KR102538999B1 - 비아릴메틸 헤테로사이클 - Google Patents

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제임스 알. 길라드
오즈 스콧 할펀
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 이러한 신규 화합물 중 임의의 것을 포함하는 조성물을 제공하며:
Figure 112019008557841-pct00880

여기서 모든 가변기는 명세서에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 안지오텐신 II 수용체의 편향된 효능제 또는 β-아레스틴 효능제이며, 의약으로서 사용될 수 있다.

Description

비아릴메틸 헤테로사이클
본 발명은 안지오텐신 II 수용체에서 편향된 효능제로서 작용하는 치환된 비아릴 화합물 및 그의 유사체, 그를 함유하는 조성물, 및 예를 들어, 심혈관 질환, 예컨대 만성 심부전 또는 만성 고혈압 상태의 치료 또는 예방을 위해 그를 사용하는 방법을 제공한다.
심혈관 질환 및 사망률은, 질환 진행의 이해 및 새로운 치료의 이용가능성에 있어서의 유의한 진전에도 불구하고, 계속해서 선진국에서 주요 사망 원인을 대표한다. 이와 관련하여, 심부전은 매년 전세계에서 수백건의 새로운 사례가 발생하는, 계속해서 증가하고 있는 건강관리 문제이다. 대상부전의 경우 병원에 입원한 환자의 이환율 및 사망률은 높고, 이들 환자의 대략 35%는 사망하거나, 퇴원 3개월 내 재입원을 필요로 하며 (Bhatia, Tu et al. 2006, Fonarow, Stough et al. 2007, Gheorghiade, Vaduganathan et al. 2013); 심부전 환자의 50%는 진단 5년 내에 사망한다 (Go, Mozaffarian et al. 2013, Mozaffarian, Benjamin et al. 2015). 그 결과, 심부전은 인간 건강 및 건강관리 서비스의 효율적 관리에 유의한 부담을 나타낸다 (Desai and Stevenson 2012, Go, Mozaffarian et al. 2013, Mozaffarian, Benjamin et al. 2015).
현재 2가지 형태의 심부전이 그의 병인 및 발병기전에 기초하여 인식되고 분류되어 있다 (Satomura, Wada et al.). 감소된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFrEF, 수축기 심부전)은 전형적으로 허혈성 손상 예컨대 심근경색, 관상 동맥 질환 또는 기저 심근병증에 이어 일어나고, 유의한 심장 반흔형성, 섬유증, 좌심실 벽의 박화, 좌심실 확장 및 좌심실 박출 계수의 동반 감소를 특징으로 한다. 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFpEF, 확장기 심부전)은 일반적으로 만성 고혈압과 연관된 만성 증가된 심장 부하의 결과이고, 이는 심장 재형성, 좌심실 벽의 비후, 섬유증, 및 좌심실 용적 감소를 야기한다. HFpEF의 초기 단계에서, 조직 재형성 및 심실 벽의 비후는 증가된 부하를 보상하고 박출 계수를 유지할 수 있다. 그러나, 질환이 진행함에 따라 계속적인 부적응 재형성은 심실 기능의 부전으로 이어진다. 심부전의 환자의 건강에 대한 영향은 호흡곤란, 운동 불내성, 폐 및 말초 부종 및 만성 피로를 포함한 질환과 연관된 무수한 증상에 의해 평가될 수 있다. 현재 효과적인 요법은 HFrEF에 대해서는 존재하지만 HFpEF에 대해서는 그렇지 않다.
그 중 HFrEF를 위한 임상적으로 허용되는 표준 관리는 용적 과부하 및 감소된 관류와 연관된 호흡곤란을 감소시키는 이뇨제, 뿐만 아니라 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제 (ACEi) 및 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB)이다 (Yancy, Jessup et al. 2013). 약물 예컨대 ACEi 및 ARB는 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템 (RAAS)을 표적화한다. RAAS 시스템은 항상성 혈압 및 심장 박출량을 유지하기 위해 그의 작용을 통하는 생리학상 중요한 내분비/주변분비 경로이다. RAAS 경로는 일반적으로 신장에 의한 레닌의 방출을 유도하는 감소된 신장 기능으로 인한 신장 기능장애 및 심부전과 같은 상태 동안 활성화된다. 레닌은 안지오텐시노겐을 안지오텐신 I로 전환시키는 순환 효소이다. 차례로, 안지오텐신 I은 폐 및 다른 조직에서 안지오텐신-전환 효소 (ACE)에 의해 혈관활성 호르몬 안지오텐신 II (AII)로 전환된다. AII는 표적 조직에 대해 이들 세포 상의 특이적 수용체, AT1R 및 AT2R 수용체에의 결합을 통해 그의 효과를 발휘한다.
AT1R은 발현 수준에 기초하여 우세한 AII 수용체인 것으로 생각된다. AT1R은 주로 세포 내 Gq 신호전달 경로의 활성화를 통해 작동한다. 그러나, AT1R은 또한 비-G-단백질-매개된 경로 예컨대 β-아레스틴을 포함한 다른 신호전달 경로를 활성화하는 것으로 제시된 바 있다 (Wei, Ahn et al. 2003, Aplin, Christensen et al. 2007).
치료상, ACEi는 안지오텐신 I의 AII로의 전환의 억제를 통해 AII 생산을 차단하며 (Brown and Vaughan 1998), 한편 ARB는 AII 수용체, AT1R의 경쟁적 길항작용을 통해 AII 작용을 특이적으로 차단한다 (Gring and Francis 2004). 결과적인 AII 활성의 차단은 혈압 및 심장 부하의 저하를 발생시킨다. ARB는 사구체 여과의 유지 및 이에 따른 개선된 이뇨 및 나트륨이뇨를 통해 신장 기능을 개선시키는 추가의 이익을 갖는다. 최근, ARB + 네프릴리신 억제제를 함유하는 조합 요법은 내성 HFrEF 환자에서 ARB 단독보다 개선된 이익을 제시하였다 (McMurray, Packer et al. 2014). 또한, AT1R 편향된 효능제 펩티드는 심부전의 전임상 모델 (Boerrigter, Soergel et al. 2012) 및 인간 (Soergel, Subach et al. 2013, Felker, Butler et al. 2015)에서 신기능을 개선시키는 능력을 또한 제시하였다.
메카니즘에서의 그의 차이에도 불구하고, ACEi 및 ARB는 계속해서 심부전 환자에서의 치료적 개입의 주요 중심이 되고 있다 (Yancy, Jessup et al. 2013). 그러나, 현재, 심장-신장계에 대한 AII 작용의 유해한 효과에 더하여, AII는 또한 비-Gq 신호전달 경로, 가장 두드러지게는 β-아레스틴의 활성화를 통해 일부 유익한 효과를 가질 수 있는 것으로 인지되고 있다. 실제로, AII의 펩티드성 유사체 (예를 들어 SII)는 AT1R의 편향된 효능제인 것으로 확인되었다. 예를 들어, SII 펩티드는 AT1R에 결합하고, Gq 신호전달이 아닌 β-아레스틴 신호전달을 활성화하는 것으로 확인되었다 (Rajagopal, Whalen et al. 2006, Kendall, Strungs et al. 2011). 이러한 펩티드는 심근세포 수축성을 자극하고 아폽토시스를 막는 것으로 제시되었다 (Rajagopal, Whalen et al. 2006). AT1R에 대한 편향된 효능제 펩티드는 또한, 심부전의 동물 모델 (Violin, DeWire et al. 2010, Kim, Abraham et al. 2012) 및 인간 임상 시험 (Soergel, Subach et al. 2013, Felker, Butler et al. 2015)에서 혈압을 저하시키고 심장 기능을 개선시키는 것으로 제시되었다.
HFrEF를 위한 주요 치료법으로 인식되는 것에 더하여, AT1R 신호전달의 차단은 고혈압을 치료하기 위해 임상에서 광범위하게 사용되고 있다. 고혈압은 미세혈관 및 대혈관 질환에 대해 인식되는 위험 인자이고, 이들 위험을 개선시키는데 있어서 혈압을 감소시키는 것의 유익한 효과를 지지하는 유의한 문헌이 존재한다 (Staessen, Li et al. 2005, Farsang 2011). AII 차단은 임상 고혈압 치료를 위한 1차 요법이며 (James, Oparil et al. 2014), 감수성 환자에서 심부전 (Ong, Ong et al. 2013) 및 졸중 (Ravenni, Jabre et al. 2011) 둘 다에 대한 상대 위험을 감소시키는 것으로 제시되었다. 또한, 만성 고혈압은 HFpEF의 주요 결정인자이다 (Kitzman, Little et al. 2002, Owan and Redfield 2005). AII는 평활근 세포에서 Gq 신호전달 경로의 활성화를 통해 혈압을 증가시키는 것에 더하여, 또한 주요 항염증 유전자의 조절을 통한 혈관 내피의 염증유발 자극제이다 (Luft 2002, Dandona, Dhindsa et al. 2006). ARB는, 적어도 부분적으로, 내피 산화질소 신타제 (eNOS)의 Gq-의존성 음성 조절을 차단하는 것을 통해 내피 세포에서 AII의 염증유발 효과를 억제하는 것으로 제시되었다 (Main 2005, Mason, Jacob et al. 2012). 흥미롭게도, 내피 기능에 영향을 미치는 AT1R 활성화의 영향은 AII를 필요로 하지는 않지만, 세포에 부과된 기계적 힘에 의해 또한 영향을 받을 수 있다 (Mederos y Schnitzler, Storch et al. 2011, Tang, Strachan et al. 2014). 하나의 예에서, AT1R에 대한 기계적 힘의 영향은 AT1R 편향된 효능제에 의한 β-아레스틴 신호전달을 알로스테릭 촉진하는 것으로 제시되었다 (Tang, Strachan et al. 2014). 기계적 스트레치에 의한 AT1R의 활성화는 심근세포에서도 또한 주목되었다 (Mederos y Schnitzler, Storch et al. 2011).
이들 데이터는 AT1R의 편향된 효능작용 (Gq 신호전달 경로보다 일부 신호전달 경로 (β-아레스틴 포함)의 우선적 활성화)은 여러 세포 유형에서 AT1R을 통한 AII 신호전달을 변경시킴으로써 심부전 환자에서 장기간 이익을 가질 수 있다는 것을 시사한다. AT1R 신호전달의 편향은 AT1R의 신호전달 출력을 모두 차단하는 ARB보다 유의한 개선을 입증할 수 있다. 불행하게도, 펩티드-기반 요법은 만성 요법으로서 및 덜 진행된 심부전에서 사용될 수 있는 능력을 제한하는 투여에서의 한계를 갖는다. 따라서, AT1R의 안전하고 효과적인 합성 편향된 효능제 또는 조정제의 개발은 심장에의 무부하를 통해서 뿐만 아니라 심근세포에서의 직접적인 유익한 신호전달 경로의 활성화를 통해 HFrEF 및 HFpEF 환자의 치료를 유의하게 개선시킬 수 있다. 유사하게, AT1R 편향된 효능작용과 연관된 항고혈압 효과와 조합된 항섬유화 활성은 HFpEF의 치료에서 이러한 메카니즘의 잠재력을 추가로 시사한다.
