、1.92-1.78(m,2H)、1.76-1.65(m,4H)、1.02-0.98(m,3H)
中間体114c:5-ブロモ-4’-((4-オキソ-2-プロピル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体114b(0.555g、3.08ミリモル)および中間体I-002(1.297g、3.69ミリモル)を用い、実施例110cと同様の方法にて合成され、中間体114c(0.668g、1.483ミリモル、48%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.87分間、MS(ESI) m/z:436.0[M+H]
+
中間体114d:4’-((4-オキソ-2-プロピル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体114c(0.450g、0.999ミリモル)を用い、実施例110dと同様の方法にて合成され、中間体114d(0.442g、0.889ミリモル、89%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.96分間、MS(ESI) m/z:498.3(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.91(s,1H)、7.84(d,J=1.1Hz,1H)、7.77-7.73(m,1H)、7.56(d,J=8.4Hz,2H)、7.28(s,2H)、4.74(s,2H)、2.38-2.26(m,2H)、2.04-1.94(m,6H)、1.84(td,J=4.8、2.8Hz,2H)、1.70-1.62(m,2H)、1.35(s,12H)、0.95(t,J=7.4Hz,3H)
中間体114e:4’’-((4-オキソ-2-プロピル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル
中間体114d(0.030g、0.060ミリモル)およびブロモベンゼン(0.028g、0.181ミリモル)を用い、実施例110eと同様の方法にて合成され、中間体114e(0.030g、0.067ミリモル、100%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.93分間、MS(ESI) m/z:448.2(M+H)
+
実施例114:3-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-プロピル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体114e(0.030g、0.060ミリモル)を用い、実施例99と同様の方法にて合成された。以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:25分間にわたって17-57%Bとし、次に100%Bで6分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製した。実施例114(0.0112g、0.022ミリモル、23%):LC-MS(方法A2) RT=0.83分間、MS(ESI) m/z:491.2(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.81-7.76(m,3H)、7.74-7.70(m,1H)、7.67(s,1H)、7.50(t,J=7.6Hz,2H)、7.44-7.39(m,1H)、7.19(brd,J=7.9Hz,2H)、7.06(brd,J=7.9Hz,2H)、4.68(s,2H)、2.30(t,J=7.3Hz,2H)、1.90-1.79(m,6H)、1.68(brd,J=7.6Hz,2H)、1.58-1.50(m,2H)、0.86(t,J=7.3Hz,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例115:3-((5’-(4-メトキシピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-プロピル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体115a:5-(4-メトキシピリジン-2-イル)-4’-((4-オキソ-2-プロピル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体114d(0.030g、0.060ミリモル)および2-ブロモ-4-メトキシlピリジン(0.034g、0.181ミリモル)を用い、実施例110eと同様の方法にて合成され、中間体115a(0.030g、0.060ミリモル、100%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.67分間、MS(ESI) m/z:479.2(M+H)
+
実施例115:3-((5’-(4-メトキシピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-プロピル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体115a(0.030g、0.060ミリモル)を用い、実施例99と同様の方法にて合成された。以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:25分間にわたって8-48%Bとし、次に100%Bで6分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製した。実施例115(0.0083g、0.016ミリモル、17.4%):LC-MS(方法A2) RT=0.59分間、MS(ESI) m/z:522.2(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.49(d,J=5.6Hz,1H)、8.13(dd,J=8.0、1.6Hz,1H)、8.09(d,J=1.4Hz,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,1H)、7.58(d,J=2.1Hz,1H)、7.21(d,J=8.1Hz,2H)、7.07(d,J=8.1Hz,2H)、6.96(dd,J=5.6、2.3Hz,1H)、4.68(s,2H)、3.94(s,3H)、2.32(t,J=7.3Hz,2H)、1.90-1.81(m,6H)、1.70(brd,J=7.2Hz,2H)、1.63-1.53(m,2H)、0.89(t,J=7.4Hz,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例116:3-((5’-(4-メチルピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-プロピル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体116a:5-(4-メチルピリジン-2-イル)-4’-((4-オキソ-2-プロピル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体114d(0.030g、0.060ミリモル)および2-ブロモ-4-メチルピリジン(0.031g、0.181ミリモル)を用い、実施例110eと同様の方法にて合成され、中間体116a(0.030g、0.060ミリモル、100%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.75分間、MS(ESI) m/z:463.2(M+H)
+
実施例116:3-((5’-(4-メチルピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-プロピル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体116a(0.030g、0.060ミリモル)を用い、実施例99と同様の方法にて合成された。以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって12-52%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製した。実施例116(0.018g、0.035ミリモル、38%):LC-MS(方法A2) RT=1.21分間、MS(ESI) m/z:506.3(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.53(d,J=4.9Hz,1H)、8.13-8.08(m,1H)、8.04(s,1H)、7.90(s,1H)、7.75(d,J=8.1Hz,1H)、7.25-7.17(m,3H)、7.05(d,J=7.9Hz,2H)、4.68(s,2H)、2.41(s,3H)、2.33(t,J=7.3Hz,2H)、1.92-1.83(m,6H)、1.70(brd,J=6.9Hz,2H)、1.59(sxt,J=7.3Hz,2H)、0.90(t,J=7.4Hz,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例117:(R)-3-((5’-(3-メチルピペリジン-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-プロピル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体117a:2-プロピル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体114b(0.555g、3.08ミリモル)および2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.463g、1.558ミリモル)を用い、実施例110cと同様の方法にて合成され、中間体117a(0.214g、0.540ミリモル、42%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.85分間、MS(ESI) m/z:397.2(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.79(d,J=8.1Hz,2H)、7.17(d,J=8.1Hz,2H)、4.71(s,2H)、2.30-2.22(m,2H)、2.08-1.93(m,6H)、1.87-1.79(m,2H)、1.65-1.59(m,2H)、1.36(s,12H)、0.93(t,J=7.4Hz,3H)
中間体117b:5-クロロ-4’-((4-オキソ-2-プロピル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
PdCl
2(dppf)(0.036g、0.049ミリモル)、中間体117a(0.194g、0.489ミリモル)および4-クロロ-2-ヨードベンゾニトリル(0.168g、0.636ミリモル)を含有するマイクロ波用バイアルに、トルエン(1.958ml)を、つづいてエタノール(0.489ml)およびK
3PO
4(2M水溶液)(0.489ml、0.979ミリモル)を添加した。N
2を反応混合物を通して5分間スパージさせ、その後で該バイアルを密封し、110℃で18時間加熱した。該反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO
3で洗浄した。有機相を濃縮し、ISCO(ヘキサン中0-100%EtOAc)に付して精製し、中間体117b(0.181g、0.446ミリモル、収率91%)を黄色の油として得た。LC-MS(方法A2) RT=0.80分間、MS(ESI) m/z:406.1(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.72(d,J=8.1Hz,1H)、7.55(d,J=8.4Hz,2H)、7.52(d,J=1.8Hz,1H)、7.46(dd,J=8.4、2.2Hz,1H)、7.32(d,J=8.6Hz,2H)、4.77(s,2H)、2.37-2.32(m,2H)、2.10-1.97(m,6H)、1.90-1.83(m,2H)、1.72-1.63(m,2H)、0.97(t,J=7.5Hz,3H)
中間体117c:(R)-5-(3-メチルピペリジン-1-イル)-4’-((4-オキソ-2-プロピル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体117b(0.040g、0.099ミリモル)および(R)-3-メチルピペリジン(0.0097g、0.099ミリモル)を用い、中間体99bと同様の方法にて合成され、中間体117c(0.032g、0.069ミリモル、70%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=1.01分間、MS(ESI) m/z:469.3(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.57(d,J=8.8Hz,1H)、7.54(d,J=8.4Hz,2H)、7.26(s,2H)、6.88-6.82(m,2H)、4.75(s,2H)、3.90-3.70(m,2H)、2.87(td,J=12.3、3.1Hz,1H)、2.56(dd,J=12.7、10.7Hz,1H)、2.36(dd,J=8.3、7.2Hz,2H)、2.11-1.93(m,7H)、1.89-1.81(m,3H)、1.81-1.62(m,4H)、1.23-1.11(m,1H)、1.03-0.91(m,6H)
実施例117:(R)-3-((5’-(3-メチルピペリジン-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-プロピル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体117c(0.032g、0.069ミリモル)を用い、実施例99と同様の方法にて合成された。以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:25分間にわたって33-58%Bとし、次に100%Bで2分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製した。実施例117(0.0049g、0.0093ミリモル、13%):LC-MS(方法A2) RT=0.81分間、MS(ESI) m/z:512.3(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.43(brs,1H)、7.10(brs,2H)、7.02(brd,J=6.9Hz,3H)、6.85(brs,1H)、4.65(s,2H)、3.72(brt,J=12.0Hz,2H)、2.29(brt,J=7.2Hz,2H)、1.94-1.77(m,10H)、1.74-1.64(m,4H)、1.56(dt,J=14.6、7.3Hz,2H)、1.09(brdd,J=11.5、2.9Hz,1H)、0.93(d,J=6.5Hz,3H)、0.88(t,J=7.3Hz,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例118:2-イソプロピル-3-((5’-(4-メチルピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体118a:1-イソブチルアミドシクロペンタン-1-カルボキシアミド
1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシアミド(1.00g、7.80ミリモル)のDCM(16mL)中溶液に、TEA(2.72mL、19.50ミリモル)を添加した。該混合物を氷浴を用いて冷却した。塩化イソブチリル(1.164g、10.92ミリモル)/DCM(4mL)をその攪拌した溶液に滴下して加え、該反応混合物を室温で18時間攪拌した。該反応物をH
2OおよびDCMで希釈した。有機相を集めた。水相をDCM(2x)で洗浄した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濃縮して中間体118a(998mg、5.03ミリモル、収率64.5%)を固体として得た。RT=0.52分間、MS(ESI) m/z:199.1(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 5.64(brs,1H)、5.55(brs,2H)、2.47-2.29(m,4H)、2.08-2.00(m,2H)、1.92-1.83(m,2H)、1.78-1.75(m,1H)、1.17(d,J=6.8Hz,6H)
中間体118b:2-イソプロピル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体118a(0.548g、2.76ミリモル)を用い、実施例110bと同様の方法にて合成され、中間体118b(0.448g、2.485ミリモル、90%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.44分間、MS(ESI) m/z:181.0(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 2.76(dt,J=14.0、7.0Hz,1H)、2.01-1.88(m,6H)、1.83(brd,J=2.4Hz,2H)、1.25(d,J=7Hz,6H)
中間体118c:5-ブロモ-4’-((2-イソプロピル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体118b(0.536g、2.97ミリモル)および中間体I-002(1.253g、3.57ミリモル)を用い、実施例110cと同様の方法にて合成され、中間体118c(0.899g、1.996ミリモル、67%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.85分間、MS(ESI) m/z:450.1(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.67(d,J=1.1Hz,1H)、7.62-7.59(m,2H)、7.52(d,J=8.1Hz,2H)、7.28(s,2H)、4.77(s,2H)、2.59(dt,J=13.6、6.7Hz,1H)、2.04-1.92(m,6H)、1.89-1.81(m,2H)、1.17(d,J=6.8Hz,6H)
中間体118d:4’-((2-イソプロピル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体118c(0.400g、1.776ミリモル)を用い、実施例110dと同様の方法にて合成され、中間体118d(0.398g、0.800ミリモル、90%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.90(s,1H)、7.84(dd,J=7.7、1.1Hz,1H)、7.74(d,J=7.7Hz,1H)、7.55(d,J=8.4Hz,2H)、7.24(s,2H)、4.77(s,2H)、2.65-2.55(m,1H)、2.05-1.93(m,6H)、1.88-1.80(m,2H)、1.26-1.24(m,12H)、1.17(d,J=6.8Hz,6H)
中間体118e:4’-((2-イソプロピル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-(4-メチルピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体118d(0.050g、0.101ミリモル)および2-ブロモ-4-メチルピリジン(0.052g、0.302ミリモル)を用い、実施例110eと同様の方法にて合成され、中間体118e(0.040g、0.086ミリモル、86%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.75分間、MS(ESI) m/z:463.1(M+H)
+
実施例118:2-イソプロピル-3-((5’-(4-メチルピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体118e(0.040g、0.086ミリモル)を用い、実施例99と同様の方法にて合成された。以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:22分間にわたって12-52%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製した。実施例118(0.0078g、0.015ミリモル、16%):LC-MS(方法A2) RT=0.68分間、MS(ESI) m/z:506.2(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.54(d,J=4.9Hz,1H)、8.17(brd,J=8.1Hz,1H)、8.11(s,1H)、7.94(s,1H)、7.76(d,J=8.1Hz,1H)、7.31-7.16(m,3H)、7.08(d,J=8.1Hz,2H)、4.72(s,2H)、2.67(dt,J=13.6、6.6Hz,1H)、2.42(s,3H)、1.93-1.78(m,6H)、1.69(brd,J=7.6Hz,2H)、1.06(d,J=6.7Hz,6H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例119:2-シクロプロピル-3-((5’-(4-メトキシピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体119a:1-(シクロプロパンカルボキシアミド)シクロペンタン-1-カルボキシアミド
1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシアミド(1.00g、7.80ミリモル)のDCM(16mL)中溶液に、TEA(2.72mL、19.50ミリモル)を添加した。該混合物を氷浴を用いて冷却した。塩化シクロプロパンカルボニル(1.142g、10.92ミリモル)/DCM(4mL)をその攪拌した溶液に滴下して加え、該反応混合物を室温で18時間攪拌した。該反応物をH
2OおよびDCMで希釈した。有機相を集めた。水相をDCM(2x)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濃縮して中間体119a(0.889g、4.53ミリモル、収率58.1%)を固体として得た。RT=0.49分間、MS(ESI) m/z:197.1(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 5.91(brs,2H)、5.76-5.57(m,1H)、2.49-2.25(m,1H)、2.07(brd,J=16.7Hz,1H)、1.93-1.74(m,2H)、1.67-1.28(m,2H)、1.28-1.19(m,2H)、1.03-0.97(m,2H)、0.90-0.82(m,2H)、0.81-0.74(m,1H)
中間体119b:2-シクロプロピル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体119a(0.599g、3.06ミリモル)を用い、実施例110bと同様の方法にて合成させ、中間体119b(0.258g、0.1.448ミリモル、47%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.43分間、MS(ESI) m/z:178.0(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 2.00-1.86(m,3H)、1.85-1.72(m,2H)、1.30-1.22(m,1H)、1.08-1.01(m,3H)、0.97-0.89(m,1H)
中間体119c:5-ブロモ-4’-((2-シクロプロピル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体119b(0.473g、2.65ミリモル)および中間体I-002(1.12g、3.19ミリモル)を用い、実施例110cと同様の方法にて合成され、中間体119c(0.510g、1.14ミリモル、43%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.84分間、MS(ESI) m/z:449.1(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.67(dd,J=1.8、0.7Hz,1H)、7.62-7.60(m,2H)、7.52(d,J=8.4Hz,2H)、7.34(d,J=8.4Hz,2H)、4.87(s,2H)、2.01-1.89(m,6H)、1.80-1.72(m,2H)、1.49(tt,J=8.2、5.0Hz,1H)、1.00-0.94(m,2H)、0.89-0.82(m,2H)
中間体119d:4’-((2-シクロプロピル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体119c(0.510g、1.137ミリモル)を用い、実施例110dと同様の方法にて合成され、中間体119d(0.448g、0.904ミリモル、79%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.91(s,1H)、7.85(dd,J=7.7、1.1Hz,1H)、7.77-7.71(m,1H)、7.58-7.53(m,2H)、7.31(d,J=8.4Hz,2H)、4.86(s,2H)、2.02-1.91(m,6H)、1.80-1.74(m,2H)、1.53-1.47(m,1H)、1.26(d,J=3.3Hz,12H)、1.00-0.94(m,2H)、0.89-0.82(m,2H)
中間体119e:4’-((2-シクロプロピル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-(4-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体119d(0.051g、0.272ミリモル)および2-ブロモ-4-メトキシ-ピリジン(0.052g、0.272ミリモル)を用い、実施例110eと同様の方法にて合成され、中間体119e(0.040g、0.084ミリモル、92%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.66分間、MS(ESI) m/z:477.1(M+H)
+
実施例119:2-シクロプロピル-3-((5’-(4-メトキシピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体119e(0.040g、0.084ミリモル)を用い、実施例99と同様の方法にて合成された。以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:22分間にわたって0-40%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製した。実施例119(0.0025g、0.0048ミリモル、5%):LC-MS(方法A2) RT=0.58分間、MS(ESI) m/z:520.1(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.51(d,J=5.5Hz,1H)、8.20(brd,J=7.9Hz,1H)、8.16(s,1H)、7.75(d,J=8.2Hz,1H)、7.64(d,J=1.8Hz,1H)、7.22-7.17(m,2H)、7.16-7.11(m,2H)、6.99(dd,J=5.5、2.1Hz,1H)、4.81(s,2H)、3.94(s,3H)、1.86-1.78(m,6H)、1.72(brt,J=5.3Hz,1H)、1.62(brd,J=7.0Hz,2H)、0.86-0.76(m,4H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例120:2-シクロプロピル-3-((5’-(4-メチルピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体120a:4’-((2-シクロプロピル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-(4-メチルピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体119d(0.045g、0.091ミリモル)および2-ブロモ-4-メチルピリジン(0.047g、0.272ミリモル)を用い、実施例110eと同様の方法にて合成され、中間体120a(0.040g、0.087ミリモル、96%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.74分間、MS(ESI) m/z:461.1(M+H)
+
実施例120:2-シクロプロピル-3-((5’-(4-メチルピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体120a(0.040g、0.087ミリモル)を用い、実施例99と同様の方法にて合成された。以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:19分間にわたって10-50%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製した。実施例120(0.0022g、0.00384ミリモル、3.9%):LC-MS(方法A2) RT=0.62分間、MS(ESI) m/z:504.1(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.54(brd,J=4.6Hz,1H)、8.19(brs,1H)、8.13(brs,1H)、7.97(brs,1H)、7.76(brs,1H)、7.23(brd,J=4.6Hz,1H)、7.17(brs,2H)、7.13(brs,2H)、4.80(s,2H)、2.41(s,3H)、1.86-1.78(m,6H)、1.75-1.66(m,2H)、1.61(brs,2H)、0.84-0.79(m,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例121:3-(4’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
中間体121a:4’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体99a(0.135g、0.321ミリモル)および3,3-ジフルオロピペリジン・塩酸塩(0.025g、0.032ミリモル)を用い、中間体99bと同様の方法にて合成され、中間体121a(0.100g、0.198ミリモル、62%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.94分間、MS(ESI) m/z:505.1(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.59(d,J=8.6Hz,1H)、7.52(d,J=8.1Hz,2H)、7.26(d,J=7.9Hz,2H)、6.91-6.83(m,2H)、4.74(s,2H)、3.59(t,J=11.4Hz,2H)、3.45-3.38(m,2H)、2.39-2.31(m,2H)、2.16-1.80(m,12H)、1.61(dt,J=15.5、7.6Hz,2H)、1.35(dq,J=15.0、7.4Hz,2H)、0.88(t,J=7.3Hz,3H)
中間体121b:(Z)-4’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N’-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボキシイミダミド
ヒドロキシルアミン・塩酸塩(174mg、2.497ミリモル)およびカリウムt-ブトキシド(233mg、2.081ミリモル)を含有するバイアルに、エタノール(2081μl)を添加した。該混合物を室温で1分間激しく攪拌し、その後で中間体121a(105mg、0.208ミリモル)含有のバイアルにピペットを用いて添加した。反応物を85℃で48時間攪拌した。該反応混合物をDCMで希釈し、H
2Oで洗浄した。有機相を濃縮し、トルエンと共沸混合させ、中間体121b(0.015g、0.028ミリモル、13%)を得、それを次の工程にてさらに精製することなく用いた。LC-MS(方法A2) RT=0.79分間、MS(ESI) m/z:538.1(M+H)
+
実施例121:3-(4’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
中間体121b(15mg、0.028ミリモル)を詰めたバイアルに、DMF(2mL)を、つづいてDBU(0.021mL、0.139ミリモル)およびCDI(22.62mg、0.139ミリモル)を添加した。反応物を室温で18時間攪拌させた。該反応物を濾過し、濃縮させた。該粗反応混合物をDMF(2mL)に溶かした。その粗材料を以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:30分間にわたって20-65%Bとし、次に100%Bで3分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製し、実施例121(0.005g、0.0085ミリモル、31%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.92分間、MS(ESI) m/z:564.1(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.44(d,J=8.5Hz,1H)、7.30(d,J=7.6Hz,2H)、7.16(d,J=7.9Hz,2H)、7.10(d,J=8.5Hz,1H)、6.92(brs,1H)、4.72(s,2H)、3.69(t,J=11.6Hz,2H)、3.51(d,J=7.9Hz,1H)、3.42(brs,1H)、2.33(t,J=7.3Hz,2H)、2.07(brs,2H)、1.90-1.81(m,6H)、1.77(brs,2H)、1.68(brs,2H)、1.56-1.41(m,2H)、1.34-1.24(m,2H)、0.80(t,J=7.3Hz,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例122:2-ブチル-3-((4’’-メチル-6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体122a:4’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体033a(1.21g、2.95ミリモル)、4-クロロ-2-ヨードベンゾニトリル(0.932g、3.54ミリモル)、およびPdCl
2(dppf)-CH
2Cl
2アダクト(0.241g、0.295ミリモル)をトルエン(23.6mL)、エタノール(5.90mL)およびリン酸三カリウム(2M水性、2.95mL、5.90ミリモル)に溶かし、該反応物にArを通気することで15分間脱気処理に付した。反応物を密封し、100℃で18時間加熱した。反応物を外界温度にまで冷却し、セライトを通して濾過し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO
3、ついでブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(ISCO、80gシリカゲルカラム、29分間でヘキサン中0~100%EtOAcの勾配とする)に付して精製し、中間体122a(1.03g、2.45ミリモル、83%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=1.00分間、MS(ESI) m/z:420.3(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.72(d,J=8.3Hz,1H)、7.58-7.54(m,2H)、7.52(d,J=2.2Hz,1H)、7.46(dd,J=8.4、2.1Hz,1H)、7.32(d,J=8.3Hz,2H)、4.77(s,2H)、2.40-2.33(m,2H)、2.06-1.94(m,6H)、1.90-1.83(m,2H)、1.67-1.60(m,2H)、1.42-1.33(m,2H)、0.90(t,J=7.4Hz,3H)
中間体122b:2-ブチル-3-((5’-クロロ-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体122a(1.03g、2.45ミリモル)をトルエン(24.5mL)に溶かした。酸化ジブチルスズ(0.611g、2.45ミリモル)およびTMS-N
3(1.63mL、12.3ミリモル)を添加した。該反応物を圧力バイアルにて密封し、100℃で18時間加熱した。該反応物を外界温度にまで冷却し、EtOAcで希釈し、大きなエルレンマイヤーに移した。硝酸セリウムアンモニウム(6.72g、12.3ミリモル)の10%水溶液を泡立ちを和らげるのにゆっくりと添加した。該反応物のアリコートを三塩化鉄の0.02M水溶液に加え、アジドが完全に消費されたこと(赤色でないこと)を確認した。層を分離し、有機層をさらに飽和NH
4Clで2回、次にブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、19分間でDCM中0~20%MeOH)に付して精製し、中間体122b(0.946g、2.04ミリモル、83%)を黄褐色の固体として得た。LC-MS(方法A2) RT=0.93分間、MS(ESI) m/z:463.3(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.03(d,J=8.5Hz,1H)、7.56(dd,J=8.3、2.2Hz,1H)、7.47(d,J=2.2Hz,1H)、7.25-7.17(m,4H)、4.73(s,2H)、2.33-2.27(m,2H)、2.06(d,J=6.6Hz,1H)、1.99-1.93(m,2H)、1.93-1.86(m,4H)、1.80(dd,J=11.6、5.0Hz,3H)、1.58(dt,J=15.3、7.6Hz,2H)、1.39-1.30(m,2H)、0.88(t,J=7.3Hz,3H)
中間体122c:2-ブチル-3-((5’-クロロ-2’-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体122b(0.900g、1.94ミリモル)、TEA(0.352mL、2.53ミリモル)および塩化トリチル(0.623g、2.24ミリモル)をDCM(9.72mL)に溶かした。3時間攪拌した後、該反応液をDCMで希釈し、1M K
2HPO
4で、ついでブラインで洗浄し、次に乾燥(Na
2SO
4)させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(ISCO、80gシリカゲルカラム、29分間でヘキサン中0~100%EtOAcの勾配とする)に付して精製し、中間体122c(0.879g、1.25ミリモル、63%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A2) RT=1.26分間、MS(ESI) m/z:705.5(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.92(d,J=8.5Hz,1H)、7.46(dd,J=8.3、2.2Hz,1H)、7.41-7.35(m,4H)、7.32-7.27(m,6H)、7.11(d,J=8.0Hz,2H)、6.97-6.90(m,8H)、2.25(t,J=7.8Hz,2H)、2.06-1.95(m,6H)、1.84(brs,2H)、1.61-1.52(m,2H)、1.34-1.26(m,2H)、0.87(t,J=7.3Hz,3H)
実施例122:2-ブチル-3-((4’’-メチル-6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体122c(20mg、0.028ミリモル)、p-トリルボロン酸(11.6mg、0.085ミリモル)および第2世代XPHOS触媒前駆体(2.23mg、2.84マイクロモル)をトルエン(1.13mL)、EtOH(284μL)およびリン酸三カリウム(2M水性、28.4μL、0.057ミリモル)に溶かした。該反応物を100℃で18時間加熱した。該反応物を外界温度にまで冷却し、ついでEtOAcで希釈し、セライト/Na2SO4を通して濾過し、真空下で濃縮させた。その残渣をDCM(1.42mL)に溶かした。トリエチルシラン(22.6μL、0.142ミリモル)およびTFA(109μL、1.42ミリモル)を添加した。30分後、該反応物を真空下で濃縮した。その粗材料を以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:19分間にわたって40-80%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製し、実施例122(3.9mg、7.14マイクロモル、25%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=1.14分間、MS(ESI) m/z:519.5(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.81(d,J=7.3Hz,1H)、7.74-7.64(m,4H)、7.31(d,J=7.9Hz,2H)、7.16(d,J=7.3Hz,2H)、7.07(d,J=7.6Hz,2H)、4.67(s,2H)、2.35(s,3H)、2.29(t,J=7.5Hz,2H)、1.89-1.77(m,6H)、1.67(d,J=6.4Hz,2H)、1.45(quin,J=7.4Hz,2H)、1.24(dq,J=14.6、7.1Hz,2H)、0.78(t,J=7.3Hz,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
実施例123:2-ブチル-3-((5’-(イソチアゾール-3-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体123a:5-ブロモ-4’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体033aを、中間体122aと同様の方法にて、4-ブロモ-2-ヨードベンゾニトリルと反応させ、中間体123aを得た。LC-MS(方法A2) RT=0.89分間、MS(ESI) m/z:464(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.69(d,J=1.4Hz,1H)、7.66-7.59(m,2H)、7.55(d,J=8.3Hz,2H)、7.32(d,J=8.3Hz,2H)、4.77(s,2H)、2.40-2.33(m,2H)、2.06-1.94(m,5H)、1.91-1.82(m,2H)、1.63(dt,J=15.4、7.7Hz,3H)、1.42-1.32(m,2H)、0.90(t,J=7.4Hz,3H)
中間体123b:3-((5’-ブロモ-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体123aを、中間体122bと同様の方法にて反応させ、中間体123bを得た。LC-MS(方法A2) RT=0.79分間、MS(ESI) m/z:507(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.93(d,J=8.3Hz,1H)、7.71(dd,J=8.3、1.9Hz,1H)、7.63(d,J=1.9Hz,1H)、7.25-7.20(m,2H)、7.18-7.13(m,2H)、4.72(s,2H)、2.34-2.26(m,2H)、1.99-1.87(m,6H)、1.85-1.74(m,3H)、1.58(dt,J=15.3、7.6Hz,2H)、1.37-1.32(m,2H)、0.88(t,J=7.4Hz,3H)
中間体123c:3-((5’-ブロモ-2’-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体123bを中間体122cと同様の方法にて反応させ、中間体123cを得た。LC-MS(方法A2) RT=1.09分間、MS(ESI) m/z:750(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.85(d,J=8.3Hz,1H)、7.62(dd,J=8.3、1.9Hz,1H)、7.55(d,J=2.2Hz,1H)、7.40-7.35(m,3H)、7.32-7.26(m,7H)、7.11(d,J=8.0Hz,2H)、6.96-6.91(m,7H)、4.59(s,2H)、2.28-2.23(m,2H)、2.05-1.97(m,6H)、1.84(d,J=5.8Hz,2H)、1.33-1.27(m,4H)、0.87(t,J=7.3Hz,3H)
中間体123d:2-ブチル-3-((5’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2’-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体123c(540mg、0.720ミリモル)、ビスピナコラトジボロン(274mg、1.08ミリモル)、およびKOAc(177mg、1.80ミリモル)を1,4-ジオキサン(7.20mL)に溶かし、Arを通気することで脱気処理に5分間供した。PdCl
2(dppf)-CH
2Cl
2アダクト(47.1mg、0.058ミリモル)を添加し、該反応物をさらに10分間脱気処理に付した。該反応物をマイクロ波にて130℃で60分間加熱した。該反応物をEtOAcで希釈し、H
2Oで、ついでブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、19分間でヘキサン中0~100%EtOAcの勾配とする)に付して精製し、中間体123d(350mg、0.439ミリモル、61%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A2) RT=1.12分間、MS(ESI) m/z:798(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.99(d,J=7.7Hz,1H)、7.90(d,J=6.9Hz,1H)、7.80(s,1H)、7.41-7.34(m,5H)、7.31-7.26(m,2H)、7.13(d,J=8.0Hz,2H)、6.97-6.90(m,10H)、4.59(s,2H)、2.28-2.21(m,2H)、2.09-1.97(m,6H)、1.88-1.81(m,2H)、1.37(s,12H)、1.35-1.30(m,4H)、0.89(t,J=7.3Hz,3H)
実施例123:2-ブチル-3-((5’-(イソチアゾール-3-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体123dを、実施例122と同様の方法にて、3-ブロモイソチアゾールと反応させ、実施例123(5.9mg、11.5マイクロモル、46%)を得た。LC-MS(方法A1) RT=1.39分間、MS(ESI) m/z:512.4(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 9.18(d,J=4.6Hz,1H)、8.12(brd,J=7.9Hz,1H)、8.09-8.01(m,2H)、7.75(brd,J=7.9Hz,1H)、7.17(brd,J=7.9Hz,2H)、7.07(brd,J=7.9Hz,2H)、4.68(s,2H)、2.32(t,J=7.6Hz,2H)、1.90-1.77(m,6H)、1.67(brd,J=6.7Hz,2H)、1.49(quin,J=7.5Hz,2H)、1.27(dq,J=14.9、7.4Hz,2H)、0.81(t,J=7.3Hz,3H)(交換可能な1個のプロトンも観察されなかった)
下記の表に列挙される化合物は、実施例122および実施例123を製造するのに使用されるのと同じ方法を用いて、合成された。
実施例143:3-(4’’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
中間体143a:4’’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル
中間体033a(160mg、0.390ミリモル)および中間体032a(131mg、0.507ミリモル)のジオキサン(3mL)中溶液に、K
3PO
4(2M水溶液)(0.585mL、1.170ミリモル)を、つづいてPdCl
2(dppf)
2(28.5mg、0.039ミリモル)を添加した。得られた混合物をN
2で2分間スパージに供し、その後で密封し、マイクロ波にて120℃で45分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、1M K
2HPO
4で洗浄し、MgSO
4を介して乾燥させ、セライトを通して濾過し、濃縮させた。その残渣をISCO(40g、0-100%EtOAc/Hex)に付して精製し、中間体143a(149mg、0.323ミリモル、収率83%)を黄色の油として得た。LC-MS(方法A2) RT=0.95分間、MS(ESI) m/z:462.0(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.83(d,J=7.9Hz,1H)、7.71-7.64(m,2H)、7.64-7.57(m,4H)、7.53-7.40(m,3H)、7.30(d,J=8.1Hz,2H)、4.76(s,2H)、2.39-2.33(m,2H)、2.04-1.90(m,6H)、1.90-1.80(m,2H)、1.61(dt,J=15.5、7.6Hz,2H)、1.42-1.30(m,2H)、0.88(t,J=7.4Hz,3H)
中間体143b:(Z)-4’’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-N’-ヒドロキシ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボキシイミダミド
中間体143a(145mg、0.314ミリモル)およびヒドロキシルアミン・塩酸塩(109mg、1.571ミリモル)のDMSO(2mL)中懸濁液に、NaHCO
3(132mg、1.571ミリモル)を添加した。反応混合物を密封し、120℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、H
2Oを添加した。固体を形成し、それを濾過し、H
2Oで洗浄した。固形残渣をDCMにて溶媒wさせ、10%LiCl(水性)で洗浄した。有機相をMgSO
4を介して乾燥させ、濃縮させた。その残渣をDMFに溶かし、以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H
2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:H
2O+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:20分間にわたって10-100%Bとし、次に100%Bで2分間保持する;流速:20mL/分)で分取性HPLCに付して精製し、中間体143b(9.7mg、0.020ミリモル. 31%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.69分間、MS(ESI) m/z:495.1(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 8.03-7.83(m,2H)、7.81-7.72(m,3H)、7.68(d,J=7.9Hz,1H)、7.56-7.40(m,6H)、7.26(d,J=7.9Hz,2H)、4.77(s,2H)、2.39(t,J=7.6Hz,2H)、1.87(d,J=5.8Hz,6H)、1.72(brs,2H)、1.52(quin,J=7.4Hz,2H)、1.37-1.21(m,2H)、0.82(t,J=7.3Hz,3H)
実施例143:3-(4’’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
中間体143b(35mg、0.071ミリモル)のDMF(2mL)中溶液に、DBU(0.053mL、0.354ミリモル)を、つづいてCDI(57.4mg、0.354ミリモル)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌させた。反応混合物を2、3滴のメタノールでクエンチさせ、濾過し、以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:30分間にわたって30-85%Bとし、次に100%Bで3分間保持する;流速:20mL/分)で分取性HPLCに付して精製し、実施例143(26.2mg. 0.047ミリモル、67%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.87分間、MS(ESI) m/z:521.1(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.87(d,J=8.1Hz,1H)、7.81(d,J=7.5Hz,2H)、7.76(d,J=5.6Hz,2H)、7.54-7.48(m,2H)、7.47-7.37(m,3H)、7.22(d,J=7.8Hz,2H)、4.75(s,2H)、2.33(t,J=7.4Hz,2H)、1.92-1.79(m,6H)、1.73-1.63(m,2H)、1.49(quin,J=7.4Hz,2H)、1.27(sxt,J=7.4Hz,2H)、0.81(t,J=7.3Hz,3H) 交換可能な1個のプロトンも観察されなかった
実施例144:3-(4’’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-2,3-ジフルオロ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
中間体144a:4’’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-2,3-ジフルオロ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル
中間体99a(0.135g、0.231ミリモル)および(2,3-ジフルオロフェニル)ボロン酸(0.102g、0.643ミリモル)を用い、中間体143aと同様の方法にて合成され、中間体144a(0.115g、0.231ミリモル、収率71.9%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=1.03分間、MS(ESI) m/z:498.0(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.85(d,J=8.1Hz,1H)、7.79-7.39(m,5H)、7.34-7.26(m,2H)、7.25-7.15(m,2H)、4.75(d,J=3.3Hz,2H)、2.40-2.31(m,2H)、2.08-1.90(m,6H)、1.89-1.79(m,2H)、1.66-1.54(m,2H)、1.42-1.29(m,2H)、0.88(t,J=7.4Hz,3H)
中間体144b:(Z)-4’’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-2,3-ジフルオロ-N’-ヒドロキシ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボキシイミダミド
中間体144a(0.110g、0.221ミリモル)およびカリウムtert-ブトキシド(0.184g、2.65ミリモル)を用い、中間体143bと同様の方法にて合成され、中間体144b(0.035g、0.066ミリモル、収率30%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.82分間、MS(ESI) m/z:531.1(M+H)
+;次の工程にてさらに精製することなく使用した。
実施例144:3-(4’’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-2,3-ジフルオロ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
中間体144b(0.030g、0.057ミリモル)を用い、実施例143と同様の方法にて合成された。以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:27分間にわたって25-65%Bとし、次に100%Bで3分間保持する;流速:20mL/分)で分取性HPLCに付して精製し、実施例144(0.005g、0.009ミリモル、収率16%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.98分間、MS(ESI) m/z:557.0(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.81-7.69(m,2H)、7.62(s,1H)、7.53-7.43(m,2H)、7.41-7.27(m,3H)、7.19(d,J=7.9Hz,2H)、4.72(s,2H)、2.32(t,J=7.5Hz,2H)、1.89-1.77(m,6H)、1.67(d,J=7.6Hz,2H)、1.52-1.41(m,2H)、1.30-1.19(m,2H)、0.78(t,J=7.3Hz,3H) 交換可能な1個のプロトンも観察されなかった
実施例145:4’’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボン酸
中間体145a:4’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボン酸メチル
中間体033a(0.080g、0.195ミリモル)および4-クロロ-2-ヨード安息香酸メチル(0.0694g、0.234ミリモル)を用い、中間体143aと同様の方法にて合成され、中間体145a(0.050g、0.110ミリモル、収率57%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.93分間、MS(ESI) m/z:453.1(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.80(d,J=8.4Hz,1H)、7.39(dd,J=8.4、2.2Hz,1H)、7.33(d,J=2.0Hz,1H)、7.29-7.24(m,2H)、7.21-7.16(m,2H)、4.73(s,2H)、3.63(s,3H)、2.37-2.29(m,2H)、2.06-1.91(m,6H)、1.88-1.77(m,2H)、1.65-1.54(m,2H)、1.34(dq,J=14.9、7.4Hz,2H)、0.88(t,J=7.4Hz,3H)
中間体145b:4’’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボン酸メチル
中間体145a(0.050g、0.110ミリモル)およびフェニルボロン酸(0.020g、0.166ミリモル)を用い、中間体143aと同様の方法にて合成され、中間体145b(0.050g、0.076ミリモル、収率69%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.99分間、MS(ESI) m/z:495.1(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.97(d,J=8.3Hz,1H)、7.69-7.62(m,3H)、7.58(d,J=1.7Hz,1H)、7.52-7.45(m,2H)、7.44-7.39(m,1H)、7.38-7.35(m,1H)、7.31-7.27(m,1H)、7.23(d,J=8.0Hz,2H)、4.77(s,2H)、3.68(s,3H)、2.41-2.35(m,2H)、2.09-1.94(m,6H)、1.90-1.80(m,2H)、1.67-1.58(m,2H)、1.43-1.32(m,2H)、0.93-0.88(m,3H)
実施例145:4’’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボン酸
中間体145b(0.040g、0.081ミリモル)含有のバイアルに、ジオキサン(647μl)を、つづいてMeOH(162μl)を添加した。NaOH(1M水溶液)(323μl、0.323ミリモル)を添加し、該バイアルを密封し、80℃で一夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。その残渣を2mLのDMFに溶かし、以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって20-60%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製し、実施例145(0.015g、0.030ミリモル、38%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.91分間、MS(ESI) m/z:481.1(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.81-7.76(m,1H)、7.76-7.69(m,3H)、7.56(s,1H)、7.51-7.45(m,2H)、7.41(d,J=7.6Hz,3H)、7.18(d,J=7.9Hz,2H)、4.73(s,2H)、2.34(t,J=7.5Hz,2H)、1.91-1.77(m,6H)、1.68(d,J=7.9Hz,2H)、1.48(quin,J=7.4Hz,2H)、1.32-1.23(m,2H)、0.79(t,J=7.3Hz,3H) 交換可能な1個のプロトンも観察されなかった
実施例146:3-((6’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体146a:3-ペンタンアミドテトラヒドロフラン-3-カルボン酸メチル
3-アミノテトラヒドロフラン-3-カルボン酸メチル・塩酸塩(1.0g、5.5ミリモル)のCH
2Cl
2(18mL)中溶液に、25%K
2CO
3(18mL、36ミリモル)を添加した。該混合物を氷浴を用いて冷却した。塩化ペンタノイル(0.91mL、7.7ミリモル)/CH
2Cl
2(4mL)をその攪拌した溶液に滴下して加えた。該反応混合物を0℃で2時間、そして室温で3時間攪拌した。有機相を集めた。水相をCH
2Cl
2(2x)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させて濃縮させた。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(40gシリカゲルカートリッジを用い、15分間でヘキサン中0%~100%EtOAcとする)に付して精製し、中間体146a(1.1g、4.8ミリモル、収率87%)を油として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 6.05(brs,1H)、4.17(d,J=9.6Hz,1H)、4.06-3.98(m,2H)、3.95(d,J=9.4Hz,1H)、3.78(s,3H)、2.59(dt,J=13.2、7.8Hz,1H)、2.28-2.19(m,3H)、1.68-1.60(m,3H)、1.42-1.32(m,2H)、0.94(t,J=7.3Hz,3H);LC-MS(方法A2):RT=0.62分間、MS(ESI) m/z:230.1(M+H)
+
中間体146b:3-ペンタンアミドテトラヒドロフラン-3-カルボキシアミド
中間体146a(1.0g、4.4ミリモル)、NaCN(0.032g、0.65ミリモル)のMeOH中7.0Nアンモニア(16ml、110ミリモル)中混合物を圧力フラスコ中にて密封し、週末にわたって60℃で加熱した。LC-MSは反応が終了したことを示した。溶媒を除去することなく、その粗生成物である中間体146bを次の工程に適用した。LC-MS(方法A2):RT=0.50分間、MS(ESI) m/z:215.1(M+H)
+
中間体146c:2-ブチル-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体146b(0.9g、4.20ミリモル)のMeOH(15mL)中溶液に、2.0N NaOH(11mL、21ミリモル)を添加した。反応混合物を50℃で一夜加熱した。LC-MSは反応が終了したことを示した。室温に冷却した後、該反応混合物を3.0N HClを用いてpH6-7の酸性にし、THF/EtOAc(2:1、3x80mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させて濃縮し、中間体146c(0.57g、2.9ミリモル、収率69%)を油として得た。それは、精製することなく、次の工程に使用された。
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 4.20-4.09(m,2H)、3.98-3.88(m,2H)、2.51(t,J=7.7Hz,2H)、2.35(dtd,J=12.4、7.9、1.4Hz,1H)、2.16(dt,J=12.2、6.0Hz,1H)、1.69(quin,J=7.6Hz,2H)、1.48-1.39(m,2H)、0.98(td,J=7.3、0.8Hz,3H);LC-MS(方法A2):RT=0.45分間、MS(ESI) m/z:197.1(M+H)
+
中間体146d-ラセミ体:5-ブロモ-4’-((2-ブチル-4-オキソ-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体146c(570mg、2.9ミリモル)をDMF(12ml)に溶かした。NaH(128mg、3.2ミリモル)を加えた。該混合物を室温で15分間攪拌し、I-002(1.1g、3.1ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。LC-MSは反応が終了したことを示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH
4Cl、ブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(40gシリカゲルカートリッジを用い、18分間でヘキサン中5%~100%EtOAcとする)に付して精製し、中間体146d-ラセミ体(920mg、2.0ミリモル、収率68%)を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.68(d,J=1.1Hz,1H)、7.66-7.60(m,2H)、7.56(d,J=8.3Hz,2H)、7.32(d,J=8.0Hz,2H)、4.84-4.71(m,2H)、4.25-4.14(m,2H)、4.03-3.97(m,1H)、3.95-3.90(m,1H)、2.44-2.35(m,3H)、2.17(ddd,J=12.2、6.7、5.2Hz,1H)、1.66(quin,J=7.6Hz,2H)、1.37(sxt,J=7.4Hz,2H)、0.90(t,J=7.3Hz,3H);
13C NMR(126MHz、CDCl
3) δ 183.7、163.3、146.2、137.4、136.6、134.9、133.2、131.2、129.4、128.0、127.4、117.9、110.1、76.2、75.8、69.1、43.5、38.0、28.8、27.4、22.3、13.7;LC-MS(方法A2):RT=0.91分間、MS(ESI) m/z:466.4および468.4(M+H)
+
中間体146e-エナンチオマー1:5-ブロモ-4’-((2-ブチル-4-オキソ-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体146d-ラセミ体(920mg、2.0ミリモル)を、ベルガー(Berger)MGII装置を用い、次の分取性クロマトグラフィー条件(カラム:キラルパック(Chiralpak)AD-H、30x250mm、5ミクロン;移動相:15%IPA/85%CO
2;流れ条件:70mL/分、120バール、40℃;検出器波長:220nm;注入の詳細:IPA:MeOH(1:1)中にて約26mg/mLを0.5mL)で、キラルHPLCにより2つのピークに分割した。各フラクションの純度を下記の分析性クロマトグラフィー条件(装置:アウロラ(Aurora)分析性SFC;カラム:キラルパック IC、4.6x100mm、3ミクロン;移動相:15%IPA/85%CO
2;流れ条件:1.0mL/分、150バール、40℃;検出器波長:220nm;注入の詳細:IPA中にて約1mg/mLを5μL)を用いて測定した。
ピーク1を集め、濃縮して中間体146e-エナンチオマー1(400mg、0.86ミリモル、収率44%)をエナンチオマー過剰率>99%で得た。キラル分析性RT=9.4分間;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.68-7.66(m,1H)、7.65-7.59(m,2H)、7.57-7.51(m,2H)、7.30(d,J=8.4Hz,2H)、4.81-4.71(m,2H)、4.23-4.13(m,2H)、3.98(d,J=8.6Hz,1H)、3.93-3.88(m,1H)、2.42-2.33(m,3H)、2.15(ddd,J=12.3、7.0、5.2Hz,1H)、1.69-1.60(m,2H)、1.43-1.32(m,2H)、0.89(t,J=7.4Hz,3H);LC-MS(方法A2):RT=0.92分間、MS(ESI) m/z:466.1および468.1(M+H)+
中間体146f-エナンチオマー2:5-ブロモ-4’-((2-ブチル-4-オキソ-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
ピーク2は中間体146d-ラセミ体をキラル分離に付すことで集められ、濃縮し、中間体146f-エナンチオマー2(206mg、0.44ミリモル、収率22%)をエナンチオマー過剰率91%で得た。キラル分析性RT=11.8分間;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.70(d,J=1.1Hz,1H)、7.67-7.61(m,2H)、7.56(d,J=8.3Hz,2H)、7.32(d,J=8.0Hz,2H)、4.84-4.74(m,2H)、4.26-4.15(m,2H)、4.03-3.98(m,1H)、3.96-3.91(m,1H)、2.44-2.36(m,3H)、2.18(ddd,J=12.3、6.9、5.2Hz,1H)、1.67(dt,J=15.4、7.7Hz,2H)、1.43-1.34(m,2H)、0.91(t,J=7.3Hz,3H);LC-MS(方法A2):RT=0.93分間、MS(ESI) m/z:466.1および468.1(M+H)
+
中間体146g:4’’-((2-ブチル-4-オキソ-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル
中間体146e-エナンチオマー1(30mg、0.064ミリモル)、フェニルボロン酸(17mg、0.14ミリモル)およびPd-XPhos G3(2.2mg、2.6マイクロモル)のTHF(1.5mL)およびK
3PO
4(1.0M、0.13mL、0.13ミリモル)中溶液をArを用いて1分間脱気処理に付した。反応混合物を圧力バイアル中に密封し、マイクロ波反応器において120℃で45分間加熱した。LC-MSは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(4gシリカゲルカートリッジを用い、10分間でヘキサン中10%~100%EtOAcとする)に付して精製し、中間体146g(30mg、0.065ミリモル、収率100%)を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.85(d,J=8.0Hz,1H)、7.74-7.67(m,2H)、7.64(brdd,J=7.4、4.4Hz,4H)、7.54-7.48(m,2H)、7.48-7.43(m,1H)、7.33(d,J=8.0Hz,2H)、4.85-4.73(m,2H)、4.26-4.16(m,2H)、4.04-3.98(m,1H)、3.96-3.91(m,1H)、2.45-2.37(m,3H)、2.22-2.14(m,1H)、1.67(quin,J=7.6Hz,2H)、1.39(dq,J=15.0、7.4Hz,2H)、0.91(t,J=7.4Hz,3H);LC-MS(方法A2):RT=0.96分間、MS(ESI) m/z:464.2(M+H)
+
実施例146
中間体146g(30mg、0.065ミリモル)をトルエン(1294μl)に溶かした。Bu2SnO(35mg、0.14ミリモル)およびTMS-N3(103μl、0.78ミリモル)を加え、該反応物を圧力バイアル中に密封し、100℃で一夜加熱した。LC-MSは反応が終了したことを示した。N2をゆっくりとした流れで流すことによりトルエンを除去した。混合物を分取性HPLC(方法E)に付して精製し、実施例146(22mg、0.042ミリモル、収率65%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.10(d,J=8.0Hz,1H)、7.75(dd,J=8.1、1.8Hz,1H)、7.68-7.63(m,3H)、7.53-7.47(m,2H)、7.47-7.42(m,1H)、7.28-7.24(m,2H)、7.23-7.19(m,2H)、4.86(s,2H)、4.25-4.15(m,2H)、4.08-4.01(m,2H)、2.68-2.62(m,2H)、2.52-2.44(m,1H)、2.41-2.34(m,1H)、1.72(quin,J=7.7Hz,2H)、1.43(sxt,J=7.4Hz,2H)、0.94(t,J=7.4Hz,3H);LC-MS(方法A2):RT=0.84分間、MS(ESI) m/z:507.0(M+H)+;分析性HPLC純度(方法A2):98%
実施例147:3-((6’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体147a:4’’-((2-ブチル-4-オキソ-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル
146gの操作と同様の操作にて、中間体146f-エナンチオマー2(30mg、0.064ミリモル)、フェニルボロン酸(17mg、0.14ミリモル)、Pd-XPhos G3(2.2mg、2.6マイクロモル)およびK
3PO
4塩(1.0M、0.13mL、0.123ミリモル)を用い、中間体147a(30mg、0.065ミリモル、収率100%)を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.85(d,J=8.0Hz,1H)、7.74-7.67(m,2H)、7.64(brdd,J=7.4、4.4Hz,4H)、7.54-7.48(m,2H)、7.48-7.43(m,1H)、7.33(d,J=8.0Hz,2H)、4.85-4.73(m,2H)、4.26-4.16(m,2H)、4.04-3.98(m,1H)、3.96-3.91(m,1H)、2.45-2.37(m,3H)、2.22-2.14(m,1H)、1.67(quin,J=7.6Hz,2H)、1.39(dq,J=15.0、7.4Hz,2H)、0.91(t,J=7.4Hz,3H);LC-MS(方法A2):RT=0.96分間、MS(ESI) m/z:464.2(M+H)
+
実施例147:
実施例146の操作と同様の操作にて、中間体147a(30mg、0.065ミリモル)、Bu2SnO(35mg、0.14ミリモル)およびTMS-N3(103μl、0.78ミリモル)を用い、実施例147(19mg、0.037ミリモル、収率56.8%)を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.10(d,J=8.0Hz,1H)、7.75(dd,J=8.1、1.8Hz,1H)、7.68-7.63(m,3H)、7.53-7.47(m,2H)、7.47-7.42(m,1H)、7.28-7.24(m,2H)、7.23-7.19(m,2H)、4.86(s,2H)、4.25-4.15(m,2H)、4.08-4.01(m,2H)、2.68-2.62(m,2H)、2.52-2.44(m,1H)、2.41-2.34(m,1H)、1.72(quin,J=7.7Hz,2H)、1.43(sxt,J=7.4Hz,2H)、0.94(t,J=7.4Hz,3H);LC-MS(方法A2):RT=0.84分間、MS(ESI) m/z:507.0(M+H)+;分析性HPLC純度(方法A2):100%
次の実施例は、実施例146について上記されるように、中間体146e-エナンチオマー1および中間体146f-エナンチオマー2と、選択されたボロン酸とから同様にして製造された。2つの分析性LC-MS注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの1つの保持時間が、各化合物について、方法A1または方法A2に言及して報告されている。
実施例154:2-ブチル-3-((5’-(4-メチルピリジン-2-イル)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体154a:4’-((2-ブチル-4-オキソ-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体146e-エナンチオマー1(140mg、0.30ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(99mg、0.39ミリモル)、KOAc(74mg、0.75ミリモル)/ジオキサン(2mL)をArを1分間通気することで脱気処理に付し、次にCH
2Cl
2とのPd(dppf)Cl
2複合体(1:1)(12mg、0.015ミリモル)を添加した。該混合物を圧力バイアル中に密封し、油浴中、125℃で1時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカートリッジに直接ローディングし、フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲルカートリッジを用い、12分間でCH
2Cl
2中0%~15%MeOHとする)に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて中間体154a(123mg、0.24ミリモル、収率80%)を固体として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.93(s,1H)、7.88(d,J=7.7Hz,1H)、7.82-7.75(m,1H)、7.60(d,J=8.0Hz,2H)、7.30(d,J=8.3Hz,2H)、4.83-4.74(m,2H)、4.27-4.16(m,2H)、4.03-3.99(m,1H)、3.96-3.92(m,1H)、2.45-2.38(m,3H)、2.23-2.16(m,1H)、1.67(brt,J=7.6Hz,2H)、1.38(s,12H)、0.92(t,J=7.3Hz,3H);LC-MS(方法A2):RT=0.70分間、MS(ESI) m/z:432.1(M+H)
+
中間体154b:4’-((2-ブチル-4-オキソ-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-(4-メチルピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体154a(37mg、0.073ミリモル)、2-ブロモ-4-メチルピリジン(25mg、0.15ミリモル)およびPd-XPhos G3(2.5mg、2.9マイクロモル)のTHF(1.5mL)およびK
3PO
4(1.0M、0.15mL、0.15ミリモル)中溶液をArを用いて1分間脱気処理に付した。反応混合物を圧力バイアル中に密封し、マイクロ波反応器において120℃で45分間加熱した。LC-MSは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(4gシリカゲルカートリッジを用い、10分間でCH
2Cl
2中0%~15%MeOHとする)に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、分取性HPLC(方法E)に付してさらに精製し、中間体154b(20mg、0.042ミリモル、収率58%)を白色の凍結乾燥物として得た。LC-MS(方法A2):RT=0.75分間、MS(ESI) m/z:479.0(M+H)
+
実施例154
中間体154b(20mg、0.042ミリモル)をトルエン(836μl)に溶かした。Bu2SnO(26mg、0.10ミリモル)およびTMS-N3(83μl、0.63ミリモル)を加え、該反応物を圧力バイアル中に密封し、105℃で一夜加熱した。LC-MSは反応が終了したことを示した。N2をゆっくりとした流れで流すことによりトルエンを除去した。混合物を分取性HPLC(方法G)に付して精製し、実施例154(7.3mg、0.011ミリモル、収率26.7%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.59(d,J=5.2Hz,1H)、8.28(brd,J=7.9Hz,1H)、8.22(s,1H)、8.07(s,1H)、7.82(d,J=8.2Hz,1H)、7.33(brd,J=4.9Hz,1H)、7.25(s,1H)、7.23-7.16(m,4H)、7.15(s,1H)、7.05(s,1H)、4.76(s,2H)、4.01(t,J=6.7Hz,2H)、3.81-3.75(m,1H)、2.45(s,3H)、2.41(brt,J=7.6Hz,2H)、2.21(dt,J=12.6、7.7Hz,1H)、2.10-2.02(m,1H)、1.53(quin,J=7.5Hz,2H)、1.30(dq,J=14.9、7.3Hz,2H)、0.84(t,J=7.3Hz,3H);LC-MS(方法A2):RT=1.0分間、MS(ESI) m/z:522.0(M+H)+;分析性HPLC純度(方法A2):97%
実施例155:2-ブチル-3-((3’’-メチル-6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オン
中間体155a:4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル・塩酸塩
テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(1.3g、13ミリモル)のMeOH(4mL)中溶液に、7Nアンモニア/MeOH(3.71mL、26.0ミリモル)を室温で添加した。該混合物を氷浴を用いて冷却し、AcOH(0.82mL、14.28ミリモル)を滴下して加えた。該混合物を室温で10分間攪拌し、次にNaCN(0.636g、12.98ミリモル)を一度に添加した。該混合物を油浴にて50℃までで2時間、そして室温で一夜加熱した。該混合物を濃縮し、EtOAcを濃縮した混合物に加え、15分間攪拌した。そのスラリーを濾過操作により除去し、湿ったケーキをEtOAcで2回洗浄した。濾液を集め、濃縮し、その粗試料をDCM(20mL)に溶かし、ジオキサン中4N HCl(4.87mL、19.48ミリモル)を用いて室温で15分間処理した。沈殿物を形成させ、その混合物を濃縮した。残渣をエーテルにてトリチュレートさせた。表記化合物(中間体155a、2.1g、12.91ミリモル、収率99%)は、濾過によりオフホワイトの固体として得られた。
1H NMR(500MHz、MeOH-d
4) δ 4.13(dd,J=12.7、4.7Hz,2H)、3.71-3.63(m,2H)、2.24(dd,J=12.9、1.4Hz,2H)、2.08-1.91(m,2H)
中間体155b:N-(4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ペンタンアミド
4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル・塩酸塩(155a、230mg、1.414ミリモル)のDCM(4mL)中溶液に、炭酸カリウム(1016mg、7.35ミリモル)/H
2O(4mL)を添加した。該混合物を氷浴を用いて冷却した。塩化ペンタノイル(0.235mL、1.980ミリモル)/DCM(4mL)をその攪拌した溶液に滴下して加えた。反応混合物を0℃で2時間、そいして室温で3時間攪拌した。有機相を集めた。水相をDCM(2x)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させて濃縮させた。その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体155b、240mg、1.141ミリモル、収率81%)を油として得た。LC-MS(方法A5):1.63分間;[M+H]
+=221.1;
1H NMR(500MHz、MeOH-d
4) δ 8.43(brs,1H)、3.91(dt,J=12.6、4.0Hz,2H)、3.72(ddd,J=12.4、10.1、2.5Hz,2H)、2.33(dt,J=13.5、1.9Hz,2H)、2.26(t,J=7.4Hz,2H)、1.93(ddd,J=13.8、10.0、4.0Hz,2H)、1.74-1.56(m,2H)、1.46-1.29(m,2H)、0.96(t,J=7.4Hz,3H)
中間体155c:2-ブチル-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オン・塩酸塩
N-(4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ペンタンアミド(中間体155b、160mg、0.761ミリモル)のn-プロパノール(2mL)中溶液に、4N HCl/ジオキサン(1.902mL、7.61ミリモル)を滴下して加えた。該混合物を油浴にて50℃までで一夜加熱した。該混合物を濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物(中間体155c、188mg、0.761ミリモル、収率100%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A5):0.91分間;[M+H]
+=221.1;
1H NMR(500MHz、MeOH-d
4) δ 4.16-3.93(m,2H)、3.86-3.73(m,2H)、2.99-2.70(m,2H)、2.18-2.03(m,2H)、1.90(brdd,J=7.6、4.0Hz,2H)、1.86-1.75(m,2H)、1.55-1.45(m,2H)、1.04(t,J=7.4Hz,3H)
中間体155d:5-ブロモ-4’-((2-ブチル-4-オキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-3-イル)メチル)ビフェニル-2-カルボニトリル
2-ブチル-8-オキサ-1、3-ジアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オン・HCl(中間体155c、260mg、1.054ミリモル)をDMFに溶かし(5mL)に溶かした。NaH(105mg、2.63ミリモル)を添加した。該混合物を室温で15分間攪拌し、5-ブロモ-4’-(ブロモメチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(I-002、388mg、1.106ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH
4Cl、ブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体155d、383mg、0.797ミリモル、収率76%)をオフホワイトの固体として得た。LC-MS(方法A5):2.44分間;[M+H]
+=480.1および482.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.68(d,J=1.1Hz,1H)、7.66-7.58(m,2H)、7.55(d,J=8.3Hz,2H)、7.31(d,J=8.0Hz,2H)、4.77(s,2H)、4.09-4.02(m,2H)、4.01-3.94(m,2H)、2.45-2.35(m,2H)、2.11-1.99(m,2H)、1.64(dt,J=15.1、7.6Hz,2H)、1.50(brd,J=13.5Hz,2H)、1.42-1.35(m,2H)、0.91(t,J=7.3Hz,3H)
中間体155e:4’’-((2-ブチル-4-オキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-3-イル)メチル)-3-メチル-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル
5-ブロモ-4’-((2-ブチル-4-オキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(中間体155d、25mg、0.052ミリモル)およびm-トリルボロン酸(21.23mg、0.156ミリモル)のTHF(1mL)中混合物を1.5M Na
2CO
3(0.104mL、0.156ミリモル)で、つづいてPdCl
