JP7231414B2 - ビアリールメチルヘテロサイクル - Google Patents

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Description

本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体にバイアスしたアゴニストとして作用する、置換ビアリール化合物およびそのアナログ、それらを含有する組成物、およびそれらを用いる、例えば、慢性心不全または慢性高血圧症状などの心血管疾患の治療または予防に用いる方法を提供する。
心臓血管疾患およびその死亡率は、疾患の進行状況を理解するにおいて、新しい治療の利用可能性を認識するにおいて著しい進歩があるにも拘わらず、先進国において主たる死亡原因であり、トップであり続けている。この状況では、心不全は、毎年世界的に発生する数百万の新しい症例を伴った、高まる健康問題であり続ける。これらの患者が病院内で代償不全のために示す罹患率および死亡率は、退院から３ヶ月以内に死亡するか、再入院を必要とする患者の約３５％と高く（Bhatia、Tuら、２００６；Fonarow、Stoughら、２００７；Gheorghiade、Vaduganathanら、２０１３）、心不全患者の５０％が診断から５年以内に死亡する（Go、Mozaffarianら、２０１３；Mozaffarian、Benjaminら、２０１５）。結果として、心不全は、ヒトの健康に対して有意な負担と、ヘルスケアサービスの効率的な管理の必要性を提示する（DesaiおよびStevenson、２０１２；Go、Mozaffarianら、２０１３；Mozaffarian、Benjaminら、２０１５）。
現在、その病因および発症に基づいて、認識かつ分類される心不全には２つの形態がある（Satomura、Wadaら）。駆出率の低下した心不全（ＨＦｒＥＦ、収縮期心不全）は、典型的には、心筋梗塞、冠状動脈疾患またはその根底にある心筋症などの虚血性傷害に続き、有意な心臓瘢痕化、線維症、左心室壁の薄化、左心室拡張および左心室駆出率の付随的低下によって特徴付けられる。駆出率を保持した心不全（ＨＦｐＥＦ、拡張期心不全）は、一般に、心臓リモデリングをもたらす慢性高血圧、左心室壁の肥厚化、線維症および左心室の容積の減少に付随して、心臓負荷が慢性的に増大した結果である。ＨＦｐＥＦの初期段階では、組織リモデリングおよび心室壁の肥厚は、負荷の増大を補償し、駆出率を保持しうる。しかしながら、疾患は進行するため、不適応リモデリングを続けることは、心室機能の失敗につながる。患者の健康に対する心不全の影響は、呼吸困難、運動不許容性、肺および末梢浮腫および慢性疲労を含む、疾患に関連する無数の症状によって評価することができる。現在の有効な治療は、ＨＦｒＥＦについては存在するが、ＨＦｐＥＦでは存在しない。
ＨＦｒＥＦについて臨床的に許容される標準治療剤の中には、灌流の減少に伴う容積の過剰負荷および呼吸困難を減少させる利尿剤、ならびにアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（ＡＣＥｉ）およびアンジオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）がある（Yancy、Jessupら、２０１３）。ＡＣＥｉおよびＡＲＢなどの薬物は、レニン－アンジオテンシンアルドステロンシステム（ＲＡＡＳ）を標的とする。ＲＡＡＳシステムは、生理的に重要な内分泌／傍分泌経路であり、その作用を通して恒常的血圧および心拍出量を維持する。そのＲＡＡＳ経路は、一般に、腎臓によるレニンの放出を誘発する腎機能の低下に起因する腎機能不全および心不全などの状態の間に活性化される。レニンはアンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンＩに変換する循環酵素である。アンジオテンシンＩは、順次、肺および他の組織にあるアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）により血管活性ホルモンのアンジオテンシンＩＩに変換される。ＡＩＩは、これらの細胞上の特異的受容体、ＡＴ１ＲおよびＡＴ２Ｒ受容体との結合を通して、標的組織にてその効果を発揮する。
ＡＴ１Ｒは、発現レベルに基づいて、優勢的なＡＩＩ受容体であると考えられる。ＡＴ１Ｒは、主に、細胞内のＧｐシグナル伝達経路の活性化を通して働く。しかしながら、ＡＴ１Ｒは、β－アレスチンなどの非Ｇタンパク質介在の経路を含む、他のシグナル伝達経路を活性化することも示されている（Wei、Ahn1ら、２００３；Aplin、Christensenら、２００７）。
治療的には、ＡＣＥｉは、アンジオテンシンＩのＡＩＩへの変換の阻害を通して、ＡＩＩ産生を遮断し（BrownおよびVaughan、１９９８）、その一方で、ＡＲＢは、ＡＩＩ受容体であるＡＴ１Ｒの競合的アンタゴニズムを介してＡＩＩ作用を特異的に遮断する（GringおよびFrancis、２００４）。得られたＡＩＩ活性の遮断は、血圧および心臓負荷の減少をもたらす。ＡＲＢは、糸球体濾過の維持を通して腎臓機能を改善するという付加された利益を有し、従って改善された利尿およびナトリウム利尿作用を有する。近年になって、ＡＲＢ＋ネプリライシン阻害剤を含有する併用療法で、耐性ＨＦｒＥＦ患者においてＡＲＢ単独でよりも改善された利益が示された（McMurray、Packerら、２０１４）。さらには、ＡＴ１Ｒバイアスのアゴニストのペプチドも、心不全の前臨床モデルにて（Boerrigter、Soergelら、２０１２）およびヒト（Soergel、Subachら、２０１３；Felker、Butlerら、２０１５）にて腎機能の改善能を有することが明らかにされた。
それらは作用機序が異なるにもかかわらず、ＡＣＥｉおよびＡＲＢは心不全患者における治療的介入の頼みの綱であり続ける（Yancy、Jessupら、２０１３）。しかしながら、現在のところ、ＡＩＩの心臓－腎臓システムに対する作用の有害的影響に加えて、ＡＩＩは非－Ｇｑシグナル伝達経路、最も顕著にはβ－アレスチンの活性化を通して、有益ないくつかの効果を有し得ることが認識されている。実際、ＡＩＩのペプチド作用性アナログ（例えば、ＳＩＩ）は、ＡＴ１Ｒにバイアスしたアゴニストであることが判明した。例えば、ＳＩＩペプチドはＡＴ１Ｒと結合し、β－アレスチンをシグナル伝達を活性化するが、Ｇｑシグナル伝達を活性化しないことが判明した（Rajagopal、Whalenら、２００６；Kendall、Strungsら、２０１１）。このペプチドは、心筋細胞の収縮性を刺激し、アポトーシスを防ぐことが示されている（Rajagopal、Whalenら、２００６）。ＡＴ１Ｒにバイアスしたアゴニストのペプチドはまた、心不全の動物モデルにおいて（Violin、DeWireら、２０１０；Kim、Abrahamら、２０１２）およびヒト臨床実験において（Soergel、Subachら、２０１３；Felker、Butlerら、２０１５）、血圧を下げ、心臓の機能を改善することが示された。
ＨＦｒＥＦについての鍵となる治療として認識されていることに加えて、ＡＴ１Ｒシグナル伝達の遮断が、高血圧を治療するために臨床にて大々的に使用された。高血圧は細小血管または大血管の疾患で認識されているリスク因子であり、これらのリスクを改善するのに血圧を下げることの有益な効果を支持する有意な文献がある（Staessen、Liら、２００５；Farsang、２０１１）。ＡＩＩ遮断は臨床的高血圧を治療するための一次治療であり（James、Oparilら、２０１４）、罹患しやすい患者において、心不全（Ong、Ongら、２０１３）および発作（Ravenni、Jabreら、２０１１）の両方についての相対的リスクを減少させることが示された。さらには、慢性高血圧は、ＨＦｐＥＦについての鍵となる決定因子である（Kitzman、Littleら、２００２；OwanおよびRedfield、２００５）。平滑筋細胞にてＧｑシグナル伝達経路の活性化を介して血圧を上げることに加えて、ＡＩＩはまた、その鍵となる抗炎症性遺伝子の制御を介する血管内皮に対する前炎症性刺激物質である（Luft、２００２；Dandona、Dhindsaら、２００６）。ＡＲＢは、内皮一酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）のＧｑ依存性陰性制御を遮断することを介して、内皮細胞におけるＡＩＩの前炎症性作用を少なくとも部分的に遮断することを示した（Main、２００５；Mason、Jacobら、２０１２）。興味深いことに、ＡＴ１Ｒの活性化が内皮機能に作用する影響は、ＡＩＩを必要としないが、細胞に加えられる機械的な力によっても影響を受ける可能性がある（Mederosy Schnitzler、Storchら、２０１１；Tang、Strachanら、２０１４）。一例として、ＡＴ１Ｒに対する機械的な力の影響が、ＡＴ１Ｒバイアスのアゴニストによるβ－アレスチンのシグナル伝達をアロステリックに促進することが示された（Tang、Strachanら、２０１４）。機械的ストレッチによるＡＴ１Ｒの活性化も心筋細胞にて注目された（Mederosy Schnitzler、Storchら、２０１１）。
これらのデータは、ＡＴ１Ｒにバイアスしたアゴニズム（あるシグナル伝達経路（β－アレスチンを含む）がＧｑシグナル伝達経路に優先して活性化すること）が、数種の細胞型においてＡＩＩシグナル伝達をＡＴ１Ｒを介するように改変することにより、心不全の患者にて長期間に及ぶ利益を付与しうることを示唆する。ＡＴ１Ｒシグナル伝達のバイアスは、ＡＴ１Ｒのシグナル伝達の出力をすべて遮断する、ＡＲＢでの有意な改善を証明し得る。残念ながら、ペプチドをベースとする療法は、それが慢性療法としての使用能に制限をもたらす用量において制限があり、あまり進行していない心不全にて使用可能であるとの制限がある。従って、ＡＴ１Ｒにバイアスした安全かつ効果的な合成アゴニストまたはモジュレーターを開発することが、ＨＦｒＥＦおよびＨＦｐＥＦ患者の治療を、心臓に負荷をかけないだけでなく、心筋において有益なシグナル伝達経路を直接活性化することを介して有意に改善しうる。同様にして、ＡＴ１Ｒバイアスのアゴニズムに付随する抗高血圧作用と組み合わせた抗線維化活性は、さらに、この作用機序について、ＨＦｐＥＦの治療における可能性を示唆する。
近年になって、一連のペプチド化合物が、ＷＯ １００７７３３９において、ＡＴ１受容体でのＧｑシグナル伝達を最少にしながら、β－アレスチンの補充を優先的にアゴナイズする治療的効果の可能性のあることを示すと、開示されている。これらのペプチドは、静脈内投与した後の急性の臨床環境にて、心臓血管に対して有益である可能性を示した（Soergel、Subachら、２０１３；Felker、Butlerら、２０１５；Pang、Butlerら、２０１７）。しかしながら、急性非代償性心不全の患者において４８－９６時間の点滴を用いたＡＴ１Ｒバイアスのアゴニストペプチドの研究は、その複合主要エンドポイントと合致しなかった（Pang、Butlerら、２０１７）。興味深いことに、このバイアスしたアゴニストペプチドを点滴した安定した慢性の心不全の患者を急性治療すると、左心室充満圧および動脈圧において、特に高ＲＡＡＳの患者において、有意な改善が示された（Soergel、R.A.Subachら、２０１３）。さらには、このペプチドまたはそっくりなアナログを用いた心不全のマウス実験における前臨床データから、該ペプチド等がＡＲＢで見られなかった心臓機能を改善するのに直接的な心臓作用を有することが判明した（Abraham、Davisら、２０１６）。総合すれば、これらのデータは、この作用機序がそれ自体で急性／亜急性治療に役立つわけではないが、おそらくは、慢性治療剤として単独で、またはＡＣＥｉなどの他の心不全薬と組み合わせるのにより適合する、可能性のあることを示唆する。この可能性に鑑みて、経口的に生物学的利用可能なＡＴ１受容体にバイアスしたモジュレーターの開発が依然として重要な研究目標である。
本願において、本発明者らは、心臓血管疾患の慢性治療を意図とする、一連の非ペプチドである、ＡＴ１受容体のβ－アレスチンにバイアスしたモジュレーターを記載する。ＡＴ１受容体の非ペプチドアゴニストは、これまで、米国特許第５,４４４,０６７号にて、および数種の学術出版物（Perlman、Schambyeら、１９９５；Perlman、Costa-Netoら、１９９７；Miura、Kiyaら、２０１２）において記載されるが、これらの文献において観察されるアゴニスト活性は、Ｇｑシグナル伝達を増加させるための既知のバイオマーカーである、ホスホイノシチド加水分解での刺激物の増加と相関関係にあった。かくして、これらの作業から典型的なアゴニストをインビボにて試験した場合、該アゴニストは天然のＡＩＩリガンドと同様の方法にて血管耐性を増大させることが判明した（De Witt、Garrisonら、２０００）。ＡＴ１Ｒを介してβ－アレスチンシグナル伝達経路を優先的にアゴナイズする非ペプチドにバイアスしたアゴニストに対する要望、またはその同定は、これらのいずれの文献においても検討されていない。本発明は、Ｇｑシグナル伝達に優先してβ－アレスチンシグナル伝達を選択的にアゴナイズする、非ペプチドの小分子ＡＴ１Ｒにバイアスしたアゴニストの同定を記載する。
本発明は、アンジオテンシンＩＩバイアスのアゴニストまたはアンジオテンシンＩＩ受容体のβ－アレスチンアゴニストとして有用な置換ビアリール化合物、およびそのアナログ（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒物を含む）を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒物を製造するための、方法および中間体を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒物を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ受容体にバイアスしたアゴニズム（ＡＴ１Ｒ依存性Ｇｑシグナル伝達と比べて、あるＡＴ１Ｒ依存性シグナル伝達経路を優先的に活性化するものと定義される）に付随する疾患または障害、例えば、駆出率を保持した心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率の低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、および腎臓病の治療および／または予防にて使用され得る。
ＡＴ１Ｒにバイアスしたアゴニストとしての作用に加えて、本発明の化合物は、ＡＴ１Ｒとの選択的リガンドとして、ＡＴ１Ｒに付随する複数の疾患または障害、例えば、心不全、冠動脈疾患、心筋症、線維症、心房性細動、糖尿病、および限定されるものではないが、急性冠症候群、心筋虚血、高血圧、アテローム性硬化症、肺高血圧、末梢動脈疾患、冠攣縮性狭心症、脳血管痙攣、虚血／再灌流傷害、狭心症、腎臓病、肥満、代謝性症候群、およびインスリン耐性を含む、関連性症状の治療および／または予防にて使用され得る。
本発明の化合物は、β－アレスチンのＡＴ１Ｒ介在の補充および／または他の非Ｇｑ介在のシグナル伝達に付随する複数の疾患または障害、例えば、ＨＦｐＥＦ、ＨＦｒＥＦ、および腎臓病の治療および／または予防にて使用され得る。
本発明の化合物は療法にて使用され得る。
本発明の化合物は、β－アレスチンのＡＴ１Ｒ介在性補充および／または他の非Ｇｑ介在のシグナル伝達に付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防用の医薬を製造するために、使用され得る。
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
本発明の他の特徴および利点は以下の詳細な記載および特許請求の範囲より明らかであろう。
第１の態様において、本開示は、とりわけ、式（Ｘ）：
Figure 0007231414000001
 ［式中：
環Ａは
Figure 0007231414000002
 であり；
Ｗは、ＮまたはＣＲ１６であり；
Ｗ’は、各々、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＣＲ１６より独立して選択され、ここでＷ’のうち少なくとも１個はＣＲ１６以外の基であり、Ｗ’のうち多くても一つだけはＯまたはＳとして選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシアルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルＮより独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または４～６員のヘテロサイクル（１－２個のヘテロ原子を有する）を形成し、ここで該シクロアルキルまたはヘテロサイクルは０－４個のＦおよび０－１個のＯＨで置換され；
Ｒ１６は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、およびＣ３－Ｃ６－ハロシクロアルキルより独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、およびＣ３－Ｃ６－シクロアルキルより独立して選択されるか；
あるいは、２個のＲａが、それらが結合する窒素原子と一緒になって結びつき、５～６員のヘテロサイクル（Ｎ、ＯおよびＳより選択される０－２個のさらなるヘテロ原子を含有する）を形成し；
Ｙは、５－テトラゾリル、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ２Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯＲ、
Figure 0007231414000003
 であり；
Ｒは、各々、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６－１０－アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロサイクル－Ｃ１－Ｃ６アルキルより独立して選択され、ここで該ヘテロサイクルは４－１０員の基（Ｎ、Ｏ、またはＳより選択される１－３個のヘテロ原子を有する）であり、該アリールおよびヘテロサイクルは、各々、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＨ、またはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルより選択される０－３個の基で置換され；
Ｒｓは、各々、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０－アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロサイクル－Ｃ１－Ｃ６－アルキルより独立して選択され、ここで、ヘテロアリールは５－１０員の基であり、ヘテロサイクルは４－１０員の基であって、各々、Ｎ、Ｏ、またはＳより選択される１－３個のヘテロ原子を有し；
Ｚは、各々、結合手、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｚ）、Ｃ（Ｒｚ）２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒｚ）２Ｃ（Ｒｚ）２、ＯＣ（Ｒｚ）２、ＳＣ（Ｒｚ）２、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｒｚ）２、Ｃ（Ｒｚ）２Ｏ、Ｃ（Ｒｚ）２Ｓ、Ｃ（Ｒｚ）２Ｎ（Ｒｚ）より独立して選択され；
Ｒｚは、各々、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル、５－１０員のヘテロサイクル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、５－１０員のヘテロサイクル、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、４～７員のヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、またはＳより独立して選択される、１－２個のヘテロ原子を有する）より独立して選択されるか、あるいはまた、２個のＲｚ基は同じ原子または隣接する原子にあるかのいずれかであり、一緒になってＣ３－Ｃ６－シクロアルキルまたは４～７員のヘテロサイクル（Ｎ、ＯおよびＳより選択される１－２個のヘテロ原子を含有する）を形成し；
Ｇは、４～１１員のヘテロサイクル（Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１－４個の原子を有する）、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、または５～１０員のヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、またはＳより選択される１－４個の原子を有する）より選択され；ここで、該ヘテロサイクル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、ＣＨ２－フェニル、ＯＨ、ＯＲｘ、ＳＲｘ、Ｎ（Ｒｘ）２、ＣＯ（Ｒｘ）、ＣＯＮ（Ｒｘ）２、ＣＯ２Ｒｘ、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＮ（Ｒｘ）２、Ｓ（Ｏ）２（Ｒｘ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２、またはＮ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｘ）からなる群より独立して選択される０－３個の置換基で置換され；
Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、フェニル、ＣＨ２－フェニルであり；
環Ｂは
Figure 0007231414000004
 であり；
基Ｃは
Figure 0007231414000005
 であり；
Ｒ３は、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６－ヒドロキシシクロアルキル、Ｃ１－６－ハロシクロアルキル、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒｚ）２、５－６員のヘテロアリール、または
Figure 0007231414000006
 であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｎ（Ｒｚ）２、ＣＯＮ（Ｒｚ）２,Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ３－６－シクロアルキル、Ｃ３－６－ハロシクロアルキル、Ｃ３－６－アルコキシシクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、またはＣ３－６－ヒドロキシシクロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル；Ｃ１－６アルコキシアルキル、Ｃ３－６－シクロアルキル－Ｃ０－４－アルキル（１－３個のハロゲンで置換されてもよい）、またはＣ１－３－アルコキシ基であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｎ（Ｒｚ）２、ＣＯＮ（Ｒｚ）２、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－４－ハロアルキル、Ｃ１－４－アルコキシアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ３－６－シクロアルキル、Ｃ３－６－ハロシクロアルキル、Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、またはＣ３－６－ヒドロキシシクロアルキルであり；および
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルより独立して選択されるか、あるいはまた、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する原子と一緒になって結びつき、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ハロシクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヒドロキシシクロアルキル、または４～７員のヘテロサイクル（Ｎ、Ｏ、またはＳより選択される１－２個のヘテロ原子を有する）を形成することができ、該シクロアルキルおよびヘテロサイクルは、各々、所望により、１－４個のＦ、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシアルキル、またはＣ１－４ヒドロキシアルキルで置換されてもよく、６員のアリール、または５－６員のヘテロアリール環と縮合してもよい］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を提供する：
ただし、式（Ｘ）の化合物は、以下：
Figure 0007231414000007
Figure 0007231414000008
 で示される化合物以外の化合物である。
もう一つ別の態様において、本開示は、とりわけ、式（Ｉ）：
Figure 0007231414000009
 ［式中、
環Ａは、
Figure 0007231414000010
 であり；
Ｗは、ＮまたはＣＲ１６であり；
Ｗ’は、各々、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＣＲ１６より独立して選択され、ここでＷ’のうち少なくとも１つはＣＲ１６以外の基であり、Ｗ’のうち多くても１つだけはＯまたはＳとして選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシアルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルより独立して選択され；
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって結びつき、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または４～６員のヘテロサイクル（１－２個のヘテロ原子を有する）を形成し、ここで該シクロアルキルまたはヘテロサイクルは、０－４個のＦ、および０－１個のＯＨで置換され；
Ｒ１６は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、およびＣ３－Ｃ６－ハロシクロアルキルより独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、およびＣ３－Ｃ６－シクロアルキルより独立して選択されるか；
あるいは２個のＲａが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５～６員のヘテロサイクル（Ｎ、ＯおよびＳより選択される０－２個のさらなるヘテロ原子を含有する）を形成し；
Ｙは、５－テトラゾリル、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ２Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯＲ、
Figure 0007231414000011
 であり；
Ｒは、各々、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６－１０－アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロサイクル－Ｃ１－Ｃ６アルキルより独立して選択され、ここで該ヘテロサイクルは、４－１０員の基（Ｎ、Ｏ、またはＳより選択される１－３個のヘテロ原子を有する）であり、ここで該アリールおよびヘテロサイクルは、各々、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＨ、またはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルより選択される０－３個の基で置換され；
Ｒｓは、各々、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０－アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロサイクル－Ｃ１－Ｃ６－アルキルより独立して選択され、ここで、ヘテロアリールは５－１０員の基であり、ヘテロサイクルは４－１０員の基であって、各々、Ｎ、Ｏ、またはＳより選択される１－３個のヘテロ原子を有し；
Ｚは、各々、結合手、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｚ）、Ｃ（Ｒｚ）２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒｚ）２Ｃ（Ｒｚ）２、ＯＣ（Ｒｚ）２、ＳＣ（Ｒｚ）２、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｒｚ）２、Ｃ（Ｒｚ）２Ｏ、Ｃ（Ｒｚ）２Ｓ、Ｃ（Ｒｚ）２Ｎ（Ｒｚ）より独立して選択され；
Ｒｚは、各々、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルより独立して選択されるか、あるいはまた、２個のＲｚ基は同じ原子または隣接する原子にあるかのいずれかであり、一緒になってＣ３－Ｃ６－シクロアルキルまたは４～７員のヘテロサイクル（Ｎ、ＯおよびＳより選択される１－２個のヘテロ原子を含有する）を形成し；
Ｇは、Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１－４個の原子を有する４～１１員のヘテロサイクル、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳより選択される１－４個の原子を有する５～１０員のヘテロアリールより選択され；ここで、ヘテロサイクル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＲｘ、ＳＲｘ、Ｎ（Ｒｘ）２、ＣＯ（Ｒｘ）、ＣＯＮ（Ｒｘ）２、ＣＯ２Ｒｘ、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＮ（Ｒｘ）２、Ｓ（Ｏ）２（Ｒｘ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２、またはＮ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｘ）より独立して選択される０－３個の置換基で置換され；
Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、フェニル、ＣＨ２－フェニルであり；
環Ｂは、
Figure 0007231414000012
 であり；
基Ｃは
Figure 0007231414000013
 であり；
Ｒ３は、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６－ヒドロキシシクロアルキル、Ｃ１－６－ハロシクロアルキル、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒｚ）２、または
Figure 0007231414000014
 であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｎ（Ｒｚ）２、ＣＯＮ（Ｒｚ）２,Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６－シクロアルキル、Ｃ１－６－ハロシクロアルキル、Ｃ１－６－アルコキシシクロアルキル、またはＣ１－６－ヒドロキシシクロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル；Ｃ１－６アルコキシアルキル、Ｃ３－６－シクロアルキル－Ｃ０－４－アルキル（１－３個のハロゲンで置換されてもよい）、またはＣ１－３－アルコキシ基であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｎ（Ｒｚ）２、ＣＯＮ（Ｒｚ）２、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－４－ハロアルキル、Ｃ１－４－アルコキシアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６－シクロアルキル、Ｃ１－６－ハロシクロアルキル、Ｃ１－６－アルコキシシクロアルキル、またはＣ１－６－ヒドロキシシクロアルキルであり；および
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルより独立して選択されるか、あるいはまた、Ｒ７およびＲ８、それらが結合する原子と一緒になって結びつき、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－ハロシクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－ヒドロキシシクロアルキル、または４～７員のヘテロサイクル（Ｎ、Ｏ、またはＳより選択される１－２個のヘテロ原子を有する）を形成することができ、可能性として、１－４個のＦ、ＯＨ、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－４－ハロアルキルＣ１－４－アルコキシアルキル、Ｃ１－４－ヒドロキシアルキルでさらに置換されてもよい］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を提供する：
ただし、式（Ｘ）の化合物は、以下：
Figure 0007231414000015
Figure 0007231414000016
 で示される化合物以外の化合物である。
以下に後記される種々の態様において、種々の実施態様が、たとえ、式（Ｉ）および式（Ｘ）の一方だけを述べるとしても、それらは、式（Ｉ）または式（Ｘ）に等しく適合されうる。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
基Ｃが
Figure 0007231414000017
 である、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２がＨであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－２ヒドロキシアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２－Ｃ１－６－アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１－６－アルキル）２、または
Figure 0007231414000018
 であり；
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、またはＣ１－２ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ５が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはＯ（Ｃ１－６アルキル）であり；
Ｒ６が、水素またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－３ヒドロキシアルキルであるか、あるいはまた、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する原子と一緒になって結びつき、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、またはＣ４－Ｃ７－ヘテロサイクルを形成し；および
Ｒが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、または
Figure 0007231414000019
 である、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
基Ｃが
Figure 0007231414000020
 であり；
Ｒ１およびＲ２がＨであり；
Ｒ３が、ヒドロキシアルキル、ＣＯ２Ｈ、または
Figure 0007231414000021
 であり；
Ｒ４が、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、またはＣ１－３ヒドロキシアルキルであり；および
Ｒ５がエチル、ｎ－プロピル、またはｎ－ブチルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｇが、５～１０員のヘテロサイクル（Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１-３個の原子を有する）、フェニル、またはＣ６－Ｃ１０－ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１-３個の原子を有する）より選択され；ここで該ヘテロサイクル、フェニル、およびヘテロアリールは、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルチオ、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＲｘ、 Ｎ（Ｒｘ）２、ＣＯ（Ｒｘ）、ＣＯＮ（Ｒｘ）２、ＣＯ２Ｒｘ、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＮ（Ｒｘ）２、Ｓ（Ｏ）２（Ｒｘ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｘ）、またはＮ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘからなる群より独立して選択される０－３個の置換基で置換され；
Ｒｘが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ＣＦ３、フェニル、ＣＨ２－フェニルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
環Ｂが
Figure 0007231414000022
 であり、
そのいずれも、所望によって、０－２個のＦで置換されてもよく；
Ｙが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、
Figure 0007231414000023
 ５－テトラゾリル、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0007231414000024
 である、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｙが、ＣＯＯＨ、５－テトラゾリル、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0007231414000025
 であり；および
Ｒｓが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０－アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、または（ＣＨ２Ｐｈ）である、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
環Ａが
Figure 0007231414000026
 であり；および
ＲａがＨまたはＦである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｇが、フェニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、イソインドリニル、ピロリジニルより選択され；そのいずれもが＝Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＲｘ、Ｎ（Ｒｘ）２、ＣＯ（Ｒｘ）、ＣＯＮ（Ｒｘ）２、ＣＯ２Ｒｘ、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＮ（Ｒｘ）２、Ｓ（Ｏ）２（Ｒｘ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２、またはＮ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘからなる群より独立して選択される０－３個の置換基で置換されており；および
ＲｘがＨ、Ｃ１－３アルキル、ＣＦ３、フェニル、ＣＨ２－フェニルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｙが、ＣＯＯＨ、５－テトラゾリル、
Figure 0007231414000027
 であり；および
ＲｓがＣ１－６アルキルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
環Ｂが
Figure 0007231414000028
 であり、そのいずれもが０－２個のＦで置換される、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
環Ｂが
Figure 0007231414000029
 であり、そのいずれもが０－２個のＦで置換され、
環Ａが
Figure 0007231414000030
 であり；
Ｚが結合手またはＮＲａであり；
Ｇが、イソインドリニル－１,３－ジオン、ピロリジン－２,５－ジオン、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニルであり、そのいずれもが、＝Ｏ、Ｃ１－４アルキル、－Ｏ－Ｒｘ、Ｃ１－４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ、－Ｎ（Ｒｘ）２、およびＦより選択される０－３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ５がＣ３－４アルキルであり；
Ｒ６がＣ３－４アルキルであり；
Ｒａが、水素、Ｃ１－４－アルキル、およびＣ１－２－ハロアルキルであり；および
Ｙが、テトラゾリル、ＣＯＯＨ、１,２,４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、または－ＳＯ２ＮＨＣＯＯ－ｎブチルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
環Ａが
Figure 0007231414000031
 であり；
Ｗが、ＮまたはＣＲ１６であり；
Ｗ’が、各々、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＣＲ１６より独立して選択され、ここでＷ’のうち少なくとも１つはＣＲ１６以外の基であり、Ｗ’のうち多くても１つだけはＯまたはＳとして選択され；
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシアルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルより独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子と一緒になって結びつき、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または４～６員のヘテロサイクル（１－２個のヘテロ原子を有する）を形成し、該シクロアルキルまたはヘテロサイクルは０－４個のＦおよび０－１個のＯＨで置換され；
Ｒ１６が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、およびＣ３－Ｃ６－ハロシクロアルキルより独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、およびＣ３－Ｃ６－シクロアルキルより独立して選択されるか；
あるいは２個のＲａが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５～６員のヘテロサイクル（Ｎ、ＯおよびＳより選択される０－２個のさらなるヘテロ原子を含有する）を形成し；
Ｙが、５－テトラゾリル、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ２Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯＲ、
Figure 0007231414000032
 であり；
Ｒが、各々、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６－１０－アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロサイクル－Ｃ１－Ｃ６アルキルより独立して選択され、ここで該ヘテロサイクルは４－１０員の基（Ｎ、Ｏ、またはＳより選択される１－３個のヘテロ原子を有する）であり、該アリールおよびヘテロサイクルは、各々、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＨ、またはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルより選択される０－３個の基で置換され；
Ｒｓが、各々、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０－アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロサイクル－Ｃ１－Ｃ６－アルキルより独立して選択され、ここで該ヘテロアリールおよびヘテロサイクルは、各々、４－１０員の基（Ｎ、Ｏ、またはＳより選択される１－３個のヘテロ原子を有する）であり；
Ｚが、各々、結合手、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｚ）、Ｃ（Ｒｚ）２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒｚ）２Ｃ（Ｒｚ）２、ＯＣ（Ｒｚ）２、ＳＣ（Ｒｚ）２、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｒｚ）２、Ｃ（Ｒｚ）２Ｏ、Ｃ（Ｒｚ）２Ｓ、Ｃ（Ｒｚ）２Ｎ（Ｒｚ）より独立して選択され；
Ｒｚが、各々、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルより独立して選択されるか、あるいはまた、２個のＲｚ基は同じ原子または隣接する原子にあるかのいずれかであり、一緒になってＣ３－Ｃ６－シクロアルキルまたは４～７員のヘテロサイクル（Ｎ、ＯおよびＳより選択される１－２個のヘテロ原子を含有する）を形成し；４～１１員の
Ｇが、４～１１員のヘテロサイクル（Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１－４個の原子を有する）、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、または５～１０員のヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１－４個の原子を有する）より選択され；ここで該ヘテロサイクル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＲｘ、ＳＲｘ、Ｎ（Ｒｘ）２、ＣＯ（Ｒｘ）、ＣＯＮ（Ｒｘ）２、ＣＯ２Ｒｘ、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＮ（Ｒｘ）２、Ｓ（Ｏ）２（Ｒｘ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２、またはＮ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｘ）からなる群より独立して選択される０－３個の置換基で置換され；
Ｒｘが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、フェニル、ＣＨ２－フェニルであり；
環Ｂが
Figure 0007231414000033
 であり；
基Ｃが
Figure 0007231414000034
 であり；
Ｒ５が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシアルキル、Ｃ３－６－シクロアルキルＣ０－４－アルキル（１－３個のハロゲンで置換されてもよい）、またはＣ１－３－アルコキシ基であり；
Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｎ（Ｒｚ）２、ＣＯＮ（Ｒｚ）２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ３－６－シクロアルキル、Ｃ３－６－ハロシクロアルキル、Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、またはＣ１－６－ヒドロキシシクロアルキルであり；
Ｒ９が、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒｚ）２；および
ｒが０～３である
化合物が開示される：
ただし、式（Ｉ）の化合物は、次に
Figure 0007231414000035
Figure 0007231414000036
Figure 0007231414000037
Figure 0007231414000038
Figure 0007231414000039
Figure 0007231414000040
Figure 0007231414000041
Figure 0007231414000042
Figure 0007231414000043
Figure 0007231414000044
 で示される以外の化合物である。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｒ５が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはＯ（Ｃ１－６アルキル）であり；および
Ｒ６が、水素、またはＣ１－４アルキルである
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｇが、５～１０員のヘテロサイクル（Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１-３個の原子を有する）、フェニル、またはＣ６－Ｃ１０－ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１-３個の原子を有する）より選択され；ここで該ヘテロサイクル、フェニル、およびヘテロアリールは、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルチオ、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＲｘ、 Ｎ（Ｒｘ）２、ＣＯ（Ｒｘ）、ＣＯＮ（Ｒｘ）２、ＣＯ２Ｒｘ、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＮ（Ｒｘ）２、Ｓ（Ｏ）２（Ｒｘ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２、またはＮ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘからなる群より独立して選択される０－３個の置換基で置換され；
Ｒｘが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ＣＦ３、フェニル、ＣＨ２－フェニルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
環Ｂが
Figure 0007231414000045
 であり、
そのいずれもが、所望により、０－２個のＦで置換されてもよい
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（ＩＦ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで、Ｒ９がＣＯ２Ｈ、ＣＯ２－Ｃ１－６－アルキル、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、ＣＯ２Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２である、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
環Ｂが
Figure 0007231414000046
 であり、そのいずれもが、所望により、０－２個のＦで置換されてもよく、
Ｙが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、
Figure 0007231414000047
 ５－テトラゾリル、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0007231414000048
 である、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｙが、ＣＯＯＨ、５－テトラゾリル、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0007231414000049
 であり；および
Ｒが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０－アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、または（ＣＨ２Ｐｈ）である、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
環Ａが
Figure 0007231414000050
 であり；
ＲａがＨまたはＦである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｇが、フェニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、イソインドリニル、ピロリジニルより選択され；そのいずれも＝Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＲｘ、Ｎ（Ｒｘ）２、ＣＯ（Ｒｘ）、ＣＯＮ（Ｒｘ）２、ＣＯ２Ｒｘ、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＮ（Ｒｘ）２、Ｓ（Ｏ）２（Ｒｘ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２、またはＮ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘからなる群より独立して選択される０－３個の置換基で置換され；
ＲｘがＨ、Ｃ１－３アルキル、ＣＦ３、フェニル、ＣＨ２フェニルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｙが、カルボキシル、５－テトラゾリル、
Figure 0007231414000051
 であり；および
ＲがＣ１－６アルキルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
環Ｂが
Figure 0007231414000052
 であり、そのいずれもが０－２個のＦで置換される、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
環Ｂが
Figure 0007231414000053
 であり；
環Ａが
Figure 0007231414000054
 であり；
Ｚが結合またはＮＲａであり；
Ｇが、イソインドリニル－１,３－ジオン、ピロリジン－２,５－ジオン、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニルであり、そのいずれもが、＝Ｏ、Ｃ１－４アルキル、－Ｏ－Ｒｘ、Ｃ１－４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ、－Ｎ（Ｒｘ）２、およびＦより選択される０－３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ５がＣ３－４アルキルであり；
Ｒ６がＣ３－４アルキルであり；
Ｒａが、水素、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－２ハロアルキルであり；および
Ｙが、テトラゾリル、ＣＯＯＨ、１,２,４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、または－ＳＯ２ＮＨＣＯＯ－ｎブチルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
環Ａが
Figure 0007231414000055
 である、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
環Ａが
Figure 0007231414000056
 であり；
ＲａがＨまたはＦであるか、またはＲａがＨである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｙが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、
Figure 0007231414000057
 ５－テトラゾリル、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0007231414000058
 であるか、あるいは
Ｙが、テトラゾリル、ＣＯＯＨ、１,２,４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、または－ＳＯ２ＮＨＣＯＯ－ｎブチルであり；あるいは
Ｙが、カルボキシル、５－テトラゾリル、
Figure 0007231414000059
 であるか；あるいは
Ｙが、テトラゾリル、ＣＯＯＨ、１,２,４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、または－ＳＯ２ＮＨＣＯＯ－ｎブチルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｚが、結合手、またはＮＲａであり、ここでＲａが水素、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－２ハロアルキルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、Ｚが結合手である、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｇが、フェニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、イソインドリニル、ピロリジニルより選択され、そのいずれもが＝Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＲｘ、Ｎ（Ｒｘ）２、ＣＯ（Ｒｘ）、ＣＯＮ（Ｒｘ）２、ＣＯ２Ｒｘ、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＮ（Ｒｘ）２、Ｓ（Ｏ）２（Ｒｘ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｘ）、またはＮ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘからなる群より独立して選択される０－３個の置換基で置換されるか；
あるいはＧがイソインドリニル－１,３－ジオン、ピロリジン－２,５－ジオン、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニルより選択され、そのいずれも＝Ｏ、Ｃ１－４アルキル、－Ｏ－Ｒｘ、Ｃ１－４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ、－Ｎ（Ｒｘ）２、およびＦからなる群より選択される０－３個の置換基で置換されてもよい
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｙが、ＣＯＯＨ、５－テトラゾリル、ＳＯ３Ｈ、
Figure 0007231414000060
 であり；および
ＲｓがＣ１－６アルキル、または（ＣＨ２Ｐｈ）である、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
環Ｂが
Figure 0007231414000061
 であるか；または
環Ｂが
Figure 0007231414000062
 である、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
基Ｃが
Figure 0007231414000063
 であるか、または
基Ｃが
Figure 0007231414000064
 であるか、または
基Ｃが
Figure 0007231414000065
 であるか、または
基Ｃが
Figure 0007231414000066
 であるか、または
基Ｃが
Figure 0007231414000067
 であるか、または
基Ｃが
Figure 0007231414000068
 であるか、または
基Ｃが
Figure 0007231414000069
 であるか、または
基Ｃが
Figure 0007231414000070
 であるか、または
基Ｃが
Figure 0007231414000071
 である、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２がＨである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｒｘが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ＣＨ２－フェニルであり；および
ＲｓがＣ１－６アルキルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：基
Figure 0007231414000072
 が、次の群：
Figure 0007231414000073
 より選択され；
ここで、
Ｒ５が、Ｃ１－４アルキル、メトキシメチル、エトキシメチル、またはシクロプロピルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：基
Figure 0007231414000074
 が、次の群：
Figure 0007231414000075
 より選択され；
ここで、Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、またはエチルであり、およびＲ５がＣ１－４アルキル、メトキシメチル、エトキシメチル、またはシクロプロピルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：基
Figure 0007231414000076
 が、
Figure 0007231414000077
 であり、ここで
Ｒ５が、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ７およびＲ８が、独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキルであるか、あるいは一緒になって結合して、to formシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはテトラヒドロピラニルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：基
Figure 0007231414000078
 が、
Figure 0007231414000079
 より選択され、
ここでＲ６が、独立して、ＨまたはＭｅであり；および
Ｒ５が、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、メトキシメチル、またはシクロプロピルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：基
Figure 0007231414000080
 が、
Figure 0007231414000081
 より選択される、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：基
Figure 0007231414000082
 が、
Figure 0007231414000083
 である、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：基
Figure 0007231414000084
 が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルより選択され、環
Figure 0007231414000085
 が、フェニルまたはチオフェニルであり、Ｒ１６が上記にて定義されるとおりである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：基
Figure 0007231414000086
 が、次の群：
Figure 0007231414000087
 より選択され、
ここで、環ＢおよびＡは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、メトキシ、またはＯＣＨＦ２より独立して選択される０－４個の置換基で置換され得；および「Ｃ」は
Figure 0007231414000088
 を意味する、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：基
Figure 0007231414000089
 が、次の群：
Figure 0007231414000090
 より選択され；
ここで、環ＢおよびＡが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、メトキシ、またはＯＣＨＦ２より独立して選択される、０－４個の置換基で置換され；および「Ｃ」は
Figure 0007231414000091
 を意味する、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：基Ｙが、次の群：
Figure 0007231414000092
 より選択され、
ここで、Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルより独立して選択され；および
Ｒｓが、各々、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロサイクル－Ｃ１－Ｃ６アルキルより独立して選択され、ここでヘテロアリールは５～１０員の基であり、ヘテロサイクルが４～１０員の基であり、各々、Ｎ、Ｏ、またはＳより選択される１－３個のヘテロ原子を有する、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：基Ｙが、次の群：
Figure 0007231414000093
 より選択される、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：基Ｙが、次の群：
Figure 0007231414000094
 より選択される、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：Ｚが結合手であり、基：Ｚ－Ｇが次の群：フェニル、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびイミダゾリルより選択される、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：Ｚが結合手であり、基：Ｚ－Ｇが次の群：フェニル、ピリダ－２－イル、ピリダ－３－イル、ピラゾール－１－イル、１,２,３－トリアゾール－４－イル、１,２,３－トリアゾール－１－イル、インダゾール－１－イル、インダゾール－２－イル、ベンゾトリアゾール－１－イル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロフラン－２－イル、モルホリン－２－イル、チアゾール－２－イル、およびイソチアゾール－３－イルより選択され、該基は、各々、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３フルオロアルキル、メトキシＣ１－２アルキル、ヒドロキシＣ１－２アルキル、およびＮ（Ｃ１－２アルキル）２より選択される０－３個の置換基で置換される、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：Ｚが結合手であり、基：Ｚ－Ｇが次の群：
Figure 0007231414000095
 より選択され；
ここで
Ｒ１１が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、Ｎ（ＣＨ３）２、またはメトキシメチルであり；
Ｒ１２が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
Ｒ１３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはメトキシであり；
Ｒ１４が、メチル、エチル、ｉ－プロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ＣＨ２ＣＨ－２Ｆ、ＣＨ２－ＣＨＦ２－、またはヒドロキシエチルであり；
Ｒ１５が、Ｈ、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチルであり；
Ｒ１６が、Ｈ、メチル、ＣＦ３、またはＣＨＦであり；
Ｒ１７が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ－プロピル、またはｔ－ブチルであり；
Ｒ１８が、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり；
Ｒ１９が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、またはメトキシであり；
Ｒ２０が、Ｈ、またはＦでありF；および
Ｒ２１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、またはメトキシである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：Ｚが結合手であり、基：Ｚ－Ｇが次の群：
Figure 0007231414000096
 より選択される、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｚが、Ｏ、Ｎ、またはＣ＝Ｏであり；
Ｇが、フェニル、ピリジル、またはＣ３－７シクロアルキルである、
化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：Ｚが、Ｏ、Ｎ、またはＣ＝Ｏであり；Ｇが、フェニル、ピリダ－２－イル、ピリダ－３－イル、シクロヘキシル、シクロペンチルであって、各々が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、およびＣ１－２フルオロアルキルより選択される０－２個の置換基で置換される、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：Ｚ－Ｇが、次の群：
Figure 0007231414000097
 より選択される、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：実施例１－４６２より選択される、化合物が開示される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物（その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む）が開示される。
もう一つ別の態様において、アンジオテンシンＩＩ受容体にバイアスさせたアゴニズムにより調整することのできる１または複数の疾患または障害の治療または予防を必要とする患者に、治療的に効果的な量の少なくとも１の式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法であって、該疾患または障害が、駆出率の保持された心不全、駆出率の減少した心不全、および／または腎障害である、方法が開示される。
もう一つ別の態様において、アンジオテンシンＩＩ受容体にバイアスさせたアゴニズムにより調整することのできる１または複数の疾患または障害の治療または予防方法であって、いずれかの実施態様に記載の化合物を、少なくとも１の別の型の治療剤と組み合わせて投与する、方法が開示される。
もう一つ別の態様において、治療的に効果的な量の少なくとも１の式（Ｉ）の化合物、あるいは他のいずれかの実施態様または態様によって記載されるような式（Ｉ）の化合物を治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、複数の疾患または障害の治療または予防方法であって、その疾患または障害が、駆出率の保持された心不全、駆出率の減少した心不全、および／または腎障害である、方法が開示される。
もう一つ別の態様において、いずれかの実施態様に記載の化合物が少なくとも１の別の型の治療剤と組み合わせて投与される、疾患または障害の治療または予防のための方法が開示される。もう一つ別の態様において、本発明は、具体的に開示された実施例より選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、第１０の態様の範囲内にあるいずれかの下位群の一覧の化合物より選択される化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、本明細書に開示のアッセイを用いて、β－アレスチンの補強を刺激するのに、＜１０μＭのＥＣ５０値を、好ましくは＜５μＭのＥＣ５０値を、より好ましくは＜１μＭのＥＣ５０値を、さらにより好ましくは＜０.５μＭのＥＣ５０値を有する。さらには、本発明の化合物は、ＡＩＩと比べて、＞３０％Ｙｍａｘで、より好ましくは＞５０％Ｙｍａｘで、さらにより好ましくは＞７０％Ｙｍａｘでβ－アレスチンの補強を刺激するのに効能を示す。その上、本発明の化合物は、本明細書に開示の３種のβ－アレスチンアッセイのうちの少なくとも１つで活性を示す。本発明の好ましい化合物は、ＢＲＥＴβ－アレスチンアッセイにて活性を示し、本発明のより好ましい化合物は、ＢＲＥＴβ－アレスチン低ＡＴ１Ｒ発現アッセイにて活性を示す。さらには、該化合物は、本明細書にて開示されるアッセイを用いて、効能（ＹｍａｘまたはＥｍａｘ）をアンジオテンシンＩＩの５０％未満とする、好ましくはＹｍａｘ＜３０％、より好ましくはＹｍａｘ＜２０％、さらにより好ましくはＹｍａｘ＜１０％Ｇｑ活性を刺激し得る。加えて、本発明の好ましい化合物は、β－アレスチンアッセイと比べて、Ｇｑシグナル化アッセイにて低い効能（高ＥＣ５０）を示し得る。これらの化合物はまた、Ｇｓイソフォーム、Ｇｉイソフォーム、Ｇｏイソフォーム、Ｇ１１イソフォーム、Ｇ１２イソフォーム、Ｇ１３イソフォーム、およびＧｚイソフォームを含め、他のＡＴ１Ｒ依存性Ｇ－タンパク質のシグナル化を活性化する能力を有し得る。
ＩＩ． 発明の他の実施態様
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造する方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造するための中間体を提供する。
発明はさらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、β－アドレナリン作用性受容体遮断剤、ネプリライシン阻害剤、利尿剤、アルドステロンアンタゴニスト、Ｃａ２＋チャネル遮断剤、ニトラート、および／またはジギタリス化合物であるところの医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体にバイアスしたアゴニズム活性、またはアンジオテンシンＩＩ受容体のβ－アレスチンアゴニズムの活性に付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
本発明に従って予防、調節または治療され得る、ＡＴ１ＲおよびＡＩＩ、またはアンジオテンシンＩＩ受容体のβ－アレスチンアゴニストの活性に付随する疾患または障害の例として、限定されるものではないが、心不全、例えば急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）、慢性心不全、線維症、心房性細動、冠動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、糖尿病、肥満、代謝症候群、高血圧、肺高血圧、脳血管障害およびその後遺症、心臓血管障害、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、糖尿病の血管合併症および肥満が挙げられる。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、心不全、冠動脈疾患、心筋症、心房性細動、および限定されるものではないが、急性冠症候群、心筋虚血、高血圧、アテローム性硬化症、肺高血圧、末梢動脈疾患、虚血／再灌流傷害、狭心症、腎臓病を含む、関連性症状の治療および／または予防方法を提供する。
本発明に従って防止、調節、または治療および／または予防され得る、アンジオテンシンＩＩ受容体にバイアスしたアゴニズムの活性、またはアンジオテンシンＩＩ受容体のβ－アレスチンアゴニズムの活性に付随する疾患または障害の例として、限定されるものではないが、ＨＦｐＥＦ、ＨＦｒＥＦ、および腎臓病が挙げられる。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、駆出率を保持した心不全、駆出率の低下した心不全、および腎臓病の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、腎臓病の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、駆出率を保持した心不全の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、駆出率の低下した心不全の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体にバイアスしたアゴニズム、またはアンジオテンシンＩＩ受容体のβ－アレスチンアゴニズムに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防用の療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、アンジオテンシンＩＩ受容体にバイアスしたアゴニズム、またはアンジオテンシンＩＩ受容体のβ－アレスチンアゴニズムに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防用の薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体にバイアスしたアゴニズム、またはアンジオテンシンＩＩ受容体のβ－アレスチンアゴニズムに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防方法であって、それを必要とする患者に、治療上の有効量の第１および第２治療剤を投与し、ここでその第１治療剤が本発明の化合物であるところの方法を提供する。好ましくは、第２治療剤は、例えば、ＡＣＥｉ（例、エナラプリル）またはβ－アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、ドブタミン）などの選択された変力剤、あるいはネプリライシン阻害剤（例えば、サクビトリル（sacubitril））などのナトリウム利尿ペプチドのレベルを向上させる他の治療的に関連性のある試剤である。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法において同時に、別々に、または連続して用いるための、本発明の化合物と、さらなる治療剤との併用製剤を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＴ１ＲおよびアンジオテンシンＩＩに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防において同時に、別々に、または連続して用いるための、本発明の化合物と、さらなる治療剤との併用製剤を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明の範囲内にある化合物は、単独で、あるいは心不全：駆出率の低下した心不全、駆出率を保持した心不全、急性非代償性心不全、線維症に付随する種々の症状の治療のための、本明細書に記載のさらに別の治療剤と組み合わせて利用されてもよい。さらには、本発明の範囲内で提供される化合物は、単独で、あるいは急性、亜急性または慢性のいずれかの療法にてさらに別の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。
所望であれば、本発明の化合物は、同じ剤形にて経口的に、別々の経口剤形にて投与されても、または注射により投与されてもよい、１または複数の他の型の心血管作動剤および／または１または複数の他の型の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体にバイアスしたアゴニストと所望により組み合わせて利用されてもよい他の型の心血管作動剤は、さらなる薬理学的利益を産むのに、同じ剤形にて経口的に、別々の経口剤形にて投与されても、または注射により投与される、１、２、３種またはそれ以上の心血管作動剤であってもよい。
本発明の化合物は、１または複数の、好ましくは、１～３種の以下の治療剤：抗高血圧剤、ＡＣＥ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、β－アドレナリン作動性受容体遮断剤、利尿剤、ニトラートなどの血管弛緩剤、変力剤、ジギタリス化合物、抗アテローム性動脈硬化剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗高インスリン血症剤、抗血栓剤、抗網膜症剤、抗神経病剤、抗腎障害剤、抗虚血剤、抗肥満剤、抗高脂質血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤、脂質降下剤、食欲減退剤、記憶増強剤、抗認知症剤、認識促進剤、食欲抑制剤、心不全の治療剤、末梢動脈疾患の治療剤、悪性腫瘍の治療剤、および抗炎症剤より選択されるさらなる治療剤と組み合わせて利用されてもよい。
もう一つ別の実施態様において、医薬組成物の併用、併用方法または併用使用において用いられるさらなる治療剤は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の、心不全の治療における次の治療剤：ＡＣＥ阻害剤、β－遮断剤、利尿剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、ニトラート、ジギタリス化合物、変力剤、ＡＰＪ受容体アゴニスト、レラキシン受容体アゴニスト、ホルミルペプチド受容体２アゴニスト／バイアスアゴニスト、ニトロキシルドナー、およびネプリライシン阻害剤より選択される。
本発明はその精神および本質的特性から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の構成要素もそれ自体が独立した実施態様であると理解される。さらには、実施態様の任意の構成要素は任意の実施態様のありとあらゆる別の構成要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載することも意図される。
ＩＩＩ． 化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス－およびトランス－（あるいはＺ－およびＥ－）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。
本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１～Ｃ１２アルキル」または「Ｃ１－１２アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２アルキル基を含むものとし；「Ｃ４～Ｃ１８アルキル」または「Ｃ４－１８アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７およびＣ１８アルキル基を含むものとする。また、例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」または「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を意味するものとする。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定数の炭素原子と、鎖に沿ったいずれか安定した位置にて存在し得る１または複数の、好ましくは１または２個の炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２－６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例は、限定されないが、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロペニル、および４－メチル－３－ペンテニルを包含する。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿ったいずれか安定した位置にて存在し得る１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素－炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２－６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を包含するものとする。
「炭化水素鎖」なる語が用いられる場合、それは、特記されない限り、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」を包含するものとする。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、－Ｏ－アルキル基をいう。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１－６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含するものとする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ－ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有するアルキル基；例えば、メチル－Ｓ－およびエチル－Ｓ－を表す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「ハロアルキル」は特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２－トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例もまた、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする、「フルオロアルキル」を包含する。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１－６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２－トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル－Ｓ－、およびペンタフルオロエチル－Ｓ－を表す。
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。例えば、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」または「Ｃ３－６シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１－メチルシクロプロピルおよび２－メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。「シクロアルケニル」なる語は環状アルケニル基をいう。Ｃ４－６シクロアルケニルはＣ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を包含するものとする。シクロアルケニル基の例として、限定されるものではないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環も、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。「炭素環」なる語が使用される場合、それは「アリール」を包含するものとする。架橋環は１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
本明細書で用いられる場合、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、１,２－ジヒドロナフチル、１,２,３,４－テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
「アリール」基は、単環式または二環式芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、およびナフチルを包含する。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawleys Condensed Chemical Dictionary、第15版、J.Wiley & Sons, Inc., New York（2007）に記載されている。「Ｃ６－１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。
本明細書で用いられる場合、「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいう。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味するものとし；上記のヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環に縮合するいずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が用いられる場合、ヘテロアリールを包含するものとする。
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、１,３－ジオキソール－２－オン、２Ｈ,６Ｈ－１,５,２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３－ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３－オキサジアゾリル、１,２,４－オキサジアゾリル、１,２,５－オキサジアゾリル、１,３,４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４－ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２－ピロリドニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ－１,２,５－チアジアジニル、１,２,３－チアジアゾリル、１,２,４－チアジアゾリル、１,２,５－チアジアゾリル、１,３,４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３－トリアゾリル、１,２,４－トリアゾリル、１,２,５－トリアゾリル、１,３,４－トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
５ないし６員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
本明細書で用いられる場合、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子にて置換されてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ－インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４－テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８－テトラヒドロキノリニル、２,３－ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４－テトラヒドロキノキサリニルおよび１,２,３,４－テトラヒドロキナゾリニルである。
本明細書で用いられる場合、「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
５ないし６員のヘテロアリールの例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例は、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素－窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基はまた架橋上に存在してもよい。
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセタートおよびサルフェートなどの負に帯電した種類、あるいはナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ ＋、ｎ＝０－４、およびｍ＝０－４）等などの正に帯電した種類を表すのに使用される。
点線環が環構造内に使用される場合、これは環構造が飽和、部分飽和または不飽和であってもよいことを示す。
本明細書にて使用される場合、「アミン保護基」なる語は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４－ＭおよびＲ７－Ｍ、求核試剤、ヒドラジン還元剤、活性化剤、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環化剤に対して安定している、有機合成の分野においてアミン基を保護するのに公知ないずれの基も意味する。これらの基準に適合するかかるアミン保護基は、Wuts, P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, 第4版、Wiley（2007）およびThe Peptides：Analysis, Synthesis, Biology, 第3巻, Academic Press, New York（1981）（その内容は出典明示により本明細書に組み込まれる）に列挙されるものを包含する。アミン保護基の例として、限定されるものではないが、以下の：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ－トルエンスルホニルなどのアシル型；（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニル）－１－メチルエトキシカルボニル、および９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバマート型；（３）tert-ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバマート型；（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバマート型；（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型；ならびに（８）トリフェニルメチル、メチル、およびベンジルなどのアルキル型；および２,２,２－トリクロロエチル、２－フェニルエチル、およびｔ－ブチルなどの置換アルキル型；およびトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型が挙げられる。
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。本明細書で使用されるような環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
本発明の化合物で窒素原子がある場合（例えば、アミン）には、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ－オキシドに変換され、本発明の他の化合物とすることができる。かくして、特定される窒素原子はその特定される窒素およびそのＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
任意の可変基が化合物の構成または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０～３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。
置換基との結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残基に結合する、その原子を示すことなく列挙される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。
置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
式（Ｉ）および／または本明細書の実施例に記載の化合物は、ある場合には、塩を形成してもよく、それもまた、本発明の範囲内にある。式（Ｉ）および／または本明細書の実施例に記載の化合物に対する言及は、特記されない限り、その塩への言及を包含するものと理解される。本明細書にて使用されるような「塩」なる語は、無機および／または有機酸および塩基とで形成される酸性および／または塩基性の塩を意味する。両性塩（内部塩または分子内塩）は、本明細書にて使用されるような「塩」なる語の範囲内に含まれる（例えば、Ｒ置換基がカルボキシル基などの酸性基を含む場合に、形成されてもよい）。アルキルアンモニウム塩などの四級アンモニウム塩も含まれる。医薬的に許容される（すなわち、非毒性で生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も、例えば、製造する間に利用されてもよい単離または精製工程において有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、化合物Ｉを、塩が沈殿する溶媒などの媒体にて、または水性媒体にて、同等量などの一定量の酸または塩基と反応させ、つづいて凍結乾燥することにより形成されてもよい。本明細書で用いられる場合に、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物を修飾することでその酸または塩基塩を製造する。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の非毒性の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の非毒性の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸など）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等など）から調製される塩を包含する。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含む親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより調製することができる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧が、Allen, Jr., L.V.ら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, Pharmaceutical Press, London, UK（2012）に記載されており、その開示は引用することで本明細書に組み込まれるものとする。
「塩基付加塩」は、生物学的に、またはその他で望ましくないことのない、遊離酸の生物学的有用性および特性が残存するそれらの塩をいう。これらの塩は無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加して製造される。無機塩基より誘導される塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等を包含する。１の態様において、無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基より誘導される塩は、限定されないが、第１、第２、および第３アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等などの塩基性イオン交換樹脂を包含する。もう一つ別の態様において、有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
医薬的に許容されない「酸付加塩」および「塩基付加塩」は、化合物の製造および／または精製において有用であり得る。
本発明は、その中性の状態にある化合物、それらの化合物の塩、またはその中性状態の化合物と１または複数の塩の形態との混合物、あるいは塩の形態の混合物に及ぶものとする。
加えて、式（Ｉ）の化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard,H.、第5章, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」, Krosgaard-Larsen,P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard,H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard,H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；
ｅ）Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）；および
ｆ）Rautio, J.編、Prodrugs and Targeted Delivery（Methods and Principles in Medicinal Chemistry）, 第47巻, Wiley-VCH（2011）
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式（Ｉ）の化合物そのものを生成するプロドラッグとして供する、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用され得る。式（Ｉ）の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルベンジル、４－メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ－Ｃ１－６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ１－６アルキル（例えば、メトキシカルボニル－オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５－メチル－２－オキソ－１,３－ジオキソレン－４－イル）メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（第2版, 再版（2006））；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, 第3版, Academic Press, San Diego, CA（2008）に記載されている。
本発明は本発明の化合物に含まれる原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。重水素はその核中に１個のプロトンと１個の中性子を有し、普通の水素の質量の２倍の質量を有する。重水素は、「２Ｈ」または「Ｄ」などの符号により表されうる。本明細書における「重水素化」なる語は、それだけで、あるいは化合物または基を修飾するのに使用され、炭素と結合している、１または複数の水素原子が、重水素原子と置換されていることをいう。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。
本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは、そうでなければ使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。そのような化合物は使用するにおいて種々の可能性、例えば、医薬としての可能性のある化合物の標的とするタンパク質または受容体との結合能を測定する際の、あるいはインビボまたはインビトロにて生物学的受容体と結合した本発明の化合物を画像処理するための標体および試薬としての可能性がある。
「安定した化合物」および「安定構造」は、反応混合物から有用な純度に単離する際に、または効能のある治療剤に処方する際に、十分に安定して存続する化合物を示すことを意図とする。本発明の化合物は、Ｎ－ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含有しないことが好ましい。
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となるであろう。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相と分離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物を包含する。
他の定義
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ａｑ」は水性と、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、「Ｚ」および「ｅｅ」は当業者に周知の立体化学表示である。
合成
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に公知の多数の方法にて製造され得る。本発明の化合物は、下記の方法を合成有機化学の分野にて知られた合成方法を一緒に用いて、あるいは当該分野における当業者によって認識されるようにそれに変形を加えることにより合成され得る。好ましい方法は、限定されるものではないが、下記の方法を包含する。反応は、利用される試薬および材料に適しており、変形の実施に適する溶媒または混合溶媒中で行われる。分子にある官能基が提案されている変形操作と矛盾してはならないことは、有機合成の分野における当業者によって理解されるであろう。このことは、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾すること、あるいは他のプロセススキームと比べて１の特定のスキームを選択することを、時に要求するものである。
式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームおよび実施例において記載される典型的なプロセス、ならびに当該分野における当業者によって使用される、公開された関連文献に記載の操作によって製造され得る。これらの反応にとって典型的な試薬および操作は下記および実施例から明らかとなる。下記のプロセスにおける保護および脱保護は当該分野にて周知の操作により実施されてもよい（例えば、Wuts,P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis、4th Edition、Wiley（2007）を参照のこと）。有機合成における一般的方法および官能基変形は、Trost,B.M.ら編、Comprehensive Organic Synthesis：Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY（1991）；Smith,M.B.ら、March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions、Mechanisms、and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY（2007）；Katritzky,A.R.ら編、Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY（2004）；Larock,R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY（1999）、ならびにその中に記載の参考文献に記載される。
一般構造式：ＩＸで示されるイミダゾロンビフェニル化合物は、下記の合成スキームに従って、製造され得る。このように、官能基が付与されたイミダゾロンは、Ｋ２ＣＯ３などの塩基を用いて臭化ベンジルＶＩでアルキル化され、一般構造式：ＶＩＩで示されるボロン酸エステルを形成する。次にボロン酸エステルＶＩＩを、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、１００℃でなどの条件を用いて、スズキ（Suzuki）反応において一般構造式：ＶＩＩＩで示されるフェニルブロミドと反応させ、一般構造式：ＩＸで示されるイミダゾロンビフェニル化合物を形成する。
Figure 0007231414000098
一般構造式：ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶで示されるイミダゾールビフェニル化合物は、次のスキームに従って製造され得る。このように、官能基が付与されたイミダゾールは、Ｋ２ＣＯ３などの塩基を用い、臭化ベンジルＶＩでアルキル化され、一般構造式：ＸＩで示されるボロン酸エステルを形成する。次にボロン酸エステルＸＩを、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、１００℃でなどの条件を用いて、スズキ反応において一般構造式：ＶＩＩＩで示される臭化フェニルと反応させ、一般構造式：ＸＩＩで示されるビフェニル化合物を形成する。Ｒ３がエステルである場合、そのエステルは６０℃でＮａＯＨ／ＭｅＯＨを用いて加水分解され、遊離酸ＸＩＩＩを形成してもよい。次に遊離酸ＸＩＩＩは、ＤＭＦ中、Ｔ３Ｐ、ヒューニッヒ塩基、ＮＨＲ２を用いてアミドに変形され、第２および第３アミドを形成してもよく、あるいはＣＤＩおよびＮＨ４ＯＨを用いて第１アミドを形成してもよい。
Figure 0007231414000099
一般構造式：ＸＶＩＩＩで示されるビフェニルアルファ－アミドカルボン酸は、次のスキームで製造され得る。このように、一般構造式：ＸＶで示される官能基が付与されたアルファ－アミドエステルは、Ｋ２ＣＯ３などの塩基を用いて、臭化ベンジルＶＩでアルキル化され、一般構造式：ＸＶＩで示されるボロン酸エステルを形成してもよい。次に、アルキル化アルファ－アミドエステルＸＶＩを、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、１００℃でなどの条件を用いて、スズキ反応において、一般構造式：ＶＩＩＩで示される臭化フェニルと反応させ、一般構造式：ＸＶＩＩで示される化合物を形成してもよい。該エステルは、６０℃でＮａＯＨ／ＭｅＯＨを用いて加水分解され、一般構造式：ＸＶＩＩＩで示される遊離酸を形成してもよい。
Figure 0007231414000100
一般構造式：ＸＸＩＩで示されるビフェニルテトラゾール、および一般構造式：ＸＸＩＩＩで示されるビフェニルオキサジアゾロンは、下記のスキームで製造され得る。このように、一般構造式：ＸＩＸで示されるボロン酸エステルを、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、１００℃でなどの条件を用いて、スズキ反応において、一般構造式：ＸＸで示されるブロモフェニルニトリルと反応させて、一般構造式：ＸＸＩで示されるビフェニルニトリルを形成してもよい。次に該ビフェニルニトリルをＴＭＳ－アジド、酸化ジブチルスズと、トルエン中１００℃で反応させ、一般構造式：ＸＸＩＩで示されるビフェニルテトラゾールを形成してもよい。また、ビフェニルニトリルをＫＯｔ－Ｂｕ、ヒドロキシルアミン・塩酸塩／ＴＨＦと、つづいてＣＤＩと反応させて一般構造式：ＸＸＩＩＩで示されるビフェニル オキサジアゾロンを形成してもよい。
Figure 0007231414000101
一般構造式：ＸＸＶＩＩで示されるビフェニル酸は、下記のスキームに従って製造されてもよい。このように、一般構造式：ＸＩＸで示されるボロン酸エステルを、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、１００℃でなどの条件を用いて、スズキ反応において、一般構造式：ＸＸＩＶで示されるブロモフェニルエステルと反応させ、一般構造式：ＸＸＶで示されるビフェニルエステルを形成してもよい。次に該ビフェニルエステルをＮａＯＨ／ＭｅＯＨを用いて１００℃で加水分解させ、一般構造式：ＸＸＶＩで示されるビフェニル酸を形成してもよい。
Figure 0007231414000102
イミダゾピリジンは、下記の合成スキームに従って製造されてもよい。このように、官能基が付与されたアミジンＸＸＶＩＩをジケトンＸＸＶＩＩＩと縮合させ、所望のピリジンＸＸＩＸを得た。次にこのコアは、酸化的環化を受け、つづいて酸誘導体と縮合し、イミダゾピリジンＸＸＸＩを提供する。次にこのイミダゾピリジンがボロン酸エステル中間体ＶＩでアルキル化され、ボロン酸エステルＸＸＸＩＩを得る。その後で置換アレンＶＩＩＩとのスズキクロスカップリングに付し、ビアリールＸＸＸＩＩＩを得る。
Figure 0007231414000103
ビアリール酸イミダゾピリジンアナログにアクセスするための一般的合成経路：先に合成されたイミダゾピリジンヘッドピースはまた、臭化アリールでアルキル化され、それにより保護されたｔ－ブチルスルホンアミド基を含有する種々の置換ボロン酸とのスズキクロスカップリングが可能となる。ｔ－ブチル基はその後で除去され、スルホンアミドのさらなる官能基付与が可能となり、こうして下記に示される例が提供され得る。
Figure 0007231414000104
Figure 0007231414000105
Ｚ－Ｇ基がＮ－連結した１,２,３－トリアゾールである化合物は、下記に示される経路を用いて合成され得る：
Figure 0007231414000106
Ｚ－Ｇ基がＣ－連結した１,２,３－トリアゾールである化合物は、下記に示される経路を用いて合成され得る：
Figure 0007231414000107
一般構造式：ＸＬおよびＸＬＩで示されるベンズイミダゾールは、以下のスキームで製造されてもよい。このように、ベンズイミダゾールＸＸＸＩＶは、Ｋ２ＣＯ３などの塩基を用い、臭化ベンジルＸＸＸＶでアルキル化され、ボロン酸エステルＸＸＸＶＩを形成する。次にボロン酸エステルＸＸＸＶＩを、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、１００℃でなどの条件を用いて、スズキ反応において、ヨードベンゾニトリルＸＸＸＶＩＩと反応させてビフェニル化合物ＸＸＸＶＩＩＩを形成する。
Ｚ－Ｇが置換２－ピリジル基であるアナログの場合、ＸＸＸＶＩＩＩをビスＰＩＮ Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＸＰｈｏｓと、ジオキサン中、１００℃で反応させてボロン酸エステルを形成し、次にそれを、ジオキサン中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２および２Ｍ Ｋ３ＰＯ４、１００℃でなどの条件を用いて、置換２－ピリジルブロミド Ｚ－Ｇ－Ｂｒと反応させてニトリルＸＸＸＩＸを形成する。
Ｚ－Ｇが置換２－ピリジル基でないアナログの場合、ＸＸＸＶＩＩＩを、ジオキサン中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２および２Ｍ Ｋ３ＰＯ４、１００℃でなどの条件を用いて、ボロン酸エステルまたはボロン酸Ｚ－Ｇ－Ｂ（ＯＲ）２と反応させ、ニトリルＸＸＸＩＸを形成する。
次にニトリルＸＸＸＩＸを、キシレン中１４０℃でＢｕ３ＳｎＣｌ、ＮａＮ３と、つづいてＭｅＯＨ／ＴＨＦ中６５℃でＮａＯＨと反応させて一般構造式：ＸＬで示される化合物を形成することができる。別法として、ＸＸＸＩＸをＢＭＩＭ［ＯＡｃ］、ヒドロキシルアミン・ＨＣｌと５０℃で、つづいてＭｅＯＨ／ＴＨＦ中にてＮａＯＨと６５℃で反応させて一般構造式：ＸＬＩで示される化合物を形成することができる。
Figure 0007231414000108
実施例
本発明の次の化合物は、本明細書にて開示される方法を用いて、製造、単離かつ特徴付けられた。それらは、発明の範囲を部分的に示すものであり、発明の範囲を限定することを意図とするものではない。その実験操作において、溶液の割合は、特記されない限り、容量関係で表される。ＮＭＲ化学シフト（δ）は１００万分の１（ｐｐｍ）で報告される。生成物は、以下の方法を用いて、逆相分取性ＨＰＬＣで精製され、逆相分析性ＬＣ－ＭＳおよびＨＰＬＣを用いて分析される：
方法Ａ１：カラム：ウォーターズ・アクイティー（Waters Acquity）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）
方法Ａ２：ウォーターズ・アクイティー ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１分間にわたって２－９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）
方法Ａ３：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters XBridge）Ｃ１８、２.１ｍｍｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）
方法Ａ４：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、２.１ｍｍｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）
方法Ａ５：カラム：フェノメネクス・ルナ（Phenomenex Luna）Ｃ１８ ４.６ｘ５０ｍｍ：移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２分間にわたって０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１分間保持する；流速：４ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）
方法Ｂ：カラム：ゾルバックス（Zorbax）ＸＤＢ－Ｃ１８、４.６ｘ３０ｍｍ、３.５ミクロン；移動相Ａ：５／９５／０.０５ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５／５／０.０５ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ；勾配：２分間にわたって１００％Ａ～１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：３ｍＬ／分；２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでの吸光度をモニター観察する
方法Ｃ：カラム：キネテックス（Kinetex）Ｃ１８、２１.２ｘ１００ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：５／９５／０.０５ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５／５／０.０５ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ；勾配：３分間で３０％Ｂとし、ついで７分間にわたって３０－１００％Ｂとし、１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；停止するまでの時間：１５分間；２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでの吸光度をモニター観察する
方法Ｄ：キネテックスＣ１８、２１ｘ１００ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：５／９５／０.１ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ；移動相Ｂ：９５／５／０.１ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ；勾配：３分間で３０％Ｂとし、ついで７分間にわたって３０－１００％Ｂとし、１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；停止するまでの時間：１５分間；２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでの吸光度をモニター観察する
方法Ｅ：Ｃ１８ フェノメネクス・ルナ・アキシア（AXIA）カラム、３０ｘ１００ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：１０％ＭｅＯＨ－９０％Ｈ２Ｏ－０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０％ＭｅＯＨ－１０％Ｈ２Ｏ－０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間で２０－１００％Ｂとし、次に２分間で１００％Ｂとする；流速４０ｍＬ／分；停止するまでの時間：１２分間；２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでの吸光度をモニター観察する
方法Ｆ：カラム：キネテックスＣ１８、２１.２ｘ１００ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：５／９５／０.０５ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡまたは５／９５／０.１ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ；移動相Ｂ：９５／５／０.０５ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡまたは９５／５／０.１ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ；勾配：５０％Ｂで０.５分間、次に８分間にわたって５０－１００％Ｂとし、１００％Ｂで２.５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；停止するまでの時間：１１分間；２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでの吸光度をモニター観察する
方法Ｇ：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：１９分間にわたって１０－５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでの吸光度をモニター観察する
方法Ｈ：カラム：キネテックスＣ１８、３.０ｘ３０ｍｍ、２.６ミクロン；移動相Ａ：５／９５／０.１ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ；移動相Ｂ：９５／５／０.１ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ；勾配：０.５分間にわたって１００％Ａ～１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１.５分間保持する；流速：１.５ｍＬ／分；停止するまでの時間：２分間；２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでの吸光度をモニター観察する
方法Ｉ：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２５分間にわたって１１－５１％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分
方法Ｊ：カラム：キネテックス－Ｃ１８、３.０ｘ３０ｍｍ、２.６μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＡｃＯＨ；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＡｃＯＨ；勾配：２分間にわたって０－１００％Ｂとする；流速：１.５ｍＬ／分；検出器波長＝２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ
共通の中間体Ｉ－００１：５－ブロモ－４’－（ヒドロキシメチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000109
（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（４００ｍｇ、２.６ミリモル）、４－ブロモ－２－ヨードベンゾニトリル（８００ｍｇ、２.６ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６６ｍｇ、０.０５７ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、１２ｍｌ）中溶液に、１.５Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（２.６ｍｌ、３.９ミリモル）を添加した。反応混合物を密封し、マイクロ波反応器に入れ、１２０℃で６０分間加熱した。ＬＣ－ＭＳは反応が終了したことを示した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカートリッジを用いての１８分間に及ぶヘキサン中２％～６０％ＥｔＯＡｃでの溶出）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮してＩ－００１（４４６ｍｇ、１.５ミリモル、収率６０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７２（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７－７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.６０－７.５１（ｍ，４Ｈ）、４.８１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８０（ｂｒｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ １４８.４、１４４.１、１３７.１、１３６.２、１３４.５、１３２.３、１３０.０、１２９.３、１２８.５、１１９.３、６５.１；ＬＣ－ＭＳ：ウォーターズ・アクイティー（Waters Aquity）ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ、１.７ｍ；Ａ：９０％Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：９０％ ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；波長：２２０ｎｍ；流速：０.８ｍＬ／分；勾配時間：１.０分間；２～９８％Ｂ；ＲＴ＝０.８６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７０.０および２７２.０（Ｍ－１８）＋
共通の中間体Ｉ－００２：５－ブロモ－４’－（ブロモメチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000110
Ｉ－００１（５２２ｍｇ、１.８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中懸濁液に、０℃でＰＢｒ３（０.１９ｍｌ、２.０ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（１.０ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間、室温で一夜攪拌した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、氷冷した攪拌ＮａＨＣＯ３飽和溶液に注いだ。有機層を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させ、Ｉ－００２（５７４ｍｇ、１.６ミリモル、収率９０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６９（ｄｄ，Ｊ＝１.５、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４－７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.５３（ｓ，４Ｈ）、４.５４（ｓ，２Ｈ）
共通の中間体Ｉ－００３：（６’－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メタノール
Figure 0007231414000111
中間体Ｉ－００３Ａ：３－ブロモ－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル
Figure 0007231414000112
 ３－アミノ－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル（２２ｇ、１１３ミリモル）のＡＣＮ（２５０ｍＬ）中溶液に、臭化銅（ＩＩ）（０.２５３ｇ、１.１３３ミリモル）、ＣＳＡ（３１.６ｇ、１３６ミリモル）、臭化テトラブチルアンモニウム（７３.０ｇ、２２７ミリモル）および亜硝酸tert－ブチル（１７.９６ｍＬ、１３６ミリモル）を滴下して加え、その反応混合物を６０℃で一夜攪拌した。その次の日に、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄し、濾液を濃縮した。Ｈ２Ｏ（５００ｍｌ）をその粗残渣に加え、つづいてＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（４００ｍｌ）、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。所望のフラクションを濃縮し、所望する生成物のＩ－００３Ａ（２０.５ｇ、７４.７ミリモル、収率６５.９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） ８.２０（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２－７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.８１－７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.５５－７.４８（ｍ，３Ｈ）
中間体Ｉ－００３Ｂ：６’－シアノ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000113
 攪拌棒を装着したフラスコにて、Ｉ－００３Ａ（１９ｇ、７３.６ミリモル）、（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１５.９０ｇ、８８ミリモル）および三塩基性リン酸カリウム（７３.６ｍＬ、１４７ミリモル）の１,４－ジオキサン（２５０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２で１０分間パージした。次に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５.１７ｇ、７.３６ミリモル）を加え、該混合物を再びＮ２で５分間パージした。該混合物を１００℃で５時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄し、濃縮して粗残渣を得、それにＨ２Ｏ（５００ｍｌ）を加え、１５分間攪拌し、濾過し、乾燥させて粗生成物を得た。その粗生成物をＭＴＢＥ（１００ｍｌ）でトリチュレートし、得られた固体を１５分間攪拌し、濾過し、乾燥させて生成物を得、それは黒色がかった色であった。該生成物をＴＨＦに溶かし、チャコールを用いて６０℃で処理し、濾過し、濃縮させて所望とするＩ－００３Ｂ（１８ｇ、５７.４ミリモル、収率７８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） ８.２７－８.１５（ｍ，２Ｈ）、７.９３－７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.７８－７.７０（ｍ，４Ｈ）、７.６８－７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.５８－７.４３（ｍ，３Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）
中間体Ｉ－００３Ｃ：６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000114
 Ｉ－００３Ｂ（７.５ｇ、２３.９３ミリモル）、ＴＭＳ－Ｎ３（１５.８８ｍＬ、１２０ミリモル）および酸化ジブチルスズ（５.９６ｇ、２３.９３ミリモル）のトルエン（１７５ｍＬ）中溶液を密封した管中にて１００℃で一夜加熱した。まず、メタノール（２０ｍｌ）を該反応物に加え、得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。この有機層に、硝酸セリウムアンモニウム（７５ｇを１ＬのＨ２Ｏに溶かした）を滴下して加え、泡立ち（Ｎ２気体の発生）が止むまでかき混ぜた。該混合物に、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２５０ｍｌ）を加え、次にそれをＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（５００ｍｌ）、ブライン（４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濃縮させて粗生成物を得た。その粗生成物をＭＴＢＥ（１５０ｍｌ）でトリチュレートし、得られた固体を３０分間攪拌し、濾過し、ＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させてＩ－００３Ｃ（７.２５ｇ、１８.４３ミリモル、収率７７％）を生成物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ８.０１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.９２－７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.８６－７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.５８－７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：方法Ａ２、Ｒｔ＝０.８９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５７.１０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ－００３Ｄ：６’－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000115
 Ｉ－００３Ｃ（１４.５ｇ、４０.７ミリモル）およびＴＥＡ（１１.３４ｍＬ、８１ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、トリチル－Ｃｌ（１７.０１ｇ、６１.０ミリモル）を加え、その反応混合物を室温で一夜攪拌した。該反応混合物に、Ｈ２Ｏ（３００ｍｌ）を加え、ＤＣＭ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（３００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をＭｅＯＨ（３００ｍｌ）でトリチュレートし、得られた固体を３０分間攪拌し、濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させてＩ－００３Ｄ（２２ｇ、３４.５ミリモル、収率８５％）を生成物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２－７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.４４－７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.３８－７.１６（ｍ，１１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，７Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）
共通の中間体Ｉ－００３：
Ｉ－００３Ｄ（１ｇ、１.６７０ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。メタノール（０.１３５ｍＬ、３.３４ミリモル）を０℃で、つづいてＴＨＦ中２Ｍ水素化ホウ素リチウム（１.６７０ｍＬ、３.３４ミリモル）を添加した。反応物を４０℃で一夜攪拌させた。該反応物を０℃で約１０ｍＬのＨ２Ｏでクエンチさせ、室温で３時間攪拌させた。次に該反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮させた。その残渣をＩＳＣＯでの８０ｇシリカゲルカートリッジに付し、それを３０分間にわたってヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して精製した。所望のフラクションを蒸発させて共通の中間体Ｉ－００３（０.７３６ｇ、１.２９０ミリモル、収率７７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.７３－７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，３Ｈ）、７.４６（ｓ，２Ｈ）、７.４０－７.２４（ｍ，１０Ｈ）、７.２１－７.１６（ｍ，２Ｈ）、７.１４（ｓ，２Ｈ）、６.９４－６.８１（ｍ，６Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）
共通の中間体Ｉ－００４：５－（４’’－（ブロモメチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－イル）－２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール
Figure 0007231414000116
 （６’－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メタノール（中間体Ｉ－００３、０.７５０ｇ、１.３１ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の氷冷した混合物に、トリフェニルホスフィン（０.４７９ｇ、１.４５ミリモル）および２,６－ジメチルピリジン（０.１６９ｇ、１.５８ミリモル）を添加した。この混合物に、四臭化炭素（０.４７０ｇ、１.４５ミリモル）を一度に加え、該反応混合物を１５分間攪拌した。次に揮発性物質をポット温度を０℃に維持しながら蒸発させた。油性残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かし、最小容量のヘキサンを加え、かずかに混濁した混合物を得、それを４０グラムのＩＳＣＯ型シリカゲルカラムに適用した。ついでフラッシュクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）に付し、表記化合物（０.７６０ｇ、１.２０ミリモル、収率９１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８.０８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９－７.６８（ｍ，３Ｈ）、７.４２－７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.３１－７.４１（ｍ，４Ｈ）、７.２３－７.３１（ｍ，６Ｈ）、７.１１－７.１８（ｍ，４Ｈ）、６.８８－６.９５（ｍ，６Ｈ）、４.４０（ｓ，２Ｈ）
共通の中間体Ｉ－００５：２－エトキシ－１－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000117
 ２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル（１.００ｇ、４.５４ミリモル）の２－プロパノール（１５ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（１.２６ｇ、９.０８ミリモル）を加え、これを３０℃で５分間攪拌した。この混合物に、２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン（１.４４ｇ、４.７７ミリモル）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０.０８４ｇ、０.２２７ミリモル）を加え、温度を４５℃に上げた。２.５時間攪拌した後、もう一つ別の部の２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン（０.２５０ｇ、０.８４２ミリモル）を添加し、該反応物をさらに１８時間攪拌した。該反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）を添加した。層を分離し、有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かし、ヘキサンで前以て平衡状態にした４０グラムのＩＳＣＯ型シリカゲルカラムに注入し、表記化合物を０～６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて溶出することで精製し、表記化合物（１.４４ｇ、３.３１ミリモル、収率７２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.４２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｍ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｍ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.６３（ｓ，２Ｈ）、４.６５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、１.４６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.３１（ｓ，１２Ｈ）
実施例００１：３－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２’’－（トリフルオロメトキシ）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000118
中間体００１ａ：２－アミノ－４,６－ジメチルニコチンアミド
Figure 0007231414000119
 表記化合物は、J. Med. Chem. 2007, 50, 828に記載の操作に従って、３－アミノ－３－イミノプロパンアミド・塩酸塩（１.３７６ｇ、１０ミリモル）およびペンタン－２,４－ジオン（１.０７３ｍＬ、１０.５０ミリモル）より製造された。粗製物をＩＳＣＯ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０－２０％）に付して精製し、００１ａ（１.５４ｇ、９.３２ミリモル、収率９３％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.３２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６６.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ６.４３（ｓ，１Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）
中間体００１ｂ：５,７－ジメチル－１Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007231414000120
 ２－アミノ－４,６－ジメチルニコチンアミド（００１ａ、０.４７０ｇ、２.８５ミリモル）のＭｅＯＨ（１４.２ｍＬ）中溶液を、J. Med. Chem. 2011, 54, 4219に記載されるように、水酸化カリウム（０.５５９ｇ、９.９６ミリモル）およびヨードベンゼンジアセタート（１.３７５ｇ、４.２７ミリモル）で処理した。粗製物をＩＳＣＯ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０－２０％）に付して精製し、表記化合物（０.２３５ｇ、１.４４０ミリモル、収率５０.６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.４２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０.７６（ｓ，１Ｈ）、６.６４（ｓ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）
中間体００１ｃ：２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000121
 中間体００１ｂ（０.２２４ｇ、１.３７３ミリモル）を、J. Med. Chem. 2007, 50, 828に記載されるように、プロピオン酸（１.９５ｍＬ、２６.１ミリモル）、無水プロピオン酸（１.９４ｍＬ、１５.１０ミリモル）および塩化マグネシウム（０.１９６ｇ、２.０５９ミリモル）で処理した。該粗製物をＩＳＣＯ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０－２０％）に付して精製し、表記化合物（０.２２０ｇ、１.１３０ミリモル、収率８２％）を褐色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.４２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７６.７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ７.０５（ｓ，１Ｈ）、２.９８（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.５９（ｓ，６Ｈ）、１.４３（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ）
中間体００１ｄ：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000122
 中間体００１ｃ（１.２ｇ、６.８５ミリモル）のＤＭＦ（４１.５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０.４９８ｇ、１２.４５ミリモル）を室温で添加し、その反応混合物を激しく３０分間攪拌した。次に２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン（１.８４９ｇ、６.２３ミリモル）のＤＭＦ（２０.７５ｍＬ）中溶液を添加し、得られた反応混合物を２時間攪拌させ、その後でＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチさせた。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈して抽出した。有機相をＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濾過し、濃縮させ、その後でＩＳＣＯ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（１.３５ｇ、３.４５ミリモル、収率５５.４％）を明黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.８１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２.４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.７１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、５.４６（ｓ，２Ｈ）、２.７４（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、１.３１（ｓ，１２Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体００１ｅ：２－ブロモ－４－ニトロベンゾニトリル
Figure 0007231414000123
 ４－ニトロベンゾニトリル（１.０ｇ、６.７５ミリモル）のＤＣＥ（２７.０ｍＬ）中溶液を、JOC, 2013, 78, 2786に記載の操作に従って、ＮＢＳ（１.３２２ｇ、７.４３ミリモル）、ＣＳＡ（０.７８４ｇ、３.３８ミリモル）およびジアセトキシパラジウム（０.１５２ｇ、０.６７５ミリモル）で処理した。７０℃で１６時間経過した後、ＬＣ－ＭＳ分析はほんの約６０％の変換を示した。さらに別の部のジアセトキシパラジウム（０.１５２ｇ、０.６７５ミリモル）をＮＢＳ（０.５当量、０.６００ｇ）と一緒に添加し、該反応混合物を７０℃で７.５時間再び加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、１.５Ｍ水性Ｋ２ＨＰＯ４で、つづいてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濾過し、濃縮させ、ＩＳＣＯ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物の中間体００１ｅ（１.０１ｇ、４.４５ミリモル、収率６５.９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.８２分間、［Ｍ＋Ｈ］イオンは観察されなかった；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８.５６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）
中間体００１f：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－ニトロ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000124
 中間体００１ｄ（０.６７０ｇ、１.７１２ミリモル）および中間体００１ｅ（０.４６６ｇ、２.０５５ミリモル）のジオキサン（１１.４ｍＬ）中混合物を、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水溶液、２.１４ｍｌ、４.２８ミリモル）で、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.１２５ｇ、０.１７１ミリモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、１００℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾固させ、残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体００１f、０.５４０ｇ、１.３１２ミリモル、収率７７％）を琥珀色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.７９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８.３３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、５.５５（ｓ，２Ｈ）、２.８３（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体００１ｇ：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５’－ニトロ－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000125
 中間体００１f（０.２５０ｇ、０.６０８ミリモル）のトルエン（６.１ｍＬ）中溶液に、酸化ジブチルスズ（０.１５１ｇ、０.６０８ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（０.４０３ｍＬ、３.０４ミリモル）を添加した。次に反応容器を密封し、該混合物を（J. Org. Chem., 1993, 58, 4139に記載の操作に従って）ブラストシールド（blast shield）の陰で１１０℃で一夜加熱した。冷却後、該反応混合物を、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで希釈し、泡立ちが止むまで、ＣＡＮ（１６.７００ｇ、３.０５ミリモル）の１０％水溶液を少しずつ添加することでクエンチさせた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、ついでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液とＥｔＯＡｃとで分配させた。有機相をＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濾過し、濃縮させて黄色の泡沫体を得、それをＩＳＣＯ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０－２０％）に付して精製し、表記化合物（０.２５０ｇ、０.５５０ミリモル、収率９１％）を明黄色の泡沫体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.７１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５.３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８.３７－８.１９（ｍ，２Ｈ）、８.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１８－７.１０（ｍ，２Ｈ）、７.０８－７.０２（ｍ，２Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、５.５０（ｓ，２Ｈ）、２.７７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体００１ｈ：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５’－ニトロ－２’－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000126
 中間体００１ｇ（１.６ｇ、３.５２ミリモル）のＤＣＭ（１７.６ｍＬ）中溶液に、室温にてトリエチルアミン（０.６３８ｍＬ、４.５８ミリモル）を、つづいて塩化トリチル（１.０３０ｇ、３.７０ミリモル）を添加した。２０分後、該反応混合物を２、３滴のＭｅＯＨでクエンチさせ、ＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＨＰＯ４の１Ｍ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濾過して濃縮させた。定量的収率であったと仮定し、生成物をさらに精製することなくその後の還元工程に適用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.０６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９７.１
中間体００１ｉ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－６－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－アミン
Figure 0007231414000127
 中間体００１ｈ（２.１５ｇ、３.０９ミリモル）をＴＨＦ（６１.７ｍＬ）にて希釈し、Ｐｄ－Ｃ（デグサ（Degussa））（０.３２８ｇ、０.３０９ミリモル）で処理した。得られた懸濁液をＨ２（３ｘフラスコ容量、約１.５Ｌ）でパージし、Ｈ２のバルーン雰囲気下にて一夜攪拌させた。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮させた。その粗残渣をそのまま次の工程に用いた。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.９８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６７.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.７５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７－７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.３４－７.２７（ｍ，４Ｈ）、７.２５－７.１７（ｍ，６Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.９０（ｄｄ，Ｊ＝７.４、１.７Ｈｚ，５Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.３３（ｓ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、２.７０－２.６３（ｍ，５Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、１.２６－１.２１（ｍ，３Ｈ）
中間体００１ｊ：３－（（５’－ブロモ－２’－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000128
 中間体００１ｉ（１.１５ｇ、１.７２５ミリモル）のＡＣＮ（１７.３ｍＬ）中懸濁液に、臭化銅（ＩＩ）（０.５０１ｇ、２.２４２ミリモル）を、つづいて亜硝酸ｔ－ブチル（０.４５６ｍＬ、３.４５ミリモル）を添加した。反応物を室温で４５分間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。ついで有機相をＨＣｌの１Ｍ水溶液で、つづいて直ちにＫ２ＨＰＯ４の１Ｍ水溶液で洗浄し、有機相を再び塩基性にした。次に有機相をＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濾過し、濃縮させ、ＩＳＣＯ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０－１００％）に付して精製した。表記化合物は粘性の淡黄色の油として単離された（中間体００１ｊ、０.５６０ｇ、０.７６６ミリモル、３工程の反応式にわたって収率４４.４％）。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.１０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３２.３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.８１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０－７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７－７.２７（ｍ，４Ｈ）、７.２６－７.１９（ｍ，５Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.９６－６.８２（ｍ，９Ｈ）、５.３５（ｓ，２Ｈ）、２.７１－２.６１（ｍ，５Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例００１：３－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２’’－（トリフルオロメトキシ）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
中間体００１ｊ（０.０２０ｇ、０.０２７ミリモル）および（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（０.０２８ｇ、０.１３７ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、２Ｍ水性Ｋ３ＰＯ４（０.０６８ｍＬ、０.１３７ミリモル）を、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.００２ｇ、２.７４マイクロモル）を添加した。得られた混合物をＮ２で２分間パージし、その後で該反応容器を密封し、マイクロ波照射下にて１２０℃で３０分間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト／ＭｇＳＯ４のパッドを通して濾過した。その濾液を褐色の残渣に濃縮し、それをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、トリエチルシラン（０.０２２ｍＬ、０.１３７ミリモル）で、つづいてＴＦＡ（０.１０５ｍＬ、１.３６９ミリモル）で１０分間処理した。次に反応混合物を濃縮し、ＤＭＦにて再び溶媒和させ、濾過し、ついで分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって２０－６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を介して精製し、０.００６５ｇ（０.０１１ミリモル、収率４０％）の表記化合物である実施例００１を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.８６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.７６－７.５２（ｍ，５Ｈ）、７.５１（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.１３－６.９９（ｍ，４Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、５.４４（ｓ，２Ｈ）、２.７５（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０－２.４７（ｍ，６Ｈ）、１.１９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
次の実施例は、実施例００１の合成について上記されるように、中間体０００１ｊより同様にして製造された。２つの分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの１つの保持時間が、各化合物について、方法Ａ１または方法Ａ２に言及して報告されている。
Figure 0007231414000129
Figure 0007231414000130
Figure 0007231414000131
Figure 0007231414000132
Figure 0007231414000133
Figure 0007231414000134
実施例０２４：２－エチル－３－（（５’－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000135
 中間体００１ｊ（０.０３０ｇ、０.０４１ミリモル）および２－メトキシ－３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（０.０２９ｇ、０.１２３ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液を、実施例００１にて記載されるように、２Ｍ水性Ｋ３ＰＯ４（０.１０３ｍＬ、０.２０５ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.００３ｇ、４.１１マイクロモル）で処理し、反応させた。粗残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：１９分間にわたって１５－５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物の実施例０２４（０.００９９ｇ、０.０１９ミリモル、４７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.７７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.２０（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，２Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.１６－７.０６（ｍ，３Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、５.４４（ｓ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、２.７７（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，６Ｈ）、１.２３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例０２５：３－（（５’－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000136
 中間体００１ｊ（０.０３０ｇ、０.０４１ミリモル）、１Ｈ－ピラゾール（０.００８４ｇ、０.１２３ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.００３９ｇ、０.０２１ミリモル）、炭酸カリウム（０.０２８ｇ、０.２０５ミリモル）およびＬ－プロリン（０.００４７ｇ、０.０４１ミリモル）を入れたバイアルに、ＤＭＳＯ（０.８２１ｍＬ）を添加した。その混合物を１００℃で２４時間加熱し、１５０℃でさらに２４時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却させ、マイクロフィルターを通して濾過した。残渣をＤＭＳＯで濯ぎ、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１０－５０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで３分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（実施例０２５、０.００５１ｇ、０.０１１ミリモル、２７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.６９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.５８（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２－７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、６.５５（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｓ，２Ｈ）、２.７９（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９１（ｓ，６Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例０２６：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－６－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－アミン
