DE102012004589A1 - Agonisten des Angiotensin II AT2-Rezeptors zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen - Google Patents

Agonisten des Angiotensin II AT2-Rezeptors zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Behandlung von neurogenerativen Erkrankungen. Erfindungsgemäß können Agonisten des Angiotensin II AT2-Rezeptors, beispielsweise N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulphonamid Novokinin (= Peptid Arg – Pro – Leu – Lys – Pro – Trp), Propylthienylderivate, N-Butylcarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulfonamid, N-(N-Butyl-methylaminocarbonyl)-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulfonamid, 2-Isobutylthiophen, N-tert-Butyl-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutyl-N-tert-butylthiophen-2-caxboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, N-Butylsulfonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carbonitril, 5-[3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-yl]1H-tetrazol, N-tert-Butyl-5-propylthiophen-2-sulfonamid, N-tert-Butyl-4-butyloxibenzensulfonamid, N-tert-Butyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-propylthiophen-2-sulfonamid, N-tert-Butyl-2-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-butoxybenzensulfonamid, N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-propylthiophen-2-sulfonamid, oder N-Butyloxycarbonyl-2-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-butoxybenzensulfonamid, N-Butyloxicarbonyl-3-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl-methyl)phenyl]-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen eingesetzt werden. Hierdurch können Krankheiten, wie Alzheimersche Demenz behandelt werden.

Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf den Einsatz von Agonisten des Angiotensin II AT2-Rezeptors zur Behandlung der neurodegenerativer Erkrankungen, insbesondere bei der Behandlung der Alzheimerschen Demenz.
  • Stand der Technik
  • Zu den neurodegenerativen Erkrankungen werden im Wesentlichen die Alzheimersche Demenz, die Parkinsonsche Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, sowie einige weitere Demenzerkrankungen gezählt. Auf Grund der demographischen Entwicklung der Bevölkerungsstruktur wird aller Voraussicht nach in den nächsten Jahren ein deutlicher Anstieg der Demenzerkrankungen zu erwarten sein. Etwa 25% der 80- bis 89-Jährigen werden dann vermutlich allein an Morbus Alzheimer erkranken.
  • Ein Merkmal bei der Ausprägung der Alzheimerschen Demenz ist die verstärkte Bildung von Fibrillenbündeln in den Neuronen als Folge von Hyperphosphorylierung von Tau. Diese Hyperphosphorylierung resultiert in einer Destabilisierung der neuronalen Mikrotubuli.
  • Es ist bekannt, dass eine Erhöhung der messbaren Gesamt-Tauprotein-Konzentration im Liquor ein guter Indikator eines Nervenzelluntergangs ist. Am besten untersucht ist diese Erhöhung in der Diagnostik des Morbus Alzheimer, jedoch ist altersabhängig bereits bei Gesunden mit höheren Werten zu rechnen. Auch andere Erkrankungen mit Schädigung der Neuronen, egal ob degenerativ, entzündlich, vaskulär oder tumorös können dabei zu erhöhten Tau-Werten führen. Die höchsten Tau-Konzentrationen werden bei der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung und bei Hirninfarkten beobachtet. Für die Demenzdiagnostik ist aus genannten Gründen daher eine kombinierte Bestimmung auch des β-Amyloidproteins im Liquor die Methode der Wahl.
  • Für die Pathogenese der Alzheimer-Demenz wird vermutet, dass enzymatische Störungen zu einer verstärkten Phosphorylierung der Tau-Proteine führen. Die Phosphorylierung der Tau-Proteine scheint die physiologische Stabilisierungsfunktion für die Mikrotubuli zu beeinträchtigen, so dass eine verstärkte Bündelbildung in Form sogenannter Alzheimer-Fibrillen mit Zelluntergang resultiert. Laboranalytisch am besten charakterisiert ist ein Nachweisverfahren, mit dessen Hilfe die Hyperphosphorylierung in Position Threonin181 des Tau-Proteins im Liquor gemessen werden kann. Dabei werden erhöhte phosphorylierte Tau-Werte nach jetzigem Kenntnisstand nur bei Alzheimer-Demenz, nicht aber bei anderen Demenzformen beobachtet. Einem Nachweis der Phosphorylierung des Tau-Proteins kommt somit differenzialdiagnostische Bedeutung zu.