2(dppf)(4.25mg、5.20マイクロモル)で処理した。得られた混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において120℃で30分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾固させ、その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体155e、25mg、0.051ミリモル、収率98%)を琥珀色の油として得た。LC-MS(方法A5):2.57分、[M+H]
+=492.2;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.84(d,J=8.0Hz,1H)、7.70(d,J=1.4Hz,1H)、7.70-7.65(m,1H)、7.62(d,J=8.0Hz,2H)、7.44(d,J=7.2Hz,2H)、7.42-7.37(m,1H)、7.33(d,J=8.0Hz,2H)、7.29-7.26(m,1H)、4.78(s,2H)、4.09-4.03(m,2H)、4.02-3.95(m,2H)、2.46(s,3H)、2.44-2.39(m,2H)、2.11-2.02(m,2H)、1.71-1.59(m,2H)、1.52(brd,J=13.2Hz,2H)、1.40(sxt,J=7.4Hz,2H)、0.92(t,J=7.3Hz,3H)
実施例155:2-ブチル-3-((3’’-メチル-6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オン
4’’-((4-オキソ-2-プロピル-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル(中間体155e、24mg、0.051ミリモル)のトルエン(1.5mL)中溶液に、酸化ジブチルスズ(25.3mg、0.102ミリモル)およびTMS-N3(0.067mL、0.509ミリモル)を添加した。次に反応容器を密封し、該混合物を(J. Org. Chem, 1993, 58, 4139に記載の操作に従って)ブラストシールドの陰で100℃で一夜加熱した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、DMF中で再び溶媒和させ、濾過し、ついで分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって24-64%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、14.1mg(0.026ミリモル、収率51.9%)の表記化合物である実施例155を得た。LC-MS(方法A3):1.41分、[M+H]+=535.25;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.84-7.76(m,1H)、7.75-7.70(m,1H)、7.66(d,J=1.4Hz,1H)、7.59(s,1H)、7.56(brd,J=7.7Hz,1H)、7.38(t,J=7.6Hz,1H)、7.23(brd,J=7.6Hz,1H)、7.20(brd,J=8.0Hz,2H)、7.08(brd,J=8.1Hz,2H)、4.69(s,2H)、3.99-3.84(m,2H)、3.82-3.73(m,2H)、2.40(s,3H)、2.35(t,J=7.5Hz,2H)、1.89-1.76(m,2H)、1.52(quin,J=7.3Hz,2H)、1.39-1.24(m,4H)、0.82(t,J=7.3Hz,3H)
次の実施例は、実施例155について上記されるように、中間体155dより同様にして製造された。2つの分析性LC-MS注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの1つの保持時間が、各化合物について、方法A3、方法A4または方法A5に言及して報告されている。
実施例158-エナンチオマー1:3-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-プロピル-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン:
中間体158a:3-アミノテトラヒドロフラン-3-カルボニトリル・塩酸塩
ジヒドロフラン-3(2H)-オン(0.8g、9.29ミリモル)のMeOH(4mL)中溶液に、7Nアンモニア/MeOH(2.66mL、18.59ミリモル)を室温で添加した。該混合物を氷浴を用いて冷却し、AcOH(0.585mL、10.22ミリモル)を滴下して加えた。該混合物を室温で10分間攪拌し、次にNaCN(0.455g、9.29ミリモル)を一度に添加した。該混合物を油浴にて50℃までで2時間、そして室温にて一夜加熱した。該混合物を濃縮し、EtOAcをその濃縮した混合物に加え、15分間攪拌した。そのスラリーを濾過操作により除去し、その湿ったケーキをEtOAcで2回洗浄した。濾液を集め、濃縮し、その粗試料をDCM(20mL)に溶かし、ジオキサン中4NHCl(3.48mL、13.94ミリモル)を用いて室温で15分間処理した。沈殿物を形成させ、該混合物を濃縮した。残渣をエーテルにてトリチュレートした。表記化合物(中間体158a、1.30g、8.92ミリモル、収率96%)は、濾過によりオフホワイトの固体として得られた。
1H NMR(500MHz、MeOH-d
4) δ 4.22-4.14(m,2H)、4.13-4.09(m,1H)、4.02(td,J=8.9、6.6Hz,1H)、2.80(ddd,J=14.2、8.7、5.5Hz,1H)、2.46(dt,J=14.4、7.3Hz,1H)
中間体158b:N-(3-シアノテトラヒドロフラン-3-イル)ブチラミド
3-アミノテトラヒドロフラン-3-カルボニトリル・HCl(中間体158a、400mg、2.69ミリモル)のDCM(8mL)中溶液に、炭酸カリウム(1935mg、14.00ミリモル)/H
2O(8mL)を添加した。該混合物を氷浴を用いて冷却し、塩化ブチリル(0.394mL、3.77ミリモル)/DCM(4mL)をその攪拌した溶液に滴下して加えた。該反応混合物を0℃で2時間、そして室温で3時間攪拌した。有機相を集めた。水相をDCM(2x)で抽出した。有機相を集め、ブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮させた。その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体158b、410mg、2.250ミリモル、収率84%)を油として得た。LC-MS(方法A5):0.92分間;[M+H]
+=183.1;
1H NMR(500MHz、MeOH-d
4) δ 4.24(d,J=9.4Hz,1H)、4.05-3.98(m,1H)、3.98-3.92(m,2H)、2.69-2.55(m,1H)、2.50-2.36(m,1H)、2.28-2.12(m,2H)、1.76-1.58(m,2H)、1.04-0.85(m,3H)
中間体158c:2-プロピル-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン・塩酸塩
N-(3-シアノテトラヒドロフラン-3-イル)ブチラミド(中間体158b、410mg、2.250ミリモル)のn-プロパノール(6mL)中溶液に、4N HCl/ジオキサン(5.62mL、22.50ミリモル)を滴下して加えた。該混合物を油浴にて50℃までで一夜加熱した。該混合物を濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物(中間体158c、492mg、2.250ミリモル、収率100%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A5):0.40分間;[M+H]
+=221.1;
1H NMR(500MHz、MeOH-d
4) δ 4.23-4.12(m,2H)、4.11-4.00(m,1H)、3.93(d,J=10.2Hz,1H)、2.85(t,J=7.7Hz,2H)、2.62-2.49(m,1H)、2.41(dt,J=13.7、6.8Hz,1H)、1.98-1.74(m,2H)、1.11(t,J=7.4Hz,3H)
中間体158d:5-ブロモ-4’-((4-オキソ-2-プロピル-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)ビフェニル-2-カルボニトリル
2-プロピル-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン・HCl(中間体158c、492mg、2.25ミリモル)をDMF(10mL)に溶かした。NaH(225mg、5.63ミリモル)を加えた。該混合物を室温で15分間攪拌し、5-ブロモ-4’-(ブロモメチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(I-002、829mg、2.363ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。該反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH
4Cl、ブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体158d、620mg、1.371ミリモル、収率60.9%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A5):2.30分間;[M+H]
+=452.1および454.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.70(d,J=1.1Hz,1H)、7.67-7.62(m,2H)、7.56(d,J=8.3Hz,2H)、7.33(d,J=8.3Hz,2H)、4.78(d,J=6.6Hz,2H)、4.27-4.17(m,2H)、4.05-3.97(m,1H)、3.96-3.89(m,1H)、2.50-2.32(m,3H)、2.18(ddd,J=12.3、6.8、5.4Hz,1H)、1.79-1.63(m,2H)、0.99(t,J=7.4Hz,3H)
中間体158e-エナンチオマー1:5-ブロモ-4’-((4-オキソ-2-プロピル-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)ビフェニル-2-カルボニトリル
中間体158d-ラセミ体(620mg、1.371ミリモル)を、Instrument PIC Solution SFC Prep-200で、次の分取性クロマトグラフィー条件(カラム:キラルパックAD-H、30x250mm、5ミクロン;移動相:20%IPA/80%CO
2;流れ条件:85mL/分、120バール、40℃;検出器波長:220nm;注入の詳細:IPA:ACN中にて約155mg/mLを0.5mL)を用いて2つのピークに分割した。各フラクションの純度を下記の分析性クロマトグラフィー条件(装置:アウロラ分析性SFC;カラム:キラルパック AD-H、4.6x250mm、5ミクロン;移動相:20%IPA/80%CO
2;流れ条件:2.0mL/分、150バール、40℃;検出器波長:220nm;注入の詳細:MeOH中にて約0.2mg/mLを10μL)を用いて測定した。
ピーク1を集め、濃縮して中間体158e-エナンチオマー1(200mg、0.44ミリモル、収率32%)をエナンチオマー過剰率>99%にて得た。キラル分析RT=7.75分間;LC-MS(方法A5):2.30分間;[M+H]+=452.1および454.1;1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.70(d,J=1.4Hz,1H)、7.68-7.60(m,2H)、7.56(d,J=8.3Hz,2H)、7.32(d,J=8.3Hz,2H)、4.78(d,J=6.6Hz,2H)、4.28-4.09(m,2H)、4.03-3.98(m,1H)、3.96-3.91(m,1H)、2.52-2.28(m,3H)、2.18(ddd,J=12.3、6.9、5.2Hz,1H)、1.76-1.65(m,2H)、0.99(t,J=7.3Hz,3H)
中間体158f-エナンチオマー2:5-ブロモ-4’-((4-オキソ-2-プロピル-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)ビフェニル-2-カルボニトリル
ピーク2を集め、濃縮して中間体158f-エナンチオマー2(200mg、0.44ミリモル、収率32%)をエナンチオマー過剰率:94%にて得た。キラル分析RT=10.01分間;LC-MS(方法A5):2.30分間;[M+H]
+=452.1および454.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.68(d,J=1.4Hz,1H)、7.64-7.60(m,2H)、7.54(d,J=8.0Hz,2H)、7.31(d,J=8.0Hz,2H)、4.77(d,J=6.3Hz,2H)、4.26-4.11(m,2H)、3.99(d,J=8.8Hz,1H)、3.94-3.86(m,1H)、2.49-2.31(m,3H)、2.16(ddd,J=12.3、6.7、5.5Hz,1H)、1.83-1.64(m,2H)、0.97(t,J=7.4Hz,3H)
中間体158g:4’’-((4-オキソ-2-プロピル-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル
5-ブロモ-4’-((4-オキソ-2-プロピル-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)ビフェニル-2-カルボニトリル(中間体158e、25mg、0.055ミリモル)およびフェニルボロン酸(10.11mg、0.083ミリモル)のTHF(1mL)中混合物を1.5M Na
2CO
3(0.111mL、0.166ミリモル)で、つづいてPdCl
2(dppf)(4.51mg、5.53マイクロモル)で処理した。得られた混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において120℃で30分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾固させ、その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体158g、24mg、0.055ミリモル、収率100%)を琥珀色の油として得た。LC-MS(方法A5):2.46分間;[M+H]
+=450.2;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.84(d,J=8.0Hz,1H)、7.70(d,J=1.4Hz,1H)、7.70-7.65(m,1H)、7.62(d,J=8.0Hz,2H)、7.44(d,J=7.2Hz,2H)、7.42-7.37(m,1H)、7.33(d,J=8.0Hz,2H)、7.29-7.26(m,1H)、4.78(s,2H)、4.09-4.03(m,2H)、4.02-3.95(m,2H)、2.46(s,3H)、2.44-2.39(m,2H)、2.11-2.02(m,2H)、1.71-1.59(m,2H)、1.52(brd,J=13.2Hz,2H)、1.40(sxt,J=7.4Hz,2H)、0.92(t,J=7.3Hz,3H)
実施例158-エナンチオマー1:3-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-プロピル-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
4’’-((4-オキソ-2-プロピル-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル(中間体158g ,24mg、0.055ミリモル)のトルエン(1.5mL)中溶液に、酸化ジブチルスズ(27.7mg、0.111ミリモル)およびTMS-N3(0.074mL、0.556ミリモル)を添加した。次に、該反応容器を密封し、該混合物を(J. Org. Chem, 1993, 58, 4139に記載される操作に従って)ブラストシールドの陰で100℃で一夜加熱した。冷却した後、該反応混合物を濃縮し、DMF中にて再び溶媒和させ、濾過し、ついで分取性HPLCに2回(一回目:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって6-52%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分;二回目:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって11-51%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分)付して精製し、8.0mg(0.016ミリモル、収率29.2%)の表記化合物である実施例158-エナンチオマー1を得た。LC-MS(方法A3):1.38分間;[M+H]+=493.18;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.78(brd,J=7.4Hz,2H)、7.74(s,2H)、7.64(s,1H)、7.50(brt,J=7.7Hz,2H)、7.45-7.34(m,1H)、7.23(brd,J=8.0Hz,2H)、7.08(brd,J=7.9Hz,2H)、4.70(s,2H)、4.01(t,J=6.8Hz,2H)、3.82-3.70(m,2H)、2.36(t,J=7.2Hz,2H)、2.19(dt,J=12.3、7.7Hz,1H)、2.09-1.98(m,1H)、1.67-1.55(m,2H)、0.91(t,J=7.4Hz,3H)
次の実施例は、実施例158-エナンチオマー1について上記されるように、中間体158e-エナンチオマー1より同様にして製造された。2つの分析性LC-MS注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの1つの保持時間が、各化合物について、方法A3、方法A4または方法A5に言及して報告されている。
次の実施例は、実施例158について上記されるように、中間体158f-エナンチオマー2より同様にして製造された。2つの分析性LC-MS注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの1つの保持時間が、各化合物について、方法A3、方法A4または方法A5に言及して報告されている。
実施例165:4’’-((2-エチル-4-オキソ-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル
中間体165a:N-(3-シアノテトラヒドロフラン-3-イル)プロピオンアミド
中間体158a(600mg、4.04ミリモル)のDCM(10mL)中溶液に、炭酸カリウム(2902mg、21.00ミリモル)/H
2O(10mL)を添加した。該混合物を氷浴を用いて冷却し、塩化ロピオニル(523mg、5.65ミリモル)/DCM(4mL)をその攪拌した溶液に滴下して加えた。該反応混合物を0℃で2時間、そして室温で3時間攪拌した。有機相を集めた。水相をDCM(2x)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させて濃縮させた。その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体165a、500mg、2.97ミリモル、収率73.6%)を油として得た。LC-MS(方法A5):0.39分間;[M+H]
+=169.1;
1H NMR(500MHz、MeOH-d
4) δ 9.37(brs,1H)、4.80(d,J=9.4Hz,1H)、4.61-4.43(m,3H)、3.18(ddd,J=13.3、7.6、6.9Hz,1H)、3.05(ddd,J=13.3、7.5、5.9Hz,1H)、2.82(q,J=7.7Hz,2H)、1.63(t,J=7.6Hz,3H)
中間体165b:2-エチル-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン・塩酸塩
中間体165a(500mg、2.97ミリモル)のn-プロパノール(7.5mL)中溶液に、4N HCl/ジオキサン(7.43mL、29.7ミリモル)を滴下して加えた。該混合物を油浴にて50℃までで一夜加熱した。該混合物を濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物(中間体165b、600mg、2.93ミリモル、収率99%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A5):0.28分間;[M+H]
+=169.1;
1H NMR(500MHz、MeOH-d
4) δ 4.77-4.72(m,2H)、4.65-4.61(m,1H)、4.53(d,J=9.9Hz,1H)、3.57(q,J=7.4Hz,2H)、3.11-2.99(m,1H)、2.94(dt,J=13.4、8.0Hz,1H)、1.98(t,J=7.6Hz,3H)
中間体165c:5-ブロモ-4’-((2-エチル-4-オキソ-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)ビフェニル-2-カルボニトリル
中間体165b(400mg、1.954ミリモル)をDMF(10mL)に溶かした。NaH(176mg、4.40ミリモル)を加えた。該混合物を室温で15分間攪拌し、5-ブロモ-4’-(ブロモメチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(I-002、720mg、2.052ミリモル)を0℃で添加した。該反応混合物を室温で1時間攪拌した。該反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH
4Cl、ブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その残渣をISCO(DCM/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体165c、450mg、1.027ミリモル、収率52.5%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A5):2.29分間;[M+H]
+=438.1および440.1;
1H NMR(500MHz、MeOH-d
4) δ 7.76(d,J=1.4Hz,1H)、7.73-7.69(m,2H)、7.58(d,J=8.3Hz,2H)、7.38(d,J=8.3Hz,2H)、4.85(d,J=5.0Hz,2H)、4.23-4.12(m,2H)、4.00-3.93(m,1H)、3.92-3.80(m,1H)、2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.37(dt,J=12.7、7.7Hz,1H)、2.17(ddd,J=12.4、6.9、5.4Hz,1H)、1.20(t,J=7.4Hz,3H)
中間体165d-エナンチオマー1:5-ブロモ-4’-((2-エチル-4-オキソ-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)ビフェニル-2-カルボニトリル
中間体165c-ラセミ体(450mg、1.027ミリモル)を、Instrument PIC Solution SFC Prep-200にて、次の分取性クロマトグラフィー条件(カラム:キラルパックAD-H、30x250mm、5ミクロン;移動相:20%IPA/80%CO
2;流れ条件:85mL/分、120バール、40℃;検出器波長:220nm;注入の詳細:IPA/MeOH中にて約155mg/mLを0.5mL)で2つのピークに分割した。各フラクションの純度を下記の分析性クロマトグラフィー条件(装置:アウロラ分析性SFC;カラム:キラルパック AD-H、4.6x250mm、5ミクロン;移動相:20%IPA/80%CO
2;流れ条件:2.0mL/分、150バール、40℃;検出器波長:220nm;注入の詳細:MeOH中にて約0.2mg/mLを10μL)を用いて測定した。
ピーク1を集め、濃縮して中間体165d-エナンチオマー1(100mg、0.23ミリモル、収率22%)をエナンチオマー過剰率>99%にてにて得た。キラル分析性RT=8.72分間;LC-MS(方法A5):2.29分間;[M+H]+=438.1および440.1;1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.69(d,J=1.1Hz,1H)、7.67-7.60(m,2H)、7.56(d,J=8.3Hz,2H)、7.33(d,J=8.3Hz,2H)、4.78(d,J=6.6Hz,2H)、4.30-4.12(m,2H)、4.02-3.97(m,1H)、3.96-3.85(m,1H)、2.55-2.28(m,3H)、2.19(ddd,J=12.4、6.9、5.5Hz,1H)、1.27-1.23(m,3H)
中間体165e-エナンチオマー2:5-ブロモ-4’-((2-エチル-4-オキソ-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)ビフェニル-2-カルボニトリル
ピーク2を集め、濃縮して中間体165e-エナンチオマー2(100mg、0.23ミリモル、収率22%)をエナンチオマー過剰率95.4%にて得た。キラル分析性RT=11.52分間;LC-MS(方法A5):2.29分間;[M+H]
+=438.1および440.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.69(s,1H)、7.64(d,J=2.8Hz,2H)、7.56(d,J=8.0Hz,2H)、7.33(d,J=8.0Hz,2H)、4.78(d,J=6.6Hz,2H)、4.28-4.11(m,2H)、4.02-3.98(m,1H)、3.97-3.87(m,1H)、2.49-2.31(m,3H)、2.25-2.10(m,1H)、1.25-1.22(m,3H)
中間体165f:4’’-((2-エチル-4-オキソ-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル
中間体165d-エナンチオマー1(25mg、0.057ミリモル)およびフェニルボロン酸(10.43mg、0.086ミリモル)のTHF(1mL)中混合物を1.5M Na
2CO
3(0.114mL、0.171ミリモル)で、つづいてPdCl
2(dppf)(4.66mg、5.70マイクロモル)で処理した。得られた混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において120℃で3分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾固させ、その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体165f、24mg、0.057ミリモル、収率100%)を琥珀色の油として得た。LC-MS(方法A5):2.48分間;[M+H]
+=436.2;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.86(d,J=8.0Hz,1H)、7.72(s,1H)、7.70(brd,J=8.0Hz,1H)、7.64(t,J=7.6Hz,4H)、7.55-7.49(m,2H)、7.49-7.43(m,1H)、7.34(d,J=8.0Hz,2H)、4.79(d,J=6.3Hz,2H)、4.29-4.16(m,2H)、4.11-3.98(m,1H)、3.97-3.86(m,1H)、2.68-2.35(m,3H)、2.20(dt,J=12.4、6.2Hz,1H)、1.27-1.23(m,3H)
実施例165-エナンチオマー1:4’’-((2-エチル-4-オキソ-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル
中間体165f(25mg、0.057ミリモル)のトルエン(1.5mL)中溶液に、酸化ジブチルスズ(28.4mg、0.114ミリモル)およびTMS-N3(0.076mL、0.570ミリモル)を添加した。次に該反応容器を密封し、該混合物を(J. Org. Chem, 1993, 58, 4139にて記載される操作に従って)ブラストシールドの陰で100℃で一夜加熱した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、DMF中にて再び溶媒和させ、濾過し、ついで分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:25分間にわたって11-51%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、22.7mg(0.047ミリモル、収率83%)の表記化合物である実施例165-エナンチオマー1を得た。LC-MS(方法A3):1.29分間;[M+H]+=479.04;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.87-7.79(m,3H)、7.75(brd,J=10.1Hz,2H)、7.57-7.49(m,2H)、7.47-7.40(m,1H)、7.39-7.38(m,1H)、7.20(brd,J=7.9Hz,2H)、7.12(brd,J=7.9Hz,2H)、4.71(s,2H)、4.00(brt,J=6.7Hz,2H)、3.81-3.69(m,2H)、2.39(q,J=7.3Hz,2H)、2.18(dt,J=12.4、7.7Hz,1H)、2.02(dt,J=12.2、5.8Hz,1H)、1.08(t,J=7.3Hz,3H)
次の実施例は、実施例165-エナンチオマー1について上記されるように、中間体165d-エナンチオマー1より同様にして製造された。2つの分析性LC-MS注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの1つの保持時間が、各化合物について、方法A3、方法A4または方法A5Hに言及して報告されている。
次の実施例は、実施例165-エナンチオマー1について上記されるように、5-ブロモ-4’-((2-エチル-4-オキソ-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)ビフェニル-2-カルボニトリル(165e-エナンチオマー2)より同様にして製造された。2つの分析性LC-MS注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの1つの保持時間が、各化合物について、方法A3、方法A4または方法A5に言及して報告されている。
実施例171:2-ブチル-3-((5’-(4-メチルピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-8-オキサ-1、3-ジアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オン
中間体171a:4’-((2-ブチル-4-オキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-3-イル)メチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体155d(240mg、0.500ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(190mg、0.749ミリモル)、KOAc(123mg、1.249ミリモル)/ジオキサン(4mL)を、Arを1分間通気することにより脱気処理に付し、次にPd(dppf)Cl
2(20.40mg、0.025ミリモル)を添加した。該混合物を圧力バイアル中に密封し、油浴にて125℃で1時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカートリッジに直接ローディングし、ISCO(DCM/MeOH、0-20%)に付して精製し、表記化合物(中間体171a、240mg、0.455ミリモル、収率91%)を得た。LC-MS(方法A5):2.22分間;[M+H]
+=446.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.92(s,1H)、7.87(dd,J=7.7、0.8Hz,1H)、7.77(d,J=7.7Hz,1H)、7.58(d,J=8.0Hz,2H)、7.32-7.26(m,2H)、4.77(s,2H)、4.09-4.03(m,2H)、4.02-3.94(m,2H)、2.46-2.32(m,2H)、2.06(ddd,J=13.5、9.6、4.4Hz,2H)、1.65(brt,J=7.7Hz,2H)、1.52(brd,J=13.5Hz,2H)、1.42-1.38(m,2H)、1.27(s,12H)、0.92(t,J=7.3Hz,3H)
中間体171b:4’-((2-ブチル-4-オキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-3-イル)メチル)-5-(4-メチルピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体171a(30mg、0.057ミリモル)、2-ブロモ-4-メチルピリジン(24.46mg、0.142ミリモル)およびPd-XPhos G3(1.926mg、2.275マイクロモル)のTHF(1.5mL)中溶液に、K
3PO
4(1.0M、0.114mL、0.114ミリモル)を添加した。該混合物を、Arを1分間通気することにより脱気処理に付し、次に圧力バイアル中に密封し、マイクロ波反応器において120℃で45分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ISCO(DCM/MeOH、0-20%)に付して精製し、表記化合物(中間体171b、28mg、0.057ミリモル、収率100%)を得た。LC-MS(方法A5):2.18分間;[M+H]
+=393.3;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.62-8.51(m,1H)、8.26-8.13(m,1H)、8.09-7.80(m,1H)、7.67-7.60(m,2H)、7.52(d,J=8.3Hz,1H)、7.32(d,J=8.0Hz,1H)、7.26(d,J=8.0Hz,1H)、7.17(dd,J=8.3、5.2Hz,1H)、6.95-6.84(m,1H)、4.77(d,J=12.7Hz,2H)、4.11-4.03(m,2H)、4.02-3.93(m,2H)、2.47(d,J=8.0Hz,3H)、2.44-2.38(m,2H)、2.10-2.01(m,2H)、1.72-1.57(m,2H)、1.53(brd,J=13.2Hz,2H)、1.38(brdd,J=14.6、7.4Hz,2H)、0.93-0.83(m,3H)
実施例171:2-ブチル-3-((5’-(4-メチルピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オン
4’-((2-ブチル-4-オキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-3-イル)メチル)-5-(4-メチルピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(中間体171b、28.1mg、0.057ミリモル)のトルエン(1.5mL)中溶液に、酸化ジブチルスズ(28.4mg、0.114ミリモル)およびTMS-N3(0.076mL、0.570ミリモル)を添加した。次に反応容器を密封し、該混合物を(J. Org. Chem., 1993, 58, 4139にて記載される操作に従って)ブラストシールドの陰で100℃で一夜加熱した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、DMF中で再び溶媒和させ、濾過し、分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって12-52%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、5.4mg(9.68マイクロモル、収率16.98%)の表記化合物である実施例171を得た。LC-MS(方法A3):1.36分間;[M+H]+=536.09;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.55(brs,2H)、8.35-7.71(m,4H)、7.33-6.91(m,4H)、4.68(brs,2H)、3.99-3.81(m,2H)、3.80-3.61(m,2H)、2.40(brs,3H)、2.34(brd,J=7.9Hz,2H)、1.94-1.64(m,2H)、1.60-1.40(m,2H)、1.37-1.23(m,4H)、0.91-0.77(m,3H)
実施例172:3-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-メチル-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オン
中間体172a:N-(4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド
中間体155a(500mg、3.07ミリモル)のDCM(6mL)中溶液に、炭酸カリウム(2.2g、16ミリモル)/H
2O(8mL)を添加した。該混合物を氷浴を用いて冷却した。塩化アセチル(0.306mL、4.30ミリモル)/DCM(4mL)をその攪拌した溶液に滴下して加えた。反応混合物を0℃で2時間、そして室温で3時間攪拌した。有機相を集めた。水相をDCM(2x)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させて濃縮させた。その残渣をISCO(DCM/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体172a、100mg、0.595ミリモル、収率19.34%)を油として得た。
1H NMR(500MHz、MeOH-d
4) δ 3.92(dt,J=12.4、4.1Hz,2H)、3.78-3.62(m,2H)、2.33(brd,J=13.5Hz,2H)、2.01(s,3H)、1.93(ddd,J=13.8、10.0、4.0Hz,2H)
中間体172b:2-メチル-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オン・塩酸塩
中間体172a(100mg、0.595ミリモル)のn-プロパノール(1.5mL)中溶液に、4N HCl/ジオキサン(1.486mL、5.95ミリモル)を滴下して加えた。該混合物を油浴にて50℃までで一夜加熱した。該混合物を濃縮し、真空下で乾燥させて表記化合物(中間体172b、120mg、0.586ミリモル、収率99%)を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz、MeOH-d
4) δ 4.11-4.01(m,2H)、3.76(ddd,J=12.3、9.4、3.0Hz,2H)、2.61(s,3H)、2.11(ddd,J=14.0、9.6、4.4Hz,2H)、1.93-1.80(m,2H)
中間体172c:メタンスルホン酸(6’-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル
I-003(3g、5.26ミリモル)およびTEA(1.832ml、13.14ミリモル)のTHF(10mL)中溶液を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(0.498ml、6.31ミリモル)を滴下して処理した。該混合物を室温までゆっくりと加温させ、室温で1時間攪拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和NH
4Clでクエンチさせ、DCMで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させて濃縮させ、表記化合物(中間体172c、3.4g、5.24ミリモル、収率100%)を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.11(d,J=8.0Hz,1H)、7.75(dd,J=8.1、1.8Hz,1H)、7.68(d,J=7.4Hz,2H)、7.64(d,J=1.7Hz,1H)、7.53-7.47(m,2H)、7.44-7.35(m,4H)、7.33-7.30(m,4H)、7.29(s,3H)、7.28-7.24(m,2H)、7.23-7.20(m,2H)、6.95(d,J=7.7Hz,5H)、5.17(s,2H)、2.87(s,3H)
実施例172:3-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-メチル-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オン
中間体172b(23mg、0.112ミリモル)をDMF(1mL)に溶かした。NaH(10.11mg、0.253ミリモル)を添加した。該混合物を室温で15分間攪拌し、中間体172c(72.9mg、0.112ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、濃縮させた。サンプルを再びDCM(1mL)に溶かし、ジオキサン中4N HCl(0.1ml)で1時間にわたって処理した。反応混合物を濃縮し、DMF中にて再び溶媒和させ、濾過し、次に分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:23分間にわたって8-48%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、22.4mg(0.047ミリモル、収率41.6%)の表記化合物である実施例172を得た。LC-MS(方法A3):保持時間:1.26分間;[M+H]+=479.1;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.79(brd,J=7.8Hz,3H)、7.76-7.71(m,1H)、7.69(s,1H)、7.50(t,J=7.6Hz,2H)、7.45-7.36(m,1H)、7.21(d,J=7.9Hz,2H)、7.10(d,J=8.0Hz,2H)、4.70(s,2H)、3.87(dt,J=11.3、3.8Hz,2H)、3.80-3.67(m,2H)、2.09(s,3H)、1.86-1.74(m,2H)、1.34(brd,J=13.5Hz,2H)
実施例173:2-メチル-3-((5’-(4-メチルピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オン
中間体173a:5-ブロモ-4’-((2-メチル-4-オキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-3-イル)メチル)ビフェニル-2-カルボニトリル
中間体172b(100mg、0.489ミリモル)をDMF(3mL)に溶かした。NaH(44.0mg、1.099ミリモル)を添加した。該混合物を室温で15分間攪拌し、I-002(172mg、0.489ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH
4Cl、ブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体173a、120mg、0.274ミリモル、収率56.0%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A5):2.30分間;[M+H]
+=438.1および440.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.67(d,J=1.4Hz,1H)、7.65-7.59(m,2H)、7.54(d,J=8.0Hz,2H)、7.32(d,J=8.3Hz,2H)、4.76(s,2H)、4.07-3.99(m,2H)、3.99-3.88(m,2H)、2.18(s,3H)、2.07(ddd,J=13.8、9.9、4.4Hz,2H)、1.48(brd,J=13.5Hz,2H)
実施例173:2-メチル-3-((5’-(4-メチルピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オンが、実施例171について上記されるように、5-ブロモ-4’-((2-メチル-4-オキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-3-イル)メチル)ビフェニル-2-カルボニトリル(中間体173a)から同様にして製造された。LC-MS(方法A5):1.06分間;[M+H]+=494.23;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.55(d,J=4.9Hz,1H)、8.22(brd,J=8.5Hz,1H)、8.16(s,1H)、7.99(s,1H)、7.78(d,J=8.2Hz,1H)、7.25(brd,J=4.6Hz,1H)、7.22-7.16(m,2H)、7.12(brd,J=7.9Hz,2H)、4.71(s,2H)、3.95-3.83(m,2H)、3.80-3.69(m,2H)、2.42(s,3H)、2.09(s,3H)、1.87-1.76(m,2H)、1.33(brd,J=13.1Hz,2H)
実施例174-エナンチオマー1:3-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体174a:N-(3-シアノテトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド
中間体158a(500mg、2.7ミリモル)のDCM(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(1.876mL、13.46ミリモル)を添加した。該混合物を氷浴を用いて冷却し、塩化アセチル(0.335mL、4.71ミリモル)/DCM(2mL)をその攪拌した溶液に滴下して加えた。反応混合物を濃縮し、その残渣をISCO(DCM/MeOH、0-20%)に付して直に精製し、表記化合物(中間体174a、300mg、1.946ミリモル、収率72.0%)を油として得た。
1H NMR(500MHz、MeOH-d
4) δ 4.22(d,J=9.6Hz,1H)、4.05-3.91(m,3H)、2.61(ddd,J=13.3、7.8、6.9Hz,1H)、2.43(ddd,J=13.4、7.4、5.9Hz,1H)、2.01(s,3H)
中間体174b:2-メチル-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン・塩酸塩
中間体174a(300mg、1.946ミリモル)のn-プロパノール(3mL)中溶液に、4N HCl/ジオキサン(4.86mL、19.46ミリモル)を滴下して加えた。該混合物を油浴にて50℃までで一夜加熱した。該混合物を濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物(中間体174b、492mg、2.250ミリモル、収率100%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A5):0.34分間;[M+H]
+=155.1;
1H NMR(500MHz、MeOH-d
4) δ 4.20-4.11(m,2H)、4.07-4.02(m,1H)、3.91(d,J=9.9Hz,1H)、2.58(s,2H)、2.57-2.49(m,1H)、2.40(dt,J=13.7、6.8Hz,1H)
中間体174c:5-ブロモ-4’-((2-メチル-4-オキソ-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)ビフェニル-2-カルボニトリル
中間体174b(371mg、1.946ミリモル)をDMF(8mL)に溶かした。NaH(175mg、4.38ミリモル)を添加した。該混合物を室温で15分間攪拌し、I-002(683mg、1.946ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH
4Cl、ブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その残渣をISCO(DCM/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体174c、560mg、1.320ミリモル、収率67.8%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A5):2.24分間;[M+H]
+=424.1および426.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.69(d,J=1.1Hz,1H)、7.66-7.61(m,2H)、7.56(d,J=8.3Hz,2H)、7.34(d,J=8.0Hz,2H)、4.78(d,J=6.3Hz,2H)、4.31-4.12(m,2H)、4.01(d,J=8.8Hz,1H)、3.95-3.82(m,1H)、2.41(dt,J=12.4、8.0Hz,1H)、2.27-2.10(m,4H)
中間体174d-エナンチオマー1:5-ブロモ-4’-((2-メチル-4-オキソ-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)ビフェニル-2-カルボニトリル
中間体174c-ラセミ体(1.2g、2.83ミリモル)を、Instrument PIC Solution SFC Prep-200にて、次の分取性クロマトグラフィー条件(カラム:キラルパック(Chiralpak)AD-H、30x250mm、5ミクロン;移動相:25%IPA/75%CO
2;流れ条件:85mL/分、120バール、40℃;検出器波長:238nm;注入の詳細:MeOH/ACN中にて約30mg/mLを1mL)で、2つのピークに分割した。各フラクションの純度を下記の分析性クロマトグラフィー条件(装置:アウロラ分析性SFC;カラム:キラルパック AD-H、4.6x250mm、5ミクロン;移動相:25%IPA/75%CO
2;流れ条件:2.0mL/分、150バール、40℃;検出器波長:220nm;注入の詳細:MeOH中にて約0.2mg/mLを10μL)を用いて測定した。
ピーク1を集めて濃縮し、中間体174d-エナンチオマー1(300mg、0.707ミリモル、収率25%)をエナンチオマー過剰率>99.0%にて得た。キラル分析性RT=8.14分間;LC-MS(方法A5):2.24分間;[M+H]+=424.1および426.1;1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.70(d,J=1.1Hz,1H)、7.67-7.61(m,2H)、7.57(d,J=8.3Hz,2H)、7.34(d,J=8.0Hz,2H)、4.79(d,J=6.3Hz,2H)、4.26-4.16(m,2H)、4.05-3.98(m,1H)、3.93(d,J=8.5Hz,1H)、2.57-2.29(m,1H)、2.25-2.11(m,4H)
実施例174-エナンチオマー1は、実施例165について上記されるように、中間体174d-エナンチオマー1より製造された。LC-MS(方法A3):1.3分間;[M+H]+=465.25;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.80(brd,J=7.9Hz,3H)、7.76-7.72(m,1H)、7.70(s,1H)、7.55-7.47(m,2H)、7.45-7.36(m,1H)、7.21(d,J=7.9Hz,2H)、7.12(brd,J=7.9Hz,2H)、4.71(s,2H)、4.06-3.94(m,2H)、3.75(q,J=8.9Hz,2H)、2.17(dt,J=12.3、7.9Hz,1H)、2.08(s,3H)、2.02(dt,J=11.7、6.0Hz,1H)
実施例175:2-エチル-5、7-ジメチル-3-((6-(3’-メチル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体175a:4-クロロ-2-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
中間体039a(100mg、0.290ミリモル)および(5-クロロ-2-シアノフェニル)ボロン酸(68.3mg、0.377ミリモル)のTHF(3mL)中混合物を1.5M Na
2CO
3(0.579mL、0.869ミリモル)で、つづいてPdCl
2(dppf)(11.83mg、0.014ミリモル)で処理した。得られた混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において125℃で70分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈して抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO
4を介して乾燥させ、濃縮させた。粗試料/DCM(2ml)をTEA(0.202mL、1.448ミリモル)で、つづいてTFAA(0.061mL、0.434ミリモル)で処理した。混合物を室温で1時間攪拌し、次に濃縮して乾固させ、その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体175a、65mg、0.162ミリモル、収率55.8%)を琥珀色の油として得た。LC-MS(方法A5):2.18分間;[M+H]
+=402.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.73(d,J=1.7Hz,1H)、7.86(d,J=1.9Hz,1H)、7.74(dd,J=9.9、8.5Hz,2H)、7.63(dd,J=8.3、2.2Hz,1H)、7.50(dd,J=8.4、2.1Hz,1H)、6.94(s,1H)、5.56(s,2H)、2.88(q,J=7.7Hz,2H)、2.66(s,3H)、2.62(s,3H)、1.40(t,J=7.6Hz,3H)
中間体175b:3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3’-メチルビフェニル-4-カルボニトリル
中間体175a(32mg、0.080ミリモル)およびm-トリルボロン酸(32.5mg、0.239ミリモル)のTHF(1mL)中混合物を1.0Mリン酸カリウム塩(0.143mL、0.143ミリモル)で、つづいてPd-XPhos G3(6.74mg、7.96マイクロモル)で処理した。得られた混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において140℃で45分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾固させ、その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体175b、36mg、0.079ミリモル、収率99%)を琥珀色の油として得た。LC-MS(方法A5):2.44分間;[M+H]
+=458.2;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.75(d,J=1.4Hz,1H)、8.04(d,J=1.7Hz,1H)、7.86(d,J=8.3Hz,1H)、7.79(d,J=8.3Hz,1H)、7.73(dd,J=8.3、1.7Hz,1H)、7.65(dd,J=8.0、2.2Hz,1H)、7.49-7.42(m,2H)、7.38(t,J=7.6Hz,1H)、7.26(d,J=7.4Hz,1H)、6.94(s,1H)、5.57(s,2H)、2.90(q,J=7.6Hz,2H)、2.66(s,3H)、2.63(s,3H)、2.45(s,3H)、1.41(t,J=7.6Hz,3H)
実施例175:3-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-2’’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル(中間体175b、36mg、0.079ミリモル)のトルエン(1.5mL)中溶液に、酸化ジブチルスズ(39.2mg、0.157ミリモル)およびTMS-N3(0.104mL、0.787ミリモル)を添加した。次に反応容器を密封し、該混合物を(J. Org. Chem., 1993, 58, 4139において記載される操作に従って)ブラストシールドの陰で100℃で一夜加熱した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、DMF中にて再び溶媒和させ、濾過し、ついで分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって15-55%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、29.6mg(0.057ミリモル、収率72%)の表記化合物である実施例175を得た。LC-MS(方法A3):1.47分間;[M+H]+=501.23;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.36(s,1H)、7.95(s,1H)、7.91(brd,J=8.2Hz,1H)、7.78(d,J=7.9Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.61(brd,J=7.9Hz,1H)、7.56-7.54(m,1H)、7.53-7.48(m,1H)、7.40(t,J=7.5Hz,1H)、7.26(brd,J=7.3Hz,1H)、6.98(s,1H)、5.52(s,2H)、2.85(q,J=7.6Hz,2H)、2.56(s,6H)、2.40(s,3H)、1.27(t,J=7.5Hz,3H)
実施例176:3-((6-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
実施例176は、実施例001について上記されるように、中間体175aより同様にして製造された。LC-MS(方法A3):1.37分間;[M+H]
+=487.22;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 8.36(s,1H)、7.94(s,1H)、7.90(brd,J=8.0Hz,1H)、7.83-7.73(m,3H)、7.51(brt,J=7.4Hz,3H)、7.44(brd,J=4.7Hz,2H)、6.97(s,1H)、5.51(s,2H)、2.84(q,J=7.3Hz,2H)、2.55(s,6H)、1.26(t,J=7.4Hz,3H)
実施例177:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5-(3’-メチル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体177a:メタンスルホン酸(5-ブロモピリジン-2-イル)メチル
(5-ブロモピリジン-2-イル)メタノール(500mg、2.66ミリモル)のTHF(10mL)中溶液を0℃に冷却し、TEA(0.482mL、3.46ミリモル)および塩化メタンスルホニル(0.252mL、3.19ミリモル)で処理した。該混合物を室温までゆっくりと加温させ、1時間攪拌した。反応物をDCMで希釈し、NH
4Cl飽和水溶液でクエンチさせ、該混合物をDCMで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO
4を介して乾燥させ、濃縮してメタンスルホン酸(5-ブロモピリジン-2-イル)メチル(中間体177a、700mg、2.63ミリモル、収率99%)とし、それを精製することなく次の工程にて使用した。LC-MS(方法A5):1.72分間;[M+H]
+=265.9および267.9;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.68(d,J=2.2Hz,1H)、7.90(dd,J=8.3、2.2Hz,1H)、7.39(d,J=8.3Hz,1H)、5.29(s,2H)、3.10(s,3H)
中間体177b:3-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体001c(200mg、1.141ミリモル)のDMF(4.1mL)中溶液に、水素化ナトリウム(59.3mg、1.484ミリモル)を室温で添加し、その反応物を30分間激しく攪拌した。ついで、中間体177a(349mg、1.313ミリモル)のDMF(1.6mL)中溶液を加え、得られた反応混合物を2時間攪拌させ、その後でNH
4Clの飽和水溶液でクエンチさせた。該混合物をEtOAcで希釈して抽出させた。有機相をMgSO
4を介して乾燥させ、濾過し、濃縮させ、その後でISCO(Hex/EtOAc、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体177b、320mg、0.927ミリモル、収率81%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A5):2.02分間;[M+H]
+=345.1および347.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.62(d,J=2.2Hz,1H)、7.69(dd,J=8.3、2.2Hz,1H)、7.07-6.69(m,2H)、5.52(s,2H)、2.87(q,J=7.4Hz,2H)、2.64(s,3H)、2.58(s,3H)、1.34(t,J=7.6Hz,3H)
中間体177c:6-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-3-イルボロン酸
中間体177b(320mg、0.927ミリモル)、KOAc(182mg、1.854ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(259mg、1.020ミリモル)およびPdCl
2(dppf)(37.8mg、0.046ミリモル)のジオキサン(5mL)中溶液をN
2を用いて2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、100℃で一夜加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、分取性HPLC(カラム:フェノメネックス・アキシア・ルナ(Phenomenex AXIA Luna)100x30mm 5μ;移動相A:10:90 ACN:H
2O+10mMTFA;移動相B:90:10 ACN:H
2O+10mMTFA;勾配:10分間にわたって0-100%Bとし、次に100%Bで2分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製し、400mg(0.92ミリモル、収率98%)の表記化合物(中間体177c)をTFA塩として得た。LC-MS(方法A5):1.58分間;[M+H]
+=311.2;
1H NMR(500MHz、MeOH-d
4) δ 8.64(brd,J=10.7Hz,1H)、8.24-8.03(m,1H)、7.58(brt,J=7.0Hz,1H)、7.34(s,1H)、5.89(brd,J=5.5Hz,2H)、4.92(brs,2H)、2.67(s,3H)、2.60(s,3H)、1.46(t,J=7.6Hz,3H)
中間体177d:4-クロロ-2-(6-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
中間体177c(177mg、0.418ミリモル)および4-クロロ-2-ヨードベンゾニトリル(100mg、0.380ミリモル)のTHF(5mL)中混合物を1.5M Na
2CO
3(1.012mL、1.518ミリモル)で、つづいてPdCl
2(dppf)(15.50mg、0.019ミリモル)で処理した。得られた混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において100℃で30分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈して抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO
4を介して乾燥させ、濃縮して乾固させ、その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体177d、120mg、0.299ミリモル、収率79%)を黄色の油として得た。LC-MS(方法A5):2.17分間;[M+H]
+=402.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.72(d,J=2.2Hz,1H)、7.80(dd,J=8.1、2.3Hz,1H)、7.74(d,J=8.8Hz,1H)、7.54-7.43(m,2H)、7.13(d,J=8.3Hz,1H)、6.92(s,1H)、5.66(s,2H)、2.92(q,J=7.4Hz,2H)、2.66(s,3H)、2.61(s,3H)、1.37(t,J=7.6Hz,3H)
中間体177e:3-(6-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-3’-メチルビフェニル-4-カルボニトリル
中間体177d(33mg、0.082ミリモル)およびm-トリルボロン酸(33.5mg、0.246ミリモル)のTHF(1mL)中混合物を1.0Mリン酸カリウム塩(0.148mL、0.148ミリモル)で、つづいてPd-XPhos G3(6.95mg、8.21マイクロモル)で処理した。得られた混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において140℃で45分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾固させ、その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体177e、26mg、0.057ミリモル、収率69.2%)を琥珀色の油として得た。LC-MS(方法A5):2.44分間;[M+H]
+=458.2;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.80(d,J=1.7Hz,1H)、7.90-7.85(m,2H)、7.72(dd,J=8.3、1.7Hz,1H)、7.69(d,J=1.4Hz,1H)、7.47-7.37(m,4H)、7.15(d,J=8.3Hz,1H)、6.93(s,1H)、5.68(s,2H)、2.95(q,J=7.4Hz,2H)、2.67(s,3H)、2.62(s,3H)、2.46(s,3H)、1.39(t,J=7.6Hz,3H)
実施例177:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5-(3’-メチル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体177e(26mg、0.057ミリモル)のトルエン(1.5mL)中溶液に、酸化ジブチルスズ(28.3mg、0.114ミリモル)およびTMS-N3(0.075mL、0.568ミリモル)を添加した。次に、反応容器を密封し、該混合物を(J. Org. Chem., 1993, 58, 4139において記載される操作に従って)ブラストシールドの陰で100℃で一夜加熱した。冷却した後、該反応混合物を濃縮し、DMF中にて再び溶媒和させ、濾過し、ついで分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:19分間にわたって19-59%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、12.5mg(0.025ミリモル、収率43.6%)の表記化合物である実施例177を得た。LC-MS(方法A3):1.54分間;[M+H]+=501.07;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.32(d,J=1.5Hz,1H)、7.84-7.73(m,2H)、7.63(brd,J=15.9Hz,2H)、7.60-7.53(m,2H)、7.36(t,J=7.6Hz,1H)、7.21(brd,J=7.3Hz,1H)、7.06(d,J=7.9Hz,1H)、6.94(s,1H)、5.55(s,2H)、2.85(q,J=7.3Hz,2H)、2.55(s,3H)、2.50(s,3H)、2.38(s,3H)、1.29(t,J=7.5Hz,3H)
次の実施例は、実施例177について上記されるように、中間体177dより同様にして製造された。2つの分析性LC-MS注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの1つの保持時間が、各化合物について、方法A3、方法A4または方法A5に言及して報告されている。
実施例181:4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-3,5-ジメチル-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボン酸
中間体181a:5-クロロ-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ビフェニル-2-カルボン酸メチル
中間体001d(100mg、0.256ミリモル)および4-クロロ-2-ヨード安息香酸メチル(68.9mg、0.232ミリモル)のTHF(5mL)中混合物を1.5M Na
2CO
3(0.465mL、0.697ミリモル)で、つづいてPdCl
2(dppf)(9.49mg、0.012ミリモル)で処理した。得られた混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において100℃で30分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈して抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO
4を介して乾燥させ、濃縮して乾固させ、その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体181a、100mg、0.230ミリモル、収率99%)を黄色の油として得た。LC-MS(方法A5):2.30分間;[M+H]
+=434.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.80(d,J=8.3Hz,1H)、7.40(dd,J=8.4、2.1Hz,1H)、7.33(d,J=1.9Hz,1H)、7.25-7.20(m,2H)、7.19-7.14(m,2H)、6.93(s,1H)、5.53(s,2H)、3.63(s,3H)、2.84(q,J=7.5Hz,2H)、2.67(s,3H)、2.63(s,3H)、1.35(t,J=7.6Hz,3H)
実施例181:4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-3,5-ジメチル-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボン酸
中間体181a(20mg、0.046ミリモル)および(3,5-ジメチルフェニル)ボロン酸(20.74mg、0.138ミリモル)のTHF(1mL)中混合物を1.0M リン酸カリウム塩(0.083mL、0.083ミリモル)で、つづいてPd-XPhos G3(1.951mg、2.304マイクロモル)で処理した。得られた混合物をN2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において140℃で45分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、MeOH(0.5mL)および2.0M NaOH(0.138mL、0.277ミリモル)で処理した。該混合物をマイクロ波反応器において100℃で15分間にわたって再び加熱した。冷却した後、該反応混合物を濃縮し、DMF中にて再び溶媒和させ、濾過し、ついで分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって28-68%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、8.5mg(0.017ミリモル、収率37.7%)の表記化合物である実施例181を得た。LC-MS(方法A3):1.81分間;[M+H]+=490.34;;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.80(brd,J=8.0Hz,1H)、7.69(brd,J=8.0Hz,1H)、7.53(s,1H)、7.36(brd,J=8.0Hz,2H)、7.33(s,1H)、7.34-7.31(m,1H)、7.19(brd,J=7.9Hz,2H)、7.03(s,1H)、6.96(s,1H)、5.51(s,2H)、2.83(q,J=7.5Hz,2H)、2.54(s,6H)、2.33(s,6H)、1.29(t,J=7.4Hz,3H)
次の実施例は、実施例181について上記されるように、中間体181aより同様にして製造された。2つの分析性LC-MS注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの1つの保持時間が、各化合物について、方法A3、方法A4または方法A5に言及して報告されている。
実施例186:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5-(3’-メチル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-3-イル)ピラジン-2-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体186a:2-ブロモ-5-(ブロモメチル)ピラジン
2-ブロモ-5-メチルピラジン(300mg、1.734ミリモル)を四塩化炭素(8mL)に溶かし、NBS(370mg、2.081ミリモル)および過酸化ベンゾイル(21.00mg、0.087ミリモル)を添加し、得られた混合物を加熱して一夜還流させた。反応溶液を室温に戻し、減圧下で濃縮し、ISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体186a、140mg、0.556ミリモル、収率32.1%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A5):1.77分間;[M+H]
+=250.9および251.9;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.80(s,2H)、4.58(s,2H)
中間体186b:3-((5-ブロモピラジン-2-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体001c(108mg、0.618ミリモル)のDMF(2.0mL)中溶液に、水素化ナトリウム(29.6mg、0.741ミリモル)を室温で添加し、その反応物を30分間激しく攪拌した。ついで、中間体186a(140mg、0.648ミリモル)のDMF(0.8mL)中溶液を添加し、得られた反応混合物を2時間攪拌させ、その後でNH
4Clの飽和水溶液でクエンチさせた。該混合物をEtOAcで希釈して抽出させた。有機相をMgSO
4を介して乾燥させ、濾過し、濃縮させ、その後でISCO(Hex/EtOAc、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体186b、140mg、0.404ミリモル、収率65.5%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A5):1.90分間;[M+H]
+=346.0および348.0;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.60(d,J=1.1Hz,1H)、8.36(s,1H)、6.89(s,1H)、5.53(s,2H)、2.96(q,J=7.7Hz,3H)、2.62(s,3H)、2.57(s,3H)、1.40(t,J=7.6Hz,3H)
中間体186c:4-クロロ-2-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピラジン-2-イル)ベンゾニトリル
中間体186b(100mg、0.289ミリモル)および(5-クロロ-2-シアノフェニル)ボロン酸(68.1mg、0.375ミリモル)のTHF(3mL)中混合物を1.5M Na
2CO
3(0.578mL、0.866ミリモル)で、つづいてPdCl
2(dppf)(11.79mg、0.014ミリモル)で処理した。得られた混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において125℃で1時間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈して抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO
4を介して乾燥させ、そして濃縮させた。粗試料/DCM(2mL)をTEA(0.201mL、1.444ミリモル)で、つづいてTFAA(0.061mL、0.433ミリモル)で処理した。混合物を室温で1時間攪拌し、次に濃縮して乾固させ、その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体186c、80mg、0.199ミリモル、収率68.8%)を琥珀色の油として得た。LC-MS(方法A5):2.16分間;[M+H]
+=403.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 9.00(d,J=1.4Hz,1H)、8.70(d,J=0.8Hz,1H)、7.84(d,J=1.9Hz,1H)、7.78(d,J=8.3Hz,1H)、7.56(dd,J=8.3、1.9Hz,1H)、6.92(s,1H)、5.68(s,2H)、3.00(q,J=7.4Hz,2H)、2.65(s,3H)、2.60(s,3H)、1.43(t,J=7.6Hz,3H)
中間体186d:3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピラジン-2-イル)-3’-メチルビフェニル-4-カルボニトリル
中間体186c(40mg、0.099ミリモル)およびトリルボロン酸(40.5mg、0.298ミリモル)のTHF(1mL)中混合物を1.0Mリン酸カリウム塩(0.179mL、0.179ミリモル)で、つづいてPd-XPhos G3(8.40mg、9.93マイクロモル)で処理した。得られた混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において140℃で60分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾固させ、その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体186d、45mg、0.098ミリモル、収率99%)を無色の油として得た。LC-MS(方法A5):2.37分間;[M+H]
+=459.2;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 9.02(d,J=1.1Hz,1H)、8.71(s,1H)、7.99(d,J=1.4Hz,1H)、7.89(d,J=8.0Hz,1H)、7.77(dd,J=8.0、1.7Hz,1H)、7.46-7.41(m,2H)、7.40-7.33(m,1H)、7.30-7.23(m,1H)、6.91(s,1H)、5.68(s,2H)、3.01(q,J=7.4Hz,2H)、2.64(s,3H)、2.60(s,3H)、2.44(s,3H)、1.42(t,J=7.6Hz,3H)
実施例186:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5-(3’-メチル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-3-イル)ピラジン-2-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体186d(35mg、0.076ミリモル)のトルエン(1.5mL)中溶液に、酸化ジブチルスズ(38.0mg、0.153ミリモル)およびTMS-N3(0.101mL、0.763ミリモル)を添加した。次に反応容器を密封し、該混合物を(J. Org. Chem., 1993, 58, 4139において記載される操作に従って)ブラストシールドの陰で100℃で一夜加熱した。冷却した後、該反応混合物を濃縮し、DMF中にて再び溶媒和させ、濾過し、ついで分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:19分間にわたって20-60%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、23.1mg(0.046ミリモル、収率60.3%)の表記化合物である実施例186を得た。LC-MS(方法A3):1.49分間;[M+H]+=502.25;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.59(s,1H)、8.28(brs,1H)、7.92(brd,J=7.9Hz,1H)、7.87-7.78(m,2H)、7.59(brs,1H)、7.56(brd,J=7.6Hz,1H)、7.37(brt,J=7.5Hz,1H)、7.21(brd,J=7.3Hz,1H)、6.94(s,1H)、5.64(s,2H)、2.95-2.90(m,2H)、2.75(s,2H)、2.56(s,3H)、2.52(brs,3H)、2.39(s,3H)、1.31(brt,J=7.3Hz,3H)
実施例187:3-((5-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)ピラジン-2-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
実施例187は、実施例186について上記されるように、中間体186cより同様にして製造された。LC-MS(方法A3):1.32分間;[M+H]
+=488.22;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 8.78(s,1H)、8.65(s,1H)、8.06(s,1H)、8.02(brd,J=8.2Hz,1H)、7.90(d,J=7.9Hz,1H)、7.86(brd,J=7.6Hz,2H)、7.56-7.50(m,2H)、7.48-7.43(m,1H)、7.12(s,1H)、5.80(s,2H)、3.12-2.96(m,2H)、2.56(s,6H)、1.40-1.32(m,3H)
実施例188:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5-(3’-メチル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-3-イル)ピリミジン-2-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体188a:5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ピリミジン
5-ブロモ-2-メチルピリミジン(1.0g、5.78ミリモル)を四塩化炭素(15mL)に溶かし、NBS(1.234g、6.94ミリモル)および過酸化ベンゾイル(0.070g、0.289ミリモル)を添加し、得られた混合物を加熱して一夜還流させた。反応溶液を室温に戻し、減圧下で濃縮し、ISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体188a、370mg、1.469ミリモル、収率25.4%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A5):1.77分間;[M+H]
+=252.8;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.82(s,2H)、4.60(s,2H)
中間体188b:3-((5-ブロモピリミジン-2-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体001c(370mg、2.111ミリモル)のDMF(7.5mL)中溶液に、水素化ナトリウム(110mg、2.74ミリモル)を室温で添加し、その反応物を30分間激しく攪拌した。ついで、中間体188a(558mg、2.217ミリモル )のDMF(3.0mL)中溶液を添加し、得られた反応混合物を2時間攪拌させ、その後でNH
4Clの飽和水溶液でクエンチさせた。該混合物をEtOAcで希釈して抽出させた。有機相をMgSO
4を介して乾燥させ、濾過し、濃縮させ、その後でISCO(Hex/EtOAc、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体188b、320mg、0.924ミリモル、収率43.8%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A5):1.80分間;[M+H]
+=346.1および348.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.72(s,2H)、6.89(s,1H)、5.66(s,2H)、2.83(q,J=7.7Hz,2H)、2.66(s,3H)、2.56(s,3H)、1.37(t,J=7.6Hz,3H)
中間体188c:2-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-5-イルボロン酸
中間体188b(320mg、0.924ミリモル)、KOAc(181mg、1.848ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(258mg、1.017ミリモル)およびPdCl
2(dppf)(37.7mg、0.046ミリモル)/ジオキサン(5.0mL)をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、100℃で一夜加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、分取性HPLC(カラム:フェノメネックス・アキシア・ルナ 100x30mm 5μ;移動相A:10:90 ACN:H
2O+10mMTFA;移動相B:90:10 ACN:H
2O+10mMTFA;勾配:10分間にわたって0-100%Bとし、次に100%Bで2分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製し、390mg(0.917ミリモル、収率99%)の表記化合物(中間体188c)をTFA塩として得た。LC-MS(方法A5):1.60分間;[M+H]
+=312.2;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 8.94(s,2H)、7.16(s,1H)、5.95(s,2H)、3.17(q,J=7.6Hz,2H)、2.66(s,3H)、2.58(s,3H)、1.52-1.40(m,3H)
中間体188d:4-クロロ-2-(2-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-5-イル)ベンゾニトリル
中間体188c(200mg、0.470ミリモル)および4-クロロ-2-ヨードベンゾニトリル124mg、0.470ミリモル)のTHF(8mL)中混合物を1.5M Na
2CO
3(1.254mL、1.882ミリモル)で、つづいてPdCl
2(dppf)(19.21mg、0.024ミリモル)で処理した。得られた混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において100℃で30分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈して抽出させた。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO
4を介して乾燥させ、濃縮して乾固させ、その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体188d、100mg、0.248ミリモル、収率52.8%)をオフホワイトの固体として得た。LC-MS(方法A5):2.09分間;[M+H]
+=403.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.86(s,2H)、7.78(d,J=8.3Hz,1H)、7.57(d,J=8.3Hz,1H)、6.90(s,1H)、5.80(s,2H)、2.88(q,J=7.4Hz,2H)、2.67(s,3H)、2.57(s,3H)、1.40(t,J=7.6Hz,3H)