Figure 0007231414000137
中間体０２６ａ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－６－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－アミン
Figure 0007231414000138
 ４Åモレキュラーシーブを含有する、中間体００１ｉ（０.０４０ｇ、０.０６０ミリモル）のＤＣＥ（２ｍＬ）中溶液（使用する１時間前に、前もって、真空下にて１１０℃で加熱した）に、トリエチルアミン（０.０１７ｍＬ、０.１２０ミリモル）、ピリジン（０.００９７ｍＬ、０.１２０ミリモル）および（４－フルオロフェニル）ボロン酸（０.０２５ｇ、０.１８０ミリモル）を添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、ついで酢酸銅（ＩＩ）（０.０１１ｍｇ、０.０６０ミリモル）を添加した。反応バイアルを大気雰囲気下にて密封し、室温で一夜攪拌させた。１６時間後、該反応混合物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮して緑色の残渣（中間体０２６ａ）を得、それをそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.０７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６１.５
実施例０２６：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－６－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－アミン
中間体０２６ａ（０.０４０ｇ、０.０５３ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液をトリエチルシラン（０.０８４ｍＬ、０.５２６ミリモル）で、つづいてＴＦＡ（０.２０３ｍＬ、２.６３ミリモル）で処理した。反応物を室温で１０分間攪拌し、次に濃縮して乾固させた。残渣をＤＭＦに溶かし、その混合物を２，３滴のトリエチルアミンで中和し、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって２０－６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。分取性ＬＣ－ＭＳによるさらなる精製（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって２０－６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで３分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を得られたサンプルに対して行い、表記化合物（実施例０２６、０.００２１ｇ、０.００４ミリモル、８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.７８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３－７.００（ｍ，９Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.５５（ｓ，２Ｈ）、２.９６－２.９０（ｍ，２Ｈ）、２.５１（ｂｒｓ，６Ｈ）、１.２１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例０２７：２－（４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－６－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）イソインドリン－１,３－ジオン
Figure 0007231414000139
中間体０２７ａ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－６－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－アミン
Figure 0007231414000140
 中間体００１ｇ（０.２７０ｇ、０.５９４ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、亜鉛粉（０.７７７ｇ、１１.８８ミリモル）を、つづいて塩化アンモニウム（０.９５３ｇ、１７.８２ミリモル）を添加し、該混合物を７０℃で一夜加熱還流させた。次に該反応混合物を減圧下である程度濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）の間に分配した。対応する混合物を２時間激しく攪拌し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃでさらに希釈し、水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再び抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濾過し、濃縮させて表記化合物（中間体０２７ａ、０.１４８ｇ、０.３４９ミリモル、５９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.５９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５.３；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.２６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３－６.９２（ｍ，５Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.５９（ｓ，１Ｈ）、５.４３（ｓ，２Ｈ）、２.７４（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，６Ｈ）、１.１８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例０２７：２－（４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－６－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）イソインドリン－１,３－ジオン
中間体０２７ａ（０.０１０ｇ、０.０２４ミリモル）のＡｃＯＨ（０.５ｍＬ）中溶液を無水フタル酸（０.０３５ｇ、０.２３６ミリモル）で処理した。反応バイアルを密封し、１００℃で１６時間加熱した。該混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶かし、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって１５－５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（実施例０２７、０.００８１ｇ、０.０１５ミリモル、６２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.７４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５.４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.９８（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.９４（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１－７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.１８－７.０５（ｍ，５Ｈ）、５.５５（ｓ，２Ｈ）、２.９０（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５４（ｂｒｓ，６Ｈ）、１.２１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例０２８：１－（４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－６－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ピロリジン－２－オン
Figure 0007231414000141
 中間体０２７ａ（０.００９ｇ、０.０２１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中懸濁液を、塩化４－クロロブタノイル（７.１３μＬ、０.０６４ミリモル）およびＮａＨ（０.００２５ｇ、０.０６４ミリモル）で処理した。対応する反応混合物を室温で一夜攪拌させた。反応物を２、３滴のＨ２Ｏを用いてクエンチさせ、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：１９分間にわたって１０－５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。該材料を別の分取性ＬＣ－ＭＳ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：１９分間にわたって１０－５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付してさらに精製し、表記化合物（実施例０２８、０.００８ｇ、０.０２０ミリモル、９５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.６６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３.３；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.６５－７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.５９－７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，３Ｈ）、５.４２（ｓ，２Ｈ）、３.８８（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.５２－２.４８（ｍ，８Ｈ）、２.１２－２.００（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例０２９：２－エチル－３－（（５’－（６－メトキシピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000142
 中間体００１ｊ（０.０３０ｇ、０.０４１ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４.７４ｍｇ、４.１１マイクロモル）および２－メトキシ－６－（トリブチルスタンニル）ピリジン（０.０３３ｇ、０.０８２ミリモル）を含有するバイアルに、トルエン（１ｍＬ）を添加した。該混合物をＮ２で２分間パージし、その後で該反応容器を密封し、１１０℃で３時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却して濃縮した。該粗残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、トリエチルシラン（０.０３３ｍＬ、０.２０５ミリモル）で、つづいてＴＦＡ（０.１２７ｍＬ、１.６４２ミリモル）で処理した。得られた反応混合物を１０分間攪拌し、その後で濃縮し、ＤＭＦに溶かし、次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１５－５７％Ｂとし、次に１００％Ｂで３分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＨＰＬＣに付して精製した。所望する生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（実施例０２９、０.００８ｇ、０.０１５ミリモル、３６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.８３分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７.０；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.４５（ｓ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、２.７９（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，９Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例０３０：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５’－（ピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000143
 中間体００１ｊ（０.０３０ｇ、０.０４１ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.００５ｍｇ、４.１１マイクロモル）、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（０.０３０ｇ、０.０８２ミリモル）およびトルエン（１ｍＬ）の混合物を実施例２９にて記載されるように処理した。室温で冷却した後、該反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１ｍＬ）に再び溶かし、トリエチルシラン（０.０３３ｍＬ、０.２０５ミリモル）で、つづいてＴＦＡ（０.１２７ｍＬ、１.６４２ミリモル）で２０分間処理した。次に反応混合物を濃縮し、その粗製物をＤＭＦに溶かし、以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１０－５２％Ｂとし、次に１００％Ｂで３分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製した。所望する生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物である実施例０３０（０.０１４ｇ、０.０２７ミリモル、６７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.６４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７.０；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.６８（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３－８.０３（ｍ，２Ｈ）、７.９０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ＝７.２、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｓ，２Ｈ）、２.７７（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，６Ｈ）、１.２３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例０３１：４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボン酸
Figure 0007231414000144
 中間体００１ｄ（０.０３５ｇ、０.０８９ミリモル）および３－クロロ－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（０.０３１ｇ、０.１３４ミリモル）のジオキサン（２.５ｍＬ）中溶液を、実施例００１に記載されるように、２Ｍ水性Ｋ３ＰＯ４（０.２２４ｍＬ、０.４４７ミリモル）で、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.００６５ｇ、８.９４マイクロモル）で処理した。ＬＣ－ＭＳはほんの微量の所望する化合物を示した。さらにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.００６５ｇ、８.９４マイクロモル）を加え、該反応混合物を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト／ＭｇＳＯ４のパッドを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣をＤＭＦに溶かし、濾過し、以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１５－５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製した。所望する生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物である実施例０３１（０.００５ｇ、０.０１１ミリモル、１２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.８７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８１－７.６６（ｍ，４Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.５１－７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４３－７.３６（ｍ，３Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、５.５１（ｓ，２Ｈ）、２.８３（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.５３（ｓ，６Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例０３２：３－（４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 0007231414000145
中間体０３２ａ：３－ブロモ－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル
Figure 0007231414000146
 ［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル（５００ｍｇ、２.７９ミリモル）、ＮＢＳ（４４７ｍｇ、２.５１ミリモル）（再結晶化）、ＣＳＡ（３２４ｍｇ、１.３９５ミリモル）およびジアセトキシパラジウム（６２.６ｍｇ、０.２７９ミリモル）を入れたバイアルに、ＤＣＥ（１１.２ｍＬ）を添加した。反応混合物を密封し、８０℃で１５時間加熱した（J. Org. Chem, 2013, 78, 2786）。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＩＳＣＯ精製（０－５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）のためにセライト（登録商標）を通して直に濃縮し、表記化合物である中間体０３２ａ（４００ｍｇ、１.５５０ミリモル、収率５５.５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.０７分間、［Ｍ＋Ｈ］イオンは観察されなかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） ８.２０（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２－７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.８１－７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.５５－７.４８（ｍ，３Ｈ）
中間体０３２ｂ：４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル
Figure 0007231414000147
 中間体００１ｄ（１５０ｍｇ、０.３８３ミリモル）およびＩ－００３Ａ（１８９ｍｇ、０.４９８ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水溶液）（０.５７５ｍＬ、１.１５０ミリモル）を、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２８.０ｍｇ、０.０３８ミリモル）を添加した。得られた混合物をＮ２で２分間パージし、その後で該容器を密封し、マイクロ波にて１２０℃で４５分間加熱した。粗反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、その残渣を少量の塩化メチレンに溶かし、４０ｇシリカゲルカートリッジに充填し、それを３０分間でヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させて表記化合物（中間体０３２ｂ、１３３ｍｇ、０.３０１ミリモル、収率７８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.９２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０－７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６４－７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.５３－７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４７－７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.３１－７.２６（ｍ，３Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.５６（ｓ，２Ｈ）、２.９０－２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例０３２：３－（４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
ヒドロキシルアミン・塩酸塩（７０.７ｍｇ、１.０１７ミリモル）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かした。ＴＥＡ（０.１４２ｍＬ、１.０１７ミリモル）を添加し、反応物を室温で５分間攪拌させた。次に該混合物をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈して濾過した。ついでＴＨＦを減圧下で濾液から濃縮し、得られたＤＭＳＯ溶液を中間体０３２ｂ（１５ｍｇ、０.０３４ミリモル）のＤＭＳＯ（０.５ｍＬ）中溶液に加えた。該混合物を８０℃で１５時間加熱した。反応物を４ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、沈殿物を濾過した。この沈殿物をＤＭＦ（２ｍＬ）に再び溶かし、ＤＢＵ（０.０２６ｍＬ、０.１６９ミリモル）を加えた。次にＣＤＩ（５５.０ｍｇ、０.３３９ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌させ、その後で濾過し、次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって２０－６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製した。所望する生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（実施例０３２、１.９ｍｇ、０.００４ミリモル、収率１１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.８４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８０－７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.６９－７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.５１－７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.４２－７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、５.４９（ｓ，２Ｈ）、２.８０（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，６Ｈ）、１.２３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例０３３：３－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000148
中間体０３３ａ：２－ブチル－３－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000149
 ２－ブチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン・ＨＣｌ（０.１５０ｇ、０.６５０ミリモル）および２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン（０.２３２ｇ、０.７８０ミリモル）のＤＭＦ（３.２５ｍＬ）中懸濁液を、Synth. Commun., 2005, 35, 1979に記載の操作によって、炭酸カリウム（０.２７０ｇ、１.９５０ミリモル）で処理した。２０時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、セライト（登録商標）を通して再び濾過し、濃縮させ、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体０３３ａ、０.２００ｇ、０.４８７ミリモル、収率７５.０％）を粘性の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.８９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.７７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.６８（ｓ，２Ｈ）、２.２９－２.２１（ｍ，２Ｈ）、２.０３－１.８７（ｍ，６Ｈ）、１.８６－１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.５９－１.４９（ｍ，２Ｈ）、１.３８－１.２１（ｍ，１４Ｈ）、０.８５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体０３３ｂ：４’’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル
Figure 0007231414000150
 中間体０３３ａ（０.０５０ｇ、０.１２２ミリモル）および中間体０３２ａ（０.０４７ｇ、０.１８３ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水溶液.、０.１８３ｍＬ、０.３６６ミリモル）を、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.００９ｇ、０.０１２ミリモル）を添加した。得られた混合物をＮ２で２分間パージし、その後で該容器を密封し、マイクロ波照射の下で１２０℃で４５分間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）のパッド／ＭｇＳＯ４を通して濾過した。濾液を濃縮して褐色の残渣とし、それをＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体０３３ｂ、０.０５３ｇ、０.１１５ミリモル、収率９４％）を粘性の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.９６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.８３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１－７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.６４－７.５７（ｍ，４Ｈ）、７.５３－７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.７６（ｓ，２Ｈ）、２.３９－２.３３（ｍ，２Ｈ）、２.０４－１.９０（ｍ，６Ｈ）、１.９０－１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｄｔ，Ｊ＝１５.５、７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２－１.３０（ｍ，２Ｈ）、０.８８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例０３３：３－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
中間体０３３ｂ（０.０５３ｇ、０.１１５ミリモル）および酸化ジブチルスズ（０.０５７ｇ、０.２３０ミリモル）／トルエン（１.１５ｍＬ）を含有するバイアルを、中間体００１ｇについて記載される操作に従って、ＴＭＳ－Ｎ３（０.１５２ｍＬ、１.１４８ミリモル）で処理した。冷却した後、該反応混合物をＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで希釈し、泡立ちが止むまで、ＣＡＮ（６.３０ｇ、１.１４８ミリモル）の１０％水溶液を少しずつ添加することでクエンチさせた。次に該有機相をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、セライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮させた。該粗残渣をＤＭＦに溶かし、濾過し、分取性ＬＣ－ＭＳ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２５分間にわたって１０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１０分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、０.００５５ｇ（０.０１１ミリモル、１０％）の表記化合物である実施例０３３を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.８５分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.８８－７.７８（ｍ，３Ｈ）、７.７７－７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.５５－７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４６－７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.６９（ｓ，２Ｈ）、２.３１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.９２－１.７６（ｍ，６Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.４８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.２７（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.８１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例０３４：（Ｓ）－２－（Ｎ－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸
Figure 0007231414000151
中間体０３４ａ：（Ｓ）－３－メチル－２－（（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）アミノ）ブタン酸メチル
Figure 0007231414000152
 ＡＣＮ（２.８１ｍＬ）中に（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタン酸メチル・ＨＣｌ（０.１６９ｇ、１.０１０ミリモル）および２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン（０.２５０ｇ、０.８４２ミリモル）を含有する懸濁液に、炭酸カリウム（０.４６５ｇ、３.３７ミリモル）を添加した。反応容器を密封し、混合物を７０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。得られた混合物を濃縮して粗生成物を得、それをそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.７５分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８.１
中間体０３４ｂ：（Ｓ）－３－メチル－２－（Ｎ－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ペンタンアミド）ブタン酸メチル
Figure 0007231414000153
 粗中間体０３４ａ（０.２５０ｇ、０.７２０ミリモル）のＤＣＭ（７.２ｍＬ）中溶液に、ヒュニッヒ塩基（０.６３ｍＬ、３.６０ミリモル）を、つづいて塩化バレリル（０.１７ｍＬ、１.４４０ミリモル）を添加した。１５分間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０－５０％）に付して精製し、表記化合物（中間体０３４ｂ、０.２５０ｇ、０.４０６ミリモル、収率５６.４％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.１８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.７５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.９８（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｓ，２Ｈ）、３.４４（ｓ，３Ｈ）、２.３２－２.２３（ｍ，２Ｈ）、２.２１－２.１２（ｍ，１Ｈ）、１.６７－１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.３５－１.３１（ｍ，１２Ｈ）、１.２９－１.１５（ｍ，２Ｈ）、１.００－０.９３（ｍ，３Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８６－０.７７（ｍ，３Ｈ）
中間体０３４ｃ：（Ｓ）－２－（Ｎ－（（６’－シアノ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸メチル
Figure 0007231414000154
 中間体０３４ｂ（０.０６０ｇ、０.１３９ミリモル）および中間体０３２ａ（０.０５４ｇ、０.２０９ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水溶液、０.２０９ｍＬ、０.４１７ミリモル）を、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.０１１ｇ、０.０１４ミリモル）を添加し、得られた混合物を実施例０３３ｂに記載されるように反応させた。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）のパッド／ＭｇＳＯ４を通して濾過した。濾液を褐色の残渣にまで濃縮し、それをＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体０３４ｃ、０.０６４ｇ、０.０８０ミリモル、５７.２％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.２１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.８５－７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.７２－７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６５－７.５６（ｍ，４Ｈ）、７.５４－７.３９（ｍ，４Ｈ）、７.３６－７.２８（ｍ，２Ｈ）、４.９７（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，２Ｈ）、３.４７（ｓ，３Ｈ）、２.５３－２.３４（ｍ，３Ｈ）、１.７０－１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.３６－１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）、０.９３－０.８９（ｍ，３Ｈ）
中間体０３４ｄ：（Ｓ）－２－（Ｎ－（（６’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸メチル
Figure 0007231414000155
 中間体０３４ｃ（０.０６０ｇ、０.１２４ミリモル）を含有するバイアルに、酸化ジブチルスズ（０.０３１ｇ、０.１２４ミリモル）およびトルエン（２ｍＬ）を、つづいてＴＭＳ－Ｎ３（０.０８３ｍＬ、０.６２２ミリモル）を添加した。反応バイアルを密封し、該混合物を１００℃で一夜加熱した。１４時間加熱した後、ＬＣ－ＭＳは所望のテトラゾールへの７０％変換を示した。さらなるアリコートのＴＭＳ－Ｎ３（０.０８３ｍＬ、０.６２２ミリモル）を添加し、加熱をさらに６時間続けた。次に反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、少量のＭｅＯＨを添加し、テトラゾール生成物を十分に可溶化させた。この有機相に、ＣＡＮ（１０％水溶液）（６.８２ｇ、１.２４４ミリモル）を添加し、残渣を、泡立ちが止むまで、激しく攪拌した。有機相を分離し、濃縮して、そのまま次の工程に使用した（中間体０３４ｄの収量は定量的であると仮定した）。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.０７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６.１
実施例０３４：（Ｓ）－２－（Ｎ－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸
粗中間体０３４ｄ（０.０５０ｇ、０.０９５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を、つづいてＬｉＯＨ一水和物（０.０４０ｇ、０.９５１ミリモル）を添加した。得られたエマルジョンを音波処理に付し、２０分間激しく攪拌し、その後で６５℃で一夜加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。混濁した有機相を黄色の粗油にまで濃縮し、それをＤＭＦに溶かし、濾過し、分取性ＬＣ－ＭＳ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：１９分間にわたって１５－５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、０.０１２ｇ（０.０２４ミリモル、２５％）の表記化合物である実施例０３４を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.０１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、１００℃） δ ｐｐｍ ７.７９－７.６７（ｍ，４Ｈ）、７.６２－７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３－７.３６（ｍ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６－７.１１（ｍ，４Ｈ）、４.７０－４.４７（ｍ，２Ｈ）、３.５８－３.５０（ｍ，１Ｈ）、２.４０－２.１５（ｍ，３Ｈ）、１.６１－１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.３６－１.２１（ｍ，２Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.８１（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）：［注意：ＶＴ ＮＭＲを用いて回転異性体のピークを一本化した］
実施例０３５：（１－（（６’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノール
Figure 0007231414000156
中間体０３５ａ：２－ブチル－４－クロロ－１－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド
Figure 0007231414000157
 ２－ブチル－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（３００ｍｇ、１.６０７ミリモル）および４－（ブロモメチル）ベンゼンボロン酸ピナコールエステル（５０１ｍｇ、１.６８８ミリモル）のＮ,Ｎ－ジメチルアセトアミド（５３５８μｌ）中溶液を－１０℃に冷却した。この冷却した溶液に、炭酸カリウム（２４４ｍｇ、１.７６８ミリモル）を加え（９：１５ａｍ）、該混合物を１時間激しく攪拌し、室温までの加温に供し、さらに３時間攪拌した。その粗反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＤＭＡ（３ｍＬ）で濯いだ。表記化合物（中間体０３５ａ）を含有するこの溶液をさらに精製することなく、その後の水素化ホウ素ナトリウム還元に直に適用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.１９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３.１、４０５.１
中間体０３５ｂ：（２－ブチル－４－クロロ－１－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノール
Figure 0007231414000158
 中間体０３５ａ（４８３ｍｇ、１.２００ミリモル）のＤＭＡ（９ｍＬ）中の粗溶液に、ＭｅＯＨ（９ｍＬ）を、つづいて水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ、３.００ミリモル）を添加した。２時間攪拌した後、２ｍＬのＡｃＯＨを添加し、反応物をクエンチさせ、得られた反応混合物を粗残渣となるまで濃縮させた。この残渣をＩＳＣＯ（０－１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、表記化合物（中間体０３５ｂ、３８０ｍｇ、０.９３９ミリモル、２工程のプロセスを通して収率７８％）を非晶質の白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.９１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５.１、４０７.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、５.２３（ｓ，２Ｈ）、４.４６（ｓ，２Ｈ）、２.５７－２.５０（ｍ，２Ｈ）、１.７０－１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.３８－１.２９（ｍ，１４Ｈ）、０.８６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体０３５ｃ：４’’－（（２－ブチル－４－クロロ－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル
Figure 0007231414000159
 中間体０３５ｂ（９０ｍｇ、０.２２２ミリモル）および中間体０３２ａ（８６ｍｇ、０.３３４ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水溶液）（０.２２２ｍＬ、０.４４５ミリモル）を、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６.２７ｍｇ、０.０２２ミリモル）を添加した。得られた混合物をＮ２で２分間スパージさせ、その後で密封して１２０℃で４５分間マイクロ波にて加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）のパッド／ＭｇＳＯ４を通して濾過した。濾液を褐色の残渣にまで濃縮し、それをＩＳＣＯ（０－１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、表記化合物（中間体０３５ｃ、６５ｍｇ、０.１４３ミリモル、収率６４.１％）を明褐色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.９７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６.０、４５８.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８５－７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.７０－７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６４－７.５６（ｍ，４Ｈ）、７.５３－７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.３０（ｓ，２Ｈ）、４.５４（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５－２.５７（ｍ，２Ｈ）、１.７５－１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.４３－１.３１（ｍ，２Ｈ）、０.８９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例０３５：（１－（（６’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノール
中間体０３５ｃ（６５ｍｇ、０.１４３ミリモル）含有のバイアルに、酸化ジブチルスズ（３５.５ｍｇ、０.１４３ミリモル）およびトルエン（１.５ｍＬ）を、つづいてＴＭＳ－Ｎ３（０.０９５ｍＬ、０.７１３ミリモル）を添加した。反応混合物を密封し、ブラストシールドの陰で１００℃で加熱した。１６時間加熱した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、少量のＭｅＯＨを添加してテトラゾール生成物を完全に溶解させた。この有機相に、ＣＡＮ（１０％水溶液）を添加し、その残渣を、泡立ちが止むまで、激しく攪拌した。有機相を分離し、濃縮し、ＤＭＦに再び溶かし、濾過し、次の条件（カラム：エックスブリッジフェニル、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：１９分間にわたって２０－６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製した。所望する生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、表記化合物（実施例０３５、０.００１ｇ、０.００１ミリモル、１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.８７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９.０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１－７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｂｒｓ，２Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、５.２３（ｓ，２Ｈ）、４.３２（s.、２Ｈ）、２.５１－２.４５（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.３２－１.２１（ｍ，２Ｈ）、０.８２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例０３９：（３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－（ｏ－トリル）チオフェン－２－イル）スルホニルカルバミン酸ブチル
Figure 0007231414000160
中間体０３９ａ：３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000161
 中間体００１ｃ（０.４９１ｇ、２.８００ミリモル）のＮＭＰ（１５ｍＬ）中溶液に、新たに粉砕したＮａＯＨ（０.２３０ｇ、５.７４ミリモル）を添加した。得られた混合物をＮ２下の室温で１時間攪拌し、次にそれを０℃で冷却し、２－ブロモ－５－（ブロモメチル）ピリジン（０.７３８ｇ、２.９４ミリモル）のＮＭＰ（３ｍＬ）中溶液を５分間にわたって添加した。その後で冷却浴を取り外し、該反応混合物を室温で４８時間攪拌した。得られた混合物を０℃で冷却し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を約１５分間にわたって滴下して加えた。ついで冷却浴を取り外し、得られた溶液を室温で数時間攪拌した。得られた均質な混合物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて琥珀色の固体を得、それをＩＳＣＯ（０－１００％、ＥｔＯＡｃ－ＤＣＭ）に付して精製し、純粋な生成物（中間体０３９ａ、０.７５７ｇ、７８％）を白色の固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.５８６分間；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮ４として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：３４５.０７１９；測定値：３４５.０７１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.３３（ｄ，Ｊ＝２.３５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.２２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝８.２２、２.３５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｓ，２Ｈ）、２.８１（ｑ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，６Ｈ，ＤＭＳＯ下）、１.２２（ｔ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，３Ｈ）
中間体０３９ｂ：Ｎ－（tert－ブチル）－５－（ｏ－トリル）チオフェン－２－スルホンアミド
Figure 0007231414000162
 ５－ブロモ－Ｎ－（tert－ブチル）チオフェン－２－スルホンアミド（０.５９６ｇ、２.０００ミリモル）およびｏ－トリルボロン酸（０.４０８ｇ、３.００ミリモル）のトルエン－エタノール（９：１、１０ｍＬ）中混合物を密封可能なバイアル中にてＮ２の流れで２０分間パージした。この混合物に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.２３１ｇ、０.２００ミリモル）および２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（３.００ｍＬ、６.００ミリモル）を加え、該バイアルを密封し、該混合物を９５℃で一夜加熱した。その混合物を冷却し、濾過し、その残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を洗浄（ＮａＨＣＯ３飽和水溶液）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発させ、暗褐色のガム体を得た。この材料をＩＳＣＯ（０－５０％、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）に付して精製し、表記化合物（中間体０３９ｂ、０.４９０ｇ、収率７９％）を白色の固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：２.１２４分間；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２０ＮＯ２Ｓ２として［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：３１０.０９３５；測定値：３１０.０９２３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝３.９１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２－７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝３.９１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、１.１８（ｓ，９Ｈ）
中間体０３９ｃ：（２－（Ｎ－（tert－ブチル）スルファモイル）－５－（ｏ－トリル）チオフェン－３－イル）ボロン酸
Figure 0007231414000163
 中間体０３９ｂ（０.４０９ｇ、１.３２２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液をＮ２下にて－７８℃に冷却し、ヘキサン中１.６Ｍ ｎ－ＢｕＬｉ溶液（２.０６５ｍＬ、３.３０ミリモル）を５分間にわたって滴下して加えた。該混合物を３０分間攪拌し、次に温度を約－２０℃（氷－ＭｅＯＨを用いて－１０℃ないし－１８℃）に上げ、その温度で攪拌を３時間続けた。得られた明黄色の溶液を再び－７８℃に冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（０.４６０ｍＬ、１.９８３ミリモル）を滴下して加えた。冷却浴が一夜にてその責務を果たすまで攪拌を続けた。得られた混濁した混合物を２Ｍ ＨＣｌ（９.９１ｍＬ、１９.８３ミリモル）でクエンチさせ、該混合物を３０分間加熱した。次にこの混合物をＥｔＯＡｃ－Ｈ２Ｏで分配させ、有機相を分離し、洗浄（Ｈ２Ｏ、ブライン）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発させ、ガム体を得た。このガム体をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ０－１００％、ＥｔＯＡｃ－ヘキサ）に付して精製し、表記化合物（中間体０３９ｃ、０.１９２ｇ、４１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１５Ｈ１９ＢＮＯ４Ｓ２として ［Ｍ－Ｈ］－ｍ／ｚ 計算値：３５２.０８４９；測定値：３５２.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.６０（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３－７.３３（ｍ，４Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、１.１８（ｓ，９Ｈ）
中間体０３９ｄ：Ｎ－（tert－ブチル）－３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－（ｏ－トリル）チオフェン－２－スルホンアミド
Figure 0007231414000164
 中間体０３９ａ（０.０８６ｇ、０.２５０ミリモル）、中間体０３９ｃ（０.１３２ｇ、０.３７５ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（０.５０ｍＬ、１.００ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０２９ｇ、０.０２５ミリモル）のトルエン－エタノール（９：１、１０ｍＬ）中混合物を実施例０３９ｂにて記載されるように処理した。その混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発させて琥珀色のガム体を得た。この材料をＤＭＦに溶かし、分取性ＬＣ（方法Ｃ）に付して精製し、表記化合物（中間体０３９ｄ、０.１６３ｇ、収率８１％）を無色のガム体として得、それをそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ（方法Ｂ）：２.１６９分間；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ５Ｏ２Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５７４.２３１０；測定値：５７４.２３３２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.７１（ｓ，１Ｈ）、７.８４－７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝３.７２、２.１５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４－７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.６２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.９７（ｄ，Ｊ＝７.０４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５３（ｄ，Ｊ＝２.７４Ｈｚ，６Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，３Ｈ）、１.１３（ｓ，９Ｈ）
中間体０３９ｅ：３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－（ｏ－トリル）チオフェン－２－スルホンアミド
Figure 0007231414000165
 中間体０３９ｄ（０.１４４ｇ、０.１８０ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）およびアニソール（０.１９６ｍＬ、１.７９６ミリモル）中混合物に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、該混合物を密封したフラスコにて室温で一夜加熱した。揮発物を減圧下にて除去し、その残渣をＡＣＮ溶液から蒸発（ｘ２）させ、無色のガム体を得た。中間体０３９ｅの収率が定量的であったと仮定し、この材料をさらに精製することなくそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ５Ｏ２Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５１８.１６８４；測定値：５１８.１
実施例０３９：（３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－（ｏ－トリル）チオフェン－２－イル）スルホニルカルバミン酸ブチル
中間体０３９ｅ（０.０４５ｇ、０.０６０ミリモル）のピリジン（１ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（０.０６３ｍＬ、０.４５０ミリモル）、４－（ピロリジン－１－イル）ピリジン（０.０２７ｇ、０.１８０ミリモル）およびブチルカルボノクロリダート（０.０２４ｍＬ、０.１８０ミリモル）で処理し、該反応混合物を室温で一夜攪拌した。その後で反応混合物を蒸発乾固させて固体の残渣を得た。その残渣をＤＭＦに溶かし、該混合物をＡｃＯＨで酸性にし、該溶液を分取性ＬＣ精製（方法Ｄ）に供し、表記化合物（実施例０３９、０.０２３ｇ、０.０３７ミリモル、収率６２％）を白色の固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：２.１２５分間；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｎ５Ｏ４Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：６１８.２２０９；測定値：６１８.２２２４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.５２－８.５６（ｍ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.４１、２.１５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４－７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.２７－７.３３（ｍ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、５.５６（ｓ，２Ｈ）、３.９６（ｔ，Ｊ＝６.４６Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５（ｑ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５１－２.５２（ｍ，６Ｈ）、２.３９－２.４４、（ｍ，３Ｈ）、１.３６－１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，３Ｈ）、１.１５－１.２０（ｍ，３Ｈ）、０.７６（ｔ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例０４０：（３－（４－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニル）－５－（ｏ－トリル）チオフェン－２－イル）スルホニルカルバミン酸ブチル
Figure 0007231414000166
中間体０４０ａ：３－（４－ブロモベンジル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000167
 中間体００１ｃ（０.４９１ｇ、２.８００ミリモル）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中溶液を、実施例０３９ａに記載されるように、ＮａＯＨ（０.２３０ｇ、５.７４ミリモル）のＮＭＰ（２ｍＬ）中溶液で、つづいて１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（０.７３５ｇ、２.９４ミリモル）のＮＭＰ（２ｍＬ）中溶液で処理した。次に冷却浴を取り外し、該反応混合物を室温で１.５時間攪拌した。該混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を約１５分間にわたって滴下して加えた。ついで冷却浴を取り外し、得られたスラリーを室温で１時間攪拌した。ついで該混合物を濾過し、濾過ケーキをＮＭＰ－Ｈ２Ｏ（１：３、１０ｍＬ）、次にＨ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体をデシケータ－中にて真空下で乾燥させ、表記化合物（中間体０４０ａ、０.６３７ｇ、収率６６.１％）をベージュ色の固体として得た。この材料をそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ（方法Ｂ）：１.８１５分間；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ３として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：３４４.０７６２；測定値：３４４.０７５６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.４７－７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.０２－７.０８（ｍ，２Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.４１（ｓ，２Ｈ）、２.７４（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，６Ｈ，ＤＭＳＯ下）、１.２０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体０４０ｂ：Ｎ－（tert－ブチル）－３－（４－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニル）－５－（ｏ－トリル）チオフェン－２－スルホンアミド
Figure 0007231414000168
 中間体０４０ａ（０.０７０ｇ、０.２０３ミリモル）、中間体０３９ｃ（０.０９０ｇ、０.２５４ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（０.４３４ｍＬ、０.８６９ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０２３ｇ、０.０２０ミリモル）のトルエン－エタノール（９：１、５ｍＬ）中混合物を実施例０３９ｂに記載されるように処理した。その混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を通して濾過して蒸発させ、琥珀色のガム体を得た。この材料をＩＳＣＯ（０－１００％ＥｔＯＡｃ－ＤＣＭ）に付して精製し、生成物（１１７ｍｇ）をガム体として得た。この材料をＤＭＦに溶かし、分取性ＬＣ（方法Ｃ）に付して再び精製し、表記化合物（中間体０４０ｂ、０.０８２ｇ、収率５８.７％）を無色のガム体として得、それをそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ（方法Ｂ）：２.２１１分間；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３２Ｈ３７Ｎ４Ｏ２Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５７３.２３５８；測定値：５７３.２３７７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.６０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、７.１９－７.３６（ｍ，６Ｈ）、７.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.５７（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.８８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.５３（ｓ，６Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｓ，９Ｈ）
中間体０４０ｃ：３－（４－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニル）－５－（ｏ－トリル）チオフェン－２－スルホンアミド
Figure 0007231414000169
 中間体０４０ｂ（０.０７４ｇ、０.１０８ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、アニソール（０.１１８ｍＬ、１.０７７ミリモル）を、次にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。該混合物を密閉したフラスコ中にて室温で２日間攪拌し、次に揮発物を減圧下にて除去し、その残渣をＡＣＮ溶液から蒸発させ（ｘ２）、ほとんど無色のガム体を得た。収率が定量的であると仮定して、この材料の中間体０４０ｃを、さらに精製することなく、そのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ４Ｏ２Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５１７.１７３２；測定値：５１７.２
実施例０４０：（３－（４－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニル）－５－（ｏ－トリル）チオフェン－２－イル）スルホニルカルバミン酸ブチル
中間体０４０ｃ（０.０３４ｇ、０.０５４ミリモル）のピリジン（１ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（０.０５６ｍＬ、０.４０５ミリモル）、４－（ピロリジン－１－イル）ピリジン（０.０２４ｇ、０.１６２ミリモル）およびブチルカルボノクロリダート（０.０２１ｍＬ、０.１６２ミリモル）で処理し、該反応混合物を室温で一夜攪拌した。その後で反応混合物を蒸発乾固させ、固体の残渣を得た。その残渣をＤＭＦに溶かし、該混合物をＡｃＯＨで酸性にし、該溶液を分取性ＬＣ精製（方法Ｃ）に供し、表記化合物（実施例０４０、０.０３４ｇ、収率８６％）を白色の固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：２.２０２分間；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３３Ｈ３７Ｎ４Ｏ４Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：６１７.２２５６；測定値：６１７.２２７４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.７５－７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７－７.３６（ｍ，４Ｈ）、７.２１－７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.５７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.９５（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８９（ｍ，２Ｈ）、２.５３（ｓ，６Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、１.３６－１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.１５（ｍ，２Ｈ）、０.７７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例０４５：（３－（４－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン－２－イル）スルホニルカルバミン酸ブチル
Figure 0007231414000170
中間体０４５ａ：Ｎ－（tert－ブチル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン－２－スルホンアミド
Figure 0007231414000171
 ５－ブロモ－Ｎ－（tert－ブチル）チオフェン－２－スルホンアミド（１.００ｇ、３.３５ミリモル）、（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０.９５５ｇ、５.０３ミリモル）、２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（４.５０ｍＬ、１０.０６ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.１９４ｇ、０.１６８ミリモル）をトルエン－エタノール（９：１、２０ｍＬ）の混合液中に入れたバイアルを、実施例０３９ｂに記載されるように反応させた。その粗材料を１０ｇのシリカゲルに予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ １０－４０％、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）に付して精製し、表記化合物（中間体０４５ａ、１.１４１ｇ、３.１４ミリモル、９４％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３００分間、Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３ＮＯ２Ｓ２として ［Ｍ－Ｈ］－ｍ／ｚ 計算値：３６２.１；測定値：３６２.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.８８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.１６（ｓ，９Ｈ）
中間体０４５ｂ：（２－（Ｎ－（tert－ブチル）スルファモイル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン－３－イル）ボロン酸
Figure 0007231414000172
 中間体０４５ａ（１.１２ｇ、３.０８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を、実施例０３９ｃに記載されるように、ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン中１.２Ｍ溶液（６.４２ｍＬ、７.７０ミリモル）およびトリイソプロピルボラート（２.１３ｍＬ、９.２５ミリモル）で処理した。得られた混濁した混合物を２Ｍ水性ＨＣｌ（９.９１ｍＬ、１９.８３ミリモル）でクエンチさせ、次にＥｔＯＡｃ－Ｈ２Ｏに分配させ、有機相を分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥かつ蒸発させた。得られた残渣をＩＳＣＯ（１０－４０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、所望の化合物（中間体０４５ｂ、０.７１７ｇ、１.７６１ミリモル、５７％）を淡黄色の泡沫体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２９６分間、Ｃ１５Ｈ１７ＢＦ３ＮＯ４Ｓ２として ［Ｍ－Ｈ］－ｍ／ｚ 計算値：４０６.１；測定値：４０６.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.６５（ｓ，２Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９－７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、１.１９（ｓ，９Ｈ）
中間体０４５ｃ：Ｎ－（tert－ブチル）－３－（４－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン－２－スルホンアミド
Figure 0007231414000173
 中間体０４５ｂ（０.０５９ｇ、０.１４５ミリモル）および中間体０４０ａ（０.０５０ｇ、０.１４５ミリモル）のトルエン－エタノール（９：１、５ｍＬ）中混合物を実施例０３９ｂにて記載されるように処理した。次に揮発物を蒸発させ、その残渣をＤＭＳＯ（４.５ｍＬ）に溶かし、ついでＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）を添加し、該混合物をギ酸（０.１０ｍＬ）で酸性にした。この溶液を０.４５ミクロンのフィルターディスクを通して濾過し、分取性ＬＣ（方法Ｆ、０.１％ＨＣＯ２Ｈを修飾剤として使用）に付して精製し、表記化合物（中間体０４５ｃ、０.０５２ｇ、０.０８３ミリモル、５７％）を淡黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３２Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：６２７.２０７０；測定値：６２７.２０９０
中間体０４５ｄ：３－（４－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン－２－スルホンアミド
Figure 0007231414000174
 中間体０４５ｃ（０.０５２ｇ、０.０８３ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を、実施例０４０ｃに記載されるように、アニソール（０.０９１ｍＬ、０.８３０ミリモル）およびＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、表記化合物の中間体０４５ｄをＴＦＡ塩として定量的に得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３４０分間、Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５７１.１；測定値：５７１.１
実施例０４５：（３－（４－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン－２－イル）スルホニルカルバミン酸ブチル
Figure 0007231414000175
 中間体０４５ｄ（０.０３０ｇ、０.０４４ミリモル）のピリジン（１ｍＬ）中溶液を、実施例０４０に記載されるように、トリエチルアミン（０.０４６ｍＬ、０.３２９ミリモル）、４－（ピロリジン－１－イル）ピリジン（０.０１９５ｇ、０.１３１ミリモル）およびブチルカルボノクロリダート（０.０１７ｍＬ、０.１３１ミリモル）で処理した。次に反応混合物を蒸発乾固させて固形残渣を得、それをＤＭＳＯ（１.６ｍＬ）に溶かし、ギ酸（０.１０ｍＬ）で酸性にし、分取性ＬＣ（方法Ｆ、０.１％のＨＣＯ２Ｈを修飾剤として使用）に付して精製し、表記化合物（実施例０４５、０.０２１ｇ、０.０３１ミリモル、７２％）を白色の固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.９８９分間；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３３Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：６７１.１９６８；測定値：６７１.１９０７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.９０（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４－７.８０（ｍ，４Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３（ｓ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、５.５１（ｓ，２Ｈ）、３.９３（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９（ｑ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，６Ｈ）、１.３４－１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.１６（ｍ，２Ｈ）、０.７８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例０４６：（３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン－２－イル）スルホニルカルバミン酸ブチル
Figure 0007231414000176
中間体０４６ａ：Ｎ－（tert－ブチル）－３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン－２－スルホンアミド
Figure 0007231414000177
 中間体０４５ｂ（０.０５９ｇ、０.１４５ミリモル）、中間体０３９ａ（０.０５０ｇ、０.１４５ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（０.２２ｍＬ、０.４３４ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０１７ｇ、０.０１４ミリモル）のトルエン－エタノール（９：１、５ｍＬ）中混合物を実施例０３９ｂにて記載されるように処理した。その後で揮発物を蒸発させ、その残渣をＤＭＳＯ（４.５ｍＬ）に溶かし、次にＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）を添加し、該混合物をギ酸（０.１０ｍＬ）で酸性にした。この溶液を０.４５ミクロンのフィルターディスクを通して濾過し、分取性ＬＣ（方法Ｆ、０.１％ＨＣＯ２Ｈを修飾剤として使用）に付して精製し、表記化合物（中間体０４６ａ、０.０７６ｇ、０.１２１ミリモル、８４％）を淡黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：６２８．２０２２；測定値：６２８.２０６６
中間体０４６ｂ：３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン－２－スルホンアミド
Figure 0007231414000178
 中間体０４６ａ（０.０７６ｇ、０.１２１ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を、実施例４０ｃにて記載されるように、アニソール（０.１３２ｍＬ、１.２１１ミリモル）およびＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、表記化合物の中間体０４６ｂをＴＦＡ塩として定量的に得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３００分間、Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５７２.１４；測定値：５７２.１
実施例０４６：（３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン－２－イル）スルホニルカルバミン酸ブチル
中間体０４６ｂ（０.０３０ｇ、０.０４４ミリモル）のピリジン（１ｍＬ）中溶液を、実施例４０にて記載されるように、トリエチルアミン（０.０４６ｍＬ、０.３２９ミリモル）、４－（ピロリジン－１－イル）ピリジン（０.０１９５ｇ、０.１３１ミリモル）およびブチルカルボノクロリダート（０.０１７ｍＬ、０.１３１ミリモル）で処理した。次に反応混合物を蒸発乾固させて固形の残渣を得、それをＤＭＳＯ（１.６ｍＬ）に溶かし、ギ酸（０.１０ｍＬ）で酸性にし、分取性ＬＣ（方法Ｆ、０.１％のＨＣＯ２Ｈを修飾剤として使用）に付して精製し、表記化合物（実施例０４６、０.０２１ｇ、０.０３１ミリモル、７１％）を白色の固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.９４９分間；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３２Ｈ３３Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：６７２．１９２１；測定値：６７２.１８７０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.５４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１－７.７５（ｍ，４Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、５.５６（ｓ，２Ｈ）、３.９４（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０－２.５４（ｍ，６Ｈ）、１.３６－１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.１３－１.２２（ｍ，２Ｈ）、０.７６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例０４７：（３－（４－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニル）－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－２－イル）スルホニルカルバミン酸ブチル
Figure 0007231414000179
中間体０４７ａ：Ｎ－（tert－ブチル）－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－２－スルホンアミド
Figure 0007231414000180
 ５－ブロモ－Ｎ－（tert－ブチル）チオフェン－２－スルホンアミド（１.００ｇ、３.３５ミリモル）、（２－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（０.７６９ｇ、５.０３ミリモル）、２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（５.０３ｍＬ、１０.０６ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.１９４ｇ、０.１６８ミリモル）をトルエン－エタノール（９：１、２０ｍＬ）の混合液中に入れたバイアルを実施例０３９ｂに記載されるように処理した。冷却した後、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて暗褐色のガム体を得た。この材料を１０ｇのシリカゲルに予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ １０－５０％、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）に付して精製し、表記化合物（中間体０４７ａ、１.０５０ｇ、３.２２ミリモル、９６％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２５０分間、Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｏ３Ｓ２として ［Ｍ－Ｈ］－ ｍ／ｚ 計算値：３２５．０７；測定値：３２５.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.２９（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄｄ，Ｊ＝４.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１－７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１－７.１７（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、１.１７（ｓ，９Ｈ）
中間体０４７ｂ：（２－（Ｎ－（tert－ブチル）スルファモイル）－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－３－イル）ボロン酸
Figure 0007231414000181
 中間体０４７ａ（１.０３ｇ、３.１６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を、実施例０３９ｃにて記載されるように、ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン中１.２Ｍ溶液（６.５７ｍＬ、７.８９ミリモル）およびトリイソプロピルボラート（２.１８ｍＬ、９.４７ミリモル）で処理した。得られた混濁した混合物を２Ｍ水性ＨＣｌ（９.９１ｍＬ、１９.８３ミリモル）でクエンチさせ、次にＥｔＯＡｃ－Ｈ２Ｏで分配させ、有機相を分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をＩＳＣＯ（２０－７０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、所望の化合物（中間体０４７ｂ、０.２７５ｇ、０.７４３ミリモル、２４％）を暗赤色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２４８分間、Ｃ１４Ｈ１８ＢＮ２Ｏ５Ｓ２として ［Ｍ－Ｈ］－ ｍ／ｚ 計算値：３６９．１；測定値：３６９.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.６２（ｓ，２Ｈ）、８.２５（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｄｄ，Ｊ＝４.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｓ，１Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝７.６、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、１.１８（ｓ，９Ｈ）
中間体０４７ｃ：Ｎ－（tert－ブチル）－３－（４－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニル）－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－２－スルホンアミド
Figure 0007231414000182
 中間体０４７ｂ（０.０５４ｇ、０.１４５ミリモル）、中間体０４０ａ（０.０５０ｇ、０.１４５ミリモル）、２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０.２２ｍＬ、０.４３６ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０１７ｇ、０.０１５ミリモル）／トルエン－エタノール（９：１、５ｍＬ）を実施例０３９ｂにて記載されるように処理した。その後で揮発物を蒸発させ、その残渣をＤＭＳＯ（４.５ｍＬ）に溶かし、ついでＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）を添加し、該混合物をギ酸（０.１０ｍＬ）で酸性にした。この溶液を０.４５ミクロンのフィルターディスクを通して濾過し、分取性ＬＣ（方法Ｆ、０.１％ＨＣＯ２Ｈを修飾剤として使用）に付して精製し、表記化合物（０.０５４ｇ、０.０９２ミリモル、６３％）を淡黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ５Ｏ３Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５９０．２２５４；測定値：５９０.２２８１
中間体０４７ｄ：３－（４－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニル）－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－２－スルホンアミド
Figure 0007231414000183
 中間体０４７ｃ（０.０５４ｇ、０.０９２ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を、実施例０４０ｃにて記載されるように、アニソール（０.１００ｍＬ、０.９１６ミリモル）およびＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、表記化合物の中間体０４７ｄをＴＦＡ塩として定量的に得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２９０分間、Ｃ２７Ｈ２８Ｎ５Ｏ３Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５３４．２；測定値：５３４.１
実施例０４７：（３－（４－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニル）－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－２－イル）スルホニルカルバミン酸ブチル
中間体０４７ｄ（０.０３０ｇ、０.０４６ミリモル）のピリジン（１ｍＬ）中溶液を、実施例０４０にて記載されるように、トリエチルアミン（０.０４８ｍＬ、０.３４７ミリモル）、４－（ピロリジン－１－イル）ピリジン（０.０２１ｇ、０.１３９ミリモル）およびブチルカルボノクロリダート（０.０１８ｍＬ、０.１３９ミリモル）で処理した。次に反応混合物を蒸発乾固させて固形の残渣を得、それをＤＭＳＯ（１.６ｍＬ）に溶かし、ギ酸（０.１０ｍＬ）で酸性にし、分取性ＬＣ（方法Ｆ、０.１％のＨＣＯ２Ｈを修飾剤として使用）に付して精製し、表記化合物（実施例０４７、０.０１８ｇ、０.０２８ミリモル、６１％）を白色の固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.９２７分間；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｎ５Ｏ５Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：６３４.２１５２；測定値：６３４.２０８８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.３７（ｄｄ，Ｊ＝７.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４７－７.５４（ｍ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５－７.２１（ｍ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１３（ｄｄ，Ｊ＝７.６、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、５.５１（ｓ，２Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，６Ｈ）、１.３２－１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.０８－１.１７（ｍ，２Ｈ）、０.７４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例０４８：（３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－２－イル）スルホニルカルバミン酸ブチル
Figure 0007231414000184
中間体０４８ａ：Ｎ－（tert－ブチル）－３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－２－スルホンアミド
Figure 0007231414000185
 中間体０４７ｂ（０.０５４ｇ、０.１４５ミリモル）、中間体０３９ａ（０.０５０ｇ、０.１４５ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（０.２２ｍＬ、０.４３４ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０１７ｇ、０.０１５ミリモル）のトルエン－エタノール（９：１、５ｍＬ）中混合物を実施例０３９ｃにて記載されるように処理した。次に揮発物を蒸発させ、その残渣をＤＭＳＯ（４.５ｍＬ）に溶かし、次にＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）を加え、該混合物をギ酸（０.１０ｍＬ）で酸性にした。この溶液を０.４５ミクロンのフィルターディスクを通して濾過し、分取性ＬＣ（方法Ｆ、０.１％ＨＣＯ２Ｈを修飾剤として使用）に付して精製し、表記化合物（中間体０４８ａ、０.０６０ｇ、０.１０２ミリモル、７０％）を淡黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ６Ｏ３Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５９１．２２０７；測定値：５９１.２２３０
中間体０４８ｂ：３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－２－スルホンアミド
Figure 0007231414000186
 中間体０４８ａ（０.０６０ｇ、０.１０２ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を、実施例０４０ｃにて記載されるように、アニソール（０.１１１ｍＬ、１.０１６ミリモル）およびＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、表記化合物の中間体０４８ｂをＴＦＡ塩として定量的に得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２５８分間、Ｃ２６Ｈ２７Ｎ６Ｏ３Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５３５．１６；測定値：５３５.１
実施例０４８：（３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－２－イル）スルホニルカルバミン酸ブチル
中間体０４８ｂ（０.０３０ｇ、０.０４６ミリモル）のピリジン（１ｍＬ）中溶液を、実施例０４０にて記載されるように、トリエチルアミン（０.０４８ｍＬ、０.３４７ミリモル）、４－（ピロリジン－１－イル）ピリジン（０.０２１ｇ、０.１３９ミリモル）およびブチルカルボノクロリダート（０.０１８ｍＬ、０.１３９ミリモル）で処理した。次に反応混合物を蒸発乾固させて固形の残渣を得、それをＤＭＳＯ（１.６ｍＬ）に溶かし、ギ酸（０.１０ｍＬ）で酸性にし、分取性ＬＣ（方法Ｆ、０.１％のＨＣＯ２Ｈを修飾剤として使用）に付して精製し、表記化合物（実施例０４８、０.０１７ｇ、０.０２７ミリモル、５８％）を白色の固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.９０７分間；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３５Ｎ６Ｏ５Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６３５.２１０５；測定値：６３５.２０５１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.５４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝７.６、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、５.５６（ｓ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.９２（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，６Ｈ）、１.３４－１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.０９－１.２０（ｍ，２Ｈ）、０.７３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例０４９：（３－（４－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニル）－５－フェニルチオフェン－２－イル）スルホニルカルバミン酸ブチル
Figure 0007231414000187
中間体０４９ａ：Ｎ－（tert－ブチル）－５－フェニルチオフェン－２－スルホンアミド
Figure 0007231414000188
 ５－ブロモ－Ｎ－（tert－ブチル）チオフェン－２－スルホンアミド（１.００ｇ、３.３５ミリモル）、フェニルボロン酸（０.８２５ｇ、５.０３ミリモル）、２Ｍ水性 Ｎａ２ＣＯ３（５.０３ｍＬ、１０.０６ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.１９４ｇ、０.１６８ミリモル）のトルエン－エタノール混合液（９：１、２０ｍＬ）を入れたバイアルを実施例３９ｂに記載されるように処理した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて暗褐色のガム体を得た。この材料を１０ｇのシリカゲルに予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ １０－４０％、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）に付して精製し、表記化合物（中間体０４９ａ、０.９７７ｇ、３.３１ミリモル、９９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２８０分間、Ｃ１４Ｈ１６ＮＯ２Ｓ２として ［Ｍ－Ｈ］－ ｍ／ｚ 計算値：２９４．０６；測定値：２９４.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.６９－７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.５４－７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５１－７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.４３－７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.３７－７.４３（ｍ，１Ｈ）、１.１９（ｓ，９Ｈ）
中間体０４９ｂ：（２－（Ｎ－（tert－ブチル）スルファモイル）－５－フェニルチオフェン－３－イル）ボロン酸
Figure 0007231414000189
 中間体０４９ａ（０.９５０ｇ、３.２２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を、実施例０３９ｃにて記載されるように、ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン中１.２Ｍ溶液（６.７０ｍＬ、８.０４ミリモル）およびトリイソプロピルボラート（２.２３ｍＬ、９.６５ミリモル）で処理した。得られた混濁した混合物を２Ｍ水性ＨＣｌ（９.９１ｍＬ、１９.８３ミリモル）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ－Ｈ２Ｏで分配させ、有機相を分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。その残渣をＩＳＣＯ（２０－６０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、表記化合物（中間体０４９ｂ、０.６８１ｇ、２.００７ミリモル、６２％）淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２８１分間、Ｃ１４Ｈ１７ＢＮＯ４Ｓ２として ［Ｍ－Ｈ］－ ｍ／ｚ 計算値：３３８．０７；測定値：３３８.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.６２（ｓ，２Ｈ）、７.６７－７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.４２－７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.３３－７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、１.２０（ｓ，９Ｈ）
中間体０４９ｃ：Ｎ－（tert－ブチル）－３－（４－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニル）－５－フェニルチオフェン－２－スルホンアミド
Figure 0007231414000190
 中間体０４９ｂ（０.０４９ｇ、０.１４５ミリモル）、中間体０４０ａ（０.０５０ｇ、０.１４５ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（０.２２ｍＬ、０.４３６ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０１７ｇ、０.０１５ミリモル）のトルエン－エタノール（９：１、５ｍＬ）中混合物を実施例０３９ｂにて記載されるように処理した。次に揮発物を蒸発させ、その残渣をＤＭＳＯ（４.５ｍＬ）に溶かし、次にＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）を添加し、該混合物をギ酸（０.１０ｍＬ）で酸性にした。この溶液を０.４５ミクロンのフィルターディスクを通して濾過し、分取性ＬＣ（方法Ｆ、０.１％ＨＣＯ２Ｈを修飾剤として使用）に付して精製し、表記化合物（中間体０４９ｃ、０.０５９ｇ、０.１０６ミリモル、７３％）を淡黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３５Ｎ４Ｏ２Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５５９．２１９６；測定値：５５９.２２２７
中間体０４９ｄ：３－（４－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニル）－５－フェニルチオフェン－２－スルホンアミド
Figure 0007231414000191
 中間体０４９ｃ（０.０５９ｇ、０.１０６ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を、実施例０４０ｃにて記載されるように、アニソール（０.１１５ｍＬ、１.０５６ミリモル）およびＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、表記化合物の中間体０４９ｄをＴＦＡ塩として定量的に得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３２３分間、Ｃ２７Ｈ２７Ｎ４Ｏ２Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５０３．１６；測定値：５０３.１
実施例０４９：（３－（４－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニル）－５－フェニルチオフェン－２－イル）スルホニルカルバミン酸ブチル
中間体０４９ｄ（０.０３０ｇ、０.０４９ミリモル）のピリジン（１ｍＬ）中溶液を、実施例０４０にて記載されるように、トリエチルアミン（０.０５１ｍＬ、０.３６５ミリモル）、４－（ピロリジン－１－イル）ピリジン（０.０２２ｇ、０.１４６ミリモル）およびブチルカルボノクロリダート（０.０１９ｍＬ、０.１４６ミリモル）で処理した。その後で反応混合物を蒸発乾固させて固形の残渣を得、それをＤＭＳＯ（１.６ｍＬ）に溶かし、ギ酸（０.１０ｍＬ）で酸性にし、分取性ＬＣ（方法Ｆ、０.１％のＨＣＯ２Ｈを修飾剤として使用）に付して精製し、表記化合物（実施例０４９、０.０２３ｇ、０.０３８ミリモル、７８％）を白色の固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.９６７分間；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３２Ｈ３５Ｎ４Ｏ４Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：６０３.２０９４；測定値：６０３.２０５２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.７２－７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.５０－７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.３８－７.４９（ｍ，４Ｈ）、７.１５－７.２１（ｍ，２Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、５.５１（ｓ，２Ｈ）、３.９１（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，６Ｈ）、１.３２－１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.０９－１.１６（ｍ，２Ｈ）、０.７５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例０５０：（３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－フェニルチオフェン－２－イル）スルホニルカルバミン酸ブチル
Figure 0007231414000192
中間体０５０ａ：Ｎ－（tert－ブチル）－３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－フェニルチオフェン－２－スルホンアミド
Figure 0007231414000193
 中間体０４９ｂ（０.０４９ｇ、０.１４５ミリモル）、中間体０３９ａ（０.０５０ｇ、０.１４５ミリモル）、２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０.２２ｍＬ、０.４３４ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０１７ｇ、０.０１４ミリモル）をトルエン－エタノール（９：１、５ｍＬ）中にて実施例０３９ｂにて記載されるように処理した。次に揮発物を蒸発させ、その残渣をＤＭＳＯ（４.５ｍＬ）に溶かし、次にＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）を加え、該混合物をギ酸（０.１０ｍＬ）で酸性にした。この溶液を０.４５ミクロンのフィルターディスクを通して濾過し、分取性ＬＣ（方法Ｆ、０.１％ＨＣＯ２Ｈを修飾剤として使用）に付して精製し、表記化合物（実施例０５０ａ、０.０７２ｇ、０.１２９ミリモル、８９％）を淡黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ５Ｏ２Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５６０．２１４８；測定値：５６０.２１６８
中間体０５０ｂ：３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－フェニルチオフェン－２－スルホンアミド
Figure 0007231414000194
 中間体０５０ａ（０.０７２ｇ、０.１２９ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を、実施例０４０ｃにて記載されるように、アニソール（０.１４１ｍＬ、１.２８６ミリモル）およびＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、表記化合物の実施例０５０ｂを２ＴＦＡ塩として定量的に得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２８８分間、Ｃ２６Ｈ２６Ｎ５Ｏ２Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５０４．１５；測定値：５０４.０
実施例０５０：（３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－フェニルチオフェン－２－イル）スルホニルカルバミン酸ブチル
中間体０５０ｂ（０.０３０ｇ、０.０４９ミリモル）のピリジン（１ｍＬ）中溶液を、実施例０４０にて記載されるように、トリエチルアミン（０.０５１ｍＬ、０.３６４ミリモル）、４－（ピロリジン－１－イル）ピリジン（０.０２２ｇ、０.１４６ミリモル）およびブチルカルボノクロリダート（０.０１９ｍＬ、０.１４６ミリモル）で処理した。反応混合物をその後で蒸発乾固させて固形の残渣を得、それをＤＭＳＯ（１.６ｍＬ）に溶かし、ギ酸（０.１０ｍＬ）で酸性にし、分取性ＬＣ（方法Ｆ、０.１％のＨＣＯ２Ｈを修飾剤として使用）に付して精製し、表記化合物（実施例０５０、０.０２２ｇ、０.０３６ミリモル、７５％）を白色の固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.９３０分間；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｎ５Ｏ４Ｓ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：６０４.２０４７；測定値：６０４.２０８２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.５４（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２－７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.７３－７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７－７.５１（ｍ，４Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、５.５６（ｓ，２Ｈ）、３.９３（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５１（２s、６Ｈ）、１.３４－１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.７４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例０５１：３－（（５’－（３,３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000195
 第２世代ＲｕＰｈｏｓ触媒前駆体（４.７８ｍｇ、６.１６マイクロモル）を入れたバイアルに、中間体００１ｊ（３０ｍｇ、０.０４１ミリモル）およびナトリウムtert－ブトキシド（１５.７８ｍｇ、０.１６４ミリモル）を添加した。次にＴＨＦ（１ｍＬ）を、つづいて３,３－ジフルオロピロリジン・ＨＣｌ（１７.６８ｍｇ、０.１２３ミリモル）を加えた。その反応バイアルを密封し、６５℃で１.５時間加熱した。次に該粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過し、褐色の残渣に濃縮させた。この粗中間体を再びＤＣＭ（２ｍＬ）で処理し、トリエチルシラン（０.０３２ｍＬ、０.１９８ミリモル）に、つづいてＴＦＡ（０.０９２ｍＬ、１.１８９ミリモル）に供した。室温で１０分間攪拌した後、該反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに再び溶かし、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１５－５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで３分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、７.２ｍｇ（０.０１３ミリモル、収率３４％）の表記化合物である実施例０５１を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.７６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５.０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.４３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｓ，１Ｈ）、５.４３（ｓ，２Ｈ）、３.７５（ｔ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.５３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，６Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
下記の表に列挙される化合物は、実施例００１を製造するのに使用されるのと同じ方法を用いて、合成された。
Figure 0007231414000196
実施例０５５：２－ブチル－３－（（４’’－メチル－６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000197
中間体０５５ａ：４’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－クロロ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000198
 中間体００１ｄ（１ｇ、２.５６ミリモル）、４－ブロモ－２－ヨードベンゾニトリル（０.９４４ｇ、３.０７ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（０.２０９ｇ、０.２５６ミリモル）をトルエン（２０.４ｍＬ）、エタノール（５.１１ｍＬ）、およびリン酸三カリウム（水性２Ｍ、２.５６ｍＬ、５.１１ミリモル）に溶かし、該反応物をＮ２を通気することで１５分間脱気処理に付した。反応物を密封し、１００℃で１８時間加熱した。反応物を外界温度にまで冷却し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ついでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、２９分間でヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体０５５ａ（０.６４９ｇ、１.４９ミリモル、５７％）を黄褐色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６６（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４－７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.５１－７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.５５（ｓ，２Ｈ）、２.８４（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体０５５ｂ：４’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－クロロ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000199
 中間体０５５ａ（０.６４９ｇ、１.４６ミリモル）をトルエン（１４.６ｍＬ）に溶かした。酸化ジブチルスズ（０.３６３ｇ、１.４６ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（１.９４ｍＬ、１４.６ミリモル）を添加し、反応物を圧力バイアルにおいて密封し、１００℃で１８時間加熱した。反応物を外界温度にまで冷却し、ＥｔＯＡｃでエルレンマイヤーに希釈した。ＣＡＮ（９.６０ｇ、１７.５ミリモル）の１０％水溶液を、泡立ちが緩くなるように、ゆっくりと添加した。反応物のアリコートをＦｅＣｌ３の０.０２Ｍ水溶液に添加し、アジドが完全に消費されたことを確認した（赤色でない）。層を分離し、有機層をさらに飽和ＮＨ４Ｃｌで、ついでブラインで２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、１９分間でＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨの勾配とする）に付して精製し、中間体０５５ｂ（０.５８０ｇ、１.１９ミリモル、８１％）を黄褐色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.７６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１－７.０４（ｍ，２Ｈ）、７.０３－６.９７（ｍ，２Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.４４（ｓ，２Ｈ）、３.４８（ｓ，１Ｈ）、２.７１（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、１.１７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
中間体０５５ｃ：４’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－クロロ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000200
 中間体０５５ｂ（５８０ｍｇ、１.１９ミリモル）、ＴＥＡ（２１５μＬ、１.５４ミリモル）および塩化トリチル（３８１ｍｇ、１.３７ミリモル）をＤＣＭ（５.９４ｍＬ）に溶かした。１時間後、反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４で、ついでブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、２９分間でヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体０５５ｃ（７０７ｍｇ、０.９７ミリモル、８１％）を透明な油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝１.０７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７３１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７－７.３２（ｍ，４Ｈ）、７.２８－７.２５（ｍ，５Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.９６－６.８７（ｍ，９Ｈ）、５.３８（ｓ，２Ｈ）、２.７４－２.６６（ｍ，５Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、１.３１－１.２５（ｍ，３Ｈ）
中間体０５５ｄ：４’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－クロロ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000201
 中間体０５５ｃ（１.４６ｇ、２.００ミリモル）、ビスピナコラトジボロン（７６０ｍｇ、２.９９ミリモル）、およびＫＯＡｃ（４９２ｍｇ、４.９９ミリモル）を１,４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かし、Ａｒを通気することで５分間脱気処理に付した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１３０ｍｇ、０.１５９ミリモル）を添加し、該反応物をさらに１０分間脱気処理に付した。該反応物を１３０℃でマイクロ波にて６０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで、ついでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、２９分間でヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体０５５ｄ（１.０３ｇ、１.３２ミリモル、６６％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝１.１１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７７８.７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９７（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.３８－７.３１（ｍ，４Ｈ）、７.３０－７.２２（ｍ，４Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，８Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、５.３７（ｓ，２Ｈ）、２.７４－２.６５（ｍ，５Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、１.３３－１.２４（ｍ，１５Ｈ）
実施例０５５
中間体０５５ｄを３－ブロモチオフェンと、実施例１２２と同様の方法にて反応させ、実施例０５５を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ１） ＲＴ＝１.４１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９２.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.６５－７.５９（ｍ，３Ｈ）、７.１２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、５.４４（ｓ，２Ｈ）、２.７９（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.５３（ｄ，Ｊ＝１８.６Ｈｚ，６Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
下記の表に列挙される化合物は、実施例０５５を製造するのに使用されるのと同じ方法を用いて、合成された。
Figure 0007231414000202
Figure 0007231414000203
実施例０６２：２－エチル－３－（（５’－（４－メトキシピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000204
中間体０６２ａ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000205
中間体０５５ａ（２.１８ｇ、４.９０ミリモル）、ビスピナコラトジボロン（２.４９ｇ、９.８０ミリモル）、Ｘ－ＰＨＯＳ（０.２３４ｇ、０.４９０ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.４４９ｇ、０.４９０ミリモル）、およびＫＯＡｃ（２.４０ｇ、２４.５ミリモル）を１,４－ジオキサン（４９.０ｍＬ）に溶かした。反応物を１０５℃で加熱した。１時間後、該反応物を外界温度にまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、１９分間でヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体０６２ａ（１.４９ｇ、２.４１ミリモル、６２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.５５（ｓ，２Ｈ）、２.８５（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、１.３９－１.３３（ｍ，１５Ｈ）
中間体０６２ｂ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（４－メトキシピリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000206
 中間体０６２ａ（５０ｍｇ、０.１０２ミリモル）、２－ブロモ－４－メトキシピリジン（５７.３ｍｇ、０.３０５ミリモル）、および第２世代ＸＰＨＯＳ触媒前駆体（７.９９ｍｇ、１０.２マイクロモル）をトルエン（１.６２ｍＬ）、エタノール（４０６μＬ）、およびリン酸三カリウム（水性２Ｍ、１０２μＬ、０.２０３ミリモル）に溶かした。反応物を１００℃で加熱した。２時間後、該反応物を外界温度にまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲルカラム、１９分間でヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体０６２ｂ（１７.７ｍｇ、０.０３７ミリモル、３７％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.６８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７４.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例０６２
中間体０６２ｂ（１７.７ｍｇ、０.０３８ミリモル）、酸化ジブチルスズ（１８.９ｍｇ、０.０７６ミリモル）、およびＴＭＳ－Ｎ３（２５.２μＬ、０.１９０ミリモル）をトルエン（７６０μＬ）に溶かし、１００℃で１８時間加熱した。反応物を外界温度にまで冷却し、ついでＭｅＯＨで希釈し、真空下で濃縮させた。その粗材料を以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：１９分間にわたって１０－５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製し、実施例０６２（６.４ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.６２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.９７（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.４６（ｓ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、２.７９（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.５９－２.４８（ｍ，６Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
下記の表に列挙される化合物は、実施例６２を製造するのに使用されるのと同じ方法を用いて、合成された。
Figure 0007231414000207
Figure 0007231414000208
実施例０６９：２－（（４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－イル）オキシ）酢酸
Figure 0007231414000209
中間体０６９ａ：２－（（３－ブロモ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）酢酸メチル
Figure 0007231414000210
 ３－ブロモ［１,１’－ビフェニル］－４－オール（１００ｍｇ、０.４０１ミリモル）のＤＭＦ（２.０１ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１.２０ミリモル）を、つづいてブロモ酢酸メチル（４１.８μＬ、０.４４２ミリモル）を添加した。反応物を室温で激しく攪拌した。３０分間後、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、１０％ＬｉＣｌ（水溶液）で洗浄した。該有機相をＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させて中間体０６９ａ（１１７ｍｇ、０.３６４ミリモル、収率９１％）を白色の非晶質固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４－７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４－７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３６－７.３０（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）
実施例０６９：
中間体００１ｄ（４０ｍｇ、０.１０２ミリモル）および中間体０６９ａ（３６.１ｍｇ、０.１１２ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、リン酸三カリウム（２Ｍ水溶液、１０２μＬ、０.２０４ミリモル）を、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７.４８ｍｇ、１０.２マイクロモル）を添加した。得られた混合物をＮ２で２分間スパージに供し、その後で密封し、マイクロ波にて１２０℃で４５分間加熱した。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４／セライトの混合物を通して濾過した。濾液を濃縮し、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液、１.０２ｍＬ、１.０２ミリモル）の２：１混合液に溶かし、６５℃で加熱した。３０分間後、該反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を真空下にて濃縮し、以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０.１％ＴＦＡ；勾配：２７分間にわたって３０－７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで３分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製した。該材料を以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２５分間にわたって２５－５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して再度精製し、実施例６９（１１ｍｇ、０.０２１ミリモル、２１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６４（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，４Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.４２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５－７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、５.５１（ｓ，２Ｈ）、４.６８（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.８５（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５２（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.５１（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.２９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例０７０：３－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２’’,３’’,４’’,５’’－テトラヒドロ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000211
 ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２.００ｍｇ、２.７４マイクロモル）およびシクロヘキサ－１－エン－１－イルボロン酸（６.９０ｍｇ、０.０５５ミリモル）含有のマイクロ波用バイアルに、中間体０５５ｃ（２０ｍｇ、０.０２７ミリモル）のトルエン（１ｍＬ）中溶液を、つづいてエタノール（２５０μＬ）およびリン酸三カリウム（水性２Ｍ、３４.２μＬ、０.０６８ミリモル）を添加した。Ｎ２を反応混合物を通して５分間スパージさせ、その後で該バイアルを密封し、マイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。次に該溶液をセライト／ＭｇＳＯ４のパッドを通して濾過し、次に真空下で濃縮させた。その粗残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、トリエチルシラン（２１.９μＬ、０.１３７ミリモル）を、つづいてＴＦＡ（６３.３μＬ、０.８２１ミリモル）を添加した。５分後、反応混合物を真空下で濃縮し、以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって２０－６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製し、実施例０７０（４.９ｍｇ、０.０１０ミリモル、３７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９０.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６１－７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１０－６.９９（ｍ，４Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、６.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.４５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.７７（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，６Ｈ）、２.４１（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.１９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.７３（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.６１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.２３（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ
実施例０７１：３－（（５’－シクロヘキシル－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000212
中間体７１ａ：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（６’－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２’’,３’’,４’’,５’’－テトラヒドロ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000213
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３.００ｍｇ、４.１１マイクロモル）およびシクロヘキサ－１－エン－１－イルボロン酸（１０.３４ｍｇ、０.０８２ミリモル）含有のマイクロ波用バイアルに、中間体５５ｃ（３０ｍｇ、０.０４１ミリモル）のトルエン（１ｍＬ）中溶液を、つづいてエタノール（２５０μＬ）およびリン酸三カリウム（水性２Ｍ、５１.３μＬ、０.１０３ミリモル）を添加した。Ｎ２を反応混合物を通して５分間スパージさせ、その後で該バイアルを密封し、マイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。次に該溶液をセライト／ＭｇＳＯ４のパッドを通して濾過し、その後で真空下で濃縮させた。この粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体７１ａ（２５ｍｇ、０.０３４ミリモル、収率８３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝１.２２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７３２.３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７１：
中間体７１ａ（２５ｍｇ、０.０３４ミリモル）を含有するフラスコに、ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。パラジウム／炭素（デグサ（Degussa）、３.６３ｍｇ、３.４２マイクロモル）を添加し、その得られた懸濁液を水素でスパージさせた。反応混合物を水素のバルーン圧の下で激しく攪拌した。６時間後、エタノール（１ｍＬ）を添加した。１８時間後、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。得られた溶液を真空下で濃縮し、次にＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした。トリエチルシラン（０.０２７ｍＬ、０.１７１ミリモル）を、つづいてＴＦＡ（０.０７９ｍＬ、１.０２ミリモル）を添加した。５分後、該反応混合物を真空下で濃縮し、以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１０－８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製し、実施例７１（５.７ｍｇ、０.０１２ミリモル、３４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９２.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.５３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｓ，４Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、５.４４（ｓ，２Ｈ）、２.７６（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，６Ｈ）、１.８１（ｔ，Ｊ＝１４.９Ｈｚ，４Ｈ）、１.７０（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.５５－１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｑ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.２４（ｍ，４Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例７２：３－（４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－チオン
Figure 0007231414000214
中間体７２ａ：４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル
Figure 0007231414000215
 中間体００１ｄ（１２０ｍｇ、０.３０７ミリモル）および３－ブロモ－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル（１０３ｍｇ、０.３９９ミリモル）の１,４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、リン酸三カリウム（２Ｍ水性、０.４６０ｍＬ、０.９２０ミリモル）を、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２.４ｍｇ、０.０３１ミリモル）を添加した。得られた混合物をＮ２で２分間スパージに供し、その後で密封し、マイクロ波にて１２０℃で４５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。該濾液を真空下で濃縮した。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲルカラム、３０分間でヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体７２ａ（１３０ｍｇ、０.２９４ミリモル、９６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９－７.５８（ｍ，４Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.５０－７.３９（ｍ，３Ｈ）、７.２８－７.２２（ｍ，２Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、５.５４（ｓ，２Ｈ）、２.８４（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、１.３７－１.３１（ｍ，３Ｈ）
中間体７２ｂ：（Ｚ）－４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－Ｎ’－ヒドロキシ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボキシイミダミド
Figure 0007231414000216
 ヒドロキシルアミン・塩酸塩（５６.５ｍｇ、０.８１３ミリモル）および水酸化カリウム（３８.０ｍｇ、０.６７８ミリモル）を含有するバイアルに、エタノール（６７８μＬ）を添加した。該混合物を１５分間激しく攪拌し、次にその懸濁液を、中間体７２ａ（３０ｍｇ、０.０６８ミリモル）のそれ自らのエタノール（６７８μＬ）溶液を含有するバイアルに直接添加した。該バイアルを密封し、８５℃で加熱した。１６時間加熱した後、さらに５当量のヒドロキシルアミン（２４ｍｇ）を添加し、加熱をさらに４時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。有機相を真空下で濃縮し、中間体７２ｂ（１５ｍｇ、０.０３２ミリモル）をその後の反応において直接用いた。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.７２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７２：
中間体７２ｂ（１５ｍｇ、０.０３２ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（０.０２４ｍＬ、０.１５８ミリモル）を、つづいて１,１’－チオカルボニルジイミダゾール（２８.１ｍｇ、０.１５８ミリモル）を添加した。５分後、該反応混合物を２、３滴のＨ２Ｏでクエンチさせ、濾過し、以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって２０－６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで３分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製し、実施例７２（７.８ｍｇ、０.０１５ミリモル、４６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８０－７.５８（ｍ，４Ｈ）、７.５５－７.３５（ｍ，３Ｈ）、７.３３－６.９２（ｍ，６Ｈ）、５.５０（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.８２（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，６Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例７３：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５’－（テトラヒドロフラン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000217
中間体７３ａ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000218
 中間体５５ａ（１００ｍｇ、０.２２５ミリモル）、テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（７８ｍｇ、０.６７４ミリモル）、［ＩＲ（ＤＦＣＦ３ＰＰＹ）２（ＢＰＹ）］ＰＦ６（２.２７ｍｇ、２.２４マイクロモル）、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル複合体（９.８７ｍｇ、０.０４５ミリモル）、４,４’－ジ－tert－ブチル－２,２’－ジピリジル（１８.１ｍｇ、０.０６７ミリモル）、および炭酸セシウム（２１９ｍｇ、０.６７４ミリモル）をＤＭＦ（４.４９ｍＬ）に溶かした。該反応物をＮ２を２０分間通気することにより脱気処理に付し、ついで３４Ｗ ブルーＬＥＤランプを照射した。１８時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、１９分間でＤＣＭ中０～１００％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製し、中間体７３ａ（４２.３ｍｇ、０.０９７ミリモル、４３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３７.７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.５５（ｓ，２Ｈ）、４.９７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３－４.０５（ｍ，Ｊ＝１９.５、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５－３.９５（ｍ，１Ｈ）、２.９０－２.７９（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６５－２.６１（ｍ，３Ｈ）、２.４５－２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.１２－１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.７９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１２.２、７.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２－１.３４（ｍ，３Ｈ）
中間体７３ｂ＆中間体７３ｃ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000219
 中間体７３ａ（４２.３ｍｇ、０.０９７ミリモル）をキラルＳＦＣ（Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ－０１、２１x２５０ｍｍ、５ミクロンカラム；２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２の移動相；４５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃）に付して分離し、２本のピークを得、その最初に溶出するピークは、透明なガラス状固体としての中間体７３ｂ（９.２ｍｇ、０.０２１ミリモル、２２％）であった。次に溶出する異性体は、透明なガラス状固体としての中間体７３ｃ（１１.６ｍｇ、０.０２７ミリモル、２７％）であった。
実施例７３：
中間体７３ｂ（９ｍｇ、０.０２１ミリモル）を、実施例６２と同様の方法にて、酸化ジブチルスズ（５.１ｍｇ、０.０２１ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（２７.４μＬ、０.２０６ミリモル）と反応させ、実施例７３（１.７ｍｇ、０.００３４ミリモル、１７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.７３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８０.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，４Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、５.４３（ｓ，２Ｈ）、４.９０（ｂｒｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.７５（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，６Ｈ）、２.３５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１２.２、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.００－１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.７９－１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.２８－１.１３（ｍ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例７４：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５’－（テトラヒドロフラン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000220
 中間体７３ｃ（９ｍｇ、０.０２１ミリモル）を、実施例６２と同様の方法にて、酸化ジブチルスズ（６.３ｍｇ、０.０２５ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（３３.４μＬ、０.２５２ミリモル）と反応させて実施例７４（５.９ｍｇ、０.０１２ミリモル、４７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.７３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８０.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，４Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、５.４３（ｓ，２Ｈ）、４.９０（ｂｒｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.７５（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，６Ｈ）、２.３５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１２.２、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.００－１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.７９－１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.２８－１.１３（ｍ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例７５：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５’－（ピペリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000221
中間体７５ａ：２－（６－シアノ－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸tert－ブチル
Figure 0007231414000222
 中間体５５ａ（１５０ｍｇ、０.３３７ミリモル）を、中間体７３ａと同様の方法にて、Ｂｏｃ－Ｌ－ピペコリン酸（２３２ｍｇ、１.０１ミリモル）と反応させ、中間体７５ａ（１９５.２ｍｇ、０.３５５ミリモル）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５０.８（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７５ｂ＆中間体７５ｃ：２－（６－シアノ－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸tert－ブチル
Figure 0007231414000223
 中間体７５ａ（３１７.４ｍｇ、０.５７７ミリモル）をキラルＳＦＣ（Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ－０１、３０x２５０ｍｍ、５ミクロンカラム；３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ２の移動相；８５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃）に付して分離し、２本のピークを得、その最初に溶出するピークは、透明なガラス状固体としての中間体７５ｂ（７２.４ｍｇ、０.１３２ミリモル、２３％）であった。次に溶出する異性体は、透明なガラス状固体としての中間体７５ｃ（８０.２ｍｇ、０.１４６ミリモル、２５％）であった。両エナンチオマーについての分析データ：ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５０.８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３－７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.５５（ｓ，２Ｈ）、５.４５（ｂｒｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｂｒｄ，Ｊ＝１４.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.８６（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.７７（ｔｄ，Ｊ＝１２.９、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.０２－１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.７０－１.６０（ｍ，４Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体７５ｄ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（ピペリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル・２ＴＦＡ
Figure 0007231414000224
 中間体７５ｂ（７０ｍｇ、０.１２７ミリモル）をＤＣＭ（１.２７ｍＬ）およびＴＦＡ（９８μＬ、１.２７ミリモル）に溶かした。１８時間後、該反応物を真空下で濃縮し、中間体７５ｄを得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.６１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５０.４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７５：
中間体７５ｄ（１０ｍｇ、０.０２２ミリモル）を、実施例６２と同様の方法にて、酸化ジブチルスズ（５.５ｍｇ、０.０２２ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（２９.５μＬ、０.２２２ミリモル）と反応させ、実施例７５（３.６ｍｇ、０.００７ミリモル、３２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.５７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.０６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.００－６.９１（ｍ，３Ｈ）、５.４３（ｓ，２Ｈ）、４.１８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.０５－２.９５（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，６Ｈ）、１.９７（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９－１.７４（ｍ，３Ｈ）、１.７０－１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な２個のプロトンは観察されなかった）
実施例７６：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５’－（ピペリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000225
中間体７６ａ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（ピペリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル・２ＴＦＡ
Figure 0007231414000226
 中間体７５ｃ（８０ｍｇ、０.１４６ミリモル）を、中間体７５ｄと同様の方法にて反応させ、中間体７６ａを得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.６１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５０.４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７６：
中間体７６ａ（１０ｍｇ、０.０２２ミリモル）を、実施例６２と同様の方法にて、酸化ジブチルスズ（５.５ｍｇ、０.０２２ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（２９.５μＬ、０.２２２ミリモル）と反応させ、実施例７６（３.６ｍｇ、０.００７ミリモル、３２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.５７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.５９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９－７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.０７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.９９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.４２（ｓ，２Ｈ）、３.５８－３.２７（ｍ，３Ｈ）、２.７７（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）、２.５５（ｓ，６Ｈ）、２.０９－１.６０（ｍ，６Ｈ）、１.２４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例７７：３－（（５’－（３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－５－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000227
中間体７７ａ：２－（６－シアノ－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸tert－ブチル
Figure 0007231414000228
 中間体５５ａ（１５０ｍｇ、０.３３７ミリモル）を、中間体７３ａと同様な方法にて、１－（tert－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボン酸（２１７ｍｇ、１.０１ミリモル）と反応させ、中間体７７ａ（６６.３ｍｇ、０.１２４ミリモル）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３６.８（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７７ｂ：２－（６－シアノ－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸tert－ブチル
Figure 0007231414000229
 中間体７７ａ（２８９.３ｍｇ、０.５４１ミリモル）をキラルＳＦＣ（Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ－０１、３０x２５０ｍｍ、５ミクロンカラム；３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ２の移動相；８５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃）に付して分離し、２本のピークを得、その最初に溶出するピークは、透明なガラス状固体としての中間体７７ｂ（１２２.１ｍｇ、０.２２８ミリモル、４２％）であった。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３６.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１－７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.２８－７.２３（ｍ，４Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.５５（ｓ，２Ｈ）、５.０３－４.７７（ｍ，１Ｈ）、３.７２－３.５４（ｍ，２Ｈ）、２.８５（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、２.４４－２.３４（ｍ，１Ｈ）、１.９７－１.７８（ｍ，３Ｈ）、１.５８（ｓ，９Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体７７ｃ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（ピロリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル・２ＴＦＡ
Figure 0007231414000230
 中間体７７ｂ（１１０ｍｇ、０.２０５ミリモル）を中間体７５ｄと同様の方法にて反応させ、中間体７７ｃを得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.５９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３６.３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７７：