  • Die genannten Erkrankungen sind bisher unheilbar. Sie sind dadurch gekennzeichnet, dass langsam fortschreitend Nervenzellen absterben. Dies geht einher mit geistigen Verfall und/oder schweren motorischen Störungen, dem Verlust verschiedenster Körperfunktionen und führt schließlich zum Tod.
  • Die Therapie der Erkrankungen kann nachteilig bislang lediglich zu einer Linderung der Symptome oder einer Verzögerungen des Fortschreitens der Erkrankung bei den Patienten beitragen. Ein echter Heilerfolg ist mit den bisherigen Mitteln hingegen nicht möglich.
  • Insbesondere ist kein Medikament zur Alzheimer Therapie mit Heilungserfolg zugelassen worden. Impfstoffe gegen die Alzheimer-Erkrankung sind zwar zugelassen, nachteilig kann ein Impfstoff den Krankheitsverlauf der Alzheimerschen Demenz aber ebenfalls nicht heilen.
  • Aufgabe und Lösung der Erfindung
  • Aufgabe der Erfindung ist es ein Therapeutikum zur Heilung neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimerschen Demenz bereit zu stellen.
  • Die Aufgabe der Erfindung wird durch die Agonisten nach dem Patentanspruch 1 sowie durch die Verwendung der Agonisten zur Behandlung neurogenerativer Erkrankungen nach dem Nebenanspruch gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen ergeben sich aus den jeweils darauf rückbezogenen Ansprüchen.
  • Durch die erfindungsgemäße Applikation eines der Agonisten für den Angiotensin II AT2-Rezeptor erfolgt vorteilhaft eine Stimulation des Angiotensin II AT2-Rezeptors. Im Rahmen der Erfindung wurde erkannt, dass hierdurch vorteilhaft eine Dephosphorylierung des Tubulin-assoziierten Tau-Proteins erfolgt. Ferner wurde erkannt, dass damit auch eine Inhibition bzw. ein Abbau der für die Alzheimer Erkrankung verantwortlichen sogenannten paired helicalen Filamente – PHF genannt, erfolgt, da diese Filamente verantwortlich für die Ausprägung der Erkrankung sind. Mit der Vermeidung durch Stimulation der AT2-Rezeptoren mittels ausgewählter Agonisten wird die Erkrankung daher vorteilhaft geheilt und die für die Erkrankung zeichnenden bereits vorhandenen Tubulin wieder abgebaut.
  • Hierfür benötigt der Fachmann einen Angiotensin II AT2-Rezeptor Agonisten, wie z. B. N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulphonamid (C21), sowie die entsprechenden Informationen zu dessen Pharmakokinetik, der Bioverfügbarkeit sowie Kenntnisse über den Durchtritt der Bluthirnschranke der pharmakologisch wirksamen Substanz.
  • Gemäß des Hauptanspruchs wird die Aufgabe durch den Einsatz von Angiotensin II AT2-Rezeptor Agonisten, insbesondere durch Einsatz von N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulphonamid gelöst. Beispielhaft wird die Aufgabe erfindungsgemäß weiterhin durch die Verbindungen Novokinin (= Peptid Arg – Pro – Leu – Lys – Pro – Trp), Propylthienylderivate, N-Butylcarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulfonamid, N-(N-Butyl-methylaminocarbonyl)-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulfonamid, 2-Isobutylthiophen, N-tert-Butyl-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutyl-N-tert-butylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, N-Butylsulfonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carbonitril, 5-[3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-yl]1H-tetrazol, N-tert-Butyl-5-propylthiophen-2-sulfonamid, N-tert-Butyl-4-butyloxibenzensulfonamid, N-tert-Butyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-propylthiophen-2-sulfonamid, N-tert-Butyl-2-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-butoxybenzensulfonamid, N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-propylthiophen-2-sulfonamid, oder N-Butyloxycarbonyl-2-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-butoxybenzensulfonamid und N-Butyloxicarbonyl-3-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl-methyl)phenyl]-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid gelöst. Diese Substanzen sind darüber hinaus auch zur therapeutischen Behandlung der Alzheimer Erkrankung und allen anderen Erkrankungen, wie z. B. der Parkinsonschen Erkrankung, und bei der die Hyperphosphorylierung des Tau-(Tubulin-assoziierten)Proteins für das Krankheitsbild Tauopathien verantwortlich ist, geeignet.