최근, AT1 수용체에서 Gq 신호전달은 최소화하면서 β-아레스틴 동원을 우선적으로 효능작용하는 가능한 치료 효과를 입증한 일련의 펩티드성 화합물이 WO10077339에 개시되었다. 이들 펩티드는 급성 임상 세팅에서 정맥내 투여 후 심혈관 이익에 대한 잠재력을 나타내었다 (Soergel, Subach et al. 2013, Felker, Butler et al. 2015, Pang, Butler et al. 2017). 그러나, 48-96시간 주입을 사용한 급성 대상부전성 심부전 환자에서의 AT1R 편향된 효능제 펩티드의 연구는 그의 복합 1차 종점을 충족시키지 못했다 (Pang, Butler et al. 2017). 흥미롭게도, 이러한 편향된 효능제 펩티드의 주입에 의한 안정한, 만성 심부전 환자의 급성 치료는 좌심실 충만 압력 및 동맥압, 특히 상승된 RAAS를 갖는 것에서 유의한 개선을 나타내었다 (Soergel, R. A. Subach et al. 2013). 또한, 이러한 펩티드 또는 근접 유사체를 사용한 심부전의 마우스 모델에서의 전임상 데이터는 이들이 ARB에 의해서는 관찰되지 않는 심장 기능을 개선시키는 직접적인 심장 효과를 갖는다는 것을 확인시켜주었다 (Abraham, Davis et al. 2016). 종합하면, 이들 데이터는 이러한 메카니즘이 그 자체가 급성/아급성 치료에 도움이 되지는 않지만, 단독으로 또는 다른 심부전 의약, 예컨대 ACEi와 조합되어 만성 요법으로서 보다 더 적합할 수 있다는 것을 시사한다. 이러한 잠재력에 비추어, AT1 수용체의 경구로 생체이용가능한 편향된 조정제의 발견은 중요한 연구 목적으로 남아 있다.
본 출원에서 본 발명자들은 심혈관 질환의 만성 치료를 위해 의도되는 본 발명의 AT1 수용체의 일련의 비-펩티드, β-아레스틴 편향된 조정제를 기재한다. AT1 수용체의 비-펩티드 효능제가 이전에 미국 특허 번호 5,444,067 및 여러 학술 간행물 (Perlman, Schambye et al. 1995, Perlman, Costa-Neto et al. 1997, Miura, Kiya et al. 2012)에서 기재된 바 있지만, 이들 문헌에서 관찰되는 효능제 활성은 증가된 Gq 신호전달에 대한 공지된 바이오마커인 포스포이노시티드 가수분해의 증가된 자극과 상관되었다. 따라서, 이들 작업으로부터의 대표적인 효능제를 생체내 검사한 경우, 이는 천연 AII 리간드와 유사한 방식으로 증가된 혈관 저항을 유발하는 것으로 확인되었다 (De Witt, Garrison et al. 2000). AT1R을 통해 β-아레스틴 신호전달 경로를 우선적으로 효능작용하는 비-펩티드 편향된 효능제에 대한 필요 또는 그의 확인은 이들 문헌 중 어느 것에서도 고려되지 않았다. 본 발명은 Gq 신호전달에 우선하여 β-정지 신호전달을 선택적으로 효능작용하는 비-펩티드 소분자 AT1R 편향된 효능제의 확인을 기재한다.
본 발명은 안지오텐신 II 수용체의 안지오텐신 II 편향된 효능제 또는 β-아레스틴 효능제로서 유용한, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한, 치환된 비아릴 화합물 및 그의 유사체를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 안지오텐신 II 수용체의 편향된 효능작용 (AT1R-의존성 Gq 신호전달보다 일부 AT1R-의존성 신호전달 경로 (β-아레스틴 포함)의 우선적 활성화로 정의됨)과 연관된 질환 또는 장애, 예컨대 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFpEF), 감소된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFrEF), 및 신질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
AT1R의 편향된 효능제로서의 효과에 더하여, AT1R에 대한 선택적 리간드로서, 본 발명의 화합물은 AT1R과 연관된 다발성 질환 또는 장애, 예컨대 심부전, 관상 동맥 질환, 심근병증, 섬유증, 심방 세동, 당뇨병, 및 급성 관상동맥 증후군, 심근 허혈, 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 폐고혈압, 말초 동맥 질환, 관상동맥 혈관연축, 뇌 혈관연축, 허혈/재관류 손상, 협심증, 신질환, 비만, 대사 증후군 및 인슐린 저항성을 포함하나 이에 제한되지는 않는 관련 상태의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 β-아레스틴의 AT1R-매개된 동원 및/또는 다른 비-Gq 매개된 신호전달과 연관된 다발성 질환 또는 장애, 예컨대 HFpEF, HFrEF, 및 신질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 β-아레스틴의 AT1R-매개된 동원 및/또는 다른 비-Gq 매개된 신호전달과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상의 다른 작용제(들)와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
제1 측면에서, 본 개시내용은, 특히, 화학식 (X)의 화합물:
Figure 112019008557841-pct00001
또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제공하며, 여기서:
고리 A는
Figure 112019008557841-pct00002
이고;
W는 N, 또는 CR16이고;
W'는 각 경우에 독립적으로 N, O, S 및 CR16으로부터 선택되고, 여기서 적어도 1개의 W'는 CR16이 아니고, 최대 오직 1개의 W'만이 O 또는 S로서 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
대안적으로, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 함께 연결되어 C3-C6 시클로알킬, 또는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 0-4개의 F 및 0-1개의 OH로 치환되고;
R16은 각 경우에 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, N(Ra)2, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C4-히드록시알킬, C1-C3-할로알콕시, C3-C6-시클로알킬, 및 C3-C6-할로시클로알킬로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-히드록시알킬, 및 C3-C6-시클로알킬로부터 선택되거나;
또는 2개의 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고;
Y는 5-테트라졸릴, SO3H, PO2H, PO3H2, COOR,
Figure 112019008557841-pct00003
이고;
R은 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-10-아릴-C1-C6 알킬, 헤테로사이클-C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클은 N, O, 또는 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 기이고, 상기 아릴 및 헤테로사이클은 각각 C1-C3 알킬, 할로, OH, 또는 C1-C3 플루오로알킬로부터 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
Rs는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬 C1-C3 알킬, C6-10 아릴, C6-10-아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로사이클-C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 5-10원 기이고 헤테로사이클은 각각 N, O, 또는 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 기이고;
Z는 각 경우에 독립적으로 결합, O, S, N(Rz), C(Rz)2, C=O, C(=O)N(Rz), N(Rz)C(=O), C(Rz)2C(Rz)2, OC(Rz)2, SC(Rz)2, N(Rz)C(Rz)2, C(Rz)2O, C(Rz)2S, C(Rz)2N(Rz)로부터 선택되고;
Rz는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C6-알콕시알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, 5-10-원 헤테로사이클-C1-C6-알킬, 5-10-원 헤테로사이클, C3-C10-시클로알킬-C1-C6-알킬, N, O 또는 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 또는 대안적으로, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 2개의 Rz 기는 연결되어 C3-C6-시클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
G는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 원자를 갖는 4 내지 11원 헤테로사이클, C3-C8-시클로알킬, C6-C10-아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 =O, F, Cl, Br, I, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, CH2-페닐, OH, ORx, SRx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2, 또는 N(Rx)S(O)2(Rx)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
Rx는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, 페닐, CH2-페닐이고;
고리 B는
Figure 112019008557841-pct00004
이고;
기 C는
Figure 112019008557841-pct00005
이고;
R3은 C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알킬, C1-6-히드록시시클로알킬, C1-6-할로시클로알킬, COOR, CON(Rz)2, 5-6원 헤테로아릴 또는
Figure 112019008557841-pct00006
이고;
R4는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, N(Rz)2, CON(Rz)2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 C1-4 알콕시알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-6-시클로알킬, C3-6-할로시클로알킬, C3-6-알콕시시클로알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C3-6-히드록시시클로알킬이고;
R5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬; C1-6 알콕시알킬, 1-3개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C3-6-시클로알킬-C0-4-알킬 또는 C1-3-알콕시 기이고;
R6은 H, F, Cl, Br, CF3, CN, N(Rz)2, CON(Rz)2, C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, C1-4-알콕시알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-6-시클로알킬, C3-6-할로시클로알킬, C1-6-알콕시-C3-C6-시클로알킬, 또는 C3-6-히드록시시클로알킬이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 대안적으로, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 연결되어 C3-C9 시클로알킬, C3-C9-할로시클로알킬, C3-C9-히드록시시클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 시클로알킬 및 헤테로사이클 각각은 1-4개의 F, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 C1-4 알콕시알킬, 또는 C1-4 히드록시알킬로 임의로 치환되고, 6-원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴 고리와 융합될 수 있고,
단 화학식 (X)의 화합물은 하기의 것이 아니다.
Figure 112019008557841-pct00007
Figure 112019008557841-pct00008
또 다른 측면에서, 본 개시내용은, 특히, 화학식 (I)의 화합물:
Figure 112019008557841-pct00009
또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제공하며, 여기서:
고리 A는
Figure 112019008557841-pct00010
이고;
W는 N, 또는 CR16이고;
W'는 각 경우에 독립적으로 N, O, S 및 CR16으로부터 선택되고, 여기서 적어도 1개의 W'는 CR16이 아니고, 최대 오직 1개의 W'만이 O 또는 S로서 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
대안적으로, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 함께 연결되어 C3-C6 시클로알킬, 또는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 0-4개의 F 및 0-1개의 OH로 치환되고;
R16은 각 경우에 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, N(Ra)2, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C4-히드록시알킬, C1-C3-할로알콕시, C3-C6-시클로알킬, 및 C3-C6-할로시클로알킬로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-히드록시알킬, 및 C3-C6-시클로알킬로부터 선택되거나;
또는 2개의 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고;
Y는 5-테트라졸릴, SO3H, PO2H, PO3H2, COOR,
Figure 112019008557841-pct00011
이고;
R은 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-10-아릴-C1-C6 알킬, 헤테로사이클-C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클은 N, O, 또는 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 기이고, 상기 아릴 및 헤테로사이클은 각각 C1-C3 알킬, 할로, OH, 또는 C1-C3 플루오로알킬로부터 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
Rs는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬 C1-C3 알킬, C6-10 아릴, C6-10-아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로사이클-C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 5-10원 기이고 헤테로사이클은 각각 N, O, 또는 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 기이고;
Z는 각 경우에 독립적으로 결합, O, S, N(Rz), C(Rz)2, C=O, C(=O)N(Rz), N(Rz)C(=O), C(Rz)2C(Rz)2, OC(Rz)2, SC(Rz)2, N(Rz)C(Rz)2, C(Rz)2O, C(Rz)2S, C(Rz)2N(Rz)로부터 선택되고;
Rz는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 대안적으로, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 2개의 Rz 기는 연결되어 C3-C6-시클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
G는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 원자를 갖는 4 내지 11원 헤테로사이클, C3-C8-시클로알킬, C6-C10-아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 =O, F, Cl, Br, I, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, OH, ORx, SRx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2, 또는 N(Rx)S(O)2(Rx)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
Rx는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, 페닐, CH2-페닐이고;
고리 B는
Figure 112019008557841-pct00012
이고;
기 C는
Figure 112019008557841-pct00013
이고;
R3은 C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알킬, C1-6-히드록시시클로알킬, C1-6-할로시클로알킬, COOR, CON(Rz)2, 또는
Figure 112019008557841-pct00014
이고;
R4는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, N(Rz)2, CON(Rz)2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 C1-4 알콕시알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-6-시클로알킬, C1-6-할로시클로알킬, C1-6-알콕시시클로알킬, 또는 C1-6-히드록시시클로알킬이고;
R5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬; C1-6 알콕시알킬, C1-6-시클로알킬-C0-4-알킬 또는 O(C1-6 알킬)이며, 이들 각각은 C1-3-알콕시 기 또는 1-3개의 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6은 H, F, Cl, Br, CF3, CN, N(Rz)2, CON(Rz)2, C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, C1-4-알콕시알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-6-시클로알킬, C1-6-할로시클로알킬, C1-6-알콕시시클로알킬, 또는 C1-6-히드록시시클로알킬이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 대안적으로, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 연결되어 C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-히드록시시클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖고 1-4개의 F, OH, C1-4-알킬, C1-4-할로알킬 C1-4-알콕시알킬, C1-4-히드록시알킬에 의해 추가로 치환될 수 있는 4 내지 7 원 헤테로사이클을 형성할 수 있고,
단 화학식 (I)의 화합물은 하기의 것이 아니다.