中間体７７ｂ（１３ｍｇ、０.０３０ミリモル）を、実施例６２と同様の方法にて、同時に部分酸化を伴って、酸化ジブチルスズ（７.４ｍｇ、０.０３０ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（３９.６μＬ、０.２９８ミリモル）と反応させ、実施例７７（３.７ｍｇ、０.００８ミリモル、２６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ１） ＲＴ＝１.２０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３－６.９９（ｍ，４Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｓ，２Ｈ）、４.０４－３.９３（ｍ，２Ｈ）、２.９８（ｂｒｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７７（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，６Ｈ）、２.０３－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｂｒｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例７８：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000231
中間体７８ａ：５－（３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000232
 中間体０５５ａ（２１５ｍｇ、０.５３６ミリモル）、２－（３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン（３３８ｍｇ、１.６１ミリモル）、および第２世代ＸＰＨＯＳ触媒前駆体（４２.２ｍｇ、０.０５４ミリモル）をトルエン（４.２９ｍＬ）、エタノール（１.０７ｍＬ）およびリン酸三カリウム（５３６μＬ、１.０７ミリモル）に溶かした。その反応物をＮ２で１０分間脱気処理に付し、１００℃で加熱した。３時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト／Ｎａ２ＳＯ４を通して濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、１９分間でヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体７８ａ（１８２.８ｍｇ、０.４０８ミリモル、７６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７５－７.５７（ｍ，３Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.６２－５.５０（ｍ，３Ｈ）、４.２５－４.１５（ｍ，２Ｈ）、２.８６（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、２.３２－２.２３（ｍ，２Ｈ）、２.００－１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体７８ｂ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000233
 中間体７８ａ（１８０ｍｇ、０.４０１ミリモル）およびパラジウム／炭素（４２.７ｍｇ、０.０４０ミリモル）をＭｅＯＨ（８.０３μＬ）に溶かした。反応物を水素（０.８０９ｍｇ、０.４０１ミリモル）でパージした。１時間後、該反応物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮し、中間体７８ｂ（１８０.３ｍｇ、０.４００ミリモル、１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５１.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５－７.４６（ｍ，３Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、５.５６（ｓ，２Ｈ）、４.４６－４.３７（ｍ，１Ｈ）、４.２２－４.１３（ｍ，１Ｈ）、３.６８－３.５８（ｍ，１Ｈ）、２.９４－２.８４（ｍ，２Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、１.９８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝４.１、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.７５－１.６４（ｍ，４Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体７８ｃ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000234
 中間体７８ｂ（１８０ｍｇ、０.３９９ミリモル）をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、２１x２５０ｍｍ、５ミクロンカラム；２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２の移動相；４５ｍＬ／分、１２０バール、４０℃）に付して分離し、２本のピークを得、その最初に溶出するピークは、中間体７８ｃ（６５.９ｍｇ、０.１４６ミリモル、３７％）であった。
実施例７８：
中間体７８ｃ（６５.９ｍｇ、０.１４６ミリモル）を、実施例６２と同様の方法にて、酸化ジブチルスズ（７２.８ｍｇ、０.２９３ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（９７μＬ、０.７３１ミリモル）と反応させ、実施例７８（６３.７ｍｇ、０.１２９ミリモル、８５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９４.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.５９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｓ，４Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｓ，２Ｈ）、４.４５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７（ｂｒｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７８－２.７３（ｍ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，６Ｈ）、１.９３－１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.５６（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.５０－１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.２１（ｂｒｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例７９：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000235
 実施例７９は実施例７８と同様の方法にて製造された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.７５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.５２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｓ，１Ｈ）、７.０９－７.０４（ｍ，２Ｈ）、７.０３－６.９８（ｍ，２Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.４３（ｓ，２Ｈ）、３.９２－３.８３（ｍ，２Ｈ）、３.４２（ｂｒｔ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７（ｂｒｔ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.７８（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５８－２.４９（ｍ，６Ｈ）、１.９９（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８５－１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.６７（ｂｒｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，４Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例８０：３－（（５’－シクロペンチル－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000236
中間体８０ａ：５－シクロペンチル－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000237
 中間体５５ａ（５０ｍｇ、０.１１２ミリモル）、ブロモシクロペンタン（１８.８μＬ、０.１６８ミリモル）、［ＩＲ（ＤＦＣＦ３ＰＰＹ）２（ＢＰＹ）］ＰＦ６（１.１３ｍｇ、１.１２マイクロモル）、トリス（トリメチルシリル）シラン（３４.６μＬ、０.１１２ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（２３.８ｍｇ、０.２２５ミリモル）、塩化ニッケル－ジメトキシエタンアダクト（２.４７ｍｇ、０.０１１ミリモル）、および４,４’－ジ－tert－ブチル－２,２’－ジピリジル（３.０１ｍｇ、０.０１１ミリモル）をＤＭＥ（２.２４ｍＬ）に溶かした。該溶液をＮ２で１０分間脱気処理に付した。次に該混合物を密封し、３４Ｗ ブルーＬＥＤランプで照射した。１８時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、１７分間でＤＣＭ中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体８０ａ（５８.６ｍｇ、０.１３５ミリモル）を得、それは脱ブロモ生成物で汚染されており、その後の反応にて直に使用された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８０：
中間体８０ａ（５８.６ｍｇ、０.１３５ミリモル）を、実施例６２と同様の方法にて、酸化ジブチルスズ（６７.１ｍｇ、０.２７０ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（８９μＬ、０.６７４ミリモル）と反応させ、実施例８０（８.８ｍｇ、０.０１８ミリモル、１３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６２－７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０５（ｂｒｓ，４Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｓ，２Ｈ）、３.０９（ｂｒｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６（ｂｒｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.６２－２.４８（ｍ，６Ｈ）、２.０６（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.７８（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.７１－１.５５（ｍ，４Ｈ）、１.２２（ｂｒｓ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例８１：３－（（５’－シクロヘプチル－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000238
 実施例８１は実施例８０と同様の方法にて製造された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０６.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.５３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｓ，４Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｓ，２Ｈ）、２.７７（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）、２.５６（ｓ，６Ｈ）、１.８６（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.８１－１.６３（ｍ，６Ｈ）、１.６２－１.４９（ｍ，４Ｈ）、１.２３（ｂｒｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例８２：３－（（５’－（４,４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000239
中間体８２ａ：５－クロロ－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000240
 ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.２２４ｇ、０.３０７ミリモル）、中間体００１ｄ（１.２００ｇ、３.０７ミリモル）および４－クロロ－２－ヨードベンゾニトリル（１.０５０ｇ、３.９９ミリモル）を含有するマイクロ波用バイアルに、トルエン（１２.２７ｍｌ）を、つづいてエタノール（３.０７ｍｌ）およびＫ３ＰＯ４（２Ｍ水溶液）（３.０７ｍｌ、６.１３ミリモル）を添加した。Ｎ２を反応混合物を通して５分間スパージさせ、その後で該バイアルを密封し、１１０℃で一夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、ＩＳＣＯ（０－１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、中間体８２ａ（０.８５２ｇ、２.１２５ミリモル、収率６９.３％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０１.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２－７.４２（ｍ，４Ｈ）、７.２６（ｓ，２Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.５５（ｓ，２Ｈ）、２.８４（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
中間体８２ｂ：５－（４,４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000241
 中間体８２ａ（０.０５０ｇ、０.１２５ミリモル）含有のバイアルに、第２世代ＲｕＰｈｏｓ触媒前駆体（９.６９ｍｇ、０.０１２ミリモル）を、つづいてナトリウムｔ－ブトキシド（０.０７２ｇ、０.７４８ミリモル）を添加した。次に、ＴＨＦ（３ｍＬ）を、つづいて４,４－ジフルオロピペリジン（０.０１５ｇ、０.１２５ミリモル）を添加した。反応バイアルを密封し、６５℃で一夜加熱した。反応物を濃縮し、２４ｇカラムを用い、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出する、ＩＳＣＯに付して精製し、中間体８２ｂ（０.０６１ｇ、０.１２６ミリモル、収率１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８６.７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、６.９１－６.８７（ｍ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.５４（ｓ，２Ｈ）、３.６２－３.４７（ｍ，４Ｈ）、２.８５（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、２.１５－２.０７（ｍ，４Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例８２：３－（（５’－（４,４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
中間体８２ｂ（０.０６１ｇ、０.１２６ミリモル）含有のバイアルに、酸化ジブチルスズ（０.０６３ｇ、０.２５１ミリモル）およびトルエン（３ｍＬ）を、つづいてＴＭＳ－Ｎ３（０.０８３ｍＬ、０.６２８ミリモル）を添加した。反応混合物を密封し、ブラストシールドの陰で１００℃で１８時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、泡立ちが止むまで、ＣＡＮ（１０％水溶液）（０.６８９ｇ、１.２５６ミリモル）溶液を添加して残りのＴＭＳＮ３をクエンチさせた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。分取性ＨＰＬＣ（溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、および溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、フェノメネックス・アキシア（Phenomenex AXIA）Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍを１０分間の勾配で用い、５分間保持する：流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例８２（１３.３７ｍｇ、０.０２４ミリモル、収率１９.２９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２９.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.４９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｓ，４Ｈ）、６.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｓ，２Ｈ）、２.７７（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，４Ｈ）、２.５１－２.４９（ｍ，６Ｈ）、２.０９－１.９８（ｍ，４Ｈ）、１.２３（ｂｒｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
下記の表に列挙される化合物は、実施例８２を製造するのに使用されるのと同じ方法を用いて、合成された。
Figure 0007231414000242
Figure 0007231414000243
Figure 0007231414000244
実施例９３：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－フェニル－６－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－アミン
Figure 0007231414000245
 アニリン（０.０１２ｇ、０.１２３ミリモル）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ第３世代触媒前駆体（７.４４ｍｇ、８.２１マイクロモル）、およびナトリウムｔ－ブトキシド（１５.７８ｍｇ、０.１６４ミリモル）を反応フラスコに入れた。中間体００１ｊ（０.０３０ｇ、０.０４１ミリモル）をＴＨＦ（０.８ｍＬ）に溶かし、反応物に添加した。フラスコから気体を抜き、Ｎ２で埋め戻し、６５℃で１時間攪拌した。粗反応物を０.４５μｍシリンジフィルターに通し、濃縮した。その粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１.０ｍＬ）に溶かした。トリエチルシラン（０.０３０ｍＬ、０.１８５ミリモル）およびＴＦＡ（０.０８９ｍＬ、１.１５０ミリモル）を加え、得られた混合物を１時間攪拌した。該溶液を濃縮し、ＤＭＦ（１.８ｍＬ）に溶かした。その粗材料を以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって２０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製し、実施例９３（０.００７ｇ、０.０１４ミリモル、３４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ１） ＲＴ＝１.５４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５８（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３－７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２０－７.１３（ｍ，３Ｈ）、７.０９－７.００（ｍ，５Ｈ）、６.９６－６.９０（ｍ，２Ｈ）、５.４４（ｓ，２Ｈ）、３.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.７６（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５１（ｂｒｓ，６Ｈ）、１.２１（ｂｒｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例９４：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－６－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－アミン
Figure 0007231414000246
 中間体００１ｊ（０.０３０ｇ、０.０４１ミリモル）およびＮ－メチルアニリン（０.０１３ｇ、０.１２３ミリモル）を用い、実施例９３と同様の方法にて合成され、実施例９４（０.００２３ｇ、０.００４５ミリモル、１１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ１） ＲＴ＝１.７７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.４６－７.３６（ｍ，３Ｈ）、７.２３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５（ｂｒｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｂｒｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ，５Ｈ）、６.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.４１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、２.７３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.４９（ｂｒｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，６Ｈ）、１.１８（ｂｒｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例９５：３－（（５’－（アゼパン－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000247
 中間体００１ｊ（０.０３０ｇ、０.０４１ミリモル）およびアゼパン（０.０１２ｇ、０.１２３ミリモル）を用い、実施例９３と同様の方法にて合成され、実施例９５（０.００１５ｇ、０.００３０ミリモル、５.９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ１） ＲＴ＝１.７４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.４０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９－７.１３（ｍ，１Ｈ）、７.０７－７.０４（ｍ，３Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、６.８１（ｂｒｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｓ，２Ｈ）、３.５３－３.４６（ｍ，４Ｈ）、２.７８（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０－２.４９（ｍ，６Ｈ）、１.７２（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.４７（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.２３（ｂｒｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例９６：２－エチル－３－（（５’－（インドリン－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000248
 中間体００１ｊ（０.０２５ｇ、０.０３４ミリモル）、インドリン（０.０１２ｇ、０.１０３ミリモル）および第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０.００２７ｇ、０.０００３ミリモル）を用い、実施例９３と同様の方法にて合成され、実施例９６（０.００９ｇ、０.０１７ミリモル、５０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０－７.１８（ｍ，４Ｈ）、７.１８－７.０８（ｍ，４Ｈ）、７.０６（ｓ，１Ｈ）、６.８１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.５４（ｓ，２Ｈ）、４.０４（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１３（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.９０（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，６Ｈ）、１.２４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例９７：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５’－（４－メチルピペリジン－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000249
 中間体００１ｊ（０.０３０ｇ、０.０４１ミリモル）、４－メチルピペリジン（０.０１２ｇ、０.１２３ミリモル）および第３世代ｔＢｕＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０.００３６ｇ、０.０００４ミリモル）を用い、実施例９３と同様の方法にて合成され、実施例９７（０.０１３ｇ、０.０２６ミリモル、６４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０７.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.４４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９－６.９９（ｍ，５Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、６.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.４４（ｓ，２Ｈ）、３.８５（ｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２－２.７１（ｍ，４Ｈ）、２.５５－２.５４（ｍ，６Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.２７－１.１１（ｍ，５Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例９８：３－（（５’－（３,３－ジメチルピペリジン－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000250
 中間体００１ｊ（０.０３０ｇ、０.０４１ミリモル）、３,３－ジメチルピペリジン（０.００９ｇ、０.０８２ミリモル）および第３世代ｔＢｕＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０.００３６ｇ、０.０００４ミリモル）を用い、実施例９３と同様の方法にて合成され、実施例９８（０.００６ｇ、０.００１ミリモル、２５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２１.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.４３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｓ，１Ｈ）、７.１７－７.１１（ｍ，２Ｈ）、７.０９－７.０３（ｍ，３Ｈ）、６.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.５５（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.２４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.０２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.９４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５７－２.５５（ｍ，６Ｈ）、１.６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.３７（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.２５（ｂｒｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｓ，６Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例９９：２－ブチル－３－（（５’－（フェニルアミノ）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000251
中間体９９ａ：４’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－クロロ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000252
 ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.１９６ｇ、０.２６８ミリモル）、中間体０３３ａ（１.１ｇ、２.６８ミリモル）および４－クロロ－２－ヨードベンゾニトリル（０.９１８ｇ、３.４８ミリモル）を含有するマイクロ波用バイアルに、トルエン（１０.７２ｍｌ）を、つづいてエタノール（２.６８ｍｌ）およびＫ３ＰＯ４（２Ｍ水溶液）（２.６８ｍｌ、５.３６ミリモル）を添加した。Ｎ２を反応混合物を通して５分間スパージさせ、その後で該バイアルを密封し、マイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、ＩＳＣＯ（ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、中間体９９ａ（０.７８９ｇ、１.８７９ミリモル、収率７０.１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２０.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９－７.５１（ｍ，３Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.７７（ｓ，２Ｈ）、２.４０－２.３２（ｍ，２Ｈ）、２.０９－１.９５（ｍ，６Ｈ）、１.８６（ｄｄ，Ｊ＝７.０、４.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.６１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.４３－１.３１（ｍ，２Ｈ）、０.９０（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体９９ｂ：４’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－（フェニルアミノ）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000253
 中間体９９ａ（１００ｍｇ、０.２３８ミリモル）含有のバイアルに、第２世代ＲｕＰｈｏｓ触媒前駆体（１８.５０ｍｇ、０.０２４ミリモル）を、つづいてナトリウムｔ－ブトキシド（１３７ｍｇ、１.４２９ミリモル）を添加した。次に、ＴＨＦ（３ｍＬ）を、つづいてアニリン（６６.５ｍｇ、０.７１４ミリモル）を添加した。その反応バイアルをＮ２で５分間脱気処理に供し、密封し、６５℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、乾燥ローディング用のセライトにて濃縮し、ＩＳＣＯ（ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、中間体９９ｂ（９５ｍｇ、０.１９９ミリモル、収率８４％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝１.０７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７７.４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６２－７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５６－７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４３－７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.２６（ｓ，２Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝８.５、０.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.００－６.９５（ｍ，２Ｈ）、６.１２（ｓ，１Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、２.４０－２.３２（ｍ，２Ｈ）、２.０６－１.９４（ｍ，６Ｈ）、１.８９－１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.６２（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.３７（ｄｄ，Ｊ＝１５.０、７.５Ｈｚ，２Ｈ）、０.９０（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例９９：２－ブチル－３－（（５’－（フェニルアミノ）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
中間体９９ｂ（９５ｍｇ、０.１９９ミリモル）含有のバイアルに、酸化ジブチルスズ（９９ｍｇ、０.３９９ミリモル）およびトルエン（５ｍＬ）を、つづいてＴＭＳ－Ｎ３（０.２６５ｍＬ、１.９９３ミリモル）を添加した。反応混合物を密封し、１１０℃でブラストシールドの陰で加熱した。１６時間加熱した後、反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨを加えて該溶液を可溶化させた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、泡立ちが止むまで、ＣＡＮ（１０％水溶液）溶液（１０９３ｍｇ、１.９９３ミリモル）を添加して残りのＴＭＳＮ３をクエンチさせた。層を分離し、有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させた。その残渣をＤＭＦに溶かし、その粗材料を以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：１９分間にわたって２０－６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製し、実施例９９（５.４ｍｇ、１０.２９マイクロモル、収率５.１６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２０.４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５－７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２２－７.１４（ｍ，３Ｈ）、７.１０－７.０３（ｍ，５Ｈ）、６.９５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６７（ｓ，２Ｈ）、２.２８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.９１－１.７６（ｍ，６Ｈ）、１.６６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.４３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.２６－１.１８（ｍ，２Ｈ）、０.７７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、交換可能な１個のプロトンも観察されなかった
下記の表に列挙される化合物は、実施例９９を製造するのに使用されるのと同じ方法を用いて、合成された。
Figure 0007231414000254
Figure 0007231414000255
Figure 0007231414000256
実施例１０９：２－ブチル－３－（（５’－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000257
中間体１０９ａ：５－ブロモ－４’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000258
 ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.１９６ｇ、０.２６８ミリモル）、中間体０３３ａ（１.００ｇ、２.４４ミリモル）および４－ブロモ－２－ヨードベンゾニトリル（０.９７５ｇ、３.１７ミリモル）を含有するマイクロ波用バイアルに、トルエン（９.７５ｍｌ）を、つづいてエタノール（２.４４ｍｌ）およびＫ３ＰＯ４（２Ｍ水溶液）（２.４４ｍｌ、４.８７ミリモル）を添加した。Ｎ２を反応混合物を通して５分間スパージさせ、その後で該バイアルを密封し、マイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、ＩＳＣＯ（ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、中間体１０９ａ（０.９０６ｇ、１.９５ミリモル、収率８０％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６４.６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７０－７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.６５－７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.７７（ｓ，２Ｈ）、２.４０－２.３２（ｍ，２Ｈ）、２.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，６Ｈ）、１.８６（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.６７－１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.４４－１.３１（ｍ，２Ｈ）、０.９０（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１０９ｂ：４’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000259
 中間体１０９ａ（０.０５０ｇ、０.１０８ミリモル）、６－フルオロ－１Ｈ－インドール（０.０４４ｇ、０.３２３ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０.２５ｍｇ、０.０５４ミリモル）、炭酸カリウム（０.０７４ｇ、０.５３８ミリモル）およびＬ－プロリン（０.０１２ｇ、０.１０８ミリモル）を詰めたバイアルに、ＤＭＳＯ（２.１５３ｍｌ）を添加した。該混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液をＨ２Ｏ（ｘ３）で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させた。反応物をＩＳＣＯに付し、２４ｇカラムを用い、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、中間体１０９ｂ（０.０３１ｇ、０.０６０ミリモル、収率５５.５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１９.８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.６８－７.５０（ｍ，５Ｈ）、７.４０－７.２９（ｍ，４Ｈ）、７.０６－６.９６（ｍ，１Ｈ）、６.７６（ｄｄ，Ｊ＝３.４、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７９（ｓ，２Ｈ）、２.４５－２.２９（ｍ，２Ｈ）、２.０７－１.９５（ｍ，６Ｈ）、１.８７（ｔｄ，Ｊ＝４.３、１.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.７１－１.５９（ｍ，２Ｈ）、１.４４－１.３４（ｍ，２Ｈ）、０.９４－０.８８（ｍ，３Ｈ）
実施例１０９：２－ブチル－３－（（５’－（フェニルアミノ）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
中間体１０９ｂ（０.０３１ｇ、０.０６０ミリモル）を用い、実施例９９と同様の方法にて合成した。以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：１９分間にわたって３０－７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製し、実施例１０９（１３.１ｍｇ、０.０２３ミリモル、収率３９.０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６２.８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８２（ｂｒｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，３Ｈ）、７.７３－７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｂｒｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.０９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｂｒｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｂｒｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｓ，２Ｈ）、２.２９（ｂｒｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.８２（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，６Ｈ）、１.６７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.５２（ｂｒｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.２４－１.１８（ｍ，２Ｈ）、０.７５（ｂｒｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例１１０：３－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－メチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000260
中間体１１０ａ：１－アセトアミドシクロペンタン－１－カルボキシアミド
Figure 0007231414000261
 １－アミノシクロペンタン－１－カルボキシアミド（１.１５ｇ、８.９７ミリモル）およびＤＣＭ（３２ｍＬ）の溶液に、無水酢酸（１.１９１ｇ、１１.６６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物を濃縮し、次の工程にてさらに精製することなく使用した。中間体１１０ａ（１.５３ｇ、８.９９ミリモル、収率１００％）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.４３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１７１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.０９－６.８９（ｍ，１Ｈ）、５.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.３８－５.１９（ｍ，１Ｈ）、２.４０－２.３０（ｍ，２Ｈ）、２.０７－１.９８（ｍ，５Ｈ）、１.８６－１.７５（ｍ，４Ｈ）
中間体１１０ｂ：２－メチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000262
 中間体１１０ａ（１.５３ｇ、８.９９ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、３.０Ｎ ＮａＯＨ（２３.９７ｍＬ、７１.９ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、該混合物を１.０Ｎ ＨＣｌでｐＨ６－７の酸性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濃縮して粗中間体１１０ｂ（０.１６２ｇ、１.０６４ミリモル、収率１１.８４％）を得た。これを精製することなく次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.４４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１５３.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.０８（ｓ，１Ｈ）、２.０２－１.９２（ｍ，６Ｈ）、１.８６－１.８０（ｍ，２Ｈ）
中間体１１０ｃ：５－ブロモ－４’－（（２－メチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000263
 中間体１１０ｂ（０.１６２ｇ、１.０６４ミリモル）をＤＭＦ（２.１２９ｍｌ）に溶かした。ＮａＨ（０.１０６ｇ、２.６６ミリモル）を加え、１５分間攪拌させた。中間体Ｉ－００２（０.４４８ｇ、１.２７７ミリモル）を添加した。反応物を３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮させた。該材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、３６分間でヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体１１０ｃ（０.３１０ｇ、０.７３４ミリモル、収率６９.０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６１－７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝２.８、１.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８－７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.６８（ｓ，２Ｈ）、２.０５（ｓ，３Ｈ）、１.９９－１.８７（ｍ，６Ｈ）、１.７６（ｂｒｄｄ，Ｊ＝７.３、５.３Ｈｚ，２Ｈ）
中間体１１０ｄ：４’－（（２－メチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000264
 中間体１１０ｃ（０.３１５ｇ、０.８３４ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０.４２３ｇ、１.６６７ミリモル）、ＸＰｈｏｓ（０.０４０ｇ、０.０８３ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.０７６ｇ、０.０８３ミリモル）およびＫＯＡｃ（０.４０９ｇ、４.１７ミリモル）をジオキサン（８.３４ｍｌ）に溶かした。反応物を１００℃で２時間加熱した。反応物を外界温度にまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲルカラム、１９分間でＤＣＭ中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体１１０ｄ（０.３００ｇ、０.６３９ミリモル、７７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.６８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８８.１（Ｍ＋Ｈ）＋（ボロン酸の場合）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.８９－７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.３２（ｓ，２Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）、２.０４－１.９７（ｍ，６Ｈ）、１.８４（ｂｒｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.２９（ｓ，１２Ｈ）
中間体１１０ｅ：４’’－（（２－メチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル
Figure 0007231414000265
 中間体１１０ｄ（４０ｍｇ、０.０８５ミリモル）、ブロモベンゼン（４０.１ｍｇ、０.２５６ミリモル）、および第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（６.７０ｍｇ、８.５２マイクロモル）をトルエン（１３６３μｌ）、ＥｔＯＨ（３４１μｌ）に溶かし、２Ｍ リン酸三カリウム（８５μｌ、０.１７０ミリモル）を添加した。反応物を１００℃で１時間加熱した。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮させた。粗材料は、その後の反応にさらに精製することなく、そのまま使用されるであろう。中間体１１０ｅ（３６ｍｇ、０.０８６ミリモル、収率１０１％）：ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１０：３－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－メチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
中間体１１０ｅ（０.０４０ｇ、０.０９５ミリモル）を用い、実施例９９と同様の方法にて合成された。以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２３分間にわたって１２－５６％Ｂとし、ついで１００％Ｂで６分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製した。実施例１１０（１.２ｍｇ、２.４９１マイクロモル、収率２.６１％）：ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７５－７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２－７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.６８（ｓ，２Ｈ）、２.０５（ｓ，３Ｈ）、１.８８－１.７９（ｍ，６Ｈ）、１.６９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例１１１：２－メチル－３－（（５’－（４－メチルピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000266
中間体１１１ａ：４’－（（２－メチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－（４－メチルピリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000267
 中間体１１０ｄ（０.０４０ｇ、０.０８５ミリモル）および２－ブロモ－４－メチルピリジン（０.０４４ｇ、０.２５６ミリモル）を用い、実施例１１０ｅと同様の方法にて合成され、中間体１１１ａ（０.０３７ｇ、０.０８５ミリモル、１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.７２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１１：２－メチル－３－（（５’－（４－メチルピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
中間体１１１ａ（０.０４０ｇ、０.０９２ミリモル）を用い、実施例９９と同様の方法にて合成された。以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２３分間にわたって２－４２％Ｂとし、次に１００％Ｂで６分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製した。実施例１１１：ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.６１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５５（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.７０（ｓ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.０５（ｓ，３Ｈ）、１.９０－１.８１（ｍ，６Ｈ）、１.６８（ｂｒｓ，２Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例１１２：３－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000268
中間体１１２ａ：１－プロピオンアミドシクロペンタン－１－カルボキシアミド
Figure 0007231414000269
 １－アミノシクロペンタン－１－カルボキシアミド（１.００ｇ、７.８０ミリモル）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２.７２ｍＬ、１９.５０ミリモル）を添加した。該混合物を氷浴を用いて０℃に冷却した。塩化プロピオニル（１.０１１ｇ、１０.９２ミリモル）／ＤＣＭ（４ｍＬ）を攪拌した溶液に滴下して加え、該反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物をＨ２ＯおよびＤＣＭで希釈した。有機相を集めた。水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濃縮して中間体１１２ａ（０.５８６ｇ、３.１８ミリモル、収率４０.８％）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.４６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１８５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.３７－９.１５（ｍ，２Ｈ）、８.７１（ｂｒｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４２（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.３９－２.２９（ｍ，２Ｈ）、１.８５－１.６８（ｍ，４Ｈ）、１.６７－１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.１４－１.１０（ｍ，３Ｈ）
中間体１１２ｂ：２－エチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000270
 中間体１１２ａ（０.５８６ｇ、３.１８ミリモル）を用いて実施例１１０ｂと同様の方法にて合成し、中間体１１２ｂ（０.４４５ｇ、２.６８ミリモル、８４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.４６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１６７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ５.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.４２（ｑ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.８２（ｂｒｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.７７－１.７０（ｍ，６Ｈ）、１.１８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１１２ｃ：５－ブロモ－４’－（（２－エチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000271
 中間体１１２ｂ（０.１７６ｇ、１.０５９ミリモル）および中間体Ｉ－００２（０.４４６ｇ、１.２７１ミリモル）を用い、実施例１１０ｃと同様の方法にて合成され、中間体１１２ｃ（０.２３２ｇ、０.５３２ミリモル、５０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３６.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７０－７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.６５－７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.３２（ｓ，２Ｈ）、２.４３－２.３６（ｍ，２Ｈ）、２.０６－１.９５（ｍ，６Ｈ）、１.９０－１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１１２ｄ：４’－（（２－エチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000272
 中間体１１２ｃ（０.２３２ｇ、０.５３２ミリモル）を用い、実施例１１０ｄと同様の方法にて合成され、中間体１１２ｄ（０.２５７ｇ、０.４５５ミリモル、８６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.６７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０２.１（Ｍ＋Ｈ）＋（ボロン酸の場合）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０－７.２６（ｍ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，２Ｈ）、２.４２－２.３０（ｍ，２Ｈ）、２.０７－１.９４（ｍ，６Ｈ）、１.９０－１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.３７－１.２６（ｍ，１２Ｈ）、１.１９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１１２ｅ：４’’－（（２－エチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル
Figure 0007231414000273
 中間体１１２ｄ（０.０３０ｇ、０.０６９ミリモル）およびブロモベンゼン（０.０２９ｇ、０.１８６ミリモル）を用い、実施例１１０ｅと同様の方法にて合成され、中間体１１２ｅ（０.０３０ｇ、０.０６２ミリモル、１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３４.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１２：３－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
中間体１１２ｅ（０.０３０ｇ、０.０６２ミリモル）を用い、実施例９９と同様の方法にて合成された。以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：１９分間にわたって１５－６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製した。実施例１１２（０.００１５ｇ、０.００３０８ミリモル、３.１１％）：ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９０－７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.８３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.８０－７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｂｒｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.７０（ｓ，２Ｈ）、２.３４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.０６－１.７４（ｍ，６Ｈ）、１.７０（ｂｒｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.０５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例１１３：２－エチル－３－（（５’－（４－メチルピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000274
中間体１１３ａ：５－（４－メチルピリジン－２－イル）－４’－（（４－オキソ－２－エチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000275
 中間体１１２ｄ（０.０３０ｇ、０.０６９ミリモル）および２－ブロモ－４－メチルピリジン（０.０３２ｇ、０.１８６ミリモル）を用い、実施例１１０ｅと同様の方法にて合成され、中間体１１３ａ（０.０３０ｇ、０.０６７ミリモル、１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.７５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１３：２－エチル－３－（（５’－（４－メチルピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
中間体１１３ａ（０.０３０ｇ、０.０６７ミリモル）を用い、実施例９９と同様の方法にて合成された。以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１３－５３％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製した。実施例１１３（０.００４１ｇ、０.００７８２ミリモル、８.３％）：ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.６５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９２.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５７（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２－７.１９（ｍ，２Ｈ）、７.１９－７.１４（ｍ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，２Ｈ）、２.４７－２.４０（ｍ，５Ｈ）、１.８９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，６Ｈ）、１.８１－１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.０９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例１１４：（Ｒ）－３－（（５’－（３－メチルピペリジン－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－プロピル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000276
中間体１１４ａ：１－ブチルアミドシクロペンタン－１－カルボキシアミド
Figure 0007231414000277
 １－アミノシクロペンタン－１－カルボキシアミド（０.５００ｇ、３.９０ミリモル）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１.３５９ｍＬ、９.７５ミリモル）を添加した。該混合物を氷浴を用いて冷却した。塩化ブチリル（０.５７２ｍＬ、５.４６ミリモル）／ＤＣＭ（４ｍＬ）をその攪拌した溶液に滴下して加え、該反応混合物を室温で１８時間攪拌した。該反応物をＨ２ＯおよびＤＣＭで希釈した。有機相を集めた。水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させて濃縮し、中間体１１４ａ（０.３００ｇ、１.５１３ミリモル、収率３８.８％）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.５４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１９９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.１５－６.８６（ｍ，２Ｈ）、５.３８－５.２７（ｍ，１Ｈ）、２.２８－２.１８（ｍ，２Ｈ）、２.１４－２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.９８－１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.７５－１.６５（ｍ，４Ｈ）、１.６２－１.５６（ｍ，２Ｈ）、０.９０－０.８７（ｍ，３Ｈ）
中間体１１４ｂ：２－プロピル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000278
 中間体１１４ａ（０.３０７ｇ、１.５４８ミリモル）を用い、実施例１１０ｂと同様の方法にて合成され、中間体１１４ｂ（０.１１０ｇ、０.６１０ミリモル、３９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.４８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１８１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ５.６４－５.４５（ｍ，１Ｈ）、２.３６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.２０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.１３－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.９２－１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.７６－１.６５（ｍ，４Ｈ）、１.０２－０.９８（ｍ，３Ｈ）
中間体１１４ｃ：５－ブロモ－４’－（（４－オキソ－２－プロピル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000279
 中間体１１４ｂ（０.５５５ｇ、３.０８ミリモル）および中間体Ｉ－００２（１.２９７ｇ、３.６９ミリモル）を用い、実施例１１０ｃと同様の方法にて合成され、中間体１１４ｃ（０.６６８ｇ、１.４８３ミリモル、４８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３６.０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１１４ｄ：４’－（（４－オキソ－２－プロピル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000280
 中間体１１４ｃ（０.４５０ｇ、０.９９９ミリモル）を用い、実施例１１０ｄと同様の方法にて合成され、中間体１１４ｄ（０.４４２ｇ、０.８８９ミリモル、８９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７－７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８（ｓ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，２Ｈ）、２.３８－２.２６（ｍ，２Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，６Ｈ）、１.８４（ｔｄ，Ｊ＝４.８、２.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.７０－１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｓ，１２Ｈ）、０.９５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１１４ｅ：４’’－（（４－オキソ－２－プロピル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル
Figure 0007231414000281
 中間体１１４ｄ（０.０３０ｇ、０.０６０ミリモル）およびブロモベンゼン（０.０２８ｇ、０.１８１ミリモル）を用い、実施例１１０ｅと同様の方法にて合成され、中間体１１４ｅ（０.０３０ｇ、０.０６７ミリモル、１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１４：３－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－プロピル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
中間体１１４ｅ（０.０３０ｇ、０.０６０ミリモル）を用い、実施例９９と同様の方法にて合成された。以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２５分間にわたって１７－５７％Ｂとし、次に１００％Ｂで６分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製した。実施例１１４（０.０１１２ｇ、０.０２２ミリモル、２３％）：ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８１－７.７６（ｍ，３Ｈ）、７.７４－７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４－７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.６８（ｓ，２Ｈ）、２.３０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９０－１.７９（ｍ，６Ｈ）、１.６８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.５８－１.５０（ｍ，２Ｈ）、０.８６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例１１５：３－（（５’－（４－メトキシピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－プロピル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000282
中間体１１５ａ：５－（４－メトキシピリジン－２－イル）－４’－（（４－オキソ－２－プロピル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000283
 中間体１１４ｄ（０.０３０ｇ、０.０６０ミリモル）および２－ブロモ－４－メトキシlピリジン（０.０３４ｇ、０.１８１ミリモル）を用い、実施例１１０ｅと同様の方法にて合成され、中間体１１５ａ（０.０３０ｇ、０.０６０ミリモル、１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.６７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１５：３－（（５’－（４－メトキシピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－プロピル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
中間体１１５ａ（０.０３０ｇ、０.０６０ミリモル）を用い、実施例９９と同様の方法にて合成された。以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２５分間にわたって８－４８％Ｂとし、次に１００％Ｂで６分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製した。実施例１１５（０.００８３ｇ、０.０１６ミリモル、１７.４％）：ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.５９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２２.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.９６（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｓ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９０－１.８１（ｍ，６Ｈ）、１.７０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.６３－１.５３（ｍ，２Ｈ）、０.８９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例１１６：３－（（５’－（４－メチルピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－プロピル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000284
中間体１１６ａ：５－（４－メチルピリジン－２－イル）－４’－（（４－オキソ－２－プロピル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000285
 中間体１１４ｄ（０.０３０ｇ、０.０６０ミリモル）および２－ブロモ－４－メチルピリジン（０.０３１ｇ、０.１８１ミリモル）を用い、実施例１１０ｅと同様の方法にて合成され、中間体１１６ａ（０.０３０ｇ、０.０６０ミリモル、１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.７５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１６：３－（（５’－（４－メチルピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－プロピル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
中間体１１６ａ（０.０３０ｇ、０.０６０ミリモル）を用い、実施例９９と同様の方法にて合成された。以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１２－５２％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製した。実施例１１６（０.０１８ｇ、０.０３５ミリモル、３８％）：ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝１.２１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５３（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３－８.０８（ｍ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５－７.１７（ｍ，３Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.６８（ｓ，２Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９２－１.８３（ｍ，６Ｈ）、１.７０（ｂｒｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.５９（ｓｘｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、０.９０（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例１１７：（Ｒ）－３－（（５’－（３－メチルピペリジン－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－プロピル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000286
中間体１１７ａ：２－プロピル－３－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000287
 中間体１１４ｂ（０.５５５ｇ、３.０８ミリモル）および２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン（０.４６３ｇ、１.５５８ミリモル）を用い、実施例１１０ｃと同様の方法にて合成され、中間体１１７ａ（０.２１４ｇ、０.５４０ミリモル、４２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.７１（ｓ，２Ｈ）、２.３０－２.２２（ｍ，２Ｈ）、２.０８－１.９３（ｍ，６Ｈ）、１.８７－１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.６５－１.５９（ｍ，２Ｈ）、１.３６（ｓ，１２Ｈ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１１７ｂ：５－クロロ－４’－（（４－オキソ－２－プロピル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000288
 ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.０３６ｇ、０.０４９ミリモル）、中間体１１７ａ（０.１９４ｇ、０.４８９ミリモル）および４－クロロ－２－ヨードベンゾニトリル（０.１６８ｇ、０.６３６ミリモル）を含有するマイクロ波用バイアルに、トルエン（１.９５８ｍｌ）を、つづいてエタノール（０.４８９ｍｌ）およびＫ３ＰＯ４（２Ｍ水溶液）（０.４８９ｍｌ、０.９７９ミリモル）を添加した。Ｎ２を反応混合物を通して５分間スパージさせ、その後で該バイアルを密封し、１１０℃で１８時間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を濃縮し、ＩＳＣＯ（ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、中間体１１７ｂ（０.１８１ｇ、０.４４６ミリモル、収率９１％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.７７（ｓ，２Ｈ）、２.３７－２.３２（ｍ，２Ｈ）、２.１０－１.９７（ｍ，６Ｈ）、１.９０－１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.７２－１.６３（ｍ，２Ｈ）、０.９７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１１７ｃ：（Ｒ）－５－（３－メチルピペリジン－１－イル）－４’－（（４－オキソ－２－プロピル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000289
 中間体１１７ｂ（０.０４０ｇ、０.０９９ミリモル）および（Ｒ）－３－メチルピペリジン（０.００９７ｇ、０.０９９ミリモル）を用い、中間体９９ｂと同様の方法にて合成され、中間体１１７ｃ（０.０３２ｇ、０.０６９ミリモル、７０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝１.０１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６９.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.５７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.２６（ｓ，２Ｈ）、６.８８－６.８２（ｍ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、３.９０－３.７０（ｍ，２Ｈ）、２.８７（ｔｄ，Ｊ＝１２.３、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.３、７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.１１－１.９３（ｍ，７Ｈ）、１.８９－１.８１（ｍ，３Ｈ）、１.８１－１.６２（ｍ，４Ｈ）、１.２３－１.１１（ｍ，１Ｈ）、１.０３－０.９１（ｍ，６Ｈ）
実施例１１７：（Ｒ）－３－（（５’－（３－メチルピペリジン－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－プロピル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
中間体１１７ｃ（０.０３２ｇ、０.０６９ミリモル）を用い、実施例９９と同様の方法にて合成された。以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２５分間にわたって３３－５８％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製した。実施例１１７（０.００４９ｇ、０.００９３ミリモル、１３％）：ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１２.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１０（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、６.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６５（ｓ，２Ｈ）、３.７２（ｂｒｔ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.２９（ｂｒｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.９４－１.７７（ｍ，１０Ｈ）、１.７４－１.６４（ｍ，４Ｈ）、１.５６（ｄｔ，Ｊ＝１４.６、７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.０９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.８８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例１１８：２－イソプロピル－３－（（５’－（４－メチルピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000290
中間体１１８ａ：１－イソブチルアミドシクロペンタン－１－カルボキシアミド
Figure 0007231414000291
 １－アミノシクロペンタン－１－カルボキシアミド（１.００ｇ、７.８０ミリモル）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２.７２ｍＬ、１９.５０ミリモル）を添加した。該混合物を氷浴を用いて冷却した。塩化イソブチリル（１.１６４ｇ、１０.９２ミリモル）／ＤＣＭ（４ｍＬ）をその攪拌した溶液に滴下して加え、該反応混合物を室温で１８時間攪拌した。該反応物をＨ２ＯおよびＤＣＭで希釈した。有機相を集めた。水相をＤＣＭ（２ｘ）で洗浄した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濃縮して中間体１１８ａ（９９８ｍｇ、５.０３ミリモル、収率６４.５％）を固体として得た。ＲＴ＝０.５２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１９９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ５.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.５５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.４７－２.２９（ｍ，４Ｈ）、２.０８－２.００（ｍ，２Ｈ）、１.９２－１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.７８－１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.１７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）
中間体１１８ｂ：２－イソプロピル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000292
 中間体１１８ａ（０.５４８ｇ、２.７６ミリモル）を用い、実施例１１０ｂと同様の方法にて合成され、中間体１１８ｂ（０.４４８ｇ、２.４８５ミリモル、９０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.４４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１８１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２.７６（ｄｔ，Ｊ＝１４.０、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０１－１.８８（ｍ，６Ｈ）、１.８３（ｂｒｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.２５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）
中間体１１８ｃ：５－ブロモ－４’－（（２－イソプロピル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000293
 中間体１１８ｂ（０.５３６ｇ、２.９７ミリモル）および中間体Ｉ－００２（１.２５３ｇ、３.５７ミリモル）を用い、実施例１１０ｃと同様の方法にて合成され、中間体１１８ｃ（０.８９９ｇ、１.９９６ミリモル、６７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６７（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２－７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８（ｓ，２Ｈ）、４.７７（ｓ，２Ｈ）、２.５９（ｄｔ，Ｊ＝１３.６、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４－１.９２（ｍ，６Ｈ）、１.８９－１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）
中間体１１８ｄ：４’－（（２－イソプロピル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000294
 中間体１１８ｃ（０.４００ｇ、１.７７６ミリモル）を用い、実施例１１０ｄと同様の方法にて合成され、中間体１１８ｄ（０.３９８ｇ、０.８００ミリモル、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４（ｓ，２Ｈ）、４.７７（ｓ，２Ｈ）、２.６５－２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.０５－１.９３（ｍ，６Ｈ）、１.８８－１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.２６－１.２４（ｍ，１２Ｈ）、１.１７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）
中間体１１８ｅ：４’－（（２－イソプロピル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－（４－メチルピリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000295
 中間体１１８ｄ（０.０５０ｇ、０.１０１ミリモル）および２－ブロモ－４－メチルピリジン（０.０５２ｇ、０.３０２ミリモル）を用い、実施例１１０ｅと同様の方法にて合成され、中間体１１８ｅ（０.０４０ｇ、０.０８６ミリモル、８６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.７５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１８：２－イソプロピル－３－（（５’－（４－メチルピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
中間体１１８ｅ（０.０４０ｇ、０.０８６ミリモル）を用い、実施例９９と同様の方法にて合成された。以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２２分間にわたって１２－５２％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製した。実施例１１８（０.００７８ｇ、０.０１５ミリモル、１６％）：ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.６８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０６.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５４（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１－７.１６（ｍ，３Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.７２（ｓ，２Ｈ）、２.６７（ｄｔ，Ｊ＝１３.６、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、１.９３－１.７８（ｍ，６Ｈ）、１.６９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，６Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例１１９：２－シクロプロピル－３－（（５’－（４－メトキシピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000296
中間体１１９ａ：１－（シクロプロパンカルボキシアミド）シクロペンタン－１－カルボキシアミド
Figure 0007231414000297
 １－アミノシクロペンタン－１－カルボキシアミド（１.００ｇ、７.８０ミリモル）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２.７２ｍＬ、１９.５０ミリモル）を添加した。該混合物を氷浴を用いて冷却した。塩化シクロプロパンカルボニル（１.１４２ｇ、１０.９２ミリモル）／ＤＣＭ（４ｍＬ）をその攪拌した溶液に滴下して加え、該反応混合物を室温で１８時間攪拌した。該反応物をＨ２ＯおよびＤＣＭで希釈した。有機相を集めた。水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濃縮して中間体１１９ａ（０.８８９ｇ、４.５３ミリモル、収率５８.１％）を固体として得た。ＲＴ＝０.４９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１９７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ５.９１（ｂｒｓ，２Ｈ）、５.７６－５.５７（ｍ，１Ｈ）、２.４９－２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.０７（ｂｒｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.９３－１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.６７－１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.２８－１.１９（ｍ，２Ｈ）、１.０３－０.９７（ｍ，２Ｈ）、０.９０－０.８２（ｍ，２Ｈ）、０.８１－０.７４（ｍ，１Ｈ）
中間体１１９ｂ：２－シクロプロピル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000298
 中間体１１９ａ（０.５９９ｇ、３.０６ミリモル）を用い、実施例１１０ｂと同様の方法にて合成させ、中間体１１９ｂ（０.２５８ｇ、０.１.４４８ミリモル、４７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.４３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１７８.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２.００－１.８６（ｍ，３Ｈ）、１.８５－１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.３０－１.２２（ｍ，１Ｈ）、１.０８－１.０１（ｍ，３Ｈ）、０.９７－０.８９（ｍ，１Ｈ）
中間体１１９ｃ：５－ブロモ－４’－（（２－シクロプロピル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000299
 中間体１１９ｂ（０.４７３ｇ、２.６５ミリモル）および中間体Ｉ－００２（１.１２ｇ、３.１９ミリモル）を用い、実施例１１０ｃと同様の方法にて合成され、中間体１１９ｃ（０.５１０ｇ、１.１４ミリモル、４３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６７（ｄｄ，Ｊ＝１.８、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２－７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.８７（ｓ，２Ｈ）、２.０１－１.８９（ｍ，６Ｈ）、１.８０－１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｔｔ，Ｊ＝８.２、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.００－０.９４（ｍ，２Ｈ）、０.８９－０.８２（ｍ，２Ｈ）
中間体１１９ｄ：４’－（（２－シクロプロピル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000300
 中間体１１９ｃ（０.５１０ｇ、１.１３７ミリモル）を用い、実施例１１０ｄと同様の方法にて合成され、中間体１１９ｄ（０.４４８ｇ、０.９０４ミリモル、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７－７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.５８－７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.８６（ｓ，２Ｈ）、２.０２－１.９１（ｍ，６Ｈ）、１.８０－１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.５３－１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.２６（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１２Ｈ）、１.００－０.９４（ｍ，２Ｈ）、０.８９－０.８２（ｍ，２Ｈ）
中間体１１９ｅ：４’－（（２－シクロプロピル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－（４－メトキシピリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000301
 中間体１１９ｄ（０.０５１ｇ、０.２７２ミリモル）および２－ブロモ－４－メトキシ－ピリジン（０.０５２ｇ、０.２７２ミリモル）を用い、実施例１１０ｅと同様の方法にて合成され、中間体１１９ｅ（０.０４０ｇ、０.０８４ミリモル、９２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.６６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１９：２－シクロプロピル－３－（（５’－（４－メトキシピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
中間体１１９ｅ（０.０４０ｇ、０.０８４ミリモル）を用い、実施例９９と同様の方法にて合成された。以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２２分間にわたって０－４０％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製した。実施例１１９（０.００２５ｇ、０.００４８ミリモル、５％）：ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.５８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２－７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.１６－７.１１（ｍ，２Ｈ）、６.９９（ｄｄ，Ｊ＝５.５、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１（ｓ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、１.８６－１.７８（ｍ，６Ｈ）、１.７２（ｂｒｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、０.８６－０.７６（ｍ，４Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例１２０：２－シクロプロピル－３－（（５’－（４－メチルピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000302
中間体１２０ａ：４’－（（２－シクロプロピル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－（４－メチルピリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000303
 中間体１１９ｄ（０.０４５ｇ、０.０９１ミリモル）および２－ブロモ－４－メチルピリジン（０.０４７ｇ、０.２７２ミリモル）を用い、実施例１１０ｅと同様の方法にて合成され、中間体１２０ａ（０.０４０ｇ、０.０８７ミリモル、９６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.７４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６１.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２０：２－シクロプロピル－３－（（５’－（４－メチルピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
中間体１２０ａ（０.０４０ｇ、０.０８７ミリモル）を用い、実施例９９と同様の方法にて合成された。以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：１９分間にわたって１０－５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製した。実施例１２０（０.００２２ｇ、０.００３８４ミリモル、３.９％）：ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.６２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５４（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２３（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.１３（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.８０（ｓ，２Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、１.８６－１.７８（ｍ，６Ｈ）、１.７５－１.６６（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.８４－０.７９（ｍ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例１２１：３－（４’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－（３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 0007231414000304
中間体１２１ａ：４’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－（３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000305
 中間体９９ａ（０.１３５ｇ、０.３２１ミリモル）および３,３－ジフルオロピペリジン・塩酸塩（０.０２５ｇ、０.０３２ミリモル）を用い、中間体９９ｂと同様の方法にて合成され、中間体１２１ａ（０.１００ｇ、０.１９８ミリモル、６２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.５９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.９１－６.８３（ｍ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，２Ｈ）、３.５９（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.４５－３.３８（ｍ，２Ｈ）、２.３９－２.３１（ｍ，２Ｈ）、２.１６－１.８０（ｍ，１２Ｈ）、１.６１（ｄｔ，Ｊ＝１５.５、７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.３５（ｄｑ，Ｊ＝１５.０、７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.８８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１２１ｂ：（Ｚ）－４’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－（３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボキシイミダミド
Figure 0007231414000306
 ヒドロキシルアミン・塩酸塩（１７４ｍｇ、２.４９７ミリモル）およびカリウムｔ－ブトキシド（２３３ｍｇ、２.０８１ミリモル）を含有するバイアルに、エタノール（２０８１μｌ）を添加した。該混合物を室温で１分間激しく攪拌し、その後で中間体１２１ａ（１０５ｍｇ、０.２０８ミリモル）含有のバイアルにピペットを用いて添加した。反応物を８５℃で４８時間攪拌した。該反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を濃縮し、トルエンと共沸混合させ、中間体１２１ｂ（０.０１５ｇ、０.０２８ミリモル、１３％）を得、それを次の工程にてさらに精製することなく用いた。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.７９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２１：３－（４’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－（３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
中間体１２１ｂ（１５ｍｇ、０.０２８ミリモル）を詰めたバイアルに、ＤＭＦ（２ｍＬ）を、つづいてＤＢＵ（０.０２１ｍＬ、０.１３９ミリモル）およびＣＤＩ（２２.６２ｍｇ、０.１３９ミリモル）を添加した。反応物を室温で１８時間攪拌させた。該反応物を濾過し、濃縮させた。該粗反応混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。その粗材料を以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：３０分間にわたって２０－６５％Ｂとし、次に１００％Ｂで３分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製し、実施例１２１（０.００５ｇ、０.００８５ミリモル、３１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.４４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７２（ｓ，２Ｈ）、３.６９（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.５１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.９０－１.８１（ｍ，６Ｈ）、１.７７（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.６８（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.５６－１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.３４－１.２４（ｍ，２Ｈ）、０.８０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例１２２：２－ブチル－３－（（４’’－メチル－６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000307
中間体１２２ａ：４’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－クロロ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000308
 中間体０３３ａ（１.２１ｇ、２.９５ミリモル）、４－クロロ－２－ヨードベンゾニトリル（０.９３２ｇ、３.５４ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（０.２４１ｇ、０.２９５ミリモル）をトルエン（２３.６ｍＬ）、エタノール（５.９０ｍＬ）およびリン酸三カリウム（２Ｍ水性、２.９５ｍＬ、５.９０ミリモル）に溶かし、該反応物にＡｒを通気することで１５分間脱気処理に付した。反応物を密封し、１００℃で１８時間加熱した。反応物を外界温度にまで冷却し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ついでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、２９分間でヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体１２２ａ（１.０３ｇ、２.４５ミリモル、８３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝１.００分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２０.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８－７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.７７（ｓ，２Ｈ）、２.４０－２.３３（ｍ，２Ｈ）、２.０６－１.９４（ｍ，６Ｈ）、１.９０－１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.６７－１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.４２－１.３３（ｍ，２Ｈ）、０.９０（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１２２ｂ：２－ブチル－３－（（５’－クロロ－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000309
 中間体１２２ａ（１.０３ｇ、２.４５ミリモル）をトルエン（２４.５ｍＬ）に溶かした。酸化ジブチルスズ（０.６１１ｇ、２.４５ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（１.６３ｍＬ、１２.３ミリモル）を添加した。該反応物を圧力バイアルにて密封し、１００℃で１８時間加熱した。該反応物を外界温度にまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、大きなエルレンマイヤーに移した。硝酸セリウムアンモニウム（６.７２ｇ、１２.３ミリモル）の１０％水溶液を泡立ちを和らげるのにゆっくりと添加した。該反応物のアリコートを三塩化鉄の０.０２Ｍ水溶液に加え、アジドが完全に消費されたこと（赤色でないこと）を確認した。層を分離し、有機層をさらに飽和ＮＨ４Ｃｌで２回、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、１９分間でＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨ）に付して精製し、中間体１２２ｂ（０.９４６ｇ、２.０４ミリモル、８３％）を黄褐色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.０３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５－７.１７（ｍ，４Ｈ）、４.７３（ｓ，２Ｈ）、２.３３－２.２７（ｍ，２Ｈ）、２.０６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.９９－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.９３－１.８６（ｍ，４Ｈ）、１.８０（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、５.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.５８（ｄｔ，Ｊ＝１５.３、７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.３９－１.３０（ｍ，２Ｈ）、０.８８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１２２ｃ：２－ブチル－３－（（５’－クロロ－２’－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000310
 中間体１２２ｂ（０.９００ｇ、１.９４ミリモル）、ＴＥＡ（０.３５２ｍＬ、２.５３ミリモル）および塩化トリチル（０.６２３ｇ、２.２４ミリモル）をＤＣＭ（９.７２ｍＬ）に溶かした。３時間攪拌した後、該反応液をＤＣＭで希釈し、１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４で、ついでブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、２９分間でヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体１２２ｃ（０.８７９ｇ、１.２５ミリモル、６３％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝１.２６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７０５.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１－７.３５（ｍ，４Ｈ）、７.３２－７.２７（ｍ，６Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.９７－６.９０（ｍ，８Ｈ）、２.２５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０６－１.９５（ｍ，６Ｈ）、１.８４（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.６１－１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.３４－１.２６（ｍ，２Ｈ）、０.８７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１２２：２－ブチル－３－（（４’’－メチル－６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
中間体１２２ｃ（２０ｍｇ、０.０２８ミリモル）、ｐ－トリルボロン酸（１１.６ｍｇ、０.０８５ミリモル）および第２世代ＸＰＨＯＳ触媒前駆体（２.２３ｍｇ、２.８４マイクロモル）をトルエン（１.１３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２８４μＬ）およびリン酸三カリウム（２Ｍ水性、２８.４μＬ、０.０５７ミリモル）に溶かした。該反応物を１００℃で１８時間加熱した。該反応物を外界温度にまで冷却し、ついでＥｔＯＡｃで希釈し、セライト／Ｎａ２ＳＯ４を通して濾過し、真空下で濃縮させた。その残渣をＤＣＭ（１.４２ｍＬ）に溶かした。トリエチルシラン（２２.６μＬ、０.１４２ミリモル）およびＴＦＡ（１０９μＬ、１.４２ミリモル）を添加した。３０分後、該反応物を真空下で濃縮した。その粗材料を以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：１９分間にわたって４０－８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製し、実施例１２２（３.９ｍｇ、７.１４マイクロモル、２５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝１.１４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１９.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４－７.６４（ｍ，４Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.６７（ｓ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９－１.７７（ｍ，６Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.４５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.２４（ｄｑ，Ｊ＝１４.６、７.１Ｈｚ，２Ｈ）、０.７８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
実施例１２３：２－ブチル－３－（（５’－（イソチアゾール－３－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000311
中間体１２３ａ：５－ブロモ－４’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000312
 中間体０３３ａを、中間体１２２ａと同様の方法にて、４－ブロモ－２－ヨードベンゾニトリルと反応させ、中間体１２３ａを得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６９（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６－７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.７７（ｓ，２Ｈ）、２.４０－２.３３（ｍ，２Ｈ）、２.０６－１.９４（ｍ，５Ｈ）、１.９１－１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.６３（ｄｔ，Ｊ＝１５.４、７.７Ｈｚ，３Ｈ）、１.４２－１.３２（ｍ，２Ｈ）、０.９０（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１２３ｂ：３－（（５’－ブロモ－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000313
 中間体１２３ａを、中間体１２２ｂと同様の方法にて反応させ、中間体１２３ｂを得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.７９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５－７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.１８－７.１３（ｍ，２Ｈ）、４.７２（ｓ，２Ｈ）、２.３４－２.２６（ｍ，２Ｈ）、１.９９－１.８７（ｍ，６Ｈ）、１.８５－１.７４（ｍ，３Ｈ）、１.５８（ｄｔ，Ｊ＝１５.３、７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.３７－１.３２（ｍ，２Ｈ）、０.８８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１２３ｃ：３－（（５’－ブロモ－２’－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000314
 中間体１２３ｂを中間体１２２ｃと同様の方法にて反応させ、中間体１２３ｃを得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝１.０９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７５０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０－７.３５（ｍ，３Ｈ）、７.３２－７.２６（ｍ，７Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.９６－６.９１（ｍ，７Ｈ）、４.５９（ｓ，２Ｈ）、２.２８－２.２３（ｍ，２Ｈ）、２.０５－１.９７（ｍ，６Ｈ）、１.８４（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.３３－１.２７（ｍ，４Ｈ）、０.８７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１２３ｄ：２－ブチル－３－（（５’－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000315
 中間体１２３ｃ（５４０ｍｇ、０.７２０ミリモル）、ビスピナコラトジボロン（２７４ｍｇ、１.０８ミリモル）、およびＫＯＡｃ（１７７ｍｇ、１.８０ミリモル）を１,４－ジオキサン（７.２０ｍＬ）に溶かし、Ａｒを通気することで脱気処理に５分間供した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（４７.１ｍｇ、０.０５８ミリモル）を添加し、該反応物をさらに１０分間脱気処理に付した。該反応物をマイクロ波にて１３０℃で６０分間加熱した。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで、ついでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、１９分間でヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体１２３ｄ（３５０ｍｇ、０.４３９ミリモル、６１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝１.１２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.４１－７.３４（ｍ，５Ｈ）、７.３１－７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.９７－６.９０（ｍ，１０Ｈ）、４.５９（ｓ，２Ｈ）、２.２８－２.２１（ｍ，２Ｈ）、２.０９－１.９７（ｍ，６Ｈ）、１.８８－１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｓ，１２Ｈ）、１.３５－１.３０（ｍ，４Ｈ）、０.８９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１２３：２－ブチル－３－（（５’－（イソチアゾール－３－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
中間体１２３ｄを、実施例１２２と同様の方法にて、３－ブロモイソチアゾールと反応させ、実施例１２３（５.９ｍｇ、１１.５マイクロモル、４６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ１） ＲＴ＝１.３９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１２.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.１８（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９－８.０１（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.６８（ｓ，２Ｈ）、２.３２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.９０－１.７７（ｍ，６Ｈ）、１.６７（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.４９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.２７（ｄｑ，Ｊ＝１４.９、７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.８１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）（交換可能な１個のプロトンも観察されなかった）
下記の表に列挙される化合物は、実施例１２２および実施例１２３を製造するのに使用されるのと同じ方法を用いて、合成された。
Figure 0007231414000316
Figure 0007231414000317
Figure 0007231414000318
Figure 0007231414000319
Figure 0007231414000320
実施例１４３：３－（４’’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 0007231414000321
中間体１４３ａ：４’’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル
Figure 0007231414000322
 中間体０３３ａ（１６０ｍｇ、０.３９０ミリモル）および中間体０３２ａ（１３１ｍｇ、０.５０７ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水溶液）（０.５８５ｍＬ、１.１７０ミリモル）を、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（２８.５ｍｇ、０.０３９ミリモル）を添加した。得られた混合物をＮ２で２分間スパージに供し、その後で密封し、マイクロ波にて１２０℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４で洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、セライトを通して濾過し、濃縮させた。その残渣をＩＳＣＯ（４０ｇ、０－１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、中間体１４３ａ（１４９ｍｇ、０.３２３ミリモル、収率８３％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１－７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.６４－７.５７（ｍ，４Ｈ）、７.５３－７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.７６（ｓ，２Ｈ）、２.３９－２.３３（ｍ，２Ｈ）、２.０４－１.９０（ｍ，６Ｈ）、１.９０－１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｄｔ，Ｊ＝１５.５、７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２－１.３０（ｍ，２Ｈ）、０.８８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１４３ｂ：（Ｚ）－４’’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－Ｎ’－ヒドロキシ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボキシイミダミド
Figure 0007231414000323
 中間体１４３ａ（１４５ｍｇ、０.３１４ミリモル）およびヒドロキシルアミン・塩酸塩（１０９ｍｇ、１.５７１ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＨＣＯ３（１３２ｍｇ、１.５７１ミリモル）を添加した。反応混合物を密封し、１２０℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏを添加した。固体を形成し、それを濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。固形残渣をＤＣＭにて溶媒ｗさせ、１０％ＬｉＣｌ（水性）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濃縮させた。その残渣をＤＭＦに溶かし、以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって１０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＨＰＬＣに付して精製し、中間体１４３ｂ（９.７ｍｇ、０.０２０ミリモル. ３１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.６９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０３－７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.８１－７.７２（ｍ，３Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６－７.４０（ｍ，６Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.７７（ｓ，２Ｈ）、２.３９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.８７（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，６Ｈ）、１.７２（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.５２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.３７－１.２１（ｍ，２Ｈ）、０.８２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１４３：３－（４’’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
中間体１４３ｂ（３５ｍｇ、０.０７１ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（０.０５３ｍＬ、０.３５４ミリモル）を、つづいてＣＤＩ（５７.４ｍｇ、０.３５４ミリモル）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌させた。反応混合物を２、３滴のメタノールでクエンチさせ、濾過し、以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：３０分間にわたって３０－８５％Ｂとし、次に１００％Ｂで３分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１４３（２６.２ｍｇ. ０.０４７ミリモル、６７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.５４－７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.４７－７.３７（ｍ，３Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、２.３３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.９２－１.７９（ｍ，６Ｈ）、１.７３－１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.２７（ｓｘｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.８１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ） 交換可能な１個のプロトンも観察されなかった
実施例１４４：３－（４’’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－２,３－ジフルオロ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 0007231414000324
中間体１４４ａ：４’’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－２,３－ジフルオロ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル
Figure 0007231414000325
 中間体９９ａ（０.１３５ｇ、０.２３１ミリモル）および（２,３－ジフルオロフェニル）ボロン酸（０.１０２ｇ、０.６４３ミリモル）を用い、中間体１４３ａと同様の方法にて合成され、中間体１４４ａ（０.１１５ｇ、０.２３１ミリモル、収率７１.９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝１.０３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９８.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９－７.３９（ｍ，５Ｈ）、７.３４－７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.２５－７.１５（ｍ，２Ｈ）、４.７５（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.４０－２.３１（ｍ，２Ｈ）、２.０８－１.９０（ｍ，６Ｈ）、１.８９－１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.６６－１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.４２－１.２９（ｍ，２Ｈ）、０.８８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１４４ｂ：（Ｚ）－４’’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－２,３－ジフルオロ－Ｎ’－ヒドロキシ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボキシイミダミド
Figure 0007231414000326
 中間体１４４ａ（０.１１０ｇ、０.２２１ミリモル）およびカリウムtert－ブトキシド（０.１８４ｇ、２.６５ミリモル）を用い、中間体１４３ｂと同様の方法にて合成され、中間体１４４ｂ（０.０３５ｇ、０.０６６ミリモル、収率３０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；次の工程にてさらに精製することなく使用した。
実施例１４４：３－（４’’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－２,３－ジフルオロ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
中間体１４４ｂ（０.０３０ｇ、０.０５７ミリモル）を用い、実施例１４３と同様の方法にて合成された。以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２７分間にわたって２５－６５％Ｂとし、次に１００％Ｂで３分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１４４（０.００５ｇ、０.００９ミリモル、収率１６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８１－７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.５３－７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４１－７.２７（ｍ，３Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.７２（ｓ，２Ｈ）、２.３２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９－１.７７（ｍ，６Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.５２－１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.３０－１.１９（ｍ，２Ｈ）、０.７８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ） 交換可能な１個のプロトンも観察されなかった
実施例１４５：４’’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボン酸
Figure 0007231414000327
中間体１４５ａ：４’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－クロロ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000328
 中間体０３３ａ（０.０８０ｇ、０.１９５ミリモル）および４－クロロ－２－ヨード安息香酸メチル（０.０６９４ｇ、０.２３４ミリモル）を用い、中間体１４３ａと同様の方法にて合成され、中間体１４５ａ（０.０５０ｇ、０.１１０ミリモル、収率５７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９－７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.２１－７.１６（ｍ，２Ｈ）、４.７３（ｓ，２Ｈ）、３.６３（ｓ，３Ｈ）、２.３７－２.２９（ｍ，２Ｈ）、２.０６－１.９１（ｍ，６Ｈ）、１.８８－１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.６５－１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｄｑ，Ｊ＝１４.９、７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.８８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１４５ｂ：４’’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000329
 中間体１４５ａ（０.０５０ｇ、０.１１０ミリモル）およびフェニルボロン酸（０.０２０ｇ、０.１６６ミリモル）を用い、中間体１４３ａと同様の方法にて合成され、中間体１４５ｂ（０.０５０ｇ、０.０７６ミリモル、収率６９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９－７.６２（ｍ，３Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２－７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４４－７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.３８－７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.３１－７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.７７（ｓ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、２.４１－２.３５（ｍ，２Ｈ）、２.０９－１.９４（ｍ，６Ｈ）、１.９０－１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.６７－１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.４３－１.３２（ｍ，２Ｈ）、０.９３－０.８８（ｍ，３Ｈ）
実施例１４５：４’’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボン酸
中間体１４５ｂ（０.０４０ｇ、０.０８１ミリモル）含有のバイアルに、ジオキサン（６４７μｌ）を、つづいてＭｅＯＨ（１６２μｌ）を添加した。ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）（３２３μｌ、０.３２３ミリモル）を添加し、該バイアルを密封し、８０℃で一夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。その残渣を２ｍＬのＤＭＦに溶かし、以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって２０－６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製し、実施例１４５（０.０１５ｇ、０.０３０ミリモル、３８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８１－７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.７６－７.６９（ｍ，３Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.５１－７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.７３（ｓ，２Ｈ）、２.３４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.９１－１.７７（ｍ，６Ｈ）、１.６８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.４８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.３２－１.２３（ｍ，２Ｈ）、０.７９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ） 交換可能な１個のプロトンも観察されなかった
実施例１４６：３－（（６’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000330
中間体１４６ａ：３－ペンタンアミドテトラヒドロフラン－３－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000331
 ３－アミノテトラヒドロフラン－３－カルボン酸メチル・塩酸塩（１.０ｇ、５.５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中溶液に、２５％Ｋ２ＣＯ３（１８ｍＬ、３６ミリモル）を添加した。該混合物を氷浴を用いて冷却した。塩化ペンタノイル（０.９１ｍＬ、７.７ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）をその攪拌した溶液に滴下して加えた。該反応混合物を０℃で２時間、そして室温で３時間攪拌した。有機相を集めた。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカートリッジを用い、１５分間でヘキサン中０％～１００％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製し、中間体１４６ａ（１.１ｇ、４.８ミリモル、収率８７％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６.０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１７（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６－３.９８（ｍ，２Ｈ）、３.９５（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、２.５９（ｄｔ，Ｊ＝１３.２、７.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８－２.１９（ｍ，３Ｈ）、１.６８－１.６０（ｍ，３Ｈ）、１.４２－１.３２（ｍ，２Ｈ）、０.９４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：ＲＴ＝０.６２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１４６ｂ：３－ペンタンアミドテトラヒドロフラン－３－カルボキシアミド
Figure 0007231414000332
 中間体１４６ａ（１.０ｇ、４.４ミリモル）、ＮａＣＮ（０.０３２ｇ、０.６５ミリモル）のＭｅＯＨ中７.０Ｎアンモニア（１６ｍｌ、１１０ミリモル）中混合物を圧力フラスコ中にて密封し、週末にわたって６０℃で加熱した。ＬＣ－ＭＳは反応が終了したことを示した。溶媒を除去することなく、その粗生成物である中間体１４６ｂを次の工程に適用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：ＲＴ＝０.５０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２１５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１４６ｃ：２－ブチル－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000333
 中間体１４６ｂ（０.９ｇ、４.２０ミリモル）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、２.０Ｎ ＮａＯＨ（１１ｍＬ、２１ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で一夜加熱した。ＬＣ－ＭＳは反応が終了したことを示した。室温に冷却した後、該反応混合物を３.０Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ６－７の酸性にし、ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（２：１、３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、中間体１４６ｃ（０.５７ｇ、２.９ミリモル、収率６９％）を油として得た。それは、精製することなく、次の工程に使用された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.２０－４.０９（ｍ，２Ｈ）、３.９８－３.８８（ｍ，２Ｈ）、２.５１（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.３５（ｄｔｄ，Ｊ＝１２.４、７.９、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１６（ｄｔ，Ｊ＝１２.２、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.４８－１.３９（ｍ，２Ｈ）、０.９８（ｔｄ，Ｊ＝７.３、０.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：ＲＴ＝０.４５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１９７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１４６ｄ－ラセミ体：５－ブロモ－４’－（（２－ブチル－４－オキソ－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000334
 中間体１４６ｃ（５７０ｍｇ、２.９ミリモル）をＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶かした。ＮａＨ（１２８ｍｇ、３.２ミリモル）を加えた。該混合物を室温で１５分間攪拌し、Ｉ－００２（１.１ｇ、３.１ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカートリッジを用い、１８分間でヘキサン中５％～１００％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製し、中間体１４６ｄ－ラセミ体（９２０ｍｇ、２.０ミリモル、収率６８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６－７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８４－４.７１（ｍ，２Ｈ）、４.２５－４.１４（ｍ，２Ｈ）、４.０３－３.９７（ｍ，１Ｈ）、３.９５－３.９０（ｍ，１Ｈ）、２.４４－２.３５（ｍ，３Ｈ）、２.１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.２、６.７、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.３７（ｓｘｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.９０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １８３.７、１６３.３、１４６.２、１３７.４、１３６.６、１３４.９、１３３.２、１３１.２、１２９.４、１２８.０、１２７.４、１１７.９、１１０.１、７６.２、７５.８、６９.１、４３.５、３８.０、２８.８、２７.４、２２.３、１３.７；ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：ＲＴ＝０.９１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６６.４および４６８.４（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１４６ｅ－エナンチオマー１：５－ブロモ－４’－（（２－ブチル－４－オキソ－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000335
 中間体１４６ｄ－ラセミ体（９２０ｍｇ、２.０ミリモル）を、ベルガー（Berger）ＭＧＩＩ装置を用い、次の分取性クロマトグラフィー条件（カラム：キラルパック（Chiralpak）ＡＤ－Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：１５％ＩＰＡ／８５％ＣＯ２；流れ条件：７０ｍＬ／分、１２０バール、４０℃；検出器波長：２２０ｎｍ；注入の詳細：ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（１：１）中にて約２６ｍｇ／ｍＬを０.５ｍＬ）で、キラルＨＰＬＣにより２つのピークに分割した。各フラクションの純度を下記の分析性クロマトグラフィー条件（装置：アウロラ（Aurora）分析性ＳＦＣ；カラム：キラルパック ＩＣ、４.６ｘ１００ｍｍ、３ミクロン；移動相：１５％ＩＰＡ／８５％ＣＯ２；流れ条件：１.０ｍＬ／分、１５０バール、４０℃；検出器波長：２２０ｎｍ；注入の詳細：ＩＰＡ中にて約１ｍｇ／ｍＬを５μＬ）を用いて測定した。
ピーク１を集め、濃縮して中間体１４６ｅ－エナンチオマー１（４００ｍｇ、０.８６ミリモル、収率４４％）をエナンチオマー過剰率＞９９％で得た。キラル分析性ＲＴ＝９.４分間；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６８－７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６５－７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.５７－７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.８１－４.７１（ｍ，２Ｈ）、４.２３－４.１３（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３－３.８８（ｍ，１Ｈ）、２.４２－２.３３（ｍ，３Ｈ）、２.１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.３、７.０、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９－１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.４３－１.３２（ｍ，２Ｈ）、０.８９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：ＲＴ＝０.９２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６６.１および４６８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１４６ｆ－エナンチオマー２：５－ブロモ－４’－（（２－ブチル－４－オキソ－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000336
 ピーク２は中間体１４６ｄ－ラセミ体をキラル分離に付すことで集められ、濃縮し、中間体１４６ｆ－エナンチオマー２（２０６ｍｇ、０.４４ミリモル、収率２２％）をエナンチオマー過剰率９１％で得た。キラル分析性ＲＴ＝１１.８分間；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７－７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８４－４.７４（ｍ，２Ｈ）、４.２６－４.１５（ｍ，２Ｈ）、４.０３－３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.９６－３.９１（ｍ，１Ｈ）、２.４４－２.３６（ｍ，３Ｈ）、２.１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.３、６.９、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７（ｄｔ，Ｊ＝１５.４、７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.４３－１.３４（ｍ，２Ｈ）、０.９１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：ＲＴ＝０.９３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６６.１および４６８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１４６ｇ：４’’－（（２－ブチル－４－オキソ－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル
Figure 0007231414000337
 中間体１４６ｅ－エナンチオマー１（３０ｍｇ、０.０６４ミリモル）、フェニルボロン酸（１７ｍｇ、０.１４ミリモル）およびＰｄ－ＸＰｈｏｓ Ｇ３（２.２ｍｇ、２.６マイクロモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）およびＫ３ＰＯ４（１.０Ｍ、０.１３ｍＬ、０.１３ミリモル）中溶液をＡｒを用いて１分間脱気処理に付した。反応混合物を圧力バイアル中に密封し、マイクロ波反応器において１２０℃で４５分間加熱した。ＬＣ－ＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇシリカゲルカートリッジを用い、１０分間でヘキサン中１０％～１００％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製し、中間体１４６ｇ（３０ｍｇ、０.０６５ミリモル、収率１００％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４－７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.６４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝７.４、４.４Ｈｚ，４Ｈ）、７.５４－７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.４８－７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８５－４.７３（ｍ，２Ｈ）、４.２６－４.１６（ｍ，２Ｈ）、４.０４－３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.９６－３.９１（ｍ，１Ｈ）、２.４５－２.３７（ｍ，３Ｈ）、２.２２－２.１４（ｍ，１Ｈ）、１.６７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.３９（ｄｑ，Ｊ＝１５.０、７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.９１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：ＲＴ＝０.９６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４６
中間体１４６ｇ（３０ｍｇ、０.０６５ミリモル）をトルエン（１２９４μｌ）に溶かした。Ｂｕ２ＳｎＯ（３５ｍｇ、０.１４ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（１０３μｌ、０.７８ミリモル）を加え、該反応物を圧力バイアル中に密封し、１００℃で一夜加熱した。ＬＣ－ＭＳは反応が終了したことを示した。Ｎ２をゆっくりとした流れで流すことによりトルエンを除去した。混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｅ）に付して精製し、実施例１４６（２２ｍｇ、０.０４２ミリモル、収率６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８－７.６３（ｍ，３Ｈ）、７.５３－７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４７－７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.２８－７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.２３－７.１９（ｍ，２Ｈ）、４.８６（ｓ，２Ｈ）、４.２５－４.１５（ｍ，２Ｈ）、４.０８－４.０１（ｍ，２Ｈ）、２.６８－２.６２（ｍ，２Ｈ）、２.５２－２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.４１－２.３４（ｍ，１Ｈ）、１.７２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.４３（ｓｘｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.９４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：ＲＴ＝０.８４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ２）：９８％
実施例１４７：３－（（６’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000338
中間体１４７ａ：４’’－（（２－ブチル－４－オキソ－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル
Figure 0007231414000339
 １４６ｇの操作と同様の操作にて、中間体１４６ｆ－エナンチオマー２（３０ｍｇ、０.０６４ミリモル）、フェニルボロン酸（１７ｍｇ、０.１４ミリモル）、Ｐｄ－ＸＰｈｏｓ Ｇ３（２.２ｍｇ、２.６マイクロモル）およびＫ３ＰＯ４塩（１.０Ｍ、０.１３ｍＬ、０.１２３ミリモル）を用い、中間体１４７ａ（３０ｍｇ、０.０６５ミリモル、収率１００％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４－７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.６４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝７.４、４.４Ｈｚ，４Ｈ）、７.５４－７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.４８－７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８５－４.７３（ｍ，２Ｈ）、４.２６－４.１６（ｍ，２Ｈ）、４.０４－３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.９６－３.９１（ｍ，１Ｈ）、２.４５－２.３７（ｍ，３Ｈ）、２.２２－２.１４（ｍ，１Ｈ）、１.６７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.３９（ｄｑ，Ｊ＝１５.０、７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.９１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：ＲＴ＝０.９６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４７：
実施例１４６の操作と同様の操作にて、中間体１４７ａ（３０ｍｇ、０.０６５ミリモル）、Ｂｕ２ＳｎＯ（３５ｍｇ、０.１４ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（１０３μｌ、０.７８ミリモル）を用い、実施例１４７（１９ｍｇ、０.０３７ミリモル、収率５６.８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８－７.６３（ｍ，３Ｈ）、７.５３－７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４７－７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.２８－７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.２３－７.１９（ｍ，２Ｈ）、４.８６（ｓ，２Ｈ）、４.２５－４.１５（ｍ，２Ｈ）、４.０８－４.０１（ｍ，２Ｈ）、２.６８－２.６２（ｍ，２Ｈ）、２.５２－２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.４１－２.３４（ｍ，１Ｈ）、１.７２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.４３（ｓｘｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.９４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：ＲＴ＝０.８４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ２）：１００％
次の実施例は、実施例１４６について上記されるように、中間体１４６ｅ－エナンチオマー１および中間体１４６ｆ－エナンチオマー２と、選択されたボロン酸とから同様にして製造された。２つの分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの１つの保持時間が、各化合物について、方法Ａ１または方法Ａ２に言及して報告されている。
Figure 0007231414000340
Figure 0007231414000341
実施例１５４：２－ブチル－３－（（５’－（４－メチルピリジン－２－イル）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000342
中間体１５４ａ：４’－（（２－ブチル－４－オキソ－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000343