  • Mit den Agonisten des Angiotensin II AT2-Rezeptors, beispielsweise N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulphonamid, Novokinin (= Peptid Arg – Pro – Leu – Lys – Pro – Trp), Propylthienylderivate, N-Butylcarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulfonamid, N-(N-Butyl-methylaminocarbonyl)-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulfonamid, 2-Isobutylthiophen, N-tert-Butyl-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutyl-N-tert-butylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, N-Butylsulfonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carbonitril, 5-[3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-yl]1H-tetrazol, N-tert-Butyl-5-propylthiophen-2-sulfonamid, N-tert-Butyl-4-butyloxibenzensulfonamid, N-tert-Butyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-propylthiophen-2-sulfonamid, N-tert-Butyl-2-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-butoxybenzensulfonamid, N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-propylthiophen-2-sulfonamid, oder N-Butyloxycarbonyl-2-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-butoxybenzensulfonamid und N-Butyloxicarbonyl-3-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl-methyl)phenyl]-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid können neurogenerative Erkrankungen, wie Demenz, insbesondere Alzheimersche Demenz die Parkinsonsche Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, Creutzfeldt-Jakob, sowie einige weitere Demenzerkrankungen behandelt oder sogar geheilt werden. Eine Heilung kann in Abhängigkeit vom Behandlungsbeginn erreicht werden. Insbesondere bei einem frühen Zeitpunkt der Behandlung von Erkrankungen kann eine Heilung erwartet werden.
  • Für die Behandlung neurogenerativer Erkrankungen kann daher mindestens eine Komponente aus der Gruppe bestehend aus, N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulphonamid, Novokinin (= Peptid Arg – Pro – Leu – Lys – Pro – Trp), Propylthienylderivate, N-Butylcarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulfonamid, N-(N-Butyl-methylaminocarbonyl)-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulfonamid, 2-Isobutylthiophen, N-tert-Butyl-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutyl-N-tert-butylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, N-Butylsulfonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carbonitril, 5-[3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-yl]1H-tetrazol, N-tert-Butyl-5-propylthiophen-2-sulfonamid, N-tert-Butyl-4-butyloxibenzensulfonamid, N-tert-Butyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-propylthiophen-2-sulfonamid, N-tert-Butyl-2-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-butoxybenzensulfonamid, N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-propylthiophen-2-sulfonamid, oder N-Butyloxycarbonyl-2-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-butoxybenzensulfonamid und N-Butyloxicarbonyl-3-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl-methyl)phenyl]-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid eingesetzt werden.
  • Zu diesem Zweck können diese Verbindungen einem Patienten oral oder intravenös appliziert werden.
  • Ausführungsbeispiel:
  • Im Weiteren wird die Erfindung an Hand von Ausführungsbeispielen näher beschrieben, ohne dass es hierdurch zur Einschränkung der Erfindung kommen soll.
  • Einsatz von Angiotensin II AT2-Rezeptoragonisten wie z. B. von Compound 21 zur Behandlung der Alzheimer Erkrankung und anderen neurodegenerativen Erkrankungen, die auf das hyperphosphorylierte Tau-Protein zurückzuführen sind.
  • Ausführungsbeispiel 1:
  • Abbau der 'neurofribrillary tangles' durch Hemmung von hyperphosphoryliertem-Tau über die Stimulation des Angiotensin II AT2-Rezeptors von Neuronen des Zentralen Nervensystems.