Figure 112019008557841-pct00015
Figure 112019008557841-pct00016
하기 기재된 다양한 측면에서, 다양한 실시양태가 단지 화학식 (I) 및 화학식 (X) 중 하나만을 언급하더라도, 이는 화학식 (I) 또는 화학식 (X)에 동등하게 적용가능하다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
기 C는
Figure 112019008557841-pct00017
이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
R1 및 R2는 H이고;
R3은 H, C1-2 히드록시알킬, CO2H, CO2-C1-6-알킬, CONH2, CONH(C1-6-알킬), CON(C1-6-알킬)2, 또는
Figure 112019008557841-pct00018
이고;
R4는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 또는 C1-2 히드록시알킬이고;
R5는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 O(C1-6 알킬)이고;
R6은 수소, 또는 C1-4 알킬이고;
R7 및 R8은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C1-3 히드록시알킬이고;
대안적으로, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 연결되어 C3-C6-시클로알킬 또는 C4-C7-헤테로사이클을 형성하고;
R은 H, C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, 또는
Figure 112019008557841-pct00019
이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
기 C는
Figure 112019008557841-pct00020
이고;
R1 및 R2는 H이고;
R3은 히드록시알킬, CO2H, 또는
Figure 112019008557841-pct00021
이고;
R4는 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 또는 C1-3 히드록시알킬이고;
R5는 에틸, n-프로필, 또는 n-부틸이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
G는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클, 페닐, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 원자를 갖는 C6-C10-헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클, 페닐 및 헤테로아릴은 =O, Cl, Br, I, F, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬티오, C1-C6-히드록시알킬, OH, ORx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2Rx, S(O)2N(Rx)2, N(Rx)S(O)2(Rx), 또는 N(Rx)S(O)2Rx로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
Rx는 H, C1-6 알킬, CF3, 페닐, CH2-페닐이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
고리 B는
Figure 112019008557841-pct00022
이고,
이들 중 임의의 것은 0-2개의 F로 임의로 치환되고,
Y는 COOH, COOMe, COOEt,
Figure 112019008557841-pct00023
, 5-테트라졸릴, SO3H,
Figure 112019008557841-pct00024
이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
여기서 Y는 COOH, 5-테트라졸릴, SO3H,
Figure 112019008557841-pct00025
이고;
Rs는 C1-6 알킬, C6-10-아릴-C1-C6-알킬, 또는 (CH2Ph)이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
고리 A는
Figure 112019008557841-pct00026
이고;
Ra는 H 또는 F이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
G는 페닐, 티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 피라졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 이소인돌리닐, 피롤리디닐로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 =O, Cl, Br, I, F, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, OH, ORx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2, 또는 N(Rx)S(O)2Rx로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
Rx는 H, C1-3 알킬, CF3, 페닐, CH2-페닐이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
Y는 COOH, 5-테트라졸릴,
Figure 112019008557841-pct00027
이고;
Rs는 C1-6 알킬이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
고리 B는
Figure 112019008557841-pct00028
이고, 이들 중 임의의 것은 0-2개의 F로 치환된다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
고리 B는
Figure 112019008557841-pct00029
이고, 이들 중 임의의 것은 0-2개의 F로 치환되고;
고리 A는
Figure 112019008557841-pct00030
이고;
Z는 결합 또는 NRa이고;
G는 이소인돌리닐-1,3-디온, 피롤리딘-2,5-디온, 페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐이고, 이들 중 임의의 것은 =O, C1-4 알킬, -O-Rx, C1-4 할로알킬, -C(O)NRx, -N(Rx)2, 및 F로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환될 수 있고;
R5는 C3-4 알킬이고;
R6은 C3-4 알킬이고;
Ra는 수소, C1-4-알킬, 및 C1-2-할로알킬이고;
Y는 테트라졸릴, COOH, 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, 또는 -SO2NHCOO-n부틸이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
고리 A는
Figure 112019008557841-pct00031
이고;
W는 N, 또는 CR16이고;
W'는 각 경우에 독립적으로 N, O, S 및 CR16으로부터 선택되고 여기서 적어도 1개의 W'는 CR16이 아니고, 최대 오직 1개의 W'만이 O 또는 S로서 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
대안적으로, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 함께 연결되어 C3-C6 시클로알킬, 또는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 0-4개의 F 및 0-1개의 OH로 치환되고;
R16은 각 경우에 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, N(Ra)2, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C4-히드록시알킬, C1-C3-할로알콕시, C3-C6-시클로알킬, 및 C3-C6-할로시클로알킬로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-히드록시알킬, 및 C3-C6-시클로알킬로부터 선택되거나;
또는 2개의 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고;
Y는 5-테트라졸릴, SO3H, PO2H, PO3H2, COOR,
Figure 112019008557841-pct00032
이고,
R은 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-10-아릴-C1-C6 알킬, 헤테로사이클-C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클은 N, O, 또는 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 기이고, 상기 아릴 및 헤테로사이클은 각각 C1-C3 알킬, 할로, OH, 또는 C1-C3 플루오로알킬로부터 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
Rs는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬-C1-C3 알킬, C6-10 아릴, C6-10-아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로사이클-C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 각각 N, O, 또는 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 기이고;
Z는 각 경우에 독립적으로 결합, O, S, N(Rz), C(Rz)2, C=O, C(=O)N(Rz), N(Rz)C(=O), C(Rz)2C(Rz)2, OC(Rz)2, SC(Rz)2, N(Rz)C(Rz)2, C(Rz)2O, C(Rz)2S, C(Rz)2N(Rz)로부터 선택되고;
Rz는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 대안적으로, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 2개의 Rz 기는 연결되어 C3-C6-시클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
G는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 원자를 갖는 4 내지 11원 헤테로사이클, C3-C8-시클로알킬, C6-C10-아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 =O, F, Cl, Br, I, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, OH, ORx, SRx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2, 또는 N(Rx)S(O)2(Rx)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
Rx는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, 페닐, CH2-페닐이고;
고리 B는
Figure 112019008557841-pct00033
이고;
기 C는
Figure 112019008557841-pct00034
이고;
R5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬; C1-6 알콕시알킬, C1-6-시클로알킬-C0-4-알킬 또는 O(C1-6 알킬)이며, 이들 각각은 C1-3-알콕시 기 또는 1-3개의 할로겐으로 치환될 수 있고;
R6은 H, F, Cl, Br, CF3, CN, N(Rz)2, CON(Rz)2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 C1-4 알콕시알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-6-시클로알킬, C3-6-할로시클로알킬, C1-6-알콕시-C3-C6-시클로알킬, 또는 C1-6-히드록시시클로알킬이고;
R9는 COOR, CON(Rz)2이고;
r은 0 내지 3이고;
단 화학식 (I)의 화합물은 하기의 것이 아니다.