中間体188e:3-(2-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-5-イル)-3’-メチルビフェニル-4-カルボニトリル
中間体188d(25mg、0.062ミリモル)およびm-トリルボロン酸(25.3mg、0.186ミリモル)のTHF(1mL)中混合物を1.0Mリン酸カリウム塩(0.112mL、0.112ミリモル)で、つづいてPd-XPhos G3(5.25mg、6.21マイクロモル)で処理した。得られた混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において140℃で45分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾固させ、その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体188e、28mg、0.061ミリモル、収率98%)を無色の油として得た。LC-MS(方法A5):2.41分間;[M+H]
+=459.2;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.93(s,2H)、7.90(d,J=8.0Hz,1H)、7.78(dd,J=8.0、1.7Hz,1H)、7.66(d,J=1.7Hz,1H)、7.48-7.37(m,3H)、7.34-7.23(m,1H)、6.91(s,1H)、5.82(s,2H)、2.91(q,J=7.7Hz,2H)、2.68(s,3H)、2.59(s,3H)、2.46(s,3H)、1.42(t,J=7.6Hz,3H)
実施例188:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5-(3’-メチル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-3-イル)ピリミジン-2-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体188e(28.4mg、0.062ミリモル)のトルエン(1.5mL)中溶液に、酸化ジブチルスズ(30.9mg、0.124ミリモル)およびTMS-N3(0.082mL、0.620ミリモル)を添加した。次に反応容器を密封し、該混合物を(J. Org. Chem., 1993, 58, 4139において記載される操作に従って)ブラストシールドの陰で100℃で一夜加熱した。冷却した後、該反応混合物を濃縮し、DMF中にて再び溶媒和させ、濾過し、ついで分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:23分間にわたって20-60%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、19.5mg(0.038ミリモル、収率61.4%)の表記化合物である実施例188を得た。LC-MS(方法A3):1.5分間;[M+H]+=502.21;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.63(s,2H)、7.95(s,2H)、7.85(s,1H)、7.66(s,1H)、7.62(brd,J=7.7Hz,1H)、7.39(t,J=7.6Hz,1H)、7.25(brd,J=7.5Hz,1H)、6.92(s,1H)、5.70(s,2H)、3.05-2.67(m,2H)、2.53(brs,3H)、2.48(s,3H)、2.40(s,3H)、0.88(brt,J=7.2Hz,3H)
次の実施例は、実施例188について上記されるように、中間体188dより同様にして製造された。2つの分析性LC-MS注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの1つの保持時間が、各化合物について、方法A3、方法A4または方法A5に言及して報告されている。
実施例191:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((6-(3’-メチル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-3-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体191a:3-((6-ブロモピリダジン-3-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体001c(200mg、1.141ミリモル)のDMF(4.0mL)中溶液に、水素化ナトリウム(100mg、2.51ミリモル)を室温で添加し、30分間激しく攪拌した。次に、3-ブロモ-6-(ブロモメチル)ピリダジン、臭化水素(399mg、1.198ミリモル)のDMF(1.6mL)中溶液を添加し、得られた反応混合物を2時間攪拌させ、その後でNH
4Clの飽和水溶液でクエンチさせた。該混合物をEtOAcで希釈して抽出した。有機相をMgSO
4を介して乾燥させ、濾過し、濃縮させ、その後でISCO(Hex/EtOAc、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体191a、270mg、0.780ミリモル、収率68.3%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A5):1.70分間;[M+H]
+=346.0および348.0;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.57(d,J=8.8Hz,1H)、7.34(d,J=8.8Hz,1H)、6.93(s,1H)、5.75(s,2H)、2.95(q,J=7.5Hz,2H)、2.64(s,3H)、2.61(s,3H)、1.37(t,J=7.6Hz,3H)
中間体191b:4-クロロ-2-(6-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリダジン-3-イル)ベンゾニトリル
中間体191a(100mg、0.289ミリモル)および4-クロロ-2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンゾニトリル(94mg、0.375ミリモル)のTHF(3mL)中混合物を1.5M Na
2CO
3(0.578mL、0.866ミリモル)で、つづいてPdCl
2(dppf)(11.79mg、0.014ミリモル)で処理した。得られた混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において125℃で75分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈して抽出させた。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO
4を介して乾燥させて濃縮した。粗試料/DCM(2ml)をTEA(0.201mL、1.444ミリモル)で、つづいてTFAA(0.061mL、0.433ミリモル)で処理した。混合物を室温で1時間攪拌し、ついで濃縮して乾固させ、その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体191b、40mg、0.099ミリモル、収率34.4%)を琥珀色の油として得た。LC-MS(方法A5):2.04分間;[M+H]
+=403.0;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.06(d,J=1.9Hz,1H)、7.95(d,J=8.8Hz,1H)、7.79(d,J=8.3Hz,1H)、7.65-7.55(m,2H)、6.95(s,1H)、5.89(s,2H)、3.01(q,J=7.4Hz,2H)、2.65(s,3H)、2.63(s,3H)、1.40(t,J=7.6Hz,3H)
中間体191c:3-(6-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリダジン-3-イル)-3’-メチルビフェニル-4-カルボニトリル
中間体191b(40mg、0.099ミリモル)およびm-トリルボロン酸(40.5mg、0.298ミリモル)のTHF(1mL)中混合物を1.0Mリン酸カリウム塩(0.179mL、0.179ミリモル)で、つづいてPd-XPhos G3(8.40mg、9.93マイクロモル)で処理した。得られた混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において140℃で60分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾固させ、その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体191c、35mg、0.076ミリモル、収率77%)を無色の油として得た。LC-MS(方法A5):2.35分間;[M+H]
+=459.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.26(d,J=1.1Hz,1H)、8.01(d,J=8.8Hz,1H)、7.91(d,J=8.0Hz,1H)、7.83(dd,J=8.0、1.4Hz,1H)、7.63(d,J=8.8Hz,1H)、7.52-7.45(m,2H)、7.40(t,J=7.6Hz,1H)、7.33-7.20(m,1H)、6.95(s,1H)、5.90(s,2H)、3.04(q,J=7.5Hz,2H)、2.66(s,3H)、2.64(s,3H)、2.46(s,3H)、1.41(t,J=7.6Hz,3H)
実施例191:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((6-(3’-メチル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-3-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体191c(35mg、0.076ミリモル)のトルエン(1.5mL)中溶液に、酸化ジブチルスズ(38.0mg、0.153ミリモル)およびTMS-N3(0.101mL、0.763ミリモル)を添加した。次に反応容器を密封し、該混合物を(J. Org. Chem., 1993, 58, 4139において記載される操作に従って)ブラストシールドの陰で100℃で一夜加熱した。冷却した後、該反応混合物を濃縮し、DMF中にて再び溶媒和させ、濾過し、ついで分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:22分間にわたって15-55%Bとし、次に100%Bで6分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、18.2mg(0.036ミリモル、収率46.7%)の表記化合物である実施例191を得た。LC-MS(方法A3):1.38分間;[M+H]+=502.26;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.08-7.94(m,2H)、7.91(d,J=7.9Hz,1H)、7.75(d,J=8.9Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.61(brd,J=7.6Hz,1H)、7.57(d,J=8.5Hz,1H)、7.40(t,J=7.6Hz,1H)、7.25(brd,J=7.6Hz,1H)、6.96(s,1H)、5.78(s,2H)、2.98-2.78(m,2H)、2.56(s,3H)、2.51(brs,3H)、2.39(s,3H)、1.28(t,J=7.5Hz,3H)
実施例192:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)ビフェニル-2-カルボン酸
中間体192a:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-6-(メトキシカルボニル)ビフェニル-3-イルボロン酸
中間体181a(100mg、0.230ミリモル)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスファン(10.99mg、0.023ミリモル)、Pd
2(dba)
3(21.10mg、0.023ミリモル)およびビス(ピナコラト)ジボロン(117mg、0.461ミリモル)を含有する圧力定格のバイアルに、ジオキサン(2ml)を、つづいてKOAc(113mg、1.152ミリモル)を添加した。反応混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、105℃で60分間加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、分取性HPLC(カラム:Phenomenex AXIA Luna 100x30mm 5u s;移動相A:10:90 ACN:H
2O+10mMTFA;移動相B:90:10 ACN:H
2O+10mMTFA;勾配:10分間にわたって0-100%Bとし、次に100%Bで2分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製し、表記化合物(中間体192a、88mg、0.199ミリモル、収率86%)を得た。LC-MS(方法A5):2.16分間;[M+H]
+=444.1;
1H NMR(500MHz、MeOH-d
4) δ 7.91-7.52(m,3H)、7.42-7.28(m,5H)、5.79(s,2H)、3.74-3.59(m,3H)、3.23(q,J=7.6Hz,2H)、2.72(s,3H)、2.68(s,3H)、1.39(t,J=7.6Hz,3H)
実施例192:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)ビフェニル-2-カルボン酸
中間体192a(22mg、0.050ミリモル)および2-ブロモピリジン(23.52mg、0.149ミリモル)のTHF(1mL)中混合物を1.0Mリン酸カリウム塩(0.089mL、0.089ミリモル)で、つづいてPd-XPhos G3(4.20mg、4.96マイクロモル)で処理した。得られた混合物をN2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において130℃で30分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、MeOH(0.5mL)および2.0M NaOH((0.248mL、0.496ミリモル)で処理した。該混合物をマイクロ波反応器において100℃で1時間再び加熱した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、DMF中にて再び溶媒和させ、濾過し、次に分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:19分間にわたって40-80%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、2.3mg(0.005ミリモル、収率9.6%)の表記化合物である実施例192を得た。LC-MS(方法A3):1.14分間;[M+H]+=463.16;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.67(brd,J=4.3Hz,1H)、8.07(brdd,J=17.5、8.1Hz,2H)、7.99(s,1H)、7.89(brt,J=7.6Hz,1H)、7.73(brd,J=7.9Hz,1H)、7.40(brd,J=7.6Hz,3H)、7.16(brd,J=7.9Hz,2H)、6.97(s,1H)、5.52(s,2H)、2.83(q,J=7.3Hz,2H)、2.54(s,6H)、1.28(t,J=7.3Hz,3H)
次の実施例は、実施例192について上記されるように、中間体192aより同様にして製造された。2つの分析性LC-MS注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの1つの保持時間が、各化合物について、方法A3、方法A4または方法A5に言及して報告されている。
実施例195:3-(6-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-3’-メチルビフェニル-4-カルボン酸
中間体195a:4-ブロモ-2-(6-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-3-イル)安息香酸
中間体177c(粗ボロン酸エステル、60mg、0.107ミリモル)および4-ブロモ-2-ヨード安息香酸(35.0mg、0.107ミリモル)のNMP/H
2O(1:1、1mL)中混合物をK
2CO
3(32.6mg、0.236ミリモル)で、つづいてPd
2(dba)
3(9.80mg、10.71マイクロモル)で処理した。得られた混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において120℃で15分間照射処理に付した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、分取性HPLC(カラム:フェノメネックス・アキシア・ルナ 100x30mm 5μ;移動相A:10:90 ACN:H
2O+10mMTFA;移動相B:90:10 ACN:H
2O+10mMTFA;勾配:10分間にわたって0-100%Bとし、次に100%Bで2分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製し、表記化合物(中間体195a、17mg、0.037ミリモル、収率34.5%)を得た。LC-MS(方法A5):2.27分間;[M+H]
+=465.1および467.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.91(brd,J=8.0Hz,1H)、7.76(brs,1H)、7.65(brd,J=7.7Hz,1H)、7.44(brs,2H)、5.84(brs,2H)、3.26(brs,2H)、2.72-2.54(m,6H)、1.38(brs,3H)
実施例195:3-(6-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-3’-メチルビフェニル-4-カルボン酸
中間体195a(17mg、0.037ミリモル)およびm-トリルボロン酸(14.90mg、0.110ミリモル)のTHF(1mL)中混合物を1.5M Na2CO3(0.073mL、0.110ミリモル)で、つづいてPdCl2(dppf)(2.98mg、3.65マイクロモル)で処理した。得られた混合物をN2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において135℃で30分間照射処理に付した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、DMF中にて再び溶媒和させ、濾過し、ついで分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって17-57%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、7.8mg(0.016ミリモル、収率44.8%)の表記化合物である実施例195を得た。LC-MS(方法A3):1.44分間;[M+H]+=477.11;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.50(s,1H)、7.87(brd,J=8.2Hz,1H)、7.81(brd,J=7.9Hz,1H)、7.75(brd,J=7.6Hz,1H)、7.59(s,2H)、7.54(brd,J=7.6Hz,1H)、7.36(t,J=7.8Hz,1H)、7.21(brd,J=7.3Hz,1H)、7.18(d,J=8.2Hz,1H)、6.94(s,1H)、5.59(s,2H)、2.87(q,J=7.3Hz,2H)、2.52(brs,3H)、2.50(brs,3H)、2.37(s,3H)、1.29(t,J=7.5Hz,3H)
実施例196:3-(6-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボン酸
実施例196は、実施例195について上記されるように、中間体195aより同様にして製造された。LC-MS(方法A3):1.42分間;[M+H]
+=463.32;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 8.49(s,1H)、7.95(d,J=7.9Hz,1H)、7.81(brd,J=7.9Hz,2H)、7.77(brd,J=7.6Hz,2H)、7.63(s,1H)、7.52-7.46(m,2H)、7.44-7.38(m,1H)、7.20(brd,J=8.2Hz,1H)、6.94(s,1H)、5.60(s,2H)、2.87(q,J=7.4Hz,2H)、2.52(brs,3H)、2.50(brs,3H)、1.29(t,J=7.3Hz,3H)
実施例197:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((2-(3’-メチル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-3-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体197a:2-ブロモ-5-(ブロモメチル)ピリミジン
(2-クロロピリミジン-5-イル)メタノール(330mg、2.283ミリモル)のDCM(6.0mL)中懸濁液に、PBr
3(0.323ml、3.42ミリモル)のDCM(0.3mL)中溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、ISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体197a、110mg、0.437ミリモル、収率19.13%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A5):1.72分間;[M+H]
+=252.8;
1H NMR(500MHz、MeOH-d
4) δ 8.67(s,2H)、4.68(s,2H)
中間体197b:3-((2-ブロモピリミジン-5-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体001c(69.6mg、0.397ミリモル)のDMF(2.0mL)中溶液に、水素化ナトリウム(20.64mg、0.516ミリモル)を室温で添加し、その反応物を30分間激しく攪拌した。ついで中間体197a(100mg、0.397ミリモル)のDMF(0.8mL)中溶液を添加し、得られた反応混合物を2時間攪拌させ、その後でNH
4Clの飽和水溶液でクエンチさせた。該混合物をEtOAcで希釈して抽出した。有機相をMgSO
4を介して乾燥させ、濾過し、濃縮させ、その後でISCO(Hex/EtOAc、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体197b、71mg、0.205ミリモル、収率51.7%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A5):1.80分間;[M+H]
+=346.0および348.0;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.62(s,1H)、8.56(s,1H)、6.93(s,1H)、5.42(d,J=12.9Hz,2H)、2.89(q,J=7.4Hz,2H)、2.64(s,3H)、2.59(d,J=1.1Hz,3H)、1.43(t,J=7.6Hz,3H)
中間体197c:4-クロロ-2-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)ベンゾニトリル
中間体197b(70mg、0.202ミリモル)および(5-クロロ-2-シアノフェニル)ボロン酸(47.7mg、0.263ミリモル)のTHF(3mL)中混合物を1.5M Na
2CO
3(0.404mL、0.607ミリモル)で、つづいてPdCl
2(dppf)(16.51mg、0.020ミリモル)で処理した。得られた混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において130℃で75分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈して抽出させた。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO
4を介して乾燥させて濃縮した。その粗試料/DCM(2ml)をTEA(0.141mL、1.011ミリモル)で、つづいてTFAA(0.043mL、0.303ミリモル)で処理した。該混合物を室温で1時間攪拌させ、ついで濃縮して乾固させ、その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体197c、40mg、0.099ミリモル、収率49.1%)を琥珀色の油として得た。LC-MS(方法A5):2.27分間;[M+H]
+=403.1
中間体197d:3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)-3’-メチルビフェニル-4-カルボニトリル
中間体197c(20mg、0.050ミリモル)、m-トリルボロン酸(6.75mg、0.050ミリモル)のTHF(1mL)中混合物を1.0Mリン酸カリウム塩(0.089mL、0.089ミリモル)で、つづいてPd-XPhos G3(4.20mg、4.96マイクロモル)で処理した。得られた混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において140℃で60分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾固させ、その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体197d、20mg、0.044ミリモル、88%)を無色の油として得た。LC-MS(方法A5):2.49分間;[M+H]
+=459.0;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.87(s,2H)、8.61(d,J=1.9Hz,1H)、7.91(d,J=8.0Hz,1H)、7.79(dd,J=8.1、1.8Hz,1H)、7.53-7.47(m,2H)、7.39(t,J=7.6Hz,1H)、7.27(d,J=7.7Hz,1H)、6.95(s,1H)、5.54(s,2H)、2.93(q,J=7.6Hz,2H)、2.66(s,3H)、2.63(s,3H)、2.46(s,3H)、1.44(t,J=7.6Hz,3H)
実施例197:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((2-(3’-メチル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-3-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体197d(20mg、0.044ミリモル)のトルエン(1.5mL)中溶液に、酸化ジブチルスズ(21.71mg、0.087ミリモル)およびTMS-N3(0.058mL、0.436ミリモル)を添加した。次に反応容器を密封し、該混合物を(J. Org. Chem., 1993, 58, 4139において記載される操作に従って)ブラストシールドの陰で100℃で一夜加熱した。冷却した後、該反応混合物を濃縮し、DMFにて再び溶媒和させ、濾過し、次に分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって15-55%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、17.8mg(0.035ミリモル、収率81%)の表記化合物である実施例197を得た。LC-MS(方法A3):1.44分間;[M+H]+=502.04;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.67(s,2H)、8.15(s,1H)、7.93(brd,J=7.9Hz,1H)、7.84(d,J=7.9Hz,1H)、7.67-7.51(m,2H)、7.40(t,J=7.6Hz,1H)、7.25(brd,J=7.3Hz,1H)、6.98(s,1H)、5.53(s,2H)、2.92(q,J=7.4Hz,2H)、2.56(s,3H)、2.54(s,3H)、2.40(s,3H)、1.31(t,J=7.5Hz,3H)
実施例198:3-(2-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-5-イル)-3’-メチルビフェニル-4-カルボン酸
中間体198a:4-クロロ-2-(2-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-5-イル)安息香酸メチル
(2-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-5-イル)ボロン酸(中間体188c、45mg、0.145ミリモル)および4-クロロ-2-ヨード安息香酸メチル(40mg、0.135ミリモル )のTHF(1.5mL)中混合物を1.5M Na
2CO
3(0.270mL、0.405ミリモル)で、つづいてPdCl
2(dppf)(5.51mg、6.75マイクロモル)で処理した。得られた混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において100℃で30分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈して抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO
4を介して乾燥させ、濃縮して乾固させ、その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体198a、36mg、0.083ミリモル、収率61.2%)を黄色の油として得た。LC-MS(方法A5):2.20分間;[M+H]
+=436.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.59(s,1H)、8.67-8.44(m,1H)、8.03(d,J=8.5Hz,1H)、7.52(dd,J=8.5、2.2Hz,1H)、6.90(s,1H)、5.78(s,2H)、3.72(s,3H)、2.87(q,J=7.7Hz,2H)、2.67(s,3H)、2.59(s,3H)、1.39(t,J=7.6Hz,3H)
実施例198:3-(2-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-5-イル)-3’-メチルビフェニル-4-カルボン酸
4-クロロ-2-(2-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-5-イル)安息香酸メチル(中間体198a,18mg、0.041ミリモル)およびm-トリルボロン酸(16.84mg、0.124ミリモル)のTHF(1mL)中混合物を1.0Mリン酸カリウム塩(0.074mL、0.074ミリモル)で、つづいてPd-XPhos G3(1.748mg、2.065マイクロモル)で処理した。得られた混合物をN2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において140℃で45分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、MeOH(0.5mL)および2.0M NaOH(0.124mL、0.248ミリモル)で処理した。該混合物をマイクロ波反応器において100℃で30分間再び加熱した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、DMFにて再び溶媒和させ、濾過し、次に分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:19分間にわたって30-70%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、10.6mg(0.022ミリモル、収率53.8%)の表記化合物である実施例198を得た。LC-MS(方法A3):1.42分間;[M+H]+=478.35;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.76(s,2H)、8.05(d,J=8.2Hz,1H)、7.85(brd,J=7.6Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.62(s,1H)、7.58(brd,J=7.4Hz,1H)、7.37(t,J=7.6Hz,1H)、7.24(brd,J=7.4Hz,1H)、6.92(s,1H)、5.72(s,2H)、2.84(q,J=7.5Hz,2H)、2.55(s,3H)、2.48(s,3H)、2.39(s,3H)、1.31(t,J=7.4Hz,3H)
実施例199:3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピラジン-2-イル)-3’-メチルビフェニル-4-カルボン酸
中間体199a:4-クロロ-2-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピラジン-2-イル)安息香酸エチル
中間体186b(40mg、0.116ミリモル)および(5-クロロ-2-(エトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(31.7mg、0.139ミリモル)のTHF(1.5mL)中混合物を1.5M Na
2CO
3(0.231mL、0.347ミリモル)で、つづいてPdCl
2(dppf)(9.43mg、0.012ミリモル)で処理した。得られた混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において125℃で45分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈して抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO
4を介して乾燥させ、濃縮して乾固させ、その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体199a、44mg、0.098ミリモル、収率85%)を琥珀色の油として得た。LC-MS(方法A5):2.23分間;[M+H]
+=450.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.60(d,J=8.5Hz,2H)、7.90(d,J=8.8Hz,1H)、7.54-7.47(m,2H)、6.91(s,1H)、5.65(s,2H)、4.21-4.06(m,2H)、3.02(q,J=7.4Hz,2H)、2.64(s,3H)、2.60(s,3H)、1.44(t,J=7.6Hz,3H)
実施例199:3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピラジン-2-イル)-3’-メチルビフェニル-4-カルボン酸
4-クロロ-2-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピラジン-2-イル)安息香酸エチル(中間体199a、44mg、0.098ミリモル)およびm-トリルボロン酸(39.9mg、0.293ミリモル)のTHF(1mL)中混合物を1.0Mリン酸カリウム塩(0.176mL、0.176ミリモル)で、つづいてPd-XPhos G3(8.28mg、9.78マイクロモル)で処理した。得られた混合物をN2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において140℃で45分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、MeOH(0.5mL)および2.0M NaOH(0.293mL、0.587ミリモル)で処理した。該混合物をマイクロ波反応器において100℃で30分間再び加熱した。冷却した後、該反応混合物を濃縮し、DMFにて再び溶媒和させ、濾過し、次に分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって10-50%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、13.3mg(0.027ミリモル、収率27.3%)の表記化合物である実施例199を得た。LC-MS(方法A3):1.4分間;[M+H]+=478.22;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.79(s,1H)、8.70(s,1H)、7.94-7.87(m,1H)、7.86-7.76(m,2H)、7.60(s,1H)、7.56(brd,J=7.6Hz,1H)、7.38(t,J=7.6Hz,1H)、7.24(brd,J=7.3Hz,1H)、6.95(s,1H)、5.69(s,2H)、2.93(q,J=7.6Hz,2H)、2.56(s,3H)、2.50(s,3H)、2.38(s,3H)、1.32(t,J=7.5Hz,3H)
実施例200:3-(6-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリダジン-3-イル)-3’-メチルビフェニル-4-カルボン酸
中間体200a:4-クロロ-2-(6-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリダジン-3-イル)安息香酸エチル
中間体191a(50mg、0.144ミリモル)および(5-クロロ-2-(エトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(39.6mg、0.173ミリモル)のTHF(1.5mL)中混合物を1.5M Na
2CO
3(0.289mL、0.433ミリモル)で、つづいてPdCl
2(dppf)(11.79mg、0.014ミリモル)で処理した。得られた混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において125℃で45分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈して抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO
4を介して乾燥させ、濃縮して乾固させ、その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体200a、40mg、0.089ミリモル、収率61.6%)を琥珀色の油として得た。LC-MS(方法A5):2.19分間;[M+H]
+=450.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.97(d,J=8.5Hz,1H)、7.53(s,1H)、7.54(brd,J=2.2Hz,1H)、7.48(d,J=0.8Hz,2H)、6.93(s,1H)、5.85(s,2H)、4.14(q,J=7.2Hz,2H)、3.01(q,J=7.4Hz,2H)、2.65(s,3H)、2.62(s,3H)、1.39(t,J=7.4Hz,3H)、1.06(t,J=7.2Hz,3H)
実施例200:3-(6-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリダジン-3-イル)-3’-メチルビフェニル-4-カルボン酸
中間体200a(20mg、0.044ミリモル)およびm-トリルボロン酸(18.13mg、0.133ミリモル)のTHF(1mL)中混合物を1.0Mリン酸カリウム塩(0.080mL、0.080ミリモル)で、つづいてPd-XPhos G3(3.76mg、4.45マイクロモル)で処理した。得られた混合物をN2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において140℃で45分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、MeOH(0.5mL)および2.0M NaOH(0.133mL、0.267ミリモル)で処理した。該混合物をマイクロ波反応器において100℃で1時間再び加熱した。冷却した後、該反応混合物を濃縮し、DMFにて再び溶媒和させ、濾過し、次に分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:20分間にわたって19-59%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、14.5mg(0.032ミリモル、収率71.8%)の表記化合物である実施例200を得た。LC-MS(方法A3):1.35分間;[M+H]+=478.1;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.01-7.92(m,2H)、7.92-7.87(m,1H)、7.82(s,1H)、7.65(d,J=8.7Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.58(brd,J=7.7Hz,1H)、7.38(t,J=7.6Hz,1H)、7.25(brd,J=7.4Hz,1H)、6.99(s,1H)、5.83(s,2H)、2.92(q,J=7.4Hz,2H)、2.53(s,3H)、2.51(s,3H)、2.38(s,3H)、1.30(t,J=7.4Hz,3H)
実施例201:3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ビフェニル-4-カルボン酸
中間体201a:4-ブロモ-2-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)安息香酸ネオペンチル
中間体039a(50mg、0.145ミリモル)および(5-ブロモ-2-((ネオペンチルオキシ)カルボニル)フェニル)ボロン酸(59.3mg、0.188ミリモル)のTHF(1.5mL)中混合物を1.5M Na
2CO
3(0.290mL、0.434ミリモル)で、つづいてPdCl
2(dppf)(11.83mg、0.014ミリモル)で処理した。得られた混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において130℃で30分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈して抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO
4を介して乾燥させ、濃縮して乾固させ、その残渣をISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体201a、20mg、0.037ミリモル、収率25.8%)を琥珀色の油として得た。LC-MS(方法A5):2.51分、[M+H]
+=535.2および537.2;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.63(d,J=1.4Hz,1H)、7.72(d,J=8.3Hz,1H)、7.68(d,J=1.7Hz,1H)、7.62(dd,J=8.3、1.9Hz,1H)、7.56(dd,J=8.1、2.1Hz,1H)、7.39(d,J=8.3Hz,1H)、6.93(s,1H)、5.51(s,2H)、3.74(s,2H)、2.89(q,J=7.7Hz,2H)、2.65(s,3H)、2.62(s,3H)、1.42(t,J=7.6Hz,3H)、0.71(s,9H)
実施例201:3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ビフェニル-4-カルボン酸
中間体201a(20mg、0.037ミリモル)およびフェニルボロン酸(13.66mg、0.112ミリモル)のTHF(1.5mL)中混合物を1.5M Na2CO3(0.075mL、0.112ミリモル)で、つづいてPdCl2(dppf)(3.05mg、3.73マイクロモル)で処理した。得られた混合物をN2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において130℃で30分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、MeOH(0.5mL)および2.0M NaOH(0.131mL、0.261ミリモル)で処理した。該混合物をマイクロ波反応器において100℃で15分間再び加熱した。冷却した後、該反応混合物を濃縮し、DMFにて再び溶媒和させ、濾過し、次に分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:19分間にわたって15-55%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、7.6mg(0.016ミリモル、収率41.3%)の表記化合物である実施例201を得た。LC-MS(方法A3):1.37分間;[M+H]+=463.31;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.52(s,1H)、7.83-7.79(m,2H)、7.78(s,1H)、7.75(brd,J=7.5Hz,2H)、7.64(s,2H)、7.51-7.47(m,2H)、7.44-7.39(m,1H)、6.99(s,1H)、5.57(s,2H)、2.89(q,J=7.4Hz,2H)、2.55(s,3H)、2.53(s,3H)、1.29(t,J=7.4Hz,3H)
実施例202:3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)-3’-メチルビフェニル-4-カルボン酸
中間体202a:5-(ブロモメチル)-2-クロロピリミジン
2-クロロ-5-メチルピリミジン(200mg、1.556ミリモル)を四塩化炭素(5mL)に溶かし、NBS(332mg、1.867ミリモル)および過酸化ベンゾイル(18.84mg、0.078ミリモル)を添加し、得られた混合物を加熱して一夜還流させた。反応溶液を室温に戻し、減圧下で濃縮し、ISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体202a、116mg、0.559ミリモル、収率35.9%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A5):1.62分間;[M+H]
+=206.9および208.9;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.69(s,2H)、4.44(s,2H)
中間体202b:3-((2-クロロピリミジン-5-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体001c(90mg、0.514ミリモル)のDMF(2.0mL)中溶液に、水素化ナトリウム(26.7mg、0.668ミリモル)を室温で添加し、その反応物を30分間激しく攪拌した。ついで、中間体202a(112mg、0.539ミリモル)のDMF(0.8mL)中溶液を添加し、得られた反応混合物を2時間攪拌させ、その後でNH
4Clの飽和水溶液でクエンチさせた。該混合物をEtOAcで希釈して抽出した。有機相をMgSO
4を介して乾燥させ、濾過し、濃縮させ、その後でISCO(Hex/EtOAc、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体202b、87mg、0.288ミリモル、収率56.1%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A5):1.79分間;[M+H]
+=302.2;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.60(s,2H)、6.92(s,1H)、5.42(s,2H)、2.88(q,J=7.6Hz,2H)、2.62(s,3H)、2.58(s,3H)、1.41(t,J=7.6Hz,3H)
中間体202c:2-エチル-3-((2-ヨードピリミジン-5-イル)メチル)-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
HI(306μl、2.320ミリモル)を予め0℃に冷却し、それを小型バイアル中にて3-((2-クロロピリミジン-5-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(70mg、0.232ミリモル)に添加した。該混合物を0℃で50分間激しく攪拌し続けた。その明褐色がかった緑色の懸濁液を0℃にて炭酸カリウムの飽和水溶液で速やかに中和し、メタ重亜硫酸カリウムを用いて0℃で脱色させた。その水溶液をジエチルエーテルで抽出し、乾燥MgSO
4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗サンプルをISCO(ヘキサン/AcOEt、0-100%)に付して精製し、表記化合物(中間体202c、30mg、0.076ミリモル、収率32.9%)を得た。LC-MS(方法A5):1.89分間;[M+H]
+=394.0;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.45(s,2H)、6.92(s,1H)、5.38(s,2H)、2.88(q,J=7.5Hz,2H)、2.63(s,3H)、2.58(s,3H)、1.42(t,J=7.6Hz,3H)
中間体202d:
中間体202c(30mg、0.076ミリモル)および(5-クロロ-2-(エトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(20.91mg、0.092ミリモル)のTHF(1.5mL)中混合物を1.5M Na
2CO
3(0.153mL、0.229ミリモル)で、つづいてPdCl
2(dppf)(6.23mg、7.63マイクロモル)で処理した。得られた混合物をN
2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において125℃で30分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈して抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO
4を介して乾燥させ、濃縮して乾固させ、その残渣をISCO(DCM/MeOH、0-20%)に付して精製し、表記化合物(中間体202d、22mg、0.049ミリモル、収率64.1%)を琥珀色の油として得た。LC-MS(方法A5):2.29分間;[M+H]
+=450.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.76(s,2H)、7.98(d,J=1.9Hz,1H)、7.68(d,J=8.3Hz,1H)、7.49(dd,J=8.3、1.9Hz,1H)、6.94(s,1H)、5.50(s,2H)、4.19(q,J=7.2Hz,2H)、2.93(q,J=7.7Hz,2H)、2.65(s,3H)、2.61(s,3H)、1.44(t,J=7.4Hz,3H)、1.09(t,J=7.2Hz,3H)
実施例202:3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)-3’-メチルビフェニル-4-カルボン酸
中間体202d(20mg、0.044ミリモル)およびm-トリルボロン酸(18.13mg、0.133ミリモル)のTHF(1mL)中混合物を1.0Mリン酸カリウム塩(0.080mL、0.080ミリモル)で、つづいてPd-XPhos G3(3.76mg、4.45マイクロモル)で処理した。得られた混合物をN2で2分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において140℃で45分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、MeOH(0.5mL)および2.0M NaOH(0.133mL、0.267ミリモル)で処理した。該混合物をマイクロ波反応器において100℃で30分間再び加熱した。冷却した後、該反応混合物を濃縮し、DMFにて再び溶媒和させ、濾過し、次に分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:25分間にわたって15-55%Bとし、次に100%Bで6分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、8.5mg(0.018ミリモル、収率39.5%)の表記化合物である実施例202を得た。LC-MS(方法A3):1.4分間;[M+H]+=478.06;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.82(s,2H)、8.06(d,J=1.6Hz,1H)、7.84(dd,J=8.0、1.7Hz,1H)、7.79-7.71(m,1H)、7.55(s,1H)、7.52(brd,J=7.7Hz,1H)、7.38(t,J=7.6Hz,1H)、7.24(brd,J=7.4Hz,1H)、7.02(s,1H)、5.60(s,2H)、2.98(q,J=7.3Hz,2H)、2.56(brs,3H)、2.54(s,3H)、2.39(s,3H)、1.33(t,J=7.4Hz,3H)
実施例203:3-(5-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボン酸
実施例203は、実施例201について上記されるように、中間体201aより同様にして製造された。LC-MS(方法A3):1.63分間;[M+H]
+=477.16;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.89-7.64(m,4H)、7.60(brs,1H)、7.56(brd,J=7.3Hz,1H)、7.38(brt,J=7.5Hz,1H)、7.30-7.18(m,2H)、7.12-6.94(m,2H)、5.66(brs,2H)、2.96(brd,J=4.6Hz,2H)、2.52(brs,6H)、2.38(s,3H)、1.30(brs,3H)
実施例204:2-エチル-5、7-ジメチル-3-((5’-フェノキシ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1、1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体204a:2-ブロモ-4-フェノキシベンゾニトリル
2-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(0.400g、2.000ミリモル)およびフェノール(0.207g、2.200ミリモル)のDMF(10mL)中溶液に、炭酸カリウム(0.332g、2.400ミリモル)を添加し、得られた混合物を密封したバイアルにおいて50℃で一夜攪拌した。16時間後、LC-MSは、反応(出発材料の同時注入で)が、一本の大きなピークをもって、本質的に完了したこと(標的とする質量は観察されなかった)を示した。該混合物を濾過してカリウム塩を除去し、そのフィルター-ケーキをDMF(2mL)で洗浄し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をEtOAc-飽和水性NH
4Clで分配し、有機相を分離し、乾燥(Na
2SO
4)かつ蒸発させた。この操作により、本質的に純粋な生成物(0.466g、収率85%)を得、それをそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法J):1.330分間;[M+H]
+=イオンは観察されなかった;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.90(d,J=9.0Hz,1H)、7.48(t,J=8.2Hz,1H)、7.39(d,J=2.3Hz,1H)、7.29(t,J=7.4Hz,1H)、7.17(d,J=7.4Hz,1H)、7.05(dd,J=2.3、8.6Hz,1H)
中間体204b:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フェノキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体001d(0.060g、0.153ミリモル)、中間体204a(0.053g、0.192ミリモル)および2M Na
2CO
3(0.192mL、0.383ミリモル)のトルエン-エタノール(9:1、5mL)中混合物を密封可能なバイアル中にてN
2の流れで5分間パージした。この混合物に、was added Pd(Ph
3P)
4(0.018g、0.015ミリモル)、該バイアルを密封し、該混合物を95℃(ブロック温度)で3時間加熱した。その混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機相を分離し、乾燥(Na
2SO
4)かつ蒸発させて明るい黄色のガム体を得た。この材料をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO/0-100%EtOAc-DCM)に付して精製し、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フェノキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.041g、収率58.3%)を無色のガム体として得た。このガム体をACN-H
2Oから凍結乾燥させて白色の固体を得、それをそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法J):1.479分間;[M+H]
+=459.1;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.90(d,J=8.6Hz,1H)、7.50(d,J=8.2Hz,2H)、7.45(m,2H)、7.27-7.21(m,3H)、7.17(m,2H)、7.08(d,J=2.7Hz,1H)、7.02(dd,J=2.7、8.6Hz,1H)、6.94(s,1H)、5.51(s,2H)、2.78(q,J=7.4Hz,2H)、2.50(s,3H)、2.48(隠れシグナル、3H)、1.23(t,J=7.4Hz,3H)
実施例204:2-エチル-5、7-ジメチル-3-((5’-フェノキシ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1、1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フェノキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.012g、0.026ミリモル)、TMS-N3(0.037mL、0.262ミリモル)および酸化ジブチルスズ(0.013g、0.052ミリモル)の混合物にトルエン(2mL)を加えた。該バイアルをN2で軽くパージし、ついでそれを密封し、該混合物を120℃(ブロック温度)で16時間加熱した。その混合物を冷却し、蒸発させ、残りのガム体をDMF(10滴のAcOHで酸性にした)に溶かし、0.45μmのシリンジフィルターを用いて濾過した。濾液を分取性LC(方法D)に供し、生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させて白色の固体を得た。この材料をACN-H2Oから凍結乾燥させて2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5’-フェノキシ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.005g、38.1収率%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法J):1.547分間;[M+H]+=502.1;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.63(d,J=8.6Hz,1H)、7.43(t,J=8.6Hz,2H)、7.20(t,J=7.4Hz,1H)、7.14(d,J=7.4Hz,2H)、7.09(dd,J=2.3、8.6Hz,1H)、7.03(d,J=2.7Hz,1H)、7.01(s,4H)、6.92(s,1H)、5.41(s,2H)、2.72(q,J=7.4Hz,2H)、2.48(隠れシグナル、6H)、1.19(t,J=7.4Hz,3H)
実施例205:2-エチル-3-((5’-(2-フルオロフェノキシ)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体205a:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
2-エチル-5,7-ジメチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(001d、0.262g、0.670ミリモル)、2-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(0.147g、0.736ミリモル)および2M Na
2CO
3(0.837mL、1.674ミリモル)のトルエン-エタノール(9:1、10mL)中混合物を密封可能なバイアル中にてN
2の流れで5分間パージした。この混合物に、Pd(Ph
3P)
4(0.077g、0.067ミリモル)を加え、該バイアルを密封し、該混合物を95℃(ブロック温度)で2時間加熱した。その混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機相を分離し、乾燥(Na
2SO
4)かつ蒸発させて淡黄色のガム体を得た。この材料をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO/0-100%EtOAc-DCM)に付して精製し、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.174g、収率67.6%)を無色のガム体として得、それを真空下で放置して固化させ、ワックス状の固体を得た。この材料をそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法J):1.331分間;[M+H]
+=385.1;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 8.03(dd,J=5.5、8.6Hz,1H)、7.55(d,J=8.2Hz,2H)、7.50(dd,J=2.7、9.8Hz,1H)、7.43(dt,J=2.7、8.6Hz,1H)、7.25(d,J=8.2Hz,2H)、6.94(s,1H)、5.53(s,2H)、2.80(q,J=7.4Hz,2H)、2.50(s,3H)、2.49(s,3H)、1.23(t,J=7.4Hz,3H)
中間体205b:4’-((2-エチル-5、7-ジメチル-3H-イミダゾ[4、5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(2-フルオロフェノキシ)-[1、1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.025g、0.065ミリモル)および2-フルオロフェノール(8.02mg、0.072ミリモル)のDMF(1mL)中溶液に、炭酸カリウム(10.78mg、0.078ミリモル)を添加し、得られた混合物を密封したバイアルにおいて90℃(ブロック温度)で16時間攪拌した。その混合物を冷却し、コットンウールのスモールプラグを通して濾過し、カリウム塩を除去し、その残渣を少量のDMFで洗浄した。濾液を蒸発させて淡紫色のガム体を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(ISCO/0-100%EtOAc-DCM)に付して精製し、無色のガム体を得た。この材料をACN-H
2Oより凍結乾燥させ、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(2-フルオロフェノキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.026g、収率84%)を白色の固体として得、それをそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法J):1.439分間;[M+H]
+=477.1;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.91(d,J=8.6Hz,1H)、7.50(d,J=8.2Hz,2H)、7.45-7.26(m,4H)、7.22(d,J=8.2Hz,2H)、7.11(d,J=2.7Hz,1H)、7.01(dd,J=2.3、8.6Hz,1H)、6.94(s,1H)、5.51(s,2H)、2.79(q,J=7.4Hz,2H)、2.50(s,3H)、2.48(隠れシグナル、3H)、1.23(t,J=7.4Hz,3H)
実施例205:2-エチル-3-((5’-(2-フルオロフェノキシ)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(2-フルオロフェノキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.012g、0.025ミリモル)および酸化ジブチルスズ(0.013g、0.050ミリモル)/トルエン(2mL)を含有する密封可能なバイアルに、TMS-N3(0.033mL、0.252ミリモル)を添加した。次に該バイアルを密封し、その混合物を100℃(ブロック温度)で18時間攪拌した。さらなる部の酸化ジブチルスズ(0.013g、0.050ミリモル)およびTMS-N3(0.033mL、0.252ミリモル)を添加し、該混合物を120℃でさらに18時間加熱した。その混合物を冷却し、蒸発させ、その残渣をDMF(1.8mL、10滴のAcOHで酸性にした)に溶かし、分取性LC(方法D)による精製に供した。生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させて淡黄色のガラス体を得た。この材料をACN-H2Oから凍結乾燥させ、2-エチル-3-((5’-(2-フルオロフェノキシ)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.013g、収率99%)をベージュ色の固体として得た。LC-MS(方法J):1.341分間;[M+H]+=520.1;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.62(d,J=8.6Hz,1H)、7.44-7.31(m,2H)、7.27(m,2H)、7.07-7.02(m,2H)、7.01(s,4H)、6.92(s,1H)、5.41(s,2H)、2.72(q,J=7.4Hz,2H)、2.48(隠れシグナル、6H) 1.19(t,J=7.4Hz,3H)
次の実施例は、実施例205について上記されるように、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(中間体205a)より同様にして製造された。2つの分析性LC-MS注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの1つの保持時間が、各化合物について、方法Jに言及して報告されている。
実施例209:3-((5’-(シクロヘキシルオキシ)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体209a:2-ブロモ-4-(シクロヘキシルオキシ)ベンゾニトリル
2-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(0.400g、2.000ミリモル)、シクロヘキサノール(0.458mL、4.400ミリモル)および炭酸カリウム(0.664g、4.800ミリモル)のDMF(10mL)中混合物を、中間体204aの製造について記載される方法に従って、反応させた。この操作により、2-ブロモ-4-(シクロヘキシルオキシ)ベンゾニトリル(0.042g、収率8.0%)を白色の固体として得た。それをそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法J):1.396分間;[M+H]
+=イオンは観察されなかった;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.80(d,J=8.6Hz,1H)、7.43(d,J=2.3Hz,1H)、7.11(dd,J=2.3、8.6Hz,1H)、4.54(m,1H)、1.88(m,2H)、1.69(m,2H)、1.50(m,1H)、1.46-1.33(m,4H)、1.25(m,1H)
中間体209b:5-(シクロヘキシルオキシ)-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
2-エチル-5,7-ジメチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(001d、0.056g、0.143ミリモル)、2-ブロモ-4-(シクロヘキシルオキシ)-ベンゾニトリル(0.040g、0.143ミリモル)の混合物を、中間体204bの製造について記載される方法に従って、反応させた。この操作により、5-(シクロヘキシルオキシ)-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.044g、収率66.2%)を無色のガム体として得た。このガム体をACN-H
2Oから凍結乾燥させて白色の固体を得、それをそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法J):1.577分間;[M+H]
+=465.1;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.78(d,J=8.6Hz,1H)、7.51(d,J=8.2Hz,2H)、7.22(d,J=8.2Hz,2H)、7.08(dd,J=2.3、8.6Hz,1H)、7.03(d,J=2.7Hz,1H)、6.94(s,1H)、5.52(s,2H)、4.54(m,1H)、2.81(q,J=7.4Hz,2H)、2.50(s,3H)、2.48(隠れシグナル、3H)、1.92(m,2H)、1.66(m,2H)、1.49(m,2H)、1.44-1.32(m,4H)、1.24(t,J=7.4Hz,1H)
実施例209:3-((5’-(シクロヘキシルオキシ)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
表記化合物は、実施例204の製造について記載される操作に従って、5-(シクロヘキシルオキシ)-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.014g、0.030ミリモル)より製造され、3-((5’-(シクロヘキシルオキシ)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.009g、収率58.8%)をオフホワイトの固体として得た。LC-MS(方法J):1.426分間;[M+H]+=508.2;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.50(d,J=8.6Hz,1H)、7.08(dd,J=2.3、8.6Hz,1H)、7.02(m,4H)、6.94(d,J=2.3Hz,1H)、6.93(s,1H)、5.42(s,2H)、4.49(m,1H)、2.74(q,J=7.4Hz,2H)、2.48(隠れシグナル、6H)、1.92(m,2H)、1.68(m,2H)、1.53-1.32(m,6H)、1.21(t,J=7.4Hz,1H)
実施例210:(4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)(フェニル)メタノン
中間体210a:4-ベンゾイル-2-ブロモベンゾニトリル
4-ベンゾイルベンゾニトリル(0.181g、0.873ミリモル;L.J.GoobenおよびK.Ghosh、Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3458によって記載される操作に従って製造した)、NBS(0.171g、0.961ミリモル)、p-トルエンスルホン酸・一水和物(0.083g、0.437ミリモル)および酢酸パラジウム(II)(0.020g、0.087ミリモル)を含有するバイアルに、DCE(10mL)を添加した。該バイアルをN
2で軽くパージし、次にそれを密封し、該混合物を80℃(ブロック温度)で一夜加熱した。その混合物を冷却し、蒸発させ、その残渣を最少容量のDCMに溶かし、次にシリカゲルプレカラムに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー(ISCO/0-50%EtOAc-ヘキサン)に付して4-ベンゾイル-2-ブロモベンゾニトリル(0.138g、収率55.2%)を白色結晶の固体として得た。LC-MS(方法J):1.272分間;[M+H]
+=イオンは観察されなかった;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 8.11(d,J=7.8Hz,1H)、8.09(d,J=1.2Hz,1H)、7.81(dd,J=1.6、7.8Hz,1H)、7.76(d,J=7.4Hz,2H)、7.72(t,J=7.4Hz,1H)、7.58(t,J=7.6Hz,2H)
中間体210b:5-ベンゾイル-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
2-エチル-5,7-ジメチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.079g、0.202ミリモル)および4-ベンゾイル-2-ブロモベンゾニトリル(0.072g、0.253ミリモル)の混合物を、中間体204bの製造について記載される方法に従って、反応させた。この操作により、5-ベンゾイル-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.077g、収率81%)を泡沫体として得、それをそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法J):1.409分間;[M+H]
+=471.1;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 7.85-7.90(m,2H)、7.78-7.83(m,3H)、7.62-7.72(m,2H)、7.45-7.57(m,6H)、6.91(s,1H)、5.54(s,2H)、2.78-2.88(m,2H)、2.65(s,3H)、)、2.59-2.62(m,3H)、1.35(t,J=7.6Hz,3H)
実施例210:(4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)(フェニル)メタノン
表記化合物は、実施例204の製造について記載される操作に従って、5-ベンゾイル-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.031g、0.065ミリモル)より製造され、(4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)(フェニル)-メタノン(0.022g、収率62%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法J):1.366分間;[M+H]+=514.2;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ ppm 8.19(d,J=7.8Hz,1H)、7.90(dd,J=8.2、1.6Hz,1H)、7.81-7.87(m,3H)、7.60-7.67(m,1H)、7.49-7.55(m,2H)、7.18(m,J=8.2Hz,2H)、7.08(m,J=8.2Hz,2H)、6.91(s,1H)、5.46(s,2H)、2.70(q,J=7.4Hz,2H)、2.57(s,3H)、2.51(s,3H)、1.20(t,J=7.6Hz,3H)
実施例211:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((3’-メチル-5’-フェノキシ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体211a:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フルオロ-3-メチル-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
表記化合物は、中間体205aの合成について記載される方法に従って、2-エチル-5,7-ジメチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.300g、0.767ミリモル)および2-ブロモ-4-フルオロ-6-メチルベンゾニトリル(0.180g、0.843ミリモル)より製造され、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フルオロ-3-メチル-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.220g、収率72.0%)を無色のガム体として得た。この材料をACN-H
2Oから凍結乾燥させ、白色の固体を得、それをそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法J):1.435分間;[M+H]
+=399.2;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.52(d,J=8.2Hz,2H)、7.39(dd,J=2.3、9.4Hz,1H)、7.28(dd,J=2.3、9.4Hz,1H)、7.23(d,J=8.2Hz,2H)、6.94(s,1H)、5.53(s,2H)、2.79(q,J=7.4Hz,2H)、2.53(s,3H)、2.50(s,3H)、2.49(s,3H)、1.23(t,J=7.4Hz,3H)
中間体211b:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-3-メチル-5-フェノキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
表記化合物は、中間体205bの合成について記載される方法に従って、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フルオロ-3-メチル-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.030g、0.075ミリモル)およびフェノール(7.79mg、0.083ミリモル)より製造され、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-3-メチル-5-フェノキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.031g、収率87%)を無色のガム体として得た。この材料をACN-H
2Oから凍結乾燥させ、白色の固体を得、それをそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法J):1.571分間;[M+H]
+=473.2;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.46(d,J=8.2Hz,2H)、7.44(m,2H)、7.25(d,J=7.4Hz,1H)、7.20(d,J=8.2Hz,2H)、7.14(dd,J=1.2、8.6Hz,2H)、6.99(d,J=2.0Hz,1H)、6.94(s,1H)、6.85(d,J=2.3Hz,1H)、5.50(s,2H)、2.78(q,J=7.4Hz,2H)、2.48(隠れシグナル、9H)、1.22(t,J=7.4Hz,3H)
実施例211:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((3’-メチル-5’-フェノキシ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
表記化合物は、実施例204の製造について記載される操作に従って、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-3-メチル-5-フェノキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.016g、0.034ミリモル)より製造され、2-エチル-5,7-ジメチル-3-((3’-メチル-5’-フェノキシ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.012g、収率68.7%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法J):1.398分間;[M+H]+=516.2;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.42(dd,J=7.8、8.6Hz,2H)、7.18(t,J=7.2Hz,1H)、7.12(d,J=7.4Hz,2H)、7.01(d,J=2.3Hz,1H)、6.93(s,3H)、6.91(s,1H)、6.84(d,J=2.3Hz,1H)、5.36(s,2H)、2.67(q,J=7.4Hz,2H)、2.48(隠れシグナル、3H)、2.47(s,3H)、2.00(s,3H)、1.14(t,J=7.4Hz,3H)
実施例212:3-((5’-(ベンジルオキシ)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体212a:4-(ベンジルオキシ)-2-ブロモベンゾニトリル
ベンジルアルコール(0.228mL、2.200ミリモル)の乾燥DMF(10mL)中溶液に、60%水素化ナトリウム(0.096g、2.400ミリモル)を添加し、得られた混合物をN
2下の室温で30分間攪拌した。得られた透明な溶液に、2-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(0.400g、2.000ミリモル)を一度にすべて添加し、攪拌を室温で3時間続けた。次に反応混合物をNH
4Cl飽和水溶液(2mL)でクエンチさせ、ついでそれを氷-飽和水性NH
4Cl中に注ぎ、EtOAc(x2)で抽出した。有機相を合わせ、洗浄(H
2O、ブライン)し、乾燥(Na
2SO
4)かつ蒸発させてその粗生成物を油として得、それを真空下で放置して固化させた。この材料をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO/0-50%EtOAc-ヘキサン)に付して精製し、4-(ベンジルオキシ)-2-ブロモベンゾニトリル(0.394g、収率68.4%)をオフホワイトの結晶固体として得、それをそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法J):1.349分間;[M+H]
+=イオンは観察されなかった;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.85(d,J=8.6Hz,1H)、7.54(d,J=2.3Hz,1H)、7.45-7.32(m,5H)、7.19(dd,J=2.3、8.6Hz,1H)、5.22(s,2H)
中間体212b:5-(ベンジルオキシ)-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
2-エチル-5,7-ジメチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.056g、0.143ミリモル)および4-(ベンジルオキシ)-2-ブロモベンゾニトリル(0.049g、0.172ミリモル)の混合物を、中間体204bの製造について記載される方法に従って、反応させた。この操作により、5-(ベンジルオキシ)-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.031g、収率45.8%)を無色のガム体として得、それをそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法J):1.502分間;[M+H]
+=473.2;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.83(d,J=9.0Hz,1H)、7.52(d,J=8.2Hz,2H)、7.43(d,J=7.0Hz,2H)、7.38(t,J=7.2Hz,2H)、7.35-7.30(m,1H)、7.23(d,J=8.6Hz,2H)、7.17(s,1H)、7.15(m,1H)、6.94(s,1H)、5.52(s,2H)、5.22(s,2H)、2.80(q,J=7.4Hz,2H)、2.50(s,3H)、2.48(隠れシグナル、3H)、1.24(t,J=7.4Hz,3H)
実施例212:3-((5’-(ベンジルオキシ)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
表記化合物は、実施例204の製造について記載される操作に従って、5-(ベンジルオキシ)-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.013g、0.028ミリモル)より製造され、3-((5’-(ベンジルオキシ)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.014g、収率99%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法J):1.365分間;[M+H]+=516.2;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.54(d,J=8.6Hz,1H)、7.45(d,J=7.0Hz,2H)、7.38(t,J=7.0Hz,2H)、7.32(m,1H)、7.16(dd,J=2.3、8.2Hz,1H)、7.09(d,J=2.3Hz,1H)、7.02(s,4H)、6.93(s,1H)、5.42(s,2H)、5.21(s,2H)、2.74(q,J=7.4Hz,2H)、2.48(隠れシグナル、6H)、1.20(t,J=7.4Hz,3H)
実施例213:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フェノキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボン酸
中間体213a:2-ブロモ-4-フェノキシ安息香酸メチル
フェノール(0.207g、2.200ミリモル)の乾燥DMF(10mL)中溶液に、60%水素化ナトリウム(0.096g、2.400ミリモル)を添加し、得られた混合物をN
2下の室温で30分間攪拌した。得られた透明な溶液に、2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸メチル(0.476g、2.000ミリモル)を一度にすべて添加し、攪拌を室温で18時間続けた。反応混合物をNH
4Cl飽和水溶液(2mL)でクエンチさせ、次にそれを氷-H
2O中に注ぎ、EtOAc(x2)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥(Na
2SO
4)させ、蒸発させて無色の油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO/0-30%EtOAc-ヘキサン)に付して精製し、2-ブロモ-4-フェノキシ安息香酸メチル(0.358g、収率58.3%)を無色の油として得、それをそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法J):1.391分間;[M+H]
+=307.0;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.83(d,J=8.6Hz,1H)、7.46(dd,J=7.4、8.6Hz,2H)、7.26(m,2H)、7.15(dd,J=1.2、9.0Hz,2H)、7.02(dd,J=2.3、8.6Hz,1H)、3.81(s,3H)
中間体213b:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フェノキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボン酸メチル
2-エチル-5,7-ジメチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(001d、0.060g、0.153ミリモル)、2-ブロモ-4-フェノキシ安息香酸メチル(0.059g、0.192ミリモル)および2M Na