  • Das Ausführungsbeispiel gliedert sich in drei experimentelle Teile:
    • 1) Zellkultur und pharmakologische Stimulation des Angiotensin II AT2-Rezeptors
    • 2) Extraktion des Proteins aus den Nervenzellen
    • 3) Nachweis sowie Quantifizierung des phosphorylierten Tau-Proteins
  • Zellkultur und Stimulation des Angiotensin II AT2-Rezeptors
  • Kortikale Neurone werden aus 18 Tage alten Rattenembryonen des Wistarstamms unter sterilen Bedingungen nach Standardverfahren präpariert. Der Kortex aus beiden Hemisphären des Gehirns wird in ein mit HBSS-gefülltes 15 ml-Reaktionsgefäß überführt. Mittels silanisierter, feuerpolierter Pasteurpipette wird das Gewebe in 1 ml HBSS-, 0.035% Natriumbicarbonat, 1 mM Pyruvat, 10 mM HEPES, 20 mM Glucose, pH 7.4 mechanisch dissoziiert. Die Zellsuspension wird 1:2 in HBSS + (+ Calcium, + Magnesium) verdünnt. Um das nicht dissoziierte Gewebe von den vereinzelten Zellen zu trennen, wird die Zellsuspension über 3 min stehengelassen. 2 ml des Überstands wird in ein 15 ml Reaktionsgefäß überführt und 2 min bei 200 g zentrifugiert. Das Zellpellet wird in 1 ml Neurobasalmedium (1% B27, 0.5 mM L-Glutamin) gelöst. Für das Ausführungsbeispiel werden 6 × 25 cm2-Zellkulturflaschen, die mit Poly-D-Lysin (10 μg/ml in MilliQ-Wasser) beschichtet sind, 4 × 105 Zellen/Flasche in Neurobasalmedium (1% B27, 0.5 mM Glutamin) ausplattiert. 3 Stunden nach dem Ausplattieren der Zellen wird das Medium vollständig durch frisches Medium ausgetauscht.
  • Stimulation der Zellen
  • Nach 24 h, sowie an den darauf folgenden 2 Tagen werden die Zellen insgesamt 3× in Abständen von 24 h mit den pharmakologischen Substanzen stimuliert:
  • Stimulationsprotokoll:
    • 1) Compound 21, (10–7M, in Neurobasalmedium)
    • 2) Angiotensin II (10–7M) und Losartan (10–5M, Neurobasalmedium)
    • 3) Vehikel (Neurobasalmedium)
  • Extraktion des Proteins aus den Nervenzellen
  • 40 Minuten nach der 3. Stimulation wird das Medium abgesaugt und das Protein unter Verwendung des Gesamt-Protein-Extraktions-Kits (Millipore, #2140) entsprechend dem vom Hersteller empfohlenen Protokoll extrahiert. Dazu werden mittels eiskaltem Proteinextraktionspuffer (TM, Millipore, #2140) (250 μl/Zellkulturflasche) die Zellen lysiert und unter Verwendung eines Zellschaber vom Boden gelöst und in ein 2 ml Eppendorf-Reaktionsgefäß überführt. Das Lysat wird für 5 min auf Eis stehen gelassen. Anschließend wird das Lysat mittels Eppendorfpipette über 20 sec homogenisiert, 15 sec auf Trockeneis inkubiert und anschließend erneut über 20 sec homogenisiert. Zum Extrahieren der Proteine wird das Homogenisat bei 4°C über 20 min geschüttelt, bei 11.000 rpm zentrifugiert. Der Überstand wird in ein frisches Reaktionsgefäß überführt.
  • Proteinkonzentrationsbestimmung (Bradford)
  • Unter Verwendung der Bradford-Reagenz wird mittels eines Spektrometers (Nanodrop 2000) bei 598 nm die Proteinkonzentration bestimmt. Als Proteinstandard wird BSA (Bovine Serum Albumin) in den Konzentrationen (100–500 μg/ml) eingesetzt. Für die Referenzmessung wird der Proteinextraktionspuffer (TM; siehe Proteinextraktion oben) eingesetzt.