Figure 112019008557841-pct00035
Figure 112019008557841-pct00036
Figure 112019008557841-pct00037
Figure 112019008557841-pct00038
Figure 112019008557841-pct00039
Figure 112019008557841-pct00040
Figure 112019008557841-pct00041
Figure 112019008557841-pct00042
Figure 112019008557841-pct00043
Figure 112019008557841-pct00044
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
R5는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 O(C1-6 알킬)이고;
R6은 수소, 또는 C1-4 알킬이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
G는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클, 페닐, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 원자를 갖는 C6-C10-헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클, 페닐 및 헤테로아릴은 =O, Cl, Br, I, F, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬티오, C1-C6-히드록시알킬, OH, ORx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2, 또는 N(Rx)S(O)2Rx로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
Rx는 H, C1-6 알킬, CF3, 페닐, CH2-페닐이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
고리 B는
Figure 112019008557841-pct00045
이고,
이들 중 임의의 것은 0-2개의 F로 임의로 치환된다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (IF)의 화합물이 개시되고, 여기서 R9는 CO2H, CO2-C1-6-알킬, CO2NH2, CO2NH(C1-6-알킬), CO2N(C1-6-알킬)2이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
고리 B는
Figure 112019008557841-pct00046
이고,
이들 중 임의의 것은 0-2개의 F로 임의로 치환되고,
Y는 COOH, COOMe, COOEt,
Figure 112019008557841-pct00047
, 5-테트라졸릴, SO3H,
Figure 112019008557841-pct00048
이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
여기서 Y는 COOH, 5-테트라졸릴, SO3H,
Figure 112019008557841-pct00049
이고;
R은 C1-6 알킬, C6-10-아릴-C1-C6-알킬, 또는 (CH2Ph)이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
고리 A는
Figure 112019008557841-pct00050
이고;
Ra는 H 또는 F이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
G는 페닐, 티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 피라졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 이소인돌리닐, 피롤리디닐로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 =O, Cl, Br, I, F, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, OH, ORx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2, 또는 N(Rx)S(O)2Rx로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
Rx는 H, C1-3 알킬, CF3, 페닐, CH2페닐이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
Y는 카르복실, 5-테트라졸릴,
Figure 112019008557841-pct00051
이고;
R은 C1-6 알킬이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
고리 B는
Figure 112019008557841-pct00052
이고, 이들 중 임의의 것은 0-2개의 F로 치환된다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
고리 B는
Figure 112019008557841-pct00053
이고,
고리 A는
Figure 112019008557841-pct00054
이고,
Z는 결합 또는 NRa이고;
G는 이소인돌리닐-1,3-디온, 피롤리딘-2,5-디온, 페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐이고, 이들 중 임의의 것은 =O, C1-4 알킬, -O-Rx, C1-4 할로알킬, -C(O)NRx, -N(Rx)2, 및 F로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환될 수 있고;
R5는 C3-4 알킬이고;
R6은 C3-4 알킬이고;
Ra는 수소, C1- 4알킬, 및 C1-2 할로알킬이고;
Y는 테트라졸릴, COOH, 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, 또는 -SO2NHCOO-n부틸이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
고리 A는
Figure 112019008557841-pct00055
이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
고리 A는
Figure 112019008557841-pct00056
이고,
Ra는 H 또는 F이거나,
또는 Ra는 H이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
Y는 COOH, COOMe, COOEt,
Figure 112019008557841-pct00057
, 5-테트라졸릴, SO3H,
Figure 112019008557841-pct00058
이거나;
또는 Y는 테트라졸릴, COOH, 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, 또는 -SO2NHCOO-n부틸이거나;
또는 Y는 카르복실, 5-테트라졸릴,
Figure 112019008557841-pct00059
이거나;
또는 Y는 테트라졸릴, COOH, 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, 또는 -SO2NHCOO-n부틸이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
Z는 결합 또는 NRa이고, 여기서 Ra는 수소, C1- 4알킬, 또는 C1-2 할로알킬이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
Z는 결합이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
G는 페닐, 티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 피라졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 이소인돌리닐, 피롤리디닐로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 =O, Cl, Br, I, F, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, OH, ORx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2Rx, S(O)2N(Rx)2, N(Rx)S(O)2(Rx), 또는 N(Rx)S(O)2Rx로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환되거나;
또는 G는 이소인돌리닐-1,3-디온, 피롤리딘-2,5-디온, 페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐이고, 이들 중 임의의 것은 =O, C1-4 알킬, -O-Rx, C1-4 할로알킬, -C(O)NRx, -N(Rx)2, 및 F로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환될 수 있다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
여기서 Y는 COOH, 5-테트라졸릴, SO3H,
Figure 112019008557841-pct00060
이고;
Rs는 C1-6 알킬, 또는 (CH2Ph)이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
고리 B는
Figure 112019008557841-pct00061
이거나;
또는 고리 B는
Figure 112019008557841-pct00062
이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
기 C는
Figure 112019008557841-pct00063
이거나,
또는 기 C는
Figure 112019008557841-pct00064
이거나,
또는 기 C는
Figure 112019008557841-pct00065
이거나,
또는 기 C는
Figure 112019008557841-pct00066
이거나,
또는 기 C는
Figure 112019008557841-pct00067
이거나,
또는 기 C는
Figure 112019008557841-pct00068
이거나,
또는 기 C는
Figure 112019008557841-pct00069
이거나,
또는 기 C는
Figure 112019008557841-pct00070
이거나,
또는 기 C는
Figure 112019008557841-pct00071
이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
R1 및 R2는 H이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
Rx는 H, C1-6 알킬, CH2-페닐이고;
Rs는 C1-6 알킬이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서 모이어티:
Figure 112019008557841-pct00072
는 하기:
Figure 112019008557841-pct00073
로부터 선택되고;
여기서,
R5는 C1-4 알킬, 메톡시메틸, 에톡시메틸 또는 시클로프로필이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서 모이어티:
Figure 112019008557841-pct00074
는 하기:
Figure 112019008557841-pct00075
로부터 선택되고;
여기서 R4는 H, F, Cl, 메틸 또는 에틸이고, R5는 C1-4 알킬, 메톡시메틸, 에톡시메틸 또는 시클로프로필이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서 모이어티:
Figure 112019008557841-pct00076
는
Figure 112019008557841-pct00077
이고, 여기서
R5는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 시클로프로필이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-3 알킬이거나, 또는 함께 연결되어 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 테트라히드로피라닐을 형성한다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서 모이어티:
Figure 112019008557841-pct00078
는
Figure 112019008557841-pct00079
로부터 선택되고;
여기서 R6은 독립적으로 H 또는 Me이고;
R5는 C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, 메톡시메틸 또는 시클로프로필이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서 모이어티:
Figure 112019008557841-pct00080
는
Figure 112019008557841-pct00081
로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서 모이어티:
Figure 112019008557841-pct00082
는
Figure 112019008557841-pct00083
이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서 모이어티
Figure 112019008557841-pct00084
는 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐로부터 선택되고, 고리
Figure 112019008557841-pct00085
는 페닐 또는 티오페닐이고, R16은 이전에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서 모이어티
Figure 112019008557841-pct00086
는 하기:
Figure 112019008557841-pct00087
로부터 선택되고;
여기서 고리 B 및 A는 F, Cl, CN, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 OCHF2로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 치환기로 치환될 수 있고; "C"는
Figure 112019008557841-pct00088
를 나타낸다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서 모이어티
Figure 112019008557841-pct00089
는
Figure 112019008557841-pct00090
로부터 선택되고;
여기서 고리 B 및 A는 F, Cl, CN, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 OCHF2로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 치환기로 치환되고;
"C"는
Figure 112019008557841-pct00091
를 나타낸다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서 모이어티 Y는 하기:
Figure 112019008557841-pct00092
로부터 선택되고,
여기서 Ra는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-히드록시알킬, 및 C3-C6-시클로알킬로부터 선택되고;
Rs는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬 C1-C3 알킬, C6-10 아릴, C6-10-아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로사이클-C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 5-10원 기이고 헤테로사이클은 각각 N, O, 또는 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 기이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서 모이어티 Y는 하기:
Figure 112019008557841-pct00093
로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서 모이어티 Y는 하기:
Figure 112019008557841-pct00094
로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서 Z는 결합이고, 모이어티 Z-G는 하기: 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴과 이미다졸릴로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서 Z는 결합이고, 모이어티 Z-G는 하기: 페닐, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피라졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 인다졸-1-일, 인다졸-2-일, 벤조트리아졸-1-일, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로푸란-2-일, 모르폴린-2-일, 티아졸-2-일, 및 이소티아졸-3-일로부터 선택되고, 각각의 상기 모이어티는 F, Cl, OH, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알킬, 메톡시C1 -2알킬, 히드록시C12알킬, 및 N(C1- 2알킬)2로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서 Z는 결합이고, 모이어티 Z-G는 하기:
Figure 112019008557841-pct00095
로부터 선택되고;
여기서
R11은 H, Cl, F, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 메톡시, CHF2, CF3, CF2CH3, OCHF2, N(CH3)2, 또는 메톡시메틸이고;
R12는 H, Cl, F, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, CHF2, 또는 CF3이고;
R13은 H, F, Cl, CH3, CHF2, CF3, 또는 메톡시이고;
R14는 메틸, 에틸, i-프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, n-부틸, i-부틸, CH2CH2F, CH2CHF2, 또는 히드록시에틸이고;
R15는 H, 메틸, CF3, CHF2, 히드록시메틸, 또는 히드록시에틸이고;
R16은 H, 메틸, CF3, 또는 CHF이고;
R17은 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, i-프로필 또는 t-부틸이고;
R18은 H, F, 또는 OH이고;
R19는 H, F, Cl, 메틸, 또는 메톡시이고;
R20은 H, 또는 F이고;
R21은 H, F, Cl, 메틸, 또는 메톡시이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서 Z는 결합이고, 모이어티 Z-G는 하기:
Figure 112019008557841-pct00096
Figure 112019008557841-pct00097
로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서:
Z는 O, N 또는 C=O 이고;
G는 페닐, 피리딜 또는 C3-7 시클로알킬이다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서 Z는 O, N, 또는 C=O이고;
G는 페닐, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 시클로헥실, 시클로펜틸이고, 각각은 F, Cl, OH, NH2, C1- 3알킬, C1- 3알콕시, 및 C1- 2플루오로알킬로부터 선택된 0-2개의 치환기로 치환된다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서 Z-G는 하기:
Figure 112019008557841-pct00098
로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되고, 여기서 화합물은 실시예 1-462로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 제약상 허용되는 담체 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 어느 하나 이상을 포함하는 제약 조성물이 개시된다.
또 다른 측면에서, 안지오텐신 II 수용체의 편향된 효능작용에 의해 조정될 수 있는 1종 이상의 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하는, 안지오텐신 II 수용체의 편향된 효능작용에 의해 조정될 수 있는 1종 이상의 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 개시되며, 여기서 질환 또는 장애는 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 심부전, 및/또는 신질환이다.
또 다른 측면에서, 안지오텐신 II 수용체의 편향된 효능작용에 의해 조정될 수 있는 1종 이상의 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 개시되며, 여기서 임의의 실시양태의 화합물은 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합되어 투여된다.
또 다른 측면에서, 다발성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하는 다발성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 개시되며, 여기서 질환 또는 장애는 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 심부전, 및/또는 신질환이다.
또 다른 측면에서, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 개시되며, 여기서 임의의 실시양태의 화합물은 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합되어 투여된다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 예시된 실시예 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제10 측면의 범위 내에 있는 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 개시된 검정을 사용할 경우 β-아레스틴 동원을 자극하는데 있어서 EC50 값 ≤ 10 μM, 바람직하게는 EC50 값 ≤ 5 μM, 보다 바람직하게는 EC50 값 ≤ 1 μM, 보다 더 바람직하게는 EC50 값 ≤ 0.5 μM을 갖는다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 AII 대비 β-아레스틴 동원을 자극하는데 있어서 >30% Ymax, 보다 바람직하게는 > 50 % Ymax, 및 보다 더 바람직하게는 >70 % Ymax의 효능을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물은 본원에 개시된 3종의 β-아레스틴 검정 중 적어도 1종에서 활성을 나타낸다. 본 발명의 바람직한 화합물은 BRET β-아레스틴 검정에서 활성을 나타내고, 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 BRET β-아레스틴 낮은 AT1R 발현 검정에서 활성을 나타낸다. 추가적으로, 화합물은 본원에 개시된 검정을 사용할 경우 안지오텐신 II보다 50% 미만의 효능 (Ymax 또는 Emax), 바람직하게는, Ymax ≤ 30%, 보다 바람직하게는 Ymax ≤ 20%, 보다 더 바람직하게는 Ymax ≤10%로 Gq 활성을 자극할 수 있다. 또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 β-아레스틴 검정에 비해 Gq 신호전달 검정에서 감소된 효력 (보다 높은 EC50)을 나타낼 수 있다. 이들 화합물은 또한 Gs 이소형, Gi 이소형, Go 이소형, G11 이소형, G12 이소형, G13 이소형, 및 Gz 이소형을 포함한 다른 AT1R-의존성 G-단백질 신호전달을 활성화하는 능력을 가질 수 있다.