2CO
3(0.230mL、0.460ミリモル)のトルエン-メタノール(9:1、5mL)中混合物を、密封可能なバイアル中にてN
2の流れで5分間パージした。この混合物に、Pd(Ph
3P)
4(0.018g、0.015ミリモル)を添加し、該バイアルを密封し、該混合物を95℃(ブロック温度)で16時間加熱した。その混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機相を分離し、乾燥(Na
2SO
4)かつ蒸発させてガム体を得た。この材料をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO/0-100%EtOAc-DCM)に付して精製し、不純物の混じった生成物を無色のガム体として得た。
このガム体を分取性LC(方法D)に付して再び精製し、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フェノキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボン酸メチル(0.020g、収率26.5%)をガム体として得た。このガム体をACN-H2Oより凍結乾燥させ、白色の固体を得、それをそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法J):1.563分間;[M+H]+=492.2;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.77(d,J=8.6Hz,1H)、7.42(dd,J=7.4、8.2Hz,2H)、7.21(d,J=8.6Hz,1H)、7.19(d,J=8.2Hz,2H)、7.11(t,J=8.2Hz,4H)、6.98(dd,J=2.7、8.6Hz,1H)、6.94(s,1H)、6.87(d,J=2.3Hz,1H)、5.47(s,2H)、3.52(s,3H)、2.76(q,J=7.4Hz,2H)、2.48(隠れシグナル、6H)、1.21(t,J=7.4Hz,3H)
実施例213:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フェノキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボン酸
4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フェノキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボン酸メチル(0.010g、0.020ミリモル)のTHF(2mL)中溶液に、LiOH・一水和物(1.742mg、0.041ミリモル)のH2O(1mL)中用液を加え、得られた溶液を室温で18時間攪拌し、次にそれを密封したバイアルにおいて80℃で2日間加熱した。次に揮発物を真空下で除去し、その残渣をDMF(1.8mL、10滴のAcOHで酸性にした)に溶かし、該混合物を分取性LC精製(方法D)に供した。生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させて4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フェノキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボン酸(0.005g、収率51.5%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法J):1.408分間;[M+H]+=478.1;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 12.56(brs,1H)、7.76(d,J=8.6Hz,1H)、7.41(dd,J=7.4、8.6Hz,2H)、7.22(d,J=8.6Hz,2H)、7.18(d,J=7.4Hz,2H)、7.10(t,J=8.2Hz,4H)、6.95(dd,J=2.3、8.6Hz,1H)、6.93(s,1H)、6.82(d,J=2.3Hz,1H)、5.46(s,2H)、2.76(q,J=7.4Hz,2H)、2.48(隠れシグナル、6H)、1.22(t,J=7.4Hz,3H)
実施例214:3-(4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(2-フルオロフェノキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
中間体214a:(Z)-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(2-フルオロフェノキシ)-N’-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボキシイミダミド
密封可能なバイアルに、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(2-フルオロフェノキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(205b、0.042g、0.088ミリモル)、酢酸1-ブチル-3-メチルイミダゾリウム(1.00g、5.04ミリモル)およびヒドロキシルアミン・塩酸塩(0.153g、2.203ミリモル)を添加した。該バイアルを密封し、混合物を50℃(ブロック温度)で16時間攪拌した。その混合物を冷却し、DMF(1mL)で希釈し、ついでH
2O(0.5mL)を添加した。その溶液をTFA溶液(0.5mL)を滴下して加えることで酸性にし、容量をDMFで調整し、試料(2x1.8mL)を得、それを分取性LC精製(方法D)に供した。生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させて(Z)-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(2-フルオロフェノキシ)-N’-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボキシイミダミド(0.032g、収率71.3%)をガム体として得た。この材料をそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法J):1.227分間;[M+H]
+=510.2
実施例214:3-(4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(2-フルオロフェノキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
密封可能なバイアルに、(Z)-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(2-フルオロフェノキシ)-N’-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボキシイミダミド(0.032g、0.063ミリモル)、N,N’-カルボニルジイミダゾール(0.072g、0.445ミリモル)、DBU(0.067mL、0.445ミリモル)および乾燥THF(3mL)を添加した。次にそのバイアルを密封し、該混合物を50℃(ブロック温度)で2時間加熱した。その混合物を冷却し、蒸発させ、その残渣をDMF(2x1.8mL、20滴のAcOHで酸性にした)に溶かし、分取性LC精製(方法D)に供した。生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させて3-(4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(2-フルオロフェノキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(0.023g、収率48.3%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法J):1.391分間;[M+H]+=536.3;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 12.29(brs,1H)、7.62(d,J=8.2Hz,1H)、7.42(m,1H)、7.36-7.29(m,2H)、7.27(dd,J=2.0、7.4Hz,1H)、7.23(d,J=8.2Hz,2H)、7.13(d,J=8.2Hz,2H)、7.03(dd,J=2.7、8.2Hz,1H)、7.01(m,1H)、6.93(s,1H)、5.47(s,2H)、2.75(q,J=7.4Hz,2H)、2.48(隠れシグナル、6H)、1.19(t,J=7.4Hz,3H)
実施例215:3-((5’-(1H-インダゾール-1-イル)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体215aおよび215b:2-ブロモ-4-(1H-インダゾール-1-イル)ベンゾニトリルおよび2-ブロモ-4-(2H-インダゾール-2-イル)ベンゾニトリル
2-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(0.200g、1.000ミリモル)、1H-インダゾール(0.130g、1.100ミリモル)および炭酸カリウム(0.276g、2.000ミリモル)の乾燥DMF(5mL)中混合物を、密封したバイアルにおいて120℃(ブロック温度)で16時間攪拌した。その混合物を冷却し、コットンウールのスモールプラグを通して濾過し、カリウム塩を除去し、その残渣を少量のDMFで洗浄した。濾液を蒸発させて混濁した橙色のガム体を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(ISCO/50-100%DCM-ヘキサン)に付して精製し、2-ブロモ-4-(1H-インダゾール-1-イル)ベンゾニトリル(中間体215a、0.179g、収率60.0%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法J):1.402分間;[M+H]
+=297.9、299.9;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 8.53(s,1H)、8.28(d,J=2.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.6Hz,1H)、8.07(dd,J=2.0、8.6Hz,1H)、8.03(d,J=8.6Hz,1H)、7.94(d,J=7.8Hz,1H)、7.59(dd,J=7.4、8.2Hz,1H)、7.35(t,J=7.4Hz,1H);さらに溶出に供し、2-ブロモ-4-(2H-インダゾール-2-イル)ベンゾニトリル(中間体215b、0.078g、収率26.2%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法J):1.385分間;[M+H]
+=298.0、300.0;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 9.32(s,1H)、8.64(d,J=2.0Hz,1H)、8.33(dd,J=2.0、8.6Hz,1H)、8.16(d,J=8.6Hz,1H)、7.76(d,J=8.6Hz,1H)、7.70(d,J=9.0Hz,1H)、7.35(dd,J=6.7、7.8Hz,1H)、7.12(dd,J=6.7、8.2Hz,2H)
中間体215c:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(1H-インダゾール-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
2-エチル-5,7-ジメチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(001d、0.100g、0.256ミリモル)、2-ブロモ-4-(1H-インダゾール-1-イル)ベンゾニトリル(215a、0.084g、0.281ミリモル)および2M Na
2CO
3(0.319mL、0.639ミリモル)のトルエン-エタノール(9:1、5mL)中混合物を、密封可能なバイアルにおいてN
2の流れで5分間パージした。この混合物に、Pd(Ph
3P)
4(0.030g、0.026ミリモル)を添加し、該バイアルを密封し、該混合物を95℃(ブロック温度)で16時間加熱した。その混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機相を分離し、乾燥(Na
2SO
4)かつ蒸発させて淡黄色のガム体を得た。この材料をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO/0-100%EtOAc-DCM)に付して精製し、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(1H-インダゾール-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.106g、収率86%)を無色のガム体として得、それを真空下で放置して固化させてワックス状の固体を得た。この材料をそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法J):1.396分間;[M+H]
+=483.2;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 8.49(s,1H)、8.12(d,J=8.2Hz,1H)、8.20(d,J=8.2Hz,2H)、7.95(d,J=2.3Hz,1H)、7.92(d,J=8.2Hz,1H)、7.66(d,J=7.8Hz,2H)、7.60(dd,J=6.7、11.7Hz,2H)、7.54(m,2H)、7.32(t,J=7.8Hz,1H)、7.28(d,J=7.8Hz,2H)、6.95(s,1H)、5.55(s,2H)、2.82(q,J=7.4Hz,2H)、2.51(s,3H)、2.50(s,3H)、1.25(t,J=7.4Hz,3H)
実施例215:3-((5’-(1H-インダゾール-1-イル)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(1H-インダゾール-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.025g、0.052ミリモル)および酸化ジブチルスズ(0.026g、0.104ミリモル)/トルエン(2mL)を含有する密封可能なバイアルに、TMS-N3(0.138mL、1.036ミリモル)を添加した。該バイアルを密封し、混合物を120℃(ブロック温度)で16時間攪拌した。その混合物を冷却し、蒸発させ、その残渣をDMF(1.8mL、15滴のAcOHで酸性にした)に溶かし、分取性LC精製(方法D)に供した。生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させて3-((5’-(1H-インダゾール-1-イル)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.020g、収率73.5%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法J):1.342分間;[M+H]+=526.2;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.44(s,1H)、7.98(d,J=8.6Hz,2H)、7.91(d,J=7.8Hz,1H)、7.85(d,J=8.2Hz,1H)、7.83(brs,1H)、7.53(dd,J=7.4、8.2Hz,1H)、7.30(dd,J=7.0、7.8Hz,1H)、7.17(d,J=8.2Hz,2H)、7.06(d,J=8.2Hz,2H)、6.93(s,1H)、5.45(s,2H)、2.75(q,J=7.4Hz,2H)、2.48(隠れシグナル、6H)、1.21(t,J=7.4Hz,3H)
実施例216:3-((5’-(2H-インダゾール-2-イル)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体216a:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(2H-インダゾール-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
表記化合物は、中間体215cの製造について記載される方法に従って、2-エチル-5,7-ジメチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(001d、0.080g、0.204ミリモル)および2-ブロモ-4-(2H-インダゾール-2-イル)ベンゾニトリル(215b、0.067g、0.225ミリモル)より製造され、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(2H-インダゾール-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.066g、収率66.9%)を無色のガム体として得、それを真空下で放置して固化させ、ワックス状の固体を得た。この材料をそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法J):1.375分間;[M+H]
+=483.1;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 9.34(s,1H)、8.31(s,1H)、8.29(dd,J=2.0、6.7Hz,1H)、8.15(d,J=9.0Hz,1H)、7.75(d,J=8.2Hz,1H)、7.68(t,J=8.8Hz,2H)、7.63-7.51(m,2H)、7.33(dd,J=6.3Hz,1H)、7.30(d,J=8.2Hz,2H)、7.11(dd,J=7.0、8.6Hz,1H)、6.96(s,1H)、5.56(s,2H)、2.83(q,J=7.4Hz,2H)、2.51(s,3H)、2.50(s,3H)、1.26(t,J=7.4Hz,3H)
実施例216:3-((5’-(2H-インダゾール-2-イル)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
表記化合物は、実施例215の製造について記載される方法に従って、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(2H-インダゾール-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.025g、0.052ミリモル)より製造され、3-((5’-(2H-インダゾール-2-イル)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.019g、収率69.8%)を淡黄色の固体として得た。LC-MS(方法J):1.318分間;[M+H]+=526.2;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 9.28(s,1H)、8.24(dd,J=2.0、8.2Hz,1H)、8.17(d,J=2.0Hz,1H)、7.85(d,J=8.6Hz,1H)、7.75(d,J=8.6Hz,1H)、7.69(d,J=9.0Hz,1H)、7.52(dd,J=6.7、9.0Hz,1H)、7.17(d,J=8.2Hz,2H)、7.11(d,J=8.6Hz,1H)、7.07(d,J=8.2Hz,2H)、6.94(s,1H)、5.46(s,2H)、2.77(q,J=7.4Hz,2H)、2.48(隠れシグナル、6H)、1.23(t,J=7.4Hz,3H)
実施例217:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5’-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体217a:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(205a、0.088g、0.229ミリモル)および4-メチル-1H-ピラゾール(0.028g、0.343ミリモル)のDMF(3mL)中溶液に、炭酸カリウム(0.095g、0.687ミリモル)を添加し、得られた混合物を密封したバイアルにおいて120℃(ブロック温度)で18時間加熱した。その混合物を冷却し、濾過(0.45μmのシリンジフィルター)してカリウム塩を除去し、その残渣を少量のDMFで洗浄した。濾液を合わせ、蒸発させてガム体を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(ISCO/0-100%EtOAc-DCM)に付して精製し、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.102g、収率100%)を無色のガム体として得、それを真空下で放置して固化させ、白色の固体を得た。この材料をそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法J):1.340分間;[M+H]
+=447.2;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 8.50(s,1H)、8.01(d,J=7.8Hz,1H)、7.96(d,J=7.8Hz,1H)、7.95(s,1H)、7.65(s,1H)、7.59(d,J=8.2Hz,2H)、7.27(d,J=8.2Hz,2H)、6.95(s,1H)、5.55(s,2H)、2.81(q,J=7.4Hz,2H)、2.51(s,3H)、2.50(s,3H)、2.07(s,3H)、1.25(t,J=7.4Hz,3H)
実施例217:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5’-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.100g、0.224ミリモル)および酸化ジブチルスズ(0.084g、0.336ミリモル)/トルエン(4mL)を含有する密封可能なバイアルに、TMS-N3(0.297mL、2.239ミリモル)を添加した。該バイアルを密封し、該混合物を120℃(ブロック温度)で16時間攪拌した。その混合物を冷却し、蒸発させて、その残渣をDMF(4x1.8mL、20滴のAcOHで酸性にした)に溶かし、分取性LC精製(方法D)に供した。生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させてガム体を得、それをACN-H2Oから凍結乾燥させ、2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5’-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.062g、収率56.6%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法J):1.515分間;[M+H]+=490.2;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.41(s,1H)、7.87(d,J=8.6Hz,1H)、7.78(s,1H)、7.68(d,J=8.2Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.10(d,J=8.2Hz,2H)、7.01(d,J=8.2Hz,2H)、6.93(s,1H)、5.43(s,2H)、2.76(q,J=7.4Hz,2H)、2.48(隠れシグナル、6H)、2.08(s,3H)、1.22(t,J=7.4Hz,3H)
次の実施例は、実施例217について上記されるように、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(中間体205a)より同様にして製造された。2つの分析性LC-MS注入操作を用いて、最終の純度を決定し;そのうちの1つの保持時間が、各化合物について、方法Jに言及して報告されている。
実施例225:3-((5’-(4-シクロプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2’-(5H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体225a:5-アミノ-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
4-アミノ-2-ブロモベンゾニトリル(1.00g、5.08ミリモル)、2-エチル-5,7-ジメチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(001d、1.773g、4.53ミリモル)およびK
2CO
3(2.505g、18.13ミリモル)の混合物に、1,4-ジオキサンおよびH
2O(2:1、30mL)を加えた。次に該反応混合物を密封可能なバイアル中にてN
2の流れで5分間パージし、その後でPd(Ph
3P)
4(0.262g、0.227ミリモル)を添加した。反応バイアルを密封し、混合物を100℃で18時間加熱した。次に反応混合物を冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、H
2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)かつ蒸発させた。該粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO、0-100%EtOAc-DCM)に付して精製し、表記化合物(1.46g、4.53ミリモル、85%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.220分間;[M+H]
+=382.5;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 7.37-7.55(m,3H)、7.19(d,J=8.2Hz,2H)、6.90(s,1H)、6.51-6.68(m,2H)、5.51(s,2H)、4.17(brs,2H)、2.81(d,J=7.4Hz,2H)、2.59(s,3H)、2.64(s,3H)、1.33(t,J=7.4Hz,3H)
中間体225b:5-アジド-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
5-アミノ-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.500g、1.311ミリモル)のACN(40mL)中溶液に、TFA(0.202mL、2.622ミリモル)を添加し、該混合物を-5℃で冷却した。この冷却した混合物に、亜硝酸tert-ブチル(0.624mL、5.240ミリモル)を、その10分後にTMS-N
3(0.522mL、3.930ミリモル)を添加した。ついで該混合物を室温で4時間攪拌し、その後でそれを蒸発乾固させた。得られた粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO、0-100%EtOAc-DCM)に付して精製し、5-アジド-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.467g、1.088ミリモル、収率83%)を得た。LC-MS(方法H):1.335分間;[M+H]
+=408.5;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.88(d,J=8.2Hz,1H)、7.51(d,J=8.2Hz,2H)、7.29(d,J=7.8Hz,2H)、7.16-7.26(m,2H)、7.08(s,1H)、5.59(s,2H)、2.93(q,J=7.2Hz,2H)、2.49(s,6H)、1.21(t,J=7.4Hz,3H)
中間体225c:5-(4-シクロプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
5-アジド-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.030g、0.074ミリモル)およびエチニルシクロプロパン(0.049g、0.736ミリモル)のt-BuOH:H
2O(3:1、4mL)の混合液中の混合物に、CuSO
4・5H
2O(0.002g、0.008ミリモル)およびアスコルビン酸ナトリウム(0.007g、0.040ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次にそれをEtOAc(25mL)で希釈し、NH
4Cl飽和水溶液およびH
2Oで洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na
2SO
4)かつ蒸発乾固させた。このようにして得られた粗生成物をヘキサン(5mL)で洗浄し、過剰のアルキンを除去し、真空下で乾燥させ、表記化合物(0.025g、0.074ミリモル、64.8%)を得、それをさらに精製することなく、そのまま次の工程に使用した。LC-MS(方法H):1.313分間;[M+H]
+=474.2
実施例225:3-((5’-(4-シクロプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2’-(5H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
5-(4-シクロプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.025g、0.053ミリモル)、TMS-N3(0.148mL、1.056ミリモル)および酸化ジブチルスズ(0.027g、0.106ミリモル)の混合物に、トルエン(2mL)を加え、該バイアルを軽くN2でパージし、次にそれを密封した。該混合物を120℃で16時間攪拌し、次に該混合物を冷却し、コットンウールの小プラグを通して濾過し、濾液を蒸発させてガム体を得た。このガム体を分取性LC(方法F)に付して精製し、3-((5’-(4-シクロプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2’-(5H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.015g、0.053ミリモル、収率52.3%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H);1.259分;[M+H]+=517.2;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.70(s,1H)、8.03(d,J=8.2Hz,1H)、7.91(s,1H)、7.85(d,J=8.2Hz,1H)、7.11-7.19(m,J=7.8Hz,2H)、7.01-7.11(m,J=8.2Hz,2H)、6.95(s,1H)、5.47(s,2H)、2.78(q,J=7.4Hz,3H)、2.48(隠れシグナル、6H)、1.96-2.08(m,1H)、1.18-1.31(m,3H)、0.91-1.02(m,2H)、0.71-0.82(m,2H)
次の実施例は、上記の実施例225の合成について記載されるように、5-アジド-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(中間体225b)より同様にして製造された。2つの分析性LC-MS注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの1つの保持時間が、各化合物について、方法Hに言及して報告されている。
実施例233:1-(4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール
中間体233a:5-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
5-アジド-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(中間体225b、0.030g、0.074ミリモル)およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルフェニル(0.088g、0.294ミリモル)のACN(4mL)中混合物に、CsF(0.0122g、0.074ミリモル)を添加し、該混合物を室温で7時間加熱した。次に該混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、有機層を洗浄(NaHCO
3飽和水溶液)し、乾燥(Na
2SO
4)かつ蒸発乾固させた。この操作により、粗5-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.025g、0.052ミリモル、収率70.2%)を得、それを次の工程にてそのまま使用した。LC-MS(方法H):1.366分間;[M+H]
+=484.2
実施例233:1-(4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール
5-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.025g、0.052ミリモル)、TMS-N3(0.144mL、1.034ミリモル)および酸化ジブチルスズ(0.0263g、0.103ミリモル)の混合物に、トルエン(3mL)を添加した。該バイアルを軽くN2でパージし、次にそれを密封し、該混合物を120℃で16時間加熱した。混合物を冷却し、蒸発させてガム体を得、それを分取性LC(方法F)に付して精製し、1-(4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(0.010g、収率36.7%)を白色の固体として得た。HRMS(ESI):C30H28N7Oとして [M+H] m/z 計算値:527.2415;測定値:527.2418;1H NMR(400MHz、MeOH-d4) δ ppm 8.14(d,J=8.6Hz,1H)、7.83-8.03(m,4H)、7.70(t,J=7.43Hz,1H)、7.51-7.60(m,1H)、7.18-7.26(d,J=7.8Hz,2H)、7.05-7.14(d,J=7.8Hz,2H)、7.03(s,1H)、5.56(s,2H)、2.87(q,J=7.7Hz,2H)、2.61(s,3H)、2.58(s,3H)、1.28(t,J=7.43Hz,3H)
実施例234:2-エチル-3-((5’-(1-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体234a:4-ブロモ-2-ヨードベンゾニトリル
0℃に冷却した、2-アミノ-4-ブロモベンゾニトリル(1.00g、5.08ミリモル)の4M水性HCl(7.5mL)中混合物に、亜硝酸ナトリウム(0.490g、7.11ミリモル)のH
2O(3mL)中溶液を添加し、つづいて10分後に、ヨウ化カリウム(2.106g、12.69ミリモル)のH
2O(3mL)中溶液を滴下して加えた。その後、該反応混合物を室温までの加温に供し、次にそれをEtOAc(50mL)で抽出した。有機層を分離し、洗浄(10%水性Na
2S
2O
5、ブライン)し、乾燥(Na
2SO
4)させ、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO、0~100%EtOAc-ヘキサン)に付して精製し、4-ブロモ-2-ヨードベンゾニトリル(1.17g、3.81ミリモル、収率75%)を得た。LC-MS(方法H):1.239分間;[M+H]
+=イオンは観察されなかった;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 7.46(d,J=8.22Hz,1H)、7.61(dd,J=8.22Hz,1.76Hz,1H)、8.10(d,J=1.96Hz,1H)
中間体234b:5-ブロモ-4’-(ブロモメチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
方法A:4-ブロモ-2-ヨードベンゾニトリル(0.300g、0.974ミリモル)、2-エチル-5,7-ジメチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(001d、0.419g、1.072ミリモル)およびK2CO3(0.539g、3.900ミリモル)の1,4-ジオキサンおよびH2O(2:1、15mL)中混合物を、N2の流れで10分間パージし、次にPd(Ph3P)4(0.113g、0.097ミリモル)を加えた。次に反応バイアルを密封し、該混合物を95℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、ついでEtOAc(50mL)で希釈し、有機層を洗浄(H2O、ブライン)し、乾燥(Na2SO4)かつ蒸発乾固させた。得られた粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO/0~100%EtOAc-ヘキサン)に付して精製し、表記化合物(0.270g、0.650ミリモル、収率89%)を白色の泡沫体として得た。LC-MS(方法H):1.354分間、(M+H)=445.5;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.71-7.94(m,3H)、7.54(d,J=8.22Hz,2H)、7.24(d,J=8.2Hz,2H)、6.94(s,1H)、5.53(s,2H) 2.80(q,J=7.43Hz,2H)、2.50(隠れシグナル、6H)、1.23(t,J=7.43Hz,3H)
方法B:2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(001c、2.00g、11.41ミリモル)の乾燥DMF(40mL)中の氷冷した溶液に、NaH(油中60%、0.593g、14.84ミリモル)を添加した。得られた褐色の混合物を5分間攪拌し、次に冷却浴を取り外し、攪拌を室温で1時間続けた。得られた褐色の溶液を再び0℃に冷却し、5-ブロモ-4’-(ブロモメチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(I-001、4.41g、12.55ミリモル)の乾燥DMF(30mL)中溶液を滴下して加えた。次に該反応混合物を室温で3時間攪拌し、その後でNH4Cl(50mL)飽和水溶液を含有する氷-H2O(100mL)に注ぎ、激しく攪拌した。次にこの懸濁液をDCM(100mL)で抽出し、有機相を洗浄(50%ブライン)し、乾燥(Na2SO4)かつ蒸発させ、淡琥珀色のガム体を得た。このガム体をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO/0-100%EtOAc-ヘキサン)に付して精製し、5-ブロモ-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(3.01g、収率59%)を白色の固体として得た。この材料は上記の方法Aで製造された材料と同じであった(LC-MS、1H NMR)。
中間体234c:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-((トリメチルシリル)エチニル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
50mLのバイアルに、5-ブロモ-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(1.00g、2.245ミリモル)/THF(10mL)およびTEA(20mL)を添加し、無色の溶液を得た。この混合物をN
2の流れで5分間脱気処理に付し、次に[Pd(PPh
3)
2Cl
2](0.079g、0.112ミリモル)およびヨウ化銅(I)(0.043g、0.225ミリモル)を添加した。この混合物に、エチニルトリメチルシラン(1.598mL、11.230ミリモル)を滴下して加え、次にそれを70℃で2時間攪拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下にて除去した。その残渣をEtOAc(50mL)に溶かし、該混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、それを次にさらなるEtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO、0~100%EtOAc-ヘキサン)に付して精製し、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-((トリメチルシリル)エチニル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.600g、1.297ミリモル、収率57.8%)を明褐色の油として得た。LC-MS(方法H):1.553分間、(M+H)=463.2;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.91(d,J=8.2Hz,1H)、7.49-7.62(m,4H)、7.23(d,J=8.2Hz,2H)、6.95(s,1H)、5.53(s,2H)、2.80(q,J=7.4Hz,2H)、2.51(隠れシグナル、6H)、1.23(t,J=7.4Hz,3H)、0.22(s,9H)
中間体234d:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-エチニル-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-((トリメチルシリル)エチニル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.600g、1.297ミリモル)のTHF(15mL)およびMeOH(15mL)中溶液に、K
2CO
3(0.538g、3.890ミリモル)を添加し、該混合物を室温で3時間攪拌した。得られた混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、それをその後でEtOAc(100mL)で洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-エチニル-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.535g、1.232ミリモル、収率95%)を褐色の泡沫体として得、それをそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法H):1.310分間;[M+H]
+=391.1;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.71(d,J=8.2Hz,1H)、7.58(d,J=1.2Hz,1H)、7.50-7.54(m,1H)、7.45-7.50(m,2H)、7.25(d,J=8.2Hz,2H)、6.92(s,1H)、5.53(s,2H)、3.48(s,1H)、2.83(q,J=7.4Hz,2H)、2.66(s,3H)、2.61(s,3H)、1.34(t,J=7.4Hz,3H)
中間体234e:5-(1-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-エチニル-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.030g、0.077ミリモル)および過剰量のアジドエタン[ブロモエタン(0.250g、2.294ミリモル)およびアジ化ナトリウム(0.373g、5.740ミリモル)のDMSO(5mL)中溶液を室温で4時間反応させることにより製造し;その混合物を濾過し、アルキンのDMSO溶液をそのまま用いた]のDMSO(4mL)およびH
2O(2mL)中混合物に、アスコルビン酸ナトリウム(0.0034g、0.015ミリモル)およびCuSO
4・5H
2O(0.0013g、0.004ミリモル)を添加した。反応物を室温で16時間攪拌し、次にそれをNH
4Cl飽和水溶液(10mL)およびEtOAc(25mL)の混合液に注いだ。水層を分離し、EtOAc(30mL)で再び抽出し、有機抽出液を合わせ、洗浄(H
2Oおよびブライン)し、乾燥(Na
2SO
4)かつ蒸発させて5-(1-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.025g、0.054ミリモル、収率70.5%)を油として得、それをそのまま次の反応にて用いた。LC-MS(方法H):1.272分間、(M+H)=462.2
実施例234:2-エチル-3-((5’-(1-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
5-(1-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.025g、0.054ミリモル)、TMS-N3(0.151mL、1.083ミリモル)および酸化ジブチルスズ(0.0275g、0.108ミリモル)の混合物に、トルエン(2mL)を添加し、該バイアルを軽くN2でパージし、次にそれを密封し、120℃で16時間加熱した。混合物を冷却し、蒸発させてガム体を得、それを分取性LC(方法F)に付して精製し、表記化合物(0.007g、収率25.6%)を白色の固体として得た。HRMS(ESI):C30H28N7Oとして [M+H]+ m/z 計算値:505.2571;測定値:505.2584;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.74(s,1H)、7.95(brs,1H)、7.86(brs,1H)、7.72(brs,1H)、7.08-7.15(m,1H)、7.04(brs,2H)、6.95(s,1H)、6.53(s,1H)、5.46(s,2H)、4.43(q,J=7.4Hz,2H)、2.78(q,J=7.7Hz,3H)、2.54(隠れシグナル、6H)、1.55(t,J=7.4Hz,4H)、1.25(t,J=7.7Hz,3H)
次の実施例は、上記の実施例234の合成について記載されるように、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-エチニル-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(中間体234d)より同様にして製造された。2つの分析性LC-MS注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの1つの保持時間が、各化合物について、方法Hに言及して報告されている。
実施例243:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5’-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体243a:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(1-((トリメチルシリル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-エチニル-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(中間体234d、0.030g、0.077ミリモル)および(アジドメチル)トリメチルシラン(0.0198g、0.154ミリモル)のt-BuOH-H
2O(3:1)中混合物に、アスコルビン酸ナトリウム(0.006g、0.031ミリモル)およびCuSO
4・5H
2O(0.0014g、0.008ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、ついでそれをNH
4Cl飽和水溶液(10mL)に注いだ。得られた混合物をEtOAc(25mL)で抽出し、有機相を洗浄(H
2O、ブライン)し、乾燥(Na
2SO
4)かつ蒸発乾固させ、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(1-((トリメチルシリル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.030g、0.077ミリモル、収率75%)を得た。LC-MS(方法H):1.339分間;[M+H]
+=520.2;この材料をそのまま次の反応に用いた。
中間体243b:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(1-((トリメチルシリル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.030g、0.058ミリモル)のTHF(4mL)中の氷冷した溶液に、TBAF(THF中1M、0.231mL、0.231ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、その後でNH
4Cl飽和水溶液(5mL)でクエンチさせた。この混合物をEtOAc(25mL)で抽出し、有機抽出液を分離し、乾燥(Na
2SO
4)させ、蒸発乾固させた。粗製物の残渣のガム体を得、それを分取性LC(方法F)に付して精製し、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.015g、0.034ミリモル、収率58%)を得た。LC-MS(方法H):1.262分間;[M+H]
+=448.2
実施例243:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5’-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.015g、0.034ミリモル)、TMS-N3(0.094mL、0.670ミリモル)および酸化ジブチルスズ(0.017g、0.067ミリモル)の混合物に、トルエン(2mL)を添加し、該バイアルを軽くN2でパージし、次にそれを密封し、該混合物を120℃で16時間加熱した。混合物を冷却し、蒸発させてガム体を得、それを分取性LC(方法F)に付して精製し、表記化合物(0.006g、収率36.5%)を白色の固体として得た。HRMS(ESI):C27H27N10として [M+H]+ m/z 計算値:491.2420;測定値:491.2498;1H NMR(400MHz、MeOH-d4) δ ppm 8.45(s,1H)、7.94-8.05(m,2H)、7.76(d,J=7.8Hz,1H)、7.48(s,1H)、7.15-7.34(m,4H)、5.72(s,2H)、4.19(s,3H)、3.11(q,J=7.4Hz,2H)、2.60(s,3H)、2.71(s,3H)、1.32(t,J=7.4、3H)
実施例244:4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-(メチルスルホニル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボキシアミド
4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボン酸(実施例031、0.030g、0.065ミリモル)のDMF(1mL)中溶液を、HATU(0.023g、0.078ミリモル)で、つづいてメタンスルホンアミド(0.007g、0.078ミリモル)およびヒュニッヒ塩基(0.023mL、0.130ミリモル)で処理した。室温で18時間攪拌した後、該溶液をH
2O(3mL)中に注ぎ、EtOAc(20mL)で抽出した。EtOAc層をH
2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させて濃縮した。粗製物の残渣のガム体を分取性LC(方法F)に付して精製し、表記化合物(0.008g、0.015ミリモル、収率22.3%)を得た。LC-MS(方法H):1.324分間、(M+H)=539.2;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 7.89(d,J=7.8Hz,1H)、7.69(dd,J=8.2、1.6Hz,1H)、7.61(d,J=7.4Hz,2H)、7.57(s,1H)、7.44-7.50(m,2H)、7.37-7.44(m,3H)、7.23-7.29(m,2H)、6.91(s,1H)、5.55(s,2H)、3.13(s,3H)、2.84(q,J=7.4Hz,2H)、2.65(s,3H)、2.60(s,3H)、1.37(t,J=7.4Hz,3H)
実施例245:3-(4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5(4H)-オン
中間体245a:(Z)-4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N’-ヒドロキシ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボキシイミダミド
ヒドロキシルアミン・塩酸塩(0.785g、11.30ミリモル)を、4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル(032b、0.200g、0.452ミリモル)および酢酸1-ブチル-3-メチルイミダゾリウム(3.00g、15.13ミリモル)含有のバイアルに添加した。この混合物を50℃で18時間加熱し、ついでそれを室温に冷却させた。DMSO(1mL)を、つづいてH
2O(0.5mL)およびギ酸(0.06mL、15.13ミリモル)を添加し、pHを約4の酸性にした。該溶液を分取性LC(方法F)による精製に供し、(Z)-4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N’-ヒドロキシ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボキシイミダミド(0.120g、0.252ミリモル、収率55.8%)を得た。LC-MS(方法H):1.229分間、(M+H)=476.2;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 7.53-7.68(m,5H)、7.41-7.49(m,4H)、7.34-7.40(m,1H)、7.20(d,J=7.8Hz,2H)、6.92(s,1H)、5.51(s,2H)、4.48(brs,2H)、4.48(brs,2H)、2.83(q,J=7.4Hz,2H)、2.65(s,3H)、2.61(s,3H),1.32(t,J=7.4Hz,3H)
実施例245:3-(4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5(4H)-オン
(Z)-4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N’-ヒドロキシ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボキシイミダミド(0.100g、0.210ミリモル)の無水THF(2mL)中溶液に、N2下の室温で、ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタンチオン(0.056g、0.315ミリモル)を添加し、該溶液を35℃で1時間攪拌した。次に反応物をH2Oでクエンチさせ、EtOAc(25mL)で抽出した。有機抽出液を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた粗残渣を無水THF(2mL)に溶かし、ついでBF3・OEt2(0.167mL、0.631ミリモル)を滴下して加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。得られた混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2(25mL)で抽出した。有機抽出液を洗浄(1M HCl)し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で蒸発させた。得られた残渣のガム体をDMF(1.8mL)に溶かし、分取性LC(方法F)に付して精製し、表記化合物(0.013g、0.027ミリモル、収率13%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.374分間、(M+H)=518.1;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.99(d,J=7.8Hz,1H)、7.83-7.87(m,1H)、7.76-7.83(m,3H)、7.63(d,J=8.2Hz,2H)、7.37-7.51(m,3H)、7.29(d,J=8.2Hz,2H)、6.99(s,1H)、5.57(s,2H)、2.86(q,J=7.4Hz,2H)、2.51(s,6H)、1.25(t,J=7.4Hz,3H)
実施例246:5-(4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-チオン
中間体246a:4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボヒドラジド
4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボン酸(実施例031、0.100g、0.217ミリモル)、HATU(0.099g、0.260ミリモル)およびヒドラジン(THF中1.0M、0.260mL、0.260ミリモル)のDMF(1.30mL)中混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.076mL、0.433ミリモル)を添加し、該混合物を室温で18時間加熱した。得られた混合物をH
2O(3mL)に注ぎ、EtOAc(25mL)で抽出した。有機抽出液を洗浄(H
2O、ブライン)し、乾燥(Na
2SO
4)かつ蒸発乾固させた。得られた残渣を分取性LC(方法F)に付して精製し、4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボヒドラジド(0.081g、0.170ミリモル、収率79%)を得た。LC-MS(方法H):1.344分間、(M+H)=476.2;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 8.03(s,1H)、7.70-7.77(m,1H)、7.65(dd,J=8.0、1.8Hz,1H)、7.59-7.63(m,2H)、7.55(d,J=1.6Hz,1H)、7.43-7.50(m,2H)、7.36-7.43(m,3H)、7.21(d,J=7.8Hz,2H)、6.93(s,1H)、5.53(s,2H)、2.97(s,1H)、2.90(s,1H)、2.78-2.89(m,2H)、2.65(s,3H)、2.62(s,3H)、1.34(t,J=7.4Hz,3H)
実施例246:5-(4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-チオン
4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボヒドラジド(0.015g、0.032ミリモル)のエタノール(0.2mL)中溶液に、CS2(0.002mL、0.033ミリモル)およびKOH(0.002g、0.032ミリモル)を0℃で添加した。得られた溶液を還流温度で12時間加熱し、揮発物を減圧下で除去し、その残渣をH2Oに溶かし、該溶液を希水性HClで酸性にした。この混合物を蒸発させ、残りのガム体を分取性LC(方法F)に供し、表記化合物(0.0073g、0.014ミリモル、収率44.7%)を得た。LC-MS(方法H):1.495分間、(M+H)=518.1、1H NMR(400MHz、CDCl3) δ ppm 7.95(d,J=8.2Hz,1H)、7.72(d,J=7.8Hz,1H)、7.59-7.68(m,3H)、7.38-7.52(m,3H)、7.30(d,J=7.8Hz,2H)、7.17(d,J=7.4Hz,2H)、6.93(s,1H)、5.52(brs,2H)、2.77(q,J=7.4Hz,2H)、2.60(s,3H)、2.56(s,3H)、1.04(t,J=7.4Hz,3H)
実施例247:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5’-(ピリジン-2-イルオキシ)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体247a:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
75mLのバイアルにおいて、Arの流れを、中間体001d(0.35g、0.89ミリモル)、2-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(0.21g、1.07ミリモル)および2M Na
2CO
3(1.3mL、2.7ミリモル)のトルエン(6mL)およびエタノール(0.6mL)中混合物に通した。5分後、Pd(PPh
3)
4(0.052g、0.045ミリモル)を加え、Arをさらに5分間にわたって該混合物に通気し、その密封したバイアルを95℃で16時間加熱した。次に該混合物を室温にまで冷却させ、塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)およびEtOAc(20mL)を添加した。水層を分離し、EtOAc(2x20mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(無水MgSO
4)させ、濾過して蒸発させた。その残渣をDCMでトリチュレートし、沈殿物を濾過して表記化合物(0.091g)を得た。母液を蒸発させ、その残渣を24g-RediSepカラム(ISCO/0-100%EtOAc-DCM)を用いて精製し、さらなる0.069gの表記化合物を得、それをトリチュレーションより得られた材料と合わせ、0.160g(収率47%)の所望する生成物を得た。LC-MS(方法H):1.29分間;[M+H]
+=383.1;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 10.75(brs,1H)、7.71(d,J=8.6Hz,1H)、7.47(d,J=8.2Hz,2H)、7.22(d,J=8.2Hz,2H)、6.94(s,1H)、6.89(dd,J=8.6、2.4Hz,1H)、6.85(d,J=2.4Hz,1H)、5.52(s,2H)、2.80(q,J=7.4Hz,2H)、2.51(s,6H)、1.24(t,J=7.4Hz,3H)
中間体247b:4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イルオキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
円錐形の2mLのバイアルにおいて、Arの流れを、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.044g、0.11ミリモル)、2-クロロピリジン(0.032mL、0.34ミリモル)および炭酸セシウム(0.110g、0.34ミリモル)のトルエン(0.4mL)中懸濁液に通した。5分後、パラダサイクル触媒前駆体であるJ009プレ触媒(2.0mg、2.2マイクロモル)を添加し、Arをさらに5分間にわたって該混合物に通気した。バイアルを密封し、次に100℃で24時間加熱し、室温に冷却させた。塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)およびEtOAc(10mL)を添加し、水層を分離し、EtOAc(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(無水MgSO
4)させ、濾過し、蒸発させた。その残渣を24g-RediSepカラム(ISCO/0-100%EtOAc-DCM)を用いて精製し、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イルオキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.026g、収率50%)を得た。LC-MS(方法H):1.37分間;[M+H]
+=460.2;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 8.18(dd,J=5.1、2.0Hz,1H)、7.88(dd,J=7.4、1.6Hz,1H)、7.83(d,J=8.6Hz,1H)、7.50-7.56(m,2H)、7.26(m,4H)、7.11(d,J=8.3Hz,1H)、7.03(s,1H)、5.62(s,2H)、2.89(q,J=7.5Hz,2H)、2.61(s,3H)、2.58(s,3H)、1.28(t,J=7.5Hz,3H)
実施例247:2-エチル-5,7-ジメチル-3-((5’-(ピリジン-2-イルオキシ)-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
円錐形の2mLのバイアルにおいて、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イルオキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.020g、0.044ミリモル)、酸化ジブチルスズ(0.012g、0.048ミリモル)およびTMS-N3(0.046mL、0.35ミリモル)/トルエン(0.250mL)を添加し、バイアルを密封し、100℃で12時間加熱した。該混合物を室温に冷却させ、次に揮発物を減圧下で除去した。その残渣をDMSOに溶かし、0.46μmシリンジフィルターを通して濾過し、分取性HPLC(方法D)に付して精製し、表記化合物(0.0133g、収率61%)を得た。LC-MS(方法H):1.30分間;[M+H]+=503.2;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.22(m,1H)、7.90(m,1H)、7.68(d,J=8.6Hz,1H)、7.28-7.34(m,1H)、7.25(d,J=2.4Hz,1H)、7.19(m,1H)、7.15(m,1H)、7.04(m,4H)、6.94(s,1H)、5.44(s,2H)、2.74(q,J=7.6Hz,2H)、2.51(s,6H)、1.20(t,J=7.6Hz,3H)
次の実施例は、実施例247について上記されるように、中間体247aより同様にして製造された。
実施例249において、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリルを、上記されるように、2-クロロピリジンの代わりに(2-クロロピリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルと反応させる。その結果として、中間体007bを得た。その後の工程において、Boc-脱保護がテトラゾール形成と同時に起こり、実施例249を得た。
次の実施例は、中間体205bおよび実施例205の合成について記載される方法と同様の方法を用い、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(中間体205a)および適切な3-ヒドロキシピリジンまたは3-ヒドロキシピリミジンより製造された。実施例259は、実施例214の合成について記載される方法に従って製造された。
実施例264:2-エチル-3-((3-フルオロ-6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体264a:(4-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸・TFA塩
中間体264aは、中間体001dについて記載されるのと同様の方法にて、2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの代わりに、2-(4-(ブロモメチル)-3-フルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いることによって製造された。中間体264aを分取性HPLC(方法E)に付して精製した。LC-MS(方法A5):0.62分間;[M+H]
+=328.0;
1H NMR(400MHz、MeOH-d
4) δ 7.54-7.42(m,2H)、7.39(s,1H)、7.30(t,J=7.6Hz,1H)、5.83(s,2H)、3.26(q,J=7.7Hz,2H)、2.72-2.66(m,6H)、1.41(t,J=7.6Hz,3H)
中間体264b:5-クロロ-4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-3’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体264aを、中間体177dと同様の方法にて、4-クロロ-2-ヨードベンゾニトリルと反応させ、中間体264bを得た。LC-MS(方法A5):0.85分間;[M+H]
+=419.0;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.69(d,J=8.1Hz,1H)、7.49-7.41(m,2H)、7.35-7.30(m,1H)、7.23-7.15(m,1H)、7.00(t,J=7.8Hz,1H)、6.92(s,1H)、5.58(s,2H)、2.87(q,J=7.6Hz,2H)、2.65(s,3H)、2.61(s,3H)、1.38(t,J=7.5Hz,3H)
中間体264c:4’’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-3’’-フルオロ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル
中間体264bを、中間体177eと同様の方法にて、フェニルボロン酸と反応させ、中間体264cを得た。LC-MS(方法A5):0.93分間;[M+H]
+=461.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.83(d,J=8.0Hz,1H)、7.70-7.66(m,2H)、7.61(d,J=7.4Hz,2H)、7.53-7.42(m,3H)、7.39(dd,J=10.6、1.5Hz,1H)、7.29-7.24(m,1H)、7.02(t,J=7.7Hz,1H)、6.93(s,1H)、5.60(s,2H)、2.89(q,J=7.7Hz,2H)、2.66(s,3H)、2.62(s,3H)、1.39(t,J=7.4Hz,3H)
実施例264:2-エチル-3-((3-フルオロ-6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体264cを、実施例177と同様の方法にて、酸化ジブチルスズおよびTMS-N3と反応させ、実施例264を得た。LC-MS(方法A4):1.70分間;[M+H]+=504.22;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.82-7.77(m,2H)、7.75(s,2H)、7.63(s,1H)、7.49(t,J=7.6Hz,2H)、7.43-7.38(m,1H)、7.10(brd,J=11.3Hz,1H)、6.99-6.94(m,2H)、6.69(brt,J=7.9Hz,1H)、5.50(s,2H)、3.40(brs,3H)、2.83(q,J=7.3Hz,2H)、1.93(s,3H)、1.30(t,J=7.5Hz,3H)
実施例265-267は実施例264について記載される方法を用いて製造された。
実施例268:2-(N-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-2-メチルプロパン酸
中間体268a:2-((4-ブロモベンジル)アミノ)-2-メチルプロパン酸メチル
2-アミノ-2-メチルプロパン酸メチル・塩酸塩(0.538g、3.50ミリモル)のACN(10mL)中混合物に、1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼン(0.875g、3.5ミリモル)およびDIEA(1.22mL、7.00ミリモル)を添加し、その混合物を80℃で3時間加熱した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、tert-ブチルメチルエーテル(15mL)および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(5mL)を該残渣に添加した。水相を分離し、tert-ブチルメチルエーテル(10mL)で再び抽出し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(12gISCO型シリカゲルカラム、0~10%EtOAc/ヘキサンの勾配)に付して精製し、表記化合物(0.716g、2.50ミリモル、収率71%)を無色透明な油として得た。LC-MS(方法H):0.96分間;[M+H]
+=286.0;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.43-7.52(m,2H)、7.24-7.33(m,2H)、3.62(s,3H)、3.54(d,J=4.7Hz,2H)、2.47(brs,1H)、1.19-1.30(m,6H)
中間体268b:2-(N-(4-ブロモベンジル)ペンタンアミド)-2-メチルプロパン酸メチル
中間体268a(0.350g、1.22ミリモル)のEtOAc(3.5mL)中溶液に、DIEA(0.85mL、4.84ミリモル)を、つづいて塩化ペンタノイル(0.22mL、1.84ミリモル)を添加し、この混合物を65℃で18時間加熱した。その混合物を冷却し、tert-ブチルメチルエーテル(25mL)で希釈し、洗浄(10%水性クエン酸(5mL)、次いで炭酸水素ナトリウム(5mL))し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(12グラムのISCO型カラム、0~25%アセトン/ヘキサンの勾配の使用)に付して精製し、表記化合物(0.716g、2.50ミリモル、収率71%)を橙色の結晶固体として得た。LC-MS(方法H):1.34分間;[M+H]
+=370.0;
1H NMR(DMSO-d
6) δ ppm 7.54-7.62(m,2H)、7.33-7.42(m,J=8.2Hz,2H)、4.64(s,2H)、3.58(s,3H)、2.11-2.23(m,2H)、1.35-1.49(m,2H)、1.26(s,6H)、1.18(dq,J=14.8、7.3Hz,2H)、0.78(t,J=7.2Hz,3H)
中間体268c:3-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル
表記化合物は、文献の操作(J. L. Kristensenら、Journal of Organic Chemistry, 2006, 71, 2518を参照のこと)に従って、[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリルより製造され、白色の固体を得た。
1H NMR(DMSO-d
6) δ ppm 8.04-8.08(m,1H)、7.88-7.91(m,2H)、7.67-7.74(m,2H)、7.47-7.54(m,2H)、7.41-7.47(m,1H)、3.82(s,4H)、0.99(s,6H)
中間体268d:2-(N-((6’-シアノ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-2-メチルプロパン酸メチル
中間体268dは、中間体330bの合成について記載される方法に従って、中間体268b(0.075g、0.258ミリモル)を中間体268c(0.114g、0.309ミリモル)と反応させることで製造された。表記化合物(0.100g、0.213ミリモル、収率83%)は白色の固体として単離された。LC-MS(方法H):1.45分間、[M-C
5H
9O+H]=385.1;
1H NMR(DMSO-d
6) δ ppm 8.03(d,J=7.8Hz,1H)、7.80-7.93(m,4H)、7.68-7.77(m,2H)、7.57-7.63(m,2H)、7.43-7.55(m,3H)、4.78(s,2H)、3.61(s,3H)、2.25(t,J=7.0Hz,2H)、1.37-1.55(m,2H)、1.32(s,6H)、1.10-1.29(m,2H)、0.73-0.89(m,3H)
実施例268:2-(N-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-2-メチルプロパン酸
中間体268d(0.045g、0.096ミリモル)を含有する圧力バイアルに、トルエン(6mL)、酸化ジブチルスズ(0.024g、0.096ミリモル)およびアジドトリメチルシラン(0.064mL、0.48ミリモル)を添加した。該反応容器を密封し、該混合物を110℃で18時間加熱した。その混合物を冷却し、次に蒸発させ、その残渣をDMSO(2.5mL)に溶かした。この混合物に、2.5M NaOH(0.66mL、0.96ミリモル)を添加し、得られた混合物を60℃で3日間加熱した。該混合物を冷却し、ついでそれにギ酸(0.072mL、1.92ミリモル)を添加し、該混合物を濾過し、濾液を分取性LC(方法F、TFAを修飾剤として使用)に供した。この操作により表記化合物(0.031g、0.062ミリモル、収率64%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.34分間、[M-H]=496.1;1H NMR(DMSO-d6) δ ppm 11.95(brs,2H)、7.79-7.91(m,4H)、7.75(d,J=7.8Hz,1H)、7.48-7.57(m,2H)、7.41-7.48(m,1H)、7.36-7.41(m,J=8.2Hz,2H)、7.17-7.24(m,2H)、4.66(s,2H)、2.18(t,J=7.2Hz,2H)、1.43(dt,J=14.8、7.3Hz,2H)、1.27(s,6H)、1.19(dq,J=15.0、7.4Hz,2H)、0.79(t,J=7.2Hz,3H)
以下の実施例は、上記の実施例268の合成について記載されるように、対応するアミノエステルまたはアミノエステル・塩酸塩より同様にして製造された。分析性LC-MS注入操作を用いて最終の純度を測定し、保持時間が、各化合物について、方法A1、方法A2または方法Hに言及して報告されている。
実施例275:1-(N-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタン-アミド)-4,4-ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
中間体275a:4,4-ジメチル-1-(((6’-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル
中間体I-004、0.110g、0.174ミリモル)のACN(2.5mL)中溶液に、DIEA(0.121mL、0.694ミリモル)を、つづいて1-アミノ-4,4-ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩(0.058g、0.260ミリモル)およびヨウ化ナトリウム(0.130g、0.868ミリモル)を添加し、その混合物を65℃で5時間加熱した。混合物を冷却し、それにH
2O(5mL)およびEtOAc(20mL)を添加し、有機層を分離し、洗浄(H
2Oブライン)し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)させ、濾過し、蒸発させた。この操作で表記化合物を淡黄色の泡沫体(0.130g)として得、さらに精製または特徴付けることなく、それをそのまま次の工程にて使用した。
実施例275:1-(N-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタン-アミド)-4,4-ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
中間体275a(0.128g、0.174ミリモル)の無水THF(5mL)中溶液に、水素化ナトリウム(油中60%w/w、0.035g、0.870ミリモル)を一度に添加し、該混合物を5分間攪拌した。次に塩化ペンタノイル(0.103mL、0.870ミリモル)を添加し、該混合物を50℃で6時間、ついで室温でさらに18時間攪拌した。得られた混合物をAcOH(0.100mL、1.75ミリモル)でクエンチさせ、次に揮発物を蒸発させ、その残渣をトリフルオロ酢酸(1ml)に溶かし、透明な黄色の溶液を得た。次にトリイソプロピルシランを、色が消えるまで、10μL部ずつ添加し、淡黄色の液体を得た(約40μLを必要とした)。揮発物を減圧下で再び除去し、その残渣をDMSO(3mL)に溶かし、分取性LC精製(方法F、TFAを修飾剤として使用)に供した。この操作により、表記化合物(0.005g、0.0083ミリモル、収率5%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.34分間;[M+H]+=566.1;1H NMR(DMSO-d6) δ ppm 7.80-7.89(m,4H)、7.77-7.80(m,1H)、7.48-7.55(m,2H)、7.43-7.48(m,1H)、7.38(d,J=8.2Hz,2H)、7.21(d,J=8.2Hz,2H)、4.68(s,2H)、2.21(t,J=7.2Hz,2H)、1.95(m,2H)、1.37-1.66(m,6H)、1.09-1.34(m,4H)、0.71-0.85(m,9H)
以下の実施例が、上記の実施例275の合成について記載されるように、対応するアミノエステルまたはアミノエステル・塩酸塩より同様にして製造された。分析性LC-MS注入操作を用いて最終の純度を測定し、保持時間が、各化合物について、方法A1、方法A2または方法Hに言及して報告されている。
実施例280:1-(N-((6’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)シクロヘキサンカルボン酸メチル
中間体280a:(Z)-1-(N-((6’-(N’-ヒドロキシカルバミミドイル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)シクロヘキサンカルボン酸メチル
1-(N-((6’-シアノ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタン-アミド)シクロヘキサンカルボン酸メチル(中間体268dの合成について記載される方法に従って、1-アミノ-4-シクロヘキサンカルボン酸メチルより製造)(0.100g、0.197ミリモル)のエタノール(2mL)中溶液に、ヒドロキシルアミン・塩酸塩(0.137g、1.97ミリモル)およびDIEA(0.342mL、1.97ミリモル)を添加した。容器を密封し、混合物を85℃で20時間加熱した。その混合物を冷却し、蒸発させてその残渣をジメチルスルホキシド(2.5mL)に溶かし、濾過した。濾液を分取性LC(方法F、TFAを修飾剤として使用)による精製に供し、表記化合物(0.074g、0.113ミリモル、収率57%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.37分間;[M+H]
+=542.2;
1H NMR(DMSO-d
6) δ ppm 12.60(brs,1H)、11.15(brs,1H)、9.16(brs,1H)、8.98(brs,2H)、7.87(dd,J=8.0、1.8Hz,1H)、7.78-7.85(m,3H)、7.70(d,J=8.2Hz,1H)、7.42-7.55(m,7H)、4.75(s,2H)、3.61(s,3H)、2.22(t,J=7.0Hz,2H)、1.95-2.11(m,2H)、1.32-1.62(m,9H)、1.05-1.28(m,3H)、0.81(t,J=7.2Hz,3H)
実施例280:1-(N-((6’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)シクロヘキサンカルボン酸メチル
中間体280a(0.072g、0.110ミリモル)のTHF(5mL)中溶液に、DBU(0.084g、0.549ミリモル)およびN,N’-カルボニルジイミダゾール(0.089g、0.549ミリモル)を加え、該混合物を50℃で2時間攪拌した。その混合物を冷却し、蒸発させ、その残渣をDMSO(2.5mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(0.100mL)を加えた。該溶液を分取性LC(方法F、TFAを修飾剤として使用)に供し、表記化合物(0.074g、0.113ミリモル、収率57%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.46分間;[M+H]
+=568.2;
1H NMR(DMSO-d
6) δ ppm 12.41(br s. 1H)、7.86(dd,J=8.0、1.8Hz,1H)、7.82(d,J=7.4Hz,2H)、7.79(d,J=1.6Hz,1H)、7.75(d,J=8.2Hz,1H)、7.39-7.56(m,7H)、4.73(s,2H)、3.59(s,3H)、2.22(t,J=7.2Hz,2H)、2.03(d,J=7.4Hz,2H)、1.33-1.63(m,9H)、1.03-1.29(m,3H)、0.80(t,J=7.4Hz,3H)
実施例281:1-(N-((6’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)シクロヘキサンカルボン酸
実施例280(0.025g、0.028ミリモル)のDMSO(1mL)中溶液に、2.5M NaOH(0.225mL、0.564ミリモル)を添加し、該混合物を75℃で18時間攪拌した。その混合物を冷却し、そこにトリフルオロ酢酸(0.100mL)を加え、該溶液を分取性LC(方法F、TFAを修飾剤として使用)に付して精製し、表記化合物(0.009g、0.016ミリモル、収率57%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.39分間;[M+H]
+=554.2;
1H NMR(DMSO-d
6) δ ppm 12.41(s,1H)、7.72-7.89(m,5H)、7.47-7.55(m,4H)、7.39-7.47(m,3H)、4.72(s,2H)、2.21(t,J=7.0Hz,2H)、1.96-2.14(m,2H)、1.32-1.71(m,9H)、1.00-1.28(m,3H)、0.79(t,J=7.4Hz,3H)
中間体282a:1-(N-(4-ブロモベンジル)ペンタンアミド)-4-オキソシクロヘキサン-カルボン酸メチル
表記化合物は、中間体268bの合成について記載される方法に従って、1-アミノ-4-オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルより橙色の結晶固体として製造された。LC-MS(方法H):1.31分間;[M+H]
+=424.0;
1H NMR(CDCl
3) δ ppm 7.50-7.56(m,2H)、7.29(m,2H)、4.56(s,2H)、3.82(s,3H)、2.70(ddd,J=16.0、12.9、6.3Hz,2H)、2.48-2.62(m,2H)、2.22-2.33(m,4H)、1.87(td,J=13.1、5.5Hz,2H)、1.55-1.68(m,2H)、1.22-1.36(m,2H)、0.88(t,J=7.4Hz,3H)
中間体282b:(1R,4R)-1-(N-(4-ブロモベンジル)ペンタンアミド)-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル
中間体282a(0.300g、0.707ミリモル)のエタノール(10mL)中の氷冷した混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(0.080g、2.12ミリモル)を添加し、得られた混合物を30分間攪拌した。次に反応混合物をH
2O(2mL)および2M HCl(2mL)でクエンチさせ、攪拌を5分間続けた。得られた混合物をH
2O(50mL)およびtert-ブチルメチルエーテル(50mL)で分配し、水層を分離し、tert-ブチルメチルエーテル(25mL)で再び抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(25g ISCO型カラム、0~35%アセトン/ヘキサンで溶出)に付して精製し、表記化合物(0.280g、0.657ミリモル、収率93%)を無色透明なガム体として得た。LC-MS(方法H):1.30分間;[M+H]
+=426.0;
1H NMR(CDCl
3) δ ppm 7.48-7.55(m,2H)、7.29(d,J=8.6Hz,2H)、4.53(s,2H)、3.77(s,3H)、3.46-3.57(m,1H)、2.30(d,J=12.1Hz,2H)、2.23(t,J=7.2Hz,2H)、1.77-1.89(m,2H)、1.63-1.77(m,2H)、1.52-1.63(m,2H)、1.46(dt,J=13.3、3.9Hz,3H)、1.19-1.33(m,2H)、0.86(t,J=7.4Hz,3H)
中間体282c:(1R,4R)-1-(N-((6’-シアノ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル
中間体282cは、中間体268dの合成について記載される操作に従って、オフホワイトの固体としての中間体282bより製造された。LC-MS(方法H):1.39分間;[M+H]