 中間体１４６ｅ－エナンチオマー１（１４０ｍｇ、０.３０ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ（１,３,２－ジオキサボロラン）（９９ｍｇ、０.３９ミリモル）、ＫＯＡｃ（７４ｍｇ、０.７５ミリモル）／ジオキサン（２ｍＬ）をＡｒを１分間通気することで脱気処理に付し、次にＣＨ２Ｃｌ２とのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２複合体（１：１）（１２ｍｇ、０.０１５ミリモル）を添加した。該混合物を圧力バイアル中に密封し、油浴中、１２５℃で１時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカートリッジに直接ローディングし、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカートリッジを用い、１２分間でＣＨ２Ｃｌ２中０％～１５％ＭｅＯＨとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて中間体１５４ａ（１２３ｍｇ、０.２４ミリモル、収率８０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２－７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.８３－４.７４（ｍ，２Ｈ）、４.２７－４.１６（ｍ，２Ｈ）、４.０３－３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.９６－３.９２（ｍ，１Ｈ）、２.４５－２.３８（ｍ，３Ｈ）、２.２３－２.１６（ｍ，１Ｈ）、１.６７（ｂｒｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.３８（ｓ，１２Ｈ）、０.９２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：ＲＴ＝０.７０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１５４ｂ：４’－（（２－ブチル－４－オキソ－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－（４－メチルピリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000344
 中間体１５４ａ（３７ｍｇ、０.０７３ミリモル）、２－ブロモ－４－メチルピリジン（２５ｍｇ、０.１５ミリモル）およびＰｄ－ＸＰｈｏｓ Ｇ３（２.５ｍｇ、２.９マイクロモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）およびＫ３ＰＯ４（１.０Ｍ、０.１５ｍＬ、０.１５ミリモル）中溶液をＡｒを用いて１分間脱気処理に付した。反応混合物を圧力バイアル中に密封し、マイクロ波反応器において１２０℃で４５分間加熱した。ＬＣ－ＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４ｇシリカゲルカートリッジを用い、１０分間でＣＨ２Ｃｌ２中０％～１５％ＭｅＯＨとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｅ）に付してさらに精製し、中間体１５４ｂ（２０ｍｇ、０.０４２ミリモル、収率５８％）を白色の凍結乾燥物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：ＲＴ＝０.７５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５４
中間体１５４ｂ（２０ｍｇ、０.０４２ミリモル）をトルエン（８３６μｌ）に溶かした。Ｂｕ２ＳｎＯ（２６ｍｇ、０.１０ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（８３μｌ、０.６３ミリモル）を加え、該反応物を圧力バイアル中に密封し、１０５℃で一夜加熱した。ＬＣ－ＭＳは反応が終了したことを示した。Ｎ２をゆっくりとした流れで流すことによりトルエンを除去した。混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｇ）に付して精製し、実施例１５４（７.３ｍｇ、０.０１１ミリモル、収率２６.７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｂｒｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、７.２３－７.１６（ｍ，４Ｈ）、７.１５（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、４.７６（ｓ，２Ｈ）、４.０１（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.８１－３.７５（ｍ，１Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.４１（ｂｒｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.２１（ｄｔ，Ｊ＝１２.６、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.１０－２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.３０（ｄｑ，Ｊ＝１４.９、７.３Ｈｚ，２Ｈ）、０.８４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：ＲＴ＝１.０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ２）：９７％
実施例１５５：２－ブチル－３－（（３’’－メチル－６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－８－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.５］デカ－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000345
中間体１５５ａ：４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル・塩酸塩
Figure 0007231414000346
 テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１.３ｇ、１３ミリモル）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ（３.７１ｍＬ、２６.０ミリモル）を室温で添加した。該混合物を氷浴を用いて冷却し、ＡｃＯＨ（０.８２ｍＬ、１４.２８ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を室温で１０分間攪拌し、次にＮａＣＮ（０.６３６ｇ、１２.９８ミリモル）を一度に添加した。該混合物を油浴にて５０℃までで２時間、そして室温で一夜加熱した。該混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを濃縮した混合物に加え、１５分間攪拌した。そのスラリーを濾過操作により除去し、湿ったケーキをＥｔＯＡｃで２回洗浄した。濾液を集め、濃縮し、その粗試料をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（４.８７ｍＬ、１９.４８ミリモル）を用いて室温で１５分間処理した。沈殿物を形成させ、その混合物を濃縮した。残渣をエーテルにてトリチュレートさせた。表記化合物（中間体１５５ａ、２.１ｇ、１２.９１ミリモル、収率９９％）は、濾過によりオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ４.１３（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１－３.６３（ｍ，２Ｈ）、２.２４（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、１.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８－１.９１（ｍ，２Ｈ）
中間体１５５ｂ：Ｎ－（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ペンタンアミド
Figure 0007231414000347
 ４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル・塩酸塩（１５５ａ、２３０ｍｇ、１.４１４ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１０１６ｍｇ、７.３５ミリモル）／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を添加した。該混合物を氷浴を用いて冷却した。塩化ペンタノイル（０.２３５ｍＬ、１.９８０ミリモル）／ＤＣＭ（４ｍＬ）をその攪拌した溶液に滴下して加えた。反応混合物を０℃で２時間、そいして室温で３時間攪拌した。有機相を集めた。水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１５５ｂ、２４０ｍｇ、１.１４１ミリモル、収率８１％）を油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：１.６３分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ８.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９１（ｄｔ，Ｊ＝１２.６、４.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.４、１０.１、２.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.３３（ｄｔ，Ｊ＝１３.５、１.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.２６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.８、１０.０、４.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.７４－１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.４６－１.２９（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１５５ｃ：２－ブチル－８－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.５］デカ－１－エン－４－オン・塩酸塩
Figure 0007231414000348
 Ｎ－（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ペンタンアミド（中間体１５５ｂ、１６０ｍｇ、０.７６１ミリモル）のｎ－プロパノール（２ｍＬ）中溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１.９０２ｍＬ、７.６１ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を油浴にて５０℃までで一夜加熱した。該混合物を濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（中間体１５５ｃ、１８８ｍｇ、０.７６１ミリモル、収率１００％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：０.９１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ４.１６－３.９３（ｍ，２Ｈ）、３.８６－３.７３（ｍ，２Ｈ）、２.９９－２.７０（ｍ，２Ｈ）、２.１８－２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.９０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝７.６、４.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.８６－１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.５５－１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.０４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１５５ｄ：５－ブロモ－４’－（（２－ブチル－４－オキソ－８－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.５］デカ－１－エン－３－イル）メチル）ビフェニル－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000349
 ２－ブチル－８－オキサ－１、３－ジアザスピロ［４.５］デカ－１－エン－４－オン・ＨＣｌ（中間体１５５ｃ、２６０ｍｇ、１.０５４ミリモル）をＤＭＦに溶かし（５ｍＬ）に溶かした。ＮａＨ（１０５ｍｇ、２.６３ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１５分間攪拌し、５－ブロモ－４’－（ブロモメチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（Ｉ－００２、３８８ｍｇ、１.１０６ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１５５ｄ、３８３ｍｇ、０.７９７ミリモル、収率７６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.４４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０.１および４８２.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６－７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.７７（ｓ，２Ｈ）、４.０９－４.０２（ｍ，２Ｈ）、４.０１－３.９４（ｍ，２Ｈ）、２.４５－２.３５（ｍ，２Ｈ）、２.１１－１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.６４（ｄｔ，Ｊ＝１５.１、７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.５０（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２－１.３５（ｍ，２Ｈ）、０.９１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１５５ｅ：４’’－（（２－ブチル－４－オキソ－８－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.５］デカ－１－エン－３－イル）メチル）－３－メチル－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル
Figure 0007231414000350
 ５－ブロモ－４’－（（２－ブチル－４－オキソ－８－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.５］デカ－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（中間体１５５ｄ、２５ｍｇ、０.０５２ミリモル）およびｍ－トリルボロン酸（２１.２３ｍｇ、０.１５６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.１０４ｍＬ、０.１５６ミリモル）で、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４.２５ｍｇ、５.２０マイクロモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１２０℃で３０分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾固させ、その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１５５ｅ、２５ｍｇ、０.０５１ミリモル、収率９８％）を琥珀色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０－７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２－７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９－７.２６（ｍ，１Ｈ）、４.７８（ｓ，２Ｈ）、４.０９－４.０３（ｍ，２Ｈ）、４.０２－３.９５（ｍ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.４４－２.３９（ｍ，２Ｈ）、２.１１－２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.７１－１.５９（ｍ，２Ｈ）、１.５２（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４０（ｓｘｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.９２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１５５：２－ブチル－３－（（３’’－メチル－６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－８－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.５］デカ－１－エン－４－オン
４’’－（（４－オキソ－２－プロピル－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル（中間体１５５ｅ、２４ｍｇ、０.０５１ミリモル）のトルエン（１.５ｍＬ）中溶液に、酸化ジブチルスズ（２５.３ｍｇ、０.１０２ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（０.０６７ｍＬ、０.５０９ミリモル）を添加した。次に反応容器を密封し、該混合物を（J. Org. Chem, 1993, 58, 4139に記載の操作に従って）ブラストシールドの陰で１００℃で一夜加熱した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ中で再び溶媒和させ、濾過し、ついで分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって２４－６４％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、１４.１ｍｇ（０.０２６ミリモル、収率５１.９％）の表記化合物である実施例１５５を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：１.４１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５.２５；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８４－７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.７５－７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.６９（ｓ，２Ｈ）、３.９９－３.８４（ｍ，２Ｈ）、３.８２－３.７３（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９－１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.５２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.３９－１.２４（ｍ，４Ｈ）、０.８２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
次の実施例は、実施例１５５について上記されるように、中間体１５５ｄより同様にして製造された。２つの分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの１つの保持時間が、各化合物について、方法Ａ３、方法Ａ４または方法Ａ５に言及して報告されている。
Figure 0007231414000351
実施例１５８－エナンチオマー１：３－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－プロピル－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン：
Figure 0007231414000352
中間体１５８ａ：３－アミノテトラヒドロフラン－３－カルボニトリル・塩酸塩
Figure 0007231414000353
 ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（０.８ｇ、９.２９ミリモル）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ（２.６６ｍＬ、１８.５９ミリモル）を室温で添加した。該混合物を氷浴を用いて冷却し、ＡｃＯＨ（０.５８５ｍＬ、１０.２２ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を室温で１０分間攪拌し、次にＮａＣＮ（０.４５５ｇ、９.２９ミリモル）を一度に添加した。該混合物を油浴にて５０℃までで２時間、そして室温にて一夜加熱した。該混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃをその濃縮した混合物に加え、１５分間攪拌した。そのスラリーを濾過操作により除去し、その湿ったケーキをＥｔＯＡｃで２回洗浄した。濾液を集め、濃縮し、その粗試料をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４ＮＨＣｌ（３.４８ｍＬ、１３.９４ミリモル）を用いて室温で１５分間処理した。沈殿物を形成させ、該混合物を濃縮した。残渣をエーテルにてトリチュレートした。表記化合物（中間体１５８ａ、１.３０ｇ、８.９２ミリモル、収率９６％）は、濾過によりオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ４.２２－４.１４（ｍ，２Ｈ）、４.１３－４.０９（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｔｄ，Ｊ＝８.９、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.２、８.７、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.４６（ｄｔ，Ｊ＝１４.４、７.３Ｈｚ，１Ｈ）
中間体１５８ｂ：Ｎ－（３－シアノテトラヒドロフラン－３－イル）ブチラミド
Figure 0007231414000354
 ３－アミノテトラヒドロフラン－３－カルボニトリル・ＨＣｌ（中間体１５８ａ、４００ｍｇ、２.６９ミリモル）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１９３５ｍｇ、１４.００ミリモル）／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）を添加した。該混合物を氷浴を用いて冷却し、塩化ブチリル（０.３９４ｍＬ、３.７７ミリモル）／ＤＣＭ（４ｍＬ）をその攪拌した溶液に滴下して加えた。該反応混合物を０℃で２時間、そして室温で３時間攪拌した。有機相を集めた。水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機相を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させた。その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１５８ｂ、４１０ｍｇ、２.２５０ミリモル、収率８４％）を油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：０.９２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ４.２４（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５－３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.９８－３.９２（ｍ，２Ｈ）、２.６９－２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.５０－２.３６（ｍ，１Ｈ）、２.２８－２.１２（ｍ，２Ｈ）、１.７６－１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.０４－０.８５（ｍ，３Ｈ）
中間体１５８ｃ：２－プロピル－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン・塩酸塩
Figure 0007231414000355
 Ｎ－（３－シアノテトラヒドロフラン－３－イル）ブチラミド（中間体１５８ｂ、４１０ｍｇ、２.２５０ミリモル）のｎ－プロパノール（６ｍＬ）中溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５.６２ｍＬ、２２.５０ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を油浴にて５０℃までで一夜加熱した。該混合物を濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（中間体１５８ｃ、４９２ｍｇ、２.２５０ミリモル、収率１００％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：０.４０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ４.２３－４.１２（ｍ，２Ｈ）、４.１１－４.００（ｍ，１Ｈ）、３.９３（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.８５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.６２－２.４９（ｍ，１Ｈ）、２.４１（ｄｔ，Ｊ＝１３.７、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.９８－１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.１１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１５８ｄ：５－ブロモ－４’－（（４－オキソ－２－プロピル－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）ビフェニル－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000356
 ２－プロピル－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン・ＨＣｌ（中間体１５８ｃ、４９２ｍｇ、２.２５ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。ＮａＨ（２２５ｍｇ、５.６３ミリモル）を加えた。該混合物を室温で１５分間攪拌し、５－ブロモ－４’－（ブロモメチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（Ｉ－００２、８２９ｍｇ、２.３６３ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１５８ｄ、６２０ｍｇ、１.３７１ミリモル、収率６０.９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.３０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２.１および４５４.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７－７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.７８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.２７－４.１７（ｍ，２Ｈ）、４.０５－３.９７（ｍ，１Ｈ）、３.９６－３.８９（ｍ，１Ｈ）、２.５０－２.３２（ｍ，３Ｈ）、２.１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.３、６.８、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.７９－１.６３（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１５８ｅ－エナンチオマー１：５－ブロモ－４’－（（４－オキソ－２－プロピル－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）ビフェニル－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000357
 中間体１５８ｄ－ラセミ体（６２０ｍｇ、１.３７１ミリモル）を、Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＩＣ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ＳＦＣ Ｐｒｅｐ－２００で、次の分取性クロマトグラフィー条件（カラム：キラルパックＡＤ－Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：２０％ＩＰＡ／８０％ＣＯ２；流れ条件：８５ｍＬ／分、１２０バール、４０℃；検出器波長：２２０ｎｍ；注入の詳細：ＩＰＡ：ＡＣＮ中にて約１５５ｍｇ／ｍＬを０.５ｍＬ）を用いて２つのピークに分割した。各フラクションの純度を下記の分析性クロマトグラフィー条件（装置：アウロラ分析性ＳＦＣ；カラム：キラルパック ＡＤ－Ｈ、４.６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：２０％ＩＰＡ／８０％ＣＯ２；流れ条件：２.０ｍＬ／分、１５０バール、４０℃；検出器波長：２２０ｎｍ；注入の詳細：ＭｅＯＨ中にて約０.２ｍｇ／ｍＬを１０μＬ）を用いて測定した。
ピーク１を集め、濃縮して中間体１５８ｅ－エナンチオマー１（２００ｍｇ、０.４４ミリモル、収率３２％）をエナンチオマー過剰率＞９９％にて得た。キラル分析ＲＴ＝７.７５分間；ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.３０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２.１および４５４.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７０（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８－７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.７８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.２８－４.０９（ｍ，２Ｈ）、４.０３－３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.９６－３.９１（ｍ，１Ｈ）、２.５２－２.２８（ｍ，３Ｈ）、２.１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.３、６.９、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.７６－１.６５（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１５８ｆ－エナンチオマー２：５－ブロモ－４’－（（４－オキソ－２－プロピル－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）ビフェニル－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000358
 ピーク２を集め、濃縮して中間体１５８ｆ－エナンチオマー２（２００ｍｇ、０.４４ミリモル、収率３２％）をエナンチオマー過剰率：９４％にて得た。キラル分析ＲＴ＝１０.０１分間；ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.３０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２.１および４５４.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６８（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４－７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.７７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.２６－４.１１（ｍ，２Ｈ）、３.９９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４－３.８６（ｍ，１Ｈ）、２.４９－２.３１（ｍ，３Ｈ）、２.１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.３、６.７、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８３－１.６４（ｍ，２Ｈ）、０.９７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１５８ｇ：４’’－（（４－オキソ－２－プロピル－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル
Figure 0007231414000359
 ５－ブロモ－４’－（（４－オキソ－２－プロピル－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）ビフェニル－２－カルボニトリル（中間体１５８ｅ、２５ｍｇ、０.０５５ミリモル）およびフェニルボロン酸（１０.１１ｍｇ、０.０８３ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.１１１ｍＬ、０.１６６ミリモル）で、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４.５１ｍｇ、５.５３マイクロモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１２０℃で３０分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾固させ、その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１５８ｇ、２４ｍｇ、０.０５５ミリモル、収率１００％）を琥珀色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.４６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０－７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２－７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９－７.２６（ｍ，１Ｈ）、４.７８（ｓ，２Ｈ）、４.０９－４.０３（ｍ，２Ｈ）、４.０２－３.９５（ｍ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.４４－２.３９（ｍ，２Ｈ）、２.１１－２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.７１－１.５９（ｍ，２Ｈ）、１.５２（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４０（ｓｘｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.９２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１５８－エナンチオマー１：３－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－プロピル－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
４’’－（（４－オキソ－２－プロピル－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル（中間体１５８ｇ ,２４ｍｇ、０.０５５ミリモル）のトルエン（１.５ｍＬ）中溶液に、酸化ジブチルスズ（２７.７ｍｇ、０.１１１ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（０.０７４ｍＬ、０.５５６ミリモル）を添加した。次に、該反応容器を密封し、該混合物を（J. Org. Chem, 1993, 58, 4139に記載される操作に従って）ブラストシールドの陰で１００℃で一夜加熱した。冷却した後、該反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ中にて再び溶媒和させ、濾過し、ついで分取性ＨＰＬＣに２回（一回目：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって６－５２％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；二回目：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１１－５１％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）付して精製し、８.０ｍｇ（０.０１６ミリモル、収率２９.２％）の表記化合物である実施例１５８－エナンチオマー１を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：１.３８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３.１８；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.７４（ｓ，２Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｂｒｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４５－７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.２３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.７０（ｓ，２Ｈ）、４.０１（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.８２－３.７０（ｍ，２Ｈ）、２.３６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.１９（ｄｔ，Ｊ＝１２.３、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９－１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.６７－１.５５（ｍ，２Ｈ）、０.９１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
次の実施例は、実施例１５８－エナンチオマー１について上記されるように、中間体１５８ｅ－エナンチオマー１より同様にして製造された。２つの分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの１つの保持時間が、各化合物について、方法Ａ３、方法Ａ４または方法Ａ５に言及して報告されている。
Figure 0007231414000360
次の実施例は、実施例１５８について上記されるように、中間体１５８ｆ－エナンチオマー２より同様にして製造された。２つの分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの１つの保持時間が、各化合物について、方法Ａ３、方法Ａ４または方法Ａ５に言及して報告されている。
Figure 0007231414000361
Figure 0007231414000362
実施例１６５：４’’－（（２－エチル－４－オキソ－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル
Figure 0007231414000363
中間体１６５ａ：Ｎ－（３－シアノテトラヒドロフラン－３－イル）プロピオンアミド
Figure 0007231414000364
 中間体１５８ａ（６００ｍｇ、４.０４ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２９０２ｍｇ、２１.００ミリモル）／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。該混合物を氷浴を用いて冷却し、塩化ロピオニル（５２３ｍｇ、５.６５ミリモル）／ＤＣＭ（４ｍＬ）をその攪拌した溶液に滴下して加えた。該反応混合物を０℃で２時間、そして室温で３時間攪拌した。有機相を集めた。水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１６５ａ、５００ｍｇ、２.９７ミリモル、収率７３.６％）を油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：０.３９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ９.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８０（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１－４.４３（ｍ，３Ｈ）、３.１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.３、７.６、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.３、７.５、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.８２（ｑ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.６３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１６５ｂ：２－エチル－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン・塩酸塩
Figure 0007231414000365
 中間体１６５ａ（５００ｍｇ、２.９７ミリモル）のｎ－プロパノール（７.５ｍＬ）中溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（７.４３ｍＬ、２９.７ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を油浴にて５０℃までで一夜加熱した。該混合物を濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（中間体１６５ｂ、６００ｍｇ、２.９３ミリモル、収率９９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：０.２８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ４.７７－４.７２（ｍ，２Ｈ）、４.６５－４.６１（ｍ，１Ｈ）、４.５３（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１－２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.９４（ｄｔ，Ｊ＝１３.４、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.９８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１６５ｃ：５－ブロモ－４’－（（２－エチル－４－オキソ－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）ビフェニル－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000366
 中間体１６５ｂ（４００ｍｇ、１.９５４ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。ＮａＨ（１７６ｍｇ、４.４０ミリモル）を加えた。該混合物を室温で１５分間攪拌し、５－ブロモ－４’－（ブロモメチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（Ｉ－００２、７２０ｍｇ、２.０５２ミリモル）を０℃で添加した。該反応混合物を室温で１時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その残渣をＩＳＣＯ（ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１６５ｃ、４５０ｍｇ、１.０２７ミリモル、収率５２.５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.２９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８.１および４４０.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ７.７６（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３－７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.８５（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.２３－４.１２（ｍ，２Ｈ）、４.００－３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.９２－３.８０（ｍ，１Ｈ）、２.５１（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.３７（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.４、６.９、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.２０（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１６５ｄ－エナンチオマー１：５－ブロモ－４’－（（２－エチル－４－オキソ－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）ビフェニル－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000367
 中間体１６５ｃ－ラセミ体（４５０ｍｇ、１.０２７ミリモル）を、Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＩＣ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ＳＦＣ Ｐｒｅｐ－２００にて、次の分取性クロマトグラフィー条件（カラム：キラルパックＡＤ－Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：２０％ＩＰＡ／８０％ＣＯ２；流れ条件：８５ｍＬ／分、１２０バール、４０℃；検出器波長：２２０ｎｍ；注入の詳細：ＩＰＡ／ＭｅＯＨ中にて約１５５ｍｇ／ｍＬを０.５ｍＬ）で２つのピークに分割した。各フラクションの純度を下記の分析性クロマトグラフィー条件（装置：アウロラ分析性ＳＦＣ；カラム：キラルパック ＡＤ－Ｈ、４.６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：２０％ＩＰＡ／８０％ＣＯ２；流れ条件：２.０ｍＬ／分、１５０バール、４０℃；検出器波長：２２０ｎｍ；注入の詳細：ＭｅＯＨ中にて約０.２ｍｇ／ｍＬを１０μＬ）を用いて測定した。
ピーク１を集め、濃縮して中間体１６５ｄ－エナンチオマー１（１００ｍｇ、０.２３ミリモル、収率２２％）をエナンチオマー過剰率＞９９％にてにて得た。キラル分析性ＲＴ＝８.７２分間；ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.２９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８.１および４４０.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７－７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.７８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.３０－４.１２（ｍ，２Ｈ）、４.０２－３.９７（ｍ，１Ｈ）、３.９６－３.８５（ｍ，１Ｈ）、２.５５－２.２８（ｍ，３Ｈ）、２.１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.４、６.９、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.２７－１.２３（ｍ，３Ｈ）
中間体１６５ｅ－エナンチオマー２：５－ブロモ－４’－（（２－エチル－４－オキソ－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）ビフェニル－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000368
 ピーク２を集め、濃縮して中間体１６５ｅ－エナンチオマー２（１００ｍｇ、０.２３ミリモル、収率２２％）をエナンチオマー過剰率９５.４％にて得た。キラル分析性ＲＴ＝１１.５２分間；ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.２９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８.１および４４０.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.７８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.２８－４.１１（ｍ，２Ｈ）、４.０２－３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.９７－３.８７（ｍ，１Ｈ）、２.４９－２.３１（ｍ，３Ｈ）、２.２５－２.１０（ｍ，１Ｈ）、１.２５－１.２２（ｍ，３Ｈ）
中間体１６５ｆ：４’’－（（２－エチル－４－オキソ－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル
Figure 0007231414000369
 中間体１６５ｄ－エナンチオマー１（２５ｍｇ、０.０５７ミリモル）およびフェニルボロン酸（１０.４３ｍｇ、０.０８６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.１１４ｍＬ、０.１７１ミリモル）で、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４.６６ｍｇ、５.７０マイクロモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１２０℃で３分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾固させ、その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１６５ｆ、２４ｍｇ、０.０５７ミリモル、収率１００％）を琥珀色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.４８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，４Ｈ）、７.５５－７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.４９－７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.７９（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.２９－４.１６（ｍ，２Ｈ）、４.１１－３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.９７－３.８６（ｍ，１Ｈ）、２.６８－２.３５（ｍ，３Ｈ）、２.２０（ｄｔ，Ｊ＝１２.４、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.２７－１.２３（ｍ，３Ｈ）
実施例１６５－エナンチオマー１：４’’－（（２－エチル－４－オキソ－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル
中間体１６５ｆ（２５ｍｇ、０.０５７ミリモル）のトルエン（１.５ｍＬ）中溶液に、酸化ジブチルスズ（２８.４ｍｇ、０.１１４ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（０.０７６ｍＬ、０.５７０ミリモル）を添加した。次に該反応容器を密封し、該混合物を（J. Org. Chem, 1993, 58, 4139にて記載される操作に従って）ブラストシールドの陰で１００℃で一夜加熱した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ中にて再び溶媒和させ、濾過し、ついで分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２５分間にわたって１１－５１％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、２２.７ｍｇ（０.０４７ミリモル、収率８３％）の表記化合物である実施例１６５－エナンチオマー１を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：１.２９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９.０４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８７－７.７９（ｍ，３Ｈ）、７.７５（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.５７－７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.４７－７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.３９－７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.７１（ｓ，２Ｈ）、４.００（ｂｒｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.８１－３.６９（ｍ，２Ｈ）、２.３９（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.１８（ｄｔ，Ｊ＝１２.４、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.０２（ｄｔ，Ｊ＝１２.２、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.０８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
次の実施例は、実施例１６５－エナンチオマー１について上記されるように、中間体１６５ｄ－エナンチオマー１より同様にして製造された。２つの分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの１つの保持時間が、各化合物について、方法Ａ３、方法Ａ４または方法Ａ５Ｈに言及して報告されている。
Figure 0007231414000370
次の実施例は、実施例１６５－エナンチオマー１について上記されるように、５－ブロモ－４’－（（２－エチル－４－オキソ－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）ビフェニル－２－カルボニトリル（１６５ｅ－エナンチオマー２）より同様にして製造された。２つの分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの１つの保持時間が、各化合物について、方法Ａ３、方法Ａ４または方法Ａ５に言及して報告されている。
Figure 0007231414000371
Figure 0007231414000372
実施例１７１：２－ブチル－３－（（５’－（４－メチルピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－８－オキサ－１、３－ジアザスピロ［４.５］デカ－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000373
中間体１７１ａ：４’－（（２－ブチル－４－オキソ－８－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.５］デカ－１－エン－３－イル）メチル）－５－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000374
 中間体１５５ｄ（２４０ｍｇ、０.５００ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ（１,３,２－ジオキサボロラン）（１９０ｍｇ、０.７４９ミリモル）、ＫＯＡｃ（１２３ｍｇ、１.２４９ミリモル）／ジオキサン（４ｍＬ）を、Ａｒを１分間通気することにより脱気処理に付し、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０.４０ｍｇ、０.０２５ミリモル）を添加した。該混合物を圧力バイアル中に密封し、油浴にて１２５℃で１時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカートリッジに直接ローディングし、ＩＳＣＯ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０－２０％）に付して精製し、表記化合物（中間体１７１ａ、２４０ｍｇ、０.４５５ミリモル、収率９１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.２２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝７.７、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２－７.２６（ｍ，２Ｈ）、４.７７（ｓ，２Ｈ）、４.０９－４.０３（ｍ，２Ｈ）、４.０２－３.９４（ｍ，２Ｈ）、２.４６－２.３２（ｍ，２Ｈ）、２.０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.５、９.６、４.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.６５（ｂｒｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.５２（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２－１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｓ，１２Ｈ）、０.９２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１７１ｂ：４’－（（２－ブチル－４－オキソ－８－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.５］デカ－１－エン－３－イル）メチル）－５－（４－メチルピリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000375
 中間体１７１ａ（３０ｍｇ、０.０５７ミリモル）、２－ブロモ－４－メチルピリジン（２４.４６ｍｇ、０.１４２ミリモル）およびＰｄ－ＸＰｈｏｓ Ｇ３（１.９２６ｍｇ、２.２７５マイクロモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）中溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１.０Ｍ、０.１１４ｍＬ、０.１１４ミリモル）を添加した。該混合物を、Ａｒを１分間通気することにより脱気処理に付し、次に圧力バイアル中に密封し、マイクロ波反応器において１２０℃で４５分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＩＳＣＯ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０－２０％）に付して精製し、表記化合物（中間体１７１ｂ、２８ｍｇ、０.０５７ミリモル、収率１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.１８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３.３；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６２－８.５１（ｍ，１Ｈ）、８.２６－８.１３（ｍ，１Ｈ）、８.０９－７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.６７－７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄｄ，Ｊ＝８.３、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５－６.８４（ｍ，１Ｈ）、４.７７（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１１－４.０３（ｍ，２Ｈ）、４.０２－３.９３（ｍ，２Ｈ）、２.４７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，３Ｈ）、２.４４－２.３８（ｍ，２Ｈ）、２.１０－２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.７２－１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.５３（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.３８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１４.６、７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.９３－０.８３（ｍ，３Ｈ）
実施例１７１：２－ブチル－３－（（５’－（４－メチルピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－８－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.５］デカ－１－エン－４－オン
４’－（（２－ブチル－４－オキソ－８－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.５］デカ－１－エン－３－イル）メチル）－５－（４－メチルピリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（中間体１７１ｂ、２８.１ｍｇ、０.０５７ミリモル）のトルエン（１.５ｍＬ）中溶液に、酸化ジブチルスズ（２８.４ｍｇ、０.１１４ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（０.０７６ｍＬ、０.５７０ミリモル）を添加した。次に反応容器を密封し、該混合物を（J. Org. Chem., 1993, 58, 4139にて記載される操作に従って）ブラストシールドの陰で１００℃で一夜加熱した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ中で再び溶媒和させ、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１２－５２％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、５.４ｍｇ（９.６８マイクロモル、収率１６.９８％）の表記化合物である実施例１７１を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：１.３６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６.０９；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５５（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.３５－７.７１（ｍ，４Ｈ）、７.３３－６.９１（ｍ，４Ｈ）、４.６８（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.９９－３.８１（ｍ，２Ｈ）、３.８０－３.６１（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.３４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.９４－１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.６０－１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.３７－１.２３（ｍ，４Ｈ）、０.９１－０.７７（ｍ，３Ｈ）
実施例１７２：３－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－メチル－８－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.５］デカ－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000376
中間体１７２ａ：Ｎ－（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド
Figure 0007231414000377
 中間体１５５ａ（５００ｍｇ、３.０７ミリモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２.２ｇ、１６ミリモル）／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）を添加した。該混合物を氷浴を用いて冷却した。塩化アセチル（０.３０６ｍＬ、４.３０ミリモル）／ＤＣＭ（４ｍＬ）をその攪拌した溶液に滴下して加えた。反応混合物を０℃で２時間、そして室温で３時間攪拌した。有機相を集めた。水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。その残渣をＩＳＣＯ（ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１７２ａ、１００ｍｇ、０.５９５ミリモル、収率１９.３４％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ３.９２（ｄｔ，Ｊ＝１２.４、４.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７８－３.６２（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.０１（ｓ，３Ｈ）、１.９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.８、１０.０、４.０Ｈｚ，２Ｈ）
中間体１７２ｂ：２－メチル－８－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.５］デカ－１－エン－４－オン・塩酸塩
Figure 0007231414000378
 中間体１７２ａ（１００ｍｇ、０.５９５ミリモル）のｎ－プロパノール（１.５ｍＬ）中溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１.４８６ｍＬ、５.９５ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を油浴にて５０℃までで一夜加熱した。該混合物を濃縮し、真空下で乾燥させて表記化合物（中間体１７２ｂ、１２０ｍｇ、０.５８６ミリモル、収率９９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ４.１１－４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.３、９.４、３.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、２.１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.０、９.６、４.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.９３－１.８０（ｍ，２Ｈ）
中間体１７２ｃ：メタンスルホン酸（６’－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル
Figure 0007231414000379
 Ｉ－００３（３ｇ、５.２６ミリモル）およびＴＥＡ（１.８３２ｍｌ、１３.１４ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０.４９８ｍｌ、６.３１ミリモル）を滴下して処理した。該混合物を室温までゆっくりと加温させ、室温で１時間攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させ、表記化合物（中間体１７２ｃ、３.４ｇ、５.２４ミリモル、収率１００％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３－７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４４－７.３５（ｍ，４Ｈ）、７.３３－７.３０（ｍ，４Ｈ）、７.２９（ｓ，３Ｈ）、７.２８－７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.２３－７.２０（ｍ，２Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，５Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、２.８７（ｓ，３Ｈ）
実施例１７２：３－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－メチル－８－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.５］デカ－１－エン－４－オン
中間体１７２ｂ（２３ｍｇ、０.１１２ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。ＮａＨ（１０.１１ｍｇ、０.２５３ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１５分間攪拌し、中間体１７２ｃ（７２.９ｍｇ、０.１１２ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、濃縮させた。サンプルを再びＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.１ｍｌ）で１時間にわたって処理した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ中にて再び溶媒和させ、濾過し、次に分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２３分間にわたって８－４８％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、２２.４ｍｇ（０.０４７ミリモル、収率４１.６％）の表記化合物である実施例１７２を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：保持時間：１.２６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，３Ｈ）、７.７６－７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４５－７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.７０（ｓ，２Ｈ）、３.８７（ｄｔ，Ｊ＝１１.３、３.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.８０－３.６７（ｍ，２Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）、１.８６－１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１７３：２－メチル－３－（（５’－（４－メチルピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－８－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.５］デカ－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000380
中間体１７３ａ：５－ブロモ－４’－（（２－メチル－４－オキソ－８－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.５］デカ－１－エン－３－イル）メチル）ビフェニル－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000381
 中間体１７２ｂ（１００ｍｇ、０.４８９ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。ＮａＨ（４４.０ｍｇ、１.０９９ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１５分間攪拌し、Ｉ－００２（１７２ｍｇ、０.４８９ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１７３ａ、１２０ｍｇ、０.２７４ミリモル、収率５６.０％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.３０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８.１および４４０.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６７（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５－７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.７６（ｓ，２Ｈ）、４.０７－３.９９（ｍ，２Ｈ）、３.９９－３.８８（ｍ，２Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、２.０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.８、９.９、４.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.４８（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１７３：２－メチル－３－（（５’－（４－メチルピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－８－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.５］デカ－１－エン－４－オンが、実施例１７１について上記されるように、５－ブロモ－４’－（（２－メチル－４－オキソ－８－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.５］デカ－１－エン－３－イル）メチル）ビフェニル－２－カルボニトリル（中間体１７３ａ）から同様にして製造された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：１.０６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４.２３；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５５（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２－７.１６（ｍ，２Ｈ）、７.１２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.７１（ｓ，２Ｈ）、３.９５－３.８３（ｍ，２Ｈ）、３.８０－３.６９（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）、１.８７－１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.３３（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１７４－エナンチオマー１：３－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－メチル－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000382
中間体１７４ａ：Ｎ－（３－シアノテトラヒドロフラン－３－イル）アセトアミド
Figure 0007231414000383
 中間体１５８ａ（５００ｍｇ、２.７ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１.８７６ｍＬ、１３.４６ミリモル）を添加した。該混合物を氷浴を用いて冷却し、塩化アセチル（０.３３５ｍＬ、４.７１ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）をその攪拌した溶液に滴下して加えた。反応混合物を濃縮し、その残渣をＩＳＣＯ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０－２０％）に付して直に精製し、表記化合物（中間体１７４ａ、３００ｍｇ、１.９４６ミリモル、収率７２.０％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ４.２２（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５－３.９１（ｍ，３Ｈ）、２.６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.３、７.８、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.４、７.４、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.０１（ｓ，３Ｈ）
中間体１７４ｂ：２－メチル－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン・塩酸塩
Figure 0007231414000384
 中間体１７４ａ（３００ｍｇ、１.９４６ミリモル）のｎ－プロパノール（３ｍＬ）中溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（４.８６ｍＬ、１９.４６ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を油浴にて５０℃までで一夜加熱した。該混合物を濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（中間体１７４ｂ、４９２ｍｇ、２.２５０ミリモル、収率１００％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：０.３４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５５.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ４.２０－４.１１（ｍ，２Ｈ）、４.０７－４.０２（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.５８（ｓ，２Ｈ）、２.５７－２.４９（ｍ，１Ｈ）、２.４０（ｄｔ，Ｊ＝１３.７、６.８Ｈｚ，１Ｈ）
中間体１７４ｃ：５－ブロモ－４’－（（２－メチル－４－オキソ－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）ビフェニル－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000385
 中間体１７４ｂ（３７１ｍｇ、１.９４６ミリモル）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かした。ＮａＨ（１７５ｍｇ、４.３８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１５分間攪拌し、Ｉ－００２（６８３ｍｇ、１.９４６ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その残渣をＩＳＣＯ（ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１７４ｃ、５６０ｍｇ、１.３２０ミリモル、収率６７.８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.２４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４.１および４２６.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６－７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.７８（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.３１－４.１２（ｍ，２Ｈ）、４.０１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５－３.８２（ｍ，１Ｈ）、２.４１（ｄｔ，Ｊ＝１２.４、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７－２.１０（ｍ，４Ｈ）
中間体１７４ｄ－エナンチオマー１：５－ブロモ－４’－（（２－メチル－４－オキソ－７－オキサ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）ビフェニル－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000386
 中間体１７４ｃ－ラセミ体（１.２ｇ、２.８３ミリモル）を、Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＰＩＣ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ＳＦＣ Ｐｒｅｐ－２００にて、次の分取性クロマトグラフィー条件（カラム：キラルパック（Chiralpak）ＡＤ－Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：２５％ＩＰＡ／７５％ＣＯ２；流れ条件：８５ｍＬ／分、１２０バール、４０℃；検出器波長：２３８ｎｍ；注入の詳細：ＭｅＯＨ／ＡＣＮ中にて約３０ｍｇ／ｍＬを１ｍＬ）で、２つのピークに分割した。各フラクションの純度を下記の分析性クロマトグラフィー条件（装置：アウロラ分析性ＳＦＣ；カラム：キラルパック ＡＤ－Ｈ、４.６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：２５％ＩＰＡ／７５％ＣＯ２；流れ条件：２.０ｍＬ／分、１５０バール、４０℃；検出器波長：２２０ｎｍ；注入の詳細：ＭｅＯＨ中にて約０.２ｍｇ／ｍＬを１０μＬ）を用いて測定した。
ピーク１を集めて濃縮し、中間体１７４ｄ－エナンチオマー１（３００ｍｇ、０.７０７ミリモル、収率２５％）をエナンチオマー過剰率＞９９.０％にて得た。キラル分析性ＲＴ＝８.１４分間；ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.２４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４.１および４２６.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７－７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.７９（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.２６－４.１６（ｍ，２Ｈ）、４.０５－３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.９３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.５７－２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.２５－２.１１（ｍ，４Ｈ）
実施例１７４－エナンチオマー１は、実施例１６５について上記されるように、中間体１７４ｄ－エナンチオマー１より製造された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：１.３分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５.２５；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，３Ｈ）、７.７６－７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.５５－７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４５－７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.７１（ｓ，２Ｈ）、４.０６－３.９４（ｍ，２Ｈ）、３.７５（ｑ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１７（ｄｔ，Ｊ＝１２.３、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）、２.０２（ｄｔ，Ｊ＝１１.７、６.０Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１７５：２－エチル－５、７－ジメチル－３－（（６－（３’－メチル－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－３－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000387
中間体１７５ａ：４－クロロ－２－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007231414000388
 中間体０３９ａ（１００ｍｇ、０.２９０ミリモル）および（５－クロロ－２－シアノフェニル）ボロン酸（６８.３ｍｇ、０.３７７ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.５７９ｍＬ、０.８６９ミリモル）で、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１.８３ｍｇ、０.０１４ミリモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１２５℃で７０分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈して抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濃縮させた。粗試料／ＤＣＭ（２ｍｌ）をＴＥＡ（０.２０２ｍＬ、１.４４８ミリモル）で、つづいてＴＦＡＡ（０.０６１ｍＬ、０.４３４ミリモル）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌し、次に濃縮して乾固させ、その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１７５ａ、６５ｍｇ、０.１６２ミリモル、収率５５.８％）を琥珀色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.１８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝９.９、８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.５６（ｓ，２Ｈ）、２.８８（ｑ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１７５ｂ：３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－３’－メチルビフェニル－４－カルボニトリル
Figure 0007231414000389
 中間体１７５ａ（３２ｍｇ、０.０８０ミリモル）およびｍ－トリルボロン酸（３２.５ｍｇ、０.２３９ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を１.０Ｍリン酸カリウム塩（０.１４３ｍＬ、０.１４３ミリモル）で、つづいてＰｄ－ＸＰｈｏｓ Ｇ３（６.７４ｍｇ、７.９６マイクロモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１４０℃で４５分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾固させ、その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１７５ｂ、３６ｍｇ、０.０７９ミリモル、収率９９％）を琥珀色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.４４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７５（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.０、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９－７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.５７（ｓ，２Ｈ）、２.９０（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、１.４１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１７５：３－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２’’－（トリフルオロメトキシ）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－３’－メチル－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル（中間体１７５ｂ、３６ｍｇ、０.０７９ミリモル）のトルエン（１.５ｍＬ）中溶液に、酸化ジブチルスズ（３９.２ｍｇ、０.１５７ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（０.１０４ｍＬ、０.７８７ミリモル）を添加した。次に反応容器を密封し、該混合物を（J. Org. Chem., 1993, 58, 4139において記載される操作に従って）ブラストシールドの陰で１００℃で一夜加熱した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ中にて再び溶媒和させ、濾過し、ついで分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１５－５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、２９.６ｍｇ（０.０５７ミリモル、収率７２％）の表記化合物である実施例１７５を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：１.４７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１.２３；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６－７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.５３－７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、５.５２（ｓ，２Ｈ）、２.８５（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.５６（ｓ，６Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１７６：３－（（６－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000390
 実施例１７６は、実施例００１について上記されるように、中間体１７５ａより同様にして製造された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：１.３７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７.２２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３－７.７３（ｍ，３Ｈ）、７.５１（ｂｒｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）、７.４４（ｂｒｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、５.５１（ｓ，２Ｈ）、２.８４（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，６Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１７７：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５－（３’－メチル－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000391
中間体１７７ａ：メタンスルホン酸（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル
Figure 0007231414000392
 （５－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（５００ｍｇ、２.６６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＴＥＡ（０.４８２ｍＬ、３.４６ミリモル）および塩化メタンスルホニル（０.２５２ｍＬ、３.１９ミリモル）で処理した。該混合物を室温までゆっくりと加温させ、１時間攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチさせ、該混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濃縮してメタンスルホン酸（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル（中間体１７７ａ、７００ｍｇ、２.６３ミリモル、収率９９％）とし、それを精製することなく次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：１.７２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５.９および２６７.９；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.２９（ｓ，２Ｈ）、３.１０（ｓ，３Ｈ）
中間体１７７ｂ：３－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000393
 中間体００１ｃ（２００ｍｇ、１.１４１ミリモル）のＤＭＦ（４.１ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（５９.３ｍｇ、１.４８４ミリモル）を室温で添加し、その反応物を３０分間激しく攪拌した。ついで、中間体１７７ａ（３４９ｍｇ、１.３１３ミリモル）のＤＭＦ（１.６ｍＬ）中溶液を加え、得られた反応混合物を２時間攪拌させ、その後でＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチさせた。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈して抽出させた。有機相をＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濾過し、濃縮させ、その後でＩＳＣＯ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１７７ｂ、３２０ｍｇ、０.９２７ミリモル、収率８１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.０２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５.１および３４７.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７－６.６９（ｍ，２Ｈ）、５.５２（ｓ，２Ｈ）、２.８７（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１７７ｃ：６－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－３－イルボロン酸
Figure 0007231414000394
 中間体１７７ｂ（３２０ｍｇ、０.９２７ミリモル）、ＫＯＡｃ（１８２ｍｇ、１.８５４ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ（１,３,２－ジオキサボロラン）（２５９ｍｇ、１.０２０ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３７.８ｍｇ、０.０４６ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液をＮ２を用いて２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、１００℃で一夜加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、分取性ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックス・アキシア・ルナ（Phenomenex AXIA Luna）１００ｘ３０ｍｍ ５μ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、４００ｍｇ（０.９２ミリモル、収率９８％）の表記化合物（中間体１７７ｃ）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：１.５８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ８.６４（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４－８.０３（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｂｒｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.９２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、１.４６（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１７７ｄ：４－クロロ－２－（６－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－３－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007231414000395
 中間体１７７ｃ（１７７ｍｇ、０.４１８ミリモル）および４－クロロ－２－ヨードベンゾニトリル（１００ｍｇ、０.３８０ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１.０１２ｍＬ、１.５１８ミリモル）で、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５.５０ｍｇ、０.０１９ミリモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１００℃で３０分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈して抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濃縮して乾固させ、その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１７７ｄ、１２０ｍｇ、０.２９９ミリモル、収率７９％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.１７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.１、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４－７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、５.６６（ｓ，２Ｈ）、２.９２（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１７７ｅ：３－（６－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－３’－メチルビフェニル－４－カルボニトリル
Figure 0007231414000396
 中間体１７７ｄ（３３ｍｇ、０.０８２ミリモル）およびｍ－トリルボロン酸（３３.５ｍｇ、０.２４６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を１.０Ｍリン酸カリウム塩（０.１４８ｍＬ、０.１４８ミリモル）で、つづいてＰｄ－ＸＰｈｏｓ Ｇ３（６.９５ｍｇ、８.２１マイクロモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１４０℃で４５分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾固させ、その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１７７ｅ、２６ｍｇ、０.０５７ミリモル、収率６９.２％）を琥珀色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.４４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０－７.８５（ｍ，２Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７－７.３７（ｍ，４Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.６８（ｓ，２Ｈ）、２.９５（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１７７：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５－（３’－メチル－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
中間体１７７ｅ（２６ｍｇ、０.０５７ミリモル）のトルエン（１.５ｍＬ）中溶液に、酸化ジブチルスズ（２８.３ｍｇ、０.１１４ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（０.０７５ｍＬ、０.５６８ミリモル）を添加した。次に、反応容器を密封し、該混合物を（J. Org. Chem., 1993, 58, 4139において記載される操作に従って）ブラストシールドの陰で１００℃で一夜加熱した。冷却した後、該反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ中にて再び溶媒和させ、濾過し、ついで分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：１９分間にわたって１９－５９％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、１２.５ｍｇ（０.０２５ミリモル、収率４３.６％）の表記化合物である実施例１７７を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：１.５４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１.０７；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.３２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４－７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｂｒｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.６０－７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.５５（ｓ，２Ｈ）、２.８５（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、１.２９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
次の実施例は、実施例１７７について上記されるように、中間体１７７ｄより同様にして製造された。２つの分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの１つの保持時間が、各化合物について、方法Ａ３、方法Ａ４または方法Ａ５に言及して報告されている。
Figure 0007231414000397
実施例１８１：４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３,５－ジメチル－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボン酸
Figure 0007231414000398
中間体１８１ａ：５－クロロ－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ビフェニル－２－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000399
 中間体００１ｄ（１００ｍｇ、０.２５６ミリモル）および４－クロロ－２－ヨード安息香酸メチル（６８.９ｍｇ、０.２３２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.４６５ｍＬ、０.６９７ミリモル）で、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９.４９ｍｇ、０.０１２ミリモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１００℃で３０分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈して抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濃縮して乾固させ、その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１８１ａ、１００ｍｇ、０.２３０ミリモル、収率９９％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.３０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５－７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.１９－７.１４（ｍ，２Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.５３（ｓ，２Ｈ）、３.６３（ｓ，３Ｈ）、２.８４（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１８１：４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３,５－ジメチル－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボン酸
中間体１８１ａ（２０ｍｇ、０.０４６ミリモル）および（３,５－ジメチルフェニル）ボロン酸（２０.７４ｍｇ、０.１３８ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を１.０Ｍ リン酸カリウム塩（０.０８３ｍＬ、０.０８３ミリモル）で、つづいてＰｄ－ＸＰｈｏｓ Ｇ３（１.９５１ｍｇ、２.３０４マイクロモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１４０℃で４５分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）および２.０Ｍ ＮａＯＨ（０.１３８ｍＬ、０.２７７ミリモル）で処理した。該混合物をマイクロ波反応器において１００℃で１５分間にわたって再び加熱した。冷却した後、該反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ中にて再び溶媒和させ、濾過し、ついで分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって２８－６８％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、８.５ｍｇ（０.０１７ミリモル、収率３７.７％）の表記化合物である実施例１８１を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：１.８１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０.３４；；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.３４－７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、５.５１（ｓ，２Ｈ）、２.８３（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.５４（ｓ，６Ｈ）、２.３３（ｓ，６Ｈ）、１.２９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
次の実施例は、実施例１８１について上記されるように、中間体１８１ａより同様にして製造された。２つの分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの１つの保持時間が、各化合物について、方法Ａ３、方法Ａ４または方法Ａ５に言及して報告されている。
Figure 0007231414000400
Figure 0007231414000401
実施例１８６：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５－（３’－メチル－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－３－イル）ピラジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000402
中間体１８６ａ：２－ブロモ－５－（ブロモメチル）ピラジン
Figure 0007231414000403
 ２－ブロモ－５－メチルピラジン（３００ｍｇ、１.７３４ミリモル）を四塩化炭素（８ｍＬ）に溶かし、ＮＢＳ（３７０ｍｇ、２.０８１ミリモル）および過酸化ベンゾイル（２１.００ｍｇ、０.０８７ミリモル）を添加し、得られた混合物を加熱して一夜還流させた。反応溶液を室温に戻し、減圧下で濃縮し、ＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１８６ａ、１４０ｍｇ、０.５５６ミリモル、収率３２.１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：１.７７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０.９および２５１.９；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８０（ｓ，２Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）
中間体１８６ｂ：３－（（５－ブロモピラジン－２－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000404
 中間体００１ｃ（１０８ｍｇ、０.６１８ミリモル）のＤＭＦ（２.０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（２９.６ｍｇ、０.７４１ミリモル）を室温で添加し、その反応物を３０分間激しく攪拌した。ついで、中間体１８６ａ（１４０ｍｇ、０.６４８ミリモル）のＤＭＦ（０.８ｍＬ）中溶液を添加し、得られた反応混合物を２時間攪拌させ、その後でＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチさせた。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈して抽出させた。有機相をＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濾過し、濃縮させ、その後でＩＳＣＯ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１８６ｂ、１４０ｍｇ、０.４０４ミリモル、収率６５.５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：１.９０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６.０および３４８.０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、５.５３（ｓ，２Ｈ）、２.９６（ｑ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１８６ｃ：４－クロロ－２－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピラジン－２－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007231414000405
 中間体１８６ｂ（１００ｍｇ、０.２８９ミリモル）および（５－クロロ－２－シアノフェニル）ボロン酸（６８.１ｍｇ、０.３７５ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.５７８ｍＬ、０.８６６ミリモル）で、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１.７９ｍｇ、０.０１４ミリモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１２５℃で１時間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈して抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、そして濃縮させた。粗試料／ＤＣＭ（２ｍＬ）をＴＥＡ（０.２０１ｍＬ、１.４４４ミリモル）で、つづいてＴＦＡＡ（０.０６１ｍＬ、０.４３３ミリモル）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌し、次に濃縮して乾固させ、その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１８６ｃ、８０ｍｇ、０.１９９ミリモル、収率６８.８％）を琥珀色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.１６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.００（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、５.６８（ｓ，２Ｈ）、３.００（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、１.４３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１８６ｄ：３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピラジン－２－イル）－３’－メチルビフェニル－４－カルボニトリル
Figure 0007231414000406
 中間体１８６ｃ（４０ｍｇ、０.０９９ミリモル）およびトリルボロン酸（４０.５ｍｇ、０.２９８ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を１.０Ｍリン酸カリウム塩（０.１７９ｍＬ、０.１７９ミリモル）で、つづいてＰｄ－ＸＰｈｏｓ Ｇ３（８.４０ｍｇ、９.９３マイクロモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１４０℃で６０分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾固させ、その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１８６ｄ、４５ｍｇ、０.０９８ミリモル、収率９９％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.３７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.０２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６－７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.４０－７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.３０－７.２３（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、５.６８（ｓ，２Ｈ）、３.０１（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１８６：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５－（３’－メチル－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－３－イル）ピラジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
中間体１８６ｄ（３５ｍｇ、０.０７６ミリモル）のトルエン（１.５ｍＬ）中溶液に、酸化ジブチルスズ（３８.０ｍｇ、０.１５３ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（０.１０１ｍＬ、０.７６３ミリモル）を添加した。次に反応容器を密封し、該混合物を（J. Org. Chem., 1993, 58, 4139において記載される操作に従って）ブラストシールドの陰で１００℃で一夜加熱した。冷却した後、該反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ中にて再び溶媒和させ、濾過し、ついで分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：１９分間にわたって２０－６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、２３.１ｍｇ（０.０４６ミリモル、収率６０.３％）の表記化合物である実施例１８６を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：１.４９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２.２５；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７－７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｂｒｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.６４（ｓ，２Ｈ）、２.９５－２.９０（ｍ，２Ｈ）、２.７５（ｓ，２Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、２.５２（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、１.３１（ｂｒｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１８７：３－（（５－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ピラジン－２－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000407
 実施例１８７は、実施例１８６について上記されるように、中間体１８６ｃより同様にして製造された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：１.３２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８.２２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.５６－７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４８－７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｓ，１Ｈ）、５.８０（ｓ，２Ｈ）、３.１２－２.９６（ｍ，２Ｈ）、２.５６（ｓ，６Ｈ）、１.４０－１.３２（ｍ，３Ｈ）
実施例１８８：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５－（３’－メチル－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－３－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000408
中間体１８８ａ：５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリミジン
Figure 0007231414000409
 ５－ブロモ－２－メチルピリミジン（１.０ｇ、５.７８ミリモル）を四塩化炭素（１５ｍＬ）に溶かし、ＮＢＳ（１.２３４ｇ、６.９４ミリモル）および過酸化ベンゾイル（０.０７０ｇ、０.２８９ミリモル）を添加し、得られた混合物を加熱して一夜還流させた。反応溶液を室温に戻し、減圧下で濃縮し、ＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１８８ａ、３７０ｍｇ、１.４６９ミリモル、収率２５.４％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：１.７７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２.８；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８２（ｓ，２Ｈ）、４.６０（ｓ，２Ｈ）
中間体１８８ｂ：３－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000410
 中間体００１ｃ（３７０ｍｇ、２.１１１ミリモル）のＤＭＦ（７.５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（１１０ｍｇ、２.７４ミリモル）を室温で添加し、その反応物を３０分間激しく攪拌した。ついで、中間体１８８ａ（５５８ｍｇ、２.２１７ミリモル ）のＤＭＦ（３.０ｍＬ）中溶液を添加し、得られた反応混合物を２時間攪拌させ、その後でＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチさせた。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈して抽出させた。有機相をＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濾過し、濃縮させ、その後でＩＳＣＯ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１８８ｂ、３２０ｍｇ、０.９２４ミリモル、収率４３.８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：１.８０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６.１および３４８.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７２（ｓ，２Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、５.６６（ｓ，２Ｈ）、２.８３（ｑ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１８８ｃ：２－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリミジン－５－イルボロン酸
Figure 0007231414000411
 中間体１８８ｂ（３２０ｍｇ、０.９２４ミリモル）、ＫＯＡｃ（１８１ｍｇ、１.８４８ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ（１,３,２－ジオキサボロラン）（２５８ｍｇ、１.０１７ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３７.７ｍｇ、０.０４６ミリモル）／ジオキサン（５.０ｍＬ）をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、１００℃で一夜加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、分取性ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックス・アキシア・ルナ １００ｘ３０ｍｍ ５μ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、３９０ｍｇ（０.９１７ミリモル、収率９９％）の表記化合物（中間体１８８ｃ）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：１.６０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.９４（ｓ，２Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、５.９５（ｓ，２Ｈ）、３.１７（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、１.５２－１.４０（ｍ，３Ｈ）
中間体１８８ｄ：４－クロロ－２－（２－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007231414000412
 中間体１８８ｃ（２００ｍｇ、０.４７０ミリモル）および４－クロロ－２－ヨードベンゾニトリル１２４ｍｇ、０.４７０ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）中混合物を１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１.２５４ｍＬ、１.８８２ミリモル）で、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１９.２１ｍｇ、０.０２４ミリモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１００℃で３０分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈して抽出させた。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濃縮して乾固させ、その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１８８ｄ、１００ｍｇ、０.２４８ミリモル、収率５２.８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.０９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８６（ｓ，２Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｓ，１Ｈ）、５.８０（ｓ，２Ｈ）、２.８８（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１８８ｅ：３－（２－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリミジン－５－イル）－３’－メチルビフェニル－４－カルボニトリル
Figure 0007231414000413
 中間体１８８ｄ（２５ｍｇ、０.０６２ミリモル）およびｍ－トリルボロン酸（２５.３ｍｇ、０.１８６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を１.０Ｍリン酸カリウム塩（０.１１２ｍＬ、０.１１２ミリモル）で、つづいてＰｄ－ＸＰｈｏｓ Ｇ３（５.２５ｍｇ、６.２１マイクロモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１４０℃で４５分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾固させ、その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１８８ｅ、２８ｍｇ、０.０６１ミリモル、収率９８％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.４１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.９３（ｓ，２Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８－７.３７（ｍ，３Ｈ）、７.３４－７.２３（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、５.８２（ｓ，２Ｈ）、２.９１（ｑ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１８８：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５－（３’－メチル－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－３－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
中間体１８８ｅ（２８.４ｍｇ、０.０６２ミリモル）のトルエン（１.５ｍＬ）中溶液に、酸化ジブチルスズ（３０.９ｍｇ、０.１２４ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（０.０８２ｍＬ、０.６２０ミリモル）を添加した。次に反応容器を密封し、該混合物を（J. Org. Chem., 1993, 58, 4139において記載される操作に従って）ブラストシールドの陰で１００℃で一夜加熱した。冷却した後、該反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ中にて再び溶媒和させ、濾過し、ついで分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２３分間にわたって２０－６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、１９.５ｍｇ（０.０３８ミリモル、収率６１.４％）の表記化合物である実施例１８８を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：１.５分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２.２１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６３（ｓ，２Ｈ）、７.９５（ｓ，２Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、５.７０（ｓ，２Ｈ）、３.０５－２.６７（ｍ，２Ｈ）、２.５３（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、０.８８（ｂｒｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
次の実施例は、実施例１８８について上記されるように、中間体１８８ｄより同様にして製造された。２つの分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの１つの保持時間が、各化合物について、方法Ａ３、方法Ａ４または方法Ａ５に言及して報告されている。
Figure 0007231414000414
実施例１９１：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（６－（３’－メチル－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－３－イル）ピリダジン－３－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000415
中間体１９１ａ：３－（（６－ブロモピリダジン－３－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000416
 中間体００１ｃ（２００ｍｇ、１.１４１ミリモル）のＤＭＦ（４.０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２.５１ミリモル）を室温で添加し、３０分間激しく攪拌した。次に、３－ブロモ－６－（ブロモメチル）ピリダジン、臭化水素（３９９ｍｇ、１.１９８ミリモル）のＤＭＦ（１.６ｍＬ）中溶液を添加し、得られた反応混合物を２時間攪拌させ、その後でＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチさせた。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈して抽出した。有機相をＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濾過し、濃縮させ、その後でＩＳＣＯ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１９１ａ、２７０ｍｇ、０.７８０ミリモル、収率６８.３％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：１.７０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６.０および３４８.０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.５７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.７５（ｓ，２Ｈ）、２.９５（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１９１ｂ：４－クロロ－２－（６－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリダジン－３－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007231414000417
 中間体１９１ａ（１００ｍｇ、０.２８９ミリモル）および４－クロロ－２－（５,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサボリナン－２－イル）ベンゾニトリル（９４ｍｇ、０.３７５ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.５７８ｍＬ、０.８６６ミリモル）で、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１.７９ｍｇ、０.０１４ミリモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１２５℃で７５分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈して抽出させた。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させて濃縮した。粗試料／ＤＣＭ（２ｍｌ）をＴＥＡ（０.２０１ｍＬ、１.４４４ミリモル）で、つづいてＴＦＡＡ（０.０６１ｍＬ、０.４３３ミリモル）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌し、ついで濃縮して乾固させ、その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１９１ｂ、４０ｍｇ、０.０９９ミリモル、収率３４.４％）を琥珀色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.０４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３.０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.０６（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５－７.５５（ｍ，２Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，２Ｈ）、３.０１（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１９１ｃ：３－（６－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリダジン－３－イル）－３’－メチルビフェニル－４－カルボニトリル
Figure 0007231414000418
 中間体１９１ｂ（４０ｍｇ、０.０９９ミリモル）およびｍ－トリルボロン酸（４０.５ｍｇ、０.２９８ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を１.０Ｍリン酸カリウム塩（０.１７９ｍＬ、０.１７９ミリモル）で、つづいてＰｄ－ＸＰｈｏｓ Ｇ３（８.４０ｍｇ、９.９３マイクロモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１４０℃で６０分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾固させ、その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１９１ｃ、３５ｍｇ、０.０７６ミリモル、収率７７％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.３５分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.２６（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２－７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３－７.２０（ｍ，１Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、５.９０（ｓ，２Ｈ）、３.０４（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、１.４１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１９１：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（６－（３’－メチル－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－３－イル）ピリダジン－３－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
中間体１９１ｃ（３５ｍｇ、０.０７６ミリモル）のトルエン（１.５ｍＬ）中溶液に、酸化ジブチルスズ（３８.０ｍｇ、０.１５３ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（０.１０１ｍＬ、０.７６３ミリモル）を添加した。次に反応容器を密封し、該混合物を（J. Org. Chem., 1993, 58, 4139において記載される操作に従って）ブラストシールドの陰で１００℃で一夜加熱した。冷却した後、該反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ中にて再び溶媒和させ、濾過し、ついで分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２２分間にわたって１５－５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで６分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、１８.２ｍｇ（０.０３６ミリモル、収率４６.７％）の表記化合物である実施例１９１を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：１.３８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２.２６；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０８－７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、５.７８（ｓ，２Ｈ）、２.９８－２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、２.５１（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１９２：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（ピリジン－２－イル）ビフェニル－２－カルボン酸
Figure 0007231414000419
中間体１９２ａ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－６－（メトキシカルボニル）ビフェニル－３－イルボロン酸
Figure 0007231414000420
 中間体１８１ａ（１００ｍｇ、０.２３０ミリモル）、ジシクロヘキシル（２’,４’,６’－トリイソプロピル－［１,１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン（１０.９９ｍｇ、０.０２３ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１.１０ｍｇ、０.０２３ミリモル）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１１７ｍｇ、０.４６１ミリモル）を含有する圧力定格のバイアルに、ジオキサン（２ｍｌ）を、つづいてＫＯＡｃ（１１３ｍｇ、１.１５２ミリモル）を添加した。反応混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、１０５℃で６０分間加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、分取性ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex AＸIA Luna １００ｘ３０mm ５u s；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（中間体１９２ａ、８８ｍｇ、０.１９９ミリモル、収率８６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.１６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ７.９１－７.５２（ｍ，３Ｈ）、７.４２－７.２８（ｍ，５Ｈ）、５.７９（ｓ，２Ｈ）、３.７４－３.５９（ｍ，３Ｈ）、３.２３（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.７２（ｓ，３Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１９２：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（ピリジン－２－イル）ビフェニル－２－カルボン酸
中間体１９２ａ（２２ｍｇ、０.０５０ミリモル）および２－ブロモピリジン（２３.５２ｍｇ、０.１４９ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を１.０Ｍリン酸カリウム塩（０.０８９ｍＬ、０.０８９ミリモル）で、つづいてＰｄ－ＸＰｈｏｓ Ｇ３（４.２０ｍｇ、４.９６マイクロモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１３０℃で３０分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）および２.０Ｍ ＮａＯＨ（（０.２４８ｍＬ、０.４９６ミリモル）で処理した。該混合物をマイクロ波反応器において１００℃で１時間再び加熱した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ中にて再び溶媒和させ、濾過し、次に分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：１９分間にわたって４０－８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、２.３ｍｇ（０.００５ミリモル、収率９.６％）の表記化合物である実施例１９２を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：１.１４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３.１６；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６７（ｂｒｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１７.５、８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｂｒｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）、７.１６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、５.５２（ｓ，２Ｈ）、２.８３（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５４（ｓ，６Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
次の実施例は、実施例１９２について上記されるように、中間体１９２ａより同様にして製造された。２つの分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの１つの保持時間が、各化合物について、方法Ａ３、方法Ａ４または方法Ａ５に言及して報告されている。
Figure 0007231414000421
実施例１９５：３－（６－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－３’－メチルビフェニル－４－カルボン酸
Figure 0007231414000422
中間体１９５ａ：４－ブロモ－２－（６－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－３－イル）安息香酸
Figure 0007231414000423
 中間体１７７ｃ（粗ボロン酸エステル、６０ｍｇ、０.１０７ミリモル）および４－ブロモ－２－ヨード安息香酸（３５.０ｍｇ、０.１０７ミリモル）のＮＭＰ／Ｈ２Ｏ（１：１、１ｍＬ）中混合物をＫ２ＣＯ３（３２.６ｍｇ、０.２３６ミリモル）で、つづいてＰｄ２（ｄｂａ）３（９.８０ｍｇ、１０.７１マイクロモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１２０℃で１５分間照射処理に付した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、分取性ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックス・アキシア・ルナ １００ｘ３０ｍｍ ５μ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（中間体１９５ａ、１７ｍｇ、０.０３７ミリモル、収率３４.５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.２７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５.１および４６７.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｂｒｓ，２Ｈ）、５.８４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.２６（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.７２－２.５４（ｍ，６Ｈ）、１.３８（ｂｒｓ，３Ｈ）
実施例１９５：３－（６－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－３’－メチルビフェニル－４－カルボン酸
中間体１９５ａ（１７ｍｇ、０.０３７ミリモル）およびｍ－トリルボロン酸（１４.９０ｍｇ、０.１１０ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.０７３ｍＬ、０.１１０ミリモル）で、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２.９８ｍｇ、３.６５マイクロモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１３５℃で３０分間照射処理に付した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ中にて再び溶媒和させ、濾過し、ついで分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１７－５７％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、７.８ｍｇ（０.０１６ミリモル、収率４４.８％）の表記化合物である実施例１９５を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：１.４４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７.１１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５０（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，２Ｈ）、７.５４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.５９（ｓ，２Ｈ）、２.８７（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５２（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.５０（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、１.２９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１９６：３－（６－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボン酸
Figure 0007231414000424
 実施例１９６は、実施例１９５について上記されるように、中間体１９５ａより同様にして製造された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：１.４２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３.３２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４９（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.７７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.５２－７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.４４－７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.６０（ｓ，２Ｈ）、２.８７（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５２（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.５０（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.２９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１９７：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（２－（３’－メチル－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－３－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000425
中間体１９７ａ：２－ブロモ－５－（ブロモメチル）ピリミジン
Figure 0007231414000426
 （２－クロロピリミジン－５－イル）メタノール（３３０ｍｇ、２.２８３ミリモル）のＤＣＭ（６.０ｍＬ）中懸濁液に、ＰＢｒ３（０.３２３ｍｌ、３.４２ミリモル）のＤＣＭ（０.３ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、ＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１９７ａ、１１０ｍｇ、０.４３７ミリモル、収率１９.１３％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：１.７２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２.８；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ８.６７（ｓ，２Ｈ）、４.６８（ｓ，２Ｈ）
中間体１９７ｂ：３－（（２－ブロモピリミジン－５－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000427
 中間体００１ｃ（６９.６ｍｇ、０.３９７ミリモル）のＤＭＦ（２.０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（２０.６４ｍｇ、０.５１６ミリモル）を室温で添加し、その反応物を３０分間激しく攪拌した。ついで中間体１９７ａ（１００ｍｇ、０.３９７ミリモル）のＤＭＦ（０.８ｍＬ）中溶液を添加し、得られた反応混合物を２時間攪拌させ、その後でＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチさせた。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈して抽出した。有機相をＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濾過し、濃縮させ、その後でＩＳＣＯ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１９７ｂ、７１ｍｇ、０.２０５ミリモル、収率５１.７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：１.８０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６.０および３４８.０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.４２（ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.８９（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.５９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.４３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１９７ｃ：４－クロロ－２－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007231414000428
 中間体１９７ｂ（７０ｍｇ、０.２０２ミリモル）および（５－クロロ－２－シアノフェニル）ボロン酸（４７.７ｍｇ、０.２６３ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.４０４ｍＬ、０.６０７ミリモル）で、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６.５１ｍｇ、０.０２０ミリモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１３０℃で７５分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈して抽出させた。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させて濃縮した。その粗試料／ＤＣＭ（２ｍｌ）をＴＥＡ（０.１４１ｍＬ、１.０１１ミリモル）で、つづいてＴＦＡＡ（０.０４３ｍＬ、０.３０３ミリモル）で処理した。該混合物を室温で１時間攪拌させ、ついで濃縮して乾固させ、その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１９７ｃ、４０ｍｇ、０.０９９ミリモル、収率４９.１％）を琥珀色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.２７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３.１
中間体１９７ｄ：３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）－３’－メチルビフェニル－４－カルボニトリル
Figure 0007231414000429
 中間体１９７ｃ（２０ｍｇ、０.０５０ミリモル）、ｍ－トリルボロン酸（６.７５ｍｇ、０.０５０ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を１.０Ｍリン酸カリウム塩（０.０８９ｍＬ、０.０８９ミリモル）で、つづいてＰｄ－ＸＰｈｏｓ Ｇ３（４.２０ｍｇ、４.９６マイクロモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１４０℃で６０分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾固させ、その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１９７ｄ、２０ｍｇ、０.０４４ミリモル、８８％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.４９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９.０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８７（ｓ，２Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３－７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、５.５４（ｓ，２Ｈ）、２.９３（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１９７：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（２－（３’－メチル－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－３－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
中間体１９７ｄ（２０ｍｇ、０.０４４ミリモル）のトルエン（１.５ｍＬ）中溶液に、酸化ジブチルスズ（２１.７１ｍｇ、０.０８７ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（０.０５８ｍＬ、０.４３６ミリモル）を添加した。次に反応容器を密封し、該混合物を（J. Org. Chem., 1993, 58, 4139において記載される操作に従って）ブラストシールドの陰で１００℃で一夜加熱した。冷却した後、該反応混合物を濃縮し、ＤＭＦにて再び溶媒和させ、濾過し、次に分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１５－５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、１７.８ｍｇ（０.０３５ミリモル、収率８１％）の表記化合物である実施例１９７を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：１.４４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２.０４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６７（ｓ，２Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７－７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、５.５３（ｓ，２Ｈ）、２.９２（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、１.３１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１９８：３－（２－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリミジン－５－イル）－３’－メチルビフェニル－４－カルボン酸
Figure 0007231414000430
中間体１９８ａ：４－クロロ－２－（２－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリミジン－５－イル）安息香酸メチル
Figure 0007231414000431
 （２－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（中間体１８８ｃ、４５ｍｇ、０.１４５ミリモル）および４－クロロ－２－ヨード安息香酸メチル（４０ｍｇ、０.１３５ミリモル ）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）中混合物を１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.２７０ｍＬ、０.４０５ミリモル）で、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５.５１ｍｇ、６.７５マイクロモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１００℃で３０分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈して抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濃縮して乾固させ、その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１９８ａ、３６ｍｇ、０.０８３ミリモル、収率６１.２％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.２０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.６７－８.４４（ｍ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｓ，１Ｈ）、５.７８（ｓ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、２.８７（ｑ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１９８：３－（２－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリミジン－５－イル）－３’－メチルビフェニル－４－カルボン酸