II. 본 발명의 다른 실시양태
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 중 적어도 1종, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
본 발명은 추가로 추가의 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제가, 예를 들어, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, β-아드레날린성 수용체 차단제, 네프릴리신 억제제, 이뇨제, 알도스테론 길항제, Ca2+ 채널 차단제, 니트레이트 및/또는 디기탈리스 화합물인 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 안지오텐신 II 수용체의 안지오텐신 II 편향된 효능작용 활성 또는 β-아레스틴 효능작용과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로, 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 안지오텐신 II 수용체의 안지오텐신 II 편향된 효능작용 활성 또는 β-아레스틴 효능작용과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 방지, 조정, 또는 치료될 수 있는 AT1R 및 AII의 활성, 또는 안지오텐신 II 수용체의 β-아레스틴 효능제와 연관된 질환 또는 장애의 예는 심부전 예컨대 급성 대상부전성 심부전 (ADHF), 만성 심부전, 섬유증, 심방 세동, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 신질환, 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 고혈압, 폐고혈압, 뇌혈관 장애 및 그의 후유증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 졸중, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 당뇨병의 혈관 합병증 및 비만을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심부전, 관상 동맥 질환, 심근병증, 심방 세동, 및 급성 관상동맥 증후군, 심근 허혈, 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 폐고혈압, 말초 동맥 질환, 허혈/재관류 손상, 협심증, 신질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는 관련 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 방지, 조정, 또는 치료 및/또는 예방될 수 있는 안지오텐신 II 수용체의 편향된 효능작용 또는 β-아레스틴 효능작용의 활성과 연관된 질환 또는 장애의 예는 HFpEF, HFrEF, 및 신질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전, 및 신질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로, 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전, 및 신질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 신질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로, 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 신질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 보존된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로, 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 감소된 박출 계수 심부전의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로, 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 감소된 박출 계수 심부전의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 안지오텐신 II 수용체의 편향된 효능작용 또는 β-아레스틴 효능작용과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 안지오텐신 II 수용체의 편향된 효능작용 또는 β-아레스틴 효능작용과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 안지오텐신 II 수용체의 편향된 효능작용 또는 β-아레스틴 효능작용과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1 및 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 안지오텐신 II 수용체의 편향된 효능작용 또는 β-아레스틴 효능작용과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 여기서 제1 치료제는 본 발명의 화합물이다. 바람직하게는, 제2 치료제, 예를 들어 ACEi (예를 들어 에날라프릴) 또는 선택된 수축촉진제 예컨대 β-아드레날린성 효능제 (예를 들어 도부타민) 또는 나트륨이뇨 펩티드 수준을 상승시키는 다른 치료상 적절한 작용제 예컨대 네프릴리신 억제제 (예를 들면, 사쿠비트릴).
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 AT1R 및 안지오텐신 II와 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명의 화합물은 심부전과 연관된 다양한 상태: 감소된 박출 계수를 갖는 심부전, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 급성 대상부전성 심부전, 섬유화 질환의 치료를 위해 단독으로 또는 본원에 기재된 추가의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 추가적으로 본 발명 내에 제시된 화합물은 급성, 아급성 또는 만성 요법으로서 단독으로 또는 본원에 기재된 추가의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
원하는 경우에, 본 발명의 화합물은 동일한 투여 형태, 개별적 경구 투여 형태 또는 주사에 의해 경구로 투여될 수 있는 1종 이상의 다른 유형의 심혈관제 및/또는 1종 이상의 다른 유형의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 안지오텐신 II 수용체의 편향된 효능제와 조합되어 임의로 사용될 수 있는 다른 유형의 심혈관제는 동일한 투여 형태, 개별적 경구 투여 형태 또는 주사에 의해 경구로 투여되어 추가의 약리학적 이익을 생성하는 1종, 2종, 3종 또는 그 초과의 심혈관제일 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 치료제 중 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종으로부터 선택된 추가의 치료제(들)과 조합되어 사용될 수 있다: 항고혈압제, ACE 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, β-아드레날린성 수용체 차단제, 이뇨제, 혈관이완 작용제 예컨대 니트레이트, 수축촉진제, 디기탈리스 화합물, 항아테롬성동맥경화제, 항이상지혈증제, 항당뇨병제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항혈전 작용제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신병증제, 항허혈제, 항비만제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항재협착제, 항췌장염제, 지질 강하제, 식욕감퇴제, 기억 증진제, 항치매제, 인지 촉진제, 식욕 억제제, 심부전 치료제, 말초 동맥 질환 치료제, 악성 종양 치료제, 및 항염증제.
또 다른 실시양태에서, 조합 제약 조성물 또는 조합 방법 또는 조합 용도에서 사용되는 추가의 치료제(들)는 심부전을 치료하는 하기 치료제 중 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종으로부터 선택된다: ACE 억제제, β-차단제, 이뇨제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 레닌 억제제, 칼슘 채널 차단제, 니트레이트, 디기탈리스 화합물, 수축촉진제, APJ 수용체 효능제, 렐락신 수용체 효능제, 포르밀 펩티드 수용체 2 효능제/편향된 효능제, 니트록실 공여자 및 네프릴리신 억제제.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 그 자체의 독립적 실시양태인 것으로 이해된다. 게다가, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.
III. 화학
명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 이성질체가 존재하는 경우에 모든 입체 및 광학 이성질체 및 그의 라세미체를 포괄할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범주 내이다. C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 많은 기하 이성질체가 화합물에 또한 존재할 수 있으며, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 Z- 및 E-) 기하 이성질체가 기재되며, 이성질체들의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분해에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 모든 방법 및 도중에 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물이 제조되는 경우에, 이들은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 방법 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염 둘 다는 본 발명의 범주 내이다. 원하는 경우에, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물들의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 유리 형태 및 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 전위되고 결과적으로 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 재배열된 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1 내지 C12 알킬" 또는 "C1-12 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12 알킬 기를 포함하는 것으로 의도되고; "C4 내지 C18 알킬" 또는 "C4-18 알킬" (또는 알킬렌)은 C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, 및 C18 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 예를 들어 "C1 내지 C6 알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 적어도 1개의 수소가 또 다른 화학적 기에 의해 대체됨으로써 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "C0 알킬" 또는 "C0 알킬렌"이 사용되는 경우에, 이는 직접 결합을 나타내는 것으로 의도된다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 명시된 수의 탄소 원자 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알케닐" 또는 "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 및 4-메틸-3-펜테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알키닐" 또는 "C2-6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "탄화수소 쇄"가 사용되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 이는 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "C1 내지 C6 알콕시" 또는 "C1-6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착된, 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 또한, 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도되는 "플루오로알킬"을 포함한다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 할로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착된, 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어, 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함한 고리화 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "C3 내지 C6 시클로알킬" 또는 "C3-6 시클로알킬"은 C3, C4, C5, 및 C6 시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 노르보르닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필은 "시클로알킬"의 정의에 포함된다. 용어 "시클로알케닐"은 고리화 알케닐 기를 지칭한다. C4 -6 시클로알케닐은 C4, C5, 및 C6 시클로알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알케닐 기의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 및 시클로헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "카르보사이클", "카르보시클릭", 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 의도되고, 이 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 제시된 바와 같이, 가교된 고리가 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 바람직한 카르보사이클은, 달리 명시되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 인다닐, 및 테트라히드로나프틸이다. 용어 "카르보사이클"이 사용된 경우에, 이는 "아릴"을 포함하는 것으로 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 유의한다. 고리가 가교된 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 카르보사이클" 또는 "비시클릭 카르보시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고 탄소 원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 카르보시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 제2 고리에 융합된 벤조 고리이고; 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 탄소 고리이다. 비시클릭 카르보시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 카르보시클릭 기는 생성된 화합물이 안정한 경우에 임의의 탄소 상에서 치환될 수 있다. 비시클릭 카르보시클릭 기의 예는 나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 및 인다닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴" 기는, 예를 들어 페닐, 및 나프틸을 포함한 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴 모이어티는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 15th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (2007)]에 기재되어 있다. "C6 -10 아릴"은 페닐 및 나프틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 메틸 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화이고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 또는 14-원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며; 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합된 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 경우에는 또 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 상에서 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 초과인 경우에는, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 이하인 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우에, 이는 헤테로아릴을 포함하는 것으로 의도된다.
헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아제티디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 1,3-디옥솔-2-온, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
5- 내지 10-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐 및 피라졸로피리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5- 내지 6-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭 기"는 2개의 융합된 고리를 함유하고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는, 각각 제2 고리에 융합된 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이다. 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이며, 5-원 헤테로사이클, 6-원 헤테로사이클 또는 카르보사이클 (단, 제2 고리가 카르보사이클인 경우에, 제1 고리는 벤조가 아님)을 포함한다.
비시클릭 헤테로시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 상에서 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 초과인 경우에는, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 이하인 것이 바람직하다.
비시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐, 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자 고리원 예컨대 황, 산소, 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환된다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 경우에는 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).
5- 내지 6-원 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
가교된 고리는 헤테로사이클의 정의에 또한 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 원자 (즉, C, O, N, 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자, 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 유의한다. 고리가 가교된 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "반대 이온"은 음으로 하전된 종 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트, 또는 양으로 하전된 종 예컨대 나트륨 (Na+), 칼륨 (K+), 암모늄 (RnNHm+, 여기서 n=0-4이고, m=0-4임) 등을 나타내는데 사용된다.
점선 고리가 고리 구조 내에 사용되는 경우에, 이것은 고리 구조가 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아민 보호기"는 에스테르 환원제, 이치환된 히드라진, R4-M 및 R7-M, 친핵체, 히드라진 환원제, 활성화제, 강염기, 장애 아민 염기 및 고리화제에 대해 안정한, 아민 기의 보호를 위한 유기 합성 기술분야에 공지된 임의의 기를 의미한다. 이들 기준에 적합한 이러한 아민 보호기는 문헌 [Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007) and The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)]에 열거된 것을 포함하며, 상기 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 아민 보호기의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: (1) 아실 유형 예컨대 포르밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴, 및 p-톨루엔술포닐; (2) 방향족 카르바메이트 유형 예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 치환된 벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐)-1-메틸에톡시카르보닐, 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); (3) 지방족 카르바메이트 유형 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 에톡시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐, 및 알릴옥시카르보닐; (4) 시클릭 알킬 카르바메이트 유형 예컨대 시클로펜틸옥시카르보닐 및 아다만틸옥시카르보닐; (5) 알킬 유형 예컨대 트리페닐메틸 및 벤질; (6) 트리알킬실란 예컨대 트리메틸실란; (7) 티올 함유 유형 예컨대 페닐티오카르보닐 및 디티아숙시노일; 및 (8) 알킬 유형 예컨대 트리페닐메틸, 메틸, 및 벤질; 및 치환된 알킬 유형 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸, 2-페닐에틸, 및 t-부틸; 및 트리알킬실란 유형 예컨대 트리메틸실란.
본원에 언급된 용어 "치환된"은, 정상 원자가가 유지되고 치환이 안정한 화합물을 생성하는 것을 조건으로, 적어도 1개의 수소 원자가 비-수소 기로 대체된 것을 의미한다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N, 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이들은 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로의 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 제시되고 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포괄하는 것으로 간주된다.
임의의 가변기가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0-3개의 R로 치환된 것으로 제시된 경우에, 상기 기는 임의로 3개 이하의 R 기로 치환될 수 있고, 각 경우에 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합된 원자를 나타내지 않으면서 이러한 치환기가 열거된 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다.
치환기 및/또는 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및/또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에 사용된다.