+=525.2;
1H NMR(DMSO-d
6) δ ppm 8.03(d,J=8.2Hz,1H)、7.81-7.92(m,3H)、7.72(d,J=8.2Hz,2H)、7.42-7.67(m,6H)、4.76(s,2H)、4.53(d,J=4.3Hz,1H)、3.62(s,3H)、3.34-3.47(m,1H)、2.23(t,J=7.0Hz,2H)、2.04(d,J=11.3Hz,2H)、1.54-1.67(m,3H)、1.39-1.54(m,3H)、1.09-1.36(m,4H)、0.77-0.82(m,2H)
実施例283:(1R,4R)-1-(N-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-ペンタンアミド)-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
中間体283a:(1R,4R)-1-(N-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル
中間体282c(0.080g、0.152ミリモル)/トルエン(3mL)を含有するバイアルに、アジドトリメチルシラン(0.161mL、1.22ミリモル)および酸化ジブチルスズ(0.038g、0.152ミリモル)を添加した。反応容器を密封し、その混合物を110℃で18時間加熱した。その混合物を冷却し、蒸発させ、その残渣をDMSO(2.5mL)およびトリフルオロ酢酸(0.100mL)の混合液に溶かした。分取性LC(方法F、TFAを修飾剤として使用)に付して精製し、表記化合物(0.050g、0.088ミリモル、収率57%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.31分間、[M-H]=566.2
実施例283:(1R,4R)-1-(N-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタン-アミド)-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
中間体283a(0.030g、0.053ミリモル)のTHF(3mL)中溶液に、カリウムトリメチルシラノラート(0.068g、0.528ミリモル)を添加し、該混合物を室温18時間攪拌した。次にギ酸(0.100mL)を添加し、揮発物を蒸発させ、その残渣をDMSO(3mL)に溶かした。分取性LC(方法F、TFAを修飾剤として使用)に付して精製し、表記化合物(0.008g、0.014ミリモル、収率27%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.30分間、[M-H]=554.2;1H NMR(15%v/v アセトン-d6/CDCl3) δ ppm 7.76(d,J=7.8Hz,1H)、7.49-7.64(m,3H)、7.30-7.38(m,2H)、7.20-7.30(m,4H)、7.09(d,J=7.0Hz,2H)、4.49(s,1H)、3.32-3.46(m,1H)、2.07-2.28(m,3H)、1.98(dquint,J=4.3、2.2Hz,4H)、1.66(m,3H)、1.28-1.52(m,3H)、1.06-1.20(m,2H)、0.70(t,J=7.4Hz,3H)
実施例284:(1S,4S)-1-(N-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
中間体284a:1-(N-(4-ブロモベンジル)ペンタンアミド)-4-オキソシクロヘキサンカルボン酸
中間体282a(0.300g、0.707ミリモル)のDCM(10mL)中溶液を0℃に冷却し、ヨードトリメチルシラン(0.300mL、2.12ml)を一度に加えた。次に該混合物を攪拌しながら2時間にわたって室温まで加温させた。ついでこの混合物をACN(10mL)および1M HClの十分に攪拌した混合液に加え、攪拌を30分間続けた。次に揮発物を蒸発させ、その残渣をDMSO(10mL)に溶かし、ギ酸(0.200mL)を添加した。分取性LC(方法F、ギ酸を修飾剤として使用)に付して精製し、表記化合物(0.251g、0.621ミリモル、収率87%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.29分間、[M-H]=410.1
中間体284b:1-(N-((6’-シアノ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-4-オキソシクロヘキサンカルボン酸
表記化合物は、中間体268dの合成について記載される方法に従って、中間体284aより製造され、オフホワイトの固体として単離された。LC-MS(方法H):1.39分間;[M+H]
+=509.2;
1H NMR(DMSO-d
6) δ ppm 12.49(brs,1H)、8.03(d,J=7.8Hz,1H)、7.80-7.92(m,4H)、7.72(d,J=8.2Hz,2H)、7.62(d,J=8.2Hz,2H)、7.41-7.56(m,3H)、4.82(s,2H)、2.43-2.57(m,2H)、2.15-2.36(m,6H)、1.96-2.15(m,2H)、1.48(quint,J=7.3Hz,2H)、1.23(dq,J=15.0、7.4Hz,2H)、0.80(t,J=7.4Hz,3H)
中間体284c:1-(N-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-4-オキソシクロヘキサンカルボン酸
表記化合物は、中間体283aの合成について記載される方法に従って、中間体284bより製造され、オフホワイトの固体として単離された。LC-MS(方法H):1.32分間;[M+H]
+=552.2;
1H NMR(CDCl
3) δ ppm 8.03(d,J=8.2Hz,1H)、7.74(d,J=7.8Hz,1H)、7.53-7.64(m,3H)、7.36-7.47(m,3H)、7.28-7.34(m,2H)、7.00-7.10(m,2H)、4.65(brs,2H)、2.79(m,2H)、2.53(m,2H)、2.22-2.44(m,4H)、1.96(dd,J=12.3、8.0Hz,2H)、1.62(dt,J=15.2、7.5Hz,2H)、1.20-1.37(m,2H)、0.85(t,J=7.4Hz,3H)
実施例284:(1S,4S)-1-(N-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
中間体284c(0.030g、0.054ミリモル)の乾燥THF(6mL)中溶液をN2下で-78℃に冷却した。この混合物に、L-セレクトライド(Selectride)(THF中1M、0.272mL、0.272ミリモル)を添加し、その同じ温度で攪拌を30分間続けた。AcOH(0.100mL)を添加することで反応物をクエンチさせ、その反応物を室温までの加温に供した。次に揮発物を減圧下で除去し、その残渣をDMSO(2mL)に溶かした。この溶液を分取性LC(方法F、ギ酸を修飾剤として使用)による精製に供し、表記化合物(0.021g、0.038ミリモル、収率69%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.29分間、[M-H]=554.1;1H NMR(DMSO-d6) δ ppm 11.97(brs,2H)、7.76-7.86(m,3H)、7.67-7.76(m,2H)、7.46-7.55(m,2H)、7.30-7.46(m,3H)、7.20(dd,J=8.2、2.7Hz,2H)、4.63(d,J=7.0Hz,2H)、4.49(brs,0.5H)、3.73(brs,0.5H)、2.11-2.25(m,2H)、1.95-2.11(m,1H)、1.67-1.90(m,2H)、1.38-1.67(m,7H)、1.08-1.32(m,2H)、0.79(t,J=7.4Hz,3H)
実施例285:1-(N-((5’-フェノキシ-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)シクロヘキサンカルボン酸
中間体285a:1-(N-(4-ブロモベンジル)ペンタンアミド)シクロヘキサンカルボン酸メチル
表記化合物は、中間体268bの合成について記載される方法に従って、1-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸メチルより製造され、橙色の結晶固体として単離された。LC-MS(方法H):1.43分間;[M+H]
+=410.0;
1H NMR(DMSO-d
6) δ ppm 7.50-7.64(m,2H)、7.27-7.42(m,2H)、4.64(s,2H)、3.58(s,3H)、2.17(t,J=7.0Hz,2H)、1.97(d,J=10.2Hz,2H)、1.32-1.61(m,8H)、1.17(dt,J=14.9、7.4Hz,4H)、0.78(t,J=7.2Hz,3H)
中間体285b:1-(N-((2’-シアノ-5’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)シクロヘキサンカルボン酸メチル
表記化合物は、中間体330bの合成について記載される方法に従って、中間体285a(0.500g、1.22ミリモル)を4-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(0.602g、2.44ミリモル)と反応させることにより製造され、白色の固体(0.472g、1.05ミリモル、収率86%)を得た。HRMS(ESI):C
27H
32FN
2O
3として [M+H]
+ m/z 計算値:451.2391;測定値:451.2416;
1H NMR(CDCl
3) δ ppm 7.79(dd,J=8.6、5.5Hz,1H)、7.52-7.62(m,4H)、7.23-7.27(m,1H)、7.17(td,J=8.2、2.7Hz,1H)、4.69(s,2H)、3.78(s,3H)、2.18-2.35(m,4H)、1.51-1.80(m,8H)、1.43(td,J=12.8、4.1Hz,2H)、1.29(dq,J=15.2、7.5Hz,2H)、0.87(t,J=7.2Hz,3H)
中間体285c:1-(N-((2’-シアノ-5’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタン-アミド)シクロヘキサンカルボン酸
表記化合物は、中間体284aの合成について記載される方法に従って、中間体285bより製造され、オフホワイトの固体として単離された。LC-MS(方法H):1.37分間、[M-H]=435.1;
1H NMR(DMSO-d
6) δ ppm 12.01(brs,1H)、8.06(dd,J=8.6、5.5Hz,1H)、7.54-7.68(m,5H)、7.46(td,J=8.4、2.7Hz,1H)、4.75(s,2H)、2.21(t,J=7.0Hz,2H)、2.06(d,J=11.3Hz,2H)、1.35-1.61(m,8H)、1.02-1.27(m,4H)、0.79(t,J=7.2Hz,3H)
中間体285d:1-(N-((2’-シアノ-5’-フェノキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタン-アミド)シクロヘキサンカルボン酸
表記化合物は、中間体330cの合成について記載される方法に従って、中間体285cより製造され、オフホワイトの固体として単離された。LC-MS(方法H):1.37分間、[M-H]=509.1;
1H NMR(DMSO-d
6) δ ppm 11.98(brs,1H)、7.93(d,J=8.6Hz,1H)、7.52-7.62(m,4H)、7.44-7.52(m,2H)、7.24-7.32(m,1H)、7.16-7.24(m,2H)、7.13(d,J=2.7Hz,1H)、7.06(dd,J=8.6、2.3Hz,1H)、4.73(s,2H)、2.19(t,J=7.0Hz,2H)、2.05(d,J=11.7Hz,2H)、1.34-1.60(m,9H)、1.01-1.27(m,3H)、0.77(t,J=7.4Hz,3H)
実施例285:1-(N-((5’-フェノキシ-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)シクロヘキサンカルボン酸
表記化合物は、中間体283aの合成について記載される方法に従って、中間体285dより製造され、オフホワイトの固体として単離された。LC-MS(方法H):1.60分間、[M-H]=552.1;1H NMR(DMSO-d6) δ ppm 11.91(brs,2H)、7.65(d,J=8.6Hz,1H)、7.40-7.52(m,2H)、7.28-7.38(m,2H)、7.21-7.26(m,1H)、7.16-7.21(m,2H)、7.09-7.15(m,2H)、7.04-7.09(m,2H)、4.63(s,2H)、2.14(t,J=7.0Hz,2H)、2.01(d,J=11.7Hz,2H)、1.34-1.64(m,9H)、0.98-1.24(m,3H)、0.76(t,J=7.4Hz,3H)
以下の実施例が、上記の実施例285の合成について記載されるように、適切なフェノールまたはヒドロキシピリジンより同様にして製造された。分析性LC-MS注入操作を用いて最終の純度を測定し、保持時間が、各化合物について、報告されており、その際に使用した方法は、方法A1、方法A2または方法Hと称される。
実施例288:1-(N-((5’-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)シクロヘキサンカルボン酸
中間体288a:1-(N-((5’-クロロ-2’-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)シクロヘキサンカルボン酸メチル
表記化合物は、中間体330bの合成について記載される方法に従って、中間体285a(0.800g、1.95ミリモル)と4-クロロ-2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンゾニトリル(0.973g、3.90ミリモル)との反応によって製造され、白色の固体として単離された(0.440g、0.942ミリモル、収率48%)。HRMS(ESI):C
27H
32ClN
2O
3として [M+H]
+ m/z 計算値:467.2096;測定値:467.2110;
1H NMR(CDCl
3) δ ppm 7.72(d,J=8.2Hz,1H)、7.58(m,4H)、7.55(d,J=2.0Hz,1H)、7.45(dd,J=8.4、2.2Hz,1H)、4.69(s,2H)、3.78(s,3H)、2.21-2.33(m,4H)、1.51-1.77(m,8H)、1.43(td,J=12.7、4.3Hz,2H)、1.23-1.36(m,2H)、0.87(t,J=7.2Hz,3H)
中間体288b:1-(N-((5’-クロロ-2’-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタン-アミド)シクロヘキサンカルボン酸
表記化合物は、中間体284aの合成について記載される方法に従って、中間体288aより製造され、オフホワイトの固体として単離された。LC-MS(方法H):1.37分間、[M-H]=451.0;
1H NMR(DMSO-d
6) δ ppm 11.99(brs,1H)、7.99(d,J=8.2Hz,1H)、7.76(d,J=2.0Hz,1H)、7.53-7.71(m,5H)、4.76(s,2H)、2.21(t,J=7.0Hz,2H)、2.06(d,J=11.3Hz,2H)、1.30-1.61(m,9H)、1.01-1.30(m,3H)、0.79(t,J=7.2Hz,3H)
中間体288c:1-(N-((2’-シアノ-5’-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)シクロヘキサンカルボン酸
中間体288b(0.044g、0.088ミリモル)の10%v/v エタノール/トルエン(3mL)中溶液に、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.055g、0.265ミリモル)および2Mリン酸カリウム(0.066mL、0.132ミリモル)を添加した。この攪拌した混合物をN
2の流れで15分間パージした。次にクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(0.006g、0.0088ミリモル)を添加し、該混合物を100℃で3時間攪拌した。冷却した反応混合物を蒸発させ、その残渣をDMSO(3.5mL)に溶かし、該混合物を濾過し、該濾液を分取性LC(方法F、ギ酸を修飾剤として使用)に付して精製し、表記化合物(0.037g、0.074ミリモル、84収率%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.29分間、[M-H]=497.1;HRMS(ESI):C
30H
35N
4O
3として [M+H]
+ m/z 計算値:499.2704;測定値:499.2707
実施例288:1-(N-((5’-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)シクロヘキサンカルボン酸
表記化合物は、中間体283aの合成について記載される方法に従って、中間体288cより製造され、白色の固体として単離された。LC-MS(方法H):1.26分間、[M-H]=540.1;1H NMR(DMSO-d6) δ ppm 11.48(s,2H)、8.36(s,1H)、8.05(s,1H)、7.70-7.79(m,2H)、7.62(d,J=8.6Hz,1H)、7.31-7.42(m,2H)、7.08-7.19(m,2H)、4.66(s,2H)、3.88(s,3H)、2.18(t,J=7.0Hz,2H)、2.04(d,J=12.1Hz,2H)、1.34-1.75(m,9H)、1.12-1.27(m,3H)、0.80(t,J=7.2Hz,3H)
以下の実施例が、上記の実施例288の合成について記載されるように、適切なボロン酸またはボロン酸エステルより同様にして製造された。分析性LC-MS注入操作を用いて最終の純度を測定し、保持時間が、各化合物について、報告されており、その際に使用した方法は、方法A1、方法A2または方法Hと称される。
実施例293:1-(N-((5’-(ピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)シクロヘキサンカルボン酸
中間体293a:1-(N-((2’-シアノ-5’-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)シクロヘキサンカルボン酸メチル
中間体288a(0.700g、1.50ミリモル)および5,5,5’,5’-テトラメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボリナン(1.016g、4.50ミリモル)を含有する20mLの圧力バイアルにおいて、1,4-ジオキサン(15mL)、KOAc(0.446g、4.50ミリモル)およびクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(0.236g、0.300ミリモル)を添加した。該混合物を攪拌し、N
2の流れで15分間パージし、次にそれを85℃で1.5時間加熱した。その混合物を冷却し、H
2O(25mL)およびEtOAc(50mL)の間で分配し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、12g ISCO型カラムを用い、20~50%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、表記化合物(0.620g、1.14ミリモル、収率76%)を黄色の泡沫体として得た。
1H NMR(CDCl
3) δ ppm 7.95(s,1H)、7.85(dd,J=7.6、1.0Hz,1H)、7.75(d,J=7.4Hz,1H)、7.59-7.63(m,2H)、7.50-7.55(m,2H)、4.68(s,2H)、3.80(s,4H)、3.78(s,3H)、2.29(m,4H)、1.57-1.76(m,7H)、1.43(td,J=12.9、3.9Hz,2H)、1.25-1.34(m,3H)、1.04(s,6H)、0.88(t,J=7.4Hz,3H)
中間体293b:1-(N-((2’-シアノ-5’-(ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)シクロヘキサンカルボン酸メチル
中間体293a(0.075g、0.138ミリモル)の20%v/v エタノール/トルエン(3mL)中混合物に、2-ブロモピリジン(0.039mL、0.413ミリモル)および2Mリン酸カリウム(0.138mL、0.275ミリモル)を添加した。この混合物を攪拌し、N
2流れで15分間パージし、次にクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(0.011g、0.014ミリモル)を加え、該混合物を100℃で2時間加熱した。その冷却した反応混合物を蒸発させ、その残渣をDMSO(3.5mL)に溶かした。分取性LC(方法F、ギ酸を修飾剤として使用)に付して精製し、表記化合物(26mg、0.051ミリモル、収率37%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.40分間;[M+H]
+=510.2;HRMS(ESI):C
32H
36N
3O
3として [M+H]
+ m/z 計算値:510.2751;測定値:510.2765
中間体293c:1-(N-((2’-シアノ-5’-(ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)シクロヘキサンカルボン酸
表記化合物は、中間体284aの合成について記載される方法に従って、中間体293bより製造され、オフホワイトの固体として単離された。LC-MS(方法H):1.37分間;[M+H]
+=496.2;HRMS(ESI):C
31H
34N
3O
3として [M+H]
+ m/z 計算値:496.2596;測定値:496.2606
実施例293:1-(N-((5’-(ピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)シクロヘキサンカルボン酸
表記化合物は、中間体283aの合成について記載される方法に従って、中間体293cより製造され、オフホワイトの固体として単離された。LC-MS(方法H):1.30分間;[M+H]+=539.2;1H NMR(DMSO-d6) δ ppm 11.93(s,2H)、8.73(d,J=4.7Hz,1H)、8.23-8.30(m,2H)、8.18(d,J=7.8Hz,1H)、7.95(td,J=7.8、1.6Hz,1H)、7.79(d,J=7.8Hz,1H)、7.44(dd,J=7.4、4.7Hz,1H)、7.39(d,J=8.2Hz,2H)、7.18(d,J=8.2Hz,2H)、4.67(s,2H)、2.19(t,J=7.0Hz,2H)、2.05(d,J=11.7Hz,2H)、1.37-1.67(m,9H)、1.07-1.25(m,3H)、0.80(t,J=7.2Hz,3H)
以下の実施例が、上記の実施例293の合成について記載されるように、対応する2-ブロモピリジンまたは2-クロロピリジンより同様にして製造された。分析性LC-MS注入操作を用いて最終の純度を測定し、保持時間が、各化合物について、報告されており、その際に使用した方法は、方法A1、方法A2または方法Hと称される。
実施例297:1-(N-((5’-(3-メチルピペリジン-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)シクロヘキサンカルボン酸
中間体297a:1-(N-((2’-シアノ-5’-(3-メチルピペリジン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)シクロヘキサンカルボン酸メチル
中間体288a(0.077g、0.165ミリモル)の乾燥THF(3mL)中溶液に、3-メチルピペリジン(0.055mL、0.495ミリモル)、ナトリウム 2-メチルプロパン-2-オラート(0.095g、0.989ミリモル)およびクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(0.013g、0.016ミリモル)を添加し、該混合物を65℃で3時間攪拌した。次に冷却した混合物を蒸発させ、その残渣をDMSO(3.5mL)に溶かし、分取性LC(方法F、ギ酸を修飾剤として使用)に付して精製し、表記化合物(0.050g、0.094ミリモル、収率57%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.59分間;[M+H]
+=530.3;HRMS(ESI):C
33H
44N
3O
3として [M+H]
+ m/z 計算値:530.3377;測定値:530.3389
中間体297b:1-(N-((2’-シアノ-5’-(3-メチルピペリジン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)シクロヘキサンカルボン酸
表記化合物は、中間体284aの合成について記載される方法に従って、中間体297aより製造され、オフホワイトの固体として単離された。LC-MS(方法H):1.52分間;[M+H]
+=516.3;HRMS(ESI):C
32H
42N
3O
3として [M+H]
+ m/z 516.3221;測定値:516.3242
実施例297:1-(N-((5’-(3-メチルピペリジン-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)シクロヘキサンカルボン酸
表記化合物は、中間体283aの合成について記載される方法に従って、中間体297bより製造され、オフホワイトの固体として単離された。LC-MS(方法H):1.41分間;[M+H]+=559.2;1H NMR(DMSO-d6) δ ppm 11.92(brs,2H)、7.43(d,J=8.6Hz,1H)、7.34(d,J=8.2Hz,2H)、7.04-7.12(m,3H)、6.94(d,J=2.3Hz,1H)、4.64(s,2H)、3.75-3.90(m,2H)、2.75(td,J=12.1、2.3Hz,1H)、2.44(d,J=12.1Hz,1H)、2.17(t,J=7.0Hz,2H)、2.04(d,J=12.1Hz,2H)、1.38-1.77(m,13H)、1.02-1.25(m,4H)、0.92(d,J=6.7Hz,3H)、0.79(t,J=7.4Hz,3H)
実施例298:4-(N-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタン-アミド)-1-フェニルピペリジン-4-カルボン酸
中間体298a:8-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
1-フェニルピペリジン-4-オン(2.53g、14.46ミリモル)のエタノール(75mL)およびH
2O(25mL)中溶液に、炭酸アンモニウム(12.9g、134.3ミリモル)およびシアン化カリウム(2.11g、32.5ミリモル)を添加した。反応容器を密封し、次に該混合物80-90℃で18時間加熱した。その混合物を冷却し、真空下で濃縮し、H
2O(200mL)を該残渣に加え、得られた懸濁液を室温で軽く攪拌した。次にこの混合物を濾過し、その残渣をH
2Oで洗浄し、表記化合物(約3g)を湿った固体として得た。水性濾液および洗浄液を合わせ、EtOAc(3x100mL)で抽出し、有機抽出液を合わせ、洗浄(H
2O)し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)させ、濾過し、蒸発させてさらなる表記化合物(約2g)を不純物の混じった固体として得た。斯うして得られた固体を合わせ、エタノール(200mL)に溶かし、揮発物を減圧下にて除去し、褐色の固体を得た。この固体をエタノール/tert-ブチルメチルエーテルの20%v/v混合液(50mL)でトリチュレートし、得られた懸濁液を濾過し、その濾過ケーキをtert-ブチルメチルエーテルで洗浄した。こうして得られた固体を風乾させ、表記化合物(3.06g、12.5ミリモル、収率86%)を褐色の固体として得、さらに精製することなくそれをそのまま用いた。
1H NMR(DMSO-d
6) δ ppm 10.67(brs,1H)、8.53(s,1H)、7.21(dd,J=8.6、7.4Hz,2H)、6.95(d,J=8.2Hz,2H)、6.76(t,J=7.2Hz,1H)、3.63(dt,J=13.0、3.9Hz,2H)、2.99-3.16(m,2H)、1.81-1.97(m,2H)、1.60(d,J=13.3Hz,2H)
中間体298b:4-アミノ-1-フェニルピペリジン-4-カルボン酸
中間体298a(3.06g、12.5ミリモル)および6M NaOH(100mL、600ミリモル)の混合物を密封した圧力容器において100℃で22時間加熱した。次に反応温度を130℃に上げ、攪拌を24時間続けた。その混合物を冷却し、AcOHをゆっくりと添加することで中和(pH6-7)し、ベージュ色の沈殿物を得た。得られた懸濁液を濾過し、その濾過ケーキを多数の少量のH
2Oで洗浄し、ついで風乾させ、表記化合物(2.64g、11.9ミリモル、収率96%)をベージュ色の固体として得た。LC-MS(方法H):0.34分間;[M+H]
+=221.1;HRMS(ESI):C
12H
17N
2O
2として [M+H]
+ m/z 計算値:221.1285;測定値:221.1284
中間体298c:4-アミノ-1-フェニルピペリジン-4-カルボン酸メチル
中間体298b(2.64g、11.9ミリモル)のMeOH(60mL)中懸濁液に、塩化チオニル(2.61mL、36.0ミリモル)をゆっくりと添加し、次にその混合物を65℃で18時間攪拌した。その混合物を冷却し、次に減圧下で蒸発させ、その残渣をH
2O(100mL)に溶かした。この混合物を1M NaOHを添加することで中和させ、オフホワイトの沈殿物を得、それを濾過し、その濾過ケーキを複数の少量の水で洗浄した。得られた固体を風乾させ、表記化合物(1.00g、4.27ミリモル、収率35%)をオフホワイトの固体として得た。LC-MS(方法H):0.88分間;[M+H]
+=235.2;
1H NMR(CDCl
3) δ ppm 7.19-7.33(m,2H)、6.91-7.00(m,2H)、6.79-6.89(m,1H)、3.75(s,3H)、3.24-3.37(m,4H)、2.23(ddd,J=13.5、8.2、5.7Hz,2H)、1.62-1.73(m,2H)、1.56(brs,2H)
中間体298d:4-((4-ブロモベンジル)アミノ)-1-フェニルピペリジン-4-カルボン酸メチル
中間体298c(1.00g、4.27ミリモル)のACN(15mL)中混合物に、1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼン(1.17g、4.69ミリモル)およびDIEA(0.97mL、5.55ミリモル)を添加し、その容器を密封し、該混合物を80℃で18時間加熱した。次にその混合物を冷却し、減圧下で蒸発させ、その残渣をtert-ブチルメチルエーテル(100mL)に溶かし、NaHCO
3飽和水溶液(25mL)を加えた。有機相を分離し、水相をさらに別の部分のtert-ブチルメチルエーテル(20mL)で再び抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、25g ISCO型カラムを用い、0~10%アセトン/ヘキサンで溶出して精製し、表記化合物(1.60g、3.97ミリモル、収率93%)を透明な明黄色の油として得た。LC-MS(方法H):1.28分間;[M+H]
+=403.0;
1H NMR(CDCl
3) δ ppm 7.40-7.48(m,2H)、7.19-7.30(m,4H)、6.92-6.99(m,2H)、6.85(t,J=7.2Hz,1H)、3.77(s,3H)、3.59(s,2H)、3.32-3.41(m,2H)、3.22-3.32(m,2H)、2.20(ddd,J=13.6、9.5、3.9Hz,2H)、1.81-1.93(m,2H)
中間体298e:4-(N-(4-ブロモベンジル)ペンタンアミド)-1-フェニルピペリジン-4-カルボン酸メチル
中間体298d(1.55g、3.84ミリモル)のトルエン(50mL)中の混合物に、DIEA(1.43mL、7.69ミリモル)および塩化ペンタノイル(0.69mL、5.76ミリモル)を添加し、得られた混合物を65℃で18時間攪拌した。次にさらなる部分のDIEA(1.43mL、7.69ミリモル)および塩化ペンタノイル(0.69mL、5.76ミリモル)を添加し、該混合物を同じ温度で2時間加熱した。ついでさらなる部分のDIEA(1.43mL、7.69ミリモル)および塩化ペンタノイル(0.69mL、5.76ミリモル)を添加し、該混合物をその同じ温度でさらに1時間加熱した。その混合物を冷却し、10%w/v水性クエン酸(50mL)およびNaHCO
3飽和水溶液(50mL)で連続して洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、40g ISCO型カラムを用い、0~20%アセトン/ヘキサンの勾配で溶出して精製し、表記化合物(1.59g、3.26ミリモル、収率85%)を橙色のガム体として得た。LC-MS(方法H):1.46分間;[M+H]
+=487.1;
1H NMR(CDCl
3) δ ppm 7.48-7.55(m,2H)、7.28-7.34(m,2H)、7.19-7.26(m,2H)、6.79-6.90(m,3H)、4.59(s,2H)、3.79(s,3H)、3.50(d,J=12.1Hz,2H)、3.10(td,J=12.3、2.0Hz,2H)、2.30-2.38(m,2H)、2.27(t,J=7.2Hz,2H)、1.88(td,J=12.7、5.1Hz,2H)、1.50-1.68(m,2H)、1.23-1.35(m,2H)、0.88(t,J=7.2Hz,3H)
中間体298f:4-(N-((6’-シアノ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタン-アミド)-1-フェニルピペリジン-4-カルボン酸メチル
表記化合物は、中間体330bの合成について記載される方法に従って、中間体298e(0.078g、0.160ミリモル)と中間体268c(0.070g、0.240ミリモル)との反応によって製造され、白色の固体として単離された(0.090g、0.154ミリモル、収率96%)。LC-MS(方法H):1.55分間;[M+H]
+=586.2;
1H NMR(CDCl
3) δ ppm 7.86(d,J=8.2Hz,1H)、7.75(d,J=2.0Hz,1H)、7.62-7.71(m,5H)、7.54-7.59(m,2H)、7.44-7.53(m,3H)、7.23(dd,J=8.6、7.4Hz,2H)、6.89(d,J=8.2Hz,2H)、6.82(t,J=7.2Hz,1H)、4.74(s,2H)、3.81(s,3H)、3.54(d,J=12.5Hz,2H)、3.13(t,J=11.7Hz,2H)、2.41(d,J=12.9Hz,2H)、2.35(t,J=7.4Hz,2H)、1.95(td,J=12.6、4.9Hz,2H)、1.60-1.70(m,2H)、1.23-1.39(m,2H)、0.90(t,J=7.4Hz,3H)
中間体298g:4-(N-((6’-シアノ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-1-フェニルピペリジン-4-カルボン酸
表記化合物は、中間体284aの合成について記載される方法に従って、中間体298fより製造され、オフホワイトの固体として単離された。LC-MS(方法H):1.49分間;[M+H]
+=572.2;HRMS(ESI):C
37H
38N
3O
3として [M+H]
+ m/z 計算値:572.2908;測定値:572.2917
実施例298:4-(N-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタン-アミド)-1-フェニルピペリジン-4-カルボン酸
表記化合物は、中間体283aの合成について記載される方法に従って、中間体298gより製造され、オフホワイトの固体として単離された。LC-MS(方法H):1.39分間;[M+H]+=615.2;1H NMR(DMSO-d6) δ ppm 12.28(s,2H)、7.78-7.90(m,4H)、7.75(d,J=7.8Hz,1H)、7.48-7.55(m,2H)、7.41-7.48(m,1H)、7.35-7.41(m,2H)、7.13-7.25(m,4H)、6.85-6.96(m,2H)、6.75(t,J=7.0Hz,1H)、4.71(s,2H)、3.52(d,J=12.1Hz,2H)、3.02(t,J=11.3Hz,2H)、2.16-2.30(m,4H)、1.85(dd,J=12.1、8.6Hz,2H)、1.42-1.51(m,2H)、1.16-1.26(m,2H)、0.81(t,J=7.4Hz,3H)
実施例299:2-エトキシ-1-((5’-(4-メチルピリジン-2-イル)-2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
中間体299a:2-クロロ-4-(4-メチルピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
2-ブロモ-4-メチルピリジン(455mg、2.65ミリモル)および(3-クロロ-4-シアノフェニル)ボロン酸(400mg、2.205ミリモル)の4:1 トルエン/EtOH(10mL)中溶液に、K
3PO
4(2M水溶液)(2.205mL、4.41ミリモル)を、つづいてPdCl
2(dppf)(161mg、0.221ミリモル)を添加した。得られた混合物をN
2で2分間スパージに供し、その後で密封し、およびマイクロ波にて120℃で45分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトに付して濃縮し、ISCO(ヘキサン中0-100%EtOAc)に付して精製し、表記化合物(299a、220mg、0.962ミリモル、収率43.6%)を得た。LC-MS:MS(ESI) m/z:229.0[M+H]
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.61(d,J=5.0Hz,1H)、8.22(s,1H)、8.01(d,J=8.0Hz,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.19(d,J=5.1Hz,1H)、2.48(s,3H)
中間体299b:1-((2’-シアノ-5’-(4-メチルピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル
I-005(200mg、0.458ミリモル)、中間体299a(115mg、0.504ミリモル)および第2世代xphos触媒前駆体(36.1mg、0.046ミリモル)を含有する圧力定格バイアルに、ジオキサン(2292μl)を、つづいて2M K
3PO
4(2M水性)(458μl、0.917ミリモル)を添加した。反応混合物をN
2で2分間スパージに供し、その後で密封し、85℃で18時間加熱した。次に反応混合物をセライトに付して濃縮し、ISCO(0-100%EtOAc/ヘキサン)に付して精製し、表記化合物(159mg、0.316ミリモル、収率69.0%)を得た。LC-MS(方法A2):0.88分間;[M+H]
+=503.0
実施例299:2-エトキシ-1-((5’-(4-メチルピリジン-2-イル)-2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
中間体299b(78mg、0.155ミリモル)を、ヒドロキシルアミン・塩酸塩(270mg、3.88ミリモル)と一緒に、酢酸1-ブチル-3-メチルイミダゾリウム(1.2mL)に溶かした。反応混合物を密封し、65℃で24時間攪拌させた。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。有機液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。該粗残渣をTHF(5mL)に溶かし、DBU(0.234mL、1.552ミリモル)を、つづいてCDI(252mg、1.552ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌させた。反応混合物を濃縮し、次にMeOH(5mL)に再び溶かした。1M NaOH(3.10mL、3.10ミリモル)を加え、該反応混合物を65℃で3時間攪拌させた。次に該混合物を10%クエン酸でpH3-4の酸性にし、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その粗残渣を逆相HPLC(エックスブリッジ・プレパ・シールド(Xbridge Prep Shield)RP18、15分間で20-100%Bの勾配とする;A=H2O/MeOH+10mM NH4OAc 90:10;B=H2O/MeOH+10mM NH4OAc 10:90)に付して精製し、表記化合物(実施例299、7.9mg、0.014ミリモル、収率9.30%)を得た。MS(ESI) m/z[M+H]+=548.3;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.53(brd,J=4.9Hz,1H)、8.22(brd,J=7.6Hz,1H)、8.09(brs,1H)、7.96(brs,1H)、7.75(d,J=7.9Hz,1H)、7.66(brd,J=7.0Hz,1H)、7.57(brd,J=7.6Hz,1H)、7.31(brd,J=7.3Hz,2H)、7.24(brd,J=4.0Hz,1H)、7.18(brs,1H)、7.07(brd,J=7.9Hz,2H)、5.73(brs,2H)、4.67-4.52(m,J=6.7Hz,2H)、2.38(s,3H)、1.40(brt,J=6.3Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.298分間
実施例300:2-エトキシ-1-((5’-(5-メチルピリジン-2-イル)-2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
中間体300a:1-((5’-クロロ-2’-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル
中間体300aは、299bについて記載される操作を用いて、I-005および4-クロロ-2-ヨードベンゾニトリルより合成され、表記化合物(中間体300a、2.55g、5.6ミリモル、収率61%)を得た。LC-MS(方法A2):1.02分間;[M+H]
+=446.0;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.77(dd,J=7.8、1.0Hz,1H)、7.69(d,J=8.3Hz,1H)、7.60(dd,J=7.8、1.0Hz,1H)、7.49-7.39(m,4H)、7.21(t,J=7.8Hz,1H)、7.14(d,J=8.3Hz,2H)、5.73(s,2H)、4.70(q,J=7.1Hz,2H)、3.78(s,3H)、1.51(t,J=7.2Hz,3H)
中間体300b:1-((2’-シアノ-5’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル
中間体300a(2100mg、4.71ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボラン(2392mg、9.42ミリモル)およびPd
2(dba)
3(431mg、0.471ミリモル)を含有するフラスコに、ジオキサン(2.35E+04μl)つづいてKOAc(2311mg、23.55ミリモル)およびジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスファン(225mg、0.471ミリモル)(XPhos)を添加した。反応混合物をエバキュエートさせ、N
2で埋め戻し(3x)100℃で120分間加熱した。反応混合物をセライトに付して濃縮し、ISCO(0-60%EtOAc/DCM)に付して精製し、表記化合物(中間体300b、2.2g、3.44ミリモル、収率73.0%)を得た。LC-MS:MS(ESI) m/z:538.1(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.87(s,1H)、7.84(dd,J=7.7、0.8Hz,1H)、7.79-7.70(m,2H)、7.59(dd,J=7.8、1.0Hz,1H)、7.47(d,J=8.3Hz,2H)、7.21(t,J=7.8Hz,1H)、7.10(d,J=8.3Hz,2H)、5.71(s,2H)、4.70(d,J=7.2Hz,2H)、3.79(s,3H)、1.52(t,J=7.2Hz,3H)、1.36(s,12H)
中間体300c:1-((2’-シアノ-5’-(5-メチルピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル
中間体300b(128mg、0.200ミリモル)を、XPhos第2世代触媒先駆体(31.5mg、0.040ミリモル)、K
3PO
4(2M水溶液)(0.300mL、0.600ミリモル)および2-ブロモ-5-メチルピリジン(68.8mg、0.400ミリモル)と一緒に、4:1 トルエン/EtOH(2mL)に溶かした。反応混合物をエバキュエートさせ、N
2で埋め戻し(3x)、次に65℃で2時間攪拌させた。反応混合物をセライトに付して濃縮し、ISCO(0-100%DCM/EtOAc)に付して精製し、表記化合物(中間体300c、68mg、0.135ミリモル、収率67.7%)を得た。LC-MS:MS(ESI) m/z:503.0(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.56(s,1H)、8.10(d,J=1.4Hz,1H)、8.07-8.00(m,1H)、7.84(d,J=8.3Hz,1H)、7.76(d,J=7.8Hz,1H)、7.69(d,J=8.0Hz,1H)、7.60(brd,J=8.0Hz,2H)、7.56-7.50(m,J=8.3Hz,2H)、7.21(t,J=7.8Hz,1H)、7.16-7.12(m,J=8.3Hz,2H)、5.73(s,2H)、4.71(d,J=6.9Hz,2H)、3.80(s,3H)、2.42(s,3H)、1.52(t,J=7.0Hz,3H)
実施例300:2-エトキシ-1-((5’-(5-メチルピリジン-2-イル)-2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
実施例300は、実施例299について記載されるのと同じ操作に従って、中間体300cより合成され、表記化合物(実施例300、2.9mg、5.30マイクロモル、収率3.91%)を得た。MS(ESI) m/z[M+H]+=548.3;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.50(brs,1H)、8.09(brd,J=8.2Hz,1H)、8.02-7.90(m,2H)、7.70(brd,J=7.0Hz,1H)、7.67(brd,J=7.9Hz,1H)、7.60(brd,J=7.9Hz,1H)、7.49(brd,J=7.6Hz,1H)、7.27(brd,J=7.6Hz,2H)、7.15(brt,J=7.6Hz,1H)、7.02(brd,J=7.6Hz,2H)、5.70(brs,2H)、4.59(q,J=7.0Hz,2H)、2.34(s,3H)、1.41(brt,J=7.0Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.291分間
以下の表に示される実施例は、実施例300について記載される反応式に従って、適切な臭化ピリジルより製造された。
実施例309:2-エトキシ-1-((5’-(4-メチルピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
中間体299b(78mg、0.155ミリモル)をキシレン(1mL)に溶かした。トリブチルクロロスタンナン(0.126mL、0.466ミリモル)を、つづいてアジ化ナトリウム(30.3mg、0.466ミリモル)を添加した。反応混合物を圧力定格バイアルにおいてブラストシールドの陰で140℃で18時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そのアジ化物を10%CAN(246mg、0.449ミリモル)でクエンチさせた。反応混合物をH
2Oで希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。該粗残渣を1:1 1M NaOH/MeOH(4mL)に溶かし、65℃で1時間攪拌した。MeOHを蒸発させ、残りの水性混合物を少量のH
2Oで希釈し、1:1 EtOAc/ヘキサン(3x)で抽出させた。次に水性混合液を10%クエン酸でpH3-4の酸性にし、EtOAc(3x)で抽出した。有機液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。該粗残渣をDMFに溶かし、濾過し、逆相HPLC(エックスブリッジ・プレパ・シールド RP18、15分間で20-100%Bの勾配;A=H
2O/MeOH+10mM NH
4OAc 90:10;B=H
2O/MeOH+10mM NH
4OAc 10:90)に付して精製し、表記化合物(実施例309、4.3mg、8.09マイクロモル、収率10.49%)を得た。MS(ESI) m/z[M+H]
+=532.2;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 8.53(brd,J=4.3Hz,1H)、8.18(brd,J=7.9Hz,1H)、8.07(brs,1H)、7.95(brs,1H)、7.74(brd,J=7.6Hz,1H)、7.66(brd,J=7.9Hz,1H)、7.53(brd,J=7.6Hz,1H)、7.35-7.14(m,3H)、7.10(brd,J=7.3Hz,2H)、6.93(brd,J=7.3Hz,2H)、5.64(brs,2H)、4.60(brd,J=6.7Hz,2H)、2.39(brs,3H)、1.47-1.37(m,3H);HPLC 保持時間(方法A4):1.290分間
実施例310:2-エトキシ-1-((5’-(4-メトキシピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
中間体310a:1-((2’-シアノ-5’-(4-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル
中間体310aは、中間体300cについて記載されるのと同じ操作に従って、2-ブロモ-5-メトキシピリジンより合成され、表記化合物(中間体310a、21mg、0.040ミリモル、収率45.3%)を得た。LC-MS(方法A2):0.88分間;[M+H]
+=519.2
実施例310:2-エトキシ-1-((5’-(4-メトキシピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
実施例310は、実施例309について記載される操作を用いて、中間体310aより合成され、表記化合物(実施例310、9.6mg、0.018ミリモル、収率31.4%)を得た。MS(ESI) m/z[M+H]+=548.4;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.46(d,J=5.7Hz,1H)、8.06(brd,J=7.9Hz,1H)、7.98(s,1H)、7.71(d,J=8.1Hz,1H)、7.60(d,J=7.7Hz,1H)、7.56-7.45(m,2H)、7.20-7.05(m,3H)、6.97-6.87(m,3H)、4.60(q,J=7.0Hz,2H)、3.91(s,3H)、1.92(s,3H)、1.42(t,J=7.0Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.066分間
実施例311:2-エトキシ-1-((6’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
中間体311a:1-((6’-シアノ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル
I-005(830mg、1.902ミリモル)、3-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル(488mg、2.283ミリモル)および第2世代XPHOS触媒前駆体(74.8mg、0.095ミリモル)の圧力定格バイアルに、ジオキサン(9512μl)を、つづいて2M K
3PO
4(2M水性)(1902μl、3.80ミリモル)を添加した。反応混合物を、密封する前に、N
2で2分間スパージに供し、85℃で1時間加熱した。反応混合物をセライトに付して濃縮し、ISCO(ヘキサン中0-100%EtOAc)に付して精製し、表記化合物(中間体311a、900mg、1.846ミリモル、収率97%)を得た。LC-MS:MS(ESI) m/z:488.10(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.87-7.81(m,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、7.68-7.57(m,5H)、7.54-7.40(m,5H)、7.24-7.18(m,1H)、7.15(d,J=8.3Hz,2H)、5.73(s,2H)、4.71(d,J=6.9Hz,2H)、3.79(s,3H)、1.52(t,J=7.0Hz,3H)
実施例311:2-エトキシ-1-((6’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
実施例311は、実施例299について記載される操作を用いて、中間体311aより合成され、表記化合物(実施例311、255mg、0.479ミリモル、61%)を得た。MS(ESI) m/z[M+H]+=533.4;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.82(d,J=7.8Hz,1H)、7.77(d,J=7.3Hz,2H)、7.73-7.64(m,3H)、7.54(d,J=7.5Hz,1H)、7.51-7.45(m,2H)、7.42(d,J=7.2Hz,1H)、7.33(d,J=7.1Hz,2H)、7.18(brs,1H)、7.06(d,J=7.8Hz,2H)、5.69(brs,2H)、4.59(d,J=6.9Hz,2H)、1.40(t,J=6.9Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.830分間
実施例312:1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
実施例312は、実施例309を合成するのに使用されるのと同じ操作を用い、中間体311aより合成され、表記化合物(実施例312、4mg、7.74マイクロモル、収率7.61%)を得た。MS(ESI) m/z[M+H]
+=517.2;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.96(s,1H)、7.73(brd,J=7.3Hz,2H)、7.66(s,2H)、7.59-7.49(m,2H)、7.49-7.42(m,3H)、7.40-7.26(m,J=7.0Hz,1H)、7.17-7.06(m,3H)、6.91(brd,J=7.9Hz,2H)、5.66(s,2H)、4.58(brd,J=7.0Hz,2H)、1.41(brt,J=7.0Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.7969分間
実施例313:1-((6’-カルボキシ-3’’-メチル-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
中間体313a:1-((5’-クロロ-2’-(メトキシカルボニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル
バイアルに、I-005(221mg、0.506ミリモル)、4-クロロ-2-ヨード安息香酸メチル(150mg、0.506ミリモル)およびPdCl
2(dppf)・CH
2Cl
2(20.66mg、0.025ミリモル)を添加した。THF(3mL)および1.5M Na
2CO
3(1.012mL、1.518ミリモル)を加えた。該混合物にArを3分間通気した。反応混合物を密封し、マイクロ波反応器において100℃で30分間照射処理に付した。反応混合物をEtOAcおよびH
2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて濃縮した。その粗残渣をISCO(ヘキサン中0-100%EtOAc)に付して精製し、表記化合物(実施例313a、160mg、0.334ミリモル、収率66.0%)を得た。MS(ESI)(n/z) 479 [M+H]
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.79-7.72(m,2H)、7.56(dd,J=8.0、0.8Hz,1H)、7.38(dd,J=8.3、2.2Hz,1H)、7.32-7.25(m,1H)、7.23-7.18(m,1H)、7.17(d,J=8.3Hz,2H)、7.02(d,J=8.3Hz,2H)、5.68(s,2H)、4.15(q,J=7.2Hz,2H)、3.79(s,3H)、3.57(s,3H)、1.52(t,J=7.0Hz,3H)
実施例313:1-((6’-カルボキシ-3’’-メチル-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
中間体313a(25mg、0.052ミリモル)、m-トリルボロン酸(21.29mg、0.157ミリモル)およびPd-XPhos G3(2.209mg、2.61マイクロモル)のTHF(1mL)およびリン酸カリウム塩(1.0M水溶液)(0.094mL、0.094ミリモル)中溶液をArを用いて1分間脱気処理に付した。反応混合物を密封し、マイクロ波反応器において140℃で30分間加熱した。次に0.5mlのMeOHを該混合物に、つづいてNaOH(0.157mL、0.313ミリモル)を添加した。該混合物をマイクロ波にて100℃で15分間加熱した。さらなるNaOH(0.157mL、0.313ミリモル)を該混合物に加え、該混合物を100℃で30分間加熱した。混合物を濾過し、以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:22分間にわたって10-50%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製し、表記化合物(実施例313、13.3mg、0.025モル、48%)を得た。MS(ESI) m/z[M+H]+=507.4;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.74-7.61(m,2H)、7.54(s,1H)、7.52-7.45(m,3H)、7.40(brd,J=7.3Hz,1H)、7.36-7.29(m,3H)、7.19(brd,J=7.6Hz,1H)、7.15-7.04(m,3H)、5.76(s,2H)、4.58(q,J=7.0Hz,2H)、2.36(s,3H)、1.42(t,J=7.0Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.986分間
実施例314:1-((6’-カルボキシ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
中間体314a:2-エトキシ-1-((6’-(メトキシカルボニル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル
2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル(55.5mg、0.252ミリモル)のDMF(2mL)中溶液に、水素化ナトリウム(60%)(16.78mg、0.420ミリモル)を室温で添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌し、その後で4’’-(ブロモメチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボン酸メチル(中間体400b、80mg、0.210ミリモル)をそれ自らのDMF溶液(1mL)に直接添加した。室温で50分間攪拌した後、該反応混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl(水性)で洗浄した。有機相をMgSO
4を介して乾燥させ、セライトを通して濾過し、濃縮させた。その残渣をDMFに溶かし、ISCO(0-100%EtOAc/ヘキサン)に付して精製し、表記化合物(中間体314a、48mg、0.069ミリモル、収率33.0%)を得た。LC-MS 保持時間(方法A2)=1.20分間;測定値 m/z:520.1(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.89(d,J=8.1Hz,1H)、7.66-7.57(m,4H)、7.55-7.49(m,2H)、7.49-7.31(m,4H)、7.22(d,J=8.4Hz,2H)、7.01(d,J=8.1Hz,2H)、5.66(s,2H)、4.68(q,J=7.1Hz,2H)、3.78(s,3H)、3.57(s,3H)、1.54-1.48(m,3H)
実施例314:1-((6’-カルボキシ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
中間体314a(36mg、0.069ミリモル)をNaOH(1M NaOH)(2.075mL、2.075ミリモル)およびTHF(2mL)の溶液に懸濁させ、65℃で3時間加熱した。該反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HClで洗浄した。水相をEtOAcで2回逆抽出に付し、有機相を濃縮した。その粗残渣をDMFに再び溶かし、濾過し、逆相HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H
2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:H
2O+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:20分間にわたって30-70%Bとし、次に100%Bで3分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、表記化合物(実施例314、16mg、0.032ミリモル、46%)を得た。MS(ESI) m/z[M+H]
+=493.1;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.79(d,J=7.9Hz,1H)、7.75-7.68(m,3H)、7.65(d,J=7.6Hz,1H)、7.56-7.51(m,2H)、7.49-7.43(m,2H)、7.42-7.36(m,1H)、7.32(d,J=7.9Hz,2H)、7.18(t,J=7.8Hz,1H)、7.05(d,J=7.9Hz,2H)、5.69(s,2H)、4.61(q,J=7.0Hz,2H)、1.42(t,J=7.0Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.846分
実施例315:2-エトキシ-1-((6’-(メトキシカルボニル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラート
中間体313a(18mg、0.038ミリモル)を含有するバイアルに、第2世代ruphos触媒前駆体(5.84mg、7.52マイクロモル)を、つづいてナトリウムtert-ブトキシド(21.67mg、0.226ミリモル)を添加した。次にTHF(1mL)を加え、つづいて3,3-ジフルオロピペリジン・HCl(30mg、0.188ミリモル)を添加した。反応物をN
2で脱気処理に付した。反応バイアルを密封し、65℃で18時間加熱した。次に反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮した。その粗残渣をMeOH(1mL)に溶かした。1M NaOH(0.752mL、0.752ミリモル)を加え、反応物を65℃で1時間攪拌させた。ついで反応混合物を5%クエン酸を用いてpH3-4の酸性にし、EtOAc(3x)で抽出した。有機液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その粗残渣をDMFに溶かし、濾過し、逆相HPLC(エックスブリッジ・プレパ・シールド(Xbridge Prep Shield)RP18、15分間で20-100%Bの勾配とする;A=H
2O/MeOH+10mM NH
4OAc 90:10;B=H
2O/MeOH+10mM NH
4OAc 10:90)に付して精製し、表記化合物(実施例315、2.6mg、4.85マイクロモル、収率12.92%)を得た。MS(ESI) m/z[M+H]
+=536.0;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.65(brs,2H)、7.46(brs,1H)、7.42(brs,1H)、7.27-7.07(m,3H)、7.04(brs,2H)、6.97(brs,2H)、6.68(brs,1H)、5.75(brs,2H)、4.57(brd,J=6.4Hz,2H)、2.05(brd,J=16.8Hz,2H)、1.91(brs,2H)、1.73(brs,2H)、1.41(brt,J=6.7Hz,3H)、1.00(brd,J=6.4Hz,1H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.661分間
実施例316:2-エトキシ-1-((6’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル
実施例316は、実施例299について記載されるのと同じ操作を用い、中間体311aより合成されたが、その反応式はエステル加水分解の前に停止させた。その粗残渣を逆相HPLC(エックスブリッジ・プレパ・シールド RP18、15分間で20-100%Bの勾配とする;A=H
2O/MeOH+10mM NH
4OAc 90:10;B=H
2O/MeOH+10mM NH
4OAc 10:90)に付して精製し、表記化合物(実施例316、2.9mg、5.31マイクロモル、収率19.33%)を得た。MS(ESI) m/z[M+H]
+=547.1;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.95-7.25(m,11H)、7.20(t,J=7.9Hz,2H)、6.93(brs,2H)、5.49(brs,2H)、4.59(q,J=6.8Hz,2H)、3.73(brs,3H)、1.39(t,J=6.9Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):2.198分間
実施例317:1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
中間体311a(30mg、0.062ミリモル)を含有する小バイアルに、酸化ジブチルスズ(15.32mg、0.062ミリモル)およびトルエン(1mL)を、つづいてTMS-N
3(0.041mL、0.308ミリモル)を添加した。反応混合物を密封し、ブラストシールドの陰で100℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、粗残渣をMeOH(2mL)に溶かした。NaOH(170mg、4.24ミリモル)を、つづいて水(2mL)を加えた。反応混合物を75℃で45分間攪拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、AcOHで中和した。反応混合物を濃縮し、トルエンと2回共沸混合し、次にDMFに再び溶かし、濾過し、逆相HPLC(エックスブリッジ・プレパ・シールド RP18、15分間で20-100%Bの勾配とする;A=H
2O/MeOH+10mM NH
4OAc 90:10;B=H
2O/MeOH+10mM NH
4OAc 10:90)に付して精製し、表記化合物(実施例317、1.6mg、3.24マイクロモル、収率5.73%)を得た。MS(ESI) m/z[M+H]
+=489.1;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.74(d,J=7.5Hz,2H)、7.68(brs,2H)、7.56(s,1H)、7.50-7.42(m,2H)、7.41-7.32(m,1H)、7.27(d,J=6.8Hz,1H)、7.19-6.86(m,6H)、5.40(brs,2H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.126分間
実施例318:1-((2’-カルボキシ-5’-(2-メトキシピリジン-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
中間体313a(18mg、0.038ミリモル)、(2-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(17.24mg、0.113ミリモル)および第2世代XPHOS触媒前駆体(8.87mg、0.011ミリモル)を含有する圧力定格バイアルに、ジオキサン(500μl)を、つづいて2M K
3PO
4(2M水性)(94μl、0.188ミリモル)を添加した。反応混合物を、密封する前に、N
2で2分間スパージに供し65℃で加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、粗残渣をMeOH(1mL)に溶かした。1M NaOH(752μl、0.752ミリモル)を加え、反応物を65℃で1時間攪拌させた。次に反応混合物を5%クエン酸でpH3-4の酸性にし、EtOAc(3x)で抽出した。有機液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その粗残渣をDMFに溶かし、濾過し、逆相HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H
2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:H
2O+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:20分間にわたって20-60%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、表記化合物(実施例318、5.5mg、10.51マイクロモル、収率28.0%)を得た。MS(ESI) m/z[M+H]
+=524.2;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 8.20(brd,J=3.7Hz,1H)、7.83(brd,J=6.4Hz,1H)、7.75(brd,J=7.9Hz,1H)、7.70-7.58(m,2H)、7.54(brd,J=7.0Hz,1H)、7.45(brs,1H)、7.30(brd,J=7.0Hz,2H)、7.18(brs,1H)、7.12-7.07(m,1H)、7.04(brd,J=7.3Hz,2H)、5.69(brs,2H)、4.61(q,J=7.0Hz,2H)、3.87(s,3H)、1.42(brt,J=6.9Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.661分間
実施例319:1-((2’-カルボキシ-5’-(3,3-ジメチルインドリン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
実施例319は、実施例315の合成について記載されるのと同じ操作に従って、3,3-ジメチルインドリンおよび中間体313aより合成され、表記化合物(実施例319、0.6mg、1.068マイクロモル、収率2.84%)を得た。MS(ESI) m/z[M+H]
+=562.1;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.76(brs,1H)、7.48-7.28(m,3H)、7.27-7.08(m,7H)、7.03(brd,J=5.4Hz,1H)、6.90(brs,1H)、6.82(brt,J=6.8Hz,1H)、5.82(brs,2H)、4.55(brd,J=6.7Hz,2H)、3.73(brs,2H)、3.52-3.33(m,2H)、3.17(s,1H)、1.40(brt,J=6.6Hz,3H)、1.28(brs,6H)、1.00(brd,J=6.3Hz,1H);LC-MS 保持時間(方法A4):2.137分間
実施例320:1-((6’-カルボキシ-4’’-(ジメチルカルバモイル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
実施例320は、実施例299bについて記載される操作を用いて、中間体313aおよび(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)ボロン酸より合成され、表記化合物(実施例320、5.9mg、10.47マイクロモル、収率27.9%)を得た。MS(ESI) m/z[M+H]
+=564.0;LC-MS 保持時間(方法A4):1.533分間
実施例321:1-((4’’-(ジメチルカルバモイル)-6’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
中間体321a:1-((6’-シアノ-4’’-(ジメチルカルバモイル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル
中間体321aは、中間体299bを合成するのに使用される操作を用いて、中間体300aおよび(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)ボロン酸より合成され、表記化合物(中間体321a、40mg、0.072ミリモル、収率45.6%)を得た。MS(ESI) m/z[M+H]
+=559.7;LC-MS 保持時間(方法A2):0.97分間
実施例321:1-((4’’-(ジメチルカルバモイル)-6’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
実施例321は、実施例299について記載される操作を用いて、中間体321aより合成され、表記化合物(実施例321、4.9mg、8.12マイクロモル、収率11.34%)を得た。MS(ESI) m/z[M+H]+=604.5;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.81(brd,J=8.2Hz,3H)、7.75-7.57(m,3H)、7.56-7.42(m,3H)、7.30(brd,J=7.9Hz,2H)、7.17(s,1H)、7.05(brd,J=8.2Hz,2H)、5.66(s,2H)、4.57(brd,J=7.0Hz,2H)、2.99(brs,3H)、2.93(brs,3H)、1.38(t,J=7.0Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.479分間
実施例322:1-((5’-(1H-インドール-3-イル)-2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
実施例322は、実施例321について記載される反応式を用いて、中間体313aおよび3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドールより合成され、表記化合物(実施例322、130mg、0.247ミリモル、収率73.2%)を得た。MS(ESI) m/z[M+H]
+=572.2;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 11.57(brs,1H)、8.00-7.79(m,3H)、7.75-7.61(m,3H)、7.55(brd,J=7.6Hz,1H)、7.47(brd,J=8.0Hz,1H)、7.34(brd,J=8.1Hz,2H)、7.25-7.11(m,3H)、7.08(brd,J=8.0Hz,2H)、5.70(s,2H)、4.66-4.56(m,2H)、3.18(s,1H)、2.08(s,1H)、1.41(t,J=7.0Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.722分間
実施例323:(R)-1-((2’-シアノ-5’-(3-メチルピペリジン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル
中間体323a:1-((2’-シアノ-5’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル
I-005(600mg、1.375ミリモル)および2-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(330mg、1.650ミリモル)の4:1 トルエン/EtOH(12mL)中溶液に、K
3PO
4(2M水溶液)(2.063mL、4.13ミリモル)を、つづいてPdCl
2(dppf)(101mg、0.138ミリモル)を添加した。得られた混合物を、密封する前に、N
2で2分間スパージに供し、マイクロ波にて120℃で45分間加熱した。さらなるPdCl
2(dppf)(101mg、0.138ミリモル)を該反応混合物に加え、ついでそれをエバキュエートさせ、N
2(3x)で埋め戻し、マイクロ波にて120℃でさらに45分間攪拌した。次に反応混合物をセライトに付して濃縮し、ISCO(80g カラム 0-100%EtOAc/ヘキサン)に付して精製し、表記化合物(中間体323a、400mg、0.931ミリモル、収率67.7%)を得た。LC-MS:MS(ESI) m/z:430.1(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.77(d,J=7.9Hz,2H)、7.59(d,J=7.7Hz,1H)、7.45(d,J=8.0Hz,2H)、7.23-7.09(m,5H)、5.73(s,2H)、4.73-4.67(m,2H)、3.78(s,3H)、1.51(t,J=7.2Hz,3H)
中間体323b:(R)-1-((2’-シアノ-5’-(3-メチルピペリジン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル
中間体323a(190mg、0.442ミリモル)をDMSO(1475μl)に溶かした。炭酸カリウム(306mg、2.212ミリモル)を、つづいて(R)-3-メチルピペリジン・HCl(132mg、0.973ミリモル)を添加した。反応物を密封し、ブラストシールドの陰で100℃で合計2時間加熱した。反応混合物をEtOAcおよびH
2Oで希釈した。水相をEtOAc(3x)で抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。該粗残渣をISCO(ヘキサン中0-100%EtOAc)に付して精製し、表記化合物(中間体323b、140mg、0.275ミリモル、収率62.2%)を得た。LC-MS(方法A2):1.11分間;[M+H]
+=509.0
実施例323:(R)-1-((2’-シアノ-5’-(3-メチルピペリジン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル
実施例323は、実施例309について記載されるのと同じ操作を用い、中間体323bより合成され、表記化合物(実施例323、3.6mg、6.70マイクロモル、収率7.74%)を得た。MS(ESI) m/z[M+H]+=538.2;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.63(d,J=7.9Hz,1H)、7.50(d,J=7.6Hz,1H)、7.41(d,J=8.5Hz,1H)、7.16(brt,J=7.6Hz,1H)、7.07-6.95(m,3H)、6.90(brd,J=7.9Hz,2H)、6.85-6.66(m,1H)、5.62(s,2H)、4.59(q,J=7.0Hz,2H)、3.73(brs,2H)、2.68(brs,1H)、2.48-2.36(m,1H)、1.80-1.53(m,5H)、1.41(t,J=7.0Hz,3H)、0.90(d,J=6.7Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.559分間
実施例324:(S)-2-エトキシ-1-((5’-(3-メチルピペリジン-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
実施例324は、実施例323について記載されるのと同じ反応式に従って、I-005および(S)-3-メチルピペリジン・HClより合成された。MS(ESI) m/z[M+H]
+=538.0;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.61(d,J=7.8Hz,1H)、7.52(brd,J=7.7Hz,1H)、7.42(d,J=8.6Hz,1H)、7.16(t,J=7.8Hz,2H)、7.07-6.98(m,3H)、6.93(brd,J=8.1Hz,2H)、6.87-6.76(m,1H)、5.64(s,2H)、4.59(q,J=7.0Hz,2H)、3.80-3.66(m,2H)、2.73(brs,1H)、2.48-2.34(m,1H)、1.76(brd,J=12.7Hz,1H)、1.74-1.63(m,2H)、1.55(brd,J=12.0Hz,1H)、1.40(t,J=7.1Hz,3H)、1.17-1.01(m,1H)、0.91(d,J=6.6Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.561分間
実施例325:(R)-2-エトキシ-1-((5’-(3-メチルピペリジン-1-イル)-2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
実施例325は、実施例299を合成するのに使用されるのと同じ操作に従って、中間体323bより合成され、表記化合物(実施例325、3.4mg、6.14マイクロモル、収率2.403%)を得た。LC-MS(方法A4):1.745分間;[M+H]
+=554.3
実施例326:2-エトキシ-1-((5’-(キノリン-3-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
中間体326a:1-((2’-シアノ-5’-(キノリン-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル
中間体300a(75mg、0.168 m mol)および第2世代XPHOS触媒前駆体(33.1mg、0.042ミリモル)を含有する圧力定格バイアルに、ジオキサン(2000μl)を、つづいて2M K
3PO
4(2M水性)(168μl、0.336ミリモル)を添加した。反応混合物を、密封する前に、エバキュエートさせ、N
2(3x)で埋め戻し、85℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、セライトに付して濃縮し、ISCO(ヘキサン中0-100%EtOAc)に付して精製し、表記化合物(中間体326a、50mg、0.093ミリモル、収率55.2%)を得た。LC-MS(方法A2):0.91分間;[M+H]
+=539.0
実施例326:2-エトキシ-1-((5’-(キノリン-3-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
実施例326は、実施例309を合成するのに使用されるのと同じ操作を用い、中間体326aより合成され、表記化合物(実施例326、18mg、0.032ミリモル、収率34.2%)を得た。MS(ESI) m/z[M+H]
+=568.0;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 9.38(d,J=1.8Hz,1H)、8.91-8.77(m,1H)、8.13-8.04(m,3H)、7.98(s,1H)、7.87-7.78(m,2H)、7.72-7.63(m,2H)、7.56(d,J=7.6Hz,1H)、7.25-7.11(m,3H)、6.99(brd,J=7.9Hz,2H)、5.67(s,2H)、4.60(q,J=7.0Hz,2H)、3.01(s,1H)、1.41(t,J=7.2Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.324分間
実施例327:1-((5’-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
実施例327は、実施例326について記載されるのと同じ反応式に従って、中間体300aおよび1-(ジフルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールより合成され、表記化合物(実施例327、20mg、0.036ミリモル、収率35.1%)を得た。MS(ESI) m/z[M+H]
+=557.3;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 8.78(s,1H)、8.33(s,1H)、7.96(s,1H)、7.79(s,1H)、7.71-7.65(m,1H)、7.63-7.57(m,2H)、7.52(brd,J=7.6Hz,1H)、7.42(brd,J=7.6Hz,1H)、7.13-7.02(m,3H)、6.92(brd,J=7.6Hz,2H)、5.68(s,2H)、4.58(q,J=6.7Hz,2H)、1.42(t,J=7.0Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.490分間
実施例328:2-エトキシ-1-((5’-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
実施例328は、実施例326について記載されるのと同じ反応式に従って、中間体300aおよび(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸より合成され、表記化合物(実施例328、0.8mg、0.0014ミリモル、収率1.6%)を得た。MS(ESI) m/z[M+H]
+=562.2;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 8.51-8.37(m,1H)、8.03(s,1H)、7.84(d,J=7.9Hz,1H)、7.75-7.65(m,3H)、7.55(d,J=7.6Hz,1H)、7.19(s,1H)、7.11(brd,J=8.2Hz,2H)、6.96(brd,J=7.9Hz,2H)、5.65(s,2H)、4.59(d,J=7.0Hz,2H)、3.93(s,3H)、2.21(s,3H)、1.40(t,J=7.0Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.814分間
実施例329:2-エトキシ-1-((5’-(2-メトキシピリジン-3-イル)-2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
実施例329は、実施例321について記載される反応式を用いて、中間体300aおよび2-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンより合成され、表記化合物(実施例329、6.9mg、0.012ミリモル、17.3%)を得た。MS(ESI) m/z[M+H]
+=564.2;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 8.19(brd,J=4.6Hz,1H)、7.83(brd,J=7.3Hz,1H)、7.73-7.57(m,3H)、7.53(s,2H)、7.26(brd,J=7.6Hz,2H)、7.17(brs,1H)、7.12-7.07(m,1H)、7.04(brd,J=7.9Hz,2H)、5.66(brs,2H)、4.62-4.50(m,2H)、3.86(s,2H)、2.57-2.54(m,2H)、1.37(t,J=7.0Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.730分間
実施例330:2-エトキシ-1-((5’-フェノキシ-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
中間体330a:1-(4-ブロモベンジル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル
2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル(1.00g、4.54ミリモル)を含有する50mLの圧力バイアルバイアルに、2-プロパノール(15mL)および炭酸カリウム(1.25g、9.08ミリモル)を添加し、該混合物を30℃で5分間加熱した。この混合物に、1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼン(1.19g、4.77ミリモル)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.084g、0.23ミリモル)を添加し、反応温度を45℃に上げた。60分後、さらなる15mLの2-プロパノールを加え、該反応物をその同じ温度でさらに90分間攪拌した。反応混合物を冷却し、EtOAc(200mL)およびH
2O(50mL)で希釈し、層を分離し、有機相を洗浄(ブライン)し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)させ、濾過し、蒸発させた。その残渣をシリカゲル(15g)に対してドライパックに供し、40グラムのカラム(ISCO/0-60%EtOAc-ヘキサン)に付して精製し、表記化合物(1.50g、3.86ミリモル、収率85%)を淡黄色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.38分間;[M+H]
+=389.0;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 7.73(dd,J=7.8、1.2Hz,1H)、7.58(dd,J=7.8、1.2Hz,1H)、7.33-7.39(m,2H)、7.18(t,J=8.0Hz,1H)、6.87(m,J=8.6Hz,2H)、5.58(s,2H)、4.65(q,J=7.2Hz,2H)、3.76(s,3H)、1.47(t,J=7.0Hz,3H)
中間体330b:1-((2’-シアノ-5’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル
中間体330a(0.750g、1.93ミリモル)および4-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(0.952g、3.85ミリモル)を含有する20mLの圧力容器において、エタノール/トルエン(10mL、1:9)および2M水性 Na
2CO
3(2.89mL、5.78ミリモル)を添加した。該混合物をArの流れで10分間パージし、次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.223g、0.193ミリモル)を添加した。該バイアルを密封し、該混合物を110℃で3時間加熱した。
その混合物を冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、次にそれを洗浄(H2O、ブライン)し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、蒸発させた。その残渣をシリカゲルに対してドライパックに供し、25グラムのカラム(ISCO/0~30%EtOAc/ヘキサン)のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(0.800g、1.86ミリモル、収率97%)をオフホワイトの固体として得た。LC-MS(方法H):1.36分間;[M+H]+=430.1;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.03(dd,J=8.6、5.9Hz,1H)、7.71(dd,J=7.8、1.2Hz,1H)、7.53(m,J=8.2Hz,2H)、7.40-7.51(m,3H)、7.20(t,J=7.8Hz,1H)、7.09(m,J=8.2Hz,2H)、5.58(s,2H)、4.62(q,J=7.0Hz,2H)、3.70(s,3H)、1.40(t,J=7.0Hz,3H)
中間体330c:1-((2’-シアノ-5’-フェノキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル
中間体330b(0.050g、0.116ミリモル)のDMF(2mL)中溶液に、フェノール(0.022g、0.233ミリモル)および炭酸セシウム(0.114g、0.349ミリモル)を添加し、該混合物を100℃で18時間攪拌した。室温に冷却した後、ジメチルスルホキシド(3.5mL)およびギ酸(0.044mL、1.16ミリモル)を添加し、該混合物を濾過した。表記化合物は、逆相HPLC(方法F、修飾剤としてギ酸を用いる)により単離され、白色の固体(0.043g、0.085ミリモル、収率73%)を得た。LC-MS(方法H):1.47分間;[M+H]
+=504.1;HRMS(ESI):C
31H
26N
3O
4として [M+H]
+ m/z 計算値:504.1918;測定値:504.1909
実施例330:2-エトキシ-1-((5’-フェノキシ-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
中間体330c(0.033g、0.066ミリモル)のo-キシレン(3mL)中混合物に、アジドトリブチルスズ(0.054mL、0.197ミリモル)を添加し、その反応容器を密封し、該混合物を140℃で6日間加熱した。次に揮発物を減圧下で除去し、エタノール(3mL)を、つづいて2M水性LiOH(0.492mL、0.963ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温であえ20時間攪拌し、次に揮発物を蒸発させ、EtOAc(3mL)を添加して二相混合物を得、それを約1000gで遠心分離に付した。上澄みを取り出し、白色の残渣をH2O(3mL)に溶かし、AcOH(0.075mL、1.31ミリモル)を加えた。得られた懸濁液を約1000gで遠心分離に付し、次に上澄みを取り出し、固体の残渣をDMSO(3mL)に溶かし、その溶液を逆相HPLCによる精製(方法F、ギ酸を修飾剤として使用)に供し、表記化合物(0.025g、0.047ミリモル、収率71%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.44分間;[M+H]+=533.1;HRMS(ESI):C30H25N6O4として [M+H]+ m/z 計算値:533.1932;測定値:533.1931;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 13.25(brs,2H)、7.64(dd,J=7.6、6.1Hz,2H)、7.52(d,J=7.8Hz,1H)、7.38-7.48(m,2H)、7.06-7.26(m,5H)、7.03(brs,1H)、6.99(m,J=7.8Hz,2H)、6.91(m,J=8.2Hz,2H)、5.61(s,2H)、4.56(q,J=7.0Hz,2H)、1.36(t,J=7.0Hz,3H)
次の実施例は、実施例300の合成について上記されるような方法を用い、中間体330bおよび適切なフェノール、ヒドロキシピリジンまたはアナログより同様にして製造された。分析性LC-MS注入操作を用いて、最終の純度を決定し、その保持時間が、各化合物について、方法A1、方法A2または方法Hによって測定されるものとして報告されている。
実施例343:1-((5’-(シクロヘキシルオキシ)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
中間体343a:2-エトキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル
表記化合物は、中間体330aの合成について記載される方法と同様の方法にて、2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル(1.00g、4.54ミリモル)と2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.44g、4.77ミリモル)との反応によって製造され、黄色の固体として得られた(1.44g、3.31ミリモル、収率72%)。LC-MS(方法H):1.42分間;[M+H]
+=437.2;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 7.73(dd,J=8.0、1.0Hz,1H)、7.67(m,J=8.2Hz,2H)、7.53(dd,J=7.8、1.2Hz,1H)、7.16(t,J=7.8Hz,1H)、6.96(m,J=8.2Hz,2H)、5.63(s,2H)、4.65(q,J=7.0Hz,2H)、3.72(s,3H)、1.46(t,J=7.0Hz,3H)、1.31(s,12H)
中間体343b:1-((2’-シアノ-5’-(シクロヘキシルオキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル
表記化合物は、中間体330bの合成について記載される方法と同様の方法にて、2-エトキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル(中間体343a、0.100g、0.229ミリモル)を2-ブロモ-4-(シクロヘキシルオキシ)ベンゾニトリル(中間体209a、0.128g、0.458ミリモル)と反応させることにより製造され、オフホワイトの固体として得られた(0.100mg、0.196ミリモル、収率86%)。LC-MS(方法H):1.58分間;[M+H]
+=510.1;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.80(d,J=8.6Hz,1H)、7.68-7.74(m,1H)、7.41-7.56(m,4H)、7.32-7.40(m,1H)、7.20(t,J=7.8Hz,1H)、7.03-7.12(m,3H)、7.02(d,J=2.3Hz,1H)、5.57(s,2H)、4.62(q,J=7.0Hz,2H)、4.55(dt,J=8.3、4.3Hz,1H)、3.71(s,3H)、1.86-1.97(m,2H)、1.68(dd,J=9.2、3.3Hz,2H)、1.41(t,J=7.0Hz,3H)、1.31-1.59(m,4H)、1.14-1.30(m,2H)
実施例343:1-((5’-(シクロヘキシルオキシ)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
表記化合物は、実施例330の合成について記載される方法に従って、中間体343b(0.050g、0.098ミリモル)より製造され、白色の固体として得られた(0.020g、0.037ミリモル、収率37%)。LC-MS(方法H):1.36分間;[M+H]+=539.2;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 13.16(brs,1H)、7.66(d,J=7.8Hz,1H)、7.45-7.57(m,2H)、7.17(t,J=7.8Hz,1H)、7.10(dd,J=8.6、2.3Hz,1H)、6.98-7.04(m,2H)、6.88-6.98(m,3H)、5.62(s,2H)、4.57(q,J=7.0Hz,2H)、4.46-4.54(m,1H)、1.86-2.00(m,2H)、1.62-1.77(m,2H)、1.32-1.55(m,4H)、1.38(t,J=7.0Hz,3H)、1.21-1.31(m,2H)
実施例344:2-エトキシ-1-((5’-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
中間体344a:1-((5’-アジド-2’-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル
表記化合物は、中間体330cの合成について報告される条件と同様の条件を用いて、1-((2’-シアノ-5’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル(中間体330b、0.100g、0.233ミリモル)をアジ化ナトリウム(0.030g、0.466ミリモル)を反応させることにより製造され、白色の固体(0.048g、0.11ミリモル、収率45%)を得た。LC-MS(方法H):1.36分間;[M+H]
+=539.2;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.94(d,J=8.2Hz,1H)、7.71(dd,J=8.0、1.0Hz,1H)、7.52(m,J=8.2Hz,2H)、7.47(dd,J=7.8、0.8Hz,1H)、7.28(dd,J=8.2、2.3Hz,1H)、7.24(d,J=2.3Hz,1H)、7.20(t,J=7.8Hz,1H)、7.09(m,J=8.2Hz,2H)、5.58(s,2H)、4.62(q,J=7.0Hz,2H)、3.70(s,3H)、1.41(t,J=7.0Hz,3H)
中間体344b:1-((2’-シアノ-5’-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸メチル
中間体344a(0.044g、0.097ミリモル)の2-メチルプロパン-2-オール(2mL)およびH
2O(2mL)中混合物に、3-メチルブタ-1-イン(0.076mL、0.97ミリモル)、硫酸銅(II)5水和物(0.005g、0.019ミリモル)およびナトリウム(R)-5-((S)-1,2-ジヒドロキシエチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-オラート(0.004g、0.019ミリモル)を添加し、該混合物を室温で18時間、ついで65℃で24時間加熱した。得られた混合物に、別の部分の硫酸銅(II)5水和物(0.005g、0.019ミリモル)およびナトリウム(R)-5-((S)-1,2-ジヒドロキシエチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-オラート(0.004g、0.019ミリモル)を添加し、65℃でさらに24時間にわたって加熱を続けた。該混合物を冷却し、そこにH
2O(3mL)、ブライン(2mL)およびtert-ブチルメチルエーテル(10mL)を添加した。有機相を分離し、水相をtert-ブチルメチルエーテル(5mL)で再び抽出した。有機抽出液を合わせ、蒸発させ、残渣をDMSO(3mL)に溶かし、混合物を濾過した。濾液を逆相HPLC精製(方法F、ギ酸を修飾剤として使用)に供し、表記化合物(0.035g、0.067ミリモル、収率69%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.37分間;[M+H]
+=521.2;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 8.83(s,1H)、8.11-8.20(m,2H)、8.09(d,J=1.6Hz,1H)、7.72(dd,J=7.8、1.2Hz,1H)、7.62(m,J=8.2Hz,2H)、7.48(dd,J=7.8、0.8Hz,1H)、7.21(t,J=7.8Hz,1H)、7.13(m,J=8.2Hz,2H)、5.60(s,2H)、4.63(q,J=7.0Hz,2H)、3.73(s,3H)、3.06(dt,J=13.9、6.7Hz,1H)、1.42(t,J=7.0Hz,3H)、1.29(d,J=7.0Hz,6H)
実施例344:2-エトキシ-1-((5’-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
中間体344b(0.035g、0.061ミリモル)を、実施例330の合成について記載される方法に従って、反応させ、表記化合物(0.015g、0.027ミリモル、収率44%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.27分間;[M+H]+=550.2;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.78(s,1H)、8.10(d,J=7.8Hz,1H)、7.96(brs,1H)、7.85(d,J=8.6Hz,1H)、7.66(d,J=7.8Hz,1H)、7.54(d,J=7.0Hz,1H)、7.17(t,J=7.8Hz,1H)、7.11(m,J=7.8Hz,2H)、6.96(m,J=7.4Hz,2H)、5.65(brs,2H)、4.58(q,J=7.0Hz,2H)、3.05(tt,J=13.8、6.7Hz,1H)、1.39(t,J=7.0Hz,3H)、1.29(d,J=7.0Hz,6H)
実施例345:1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸・TFA塩
中間体345a:2-ブチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド
2-ブチル-4-クロロ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド(035a 2g、4.97ミリモル)をMeOH(100mL)に溶かした。KOAc(0.585g、5.96ミリモル)を、つづいてデグサ(Degussa)Pd-C(0.264g、0.248ミリモル)を添加した。反応混合物をエバキュエートさせ、水素(1atm)で埋め戻し、室温で1時間45分間攪拌した。次に反応混合物をエバキュエートさせ、N
2で埋め戻し、セライトパッドを通して濾過し、それをMeOHで洗浄した。MeOHを真空下で濃縮した。次にその残渣をEtOAcに懸濁させ、H
2O(2x)、ブライン(1x)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて表記化合物(345a、3.8g、9.60ミリモル、収率97%)を得た。LC-MS(方法A2):0.84分間;[M+H]
+=369.15;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 9.79-9.76(m,1H)、9.69(s,1H)、7.81(s,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,2H)、7.02(d,J=8.0Hz,2H)、5.62(s,2H)、5.60-5.59(m,1H)、2.68-2.63(m,2H)、1.76-1.65(m,2H)、1.40-1.37(m,2H)、1.37-1.33(m,12H)、0.94-0.85(m,3H)
中間体345b:4’’-((2-ブチル-5-ホルミル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル
2-ブチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド(345a、1200mg、3.26ミリモル)、3-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル(766mg、3.58ミリモル)および第2世代xphos触媒前駆体(128mg、0.163ミリモル)を、ジオキサン(16mL)に、つづいて2M K
3PO
4(2M水溶液)(3.3mL、6.52ミリモル)に溶かした。反応混合物をエバキュエートさせ、N
2(3x)で埋め戻し、ついで85℃で15時間加熱した。次に反応混合物をセライトに付して濃縮し、ISCO(0-100%EtOAc/ヘキサン)に付して精製し、表記化合物(345b、0.8g、1.907ミリモル、収率52.3%)を得た。LC-MS:MS(ESI) m/z:420.1(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 9.72(s,1H)、7.85(t,J=4.0Hz,2H)、7.74-7.57(m,6H)、7.55-7.43(m,3H)、7.19(d,J=8.3Hz,2H)、5.68(s,2H)、2.80-2.70(m,2H)、1.77(t,J=7.7Hz,2H)、1.47-1.35(m,2H)、0.94(t,J=7.4Hz,3H)
中間体345c:2-ブチル-1-((6’-シアノ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
4’’-((2-ブチル-5-ホルミル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル(345b、1.5g、3.58ミリモル)および2M 2-メチルブタ-2-エン/THF(7.15mL、14.30ミリモル)を1-ブタノール(20mL)に溶かした。水(20mL)を、つづいてリン酸二水素ナトリウム(1.287g、10.73ミリモル)および亜塩素酸ナトリウム(0.970g、10.73ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌させた。次に該反応混合物を0℃に冷却し、10%水性亜硫酸ナトリウム(31.5g、25.03ミリモル)でクエンチさせた。反応混合物を室温で10分間攪拌させ、次にEtOAc(3x)で抽出した。次に有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて2-ブチル-1-((6’-シアノ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(345c、1.17g、2.176ミリモル、収率60.9%)を得た。LC-MS(方法A2):0.84分間;[M+H]
+=436.10
実施例345:1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸・TFA塩
2-ブチル-1-((6’-シアノ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(345c、485mg、0.902ミリモル)含有の小バイアルに、酸化ジブチルスズ(225mg、0.902ミリモル)およびトルエン(20mL)を、つづいてTMS-N3(0.599mL、4.51ミリモル)を添加した。反応混合物を密封し、100℃で18時間加熱した。次に反応混合物をヘキサンで希釈し、セライトを添加した。該混合物を濾過し、ヘキサンで洗浄した。次にセライトを逆相ISCO(0-100%Bとする;A=H2O/ACN/TFA 90:10:0.1;B=ACN/H2O/TFA 90:10:0.1)を用いて精製し、表記化合物(実施例345、834mg、1.196ミリモル、収率66.3%)を得た。LC-MS(方法A4):1.599分間;[M+H]+=479.0;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.75(d,J=7.6Hz,2H)、7.69(q,J=7.9Hz,2H)、7.58(s,2H)、7.48(t,J=7.5Hz,2H)、7.42-7.35(m,1H)、7.16(d,J=7.9Hz,2H)、6.89(d,J=7.9Hz,2H)、5.59(s,2H)、2.58(t,J=7.5Hz,2H)、1.54(quin,J=7.5Hz,2H)、1.36-1.18(m,2H)、0.81(t,J=7.3Hz,3H)
実施例346:1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-N-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド
(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタナミン(116mg、1.041ミリモル)、1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(実施例345、200mg、0.347ミリモル)、およびヒューニッヒ塩基(224mg、1.734ミリモル)をDMF(5mL)に溶かした。HATU(264mg、0.694ミリモル)を加え、その反応混合物を室温で18時間攪拌させた。次に該反応混合物を濾過し、分取性HPLC(エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;移動相B:95:5 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;勾配:20分間にわたって13-53%Bとし、次に100%Bで6分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、表記化合物(実施例346、128.1mg、0.217ミリモル、収率62.7%)を得た。LC-MS(方法A4):1.542分間;[M+H]
+=572.4;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 8.46(brt,J=5.7Hz,1H)、7.82-7.69(m,4H)、7.68-7.62(m,1H)、7.56-7.46(m,4H)、7.45-7.37(m,1H)、7.28(s,1H)、7.22-7.12(m,J=8.1Hz,2H)、7.02-6.87(m,J=8.1Hz,2H)、5.63(s,2H)、4.22(d,J=5.8Hz,2H)、2.59-2.53(m,5H)、1.56(quin,J=7.5Hz,2H)、1.34-1.23(m,2H)、0.84(t,J=7.4Hz,3H)
次の実施例は、実施例346について上記されるように、実施例345より同様にして製造された。
実施例381:1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-N,N-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド
実施例381は、実施例346の合成について使用されるのと同様の操作を用い、実施例384およびジメチルアミンより合成されたが、カップリング剤としてHATUの代わりにT3Pを用いた。LC-MS(方法A4):1.976分間;[M+H]
+=540.2;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.87-7.69(m,4H)、7.64(s,1H)、7.54-7.46(m,2H)、7.45-7.37(m,1H)、7.18(d,J=7.9Hz,2H)、6.97(d,J=7.9Hz,2H)、5.15(brs,2H)、2.81(s,3H)、2.71-2.67(m,2H)、2.65(brs,3H)、1.67-1.54(m,2H)、1.40-1.26(m,2H)、0.87(t,J=7.3Hz,3H)
実施例382:1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-N-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド
実施例382は、実施例381について記載されるのと同じ操作を用い、MeOH中2Mメタナミンおよび実施例345より合成され、表記化合物(実施例382、2.9mg、5.90マイクロモル、収率7.43%)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)
+=492.1;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 8.21(d,J=4.6Hz,1H)、7.81-7.74(m,3H)、7.73-7.68(m,1H)、7.65(s,1H)、7.55-7.45(m,3H)、7.41(d,J=7.3Hz,1H)、7.15(d,J=7.9Hz,2H)、6.91(d,J=7.9Hz,2H)、5.63(s,2H)、2.70(d,J=4.6Hz,3H)、2.53(brs,2H)、1.59-1.46(m,2H)、1.31-1.18(m,2H)、0.81(t,J=7.3Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.536分間
実施例383:1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-N,N-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド
実施例383は、実施例381について記載されるのと同じ操作を用いて、MeOH中2Mジメチルアミンおよび実施例345より合成され、表記化合物(実施例383、6.2mg、0.012ミリモル、収率15.44%)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)
+=506.1;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.78(d,J=7.3Hz,3H)、7.72(d,J=7.9Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.60(s,1H)、7.53-7.46(m,2H)、7.44-7.36(m,1H)、7.20(d,J=7.9Hz,2H)、7.10(d,J=7.9Hz,2H)、5.19(s,2H)、2.59(t,J=7.6Hz,2H)、1.61-1.48(m,2H)、1.36-1.26(m,2H)、0.84(t,J=7.3Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.541分間
実施例384:1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
中間体384a:4’-((2-ブチル-4-クロロ-5-ホルミル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
2-ブチル-4-クロロ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド(035a、1.4g、3.48ミリモル)、4-クロロ-2-ヨードベンゾニトリル(1.007g、3.82ミリモル)および2M K
3PO
4(2M水性)(3.48ml、6.95ミリモル)を含有するマイクロ波用バイアルに、4:1 トルエン/エタノール(11.59ml)を、つづいてPdCl
2(dppf)(0.382g、0.521ミリモル)を添加した。該反応混合物を、密封する前に、N
2で2分間スパージに供し、マイクロ波にて120℃で30分間加熱した。反応混合物をセライトに付して濃縮し、ISCO(0-100%EtOAc/ヘキサン)に付して精製し、表記化合物(384a、1.1g、2.67ミリモル、収率77%)を得た。LC-MS:MS(ESI) m/z:412.00(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 9.80(s,1H)、7.72(d,J=8.5Hz,1H)、7.54(d,J=8.3Hz,2H)、7.51(d,J=1.9Hz,1H)、7.49-7.42(m,1H)、7.21(d,J=8.3Hz,2H)、5.64(s,2H)、2.69(d,J=8.0Hz,2H)、1.81-1.67(m,2H)、1.47-1.35(m,2H)、0.93(t,J=7.3Hz,3H)
中間体384b:2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-クロロ-2’-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
4’-((2-ブチル-4-クロロ-5-ホルミル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(384a、4.37g、10.6ミリモル)をH
2O(20mL)/1-ブタノール(20mL)に溶かした。該反応混合物を0℃に冷却した。THF中2M 2-メチルブタ-2-エン(15.90mL、31.8ミリモル)を反応混合物に加え、つづいてリン酸二水素ナトリウム(2.54g、21.20ミリモル)を、次に亜塩素酸ナトリウム(1.917g、21.20ミリモル)を0℃で添加した。該反応混合物を室温まで加温させ、室温で4日間攪拌した。次に反応混合物を0℃で10%水性亜硫酸ナトリウム(53.4g、42.4ミリモル)を用いてクエンチさせ、ついで室温で30分間攪拌させた。次に反応混合物をEtOAcおよびH
2Oで希釈した。水相をEtOAc(3x)で洗浄した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて表記化合物である2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-クロロ-2’-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(384b)を得た。生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。LC-MS(方法A2):0.96分間;[M+H]
+=428.0
中間体384c:2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-クロロ-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-クロロ-2’-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(384b、0.600g、1.401ミリモル)を含有する40mLの圧力定格バイアルに、酸化ジブチルスズ(0.349g、1.401ミリモル)およびトルエン(20.01ml)を、つづいてTMS-N
3(0.930ml、7.00ミリモル)を加えた。反応混合物を密封し、ブラストシールドの陰で100℃で一夜加熱した。反応混合物をヘキサンで希釈し、固体を濾過して表記化合物(384c)を得た。生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。LC-MS:MS(ESI) m/z:471.0(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.58(d,J=8.2Hz,1H)、7.42(dd,J=8.2、2.1Hz,1H)、7.36-7.24(m,1H)、7.07(brd,J=8.2Hz,2H)、6.88(brd,J=7.9Hz,2H)、5.66(brs,2H)、2.89(brd,J=7.3Hz,2H)、1.56-1.39(m,J=7.5、7.5Hz,2H)、1.32-1.19(m,2H)、0.80(t,J=7.5Hz,3H)
中間体384d:2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-クロロ-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-クロロ-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(384c、2.46g、5.22ミリモル)をTHF(52.2ml)に溶かした。TEA(2.182ml、15.66ミリモル)を、つづいてトリチル-Cl(2.182g、7.83ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌させた。1M LiOH(15.66ml、15.66ミリモル)を次に添加し、該反応混合物を室温で20分間攪拌させた。次に該反応混合物をセライトに付して濃縮し、ISCO(0-20%MeOH/DCM)に付して精製し、表記化合物(384d、1.88g、2.63ミリモル、収率50.5%)を得た。LC-MS:MS(ESI) m/z:713.3(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.98-7.84(m,1H)、7.56-7.31(m,10H)、7.12-7.07(m,3H)、6.93(d,J=8.0Hz,6H)、6.80(d,J=8.3Hz,2H)、5.46(s,2H)、2.55(t,J=7.7Hz,2H)、1.78-1.67(m,2H)、1.36-1.23(m,2H)、0.96-0.81(m,3H)
中間体384e:2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-クロロ-2’-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸リチウム
2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-クロロ-2’-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(384d、1.88g、2.63ミリモル)をTHF(15mL)に溶かした。1M LiOH(2.90mL、2.90ミリモル)を添加し、該反応混合物を室温で1時間攪拌させた。次に反応混合物を濃縮し、トルエン(3x)と共沸混合させ、表記化合物(384e)を得た。生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。LC-MS(方法A2):1.20分間;[M+H]
+=713.2
実施例384:1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-クロロ-2’-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸リチウム(384e、71mg、0.099ミリモル)、第2世代xphos触媒前駆体(15.53mg、0.020ミリモル)およびフェニルボロン酸(48mg、0.40ミリモル)を含有する圧力定格バイアルに、ジオキサン(1000μl)を、つづいて2M K3PO4(2M水性)(99μl、0.197ミリモル)を添加した。反応混合物を、密封する前に、N2で2分間スパージに供し、65℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、その粗残渣をDCM(4mL)に溶かした。TFA(7.60μl、0.099ミリモル)を、つづいてトリエチルシラン(15.76μl、0.099ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌させた。次に該反応混合物を濃縮し、DMFに溶かし、濾過し、分取性LC-MS(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:20分間にわたって30-70%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、表記化合物(実施例384、14.5mg、0.028ミリモル、収率28.6%)を得た。LC-MS(方法A4):1.989分間;[M+H]+=513.2;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.86(d,J=7.9Hz,1H)、7.81(d,J=7.6Hz,2H)、7.75(d,J=5.8Hz,2H)、7.55-7.48(m,2H)、7.44(d,J=7.3Hz,1H)、7.19(d,J=7.9Hz,2H)、6.99(d,J=7.9Hz,2H)、5.61(s,2H)、2.59(t,J=7.6Hz,2H)、1.53(t,J=7.3Hz,2H)、1.36-1.19(m,2H)、0.82(t,J=7.2Hz,3H)
次の実施例は、実施例384について上記されるように、中間体384eおよび適切なボロン酸またはピナコールボロナートより同様にして製造された。
実施例392:1-((5’-(1H-インドール-4-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
実施例392は、実施例384と同様の方法にて製造されたが、10当量のTFAを用いたに過ぎず、DCMの代わりに溶媒としてMeOHを用いた。LC-MS(方法A4):1.757分間;[M+H]
+=552.1;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 11.36(brs,1H)、7.88(brd,J=7.9Hz,1H)、7.82-7.73(m,2H)、7.54-7.41(m,2H)、7.28-7.15(m,4H)、7.09-6.93(m,2H)、6.64(brs,1H)、5.61(s,2H)、3.18(s,1H)、2.59(s,2H)、1.54-1.44(m,2H)、1.34-1.14(m,J=7.3Hz,2H)、0.80(t,J=7.3Hz,3H)
実施例393:1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド
1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸・TFA塩(実施例384、16mg、0.026ミリモル)をTHF(2mL)に溶かした。CDI(62.1mg、0.383ミリモル)を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌させた。次に水酸化アンモニウム(0.142mL、1.276ミリモル)を加え、反応物を室温で1時間攪拌させた。反応混合物を濃縮し、DMFに溶かし、濾過し、分取性LC-MS(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;移動相B:95:5 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0%B~100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1mL/分)に付して精製し、表記化合物(実施例393、10.3mg、0.020ミリモル、収率79%)を得た。LC-MS(方法A4):1.956分間;[M+H]
+=512.0;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.89-7.69(m,5H)、7.54-7.47(m,2H)、7.46-7.39(m,1H)、7.18(d,J=7.7Hz,2H)、7.01(d,J=7.7Hz,2H)、5.54(s,2H)、2.57-2.52(m,2H)、1.55-1.40(m,2H)、1.34-1.18(m,2H)、0.81(t,J=7.2Hz,3H)
実施例394:2-ブチル-4-クロロ-1-((6’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド
実施例394は、実施例393を合成するのに使用される操作を用いて、実施例404より合成され、表記化合物(実施例394、2.3mg、4.36マイクロモル、収率4.13%)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)
+=528.0;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.83-7.76(m,3H)、7.74-7.65(m,3H)、7.54-7.47(m,2H)、7.46-7.34(m,4H)、7.12(d,J=7.9Hz,2H)、5.58(s,2H)、2.61-2.56(m,2H)、1.50(t,J=7.3Hz,2H)、1.31-1.18(m,2H)、0.81(t,J=7.3Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):2.113分間
実施例395:1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル
中間体395a:4-エチル-2-プロピル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル
2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(272mg、0.917ミリモル)、メチル 4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(150mg、0.764ミリモル)を0℃でDMF(10mL)に溶かした。鉱油中60%水素化ナトリウム(33.6mg、0.841ミリモル)を該反応混合物に加え、それを室温で15時間攪拌させた。反応混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチさせた。水層をEtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その残渣をISCO(ヘキサン中0-100%EtOAc)に付して精製し、表記化合物(395a、100mg、0.243ミリモル、収率31.7%)を得た。LC-MS(方法A2):0.85分間;[M+H]
+=413.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.75(d,J=8.0Hz,2H)、6.95(d,J=7.7Hz,2H)、5.54(s,2H)、3.76(s,3H)、2.91(q,J=7.5Hz,2H)、2.65-2.53(m,2H)、1.77-1.62(m,2H)、1.26(t,J=7.4Hz,3H)、0.94(t,J=7.4Hz,3H)
中間体395b:1-((6’-シアノ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル
4-エチル-2-プロピル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル(395a,100mg、0.243ミリモル)および3-ブロモ-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル(032a、120mg、0.315ミリモル)のジオキサン(3mL)中溶液に、K
3PO
4(2M水溶液)(0.364mL、0.728ミリモル)を、つづいてPdCl
2(dppf)(17.75mg、0.024ミリモル)を添加した。得られた混合物を、密封する前に、N
2で2分間スパージに供し、マイクロ波にて120℃で45分間加熱した。該反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、その残渣をISCO(ヘキサン中0-100%EtOAc)に付して精製し、表記化合物(395b、70mg、0.151ミリモル、収率62.3%)を得た。LC-MS(方法A2):0.91分間;[M+H]
+=464.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.88-7.81(m,1H)、7.72-7.71(m,1H)、7.69-7.66(m,1H)、7.66-7.63(m,2H)、7.60-7.56(m,2H)、7.53-7.47(m,2H)、7.48-7.44(m,1H)、7.18-7.09(m,2H)、3.82(s,3H)、3.04-2.86(m,2H)、2.77-2.60(m,2H)、1.82-1.70(m,2H)、1.34-1.20(m,3H)、1.05-0.95(m,3H)
実施例395:1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル
実施例395は、実施例345について記載される操作を用いて、395bより合成された。その粗残渣を逆相HPLC(エックスブリッジ・プレパ・シールド RP18、15分間で20-100%Bの勾配とする;A=H2O/MeOH+10mM NH4OAc 90:10;B=H2O/MeOH+10mM NH4OAc 10:90)に付して精製し、表記化合物(実施例395、4.5mg、0.0086ミリモル、29.8%)を得た。LC-MS(方法A4):1.788分間;[M+H]+=521.1;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.86-7.74(m,3H)、7.71-7.63(m,2H)、7.54-7.45(m,2H)、7.41(d,J=7.3Hz,1H)、7.14(d,J=8.2Hz,2H)、6.88(d,J=7.9Hz,2H)、5.50(s,2H)、4.15(q,J=7.0Hz,2H)、2.77(q,J=7.3Hz,2H)、2.58-2.55(m,2H)、1.62-1.44(m,2H)、1.24-1.09(m,6H)、0.84(t,J=7.3Hz,3H)
実施例396:1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(実施例395、130mg、0.250ミリモル)を1M NaOH(1.248mL、1.248ミリモル)/MeOH(1.2mL)に溶かした。反応混合物を密封し、100℃で2時間攪拌した。次に反応混合物を10%クエン酸で酸性にし、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その残渣をMeOHに再び溶かし、濾過し、逆相HPLC(エックスブリッジ・プレパ・シールド RP18、15分間で20-100%Bの勾配とする;A=H
2O/MeOH+10mM NH
4OAc 90:10;B=H
2O/MeOH+10mM NH
4OAc 10:90)に付して精製し、表記化合物(実施例396、65mg、0.132ミリモル、収率52.8%)を得た。LC-MS(方法A4):1.630分間;[M+H]
+=493.1;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.86-7.61(m,5H)、7.53-7.36(m,3H)、7.17(d,J=7.6Hz,2H)、6.89(d,J=7.6Hz,2H)、5.55(brs,2H)、2.80(q,J=7.3Hz,2H)、2.50-2.47(m,2H)、1.66-1.52(m,2H)、1.15(t,J=7.3Hz,3H)、0.88(t,J=7.3Hz,3H)
実施例397:1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-4-エチル-2-プロピル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド
実施例397は、実施例393の合成について記載されるのと同じ操作を用い、実施例396およびトリフルオロエチルアミンより合成された。LC-MS(方法A4):1.776分間;[M+H]
+=573.9;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 8.60(t,J=6.1Hz,1H)、7.82-7.59(m,5H)、7.55-7.45(m,2H)、7.45-7.35(m,1H)、7.11(d,J=7.3Hz,2H)、6.94(d,J=7.6Hz,2H)、5.31(s,2H)、4.11-3.86(m,2H)、3.72-3.64(m,2H)、2.64(q,J=7.5Hz,2H)、1.60-1.42(m,2H)、1.11(t,J=7.5Hz,3H)、0.84(t,J=7.2Hz,3H)
実施例398:1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド
実施例398は、実施例393の合成について記載されるのと同じ操作を用い、実施例396より合成された。LC-MS(方法A4):1.479分間;[M+H]
+=492.4;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.78(d,J=7.3Hz,4H)、7.64(s,1H)、7.57-7.43(m,2H)、7.44-7.36(m,1H)、7.32(brs,2H)、7.14(brs,2H)、6.95(d,J=6.4Hz,2H)、5.40(s,2H)、2.67(q,J=7.5Hz,2H)、2.49-2.44(m,2H)、1.63-1.46(m,2H)、1.14(t,J=7.3Hz,3H)、0.86(t,J=7.3Hz,3H)
実施例399:4-エチル-1-((6’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
1-((6’-シアノ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル(395b、56mg、0.121ミリモル)をDMSO(2mL)に溶かした。ヒドロキシルアミン・塩酸塩(58.8mg、0.846ミリモル)を、つづいてNaHCO
3(71.0mg、0.846ミリモル)を圧力定格バイアルにて添加した。反応混合物を80℃で15時間攪拌させた。反応混合物をH
2Oで希釈し、濾過した。次に沈殿物をTHF(5mL)に溶かした。DBU(0.091mL、0.604ミリモル)を、つづいてCDI(98mg、0.604ミリモル)を加えた。反応物を室温で15分間攪拌させた。該反応混合物を濃縮した。得られた残渣をMeOH(1mL)に溶かした。1M NaOH(0.906mL、1.812ミリモル)を加え、該反応物を50℃で15時間攪拌させた。反応物をAcOH(0.138mL、2.416ミリモル)で酸性にし、EtOAcおよびH
2Oで希釈した。その水相をEtOAc(3x)で洗浄した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その残渣をDMFに溶かし、濾過し、分取性LC-MS(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;移動相B:95:5 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0%B~100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1mL/分)に付して精製し、表記化合物(実施例399、13.3mg、0.025ミリモル、収率20.35%)を得た。LC-MS(方法A4):1.581分間;[M+H]
+=509.1;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.92-7.70(m,5H)、7.57-7.35(m,5H)、7.19-7.07(m,2H)、5.74(brs,2H)、2.96-2.87(m,2H)、2.78(t,J=7.3Hz,2H)、1.64-1.49(m,2H)、1.21(t,J=7.3Hz,3H)、0.86(t,J=7.3Hz,3H)
実施例400:1-((6’-カルボキシ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
中間体400a:4’’-(ヒドロキシメチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボン酸メチル
4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(251mg、1.650ミリモル)、3-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル(370mg、1.500ミリモル)および第2世代xphos触媒前駆体(59.0mg、0.075ミリモル)を含有するバイアルに、ジオキサン(7499μl)を、つづいて2M K
3PO
4(2M水性)(1500μl、3.00ミリモル)を添加した。反応混合物をN
2で2分間スパージに供し、その後で密封し、85℃で加熱した。2.5時間加熱した後、該反応混合物をセライトに付して濃縮し、ISCO(0-100%EtOAc)に付して精製し、表記化合物(400a、470mg、1.476ミリモル、収率82%)を得た。LC-MS(方法A2):1.00分間;[M+H]
+=319.1.1;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.94(d,J=8.1Hz,1H)、7.66-7.61(m,3H)、7.58(d,J=1.8Hz,1H)、7.51-7.34(m,7H)、4.77(brs,2H)、3.69(s,3H)
中間体400b:4’’-(ブロモメチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボン酸メチル
4’’-(ヒドロキシメチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボン酸メチル(400a、470mg、1.476ミリモル)を含有するフラスコに、DCM(14.800mL)を、つづいてトリフェニルホスフィン(774mg、2.95ミリモル)を添加した。次に四臭化炭素(979mg、2.95ミリモル)を室温で添加し、該反応混合物を室温で1時間攪拌させた。粗反応混合物をセライトを通して直接濃縮し、ISCO(0-70%EtOAc/Hex)に付して精製し、表記化合物(400b、280mg、0.734ミリモル、収率49.7%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.95(d,J=8.1Hz,1H)、7.64(ddd,J=8.1、5.6、1.5Hz,3H)、7.58(d,J=1.8Hz,1H)、7.50-7.36(m,5H)、7.36-7.31(m,2H)、4.56(s,2H)、3.68(s,3H)
中間体400c:4-エチル-1-((6’-(メトキシカルボニル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル
4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル・HCl(78mg、0.315ミリモル)を、4’’-(ブロモメチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボン酸メチル(400b、80mg、0.210ミリモル)と一緒に、0℃でDMF(5mL)に溶かした。60%水素化ナトリウム(30.2mg、1.259ミリモル)を加え、反応物を0℃で10分間、次に室温で30分間攪拌させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチさせ、次にEtOAcで希釈し、10%LiCl(3x)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その残渣をISCO(ヘキサン中0-100%EtOAc)に付して精製し、表記化合物(400c、18mg、0.035ミリモル、収率16.80%)を得た。LC-MS(方法A2):1.00分間;[M+H]
+=511.15;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.99-7.92(m,1H)、7.67-7.63(m,3H)、7.59-7.55(m,1H)、7.51-7.45(m,3H)、7.44-7.41(m,1H)、7.36-7.31(m,2H)、7.07-7.01(m,1H)、5.62-5.57(m,2H)、4.32-4.22(m,2H)、3.66(s,3H)、2.99-2.88(m,2H)、2.71-2.62(m,2H)、1.81-1.68(m,2H)、1.37-1.31(m,3H)、1.04-0.86(m,3H)
実施例400:1-((6’-カルボキシ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
4-エチル-1-((6’-(メトキシカルボニル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(400c、18mg、0.035ミリモル)をMeOH(1mL)に溶かした。1M NaOH(0.529mL、0.529ミリモル)を添加し、反応物を密封した圧力定格バイアルにて65℃で18時間攪拌させた。反応混合物を濃縮し、DMFに溶かし、濾過し、分取性LC-MS(エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって13-53%Bとし、次に100%Bで6分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、表記化合物(実施例400、13.8mg、0.029ミリモル、収率81%)を得た。LC-MS(方法A4):1.542分間;[M+H]+=469.2;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.84-7.67(m,4H)、7.56(s,1H)、7.48(t,J=7.5Hz,2H)、7.43-7.32(m,3H)、7.02(d,J=7.6Hz,2H)、5.61(s,2H)、2.81(q,J=7.3Hz,2H)、2.59-2.56(m,2H)、1.67-1.47(m,2H)、1.15(t,J=7.5Hz,3H)、0.87(t,J=7.2Hz,3H)
実施例401:1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル
中間体401a:4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(300mg、1.248ミリモル)および4-(ブロモメチル)ベンゼンボロン酸ピナコールエステル(371mg、1.248ミリモル)のアセトン(4994μl)中溶液に、K
2CO
3(345mg、2.497ミリモル)を添加した。反応混合物を密封し、60℃で一夜加熱した。次に反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、ついでISCO(0-100%EtOAc/ヘキサン)による精製のためにセライトに付して濃縮し、表記化合物(401a、370mg、0.811ミリモル、収率64.9%)を得た。LC-MS(方法A2):0.89分間;[M+H]
+=457.1;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.74(d,J=8.1Hz,2H)、6.90(d,J=8.4Hz,2H)、5.45(s,2H)、4.18(q,J=7.3Hz,2H)、2.64-2.56(m,2H)、1.75-1.65(m,2H)、1.37-1.30(m,12H)、1.13(t,J=7.0Hz,3H)、0.93(t,J=7.4Hz,3H)
中間体401b:1-((6’-シアノ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(401a、265mg、0.581ミリモル)および3-ブロモ-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル(032a、180mg、0.697ミリモル)のジオキサン(5811μl)中溶液に、K
3PO
4(2M水溶液)(581μl、1.162ミリモル)を、つづいてPdCl
2(dppf)(42.5mg、0.058ミリモル)を添加した。得られた混合物をN
2で2分間スパージに供し、その後でそれを密封し、マイクロ波にて120℃で45分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相をセライト/MgSO
4の混合物を通して濾過した。得られた濾液をセライトに付して濃縮し、ISCO(0-100%EtOAc/ヘキサン)に付して精製し、表記化合物(401b、265mg、0.522ミリモル、収率90%)を得た。LC-MS(方法A2):0.96分間;[M+H]
+=508.1;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.83(d,J=8.4Hz,1H)、7.70-7.60(m,4H)、7.60-7.55(m,2H)、7.52-7.40(m,3H)、7.06(d,J=8.4Hz,2H)、5.79(brs,1H)、5.53(s,2H)、4.24(q,J=7.3Hz,2H)、2.71-2.64(m,2H)、1.82-1.69(m,2H)、1.24(s,6H)、1.17(t,J=7.2Hz,3H)
実施例401:1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル
実施例401は、実施例345について記載される操作を用いて、401bより合成された。粗残渣を逆相HPLC(エックスブリッジ・プレパ・シールド RP18、15分間で20-100%Bの勾配とする;A=H2O/MeOH+10mM NH4OAc 90:10;B=H2O/MeOH+10mM NH4OAc 10:90)に付して精製し、表記化合物(実施例401、3.9mg、6.66マイクロモル、収率7.33%)を得た。LC-MS(方法A4):1.774分間;[M+H]+=551.1;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.91-7.69(m,5H)、7.56-7.39(m,3H)、7.18(d,J=7.9Hz,2H)、6.94(d,J=7.9Hz,2H)、5.48(s,2H)、4.16(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(t,J=7.5Hz,2H)、1.61-1.52(m,2H)、1.50(s,6H)、1.08(t,J=7.0Hz,3H)、0.88(t,J=7.3Hz,3H)
実施例402:1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸ナトリウム
1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(実施例401、4mg、6.97マイクロモル)のTHF(1mL)中溶液に、NaOH(1M水溶液)(8.37μl、8.37マイクロモル)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。次に反応混合物を密封し、65℃で加熱した。攪拌を1.5時間行った後、NaOH(1M水溶液)(8.37μl、8.37マイクロモル)をさらに添加し、加熱をさらに1.5時間続けた。反応混合物を濃縮してさらに精製することなく表記化合物を得た。LC-MS(方法A2):0.77分間;[M+H]
+=523.1;
1H NMR(400MHz、MeOH-d
4) δ 7.62-7.46(m,5H)、7.39-7.33(m,2H)、7.29-7.22(m,1H)、7.03(d,J=8.1Hz,2H)、6.82(d,J=8.4Hz,2H)、5.66(s,2H)、2.51-2.44(m,2H)、1.80-1.76(m,2H)、1.46(s,6H)、0.80(t,J=7.4Hz,3H)
実施例403:4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-((6’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸Na+
中間体403a:4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-((6’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル
1-((6’-シアノ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(401b、50mg、0.098ミリモル)をヒドロキシルアミン・塩酸塩(171mg、2.462ミリモル)と一緒に酢酸1-ブチル-3-メチルイミダゾリウム(985μl)に溶かした。反応混合物を50℃で48時間攪拌させた。反応物をH
2Oで希釈し、アミドオキシム中間体を濾過し、H
2Oで洗浄した。該アミドオキシム中間体をTHF(2mL)に溶かした。DBU(0.071mL、0.472ミリモル)を、つづいてCDI(76mg、0.472ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で20分間攪拌させた。反応混合物を濃縮し、その粗残渣をDMFに溶かし、濾過し、分取性LC-MS(エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;移動相B:95:5 ACN:H
2O+10mM NH
4OAc;勾配:20分間にわたって13-53%Bとし、次に100%Bで6分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、表記化合物(403a、24mg、0.042ミリモル、収率44.9%)を得た。LC-MS(方法A2):1.806分間;[M+H]
+=567.4;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.83(d,J=7.9Hz,1H)、7.79(d,J=7.6Hz,2H)、7.75-7.68(m,2H)、7.54-7.29(m,5H)、7.01(d,J=7.9Hz,2H)、5.51(s,2H)、4.16(q,J=7.1Hz,2H)、2.64(t,J=7.6Hz,2H)、1.67-1.55(m,2H)、1.09(t,J=7.0Hz,3H)、0.90(t,J=7.3Hz,3H)
実施例403:4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-((6’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸Na+
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-((6’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(403a、20mg、0.035ミリモル)をMeOH(1mL)に溶かした。1M NaOH(0.071mL、0.071ミリモル)を該反応混合物に添加し、該反応混合物を65℃で30時間攪拌させた。さらなる1M NaOH(0.071mL、0.071ミリモル)を該反応混合物に添加し、それを65℃でさらに6時間攪拌させた。反応混合物を濃縮して乾固させ、MeOHに再び溶かし、濾過した。濾液を濃縮し、さらに精製することなく、表記化合物(実施例403、20mg、0.034ミリモル、収率96%)を得た。LC-MS(方法A2):0.83分間;[M+H]+=539.1;1H NMR(500MHz、MeOH-d4) δ 7.71-7.57(m,5H)、7.50-7.44(m,2H)、7.41-7.34(m,3H)、7.10-6.99(m,2H)、5.91-5.71(m,2H)、2.69-2.51(m,2H)、1.59(s,6H)、1.59-1.53(m,2H)、0.94(t,J=7.3Hz,3H)
実施例404:2-ブチル-4-クロロ-1-((6’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
中間体404a:4’’-((2-ブチル-4-クロロ-5-ホルミル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル
2-ブチル-4-クロロ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド(035a、523mg、1.299ミリモル)および3-ブロモ-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル(032a、335mg、1.299ミリモル)の4:1 トルエン/EtOH(10mL)中溶液に、K
3PO
4(2M水溶液)(1.948mL、3.90ミリモル)を、つづいてPdCl
2(dppf)(95mg、0.130ミリモル)を添加した。得られた混合物をN
2で2分間スパージに供し、その後で密封し、マイクロ波にて120℃で45分間加熱した。次に反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、その残渣をISCO(0-100%EtOAc/ヘキサン)に付して精製し、表記化合物(404a、190mg、0.419ミリモル、収率32.2%)を得た。LC-MS:MS(ESI) m/z:454.0(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.87-7.82(m,1H)、7.73-7.67(m,2H)、7.66-7.58(m,4H)、7.57-7.40(m,3H)、7.25-7.18(m,2H)、5.65(s,2H)、2.75-2.64(m,2H)、1.83-1.69(m,2H)、1.47-1.35(m,2H)、0.94(s,3H)
中間体404b:2-ブチル-4-クロロ-1-((6’-シアノ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
404bは345cについて記載される操作を用いて合成された。LC-MS:MS(ESI) m/z:470.05(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 8.02(d,J=7.9Hz,1H)、7.89-7.79(m,4H)、7.72-7.63(m,J=7.9Hz,2H)、7.55-7.45(m,3H)、7.24-7.14(m,J=7.9Hz,2H)、5.70(s,2H)、2.65(t,J=7.5Hz,2H)、1.55(brt,J=7.5Hz,2H)、1.33-1.22(m,2H)、0.81(t,J=7.3Hz,3H)
実施例404:2-ブチル-4-クロロ-1-((6’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
ヒドロキシルアミン・塩酸塩(53.2mg、0.766ミリモル)をエタノール(638μl)に溶かした。カリウムtert-ブトキシド(71.6mg、0.638ミリモル)を加え、反応混合物を室温で2時間激しく攪拌させた。次に2-ブチル-4-クロロ-1-((6’-シアノ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(404b、30mg、0.064ミリモル)を該反応混合物に添加し、それを密封し、80℃で18時間攪拌させた。反応混合物をH2Oで希釈し、そのアミドオキシム中間体を濾過し、THF(3mL)に溶かした。DBU(0.036mL、0.239ミリモル)を、つづいてCDI(90mg、0.557ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌させた。反応混合物を濃縮し、DMFに溶かし、濾過し、分取性LC-MS(エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって13-53%Bとし、次に100%Bで6分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、表記化合物(実施例404、4.2mg、7.94マイクロモル、収率9.98%)を得た。LC-MS(方法A4):2.102分間;[M+H]+=528.9;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.86-7.63(m,5H)、7.53-7.47(m,2H)、7.43(d,J=7.0Hz,1H)、7.38(d,J=7.6Hz,2H)、7.08(d,J=7.6Hz,2H)、5.67(brs,2H)、2.61-2.56(m,2H)、1.58-1.42(m,2H)、1.33-1.19(m,2H)、0.80(t,J=7.3Hz,3H)
実施例405:2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-(3,3-ジメチルインドリン-1-イル)-2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
中間体405a:2-ブチル-4-クロロ-1-((2’-シアノ-5’-(3,3-ジメチルインドリン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸・TFA塩
2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-クロロ-2’-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(384b、00mg、0.364ミリモル)を含有するバイアルに、第2世代ruphos触媒前駆体(56.6mg、0.073ミリモル)を、つづいてナトリウムtert-ブトキシド(210mg、2.185ミリモル)を添加した。THF(3mL)を、つづいて3,3-ジメチルインドリン(161mg、1.093ミリモル)を加えた。反応混合物をN
2で脱気処理に付し、次に密封し、65℃で18時間加熱した。反応混合物をセライトに付して濃縮し、逆相ISCO(15分間で0-100%Bの勾配とする;A=H
2O/ACN/TFA 90:10:0.1;B=ACN/H
2O/TFA 90:10:0.1)に付して精製し、表記化合物(405a、70mg、0.107ミリモル、収率29.4%)を橙色の固体として得た。LC-MS(方法A2):1.07分間;[M+H]
+=539.10
実施例405:2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-(3,3-ジメチルインドリン-1-イル)-2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
実施例405は、403aを合成するのに用いられるのと同じ操作に従って、405aより合成され、表記化合物(実施例405、9.6mg、0.016ミリモル、収率24.72%)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+=598.15;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.94(s,1H)、7.57(brd,J=8.5Hz,1H)、7.40-7.30(m,3H)、7.27(d,J=8.1Hz,1H)、7.22(d,J=7.6Hz,1H)、7.17-7.02(m,4H)、6.97-6.79(m,1H)、5.66(brs,2H)、3.77(s,1H)、3.17(s,1H)、2.89(s,2H)、2.73(s,2H)、2.59(brs,2H)、2.56-2.53(m,3H)、1.50(brs,2H)、1.30(s,6H)、1.25(brd,J=7.3Hz,2H)、1.16(s,1H)、0.79(brt,J=7.2Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):2.318分間
実施例406:2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-(インドリン-1-イル)-2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
実施例406は、実施例405について記載されるのと同じ反応式に従って、インドリンおよび384bより合成された。MS(ESI) m/z(M+H)
+=570.1;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.57(d,J=8.5Hz,1H)、7.39-7.29(m,3H)、7.23(dd,J=13.3、7.5Hz,2H)、7.14-6.96(m,4H)、6.79(t,J=7.3Hz,1H)、5.71(brs,2H)、4.01(t,J=8.4Hz,2H)、3.11(t,J=8.2Hz,2H)、2.56-2.54(m,2H)、1.57-1.40(m,2H)、1.32-1.18(m,2H)、0.79(t,J=7.3Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):2.132分間
実施例407:(S)-2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-(3-メチルピペリジン-1-イル)-2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
中間体407a:4’-((2-ブチル-4-クロロ-5-ホルミル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-5-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体407aは、中間体384aについて使用されるのと同じ操作に従って、合成され、表記化合物(407a、1.05g、2.65ミリモル、収率71.2%)を得た。LC-MS:MS(ESI) m/z:396.1(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 9.80(s,1H)、7.80(dd,J=8.5、5.5Hz,1H)、7.55(d,J=8.3Hz,2H)、7.24-7.17(m,4H)、5.64(s,2H)、2.72-2.67(m,2H)、1.74(t,J=7.7Hz,2H)、1.46-1.33(m,2H)、0.93(t,J=7.3Hz,3H)
中間体407b:(S)-4’-((2-ブチル-4-クロロ-5-ホルミル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-5-(3-メチルピペリジン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
4’-((2-ブチル-4-クロロ-5-ホルミル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-5-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(407a、199mg、0.503ミリモル)をDMSO(1676μl)に溶かした。炭酸カリウム(347mg、2.51ミリモル)を、つづいて(S)-3-メチルピペリジン・HCl(150mg、1.106ミリモル)を添加した。反応混合物を密封し、100℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAcおよびH
2Oで希釈した。水相をEtOAc(3x)で洗浄し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その残渣をISCO(ヘキサン中0-100%EtOAc)に付して精製し、表記化合物(407b、194mg、0.408ミリモル、収率81%)を得た。LC-MS(方法A2):1.17分間;[M+H]
+=475.1
中間体407c:(S)-2-ブチル-4-クロロ-1-((2’-シアノ-5’-(3-メチルピペリジン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
中間体407cは、345cの合成について記載される操作に従って、407bより合成され、表記化合物(407c、0.103g、0.211ミリモル、100%)を得た。LC-MS(方法A2):1.07分間;[M+H]
+=491.1
実施例407:(S)-2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-(3-メチルピペリジン-1-イル)-2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
実施例407は、中間体403aについて記載される操作に従って、407cより合成され、表記化合物(実施例407、0.9mg、1.636マイクロモル、収率2.60%)を得た。LC-MS(方法A4):1.943分間;[M+H]+=550.1
実施例408:1-((5’-(1H-インドール-1-イル)-2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
中間体408a:1-((5’-ブロモ-2’-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
408aは、384bの合成について記載される反応式に従って、035aおよび4-ブロモ-2-ヨードベンゾニトリルより合成された。LC-MS(方法A2):0.961分間;[M+H]
+=473.95
中間体408b:2-ブチル-4-クロロ-1-((2’-シアノ-5’-(1H-インドール-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸・TFA塩
(S)-ピロリジン-2-カルボン酸(50.9mg、0.442ミリモル)、1-((5’-ブロモ-2’-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(408、209mg、0.442ミリモル)、1H-インドール(311mg、2.65ミリモル)、ヨウ化銅(I)(42.1mg、0.221ミリモル)および炭酸カリウム(305mg、2.210ミリモル)を圧力定格バイアルに添加した。DMSO(4421μl)を加え、反応物をエバキュエートさせ、N
2(3x)で埋め戻し、次に120℃で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。ついで濾液をH
2O(2x)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その残渣をMeOHに再び溶かし、濾過し、逆相HPLC(フェノメネックス・ルナ・アキシア(PhenomenexLuna AXIA)5ミクロン C18、20分間で0-100%Bの勾配とする;A=H
2O/ACN/TFA 90:10:0.1;B=ACN/H
2O/TFA 90:10:0.1)に付して精製し、表記化合物(408b、38mg、0.061ミリモル、収率13.80%)を得た。LC-MS(方法A2):1.040分間;[M+H]
+=509.05
実施例408:1-((5’-(1H-インドール-1-イル)-2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
実施例408は、403aの合成について記載される操作に従って、408bより合成され、表記化合物(実施例408、0.7mg、1.232マイクロモル、収率3.30%)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+=568.4;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.84-7.66(m,5H)、7.58(s,1H)、7.51-7.35(m,J=8.2Hz,2H)、7.24(brt,J=7.6Hz,1H)、7.16(t,J=7.3Hz,1H)、7.11-6.92(m,J=8.2Hz,2H)、6.74(d,J=3.4Hz,1H)、5.67(s,2H)、2.73-2.59(m,J=7.6Hz,2H)、1.53(quin,J=7.6Hz,3H)、1.38-1.21(m,2H)、0.81(t,J=7.3Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):2.115分間
実施例409:2-ブチル-4-クロロ-1-((4’’-(ジメチルカルバモイル)-6’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
中間体409a:2-ブチル-4-クロロ-1-((6’-シアノ-4’’-(ジメチルカルバモイル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸・TFA塩
2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-クロロ-2’-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(384b、200mg、0.364ミリモル)、(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(84mg、0.437ミリモル)および第2世代xphos触媒前駆体(28.7mg、0.036ミリモル)を含有する圧力定格バイアルに、ジオキサン(1821μl)を、つづいて2M K
3PO
4(2M水性)(364μl、0.728ミリモル)を添加した。反応混合物を、密封する前に、N
2で2分間スパージに供し、85℃で1時間加熱した。反応混合物をセライトに付して濃縮し、逆相ISCO(30g 15分間で0-100%Bの勾配とする;A=H
2O/ACN/TFA 90:10:0.1;B=ACN/H
2O/TFA 90:10:0.1)に付して精製し、表記化合物(409a、80mg、0.275ミリモル、収率75%)を得た。LC-MS:MS(ESI) m/z:541.4(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 8.05(d,J=8.3Hz,1H)、7.95-7.89(m,4H)、7.69(d,J=8.3Hz,2H)、7.54(d,J=8.3Hz,2H)、7.30-7.22(m,2H)、5.70(s,2H)、3.01(brs,3H)、2.96(brs,3H)、2.70-2.59(m,2H)、1.60-1.53(m,2H)、1.35-1.23(m,2H)、0.83(t,J=7.4Hz,3H)
実施例409:2-ブチル-4-クロロ-1-((4’’-(ジメチルカルバモイル)-6’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
実施例409は、403aの合成について記載される操作を用いて、409aより合成され、表記化合物(実施例409、5mg、8.33マイクロモル、収率6.06%)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+=600.0;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.91-7.83(m,3H)、7.79-7.71(m,2H)、7.52(d,J=8.2Hz,2H)、7.39(d,J=7.6Hz,2H)、7.10(brs,2H)、5.66(brs,2H)、3.05-2.85(m,8H)、1.53(brs,2H)、1.27(d,J=6.7Hz,2H)、1.16(t,J=7.2Hz,2H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.674分間
実施例410:2-ブチル-1-((6’-カルボキシ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
実施例410a:2-ブチル-4-クロロ-1-((6’-(メトキシカルボニル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
410aは、384bの合成について記載される反応式に従って、035aおよび3-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボン酸メチルより合成された。LC-MS(方法A2):1.00分間;[M+H]
+=503.05