４－クロロ－２－（２－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリミジン－５－イル）安息香酸メチル（中間体１９８ａ,１８ｍｇ、０.０４１ミリモル）およびｍ－トリルボロン酸（１６.８４ｍｇ、０.１２４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を１.０Ｍリン酸カリウム塩（０.０７４ｍＬ、０.０７４ミリモル）で、つづいてＰｄ－ＸＰｈｏｓ Ｇ３（１.７４８ｍｇ、２.０６５マイクロモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１４０℃で４５分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）および２.０Ｍ ＮａＯＨ（０.１２４ｍＬ、０.２４８ミリモル）で処理した。該混合物をマイクロ波反応器において１００℃で３０分間再び加熱した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、ＤＭＦにて再び溶媒和させ、濾過し、次に分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：１９分間にわたって３０－７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、１０.６ｍｇ（０.０２２ミリモル、収率５３.８％）の表記化合物である実施例１９８を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：１.４２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８.３５；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７６（ｓ，２Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、５.７２（ｓ，２Ｈ）、２.８４（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、１.３１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１９９：３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピラジン－２－イル）－３’－メチルビフェニル－４－カルボン酸
Figure 0007231414000432
中間体１９９ａ：４－クロロ－２－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピラジン－２－イル）安息香酸エチル
Figure 0007231414000433
 中間体１８６ｂ（４０ｍｇ、０.１１６ミリモル）および（５－クロロ－２－（エトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（３１.７ｍｇ、０.１３９ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）中混合物を１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.２３１ｍＬ、０.３４７ミリモル）で、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９.４３ｍｇ、０.０１２ミリモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１２５℃で４５分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈して抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濃縮して乾固させ、その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体１９９ａ、４４ｍｇ、０.０９８ミリモル、収率８５％）を琥珀色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.２３分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４－７.４７（ｍ，２Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、５.６５（ｓ，２Ｈ）、４.２１－４.０６（ｍ，２Ｈ）、３.０２（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１９９：３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピラジン－２－イル）－３’－メチルビフェニル－４－カルボン酸
４－クロロ－２－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピラジン－２－イル）安息香酸エチル（中間体１９９ａ、４４ｍｇ、０.０９８ミリモル）およびｍ－トリルボロン酸（３９.９ｍｇ、０.２９３ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を１.０Ｍリン酸カリウム塩（０.１７６ｍＬ、０.１７６ミリモル）で、つづいてＰｄ－ＸＰｈｏｓ Ｇ３（８.２８ｍｇ、９.７８マイクロモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１４０℃で４５分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）および２.０Ｍ ＮａＯＨ（０.２９３ｍＬ、０.５８７ミリモル）で処理した。該混合物をマイクロ波反応器において１００℃で３０分間再び加熱した。冷却した後、該反応混合物を濃縮し、ＤＭＦにて再び溶媒和させ、濾過し、次に分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１０－５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、１３.３ｍｇ（０.０２７ミリモル、収率２７.３％）の表記化合物である実施例１９９を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：１.４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８.２２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、７.９４－７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.８６－７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、５.６９（ｓ，２Ｈ）、２.９３（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、１.３２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２００：３－（６－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリダジン－３－イル）－３’－メチルビフェニル－４－カルボン酸
Figure 0007231414000434
中間体２００ａ：４－クロロ－２－（６－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリダジン－３－イル）安息香酸エチル
Figure 0007231414000435
 中間体１９１ａ（５０ｍｇ、０.１４４ミリモル）および（５－クロロ－２－（エトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（３９.６ｍｇ、０.１７３ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）中混合物を１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.２８９ｍＬ、０.４３３ミリモル）で、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１.７９ｍｇ、０.０１４ミリモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１２５℃で４５分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈して抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濃縮して乾固させ、その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体２００ａ、４０ｍｇ、０.０８９ミリモル、収率６１.６％）を琥珀色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.１９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｂｒｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.８５（ｓ，２Ｈ）、４.１４（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.０１（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.０６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２００：３－（６－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリダジン－３－イル）－３’－メチルビフェニル－４－カルボン酸
中間体２００ａ（２０ｍｇ、０.０４４ミリモル）およびｍ－トリルボロン酸（１８.１３ｍｇ、０.１３３ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を１.０Ｍリン酸カリウム塩（０.０８０ｍＬ、０.０８０ミリモル）で、つづいてＰｄ－ＸＰｈｏｓ Ｇ３（３.７６ｍｇ、４.４５マイクロモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１４０℃で４５分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）および２.０Ｍ ＮａＯＨ（０.１３３ｍＬ、０.２６７ミリモル）で処理した。該混合物をマイクロ波反応器において１００℃で１時間再び加熱した。冷却した後、該反応混合物を濃縮し、ＤＭＦにて再び溶媒和させ、濾過し、次に分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって１９－５９％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、１４.５ｍｇ（０.０３２ミリモル、収率７１.８％）の表記化合物である実施例２００を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：１.３５分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０１－７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.９２－７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、５.８３（ｓ，２Ｈ）、２.９２（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２０１：３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ビフェニル－４－カルボン酸
Figure 0007231414000436
中間体２０１ａ：４－ブロモ－２－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）安息香酸ネオペンチル
Figure 0007231414000437
 中間体０３９ａ（５０ｍｇ、０.１４５ミリモル）および（５－ブロモ－２－（（ネオペンチルオキシ）カルボニル）フェニル）ボロン酸（５９.３ｍｇ、０.１８８ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）中混合物を１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.２９０ｍＬ、０.４３４ミリモル）で、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１.８３ｍｇ、０.０１４ミリモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１３０℃で３０分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈して抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濃縮して乾固させ、その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体２０１ａ、２０ｍｇ、０.０３７ミリモル、収率２５.８％）を琥珀色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.５１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５.２および５３７.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６３（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝８.１、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.５１（ｓ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，２Ｈ）、２.８９（ｑ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.７１（ｓ，９Ｈ）
実施例２０１：３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ビフェニル－４－カルボン酸
中間体２０１ａ（２０ｍｇ、０.０３７ミリモル）およびフェニルボロン酸（１３.６６ｍｇ、０.１１２ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）中混合物を１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.０７５ｍＬ、０.１１２ミリモル）で、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３.０５ｍｇ、３.７３マイクロモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１３０℃で３０分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）および２.０Ｍ ＮａＯＨ（０.１３１ｍＬ、０.２６１ミリモル）で処理した。該混合物をマイクロ波反応器において１００℃で１５分間再び加熱した。冷却した後、該反応混合物を濃縮し、ＤＭＦにて再び溶媒和させ、濾過し、次に分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：１９分間にわたって１５－５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、７.６ｍｇ（０.０１６ミリモル、収率４１.３％）の表記化合物である実施例２０１を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：１.３７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３.３１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５２（ｓ，１Ｈ）、７.８３－７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６４（ｓ，２Ｈ）、７.５１－７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４４－７.３９（ｍ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、５.５７（ｓ，２Ｈ）、２.８９（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、１.２９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２０２：３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）－３’－メチルビフェニル－４－カルボン酸
Figure 0007231414000438
中間体２０２ａ：５－（ブロモメチル）－２－クロロピリミジン
Figure 0007231414000439
 ２－クロロ－５－メチルピリミジン（２００ｍｇ、１.５５６ミリモル）を四塩化炭素（５ｍＬ）に溶かし、ＮＢＳ（３３２ｍｇ、１.８６７ミリモル）および過酸化ベンゾイル（１８.８４ｍｇ、０.０７８ミリモル）を添加し、得られた混合物を加熱して一夜還流させた。反応溶液を室温に戻し、減圧下で濃縮し、ＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体２０２ａ、１１６ｍｇ、０.５５９ミリモル、収率３５.９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：１.６２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６.９および２０８.９；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６９（ｓ，２Ｈ）、４.４４（ｓ，２Ｈ）
中間体２０２ｂ：３－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000440
 中間体００１ｃ（９０ｍｇ、０.５１４ミリモル）のＤＭＦ（２.０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（２６.７ｍｇ、０.６６８ミリモル）を室温で添加し、その反応物を３０分間激しく攪拌した。ついで、中間体２０２ａ（１１２ｍｇ、０.５３９ミリモル）のＤＭＦ（０.８ｍＬ）中溶液を添加し、得られた反応混合物を２時間攪拌させ、その後でＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチさせた。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈して抽出した。有機相をＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濾過し、濃縮させ、その後でＩＳＣＯ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体２０２ｂ、８７ｍｇ、０.２８８ミリモル、収率５６.１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：１.７９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６０（ｓ，２Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、５.４２（ｓ，２Ｈ）、２.８８（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、１.４１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体２０２ｃ：２－エチル－３－（（２－ヨードピリミジン－５－イル）メチル）－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000441
 ＨＩ（３０６μｌ、２.３２０ミリモル）を予め０℃に冷却し、それを小型バイアル中にて３－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン（７０ｍｇ、０.２３２ミリモル）に添加した。該混合物を０℃で５０分間激しく攪拌し続けた。その明褐色がかった緑色の懸濁液を０℃にて炭酸カリウムの飽和水溶液で速やかに中和し、メタ重亜硫酸カリウムを用いて０℃で脱色させた。その水溶液をジエチルエーテルで抽出し、乾燥ＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗サンプルをＩＳＣＯ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、０－１００％）に付して精製し、表記化合物（中間体２０２ｃ、３０ｍｇ、０.０７６ミリモル、収率３２.９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：１.８９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４.０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４５（ｓ，２Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、５.３８（ｓ，２Ｈ）、２.８８（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体２０２ｄ：
Figure 0007231414000442
 中間体２０２ｃ（３０ｍｇ、０.０７６ミリモル）および（５－クロロ－２－（エトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（２０.９１ｍｇ、０.０９２ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）中混合物を１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.１５３ｍＬ、０.２２９ミリモル）で、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６.２３ｍｇ、７.６３マイクロモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１２５℃で３０分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈して抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、濃縮して乾固させ、その残渣をＩＳＣＯ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０－２０％）に付して精製し、表記化合物（中間体２０２ｄ、２２ｍｇ、０.０４９ミリモル、収率６４.１％）を琥珀色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：２.２９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７６（ｓ，２Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.５０（ｓ，２Ｈ）、４.１９（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.９３（ｑ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.０９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２０２：３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）－３’－メチルビフェニル－４－カルボン酸
中間体２０２ｄ（２０ｍｇ、０.０４４ミリモル）およびｍ－トリルボロン酸（１８.１３ｍｇ、０.１３３ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を１.０Ｍリン酸カリウム塩（０.０８０ｍＬ、０.０８０ミリモル）で、つづいてＰｄ－ＸＰｈｏｓ Ｇ３（３.７６ｍｇ、４.４５マイクロモル）で処理した。得られた混合物をＮ２で２分間脱気処理に付し、その後で反応容器を密封し、マイクロ波反応器において１４０℃で４５分間照射処理に付した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）および２.０Ｍ ＮａＯＨ（０.１３３ｍＬ、０.２６７ミリモル）で処理した。該混合物をマイクロ波反応器において１００℃で３０分間再び加熱した。冷却した後、該反応混合物を濃縮し、ＤＭＦにて再び溶媒和させ、濾過し、次に分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２５分間にわたって１５－５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで６分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、８.５ｍｇ（０.０１８ミリモル、収率３９.５％）の表記化合物である実施例２０２を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：１.４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８.０６；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.８２（ｓ，２Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９－７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、５.６０（ｓ，２Ｈ）、２.９８（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５６（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、１.３３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２０３：３－（５－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－３’－メチル－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボン酸
Figure 0007231414000443
 実施例２０３は、実施例２０１について上記されるように、中間体２０１ａより同様にして製造された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ３）：１.６３分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７.１６；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８９－７.６４（ｍ，４Ｈ）、７.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｂｒｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０－７.１８（ｍ，２Ｈ）、７.１２－６.９４（ｍ，２Ｈ）、５.６６（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.５２（ｂｒｓ，６Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｂｒｓ，３Ｈ）
実施例２０４：２－エチル－５、７－ジメチル－３－（（５’－フェノキシ－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１、１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000444
中間体２０４ａ：２－ブロモ－４－フェノキシベンゾニトリル
Figure 0007231414000445
 ２－ブロモ－４－フルオロベンゾニトリル（０.４００ｇ、２.０００ミリモル）およびフェノール（０.２０７ｇ、２.２００ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０.３３２ｇ、２.４００ミリモル）を添加し、得られた混合物を密封したバイアルにおいて５０℃で一夜攪拌した。１６時間後、ＬＣ－ＭＳは、反応（出発材料の同時注入で）が、一本の大きなピークをもって、本質的に完了したこと（標的とする質量は観察されなかった）を示した。該混合物を濾過してカリウム塩を除去し、そのフィルター－ケーキをＤＭＦ（２ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ－飽和水性ＮＨ４Ｃｌで分配し、有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発させた。この操作により、本質的に純粋な生成物（０.４６６ｇ、収率８５％）を得、それをそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.３３０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝イオンは観察されなかった；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.９０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝２.３、８.６Ｈｚ，１Ｈ）
中間体２０４ｂ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－フェノキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000446
 中間体００１ｄ（０.０６０ｇ、０.１５３ミリモル）、中間体２０４ａ（０.０５３ｇ、０.１９２ミリモル）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.１９２ｍＬ、０.３８３ミリモル）のトルエン－エタノール（９：１、５ｍＬ）中混合物を密封可能なバイアル中にてＮ２の流れで５分間パージした。この混合物に、was added Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０１８ｇ、０.０１５ミリモル）、該バイアルを密封し、該混合物を９５℃（ブロック温度）で３時間加熱した。その混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発させて明るい黄色のガム体を得た。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ／０－１００％ＥｔＯＡｃ－ＤＣＭ）に付して精製し、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－フェノキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０４１ｇ、収率５８.３％）を無色のガム体として得た。このガム体をＡＣＮ－Ｈ２Ｏから凍結乾燥させて白色の固体を得、それをそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.４７９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.９０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.２７－７.２１（ｍ，３Ｈ）、７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝２.７、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.５１（ｓ，２Ｈ）、２.７８（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.４８（隠れシグナル、３Ｈ）、１.２３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２０４：２－エチル－５、７－ジメチル－３－（（５’－フェノキシ－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１、１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－フェノキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０１２ｇ、０.０２６ミリモル）、ＴＭＳ－Ｎ３（０.０３７ｍＬ、０.２６２ミリモル）および酸化ジブチルスズ（０.０１３ｇ、０.０５２ミリモル）の混合物にトルエン（２ｍＬ）を加えた。該バイアルをＮ２で軽くパージし、ついでそれを密封し、該混合物を１２０℃（ブロック温度）で１６時間加熱した。その混合物を冷却し、蒸発させ、残りのガム体をＤＭＦ（１０滴のＡｃＯＨで酸性にした）に溶かし、０.４５μｍのシリンジフィルターを用いて濾過した。濾液を分取性ＬＣ（方法Ｄ）に供し、生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させて白色の固体を得た。この材料をＡＣＮ－Ｈ２Ｏから凍結乾燥させて２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５’－フェノキシ－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン（０.００５ｇ、３８.１収率％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.５４７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.６３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２０（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０９（ｄｄ，Ｊ＝２.３、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，４Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、５.４１（ｓ，２Ｈ）、２.７２（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８（隠れシグナル、６Ｈ）、１.１９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２０５：２－エチル－３－（（５’－（２－フルオロフェノキシ）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000447
中間体２０５ａ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000448
 ２－エチル－５,７－ジメチル－３－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン（００１ｄ、０.２６２ｇ、０.６７０ミリモル）、２－ブロモ－４－フルオロベンゾニトリル（０.１４７ｇ、０.７３６ミリモル）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.８３７ｍＬ、１.６７４ミリモル）のトルエン－エタノール（９：１、１０ｍＬ）中混合物を密封可能なバイアル中にてＮ２の流れで５分間パージした。この混合物に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０７７ｇ、０.０６７ミリモル）を加え、該バイアルを密封し、該混合物を９５℃（ブロック温度）で２時間加熱した。その混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発させて淡黄色のガム体を得た。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ／０－１００％ＥｔＯＡｃ－ＤＣＭ）に付して精製し、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.１７４ｇ、収率６７.６％）を無色のガム体として得、それを真空下で放置して固化させ、ワックス状の固体を得た。この材料をそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.３３１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.０３（ｄｄ，Ｊ＝５.５、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝２.７、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄｔ，Ｊ＝２.７、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.５３（ｓ，２Ｈ）、２.８０（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、１.２３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体２０５ｂ：４’－（（２－エチル－５、７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４、５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）－［１、１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000449
 ４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０２５ｇ、０.０６５ミリモル）および２－フルオロフェノール（８.０２ｍｇ、０.０７２ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１０.７８ｍｇ、０.０７８ミリモル）を添加し、得られた混合物を密封したバイアルにおいて９０℃（ブロック温度）で１６時間攪拌した。その混合物を冷却し、コットンウールのスモールプラグを通して濾過し、カリウム塩を除去し、その残渣を少量のＤＭＦで洗浄した。濾液を蒸発させて淡紫色のガム体を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ／０－１００％ＥｔＯＡｃ－ＤＣＭ）に付して精製し、無色のガム体を得た。この材料をＡＣＮ－Ｈ２Ｏより凍結乾燥させ、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０２６ｇ、収率８４％）を白色の固体として得、それをそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.４３９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.９１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４５－７.２６（ｍ，４Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，Ｊ＝２.３、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.５１（ｓ，２Ｈ）、２.７９（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.４８（隠れシグナル、３Ｈ）、１.２３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２０５：２－エチル－３－（（５’－（２－フルオロフェノキシ）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０１２ｇ、０.０２５ミリモル）および酸化ジブチルスズ（０.０１３ｇ、０.０５０ミリモル）／トルエン（２ｍＬ）を含有する密封可能なバイアルに、ＴＭＳ－Ｎ３（０.０３３ｍＬ、０.２５２ミリモル）を添加した。次に該バイアルを密封し、その混合物を１００℃（ブロック温度）で１８時間攪拌した。さらなる部の酸化ジブチルスズ（０.０１３ｇ、０.０５０ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（０.０３３ｍＬ、０.２５２ミリモル）を添加し、該混合物を１２０℃でさらに１８時間加熱した。その混合物を冷却し、蒸発させ、その残渣をＤＭＦ（１.８ｍＬ、１０滴のＡｃＯＨで酸性にした）に溶かし、分取性ＬＣ（方法Ｄ）による精製に供した。生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させて淡黄色のガラス体を得た。この材料をＡＣＮ－Ｈ２Ｏから凍結乾燥させ、２－エチル－３－（（５’－（２－フルオロフェノキシ）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン（０.０１３ｇ、収率９９％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.３４１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.６２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４－７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.０７－７.０２（ｍ，２Ｈ）、７.０１（ｓ，４Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、５.４１（ｓ，２Ｈ）、２.７２（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８（隠れシグナル、６Ｈ） １.１９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
次の実施例は、実施例２０５について上記されるように、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（中間体２０５ａ）より同様にして製造された。２つの分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの１つの保持時間が、各化合物について、方法Ｊに言及して報告されている。
Figure 0007231414000450
実施例２０９：３－（（５’－（シクロヘキシルオキシ）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000451
中間体２０９ａ：２－ブロモ－４－（シクロヘキシルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 0007231414000452
 ２－ブロモ－４－フルオロベンゾニトリル（０.４００ｇ、２.０００ミリモル）、シクロヘキサノール（０.４５８ｍＬ、４.４００ミリモル）および炭酸カリウム（０.６６４ｇ、４.８００ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、中間体２０４ａの製造について記載される方法に従って、反応させた。この操作により、２－ブロモ－４－（シクロヘキシルオキシ）ベンゾニトリル（０.０４２ｇ、収率８.０％）を白色の固体として得た。それをそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.３９６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝イオンは観察されなかった；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.８０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄｄ，Ｊ＝２.３、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ｍ，１Ｈ）、１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.４６－１.３３（ｍ，４Ｈ）、１.２５（ｍ，１Ｈ）
中間体２０９ｂ：５－（シクロヘキシルオキシ）－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000453
 ２－エチル－５,７－ジメチル－３－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン（００１ｄ、０.０５６ｇ、０.１４３ミリモル）、２－ブロモ－４－（シクロヘキシルオキシ）－ベンゾニトリル（０.０４０ｇ、０.１４３ミリモル）の混合物を、中間体２０４ｂの製造について記載される方法に従って、反応させた。この操作により、５－（シクロヘキシルオキシ）－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０４４ｇ、収率６６.２％）を無色のガム体として得た。このガム体をＡＣＮ－Ｈ２Ｏから凍結乾燥させて白色の固体を得、それをそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.５７７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.７８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝２.３、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.５２（ｓ，２Ｈ）、４.５４（ｍ，１Ｈ）、２.８１（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.４８（隠れシグナル、３Ｈ）、１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６６（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｍ，２Ｈ）、１.４４－１.３２（ｍ，４Ｈ）、１.２４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）
実施例２０９：３－（（５’－（シクロヘキシルオキシ）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
表記化合物は、実施例２０４の製造について記載される操作に従って、５－（シクロヘキシルオキシ）－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０１４ｇ、０.０３０ミリモル）より製造され、３－（（５’－（シクロヘキシルオキシ）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン（０.００９ｇ、収率５８.８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.４２６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.５０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝２.３、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｍ，４Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.４２（ｓ，２Ｈ）、４.４９（ｍ，１Ｈ）、２.７４（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８（隠れシグナル、６Ｈ）、１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６８（ｍ，２Ｈ）、１.５３－１.３２（ｍ，６Ｈ）、１.２１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）
実施例２１０：（４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）（フェニル）メタノン
Figure 0007231414000454
中間体２１０ａ：４－ベンゾイル－２－ブロモベンゾニトリル
Figure 0007231414000455
 ４－ベンゾイルベンゾニトリル（０.１８１ｇ、０.８７３ミリモル；L.J.GoobenおよびK.Ghosh、Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3458によって記載される操作に従って製造した）、ＮＢＳ（０.１７１ｇ、０.９６１ミリモル）、ｐ－トルエンスルホン酸・一水和物（０.０８３ｇ、０.４３７ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.０２０ｇ、０.０８７ミリモル）を含有するバイアルに、ＤＣＥ（１０ｍＬ）を添加した。該バイアルをＮ２で軽くパージし、次にそれを密封し、該混合物を８０℃（ブロック温度）で一夜加熱した。その混合物を冷却し、蒸発させ、その残渣を最少容量のＤＣＭに溶かし、次にシリカゲルプレカラムに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ／０－５０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）に付して４－ベンゾイル－２－ブロモベンゾニトリル（０.１３８ｇ、収率５５.２％）を白色結晶の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.２７２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝イオンは観察されなかった；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.１１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄ，Ｊ＝１.６、７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）
中間体２１０ｂ：５－ベンゾイル－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000456
 ２－エチル－５,７－ジメチル－３－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン（０.０７９ｇ、０.２０２ミリモル）および４－ベンゾイル－２－ブロモベンゾニトリル（０.０７２ｇ、０.２５３ミリモル）の混合物を、中間体２０４ｂの製造について記載される方法に従って、反応させた。この操作により、５－ベンゾイル－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０７７ｇ、収率８１％）を泡沫体として得、それをそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.４０９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.８５－７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.７８－７.８３（ｍ，３Ｈ）、７.６２－７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.４５－７.５７（ｍ，６Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、５.５４（ｓ，２Ｈ）、２.７８－２.８８（ｍ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、）、２.５９－２.６２（ｍ，３Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２１０：（４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）（フェニル）メタノン
表記化合物は、実施例２０４の製造について記載される操作に従って、５－ベンゾイル－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０３１ｇ、０.０６５ミリモル）より製造され、（４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）（フェニル）－メタノン（０.０２２ｇ、収率６２％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.３６６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８.１９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１－７.８７（ｍ，３Ｈ）、７.６０－７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.４９－７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｍ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.０８（ｍ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、５.４６（ｓ，２Ｈ）、２.７０（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）、１.２０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２１１：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（３’－メチル－５’－フェノキシ－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000457
中間体２１１ａ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－フルオロ－３－メチル－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000458
 表記化合物は、中間体２０５ａの合成について記載される方法に従って、２－エチル－５,７－ジメチル－３－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン（０.３００ｇ、０.７６７ミリモル）および２－ブロモ－４－フルオロ－６－メチルベンゾニトリル（０.１８０ｇ、０.８４３ミリモル）より製造され、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－フルオロ－３－メチル－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.２２０ｇ、収率７２.０％）を無色のガム体として得た。この材料をＡＣＮ－Ｈ２Ｏから凍結乾燥させ、白色の固体を得、それをそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.４３５分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.５２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝２.３、９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄｄ，Ｊ＝２.３、９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.５３（ｓ，２Ｈ）、２.７９（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、１.２３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体２１１ｂ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３－メチル－５－フェノキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000459
 表記化合物は、中間体２０５ｂの合成について記載される方法に従って、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－フルオロ－３－メチル－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０３０ｇ、０.０７５ミリモル）およびフェノール（７.７９ｍｇ、０.０８３ミリモル）より製造され、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３－メチル－５－フェノキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０３１ｇ、収率８７％）を無色のガム体として得た。この材料をＡＣＮ－Ｈ２Ｏから凍結乾燥させ、白色の固体を得、それをそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.５７１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.４６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝１.２、８.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.５０（ｓ，２Ｈ）、２.７８（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８（隠れシグナル、９Ｈ）、１.２２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２１１：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（３’－メチル－５’－フェノキシ－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
表記化合物は、実施例２０４の製造について記載される操作に従って、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３－メチル－５－フェノキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０１６ｇ、０.０３４ミリモル）より製造され、２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（３’－メチル－５’－フェノキシ－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン（０.０１２ｇ、収率６８.７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.３９８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.４２（ｄｄ，Ｊ＝７.８、８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｓ，３Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.３６（ｓ，２Ｈ）、２.６７（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８（隠れシグナル、３Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.００（ｓ，３Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２１２：３－（（５’－（ベンジルオキシ）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000460
中間体２１２ａ：４－（ベンジルオキシ）－２－ブロモベンゾニトリル
Figure 0007231414000461
 ベンジルアルコール（０.２２８ｍＬ、２.２００ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、６０％水素化ナトリウム（０.０９６ｇ、２.４００ミリモル）を添加し、得られた混合物をＮ２下の室温で３０分間攪拌した。得られた透明な溶液に、２－ブロモ－４－フルオロベンゾニトリル（０.４００ｇ、２.０００ミリモル）を一度にすべて添加し、攪拌を室温で３時間続けた。次に反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｍＬ）でクエンチさせ、ついでそれを氷－飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、洗浄（Ｈ２Ｏ、ブライン）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発させてその粗生成物を油として得、それを真空下で放置して固化させた。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ／０－５０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）に付して精製し、４－（ベンジルオキシ）－２－ブロモベンゾニトリル（０.３９４ｇ、収率６８.４％）をオフホワイトの結晶固体として得、それをそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.３４９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝イオンは観察されなかった；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.８５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５－７.３２（ｍ，５Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝２.３、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）
中間体２１２ｂ：５－（ベンジルオキシ）－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000462
 ２－エチル－５,７－ジメチル－３－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン（０.０５６ｇ、０.１４３ミリモル）および４－（ベンジルオキシ）－２－ブロモベンゾニトリル（０.０４９ｇ、０.１７２ミリモル）の混合物を、中間体２０４ｂの製造について記載される方法に従って、反応させた。この操作により、５－（ベンジルオキシ）－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０３１ｇ、収率４５.８％）を無色のガム体として得、それをそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.５０２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.８３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５－７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｍ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.５２（ｓ，２Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）、２.８０（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.４８（隠れシグナル、３Ｈ）、１.２４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２１２：３－（（５’－（ベンジルオキシ）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
表記化合物は、実施例２０４の製造について記載される操作に従って、５－（ベンジルオキシ）－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０１３ｇ、０.０２８ミリモル）より製造され、３－（（５’－（ベンジルオキシ）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン（０.０１４ｇ、収率９９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.３６５分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.５４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝２.３、８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，４Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.４２（ｓ，２Ｈ）、５.２１（ｓ，２Ｈ）、２.７４（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８（隠れシグナル、６Ｈ）、１.２０（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２１３：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－フェノキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボン酸
Figure 0007231414000463
中間体２１３ａ：２－ブロモ－４－フェノキシ安息香酸メチル
Figure 0007231414000464
 フェノール（０.２０７ｇ、２.２００ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、６０％水素化ナトリウム（０.０９６ｇ、２.４００ミリモル）を添加し、得られた混合物をＮ２下の室温で３０分間攪拌した。得られた透明な溶液に、２－ブロモ－４－フルオロ安息香酸メチル（０.４７６ｇ、２.０００ミリモル）を一度にすべて添加し、攪拌を室温で１８時間続けた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｍＬ）でクエンチさせ、次にそれを氷－Ｈ２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて無色の油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ／０－３０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）に付して精製し、２－ブロモ－４－フェノキシ安息香酸メチル（０.３５８ｇ、収率５８.３％）を無色の油として得、それをそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.３９１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.８３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝７.４、８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝１.２、９.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝２.３、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）
中間体２１３ｂ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－フェノキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000465
 ２－エチル－５,７－ジメチル－３－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン（００１ｄ、０.０６０ｇ、０.１５３ミリモル）、２－ブロモ－４－フェノキシ安息香酸メチル（０.０５９ｇ、０.１９２ミリモル）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.２３０ｍＬ、０.４６０ミリモル）のトルエン－メタノール（９：１、５ｍＬ）中混合物を、密封可能なバイアル中にてＮ２の流れで５分間パージした。この混合物に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０１８ｇ、０.０１５ミリモル）を添加し、該バイアルを密封し、該混合物を９５℃（ブロック温度）で１６時間加熱した。その混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発させてガム体を得た。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ／０－１００％ＥｔＯＡｃ－ＤＣＭ）に付して精製し、不純物の混じった生成物を無色のガム体として得た。
このガム体を分取性ＬＣ（方法Ｄ）に付して再び精製し、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－フェノキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボン酸メチル（０.０２０ｇ、収率２６.５％）をガム体として得た。このガム体をＡＣＮ－Ｈ２Ｏより凍結乾燥させ、白色の固体を得、それをそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.５６３分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.７７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝７.４、８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１１（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，４Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝２.７、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.４７（ｓ，２Ｈ）、３.５２（ｓ，３Ｈ）、２.７６（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８（隠れシグナル、６Ｈ）、１.２１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２１３：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－フェノキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボン酸
４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－フェノキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボン酸メチル（０.０１０ｇ、０.０２０ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・一水和物（１.７４２ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）中用液を加え、得られた溶液を室温で１８時間攪拌し、次にそれを密封したバイアルにおいて８０℃で２日間加熱した。次に揮発物を真空下で除去し、その残渣をＤＭＦ（１.８ｍＬ、１０滴のＡｃＯＨで酸性にした）に溶かし、該混合物を分取性ＬＣ精製（方法Ｄ）に供した。生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させて４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－フェノキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボン酸（０.００５ｇ、収率５１.５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.４０８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝７.４、８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，４Ｈ）、６.９５（ｄｄ，Ｊ＝２.３、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.４６（ｓ，２Ｈ）、２.７６（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８（隠れシグナル、６Ｈ）、１.２２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２１４：３－（４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）－［１,１’－ビフェニル］－２－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 0007231414000466
中間体２１４ａ：（Ｚ）－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）－Ｎ’－ヒドロキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボキシイミダミド
Figure 0007231414000467
 密封可能なバイアルに、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（２０５ｂ、０.０４２ｇ、０.０８８ミリモル）、酢酸１－ブチル－３－メチルイミダゾリウム（１.００ｇ、５.０４ミリモル）およびヒドロキシルアミン・塩酸塩（０.１５３ｇ、２.２０３ミリモル）を添加した。該バイアルを密封し、混合物を５０℃（ブロック温度）で１６時間攪拌した。その混合物を冷却し、ＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈し、ついでＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）を添加した。その溶液をＴＦＡ溶液（０.５ｍＬ）を滴下して加えることで酸性にし、容量をＤＭＦで調整し、試料（２ｘ１.８ｍＬ）を得、それを分取性ＬＣ精製（方法Ｄ）に供した。生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させて（Ｚ）－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）－Ｎ’－ヒドロキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボキシイミダミド（０.０３２ｇ、収率７１.３％）をガム体として得た。この材料をそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.２２７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０.２
実施例２１４：３－（４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）－［１,１’－ビフェニル］－２－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
密封可能なバイアルに、（Ｚ）－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）－Ｎ’－ヒドロキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボキシイミダミド（０.０３２ｇ、０.０６３ミリモル）、Ｎ,Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（０.０７２ｇ、０.４４５ミリモル）、ＤＢＵ（０.０６７ｍＬ、０.４４５ミリモル）および乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）を添加した。次にそのバイアルを密封し、該混合物を５０℃（ブロック温度）で２時間加熱した。その混合物を冷却し、蒸発させ、その残渣をＤＭＦ（２ｘ１.８ｍＬ、２０滴のＡｃＯＨで酸性にした）に溶かし、分取性ＬＣ精製（方法Ｄ）に供した。生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させて３－（４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（２－フルオロフェノキシ）－［１,１’－ビフェニル］－２－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（０.０２３ｇ、収率４８.３％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.３９１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６.３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２.２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.３６－７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２７（ｄｄ，Ｊ＝２.０、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝２.７、８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｍ，１Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.４７（ｓ，２Ｈ）、２.７５（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８（隠れシグナル、６Ｈ）、１.１９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２１５：３－（（５’－（１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000468
中間体２１５ａおよび２１５ｂ：２－ブロモ－４－（１Ｈ－インダゾール－１－イル）ベンゾニトリルおよび２－ブロモ－４－（２Ｈ－インダゾール－２－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007231414000469
 ２－ブロモ－４－フルオロベンゾニトリル（０.２００ｇ、１.０００ミリモル）、１Ｈ－インダゾール（０.１３０ｇ、１.１００ミリモル）および炭酸カリウム（０.２７６ｇ、２.０００ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、密封したバイアルにおいて１２０℃（ブロック温度）で１６時間攪拌した。その混合物を冷却し、コットンウールのスモールプラグを通して濾過し、カリウム塩を除去し、その残渣を少量のＤＭＦで洗浄した。濾液を蒸発させて混濁した橙色のガム体を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ／５０－１００％ＤＣＭ－ヘキサン）に付して精製し、２－ブロモ－４－（１Ｈ－インダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（中間体２１５ａ、０.１７９ｇ、収率６０.０％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.４０２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７.９、２９９.９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄｄ，Ｊ＝２.０、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝７.４、８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）；さらに溶出に供し、２－ブロモ－４－（２Ｈ－インダゾール－２－イル）ベンゾニトリル（中間体２１５ｂ、０.０７８ｇ、収率２６.２％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.３８５分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８.０、３００.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９.３２（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄｄ，Ｊ＝２.０、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝６.７、７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄｄ，Ｊ＝６.７、８.２Ｈｚ，２Ｈ）
中間体２１５ｃ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（１Ｈ－インダゾール－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000470
 ２－エチル－５,７－ジメチル－３－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン（００１ｄ、０.１００ｇ、０.２５６ミリモル）、２－ブロモ－４－（１Ｈ－インダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（２１５ａ、０.０８４ｇ、０.２８１ミリモル）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.３１９ｍＬ、０.６３９ミリモル）のトルエン－エタノール（９：１、５ｍＬ）中混合物を、密封可能なバイアルにおいてＮ２の流れで５分間パージした。この混合物に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０３０ｇ、０.０２６ミリモル）を添加し、該バイアルを密封し、該混合物を９５℃（ブロック温度）で１６時間加熱した。その混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発させて淡黄色のガム体を得た。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ／０－１００％ＥｔＯＡｃ－ＤＣＭ）に付して精製し、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（１Ｈ－インダゾール－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.１０６ｇ、収率８６％）を無色のガム体として得、それを真空下で放置して固化させてワックス状の固体を得た。この材料をそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.３９６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝６.７、１１.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、５.５５（ｓ，２Ｈ）、２.８２（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２１５：３－（（５’－（１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（１Ｈ－インダゾール－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０２５ｇ、０.０５２ミリモル）および酸化ジブチルスズ（０.０２６ｇ、０.１０４ミリモル）／トルエン（２ｍＬ）を含有する密封可能なバイアルに、ＴＭＳ－Ｎ３（０.１３８ｍＬ、１.０３６ミリモル）を添加した。該バイアルを密封し、混合物を１２０℃（ブロック温度）で１６時間攪拌した。その混合物を冷却し、蒸発させ、その残渣をＤＭＦ（１.８ｍＬ、１５滴のＡｃＯＨで酸性にした）に溶かし、分取性ＬＣ精製（方法Ｄ）に供した。生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させて３－（（５’－（１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン（０.０２０ｇ、収率７３.５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.３４２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.４４（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝７.４、８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄ，Ｊ＝７.０、７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｓ，２Ｈ）、２.７５（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８（隠れシグナル、６Ｈ）、１.２１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２１６：３－（（５’－（２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000471
中間体２１６ａ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（２Ｈ－インダゾール－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000472
 表記化合物は、中間体２１５ｃの製造について記載される方法に従って、２－エチル－５,７－ジメチル－３－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン（００１ｄ、０.０８０ｇ、０.２０４ミリモル）および２－ブロモ－４－（２Ｈ－インダゾール－２－イル）ベンゾニトリル（２１５ｂ、０.０６７ｇ、０.２２５ミリモル）より製造され、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（２Ｈ－インダゾール－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０６６ｇ、収率６６.９％）を無色のガム体として得、それを真空下で放置して固化させ、ワックス状の固体を得た。この材料をそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.３７５分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９.３４（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄｄ，Ｊ＝２.０、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.６３－７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１１（ｄｄ，Ｊ＝７.０、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、５.５６（ｓ，２Ｈ）、２.８３（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２１６：３－（（５’－（２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
表記化合物は、実施例２１５の製造について記載される方法に従って、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（２Ｈ－インダゾール－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０２５ｇ、０.０５２ミリモル）より製造され、３－（（５’－（２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン（０.０１９ｇ、収率６９.８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.３１８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９.２８（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄｄ，Ｊ＝２.０、８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝６.７、９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.４６（ｓ，２Ｈ）、２.７７（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８（隠れシグナル、６Ｈ）、１.２３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２１７：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５’－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000473
中間体２１７ａ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000474
 ４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（２０５ａ、０.０８８ｇ、０.２２９ミリモル）および４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（０.０２８ｇ、０.３４３ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０.０９５ｇ、０.６８７ミリモル）を添加し、得られた混合物を密封したバイアルにおいて１２０℃（ブロック温度）で１８時間加熱した。その混合物を冷却し、濾過（０.４５μｍのシリンジフィルター）してカリウム塩を除去し、その残渣を少量のＤＭＦで洗浄した。濾液を合わせ、蒸発させてガム体を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ／０－１００％ＥｔＯＡｃ－ＤＣＭ）に付して精製し、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.１０２ｇ、収率１００％）を無色のガム体として得、それを真空下で放置して固化させ、白色の固体を得た。この材料をそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.３４０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、５.５５（ｓ，２Ｈ）、２.８１（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２１７：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５’－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.１００ｇ、０.２２４ミリモル）および酸化ジブチルスズ（０.０８４ｇ、０.３３６ミリモル）／トルエン（４ｍＬ）を含有する密封可能なバイアルに、ＴＭＳ－Ｎ３（０.２９７ｍＬ、２.２３９ミリモル）を添加した。該バイアルを密封し、該混合物を１２０℃（ブロック温度）で１６時間攪拌した。その混合物を冷却し、蒸発させて、その残渣をＤＭＦ（４ｘ１.８ｍＬ、２０滴のＡｃＯＨで酸性にした）に溶かし、分取性ＬＣ精製（方法Ｄ）に供した。生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させてガム体を得、それをＡＣＮ－Ｈ２Ｏから凍結乾燥させ、２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５’－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン（０.０６２ｇ、収率５６.６％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：１.５１５分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.４１（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.４３（ｓ，２Ｈ）、２.７６（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８（隠れシグナル、６Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）、１.２２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
次の実施例は、実施例２１７について上記されるように、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（中間体２０５ａ）より同様にして製造された。２つの分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて、最終の純度を決定し；そのうちの１つの保持時間が、各化合物について、方法Ｊに言及して報告されている。
Figure 0007231414000475
Figure 0007231414000476
Figure 0007231414000477
実施例２２５：３－（（５’－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－１－イル）－２’－（５Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000478
中間体２２５ａ：５-アミノ－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000479
 ４－アミノ－２－ブロモベンゾニトリル（１.００ｇ、５.０８ミリモル）、２－エチル－５,７－ジメチル－３－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン（００１ｄ、１.７７３ｇ、４.５３ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２.５０５ｇ、１８.１３ミリモル）の混合物に、１,４－ジオキサンおよびＨ２Ｏ（２：１、３０ｍＬ）を加えた。次に該反応混合物を密封可能なバイアル中にてＮ２の流れで５分間パージし、その後でＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.２６２ｇ、０.２２７ミリモル）を添加した。反応バイアルを密封し、混合物を１００℃で１８時間加熱した。次に反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発させた。該粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０－１００％ＥｔＯＡｃ－ＤＣＭ）に付して精製し、表記化合物（１.４６ｇ、４.５３ミリモル、８５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２２０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２.５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.３７－７.５５（ｍ，３Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９０（ｓ，１Ｈ）、６.５１－６.６８（ｍ，２Ｈ）、５.５１（ｓ，２Ｈ）、４.１７（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.８１（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、１.３３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体２２５ｂ：５－アジド－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000480
 ５－アミノ－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.５００ｇ、１.３１１ミリモル）のＡＣＮ（４０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.２０２ｍＬ、２.６２２ミリモル）を添加し、該混合物を－５℃で冷却した。この冷却した混合物に、亜硝酸tert－ブチル（０.６２４ｍＬ、５.２４０ミリモル）を、その１０分後にＴＭＳ－Ｎ３（０.５２２ｍＬ、３.９３０ミリモル）を添加した。ついで該混合物を室温で４時間攪拌し、その後でそれを蒸発乾固させた。得られた粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０－１００％ＥｔＯＡｃ－ＤＣＭ）に付して精製し、５－アジド－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.４６７ｇ、１.０８８ミリモル、収率８３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３３５分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８.５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.８８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.１６－７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、５.５９（ｓ，２Ｈ）、２.９３（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.４９（ｓ，６Ｈ）、１.２１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体２２５ｃ：５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－１－イル）－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000481
 ５－アジド－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０３０ｇ、０.０７４ミリモル）およびエチニルシクロプロパン（０.０４９ｇ、０.７３６ミリモル）のｔ－ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１、４ｍＬ）の混合液中の混合物に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０.００２ｇ、０.００８ミリモル）およびアスコルビン酸ナトリウム（０.００７ｇ、０.０４０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次にそれをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液およびＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発乾固させた。このようにして得られた粗生成物をヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、過剰のアルキンを除去し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.０２５ｇ、０.０７４ミリモル、６４.８％）を得、それをさらに精製することなく、そのまま次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３１３分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４.２
実施例２２５：３－（（５’－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－１－イル）－２’－（５Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－１－イル）－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０２５ｇ、０.０５３ミリモル）、ＴＭＳ－Ｎ３（０.１４８ｍＬ、１.０５６ミリモル）および酸化ジブチルスズ（０.０２７ｇ、０.１０６ミリモル）の混合物に、トルエン（２ｍＬ）を加え、該バイアルを軽くＮ２でパージし、次にそれを密封した。該混合物を１２０℃で１６時間攪拌し、次に該混合物を冷却し、コットンウールの小プラグを通して濾過し、濾液を蒸発させてガム体を得た。このガム体を分取性ＬＣ（方法Ｆ）に付して精製し、３－（（５’－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－１－イル）－２’－（５Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン（０.０１５ｇ、０.０５３ミリモル、収率５２.３％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）；１.２５９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１－７.１９（ｍ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１－７.１１（ｍ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、５.４７（ｓ，２Ｈ）、２.７８（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）、２.４８（隠れシグナル、６Ｈ）、１.９６－２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.１８－１.３１（ｍ，３Ｈ）、０.９１－１.０２（ｍ，２Ｈ）、０.７１－０.８２（ｍ，２Ｈ）
次の実施例は、上記の実施例２２５の合成について記載されるように、５－アジド－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（中間体２２５ｂ）より同様にして製造された。２つの分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの１つの保持時間が、各化合物について、方法Ｈに言及して報告されている。
Figure 0007231414000482
Figure 0007231414000483
実施例２３３：１－（４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール
Figure 0007231414000484
中間体２３３ａ：５－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール－１－イル）－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000485
 ５－アジド－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（中間体２２５ｂ、０.０３０ｇ、０.０７４ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルフェニル（０.０８８ｇ、０.２９４ミリモル）のＡＣＮ（４ｍＬ）中混合物に、ＣｓＦ（０.０１２２ｇ、０.０７４ミリモル）を添加し、該混合物を室温で７時間加熱した。次に該混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、有機層を洗浄（ＮａＨＣＯ３飽和水溶液）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発乾固させた。この操作により、粗５－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール－１－イル）－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０２５ｇ、０.０５２ミリモル、収率７０.２％）を得、それを次の工程にてそのまま使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３６６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４.２
実施例２３３：１－（４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール
５－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール－１－イル）－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０２５ｇ、０.０５２ミリモル）、ＴＭＳ－Ｎ３（０.１４４ｍＬ、１.０３４ミリモル）および酸化ジブチルスズ（０.０２６３ｇ、０.１０３ミリモル）の混合物に、トルエン（３ｍＬ）を添加した。該バイアルを軽くＮ２でパージし、次にそれを密封し、該混合物を１２０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、蒸発させてガム体を得、それを分取性ＬＣ（方法Ｆ）に付して精製し、１－（４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール（０.０１０ｇ、収率３６.７％）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２８Ｎ７Ｏとして ［Ｍ＋Ｈ］ ｍ／ｚ 計算値：５２７．２４１５；測定値：５２７.２４１８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ｐｐｍ ８.１４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３－８.０３（ｍ，４Ｈ）、７.７０（ｔ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１－７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.１８－７.２６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.０５－７.１４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、５.５６（ｓ，２Ｈ）、２.８７（ｑ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２３４：２－エチル－３－（（５’－（１－エチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000486
中間体２３４ａ：４－ブロモ－２－ヨードベンゾニトリル
Figure 0007231414000487
 ０℃に冷却した、２－アミノ－４－ブロモベンゾニトリル（１.００ｇ、５.０８ミリモル）の４Ｍ水性ＨＣｌ（７.５ｍＬ）中混合物に、亜硝酸ナトリウム（０.４９０ｇ、７.１１ミリモル）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液を添加し、つづいて１０分後に、ヨウ化カリウム（２.１０６ｇ、１２.６９ミリモル）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。その後、該反応混合物を室温までの加温に供し、次にそれをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、洗浄（１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ５、ブライン）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０～１００％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）に付して精製し、４－ブロモ－２－ヨードベンゾニトリル（１.１７ｇ、３.８１ミリモル、収率７５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２３９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝イオンは観察されなかった；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.４６（ｄ，Ｊ＝８.２２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.２２Ｈｚ，１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝１.９６Ｈｚ，１Ｈ）
中間体２３４ｂ：５－ブロモ－４’－（ブロモメチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000488
方法Ａ：４－ブロモ－２－ヨードベンゾニトリル（０.３００ｇ、０.９７４ミリモル）、２－エチル－５,７－ジメチル－３－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン（００１ｄ、０.４１９ｇ、１.０７２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０.５３９ｇ、３.９００ミリモル）の１,４－ジオキサンおよびＨ２Ｏ（２：１、１５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２の流れで１０分間パージし、次にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.１１３ｇ、０.０９７ミリモル）を加えた。次に反応バイアルを密封し、該混合物を９５℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を洗浄（Ｈ２Ｏ、ブライン）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発乾固させた。得られた粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ／０～１００％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）に付して精製し、表記化合物（０.２７０ｇ、０.６５０ミリモル、収率８９％）を白色の泡沫体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３５４分間、（Ｍ＋Ｈ）＝４４５.５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.７１－７.９４（ｍ，３Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.２２Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.５３（ｓ，２Ｈ） ２.８０（ｑ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０（隠れシグナル、６Ｈ）、１.２３（ｔ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，３Ｈ）
方法Ｂ：２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン（００１ｃ、２.００ｇ、１１.４１ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の氷冷した溶液に、ＮａＨ（油中６０％、０.５９３ｇ、１４.８４ミリモル）を添加した。得られた褐色の混合物を５分間攪拌し、次に冷却浴を取り外し、攪拌を室温で１時間続けた。得られた褐色の溶液を再び０℃に冷却し、５－ブロモ－４’－（ブロモメチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（Ｉ－００１、４.４１ｇ、１２.５５ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。次に該反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後でＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）飽和水溶液を含有する氷－Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、激しく攪拌した。次にこの懸濁液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を洗浄（５０％ブライン）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発させ、淡琥珀色のガム体を得た。このガム体をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ／０－１００％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）に付して精製し、５－ブロモ－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（３.０１ｇ、収率５９％）を白色の固体として得た。この材料は上記の方法Ａで製造された材料と同じであった（ＬＣ－ＭＳ、１Ｈ ＮＭＲ）。
中間体２３４ｃ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000489
 ５０ｍＬのバイアルに、５－ブロモ－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（１.００ｇ、２.２４５ミリモル）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（２０ｍＬ）を添加し、無色の溶液を得た。この混合物をＮ２の流れで５分間脱気処理に付し、次に［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（０.０７９ｇ、０.１１２ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（０.０４３ｇ、０.２２５ミリモル）を添加した。この混合物に、エチニルトリメチルシラン（１.５９８ｍＬ、１１.２３０ミリモル）を滴下して加え、次にそれを７０℃で２時間攪拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下にて除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、該混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、それを次にさらなるＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０～１００％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）に付して精製し、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.６００ｇ、１.２９７ミリモル、収率５７.８％）を明褐色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.５５３分間、（Ｍ＋Ｈ）＝４６３.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.９１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９－７.６２（ｍ，４Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、５.５３（ｓ，２Ｈ）、２.８０（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５１（隠れシグナル、６Ｈ）、１.２３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.２２（ｓ，９Ｈ）
中間体２３４ｄ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－エチニル－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000490
 ４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.６００ｇ、１.２９７ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０.５３８ｇ、３.８９０ミリモル）を添加し、該混合物を室温で３時間攪拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、それをその後でＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－エチニル－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.５３５ｇ、１.２３２ミリモル、収率９５％）を褐色の泡沫体として得、それをそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３１０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０－７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.４５－７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、５.５３（ｓ，２Ｈ）、３.４８（ｓ，１Ｈ）、２.８３（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体２３４ｅ：５－（１－エチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000491
 ４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－エチニル－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０３０ｇ、０.０７７ミリモル）および過剰量のアジドエタン［ブロモエタン（０.２５０ｇ、２.２９４ミリモル）およびアジ化ナトリウム（０.３７３ｇ、５.７４０ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を室温で４時間反応させることにより製造し；その混合物を濾過し、アルキンのＤＭＳＯ溶液をそのまま用いた］のＤＭＳＯ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物に、アスコルビン酸ナトリウム（０.００３４ｇ、０.０１５ミリモル）およびＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０.００１３ｇ、０.００４ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、次にそれをＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の混合液に注いだ。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で再び抽出し、有機抽出液を合わせ、洗浄（Ｈ２Ｏおよびブライン）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発させて５－（１－エチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０２５ｇ、０.０５４ミリモル、収率７０.５％）を油として得、それをそのまま次の反応にて用いた。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２７２分間、（Ｍ＋Ｈ）＝４６２.２
実施例２３４：２－エチル－３－（（５’－（１－エチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
５－（１－エチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０２５ｇ、０.０５４ミリモル）、ＴＭＳ－Ｎ３（０.１５１ｍＬ、１.０８３ミリモル）および酸化ジブチルスズ（０.０２７５ｇ、０.１０８ミリモル）の混合物に、トルエン（２ｍＬ）を添加し、該バイアルを軽くＮ２でパージし、次にそれを密封し、１２０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、蒸発させてガム体を得、それを分取性ＬＣ（方法Ｆ）に付して精製し、表記化合物（０.００７ｇ、収率２５.６％）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２８Ｎ７Ｏとして ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５０５．２５７１；測定値：５０５.２５８４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.７４（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０８－７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.０４（ｂｒｓ，２Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、６.５３（ｓ，１Ｈ）、５.４６（ｓ，２Ｈ）、４.４３（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.７８（ｑ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ）、２.５４（隠れシグナル、６Ｈ）、１.５５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，４Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ）
次の実施例は、上記の実施例２３４の合成について記載されるように、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－エチニル－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（中間体２３４ｄ）より同様にして製造された。２つの分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて、最終の純度を決定した。そのうちの１つの保持時間が、各化合物について、方法Ｈに言及して報告されている。
Figure 0007231414000492
Figure 0007231414000493
Figure 0007231414000494
Figure 0007231414000495
実施例２４３：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５’－（１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000496
中間体２４３ａ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（１－（（トリメチルシリル）メチル）－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000497
 ４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－エチニル－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（中間体２３４ｄ、０.０３０ｇ、０.０７７ミリモル）および（アジドメチル）トリメチルシラン（０.０１９８ｇ、０.１５４ミリモル）のｔ－ＢｕＯＨ－Ｈ２Ｏ（３：１）中混合物に、アスコルビン酸ナトリウム（０.００６ｇ、０.０３１ミリモル）およびＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０.００１４ｇ、０.００８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ついでそれをＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、有機相を洗浄（Ｈ２Ｏ、ブライン）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発乾固させ、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（１－（（トリメチルシリル）メチル）－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０３０ｇ、０.０７７ミリモル、収率７５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３３９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０.２；この材料をそのまま次の反応に用いた。
中間体２４３ｂ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000498
 ４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（１－（（トリメチルシリル）メチル）－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０３０ｇ、０.０５８ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の氷冷した溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０.２３１ｍＬ、０.２３１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後でＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチさせた。この混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発乾固させた。粗製物の残渣のガム体を得、それを分取性ＬＣ（方法Ｆ）に付して精製し、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０１５ｇ、０.０３４ミリモル、収率５８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２６２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８.２
実施例２４３：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５’－（１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０１５ｇ、０.０３４ミリモル）、ＴＭＳ－Ｎ３（０.０９４ｍＬ、０.６７０ミリモル）および酸化ジブチルスズ（０.０１７ｇ、０.０６７ミリモル）の混合物に、トルエン（２ｍＬ）を添加し、該バイアルを軽くＮ２でパージし、次にそれを密封し、該混合物を１２０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、蒸発させてガム体を得、それを分取性ＬＣ（方法Ｆ）に付して精製し、表記化合物（０.００６ｇ、収率３６.５％）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ１０として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：４９１．２４２０；測定値：４９１.２４９８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ｐｐｍ ８.４５（ｓ，１Ｈ）、７.９４－８.０５（ｍ，２Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、７.１５－７.３４（ｍ，４Ｈ）、５.７２（ｓ，２Ｈ）、４.１９（ｓ，３Ｈ）、３.１１（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、２.７１（ｓ，３Ｈ）、１.３２（ｔ，Ｊ＝７.４、３Ｈ）
実施例２４４：４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボキシアミド
Figure 0007231414000499
 ４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボン酸（実施例０３１、０.０３０ｇ、０.０６５ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、ＨＡＴＵ（０.０２３ｇ、０.０７８ミリモル）で、つづいてメタンスルホンアミド（０.００７ｇ、０.０７８ミリモル）およびヒュニッヒ塩基（０.０２３ｍＬ、０.１３０ミリモル）で処理した。室温で１８時間攪拌した後、該溶液をＨ２Ｏ（３ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。粗製物の残渣のガム体を分取性ＬＣ（方法Ｆ）に付して精製し、表記化合物（０.００８ｇ、０.０１５ミリモル、収率２２.３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３２４分間、（Ｍ＋Ｈ）＝５３９.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.８９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.４４－７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.３７－７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.２３－７.２９（ｍ，２Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、５.５５（ｓ，２Ｈ）、３.１３（ｓ，３Ｈ）、２.８４（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２４５：３－（４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－イル）－１,２,４－チアジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 0007231414000500
中間体２４５ａ：（Ｚ）－４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－Ｎ’－ヒドロキシ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボキシイミダミド
Figure 0007231414000501
 ヒドロキシルアミン・塩酸塩（０.７８５ｇ、１１.３０ミリモル）を、４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル（０３２ｂ、０.２００ｇ、０.４５２ミリモル）および酢酸１－ブチル－３－メチルイミダゾリウム（３.００ｇ、１５.１３ミリモル）含有のバイアルに添加した。この混合物を５０℃で１８時間加熱し、ついでそれを室温に冷却させた。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を、つづいてＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）およびギ酸（０.０６ｍＬ、１５.１３ミリモル）を添加し、ｐＨを約４の酸性にした。該溶液を分取性ＬＣ（方法Ｆ）による精製に供し、（Ｚ）－４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－Ｎ’－ヒドロキシ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボキシイミダミド（０.１２０ｇ、０.２５２ミリモル、収率５５.８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２２９分間、（Ｍ＋Ｈ）＝４７６.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.５３－７.６８（ｍ，５Ｈ）、７.４１－７.４９（ｍ，４Ｈ）、７.３４－７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、５.５１（ｓ，２Ｈ）、４.４８（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.４８（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.８３（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）,１.３２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２４５：３－（４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－イル）－１,２,４－チアジアゾール－５（４Ｈ）－オン
（Ｚ）－４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－Ｎ’－ヒドロキシ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボキシイミダミド（０.１００ｇ、０.２１０ミリモル）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下の室温で、ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタンチオン（０.０５６ｇ、０.３１５ミリモル）を添加し、該溶液を３５℃で１時間攪拌した。次に反応物をＨ２Ｏでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた粗残渣を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、ついでＢＦ３・ＯＥｔ２（０.１６７ｍＬ、０.６３１ミリモル）を滴下して加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を洗浄（１Ｍ ＨＣｌ）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発させた。得られた残渣のガム体をＤＭＦ（１.８ｍＬ）に溶かし、分取性ＬＣ（方法Ｆ）に付して精製し、表記化合物（０.０１３ｇ、０.０２７ミリモル、収率１３％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３７４分間、（Ｍ＋Ｈ）＝５１８.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.９９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３－７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.７６－７.８３（ｍ，３Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７－７.５１（ｍ，３Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、５.５７（ｓ，２Ｈ）、２.８６（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，６Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２４６：５－（４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－イル）－１,３,４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－チオン
Figure 0007231414000502
中間体２４６ａ：４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボヒドラジド
Figure 0007231414000503
 ４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボン酸（実施例０３１、０.１００ｇ、０.２１７ミリモル）、ＨＡＴＵ（０.０９９ｇ、０.２６０ミリモル）およびヒドラジン（ＴＨＦ中１.０Ｍ、０.２６０ｍＬ、０.２６０ミリモル）のＤＭＦ（１.３０ｍＬ）中混合物に、ヒューニッヒ塩基（０.０７６ｍＬ、０.４３３ミリモル）を添加し、該混合物を室温で１８時間加熱した。得られた混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を洗浄（Ｈ２Ｏ、ブライン）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発乾固させた。得られた残渣を分取性ＬＣ（方法Ｆ）に付して精製し、４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボヒドラジド（０.０８１ｇ、０.１７０ミリモル、収率７９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３４４分間、（Ｍ＋Ｈ）＝４７６.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.７０－７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９－７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３－７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.３６－７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.５３（ｓ，２Ｈ）、２.９７（ｓ，１Ｈ）、２.９０（ｓ，１Ｈ）、２.７８－２.８９（ｍ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２４６：５－（４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－イル）－１,３,４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－チオン
４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボヒドラジド（０.０１５ｇ、０.０３２ミリモル）のエタノール（０.２ｍＬ）中溶液に、ＣＳ２（０.００２ｍＬ、０.０３３ミリモル）およびＫＯＨ（０.００２ｇ、０.０３２ミリモル）を０℃で添加した。得られた溶液を還流温度で１２時間加熱し、揮発物を減圧下で除去し、その残渣をＨ２Ｏに溶かし、該溶液を希水性ＨＣｌで酸性にした。この混合物を蒸発させ、残りのガム体を分取性ＬＣ（方法Ｆ）に供し、表記化合物（０.００７３ｇ、０.０１４ミリモル、収率４４.７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.４９５分間、（Ｍ＋Ｈ）＝５１８.１、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.９５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９－７.６８（ｍ，３Ｈ）、７.３８－７.５２（ｍ，３Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.５２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.７７（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２４７：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５’－（ピリジン－２－イルオキシ）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000504
中間体２４７ａ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000505
 ７５ｍＬのバイアルにおいて、Ａｒの流れを、中間体００１ｄ（０.３５ｇ、０.８９ミリモル）、２－ブロモ－４－ヒドロキシベンゾニトリル（０.２１ｇ、１.０７ミリモル）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１.３ｍＬ、２.７ミリモル）のトルエン（６ｍＬ）およびエタノール（０.６ｍＬ）中混合物に通した。５分後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.０５２ｇ、０.０４５ミリモル）を加え、Ａｒをさらに５分間にわたって該混合物に通気し、その密封したバイアルを９５℃で１６時間加熱した。次に該混合物を室温にまで冷却させ、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（無水ＭｇＳＯ４）させ、濾過して蒸発させた。その残渣をＤＣＭでトリチュレートし、沈殿物を濾過して表記化合物（０.０９１ｇ）を得た。母液を蒸発させ、その残渣を２４ｇ－ＲｅｄｉＳｅｐカラム（ＩＳＣＯ／０－１００％ＥｔＯＡｃ－ＤＣＭ）を用いて精製し、さらなる０.０６９ｇの表記化合物を得、それをトリチュレーションより得られた材料と合わせ、０.１６０ｇ（収率４７％）の所望する生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、６.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.５２（ｓ，２Ｈ）、２.８０（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，６Ｈ）、１.２４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体２４７ｂ：４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（ピリジン－２－イルオキシ）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000506
 円錐形の２ｍＬのバイアルにおいて、Ａｒの流れを、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０４４ｇ、０.１１ミリモル）、２－クロロピリジン（０.０３２ｍＬ、０.３４ミリモル）および炭酸セシウム（０.１１０ｇ、０.３４ミリモル）のトルエン（０.４ｍＬ）中懸濁液に通した。５分後、パラダサイクル触媒前駆体であるＪ００９プレ触媒（２.０ｍｇ、２.２マイクロモル）を添加し、Ａｒをさらに５分間にわたって該混合物に通気した。バイアルを密封し、次に１００℃で２４時間加熱し、室温に冷却させた。塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（無水ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。その残渣を２４ｇ－ＲｅｄｉＳｅｐカラム（ＩＳＣＯ／０－１００％ＥｔＯＡｃ－ＤＣＭ）を用いて精製し、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（ピリジン－２－イルオキシ）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０２６ｇ、収率５０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.１８（ｄｄ，Ｊ＝５.１、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝７.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０－７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.２６（ｍ，４Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、５.６２（ｓ，２Ｈ）、２.８９（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２４７：２－エチル－５,７－ジメチル－３－（（５’－（ピリジン－２－イルオキシ）－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
円錐形の２ｍＬのバイアルにおいて、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－（ピリジン－２－イルオキシ）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０２０ｇ、０.０４４ミリモル）、酸化ジブチルスズ（０.０１２ｇ、０.０４８ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（０.０４６ｍＬ、０.３５ミリモル）／トルエン（０.２５０ｍＬ）を添加し、バイアルを密封し、１００℃で１２時間加熱した。該混合物を室温に冷却させ、次に揮発物を減圧下で除去した。その残渣をＤＭＳＯに溶かし、０.４６μｍシリンジフィルターを通して濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ）に付して精製し、表記化合物（０.０１３３ｇ、収率６１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.２２（ｍ，１Ｈ）、７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８－７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.０４（ｍ，４Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、５.４４（ｓ，２Ｈ）、２.７４（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，６Ｈ）、１.２０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
次の実施例は、実施例２４７について上記されるように、中間体２４７ａより同様にして製造された。
実施例２４９において、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリルを、上記されるように、２－クロロピリジンの代わりに（２－クロロピリジン－４－イル）カルバミン酸tert－ブチルと反応させる。その結果として、中間体００７ｂを得た。その後の工程において、Ｂｏｃ－脱保護がテトラゾール形成と同時に起こり、実施例２４９を得た。
Figure 0007231414000507
Figure 0007231414000508
Figure 0007231414000509
次の実施例は、中間体２０５ｂおよび実施例２０５の合成について記載される方法と同様の方法を用い、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（中間体２０５ａ）および適切な３－ヒドロキシピリジンまたは３－ヒドロキシピリミジンより製造された。実施例２５９は、実施例２１４の合成について記載される方法に従って製造された。
Figure 0007231414000510
Figure 0007231414000511
実施例２６４：２－エチル－３－（（３－フルオロ－６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
Figure 0007231414000512
中間体２６４ａ：（４－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３－フルオロフェニル）ボロン酸・ＴＦＡ塩
Figure 0007231414000513
 中間体２６４ａは、中間体００１ｄについて記載されるのと同様の方法にて、２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロランの代わりに、２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロランを用いることによって製造された。中間体２６４ａを分取性ＨＰＬＣ（方法Ｅ）に付して精製した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：０.６２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ７.５４－７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.８３（ｓ，２Ｈ）、３.２６（ｑ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.７２－２.６６（ｍ，６Ｈ）、１.４１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体２６４ｂ：５－クロロ－４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３’－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000514
 中間体２６４ａを、中間体１７７ｄと同様の方法にて、４－クロロ－２－ヨードベンゾニトリルと反応させ、中間体２６４ｂを得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：０.８５分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９－７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.３５－７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.２３－７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.００（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、５.５８（ｓ，２Ｈ）、２.８７（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
中間体２６４ｃ：４’’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３’’－フルオロ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル
Figure 0007231414000515
 中間体２６４ｂを、中間体１７７ｅと同様の方法にて、フェニルボロン酸と反応させ、中間体２６４ｃを得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ５）：０.９３分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０－７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.５３－７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝１０.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９－７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.０２（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.６０（ｓ，２Ｈ）、２.８９（ｑ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２６４：２－エチル－３－（（３－フルオロ－６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン
中間体２６４ｃを、実施例１７７と同様の方法にて、酸化ジブチルスズおよびＴＭＳ－Ｎ３と反応させ、実施例２６４を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ４）：１.７０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４.２２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８２－７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｓ，２Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３－７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.１０（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９－６.９４（ｍ，２Ｈ）、６.６９（ｂｒｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.５０（ｓ，２Ｈ）、３.４０（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.８３（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９３（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２６５－２６７は実施例２６４について記載される方法を用いて製造された。
Figure 0007231414000516
Figure 0007231414000517
実施例２６８：２－（Ｎ－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007231414000518
中間体２６８ａ：２－（（４－ブロモベンジル）アミノ）－２－メチルプロパン酸メチル
Figure 0007231414000519
 ２－アミノ－２－メチルプロパン酸メチル・塩酸塩（０.５３８ｇ、３.５０ミリモル）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中混合物に、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（０.８７５ｇ、３.５ミリモル）およびＤＩＥＡ（１.２２ｍＬ、７.００ミリモル）を添加し、その混合物を８０℃で３時間加熱した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、tert－ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）を該残渣に添加した。水相を分離し、tert－ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）で再び抽出し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇＩＳＣＯ型シリカゲルカラム、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）に付して精製し、表記化合物（０.７１６ｇ、２.５０ミリモル、収率７１％）を無色透明な油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：０.９６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.４３－７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.２４－７.３３（ｍ，２Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.１９－１.３０（ｍ，６Ｈ）
中間体２６８ｂ：２－（Ｎ－（４－ブロモベンジル）ペンタンアミド）－２－メチルプロパン酸メチル
Figure 0007231414000520
 中間体２６８ａ（０.３５０ｇ、１.２２ミリモル）のＥｔＯＡｃ（３.５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.８５ｍＬ、４.８４ミリモル）を、つづいて塩化ペンタノイル（０.２２ｍＬ、１.８４ミリモル）を添加し、この混合物を６５℃で１８時間加熱した。その混合物を冷却し、tert－ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、洗浄（１０％水性クエン酸（５ｍＬ）、次いで炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ））し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２グラムのＩＳＣＯ型カラム、０～２５％アセトン／ヘキサンの勾配の使用）に付して精製し、表記化合物（０.７１６ｇ、２.５０ミリモル、収率７１％）を橙色の結晶固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０.０；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.５４－７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.３３－７.４２（ｍ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.６４（ｓ，２Ｈ）、３.５８（ｓ，３Ｈ）、２.１１－２.２３（ｍ，２Ｈ）、１.３５－１.４９（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｓ，６Ｈ）、１.１８（ｄｑ，Ｊ＝１４.８、７.３Ｈｚ，２Ｈ）、０.７８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
中間体２６８ｃ：３－（５,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサボリナン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル
Figure 0007231414000521
 表記化合物は、文献の操作（J. L. Kristensenら、Journal of Organic Chemistry, 2006, 71, 2518を参照のこと）に従って、［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルより製造され、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.０４－８.０８（ｍ，１Ｈ）、７.８８－７.９１（ｍ，２Ｈ）、７.６７－７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.４７－７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.４１－７.４７（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，４Ｈ）、０.９９（ｓ，６Ｈ）
中間体２６８ｄ：２－（Ｎ－（（６’－シアノ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－２－メチルプロパン酸メチル
Figure 0007231414000522
 中間体２６８ｄは、中間体３３０ｂの合成について記載される方法に従って、中間体２６８ｂ（０.０７５ｇ、０.２５８ミリモル）を中間体２６８ｃ（０.１１４ｇ、０.３０９ミリモル）と反応させることで製造された。表記化合物（０.１００ｇ、０.２１３ミリモル、収率８３％）は白色の固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.４５分間、［Ｍ－Ｃ５Ｈ９Ｏ＋Ｈ］＝３８５.１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.０３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０－７.９３（ｍ，４Ｈ）、７.６８－７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.５７－７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.４３－７.５５（ｍ，３Ｈ）、４.７８（ｓ，２Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.３７－１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｓ，６Ｈ）、１.１０－１.２９（ｍ，２Ｈ）、０.７３－０.８９（ｍ，３Ｈ）
実施例２６８：２－（Ｎ－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－２－メチルプロパン酸
中間体２６８ｄ（０.０４５ｇ、０.０９６ミリモル）を含有する圧力バイアルに、トルエン（６ｍＬ）、酸化ジブチルスズ（０.０２４ｇ、０.０９６ミリモル）およびアジドトリメチルシラン（０.０６４ｍＬ、０.４８ミリモル）を添加した。該反応容器を密封し、該混合物を１１０℃で１８時間加熱した。その混合物を冷却し、次に蒸発させ、その残渣をＤＭＳＯ（２.５ｍＬ）に溶かした。この混合物に、２.５Ｍ ＮａＯＨ（０.６６ｍＬ、０.９６ミリモル）を添加し、得られた混合物を６０℃で３日間加熱した。該混合物を冷却し、ついでそれにギ酸（０.０７２ｍＬ、１.９２ミリモル）を添加し、該混合物を濾過し、濾液を分取性ＬＣ（方法Ｆ、ＴＦＡを修飾剤として使用）に供した。この操作により表記化合物（０.０３１ｇ、０.０６２ミリモル、収率６４％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３４分間、［Ｍ－Ｈ］＝４９６.１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９５（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.７９－７.９１（ｍ，４Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８－７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.４１－７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.３６－７.４１（ｍ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１７－７.２４（ｍ，２Ｈ）、４.６６（ｓ，２Ｈ）、２.１８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４３（ｄｔ，Ｊ＝１４.８、７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.２７（ｓ，６Ｈ）、１.１９（ｄｑ，Ｊ＝１５.０、７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.７９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
以下の実施例は、上記の実施例２６８の合成について記載されるように、対応するアミノエステルまたはアミノエステル・塩酸塩より同様にして製造された。分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて最終の純度を測定し、保持時間が、各化合物について、方法Ａ１、方法Ａ２または方法Ｈに言及して報告されている。
Figure 0007231414000523
Figure 0007231414000524
Figure 0007231414000525
実施例２７５：１－（Ｎ－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタン－アミド）－４,４－ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
Figure 0007231414000526
中間体２７５ａ：４,４－ジメチル－１－（（（６’－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 0007231414000527