  • Standard Western Blot zur Quantifizierung des phosphorylierten Tau-Proteins
  • Um die Menge von phosphoryliertem Tau-Protein in den Zellen, die mit Compound 21 behandelt wurden, im Vergleich zu den nicht stimulierten Zellen (Vehikel) zu ermitteln, wird ein Standard-Western-Blot Verfahren angewandt. Aus den Proteinextrakten wird die Menge an phosphoryliertem Tau unter Verwendung des Tau (phospho-Thy 231 #21093, SAB Signalway antibody, 1:1000) Antikörpers sowie des Peroxidase gekoppelten 2. Antikörpers (Ziege Anti Kaninchen IgG Peroxidase-gekoppelter Sekundärantikörper, #L3012-2 SAB, Signal Antibody, 1:10.000) durchgeführt. Als Referenz (Standard Housekeeping-Protein) wird der Anti β-Actin Antikörper (Rabbit polyclonal, Mol.wt 42KDa, Signal way antibody #21338-1, 1:2000) eingesetzt. 20 μg des Proteinextrakts werden auf ein 10% SDS Polyacrylamidgel aufgetragen, elektrophoretisch aufgetrennt und anschließend auf eine Membran (PVDF) geblottet. Abschließend wird das Protein unter Verwendung des ECL (enhanced chemilumineszenz, ECL Advance, GEHealthcare,) Systems und Hyperfilm (ECL, Amersham) detektiert. Die Proteinbanden des phosphoryliertem Tau-Proteins der verschiedenen Proben, i Zellen mit Compound 21 behandelt ii) im Vergleich zu unbehandelt, werden mittels eines Image Scanners (Amersham Bioscience) quantifiziert. Die Auswertung des quantifizierten phosphoryliertem Tau-Proteins (phosho-Thy 231) ergibt, dass die mit Compound 21 stimulierten Nervenzellen eine bis zu 90% unterdrückte Proteinsynthese von phsophoryliertem Tau (phosho-Thy 231) aufweisen.
  • Ausführungsbeispiel 2:
  • In einem in vitro Experiment werden quiscente PC12W Zellen in serumarmen Medium (0,5%FKS) über 3 Tage gezüchtet. Die Stimulation des Angiotensin II AT2-Rezeptors kann beispielsweise mit
    • a) Angiotensin II (0,1 μM) alleine oder
    • b) Angiotensin II alleine oder zusammen mit einem Angiotensin II AT1-Rezeptorantagonisten oder
    • c) Mittels des AT2-Rezeptor Agonisten Compound 21 (0,1 μM durchgeführt werden.
  • Pro Alternative erfolgt die Stimulation jeweils für 30 Minuten, eine Stunde, 2 Stunden usw. in einer Serie. Anschließend erfolgt eine Proteinextraktion unter Verwendung von antiphosphoryliertem Tau-Antikörper mittels Western-Blut um das phosphorylierte Tau-Protein zu quantifizieren. Experimentelle Grundlagen sind in der Dissertation von Frau Dr. Simone Meffert, 1997, Kiel zu entnehmen.
  • Ausführungsbeispiel 3:
  • In einem in vitro Experiment wurden Cortikale Rattenneurone (E18) 10 Tage lang gezüchtet. Die Stimulation erfolgte dann mit
    • a) Angiotensin II (0,1 μM) und Angiotensin II Rezeptor Antagonisten Losartan oder Ibersartan oder Candesartan oder
    • b) Compound 21 (0,1 μM) über unterschiedliche Dauern von 30 Minuten, eine Stunde, 2 Stunden u. s. w. in einer Serie. Wie in Ausführungsbeispiel 2 wurden dann Western-Blots durchgeführt.

Claims (6)

  1. Agonisten des Angiotensin II AT2-Rezeptors zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen.
  2. Agonist nach vorherigem Anspruch gekennzeichnet durch N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulphonamid, Novokinin (= Peptid Arg – Pro – Leu – Lys – Pro – Trp), Propylthienylderivate, N-Butylcarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulfonamid, N-(N-Butyl-methylaminocarbonyl)-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulfonamid, 2-Isobutylthiophen, N-tert-Butyl-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutyt-N-tert-butylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, N-Butylsulfonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carbonitril, 5-[3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-yl]1H-tetrazol, N-tert-Butyl-5-propylthiophen-2-sulfonamid, N-tert-Butyl-4-butyloxibenzensulfonamid, N-tert-Butyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-propylthiophen-2-sulfonamid, N-tert-Butyl-2-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-butoxybenzensulfonamid, N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-propylthiophen-2-sulfonamid, oder N-Butyloxycarbonyl-2-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-butoxybenzensulfonamid, N-Butyloxicarbonyl-3-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl-methyl)phenyl]-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid.