본원의 화학식 (I) 및/또는 실시예의 화합물은, 일부 경우에, 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원의 화학식 (I) 및/또는 실시예의 화합물에 대한 언급은, 달리 나타내지 않는 한, 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기산 및/또는 유기산 및 염기에 의해 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 쯔비터이온 (내재 또는 내부 염)은 본원에 사용된 용어 "염(들)" 내에 포함된다 (및 예를 들어 R 치환기가 산 모이어티 예컨대 카르복실 기를 포함하는 경우에 형성될 수 있다). 또한, 4급 암모늄 염 예컨대 알킬암모늄 염이 본원에 포함된다. 다른 염이 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 지라도, 제약상 허용되는 (즉, 비-독성, 생리학상 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 (I)의 화합물의 염은, 예를 들어 염이 침전되는 것과 같은 매질에서 또는 수성 매질에서 화합물 I을 소정량의, 예컨대 등가량의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 및 산성 기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것; 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 2종의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Allen, Jr., L.V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 확인되고, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
"염기 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 측면에서, 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
제약상 허용되는지 않는 "산 부가염" 및 "염기 부가염"은 화합물의 제조 및/또는 정제에 유용할 수 있다.
본 발명은 그의 중성 상태의 화합물, 그러한 화합물의 염, 또는 그의 중성 상태의 화합물과 1종 이상의 염 형태의 혼합물, 또는 염 형태들의 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 (I)의 화합물)를 제공할 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내의 전구약물이다. 전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기를 참조한다:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); 및
f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011).
카르복시 기를 함유하는 화합물은 체내에서 가수분해되어 화학식 (I) 화합물 그 자체를 생성함으로써 전구약물로서의 역할을 하는, 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 가수분해는 많은 경우에 주로 소화 효소의 영향 하에 일어나기 때문에, 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 비경구 투여는 에스테르가 그 자체로 활성인 경우에, 또는 가수분해가 혈액 내에서 일어나는 경우에 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1-6알킬, C1- 6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6 알카노일옥시-C1-6알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C1- 6알콕시카르보닐옥시-C1- 6알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 기술분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
전구약물의 제조는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd Edition, reproduced (2006)); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)]에 기재되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 그러한 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 중수소는 그의 핵 내에 1개의 양성자 및 1개의 중성자를 갖고, 통상의 수소의 질량의 2배를 갖는다. 중수소는 기호 예컨대 "2H" 또는 "D"에 의해 나타내어질 수 있다. 그 자체로 또는 화합물 또는 기를 수식하여 사용된 본원의 용어 "중수소화"는, 탄소(들)에 부착되어 있는 1개 이상의 수소 원자(들)의 중수소 원자로의 대체를 지칭한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다.
동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 그렇지 않으면 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 잠재적인 제약 화합물이 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 능력을 결정함에 있어서 표준물 및 시약으로서, 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체에 결합된 본 발명의 화합물을 영상화하기 위한 다양한 잠재적인 용도를 갖는다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물이 N-할로, S(O)2H, 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "용매화물"은 유기 또는 무기에 관계 없이, 본 발명의 화합물과 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. 용매화물의 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 및 이소프로판올레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 정의
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "aq"는 "수성", "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E", "Z" 및 "ee"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학 명칭이다.
합성
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 수많은 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하여, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지하는 바와 같은 그의 변경에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변환이 실시되기에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환과 부합해야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 또 다른 것보다 하나의 특정한 방법 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 및 작업 실시예에 기재된 예시적인 방법, 뿐만 아니라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 사용되는 관련 공개 문헌 절차에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응을 위한 예시적인 시약 및 절차는 이하 및 작업 실시예에 나타나 있다. 하기 방법에서 보호 및 탈보호는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 절차에 의해 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)] 참조). 유기 합성 및 관능기 변환의 일반적 방법은 문헌 [Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007); Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999)], 및 그의 참고문헌에서 확인된다.
일반 구조 IX를 갖는 이미다졸론 비페닐 화합물은 하기 제시된 합성 반응식에 따라 제조할 수 있다. 이에 따라, 관능화된 이미다졸론을 벤질 브로마이드 VI에 의해 염기 예컨대 K2CO3을 사용하여 알킬화하여 일반 구조 VII를 갖는 보로네이트를 형성한다. 보로네이트 VII을 이어서, 100℃에서 2M K3PO4, 디옥산, PdCl2(dppf)2와 같은 조건을 사용하는 스즈키 반응에서 일반 구조 VIII을 갖는 페닐브로마이드와 반응시켜 일반 구조 IX를 갖는 이미다졸론 비페닐 화합물을 형성한다.
Figure 112019008557841-pct00099
일반 구조 XII, XIII 및 XIV를 갖는 이미다졸 비페닐 화합물은 하기 반응식에 의해 제조할 수 있다. 이에 따라, 관능화된 이미다졸을 벤질 브로마이드 VI에 의해 염기 예컨대 K2CO3을 사용하여 알킬화하여 일반 구조 XI을 갖는 보로네이트를 형성한다. 보로네이트 XI을 이어서, 100℃에서 2M K3PO4, 디옥산, PdCl2(dppf)2와 같은 조건을 사용하는 스즈키 반응에서 일반 구조 VIII을 갖는 페닐 브로마이드와 반응시켜 일반 구조 XII를 갖는 비페닐 화합물을 형성한다. R3이 에스테르인 경우에, 에스테르를 60℃에서 MeOH 중 NaOH를 사용하여 가수분해하여 유리 산 XIII을 형성할 수 있다. 유리 산 XIII을 이어서, DMF 중 T3P, 휘니그 염기, NHR2를 사용하여 아미드로 전환시켜 2급 또는 3급 아미드를 형성할 수 있거나, 또는 CDI 및 NH4OH를 사용하여 아미드로 전환시켜 1급 아미드를 형성할수 있다.
Figure 112019008557841-pct00100
일반 구조 XVIII을 갖는 비페닐 알파-아미도 카르복실산은 하기 반응식에 의해 제조할 수 있다. 이에 따라, 일반 구조 XV를 갖는 관능화된 알파-아미도 에스테르를 벤질 브로마이드 VI에 의해 염기 예컨대 K2CO3을 사용하여 알킬화하여 일반 구조 XVI을 갖는 보로네이트를 형성할 수 있다. 알킬화된 알파-아미도 에스테르 XVI을 이어서, 100℃에서 2M K3PO4, 디옥산, PdCl2(dppf)2와 같은 조건을 사용하는 스즈키 반응에서 일반 구조 VIII을 갖는 페닐브로마이드와 반응시켜 일반 구조 XVII을 갖는 화합물을 형성할 수 있다. 에스테르를 60℃에서 MeOH 중 NaOH를 사용하여 가수분해하여 일반 구조 XVIII을 갖는 유리 산을 형성할 수 있다.
Figure 112019008557841-pct00101
일반 구조 XXII를 갖는 비페닐 테트라졸 및 일반 구조 XXIII를 갖는 비페닐 옥사디아졸론은 하기 반응식에 의해 제조할 수 있다. 이에 따라, 일반 구조 XIX를 갖는 보로네이트를 100℃에서 2M K3PO4, 디옥산, PdCl2(dppf)2와 같은 조건을 사용하는 스즈키 반응에서 일반 구조 XX을 갖는 브로모페닐 니트릴과 반응시켜 일반 구조 XXI을 갖는 비페닐 니트릴을 형성할 수 있다. 이어서 비페닐 니트릴을 100℃에서 톨루엔 중 TMS-아지드, 디부틸주석 옥시드와 반응시켜 일반 구조 XXII를 갖는 비페닐 테트라졸을 형성할 수 있다. 비페닐 니트릴을 또한 THF 중 KOt-Bu, 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시킨 다음, CDI와 반응시켜 일반 구조 XXIII을 갖는 비페닐 옥사디아졸론을 형성할 수 있다.
Figure 112019008557841-pct00102
일반 구조 XXVII을 갖는 비페닐 산은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다. 이에 따라, 일반 구조 XIX를 갖는 보로네이트를 100℃에서 2M K3PO4, 디옥산, PdCl2(dppf)2와 같은 조건을 사용하는 스즈키 반응에서 일반 구조 XXIV를 갖는 브로모페닐 에스테르와 반응시켜 일반 구조 XXV를 갖는 비페닐 에스테르를 형성할 수 있다. 이어서 비페닐 에스테르를 100℃에서 MeOH 중 NaOH를 사용하여 가수분해하여 일반 구조 XXVI을 갖는 비페닐 산을 형성할 수 있다.
Figure 112019008557841-pct00103
이미다조피리딘은 하기 제시된 합성 반응식에 따라 제조할 수 있다. 이에 따라, 관능화된 아미딘 XXVII을 디케톤 XXVIII과 축합시켜 목적하는 피리딘 XXIX를 수득한다. 이어서 이러한 코어를 산화성 고리화한 다음 산 유도체와 축합시켜 이미다조피리딘 XXXI를 수득한다. 이어서 이러한 이미다조피리딘을 보론산 에스테르 중간체 VI에 의해 알킬화하여 보론산 에스테르 XXXII를 수득한다. 치환된 아렌 VIII과의 후속 스즈키 교차 커플링에 의해 비아릴 XXXIII를 수득한다.
Figure 112019008557841-pct00104
비아릴 산 이미다조피리딘 유사체에 접근하기 위한 일반적 합성 경로: 이전에 합성한 이미다조피리딘 헤드피스를 또한 아릴 브로마이드에 의해 알킬화하고, 이것이 보호된 t-부틸-술폰아미드 모이어티를 함유하는 다양한 치환된 보론산과 스즈키 교차-커플링하게 할 수 있다. t-부틸 기를 후속 제거하여 술폰아미드의 추가의 관능화를 가능하게 할 수 있고, 이에 따라 하기 제시된 예가 제공된다.
Figure 112019008557841-pct00105
Figure 112019008557841-pct00106
Z-G 기가 N-연결된 1,2,3-트리아졸인 화합물은 하기 반응식에 제시된 경로를 사용하여 합성할 수 있다:
Figure 112019008557841-pct00107
Z-G 기가 C-연결된 1,2,3-트리아졸인 화합물은 하기 반응식에 제시된 경로를 사용하여 합성할 수 있다:
Figure 112019008557841-pct00108
일반 구조 XL 및 XLI를 갖는 벤즈이미다졸 화합물은 하기 반응식에 의해 제조할 수 있다. 이에 따라, 벤즈이미다졸 XXXIV를 벤질 브로마이드 XXXV에 의해 염기 예컨대 K2CO3을 사용하여 알킬화하여 보로네이트 XXXVI를 형성한다. 보로네이트 XXXVI을 이어서, 100℃에서 2M K3PO4, 디옥산, PdCl2(dppf)2와 같은 조건을 사용하는 스즈키 반응에서 아이오도벤조니트릴 XXXVII과 반응시켜 비페닐 화합물 XXXVIII을 형성한다.
Z-G가 치환된 2-피리딜 기인 유사체의 경우에, XXXVIII을 100℃에서 디옥산 중 BisPIN Pd2(dba)3 및 Xphos와 반응시켜 보로네이트를 형성한 다음, 이를 100℃에서 디옥산 중 PdCl2(dppf)2 및 2M K3PO4와 같은 조건을 사용하여 치환된 2-피리딜 브로마이드 Z-G-Br과 반응시켜 니트릴 XXXIX를 형성한다.