 中間体Ｉ－００４、０.１１０ｇ、０.１７４ミリモル）のＡＣＮ（２.５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.１２１ｍＬ、０.６９４ミリモル）を、つづいて１－アミノ－４,４－ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩（０.０５８ｇ、０.２６０ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（０.１３０ｇ、０.８６８ミリモル）を添加し、その混合物を６５℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、それにＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、洗浄（Ｈ２Ｏブライン）し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させた。この操作で表記化合物を淡黄色の泡沫体（０.１３０ｇ）として得、さらに精製または特徴付けることなく、それをそのまま次の工程にて使用した。
実施例２７５：１－（Ｎ－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタン－アミド）－４,４－ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
中間体２７５ａ（０.１２８ｇ、０.１７４ミリモル）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％ｗ／ｗ、０.０３５ｇ、０.８７０ミリモル）を一度に添加し、該混合物を５分間攪拌した。次に塩化ペンタノイル（０.１０３ｍＬ、０.８７０ミリモル）を添加し、該混合物を５０℃で６時間、ついで室温でさらに１８時間攪拌した。得られた混合物をＡｃＯＨ（０.１００ｍＬ、１.７５ミリモル）でクエンチさせ、次に揮発物を蒸発させ、その残渣をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）に溶かし、透明な黄色の溶液を得た。次にトリイソプロピルシランを、色が消えるまで、１０μＬ部ずつ添加し、淡黄色の液体を得た（約４０μＬを必要とした）。揮発物を減圧下で再び除去し、その残渣をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かし、分取性ＬＣ精製（方法Ｆ、ＴＦＡを修飾剤として使用）に供した。この操作により、表記化合物（０.００５ｇ、０.００８３ミリモル、収率５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６.１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.８０－７.８９（ｍ，４Ｈ）、７.７７－７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.４８－７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.４３－７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.６８（ｓ，２Ｈ）、２.２１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.３７－１.６６（ｍ，６Ｈ）、１.０９－１.３４（ｍ，４Ｈ）、０.７１－０.８５（ｍ，９Ｈ）
以下の実施例が、上記の実施例２７５の合成について記載されるように、対応するアミノエステルまたはアミノエステル・塩酸塩より同様にして製造された。分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて最終の純度を測定し、保持時間が、各化合物について、方法Ａ１、方法Ａ２または方法Ｈに言及して報告されている。
Figure 0007231414000528
Figure 0007231414000529
実施例２８０：１－（Ｎ－（（６’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）シクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 0007231414000530
中間体２８０ａ：（Ｚ）－１－（Ｎ－（（６’－（Ｎ’－ヒドロキシカルバミミドイル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）シクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 0007231414000531
 １－（Ｎ－（（６’－シアノ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタン－アミド）シクロヘキサンカルボン酸メチル（中間体２６８ｄの合成について記載される方法に従って、１－アミノ－４－シクロヘキサンカルボン酸メチルより製造）（０.１００ｇ、０.１９７ミリモル）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（０.１３７ｇ、１.９７ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.３４２ｍＬ、１.９７ミリモル）を添加した。容器を密封し、混合物を８５℃で２０時間加熱した。その混合物を冷却し、蒸発させてその残渣をジメチルスルホキシド（２.５ｍＬ）に溶かし、濾過した。濾液を分取性ＬＣ（方法Ｆ、ＴＦＡを修飾剤として使用）による精製に供し、表記化合物（０.０７４ｇ、０.１１３ミリモル、収率５７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.９８（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８－７.８５（ｍ，３Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２－７.５５（ｍ，７Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.９５－２.１１（ｍ，２Ｈ）、１.３２－１.６２（ｍ，９Ｈ）、１.０５－１.２８（ｍ，３Ｈ）、０.８１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２８０：１－（Ｎ－（（６’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）シクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 0007231414000532
 中間体２８０ａ（０.０７２ｇ、０.１１０ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（０.０８４ｇ、０.５４９ミリモル）およびＮ,Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（０.０８９ｇ、０.５４９ミリモル）を加え、該混合物を５０℃で２時間攪拌した。その混合物を冷却し、蒸発させ、その残渣をＤＭＳＯ（２.５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０.１００ｍＬ）を加えた。該溶液を分取性ＬＣ（方法Ｆ、ＴＦＡを修飾剤として使用）に供し、表記化合物（０.０７４ｇ、０.１１３ミリモル、収率５７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.４６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２.４１（br s. １Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９－７.５６（ｍ，７Ｈ）、４.７３（ｓ，２Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.０３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.３３－１.６３（ｍ，９Ｈ）、１.０３－１.２９（ｍ，３Ｈ）、０.８０（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２８１：１－（Ｎ－（（６’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0007231414000533
 実施例２８０（０.０２５ｇ、０.０２８ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、２.５Ｍ ＮａＯＨ（０.２２５ｍＬ、０.５６４ミリモル）を添加し、該混合物を７５℃で１８時間攪拌した。その混合物を冷却し、そこにトリフルオロ酢酸（０.１００ｍＬ）を加え、該溶液を分取性ＬＣ（方法Ｆ、ＴＦＡを修飾剤として使用）に付して精製し、表記化合物（０.００９ｇ、０.０１６ミリモル、収率５７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２.４１（ｓ，１Ｈ）、７.７２－７.８９（ｍ，５Ｈ）、７.４７－７.５５（ｍ，４Ｈ）、７.３９－７.４７（ｍ，３Ｈ）、４.７２（ｓ，２Ｈ）、２.２１（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.９６－２.１４（ｍ，２Ｈ）、１.３２－１.７１（ｍ，９Ｈ）、１.００－１.２８（ｍ，３Ｈ）、０.７９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体２８２ａ：１－（Ｎ－（４－ブロモベンジル）ペンタンアミド）－４－オキソシクロヘキサン－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000534
 表記化合物は、中間体２６８ｂの合成について記載される方法に従って、１－アミノ－４－オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルより橙色の結晶固体として製造された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４.０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.５０－７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.２９（ｍ，２Ｈ）、４.５６（ｓ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６.０、１２.９、６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８－２.６２（ｍ，２Ｈ）、２.２２－２.３３（ｍ，４Ｈ）、１.８７（ｔｄ，Ｊ＝１３.１、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.５５－１.６８（ｍ，２Ｈ）、１.２２－１.３６（ｍ，２Ｈ）、０.８８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体２８２ｂ：（１Ｒ,４Ｒ）－１－（Ｎ－（４－ブロモベンジル）ペンタンアミド）－４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 0007231414000535
 中間体２８２ａ（０.３００ｇ、０.７０７ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中の氷冷した混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０.０８０ｇ、２.１２ミリモル）を添加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。次に反応混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）および２Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチさせ、攪拌を５分間続けた。得られた混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびtert－ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で分配し、水層を分離し、tert－ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）で再び抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ ＩＳＣＯ型カラム、０～３５％アセトン／ヘキサンで溶出）に付して精製し、表記化合物（０.２８０ｇ、０.６５７ミリモル、収率９３％）を無色透明なガム体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６.０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.４８－７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.５３（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.４６－３.５７（ｍ，１Ｈ）、２.３０（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.７７－１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.６３－１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.５２－１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.４６（ｄｔ，Ｊ＝１３.３、３.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.１９－１.３３（ｍ，２Ｈ）、０.８６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体２８２ｃ：（１Ｒ,４Ｒ）－１－（Ｎ－（（６’－シアノ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 0007231414000536
 中間体２８２ｃは、中間体２６８ｄの合成について記載される操作に従って、オフホワイトの固体としての中間体２８２ｂより製造された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.０３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１－７.９２（ｍ，３Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２－７.６７（ｍ，６Ｈ）、４.７６（ｓ，２Ｈ）、４.５３（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）、３.３４－３.４７（ｍ，１Ｈ）、２.２３（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.５４－１.６７（ｍ，３Ｈ）、１.３９－１.５４（ｍ，３Ｈ）、１.０９－１.３６（ｍ，４Ｈ）、０.７７－０.８２（ｍ，２Ｈ）
実施例２８３：（１Ｒ,４Ｒ）－１－（Ｎ－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－ペンタンアミド）－４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
Figure 0007231414000537
中間体２８３ａ：（１Ｒ,４Ｒ）－１－（Ｎ－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 0007231414000538
 中間体２８２ｃ（０.０８０ｇ、０.１５２ミリモル）／トルエン（３ｍＬ）を含有するバイアルに、アジドトリメチルシラン（０.１６１ｍＬ、１.２２ミリモル）および酸化ジブチルスズ（０.０３８ｇ、０.１５２ミリモル）を添加した。反応容器を密封し、その混合物を１１０℃で１８時間加熱した。その混合物を冷却し、蒸発させ、その残渣をＤＭＳＯ（２.５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０.１００ｍＬ）の混合液に溶かした。分取性ＬＣ（方法Ｆ、ＴＦＡを修飾剤として使用）に付して精製し、表記化合物（０.０５０ｇ、０.０８８ミリモル、収率５７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３１分間、［Ｍ－Ｈ］＝５６６.２
実施例２８３：（１Ｒ,４Ｒ）－１－（Ｎ－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタン－アミド）－４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
中間体２８３ａ（０.０３０ｇ、０.０５３ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、カリウムトリメチルシラノラート（０.０６８ｇ、０.５２８ミリモル）を添加し、該混合物を室温１８時間攪拌した。次にギ酸（０.１００ｍＬ）を添加し、揮発物を蒸発させ、その残渣をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かした。分取性ＬＣ（方法Ｆ、ＴＦＡを修飾剤として使用）に付して精製し、表記化合物（０.００８ｇ、０.０１４ミリモル、収率２７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３０分間、［Ｍ－Ｈ］＝５５４.２；１Ｈ ＮＭＲ（１５％ｖ／ｖ アセトン－ｄ６／ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.７６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９－７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.３０－７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.２０－７.３０（ｍ，４Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.４９（ｓ，１Ｈ）、３.３２－３.４６（ｍ，１Ｈ）、２.０７－２.２８（ｍ，３Ｈ）、１.９８（ｄｑｕｉｎｔ，Ｊ＝４.３、２.２Ｈｚ，４Ｈ）、１.６６（ｍ，３Ｈ）、１.２８－１.５２（ｍ，３Ｈ）、１.０６－１.２０（ｍ，２Ｈ）、０.７０（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２８４：（１Ｓ,４Ｓ）－１－（Ｎ－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
Figure 0007231414000539
中間体２８４ａ：１－（Ｎ－（４－ブロモベンジル）ペンタンアミド）－４－オキソシクロヘキサンカルボン酸
Figure 0007231414000540
 中間体２８２ａ（０.３００ｇ、０.７０７ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ヨードトリメチルシラン（０.３００ｍＬ、２.１２ｍｌ）を一度に加えた。次に該混合物を攪拌しながら２時間にわたって室温まで加温させた。ついでこの混合物をＡＣＮ（１０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌの十分に攪拌した混合液に加え、攪拌を３０分間続けた。次に揮発物を蒸発させ、その残渣をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かし、ギ酸（０.２００ｍＬ）を添加した。分取性ＬＣ（方法Ｆ、ギ酸を修飾剤として使用）に付して精製し、表記化合物（０.２５１ｇ、０.６２１ミリモル、収率８７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２９分間、［Ｍ－Ｈ］＝４１０.１
中間体２８４ｂ：１－（Ｎ－（（６’－シアノ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－４－オキソシクロヘキサンカルボン酸
Figure 0007231414000541
 表記化合物は、中間体２６８ｄの合成について記載される方法に従って、中間体２８４ａより製造され、オフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０－７.９２（ｍ，４Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１－７.５６（ｍ，３Ｈ）、４.８２（ｓ，２Ｈ）、２.４３－２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.１５－２.３６（ｍ，６Ｈ）、１.９６－２.１５（ｍ，２Ｈ）、１.４８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.２３（ｄｑ，Ｊ＝１５.０、７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.８０（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体２８４ｃ：１－（Ｎ－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－４－オキソシクロヘキサンカルボン酸
Figure 0007231414000542
 表記化合物は、中間体２８３ａの合成について記載される方法に従って、中間体２８４ｂより製造され、オフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８.０３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３－７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.３６－７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.２８－７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.００－７.１０（ｍ，２Ｈ）、４.６５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.７９（ｍ，２Ｈ）、２.５３（ｍ，２Ｈ）、２.２２－２.４４（ｍ，４Ｈ）、１.９６（ｄｄ，Ｊ＝１２.３、８.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.６２（ｄｔ，Ｊ＝１５.２、７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.２０－１.３７（ｍ，２Ｈ）、０.８５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２８４：（１Ｓ,４Ｓ）－１－（Ｎ－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
中間体２８４ｃ（０.０３０ｇ、０.０５４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液をＮ２下で－７８℃に冷却した。この混合物に、Ｌ－セレクトライド（Selectride）（ＴＨＦ中１Ｍ、０.２７２ｍＬ、０.２７２ミリモル）を添加し、その同じ温度で攪拌を３０分間続けた。ＡｃＯＨ（０.１００ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチさせ、その反応物を室温までの加温に供した。次に揮発物を減圧下で除去し、その残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かした。この溶液を分取性ＬＣ（方法Ｆ、ギ酸を修飾剤として使用）による精製に供し、表記化合物（０.０２１ｇ、０.０３８ミリモル、収率６９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２９分間、［Ｍ－Ｈ］＝５５４.１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９７（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.７６－７.８６（ｍ，３Ｈ）、７.６７－７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.４６－７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.３０－７.４６（ｍ，３Ｈ）、７.２０（ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.６３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.４９（ｂｒｓ，０.５Ｈ）、３.７３（ｂｒｓ，０.５Ｈ）、２.１１－２.２５（ｍ，２Ｈ）、１.９５－２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.６７－１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.３８－１.６７（ｍ，７Ｈ）、１.０８－１.３２（ｍ，２Ｈ）、０.７９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２８５：１－（Ｎ－（（５’－フェノキシ－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0007231414000543
中間体２８５ａ：１－（Ｎ－（４－ブロモベンジル）ペンタンアミド）シクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 0007231414000544
 表記化合物は、中間体２６８ｂの合成について記載される方法に従って、１－アミノ－シクロヘキサンカルボン酸メチルより製造され、橙色の結晶固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.４３分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０.０；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.５０－７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.２７－７.４２（ｍ，２Ｈ）、４.６４（ｓ，２Ｈ）、３.５８（ｓ，３Ｈ）、２.１７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.９７（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.３２－１.６１（ｍ，８Ｈ）、１.１７（ｄｔ，Ｊ＝１４.９、７.４Ｈｚ，４Ｈ）、０.７８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
中間体２８５ｂ：１－（Ｎ－（（２’－シアノ－５’－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）シクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 0007231414000545
 表記化合物は、中間体３３０ｂの合成について記載される方法に従って、中間体２８５ａ（０.５００ｇ、１.２２ミリモル）を４－フルオロ－２－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（０.６０２ｇ、２.４４ミリモル）と反応させることにより製造され、白色の固体（０.４７２ｇ、１.０５ミリモル、収率８６％）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ２Ｏ３として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：４５１.２３９１；測定値：４５１.２４１６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.７９（ｄｄ，Ｊ＝８.６、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２－７.６２（ｍ，４Ｈ）、７.２３－７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.１７（ｔｄ，Ｊ＝８.２、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｓ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、２.１８－２.３５（ｍ，４Ｈ）、１.５１－１.８０（ｍ，８Ｈ）、１.４３（ｔｄ，Ｊ＝１２.８、４.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.２９（ｄｑ，Ｊ＝１５.２、７.５Ｈｚ，２Ｈ）、０.８７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
中間体２８５ｃ：１－（Ｎ－（（２’－シアノ－５’－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタン－アミド）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0007231414000546
 表記化合物は、中間体２８４ａの合成について記載される方法に従って、中間体２８５ｂより製造され、オフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３７分間、［Ｍ－Ｈ］＝４３５.１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２.０１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄｄ，Ｊ＝８.６、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４－７.６８（ｍ，５Ｈ）、７.４６（ｔｄ，Ｊ＝８.４、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、２.２１（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.０６（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.３５－１.６１（ｍ，８Ｈ）、１.０２－１.２７（ｍ，４Ｈ）、０.７９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
中間体２８５ｄ：１－（Ｎ－（（２’－シアノ－５’－フェノキシ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタン－アミド）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0007231414000547
 表記化合物は、中間体３３０ｃの合成について記載される方法に従って、中間体２８５ｃより製造され、オフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３７分間、［Ｍ－Ｈ］＝５０９.１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２－７.６２（ｍ，４Ｈ）、７.４４－７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.２４－７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.１６－７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，２Ｈ）、２.１９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.３４－１.６０（ｍ，９Ｈ）、１.０１－１.２７（ｍ，３Ｈ）、０.７７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２８５：１－（Ｎ－（（５’－フェノキシ－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）シクロヘキサンカルボン酸
表記化合物は、中間体２８３ａの合成について記載される方法に従って、中間体２８５ｄより製造され、オフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.６０分間、［Ｍ－Ｈ］＝５５２.１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９１（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０－７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.２８－７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.２１－７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.１６－７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.０９－７.１５（ｍ，２Ｈ）、７.０４－７.０９（ｍ，２Ｈ）、４.６３（ｓ，２Ｈ）、２.１４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.０１（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.３４－１.６４（ｍ，９Ｈ）、０.９８－１.２４（ｍ，３Ｈ）、０.７６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
以下の実施例が、上記の実施例２８５の合成について記載されるように、適切なフェノールまたはヒドロキシピリジンより同様にして製造された。分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて最終の純度を測定し、保持時間が、各化合物について、報告されており、その際に使用した方法は、方法Ａ１、方法Ａ２または方法Ｈと称される。
Figure 0007231414000548
実施例２８８：１－（Ｎ－（（５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0007231414000549
中間体２８８ａ：１－（Ｎ－（（５’－クロロ－２’－シアノ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）シクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 0007231414000550
 表記化合物は、中間体３３０ｂの合成について記載される方法に従って、中間体２８５ａ（０.８００ｇ、１.９５ミリモル）と４－クロロ－２－（５,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサボリナン－２－イル）ベンゾニトリル（０.９７３ｇ、３.９０ミリモル）との反応によって製造され、白色の固体として単離された（０.４４０ｇ、０.９４２ミリモル、収率４８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ２Ｏ３として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：４６７.２０９６；測定値：４６７.２１１０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.７２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｍ，４Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｓ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、２.２１－２.３３（ｍ，４Ｈ）、１.５１－１.７７（ｍ，８Ｈ）、１.４３（ｔｄ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.２３－１.３６（ｍ，２Ｈ）、０.８７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
中間体２８８ｂ：１－（Ｎ－（（５’－クロロ－２’－シアノ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタン－アミド）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0007231414000551
 表記化合物は、中間体２８４ａの合成について記載される方法に従って、中間体２８８ａより製造され、オフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３７分間、［Ｍ－Ｈ］＝４５１.０；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３－７.７１（ｍ，５Ｈ）、４.７６（ｓ，２Ｈ）、２.２１（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.０６（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.３０－１.６１（ｍ，９Ｈ）、１.０１－１.３０（ｍ，３Ｈ）、０.７９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
中間体２８８ｃ：１－（Ｎ－（（２’－シアノ－５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0007231414000552
 中間体２８８ｂ（０.０４４ｇ、０.０８８ミリモル）の１０％ｖ／ｖ エタノール／トルエン（３ｍＬ）中溶液に、１－メチル－４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０.０５５ｇ、０.２６５ミリモル）および２Ｍリン酸カリウム（０.０６６ｍＬ、０.１３２ミリモル）を添加した。この攪拌した混合物をＮ２の流れで１５分間パージした。次にクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０.００６ｇ、０.００８８ミリモル）を添加し、該混合物を１００℃で３時間攪拌した。冷却した反応混合物を蒸発させ、その残渣をＤＭＳＯ（３.５ｍＬ）に溶かし、該混合物を濾過し、該濾液を分取性ＬＣ（方法Ｆ、ギ酸を修飾剤として使用）に付して精製し、表記化合物（０.０３７ｇ、０.０７４ミリモル、８４収率％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２９分間、［Ｍ－Ｈ］＝４９７.１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ４Ｏ３として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：４９９.２７０４；測定値：４９９.２７０７
実施例２８８：１－（Ｎ－（（５’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）シクロヘキサンカルボン酸
表記化合物は、中間体２８３ａの合成について記載される方法に従って、中間体２８８ｃより製造され、白色の固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２６分間、［Ｍ－Ｈ］＝５４０.１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１.４８（ｓ，２Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.７０－７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１－７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.０８－７.１９（ｍ，２Ｈ）、４.６６（ｓ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.１８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３４－１.７５（ｍ，９Ｈ）、１.１２－１.２７（ｍ，３Ｈ）、０.８０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
以下の実施例が、上記の実施例２８８の合成について記載されるように、適切なボロン酸またはボロン酸エステルより同様にして製造された。分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて最終の純度を測定し、保持時間が、各化合物について、報告されており、その際に使用した方法は、方法Ａ１、方法Ａ２または方法Ｈと称される。
Figure 0007231414000553
Figure 0007231414000554
実施例２９３：１－（Ｎ－（（５’－（ピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0007231414000555
中間体２９３ａ：１－（Ｎ－（（２’－シアノ－５’－（５,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサボリナン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）シクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 0007231414000556
 中間体２８８ａ（０.７００ｇ、１.５０ミリモル）および５,５,５’,５’－テトラメチル－２,２’－ビ（１,３,２－ジオキサボリナン（１.０１６ｇ、４.５０ミリモル）を含有する２０ｍＬの圧力バイアルにおいて、１,４－ジオキサン（１５ｍＬ）、ＫＯＡｃ（０.４４６ｇ、４.５０ミリモル）およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０.２３６ｇ、０.３００ミリモル）を添加した。該混合物を攪拌し、Ｎ２の流れで１５分間パージし、次にそれを８５℃で１.５時間加熱した。その混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、１２ｇ ＩＳＣＯ型カラムを用い、２０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、表記化合物（０.６２０ｇ、１.１４ミリモル、収率７６％）を黄色の泡沫体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９－７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.５０－７.５５（ｍ，２Ｈ）、４.６８（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，４Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｍ，４Ｈ）、１.５７－１.７６（ｍ，７Ｈ）、１.４３（ｔｄ，Ｊ＝１２.９、３.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.２５－１.３４（ｍ，３Ｈ）、１.０４（ｓ，６Ｈ）、０.８８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体２９３ｂ：１－（Ｎ－（（２’－シアノ－５’－（ピリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）シクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 0007231414000557
 中間体２９３ａ（０.０７５ｇ、０.１３８ミリモル）の２０％ｖ／ｖ エタノール／トルエン（３ｍＬ）中混合物に、２－ブロモピリジン（０.０３９ｍＬ、０.４１３ミリモル）および２Ｍリン酸カリウム（０.１３８ｍＬ、０.２７５ミリモル）を添加した。この混合物を攪拌し、Ｎ２流れで１５分間パージし、次にクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,６’－ジイソプロポキシ－１,１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０.０１１ｇ、０.０１４ミリモル）を加え、該混合物を１００℃で２時間加熱した。その冷却した反応混合物を蒸発させ、その残渣をＤＭＳＯ（３.５ｍＬ）に溶かした。分取性ＬＣ（方法Ｆ、ギ酸を修飾剤として使用）に付して精製し、表記化合物（２６ｍｇ、０.０５１ミリモル、収率３７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.４０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０.２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｎ３Ｏ３として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５１０.２７５１；測定値：５１０.２７６５
中間体２９３ｃ：１－（Ｎ－（（２’－シアノ－５’－（ピリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0007231414000558
 表記化合物は、中間体２８４ａの合成について記載される方法に従って、中間体２９３ｂより製造され、オフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６.２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｎ３Ｏ３として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：４９６.２５９６；測定値：４９６.２６０６
実施例２９３：１－（Ｎ－（（５’－（ピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）シクロヘキサンカルボン酸
表記化合物は、中間体２８３ａの合成について記載される方法に従って、中間体２９３ｃより製造され、オフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９３（ｓ，２Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３－８.３０（ｍ，２Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｔｄ，Ｊ＝７.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝７.４、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.６７（ｓ，２Ｈ）、２.１９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.３７－１.６７（ｍ，９Ｈ）、１.０７－１.２５（ｍ，３Ｈ）、０.８０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
以下の実施例が、上記の実施例２９３の合成について記載されるように、対応する２－ブロモピリジンまたは２－クロロピリジンより同様にして製造された。分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて最終の純度を測定し、保持時間が、各化合物について、報告されており、その際に使用した方法は、方法Ａ１、方法Ａ２または方法Ｈと称される。
Figure 0007231414000559
実施例２９７：１－（Ｎ－（（５’－（３－メチルピペリジン－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0007231414000560
中間体２９７ａ：１－（Ｎ－（（２’－シアノ－５’－（３－メチルピペリジン－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）シクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 0007231414000561
 中間体２８８ａ（０.０７７ｇ、０.１６５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、３－メチルピペリジン（０.０５５ｍＬ、０.４９５ミリモル）、ナトリウム ２－メチルプロパン－２－オラート（０.０９５ｇ、０.９８９ミリモル）およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,６’－ジイソプロポキシ－１,１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０.０１３ｇ、０.０１６ミリモル）を添加し、該混合物を６５℃で３時間攪拌した。次に冷却した混合物を蒸発させ、その残渣をＤＭＳＯ（３.５ｍＬ）に溶かし、分取性ＬＣ（方法Ｆ、ギ酸を修飾剤として使用）に付して精製し、表記化合物（０.０５０ｇ、０.０９４ミリモル、収率５７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.５９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０.３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３３Ｈ４４Ｎ３Ｏ３として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５３０.３３７７；測定値：５３０.３３８９
中間体２９７ｂ：１－（Ｎ－（（２’－シアノ－５’－（３－メチルピペリジン－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0007231414000562
 表記化合物は、中間体２８４ａの合成について記載される方法に従って、中間体２９７ａより製造され、オフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.５２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６.３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３２Ｈ４２Ｎ３Ｏ３として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ５１６.３２２１；測定値：５１６.３２４２
実施例２９７：１－（Ｎ－（（５’－（３－メチルピペリジン－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）シクロヘキサンカルボン酸
表記化合物は、中間体２８３ａの合成について記載される方法に従って、中間体２９７ｂより製造され、オフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.４１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９２（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４－７.１２（ｍ，３Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｓ，２Ｈ）、３.７５－３.９０（ｍ，２Ｈ）、２.７５（ｔｄ，Ｊ＝１２.１、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４４（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.１７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３８－１.７７（ｍ，１３Ｈ）、１.０２－１.２５（ｍ，４Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.７９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２９８：４－（Ｎ－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタン－アミド）－１－フェニルピペリジン－４－カルボン酸
Figure 0007231414000563
中間体２９８ａ：８－フェニル－１,３,８－トリアザスピロ［４.５］デカン－２,４－ジオン
Figure 0007231414000564
 １－フェニルピペリジン－４－オン（２.５３ｇ、１４.４６ミリモル）のエタノール（７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中溶液に、炭酸アンモニウム（１２.９ｇ、１３４.３ミリモル）およびシアン化カリウム（２.１１ｇ、３２.５ミリモル）を添加した。反応容器を密封し、次に該混合物８０－９０℃で１８時間加熱した。その混合物を冷却し、真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を該残渣に加え、得られた懸濁液を室温で軽く攪拌した。次にこの混合物を濾過し、その残渣をＨ２Ｏで洗浄し、表記化合物（約３ｇ）を湿った固体として得た。水性濾液および洗浄液を合わせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を合わせ、洗浄（Ｈ２Ｏ）し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させてさらなる表記化合物（約２ｇ）を不純物の混じった固体として得た。斯うして得られた固体を合わせ、エタノール（２００ｍＬ）に溶かし、揮発物を減圧下にて除去し、褐色の固体を得た。この固体をエタノール／tert－ブチルメチルエーテルの２０％ｖ／ｖ混合液（５０ｍＬ）でトリチュレートし、得られた懸濁液を濾過し、その濾過ケーキをtert－ブチルメチルエーテルで洗浄した。こうして得られた固体を風乾させ、表記化合物（３.０６ｇ、１２.５ミリモル、収率８６％）を褐色の固体として得、さらに精製することなくそれをそのまま用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.７６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｄｔ，Ｊ＝１３.０、３.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.９９－３.１６（ｍ，２Ｈ）、１.８１－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，２Ｈ）
中間体２９８ｂ：４－アミノ－１－フェニルピペリジン－４－カルボン酸
Figure 0007231414000565
 中間体２９８ａ（３.０６ｇ、１２.５ミリモル）および６Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍＬ、６００ミリモル）の混合物を密封した圧力容器において１００℃で２２時間加熱した。次に反応温度を１３０℃に上げ、攪拌を２４時間続けた。その混合物を冷却し、ＡｃＯＨをゆっくりと添加することで中和（ｐＨ６－７）し、ベージュ色の沈殿物を得た。得られた懸濁液を濾過し、その濾過ケーキを多数の少量のＨ２Ｏで洗浄し、ついで風乾させ、表記化合物（２.６４ｇ、１１.９ミリモル、収率９６％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：０.３４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１.１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２Ｏ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：２２１.１２８５；測定値：２２１.１２８４
中間体２９８ｃ：４－アミノ－１－フェニルピペリジン－４－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000566
 中間体２９８ｂ（２.６４ｇ、１１.９ミリモル）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中懸濁液に、塩化チオニル（２.６１ｍＬ、３６.０ミリモル）をゆっくりと添加し、次にその混合物を６５℃で１８時間攪拌した。その混合物を冷却し、次に減圧下で蒸発させ、その残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶かした。この混合物を１Ｍ ＮａＯＨを添加することで中和させ、オフホワイトの沈殿物を得、それを濾過し、その濾過ケーキを複数の少量の水で洗浄した。得られた固体を風乾させ、表記化合物（１.００ｇ、４.２７ミリモル、収率３５％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：０.８８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.１９－７.３３（ｍ，２Ｈ）、６.９１－７.００（ｍ，２Ｈ）、６.７９－６.８９（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.２４－３.３７（ｍ，４Ｈ）、２.２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.５、８.２、５.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.６２－１.７３（ｍ，２Ｈ）、１.５６（ｂｒｓ，２Ｈ）
中間体２９８ｄ：４－（（４－ブロモベンジル）アミノ）－１－フェニルピペリジン－４－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000567
 中間体２９８ｃ（１.００ｇ、４.２７ミリモル）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中混合物に、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（１.１７ｇ、４.６９ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.９７ｍＬ、５.５５ミリモル）を添加し、その容器を密封し、該混合物を８０℃で１８時間加熱した。次にその混合物を冷却し、減圧下で蒸発させ、その残渣をtert－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水相をさらに別の部分のtert－ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で再び抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、２５ｇ ＩＳＣＯ型カラムを用い、０～１０％アセトン／ヘキサンで溶出して精製し、表記化合物（１.６０ｇ、３.９７ミリモル、収率９３％）を透明な明黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３.０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.４０－７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.１９－７.３０（ｍ，４Ｈ）、６.９２－６.９９（ｍ，２Ｈ）、６.８５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.５９（ｓ，２Ｈ）、３.３２－３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.２２－３.３２（ｍ，２Ｈ）、２.２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.６、９.５、３.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.８１－１.９３（ｍ，２Ｈ）
中間体２９８ｅ：４－（Ｎ－（４－ブロモベンジル）ペンタンアミド）－１－フェニルピペリジン－４－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000568
 中間体２９８ｄ（１.５５ｇ、３.８４ミリモル）のトルエン（５０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（１.４３ｍＬ、７.６９ミリモル）および塩化ペンタノイル（０.６９ｍＬ、５.７６ミリモル）を添加し、得られた混合物を６５℃で１８時間攪拌した。次にさらなる部分のＤＩＥＡ（１.４３ｍＬ、７.６９ミリモル）および塩化ペンタノイル（０.６９ｍＬ、５.７６ミリモル）を添加し、該混合物を同じ温度で２時間加熱した。ついでさらなる部分のＤＩＥＡ（１.４３ｍＬ、７.６９ミリモル）および塩化ペンタノイル（０.６９ｍＬ、５.７６ミリモル）を添加し、該混合物をその同じ温度でさらに１時間加熱した。その混合物を冷却し、１０％ｗ／ｖ水性クエン酸（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で連続して洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、４０ｇ ＩＳＣＯ型カラムを用い、０～２０％アセトン／ヘキサンの勾配で溶出して精製し、表記化合物（１.５９ｇ、３.２６ミリモル、収率８５％）を橙色のガム体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.４６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７.１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.４８－７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.２８－７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.１９－７.２６（ｍ，２Ｈ）、６.７９－６.９０（ｍ，３Ｈ）、４.５９（ｓ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.５０（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.１０（ｔｄ，Ｊ＝１２.３、２.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.３０－２.３８（ｍ，２Ｈ）、２.２７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.８８（ｔｄ，Ｊ＝１２.７、５.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.５０－１.６８（ｍ，２Ｈ）、１.２３－１.３５（ｍ，２Ｈ）、０.８８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
中間体２９８ｆ：４－（Ｎ－（（６’－シアノ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタン－アミド）－１－フェニルピペリジン－４－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000569
 表記化合物は、中間体３３０ｂの合成について記載される方法に従って、中間体２９８ｅ（０.０７８ｇ、０.１６０ミリモル）と中間体２６８ｃ（０.０７０ｇ、０.２４０ミリモル）との反応によって製造され、白色の固体として単離された（０.０９０ｇ、０.１５４ミリモル、収率９６％）。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.５５分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.８６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２－７.７１（ｍ，５Ｈ）、７.５４－７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.４４－７.５３（ｍ，３Ｈ）、７.２３（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.８２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.７４（ｓ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.１３（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.４１（ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.３５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.９５（ｔｄ，Ｊ＝１２.６、４.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.６０－１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.２３－１.３９（ｍ，２Ｈ）、０.９０（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体２９８ｇ：４－（Ｎ－（（６’－シアノ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－１－フェニルピペリジン－４－カルボン酸
Figure 0007231414000570
 表記化合物は、中間体２８４ａの合成について記載される方法に従って、中間体２９８ｆより製造され、オフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.４９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２.２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３７Ｈ３８Ｎ３Ｏ３として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５７２.２９０８；測定値：５７２.２９１７
実施例２９８：４－（Ｎ－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタン－アミド）－１－フェニルピペリジン－４－カルボン酸
表記化合物は、中間体２８３ａの合成について記載される方法に従って、中間体２９８ｇより製造され、オフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２.２８（ｓ，２Ｈ）、７.７８－７.９０（ｍ，４Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８－７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.４１－７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.３５－７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.１３－７.２５（ｍ，４Ｈ）、６.８５－６.９６（ｍ，２Ｈ）、６.７５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｓ，２Ｈ）、３.５２（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.０２（ｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.１６－２.３０（ｍ，４Ｈ）、１.８５（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、８.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２－１.５１（ｍ，２Ｈ）、１.１６－１.２６（ｍ，２Ｈ）、０.８１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２９９：２－エトキシ－１－（（５’－（４－メチルピリジン－２－イル）－２’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000571
中間体２９９ａ：２－クロロ－４－（４－メチルピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007231414000572
 ２－ブロモ－４－メチルピリジン（４５５ｍｇ、２.６５ミリモル）および（３－クロロ－４－シアノフェニル）ボロン酸（４００ｍｇ、２.２０５ミリモル）の４：１ トルエン／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水溶液）（２.２０５ｍＬ、４.４１ミリモル）を、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６１ｍｇ、０.２２１ミリモル）を添加した。得られた混合物をＮ２で２分間スパージに供し、その後で密封し、およびマイクロ波にて１２０℃で４５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに付して濃縮し、ＩＳＣＯ（ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表記化合物（２９９ａ、２２０ｍｇ、０.９６２ミリモル、収率４３.６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２９.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６１（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）
中間体２９９ｂ：１－（（２’－シアノ－５’－（４－メチルピリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000573
 Ｉ－００５（２００ｍｇ、０.４５８ミリモル）、中間体２９９ａ（１１５ｍｇ、０.５０４ミリモル）および第２世代ｘｐｈｏｓ触媒前駆体（３６.１ｍｇ、０.０４６ミリモル）を含有する圧力定格バイアルに、ジオキサン（２２９２μｌ）を、つづいて２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水性）（４５８μｌ、０.９１７ミリモル）を添加した。反応混合物をＮ２で２分間スパージに供し、その後で密封し、８５℃で１８時間加熱した。次に反応混合物をセライトに付して濃縮し、ＩＳＣＯ（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、表記化合物（１５９ｍｇ、０.３１６ミリモル、収率６９.０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.８８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３.０
実施例２９９：２－エトキシ－１－（（５’－（４－メチルピリジン－２－イル）－２’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
中間体２９９ｂ（７８ｍｇ、０.１５５ミリモル）を、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（２７０ｍｇ、３.８８ミリモル）と一緒に、酢酸１－ブチル－３－メチルイミダゾリウム（１.２ｍＬ）に溶かした。反応混合物を密封し、６５℃で２４時間攪拌させた。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。該粗残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、ＤＢＵ（０.２３４ｍＬ、１.５５２ミリモル）を、つづいてＣＤＩ（２５２ｍｇ、１.５５２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌させた。反応混合物を濃縮し、次にＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再び溶かした。１Ｍ ＮａＯＨ（３.１０ｍＬ、３.１０ミリモル）を加え、該反応混合物を６５℃で３時間攪拌させた。次に該混合物を１０％クエン酸でｐＨ３－４の酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（エックスブリッジ・プレパ・シールド（Xbridge Prep Shield）ＲＰ１８、１５分間で２０－１００％Ｂの勾配とする；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ ９０：１０；Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ １０：９０）に付して精製し、表記化合物（実施例２９９、７.９ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率９.３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８.３；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５３（ｂｒｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.７３（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.６７－４.５２（ｍ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、１.４０（ｂｒｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.２９８分間
実施例３００：２－エトキシ－１－（（５’－（５－メチルピリジン－２－イル）－２’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000574
中間体３００ａ：１－（（５’－クロロ－２’－シアノ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000575
 中間体３００ａは、２９９ｂについて記載される操作を用いて、Ｉ－００５および４－クロロ－２－ヨードベンゾニトリルより合成され、表記化合物（中間体３００ａ、２.５５ｇ、５.６ミリモル、収率６１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.０２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６.０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７７（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９－７.３９（ｍ，４Ｈ）、７.２１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、５.７３（ｓ，２Ｈ）、４.７０（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、１.５１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
中間体３００ｂ：１－（（２’－シアノ－５’－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000576
 中間体３００ａ（２１００ｍｇ、４.７１ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２３９２ｍｇ、９.４２ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４３１ｍｇ、０.４７１ミリモル）を含有するフラスコに、ジオキサン（２.３５Ｅ＋０４μｌ）つづいてＫＯＡｃ（２３１１ｍｇ、２３.５５ミリモル）およびジシクロヘキシル（２’,４’,６’－トリイソプロピル－［１,１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン（２２５ｍｇ、０.４７１ミリモル）（ＸＰｈｏｓ）を添加した。反応混合物をエバキュエートさせ、Ｎ２で埋め戻し（３ｘ）１００℃で１２０分間加熱した。反応混合物をセライトに付して濃縮し、ＩＳＣＯ（０－６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）に付して精製し、表記化合物（中間体３００ｂ、２.２ｇ、３.４４ミリモル、収率７３.０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝７.７、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９－７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、５.７１（ｓ，２Ｈ）、４.７０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、１.５２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.３６（ｓ，１２Ｈ）
中間体３００ｃ：１－（（２’－シアノ－５’－（５－メチルピリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000577
 中間体３００ｂ（１２８ｍｇ、０.２００ミリモル）を、ＸＰｈｏｓ第２世代触媒先駆体（３１.５ｍｇ、０.０４０ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水溶液）（０.３００ｍＬ、０.６００ミリモル）および２－ブロモ－５－メチルピリジン（６８.８ｍｇ、０.４００ミリモル）と一緒に、４：１ トルエン／ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶かした。反応混合物をエバキュエートさせ、Ｎ２で埋め戻し（３ｘ）、次に６５℃で２時間攪拌させた。反応混合物をセライトに付して濃縮し、ＩＳＣＯ（０－１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表記化合物（中間体３００ｃ、６８ｍｇ、０.１３５ミリモル、収率６７.７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０３.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７－８.００（ｍ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.５６－７.５０（ｍ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６－７.１２（ｍ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、５.７３（ｓ，２Ｈ）、４.７１（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、１.５２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３００：２－エトキシ－１－（（５’－（５－メチルピリジン－２－イル）－２’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
実施例３００は、実施例２９９について記載されるのと同じ操作に従って、中間体３００ｃより合成され、表記化合物（実施例３００、２.９ｍｇ、５.３０マイクロモル、収率３.９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８.３；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２－７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５（ｂｒｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.７０（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.５９（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、１.４１（ｂｒｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.２９１分間
以下の表に示される実施例は、実施例３００について記載される反応式に従って、適切な臭化ピリジルより製造された。
Figure 0007231414000578
Figure 0007231414000579
Figure 0007231414000580
Figure 0007231414000581
実施例３０９：２－エトキシ－１－（（５’－（４－メチルピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000582
 中間体２９９ｂ（７８ｍｇ、０.１５５ミリモル）をキシレン（１ｍＬ）に溶かした。トリブチルクロロスタンナン（０.１２６ｍＬ、０.４６６ミリモル）を、つづいてアジ化ナトリウム（３０.３ｍｇ、０.４６６ミリモル）を添加した。反応混合物を圧力定格バイアルにおいてブラストシールドの陰で１４０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そのアジ化物を１０％ＣＡＮ（２４６ｍｇ、０.４４９ミリモル）でクエンチさせた。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。該粗残渣を１：１ １Ｍ ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶かし、６５℃で１時間攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残りの水性混合物を少量のＨ２Ｏで希釈し、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３ｘ）で抽出させた。次に水性混合液を１０％クエン酸でｐＨ３－４の酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。該粗残渣をＤＭＦに溶かし、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（エックスブリッジ・プレパ・シールド ＲＰ１８、１５分間で２０－１００％Ｂの勾配；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ ９０：１０；Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ １０：９０）に付して精製し、表記化合物（実施例３０９、４.３ｍｇ、８.０９マイクロモル、収率１０.４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５３（ｂｒｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５－７.１４（ｍ，３Ｈ）、７.１０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、５.６４（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.６０（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.３９（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.４７－１.３７（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ 保持時間（方法Ａ４）：１.２９０分間
実施例３１０：２－エトキシ－１－（（５’－（４－メトキシピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000583
中間体３１０ａ：１－（（２’－シアノ－５’－（４－メトキシピリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000584
 中間体３１０ａは、中間体３００ｃについて記載されるのと同じ操作に従って、２－ブロモ－５－メトキシピリジンより合成され、表記化合物（中間体３１０ａ、２１ｍｇ、０.０４０ミリモル、収率４５.３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.８８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９.２
実施例３１０：２－エトキシ－１－（（５’－（４－メトキシピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
実施例３１０は、実施例３０９について記載される操作を用いて、中間体３１０ａより合成され、表記化合物（実施例３１０、９.６ｍｇ、０.０１８ミリモル、収率３１.４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８.４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６－７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.２０－７.０５（ｍ，３Ｈ）、６.９７－６.８７（ｍ，３Ｈ）、４.６０（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、１.９２（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.０６６分間
実施例３１１：２－エトキシ－１－（（６’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000585
中間体３１１ａ：１－（（６’－シアノ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000586
 Ｉ－００５（８３０ｍｇ、１.９０２ミリモル）、３－クロロ－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル（４８８ｍｇ、２.２８３ミリモル）および第２世代ＸＰＨＯＳ触媒前駆体（７４.８ｍｇ、０.０９５ミリモル）の圧力定格バイアルに、ジオキサン（９５１２μｌ）を、つづいて２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水性）（１９０２μｌ、３.８０ミリモル）を添加した。反応混合物を、密封する前に、Ｎ２で２分間スパージに供し、８５℃で１時間加熱した。反応混合物をセライトに付して濃縮し、ＩＳＣＯ（ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表記化合物（中間体３１１ａ、９００ｍｇ、１.８４６ミリモル、収率９７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８８.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８７－７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８－７.５７（ｍ，５Ｈ）、７.５４－７.４０（ｍ，５Ｈ）、７.２４－７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、５.７３（ｓ，２Ｈ）、４.７１（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、１.５２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３１１：２－エトキシ－１－（（６’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
実施例３１１は、実施例２９９について記載される操作を用いて、中間体３１１ａより合成され、表記化合物（実施例３１１、２５５ｍｇ、０.４７９ミリモル、６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３.４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７３－７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１－７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.６９（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.８３０分間
実施例３１２：１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000587
 実施例３１２は、実施例３０９を合成するのに使用されるのと同じ操作を用い、中間体３１１ａより合成され、表記化合物（実施例３１２、４ｍｇ、７.７４マイクロモル、収率７.６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.６６（ｓ，２Ｈ）、７.５９－７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.４９－７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.４０－７.２６（ｍ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７－７.０６（ｍ，３Ｈ）、６.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.６６（ｓ，２Ｈ）、４.５８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.４１（ｂｒｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.７９６９分間
実施例３１３：１－（（６’－カルボキシ－３’’－メチル－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000588
中間体３１３ａ：１－（（５’－クロロ－２’－（メトキシカルボニル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000589
 バイアルに、Ｉ－００５（２２１ｍｇ、０.５０６ミリモル）、４－クロロ－２－ヨード安息香酸メチル（１５０ｍｇ、０.５０６ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２０.６６ｍｇ、０.０２５ミリモル）を添加した。ＴＨＦ（３ｍＬ）および１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１.０１２ｍＬ、１.５１８ミリモル）を加えた。該混合物にＡｒを３分間通気した。反応混合物を密封し、マイクロ波反応器において１００℃で３０分間照射処理に付した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。その粗残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表記化合物（実施例３１３ａ、１６０ｍｇ、０.３３４ミリモル、収率６６.０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｎ／ｚ） ４７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７９－７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝８.０、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２－７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.２３－７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、５.６８（ｓ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.５７（ｓ，３Ｈ）、１.５２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３１３：１－（（６’－カルボキシ－３’’－メチル－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
中間体３１３ａ（２５ｍｇ、０.０５２ミリモル）、ｍ－トリルボロン酸（２１.２９ｍｇ、０.１５７ミリモル）およびＰｄ－ＸＰｈｏｓ Ｇ３（２.２０９ｍｇ、２.６１マイクロモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびリン酸カリウム塩（１.０Ｍ水溶液）（０.０９４ｍＬ、０.０９４ミリモル）中溶液をＡｒを用いて１分間脱気処理に付した。反応混合物を密封し、マイクロ波反応器において１４０℃で３０分間加熱した。次に０.５ｍｌのＭｅＯＨを該混合物に、つづいてＮａＯＨ（０.１５７ｍＬ、０.３１３ミリモル）を添加した。該混合物をマイクロ波にて１００℃で１５分間加熱した。さらなるＮａＯＨ（０.１５７ｍＬ、０.３１３ミリモル）を該混合物に加え、該混合物を１００℃で３０分間加熱した。混合物を濾過し、以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２２分間にわたって１０－５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製し、表記化合物（実施例３１３、１３.３ｍｇ、０.０２５モル、４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７.４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７４－７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.５２－７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.４０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６－７.２９（ｍ，３Ｈ）、７.１９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５－７.０４（ｍ，３Ｈ）、５.７６（ｓ，２Ｈ）、４.５８（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.９８６分間
実施例３１４：１－（（６’－カルボキシ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000590
中間体３１４ａ：２－エトキシ－１－（（６’－（メトキシカルボニル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000591
 ２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル（５５.５ｍｇ、０.２５２ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（６０％）（１６.７８ｍｇ、０.４２０ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、その後で４’’－（ブロモメチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボン酸メチル（中間体４００ｂ、８０ｍｇ、０.２１０ミリモル）をそれ自らのＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に直接添加した。室温で５０分間攪拌した後、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ（水性）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４を介して乾燥させ、セライトを通して濾過し、濃縮させた。その残渣をＤＭＦに溶かし、ＩＳＣＯ（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、表記化合物（中間体３１４ａ、４８ｍｇ、０.０６９ミリモル、収率３３.０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ２）＝１.２０分間；測定値 ｍ／ｚ：５２０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６－７.５７（ｍ，４Ｈ）、７.５５－７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.４９－７.３１（ｍ，４Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、５.６６（ｓ，２Ｈ）、４.６８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.５７（ｓ，３Ｈ）、１.５４－１.４８（ｍ，３Ｈ）
実施例３１４：１－（（６’－カルボキシ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000592
 中間体３１４ａ（３６ｍｇ、０.０６９ミリモル）をＮａＯＨ（１Ｍ ＮａＯＨ）（２.０７５ｍＬ、２.０７５ミリモル）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に懸濁させ、６５℃で３時間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで２回逆抽出に付し、有機相を濃縮した。その粗残渣をＤＭＦに再び溶かし、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって３０－７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで３分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（実施例３１４、１６ｍｇ、０.０３２ミリモル、４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５－７.６８（ｍ，３Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６－７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.４９－７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４２－７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.６９（ｓ，２Ｈ）、４.６１（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.８４６分
実施例３１５：２－エトキシ－１－（（６’－（メトキシカルボニル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシラート
Figure 0007231414000593
 中間体３１３ａ（１８ｍｇ、０.０３８ミリモル）を含有するバイアルに、第２世代ｒｕｐｈｏｓ触媒前駆体（５.８４ｍｇ、７.５２マイクロモル）を、つづいてナトリウムtert－ブトキシド（２１.６７ｍｇ、０.２２６ミリモル）を添加した。次にＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、つづいて３,３－ジフルオロピペリジン・ＨＣｌ（３０ｍｇ、０.１８８ミリモル）を添加した。反応物をＮ２で脱気処理に付した。反応バイアルを密封し、６５℃で１８時間加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮した。その粗残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした。１Ｍ ＮａＯＨ（０.７５２ｍＬ、０.７５２ミリモル）を加え、反応物を６５℃で１時間攪拌させた。ついで反応混合物を５％クエン酸を用いてｐＨ３－４の酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その粗残渣をＤＭＦに溶かし、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（エックスブリッジ・プレパ・シールド（Xbridge Prep Shield）ＲＰ１８、１５分間で２０－１００％Ｂの勾配とする；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ ９０：１０；Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ １０：９０）に付して精製し、表記化合物（実施例３１５、２.６ｍｇ、４.８５マイクロモル、収率１２.９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６.０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６５（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２７－７.０７（ｍ，３Ｈ）、７.０４（ｂｒｓ，２Ｈ）、６.９７（ｂｒｓ，２Ｈ）、６.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.７５（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.５７（ｂｒｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５（ｂｒｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.７３（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.４１（ｂｒｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｂｒｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.６６１分間
実施例３１６：２－エトキシ－１－（（６’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000594
 実施例３１６は、実施例２９９について記載されるのと同じ操作を用い、中間体３１１ａより合成されたが、その反応式はエステル加水分解の前に停止させた。その粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（エックスブリッジ・プレパ・シールド ＲＰ１８、１５分間で２０－１００％Ｂの勾配とする；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ ９０：１０；Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ １０：９０）に付して精製し、表記化合物（実施例３１６、２.９ｍｇ、５.３１マイクロモル、収率１９.３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９５－７.２５（ｍ，１１Ｈ）、７.２０（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｂｒｓ，２Ｈ）、５.４９（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.５９（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７３（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：２.１９８分間
実施例３１７：１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000595
 中間体３１１ａ（３０ｍｇ、０.０６２ミリモル）を含有する小バイアルに、酸化ジブチルスズ（１５.３２ｍｇ、０.０６２ミリモル）およびトルエン（１ｍＬ）を、つづいてＴＭＳ－Ｎ３（０.０４１ｍＬ、０.３０８ミリモル）を添加した。反応混合物を密封し、ブラストシールドの陰で１００℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、粗残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした。ＮａＯＨ（１７０ｍｇ、４.２４ミリモル）を、つづいて水（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を７５℃で４５分間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＡｃＯＨで中和した。反応混合物を濃縮し、トルエンと２回共沸混合し、次にＤＭＦに再び溶かし、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（エックスブリッジ・プレパ・シールド ＲＰ１８、１５分間で２０－１００％Ｂの勾配とする；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ ９０：１０；Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ １０：９０）に付して精製し、表記化合物（実施例３１７、１.６ｍｇ、３.２４マイクロモル、収率５.７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６８（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.５０－７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４１－７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９－６.８６（ｍ，６Ｈ）、５.４０（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.１２６分間
実施例３１８：１－（（２’－カルボキシ－５’－（２－メトキシピリジン－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000596
 中間体３１３ａ（１８ｍｇ、０.０３８ミリモル）、（２－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（１７.２４ｍｇ、０.１１３ミリモル）および第２世代ＸＰＨＯＳ触媒前駆体（８.８７ｍｇ、０.０１１ミリモル）を含有する圧力定格バイアルに、ジオキサン（５００μｌ）を、つづいて２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水性）（９４μｌ、０.１８８ミリモル）を添加した。反応混合物を、密封する前に、Ｎ２で２分間スパージに供し６５℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、粗残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした。１Ｍ ＮａＯＨ（７５２μｌ、０.７５２ミリモル）を加え、反応物を６５℃で１時間攪拌させた。次に反応混合物を５％クエン酸でｐＨ３－４の酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その粗残渣をＤＭＦに溶かし、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって２０－６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（実施例３１８、５.５ｍｇ、１０.５１マイクロモル、収率２８.０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２０（ｂｒｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｂｒｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０－７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.５４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１２－７.０７（ｍ，１Ｈ）、７.０４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、５.６９（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.６１（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｂｒｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.６６１分間
実施例３１９：１－（（２’－カルボキシ－５’－（３,３－ジメチルインドリン－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000597
 実施例３１９は、実施例３１５の合成について記載されるのと同じ操作に従って、３,３－ジメチルインドリンおよび中間体３１３ａより合成され、表記化合物（実施例３１９、０.６ｍｇ、１.０６８マイクロモル、収率２.８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４８－７.２８（ｍ，３Ｈ）、７.２７－７.０８（ｍ，７Ｈ）、７.０３（ｂｒｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.８２（ｂｒｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８２（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.５５（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.７３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.５２－３.３３（ｍ，２Ｈ）、３.１７（ｓ，１Ｈ）、１.４０（ｂｒｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.２８（ｂｒｓ，６Ｈ）、１.００（ｂｒｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：２.１３７分間
実施例３２０：１－（（６’－カルボキシ－４’’－（ジメチルカルバモイル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000598
 実施例３２０は、実施例２９９ｂについて記載される操作を用いて、中間体３１３ａおよび（４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸より合成され、表記化合物（実施例３２０、５.９ｍｇ、１０.４７マイクロモル、収率２７.９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４.０；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.５３３分間
実施例３２１：１－（（４’’－（ジメチルカルバモイル）－６’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000599
中間体３２１ａ：１－（（６’－シアノ－４’’－（ジメチルカルバモイル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000600
 中間体３２１ａは、中間体２９９ｂを合成するのに使用される操作を用いて、中間体３００ａおよび（４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸より合成され、表記化合物（中間体３２１ａ、４０ｍｇ、０.０７２ミリモル、収率４５.６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９.７；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ２）：０.９７分間
実施例３２１：１－（（４’’－（ジメチルカルバモイル）－６’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
実施例３２１は、実施例２９９について記載される操作を用いて、中間体３２１ａより合成され、表記化合物（実施例３２１、４.９ｍｇ、８.１２マイクロモル、収率１１.３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４.５；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，３Ｈ）、７.７５－７.５７（ｍ，３Ｈ）、７.５６－７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.３０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.６６（ｓ，２Ｈ）、４.５７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.９９（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.９３（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.４７９分間
実施例３２２：１－（（５’－（１Ｈ－インドール－３－イル）－２’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000601
 実施例３２２は、実施例３２１について記載される反応式を用いて、中間体３１３ａおよび３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドールより合成され、表記化合物（実施例３２２、１３０ｍｇ、０.２４７ミリモル、収率７３.２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.００－７.７９（ｍ，３Ｈ）、７.７５－７.６１（ｍ，３Ｈ）、７.５５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５－７.１１（ｍ，３Ｈ）、７.０８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、５.７０（ｓ，２Ｈ）、４.６６－４.５６（ｍ，２Ｈ）、３.１８（ｓ，１Ｈ）、２.０８（ｓ，１Ｈ）、１.４１（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.７２２分間
実施例３２３：（Ｒ）－１－（（２’－シアノ－５’－（３－メチルピペリジン－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000602
中間体３２３ａ：１－（（２’－シアノ－５’－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000603
 Ｉ－００５（６００ｍｇ、１.３７５ミリモル）および２－ブロモ－４－フルオロベンゾニトリル（３３０ｍｇ、１.６５０ミリモル）の４：１ トルエン／ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水溶液）（２.０６３ｍＬ、４.１３ミリモル）を、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０１ｍｇ、０.１３８ミリモル）を添加した。得られた混合物を、密封する前に、Ｎ２で２分間スパージに供し、マイクロ波にて１２０℃で４５分間加熱した。さらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０１ｍｇ、０.１３８ミリモル）を該反応混合物に加え、ついでそれをエバキュエートさせ、Ｎ２（３ｘ）で埋め戻し、マイクロ波にて１２０℃でさらに４５分間攪拌した。次に反応混合物をセライトに付して濃縮し、ＩＳＣＯ（８０ｇ カラム ０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、表記化合物（中間体３２３ａ、４００ｍｇ、０.９３１ミリモル、収率６７.７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３－７.０９（ｍ，５Ｈ）、５.７３（ｓ，２Ｈ）、４.７３－４.６７（ｍ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、１.５１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
中間体３２３ｂ：（Ｒ）－１－（（２’－シアノ－５’－（３－メチルピペリジン－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000604
 中間体３２３ａ（１９０ｍｇ、０.４４２ミリモル）をＤＭＳＯ（１４７５μｌ）に溶かした。炭酸カリウム（３０６ｍｇ、２.２１２ミリモル）を、つづいて（Ｒ）－３－メチルピペリジン・ＨＣｌ（１３２ｍｇ、０.９７３ミリモル）を添加した。反応物を密封し、ブラストシールドの陰で１００℃で合計２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。該粗残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表記化合物（中間体３２３ｂ、１４０ｍｇ、０.２７５ミリモル、収率６２.２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.１１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９.０
実施例３２３：（Ｒ）－１－（（２’－シアノ－５’－（３－メチルピペリジン－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル
実施例３２３は、実施例３０９について記載されるのと同じ操作を用い、中間体３２３ｂより合成され、表記化合物（実施例３２３、３.６ｍｇ、６.７０マイクロモル、収率７.７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｂｒｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７－６.９５（ｍ，３Ｈ）、６.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.８５－６.６６（ｍ，１Ｈ）、５.６２（ｓ，２Ｈ）、４.５９（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.４８－２.３６（ｍ，１Ｈ）、１.８０－１.５３（ｍ，５Ｈ）、１.４１（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.９０（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.５５９分間
実施例３２４：（Ｓ）－２－エトキシ－１－（（５’－（３－メチルピペリジン－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000605
 実施例３２４は、実施例３２３について記載されるのと同じ反応式に従って、Ｉ－００５および（Ｓ）－３－メチルピペリジン・ＨＣｌより合成された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８.０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.０７－６.９８（ｍ，３Ｈ）、６.９３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.８７－６.７６（ｍ，１Ｈ）、５.６４（ｓ，２Ｈ）、４.５９（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８０－３.６６（ｍ，２Ｈ）、２.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.４８－２.３４（ｍ，１Ｈ）、１.７６（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.７４－１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.５５（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.１７－１.０１（ｍ，１Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.５６１分間
実施例３２５：（Ｒ）－２－エトキシ－１－（（５’－（３－メチルピペリジン－１－イル）－２’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000606
 実施例３２５は、実施例２９９を合成するのに使用されるのと同じ操作に従って、中間体３２３ｂより合成され、表記化合物（実施例３２５、３.４ｍｇ、６.１４マイクロモル、収率２.４０３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ４）：１.７４５分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４.３
実施例３２６：２－エトキシ－１－（（５’－（キノリン－３－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000607
中間体３２６ａ：１－（（２’－シアノ－５’－（キノリン－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000608
 中間体３００ａ（７５ｍｇ、０.１６８ m mol）および第２世代ＸＰＨＯＳ触媒前駆体（３３.１ｍｇ、０.０４２ミリモル）を含有する圧力定格バイアルに、ジオキサン（２０００μｌ）を、つづいて２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水性）（１６８μｌ、０.３３６ミリモル）を添加した。反応混合物を、密封する前に、エバキュエートさせ、Ｎ２（３ｘ）で埋め戻し、８５℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、セライトに付して濃縮し、ＩＳＣＯ（ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表記化合物（中間体３２６ａ、５０ｍｇ、０.０９３ミリモル、収率５５.２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.９１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９.０
実施例３２６：２－エトキシ－１－（（５’－（キノリン－３－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000609
 実施例３２６は、実施例３０９を合成するのに使用されるのと同じ操作を用い、中間体３２６ａより合成され、表記化合物（実施例３２６、１８ｍｇ、０.０３２ミリモル、収率３４.２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８.０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.３８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.９１－８.７７（ｍ，１Ｈ）、８.１３－８.０４（ｍ，３Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.８７－７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.７２－７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５－７.１１（ｍ，３Ｈ）、６.９９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.６７（ｓ，２Ｈ）、４.６０（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.０１（ｓ，１Ｈ）、１.４１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.３２４分間
実施例３２７：１－（（５’－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000610
 実施例３２７は、実施例３２６について記載されるのと同じ反応式に従って、中間体３００ａおよび１－（ジフルオロメチル）－４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールより合成され、表記化合物（実施例３２７、２０ｍｇ、０.０３６ミリモル、収率３５.１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７.３；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.７１－７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.６３－７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３－７.０２（ｍ，３Ｈ）、６.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.６８（ｓ，２Ｈ）、４.５８（ｑ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.４９０分間
実施例３２８：２－エトキシ－１－（（５’－（６－メトキシ－５－メチルピリジン－３－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000611
 実施例３２８は、実施例３２６について記載されるのと同じ反応式に従って、中間体３００ａおよび（６－メトキシ－５－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸より合成され、表記化合物（実施例３２８、０.８ｍｇ、０.００１４ミリモル、収率１.６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５１－８.３７（ｍ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５－７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、７.１１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.６５（ｓ，２Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.８１４分間
実施例３２９：２－エトキシ－１－（（５’－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000612
 実施例３２９は、実施例３２１について記載される反応式を用いて、中間体３００ａおよび２－メトキシ－３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンより合成され、表記化合物（実施例３２９、６.９ｍｇ、０.０１２ミリモル、１７.３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１９（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３－７.５７（ｍ，３Ｈ）、７.５３（ｓ，２Ｈ）、７.２６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１２－７.０７（ｍ，１Ｈ）、７.０４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.６６（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.６２－４.５０（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、２.５７－２.５４（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.７３０分間
実施例３３０：２－エトキシ－１－（（５’－フェノキシ－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000613
中間体３３０ａ：１－（４－ブロモベンジル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000614
 ２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル（１.００ｇ、４.５４ミリモル）を含有する５０ｍＬの圧力バイアルバイアルに、２－プロパノール（１５ｍＬ）および炭酸カリウム（１.２５ｇ、９.０８ミリモル）を添加し、該混合物を３０℃で５分間加熱した。この混合物に、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（１.１９ｇ、４.７７ミリモル）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０.０８４ｇ、０.２３ミリモル）を添加し、反応温度を４５℃に上げた。６０分後、さらなる１５ｍＬの２－プロパノールを加え、該反応物をその同じ温度でさらに９０分間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機相を洗浄（ブライン）し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、濾過し、蒸発させた。その残渣をシリカゲル（１５ｇ）に対してドライパックに供し、４０グラムのカラム（ＩＳＣＯ／０－６０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）に付して精製し、表記化合物（１.５０ｇ、３.８６ミリモル、収率８５％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.７３（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３－７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｍ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.５８（ｓ，２Ｈ）、４.６５（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、１.４７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
中間体３３０ｂ：１－（（２’－シアノ－５’－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000615
 中間体３３０ａ（０.７５０ｇ、１.９３ミリモル）および４－フルオロ－２－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（０.９５２ｇ、３.８５ミリモル）を含有する２０ｍＬの圧力容器において、エタノール／トルエン（１０ｍＬ、１：９）および２Ｍ水性 Ｎａ２ＣＯ３（２.８９ｍＬ、５.７８ミリモル）を添加した。該混合物をＡｒの流れで１０分間パージし、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.２２３ｇ、０.１９３ミリモル）を添加した。該バイアルを密封し、該混合物を１１０℃で３時間加熱した。
その混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次にそれを洗浄（Ｈ２Ｏ、ブライン）し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、蒸発させた。その残渣をシリカゲルに対してドライパックに供し、２５グラムのカラム（ＩＳＣＯ／０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物（０.８００ｇ、１.８６ミリモル、収率９７％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.０３（ｄｄ，Ｊ＝８.６、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｍ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０－７.５１（ｍ，３Ｈ）、７.２０（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｍ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.５８（ｓ，２Ｈ）、４.６２（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
中間体３３０ｃ：１－（（２’－シアノ－５’－フェノキシ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000616
 中間体３３０ｂ（０.０５０ｇ、０.１１６ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、フェノール（０.０２２ｇ、０.２３３ミリモル）および炭酸セシウム（０.１１４ｇ、０.３４９ミリモル）を添加し、該混合物を１００℃で１８時間攪拌した。室温に冷却した後、ジメチルスルホキシド（３.５ｍＬ）およびギ酸（０.０４４ｍＬ、１.１６ミリモル）を添加し、該混合物を濾過した。表記化合物は、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｆ、修飾剤としてギ酸を用いる）により単離され、白色の固体（０.０４３ｇ、０.０８５ミリモル、収率７３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.４７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４.１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ２６Ｎ３Ｏ４として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５０４．１９１８；測定値：５０４.１９０９
実施例３３０：２－エトキシ－１－（（５’－フェノキシ－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
中間体３３０ｃ（０.０３３ｇ、０.０６６ミリモル）のｏ－キシレン（３ｍＬ）中混合物に、アジドトリブチルスズ（０.０５４ｍＬ、０.１９７ミリモル）を添加し、その反応容器を密封し、該混合物を１４０℃で６日間加熱した。次に揮発物を減圧下で除去し、エタノール（３ｍＬ）を、つづいて２Ｍ水性ＬｉＯＨ（０.４９２ｍＬ、０.９６３ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温であえ２０時間攪拌し、次に揮発物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を添加して二相混合物を得、それを約１０００ｇで遠心分離に付した。上澄みを取り出し、白色の残渣をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶かし、ＡｃＯＨ（０.０７５ｍＬ、１.３１ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を約１０００ｇで遠心分離に付し、次に上澄みを取り出し、固体の残渣をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かし、その溶液を逆相ＨＰＬＣによる精製（方法Ｆ、ギ酸を修飾剤として使用）に供し、表記化合物（０.０２５ｇ、０.０４７ミリモル、収率７１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.４４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３.１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２５Ｎ６Ｏ４として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５３３．１９３２；測定値：５３３.１９３１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １３.２５（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝７.６、６.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８－７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.０６－７.２６（ｍ，５Ｈ）、７.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.９９（ｍ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９１（ｍ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.６１（ｓ，２Ｈ）、４.５６（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
次の実施例は、実施例３００の合成について上記されるような方法を用い、中間体３３０ｂおよび適切なフェノール、ヒドロキシピリジンまたはアナログより同様にして製造された。分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて、最終の純度を決定し、その保持時間が、各化合物について、方法Ａ１、方法Ａ２または方法Ｈによって測定されるものとして報告されている。
Figure 0007231414000617
Figure 0007231414000618
Figure 0007231414000619
Figure 0007231414000620
実施例３４３：１－（（５’－（シクロヘキシルオキシ）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000621
中間体３４３ａ：２－エトキシ－１－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000622
 表記化合物は、中間体３３０ａの合成について記載される方法と同様の方法にて、２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル（１.００ｇ、４.５４ミリモル）と２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン（１.４４ｇ、４.７７ミリモル）との反応によって製造され、黄色の固体として得られた（１.４４ｇ、３.３１ミリモル、収率７２％）。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.４２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｍ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｍ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.６３（ｓ，２Ｈ）、４.６５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、１.４６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.３１（ｓ，１２Ｈ）
中間体３４３ｂ：１－（（２’－シアノ－５’－（シクロヘキシルオキシ）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000623
 表記化合物は、中間体３３０ｂの合成について記載される方法と同様の方法にて、２－エトキシ－１－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル（中間体３４３ａ、０.１００ｇ、０.２２９ミリモル）を２－ブロモ－４－（シクロヘキシルオキシ）ベンゾニトリル（中間体２０９ａ、０.１２８ｇ、０.４５８ミリモル）と反応させることにより製造され、オフホワイトの固体として得られた（０.１００ｍｇ、０.１９６ミリモル、収率８６％）。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.５８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.８０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８－７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.４１－７.５６（ｍ，４Ｈ）、７.３２－７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３－７.１２（ｍ，３Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.５７（ｓ，２Ｈ）、４.６２（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.５５（ｄｔ，Ｊ＝８.３、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、１.８６－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.６８（ｄｄ，Ｊ＝９.２、３.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.４１（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.３１－１.５９（ｍ，４Ｈ）、１.１４－１.３０（ｍ，２Ｈ）
実施例３４３：１－（（５’－（シクロヘキシルオキシ）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
表記化合物は、実施例３３０の合成について記載される方法に従って、中間体３４３ｂ（０.０５０ｇ、０.０９８ミリモル）より製造され、白色の固体として得られた（０.０２０ｇ、０.０３７ミリモル、収率３７％）。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １３.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５－７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８－７.０４（ｍ，２Ｈ）、６.８８－６.９８（ｍ，３Ｈ）、５.６２（ｓ，２Ｈ）、４.５７（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.４６－４.５４（ｍ，１Ｈ）、１.８６－２.００（ｍ，２Ｈ）、１.６２－１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.３２－１.５５（ｍ，４Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.２１－１.３１（ｍ，２Ｈ）
実施例３４４：２－エトキシ－１－（（５’－（４－イソプロピル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 0007231414000624
中間体３４４ａ：１－（（５’－アジド－２’－シアノ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000625
 表記化合物は、中間体３３０ｃの合成について報告される条件と同様の条件を用いて、１－（（２’－シアノ－５’－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル（中間体３３０ｂ、０.１００ｇ、０.２３３ミリモル）をアジ化ナトリウム（０.０３０ｇ、０.４６６ミリモル）を反応させることにより製造され、白色の固体（０.０４８ｇ、０.１１ミリモル、収率４５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.９４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｍ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝７.８、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｍ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.５８（ｓ，２Ｈ）、４.６２（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、１.４１（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
中間体３４４ｂ：１－（（２’－シアノ－５’－（４－イソプロピル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000626
 中間体３４４ａ（０.０４４ｇ、０.０９７ミリモル）の２－メチルプロパン－２－オール（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物に、３－メチルブタ－１－イン（０.０７６ｍＬ、０.９７ミリモル）、硫酸銅（ＩＩ）５水和物（０.００５ｇ、０.０１９ミリモル）およびナトリウム（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１,２－ジヒドロキシエチル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－２,５－ジヒドロフラン－３－オラート（０.００４ｇ、０.０１９ミリモル）を添加し、該混合物を室温で１８時間、ついで６５℃で２４時間加熱した。得られた混合物に、別の部分の硫酸銅（ＩＩ）５水和物（０.００５ｇ、０.０１９ミリモル）およびナトリウム（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１,２－ジヒドロキシエチル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－２,５－ジヒドロフラン－３－オラート（０.００４ｇ、０.０１９ミリモル）を添加し、６５℃でさらに２４時間にわたって加熱を続けた。該混合物を冷却し、そこにＨ２Ｏ（３ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）およびtert－ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をtert－ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）で再び抽出した。有機抽出液を合わせ、蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かし、混合物を濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣ精製（方法Ｆ、ギ酸を修飾剤として使用）に供し、表記化合物（０.０３５ｇ、０.０６７ミリモル、収率６９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.１１－８.２０（ｍ，２Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｍ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝７.８、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｍ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.６０（ｓ，２Ｈ）、４.６３（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、３.０６（ｄｔ，Ｊ＝１３.９、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.２９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）
実施例３４４：２－エトキシ－１－（（５’－（４－イソプロピル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
中間体３４４ｂ（０.０３５ｇ、０.０６１ミリモル）を、実施例３３０の合成について記載される方法に従って、反応させ、表記化合物（０.０１５ｇ、０.０２７ミリモル、収率４４％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｍ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９６（ｍ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.６５（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.５８（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.０５（ｔｔ，Ｊ＝１３.８、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.２９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）
実施例３４５：１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸・ＴＦＡ塩
Figure 0007231414000627
中間体３４５ａ：２－ブチル－１－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド
Figure 0007231414000628
 ２－ブチル－４－クロロ－１－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（０３５ａ ２ｇ、４.９７ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした。ＫＯＡｃ（０.５８５ｇ、５.９６ミリモル）を、つづいてデグサ（Degussa）Ｐｄ－Ｃ（０.２６４ｇ、０.２４８ミリモル）を添加した。反応混合物をエバキュエートさせ、水素（１ａｔｍ）で埋め戻し、室温で１時間４５分間攪拌した。次に反応混合物をエバキュエートさせ、Ｎ２で埋め戻し、セライトパッドを通して濾過し、それをＭｅＯＨで洗浄した。ＭｅＯＨを真空下で濃縮した。次にその残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、Ｈ２Ｏ（２ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて表記化合物（３４５ａ、３.８ｇ、９.６０ミリモル、収率９７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.８４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９.１５；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.７９－９.７６（ｍ，１Ｈ）、９.６９（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、５.６２（ｓ，２Ｈ）、５.６０－５.５９（ｍ，１Ｈ）、２.６８－２.６３（ｍ，２Ｈ）、１.７６－１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.４０－１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.３７－１.３３（ｍ，１２Ｈ）、０.９４－０.８５（ｍ，３Ｈ）
中間体３４５ｂ：４’’－（（２－ブチル－５－ホルミル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル
Figure 0007231414000629
 ２－ブチル－１－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（３４５ａ、１２００ｍｇ、３.２６ミリモル）、３－クロロ－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル（７６６ｍｇ、３.５８ミリモル）および第２世代ｘｐｈｏｓ触媒前駆体（１２８ｍｇ、０.１６３ミリモル）を、ジオキサン（１６ｍＬ）に、つづいて２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水溶液）（３.３ｍＬ、６.５２ミリモル）に溶かした。反応混合物をエバキュエートさせ、Ｎ２（３ｘ）で埋め戻し、ついで８５℃で１５時間加熱した。次に反応混合物をセライトに付して濃縮し、ＩＳＣＯ（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、表記化合物（３４５ｂ、０.８ｇ、１.９０７ミリモル、収率５２.３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.７２（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｔ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.７４－７.５７（ｍ，６Ｈ）、７.５５－７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、５.６８（ｓ，２Ｈ）、２.８０－２.７０（ｍ，２Ｈ）、１.７７（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.４７－１.３５（ｍ，２Ｈ）、０.９４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体３４５ｃ：２－ブチル－１－（（６’－シアノ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000630
 ４’’－（（２－ブチル－５－ホルミル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル（３４５ｂ、１.５ｇ、３.５８ミリモル）および２M ２－メチルブタ－２－エン／ＴＨＦ（７.１５ｍＬ、１４.３０ミリモル）を１－ブタノール（２０ｍＬ）に溶かした。水（２０ｍＬ）を、つづいてリン酸二水素ナトリウム（１.２８７ｇ、１０.７３ミリモル）および亜塩素酸ナトリウム（０.９７０ｇ、１０.７３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌させた。次に該反応混合物を０℃に冷却し、１０％水性亜硫酸ナトリウム（３１.５ｇ、２５.０３ミリモル）でクエンチさせた。反応混合物を室温で１０分間攪拌させ、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。次に有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて２－ブチル－１－（（６’－シアノ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（３４５ｃ、１.１７ｇ、２.１７６ミリモル、収率６０.９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.８４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６.１０
実施例３４５：１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸・ＴＦＡ塩
２－ブチル－１－（（６’－シアノ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（３４５ｃ、４８５ｍｇ、０.９０２ミリモル）含有の小バイアルに、酸化ジブチルスズ（２２５ｍｇ、０.９０２ミリモル）およびトルエン（２０ｍＬ）を、つづいてＴＭＳ－Ｎ３（０.５９９ｍＬ、４.５１ミリモル）を添加した。反応混合物を密封し、１００℃で１８時間加熱した。次に反応混合物をヘキサンで希釈し、セライトを添加した。該混合物を濾過し、ヘキサンで洗浄した。次にセライトを逆相ＩＳＣＯ（０－１００％Ｂとする；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ ９０：１０：０.１；Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ ９０：１０：０.１）を用いて精製し、表記化合物（実施例３４５、８３４ｍｇ、１.１９６ミリモル、収率６６.３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ４）：１.５９９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９.０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.６９（ｑ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.５８（ｓ，２Ｈ）、７.４８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２－７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.５９（ｓ，２Ｈ）、２.５８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.５４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.３６－１.１８（ｍ，２Ｈ）、０.８１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３４６：１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシアミド
Figure 0007231414000631
 （１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタナミン（１１６ｍｇ、１.０４１ミリモル）、１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（実施例３４５、２００ｍｇ、０.３４７ミリモル）、およびヒューニッヒ塩基（２２４ｍｇ、１.７３４ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。ＨＡＴＵ（２６４ｍｇ、０.６９４ミリモル）を加え、その反応混合物を室温で１８時間攪拌させた。次に該反応混合物を濾過し、分取性ＨＰＬＣ（エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１３－５３％Ｂとし、次に１００％Ｂで６分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（実施例３４６、１２８.１ｍｇ、０.２１７ミリモル、収率６２.７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ４）：１.５４２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２.４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４６（ｂｒｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２－７.６９（ｍ，４Ｈ）、７.６８－７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.５６－７.４６（ｍ，４Ｈ）、７.４５－７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.２８（ｓ，１Ｈ）、７.２２－７.１２（ｍ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２－６.８７（ｍ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、５.６３（ｓ，２Ｈ）、４.２２（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.５９－２.５３（ｍ，５Ｈ）、１.５６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.３４－１.２３（ｍ，２Ｈ）、０.８４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
次の実施例は、実施例３４６について上記されるように、実施例３４５より同様にして製造された。
Figure 0007231414000632
Figure 0007231414000633
Figure 0007231414000634
Figure 0007231414000635
Figure 0007231414000636
Figure 0007231414000637
Figure 0007231414000638
Figure 0007231414000639
Figure 0007231414000640
Figure 0007231414000641
Figure 0007231414000642
Figure 0007231414000643
実施例３８１：１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－４－クロロ－Ｎ,Ｎ－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシアミド
Figure 0007231414000644
 実施例３８１は、実施例３４６の合成について使用されるのと同様の操作を用い、実施例３８４およびジメチルアミンより合成されたが、カップリング剤としてＨＡＴＵの代わりにＴ３Ｐを用いた。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ４）：１.９７６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８７－７.６９（ｍ，４Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.５４－７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.４５－７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.１５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.８１（ｓ，３Ｈ）、２.７１－２.６７（ｍ，２Ｈ）、２.６５（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.６７－１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.４０－１.２６（ｍ，２Ｈ）、０.８７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３８２：１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－Ｎ－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシアミド
Figure 0007231414000645
 実施例３８２は、実施例３８１について記載されるのと同じ操作を用い、ＭｅＯＨ中２Ｍメタナミンおよび実施例３４５より合成され、表記化合物（実施例３８２、２.９ｍｇ、５.９０マイクロモル、収率７.４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２１（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１－７.７４（ｍ，３Ｈ）、７.７３－７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.５５－７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.６３（ｓ，２Ｈ）、２.７０（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，３Ｈ）、２.５３（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.５９－１.４６（ｍ，２Ｈ）、１.３１－１.１８（ｍ，２Ｈ）、０.８１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.５３６分間
実施例３８３：１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－Ｎ,Ｎ－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシアミド
Figure 0007231414000646