  3. Mindestens eine Komponente aus der Gruppe N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulphonamid Novokinin (= Peptid Arg – Pro – Leu – Lys – Pro – Trp), Propylthienylderivate, N-Butylcarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulfonamid, N-(N-Butyl-methylaminocarbonyl)-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulfonamid, 2-Isobutylthiophen, N-tert-Butyl-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutyl-N-tert-butylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, N-Butylsulfonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazo1-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carbonitril, 5-[3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-yl]1H-tetrazol, N-tert-Butyl-5-propylthiophen-2-sulfonamid, N-tert-Butyl-4-butyloxibenzensulfonamid, N-tert-Butyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-propylthiophen-2-sulfonamid, N-tert-Butyl-2-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-butoxybenzensulfonamid, N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-propylthiophen-2-sulfonamid, oder N-Butyloxycarbonyl-2-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-butoxybenzensulfonamid, N-Butyloxicarbonyl-3-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl-methyl)phenyl]-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid als Medikament.
  4. Mindestens eine Komponente aus der Gruppe N-butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulphonamid Novokinin (= Peptid Arg – Pro – Leu – Lys – Pro – Trp), Propylthienylderivate, N-Butylcarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulfonamid, N-(N-Butyl-methylaminocarbonyl)-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulfonamid, 2-Isobutylthiophen, N-tert-Butyl-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutyl-N-tert-butylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, N-Butylsulfonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carbonitril, 5-[3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-yl]1H-tetrazol, N-tert-Butyl-5-propylthiophen-2-sulfonamid, N-tert-Butyl-4-butyloxibenzensulfonamid, N-tert-Butyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-propylthiophen-2-sulfonamid, N-tert-Butyl-2-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-butoxybenzensulfonamid, N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-propylthiophen-2-sulfonamid, oder N-Butyloxycarbonyl-2-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-butoxybenzensulfonamid, N-Butyloxicarbonyl-3-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl-methyl)phenyl]-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid als Medikament zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen.
  5. Mindestens eine Komponente aus der Gruppe N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulphonamid Novokinin (= Peptid Arg – Pro – Leu – Lys – Pro – Trp), Propylthienylderivate, N-Butylcarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulfonamid, N-(N-Butyl-methylaminocarbonyl)-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulfonamid, 2-Isobutylthiophen, N-tert-Butyl-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutyl-N-tert-butylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, N-Butylsulfonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carbonitril, 5-[3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-yl]1H-tetrazol, N-tert-Butyl-5-propylthiophen-2-sulfonamid, N-tert-Butyl-4-butyloxibenzensulfonamid, N-tert-Butyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-propylthiophen-2-sulfonamid, N-tert-Butyl-2-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-butoxybenzensulfonamid, N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-propylthiophen-2-sulfonamid, oder N-Butyloxycarbonyl-2-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-butoxybenzensulfonamid, N-Butyloxicarbonyl-3-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl-methyl)phenyl]-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen.
  6. Verwendung von mindestens einer Komponente aus der Gruppe N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulphonamid Novokinin (= Peptid Arg – Pro – Leu – Lys – Pro – Trp), Propylthienylderivate, N-Butylcarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulfonamid, N-(N-Butyl-methylaminocarbonyl)-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-sulfonamid, 2-Isobutylthiophen, N-tert-Butyl-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutyl-N-tert-butylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, N-Butylsulfonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carboxamid, 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-carbonitril, 5-[3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-isobutylthiophen-2-yl]1H-tetrazol, N-tert-Butyl-5-propylthiophen-2-sulfonamid, N-tert-Butyl-4-butyloxibenzensulfonamid, N-tert-Butyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-propylthiophen-2-sulfonamid, N-tert-Butyl-2-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-butoxybenzensulfonamid, N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-propylthiophen-2-sulfonamid, oder N-Butyloxycarbonyl-2-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-butoxybenzensulfonamid, N-Butyloxicarbonyl-3-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl-methyl)phenyl]-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen.
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