実施例410:2-ブチル-1-((6’-カルボキシ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
2-ブチル-4-クロロ-1-((6’-(メトキシカルボニル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(410a、25mg、0.050ミリモル)を3:1 THF/MeOH(1mL)に溶かした。1M LiOH(0.149mL、0.149ミリモル)を加え、該反応混合物を60℃で18時間攪拌させた。反応混合物を濃縮し、DMFに溶かし、濾過し、分取性LC-MS(エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:H2O+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって13-53%Bとし、次に100%Bで6分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、表記化合物(実施例410、8.4mg、0.017ミリモル、収率34.6%)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+=489.1;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.81(d,J=7.9Hz,1H)、7.73(d,J=7.6Hz,3H)、7.56(s,1H)、7.51-7.32(m,5H)、7.07(d,J=7.9Hz,2H)、5.66(s,2H)、2.59(t,J=7.6Hz,2H)、1.56-1.44(m,J=7.6Hz,2H)、1.30-1.19(m,2H)、0.80(t,J=7.3Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):2.116分間
実施例411:1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル
1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸・TFA塩(実施例384、15mg、0.024ミリモル)を、4-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン(15.56mg、0.120ミリモル)と一緒に、DCM(2mL)に溶かした。DMAP(14.61mg、0.120ミリモル)を、つづいてEDC(22.93mg、0.120ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌させた。反応混合物を濃縮し、ISCO(0-30%MeOH/DCM)に付して精製し、表記化合物(実施例411、2.9mg、4.41マイクロモル、収率18.42%)を得た。LC-MS(方法A2):1.09分間;[M+H]
+=625.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.16(d,J=8.0Hz,1H)、7.81(dd,J=8.1、1.8Hz,1H)、7.77-7.73(m,1H)、7.71-7.64(m,3H)、7.53-7.48(m,2H)、7.45(d,J=7.4Hz,1H)、7.02(d,J=8.3Hz,2H)、5.57(s,2H)、5.07(s,2H)、2.73-2.61(m,2H)、1.79-1.69(m,2H)、1.39(q,J=7.2Hz,2H)、1.28(s,3H)、0.92(t,J=7.3Hz,3H)
実施例412:1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル
実施例412は、実施例411について記載される操作を用いて、実施例396より合成され、表記化合物(実施例412、4.3mg、6.76マイクロモル、収率13.31%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.16(d,J=8.3Hz,1H)、7.83-7.78(m,1H)、7.72-7.63(m,3H)、7.50(d,J=7.7Hz,2H)、7.47-7.40(m,1H)、7.25(d,J=8.3Hz,2H)、6.96(d,J=8.0Hz,2H)、5.52(s,2H)、5.00(s,2H)、2.88(d,J=7.4Hz,2H)、2.63-2.52(m,2H)、2.21(s,3H)、1.72(s,2H)、1.22(t,J=7.6Hz,3H)、0.97(t,J=7.4Hz,3H);LC-MS(方法A2):0.89分間;[M+H]
+=605.2
実施例413:2-(1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-1H-イミダゾール-5-イル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール
中間体413a:N’-アセチル-2-ブチル-1-((6’-シアノ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボヒドラジド
2-ブチル-1-((6’-シアノ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(実施例345、72mg、0.132ミリモル)をDMF(2mL)に溶かした。アセトヒドラジド(68.6mg、0.926ミリモル)を、つづいてHATU(151mg、0.397ミリモル)およびヒューニッヒ塩基(0.115mL、0.661ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌させ、次にEtOAcで希釈し、10%LiCl(3x)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その残渣をISCO(塩化メチレン中0-25%MeOH)に付して精製し、表記化合物のN’-アセチル-2-ブチル-1-((6’-シアノ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボヒドラジド(413a、51mg、0.104ミリモル、収率78%)を得た。LC-MS:MS(ESI) m/z:492.5(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.80(d,J=8.0Hz,1H)、7.72(s,1H)、7.69-7.58(m,4H)、7.57-7.42(m,5H)、7.29(s,1H)、7.14(d,J=8.3Hz,2H)、5.62(s,2H)、2.67(brt,J=7.7Hz,2H)、1.98(s,3H)、1.67(brs,2H)、1.39-1.21(m,2H)、0.87(t,J=7.3Hz,3H)
中間体413b:4’’-((2-ブチル-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル
N’-アセチル-2-ブチル-1-((6’-シアノ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボヒドラジド(413a、51mg、0.104ミリモル)をPOCl
3(1mL)に溶かし、反応混合物を100℃で30分間攪拌させた。反応混合物を氷および1.5Mリン酸二カリウムの混合物に注意して注いだ。該溶液をEtOAc(3x)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。該粗残渣をISCO(ヘキサン中100%EtOAc)に付して精製し、表記化合物(413b、18mg、0.038ミリモル、収率36.6%)を得た。LC-MS:MS(ESI) m/z:474.5(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 8.02(d,J=8.0Hz,1H)、7.92-7.80(m,4H)、7.71-7.65(m,3H)、7.53-7.49(m,J=7.7Hz,2H)、7.48-7.43(m,1H)、7.20(d,J=8.0Hz,2H)、5.85(s,2H)、2.74-2.61(m,J=7.6、7.6Hz,2H)、2.00(s,3H)、1.69-1.53(m,2H)、1.37-1.25(m,J=7.4Hz,2H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)
実施例413:2-(1-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-1H-イミダゾール-5-イル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール
実施例413は、実施例345を合成するのに使用される操作に従って、413bより合成された。該粗残渣を逆相HPLC(エックスブリッジ・プレパ・シールド RP18、15分間で20-100%Bの勾配とする;A=H2O/MeOH+10mM NH4OAc 90:10;B=H2O/MeOH+10mM NH4OAc 10:90)に付して精製し、表記化合物(実施例413、9.1mg、0.018ミリモル、収率34.8%)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+=517.5;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.75(brs,3H)、7.67(d,J=8.0Hz,1H)、7.65-7.56(m,2H)、7.48(t,J=7.5Hz,2H)、7.44-7.31(m,1H)、7.14(d,J=8.0Hz,2H)、6.93(d,J=8.0Hz,2H)、5.71(brs,2H)、2.62(t,J=7.5Hz,2H)、2.55(s,3H)、1.62-1.44(m,J=5.8Hz,2H)、1.30-1.16(m,2H)、0.83-0.72(m,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.551分間
実施例414:2-ブチル-1-((6’-(メトキシカルボニル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-H-イミダゾール-5-カルボン酸
中間体414a:2-ブチル-1-((6’-(メトキシカルボニル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
中間体414aは、410aを合成するのに使用されるのと同じ反応式に従って、345aより合成された。LC-MS(方法A2):0.850分間;[M+H]
+=469.10
実施例414:2-ブチル-1-((6’-(メトキシカルボニル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-H-イミダゾール-5-カルボン酸
2-ブチル-1-((6’-(メトキシカルボニル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(414a、35mg、0.075ミリモル)をDMF(2mL)に溶かした。2-アミノエタノール(22.81mg、0.373ミリモル)を、つづいてHATU(85mg、0.224ミリモル)およびヒューニッヒ塩基(0.065mL、0.373ミリモル)を添加した。反応物を室温で18時間攪拌させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl(3x)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その粗残渣を1:1 MeOH/1N NaOH(2mL)に溶かし、80℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、DMFに溶かし、濾過し、逆相HPLC(エックスブリッジ・プレパ・シールド RP18、15分間で20-100%Bの勾配とする;A=H2O/MeOH+10mM NH4OAc 90:10;B=H2O/MeOH+10mM NH4OAc 10:90)に付して精製し、表記化合物(実施例414、1.7mg、0.0034ミリモル、4.60%)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+=498.4;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.25(brs,1H)、7.73(d,J=7.4Hz,2H)、7.66(brs,2H)、7.59(s,1H)、7.52(s,1H)、7.47(t,J=7.6Hz,2H)、7.44-7.35(m,3H)、7.03(d,J=7.9Hz,2H)、5.67(s,2H)、3.64-3.41(m,2H)、3.32-3.20(m,J=5.9Hz,2H)、2.61-2.56(m,2H)、1.63-1.46(m,2H)、1.37-1.19(m,2H)、1.00(d,J=6.2Hz,1H)、0.82(t,J=7.3Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.703分間
実施例415:2-ブチル-1-((6’-カルボキシ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
実施例415は、実施例410を合成するのに使用されるのと同じ反応式に従って、345aより合成された。MS(ESI) m/z(M+H)
+=454.9;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.80-7.66(m,4H)、7.56-7.43(m,4H)、7.42-7.32(m,3H)、7.04(d,J=7.8Hz,2H)、5.69(brs,2H)、2.61-2.56(m,2H)、1.50(quin,J=7.4Hz,2H)、1.29-1.13(m,2H)、0.78(t,J=7.3Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.731分間
実施例416:2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
中間体416a:2-ブチル-4-クロロ-1-((2’-シアノ-5’-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸・TFA塩
416aは、405aを合成するのに使用される操作に従って、3,3-ジフルオロピペリジン・塩酸塩より合成され、表記化合物(416a、130mg、0.207ミリモル、収率56.9%)を得た。LC-MS:MS(ESI) m/z:513.10(M+H)
+;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.66(d,J=8.8Hz,1H)、7.55(d,J=8.3Hz,2H)、7.26(t,J=7.3Hz,2H)、7.21-7.07(m,2H)、7.02(d,J=2.8Hz,1H)、5.67(s,2H)、3.81(brt,J=12.0Hz,2H)、3.55-3.34(m,2H)、2.69-2.57(m,2H)、2.13-2.04(m,2H)、1.75(brd,J=4.4Hz,2H)、1.56(brt,J=7.6Hz,2H)、1.35-1.20(m,2H)、0.83(t,J=7.3Hz,3H)
実施例416:2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
実施例416は、実施例345について記載される操作を用いて、416aより合成された。その粗混合物を逆相HPLC(エックスブリッジ・プレパ・シールド RP18、15分間で20-100%Bの勾配とする;A=H2O/MeOH+10mM NH4OAc 90:10;B=H2O/MeOH+10mM NH4OAc 10:90)に付して精製し、表記化合物(実施例416、4.2mg、7.55マイクロモル、収率9.01%)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+=556.0;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.43(d,J=8.5Hz,1H)、7.07(brd,J=7.9Hz,3H)、6.89(brd,J=7.6Hz,3H)、5.65(s,2H)、3.32(brs,1H)、2.87(q,J=7.0Hz,1H)、2.52(brs,2H)、2.12-1.97(m,2H)、1.91(s,1H)、1.79(brs,2H)、1.50(quin,J=7.5Hz,2H)、1.13(s,4H)、0.82(t,J=7.3Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.810分間
実施例417:1-((5’-(1H-インドール-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
実施例417は、実施例416について記載される反応式に従って、インドリンおよび384bより合成された。該粗混合物を逆相HPLC(エックスブリッジ・プレパ・シールド RP18、15分間で20-100%Bの勾配とする;A=H
2O/MeOH+10mM NH
4OAc 90:10;B=H
2O/MeOH+10mM NH
4OAc 10:90)に付して精製し、表記化合物の2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(416、4.2mg、7.55マイクロモル、収率9.01%)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)
+=552.2;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.80-7.71(m,2H)、7.71-7.58(m,3H)、7.44(s,1H)、7.25-7.11(m,4H)、6.90(brd,J=7.9Hz,2H)、6.71(d,J=3.1Hz,1H)、5.69(brs,2H)、2.56-2.53(m,2H)、1.54-1.42(m,2H)、1.32-1.18(m,2H)、0.78(t,J=7.3Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):2.063分間
実施例418:(S)-2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-(3-メチルピペリジン-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
中間体418a:(S)-2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-(3-メチルピペリジン-1-イル)-2’-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド
(S)-4’-((2-ブチル-4-クロロ-5-ホルミル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-5-(3-メチルピペリジン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(407b、90mg、0.189ミリモル)を含有する小バイアルに、酸化ジブチルスズ(47.2mg、0.189ミリモル)およびトルエン(1mL)を、つづいてTMS-N
3(0.126mL、0.947ミリモル)を添加した。反応混合物を密封し、100℃で20時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾固させた。その粗残渣をDCM(2mL)に溶かした。TEA(0.086mL、0.615ミリモル)を、つづいてトリチル-Cl(129mg、0.461ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌させた。次に反応混合物をDCMで希釈し、1.5Mリン酸二カリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。LC-MS(方法A2):1.20分間;[M+H]
+=760.3
中間体418b:(S)-2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-(3-メチルピペリジン-1-イル)-2’-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
418bは、345cについて記載されるのと同じ操作に従って、418aより合成された。該生成物はさらに精製されることなく次に持ち越された。LC-MS(方法A2):1.16分間;[M+H]
+=776.08
実施例418:(S)-2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-(3-メチルピペリジン-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
実施例418は、実施例384について記載されるのと同じ操作に従って、418bより製造された。該粗混合物を逆相HPLC(エックスブリッジ・プレパ・シールド RP18、15分間で20-100%Bの勾配とする;A=H2O/MeOH+10mM NH4OAc 90:10;B=H2O/MeOH+10mM NH4OAc 10:90)に付して精製し、表記化合物(実施例418、7.3mg、0.014ミリモル、収率14.60%)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+=534.1;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.44(d,J=8.6Hz,1H)、7.15-7.04(m,J=8.0Hz,2H)、7.00(dd,J=8.6、2.3Hz,1H)、6.96-6.90(m,J=7.9Hz,2H)、6.83(d,J=2.2Hz,1H)、5.64(s,2H)、2.79-2.65(m,2H)、2.57-2.53(m,2H)、2.47-2.35(m,1H)、1.71(brdd,J=9.9、3.3Hz,3H)、1.63-1.46(m,3H)、1.36-1.22(m,3H)、1.09(brdd,J=11.5、3.2Hz,1H)、0.93(d,J=6.6Hz,3H)、0.83(t,J=7.3Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.780分間
実施例419:(R)-2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-(3-メチルピペリジン-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
実施例419は、実施例418について記載されるのと同じ反応式を用いて、(R)-3-メチルピペリジン・塩酸塩より合成された。該粗混合物を逆相HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H
2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:H
2O+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:20分間にわたって26-66%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、表記化合物の(R)-2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-(3-メチルピペリジン-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(実施例419、1.7mg、3.18マイクロモル、収率8.23%)を得た。LC-MS(方法A2):1.811分間;[M+H]
+=534.4;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 7.45(d,J=8.5Hz,1H)、7.14-7.02(m,J=7.9Hz,3H)、6.95(brd,J=7.9Hz,2H)、6.87(s,1H)、5.60(s,2H)、3.79(brt,J=13.7Hz,1H)、3.40-3.23(m,1H)、3.21-3.12(m,1H)、2.79-2.64(m,1H)、2.49-2.31(m,2H)、1.77(brd,J=10.4Hz,1H)、1.73-1.61(m,2H)、1.60-1.40(m,4H)、1.31-1.16(m,2H)、1.01(d,J=6.4Hz,3H)、0.88-0.74(m,3H)
実施例420:(S)-2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-(3-メチルピペリジン-1-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-クロロ-2’-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(384d、65mg、0.091ミリモル)、第2世代xphos触媒前駆体(14.33mg、0.018ミリモル)およびビス(ピナコラト)ジボラン(34.7mg、0.137ミリモル)を含有する圧力定格バイアルに、ジオキサン(2mL)を、つづいてKOAc(44.7mg、0.455ミリモル)添加した。反応混合物をエバキュエートさせ、N
2(3x)で埋め戻し、ついで85℃で18時間加熱した。次に該反応混合物に、さらなる第2世代xphos触媒前駆体(14.33mg、0.018ミリモル)ならびに2-ブロモ-4-メチルピリジン(94mg、0.546ミリモル)および2-ブロモ-4-メチルピリジン(94mg、0.546ミリモル)を添加した。該反応混合物をエバキュエートさせ、N
2(3x)で埋め戻し、ついで85℃で18時間攪拌させた。該反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、次にDCM(2mL)に再び溶かした。トリエチルシラン(0.145mL、0.911ミリモル)を、つづいてTFA(0.351mL、4.55ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌させた。次に該混合物を濃縮し、DMFに溶かし、濾過し、逆相HPLC(エックスブリッジ・プレパ・シールド RP18、15分間で20-100%Bの勾配とする;A=H
2O/MeOH+10mM NH
4OAc 90:10;B=H
2O/MeOH+10mM NH
4OAc 10:90)に付して精製し、表記化合物(2.2mg、4.17マイクロモル、収率4.57%)を得た。MS(ESI) m/z(M-H)
-=525.9;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 8.56(d,J=4.9Hz,1H)、8.24(brd,J=7.9Hz,1H)、8.01(s,1H)、7.78(d,J=8.2Hz,1H)、7.33-7.27(m,2H)、7.21-7.14(m,3H)、6.99(brd,J=7.9Hz,2H)、5.60(s,2H)、2.61-2.56(m,2H)、2.42(s,3H)、1.50(brt,J=7.3Hz,2H)、1.30-1.19(m,2H)、0.81(t,J=7.3Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.409分間
実施例421:2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-(4-メトキシピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
実施例421は、実施例420について記載されるのと同じ操作に従って製造され、表記化合物(実施例421、0.5mg、0.00092ミリモル、1.5%)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)
+=544.1;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 8.48(d,J=5.5Hz,1H)、8.13(brd,J=7.9Hz,1H)、8.06(s,1H)、7.72(d,J=7.9Hz,1H)、7.59(d,J=1.8Hz,1H)、7.18(brd,J=8.2Hz,2H)、7.07-6.87(m,3H)、5.63(brs,2H)、3.93(s,3H)、1.61-1.44(m,2H)、1.34-1.20(m,2H)、0.84(t,J=7.3Hz,3H);LC-MS 保持時間(方法A4):1.235分間
実施例422:2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2’-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
中間体422a:2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2’-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-クロロ-2’-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(384d、0.615g、0.862ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボラン(0.438g、1.724ミリモル)、Pd
2(dba)
3(79mg、0.086ミリモル)を含有する圧力定格バイアルに、ジオキサン(7ml)を、つづいてKOAc(0.423g、4.31ミリモル)を添加した。反応混合物をエバキュエートさせ、N
2(3x)で埋め戻し、105℃で40分間加熱した。次に反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。ついで該濾液を濃縮し、該粗残渣をヘキサンに懸濁させた。濾過した固体をISCO(0-20%MeOH/DCM)に付して精製し、表記化合物(0.7g、0.869ミリモル、収率50.4%)を得た。LC-MS(方法A2):1.24分間;[M+H]
+=805.4
実施例422:2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
2-ブロモ-N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(6.49mg、0.032ミリモル)を含有するバイアルに、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(XPhos Pd G2)(5.08mg、6.46マイクロモル)を、つづいて2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2’-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(422a、ジオキサン中0.064M、0.497mL、0.032ミリモル)およびリン酸三カリウム(0.042mL、0.084ミリモル)を添加した。該バイアルをエバキュエートさせ、Ar(2x)で埋め戻し、セプタム栓で密封し、105℃で2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、DCM(0.5mL)に溶かした。トリエチルシラン(0.022mL、0.136ミリモル)およびTFA(0.095mL、1.227ミリモル)を添加した。次に得られた反応混合物を室温で1時間攪拌し、ついで濃縮し、DMFに溶かし、濾過し、逆相HPLC(エックスブリッジ・プレパ・シールド RP18、15分間で20-100%Bの勾配とする;A=H2O/MeOH+10mM NH4OAc 90:10;B=H2O/MeOH+10mM NH4OAc 10:90)に付して精製し、表記化合物(実施例422、0.7mg、0.0012ミリモル、3.9%)を得た。LC-MS(方法A4):1.279分間;[M+H]+=557.2;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.21(d,J=5.8Hz,1H)、8.02(brd,J=7.9Hz,1H)、7.94(s,1H)、7.65(brd,J=8.2Hz,1H)、7.12(brd,J=7.0Hz,3H)、6.91(brd,J=7.6Hz,2H)、6.60(brd,J=5.8Hz,1H)、5.76(brs,2H)、2.49-2.39(m,2H)、1.91(s,6H)、1.51(brt,J=7.0Hz,2H)、1.30-1.13(m,2H)、0.90-0.74(m,3H)
実施例423:2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
実施例423は、実施例422について記載されるのと同じ操作を用い、2-ブロモ-6-(ジフルオロメチル)ピリジンより合成され、表記化合物(2.3mg、0.0041ミリモル、12.8%)を得た。LC-MS(方法A4):1.379分間;[M+H]
+=564.1;
1H NMR(500MHz、DMSO-d
6) δ 8.29(brd,J=7.9Hz,1H)、8.21(brd,J=7.9Hz,1H)、8.17-8.08(m,2H)、7.81(brd,J=8.2Hz,1H)、7.70(brd,J=7.6Hz,1H)、7.18(brd,J=7.9Hz,2H)、7.16-6.91(m,J=55.1、55.1Hz,1H)、6.97(brd,J=7.6Hz,2H)、5.62(brs,2H)、1.59-1.48(m,2H)、1.33-1.14(m,4H)、0.84(brt,J=7.3Hz,3H)
実施例424:2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-シクロヘキシル-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
中間体424a:2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-クロロ-2’-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸リチウム
2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-クロロ-2’-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(384b、2g、4.67ミリモル)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶かした。1M LiOH(5.14mL、5.14ミリモル)を加え、該反応物を室温で30分間攪拌させた。該反応物を濃縮して乾固させ、トルエン(3x)と共沸混合させ、表記化合物を得た。該生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。LC-MS(方法A2):0.96分間;[M+H]
+=428.0
中間体424b:2-ブチル-4-クロロ-1-((6’-シアノ-2’’,3’’,4’’,5’’-テトラヒドロ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-クロロ-2’-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸リチウム(424a、200mg、0.461ミリモル)、シクロhex-1-エン-1-イルボロン酸(69.6mg、0.553ミリモル)、第2世代xphos触媒前駆体(36.2mg、0.046ミリモル)および2M K
3PO
4(0.461mL、0.921ミリモル)をジオキサン(2mL)に溶かした。反応混合物をエバキュエートさせ、N
2(3x)で埋め戻し、ついで85℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトに付して濃縮し、ISCO(0-20%MeOH/DCM)に付して精製し、表記化合物の2-ブチル-4-クロロ-1-((6’-シアノ-2’’,3’’,4’’,5’’-テトラヒドロ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(424b、200mg、0.139ミリモル、収率30.2%)を得た。LC-MS(方法A2):1.11分間;[M+H]
+=474.0
中間体424c:2-ブチル-4-クロロ-1-((2’-シアノ-5’-シクロヘキシル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
2-ブチル-4-クロロ-1-((6’-シアノ-2’’,3’’,4’’,5’’-テトラヒドロ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(424b、200mg、0.127ミリモル)をMeOH(15mL)に溶かした。Pd-C(26.9mg、0.025ミリモル)を加え、該反応混合物をエバキュエートさせ、H
2(1atm)で埋め戻した。反応混合物を室温で60分間攪拌させた。次に反応混合物をエバキュエートさせ、N
2(3x)で埋め戻し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、分取性HPLC(10分間で0-100%A/Bの勾配とする;溶媒A:10%ACN-90%H
2O-0.1%TFA、溶媒B:90%ACN-10%H
2O-0.1%TFA;バイアル:5lカラム:2:フェノメネクス・ルナ・アキシア 5μ 30x100(10分間の勾配))に付して精製し、表記化合物(424c、38mg、0.080ミリモル、収率63.1%)を得た。LC-MS(方法A2):1.12分間;[M+H]
+=476.0
実施例424:2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-シクロヘキシル-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
実施例424は、実施例345について記載される操作を用いて、424cより合成された。該粗残渣を逆相HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:20分間にわたって42-82%Bとし、次に100%Bで6分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、表記化合物の2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-シクロヘキシル-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(実施例424、4.0mg、7.71マイクロモル、収率23.93%)を得た。MS(ESI) m/z(M+H)+=519.1;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.56(brd,J=7.9Hz,1H)、7.43(brd,J=7.6Hz,1H)、7.34(brs,1H)、7.08(brd,J=7.3Hz,2H)、6.96(brd,J=7.9Hz,2H)、5.60(s,2H)、1.89-1.82(m,J=13.1Hz,3H)、1.80(brs,1H)、1.71(brs,1H)、1.55-1.34(m,7H)、1.33-1.16(m,4H)、0.82(t,J=7.3Hz,4H);LC-MS 保持時間(方法A4):2.192分間
以下の表に示される化合物は、各々、実施例396および実施例398に関する方法を用いて製造される。
実施例427:2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-(ピリジン-2-イルオキシ)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
中間体427a:4’-((2-ブチル-4-クロロ-5-ホルミル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-5-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
表記化合物は、中間体247aの合成について記載される操作に従って、2-ブチル-4-クロロ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体35a)および2-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾニトリルより得られた。LC-MS(方法H):1.26分間;[M+H]
+=394.0;HRMS(ESI):C
22H
21ClN
3O
2として [M+H]
+ m/z 計算値:394.1317;測定値:394.1294
中間体427b:4’-((2-ブチル-4-クロロ-5-ホルミル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イルオキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
表記化合物は、実施例247の合成について記載される方法に従って、4’-((2-ブチル-4-クロロ-5-ホルミル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-5-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(中間体427a)および2-クロロピリジンより製造された。LC-MS(方法H):1.36分間;[M+H]
+=471.1;HRMS(ESI):C
27H
24ClN
4O
2として [M+H]
+ m/z 計算値:471.1582;測定値:471.1577
中間体427c:2-ブチル-4-クロロ-1-((2’-シアノ-5’-(ピリジン-2-イルオキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
4’-((2-ブチル-4-クロロ-5-ホルミル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イルオキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリルは、345bの合成について記載される操作と同様の酸化操作を用いて、表記化合物に変換された。LC-MS(方法H):1.44分間;[M+H]
+=487.1;HRMS(ESI):C
27H
24ClN
4O
3として [M+H]
+ m/z 計算値:487.1531;測定値:487.1537;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 8.22(m,1H)、7.98(d,J=8.2Hz,1H)、7.93(m,1H)、7.58(d,J=8.2Hz,2H)、7.34(m,2H)、7.21(m,1H)、7.15(m,3H)、5.67(s,2H)、2.62(t,J=7.2Hz,2H)、1.51(m,2H)、1.19(m,2H)、0.79(t,J=7.2Hz,3H)
実施例427:2-ブチル-4-クロロ-1-((5’-(ピリジン-2-イルオキシ)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
表記化合物は、実施例345の合成について記載される操作に従って、2-ブチル-4-クロロ-1-((2’-シアノ-5’-(ピリジン-2-イルオキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(中間体427c)より製造された。LC-MS(方法H):1.29分間;[M+H]+=530.1;HRMS(ESI):C27H24ClN7O3として [M+H]+ m/z 計算値:530.1702;測定値:530.1688;1H NMR(400MHz、MeOH-d4) δ ppm 8.19(m,1H)、7.89(m,1H)、7.72(d,J=8.6Hz,1H)、7.28(m,2H)、7.19(m,1H)、7.11(m,3H)、7.00(d,J=7.8Hz,2H)、5.65(s,2H)、2.64(t,J=7.8Hz,2H)、1.56(m,2H)、1.30(m,2H)、0.87(t,J=7.5Hz,3H)
以下の実施例は、上記した操作を用い、4’-((2-ブチル-4-クロロ-5-ホルミル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-5-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(中間体427a)および2-クロロ-4-メチルピリジンより、あるいは4’-((2-ブチル-4-クロロ-5-ホルミル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-5-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル [中間体247aの合成について記載される操作に従って、2-ブチル-4-クロロ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体35a)および2-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリルより得られた]および3-ヒドロキシピリジンより、同様にして製造された。
実施例430:(S)-2-(N-((6-(4-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸
中間体430a:(S)-2-(((6-ブロモピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-3-メチルブタン酸メチル
6-ブロモピコリンアルデヒド(5.02g、27.0ミリモル)、(S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸メチル・塩酸塩(4.52g、27.0ミリモル)および酢酸ナトリウム(4.43g、54.0ミリモル)のMeOH(500mL)中混合物に、4Åモレキュラーシーブ(25g)を添加し、該混合物を室温で30分間加熱した。次にこの混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.39g、54.0ミリモル)を添加し、該混合物を室温で18時間攪拌した。次に該混合物のpHを、まず4MHCl(25mL)を添加することで約2に調整し、ついで2M Na
2CO
3(25mL)でpHを約10に調整した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを少量のMeOHで洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、その濃縮物をtert-ブチルメチルエーテル(200mL)で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、80グラムISCO型カラムを用い、0~30%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出して精製し、表記化合物(7.50g、24.9ミリモル、収率92%)を無色透明な油として得た。LC-MS(方法H):1.07分間;[M+H]
+=301.1;
1H NMR(DMSO-d
6) δ ppm 8.27-8.31(m,1H)、7.69(dd,J=8.2、2.7Hz,1H)、7.58(d,J=7.8Hz,1H)、3.76(d,J=14.1Hz,1H)、3.61(s,3H)、3.51(d,J=14.1Hz,1H)、2.87(brs,1H)、2.59(brs,1H)、1.83(dq,J=13.6、6.7Hz,1H)、0.89(d,J=7.0Hz,3H)、0.84(d,J=7.0Hz,3H)
中間体430b:(S)-2-(N-((6-ブロモピリジン-3-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸メチル
(S)-2-(((6-ブロモピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-3-メチルブタン酸メチル(5.30g、17.6ミリモル)および炭酸カリウム(7.30g、52.8ミリモル)のACN(50mL)中混合物に、塩化ペンタノイル(5.22mL、44.0ミリモル)を約5分間にわたって滴下して加え、次に該混合物を室温で2時間攪拌した。次に得られた混合物をH
2O(50mL)で希釈し、該混合物を減圧下で体積を半分にまで濃縮した。その水性濃縮物をtert-ブチルメチルエーテル(150mL)で抽出し、有機相を分離し、洗浄(10%水性クエン酸(x3)、飽和水性Na
2CO
3、およびブライン)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40gICSO型カラムを用い、10~30%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する)に付して精製し、表記化合物(4.69g、12.3ミリモル、収率69%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.27分間;[M+H]
+=385.1;
1H NMR(DMSO-d
6) δ ppm 8.27(d,J=2.3Hz,0.5H)、8.14(d,J=2.3Hz,0.5H)、7.62-7.68(m,0.5H)、7.52-7.61(m,1H)、7.46(dd,J=8.2、2.3Hz,0.5H)、4.67-4.76(m,1H)、4.56-4.67(m,0.5H)、4.44(d,J=9.8Hz,0.5H)、4.17-4.28(m,1H)、3.40(s,1.5H)、3.39(s,1.5H)、2.40-2.58(m,1H)、2.24-2.38(m,1.5H)、2.12-2.23(m,0.5H)、1.38-1.62(m,2H)、1.13-1.38(m,2H)、0.70-0.99(m,9H)
中間体430c:(S)-2-(N-((6-(4-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸メチル
表記化合物は、中間体330bの合成について記載される方法に従って、(S)-2-(N-((6-ブロモピリジン-3-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸メチル(0.075g、0.195ミリモル)を3-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル(中間体268c、0.068g、0.234ミリモル)と反応させることにより製造され、白色の固体(0.083g、0.172ミリモル、収率88%)を得た。LC-MS(方法H):1.36分間;[M+H]
+=484.2;
1H NMR(DMSO-d
6) δ ppm 8.62(s,0.5H)、8.49(s,0.5H)、8.08-8.15(m,1H)、7.98-8.08(m,1.5H)、7.89-7.98(m,1.5H)、7.77-7.89(m,2.5H)、7.64-7.71(m,0.5H)、7.42-7.58(m,3H)、4.89(dd,J=16.8、13.3Hz,1H)、4.73(d,J=16.8Hz,0.5H)、4.56(d,J=10.2Hz,1H)、4.24-4.35(m,0.5H)、3.41(s,1.5H)、3.37(s,1.5H)、2.52-2.63(m,1H)、2.17-2.47(m,2H)、1.41-1.66(m,2H)、1.15-1.41(m,2H)、0.76-1.00(m,9H)
実施例430:(S)-2-(N-((6-(4-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸
表記化合物は、実施例283の合成について記載される方法に従って、(S)-2-(N-((6-(4-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸メチルから製造され、オフホワイトの固体として単離された。LC-MS(方法H):1.29分間;[M+H]+=513.2;1H NMR(DMSO-d6) δ ppm 12.62(s,2H)、8.33(s,0.5H)、8.21(s,0.5H)、7.94-8.00(m,1H)、7.86-7.94(m,1H)、7.82(d,J=7.4Hz,2.5H)、7.75(t,J=8.0Hz,1H)、7.69(d,J=8.2Hz,0.5H)、7.48-7.59(m,2.5H)、7.37-7.48(m,1.5H)、4.68(s,1H)、4.48-4.59(m,0.5H)、4.31-4.48(m,1H)、4.09(m,0.5H)、2.36-2.46(m,1H)、1.99-2.33(m,2H)、1.34-1.61(m,2H)、1.11-1.34(m,2H)、0.63-1.01(m,9H)
次の実施例は、実施例430の合成について上記される方法に従って、同様にして製造された。分析性LC-MS注入操作を用いて最終の純度を決定し、保持時間が各化合物について報告されており、その際に使用した方法は方法A1、方法A2または方法Hと称される。
実施例434:(S)-3-メチル-2-(N-((6-(4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ペンタンアミド)ブタン酸・2,2,2-トリフルオロ酢酸
中間体434a:(S)-2-(N-((6-(4-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸tert-ブチル
表記化合物は、中間体430cの合成について記載される方法に従って、6-ブロモニコチンアルデヒドおよび(S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸tert-ブチル・塩酸塩より製造され、オフホワイトの固体として単離された。LC-MS(方法H):1.49分間;[M+H]
+=526.2;
1H NMR(DMSO-d
6) δ ppm 8.86(m,0.5H)、8.53(m,0.5H)、8.02-8.12(2.5H)、7.82-7.96(m,4H)、7.69-7.72(m,0.5H)、7.45-7.56(m,3H)、4.76-4.86(m,1.5H)、4.33-4.43(m,1H)、4.09-4.11(m,0.5H)、2.44-2.85(m,1H)、2.17-2.40(m,2H)、1.31-1.86(m,4H)、1.22-1.26(m,9H)、0.77-0.98(m,9H)
中間体434b:(S,Z)-2-(N-((6-(4-(N’-ヒドロキシカルバミミドイル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸tert-ブチル・2,2,2-トリフルオロ酢酸
(S)-2-(N-((6-(4-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸tert-ブチル(0.050g、0.095ミリモル)のエタノール(2mL)中溶液に、ヒドロキシルアミン・塩酸塩(0.066g、0.952ミリモル)およびDIEA(0.166mL、0.951ミリモル)を添加した。反応容器を密封し、該混合物を85℃で3時間加熱した。次にその混合物を冷却し、減圧下で蒸発させ、その残渣をDMSO(2.5mL)に溶かし、ギ酸(0.125mL)を添加した。該混合物を分取性LC(方法F、TFAを修飾剤として使用)に付して精製し、表記化合物(TFA塩として)(52mg、0.077ミリモル、収率81%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.41分間;[M+H]
+=559.3;HRMS(ESI):C
33H
43N
4O
4として [M+H]
+ m/z 計算値:559.3279;測定値:559.3281
実施例434:(S)-3-メチル-2-(N-((6-(4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ペンタンアミド)ブタン酸・2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
(S,Z)-2-(N-((6-(4-(N’-ヒドロキシカルバミミドイル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸tert-ブチル・TFA(0.050g、0.074ミリモル)のTHF(2mL)中溶液に、DBU(0.057g、0.372ミリモル)およびN,N’-カルボニルジイミダゾール(0.060g、0.372ミリモル)を加え、該混合物を密封したバイアルにおいて50℃で2時間攪拌した。次にその混合物を冷却し、蒸発させ、トリフルオロ酢酸(1mL)をその残渣に加え、該混合物を1時間加熱し、再び蒸発乾固させた。その残渣をDMSO(2mL)に溶かし、混合物を分取性LC(方法F、TFAを修飾剤として使用)に付して精製し、表記化合物(TFA塩として)(0.028g、0.053ミリモル、収率70%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.31分間;[M+H]+=529.2;1H NMR(DMSO-d6) δ ppm 13.08(s,1H)、12.43(brs,1H)、8.53(s,0.5H)、8.40-8.45(m,0.5H)、8.00-8.05(m,1H)、7.93(dt,J=7.8、2.2Hz,1H)、7.68-7.90(m,5H)、7.49-7.58(m,2H)、7.42-7.49(m,1H)、4.76(s,1H)、4.62(d,J=16.0Hz,0.5H)、4.51(d,J=16.0Hz,0.5H)、4.39(d,J=9.8Hz,0.5H)、4.14(d,J=10.6Hz,0.5H)、2.43-2.58(m,1H)、2.07-2.36(m,2H)、1.50-1.63(m,1H)、1.39-1.49(m,1H)、1.26-1.38(m,1H)、1.15-1.24(m,1H)、0.71-0.98(m,9H)
実施例435:(S)-3-メチル-2-(N-((5’-フェノキシ-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)ブタン酸
中間体435a:(S)-2-(N-(4-ブロモベンジル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸メチル
表記化合物は、中間体268bの合成について記載される方法に従って、(S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸メチル・塩酸塩より製造され、淡褐色の油として単離された。LC-MS(方法H):1.36分間;[M+H]
+=384.1;
1H NMR(DMSO-d
6) δ ppm 7.41-7.55(m,2H)、7.01-7.18(m,2H)、4.47-4.74(m,2H)、4.11-4.26(m,1H)、3.35-3.42(m,3H)、2.41-2.60(m,1H)、2.05-2.36(m,2H)、1.13-1.59(m,5H)、0.68-0.97(m,9H)
中間体435b:(S)-2-(N-((2’-シアノ-5’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸メチル
表記化合物は、中間体330bの合成について記載される方法に従って、(S)-2-(N-(4-ブロモベンジル)ペンタン-アミド)-3-メチルブタン酸メチル(0.700g、1.82ミリモル)と4-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(0.900g、3.64ミリモル)との反応によって製造され、白色の固体(0.665g、1.57ミリモル、収率86%)を得た。LC-MS(方法H):1.38分間;[M+H]
+=425.2;
1H NMR(CDCl
3) δ ppm 7.77(ddd,J=11.0、8.6、5.5Hz,1H)、7.54(d,J=8.2Hz,1H)、7.46(d,J=8.2Hz,1H)、7.28-7.36(m,2H)、7.08-7.25(m,2H)、4.94-5.13(m,1H)、4.07-4.29(m,1H)、3.39-3.47(s,3H)、2.55-2.68(m,1H)、2.22-2.52(m,2H)、1.23-1.83(m,5H)、0.79-1.05(m,9H)
中間体435c:(S)-2-(N-((2’-シアノ-5’-フェノキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸メチル
表記化合物は、中間体330cの合成について記載される方法に従って、(S)-2-(N-((2’-シアノ-5’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸メチルおよびフェノールより製造された。その粗生成物を分取性LC(方法F、TFAを修飾剤として使用)に付して精製し、純粋な生成物を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.48分間;[M+H]
+=499.2;HRMS(ESI):C
31H
35N
2O
4として [M+H]
+ m/z 計算値:499.2591;測定値:499.2609
実施例435:(S)-3-メチル-2-(N-((5’-フェノキシ-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)ブタン酸
表記化合物は、実施例268の合成について記載される方法に従って、(S)-2-(N-((2’-シアノ-5’-フェノキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸メチルより製造された。該粗材料を分取性LC(方法F、TFAを修飾剤として使用)に付して精製し、純粋な生成物を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.37分間;[M+H]+=528.2;1H NMR(DMSO-d6) δ ppm 7.64(dd,J=8.4、5.7Hz,1H)、7.37-7.53(m,2H)、7.06-7.29(m,6H)、6.86-7.03(d,J=2.3Hz,3H)、6.94(brs,1H)、3.90-4.85(m,3H)、2.41-2.48(m,1H)、1.90-2.30(m,2H)、1.46-1.71(m,1H)、1.41(brs,3H)、1.07-1.60(m,5H)、0.65-1.05(m,9H)
次の実施例は、実施例435の合成について上記される方法に従って、適切なフェノール、またはヒドロキシピリジンを用いて同様にして製造された。分析性LC-MS注入操作を用いて最終の純度を決定し、保持時間が各化合物について報告されており、その際に使用した方法は方法A1、方法A2または方法Hと称される。
実施例438:(S)-2-(N-((3’’,5’’-ジフルオロ-6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸
中間体438a:(S)-2-(N-((5’-クロロ-2’-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸メチル
表記化合物は、中間体330bの合成について記載される方法に従って、(S)-2-(N-(4-ブロモベンジル)ペンタン-アミド)-3-メチルブタン酸メチル(0.700g、1.82ミリモル)と4-クロロ-2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンゾニトリル(909mg、3.64ミリモル)との反応によって製造され、白色の固体(0.384g、0.871ミリモル、収率48%)を得た。LC-MS(方法H):1.44分間;[M+H]
+=441.2;
1H NMR(CDCl
3) δ ppm 7.65-7.74(m,1H)、7.36-7.57(m,4H)、7.28-7.36(m,2H)、4.94-5.13(m,1H)、4.29(d,J=15.7Hz,0.5H)、4.07(d,J=11.0Hz,0.5H)、3.47(s,2H)、3.39(s,1H)、2.54-2.70(m,1H)、2.22-2.52(m,2H)、1.59-1.82(m,2H)、1.21-1.51(m,3H)、0.80-1.04(m,9H)
中間体438b:(S)-2-(N-((6’-シアノ-3’’,5’’-ジフルオロ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸メチル
表記化合物は、中間体288cの合成について記載される方法に従って、(S)-2-(N-((5’-クロロ-2’-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸メチルと(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸との反応によって製造され、白色の固体として単離された。LC-MS(方法H):1.48分間;[M+H]
+=519.2;HRMS(ESI):C
31H
33F
2N
2O
3として [M+H]
+ m/z 計算値:519.2454;測定値:519.2483
実施例438:(S)-2-(N-((3’’,5’’-ジフルオロ-6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸
表記化合物は、実施例268の合成について記載される方法に従って、(S)-2-(N-((6’-シアノ-3’’,5’’-ジフルオロ-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸メチルより製造された。得られた粗材料を分取性LC(方法F、TFAを修飾剤として使用)に付して精製し、純粋な生成物を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.39分間;[M+H]+=548.2;1H NMR(DMSO-d6) δ ppm 7.90(d,J=7.0Hz,1H)、7.70-7.86(m,2H)、7.62(d,J=7.0Hz,2H)、7.08-7.35(m,5H)、4.04-4.63(m,2H)、2.40-2.48(m,1H)、2.07-2.21(m,2H)、1.12-1.63(m,5H)、0.69-1.00(m,9H)
次の実施例は、実施例438の合成について上記される方法に従って、対応するボロン酸、またはボロン酸エステルより同様にして製造された。分析性LC-MS注入操作を用いて最終の純度を決定し、保持時間が各化合物について報告されており、その際に使用した方法は方法A1、方法A2または方法Hと称される。
実施例443:(S)-3-メチル-2-(N-((5’-(ピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)ブタン酸
中間体443a:(S)-2-(N-((2’-シアノ-5’-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸メチル
表記化合物は、中間体293aの合成について記載される方法に従って、(S)-2-(N-((5’-クロロ-2’-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸メチル(中間体438a)と5,5,5’,5’-テトラメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボリナン)との反応によって製造された。その精製されていない生成物をそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法H):1.33分間;[M+H]
+=イオンは観察されなかった;
1H NMR(CDCl
3) δ ppm 7.87-7.93(m,1H)、7.78-7.87(m,1H)、7.67-7.76(m,1H)、7.55(d,J=8.2Hz,1H)、7.47(d,J=8.2Hz,1H)、7.24-7.33(m,2H)、4.91-5.12(m,1H)、4.26(d,J=15.3Hz,0.5H)、4.05(d,J=15.3Hz,0.5H) 3.76-3.82(m,3H)、3.57-3.63(s,4H)、2.61(dd,J=14.7、8.0Hz,1H)、2.23-2.51(m,2H)、1.62-1.82(m,2H)、1.38-1.52(m,1H)、1.21-1.37(m,2H)、0.83-1.02(m,15H)
中間体443b:(S)-2-(N-((2’-シアノ-5’-(ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸メチル
表記化合物は、中間体293bの合成について記載される方法に従って、(S)-2-(N-((2’-シアノ-5’-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸メチル(中間体443a)と2-ブロモピリジンとの反応によって製造された。得られた粗材料を分取性LC(方法F、ギ酸を修飾剤として使用)に付して精製し、純粋な生成物を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.38分間;[M+H]
+=484.3;HRMS(ESI):C
30H
34N
3O
3として [M+H]
+ m/z 計算値:484.2595;測定値:484.2635
実施例443:(S)-3-メチル-2-(N-((5’-(ピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)ブタン酸
表記化合物は、実施例268の合成について記載される方法に従って、(S)-2-(N-((2’-シアノ-5’-(ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸メチル(中間体443b)の反応によって製造された。得られた粗材料を分取性LC(方法F、TFAを修飾剤として使用)に付して精製し、生成物(TFA塩)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.30分間;[M+H]+=513.2;1H NMR(DMSO-d6) δ ppm 12.96(s,1H)、12.59(s,1H)、8.71(d,J=3.9Hz,1H)、8.18-8.28(m,2H)、8.15(d,J=7.8Hz,1H)、7.91-7.97(m,1H)、7.73-7.80(m,1H)、7.41-7.46(m,1H)、7.22(d,J=8.2Hz,1H)、7.08-7.17(m,2H)、7.02-7.08(m,1H)、4.63(s,1H)、4.44-4.49(m,1H)、2.46(m,1H)、2.05-2.28(m,2H)、1.10-1.54(m,5H)、0.65-0.95(m,9H)
次の実施例は、実施例443の合成について上記される方法に従って、対応する2-ブロモまたは2-クロロピリジンより同様にして製造された。分析性LC-MS注入操作を用いて最終の純度を決定し、保持時間が各化合物について報告されており、その際に使用した方法は方法A1、方法A2または方法Hと称される。
次の実施例は、実施例297の合成について上記される方法に従って、(S)-2-(N-((5’-クロロ-2’-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ペンタンアミド)-3-メチルブタン酸メチル(中間体438a)と、適切なアミンとから同様にして製造された。分析性LC-MS注入操作を用いて最終の純度を決定し、保持時間が各化合物について報告されており、その際に使用した方法は方法A1、方法A2または方法Hと称される。
実施例451:3-((6-(4-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体451a:3-((6-ブロモピリジン-3-イル)メチル)-2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン・HCl(0.218g、0.918ミリモル)のDMF(3mL)中溶液に、30-35℃で新たに粉砕したNaOH(0.084g、2.112ミリモル)を添加した。得られた混合物をN
2下にて同じ温度で30分間攪拌した。次に2-ブロモ-5-(ブロモメチル)ピリジン(0.240g、0.918ミリモル)のDMF(2mL)中溶液を滴下して加え、該反応混合物をその同じ温度で16時間攪拌した。ついで該混合物を0℃に冷却し、H
2O(12mL)を滴下して加えた。冷却浴を取り外し、得られた混合物を室温で30分間攪拌し、その後で得られたスラリーを濾過し、そのフィルター-ケーキをH
2Oで洗浄した。この湿ったフィルター-ケーキをDCM-Na
2CO
3飽和水溶液で分配し、有機相を分離し、乾燥(Na
2SO
4)かつ蒸発させ、ほとんど無色のガム体を得た。この材料をヘキサンでトリチュレートし、結晶固体を得、それを濾過し、もう少しの多めのヘキサンで洗浄した。真空下で乾燥させた後、この操作から純粋な生成物(191mg、57%)をオフホワイトの固体として得た。濾液を蒸発させ、その残渣を最少量のヘキサンで再びトリチュレートさせた。上澄をデカントし、その残渣を真空下で乾燥させ、さらに45mg(13%)の純粋な生成物を白色の結晶固体として得た。これらの固体を合わせ、純粋な3-((6-ブロモピリジン-3-イル)メチル)-2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン(0.236g、収率70.6%)を得、それをそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法H):1.265分間;[M+H]
+=364.0;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 8.25(d,J=2.7Hz,1H)、7.63(d,J=8.2Hz,1H)、7.50(dd,J=2.7、8.2Hz,1H),4.68(s,2H)、2.34(t,J=7.4Hz,2H)、1.81(m,6H)、1.63(m,2H)、1.46(quint,J=7.4Hz,2H)、1.26(m,2H)、0.80(t,J=7.4Hz,3H)
中間体451b:3-(5-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル
表記化合物は、中間体330bの合成について記載される方法に従って、3-((6-ブロモピリジン-3-イル)メチル)-2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン(中間体451a、0.044g、0.121ミリモル)と3-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル(中間体268c、0.042g、0.145ミリモル)との反応によって製造され、白色の固体(0.062g、111%)を得た。この材料は残りのPh
3POで汚染されていたが、十分に純度が高く、次の工程にそのまま使用された。LC-MS(方法H):1.34分間;[M+H]
+=463.2;
1H NMR(DMSO-d
6) δ ppm 8.63(d,J=2.0Hz,1H)、8.13(d,J=2.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.2Hz,1H)、8.02(d,J=7.8Hz,1H)、7.91-7.98(m,1H)、7.81-7.89(m,2H)、7.75(dd,J=8.2、2.3Hz,1H)、7.50-7.56(m,2H)、7.44-7.50(m,1H)、4.31(t,J=5.5Hz,2H)、2.42(t,J=7.4Hz,2H)、1.77-1.96(m,6H)、1.61-1.77(m,2H)、1.52(dt,J=15.1、7.3Hz,2H)、1.19-1.36(m,2H)、0.82(t,J=7.4Hz,3H)
実施例451:3-((6-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
表記化合物は、中間体283aの合成について記載される方法に従って、3-(5-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル(中間体451b、0.055g、0.119ミリモル)の反応によって製造され、白色の固体(0.047g、78%)を得た。LC-MS(方法H):1.28分間;[M+H]+=506.1;1H NMR(DMSO-d6) δ ppm 8.38(d,J=2.0Hz,1H)、8.00(d,J=2.0Hz,1H)、7.95(dd,J=8.2、2.0Hz,1H)、7.77-7.87(m,3H)、7.72(dd,J=8.2、2.3Hz,1H)、7.63(d,J=8.2Hz,1H)、7.49-7.56(m,2H)、7.39-7.49(m,1H)、4.89(s,2H)、2.66(t,J=7.2Hz,2H)、1.77-2.04(m,8H)、1.43-1.62(m,2H)、1.23-1.40(m,2H)、0.79-0.92(m,3H)
実施例452:3-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体452a:3-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
表記化合物は、中間体451aの合成について記載される方法に従って、2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン・HCl(0.250g、1.083ミリモル)と5-ブロモ-2-(クロロメチル)ピリジン・HCl(0.263g、1.083ミリモル)との反応によって製造され、白色の固体(0.300g、76%)を得た。LC-MS(方法H):1.23分間;[M+H]
+=364.0;
1H NMR(DMSO-d
6) δ ppm 8.63(dd,J=2.3、0.8Hz,1H)、8.04(dd,J=8.2、2.3Hz,1H)、7.24(d,J=8.2Hz,1H)、4.75(s,2H)、2.25-2.41(m,2H)、1.71-1.94(m,6H)、1.56-1.71(m,2H)、1.43-1.56(m,2H)、1.27(dq,J=15.0、7.4Hz,2H)、0.81(t,J=7.2Hz,3H)
中間体452b:3-(6-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル
表記化合物は、中間体330bの合成について記載される方法に従って、3-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン(中間体452a、0.100g、0.275ミリモル)と3-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル(中間体268c、0.096g、0.329ミリモル)との反応によって製造され、白色の固体(0.121g、95%)を得、それをそのまま次の工程にて用いた。LC-MS(方法H):1.39分間;[M+H]
+=463.1;
1H NMR(DMSO-d
6) δ ppm 8.83(d,J=2.0Hz,1H)、8.15(dd,J=8.2、2.3Hz,1H)、8.07(d,J=7.8Hz,1H)、7.97(d,J=1.6Hz,1H)、7.94(dd,J=8.2、2.0Hz,1H)、7.80-7.90(m,2H)、7.39-7.57(m,4H)、4.88(s,2H)、2.42(t,J=7.6Hz,2H)、1.76-1.96(m,6H)、1.61-1.76(m,2H)、1.54(quint,J=7.5Hz,2H)、1.19-1.37(m,2H)、0.83(t,J=7.4Hz,3H)
実施例452:3-((5-(4-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
表記化合物は、中間体283aの合成について記載される方法に従って、3-(6-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル(中間体452b、0.055、0.119ミリモル)の反応によって製造され、白色の固体(0.055g、91%)を得た。LC-MS(方法H):1.33分間;[M+H]+=506.2;1H NMR(DMSO-d6) δ ppm 8.39(d,J=2.0Hz,1H)、7.93-7.98(m,1H)、7.81-7.90(m,4H)、7.68(dd,J=8.0、2.2Hz,1H)、7.48-7.57(m,2H)、7.41-7.48(m,1H)、7.38(d,J=8.2Hz,1H)、5.03(s,2H)、2.70(t,J=6.8Hz,2H)、1.75-2.05(m,8H)、1.58(dt,J=15.2、7.5Hz,2H)、1.32(dq,J=14.9、7.4Hz,2H)、0.85(t,J=7.4Hz,3H)
実施例453:3-(3-(6-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
中間体453a:(Z)-3-(6-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-N’-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボキシイミダミド
表記化合物は、中間体280aの合成について記載される方法に従って、3-(6-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル(中間体452b、0.060g、0.130ミリモル)のヒドロキシルアミン・塩酸塩との反応によって製造され、白色の固体(0.011g、17.1%)を得、それをそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法H):1.32分間;[M+H]
+=496.2;HRMS(ESI):C
30H
34N
5O
2として [M+H]
+ m/z 計算値:496.2702;測定値:496.2720
実施例453:3-(3-(6-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
表記化合物は、実施例280の合成について記載される方法に従って、(Z)-3-(6-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-N’-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボキシイミダミド(中間体453a、0.011g、0.022ミリモル)の反応によって製造され、白色の固体(0.006g、51.8%)を得た。LC-MS(方法H):1.36分間;[M+H]+=522.2;1H NMR(DMSO-d6) δ ppm 12.63(brs,1H)、8.57(d,J=2.0Hz,1H)、7.91-7.97(m,1H)、7.86-7.91(m,1H)、7.80-7.86(m,4H)、7.42-7.57(m,4H)、5.05(s,2H)、2.61-2.78(m,2H)、1.76-2.03(m,8H)、1.58(dt,J=15.3、7.6Hz,2H)、1.32(dq,J=15.0、7.4Hz,2H)、0.85(t,J=7.4Hz,3H)
実施例454:2-ブチル-3-((5’-フェノキシ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体454a:2-ブチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
水素化ナトリウム(油中60%、0.150g、3.75ミリモル)のDMF(7.5mL)中懸濁液に、2-ブチル-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン・HCl(0.357g、1.500ミリモル)を一度にそろって添加し、該混合物をN
2下の室温で30分間攪拌した。この混合物に、2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.535g、1.800ミリモル)のDMF(2.5mL)中溶液を滴下して加え、攪拌を室温で1時間続けた。ついで揮発物を減圧下で除去し、乳白色のガム体を得、それを最少量のDCMに溶かし、シリカゲルプレカラムに適用した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCO/0-100%EtOAc-ヘキサン)に付し、2-ブチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン(0.477g、収率77%)を無色透明なガム体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.63(d,J=7.8Hz,2H)、7.15(d,J=8.2Hz,2H)、4.68(s,2H)、2.26(t,J=7.4Hz,2H)、1.82(m,6H)、1.64(m,2H)、1.43(quint,J=7.4Hz,2H)、1.26(s,12H)、1.22(m,2H)、0.76(t,J=7.4Hz,3H)
中間体454b:4’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-フェノキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
2-ブチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン(0.060g、0.146ミリモル)、2-ブロモ-4-フェノキシベンゾニトリル(中間体204a、0.050g、0.183ミリモル)および2M Na
2CO
3(0.183mL、0.383ミリモル)のトルエン-エタノール(9:1、5mL)中混合物を、密封可能なバイアルにてN
2の流れで5分間パージした。この混合物に、Pd(Ph
3P)
4(0.017g、0.015ミリモル)を加え、該バイアルを密封し、該混合物を95℃(ブロック温度)で16時間時間加熱した。その混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機相を分離し、乾燥(Na
2SO
4)かつ蒸発させて透明なガム体を得た。この材料をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO/0-100%EtOAc-DCM)に付して精製し、4’-((2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フェノキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.039g、収率55.8%)を無色のガム体として得た。このガム体をACN-H
2Oから凍結乾燥させて白色の固体を得、それをそのまま次の工程にて使用した。LC-MS(方法H):1.482分間;[M+H]
+=478.1;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 7.92(d,J=8.6Hz,2H)、7.54(d,J=8.2Hz,2H)、7.46(t,J=8.0Hz,2H)、7.28-7.24(m,3H)、7.18(d,J=8.2Hz,2H)、7.09(d,J=2.3Hz,1H)、7.05(dd,J=2.7、8.6Hz,1H)、4.74(s,2H)、2.32(t,J=7.4Hz,2H)、1.83(m,6H)、1.66(m,2H)、1.45(quint,J=7.4Hz,2H)、1.23(m,2H)、0.75(t,J=7.4Hz,3H)
実施例454:2-ブチル-3-((5’-フェノキシ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
4’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-フェノキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.015g、0.031ミリモル)、TMS-N3(0.044mL、0.314ミリモル)および酸化ジブチルスズ(0.016g、0.063ミリモル)の4mLのバイアル中の混合物に、トルエン(2mL)を添加した。該バイアルを軽くN2でパージし、次にそれを密封し、該混合物を120℃(ブロック温度)で16時間加熱した。その混合物を冷却し、蒸発させ、残りのガム体をDMFに溶かし(10滴のAcOHで酸性にし)、0.45μmのシリンジフィルターを用いて濾過した。濾液を分取性LC精製(方法D)に供し、生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させてガム体を得た。この材料をACN-H2Oより凍結乾燥させ、2-ブチル-3-((5’-フェノキシ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン(0.009g、収率55.0%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法H):1.388分間;[M+H]+=521.1;HRMS(ESI):C31H33N6O2として [M+H]+ m/z 計算値:521.2665;測定値:521.2672;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.65(d,J=8.6Hz,1H)、7.44(t,J=8.0Hz,2H)、7.21(t,J=7.4Hz,1H)、7.16(d,J=7.8Hz,2H)、7.12(dd,J=2.3、8.2Hz,1H)、7.05(s,5H)、4.64(s,2H)、2.25(t,J=7.4Hz,2H)、1.81(m,6H)、1.63(m,2H)、1.43(quint,J=7.4Hz,2H)、1.22(m,2H)、0.75(t,J=7.4Hz,3H)
実施例455:2-ブチル-3-((5’-((4-メチルピリジン-2-イル)オキシ)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
中間体455a:4’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