 実施例３８３は、実施例３８１について記載されるのと同じ操作を用いて、ＭｅＯＨ中２Ｍジメチルアミンおよび実施例３４５より合成され、表記化合物（実施例３８３、６.２ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率１５.４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０６.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.５３－７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.４４－７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、２.５９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.６１－１.４８（ｍ，２Ｈ）、１.３６－１.２６（ｍ，２Ｈ）、０.８４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.５４１分間
実施例３８４：１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000647
中間体３８４ａ：４’－（（２－ブチル－４－クロロ－５－ホルミル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－クロロ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000648
 ２－ブチル－４－クロロ－１－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（０３５ａ、１.４ｇ、３.４８ミリモル）、４－クロロ－２－ヨードベンゾニトリル（１.００７ｇ、３.８２ミリモル）および２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水性）（３.４８ｍｌ、６.９５ミリモル）を含有するマイクロ波用バイアルに、４：１ トルエン／エタノール（１１.５９ｍｌ）を、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.３８２ｇ、０.５２１ミリモル）を添加した。該反応混合物を、密封する前に、Ｎ２で２分間スパージに供し、マイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をセライトに付して濃縮し、ＩＳＣＯ（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、表記化合物（３８４ａ、１.１ｇ、２.６７ミリモル、収率７７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１２.００（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９－７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、５.６４（ｓ，２Ｈ）、２.６９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.８１－１.６７（ｍ，２Ｈ）、１.４７－１.３５（ｍ，２Ｈ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
中間体３８４ｂ：２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－クロロ－２’－シアノ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000649
 ４’－（（２－ブチル－４－クロロ－５－ホルミル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－クロロ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（３８４ａ、４.３７ｇ、１０.６ミリモル）をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）／１－ブタノール（２０ｍＬ）に溶かした。該反応混合物を０℃に冷却した。ＴＨＦ中２Ｍ ２－メチルブタ－２－エン（１５.９０ｍＬ、３１.８ミリモル）を反応混合物に加え、つづいてリン酸二水素ナトリウム（２.５４ｇ、２１.２０ミリモル）を、次に亜塩素酸ナトリウム（１.９１７ｇ、２１.２０ミリモル）を０℃で添加した。該反応混合物を室温まで加温させ、室温で４日間攪拌した。次に反応混合物を０℃で１０％水性亜硫酸ナトリウム（５３.４ｇ、４２.４ミリモル）を用いてクエンチさせ、ついで室温で３０分間攪拌させた。次に反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で洗浄した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて表記化合物である２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－クロロ－２’－シアノ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（３８４ｂ）を得た。生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.９６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８.０
中間体３８４ｃ：２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－クロロ－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000650
 ２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－クロロ－２’－シアノ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（３８４ｂ、０.６００ｇ、１.４０１ミリモル）を含有する４０ｍＬの圧力定格バイアルに、酸化ジブチルスズ（０.３４９ｇ、１.４０１ミリモル）およびトルエン（２０.０１ｍｌ）を、つづいてＴＭＳ－Ｎ３（０.９３０ｍｌ、７.００ミリモル）を加えた。反応混合物を密封し、ブラストシールドの陰で１００℃で一夜加熱した。反応混合物をヘキサンで希釈し、固体を濾過して表記化合物（３８４ｃ）を得た。生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣ－ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.５８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６－７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.０７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.６６（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.８９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.５６－１.３９（ｍ，Ｊ＝７.５、７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.３２－１.１９（ｍ，２Ｈ）、０.８０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
中間体３８４ｄ：２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－クロロ－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000651
 ２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－クロロ－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（３８４ｃ、２.４６ｇ、５.２２ミリモル）をＴＨＦ（５２.２ｍｌ）に溶かした。ＴＥＡ（２.１８２ｍｌ、１５.６６ミリモル）を、つづいてトリチル－Ｃｌ（２.１８２ｇ、７.８３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌させた。１Ｍ ＬｉＯＨ（１５.６６ｍｌ、１５.６６ミリモル）を次に添加し、該反応混合物を室温で２０分間攪拌させた。次に該反応混合物をセライトに付して濃縮し、ＩＳＣＯ（０－２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、表記化合物（３８４ｄ、１.８８ｇ、２.６３ミリモル、収率５０.５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７１３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９８－７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.５６－７.３１（ｍ，１０Ｈ）、７.１２－７.０７（ｍ，３Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，６Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、５.４６（ｓ，２Ｈ）、２.５５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.７８－１.６７（ｍ，２Ｈ）、１.３６－１.２３（ｍ，２Ｈ）、０.９６－０.８１（ｍ，３Ｈ）
中間体３８４ｅ：２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－クロロ－２’－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸リチウム
Figure 0007231414000652
 ２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－クロロ－２’－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（３８４ｄ、１.８８ｇ、２.６３ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした。１Ｍ ＬｉＯＨ（２.９０ｍＬ、２.９０ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１時間攪拌させた。次に反応混合物を濃縮し、トルエン（３ｘ）と共沸混合させ、表記化合物（３８４ｅ）を得た。生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.２０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１３.２
実施例３８４：１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－クロロ－２’－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸リチウム（３８４ｅ、７１ｍｇ、０.０９９ミリモル）、第２世代ｘｐｈｏｓ触媒前駆体（１５.５３ｍｇ、０.０２０ミリモル）およびフェニルボロン酸（４８ｍｇ、０.４０ミリモル）を含有する圧力定格バイアルに、ジオキサン（１０００μｌ）を、つづいて２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水性）（９９μｌ、０.１９７ミリモル）を添加した。反応混合物を、密封する前に、Ｎ２で２分間スパージに供し、６５℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、その粗残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（７.６０μｌ、０.０９９ミリモル）を、つづいてトリエチルシラン（１５.７６μｌ、０.０９９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌させた。次に該反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶かし、濾過し、分取性ＬＣ－ＭＳ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって３０－７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（実施例３８４、１４.５ｍｇ、０.０２８ミリモル、収率２８.６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ４）：１.９８９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５５－７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.６１（ｓ，２Ｈ）、２.５９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.５３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.３６－１.１９（ｍ，２Ｈ）、０.８２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
次の実施例は、実施例３８４について上記されるように、中間体３８４ｅおよび適切なボロン酸またはピナコールボロナートより同様にして製造された。
Figure 0007231414000653
Figure 0007231414000654
Figure 0007231414000655
実施例３９２：１－（（５’－（１Ｈ－インドール－４－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000656
 実施例３９２は、実施例３８４と同様の方法にて製造されたが、１０当量のＴＦＡを用いたに過ぎず、ＤＣＭの代わりに溶媒としてＭｅＯＨを用いた。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ４）：１.７５７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２－７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.５４－７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.２８－７.１５（ｍ，４Ｈ）、７.０９－６.９３（ｍ，２Ｈ）、６.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.６１（ｓ，２Ｈ）、３.１８（ｓ，１Ｈ）、２.５９（ｓ，２Ｈ）、１.５４－１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.３４－１.１４（ｍ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、０.８０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３９３：１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシアミド
Figure 0007231414000657
 １－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸・ＴＦＡ塩（実施例３８４、１６ｍｇ、０.０２６ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした。ＣＤＩ（６２.１ｍｇ、０.３８３ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌させた。次に水酸化アンモニウム（０.１４２ｍＬ、１.２７６ミリモル）を加え、反応物を室温で１時間攪拌させた。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶かし、濾過し、分取性ＬＣ－ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、２.１ｍｍｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（実施例３９３、１０.３ｍｇ、０.０２０ミリモル、収率７９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ４）：１.９５６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２.０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８９－７.６９（ｍ，５Ｈ）、７.５４－７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４６－７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.５４（ｓ，２Ｈ）、２.５７－２.５２（ｍ，２Ｈ）、１.５５－１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.３４－１.１８（ｍ，２Ｈ）、０.８１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３９４：２－ブチル－４－クロロ－１－（（６’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシアミド
Figure 0007231414000658
 実施例３９４は、実施例３９３を合成するのに使用される操作を用いて、実施例４０４より合成され、表記化合物（実施例３９４、２.３ｍｇ、４.３６マイクロモル、収率４.１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２８.０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８３－７.７６（ｍ，３Ｈ）、７.７４－７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.５４－７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４６－７.３４（ｍ，４Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.５８（ｓ，２Ｈ）、２.６１－２.５６（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.３１－１.１８（ｍ，２Ｈ）、０.８１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：２.１１３分間
実施例３９５：１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－４－エチル－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 0007231414000659
中間体３９５ａ：４－エチル－２－プロピル－１－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000660
 ２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン（２７２ｍｇ、０.９１７ミリモル）、メチル ４－エチル－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１５０ｍｇ、０.７６４ミリモル）を０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。鉱油中６０％水素化ナトリウム（３３.６ｍｇ、０.８４１ミリモル）を該反応混合物に加え、それを室温で１５時間攪拌させた。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチさせた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表記化合物（３９５ａ、１００ｍｇ、０.２４３ミリモル、収率３１.７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.８５分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.５４（ｓ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、２.９１（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５－２.５３（ｍ，２Ｈ）、１.７７－１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体３９５ｂ：１－（（６’－シアノ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－４－エチル－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000661
 ４－エチル－２－プロピル－１－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（３９５ａ,１００ｍｇ、０.２４３ミリモル）および３－ブロモ－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル（０３２ａ、１２０ｍｇ、０.３１５ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水溶液）（０.３６４ｍＬ、０.７２８ミリモル）を、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７.７５ｍｇ、０.０２４ミリモル）を添加した。得られた混合物を、密封する前に、Ｎ２で２分間スパージに供し、マイクロ波にて１２０℃で４５分間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表記化合物（３９５ｂ、７０ｍｇ、０.１５１ミリモル、収率６２.３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.９１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８８－７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.７２－７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.６９－７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６６－７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.６０－７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.５３－７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４８－７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.１８－７.０９（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.０４－２.８６（ｍ，２Ｈ）、２.７７－２.６０（ｍ，２Ｈ）、１.８２－１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.３４－１.２０（ｍ，３Ｈ）、１.０５－０.９５（ｍ，３Ｈ）
実施例３９５：１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－４－エチル－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル
実施例３９５は、実施例３４５について記載される操作を用いて、３９５ｂより合成された。その粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（エックスブリッジ・プレパ・シールド ＲＰ１８、１５分間で２０－１００％Ｂの勾配とする；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ ９０：１０；Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ １０：９０）に付して精製し、表記化合物（実施例３９５、４.５ｍｇ、０.００８６ミリモル、２９.８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ４）：１.７８８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８６－７.７４（ｍ，３Ｈ）、７.７１－７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.５４－７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.５０（ｓ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.７７（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５８－２.５５（ｍ，２Ｈ）、１.６２－１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.２４－１.０９（ｍ，６Ｈ）、０.８４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３９６：１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－４－エチル－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000662
 １－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－４－エチル－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（実施例３９５、１３０ｍｇ、０.２５０ミリモル）を１Ｍ ＮａＯＨ（１.２４８ｍＬ、１.２４８ミリモル）／ＭｅＯＨ（１.２ｍＬ）に溶かした。反応混合物を密封し、１００℃で２時間攪拌した。次に反応混合物を１０％クエン酸で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その残渣をＭｅＯＨに再び溶かし、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（エックスブリッジ・プレパ・シールド ＲＰ１８、１５分間で２０－１００％Ｂの勾配とする；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ ９０：１０；Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ １０：９０）に付して精製し、表記化合物（実施例３９６、６５ｍｇ、０.１３２ミリモル、収率５２.８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ４）：１.６３０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８６－７.６１（ｍ，５Ｈ）、７.５３－７.３６（ｍ，３Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.５５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.８０（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０－２.４７（ｍ，２Ｈ）、１.６６－１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.８８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３９７：１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－４－エチル－２－プロピル－Ｎ－（２,２,２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシアミド
Figure 0007231414000663
 実施例３９７は、実施例３９３の合成について記載されるのと同じ操作を用い、実施例３９６およびトリフルオロエチルアミンより合成された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ４）：１.７７６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３.９；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６０（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２－７.５９（ｍ，５Ｈ）、７.５５－７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４５－７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.３１（ｓ，２Ｈ）、４.１１－３.８６（ｍ，２Ｈ）、３.７２－３.６４（ｍ，２Ｈ）、２.６４（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.６０－１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.１１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.８４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３９８：１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－４－エチル－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシアミド
Figure 0007231414000664
 実施例３９８は、実施例３９３の合成について記載されるのと同じ操作を用い、実施例３９６より合成された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ４）：１.４７９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２.４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，４Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.５７－７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４４－７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.１４（ｂｒｓ，２Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.４０（ｓ，２Ｈ）、２.６７（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.４９－２.４４（ｍ，２Ｈ）、１.６３－１.４６（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.８６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３９９：４－エチル－１－（（６’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000665
 １－（（６’－シアノ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－４－エチル－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（３９５ｂ、５６ｍｇ、０.１２１ミリモル）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かした。ヒドロキシルアミン・塩酸塩（５８.８ｍｇ、０.８４６ミリモル）を、つづいてＮａＨＣＯ３（７１.０ｍｇ、０.８４６ミリモル）を圧力定格バイアルにて添加した。反応混合物を８０℃で１５時間攪拌させた。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、濾過した。次に沈殿物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。ＤＢＵ（０.０９１ｍＬ、０.６０４ミリモル）を、つづいてＣＤＩ（９８ｍｇ、０.６０４ミリモル）を加えた。反応物を室温で１５分間攪拌させた。該反応混合物を濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした。１Ｍ ＮａＯＨ（０.９０６ｍＬ、１.８１２ミリモル）を加え、該反応物を５０℃で１５時間攪拌させた。反応物をＡｃＯＨ（０.１３８ｍＬ、２.４１６ミリモル）で酸性にし、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。その水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で洗浄した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その残渣をＤＭＦに溶かし、濾過し、分取性ＬＣ－ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、２.１ｍｍｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（実施例３９９、１３.３ｍｇ、０.０２５ミリモル、収率２０.３５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ４）：１.５８１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９２－７.７０（ｍ，５Ｈ）、７.５７－７.３５（ｍ，５Ｈ）、７.１９－７.０７（ｍ，２Ｈ）、５.７４（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.９６－２.８７（ｍ，２Ｈ）、２.７８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.６４－１.４９（ｍ，２Ｈ）、１.２１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.８６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４００：１－（（６’－カルボキシ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－４－エチル－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000666
中間体４００ａ：４’’－（ヒドロキシメチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000667
 ４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（２５１ｍｇ、１.６５０ミリモル）、３－クロロ－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボン酸メチル（３７０ｍｇ、１.５００ミリモル）および第２世代ｘｐｈｏｓ触媒前駆体（５９.０ｍｇ、０.０７５ミリモル）を含有するバイアルに、ジオキサン（７４９９μｌ）を、つづいて２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水性）（１５００μｌ、３.００ミリモル）を添加した。反応混合物をＮ２で２分間スパージに供し、その後で密封し、８５℃で加熱した。２.５時間加熱した後、該反応混合物をセライトに付して濃縮し、ＩＳＣＯ（０－１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表記化合物（４００ａ、４７０ｍｇ、１.４７６ミリモル、収率８２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.００分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９.１.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６－７.６１（ｍ，３Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１－７.３４（ｍ，７Ｈ）、４.７７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）
中間体４００ｂ：４’’－（ブロモメチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボン酸メチル
Figure 0007231414000668
 ４’’－（ヒドロキシメチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボン酸メチル（４００ａ、４７０ｍｇ、１.４７６ミリモル）を含有するフラスコに、ＤＣＭ（１４.８００ｍＬ）を、つづいてトリフェニルホスフィン（７７４ｍｇ、２.９５ミリモル）を添加した。次に四臭化炭素（９７９ｍｇ、２.９５ミリモル）を室温で添加し、該反応混合物を室温で１時間攪拌させた。粗反応混合物をセライトを通して直接濃縮し、ＩＳＣＯ（０－７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、表記化合物（４００ｂ、２８０ｍｇ、０.７３４ミリモル、収率４９.７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１、５.６、１.５Ｈｚ，３Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０－７.３６（ｍ，５Ｈ）、７.３６－７.３１（ｍ，２Ｈ）、４.５６（ｓ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）
中間体４００ｃ：４－エチル－１－（（６’－（メトキシカルボニル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 0007231414000669
 ４－エチル－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル・ＨＣｌ（７８ｍｇ、０.３１５ミリモル）を、４’’－（ブロモメチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボン酸メチル（４００ｂ、８０ｍｇ、０.２１０ミリモル）と一緒に、０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。６０％水素化ナトリウム（３０.２ｍｇ、１.２５９ミリモル）を加え、反応物を０℃で１０分間、次に室温で３０分間攪拌させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチさせ、次にＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ（３ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表記化合物（４００ｃ、１８ｍｇ、０.０３５ミリモル、収率１６.８０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.００分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１.１５；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９９－７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.６７－７.６３（ｍ，３Ｈ）、７.５９－７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.５１－７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.４４－７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.３６－７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.０７－７.０１（ｍ，１Ｈ）、５.６２－５.５７（ｍ，２Ｈ）、４.３２－４.２２（ｍ，２Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ）、２.９９－２.８８（ｍ，２Ｈ）、２.７１－２.６２（ｍ，２Ｈ）、１.８１－１.６８（ｍ，２Ｈ）、１.３７－１.３１（ｍ，３Ｈ）、１.０４－０.８６（ｍ，３Ｈ）
実施例４００：１－（（６’－カルボキシ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－４－エチル－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
４－エチル－１－（（６’－（メトキシカルボニル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（４００ｃ、１８ｍｇ、０.０３５ミリモル）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした。１Ｍ ＮａＯＨ（０.５２９ｍＬ、０.５２９ミリモル）を添加し、反応物を密封した圧力定格バイアルにて６５℃で１８時間攪拌させた。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶かし、濾過し、分取性ＬＣ－ＭＳ（エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１３－５３％Ｂとし、次に１００％Ｂで６分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（実施例４００、１３.８ｍｇ、０.０２９ミリモル、収率８１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ４）：１.５４２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８４－７.６７（ｍ，４Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３－７.３２（ｍ，３Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.６１（ｓ，２Ｈ）、２.８１（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５９－２.５６（ｍ，２Ｈ）、１.６７－１.４７（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.８７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４０１：１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 0007231414000670
中間体４０１ａ：４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－１－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 0007231414000671
 ４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１.２４８ミリモル）および４－（ブロモメチル）ベンゼンボロン酸ピナコールエステル（３７１ｍｇ、１.２４８ミリモル）のアセトン（４９９４μｌ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、２.４９７ミリモル）を添加した。反応混合物を密封し、６０℃で一夜加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、ついでＩＳＣＯ（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製のためにセライトに付して濃縮し、表記化合物（４０１ａ、３７０ｍｇ、０.８１１ミリモル、収率６４.９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.８９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.４５（ｓ，２Ｈ）、４.１８（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.６４－２.５６（ｍ，２Ｈ）、１.７５－１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.３７－１.３０（ｍ，１２Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体４０１ｂ：１－（（６’－シアノ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 0007231414000672
 ４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－１－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（４０１ａ、２６５ｍｇ、０.５８１ミリモル）および３－ブロモ－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル（０３２ａ、１８０ｍｇ、０.６９７ミリモル）のジオキサン（５８１１μｌ）中溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水溶液）（５８１μｌ、１.１６２ミリモル）を、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４２.５ｍｇ、０.０５８ミリモル）を添加した。得られた混合物をＮ２で２分間スパージに供し、その後でそれを密封し、マイクロ波にて１２０℃で４５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をセライト／ＭｇＳＯ４の混合物を通して濾過した。得られた濾液をセライトに付して濃縮し、ＩＳＣＯ（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、表記化合物（４０１ｂ、２６５ｍｇ、０.５２２ミリモル、収率９０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.９６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０－７.６０（ｍ，４Ｈ）、７.６０－７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.５２－７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.５３（ｓ，２Ｈ）、４.２４（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７１－２.６４（ｍ，２Ｈ）、１.８２－１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）、１.１７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４０１：１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル
実施例４０１は、実施例３４５について記載される操作を用いて、４０１ｂより合成された。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（エックスブリッジ・プレパ・シールド ＲＰ１８、１５分間で２０－１００％Ｂの勾配とする；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ ９０：１０；Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ １０：９０）に付して精製し、表記化合物（実施例４０１、３.９ｍｇ、６.６６マイクロモル、収率７.３３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ４）：１.７７４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９１－７.６９（ｍ，５Ｈ）、７.５６－７.３９（ｍ，３Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.４８（ｓ，２Ｈ）、４.１６（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.６８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.６１－１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）、１.０８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.８８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４０２：１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸ナトリウム
Figure 0007231414000673
 １－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（実施例４０１、４ｍｇ、６.９７マイクロモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）（８.３７μｌ、８.３７マイクロモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次に反応混合物を密封し、６５℃で加熱した。攪拌を１.５時間行った後、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）（８.３７μｌ、８.３７マイクロモル）をさらに添加し、加熱をさらに１.５時間続けた。反応混合物を濃縮してさらに精製することなく表記化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.７７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ７.６２－７.４６（ｍ，５Ｈ）、７.３９－７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.２９－７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.６６（ｓ，２Ｈ）、２.５１－２.４４（ｍ，２Ｈ）、１.８０－１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.４６（ｓ，６Ｈ）、０.８０（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４０３：４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（（６’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸Ｎａ＋
Figure 0007231414000674
中間体４０３ａ：４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（（６’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 0007231414000675
 １－（（６’－シアノ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（４０１ｂ、５０ｍｇ、０.０９８ミリモル）をヒドロキシルアミン・塩酸塩（１７１ｍｇ、２.４６２ミリモル）と一緒に酢酸１－ブチル－３－メチルイミダゾリウム（９８５μｌ）に溶かした。反応混合物を５０℃で４８時間攪拌させた。反応物をＨ２Ｏで希釈し、アミドオキシム中間体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。該アミドオキシム中間体をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした。ＤＢＵ（０.０７１ｍＬ、０.４７２ミリモル）を、つづいてＣＤＩ（７６ｍｇ、０.４７２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２０分間攪拌させた。反応混合物を濃縮し、その粗残渣をＤＭＦに溶かし、濾過し、分取性ＬＣ－ＭＳ（エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１３－５３％Ｂとし、次に１００％Ｂで６分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（４０３ａ、２４ｍｇ、０.０４２ミリモル、収率４４.９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.８０６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７.４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.７５－７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.５４－７.２９（ｍ，５Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.５１（ｓ，２Ｈ）、４.１６（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.６４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.６７－１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.０９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.９０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４０３：４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（（６’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸Ｎａ＋
４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（（６’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（４０３ａ、２０ｍｇ、０.０３５ミリモル）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした。１Ｍ ＮａＯＨ（０.０７１ｍＬ、０.０７１ミリモル）を該反応混合物に添加し、該反応混合物を６５℃で３０時間攪拌させた。さらなる１Ｍ ＮａＯＨ（０.０７１ｍＬ、０.０７１ミリモル）を該反応混合物に添加し、それを６５℃でさらに６時間攪拌させた。反応混合物を濃縮して乾固させ、ＭｅＯＨに再び溶かし、濾過した。濾液を濃縮し、さらに精製することなく、表記化合物（実施例４０３、２０ｍｇ、０.０３４ミリモル、収率９６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.８３分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ７.７１－７.５７（ｍ，５Ｈ）、７.５０－７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４１－７.３４（ｍ，３Ｈ）、７.１０－６.９９（ｍ，２Ｈ）、５.９１－５.７１（ｍ，２Ｈ）、２.６９－２.５１（ｍ，２Ｈ）、１.５９（ｓ，６Ｈ）、１.５９－１.５３（ｍ，２Ｈ）、０.９４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４０４：２－ブチル－４－クロロ－１－（（６’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000676
中間体４０４ａ：４’’－（（２－ブチル－４－クロロ－５－ホルミル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル
Figure 0007231414000677
 ２－ブチル－４－クロロ－１－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（０３５ａ、５２３ｍｇ、１.２９９ミリモル）および３－ブロモ－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル（０３２ａ、３３５ｍｇ、１.２９９ミリモル）の４：１ トルエン／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水溶液）（１.９４８ｍＬ、３.９０ミリモル）を、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９５ｍｇ、０.１３０ミリモル）を添加した。得られた混合物をＮ２で２分間スパージに供し、その後で密封し、マイクロ波にて１２０℃で４５分間加熱した。次に反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、その残渣をＩＳＣＯ（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、表記化合物（４０４ａ、１９０ｍｇ、０.４１９ミリモル、収率３２.２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８７－７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.７３－７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.６６－７.５８（ｍ，４Ｈ）、７.５７－７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.２５－７.１８（ｍ，２Ｈ）、５.６５（ｓ，２Ｈ）、２.７５－２.６４（ｍ，２Ｈ）、１.８３－１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.４７－１.３５（ｍ，２Ｈ）、０.９４（ｓ，３Ｈ）
中間体４０４ｂ：２－ブチル－４－クロロ－１－（（６’－シアノ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000678
 ４０４ｂは３４５ｃについて記載される操作を用いて合成された。ＬＣ－ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７０.０５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９－７.７９（ｍ，４Ｈ）、７.７２－７.６３（ｍ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.５５－７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.２４－７.１４（ｍ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.７０（ｓ，２Ｈ）、２.６５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.５５（ｂｒｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.３３－１.２２（ｍ，２Ｈ）、０.８１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４０４：２－ブチル－４－クロロ－１－（（６’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
ヒドロキシルアミン・塩酸塩（５３.２ｍｇ、０.７６６ミリモル）をエタノール（６３８μｌ）に溶かした。カリウムtert－ブトキシド（７１.６ｍｇ、０.６３８ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時間激しく攪拌させた。次に２－ブチル－４－クロロ－１－（（６’－シアノ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（４０４ｂ、３０ｍｇ、０.０６４ミリモル）を該反応混合物に添加し、それを密封し、８０℃で１８時間攪拌させた。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そのアミドオキシム中間体を濾過し、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした。ＤＢＵ（０.０３６ｍＬ、０.２３９ミリモル）を、つづいてＣＤＩ（９０ｍｇ、０.５５７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌させた。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶かし、濾過し、分取性ＬＣ－ＭＳ（エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１３－５３％Ｂとし、次に１００％Ｂで６分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（実施例４０４、４.２ｍｇ、７.９４マイクロモル、収率９.９８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ４）：２.１０２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８.９；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８６－７.６３（ｍ，５Ｈ）、７.５３－７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.６７（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.６１－２.５６（ｍ，２Ｈ）、１.５８－１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.３３－１.１９（ｍ，２Ｈ）、０.８０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４０５：２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－（３,３－ジメチルインドリン－１－イル）－２’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000679
中間体４０５ａ：２－ブチル－４－クロロ－１－（（２’－シアノ－５’－（３,３－ジメチルインドリン－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸・ＴＦＡ塩
Figure 0007231414000680
 ２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－クロロ－２’－シアノ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（３８４ｂ、００ｍｇ、０.３６４ミリモル）を含有するバイアルに、第２世代ｒｕｐｈｏｓ触媒前駆体（５６.６ｍｇ、０.０７３ミリモル）を、つづいてナトリウムtert－ブトキシド（２１０ｍｇ、２.１８５ミリモル）を添加した。ＴＨＦ（３ｍＬ）を、つづいて３,３－ジメチルインドリン（１６１ｍｇ、１.０９３ミリモル）を加えた。反応混合物をＮ２で脱気処理に付し、次に密封し、６５℃で１８時間加熱した。反応混合物をセライトに付して濃縮し、逆相ＩＳＣＯ（１５分間で０－１００％Ｂの勾配とする；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ ９０：１０：０.１；Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ ９０：１０：０.１）に付して精製し、表記化合物（４０５ａ、７０ｍｇ、０.１０７ミリモル、収率２９.４％）を橙色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.０７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９.１０
実施例４０５：２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－（３,３－ジメチルインドリン－１－イル）－２’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
実施例４０５は、４０３ａを合成するのに用いられるのと同じ操作に従って、４０５ａより合成され、表記化合物（実施例４０５、９.６ｍｇ、０.０１６ミリモル、収率２４.７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９８.１５；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０－７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７－７.０２（ｍ，４Ｈ）、６.９７－６.７９（ｍ，１Ｈ）、５.６６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，１Ｈ）、３.１７（ｓ，１Ｈ）、２.８９（ｓ，２Ｈ）、２.７３（ｓ，２Ｈ）、２.５９（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.５６－２.５３（ｍ，３Ｈ）、１.５０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.３０（ｓ，６Ｈ）、１.２５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，１Ｈ）、０.７９（ｂｒｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：２.３１８分間
実施例４０６：２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－（インドリン－１－イル）－２’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000681
 実施例４０６は、実施例４０５について記載されるのと同じ反応式に従って、インドリンおよび３８４ｂより合成された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７０.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.５７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９－７.２９（ｍ，３Ｈ）、７.２３（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１４－６.９６（ｍ，４Ｈ）、６.７９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.７１（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.０１（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.５６－２.５４（ｍ，２Ｈ）、１.５７－１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.３２－１.１８（ｍ，２Ｈ）、０.７９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：２.１３２分間
実施例４０７：（Ｓ）－２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－（３－メチルピペリジン－１－イル）－２’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000682
中間体４０７ａ：４’－（（２－ブチル－４－クロロ－５－ホルミル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000683
 中間体４０７ａは、中間体３８４ａについて使用されるのと同じ操作に従って、合成され、表記化合物（４０７ａ、１.０５ｇ、２.６５ミリモル、収率７１.２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.８０（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４－７.１７（ｍ，４Ｈ）、５.６４（ｓ，２Ｈ）、２.７２－２.６７（ｍ，２Ｈ）、１.７４（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.４６－１.３３（ｍ，２Ｈ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
中間体４０７ｂ：（Ｓ）－４’－（（２－ブチル－４－クロロ－５－ホルミル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（３－メチルピペリジン－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000684
 ４’－（（２－ブチル－４－クロロ－５－ホルミル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（４０７ａ、１９９ｍｇ、０.５０３ミリモル）をＤＭＳＯ（１６７６μｌ）に溶かした。炭酸カリウム（３４７ｍｇ、２.５１ミリモル）を、つづいて（Ｓ）－３－メチルピペリジン・ＨＣｌ（１５０ｍｇ、１.１０６ミリモル）を添加した。反応混合物を密封し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で洗浄し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表記化合物（４０７ｂ、１９４ｍｇ、０.４０８ミリモル、収率８１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.１７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５.１
中間体４０７ｃ：（Ｓ）－２－ブチル－４－クロロ－１－（（２’－シアノ－５’－（３－メチルピペリジン－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000685
 中間体４０７ｃは、３４５ｃの合成について記載される操作に従って、４０７ｂより合成され、表記化合物（４０７ｃ、０.１０３ｇ、０.２１１ミリモル、１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.０７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１.１
実施例４０７：（Ｓ）－２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－（３－メチルピペリジン－１－イル）－２’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
実施例４０７は、中間体４０３ａについて記載される操作に従って、４０７ｃより合成され、表記化合物（実施例４０７、０.９ｍｇ、１.６３６マイクロモル、収率２.６０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ４）：１.９４３分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０.１
実施例４０８：１－（（５’－（１Ｈ－インドール－１－イル）－２’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000686
中間体４０８ａ：１－（（５’－ブロモ－２’－シアノ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000687
 ４０８ａは、３８４ｂの合成について記載される反応式に従って、０３５ａおよび４－ブロモ－２－ヨードベンゾニトリルより合成された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.９６１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３.９５
中間体４０８ｂ：２－ブチル－４－クロロ－１－（（２’－シアノ－５’－（１Ｈ－インドール－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸・ＴＦＡ塩
Figure 0007231414000688
 （Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸（５０.９ｍｇ、０.４４２ミリモル）、１－（（５’－ブロモ－２’－シアノ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（４０８、２０９ｍｇ、０.４４２ミリモル）、１Ｈ－インドール（３１１ｍｇ、２.６５ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（４２.１ｍｇ、０.２２１ミリモル）および炭酸カリウム（３０５ｍｇ、２.２１０ミリモル）を圧力定格バイアルに添加した。ＤＭＳＯ（４４２１μｌ）を加え、反応物をエバキュエートさせ、Ｎ２（３ｘ）で埋め戻し、次に１２０℃で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。ついで濾液をＨ２Ｏ（２ｘ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その残渣をＭｅＯＨに再び溶かし、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナ・アキシア（PhenomenexLuna AXIA）５ミクロン Ｃ１８、２０分間で０－１００％Ｂの勾配とする；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ ９０：１０：０.１；Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ ９０：１０：０.１）に付して精製し、表記化合物（４０８ｂ、３８ｍｇ、０.０６１ミリモル、収率１３.８０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.０４０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９.０５
実施例４０８：１－（（５’－（１Ｈ－インドール－１－イル）－２’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
実施例４０８は、４０３ａの合成について記載される操作に従って、４０８ｂより合成され、表記化合物（実施例４０８、０.７ｍｇ、１.２３２マイクロモル、収率３.３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６８.４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８４－７.６６（ｍ，５Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.５１－７.３５（ｍ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４（ｂｒｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１－６.９２（ｍ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.６７（ｓ，２Ｈ）、２.７３－２.５９（ｍ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.５３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.３８－１.２１（ｍ，２Ｈ）、０.８１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：２.１１５分間
実施例４０９：２－ブチル－４－クロロ－１－（（４’’－（ジメチルカルバモイル）－６’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000689
中間体４０９ａ：２－ブチル－４－クロロ－１－（（６’－シアノ－４’’－（ジメチルカルバモイル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸・ＴＦＡ塩
Figure 0007231414000690
 ２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－クロロ－２’－シアノ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（３８４ｂ、２００ｍｇ、０.３６４ミリモル）、（４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（８４ｍｇ、０.４３７ミリモル）および第２世代ｘｐｈｏｓ触媒前駆体（２８.７ｍｇ、０.０３６ミリモル）を含有する圧力定格バイアルに、ジオキサン（１８２１μｌ）を、つづいて２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ水性）（３６４μｌ、０.７２８ミリモル）を添加した。反応混合物を、密封する前に、Ｎ２で２分間スパージに供し、８５℃で１時間加熱した。反応混合物をセライトに付して濃縮し、逆相ＩＳＣＯ（３０ｇ １５分間で０－１００％Ｂの勾配とする；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ ９０：１０：０.１；Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ ９０：１０：０.１）に付して精製し、表記化合物（４０９ａ、８０ｍｇ、０.２７５ミリモル、収率７５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４１.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５－７.８９（ｍ，４Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０－７.２２（ｍ，２Ｈ）、５.７０（ｓ，２Ｈ）、３.０１（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.９６（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.７０－２.５９（ｍ，２Ｈ）、１.６０－１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.３５－１.２３（ｍ，２Ｈ）、０.８３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４０９：２－ブチル－４－クロロ－１－（（４’’－（ジメチルカルバモイル）－６’－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
実施例４０９は、４０３ａの合成について記載される操作を用いて、４０９ａより合成され、表記化合物（実施例４０９、５ｍｇ、８.３３マイクロモル、収率６.０６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６００.０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９１－７.８３（ｍ，３Ｈ）、７.７９－７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０（ｂｒｓ，２Ｈ）、５.６６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.０５－２.８５（ｍ，８Ｈ）、１.５３（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.２７（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.１６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.６７４分間
実施例４１０：２－ブチル－１－（（６’－カルボキシ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000691
実施例４１０ａ：２－ブチル－４－クロロ－１－（（６’－（メトキシカルボニル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000692
 ４１０ａは、３８４ｂの合成について記載される反応式に従って、０３５ａおよび３－クロロ－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボン酸メチルより合成された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.００分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３.０５
実施例４１０：２－ブチル－１－（（６’－カルボキシ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
２－ブチル－４－クロロ－１－（（６’－（メトキシカルボニル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（４１０ａ、２５ｍｇ、０.０５０ミリモル）を３：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした。１Ｍ ＬｉＯＨ（０.１４９ｍＬ、０.１４９ミリモル）を加え、該反応混合物を６０℃で１８時間攪拌させた。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶かし、濾過し、分取性ＬＣ－ＭＳ（エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１３－５３％Ｂとし、次に１００％Ｂで６分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（実施例４１０、８.４ｍｇ、０.０１７ミリモル、収率３４.６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.５１－７.３２（ｍ，５Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.６６（ｓ，２Ｈ）、２.５９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.５６－１.４４（ｍ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.３０－１.１９（ｍ，２Ｈ）、０.８０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：２.１１６分間
実施例４１１：１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（５－メチル－２－オキソ－１,３－ジオキソール－４－イル）メチル
Figure 0007231414000693
 １－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸・ＴＦＡ塩（実施例３８４、１５ｍｇ、０.０２４ミリモル）を、４－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１,３－ジオキソール－２－オン（１５.５６ｍｇ、０.１２０ミリモル）と一緒に、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした。ＤＭＡＰ（１４.６１ｍｇ、０.１２０ミリモル）を、つづいてＥＤＣ（２２.９３ｍｇ、０.１２０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌させた。反応混合物を濃縮し、ＩＳＣＯ（０－３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、表記化合物（実施例４１１、２.９ｍｇ、４.４１マイクロモル、収率１８.４２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.０９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７－７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.７１－７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.５３－７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、５.５７（ｓ，２Ｈ）、５.０７（ｓ，２Ｈ）、２.７３－２.６１（ｍ，２Ｈ）、１.７９－１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.３９（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.２８（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４１２：１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－４－エチル－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（５－メチル－２－オキソ－１,３－ジオキソール－４－イル）メチル
Figure 0007231414000694
 実施例４１２は、実施例４１１について記載される操作を用いて、実施例３９６より合成され、表記化合物（実施例４１２、４.３ｍｇ、６.７６マイクロモル、収率１３.３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３－７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.７２－７.６３（ｍ，３Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７－７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、５.５２（ｓ，２Ｈ）、５.００（ｓ，２Ｈ）、２.８８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６３－２.５２（ｍ，２Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、１.７２（ｓ，２Ｈ）、１.２２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.８９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５.２
実施例４１３：２－（１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール
Figure 0007231414000695
中間体４１３ａ：Ｎ’－アセチル－２－ブチル－１－（（６’－シアノ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボヒドラジド
Figure 0007231414000696
 ２－ブチル－１－（（６’－シアノ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（実施例３４５、７２ｍｇ、０.１３２ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。アセトヒドラジド（６８.６ｍｇ、０.９２６ミリモル）を、つづいてＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０.３９７ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０.１１５ｍＬ、０.６６１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌させ、次にＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ（３ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その残渣をＩＳＣＯ（塩化メチレン中０－２５％ＭｅＯＨ）に付して精製し、表記化合物のＮ’－アセチル－２－ブチル－１－（（６’－シアノ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボヒドラジド（４１３ａ、５１ｍｇ、０.１０４ミリモル、収率７８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９２.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６９－７.５８（ｍ，４Ｈ）、７.５７－７.４２（ｍ，５Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、５.６２（ｓ，２Ｈ）、２.６７（ｂｒｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.９８（ｓ，３Ｈ）、１.６７（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.３９－１.２１（ｍ，２Ｈ）、０.８７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
中間体４１３ｂ：４’’－（（２－ブチル－５－（５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル
Figure 0007231414000697
 Ｎ’－アセチル－２－ブチル－１－（（６’－シアノ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボヒドラジド（４１３ａ、５１ｍｇ、０.１０４ミリモル）をＰＯＣｌ３（１ｍＬ）に溶かし、反応混合物を１００℃で３０分間攪拌させた。反応混合物を氷および１.５Ｍリン酸二カリウムの混合物に注意して注いだ。該溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。該粗残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン中１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表記化合物（４１３ｂ、１８ｍｇ、０.０３８ミリモル、収率３６.６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７４.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２－７.８０（ｍ，４Ｈ）、７.７１－７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.５３－７.４９（ｍ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８－７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、５.８５（ｓ，２Ｈ）、２.７４－２.６１（ｍ，Ｊ＝７.６、７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.００（ｓ，３Ｈ）、１.６９－１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.３７－１.２５（ｍ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.１８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４１３：２－（１－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール
実施例４１３は、実施例３４５を合成するのに使用される操作に従って、４１３ｂより合成された。該粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（エックスブリッジ・プレパ・シールド ＲＰ１８、１５分間で２０－１００％Ｂの勾配とする；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ ９０：１０；Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ １０：９０）に付して精製し、表記化合物（実施例４１３、９.１ｍｇ、０.０１８ミリモル、収率３４.８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７.５；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７５（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５－７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.４８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４－７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、５.７１（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.６２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、１.６２－１.４４（ｍ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.３０－１.１６（ｍ，２Ｈ）、０.８３－０.７２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.５５１分間
実施例４１４：２－ブチル－１－（（６’－（メトキシカルボニル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000698
中間体４１４ａ：２－ブチル－１－（（６’－（メトキシカルボニル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000699
 中間体４１４ａは、４１０ａを合成するのに使用されるのと同じ反応式に従って、３４５ａより合成された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.８５０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９.１０
実施例４１４：２－ブチル－１－（（６’－（メトキシカルボニル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
２－ブチル－１－（（６’－（メトキシカルボニル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（４１４ａ、３５ｍｇ、０.０７５ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。２－アミノエタノール（２２.８１ｍｇ、０.３７３ミリモル）を、つづいてＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０.２２４ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０.０６５ｍＬ、０.３７３ミリモル）を添加した。反応物を室温で１８時間攪拌させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ（３ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その粗残渣を１：１ ＭｅＯＨ／１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶かし、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（エックスブリッジ・プレパ・シールド ＲＰ１８、１５分間で２０－１００％Ｂの勾配とする；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ ９０：１０；Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ １０：９０）に付して精製し、表記化合物（実施例４１４、１.７ｍｇ、０.００３４ミリモル、４.６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９８.４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.６６（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４－７.３５（ｍ，３Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.６７（ｓ，２Ｈ）、３.６４－３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.３２－３.２０（ｍ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１－２.５６（ｍ，２Ｈ）、１.６３－１.４６（ｍ，２Ｈ）、１.３７－１.１９（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、０.８２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.７０３分間
実施例４１５：２－ブチル－１－（（６’－カルボキシ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000700
 実施例４１５は、実施例４１０を合成するのに使用されるのと同じ反応式に従って、３４５ａより合成された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４.９；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８０－７.６６（ｍ，４Ｈ）、７.５６－７.４３（ｍ，４Ｈ）、７.４２－７.３２（ｍ，３Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.６９（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.６１－２.５６（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.２９－１.１３（ｍ，２Ｈ）、０.７８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.７３１分間
実施例４１６：２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－（３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000701
中間体４１６ａ：２－ブチル－４－クロロ－１－（（２’－シアノ－５’－（３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸・ＴＦＡ塩
Figure 0007231414000702
 ４１６ａは、４０５ａを合成するのに使用される操作に従って、３,３－ジフルオロピペリジン・塩酸塩より合成され、表記化合物（４１６ａ、１３０ｍｇ、０.２０７ミリモル、収率５６.９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１３.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２１－７.０７（ｍ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.６７（ｓ，２Ｈ）、３.８１（ｂｒｔ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.５５－３.３４（ｍ，２Ｈ）、２.６９－２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.１３－２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｂｒｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.５６（ｂｒｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.３５－１.２０（ｍ，２Ｈ）、０.８３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４１６：２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－（３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
実施例４１６は、実施例３４５について記載される操作を用いて、４１６ａより合成された。その粗混合物を逆相ＨＰＬＣ（エックスブリッジ・プレパ・シールド ＲＰ１８、１５分間で２０－１００％Ｂの勾配とする；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ ９０：１０；Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ １０：９０）に付して精製し、表記化合物（実施例４１６、４.２ｍｇ、７.５５マイクロモル、収率９.０１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５６.０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.４３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，３Ｈ）、６.８９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）、５.６５（ｓ，２Ｈ）、３.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.８７（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.５２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.１２－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.９１（ｓ，１Ｈ）、１.７９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.５０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，４Ｈ）、０.８２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.８１０分間
実施例４１７：１－（（５’－（１Ｈ－インドール－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－ブチル－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000703
 実施例４１７は、実施例４１６について記載される反応式に従って、インドリンおよび３８４ｂより合成された。該粗混合物を逆相ＨＰＬＣ（エックスブリッジ・プレパ・シールド ＲＰ１８、１５分間で２０－１００％Ｂの勾配とする；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ ９０：１０；Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ １０：９０）に付して精製し、表記化合物の２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－（３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（４１６、４.２ｍｇ、７.５５マイクロモル、収率９.０１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５２.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８０－７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.７１－７.５８（ｍ，３Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、７.２５－７.１１（ｍ，４Ｈ）、６.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.６９（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.５６－２.５３（ｍ，２Ｈ）、１.５４－１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.３２－１.１８（ｍ，２Ｈ）、０.７８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：２.０６３分間
実施例４１８：（Ｓ）－２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－（３－メチルピペリジン－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000704
中間体４１８ａ：（Ｓ）－２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－（３－メチルピペリジン－１－イル）－２’－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド
Figure 0007231414000705
 （Ｓ）－４’－（（２－ブチル－４－クロロ－５－ホルミル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（３－メチルピペリジン－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（４０７ｂ、９０ｍｇ、０.１８９ミリモル）を含有する小バイアルに、酸化ジブチルスズ（４７.２ｍｇ、０.１８９ミリモル）およびトルエン（１ｍＬ）を、つづいてＴＭＳ－Ｎ３（０.１２６ｍＬ、０.９４７ミリモル）を添加した。反応混合物を密封し、１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾固させた。その粗残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした。ＴＥＡ（０.０８６ｍＬ、０.６１５ミリモル）を、つづいてトリチル－Ｃｌ（１２９ｍｇ、０.４６１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌させた。次に反応混合物をＤＣＭで希釈し、１.５Ｍリン酸二カリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.２０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６０.３
中間体４１８ｂ：（Ｓ）－２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－（３－メチルピペリジン－１－イル）－２’－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000706
 ４１８ｂは、３４５ｃについて記載されるのと同じ操作に従って、４１８ａより合成された。該生成物はさらに精製されることなく次に持ち越された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.１６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７６.０８
実施例４１８：（Ｓ）－２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－（３－メチルピペリジン－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
実施例４１８は、実施例３８４について記載されるのと同じ操作に従って、４１８ｂより製造された。該粗混合物を逆相ＨＰＬＣ（エックスブリッジ・プレパ・シールド ＲＰ１８、１５分間で２０－１００％Ｂの勾配とする；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ ９０：１０；Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ １０：９０）に付して精製し、表記化合物（実施例４１８、７.３ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率１４.６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３４.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.４４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５－７.０４（ｍ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６－６.９０（ｍ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.６４（ｓ，２Ｈ）、２.７９－２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.５７－２.５３（ｍ，２Ｈ）、２.４７－２.３５（ｍ，１Ｈ）、１.７１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝９.９、３.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.６３－１.４６（ｍ，３Ｈ）、１.３６－１.２２（ｍ，３Ｈ）、１.０９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.５、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.８３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.７８０分間
実施例４１９：（Ｒ）－２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－（３－メチルピペリジン－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000707
 実施例４１９は、実施例４１８について記載されるのと同じ反応式を用いて、（Ｒ）－３－メチルピペリジン・塩酸塩より合成された。該粗混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって２６－６６％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物の（Ｒ）－２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－（３－メチルピペリジン－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（実施例４１９、１.７ｍｇ、３.１８マイクロモル、収率８.２３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.８１１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４.４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.４５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４－７.０２（ｍ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，３Ｈ）、６.９５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.８７（ｓ，１Ｈ）、５.６０（ｓ，２Ｈ）、３.７９（ｂｒｔ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０－３.２３（ｍ，１Ｈ）、３.２１－３.１２（ｍ，１Ｈ）、２.７９－２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.４９－２.３１（ｍ，２Ｈ）、１.７７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３－１.６１（ｍ，２Ｈ）、１.６０－１.４０（ｍ，４Ｈ）、１.３１－１.１６（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.８８－０.７４（ｍ，３Ｈ）
実施例４２０：（Ｓ）－２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－（３－メチルピペリジン－１－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000708
 ２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－クロロ－２’－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（３８４ｄ、６５ｍｇ、０.０９１ミリモル）、第２世代ｘｐｈｏｓ触媒前駆体（１４.３３ｍｇ、０.０１８ミリモル）およびビス（ピナコラト）ジボラン（３４.７ｍｇ、０.１３７ミリモル）を含有する圧力定格バイアルに、ジオキサン（２ｍＬ）を、つづいてＫＯＡｃ（４４.７ｍｇ、０.４５５ミリモル）添加した。反応混合物をエバキュエートさせ、Ｎ２（３ｘ）で埋め戻し、ついで８５℃で１８時間加熱した。次に該反応混合物に、さらなる第２世代ｘｐｈｏｓ触媒前駆体（１４.３３ｍｇ、０.０１８ミリモル）ならびに２－ブロモ－４－メチルピリジン（９４ｍｇ、０.５４６ミリモル）および２－ブロモ－４－メチルピリジン（９４ｍｇ、０.５４６ミリモル）を添加した。該反応混合物をエバキュエートさせ、Ｎ２（３ｘ）で埋め戻し、ついで８５℃で１８時間攪拌させた。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、次にＤＣＭ（２ｍＬ）に再び溶かした。トリエチルシラン（０.１４５ｍＬ、０.９１１ミリモル）を、つづいてＴＦＡ（０.３５１ｍＬ、４.５５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌させた。次に該混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶かし、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（エックスブリッジ・プレパ・シールド ＲＰ１８、１５分間で２０－１００％Ｂの勾配とする；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ ９０：１０；Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ １０：９０）に付して精製し、表記化合物（２.２ｍｇ、４.１７マイクロモル、収率４.５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ－Ｈ）－＝５２５.９；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５６（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３－７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２１－７.１４（ｍ，３Ｈ）、６.９９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.６０（ｓ，２Ｈ）、２.６１－２.５６（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、１.５０（ｂｒｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.３０－１.１９（ｍ，２Ｈ）、０.８１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.４０９分間
実施例４２１：２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－（４－メトキシピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000709
 実施例４２１は、実施例４２０について記載されるのと同じ操作に従って製造され、表記化合物（実施例４２１、０.５ｍｇ、０.０００９２ミリモル、１.５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４４.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.０７－６.８７（ｍ，３Ｈ）、５.６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、１.６１－１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.３４－１.２０（ｍ，２Ｈ）、０.８４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：１.２３５分間
実施例４２２：２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000710
中間体４２２ａ：２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000711
 ２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－クロロ－２’－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（３８４ｄ、０.６１５ｇ、０.８６２ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボラン（０.４３８ｇ、１.７２４ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７９ｍｇ、０.０８６ミリモル）を含有する圧力定格バイアルに、ジオキサン（７ｍｌ）を、つづいてＫＯＡｃ（０.４２３ｇ、４.３１ミリモル）を添加した。反応混合物をエバキュエートさせ、Ｎ２（３ｘ）で埋め戻し、１０５℃で４０分間加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。ついで該濾液を濃縮し、該粗残渣をヘキサンに懸濁させた。濾過した固体をＩＳＣＯ（０－２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、表記化合物（０.７ｇ、０.８６９ミリモル、収率５０.４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.２４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０５.４
実施例４２２：２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－（４－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
２－ブロモ－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（６.４９ｍｇ、０.０３２ミリモル）を含有するバイアルに、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２）（５.０８ｍｇ、６.４６マイクロモル）を、つづいて２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（４２２ａ、ジオキサン中０.０６４Ｍ、０.４９７ｍＬ、０.０３２ミリモル）およびリン酸三カリウム（０.０４２ｍＬ、０.０８４ミリモル）を添加した。該バイアルをエバキュエートさせ、Ａｒ（２ｘ）で埋め戻し、セプタム栓で密封し、１０５℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭ（０.５ｍＬ）に溶かした。トリエチルシラン（０.０２２ｍＬ、０.１３６ミリモル）およびＴＦＡ（０.０９５ｍＬ、１.２２７ミリモル）を添加した。次に得られた反応混合物を室温で１時間攪拌し、ついで濃縮し、ＤＭＦに溶かし、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（エックスブリッジ・プレパ・シールド ＲＰ１８、１５分間で２０－１００％Ｂの勾配とする；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ ９０：１０；Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ １０：９０）に付して精製し、表記化合物（実施例４２２、０.７ｍｇ、０.００１２ミリモル、３.９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ４）：１.２７９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２１（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、６.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.６０（ｂｒｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.４９－２.３９（ｍ，２Ｈ）、１.９１（ｓ，６Ｈ）、１.５１（ｂｒｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.３０－１.１３（ｍ，２Ｈ）、０.９０－０.７４（ｍ，３Ｈ）
実施例４２３：２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000712
 実施例４２３は、実施例４２２について記載されるのと同じ操作を用い、２－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）ピリジンより合成され、表記化合物（２.３ｍｇ、０.００４１ミリモル、１２.８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ４）：１.３７９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７－８.０８（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.１６－６.９１（ｍ，Ｊ＝５５.１、５５.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.６２（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.５９－１.４８（ｍ，２Ｈ）、１.３３－１.１４（ｍ，４Ｈ）、０.８４（ｂｒｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４２４：２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－シクロヘキシル－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000713
中間体４２４ａ：２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－クロロ－２’－シアノ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸リチウム
Figure 0007231414000714
 ２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－クロロ－２’－シアノ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（３８４ｂ、２ｇ、４.６７ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした。１Ｍ ＬｉＯＨ（５.１４ｍＬ、５.１４ミリモル）を加え、該反応物を室温で３０分間攪拌させた。該反応物を濃縮して乾固させ、トルエン（３ｘ）と共沸混合させ、表記化合物を得た。該生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：０.９６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８.０
中間体４２４ｂ：２－ブチル－４－クロロ－１－（（６’－シアノ－２’’,３’’,４’’,５’’－テトラヒドロ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000715
 ２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－クロロ－２’－シアノ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸リチウム（４２４ａ、２００ｍｇ、０.４６１ミリモル）、シクロhex－１－エン－１－イルボロン酸（６９.６ｍｇ、０.５５３ミリモル）、第２世代ｘｐｈｏｓ触媒前駆体（３６.２ｍｇ、０.０４６ミリモル）および２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（０.４６１ｍＬ、０.９２１ミリモル）をジオキサン（２ｍＬ）に溶かした。反応混合物をエバキュエートさせ、Ｎ２（３ｘ）で埋め戻し、ついで８５℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに付して濃縮し、ＩＳＣＯ（０－２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、表記化合物の２－ブチル－４－クロロ－１－（（６’－シアノ－２’’,３’’,４’’,５’’－テトラヒドロ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（４２４ｂ、２００ｍｇ、０.１３９ミリモル、収率３０.２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.１１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４.０
中間体４２４ｃ：２－ブチル－４－クロロ－１－（（２’－シアノ－５’－シクロヘキシル－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000716
 ２－ブチル－４－クロロ－１－（（６’－シアノ－２’’,３’’,４’’,５’’－テトラヒドロ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（４２４ｂ、２００ｍｇ、０.１２７ミリモル）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かした。Ｐｄ－Ｃ（２６.９ｍｇ、０.０２５ミリモル）を加え、該反応混合物をエバキュエートさせ、Ｈ２（１ａｔｍ）で埋め戻した。反応混合物を室温で６０分間攪拌させた。次に反応混合物をエバキュエートさせ、Ｎ２（３ｘ）で埋め戻し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（１０分間で０－１００％Ａ／Ｂの勾配とする；溶媒Ａ：１０％ＡＣＮ－９０％Ｈ２Ｏ－０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ＡＣＮ－１０％Ｈ２Ｏ－０.１％ＴＦＡ；バイアル：５ｌカラム：２：フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ ３０ｘ１００（１０分間の勾配））に付して精製し、表記化合物（４２４ｃ、３８ｍｇ、０.０８０ミリモル、収率６３.１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２）：１.１２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６.０
実施例４２４：２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－シクロヘキシル－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
実施例４２４は、実施例３４５について記載される操作を用いて、４２４ｃより合成された。該粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって４２－８２％Ｂとし、次に１００％Ｂで６分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物の２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－シクロヘキシル－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（実施例４２４、４.０ｍｇ、７.７１マイクロモル、収率２３.９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１９.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.６０（ｓ，２Ｈ）、１.８９－１.８２（ｍ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５５－１.３４（ｍ，７Ｈ）、１.３３－１.１６（ｍ，４Ｈ）、０.８２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ 保持時間（方法Ａ４）：２.１９２分間
以下の表に示される化合物は、各々、実施例３９６および実施例３９８に関する方法を用いて製造される。
Figure 0007231414000717
実施例４２７：２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－（ピリジン－２－イルオキシ）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000718
中間体４２７ａ：４’－（（２－ブチル－４－クロロ－５－ホルミル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000719
 表記化合物は、中間体２４７ａの合成について記載される操作に従って、２－ブチル－４－クロロ－１－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（中間体３５ａ）および２－ブロモ－４－ヒドロキシベンゾニトリルより得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４.０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：３９４．１３１７；測定値：３９４.１２９４
中間体４２７ｂ：４’－（（２－ブチル－４－クロロ－５－ホルミル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（ピリジン－２－イルオキシ）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000720
 表記化合物は、実施例２４７の合成について記載される方法に従って、４’－（（２－ブチル－４－クロロ－５－ホルミル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（中間体４２７ａ）および２－クロロピリジンより製造された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１.１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：４７１．１５８２；測定値：４７１.１５７７
中間体４２７ｃ：２－ブチル－４－クロロ－１－（（２’－シアノ－５’－（ピリジン－２－イルオキシ）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007231414000721
 ４’－（（２－ブチル－４－クロロ－５－ホルミル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（ピリジン－２－イルオキシ）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリルは、３４５ｂの合成について記載される操作と同様の酸化操作を用いて、表記化合物に変換された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.４４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７.１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ３として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：４８７．１５３１；測定値：４８７.１５３７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.２２（ｍ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.１５（ｍ，３Ｈ）、５.６７（ｓ，２Ｈ）、２.６２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.５１（ｍ，２Ｈ）、１.１９（ｍ，２Ｈ）、０.７９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４２７：２－ブチル－４－クロロ－１－（（５’－（ピリジン－２－イルオキシ）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
表記化合物は、実施例３４５の合成について記載される操作に従って、２－ブチル－４－クロロ－１－（（２’－シアノ－５’－（ピリジン－２－イルオキシ）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（中間体４２７ｃ）より製造された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０.１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ３として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５３０．１７０２；測定値：５３０.１６８８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ｐｐｍ ８.１９（ｍ，１Ｈ）、７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｍ，３Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.６５（ｓ，２Ｈ）、２.６４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.３０（ｍ，２Ｈ）、０.８７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
以下の実施例は、上記した操作を用い、４’－（（２－ブチル－４－クロロ－５－ホルミル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（中間体４２７ａ）および２－クロロ－４－メチルピリジンより、あるいは４’－（（２－ブチル－４－クロロ－５－ホルミル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル ［中間体２４７ａの合成について記載される操作に従って、２－ブチル－４－クロロ－１－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（中間体３５ａ）および２－ブロモ－４－フルオロベンゾニトリルより得られた］および３－ヒドロキシピリジンより、同様にして製造された。
Figure 0007231414000722
実施例４３０：（Ｓ）－２－（Ｎ－（（６－（４－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸
Figure 0007231414000723
中間体４３０ａ：（Ｓ）－２－（（（６－ブロモピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－メチルブタン酸メチル
Figure 0007231414000724
 ６－ブロモピコリンアルデヒド（５.０２ｇ、２７.０ミリモル）、（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタン酸メチル・塩酸塩（４.５２ｇ、２７.０ミリモル）および酢酸ナトリウム（４.４３ｇ、５４.０ミリモル）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中混合物に、４Åモレキュラーシーブ（２５ｇ）を添加し、該混合物を室温で３０分間加熱した。次にこの混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３.３９ｇ、５４.０ミリモル）を添加し、該混合物を室温で１８時間攪拌した。次に該混合物のｐＨを、まず４ＭＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加することで約２に調整し、ついで２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍＬ）でｐＨを約１０に調整した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを少量のＭｅＯＨで洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、その濃縮物をtert－ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、８０グラムＩＳＣＯ型カラムを用い、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出して精製し、表記化合物（７.５０ｇ、２４.９ミリモル、収率９２％）を無色透明な油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.０７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１.１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.２７－８.３１（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）、３.５１（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.８３（ｄｑ，Ｊ＝１３.６、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.８４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
中間体４３０ｂ：（Ｓ）－２－（Ｎ－（（６－ブロモピリジン－３－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸メチル
Figure 0007231414000725
 （Ｓ）－２－（（（６－ブロモピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－メチルブタン酸メチル（５.３０ｇ、１７.６ミリモル）および炭酸カリウム（７.３０ｇ、５２.８ミリモル）のＡＣＮ（５０ｍＬ）中混合物に、塩化ペンタノイル（５.２２ｍＬ、４４.０ミリモル）を約５分間にわたって滴下して加え、次に該混合物を室温で２時間攪拌した。次に得られた混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、該混合物を減圧下で体積を半分にまで濃縮した。その水性濃縮物をtert－ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、洗浄（１０％水性クエン酸（ｘ３）、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３、およびブライン）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇＩＣＳＯ型カラムを用い、１０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する）に付して精製し、表記化合物（４.６９ｇ、１２.３ミリモル、収率６９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５.１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.２７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，０.５Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，０.５Ｈ）、７.６２－７.６８（ｍ，０.５Ｈ）、７.５２－７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.３Ｈｚ，０.５Ｈ）、４.６７－４.７６（ｍ，１Ｈ）、４.５６－４.６７（ｍ，０.５Ｈ）、４.４４（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，０.５Ｈ）、４.１７－４.２８（ｍ，１Ｈ）、３.４０（ｓ，１.５Ｈ）、３.３９（ｓ，１.５Ｈ）、２.４０－２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.２４－２.３８（ｍ，１.５Ｈ）、２.１２－２.２３（ｍ，０.５Ｈ）、１.３８－１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.１３－１.３８（ｍ，２Ｈ）、０.７０－０.９９（ｍ，９Ｈ）
中間体４３０ｃ：（Ｓ）－２－（Ｎ－（（６－（４－シアノ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸メチル
Figure 0007231414000726
 表記化合物は、中間体３３０ｂの合成について記載される方法に従って、（Ｓ）－２－（Ｎ－（（６－ブロモピリジン－３－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸メチル（０.０７５ｇ、０.１９５ミリモル）を３－（５,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサボリナン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル（中間体２６８ｃ、０.０６８ｇ、０.２３４ミリモル）と反応させることにより製造され、白色の固体（０.０８３ｇ、０.１７２ミリモル、収率８８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.６２（ｓ，０.５Ｈ）、８.４９（ｓ，０.５Ｈ）、８.０８－８.１５（ｍ，１Ｈ）、７.９８－８.０８（ｍ，１.５Ｈ）、７.８９－７.９８（ｍ，１.５Ｈ）、７.７７－７.８９（ｍ，２.５Ｈ）、７.６４－７.７１（ｍ，０.５Ｈ）、７.４２－７.５８（ｍ，３Ｈ）、４.８９（ｄｄ，Ｊ＝１６.８、１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，０.５Ｈ）、４.５６（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４－４.３５（ｍ，０.５Ｈ）、３.４１（ｓ，１.５Ｈ）、３.３７（ｓ，１.５Ｈ）、２.５２－２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.１７－２.４７（ｍ，２Ｈ）、１.４１－１.６６（ｍ，２Ｈ）、１.１５－１.４１（ｍ，２Ｈ）、０.７６－１.００（ｍ，９Ｈ）
実施例４３０：（Ｓ）－２－（Ｎ－（（６－（４－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸
表記化合物は、実施例２８３の合成について記載される方法に従って、（Ｓ）－２－（Ｎ－（（６－（４－シアノ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸メチルから製造され、オフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２.６２（ｓ，２Ｈ）、８.３３（ｓ，０.５Ｈ）、８.２１（ｓ，０.５Ｈ）、７.９４－８.００（ｍ，１Ｈ）、７.８６－７.９４（ｍ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２.５Ｈ）、７.７５（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，０.５Ｈ）、７.４８－７.５９（ｍ，２.５Ｈ）、７.３７－７.４８（ｍ，１.５Ｈ）、４.６８（ｓ，１Ｈ）、４.４８－４.５９（ｍ，０.５Ｈ）、４.３１－４.４８（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｍ，０.５Ｈ）、２.３６－２.４６（ｍ，１Ｈ）、１.９９－２.３３（ｍ，２Ｈ）、１.３４－１.６１（ｍ，２Ｈ）、１.１１－１.３４（ｍ，２Ｈ）、０.６３－１.０１（ｍ，９Ｈ）
次の実施例は、実施例４３０の合成について上記される方法に従って、同様にして製造された。分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて最終の純度を決定し、保持時間が各化合物について報告されており、その際に使用した方法は方法Ａ１、方法Ａ２または方法Ｈと称される。
Figure 0007231414000727
Figure 0007231414000728
実施例４３４：（Ｓ）－３－メチル－２－（Ｎ－（（６－（４－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ペンタンアミド）ブタン酸・２,２,２－トリフルオロ酢酸
Figure 0007231414000729
中間体４３４ａ：（Ｓ）－２－（Ｎ－（（６－（４－シアノ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸tert－ブチル
Figure 0007231414000730
 表記化合物は、中間体４３０ｃの合成について記載される方法に従って、６－ブロモニコチンアルデヒドおよび（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタン酸tert－ブチル・塩酸塩より製造され、オフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.４９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.８６（ｍ，０.５Ｈ）、８.５３（ｍ，０.５Ｈ）、８.０２－８.１２（２.５Ｈ）、７.８２－７.９６（ｍ，４Ｈ）、７.６９－７.７２（ｍ，０.５Ｈ）、７.４５－７.５６（ｍ，３Ｈ）、４.７６－４.８６（ｍ，１.５Ｈ）、４.３３－４.４３（ｍ，１Ｈ）、４.０９－４.１１（ｍ，０.５Ｈ）、２.４４－２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.１７－２.４０（ｍ，２Ｈ）、１.３１－１.８６（ｍ，４Ｈ）、１.２２－１.２６（ｍ，９Ｈ）、０.７７－０.９８（ｍ，９Ｈ）
中間体４３４ｂ：（Ｓ,Ｚ）－２－（Ｎ－（（６－（４－（Ｎ’－ヒドロキシカルバミミドイル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸tert－ブチル・２,２,２－トリフルオロ酢酸
Figure 0007231414000731
 （Ｓ）－２－（Ｎ－（（６－（４－シアノ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸tert－ブチル（０.０５０ｇ、０.０９５ミリモル）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（０.０６６ｇ、０.９５２ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.１６６ｍＬ、０.９５１ミリモル）を添加した。反応容器を密封し、該混合物を８５℃で３時間加熱した。次にその混合物を冷却し、減圧下で蒸発させ、その残渣をＤＭＳＯ（２.５ｍＬ）に溶かし、ギ酸（０.１２５ｍＬ）を添加した。該混合物を分取性ＬＣ（方法Ｆ、ＴＦＡを修飾剤として使用）に付して精製し、表記化合物（ＴＦＡ塩として）（５２ｍｇ、０.０７７ミリモル、収率８１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.４１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９.３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３３Ｈ４３Ｎ４Ｏ４として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５５９.３２７９；測定値：５５９.３２８１
実施例４３４：（Ｓ）－３－メチル－２－（Ｎ－（（６－（４－（５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ペンタンアミド）ブタン酸・２,２,２－トリフルオロ酢酸塩
（Ｓ,Ｚ）－２－（Ｎ－（（６－（４－（Ｎ’－ヒドロキシカルバミミドイル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸tert－ブチル・ＴＦＡ（０.０５０ｇ、０.０７４ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（０.０５７ｇ、０.３７２ミリモル）およびＮ,Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（０.０６０ｇ、０.３７２ミリモル）を加え、該混合物を密封したバイアルにおいて５０℃で２時間攪拌した。次にその混合物を冷却し、蒸発させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をその残渣に加え、該混合物を１時間加熱し、再び蒸発乾固させた。その残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、混合物を分取性ＬＣ（方法Ｆ、ＴＦＡを修飾剤として使用）に付して精製し、表記化合物（ＴＦＡ塩として）（０.０２８ｇ、０.０５３ミリモル、収率７０％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３１分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １３.０８（ｓ，１Ｈ）、１２.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，０.５Ｈ）、８.４０－８.４５（ｍ，０.５Ｈ）、８.００－８.０５（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｄｔ，Ｊ＝７.８、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８－７.９０（ｍ，５Ｈ）、７.４９－７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.４２－７.４９（ｍ，１Ｈ）、４.７６（ｓ，１Ｈ）、４.６２（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，０.５Ｈ）、４.５１（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，０.５Ｈ）、４.３９（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，０.５Ｈ）、４.１４（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，０.５Ｈ）、２.４３－２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.０７－２.３６（ｍ，２Ｈ）、１.５０－１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.３９－１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.２６－１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.１５－１.２４（ｍ，１Ｈ）、０.７１－０.９８（ｍ，９Ｈ）
実施例４３５：（Ｓ）－３－メチル－２－（Ｎ－（（５’－フェノキシ－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）ブタン酸
Figure 0007231414000732
中間体４３５ａ：（Ｓ）－２－（Ｎ－（４－ブロモベンジル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸メチル
Figure 0007231414000733
 表記化合物は、中間体２６８ｂの合成について記載される方法に従って、（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタン酸メチル・塩酸塩より製造され、淡褐色の油として単離された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４.１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.４１－７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.０１－７.１８（ｍ，２Ｈ）、４.４７－４.７４（ｍ，２Ｈ）、４.１１－４.２６（ｍ，１Ｈ）、３.３５－３.４２（ｍ，３Ｈ）、２.４１－２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.０５－２.３６（ｍ，２Ｈ）、１.１３－１.５９（ｍ，５Ｈ）、０.６８－０.９７（ｍ，９Ｈ）
中間体４３５ｂ：（Ｓ）－２－（Ｎ－（（２’－シアノ－５’－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸メチル
Figure 0007231414000734
 表記化合物は、中間体３３０ｂの合成について記載される方法に従って、（Ｓ）－２－（Ｎ－（４－ブロモベンジル）ペンタン－アミド）－３－メチルブタン酸メチル（０.７００ｇ、１.８２ミリモル）と４－フルオロ－２－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（０.９００ｇ、３.６４ミリモル）との反応によって製造され、白色の固体（０.６６５ｇ、１.５７ミリモル、収率８６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.０、８.６、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８－７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.０８－７.２５（ｍ，２Ｈ）、４.９４－５.１３（ｍ，１Ｈ）、４.０７－４.２９（ｍ，１Ｈ）、３.３９－３.４７（ｓ，３Ｈ）、２.５５－２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.２２－２.５２（ｍ，２Ｈ）、１.２３－１.８３（ｍ，５Ｈ）、０.７９－１.０５（ｍ，９Ｈ）
中間体４３５ｃ：（Ｓ）－２－（Ｎ－（（２’－シアノ－５’－フェノキシ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸メチル
Figure 0007231414000735
 表記化合物は、中間体３３０ｃの合成について記載される方法に従って、（Ｓ）－２－（Ｎ－（（２’－シアノ－５’－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸メチルおよびフェノールより製造された。その粗生成物を分取性ＬＣ（方法Ｆ、ＴＦＡを修飾剤として使用）に付して精製し、純粋な生成物を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.４８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９.２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３５Ｎ２Ｏ４として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：４９９.２５９１；測定値：４９９.２６０９
実施例４３５：（Ｓ）－３－メチル－２－（Ｎ－（（５’－フェノキシ－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）ブタン酸
表記化合物は、実施例２６８の合成について記載される方法に従って、（Ｓ）－２－（Ｎ－（（２’－シアノ－５’－フェノキシ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸メチルより製造された。該粗材料を分取性ＬＣ（方法Ｆ、ＴＦＡを修飾剤として使用）に付して精製し、純粋な生成物を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３７分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.６４（ｄｄ，Ｊ＝８.４、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７－７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.０６－７.２９（ｍ，６Ｈ）、６.８６－７.０３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，３Ｈ）、６.９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９０－４.８５（ｍ，３Ｈ）、２.４１－２.４８（ｍ，１Ｈ）、１.９０－２.３０（ｍ，２Ｈ）、１.４６－１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.４１（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.０７－１.６０（ｍ，５Ｈ）、０.６５－１.０５（ｍ，９Ｈ）
次の実施例は、実施例４３５の合成について上記される方法に従って、適切なフェノール、またはヒドロキシピリジンを用いて同様にして製造された。分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて最終の純度を決定し、保持時間が各化合物について報告されており、その際に使用した方法は方法Ａ１、方法Ａ２または方法Ｈと称される。
Figure 0007231414000736
実施例４３８：（Ｓ）－２－（Ｎ－（（３’’,５’’－ジフルオロ－６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸
Figure 0007231414000737
中間体４３８ａ：（Ｓ）－２－（Ｎ－（（５’－クロロ－２’－シアノ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸メチル
Figure 0007231414000738
 表記化合物は、中間体３３０ｂの合成について記載される方法に従って、（Ｓ）－２－（Ｎ－（４－ブロモベンジル）ペンタン－アミド）－３－メチルブタン酸メチル（０.７００ｇ、１.８２ミリモル）と４－クロロ－２－（５,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサボリナン－２－イル）ベンゾニトリル（９０９ｍｇ、３.６４ミリモル）との反応によって製造され、白色の固体（０.３８４ｇ、０.８７１ミリモル、収率４８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.４４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.６５－７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.３６－７.５７（ｍ，４Ｈ）、７.２８－７.３６（ｍ，２Ｈ）、４.９４－５.１３（ｍ，１Ｈ）、４.２９（ｄ，Ｊ＝１５.７Ｈｚ，０.５Ｈ）、４.０７（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，０.５Ｈ）、３.４７（ｓ，２Ｈ）、３.３９（ｓ，１Ｈ）、２.５４－２.７０（ｍ，１Ｈ）、２.２２－２.５２（ｍ，２Ｈ）、１.５９－１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.２１－１.５１（ｍ，３Ｈ）、０.８０－１.０４（ｍ，９Ｈ）
中間体４３８ｂ：（Ｓ）－２－（Ｎ－（（６’－シアノ－３’’,５’’－ジフルオロ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸メチル
Figure 0007231414000739
 表記化合物は、中間体２８８ｃの合成について記載される方法に従って、（Ｓ）－２－（Ｎ－（（５’－クロロ－２’－シアノ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸メチルと（３,５－ジフルオロフェニル）ボロン酸との反応によって製造され、白色の固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.４８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９.２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３３Ｆ２Ｎ２Ｏ３として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５１９.２４５４；測定値：５１９.２４８３
実施例４３８：（Ｓ）－２－（Ｎ－（（３’’,５’’－ジフルオロ－６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸
表記化合物は、実施例２６８の合成について記載される方法に従って、（Ｓ）－２－（Ｎ－（（６’－シアノ－３’’,５’’－ジフルオロ－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸メチルより製造された。得られた粗材料を分取性ＬＣ（方法Ｆ、ＴＦＡを修飾剤として使用）に付して精製し、純粋な生成物を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.９０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０－７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０８－７.３５（ｍ，５Ｈ）、４.０４－４.６３（ｍ，２Ｈ）、２.４０－２.４８（ｍ，１Ｈ）、２.０７－２.２１（ｍ，２Ｈ）、１.１２－１.６３（ｍ，５Ｈ）、０.６９－１.００（ｍ，９Ｈ）
次の実施例は、実施例４３８の合成について上記される方法に従って、対応するボロン酸、またはボロン酸エステルより同様にして製造された。分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて最終の純度を決定し、保持時間が各化合物について報告されており、その際に使用した方法は方法Ａ１、方法Ａ２または方法Ｈと称される。
Figure 0007231414000740
Figure 0007231414000741
実施例４４３：（Ｓ）－３－メチル－２－（Ｎ－（（５’－（ピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）ブタン酸
Figure 0007231414000742
中間体４４３ａ：（Ｓ）－２－（Ｎ－（（２’－シアノ－５’－（５,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサボリナン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸メチル
Figure 0007231414000743