Z-G가 치환된 2-피리딜 기가 아닌 유사체의 경우에, XXXVIII을 100℃에서 디옥산 중 PdCl2(dppf)2 및 2M K3PO4와 같은 조건을 사용하여 보로네이트 또는 보론산 Z-G-B(OR)2와 반응시켜 니트릴 XXXIX를 형성한다.
이어서 니트릴 XXXIX를 140℃에서 크실렌 중 Bu3SnCl, NaN3과 반응시킨 다음 65℃에서 MeOH/THF 중 NaOH와 반응시켜 일반 구조 XL을 갖는 화합물을 형성할 수 있다. 대안적으로, XXXIX를 50℃에서 BMIM[OAc], 히드록실아민 HCl과 반응시킨 다음 65℃에서 MeOH/THF 중 NaOH와 반응시켜 일반 구조 XLI를 갖는 화합물을 형성할 수 있다.
Figure 112019008557841-pct00109
실시예
본 발명의 하기 화합물은 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조되고, 단리되고, 특징화되었다. 이는 본 발명의 부분적 범주를 입증하고, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 실험 절차에서, 용액 비는 달리 언급되지 않는 한 부피 관계로 표현한다. NMR 화학적 이동 (δ)은 백만분율 (ppm)로 보고된다. 생성물은 하기 방법을 사용하여 역상 정제용 HPLC에 의해 정제되고, 역상 분석용 LC-MS 및 HPLC에 의해 분석되었다:
방법 A1: 칼럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN:H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN:H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV, 220 nm.
방법 A2: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: H2O, 0.05% TFA 포함; 이동상 B: ACN, 0.05% TFA 포함; 구배: 1분에 걸쳐 2-98% B, 이어서 98% B에서 0.5분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: MS 및 UV, 220 nm.
방법 A3: 칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN:H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN:H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).
방법 A4:칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN:H2O, 0.1 % 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 ACN:H2O, 0.1 % 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).
방법 A5: 칼럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 4.6 x 50 mm: 이동상 A: 10:90 MeOH:H2O, 0.1 % 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 90:10 MeOH:H2O, 0.1 % 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 2분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 1분 유지; 유량: 4 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).
방법 B: 칼럼 조르박스(Zorbax) XDB-C18, 4.6 x 30 mm, 3.5 마이크로미터; 이동상 A: 5/95/0.05 MeOH/H2O/TFA; 이동상 B: 95/5/0.05 MeOH/H2O/TFA, 구배: 2분 내 100% A에서 100% B 이어서 2분 동안 100% B 유지, 유량 3 mL/분, 220 nm 및 254 nm에서 흡광도를 모니터링함.
방법 C: 칼럼: 키네텍스(Kinetex) C18, 21.2 x 100 mm, 5 마이크로미터; 이동상 A: 5/95/0.05 MeOH/H2O/TFA; 이동상 B: 95/5/0.05 MeOH/H2O/TFA. 구배: 30% B에서 3-분, 이어서 7분에 걸쳐 30-100% B 및 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 정지 시간 15분, 220 nm 및 254 nm에서 흡광도를 모니터링함.
방법 D: 키네텍스 C18, 21 x 100 mm, 5 마이크로미터; 이동상 A: 5/95/0.1 MeOH/H2O/HCO2H; 이동상 B: 95/5/0.1 MeOH/H2O/HCO2H. 구배: 30% B에서 3분, 이어서 7분에 걸쳐 30-100% B 및 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분; 정지 시간 15분, 220 nm 및 254 nm에서 흡광도를 모니터링함.
방법 E: C18 페노메넥스 루나 악시아 칼럼 30 x 100 mm, 5 마이크로미터; 이동상 A: 10% MeOH- 90% H2O - 0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeOH- 10% H2O - 0.1% TFA. 구배: 10분 내 20-100% B; 이어서 2분 내 100%B, 유량 40 mL/분; 정지 시간 12분, 220 nm 및 254 nm에서 흡광도를 모니터링함.
방법 F: 칼럼: 키네텍스 C18, 21.2 x 100 mm, 5 마이크로미터; 이동상 A: 5/95/0.05 MeOH/H2O/TFA 또는 5/95/0.1 MeOH/H2O/ HCO2H; 이동상 B: 95/5/0.05 MeOH/H2O/TFA 또는 95/5/0.1 MeOH/H2O/ HCO2H. 구배: 50% B에서 0.5분, 이어서 8분에 걸쳐 50-100% B 및 100% B에서 2.5분 유지; 유량: 20 mL/분; 정지 시간 11분, 220 nm 및 254 nm에서 흡광도를 모니터링함.
방법 G: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 마이크로미터; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 19분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분, 220 nm 및 254 nm에서 흡광도를 모니터링함.
방법 H: 칼럼 키네텍스 C18, 3.0 x 30 mm, 2.6 마이크로미터; 이동상 A: 5/95/0.1 MeOH/H2O/AcOH; 이동상 B: 95/5/0.1 MeOH/H2O/AcOH. 구배: 0.5분에 걸쳐 100% A에서 100% B, 1.5분 동안 100% B에서 유지; 유량: 1.5 mL/분; 정지 시간 2분, 220 nm 및 254 nm에서 흡광도를 모니터링함.
방법 I: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 25분에 걸쳐 11-51% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분.
방법 J: 칼럼: 키네텍스-C18, 3.0 x 30 mm, 2.6 m 입자; 이동상 A: 5:95 MeOH:H2O, 0.1% AcOH 포함; 이동상 B: 95:5 MeOH:H2O, 0.1% AcOH 포함; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B, 유량 1.5 mL/분; 검출기 파장= 220 nm 및 254 nm
공통 중간체 I-001: 5-브로모-4'-(히드록시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00110
THF/MeOH (3:1, 12 ml) 중 (4-(히드록시메틸)페닐)보론산 (400 mg, 2.6 mmol), 4-브로모-2-아이오도벤조니트릴 (800 mg, 2.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (66 mg, 0.057 mmol)의 용액에 1.5 N Na2CO3 (2.6 ml, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 120℃에서 60분 동안 가열하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 18분에 걸쳐 헥산 중 2%에서 60% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 농축시켜 I-001 (446 mg, 1.5 mmol, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 4H), 4.81 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.80 (br t, J=5.8 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, MeOH-d4) δ 148.4, 144.1, 137.1, 136.2, 134.5, 132.3, 130.0, 129.3, 128.5, 119.3, 65.1.
LC-MS: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.1x50 mm, 1.7m; A: 90% H2O + 0.05% TFA; B: 90% ACN + 0.05% TFA; 파장 220 nm; 유량 0.8 mL/분; 구배 시간 1.0분; 2에서 98% B. RT = 0.86분,
MS (ESI) m/z: 270.0 및 272.0 (M-18)+.
공통 중간체 I-002: 5-브로모-4'-(브로모메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00111
0℃에서 CH2Cl2 (10 ml) 중 I-001 (522 mg, 1.8 mmol)의 현탁액에 CH2Cl2 (1.0 mL) 중 PBr3 (0.19 ml, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안, 및 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 교반 빙냉 포화 NaHCO3 용액에 부었다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 I-002 (574 mg, 1.6 mmol, 90% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (dd, J=1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (s, 4H), 4.54 (s, 2H).
공통 중간체 I-003: (6'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메탄올
Figure 112019008557841-pct00112
중간체 I-003A: 3-브로모-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00113
ACN (250 mL) 중 3-아미노-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴 (22 g, 113 mmol)의 용액에 브로민화구리 (II) (0.253 g, 1.133 mmol), CSA (31.6 g, 136 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (73.0 g, 227 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (17.96 mL, 136 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, EtOAc (100 ml)로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. H2O (500 ml)를 조 잔류물에 첨가하고, 이어서 EtOAc (3 x 300 ml)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (400 ml), 염수 (300 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르 중 30% EtOAc로 용리시켰다. 목적하는 분획을 농축시켜 목적하는 생성물 I-003A (20.5 g, 74.7 mmol, 65.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.027 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 3H).
중간체 I-003B: 메틸 6'-시아노-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00114
교반용 막대가 담긴 플라스크에서, 1,4-디옥산 (250 mL) 중 I-003A (19 g, 73.6 mmol), (4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산 (15.90 g, 88 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (73.6 mL, 147 mmol)의 용액을 N2로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II) (5.17 g, 7.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2로 5분 동안 다시 퍼징하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 층 상에서 여과하고, EtOAc (100 ml)로 세척하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 여기에 H2O (500 ml)를 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 MTBE (100 ml)로 연화처리하고, 수득한 고체를 15분 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 생성물을 수득하였으며, 이는 색상이 약간 흑색이었다. 생성물을 THF 중에 용해시키고, 60℃에서 목탄으로 처리하고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 I-003B (18 g, 57.4 mmol, 78% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) 8.27 - 8.15 (m, 2H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 4H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.58 - 7.43 (m, 3H), 3.99 (s, 3H).
중간체 I-003C: 메틸 6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00115
톨루엔 (175 mL) 중 I-003B (7.5 g, 23.93 mmol), TMS-N3 (15.88 mL, 120 mmol) 및 디부틸주석 옥시드 (5.96 g, 23.93 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 밤새 가열하였다. 메탄올 (20 ml)을 먼저 반응물에 첨가하고, 생성된 용액을 EtOAc로 희석하였다. 이 유기 상에 질산세륨암모늄 (1 L의 H2O 중에 75 g이 용해됨)을 적가하고, 버블링이 중지될 때까지 (N2 기체 발생) 와류시켰다. 혼합물에 포화 NH4Cl 용액 (250 ml)을 첨가한 다음, 이것을 EtOAc (150 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (500 ml), 염수 (400 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 MTBE (150 ml)로 연화처리하고, 수득한 고체를 30분 동안 교반하고, 여과하고, MTBE (50 ml)로 세척하고, 건조시켜 I-003C (7.25 g, 18.43 mmol, 77% 수율)를 생성물로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 8.01 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H);
LC-MS: 방법 A2, Rt = 0.89분,
MS (ESI) m/z: 357.10 (M+H)+.
중간체 I-003D: 메틸 6'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00116
DCM (200 mL) 중 I-003C (14.5 g, 40.7 mmol) 및 TEA (11.34 mL, 81 mmol)의 용액에 트리틸-Cl (17.01 g, 61.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O (300 ml)를 첨가하고, DCM (2 x 200 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (300 ml), 염수 (200 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 MeOH (300 ml)로 연화처리하고, 수득한 고체를 30분 동안 교반하고, 여과하고, MeOH (100 ml)로 세척하고, 건조시켜 I-003D (22 g, 34.5 mmol, 85% 수율)를 생성물로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.76 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 11H), 6.93 (d, J=7.7 Hz, 7H), 3.96 (s, 3H).