15mLのバイアルにて、Arの流れを、2-ブチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン(中間体454a、0.259g、0.63ミリモル)、2-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(0.15g、0.76ミリモル)および2M Na
2CO
3(0.95mL、1.9ミリモル)の、トルエン(3mL)およびエタノール(0.3mL)の混合液中混合物に、5分間通した。この混合物に、Pd(PPh
3)
4(0.036g、0.032ミリモル)を添加し、Arを該混合物に通してさらに5分間再び通気した。次に該バイアルを密封し、混合物を95℃で12時間加熱した。該混合物を室温に冷却させ、飽和水性塩化アンモニウム(20mL)およびEtOAc(20mL)を添加した。有機相を分離し、水層をEtOAc(2x20mL)で再び抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(無水MgSO
4)させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、12gRediSepカラムを用いてISCO装置に付し、0-100%EtOAc-DCMで溶出して精製し、表記化合物(0.070g、収率27.7%)を得た。LC-MS(方法H):1.25分間;[M+H]
+=402.2
中間体455b:4’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-((4-メチルピリジン-2-イル)オキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
2mLの円錐形バイアルにおいて、Arの流れを、4’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.038g、0.095ミリモル)、2-クロロ-4-メチルピリジン(0.025mL、0.28ミリモル)および炭酸セシウム(0.093g、0.28ミリモル)のトルエン(0.24mL)中懸濁液に、通気した。5分後、パラダサイクル触媒前駆体のJ009 PreCat(0.0015g、1.6マイクロモル)を添加し、Arを該混合物にさらに5分間通気した。ついで該バイアルを密封し、100℃で24時間加熱した。次に該混合物を室温に冷却させ、飽和水性塩化アンモニウム(5mL)およびEtOAc(10mL)を添加し、水層を分離し、EtOAc(2x10mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(無水MgSO
4)させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、24g-RediSepカラムを用い、ISCO装置に付して0-100%EtOAc-DCMで溶出して精製し、4’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-((4-メチルピリジン-2-イル)オキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.026g、収率55.8%)を得た。LC-MS(方法H):1.33分間;[M+H]
+=493.2;HRMS(ESI):C
31H
33N
4O
2として [M+H]
+ m/z 計算値:493.2598;測定値:493.2580
実施例455:2-ブチル-3-((5’-((4-メチルピリジン-2-イル)オキシ)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン
2mLの円錐形バイアルにおいて、4’-((2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)-5-((4-メチルピリジン-2-イル)オキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.026g、0.053ミリモル)、酸化ジブチルスズ(0.014g、0.058ミリモル)およびTMS-N3(0.056mL、0.42ミリモル)/トルエン(0.3mL)を添加し、その密封したバイアルを100℃で12時間加熱した。次に該混合物を室温に冷却させ、揮発物を減圧下にて除去した。その残渣をDMSOに溶かし、該混合物を濾過し(0.46μmシリンジフィルター)、濾液を分取性HPLC(方法D)に付して精製し、2-ブチル-3-((5’-((4-メチルピリジン-2-イル)オキシ)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン(0.014g、50.2%)を固体として得た。LC-MS(方法H):1.28分間;[M+H]+=536.2;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.05(d,J=5.1Hz,1H)、7.69(d,J=8.6Hz,1H)、7.30(dd,J=8.6、2.4Hz,1H)、7.24(d,J=2.4Hz,1H)、7.08(m,4H)、7.01(m,2H)、4.66(s,2H)、2.36(s,3H)、2.27(t,J=7.4Hz,2H)、1.84(m,6H)、1.64(m,2H)、1.45(q,J=7.4Hz,2H)、1.24(m,2H)、0.78(t,J=7.2Hz,3H)
実施例456:5-(4’’-((3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-イル)-2H-テトラゾール
中間体456a:1-(4-ブロモベンジル)-3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
N
2下、0℃での50mLの丸底フラスコにおいて、水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.184g、4.60ミリモル)を、3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール(0.311g、3.20ミリモル)のDMF(12mL)中溶液に添加し、その混合物を20分間攪拌した。次に臭化4-ブロモベンジル(0.960g、3.84ミリモル)を該混合物に加え、攪拌を室温で2.5時間続けた。次に該反応混合物をH
2O中に注ぎ、該生成物をEtOAc(x3)で抽出した。有機抽出液を合わせ、H
2O(x3)およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して乾固させた。その残渣を40gカラム(0-20%MeOH-DCM)を用い、ISCOに付して精製し、表記化合物(0.382g、1.44ミリモル、収率45%)をオフホワイトの固体として得た。LC(方法B):1.538分間;MS(APCI):C
11H
13BrN
3として、[M+H]
+ m/z 計算値:266.0、測定値:266.1;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 7.43-7.52(m,2H)、7.00-7.08(m,J=8.22Hz,2H)、5.16(s,2H)、2.37(s,3H)、2.35(s,3H)
中間体456b:4’’-((3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル
5mLの密封式のバイアルにおいて、1-(4-ブロモベンジル)-3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール(0.059g、0.22ミリモル)および3-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリル(中間体268c、0.078g、0.27ミリモル)のエタノール(0.2mL)およびトルエン(1.8mL)中の溶液をN
2の流れで10分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.026g、0.022ミリモル)および2M水性Na
2CO
3(0.33mL、0.66ミリモル)を添加し、該バイアルを密封し、該混合物を100℃で1.75時間攪拌した。室温で16時間貯蔵した後、その混合物をEtOAcにて希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過した。次に濾液を濃縮して乾固させ、その残渣を12gカラム(0-5%MeOH-DCM)を用いてISCOに付して精製し、表記化合物(0.096g、0.18ミリモル、純度70%、収率83%)(トリフェニルホスフィンオキシドで汚染)を白色の固体として得た。LC(方法B):1.985分間;MS(APCI):C
24H
21N
4として [M+H]
+ m/z 計算値:365.2、測定値:365.2;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 7.84(d,J=7.83Hz,1H)、7.65-7.71(m,3H)、7.59-7.65(m,3H)、7.45-7.51(m,3H)、7.31(d,J=8.22Hz,2H)、5.30(s,2H)、2.43(s,3H)、2.38(s,3H)
実施例456:5-(4’’-((3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-イル)-2H-テトラゾール
N2下のバイアルにおいて、4’’-((3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル(0.040g、0.077ミリモル)、酸化ジブチルスズ(0.034g、0.14ミリモル)およびTMS-N3(0.180mL、1.36ミリモル)のトルエン(3mL)中混合物を120℃で16.5時間攪拌した。反応混合物を冷却し、MeOHに注ぎ、得られた混合物を濃縮して乾固させた。該粗残渣をDMFに溶かし、逆相分取性LC(方法D)に付して2回精製し、該生成物をACN-H2Oから凍結乾燥させ、表記化合物(0.019mg、0.046ミリモル、収率60%)を白色の固体として得た。LC(方法B):1.838分間;MS(APCI):C24H22N7として [M+H]+ m/z 計算値:408.2、測定値:408.1;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ ppm 8.10(d,J=8.22Hz,1H)、7.80(dd,J=1.76、8.02Hz,1H)、7.63-7.72(m,3H)、7.47-7.54(m,2H)、7.39-7.47(m,1H)、7.16-7.23(m,2H)、6.96-7.05(m,2H)、5.19(s,2H)、2.27(s,3H)、2.08(s,3H)
実施例457:5-(4’-((3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-2H-テトラゾール
中間体457a:4’-((3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
5mLの密封式バイアルにおいて、1-(4-ブロモベンジル)-3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール(0.165g、0.620ミリモル)および4-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(0.229g、0.927ミリモル)のエタノール(0.6mL)およびトルエン(5.4mL)の混合液中溶液をN
2の流れで20分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.072g、0.062ミリモル)およびNa
2CO
3の2M水溶液(0.93mL、1.860ミリモル)を加え、該バイアルを密封し、混合物を100℃で3.5時間攪拌した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、得られた混合物をセライト(登録商標)を通して濾過した。次に濾液を濃縮して乾固させ、その残渣を40gカラム(0-5%MeOH-DCM)を用いてISCOに付して2回精製した。得られた材料をDMFに溶かし、逆相分取性LC(方法D)に付して再び精製し、得られた生成物をACN-H
2Oから凍結乾燥させ、表記化合物(0.094g、0.31ミリモル、収率50%)を白色の固体として得た。LC(方法B):1.617分間;MS(APCI):C
18H
16FN
4として [M+H]
+ m/z 計算値:307.1、測定値:307.1;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 7.78(dd,J=5.67、8.41Hz,1H)、7.52-7.57(m,2H)、7.28-7.32(m,2H)、7.13-7.22(m,2H)、5.29(s,2H)、2.42(s,3H)、2.38(s,3H)
中間体457b:4’-((3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
N
2下のバイアルにおいて、4’-((3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.038g、0.12ミリモル)、4-メチル-1H-ピラゾール(0.020mL、0.24ミリモル)および炭酸カリウム(0.040g、0.29ミリモル)のDMF(2mL)中混合物を100℃で18時間加熱した。さらなる4-メチル-1H-ピラゾール(0.020mL、0.24ミリモル)を添加し、該混合物を100℃でさらに3日間加熱した。混合物を冷却し、ギ酸(0.050mL)で酸性にし、その溶液を逆相分取性LC(方法D)に付して精製した。得られた生成物をACN-H
2Oから凍結乾燥させ、表記化合物(0.038g、0.10ミリモル、収率84%)を白色の固体として得た。LC(方法B):1.828分間;MS(APCI):C
22H
21N
6として [M+H]
+ m/z 計算値:369.2、測定値:369.2;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 7.77-7.84(m,3H)、7.73(dd,J=2.20、8.40Hz,1H)、7.58-7.63(m,3H)、7.28-7.33(m,2H)、5.30(s,2H)、2.43(s,3H)、2.38(s,3H)、2.18(s,3H)
実施例457:5-(4’-((3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-2H-テトラゾール
N2下のバイアルにおいて、4’-((3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.036g、0.098ミリモル)、酸化ジブチルスズ(0.031g、0.13ミリモル)およびTMS-N3(0.13mL、0.98ミリモル)のトルエン(3mL)中混合物を120℃で17時間攪拌した。反応混合物を冷却し、MeOHに注ぎ、得られた混合物を濃縮して乾固させた。その粗材料をDMFに溶かし、逆相分取性LC(方法D)に2回付して精製し、得られた生成物をACN-H2Oから凍結乾燥させ、表記化合物(0.027g、0.066ミリモル、収率67%)を白色の固体として得た。LC(方法B):1.632分間;MS(APCI):C22H22N9として [M+H]+ m/z 計算値:412.2、測定値:412.2;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.49(s,1H)、7.99(dd,J=8.4、2.2Hz,1H)、7.92(d,J=2.0Hz,1H)、7.77(d,J=8.2Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.16(s,4H)、5.27(s,2H)、2.35(s,3H)、2.17(s,3H)、2.11(s,3H)
実施例458:2-(4’-((3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-4-メチルピリジン
中間体458a:5-ブロモ-4’-((3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
N
2下、0℃での25mLの丸底フラスコにおいて、水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.059g、1.48ミリモル)を3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール(0.112g、1.15ミリモル)のDMF(5mL)中溶液に添加し、該混合物を30分間攪拌した。この混合物に、次に5-ブロモ-4’-(ブロモメチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(I-002、0.407g、1.16ミリモル)を添加し、該混合物を室温で3.5時間攪拌した。次に得られた混合物をH
2O中に注ぎ、生成物をEtOAc(x3)で抽出した。有機抽出液を合わせ、H
2O(x3)およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。その残渣を40gカラム(0-5%MeOH-DCM)を用いてISCOに付して精製し、表記化合物(0.248mg、0.675ミリモル、収率59%)を無色のガム体として得た。LC(方法B):1.795分間;MS(APCI):C
18H
16BrN
4として [M+H]
+ m/z 計算値:367.1、測定値:367.0;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 7.66(dd,J=0.78、1.57Hz,1H)、7.61-7.63(m,2H)、7.51-7.56(m,2H)、7.28-7.31(m,2H)、5.29(s,2H)、2.42(s,3H)、2.38(s,3H)
中間体458b:5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-4’-((3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
5mLの密封可能なバイアルにおいて、5-ブロモ-4’-((3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.079g、0.22ミリモル)および5,5,5’,5’-テトラメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボリナン)(0.122g、0.540ミリモル)の1,4-ジオキサン(3mL)中混合物をN
2の流れで10分間パージに付した。この混合物に、XPhos Pd G2(0.030g、0.038ミリモル)を、つづいてKOAc(0.066g、0.67ミリモル)を添加し、その混合物を85℃で2.75時間加熱した。反応混合物を冷却し、H
2Oに注ぎ、該生成物をEtOAc(x3)で抽出し、有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して乾固させた。その残渣を25gカラム(0-5%MeOH-DCM)を用いてISCOに付して精製し、表記化合物(0.106g、0.169ミリモル、64%純度、収率79%)を白色の固体として得た。LC(方法B):1.534分間;MS(APCI):C
18H
18BN
4O
2として [M-C
5H
10O
2+2OH]
+ m/z 計算値:333.2、測定値:333.1;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 7.90(s,1H)、7.85(dd,J=7.6、1.0Hz,1H)、7.73(d,J=7.8Hz,1H)、7.54-7.59(m,2H)、7.27(d,J=8.2Hz,2H)、5.28(s,2H)、3.79(s,4H)、2.41(s,3H)、2.38(s,3H)、1.04(s,6H)
中間体458c:4’-((3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(4-メチルピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
5mLの密封可能なバイアルにおいて、5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-4’-((3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.068g、0.17ミリモル)および2-ブロモ-4-メチルピリジン(0.060mL、0.54ミリモル)のDME(2mL)中混合物をN
2の流れで10分間パージに付した。この混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.024g、0.021ミリモル)および2M水性 Na
2CO
3(0.35mL、0.70ミリモル)を添加し、混合物を85℃で17時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾固させ、その残渣を25gカラム(0-10%MeOH-DCM)を用いてISCOに付して精製し、表記化合物(0.064g、0.17ミリモル、収率100%)をオフホワイトの固体として得た。LC(方法B):1.579分間;MS(APCI):C
24H
22N
5として [M+H]
+ m/z 計算値:380.2、測定値:380.2;
1H NMR(400MHz、DMSO-d
6) δ ppm 8.57(d,J=5.1Hz,1H)、8.25-8.32(m,2H)、8.03-8.09(m,2H)、7.64-7.69(m,2H)、7.35-7.41(m,2H)、7.29(d,J=5.1Hz,1H)、5.37(s,2H)、3.15(s,3H)、3.13(s,3H)、2.19(s,3H)
実施例458:2-(4’-((3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-4-メチルピリジン
N2下のバイアルにおいて、4’-((3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(4-メチルピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.064g、0.17ミリモル)、酸化ジブチルスズ(0.052g、0.21ミリモル)およびTMS-N3(0.23mL、1.73ミリモル)のトルエン(3.5mL)中混合物を120℃で17時間攪拌した。反応混合物冷却し、MeOHに注ぎ、得られた混合物を濃縮して乾固させた。その粗材料を逆相分取性LC(方法D)に2回付して精製し、得られた生成物をACN-H2Oから凍結乾燥させ、表記化合物(0.035g、0.082ミリモル、収率49%)を白色の固体として得た。LC(方法B):1.281分間;MS(APCI):C24H23N8として [M+H]+ m/z 計算値:423.2、測定値:423.1;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.55(d,J=4.7Hz,1H)、8.27(dd,J=7.8、1.6Hz,1H)、8.19(d,J=1.6Hz,1H)、8.02(s,1H)、7.79(d,J=8.2Hz,1H)、7.25(d,J=5.1Hz,1H)、7.11-7.21(m,4H)、5.27(s,2H)、2.41(s,3H)、2.35(s,3H)、2.17(s,3H)
実施例459:5-(5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4’-((3-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-2H-テトラゾール
中間体459a:4-(4-ブロモベンジル)-3-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール
冷却器を装着した100mLの丸底フラスコにおいて、トリエチルオルトギ酸(0.5mL、3.01ミリモル)、アセトヒドラジド(0.219g、2.96ミリモル)およびDBU(0.33mL、2.19ミリモル)のキシレン(10mL)中混合物をN
2下で1.5時間にわたって加熱還流した。反応混合物を室温に冷却させ、次に(4-ブロモフェニル)メタナミン・塩酸塩(0.445g、2.00ミリモル)を添加した。次に反応混合物を19時間にわたって再び加熱還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、H
2Oおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して乾固させた。その残渣を40gカラム(0-5%MeOH-DCM)を用いてISCOに付して精製し、表記化合物(0.20g、0.79ミリモル、収率40%)をオフホワイトの固体として得た。LC(方法B):1.342分間;MS(APCI):C
10H
11BrN
3として [M+H]
+ m/z 計算値:252.0、測定値:252.1;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 8.09(s,1H)、7.50-7.55(m,2H)、6.95-7.01(m,J=8.61Hz,2H)、5.05(s,2H)、2.39(s,3H)
中間体459b:5-フルオロ-4’-((3-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
5mLの密封式バイアルにおいて、4-(4-ブロモベンジル)-3-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール(0.148g、0.59ミリモル)および4-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(0.215g、0.87ミリモル)のエタノール(0.6mL)およびトルエン(5.4mL)の混合物中溶液を、N
2の流れで20分間パージした。この混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.066g、0.057ミリモル)およびNa
2CO
3の2M水溶液(0.88mL、1.760ミリモル)を添加し、該混合物を100℃で3.5時間攪拌した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、ついでセライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を濃縮乾固させ、その残渣を40gカラム(0-10%MeOH-DCM)を用いてISCOに付して精製し、表記化合物(0.138g、0.47ミリモル、収率80%)を黄色がかった固体として得た。LC(方法B):1.476分間;MS(APCI):C
17H
14FN
4として [M+H]
+ m/z 計算値:293.1、測定値:293.1;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 8.16(s,1H)、7.80(dd,J=5.48、8.22Hz,1H)、7.59(d,J=8.22Hz,2H)、7.16-7.26(m,4H)、5.18(s,2H)、2.44(s,3H)
中間体459c:5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4’-((3-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
N
2下のバイアルにおいて、5-フルオロ-4’-((3-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.043g、0.15ミリモル)、4-メチル-1H-ピラゾール(0.020mL、0.24ミリモル)および炭酸カリウム(0.047g、0.34ミリモル)のDMF(2mL)中混合物を100℃で18時間加熱した。さらなる4-メチル-1H-ピラゾール(0.020mL、0.24ミリモル)を加え、加熱をその同じ温度で3日間続けた。反応混合物を冷却し、ギ酸(0.050mL)を用いて酸性にし、この混合物を逆相分取性LC(方法D)に付して精製した。得られた生成物をACN-H
2Oから凍結乾燥させ、表記化合物(0.043g、0.12ミリモル、収率82%)を白色の固体として得た。LC(方法B):1.698分間;MS(APCI):C
21H
19N
6として [M+H]
+ m/z 計算値:355.2、測定値:355.1;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 8.16(s,1H)、7.79-7.87(m,3H)、7.74(dd,J=1.90、8.60Hz,1H)、7.61-7.66(m,2H)、7.60(s,1H)、7.22-7.26(m,2H)、5.19(s,2H)、2.44(s,3H)、2.18(s,3H)
実施例459:5-(5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4’-((3-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-2H-テトラゾール
N2下のバイアルにおいて、5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4’-((3-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(0.043g、0.12ミリモル)、酸化ジブチルスズ(0.038g、0.15ミリモル)およびTMS-N3(0.160mL、1.21ミリモル)のトルエン(3.5mL)中混合物を120℃で17時間攪拌した。反応混合物を冷却し、MeOHに注ぎ、この混合物を濃縮して乾固させた。粗材料を逆相分取性LC(方法D)に付して2回精製し、得られた生成物をACN-H2Oから凍結乾燥させ、表記化合物(0.022g、0.056ミリモル、収率47%)を白色の固体として得た。LC(方法B):1.513分間;MS(APCI):C21H20N9として [M+H]+ m/z 計算値:398.2、測定値:398.1;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.53(brs,1H)、8.49(s,1H)、7.99(d,J=7.4Hz,1H)、7.92(d,J=2.0Hz,1H)、7.78(d,J=8.2Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.18(s,4H)、5.23(s,2H)、2.27(s,3H)、2.11(s,3H)
実施例460:3-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2,6-ジメチルピリミジン-4(3H)-オン
中間体460a:5-ブロモ-4’-((2,4-ジメチル-6-オキソピリミジン-1(6H)-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
2,6-ジメチルピリミジン-4(3H)-オン(0.250g、2.014ミリモル)をDMF(3.66ml)に溶かした。NaH(0.366g、9.15ミリモル)を加え、15分間攪拌させた。中間体I-002(0.643g、1.831ミリモル)を添加した。反応物を30分間攪拌し、EtOAcで希釈し、飽和NH
4Clで、ついでブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、濾過し、真空下で濃縮させた。該材料をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、25分間でヘキサン中0~100%EtOAcの勾配とする)に付して精製し、中間体460a(0.180g、0.456ミリモル、収率25%)を白色の固体として得た。LC-MS(方法A2) RT=0.85分間、MS(ESI) m/z:384.5(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.62-7.61(m,3H)、7.40(s,2H)、7.03(s,2H)、6.46(s,1H)、5.48(s,2H)、2.61(s,3H)、2.42(s,3H);化合物は残りの出発材料を含有する。
中間体460b:4’-((2,4-ジメチル-6-オキソピリミジン-1(6H)-イル)メチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体460a(0.400g、1.015ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボラン(0.515g、2.029ミリモル)、X-Phos(0.048g、0.101ミリモル)、Pd
2(dba)
3(0.093g、0.101ミリモル)、およびKOAc(0.498g、5.07ミリモル)をジオキサン(10.15ml)に溶かした。反応物を105℃で1時間加熱した。反応物を外界温度にまで冷却し、EtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮させた。該粗材料をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカゲルカラム、19分間でDCM中0~100%EtOAcとする)に付して精製し、中間体460b(0.235g、0.535ミリモル、53%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.65分間、MS(ESI) m/z:360.0(M+H)
+;LC-MSにてボロン酸の質量を確認すること;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.85(dd,J=7.6、1.0Hz,1H)、7.75(d,J=7.7Hz,1H)、7.61-7.57(m,1H)、7.55-7.50(m,2H)、7.43-7.38(m,2H)、6.46(s,1H)、5.48-5.45(m,2H)、2.61(s,3H)、2.42(s,3H)、1.35(s,12H)
中間体460c:4’’-((2,4-ジメチル-6-オキソピリミジン-1(6H)-イル)メチル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4’-カルボニトリル
中間体460b(35mg、0.079ミリモル)、ブロモベンゼン(37.4mg、0.238ミリモル)、および第2世代XPhos触媒先駆体(6.24mg、7.93マイクロモル)を、トルエン(0.1269ml)、EtOH(317μl)、およびリン酸三カリウム(79μl、0.159ミリモル)に溶かした。反応物を100℃で3時間加熱した。該反応物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮させた。粗材料は、その後の反応のために、さらに精製することなく、そのまま使用されるであろう。中間体460c(0.030g、0.077ミリモル、97%);LC-MS(方法A2) RT=0.93分間、MS(ESI) m/z:392.2(M+H)
+
実施例460:3-((6’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)-2,6-ジメチルピリミジン-4(3H)-オン
中間体460c(0.030g、0.077ミリモル)を含有するバイアルに、酸化ジブチルスズ(50.9mg、0.204ミリモル)およびトルエン(3mL)を、つづいてアジドトリメチルシラン(0.068mL、0.511ミリモル)を添加した。反応混合物を密封し、ブラストシールドの陰で100℃で一夜加熱した。MeOHを、つづいてEtOAcを該反応物に添加した。CAN(10%水溶液)(560mg、1.022ミリモル)をガス発生が止むまで添加した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その残渣をDMFに溶かし、その粗材料を次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;流速:20mL/分)で分取性LC-MSに付して精製し、実施例460(1.6mg、0.0036ミリモル、収率3.6%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.82分間、MS(ESI) m/z:435.2;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.87(brd,J=8.0Hz,1H)、7.82(brd,J=7.7Hz,2H)、7.80-7.76(m,2H)、7.52(brt,J=7.5Hz,2H)、7.47-7.43(m,1H)、7.41(brd,J=7.8Hz,2H)、7.23(brd,J=7.8Hz,2H)、6.64(s,1H)、5.40(s,2H)、2.49(s,3H)、2.34(s,3H) 交換可能な1個のプロトンも観察されなかった
実施例461:2,6-ジメチル-3-((5’-(4-メチルピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
中間体461a:4’-((2,4-ジメチル-6-オキソピリミジン-1(6H)-イル)メチル)-5-(4-メチルピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体460b(0.035g、0.079ミリモル)および2-ブロモ-4-メチルピリジン(0.041g、0.238ミリモル)を用い、中間体460cと同様の方法にて合成され、中間体461a(0.030g、0.074ミリモル、93%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.72分間、MS(ESI) m/z:407.1;次の工程にてさらに精製することなく使用された。
実施例461:2,6-ジメチル-3-((5’-(4-メチルピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
中間体461a(0.030g、0.074ミリモル)を用い、実施例460と同様の方法にて合成された。該粗材料を次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例461を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.60分間、MS(ESI) m/z:450.3
実施例462:3-((5’-(4-メトキシピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2,6-ジメチルピリミジン-4(3H)-オン
中間体462a:4’-((2,4-ジメチル-6-オキソピリミジン-1(6H)-イル)メチル)-5-(4-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
中間体460b(0.035g、0.079ミリモル)および2-ブロモ-4-メトキシピリジン(0.044g、0.238ミリモル)を用い、中間体460cと同様の方法にて合成され、中間体462a(0.030g、0.071ミリモル、90%)を得た。次の工程にてさらに精製することなく使用された。LC-MS(方法A2) RT=0.65分間、MS(ESI) m/z:423.1
実施例462:3-((5’-(4-メトキシピリジン-2-イル)-2’-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-2,6-ジメチルピリミジン-4(3H)-オン
中間体462a(0.030g、0.071ミリモル)を用い、実施例460と同様の方法にて合成された。該粗材料を次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例462(0.0008g、0.0014ミリモル、1.5%)を得た。LC-MS(方法A2) RT=0.57分間、MS(ESI) m/z:466.2;1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.48(d,J=5.6Hz,1H)、8.07(brd,J=7.9Hz,1H)、8.03(s,1H)、7.74(d,J=8.0Hz,1H)、7.54(s,1H)、7.32(brd,J=8.0Hz,2H)、7.27-7.21(m,2H)、6.96-6.92(m,1H)、6.65(s,1H)、5.39(s,2H)、3.96-3.91(m,3H)、2.55(s,3H)、2.34(s,3H) 交換可能な1個のプロトンも観察されなかった
IV. 生物学
方法
膜放射性リガンド結合アッセイ
AT1Rバイアスのアゴニスト化合物が、単離された細胞膜を用い、これらの化合物と、放射性標識されたAIIとの、受容体に結合する競合能について研究することにより、該化合物のAT1RまたはAT2Rと直接に相互作用する能力について評価された。
結合アッセイのための膜調製物
hAT1RまたはhAT2Rのいずれかを安定して発現するHEK293細胞を培地(DMEM、10%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、250μg/mL G418)に集密させるように増殖させた。細胞をPBSで洗浄し、PBS中37℃の5mM EDTAでデタッチさせ、氷冷遠心管に移し、300g、4℃で5分間にわたってペレットにした。細胞ペレットを冷却均質化緩衝液(50mM HEPES、pH7.4(KOH)、2mM EDTA、プロテアーゼ阻害剤カクテル)に再懸濁させ、Janke & 120 Ultra-Turrax T25ホモジナイザーを最大速度で用いて氷上で細胞溶解させた後に(3x7秒)、示差遠心分離(500gで5分間、ついで45000gで20分間、4℃)に付して膜を調製した。最終ペレットを均質化緩衝液に再び懸濁させ、25gの針で均質化(3x)させ、ドライアイス上で凍結させ、-80℃で貯蔵した。
シンチレーション近接アッセイ(SPA)技法を用いる放射性リガンド結合
平衡競合アッセイは、DMSO中に競合リガンドを10種の単一検体濃度(インキュベーションウェルに付き<1%を保持する)で、5nM[3H]アンジオテンシンII(36.7Ci/ミリモル、1mCi/mL)、15μgの膜調製物、および0.5mg SPA Wheat-Germ Agglutinin(WGA)ビーズを含有するインキュベーション緩衝液(50mM HEPES pH7.4(KOH)、0.0001%(w/v)BSA、10mM MgCl2)中、100μLの最終容量中で実施された。全体(T)および非特異的(NS)結合を、各々、3μMの非標識化アンジオテンシンIIの不在下、および存在下で測定した。アッセイは室温で混合しながら60分間にわたって実施された。結合放射能は、暗所にて30分間調整した後で、PerkinElmer MicroBetaプレートカウンターで1ウェルに付き1分間にわたって計数された。これらの条件下で、全結合は放射性リガンド全体の<10%であり、特異的結合窓(全結合から非特異的結合を減ずる)は>8倍であった。非組換えHEK293細胞膜は特異的結合窓を示さなかった。カウンターより得られるカウント/分(cpm)を、次式:
((サンプル-NS)/(T-NS))*100
に従って、[3H]アンジオテンシンII特異的結合の百分率に変換した。S字形の応答曲線を、4パラメーターロジスティック方程式を用い、残存特異的結合の百分率を競合剤濃度の関数として表すことによって作製し(IDBS ActivityBaseソフトウェア)、そのIC50、すなわち特異的放射性リガンド結合を50%まで減少させるのに必要な競合リガンドの濃度を測定した。最後に、競合リガンド結合アフィニティ(Ki)を、式:
IC50/(1+([放射性リガンド]/Kd)
より算定した;ここでKdは、飽和分析法(n=4)により前もって測定されたアンジオテンシンIIアフィニティ定数である。
シグナル伝達アッセイ
本発明の一の態様において、化合物のシグナル伝達バイアスが、化合物の、β-アレスチンおよびGqシグナル伝達経路の両方を活性化するための相対活性を比較することにより評価された。シグナル伝達バイアスを確認するために、化合物を2種類の異なるアッセイ形式で研究した。
DiscoveRx β-アレスチン2補充およびIP1アッセイ
活性化された受容体へのβ-アレスチン2補充は、酵素補完法(Zhao, Jonesら、2008)を用いて評価され得る。この場合、酵素補完アッセイは、DiscoveRx(Fremont, CA)社のPathHunter(Pathunter)CHO-K1 AGTR1 β-アレスチン細胞系および付随する検出試薬を利用した。各実験を熱不活化1%ウシ胎児血清含有のDMEM/F12培地(Thermo-Fisher Scientific, Carlsbad, CA)(20μl)にて行う14-16時間前に、細胞(5000/ウェル)を1536ウェルプレート(Cellcoatプレート、Greiner Bio One, Monroe, NC)にてプレート培養した。その後で、目的とする化合物を可変濃度でウェルに200nlの容量で添加し、該細胞を37℃で90分間インキュベートした。検出試薬(10μl)を各ウェルに加え、そのプレートを室温で1時間インキュベートし、次にEnVision Multilabel Reader(Perkin-Elmer, Waltham, MA)を用いて化学発光を測定した。Runmaster QCMulti用のToolsetを用いてデータを処理する。濃度応答曲線を適合し、4パラメーターロジスティック方程式を用いてEC50(アゴニストモード)およびIC50(アンタゴニストモード)を評価する。化合物の活性は、該アッセイにおいて、AIIの最大作用に対する相対的割合として報告される。
Gq活性化は、GqによるホスホリリパーゼCの活性化の後に放出されるイノシトールリン酸(例えば、IP3、IP1)の蓄積を測定することにより評価され得る(Thomsen、Frazerら、2005)。本発明において、本発明者らは、DiscoveRx社のPathHunter CHO-K1 AGTR1 β-アレスチン細胞系を利用し、化合物と応答したIP1蓄積も測定した。IP1蓄積はアゴニストおよびアンタゴニストモードの両方で測定された。アゴニストモードでは、実験を行う14-16時間前に、上記のように細胞をプレート培養する。次に培地を取り除き、化合物を可変濃度で20μlの最終容量にて添加する。細胞を37℃で90分間インキュベートする。IP1蓄積は、製造元(Cisbio, Bedford, MA)の指示に従い、市販のHTRFアッセイを用いて検出する。具体的には、D2-コンジュゲート溶液(4μl)(シスバイオHTRFアッセイ緩衝液中で1:20に希釈した)を各ウェルに加え、つづいてHTRFアッセイ緩衝液中にて1:20に希釈した抗-IP1クリプタート(4μl)を添加し、該プレートを室温で20分間インキュベートする。各ウェルから由来の14μLをEnVision Multi-labelリーダーを用いて測定し、Runmaster QCMulti用のToolsetを用いてデータを処理する。濃度応答曲線を適合し、4パラメーターロジスティック方程式を用いてEC50(アゴニストモード)およびIC50(アンタゴニストモード)を評価する。化合物の活性は、該アッセイにおいて、AIIの最大作用に対する相対的割合として報告される。
化合物の、このアッセイにおけるAII IP1応答に対する拮抗能が、細胞をHTRFアッセイ緩衝液(10μl)中に37℃で30分間プレインキュベートし、つづいて1nMのAII(10μl)を各ウェルに添加し、プレートを37℃で90分間インキュベートすることにより測定される。蛍光の検出および測定は上記のようになされる。化合物活性は、AIIの単独での作用の阻害割合として報告される。
BRET β-アレスチン2およびGq活性化アッセイ
本発明のもう一つ別の態様では、AT1Rとシグナル化タンパク質との会合が、生物発光共鳴エネルギー移動アッセイ(Stephane Angers, Ali Salahpourら、2002)を用いて評価される。この技術は生物発光タンパク質と蛍光タンパク質タグとの会合を測定する。
材料
BRET実験に用いられるプラスミド構築物のいくつかが以前に記載された。簡単に言えば、β-アレスチン2のコード配列をRenillaルシフェラーゼIIと融合させ、β-アレスチン2-Rlucを生成した(Quoyer, Janzら、2013)。K-Rasから由来の膜標的モチーフ、CAAXモチーフ(GKKKKKKSKTKCVIM)をRenillaGFPと融合させ、rGFP-CAAXプラスミドを作製した(Namkung Yら、Nat Commun(2016) 7, 12178)。RenillaルシフェラーゼIIをGαqタンパク質に挿入し、Gαq-Rlucを作製した(Breton, Sauvageauら、2010)。GFP-Gγ2について以前に記載された方法と同じ方法(Gales, Reboisら、2005)を用いて、Gγ1タンパク質にGFP10を用いてタグを付し、GFP-Gγ1を得た。p63RhoGEFタンパク質のGαq結合ドメイン(アミノ酸295-502)をRenillaルシフェラーゼIIと融合させ、P63-Rlucを作製した。最後に、受容体をコードするhAT1Rプラスミドが、ヒトアンジオテンシンII受容体を最適化し(ThermoFisher製のGeneOptimizer)、該受容体のN-末端においてウシプロラクチンから由来の切断可能な人工的シグナルペプチド(MDSKGSSQKGSRLLLLLVVSNLLLCQGVVS)を付加することにより生成され、細胞表面での発現を増加させた。
プロトコル
β-アレスチン2バイオセンサーアッセイ
BRET β-アレスチン2アッセイは、AT1Rの発現レベルが異なる2つの別個のフォーマットで研究された。受容体発現を高くするために、細胞を5ng/ウェルのプラスミドDNAでトランスフェクトし、受容体発現を低くするために、細胞を0.04ng/ウェルのプラスミドDNAでトランスフェクトした。いずれの場合でも、HEK293細胞をペニシリン-ストレプトマイシンおよび10%ウシ胎児血清を補充したDMEM中で培養した。BRET実験の2日前に、HEK293細胞をhAT1R(5ng/ウェルまたは0.04ng/ウェル)で、ならびにβ-アレスチン2-Rluc(1.25ng/ウェル)およびrGFP-CAAX(12.5ng/ウェル)で、直鎖ポリエチレンイミン25kDa(PEI)をPEI:DNAを3:1の割合で用いてトランスフェクトさせた。トランスフェクトさせた細胞を384ウェルのプレートにウェル当たり10000個の細胞の密度で直接播種し、それから48時間にわたって培養中を維持した。
その後で、次の操作を用いてBRET実験を実施した:細胞をタイロード(Tyrode)緩衝液(137mM NaCl、1mM CaCl2、0.9mM KCl、1mM MgCl2、3.6mM NaH2PO4、5.5mM グルコース、12mM NaHCO3、および25mM HEPES、pH7.4)で1回洗浄し、20μlのタイロード緩衝液を各ウェルに加えた。細胞は、室温で少なくとも30分間にわたって、その新たな緩衝液中で平衡化された。その平衡化期間の経過後、最初にセレンテラジン基質を細胞に加え、10μl/ウェルのプロルーム・パープル(prolume purple)セレンテラジンの3X溶液(最終濃度、2μM)を、つづいて直ちに化合物を、Tecan社製のHP D300デジタルディスペンサーを用いて添加した(10の単一検体濃度)。細胞を室温で15分間インキュベートし、次にBRETの測定値をTecan製のSpark10Mマルチモードリーダーを用い、BRET2フィルター360-440/505-575で集め、アゴニスト応答を記録した。GFPから放出される光(505-575nm)のRlucから放出される光(360-440nm)に対する割合を算定することでBRETシグナルが決定された。BRETシグナル値は、非刺激対照を0%として、そしてAngII最大応答を100%として用い、活性化の百分率に変換された。S字形濃度応答曲線が、4パラメーターロジスティック方程式(IDBSアクティビティベース(ActivityBase)ソフトウェア)を用い、それらの正規化された値で作製され、異なる化合物のEC50を決定した。
Gqバイオセンサーアッセイ
HEK293細胞をペニシリン-ストレプトマイシンおよび10%ウシ胎児血清を補足したDMEM中で培養した。BRET実験の2日前に、HEK293細胞をhAT1R発現プラスミド(200ng/ウェル)で、ならびにGαq-Rluc(100ng/ウェル)、Gβ1(375ng/ウェル)およびGFP-Gγ1(625ng/ウェル)で、直鎖ポリエチレンイミン25kDa(PEI)をPEI:DNAを3:1の割合で用いてトランスフェクトさせた。トランスフェクトさせた細胞を96ウェルのプレートにウェル当たり35000個の細胞の密度で直接播種し、それから48時間にわたって培養中を維持した。
その後で、次の操作を用いてBRET実験を実施した:細胞をタイロード緩衝液(137mM NaCl、1mM CaCl2、0.9mM KCl、1mM MgCl2、3.6mM NaH2PO4、5.5mM グルコース、12mM NaHCO3、および25mM HEPES、pH7.4)で1回洗浄し、90μlのタイロード緩衝液を各ウェルに加えた。細胞は、室温で少なくとも30分間にわたって、その新たな緩衝液中で平衡化された。その平衡化期間の経過後、最初にセレンテラジン基質を細胞に加え、10μl/ウェルの10X溶液(プロルーム・パープル・セレンテラジン、2μMの最終濃度)を、つづいて直ちに化合物を、Tecan社製のHP D300デジタルディスペンサーを用いて添加した(10の単一検体濃度)。細胞を室温で5分間インキュベートし、次にBRETの測定値をBioTek製のSynergy Neo Multi-Modeリーダーを用い、BRET2フィルター410/515で集め、アゴニスト応答を記録した。次に、細胞をさらに、室温でさらに20分間インキュベートし(化合物と一緒に合計で25分間のプレインキュベーション時間に付し)、その後でEC80に相当する固定用量のAngIIを添加した。この第2の投与から5分後に、第2の測定値を、BioTek製のSynergy Neo Multi-Modeリーダーを用い、BRET2フィルター410/515で集め、アンタゴニスト応答を記録した。GFPから放出される光(515nm)のRlucから放出される光(410nm)に対する割合を算定することでBRETシグナルが決定された。アゴニスト応答を分析するために、BRETシグナル値は、非刺激対照を0%として、そしてAngII最大応答を100%として用い、活性化の百分率に変換された。S字形濃度応答曲線が、4パラメーターロジスティック方程式(IDBSアクティビティベースソフトウェア)を用い、それらの正規化された値で作製され、異なる化合物のEC50を決定した。アンタゴニスト応答を分析する場合には、BRETシグナル値は、固定用量(EC80に相当する)のAngIIを0%として、非刺激対照を100%として用い、阻害の百分率に変換された。S字形濃度応答曲線が、4パラメーターロジスティック方程式(IDBSアクティビティベースソフトウェア)を用い、それらの正規化された値で作製され、異なる化合物のIC50を決定した。
P63 Rho-GEFバイオセンサーアッセイ
Gqシグナル伝達の活性化の評価はまた、Gqの活性化の後のP63 Rho-GEFの補充を標的とする別法としてのBRETフォーマットを用いて決定された。これは、アゴニストおよびアンタゴニストの両方のモードで行われた。
HEK293細胞をペニシリン-ストレプトマイシンおよび10%ウシ胎児血清を補足したDMEM中で培養した。BRET実験の2日前に、HEK293細胞をhAT1R(0.04ng/ウェル)で、ならびにP63-Rluc(1.25ng/ウェル)およびrGFP-CAAX(12.5ng/ウェル)で、直鎖ポリエチレンイミン25kDa(PEI)をPEI:DNAを3:1の割合で用いてトランスフェクトさせた。トランスフェクトさせた細胞を384ウェルのプレートにウェル当たり10000個の細胞の密度で直接播種し、それから48時間にわたって培養中を維持した。
その後で、次の操作を用いてBRET実験を実施した:細胞をタイロード緩衝液(137mM NaCl、1mM CaCl2、0.9mM KCl、1mM MgCl2、3.6mM NaH2PO4、5.5mM グルコース、12mM NaHCO3、および25mM HEPES、pH7.4)で1回洗浄し、20μlのタイロード緩衝液を各ウェルに加えた。細胞は、室温で少なくとも30分間にわたって、その新たな緩衝液中で平衡化された。その平衡化期間の経過後、最初にセレンテラジン基質を細胞に加え、10μl/ウェルのプロルーム・パープル・セレンテラジンの3X溶液(2μMの最終濃度)を、つづいて直ちに化合物を、Tecan社製のHP D300デジタルディスペンサーを用いて添加した(10の単一検体濃度)。細胞を室温で15分間インキュベートし、次にBRETの測定値をTecan製のSpark10Mマルチモードリーダーを用い、BRET2フィルター360-440/505-575で集め、アゴニスト応答を記録した。次に、細胞をさらに、室温でさらに10分間インキュベートし(化合物と一緒に合計で25分間のプレインキュベーション時間に付し)、その後でEC80に相当する固定用量のAngIIを添加した。この第2の投与から15分後に、第2の測定値を、Tecan製のSpark10Mマルチモードリーダーを用い、BRET2フィルター360-440/505-575で集め、アンタゴニスト応答を記録した。GFPから放出される光(505-575nm)のRlucから放出される光(360-440nm)に対する割合を算定することでBRETシグナルが決定された。BRETシグナル値は、非刺激対照を0%として、そしてAngII最大応答を100%として用い、活性化の百分率に変換された。S字形濃度応答曲線が、4パラメーターロジスティック方程式(IDBSアクティビティベースソフトウェア)を用い、それらの正規化された値で作製され、異なる化合物のEC50を決定した。アンタゴニスト応答を分析する場合には、BRETシグナル値は、固定用量(EC80に相当する)のAngIIを0%として、非刺激対照を100%として用い、阻害の百分率に変換された。S字形濃度応答曲線が、4パラメーターロジスティック方程式(IDBSアクティビティベースソフトウェア)を用い、それらの正規化された値で作製され、異なる化合物のIC50を決定した。
ラット単離大動脈リングアッセイ
IACUCガイドラインに従って、体重約225-250gの雄ラットを殺した。胸部大動脈を速やかに摘出し、重炭酸塩緩衝の冷却生理食塩水(PSS)(118.4mM NaCl、4.6mM KCl、1.2mM KH2PO4、1.2mM MgSO4、1.9mM CaCl2、25.0mM NaHCO3、および10.1mMグルコースを含有する)に入れた。接着性結合組織を注意して取り除き、リングを約3mm幅に切断した。リングを解剖プローブで摺動させ、PSSで飽和させた濾紙上を穏やかにローリングさせることにより、そこから内皮を取り除いた。各リングは、個々に、アイソメトリックフォースを記録するために、ステンレス鋼のピン支持体を用い、組織の長さをコントロールするためのDMT720MO組織浴システム(ADInstruments;1のピン支持体を力変換器に接続し、他のピン支持体をマイクロメーターに接続した)に、そしてトランスデューサー用のPowerLab Chart Pro 8/35に取り付けられた。リングは、37℃に維持され、95%O2-5%CO2で曝気された、PSS含有の個々の8mlのチャンバー内でピン支持体に取り付けられた。PowerLabシステムを用いて機械的応答を記録した。
大動脈リングを、2時間の平衡期間にわたって、2gのプレロードにまで徐々に伸張させ、それを実験を通して維持した。この平衡期間の間に、該リングを20mM KClで刺激し、収縮性を測定した。次に、内皮の不在が、定常状態レベルの収縮が達成されるまで、リングをフェニレフリン(PE;30nM)で収縮させることによって、決定された。その後で、1μMのアセチルコリン(Ach)を各リングに添加し、緩和を誘発させた。仮に緩和が観察されたならば、それを穏やかに再び擦り合わせ、残っているいずれの内皮も取り除いた。次に、実験プロトコルを開始する前に、張力が2gのプレロードに戻るまで、リングを広範囲に洗浄した。
リングを試験品で前処理し(20分間)、ベースライン収縮に対する影響を測定した。AIIの濃度応答曲線の作製は、種々の濃度の試験化合物の不在および存在下で、該リングを高濃度のホルモンに曝し、収縮応答を測定することによって実施された。濃度の間で、次の濃度の化合物を添加する前に(約5分間)、収縮力を定常レベルにまで増強させた。所定の濃度に5分間暴露した後に、力の変化が検出されなかったならば、次により高い濃度を投与した。最高濃度の後で、60mM KClを添加し、組織の最大収縮応答を評価した。
ベースライン上の力のレベルがゼロであり、AII単独の存在下で達成される最大力が100%である(対照リング)であると仮定して、すべての力の決定を行った。力はこれらのレベルに対して報告される。EC50値(その組織にて最大応答の50%を誘発するAIIまたは化合物の濃度)は、EXCEL Fitソフトウェアを用い、4パラメーターロジスティック方程式を使用して決定された。AIImax/KClの相対的収縮もまた測定され、所定の化合物がAIIによる最大収縮に影響を及ぼすかどうかを評価する。ALL濃度応答曲線の右側への有意なシフトを誘発するいずれの化合物についてもシルド(Schild)プロット分析を行った。
ラット単離の作動心臓の調製
スプラーグドーリ(Sprague-Dawley)ラット(250-300g)を、ケタミン/キシラジン(25mg/kg/15mg/kg IM、各々)およびヘパリン(200U/kg)で麻酔処理に付した。麻酔が誘発された後、気管を露出させ、挿管し、動物を室内空気で機械的に換気させた。中胸骨開胸術を行い、リブを引っ込めて心臓を露出させた。心膜を除去し、大動脈からいずれの結合組織も取り除いた。その分岐の前に大動脈の周りに絹縫合糸を用意した。下大動脈を横隔膜のすぐ上でクランプし、カニューレを速やかに大動脈に挿入し、縫合糸で固定した。通気されている間、心臓は大動脈の逆行性灌流を介してカニューレでインサイチュにて灌流された。該カニューレを、次の組成:118mM NaCl、4.0mM KCl、0.4mM NaH2PO4、1.1mM MgCl2、1.8mM CaCl2、22mM NaHCO3、5.0mMグルコース、0.038mMクレアチンおよび2.0mMピルビン酸(pH7.4)の酸素処理されたクレブス-ヘンゼライト 重炭酸塩緩衝液を含有するリザバーに接続した。心臓が一旦灌流されると、それを胸部から注意して切断し、単離された心臓装置に移し、ランゲンドルフ(Langendorff)モードにて一定圧(70mmHg)および温度(38±0.2℃)で緩衝溶液を用いて灌流させた。調製物の回りの外界温度は加熱容器で維持された。この間に、左心房に小さな切開を設け、その中に別のカニューレを挿入して結紮した。この非作業性調製物(non-working preparation)を10分間作動させ、次に灌流体の供給を、12mmHg(前負荷)の静水圧で、大動脈から左心房カニューレに切り替えることで、作業システムに変換された。作業性心臓は灌流液を大動脈弁を通って大動脈カニューレに排出する。大動脈カニューレの静水圧を作業期を通して70mmHg(後負荷)に維持した。ミル(Millar)カテーテル(840-4079)を、左心室圧(LVP)、収縮性(+dp/dt max)および拡張性(lusitropy)(-dp/dt min)を記録するために、左心室に挿入した。
20分間の平衡期間の経過後、心臓は10分間の広範囲に及ぶ等温虚血および60分間の虚血後再灌流を受けた。心臓を、無作為に、2つの群:(1)対照(化合物なし);(2)化合物を60分間の虚血後期間において灌流させる、の1つに割り当てた。左心房および大動脈流をインライン超音波流プローブを用いて測定し;大動脈流および心拍数を用いて1回排出量を評価した。測定されたすべてのデータは貯蔵され、PLUGSYSモジュール、およびPonemah生理プラットフォームシステムで分析された。
急性ラット心機能試験
外科的処理
雄スプラーグドーリラット(200-300g)をケタミン-キシラジン・カクテルで麻酔した。気管を挿管させ、酸素化された室内空気で換気した。胸部の左側を毛髪でのクリップに付し、標準的な無菌操作に従って消毒した。ラットを温手術台に載せ、4番目と5番目の肋間間隙のレベルで小さな切開を設けた。ビクリル(vicryl)縫合糸を用い、糸を通したテーパー針で皮膚および筋肉層を通すことで切開部を囲む、巾着の口の開いたポケットを形成した。横開胸術を行い、左下行冠動脈を含む領域を特定し、テーパー針で6-0絹縫合糸にてLADの下で素早く縫い合わせ、二重結びで恒久的に結んだ。心筋梗塞は血管を結紮した後に組織が青白くなることで確認された。巾着縫合糸を用いて皮膚および筋肉層を閉じ、気胸を空にした後、ラットに鎮痛剤を投与し、リカバリーフード(recovery hood)で24時間保持し、収容ユニットに戻した。動物は手術してから4週間維持された。各動物の心機能の低下は研究に入る前に超音波撮像により確認された。
研究の日には、ラットを4%イソフルランで麻酔処理に付し、1.5%-2%イソフルランで手術麻酔を維持した。左大腿動脈を露出させ、単離し、ミルSPR-671(1.4F)圧力カテーテルを挿入し、大動脈の血圧を測定するために腹部大動脈を進行させた。右頸静脈および右総頸動脈が腹頚部の中線切開部を介して暴露された。右頸静脈には、試験物質を投与するためにPE50の長さでカニューレが挿入された。右頸動脈には、2Fミル圧力-体積変換器(モデルSPR-838)のカニューレが挿入され、それは心臓の左心室圧およびコンダクタンスを測定するために左心室内を進行させた。
血行力学的分析
外科的処理の終了後、ビヒクルまたは試験物質を投与する前に、約10-15分間にわたって動物を平衡化させた。この平衡期間中に心室コンダクタンスの安定しない動物は使用されなかった。ビヒクルまたは化合物は静脈内注入を介して15分間にわたって投与された。この期間中に、以下のパラメータ:心拍数、大動脈血圧、および心室圧を、LabChart7ソフトウェア(AD Instruments, Colorado Springs, CO)を用いて測定し、集めた。1回拍出量、心拍出量、圧力-体積ループ、+dp/dtおよびτは、該ソフトウェアにより収集されたデータから自動的に算定された。注入に続いて、生理食塩水の較正(並列コンダクタンスの算定のため、Vp)を製造業者の指示(AD機器)に従って行った。1匹のラットから、実験の終わりに、3mlの血液を腹部大動脈から0.1mlのヘパリン(1000u/ml)に採取し、体積vsコンダクタンスの標準曲線を作製するのに用いた。これらのポイントを介して構築されたラインの方程式を用い、実験中に収集されたコンダクタンスのデータから体積を算定した。この方程式を用い、その日の後のラット実験より収集されたコンダクタンスのデータから体積データを算定した。
差分を決定するための統計的分析は、スチューデントt-試験でビヒクルと化合物で処理したデータを比較することにより、全体として15分間の注入期間を通して平均化されたデータに基づいて行われた。
上記されるアッセイにおいて、化合物を試験し、次の結果を得た:
本明細書中で用いられる「患者」なる語は全ての哺乳類を包含する。
本明細書にて使用される「対象」なる語は、アンジオテンシンII受容体のAIIバイアスのアゴニスト、アンジオテンシンII受容体のβ-アレスチンアゴニストを用いる治療より潜在的に利益を受け得る、ヒトまたはヒト以外のいずれの有機体をもいう。典型的な対象は、心不全およびその後遺症、狭心症、虚血、心虚血、心筋梗塞、再灌流傷害、血管新生再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満または内毒素血症、卒中、ならびにアテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、急性冠状動脈症候群、および/または脂質異常症を発症する危険因子のある年齢のヒトを包含する。
本明細書中で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、(a)疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること;および/または(b)疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。
本明細書中で用いられる「予防」は、少なくとも1種の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を治療的に効果的な量で患者に投与することによって、疾患状態のリスクを軽減および/または最小限とし、および/またはその再発のリスクを軽減する、疾患状態の防止的処置である。患者は、一般的集団と比べて、臨床性病態に罹患するリスクを増加させることが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択されてもよい。「予防的」処置では、臨床性疾患状態の症状が現れていても、まだ現れていなくてもよい。「予防的」処置は、(a)一次予防と(b)二次予防に分類できる。一次予防は、未だ臨床的疾患状態を発症していない患者において疾患状態のリスクを軽減または最小限とする処置として定義され、それに対して二次予防は、同じまたは類似の臨床的疾患状態の再発または2回目の出現のリスクを最小限または軽減するものとして定義される。
本明細書中で用いられる「防止」は、臨床的疾患状態の発生確率を下げることを目的とした、哺乳類、特にヒトでの無症候性疾患状態の防止的処置にまで及ぶ。患者は、防止的処置については、一般的集団と比べて、臨床的疾患状態に罹患する危険性を増加させることが知られている因子に基づいて、選択される。
本明細書にて使用される「リスク軽減」は、臨床性疾患状態の発生の出現率を下げる治療法を包含する。一次および二次予防療法は、それ自体がリスク軽減の例である。
「治療的に効果的な量」は、AIIバイアスのアゴニズムまたはアンジオテンシンII受容体のβ-アレスチンアゴニズムを調整し、本明細書中で提示される障害を予防もしくは治療するために、単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含するものとする。併用に適用される場合、該語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで予防または治療効果をもたらす活性成分の合わせた量をいう。
アンジオテンシンII受容体にバイアスしたアゴニストまたはアンジオテンシンII受容体のβ-アレスチンアゴニストとしての活性に起因する、そのアンジオテンシンII受容体活性に起因する影響に加えて、本発明の化合物は、心不全、例えば急性非代償性心不全(ADHF)、慢性心不全、線維症、心房性細動、冠動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、糖尿病、肥満、代謝症候群、高血圧、肺高血圧、脳血管障害およびその後遺症、心臓血管障害、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、糖尿病の血管合併症および肥満などの、AT1Rに付随する複数の疾患または障害の治療、防止および/または予防にて使用され得る。
アンジオテンシンII受容体にバイアスしたアゴニストまたはアンジオテンシンII受容体のβ-アルレチンアゴニストとしてのその活性に起因する、アンジオテンシンII受容体活性に起因する、その影響に加えて、本発明の化合物は、心不全、冠動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、肥満、代謝症候群、インスリン耐性、高血圧、肺高血圧、心房性細動、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、糖尿病の血管合併症および肥満などの、AT1Rに付随する複数の疾患または障害の治療、防止および/または予防であって、そのような治療および/または予防を必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の化合物の少なくとも1つを、単独で、あるいは所望により、本発明のもう一つ別の化合物と、および/または少なくとも1つの他の型の治療剤組み合わせて投与することを含む、かかる疾患または障害の治療、防止および/または予防において使用され得る。
さらには、該化合物は、心不全、冠動脈疾患、心筋症、心房性細動、および限定されないが、急性冠動脈症候群、心筋虚血、高血圧、アテローム性動脈硬化症、肺高血圧、末梢血管疾患、虚血/再灌流傷害、狭心症、腎臓病を含む、関連する症状の治療および/または予防に有用であり得る。
V.医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、適切ないずれかの手段により、例えば、錠剤、カプセル剤(それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、噴霧乾燥分散剤)、シロップ剤および乳剤などの、経口的手段;舌下的手段;頬側的手段;皮下、静脈内、筋肉内、胸骨下注射または注入技法(例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液等)によるなどの、非経口的手段;吸入噴霧によるなどの、鼻粘膜への投与を含む、経鼻的手段;クリームまたは軟膏の形態などの局所的手段;あるいは坐剤の形態などの経直腸的手段により投与され得る。それらは、それ単独で投与され得るが、通常、選択される投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも1つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、哺乳類、特にヒトへの生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体であって、すなわち、希釈剤、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などのアジュバント、賦形剤またはベヒクルを含む、媒体を意味する。
医薬的に許容される担体は、当業者の権限の範囲内にある数多くの因子に従って、製剤化される。これらは、限定されないが、製剤化される活性薬剤の型および性質;薬剤を含む組成物が投与されるべき対象;該組成物の意図される投与経路;および目標の治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Allen, Jr., L.V.ら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(2巻)、第22版, Pharmaceutical Press(2012)において見受けられる。
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路;レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重;症状の性質および度合い;現在行われている治療の種類;治療頻度;投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望する効果といった、周知の因子に応じて変化するであろう。
一般的な指標として、各活性成分の1日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、約0.001から約5000mg/日、好ましくは約0.01から約100mg/日、最も好ましくは約0.1から約250mg/日の範囲にある。静脈内投与では、最も好ましい用量は持続静注にわたって約0.01から約10mg/kg/分の範囲にあろう。本発明の化合物は、1日に付き単回投与されてもよく、あるいは、1日当たりの総用量を1日に2、3、または4回に分割した用量で投与されてもよい。
該化合物は、典型的には、意図する投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤について、一般的な製剤学的基準に一致する、適宜選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体(本明細書中では医薬的担体と総称する)と混合して投与される。
投与に適した投与剤形(医薬組成物)は、用量単位当たり約1ミリグラムから約2000ミリグラムの活性成分を含んでもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該組成物の総重量の約0.1-95重量%の量において配合されるであろう。
経口投与用の典型的なカプセルは、少なくとも1つの本発明の化合物(250mg)、ラクトース(75mg)、およびステアリン酸マグネシウム(15mg)を含有する。その混合物を60メッシュのシーブに通し、No.1ゼラチンカプセルに詰める。
典型的な注射可能な製剤は、少なくとも1つの本発明の化合物(250mg)をバイアルに無菌状態で入れ、無菌状態で凍結乾燥および密封することにより製造される。使用するには、そのバイアルの中身を2mLの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を生成する。
本発明は、その範囲内に、活性成分として、治療的に効果的な量の少なくとも1つの本発明の化合物を、単独で、または医薬的担体と組み合わせて含む、医薬組成物を包含する。所望により、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは1または複数の他の治療剤、例えば、心不全の治療に使用される薬剤、または他の薬学的に活性な材料と組み合わせて使用され得る。
本発明の化合物は、上記の障害の治療において有用な1または複数の他の適切な治療剤(心不全の治療剤、抗高血圧剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、抗高インスリン血症剤、抗血栓症剤、抗レチノパシー剤、抗神経病剤、抗腎障害剤、抗鬱血剤、抗肥満剤、抗高脂血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤、脂質低下剤、食欲減退剤、記憶増強剤、抗認知症剤、認識促進剤、食欲抑制剤、末梢動脈疾患の治療剤を含む)と組み合わせて利用されてもよい。
本発明の化合物は、心不全および冠動脈疾患を治療するための、1または複数の、好ましくは1ないし3種の次の治療剤:ACE阻害剤(エナラプリルなど)、ネプリライシン阻害剤(サクビトリルなど)、β-遮断剤、利尿剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、ニトラート、ジギタリス化合物、変力剤、およびβ-受容体アゴニスト、抗高脂血症剤、血漿中のHDLを増加させる剤、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤(HMG CoAレダクターゼ阻害剤など)、LXRアゴニスト、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ニアシナミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸抑制剤(アニオン交換樹脂など)または第四級アミン(例えば、コレスチラミンまたはコレスチポール)、低密度リポタンパク質受容体誘発剤、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シポフィブラート、ゲムフィブリゾール、ビタミンB6、ビタミンB12、抗酸化ビタミン、抗糖尿病剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、アスピリンおよびフィブリン酸誘導体より選択される、さらなる治療剤と組み合わせて利用されてもよい。
本発明の化合物は、所望する標的療法に応じて、1または複数の、好ましくは1ないし3種の、次の抗糖尿剤を組み合わせて使用されてもよい。実験は第2薬剤をその治療レジメンに適用することにより糖尿病および高脂質血漿の制御がさらに改善され得ることを示す。抗糖尿剤の例として、限定されないが、スルホニル尿素(クロルプラミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリド、およびグリピジドなど)、ビグアニド(メトホルミンなど)、チアゾリジンジオン(シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、およびロシグリタゾンなど)および関連するインスリン感作剤、例えば、PPARα、PPARβ、およびPPARγの選択的および非選択的活性化剤;デヒドロエピアンドステロン(DHEAまたはその共役硫酸エステル、DHEA-SO4とも称される);抗グルココルチコイド;TNFα阻害剤;ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP4)阻害剤(シタグリプチン、サキサグリプチンなど)、GLP-1アゴニストまたはアナログ(エキセナチドなど)、α-グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースなど)、プラムリンチド(ヒトホルモンアミリンの合成アナログ)、他のインスリン分泌促進剤(レパグリニド、グリクイドンおよびナテグリニドなど)、インスリン、ならびに心不全およびアテローム性動脈硬化症を治療するのに上記される治療剤が挙げられる。
本発明の化合物は、1または複数の、好ましくは1ないし3種の、次のフェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピン、マジンドール、フェンフルラミン、デキサフェンフルラミン、フェンチラミン、β3-アドレナリン作動性受容体アゴニスト剤;シブトラミン、胃腸リパーゼ阻害剤(オルリスタットなど)、およびレプチンより選択される抗肥満剤と組み合わせて使用されてもよい。肥満または肥満関連障害の治療に使用される別の薬剤は、神経ペプチドY、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンH3受容体、ドーパミンD2受容体調整剤、メラニン細胞刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子、ガラニン、およびガンマ-アミノ酪酸(GABA)を包含する。
上記した他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて利用される場合に、例えば、the Physicians’ Desk Referenceに示されるそれらの量で、上記の特許文献にあるように、さもなければ当業者により決定される量で使用されてもよい。
特に単一の投与単位で付与される場合、組み合わされた活性成分間で化学的に相互作用の起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第2の治療剤が単一の投与単位中で合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位にて組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる(即ち、軽減される)ように処方される。例えば、1つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。活性成分の一方を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の接触が最小となるだけでなく、これらの成分の一方は胃で放出されず、むしろ小腸で放出され、これらの成分の一方の胃腸管での放出を制御することが可能となる。活性成分の一方は、胃腸管内を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするようにも働く材料でコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチは、1の成分を持続および/または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分も低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)もしくは当該分野にて公知の別適切な材料などのポリマーでコーティングした、組み合わせの製剤を含む。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーを形成するように供する。
本発明の組み合わせの成分間の接触を最小限にするためのこれらのならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。
本発明の化合物は単独で投与されてもよく、あるいは1つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせて投与される」または「併用療法」により、本発明の化合物と、1つまたはそれ以上のさらなる治療薬とが治療される哺乳類に同時に投与されることを意味する。組み合わせで投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが目的の治療効果が得られるように十分に近接した時間で投与されてもよい。
本発明の化合物は、AT1RおよびAII、またはバイアスしたアゴニストまたはアンジオテンシンII受容体のβ-アレスチンアゴニストに関する試験またはアッセイにおいて、標準または参考となる化合物として、例えば、品質基準または管理として有用でもある。かかる化合物は、例えば、AT1RおよびAII、またはバイアスしたアゴニストまたはアンジオテンシンII受容体のβ-アレスチンアゴニスト、または抗心不全活性の関与する薬学研究にて用いるための市販のキットにおいて供給されてもよい。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を、未知の活性の化合物と比較するために、一のアッセイにおいて対照として使用され得る。特に試験化合物が対照となる化合物の誘導体である場合に、このことは実験者に該アッセイが適切になされたことを確証させ、比較するための基準を提供するであろう。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明に係る化合物はその有効性を試験するのに使用され得る。
本発明の化合物はまた、AT1RおよびAII、またはバイアスしたアゴニズムまたはアンジオテンシンII受容体のβ-アレスチンアゴニズムの関与する診断アッセイにおいて用いられてもよい。
本発明は製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含するものとする。本発明の製造品は、(a)第1の容器と;(b)第1の容器に入れられる医薬組成物(ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第1の治療薬を含む)と;(c)該医薬組成物がAT1RおよびAII、またはバイアスしたアゴニズムまたはアンジオテンシンII受容体のβ-アレスチンアゴニズムに付随する複数の疾患または障害(上と同義)の治療および/または予防に用いることができる旨を記載した添付説明書とを含む。別の実施態様において、該添付説明書には、該医薬組成物が第2の治療薬と組み合わせて(上と同義)、APJおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および/または予防に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、(d)第2の容器(ここで、構成要素(a)および(b)は第2の容器に入れられ、構成要素(c)は第2の容器内または容器外に置かれる)を含んでいてもよい。第1および第2の容器に入れられるとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
第1の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および/または個別/大量販売のためのものである。第1の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム製剤用のもの)、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
第2の容器は、第1の容器、および適宜添付説明書を保持するために用いられるものである。第2の容器の例は、例えば、限定されないが、箱(例えば、ダンボールまたはプラスチック)、木箱、紙箱(carton)、袋(例えば、紙またはプラスチックの袋)、ポーチ、および布袋(sack)である。添付説明書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第1の容器に物理的に付着しているか、または、第1の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第2の容器内に置くこともできる。あるいは、添付説明書は第2の容器の外に置かれる。第2の容器の外に置く場合、添付説明書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第2の容器に近接または接触した状態とすることもできる。
添付説明書は、第1の容器に入れられた医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。その記載された情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局(例えば、アメリカ食品医薬品局)により決定されるであろう。好ましくは、添付説明書は、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。添付説明書は、人々がその内にまたはその上に記載された情報を読み取ることができる、いずれの材料で作られていてもよい。好ましくは、添付説明書は、それ上に目的の情報が形成される(例えば、印刷または貼り付けられる)印刷可能な材料(例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール)である。
本発明の別の特徴は、発明を説明する目的で提供され、その限定を意図するものはない、以下の例示としての実施態様の記載から明らかとなろう。