 表記化合物は、中間体２９３ａの合成について記載される方法に従って、（Ｓ）－２－（Ｎ－（（５’－クロロ－２’－シアノ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸メチル（中間体４３８ａ）と５,５,５’,５’－テトラメチル－２,２’－ビ（１,３,２－ジオキサボリナン）との反応によって製造された。その精製されていない生成物をそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３３分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝イオンは観察されなかった；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.８７－７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.７８－７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.６７－７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４－７.３３（ｍ，２Ｈ）、４.９１－５.１２（ｍ，１Ｈ）、４.２６（ｄ，Ｊ＝１５.３Ｈｚ，０.５Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝１５.３Ｈｚ，０.５Ｈ） ３.７６－３.８２（ｍ，３Ｈ）、３.５７－３.６３（ｓ，４Ｈ）、２.６１（ｄｄ，Ｊ＝１４.７、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３－２.５１（ｍ，２Ｈ）、１.６２－１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.３８－１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.２１－１.３７（ｍ，２Ｈ）、０.８３－１.０２（ｍ，１５Ｈ）
中間体４４３ｂ：（Ｓ）－２－（Ｎ－（（２’－シアノ－５’－（ピリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸メチル
Figure 0007231414000744
 表記化合物は、中間体２９３ｂの合成について記載される方法に従って、（Ｓ）－２－（Ｎ－（（２’－シアノ－５’－（５,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサボリナン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸メチル（中間体４４３ａ）と２－ブロモピリジンとの反応によって製造された。得られた粗材料を分取性ＬＣ（方法Ｆ、ギ酸を修飾剤として使用）に付して精製し、純粋な生成物を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４.３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ３Ｏ３として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：４８４.２５９５；測定値：４８４.２６３５
実施例４４３：（Ｓ）－３－メチル－２－（Ｎ－（（５’－（ピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）ブタン酸
表記化合物は、実施例２６８の合成について記載される方法に従って、（Ｓ）－２－（Ｎ－（（２’－シアノ－５’－（ピリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸メチル（中間体４４３ｂ）の反応によって製造された。得られた粗材料を分取性ＬＣ（方法Ｆ、ＴＦＡを修飾剤として使用）に付して精製し、生成物（ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３０分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２.９６（ｓ，１Ｈ）、１２.５９（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８－８.２８（ｍ，２Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１－７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.７３－７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.４１－７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８－７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.０２－７.０８（ｍ，１Ｈ）、４.６３（ｓ，１Ｈ）、４.４４－４.４９（ｍ，１Ｈ）、２.４６（ｍ，１Ｈ）、２.０５－２.２８（ｍ，２Ｈ）、１.１０－１.５４（ｍ，５Ｈ）、０.６５－０.９５（ｍ，９Ｈ）
次の実施例は、実施例４４３の合成について上記される方法に従って、対応する２－ブロモまたは２－クロロピリジンより同様にして製造された。分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて最終の純度を決定し、保持時間が各化合物について報告されており、その際に使用した方法は方法Ａ１、方法Ａ２または方法Ｈと称される。
Figure 0007231414000745
次の実施例は、実施例２９７の合成について上記される方法に従って、（Ｓ）－２－（Ｎ－（（５’－クロロ－２’－シアノ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸メチル（中間体４３８ａ）と、適切なアミンとから同様にして製造された。分析性ＬＣ－ＭＳ注入操作を用いて最終の純度を決定し、保持時間が各化合物について報告されており、その際に使用した方法は方法Ａ１、方法Ａ２または方法Ｈと称される。
Figure 0007231414000746
Figure 0007231414000747
実施例４５１：３－（（６－（４－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－ブチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000748
中間体４５１ａ：３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－２－ブチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000749
 ２－ブチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン・ＨＣｌ（０.２１８ｇ、０.９１８ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、３０－３５℃で新たに粉砕したＮａＯＨ（０.０８４ｇ、２.１１２ミリモル）を添加した。得られた混合物をＮ２下にて同じ温度で３０分間攪拌した。次に２－ブロモ－５－（ブロモメチル）ピリジン（０.２４０ｇ、０.９１８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を滴下して加え、該反応混合物をその同じ温度で１６時間攪拌した。ついで該混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）を滴下して加えた。冷却浴を取り外し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、その後で得られたスラリーを濾過し、そのフィルター－ケーキをＨ２Ｏで洗浄した。この湿ったフィルター－ケーキをＤＣＭ－Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液で分配し、有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発させ、ほとんど無色のガム体を得た。この材料をヘキサンでトリチュレートし、結晶固体を得、それを濾過し、もう少しの多めのヘキサンで洗浄した。真空下で乾燥させた後、この操作から純粋な生成物（１９１ｍｇ、５７％）をオフホワイトの固体として得た。濾液を蒸発させ、その残渣を最少量のヘキサンで再びトリチュレートさせた。上澄をデカントし、その残渣を真空下で乾燥させ、さらに４５ｍｇ（１３％）の純粋な生成物を白色の結晶固体として得た。これらの固体を合わせ、純粋な３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－２－ブチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン（０.２３６ｇ、収率７０.６％）を得、それをそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２６５分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.２５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝２.７、８.２Ｈｚ，１Ｈ）,４.６８（ｓ，２Ｈ）、２.３４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.８１（ｍ，６Ｈ）、１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.４６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.２６（ｍ，２Ｈ）、０.８０（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体４５１ｂ：３－（５－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル
Figure 0007231414000750
 表記化合物は、中間体３３０ｂの合成について記載される方法に従って、３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－２－ブチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン（中間体４５１ａ、０.０４４ｇ、０.１２１ミリモル）と３－（５,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサボリナン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル（中間体２６８ｃ、０.０４２ｇ、０.１４５ミリモル）との反応によって製造され、白色の固体（０.０６２ｇ、１１１％）を得た。この材料は残りのＰｈ３ＰＯで汚染されていたが、十分に純度が高く、次の工程にそのまま使用された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３４分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.６３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１－７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.８１－７.８９（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０－７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.４４－７.５０（ｍ，１Ｈ）、４.３１（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.４２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.７７－１.９６（ｍ，６Ｈ）、１.６１－１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.５２（ｄｔ，Ｊ＝１５.１、７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.１９－１.３６（ｍ，２Ｈ）、０.８２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４５１：３－（（６－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－ブチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
表記化合物は、中間体２８３ａの合成について記載される方法に従って、３－（５－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル（中間体４５１ｂ、０.０５５ｇ、０.１１９ミリモル）の反応によって製造され、白色の固体（０.０４７ｇ、７８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６.１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.３８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７－７.８７（ｍ，３Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９－７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.３９－７.４９（ｍ，１Ｈ）、４.８９（ｓ，２Ｈ）、２.６６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.７７－２.０４（ｍ，８Ｈ）、１.４３－１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.２３－１.４０（ｍ，２Ｈ）、０.７９－０.９２（ｍ，３Ｈ）
実施例４５２：３－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－２－ブチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000751
中間体４５２ａ：３－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－２－ブチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000752
 表記化合物は、中間体４５１ａの合成について記載される方法に従って、２－ブチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン・ＨＣｌ（０.２５０ｇ、１.０８３ミリモル）と５－ブロモ－２－（クロロメチル）ピリジン・ＨＣｌ（０.２６３ｇ、１.０８３ミリモル）との反応によって製造され、白色の固体（０.３００ｇ、７６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２３分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４.０；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.６３（ｄｄ，Ｊ＝２.３、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、２.２５－２.４１（ｍ，２Ｈ）、１.７１－１.９４（ｍ，６Ｈ）、１.５６－１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.４３－１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｄｑ，Ｊ＝１５.０、７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.８１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
中間体４５２ｂ：３－（６－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル
Figure 0007231414000753
 表記化合物は、中間体３３０ｂの合成について記載される方法に従って、３－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－２－ブチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン（中間体４５２ａ、０.１００ｇ、０.２７５ミリモル）と３－（５,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサボリナン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル（中間体２６８ｃ、０.０９６ｇ、０.３２９ミリモル）との反応によって製造され、白色の固体（０.１２１ｇ、９５％）を得、それをそのまま次の工程にて用いた。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３９分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３.１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.８３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０－７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.３９－７.５７（ｍ，４Ｈ）、４.８８（ｓ，２Ｈ）、２.４２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.７６－１.９６（ｍ，６Ｈ）、１.６１－１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.５４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１９－１.３７（ｍ，２Ｈ）、０.８３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４５２：３－（（５－（４－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－ブチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
表記化合物は、中間体２８３ａの合成について記載される方法に従って、３－（６－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル（中間体４５２ｂ、０.０５５、０.１１９ミリモル）の反応によって製造され、白色の固体（０.０５５ｇ、９１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３３分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.３９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３－７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.８１－７.９０（ｍ，４Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.０、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８－７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.４１－７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.０３（ｓ，２Ｈ）、２.７０（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.７５－２.０５（ｍ，８Ｈ）、１.５８（ｄｔ，Ｊ＝１５.２、７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.３２（ｄｑ，Ｊ＝１４.９、７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.８５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４５３：３－（３－（６－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 0007231414000754
中間体４５３ａ：（Ｚ）－３－（６－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ’－ヒドロキシ－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボキシイミダミド
Figure 0007231414000755
 表記化合物は、中間体２８０ａの合成について記載される方法に従って、３－（６－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル（中間体４５２ｂ、０.０６０ｇ、０.１３０ミリモル）のヒドロキシルアミン・塩酸塩との反応によって製造され、白色の固体（０.０１１ｇ、１７.１％）を得、それをそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６.２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ５Ｏ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：４９６.２７０２；測定値：４９６.２７２０
実施例４５３：３－（３－（６－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
表記化合物は、実施例２８０の合成について記載される方法に従って、（Ｚ）－３－（６－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ’－ヒドロキシ－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボキシイミダミド（中間体４５３ａ、０.０１１ｇ、０.０２２ミリモル）の反応によって製造され、白色の固体（０.００６ｇ、５１.８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３６分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１－７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.８６－７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.８０－７.８６（ｍ，４Ｈ）、７.４２－７.５７（ｍ，４Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、２.６１－２.７８（ｍ，２Ｈ）、１.７６－２.０３（ｍ，８Ｈ）、１.５８（ｄｔ，Ｊ＝１５.３、７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.３２（ｄｑ，Ｊ＝１５.０、７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.８５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４５４：２－ブチル－３－（（５’－フェノキシ－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000756
中間体４５４ａ：２－ブチル－３－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000757
 水素化ナトリウム（油中６０％、０.１５０ｇ、３.７５ミリモル）のＤＭＦ（７.５ｍＬ）中懸濁液に、２－ブチル－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン・ＨＣｌ（０.３５７ｇ、１.５００ミリモル）を一度にそろって添加し、該混合物をＮ２下の室温で３０分間攪拌した。この混合物に、２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン（０.５３５ｇ、１.８００ミリモル）のＤＭＦ（２.５ｍＬ）中溶液を滴下して加え、攪拌を室温で１時間続けた。ついで揮発物を減圧下で除去し、乳白色のガム体を得、それを最少量のＤＣＭに溶かし、シリカゲルプレカラムに適用した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ／０－１００％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）に付し、２－ブチル－３－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン（０.４７７ｇ、収率７７％）を無色透明なガム体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.６３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.６８（ｓ，２Ｈ）、２.２６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.８２（ｍ，６Ｈ）、１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.２６（ｓ，１２Ｈ）、１.２２（ｍ，２Ｈ）、０.７６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体４５４ｂ：４’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－フェノキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000758
 ２－ブチル－３－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン（０.０６０ｇ、０.１４６ミリモル）、２－ブロモ－４－フェノキシベンゾニトリル（中間体２０４ａ、０.０５０ｇ、０.１８３ミリモル）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.１８３ｍＬ、０.３８３ミリモル）のトルエン－エタノール（９：１、５ｍＬ）中混合物を、密封可能なバイアルにてＮ２の流れで５分間パージした。この混合物に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０１７ｇ、０.０１５ミリモル）を加え、該バイアルを密封し、該混合物を９５℃（ブロック温度）で１６時間時間加熱した。その混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発させて透明なガム体を得た。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ／０－１００％ＥｔＯＡｃ－ＤＣＭ）に付して精製し、４’－（（２－エチル－５,７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－フェノキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０３９ｇ、収率５５.８％）を無色のガム体として得た。このガム体をＡＣＮ－Ｈ２Ｏから凍結乾燥させて白色の固体を得、それをそのまま次の工程にて使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.４８２分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.９２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８－７.２４（ｍ，３Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝２.７、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７４（ｓ，２Ｈ）、２.３２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.８３（ｍ，６Ｈ）、１.６６（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.２３（ｍ，２Ｈ）、０.７５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４５４：２－ブチル－３－（（５’－フェノキシ－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
４’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－フェノキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０１５ｇ、０.０３１ミリモル）、ＴＭＳ－Ｎ３（０.０４４ｍＬ、０.３１４ミリモル）および酸化ジブチルスズ（０.０１６ｇ、０.０６３ミリモル）の４ｍＬのバイアル中の混合物に、トルエン（２ｍＬ）を添加した。該バイアルを軽くＮ２でパージし、次にそれを密封し、該混合物を１２０℃（ブロック温度）で１６時間加熱した。その混合物を冷却し、蒸発させ、残りのガム体をＤＭＦに溶かし（１０滴のＡｃＯＨで酸性にし）、０.４５μｍのシリンジフィルターを用いて濾過した。濾液を分取性ＬＣ精製（方法Ｄ）に供し、生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させてガム体を得た。この材料をＡＣＮ－Ｈ２Ｏより凍結乾燥させ、２－ブチル－３－（（５’－フェノキシ－２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン（０.００９ｇ、収率５５.０％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３８８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１.１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３３Ｎ６Ｏ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：５２１．２６６５；測定値：５２１.２６７２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.６５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.２１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２（ｄｄ，Ｊ＝２.３、８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，５Ｈ）、４.６４（ｓ，２Ｈ）、２.２５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.８１（ｍ，６Ｈ）、１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.２２（ｍ，２Ｈ）、０.７５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４５５：２－ブチル－３－（（５’－（（４－メチルピリジン－２－イル）オキシ）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
Figure 0007231414000759
中間体４５５ａ：４’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000760
 １５ｍＬのバイアルにて、Ａｒの流れを、２－ブチル－３－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン（中間体４５４ａ、０.２５９ｇ、０.６３ミリモル）、２－ブロモ－４－ヒドロキシベンゾニトリル（０.１５ｇ、０.７６ミリモル）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.９５ｍＬ、１.９ミリモル）の、トルエン（３ｍＬ）およびエタノール（０.３ｍＬ）の混合液中混合物に、５分間通した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.０３６ｇ、０.０３２ミリモル）を添加し、Ａｒを該混合物に通してさらに５分間再び通気した。次に該バイアルを密封し、混合物を９５℃で１２時間加熱した。該混合物を室温に冷却させ、飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で再び抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（無水ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、１２ｇＲｅｄｉＳｅｐカラムを用いてＩＳＣＯ装置に付し、０－１００％ＥｔＯＡｃ－ＤＣＭで溶出して精製し、表記化合物（０.０７０ｇ、収率２７.７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２５分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２.２
中間体４５５ｂ：４’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－（（４－メチルピリジン－２－イル）オキシ）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000761
 ２ｍＬの円錐形バイアルにおいて、Ａｒの流れを、４’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０３８ｇ、０.０９５ミリモル）、２－クロロ－４－メチルピリジン（０.０２５ｍＬ、０.２８ミリモル）および炭酸セシウム（０.０９３ｇ、０.２８ミリモル）のトルエン（０.２４ｍＬ）中懸濁液に、通気した。５分後、パラダサイクル触媒前駆体のＪ００９ ＰｒｅＣａｔ（０.００１５ｇ、１.６マイクロモル）を添加し、Ａｒを該混合物にさらに５分間通気した。ついで該バイアルを密封し、１００℃で２４時間加熱した。次に該混合物を室温に冷却させ、飽和水性塩化アンモニウム（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（無水ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、２４ｇ－ＲｅｄｉＳｅｐカラムを用い、ＩＳＣＯ装置に付して０－１００％ＥｔＯＡｃ－ＤＣＭで溶出して精製し、４’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－（（４－メチルピリジン－２－イル）オキシ）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０２６ｇ、収率５５.８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.３３分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３.２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３３Ｎ４Ｏ２として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：４９３.２５９８；測定値：４９３.２５８０
実施例４５５：２－ブチル－３－（（５’－（（４－メチルピリジン－２－イル）オキシ）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン
２ｍＬの円錐形バイアルにおいて、４’－（（２－ブチル－４－オキソ－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－３－イル）メチル）－５－（（４－メチルピリジン－２－イル）オキシ）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０２６ｇ、０.０５３ミリモル）、酸化ジブチルスズ（０.０１４ｇ、０.０５８ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（０.０５６ｍＬ、０.４２ミリモル）／トルエン（０.３ｍＬ）を添加し、その密封したバイアルを１００℃で１２時間加熱した。次に該混合物を室温に冷却させ、揮発物を減圧下にて除去した。その残渣をＤＭＳＯに溶かし、該混合物を濾過し（０.４６μｍシリンジフィルター）、濾液を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ）に付して精製し、２－ブチル－３－（（５’－（（４－メチルピリジン－２－イル）オキシ）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１,３－ジアザスピロ［４.４］ノン－１－エン－４－オン（０.０１４ｇ、５０.２％）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：１.２８分間；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.０５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｍ，４Ｈ）、７.０１（ｍ，２Ｈ）、４.６６（ｓ，２Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.８４（ｍ，６Ｈ）、１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.２４（ｍ，２Ｈ）、０.７８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４５６：５－（４’’－（（３,５－ジメチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－イル）－２Ｈ－テトラゾール
Figure 0007231414000762
中間体４５６ａ：１－（４－ブロモベンジル）－３,５－ジメチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール
Figure 0007231414000763
 Ｎ２下、０℃での５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０.１８４ｇ、４.６０ミリモル）を、３,５－ジメチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール（０.３１１ｇ、３.２０ミリモル）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に添加し、その混合物を２０分間攪拌した。次に臭化４－ブロモベンジル（０.９６０ｇ、３.８４ミリモル）を該混合物に加え、攪拌を室温で２.５時間続けた。次に該反応混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ、該生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ（ｘ３）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して乾固させた。その残渣を４０ｇカラム（０－２０％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を用い、ＩＳＣＯに付して精製し、表記化合物（０.３８２ｇ、１.４４ミリモル、収率４５％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.５３８分間；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ３として、［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：２６６.０、測定値：２６６.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.４３－７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.００－７.０８（ｍ，Ｊ＝８.２２Ｈｚ，２Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）
中間体４５６ｂ：４’’－（（３,５－ジメチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル
Figure 0007231414000764
 ５ｍＬの密封式のバイアルにおいて、１－（４－ブロモベンジル）－３,５－ジメチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール（０.０５９ｇ、０.２２ミリモル）および３－（５,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサボリナン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル（中間体２６８ｃ、０.０７８ｇ、０.２７ミリモル）のエタノール（０.２ｍＬ）およびトルエン（１.８ｍＬ）中の溶液をＮ２の流れで１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０２６ｇ、０.０２２ミリモル）および２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０.３３ｍＬ、０.６６ミリモル）を添加し、該バイアルを密封し、該混合物を１００℃で１.７５時間攪拌した。室温で１６時間貯蔵した後、その混合物をＥｔＯＡｃにて希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。次に濾液を濃縮して乾固させ、その残渣を１２ｇカラム（０－５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を用いてＩＳＣＯに付して精製し、表記化合物（０.０９６ｇ、０.１８ミリモル、純度７０％、収率８３％）（トリフェニルホスフィンオキシドで汚染）を白色の固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.９８５分間；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ４として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：３６５.２、測定値：３６５.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.８４（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５－７.７１（ｍ，３Ｈ）、７.５９－７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.４５－７.５１（ｍ，３Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.２２Ｈｚ，２Ｈ）、５.３０（ｓ，２Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）
実施例４５６：５－（４’’－（（３,５－ジメチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－イル）－２Ｈ－テトラゾール
Ｎ２下のバイアルにおいて、４’’－（（３,５－ジメチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル（０.０４０ｇ、０.０７７ミリモル）、酸化ジブチルスズ（０.０３４ｇ、０.１４ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（０.１８０ｍＬ、１.３６ミリモル）のトルエン（３ｍＬ）中混合物を１２０℃で１６.５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨに注ぎ、得られた混合物を濃縮して乾固させた。該粗残渣をＤＭＦに溶かし、逆相分取性ＬＣ（方法Ｄ）に付して２回精製し、該生成物をＡＣＮ－Ｈ２Ｏから凍結乾燥させ、表記化合物（０.０１９ｍｇ、０.０４６ミリモル、収率６０％）を白色の固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.８３８分間；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ７として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：４０８.２、測定値：４０８.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８.１０（ｄ，Ｊ＝８.２２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝１.７６、８.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３－７.７２（ｍ，３Ｈ）、７.４７－７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.３９－７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.１６－７.２３（ｍ，２Ｈ）、６.９６－７.０５（ｍ，２Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）
実施例４５７：５－（４’－（（３,５－ジメチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール
Figure 0007231414000765
中間体４５７ａ：４’－（（３,５－ジメチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000766
 ５ｍＬの密封式バイアルにおいて、１－（４－ブロモベンジル）－３,５－ジメチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール（０.１６５ｇ、０.６２０ミリモル）および４－フルオロ－２－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（０.２２９ｇ、０.９２７ミリモル）のエタノール（０.６ｍＬ）およびトルエン（５.４ｍＬ）の混合液中溶液をＮ２の流れで２０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０７２ｇ、０.０６２ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（０.９３ｍＬ、１.８６０ミリモル）を加え、該バイアルを密封し、混合物を１００℃で３.５時間攪拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、得られた混合物をセライト（登録商標）を通して濾過した。次に濾液を濃縮して乾固させ、その残渣を４０ｇカラム（０－５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を用いてＩＳＣＯに付して２回精製した。得られた材料をＤＭＦに溶かし、逆相分取性ＬＣ（方法Ｄ）に付して再び精製し、得られた生成物をＡＣＮ－Ｈ２Ｏから凍結乾燥させ、表記化合物（０.０９４ｇ、０.３１ミリモル、収率５０％）を白色の固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.６１７分間；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ４として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：３０７.１、測定値：３０７.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.７８（ｄｄ，Ｊ＝５.６７、８.４１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２－７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.２８－７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.１３－７.２２（ｍ，２Ｈ）、５.２９（ｓ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）
中間体４５７ｂ：４’－（（３,５－ジメチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000767
 Ｎ２下のバイアルにおいて、４’－（（３,５－ジメチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０３８ｇ、０.１２ミリモル）、４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（０.０２０ｍＬ、０.２４ミリモル）および炭酸カリウム（０.０４０ｇ、０.２９ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を１００℃で１８時間加熱した。さらなる４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（０.０２０ｍＬ、０.２４ミリモル）を添加し、該混合物を１００℃でさらに３日間加熱した。混合物を冷却し、ギ酸（０.０５０ｍＬ）で酸性にし、その溶液を逆相分取性ＬＣ（方法Ｄ）に付して精製した。得られた生成物をＡＣＮ－Ｈ２Ｏから凍結乾燥させ、表記化合物（０.０３８ｇ、０.１０ミリモル、収率８４％）を白色の固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.８２８分間；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ６として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：３６９.２、測定値：３６９.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.７７－７.８４（ｍ，３Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝２.２０、８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８－７.６３（ｍ，３Ｈ）、７.２８－７.３３（ｍ，２Ｈ）、５.３０（ｓ，２Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）
実施例４５７：５－（４’－（（３,５－ジメチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール
Ｎ２下のバイアルにおいて、４’－（（３,５－ジメチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０３６ｇ、０.０９８ミリモル）、酸化ジブチルスズ（０.０３１ｇ、０.１３ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（０.１３ｍＬ、０.９８ミリモル）のトルエン（３ｍＬ）中混合物を１２０℃で１７時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨに注ぎ、得られた混合物を濃縮して乾固させた。その粗材料をＤＭＦに溶かし、逆相分取性ＬＣ（方法Ｄ）に２回付して精製し、得られた生成物をＡＣＮ－Ｈ２Ｏから凍結乾燥させ、表記化合物（０.０２７ｇ、０.０６６ミリモル、収率６７％）を白色の固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.６３２分間；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ９として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：４１２.２、測定値：４１２.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.４９（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.１６（ｓ，４Ｈ）、５.２７（ｓ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）
実施例４５８：２－（４’－（（３,５－ジメチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－４－メチルピリジン
Figure 0007231414000768
中間体４５８ａ：５－ブロモ－４’－（（３,５－ジメチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000769
 Ｎ２下、０℃での２５ｍＬの丸底フラスコにおいて、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０.０５９ｇ、１.４８ミリモル）を３,５－ジメチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール（０.１１２ｇ、１.１５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に添加し、該混合物を３０分間攪拌した。この混合物に、次に５－ブロモ－４’－（ブロモメチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（Ｉ－００２、０.４０７ｇ、１.１６ミリモル）を添加し、該混合物を室温で３.５時間攪拌した。次に得られた混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ（ｘ３）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。その残渣を４０ｇカラム（０－５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を用いてＩＳＣＯに付して精製し、表記化合物（０.２４８ｍｇ、０.６７５ミリモル、収率５９％）を無色のガム体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.７９５分間；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＮ４として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：３６７.１、測定値：３６７.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.６６（ｄｄ，Ｊ＝０.７８、１.５７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１－７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.５１－７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.２８－７.３１（ｍ，２Ｈ）、５.２９（ｓ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）
中間体４５８ｂ：５－（５,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサボリナン－２－イル）－４’－（（３,５－ジメチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000770
 ５ｍＬの密封可能なバイアルにおいて、５－ブロモ－４’－（（３,５－ジメチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０７９ｇ、０.２２ミリモル）および５,５,５’,５’－テトラメチル－２,２’－ビ（１,３,２－ジオキサボリナン）（０.１２２ｇ、０.５４０ミリモル）の１,４－ジオキサン（３ｍＬ）中混合物をＮ２の流れで１０分間パージに付した。この混合物に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０.０３０ｇ、０.０３８ミリモル）を、つづいてＫＯＡｃ（０.０６６ｇ、０.６７ミリモル）を添加し、その混合物を８５℃で２.７５時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ、該生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して乾固させた。その残渣を２５ｇカラム（０－５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を用いてＩＳＣＯに付して精製し、表記化合物（０.１０６ｇ、０.１６９ミリモル、６４％純度、収率７９％）を白色の固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.５３４分間；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１８Ｈ１８ＢＮ４Ｏ２として ［Ｍ－Ｃ５Ｈ１０Ｏ２＋２ＯＨ］＋ ｍ／ｚ 計算値：３３３.２、測定値：３３３.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４－７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.２８（ｓ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，４Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｓ，６Ｈ）
中間体４５８ｃ：４’－（（３,５－ジメチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－（４－メチルピリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000771
 ５ｍＬの密封可能なバイアルにおいて、５－（５,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサボリナン－２－イル）－４’－（（３,５－ジメチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０６８ｇ、０.１７ミリモル）および２－ブロモ－４－メチルピリジン（０.０６０ｍＬ、０.５４ミリモル）のＤＭＥ（２ｍＬ）中混合物をＮ２の流れで１０分間パージに付した。この混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０２４ｇ、０.０２１ミリモル）および２Ｍ水性 Ｎａ２ＣＯ３（０.３５ｍＬ、０.７０ミリモル）を添加し、混合物を８５℃で１７時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して乾固させ、その残渣を２５ｇカラム（０－１０％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を用いてＩＳＣＯに付して精製し、表記化合物（０.０６４ｇ、０.１７ミリモル、収率１００％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.５７９分間；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ５として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：３８０.２、測定値：３８０.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.５７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５－８.３２（ｍ，２Ｈ）、８.０３－８.０９（ｍ，２Ｈ）、７.６４－７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.３５－７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.３７（ｓ，２Ｈ）、３.１５（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｓ，３Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）
実施例４５８：２－（４’－（（３,５－ジメチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－４－メチルピリジン
Ｎ２下のバイアルにおいて、４’－（（３,５－ジメチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－（４－メチルピリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０６４ｇ、０.１７ミリモル）、酸化ジブチルスズ（０.０５２ｇ、０.２１ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（０.２３ｍＬ、１.７３ミリモル）のトルエン（３.５ｍＬ）中混合物を１２０℃で１７時間攪拌した。反応混合物冷却し、ＭｅＯＨに注ぎ、得られた混合物を濃縮して乾固させた。その粗材料を逆相分取性ＬＣ（方法Ｄ）に２回付して精製し、得られた生成物をＡＣＮ－Ｈ２Ｏから凍結乾燥させ、表記化合物（０.０３５ｇ、０.０８２ミリモル、収率４９％）を白色の固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.２８１分間；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ８として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：４２３.２、測定値：４２３.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.５５（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１－７.２１（ｍ，４Ｈ）、５.２７（ｓ，２Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）
実施例４５９：５－（５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４’－（（３－メチル－４Ｈ－１,２,４－トリアゾール－４－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール
Figure 0007231414000772
中間体４５９ａ：４－（４－ブロモベンジル）－３－メチル－４Ｈ－１,２,４－トリアゾール
Figure 0007231414000773
 冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、トリエチルオルトギ酸（０.５ｍＬ、３.０１ミリモル）、アセトヒドラジド（０.２１９ｇ、２.９６ミリモル）およびＤＢＵ（０.３３ｍＬ、２.１９ミリモル）のキシレン（１０ｍＬ）中混合物をＮ２下で１.５時間にわたって加熱還流した。反応混合物を室温に冷却させ、次に（４－ブロモフェニル）メタナミン・塩酸塩（０.４４５ｇ、２.００ミリモル）を添加した。次に反応混合物を１９時間にわたって再び加熱還流させた。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して乾固させた。その残渣を４０ｇカラム（０－５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を用いてＩＳＣＯに付して精製し、表記化合物（０.２０ｇ、０.７９ミリモル、収率４０％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.３４２分間；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ３として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：２５２.０、測定値：２５２.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.５０－７.５５（ｍ，２Ｈ）、６.９５－７.０１（ｍ，Ｊ＝８.６１Ｈｚ，２Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）
中間体４５９ｂ：５－フルオロ－４’－（（３－メチル－４Ｈ－１,２,４－トリアゾール－４－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000774
 ５ｍＬの密封式バイアルにおいて、４－（４－ブロモベンジル）－３－メチル－４Ｈ－１,２,４－トリアゾール（０.１４８ｇ、０.５９ミリモル）および４－フルオロ－２－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（０.２１５ｇ、０.８７ミリモル）のエタノール（０.６ｍＬ）およびトルエン（５.４ｍＬ）の混合物中溶液を、Ｎ２の流れで２０分間パージした。この混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０６６ｇ、０.０５７ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（０.８８ｍＬ、１.７６０ミリモル）を添加し、該混合物を１００℃で３.５時間攪拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ついでセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮乾固させ、その残渣を４０ｇカラム（０－１０％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を用いてＩＳＣＯに付して精製し、表記化合物（０.１３８ｇ、０.４７ミリモル、収率８０％）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.４７６分間；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ４として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：２９３.１、測定値：２９３.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝５.４８、８.２２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.２２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１６－７.２６（ｍ，４Ｈ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）
中間体４５９ｃ：５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４’－（（３－メチル－４Ｈ－１,２,４－トリアゾール－４－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000775
 Ｎ２下のバイアルにおいて、５－フルオロ－４’－（（３－メチル－４Ｈ－１,２,４－トリアゾール－４－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０４３ｇ、０.１５ミリモル）、４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（０.０２０ｍＬ、０.２４ミリモル）および炭酸カリウム（０.０４７ｇ、０.３４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を１００℃で１８時間加熱した。さらなる４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（０.０２０ｍＬ、０.２４ミリモル）を加え、加熱をその同じ温度で３日間続けた。反応混合物を冷却し、ギ酸（０.０５０ｍＬ）を用いて酸性にし、この混合物を逆相分取性ＬＣ（方法Ｄ）に付して精製した。得られた生成物をＡＣＮ－Ｈ２Ｏから凍結乾燥させ、表記化合物（０.０４３ｇ、０.１２ミリモル、収率８２％）を白色の固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.６９８分間；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ６として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：３５５.２、測定値：３５５.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.７９－７.８７（ｍ，３Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝１.９０、８.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１－７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.２２－７.２６（ｍ，２Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）
実施例４５９：５－（５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４’－（（３－メチル－４Ｈ－１,２,４－トリアゾール－４－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール
Ｎ２下のバイアルにおいて、５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４’－（（３－メチル－４Ｈ－１,２,４－トリアゾール－４－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０.０４３ｇ、０.１２ミリモル）、酸化ジブチルスズ（０.０３８ｇ、０.１５ミリモル）およびＴＭＳ－Ｎ３（０.１６０ｍＬ、１.２１ミリモル）のトルエン（３.５ｍＬ）中混合物を１２０℃で１７時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨに注ぎ、この混合物を濃縮して乾固させた。粗材料を逆相分取性ＬＣ（方法Ｄ）に付して２回精製し、得られた生成物をＡＣＮ－Ｈ２Ｏから凍結乾燥させ、表記化合物（０.０２２ｇ、０.０５６ミリモル、収率４７％）を白色の固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.５１３分間；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ９として ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値：３９８.２、測定値：３９８.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.１８（ｓ，４Ｈ）、５.２３（ｓ，２Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）
実施例４６０：３－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２,６－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
Figure 0007231414000776
中間体４６０ａ：５－ブロモ－４’－（（２,４－ジメチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000777
 ２,６－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（０.２５０ｇ、２.０１４ミリモル）をＤＭＦ（３.６６ｍｌ）に溶かした。ＮａＨ（０.３６６ｇ、９.１５ミリモル）を加え、１５分間攪拌させた。中間体Ｉ－００２（０.６４３ｇ、１.８３１ミリモル）を添加した。反応物を３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで、ついでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮させた。該材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、２５分間でヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体４６０ａ（０.１８０ｇ、０.４５６ミリモル、収率２５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８４.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６２－７.６１（ｍ，３Ｈ）、７.４０（ｓ，２Ｈ）、７.０３（ｓ，２Ｈ）、６.４６（ｓ，１Ｈ）、５.４８（ｓ，２Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）；化合物は残りの出発材料を含有する。
中間体４６０ｂ：４’－（（２,４－ジメチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）－５－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000778
 中間体４６０ａ（０.４００ｇ、１.０１５ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボラン（０.５１５ｇ、２.０２９ミリモル）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（０.０４８ｇ、０.１０１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.０９３ｇ、０.１０１ミリモル）、およびＫＯＡｃ（０.４９８ｇ、５.０７ミリモル）をジオキサン（１０.１５ｍｌ）に溶かした。反応物を１０５℃で１時間加熱した。反応物を外界温度にまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮させた。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲルカラム、１９分間でＤＣＭ中０～１００％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製し、中間体４６０ｂ（０.２３５ｇ、０.５３５ミリモル、５３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.６５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ－ＭＳにてボロン酸の質量を確認すること；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８５（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１－７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５５－７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４３－７.３８（ｍ，２Ｈ）、６.４６（ｓ，１Ｈ）、５.４８－５.４５（ｍ，２Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、１.３５（ｓ，１２Ｈ）
中間体４６０ｃ：４’’－（（２,４－ジメチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４’－カルボニトリル
Figure 0007231414000779
 中間体４６０ｂ（３５ｍｇ、０.０７９ミリモル）、ブロモベンゼン（３７.４ｍｇ、０.２３８ミリモル）、および第２世代ＸＰｈｏｓ触媒先駆体（６.２４ｍｇ、７.９３マイクロモル）を、トルエン（０.１２６９ｍｌ）、ＥｔＯＨ（３１７μｌ）、およびリン酸三カリウム（７９μｌ、０.１５９ミリモル）に溶かした。反応物を１００℃で３時間加熱した。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮させた。粗材料は、その後の反応のために、さらに精製することなく、そのまま使用されるであろう。中間体４６０ｃ（０.０３０ｇ、０.０７７ミリモル、９７％）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.９３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４６０：３－（（６’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’：３’,１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）－２,６－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
中間体４６０ｃ（０.０３０ｇ、０.０７７ミリモル）を含有するバイアルに、酸化ジブチルスズ（５０.９ｍｇ、０.２０４ミリモル）およびトルエン（３ｍＬ）を、つづいてアジドトリメチルシラン（０.０６８ｍＬ、０.５１１ミリモル）を添加した。反応混合物を密封し、ブラストシールドの陰で１００℃で一夜加熱した。ＭｅＯＨを、つづいてＥｔＯＡｃを該反応物に添加した。ＣＡＮ（１０％水溶液）（５６０ｍｇ、１.０２２ミリモル）をガス発生が止むまで添加した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その残渣をＤＭＦに溶かし、その粗材料を次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ－ＭＳに付して精製し、実施例４６０（１.６ｍｇ、０.００３６ミリモル、収率３.６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.８２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３５.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.８０－７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｂｒｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７－７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.４１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.６４（ｓ，１Ｈ）、５.４０（ｓ，２Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ） 交換可能な１個のプロトンも観察されなかった
実施例４６１：２,６－ジメチル－３－（（５’－（４－メチルピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
Figure 0007231414000780
中間体４６１ａ：４’－（（２,４－ジメチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）－５－（４－メチルピリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000781
 中間体４６０ｂ（０.０３５ｇ、０.０７９ミリモル）および２－ブロモ－４－メチルピリジン（０.０４１ｇ、０.２３８ミリモル）を用い、中間体４６０ｃと同様の方法にて合成され、中間体４６１ａ（０.０３０ｇ、０.０７４ミリモル、９３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.７２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０７.１；次の工程にてさらに精製することなく使用された。
実施例４６１：２,６－ジメチル－３－（（５’－（４－メチルピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
中間体４６１ａ（０.０３０ｇ、０.０７４ミリモル）を用い、実施例４６０と同様の方法にて合成された。該粗材料を次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例４６１を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.６０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５０.３
実施例４６２：３－（（５’－（４－メトキシピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２,６－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
Figure 0007231414000782
中間体４６２ａ：４’－（（２,４－ジメチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）－５－（４－メトキシピリジン－２－イル）－［１,１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 0007231414000783
 中間体４６０ｂ（０.０３５ｇ、０.０７９ミリモル）および２－ブロモ－４－メトキシピリジン（０.０４４ｇ、０.２３８ミリモル）を用い、中間体４６０ｃと同様の方法にて合成され、中間体４６２ａ（０.０３０ｇ、０.０７１ミリモル、９０％）を得た。次の工程にてさらに精製することなく使用された。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.６５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２３.１
実施例４６２：３－（（５’－（４－メトキシピリジン－２－イル）－２’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２,６－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
中間体４６２ａ（０.０３０ｇ、０.０７１ミリモル）を用い、実施例４６０と同様の方法にて合成された。該粗材料を次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例４６２（０.０００８ｇ、０.００１４ミリモル、１.５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ２） ＲＴ＝０.５７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６６.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.２７－７.２１（ｍ，２Ｈ）、６.９６－６.９２（ｍ，１Ｈ）、６.６５（ｓ，１Ｈ）、５.３９（ｓ，２Ｈ）、３.９６－３.９１（ｍ，３Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ） 交換可能な１個のプロトンも観察されなかった
ＩＶ． 生物学
方法
膜放射性リガンド結合アッセイ
ＡＴ１Ｒバイアスのアゴニスト化合物が、単離された細胞膜を用い、これらの化合物と、放射性標識されたＡＩＩとの、受容体に結合する競合能について研究することにより、該化合物のＡＴ１ＲまたはＡＴ２Ｒと直接に相互作用する能力について評価された。
結合アッセイのための膜調製物
ｈＡＴ１ＲまたはｈＡＴ２Ｒのいずれかを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２５０μｇ／ｍＬ Ｇ４１８）に集密させるように増殖させた。細胞をＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ中３７℃の５ｍＭ ＥＤＴＡでデタッチさせ、氷冷遠心管に移し、３００ｇ、４℃で５分間にわたってペレットにした。細胞ペレットを冷却均質化緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４（ＫＯＨ）、２ｍＭ ＥＤＴＡ、プロテアーゼ阻害剤カクテル）に再懸濁させ、Janke & 120 Ultra-Turrax T25ホモジナイザーを最大速度で用いて氷上で細胞溶解させた後に（３ｘ７秒）、示差遠心分離（５００ｇで５分間、ついで４５０００ｇで２０分間、４℃）に付して膜を調製した。最終ペレットを均質化緩衝液に再び懸濁させ、２５ｇの針で均質化（３ｘ）させ、ドライアイス上で凍結させ、－８０℃で貯蔵した。
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）技法を用いる放射性リガンド結合
平衡競合アッセイは、ＤＭＳＯ中に競合リガンドを１０種の単一検体濃度（インキュベーションウェルに付き＜１％を保持する）で、５ｎＭ[３Ｈ]アンジオテンシンＩＩ（３６.７Ｃｉ／ミリモル、１ｍＣｉ／ｍＬ）、１５μｇの膜調製物、および０.５ｍｇ ＳＰＡ Ｗｈｅａｔ－Ｇｅｒｍ Ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ（ＷＧＡ）ビーズを含有するインキュベーション緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４（ＫＯＨ）、０.０００１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）中、１００μＬの最終容量中で実施された。全体（Ｔ）および非特異的（ＮＳ）結合を、各々、３μＭの非標識化アンジオテンシンＩＩの不在下、および存在下で測定した。アッセイは室温で混合しながら６０分間にわたって実施された。結合放射能は、暗所にて３０分間調整した後で、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンターで１ウェルに付き１分間にわたって計数された。これらの条件下で、全結合は放射性リガンド全体の＜１０％であり、特異的結合窓（全結合から非特異的結合を減ずる）は＞８倍であった。非組換えＨＥＫ２９３細胞膜は特異的結合窓を示さなかった。カウンターより得られるカウント／分（ｃｐｍ）を、次式：
（（サンプル－ＮＳ）／（Ｔ－ＮＳ））＊１００
に従って、[３Ｈ]アンジオテンシンＩＩ特異的結合の百分率に変換した。Ｓ字形の応答曲線を、４パラメーターロジスティック方程式を用い、残存特異的結合の百分率を競合剤濃度の関数として表すことによって作製し（ＩＤＢＳ ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウェア）、そのＩＣ５０、すなわち特異的放射性リガンド結合を５０％まで減少させるのに必要な競合リガンドの濃度を測定した。最後に、競合リガンド結合アフィニティ（Ｋｉ）を、式：
ＩＣ５０／（１＋（[放射性リガンド]／Ｋｄ）
より算定した；ここでＫｄは、飽和分析法（ｎ＝４）により前もって測定されたアンジオテンシンＩＩアフィニティ定数である。
シグナル伝達アッセイ
本発明の一の態様において、化合物のシグナル伝達バイアスが、化合物の、β－アレスチンおよびＧｑシグナル伝達経路の両方を活性化するための相対活性を比較することにより評価された。シグナル伝達バイアスを確認するために、化合物を２種類の異なるアッセイ形式で研究した。
ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ β－アレスチン２補充およびＩＰ１アッセイ
活性化された受容体へのβ－アレスチン２補充は、酵素補完法（Zhao, Jonesら、２００８）を用いて評価され得る。この場合、酵素補完アッセイは、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（Fremont, CA）社のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（Pathunter）ＣＨＯ－Ｋ１ ＡＧＴＲ１ β－アレスチン細胞系および付随する検出試薬を利用した。各実験を熱不活化１％ウシ胎児血清含有のＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Thermo-Fisher Scientific, Carlsbad, CA）（２０μｌ）にて行う１４－１６時間前に、細胞（５０００／ウェル）を１５３６ウェルプレート（Ｃｅｌｌｃｏａｔプレート、Greiner Bio One, Monroe, NC）にてプレート培養した。その後で、目的とする化合物を可変濃度でウェルに２００ｎｌの容量で添加し、該細胞を３７℃で９０分間インキュベートした。検出試薬（１０μｌ）を各ウェルに加え、そのプレートを室温で１時間インキュベートし、次にＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Perkin-Elmer, Waltham, MA）を用いて化学発光を測定した。Ｒｕｎｍａｓｔｅｒ ＱＣＭｕｌｔｉ用のＴｏｏｌｓｅｔを用いてデータを処理する。濃度応答曲線を適合し、４パラメーターロジスティック方程式を用いてＥＣ５０（アゴニストモード）およびＩＣ５０（アンタゴニストモード）を評価する。化合物の活性は、該アッセイにおいて、ＡＩＩの最大作用に対する相対的割合として報告される。
Ｇｑ活性化は、ＧｑによるホスホリリパーゼＣの活性化の後に放出されるイノシトールリン酸（例えば、ＩＰ３、ＩＰ１）の蓄積を測定することにより評価され得る（Thomsen、Frazerら、２００５）。本発明において、本発明者らは、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ社のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＣＨＯ－Ｋ１ ＡＧＴＲ１ β－アレスチン細胞系を利用し、化合物と応答したＩＰ１蓄積も測定した。ＩＰ１蓄積はアゴニストおよびアンタゴニストモードの両方で測定された。アゴニストモードでは、実験を行う１４－１６時間前に、上記のように細胞をプレート培養する。次に培地を取り除き、化合物を可変濃度で２０μｌの最終容量にて添加する。細胞を３７℃で９０分間インキュベートする。ＩＰ１蓄積は、製造元（Cisbio, Bedford, MA）の指示に従い、市販のＨＴＲＦアッセイを用いて検出する。具体的には、Ｄ２－コンジュゲート溶液（４μｌ）（シスバイオＨＴＲＦアッセイ緩衝液中で１：２０に希釈した）を各ウェルに加え、つづいてＨＴＲＦアッセイ緩衝液中にて１：２０に希釈した抗－ＩＰ１クリプタート（４μｌ）を添加し、該プレートを室温で２０分間インキュベートする。各ウェルから由来の１４μＬをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－ｌａｂｅｌリーダーを用いて測定し、Ｒｕｎｍａｓｔｅｒ ＱＣＭｕｌｔｉ用のＴｏｏｌｓｅｔを用いてデータを処理する。濃度応答曲線を適合し、４パラメーターロジスティック方程式を用いてＥＣ５０（アゴニストモード）およびＩＣ５０（アンタゴニストモード）を評価する。化合物の活性は、該アッセイにおいて、ＡＩＩの最大作用に対する相対的割合として報告される。
化合物の、このアッセイにおけるＡＩＩ ＩＰ１応答に対する拮抗能が、細胞をＨＴＲＦアッセイ緩衝液（１０μｌ）中に３７℃で３０分間プレインキュベートし、つづいて１ｎＭのＡＩＩ（１０μｌ）を各ウェルに添加し、プレートを３７℃で９０分間インキュベートすることにより測定される。蛍光の検出および測定は上記のようになされる。化合物活性は、ＡＩＩの単独での作用の阻害割合として報告される。
ＢＲＥＴ β－アレスチン２およびＧｑ活性化アッセイ
本発明のもう一つ別の態様では、ＡＴ１Ｒとシグナル化タンパク質との会合が、生物発光共鳴エネルギー移動アッセイ（Stephane Angers, Ali Salahpourら、2002）を用いて評価される。この技術は生物発光タンパク質と蛍光タンパク質タグとの会合を測定する。
材料
ＢＲＥＴ実験に用いられるプラスミド構築物のいくつかが以前に記載された。簡単に言えば、β－アレスチン２のコード配列をRenillaルシフェラーゼＩＩと融合させ、β－アレスチン２－Ｒｌｕｃを生成した（Quoyer, Janzら、2013）。Ｋ－Ｒａｓから由来の膜標的モチーフ、ＣＡＡＸモチーフ（ＧＫＫＫＫＫＫＳＫＴＫＣＶＩＭ）をRenillaＧＦＰと融合させ、ｒＧＦＰ－ＣＡＡＸプラスミドを作製した（Namkung Yら、Nat Commun（2016） 7, 12178）。RenillaルシフェラーゼＩＩをＧαｑタンパク質に挿入し、Ｇαｑ－Ｒｌｕｃを作製した（Breton, Sauvageauら、2010）。ＧＦＰ－Ｇγ２について以前に記載された方法と同じ方法（Gales, Reboisら、2005）を用いて、Ｇγ１タンパク質にＧＦＰ１０を用いてタグを付し、ＧＦＰ－Ｇγ１を得た。ｐ６３ＲｈｏＧＥＦタンパク質のＧαｑ結合ドメイン（アミノ酸２９５－５０２）をRenillaルシフェラーゼＩＩと融合させ、Ｐ６３－Ｒｌｕｃを作製した。最後に、受容体をコードするｈＡＴ１Ｒプラスミドが、ヒトアンジオテンシンＩＩ受容体を最適化し（ThermoFisher製のGeneOptimizer）、該受容体のＮ－末端においてウシプロラクチンから由来の切断可能な人工的シグナルペプチド（ＭＤＳＫＧＳＳＱＫＧＳＲＬＬＬＬＬＶＶＳＮＬＬＬＣＱＧＶＶＳ）を付加することにより生成され、細胞表面での発現を増加させた。
プロトコル
β－アレスチン２バイオセンサーアッセイ
ＢＲＥＴ β－アレスチン２アッセイは、ＡＴ１Ｒの発現レベルが異なる２つの別個のフォーマットで研究された。受容体発現を高くするために、細胞を５ｎｇ／ウェルのプラスミドＤＮＡでトランスフェクトし、受容体発現を低くするために、細胞を０.０４ｎｇ／ウェルのプラスミドＤＮＡでトランスフェクトした。いずれの場合でも、ＨＥＫ２９３細胞をペニシリン－ストレプトマイシンおよび１０％ウシ胎児血清を補充したＤＭＥＭ中で培養した。ＢＲＥＴ実験の２日前に、ＨＥＫ２９３細胞をｈＡＴ１Ｒ（５ｎｇ／ウェルまたは０.０４ｎｇ／ウェル）で、ならびにβ－アレスチン２－Ｒｌｕｃ（１.２５ｎｇ／ウェル）およびｒＧＦＰ－ＣＡＡＸ（１２.５ｎｇ／ウェル）で、直鎖ポリエチレンイミン２５ｋＤａ（ＰＥＩ）をＰＥＩ：ＤＮＡを３：１の割合で用いてトランスフェクトさせた。トランスフェクトさせた細胞を３８４ウェルのプレートにウェル当たり１００００個の細胞の密度で直接播種し、それから４８時間にわたって培養中を維持した。
その後で、次の操作を用いてＢＲＥＴ実験を実施した：細胞をタイロード（Tyrode）緩衝液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０.９ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、３.６ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、５.５ｍＭ グルコース、１２ｍＭ ＮａＨＣＯ３、および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４）で１回洗浄し、２０μｌのタイロード緩衝液を各ウェルに加えた。細胞は、室温で少なくとも３０分間にわたって、その新たな緩衝液中で平衡化された。その平衡化期間の経過後、最初にセレンテラジン基質を細胞に加え、１０μｌ／ウェルのプロルーム・パープル（prolume purple）セレンテラジンの３Ｘ溶液（最終濃度、２μＭ）を、つづいて直ちに化合物を、Tecan社製のＨＰ Ｄ３００デジタルディスペンサーを用いて添加した（１０の単一検体濃度）。細胞を室温で１５分間インキュベートし、次にＢＲＥＴの測定値をTecan製のＳｐａｒｋ１０Ｍマルチモードリーダーを用い、ＢＲＥＴ２フィルター３６０－４４０／５０５－５７５で集め、アゴニスト応答を記録した。ＧＦＰから放出される光（５０５－５７５ｎｍ）のＲｌｕｃから放出される光（３６０－４４０ｎｍ）に対する割合を算定することでＢＲＥＴシグナルが決定された。ＢＲＥＴシグナル値は、非刺激対照を０％として、そしてＡｎｇＩＩ最大応答を１００％として用い、活性化の百分率に変換された。Ｓ字形濃度応答曲線が、４パラメーターロジスティック方程式（ＩＤＢＳアクティビティベース（ActivityBase）ソフトウェア）を用い、それらの正規化された値で作製され、異なる化合物のＥＣ５０を決定した。
Ｇｑバイオセンサーアッセイ
ＨＥＫ２９３細胞をペニシリン－ストレプトマイシンおよび１０％ウシ胎児血清を補足したＤＭＥＭ中で培養した。ＢＲＥＴ実験の２日前に、ＨＥＫ２９３細胞をｈＡＴ１Ｒ発現プラスミド（２００ｎｇ／ウェル）で、ならびにＧαｑ－Ｒｌｕｃ（１００ｎｇ／ウェル）、Ｇβ１（３７５ｎｇ／ウェル）およびＧＦＰ－Ｇγ１（６２５ｎｇ／ウェル）で、直鎖ポリエチレンイミン２５ｋＤａ（ＰＥＩ）をＰＥＩ：ＤＮＡを３：１の割合で用いてトランスフェクトさせた。トランスフェクトさせた細胞を９６ウェルのプレートにウェル当たり３５０００個の細胞の密度で直接播種し、それから４８時間にわたって培養中を維持した。
その後で、次の操作を用いてＢＲＥＴ実験を実施した：細胞をタイロード緩衝液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０.９ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、３.６ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、５.５ｍＭ グルコース、１２ｍＭ ＮａＨＣＯ３、および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４）で１回洗浄し、９０μｌのタイロード緩衝液を各ウェルに加えた。細胞は、室温で少なくとも３０分間にわたって、その新たな緩衝液中で平衡化された。その平衡化期間の経過後、最初にセレンテラジン基質を細胞に加え、１０μｌ／ウェルの１０Ｘ溶液（プロルーム・パープル・セレンテラジン、２μＭの最終濃度）を、つづいて直ちに化合物を、Tecan社製のＨＰ Ｄ３００デジタルディスペンサーを用いて添加した（１０の単一検体濃度）。細胞を室温で５分間インキュベートし、次にＢＲＥＴの測定値をBioTek製のＳｙｎｅｒｇｙ Ｎｅｏ Ｍｕｌｔｉ－Ｍｏｄｅリーダーを用い、ＢＲＥＴ２フィルター４１０／５１５で集め、アゴニスト応答を記録した。次に、細胞をさらに、室温でさらに２０分間インキュベートし（化合物と一緒に合計で２５分間のプレインキュベーション時間に付し）、その後でＥＣ８０に相当する固定用量のＡｎｇＩＩを添加した。この第２の投与から５分後に、第２の測定値を、BioTek製のＳｙｎｅｒｇｙ Ｎｅｏ Ｍｕｌｔｉ－Ｍｏｄｅリーダーを用い、ＢＲＥＴ２フィルター４１０／５１５で集め、アンタゴニスト応答を記録した。ＧＦＰから放出される光（５１５ｎｍ）のＲｌｕｃから放出される光（４１０ｎｍ）に対する割合を算定することでＢＲＥＴシグナルが決定された。アゴニスト応答を分析するために、ＢＲＥＴシグナル値は、非刺激対照を０％として、そしてＡｎｇＩＩ最大応答を１００％として用い、活性化の百分率に変換された。Ｓ字形濃度応答曲線が、４パラメーターロジスティック方程式（ＩＤＢＳアクティビティベースソフトウェア）を用い、それらの正規化された値で作製され、異なる化合物のＥＣ５０を決定した。アンタゴニスト応答を分析する場合には、ＢＲＥＴシグナル値は、固定用量（ＥＣ８０に相当する）のＡｎｇＩＩを０％として、非刺激対照を１００％として用い、阻害の百分率に変換された。Ｓ字形濃度応答曲線が、４パラメーターロジスティック方程式（ＩＤＢＳアクティビティベースソフトウェア）を用い、それらの正規化された値で作製され、異なる化合物のＩＣ５０を決定した。
Ｐ６３ Ｒｈｏ－ＧＥＦバイオセンサーアッセイ
Ｇｑシグナル伝達の活性化の評価はまた、Ｇｑの活性化の後のＰ６３ Ｒｈｏ－ＧＥＦの補充を標的とする別法としてのＢＲＥＴフォーマットを用いて決定された。これは、アゴニストおよびアンタゴニストの両方のモードで行われた。
ＨＥＫ２９３細胞をペニシリン－ストレプトマイシンおよび１０％ウシ胎児血清を補足したＤＭＥＭ中で培養した。ＢＲＥＴ実験の２日前に、ＨＥＫ２９３細胞をｈＡＴ１Ｒ（０.０４ｎｇ／ウェル）で、ならびにＰ６３－Ｒｌｕｃ（１.２５ｎｇ／ウェル）およびｒＧＦＰ－ＣＡＡＸ（１２.５ｎｇ／ウェル）で、直鎖ポリエチレンイミン２５ｋＤａ（ＰＥＩ）をＰＥＩ：ＤＮＡを３：１の割合で用いてトランスフェクトさせた。トランスフェクトさせた細胞を３８４ウェルのプレートにウェル当たり１００００個の細胞の密度で直接播種し、それから４８時間にわたって培養中を維持した。
その後で、次の操作を用いてＢＲＥＴ実験を実施した：細胞をタイロード緩衝液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０.９ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、３.６ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、５.５ｍＭ グルコース、１２ｍＭ ＮａＨＣＯ３、および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４）で１回洗浄し、２０μｌのタイロード緩衝液を各ウェルに加えた。細胞は、室温で少なくとも３０分間にわたって、その新たな緩衝液中で平衡化された。その平衡化期間の経過後、最初にセレンテラジン基質を細胞に加え、１０μｌ／ウェルのプロルーム・パープル・セレンテラジンの３Ｘ溶液（２μＭの最終濃度）を、つづいて直ちに化合物を、Tecan社製のＨＰ Ｄ３００デジタルディスペンサーを用いて添加した（１０の単一検体濃度）。細胞を室温で１５分間インキュベートし、次にＢＲＥＴの測定値をTecan製のＳｐａｒｋ１０Ｍマルチモードリーダーを用い、ＢＲＥＴ２フィルター３６０－４４０／５０５－５７５で集め、アゴニスト応答を記録した。次に、細胞をさらに、室温でさらに１０分間インキュベートし（化合物と一緒に合計で２５分間のプレインキュベーション時間に付し）、その後でＥＣ８０に相当する固定用量のＡｎｇＩＩを添加した。この第２の投与から１５分後に、第２の測定値を、Tecan製のＳｐａｒｋ１０Ｍマルチモードリーダーを用い、ＢＲＥＴ２フィルター３６０－４４０／５０５－５７５で集め、アンタゴニスト応答を記録した。ＧＦＰから放出される光（５０５－５７５ｎｍ）のＲｌｕｃから放出される光（３６０－４４０ｎｍ）に対する割合を算定することでＢＲＥＴシグナルが決定された。ＢＲＥＴシグナル値は、非刺激対照を０％として、そしてＡｎｇＩＩ最大応答を１００％として用い、活性化の百分率に変換された。Ｓ字形濃度応答曲線が、４パラメーターロジスティック方程式（ＩＤＢＳアクティビティベースソフトウェア）を用い、それらの正規化された値で作製され、異なる化合物のＥＣ５０を決定した。アンタゴニスト応答を分析する場合には、ＢＲＥＴシグナル値は、固定用量（ＥＣ８０に相当する）のＡｎｇＩＩを０％として、非刺激対照を１００％として用い、阻害の百分率に変換された。Ｓ字形濃度応答曲線が、４パラメーターロジスティック方程式（ＩＤＢＳアクティビティベースソフトウェア）を用い、それらの正規化された値で作製され、異なる化合物のＩＣ５０を決定した。
ラット単離大動脈リングアッセイ
ＩＡＣＵＣガイドラインに従って、体重約２２５－２５０ｇの雄ラットを殺した。胸部大動脈を速やかに摘出し、重炭酸塩緩衝の冷却生理食塩水（ＰＳＳ）（１１８.４ｍＭ ＮａＣｌ、４.６ｍＭ ＫＣｌ、１.２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１.２ｍＭ ＭｇＳＯ４、１.９ｍＭ ＣａＣｌ２、２５.０ｍＭ ＮａＨＣＯ３、および１０.１ｍＭグルコースを含有する）に入れた。接着性結合組織を注意して取り除き、リングを約３ｍｍ幅に切断した。リングを解剖プローブで摺動させ、ＰＳＳで飽和させた濾紙上を穏やかにローリングさせることにより、そこから内皮を取り除いた。各リングは、個々に、アイソメトリックフォースを記録するために、ステンレス鋼のピン支持体を用い、組織の長さをコントロールするためのＤＭＴ７２０ＭＯ組織浴システム（ADInstruments；１のピン支持体を力変換器に接続し、他のピン支持体をマイクロメーターに接続した）に、そしてトランスデューサー用のPowerLab Chart Pro ８／３５に取り付けられた。リングは、３７℃に維持され、９５％Ｏ２－５％ＣＯ２で曝気された、ＰＳＳ含有の個々の８ｍｌのチャンバー内でピン支持体に取り付けられた。PowerLabシステムを用いて機械的応答を記録した。
大動脈リングを、２時間の平衡期間にわたって、２ｇのプレロードにまで徐々に伸張させ、それを実験を通して維持した。この平衡期間の間に、該リングを２０ｍＭ ＫＣｌで刺激し、収縮性を測定した。次に、内皮の不在が、定常状態レベルの収縮が達成されるまで、リングをフェニレフリン（ＰＥ；３０ｎＭ）で収縮させることによって、決定された。その後で、１μＭのアセチルコリン（Ａｃｈ）を各リングに添加し、緩和を誘発させた。仮に緩和が観察されたならば、それを穏やかに再び擦り合わせ、残っているいずれの内皮も取り除いた。次に、実験プロトコルを開始する前に、張力が２ｇのプレロードに戻るまで、リングを広範囲に洗浄した。
リングを試験品で前処理し（２０分間）、ベースライン収縮に対する影響を測定した。ＡＩＩの濃度応答曲線の作製は、種々の濃度の試験化合物の不在および存在下で、該リングを高濃度のホルモンに曝し、収縮応答を測定することによって実施された。濃度の間で、次の濃度の化合物を添加する前に（約５分間）、収縮力を定常レベルにまで増強させた。所定の濃度に５分間暴露した後に、力の変化が検出されなかったならば、次により高い濃度を投与した。最高濃度の後で、６０ｍＭ ＫＣｌを添加し、組織の最大収縮応答を評価した。
ベースライン上の力のレベルがゼロであり、ＡＩＩ単独の存在下で達成される最大力が１００％である（対照リング）であると仮定して、すべての力の決定を行った。力はこれらのレベルに対して報告される。ＥＣ５０値（その組織にて最大応答の５０％を誘発するＡＩＩまたは化合物の濃度）は、ＥＸＣＥＬ Ｆｉｔソフトウェアを用い、４パラメーターロジスティック方程式を使用して決定された。ＡＩＩｍａｘ／ＫＣｌの相対的収縮もまた測定され、所定の化合物がＡＩＩによる最大収縮に影響を及ぼすかどうかを評価する。ＡＬＬ濃度応答曲線の右側への有意なシフトを誘発するいずれの化合物についてもシルド（Schild）プロット分析を行った。
ラット単離の作動心臓の調製
スプラーグドーリ（Sprague-Dawley）ラット（２５０－３００ｇ）を、ケタミン／キシラジン（２５ｍｇ／ｋｇ／１５ｍｇ／ｋｇ ＩＭ、各々）およびヘパリン（２００Ｕ／ｋｇ）で麻酔処理に付した。麻酔が誘発された後、気管を露出させ、挿管し、動物を室内空気で機械的に換気させた。中胸骨開胸術を行い、リブを引っ込めて心臓を露出させた。心膜を除去し、大動脈からいずれの結合組織も取り除いた。その分岐の前に大動脈の周りに絹縫合糸を用意した。下大動脈を横隔膜のすぐ上でクランプし、カニューレを速やかに大動脈に挿入し、縫合糸で固定した。通気されている間、心臓は大動脈の逆行性灌流を介してカニューレでインサイチュにて灌流された。該カニューレを、次の組成：１１８ｍＭ ＮａＣｌ、４.０ｍＭ ＫＣｌ、０.４ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１.１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.８ｍＭ ＣａＣｌ２、２２ｍＭ ＮａＨＣＯ３、５.０ｍＭグルコース、０.０３８ｍＭクレアチンおよび２.０ｍＭピルビン酸（ｐＨ７.４）の酸素処理されたクレブス－ヘンゼライト 重炭酸塩緩衝液を含有するリザバーに接続した。心臓が一旦灌流されると、それを胸部から注意して切断し、単離された心臓装置に移し、ランゲンドルフ（Langendorff）モードにて一定圧（７０ｍｍＨｇ）および温度（３８±０.２℃）で緩衝溶液を用いて灌流させた。調製物の回りの外界温度は加熱容器で維持された。この間に、左心房に小さな切開を設け、その中に別のカニューレを挿入して結紮した。この非作業性調製物（non-working preparation）を１０分間作動させ、次に灌流体の供給を、１２ｍｍＨｇ（前負荷）の静水圧で、大動脈から左心房カニューレに切り替えることで、作業システムに変換された。作業性心臓は灌流液を大動脈弁を通って大動脈カニューレに排出する。大動脈カニューレの静水圧を作業期を通して７０ｍｍＨｇ（後負荷）に維持した。ミル（Millar）カテーテル（８４０－４０７９）を、左心室圧（ＬＶＰ）、収縮性（＋ｄｐ／ｄｔ ｍａｘ）および拡張性（lusitropy）（－ｄｐ／ｄｔ ｍｉｎ）を記録するために、左心室に挿入した。
２０分間の平衡期間の経過後、心臓は１０分間の広範囲に及ぶ等温虚血および６０分間の虚血後再灌流を受けた。心臓を、無作為に、２つの群：（１）対照（化合物なし）；（２）化合物を６０分間の虚血後期間において灌流させる、の１つに割り当てた。左心房および大動脈流をインライン超音波流プローブを用いて測定し；大動脈流および心拍数を用いて１回排出量を評価した。測定されたすべてのデータは貯蔵され、PLUGSYSモジュール、およびPonemah生理プラットフォームシステムで分析された。
急性ラット心機能試験
外科的処理
雄スプラーグドーリラット（２００－３００ｇ）をケタミン－キシラジン・カクテルで麻酔した。気管を挿管させ、酸素化された室内空気で換気した。胸部の左側を毛髪でのクリップに付し、標準的な無菌操作に従って消毒した。ラットを温手術台に載せ、４番目と５番目の肋間間隙のレベルで小さな切開を設けた。ビクリル（vicryl）縫合糸を用い、糸を通したテーパー針で皮膚および筋肉層を通すことで切開部を囲む、巾着の口の開いたポケットを形成した。横開胸術を行い、左下行冠動脈を含む領域を特定し、テーパー針で６－０絹縫合糸にてＬＡＤの下で素早く縫い合わせ、二重結びで恒久的に結んだ。心筋梗塞は血管を結紮した後に組織が青白くなることで確認された。巾着縫合糸を用いて皮膚および筋肉層を閉じ、気胸を空にした後、ラットに鎮痛剤を投与し、リカバリーフード（recovery hood）で２４時間保持し、収容ユニットに戻した。動物は手術してから４週間維持された。各動物の心機能の低下は研究に入る前に超音波撮像により確認された。
研究の日には、ラットを４％イソフルランで麻酔処理に付し、１.５％－２％イソフルランで手術麻酔を維持した。左大腿動脈を露出させ、単離し、ミルＳＰＲ－６７１（１.４Ｆ）圧力カテーテルを挿入し、大動脈の血圧を測定するために腹部大動脈を進行させた。右頸静脈および右総頸動脈が腹頚部の中線切開部を介して暴露された。右頸静脈には、試験物質を投与するためにＰＥ５０の長さでカニューレが挿入された。右頸動脈には、２Ｆミル圧力－体積変換器（モデルＳＰＲ－８３８）のカニューレが挿入され、それは心臓の左心室圧およびコンダクタンスを測定するために左心室内を進行させた。
血行力学的分析
外科的処理の終了後、ビヒクルまたは試験物質を投与する前に、約１０－１５分間にわたって動物を平衡化させた。この平衡期間中に心室コンダクタンスの安定しない動物は使用されなかった。ビヒクルまたは化合物は静脈内注入を介して１５分間にわたって投与された。この期間中に、以下のパラメータ：心拍数、大動脈血圧、および心室圧を、LabChart７ソフトウェア（AD Instruments, Colorado Springs, CO）を用いて測定し、集めた。１回拍出量、心拍出量、圧力－体積ループ、＋ｄｐ／ｄｔおよびτは、該ソフトウェアにより収集されたデータから自動的に算定された。注入に続いて、生理食塩水の較正（並列コンダクタンスの算定のため、Ｖｐ）を製造業者の指示（ＡＤ機器）に従って行った。１匹のラットから、実験の終わりに、３ｍｌの血液を腹部大動脈から０.１ｍｌのヘパリン（１０００ｕ／ｍｌ）に採取し、体積ｖｓコンダクタンスの標準曲線を作製するのに用いた。これらのポイントを介して構築されたラインの方程式を用い、実験中に収集されたコンダクタンスのデータから体積を算定した。この方程式を用い、その日の後のラット実験より収集されたコンダクタンスのデータから体積データを算定した。
差分を決定するための統計的分析は、スチューデントｔ－試験でビヒクルと化合物で処理したデータを比較することにより、全体として１５分間の注入期間を通して平均化されたデータに基づいて行われた。
参考文献
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上記されるアッセイにおいて、化合物を試験し、次の結果を得た：
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本明細書中で用いられる「患者」なる語は全ての哺乳類を包含する。
本明細書にて使用される「対象」なる語は、アンジオテンシンＩＩ受容体のＡＩＩバイアスのアゴニスト、アンジオテンシンＩＩ受容体のβ－アレスチンアゴニストを用いる治療より潜在的に利益を受け得る、ヒトまたはヒト以外のいずれの有機体をもいう。典型的な対象は、心不全およびその後遺症、狭心症、虚血、心虚血、心筋梗塞、再灌流傷害、血管新生再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満または内毒素血症、卒中、ならびにアテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、急性冠状動脈症候群、および／または脂質異常症を発症する危険因子のある年齢のヒトを包含する。
本明細書中で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。
本明細書中で用いられる「予防」は、少なくとも１種の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を治療的に効果的な量で患者に投与することによって、疾患状態のリスクを軽減および／または最小限とし、および／またはその再発のリスクを軽減する、疾患状態の防止的処置である。患者は、一般的集団と比べて、臨床性病態に罹患するリスクを増加させることが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択されてもよい。「予防的」処置では、臨床性疾患状態の症状が現れていても、まだ現れていなくてもよい。「予防的」処置は、（ａ）一次予防と（ｂ）二次予防に分類できる。一次予防は、未だ臨床的疾患状態を発症していない患者において疾患状態のリスクを軽減または最小限とする処置として定義され、それに対して二次予防は、同じまたは類似の臨床的疾患状態の再発または２回目の出現のリスクを最小限または軽減するものとして定義される。
本明細書中で用いられる「防止」は、臨床的疾患状態の発生確率を下げることを目的とした、哺乳類、特にヒトでの無症候性疾患状態の防止的処置にまで及ぶ。患者は、防止的処置については、一般的集団と比べて、臨床的疾患状態に罹患する危険性を増加させることが知られている因子に基づいて、選択される。
本明細書にて使用される「リスク軽減」は、臨床性疾患状態の発生の出現率を下げる治療法を包含する。一次および二次予防療法は、それ自体がリスク軽減の例である。
「治療的に効果的な量」は、ＡＩＩバイアスのアゴニズムまたはアンジオテンシンＩＩ受容体のβ－アレスチンアゴニズムを調整し、本明細書中で提示される障害を予防もしくは治療するために、単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含するものとする。併用に適用される場合、該語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで予防または治療効果をもたらす活性成分の合わせた量をいう。
アンジオテンシンＩＩ受容体にバイアスしたアゴニストまたはアンジオテンシンＩＩ受容体のβ－アレスチンアゴニストとしての活性に起因する、そのアンジオテンシンＩＩ受容体活性に起因する影響に加えて、本発明の化合物は、心不全、例えば急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）、慢性心不全、線維症、心房性細動、冠動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、糖尿病、肥満、代謝症候群、高血圧、肺高血圧、脳血管障害およびその後遺症、心臓血管障害、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、糖尿病の血管合併症および肥満などの、ＡＴ１Ｒに付随する複数の疾患または障害の治療、防止および／または予防にて使用され得る。
アンジオテンシンＩＩ受容体にバイアスしたアゴニストまたはアンジオテンシンＩＩ受容体のβ－アルレチンアゴニストとしてのその活性に起因する、アンジオテンシンＩＩ受容体活性に起因する、その影響に加えて、本発明の化合物は、心不全、冠動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、肥満、代謝症候群、インスリン耐性、高血圧、肺高血圧、心房性細動、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、糖尿病の血管合併症および肥満などの、ＡＴ１Ｒに付随する複数の疾患または障害の治療、防止および／または予防であって、そのような治療および／または予防を必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の化合物の少なくとも１つを、単独で、あるいは所望により、本発明のもう一つ別の化合物と、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤組み合わせて投与することを含む、かかる疾患または障害の治療、防止および／または予防において使用され得る。
さらには、該化合物は、心不全、冠動脈疾患、心筋症、心房性細動、および限定されないが、急性冠動脈症候群、心筋虚血、高血圧、アテローム性動脈硬化症、肺高血圧、末梢血管疾患、虚血／再灌流傷害、狭心症、腎臓病を含む、関連する症状の治療および／または予防に有用であり得る。
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、適切ないずれかの手段により、例えば、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、噴霧乾燥分散剤）、シロップ剤および乳剤などの、経口的手段；舌下的手段；頬側的手段；皮下、静脈内、筋肉内、胸骨下注射または注入技法（例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液等）によるなどの、非経口的手段；吸入噴霧によるなどの、鼻粘膜への投与を含む、経鼻的手段；クリームまたは軟膏の形態などの局所的手段；あるいは坐剤の形態などの経直腸的手段により投与され得る。それらは、それ単独で投与され得るが、通常、選択される投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、哺乳類、特にヒトへの生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体であって、すなわち、希釈剤、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などのアジュバント、賦形剤またはベヒクルを含む、媒体を意味する。
医薬的に許容される担体は、当業者の権限の範囲内にある数多くの因子に従って、製剤化される。これらは、限定されないが、製剤化される活性薬剤の型および性質；薬剤を含む組成物が投与されるべき対象；該組成物の意図される投与経路；および目標の治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Allen, Jr., L.V.ら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy（2巻）、第22版, Pharmaceutical Press（2012）において見受けられる。
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望する効果といった、周知の因子に応じて変化するであろう。
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、約０.００１から約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.０１から約１００ｍｇ／日、最も好ましくは約０.１から約２５０ｍｇ／日の範囲にある。静脈内投与では、最も好ましい用量は持続静注にわたって約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にあろう。本発明の化合物は、１日に付き単回投与されてもよく、あるいは、１日当たりの総用量を１日に２、３、または４回に分割した用量で投与されてもよい。
該化合物は、典型的には、意図する投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤について、一般的な製剤学的基準に一致する、適宜選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）と混合して投与される。
投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約２０００ミリグラムの活性成分を含んでもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該組成物の総重量の約０.１－９５重量％の量において配合されるであろう。
経口投与用の典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。その混合物を６０メッシュのシーブに通し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに詰める。
典型的な注射可能な製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌状態で入れ、無菌状態で凍結乾燥および密封することにより製造される。使用するには、そのバイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を生成する。
本発明は、その範囲内に、活性成分として、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、または医薬的担体と組み合わせて含む、医薬組成物を包含する。所望により、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の他の治療剤、例えば、心不全の治療に使用される薬剤、または他の薬学的に活性な材料と組み合わせて使用され得る。
本発明の化合物は、上記の障害の治療において有用な１または複数の他の適切な治療剤（心不全の治療剤、抗高血圧剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、抗高インスリン血症剤、抗血栓症剤、抗レチノパシー剤、抗神経病剤、抗腎障害剤、抗鬱血剤、抗肥満剤、抗高脂血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤、脂質低下剤、食欲減退剤、記憶増強剤、抗認知症剤、認識促進剤、食欲抑制剤、末梢動脈疾患の治療剤を含む）と組み合わせて利用されてもよい。
本発明の化合物は、心不全および冠動脈疾患を治療するための、１または複数の、好ましくは１ないし３種の次の治療剤：ＡＣＥ阻害剤（エナラプリルなど）、ネプリライシン阻害剤（サクビトリルなど）、β－遮断剤、利尿剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、ニトラート、ジギタリス化合物、変力剤、およびβ－受容体アゴニスト、抗高脂血症剤、血漿中のＨＤＬを増加させる剤、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤（ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤など）、ＬＸＲアゴニスト、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ニアシナミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸抑制剤（アニオン交換樹脂など）または第四級アミン（例えば、コレスチラミンまたはコレスチポール）、低密度リポタンパク質受容体誘発剤、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シポフィブラート、ゲムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化ビタミン、抗糖尿病剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、アスピリンおよびフィブリン酸誘導体より選択される、さらなる治療剤と組み合わせて利用されてもよい。
本発明の化合物は、所望する標的療法に応じて、１または複数の、好ましくは１ないし３種の、次の抗糖尿剤を組み合わせて使用されてもよい。実験は第２薬剤をその治療レジメンに適用することにより糖尿病および高脂質血漿の制御がさらに改善され得ることを示す。抗糖尿剤の例として、限定されないが、スルホニル尿素（クロルプラミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリド、およびグリピジドなど）、ビグアニド（メトホルミンなど）、チアゾリジンジオン（シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、およびロシグリタゾンなど）および関連するインスリン感作剤、例えば、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ、およびＰＰＡＲγの選択的および非選択的活性化剤；デヒドロエピアンドステロン（ＤＨＥＡまたはその共役硫酸エステル、ＤＨＥＡ－ＳＯ４とも称される）；抗グルココルチコイド；ＴＮＦα阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（シタグリプチン、サキサグリプチンなど）、ＧＬＰ－１アゴニストまたはアナログ（エキセナチドなど）、α－グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースなど）、プラムリンチド（ヒトホルモンアミリンの合成アナログ）、他のインスリン分泌促進剤（レパグリニド、グリクイドンおよびナテグリニドなど）、インスリン、ならびに心不全およびアテローム性動脈硬化症を治療するのに上記される治療剤が挙げられる。
本発明の化合物は、１または複数の、好ましくは１ないし３種の、次のフェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピン、マジンドール、フェンフルラミン、デキサフェンフルラミン、フェンチラミン、β３－アドレナリン作動性受容体アゴニスト剤；シブトラミン、胃腸リパーゼ阻害剤（オルリスタットなど）、およびレプチンより選択される抗肥満剤と組み合わせて使用されてもよい。肥満または肥満関連障害の治療に使用される別の薬剤は、神経ペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体、ドーパミンＤ２受容体調整剤、メラニン細胞刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子、ガラニン、およびガンマ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を包含する。
上記した他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて利用される場合に、例えば、the Physicians’ Desk Referenceに示されるそれらの量で、上記の特許文献にあるように、さもなければ当業者により決定される量で使用されてもよい。
特に単一の投与単位で付与される場合、組み合わされた活性成分間で化学的に相互作用の起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療剤が単一の投与単位中で合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位にて組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（即ち、軽減される）ように処方される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。活性成分の一方を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の接触が最小となるだけでなく、これらの成分の一方は胃で放出されず、むしろ小腸で放出され、これらの成分の一方の胃腸管での放出を制御することが可能となる。活性成分の一方は、胃腸管内を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするようにも働く材料でコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチは、１の成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分も低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当該分野にて公知の別適切な材料などのポリマーでコーティングした、組み合わせの製剤を含む。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーを形成するように供する。
本発明の組み合わせの成分間の接触を最小限にするためのこれらのならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。
本発明の化合物は単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせて投与される」または「併用療法」により、本発明の化合物と、１つまたはそれ以上のさらなる治療薬とが治療される哺乳類に同時に投与されることを意味する。組み合わせで投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが目的の治療効果が得られるように十分に近接した時間で投与されてもよい。
本発明の化合物は、ＡＴ１ＲおよびＡＩＩ、またはバイアスしたアゴニストまたはアンジオテンシンＩＩ受容体のβ－アレスチンアゴニストに関する試験またはアッセイにおいて、標準または参考となる化合物として、例えば、品質基準または管理として有用でもある。かかる化合物は、例えば、ＡＴ１ＲおよびＡＩＩ、またはバイアスしたアゴニストまたはアンジオテンシンＩＩ受容体のβ－アレスチンアゴニスト、または抗心不全活性の関与する薬学研究にて用いるための市販のキットにおいて供給されてもよい。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を、未知の活性の化合物と比較するために、一のアッセイにおいて対照として使用され得る。特に試験化合物が対照となる化合物の誘導体である場合に、このことは実験者に該アッセイが適切になされたことを確証させ、比較するための基準を提供するであろう。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明に係る化合物はその有効性を試験するのに使用され得る。
本発明の化合物はまた、ＡＴ１ＲおよびＡＩＩ、またはバイアスしたアゴニズムまたはアンジオテンシンＩＩ受容体のβ－アレスチンアゴニズムの関与する診断アッセイにおいて用いられてもよい。
本発明は製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含するものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器と；（ｂ）第１の容器に入れられる医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む）と；（ｃ）該医薬組成物がＡＴ１ＲおよびＡＩＩ、またはバイアスしたアゴニズムまたはアンジオテンシンＩＩ受容体のβ－アレスチンアゴニズムに付随する複数の疾患または障害（上と同義）の治療および／または予防に用いることができる旨を記載した添付説明書とを含む。別の実施態様において、該添付説明書には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上と同義）、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器に入れられ、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に置かれる）を含んでいてもよい。第１および第２の容器に入れられるとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
第２の容器は、第１の容器、および適宜添付説明書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。添付説明書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器に物理的に付着しているか、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内に置くこともできる。あるいは、添付説明書は第２の容器の外に置かれる。第２の容器の外に置く場合、添付説明書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態とすることもできる。
添付説明書は、第１の容器に入れられた医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。その記載された情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、添付説明書は、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。添付説明書は、人々がその内にまたはその上に記載された情報を読み取ることができる、いずれの材料で作られていてもよい。好ましくは、添付説明書は、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付けられる）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール）である。
本発明の別の特徴は、発明を説明する目的で提供され、その限定を意図するものはない、以下の例示としての実施態様の記載から明らかとなろう。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007231414000828
     ［式中：
    環Ａは
    Figure 0007231414000829
     であり；
    Ｗは、Ｎ、またはＣＲ１６であり；
    Ｗ’は、各々、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＣＲ１６より独立して選択され、ここでＷ’のうち少なくとも１つはＣＲ１６以外の基であり、Ｗ’のうち多くても１つだけはＯまたはＳとして選択され；
    Ｒ１およびＲ２は、Ｈであり；
    Ｒ１６は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、およびＣ３－Ｃ６－ハロシクロアルキルより独立して選択され；
    Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、およびＣ３－Ｃ６－シクロアルキルより独立して選択されるか；
    あるいは２個のＲａが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５～６員のヘテロサイクル（Ｎ、ＯおよびＳより選択される０－２個のさらなるヘテロ原子を含有する）を形成し；
    Ｙは、５－テトラゾリル、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ２Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯＲ、
    Figure 0007231414000830
     であり；
    Ｒは、各々、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６－１０－アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびヘテロサイクル－Ｃ１－Ｃ６アルキルより独立して選択され、ここで該ヘテロサイクルは４－１０員の基（Ｎ、Ｏ、またはＳより選択される１－３個のヘテロ原子を有する）であり、該アリールおよびヘテロサイクルは、各々、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＨ、またはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルより選択される０－３個の基で置換され；
    Ｒｓは、各々、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０－アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロサイクル－Ｃ１－Ｃ６－アルキルより独立して選択され、ここで、ヘテロアリールは５－１０員の基であり、ヘテロサイクルは４－１０員の環であって、各々、Ｎ、Ｏ、またはＳより選択される１－３個のヘテロ原子を有し；
    Ｚは、各々、結合手、またはＮ（Ｒｂ）であり、ここでＲｂはＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ２ハロアルキルであり；
    Ｇは、４～１１員のヘテロサイクル（Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１－４個の原子を有する）、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、または５～１０員のヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１－４個の原子を有する）より選択され；ここで、該ヘテロサイクル、アリール、およびヘテロアリールは、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＲｘ、ＳＲｘ、Ｎ（Ｒｘ）２、ＣＯ（Ｒｘ）、ＣＯＮ（Ｒｘ）２、ＣＯ２Ｒｘ、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＮ（Ｒｘ）２、Ｓ（Ｏ）２（Ｒｘ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２、またはＮ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｘ）からなる群より独立して選択される０－３個の置換基で置換され；
    Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、フェニル、またはＣＨ２－フェニルであり；
    環Ｂは
    Figure 0007231414000831
     であり；
    基Ｃは
    Figure 0007231414000832
    であり；
    Ｒ３は、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、ＣＯ２Ｈまたは
    Figure 0007231414000833
     であり；
    Ｒ４は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキルまたはＣ１－３ヒドロキシアルキルであり；
    Ｒ５は、エチル、ｎ－プロピル、またはｎ－ブチルであり；および
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、またはＣ３－Ｃ６－シクロアルキルより選択される］
    で示される化合物またはその塩、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物。
  2. 環Ｂが
    Figure 0007231414000834
     であり、そのいずれもが０－２個のＦで置換されてもよく；および
    Ｙが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、５－テトラゾリル、ＳＯ３Ｈ、
    Figure 0007231414000835
     である、
    請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  3. 環Ｂが
    Figure 0007231414000836
     であり；
    環Ａが
    Figure 0007231414000837
     であり；
    Ｇが、イソインドリニル－１，３－ジオン、ピロリジン－２，５－ジオン、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、またはイソキノリニルであり、そのいずれもが、＝Ｏ、Ｃ１－４アルキル、－Ｏ－Ｒｘ、Ｃ１－４ハロアルキル、－Ｎ（Ｒｘ）２、およびＦより選択される０－３個の置換基で置換されてもよく；
    Ｒ５がｎ－プロピルまたはｎ－ブチルであり；
    Ｒａが、水素、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－２ハロアルキルであり；および
    Ｙが、５－テトラゾリル、ＣＯＯＨ、１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、または－ＳＯ２ＮＨＣＯＯ－ｎブチルである、
    請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  4. 式（Ｉ）：
    Figure 0007231414000838
     ［式中
    環Ａは
    Figure 0007231414000839
     であり；
    Ｗは、Ｎ、またはＣＲ１６であり；
    Ｗ’は、各々、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＣＲ１６より独立して選択され、ここでＷ’のうち少なくとも１つはＣＲ１６以外の基であり、Ｗ’のうち多くても１つだけはＯまたはＳとして選択され；
    Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシアルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルより独立して選択されるか；
    あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって結びつき、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または４～６員のヘテロサイクル（１－２個のヘテロ原子を有する）を形成し、ここで該シクロアルキルまたはヘテロサイクルは０－４個のＦおよび０－１個のＯＨで置換され；
    Ｒ１６は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、およびＣ３－Ｃ６－ハロシクロアルキルより独立して選択され；
    Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、およびＣ３－Ｃ６－シクロアルキルより独立して選択されるか；
    あるいは２個のＲａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５～６員のヘテロサイクル（Ｎ、ＯおよびＳより選択される０－２個のさらなるヘテロ原子を含有する）を形成し；
    Ｙは、５－テトラゾリル、ＰＯ３Ｈ２、
    Figure 0007231414000840
     であり；
    Ｒは、各々、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６－１０－アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびヘテロサイクル－Ｃ１－Ｃ６アルキルより独立して選択され、ここで該ヘテロサイクルは、４－１０員の基（Ｎ、Ｏ、またはＳより選択される１－３個のヘテロ原子を有する）であり、該アリールおよびヘテロサイクルは、各々、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＨ、またはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルより選択される０－３個の基で置換され；
    Ｚは、各々、結合手、またはＮ（Ｒｂ）より独立して選択され、ここでＲｂはＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ２ハロアルキルであり；
    Ｇは、４～１１員のヘテロサイクル（Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１－４個の原子を有する）、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、または５～１０員のヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１－４個の原子を有する）より選択され；ここで該ヘテロサイクル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＲｘ、ＳＲｘ、Ｎ（Ｒｘ）２、ＣＯ（Ｒｘ）、ＣＯＮ（Ｒｘ）２、ＣＯ２Ｒｘ、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＮ（Ｒｘ）２、Ｓ（Ｏ）２（Ｒｘ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２、またはＮ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｘ）からなる群より独立して選択される０－３個の置換基で置換され；
    Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、フェニル、またはＣＨ２－フェニルであり；
    環Ｂは
    Figure 0007231414000841
     であり；
    基Ｃは
    Figure 0007231414000842
     であり；
    Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシアルキル、またはＣ３－６－シクロアルキル－Ｃ０－４－アルキル（１－３個のハロゲンまたはＣ１－３－アルコキシ基で置換されてもよい）であり；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｎ（Ｒｚ）２、ＣＯＮ（Ｒｚ）２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ３－６－シクロアルキル、Ｃ３－６－ハロシクロアルキル、Ｃ３－６－アルコキシシクロアルキル、またはＣ３－６－ヒドロキシシクロアルキルであり；
    Ｒ９は、ＣＯＯＲ、またはＣＯＮ（Ｒｚ）２であり；
    Ｒｚは、各々、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、およびＣ３－Ｃ６－シクロアルキルより独立して選択されるか、あるいはまた、２個のＲｚ基は同じ原子または隣接する原子にあるかのいずれかであり、一緒になってＣ３－Ｃ６－シクロアルキルまたは４～７員ヘテロサイクル（Ｎ、ＯおよびＳより選択される１－２個のヘテロ原子を含有する）を形成し；および
    ｒは０～３である］
    で示される化合物、またはその塩。
  5. Ｒ５が、Ｃ１－６アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり；
    Ｒ９が、ＣＯ２Ｈ、またはＣＯ２－Ｃ１－６－アルキルであり；および
    Ｒ６が水素またはＣ１－４アルキルである、
    請求項４に記載の化合物、またはその塩。
  6. Ｇが、５～１０員のヘテロサイクル（Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１－３個の原子を有する）、フェニル、またはＣ６－Ｃ１０－ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１－３個の原子を有する）より選択され；ここで該ヘテロサイクル、フェニル、およびヘテロアリールは、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキルチオ、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＲｘ、Ｎ（Ｒｘ）２、ＣＯ（Ｒｘ）、ＣＯＮ（Ｒｘ）２、ＣＯ２Ｒｘ、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＮ（Ｒｘ）２、Ｓ（Ｏ）２（Ｒｘ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２、またはＮ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘからなる群より独立して選択される０－３個の置換基で置換され；および
    Ｒｘが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ＣＦ３、フェニル、またはＣＨ２―フェニルである、
    請求項１、４および５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
  7. 環Ｂが
    Figure 0007231414000843
     であり、そのいずれもが０－２個のＦで置換されてもよい、
    請求項４～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
  8. 環Ｂが
    Figure 0007231414000844
     であり、そのいずれもが０－２個のＦで置換されてもよく、および
    Ｙが、５－テトラゾリル、
    Figure 0007231414000845
    Figure 0007231414000846
    Figure 0007231414000847
     または
    Figure 0007231414000848
     である、
    請求項４～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
  9. Ｙが、ＣＯＯＨ、５－テトラゾリル、ＳＯ３Ｈ、
    Figure 0007231414000849
     であり；および
    Ｒｓが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０－アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、またはＣＨ２Ｐｈである、
    請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  10. 環Ａが
    Figure 0007231414000850
     であり；および
    Ｒ１６がＨまたはＦである、
    請求項１、２、および４～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
  11. Ｇが、フェニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、イソインドリニル、およびピロリジニルより選択され；そのいずれもが＝Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＲｘ、Ｎ（Ｒｘ）２、ＣＯ（Ｒｘ）、ＣＯＮ（Ｒｘ）２、ＣＯ２Ｒｘ、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＮ（Ｒｘ）２、Ｓ（Ｏ）２（Ｒｘ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２、またはＮ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘからなる群より独立して選択される０－３個の置換基で置換され；および
    Ｒｘが、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、ＣＦ３、フェニル、またはＣＨ２―フェニルである、
    請求項１、２または４～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
  12. Ｙが、カルボキシル、５－テトラゾリル、
    Figure 0007231414000851
     であり；および
    ＲｓがＣ１－６アルキルである、
    請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  13. 環Ｂが
    Figure 0007231414000852
     であり、そのいずれもが０－２個のＦで置換される、
    請求項１、２または４～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
  14. 環Ｂが
    Figure 0007231414000853
     であり；
    環Ａが
    Figure 0007231414000854
     であり；
    Ｇが、イソインドリニル－１，３－ジオン、ピロリジン－２，５－ジオン、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、またはイソキノリニルであり、そのいずれもが、＝Ｏ、Ｃ１－４アルキル、－Ｏ－Ｒｘ、Ｃ１－４ハロアルキル、－Ｎ（Ｒｘ）２、およびＦより選択される０－３個の置換基で置換されてもよく；
    Ｒ５がＣ３－４アルキルであり；
    Ｒ６がＣ３－４アルキルであり；および
    Ｙが、５－テトラゾリル、または１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンである
    請求項４に記載の化合物、またはその塩。
  15. 下記より選択される化合物、またはその塩。
    Figure 0007231414000855
    Figure 0007231414000856
    Figure 0007231414000857
    Figure 0007231414000858
    Figure 0007231414000859
    Figure 0007231414000860
    Figure 0007231414000861
    Figure 0007231414000862
    Figure 0007231414000863
    Figure 0007231414000864
    Figure 0007231414000865
    Figure 0007231414000866
    Figure 0007231414000867
    Figure 0007231414000868
    Figure 0007231414000869
    Figure 0007231414000870
    Figure 0007231414000871
    Figure 0007231414000872
    Figure 0007231414000873
    Figure 0007231414000874
    Figure 0007231414000875
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    Figure 0007231414000879
    Figure 0007231414000880
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    Figure 0007231414000882
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    Figure 0007231414000890
    Figure 0007231414000891
    Figure 0007231414000892
    Figure 0007231414000893
    Figure 0007231414000894
    Figure 0007231414000895
    Figure 0007231414000896
    Figure 0007231414000897
    Figure 0007231414000898
    Figure 0007231414000899
    Figure 0007231414000900
    Figure 0007231414000901
  16. 式（Ｘ）：
    Figure 0007231414000902
     （Ｘ）
    ［式中：
    環Ａは
    Figure 0007231414000903
     であり；
    ＷはＮ、またはＣＲ１６であり；
    Ｗ’は、各々、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＣＲ１６より独立して選択され、ここでＷ’のうち少なくとも１つはＣＲ１６以外の基であり、Ｗ’のうち多くても１つだけはＯまたはＳとして選択され；
    Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシアルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルより独立して選択されるか；
    あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって結びつき、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または４～６員のヘテロサイクル（１－２個のヘテロ原子を有する）を形成し、ここで該シクロアルキルまたはヘテロサイクルは、０－４個のＦおよび０－１個のＯＨ；で置換され；
    Ｒ１６は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、およびＣ３－Ｃ６－ハロシクロアルキルより独立して選択され；
    Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、およびＣ３－Ｃ６－シクロアルキルより独立して選択されるか；
    あるいは２個のＲａが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５～６員のヘテロサイクル（Ｎ、ＯおよびＳより選択される０－２個のさらなるヘテロ原子を含有する）を形成し；
    Ｙは、５－テトラゾリル、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ２Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯＲ、
    Figure 0007231414000904
     であり；
    Ｒは、各々、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６－１０－アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびヘテロサイクル－Ｃ１－Ｃ６アルキルより独立して選択され、ここで該ヘテロサイクルは４－１０員の基（Ｎ、Ｏ、またはＳより選択される１－３個のヘテロ原子を有する）であり、該アリールおよびヘテロサイクルは、各々、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＨ、またはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルより選択される０－３個の基で置換され；
    Ｒｓは、各々、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０－アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロサイクル－Ｃ１－Ｃ６－アルキルより独立して選択され、ここで、該ヘテロアリールは５～１０員の基であり、および該ヘテロサイクルは４～１０員の環であって、各々、Ｎ、Ｏ、またはＳより選択される１－３個のヘテロ原子を有し；
    Ｚは、各々、結合手またはＮ（Ｒｂ）より独立して選択され、ここでＲｂはＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ２ハロアルキルであり；
    Ｇは、４～１１員のヘテロサイクル（Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１－４個の原子を有する）、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１０員のヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１－４個の原子を有する）から選択され；ここで該ヘテロサイクル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、ＣＨ２－フェニル、ＯＨ、ＯＲｘ、ＳＲｘ、Ｎ（Ｒｘ）２、ＣＯ（Ｒｘ）、ＣＯＮ（Ｒｘ）２、ＣＯ２Ｒｘ、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＮ（Ｒｘ）２、Ｓ（Ｏ）２（Ｒｘ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２、またはＮ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒｘ）からなる群より独立して選択される０－３個の置換基で置換され；
    Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４－ハロアルキル、Ｃ１－４－ヒドロキシアルキル、フェニル、またはＣＨ２－フェニルであり；
    環Ｂは
    Figure 0007231414000905
     であり；
    基Ｃは
    Figure 0007231414000906
     であり；
    Ｒ３はＣ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６-ヒドロキシシクロアルキル、Ｃ１－６-ハロシクロアルキル、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒｚ）２、５－６員のヘテロアリール、または
    Figure 0007231414000907
     であり；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｎ（Ｒｚ）２、ＣＯＮ（Ｒｚ）２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ３－６-シクロアルキル、Ｃ３－６-ハロシクロアルキル、Ｃ３－６-アルコキシシクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、またはＣ３－６-ヒドロキシシクロアルキルであり；
    Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシアルキル、Ｃ３－６-シクロアルキル－Ｃ０－４－アルキル（１－３個のハロゲンで置換されてもよい）、またはＣ１－３－アルコキシ基であり；
    Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｎ（Ｒｚ）２、ＣＯＮ（Ｒｚ）２、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－４－ハロアルキル、Ｃ１－４－アルコキシアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ３－６-シクロアルキル、Ｃ３－６-ハロシクロアルキル、Ｃ１－６-アルコキシ－Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、またはＣ３－６-ヒドロキシシクロアルキルであり；および
    Ｒ７およびＲ８はＨ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、およびＣ３－Ｃ６－シクロアルキルより独立して選択されるか、あるいはまた、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する原子と一緒になって結びつき、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ハロシクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヒドロキシシクロアルキル、または４～７員のヘテロサイクル（Ｎ、Ｏ、またはＳより選択される１－２個のヘテロ原子を有する）を形成し、該シクロアルキルおよびヘテロサイクルは、各々、１－４個のＦ、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシアルキル、またはＣ１－４ヒドロキシアルキルで置換されてもよく、および６員のアリールまたは５－６員のヘテロアリール環と縮合してもよい］
    で示される化合物またはその塩；あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物。
  17. 医薬的に許容される担体、および
    請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む、
    医薬組成物。
  18. 少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与されてもよい、治療に使用するための請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物。
  19. 少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与されてもよい、駆出率を保持した心不全、駆出率の低下した心不全、および／または腎臓病である疾患または障害の治療または予防における使用のための請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物。
  20. 請求項１～１６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を含む、アンジオテンシンＩＩ受容体のバイアスしたアゴニズム（biased agonism）またはアンジオテンシンＩＩ受容体のβ－アレスチンアゴニズムによって調整され得る疾患または障害を治療または予防するための医薬組成物であって、ここで該疾患または障害が駆出率を保持した心不全、駆出率の低下した心不全、および／または腎臓病である、医薬組成物。
  21. 少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与されてもよい、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を含む、疾患または障害を治療または予防するための医薬組成物であって、ここで該疾患または障害が駆出率を保持した心不全、駆出率の低下した心不全、および／または腎臓病である、医薬組成物。
  23. 少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与されてもよい、請求項２２に記載の医薬組成物。
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