공통 중간체 I-003:
I-003D (1 g, 1.670 mmol)를 THF (20 mL) 중에 용해시켰다. 메탄올 (0.135 mL, 3.34 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, THF 중 2M 수소화붕소리튬 (1.670 mL, 3.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 0℃에서 H2O ~10 mL로 켄칭하고, 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 80 g 실리카 겔 카트리지에 의해 정제하고, 이를 헥산 중 0-100% EtOAc의 30분 구배로 용리시켰다. 목적하는 분획을 증발시켜 공통 중간체 I-003 (0.736 g, 1.290 mmol, 77% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (d, J=6.2 Hz, 3H), 7.46 (s, 2H), 7.40 - 7.24 (m, 10H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 6.94 - 6.81 (m, 6H), 4.59 (d, J=5.9 Hz, 2H).
공통 중간체 I-004: 5-(4"-(브로모메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-일)-2-트리틸-2H-테트라졸
Figure 112019008557841-pct00117
DCM (15 mL) 중 (6'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메탄올 (중간체 I-003, 0.750 g, 1.31 mmol)의 빙냉 혼합물에 트리페닐포스핀 (0.479 g, 1.45 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘 (0.169 g, 1.58 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 사브로민화탄소 (0.470 g, 1.45 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃의 포트 온도를 유지하면서 휘발성 물질을 증발시켰다. 유성 잔류물을 DCM (5 ml) 중에 용해시키고, 헥산의 최소 부피를 첨가하고, 생성된 약간 혼탁한 혼합물을 40 그램 이스코-유형 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이어서 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 30% EtOAc / 헥산 구배)는 표제 화합물 (0.760 g, 1.20 mmol, 91% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 3H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.31 - 7.41 (m, 4H), 7.23 - 7.31 (m, 6H), 7.11 - 7.18 (m, 4H), 6.88 - 6.95 (m, 6H), 4.40 (s, 2H).
공통 중간체 I-005: 메틸 2-에톡시-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00118
2-프로판올 (15 ml) 중 메틸 2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트 (1.00 g, 4.54 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.26 g, 9.08 mmol)을 첨가하고, 이것을 30℃에서 5분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.44 g, 4.77 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.084 g, 0.227 mmol)를 첨가하고, 온도를 45℃로 증가시켰다. 2.5시간 동안 교반한 후, 또 다른 부분의 2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.250 g, 0.842 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가로 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (200 ml)로 희석하고, H2O (50 ml)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수 (50 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM (10 ml) 중에 용해시키고, 헥산으로 사전평형화된 40-그램 이스코-유형 실리카 겔 칼럼 상에 주입하고, 0에서 60% EtOAc/헥산 구배를 사용한 용리에 의해 표제 화합물을 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.44 g, 3.31 mmol, 72% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.42분, [M + H]+= 437.2;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H) 7.67 (m, J=8.2 Hz, 2 H) 7.53 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 6.96 (m, J=8.2 Hz, 2 H) 5.63 (s, 2 H) 4.65 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 1.46 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.31 (s, 12 H).
실시예 001
3-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-2"-(트리플루오로메톡시)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00119
중간체 001a: 2-아미노-4,6-디메틸니코틴아미드
Figure 112019008557841-pct00120
표제 화합물을 3-아미노-3-이미노프로판아미드 히드로클로라이드 (1.376 g, 10 mmol) 및 펜탄-2,4-디온 (1.073 mL, 10.50 mmol)으로부터, 문헌 [J. Med. Chem. 2007, 50, 828]에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 이스코 (DCM/MeOH, 0-20%)에 의해 정제하여 001a (1.54 g, 9.32 mmol, 93% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.32분, [M + H]+= 166.0;
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 6.43 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
중간체 001b: 5,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
Figure 112019008557841-pct00121
MeOH (14.2 mL) 중 2-아미노-4,6-디메틸니코틴아미드 (001a, 0.470 g, 2.85 mmol)의 용액을 문헌 [J. Med. Chem. 2011, 54, 4219]에 기재된 바와 같이 수산화칼륨 (0.559 g, 9.96 mmol) 및 아이오도벤젠 디아세테이트 (1.375 g, 4.27 mmol)로 처리하였다. 조 물질을 이스코 (DCM/MeOH, 0-20%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.235 g, 1.440 mmol, 50.6% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.42분, [M + H]+= 164.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.03 (br s, 1H), 10.76 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
중간체 001c: 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00122
중간체 001b (0.224 g, 1.373 mmol)를 문헌 [J. Med. Chem. 2007, 50, 828]에 기재된 바와 같이 프로피온산 (1.95 mL, 26.1 mmol), 프로피온산 무수물 (1.94 mL, 15.10 mmol) 및 염화마그네슘 (0.196 g, 2.059 mmol)으로 처리하였다. 조 물질을 이스코 (DCM/MeOH, 0-20%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일 (0.220 g, 1.130 mmol, 82% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.42분, [M + H]+= 176.7;
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.05 (s, 1H), 2.98 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 6H), 1.43 (t, J = 7.7 Hz, 3H).
중간체 001d: 2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00123
DMF (41.5 mL) 중 중간체 001c (1.2 g, 6.85 mmol)의 용액에 실온에서 수소화나트륨 (0.498 g, 12.45 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, DMF (20.75 mL) 중 2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.849 g, 6.23 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 한 후, NH4Cl의 포화 수용액을 사용하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 이스코 (헥산/EtOAc, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.35 g, 3.45 mmol, 55.4% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.81분, [M + H]+= 392.4;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.31 (s, 12H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
중간체 001e: 2-브로모-4-니트로벤조니트릴
Figure 112019008557841-pct00124
DCE (27.0 mL) 중 4-니트로벤조니트릴 (1.0 g, 6.75 mmol)의 용액을 NBS (1.322 g, 7.43 mmol), CSA (0.784 g, 3.38 mmol) 및 디아세톡시팔라듐 (0.152 g, 0.675 mmol)으로, 문헌 [JOC, 2013, 78, 2786]에 기재된 절차에 따라 처리하였다. 70℃에서 16시간 후, LC-MS 분석은 단지 약 60% 전환율을 나타내었다. 디아세톡시팔라듐 (0.152 g, 0.675 mmol)의 또 다른 부분을 NBS (0.5 당량, 0.600 g)와 함께 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 7.5시간 동안 재가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1.5 M 수성 K2HPO4에 이어서 포화 수성 NH4Cl로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 (헥산/EtOAc, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 중간체 001e (1.01 g, 4.45 mmol, 65.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.82분, [M+H] 어떠한 이온도 관찰되지 않음;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
중간체 001f: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-니트로-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00125
디옥산 (11.4 mL) 중 중간체 001d (0.670 g, 1.712 mmol) 및 중간체 001e (0.466 g, 2.055 mmol)의 혼합물을 K3PO4 (2M 수성, 2.14 ml, 4.28 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (0.125 g, 0.171 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 001f, 0.540 g, 1.312 mmol, 77% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.79분, [M + H]+= 412.2;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.83 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
중간체 001g: 2-에틸-5,7-디메틸-3-((5'-니트로-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00126
톨루엔 (6.1 mL) 중 중간체 001f (0.250 g, 0.608 mmol)의 용액에 디부틸주석 옥시드 (0.151 g, 0.608 mmol) 및 TMS-N3 (0.403 mL, 3.04 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 블라스트 쉴드 뒤에서 가열하였다 (문헌 [J. Org. Chem, 1993, 58, 4139]에 기재된 절차에 따름). 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 MeOH 및 EtOAc로 희석하고, 버블링이 중지될 때까지 CAN (16.700 g, 3.05 mmol)의 10% 수용액을 조금씩 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl 및 EtOAc를 사용하여 분배하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 발포체를 수득하였으며, 이를 이스코 (DCM/MeOH, 0-20%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 발포체 (0.250 g, 0.550 mmol, 91% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.71분, [M + H]+= 455.3;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.37 - 8.19 (m, 2H), 8.08 (br. s., 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 001h: 2-에틸-5,7-디메틸-3-((5'-니트로-2'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00127
실온에서 DCM (17.6 mL) 중 중간체 001g (1.6 g, 3.52 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.638 mL, 4.58 mmol)에 이어서 트리틸 클로라이드 (1.030 g, 3.70 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 몇 방울의 MeOH로 켄칭하고, DCM으로 희석하고, 1 M 수성 K2HPO4로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정량적 수율을 가정하고, 생성물을 후속 환원 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.06분, [M + H]+= 697.1.
중간체 001i: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-6-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-아민
Figure 112019008557841-pct00128
중간체 001h (2.15 g, 3.09 mmol)를 THF (61.7 mL)로 희석하고, Pd-C (데구사(Degussa)) (0.328 g, 0.309 mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 H2 (3x 플라스크 부피, 대략 1.5 L)로 퍼징하고, H2 풍선 분위기 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.98분, [M + H]+= 667.1;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.17 (m, 6H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 5H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 5H), 2.58 (s, 3H), 1.26 - 1.21 (m, 3H).
중간체 001j: 3-((5'-브로모-2'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00129
ACN (17.3 mL) 중 중간체 001i (1.15 g, 1.725 mmol)의 현탁액에 브로민화구리 (II) (0.501 g, 2.242 mmol)에 이어서 t-부틸 니트라이트 (0.456 mL, 3.45 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 이어서, 유기 상을 1 M 수성 HCl로 신속하게 세척한 다음 1 M 수성 K2HPO4로 세척하여 유기 상을 재-염기성화시켰다. 이어서, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 (헥산/EtOAc, 0-100%)에 의해 정제하였다. 표제 화합물이 점성의 연황색 오일 (중간체 001j, 0.560 g, 0.766 mmol, 3개-단계 순서에 걸쳐 44.4% 수율)로서 단리되었다.
LC-MS (방법 A2): 1.10분, [M + H]+= 732.3;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 - 6.82 (m, 9H), 5.35 (s, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 001
3-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-2"-(트리플루오로메톡시)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
디옥산 (2 mL) 중 중간체 001j (0.020 g, 0.027 mmol) 및 (2-(트리플루오로메톡시) 페닐)보론산 (0.028 g, 0.137 mmol)의 용액에 2M 수성 K3PO4 (0.068 mL, 0.137 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (0.002 g, 2.74 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트/MgSO4의 패드 상에서 여과하였다. 여과물을 갈색 잔류물로 농축시키고, 이를 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸실란 (0.022 mL, 0.137 mmol)에 이어서 TFA (0.105 mL, 1.369 mmol)로 10분 동안 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에서 재-용매화하고, 여과한 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분) 표제 화합물 실시예 001을 0.0065 g (0.011 mmol, 40% 수율) 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.86분, [M + H]+= 570.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 - 7.52 (m, 5H), 7.51 (br s, 2H), 7.13 - 6.99 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.75 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.50 - 2.47 (m, 6H), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
하기 실시예를 중간체 001j로부터 실시예 001의 합성에 대해 상기 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 2종의 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 그 중 1종의 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 방법 A1 또는 방법 A2로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00130
Figure 112019008557841-pct00131
Figure 112019008557841-pct00132
Figure 112019008557841-pct00133
Figure 112019008557841-pct00134
Figure 112019008557841-pct00135
Figure 112019008557841-pct00136
실시예 024
2-에틸-3-((5'-(2-메톡시피리딘-3-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00137
디옥산 (3 mL) 중 중간체 001j (0.030 g, 0.041 mmol) 및 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.029 g, 0.123 mmol)의 용액을 2M 수성 K3PO4 (0.103 mL, 0.205 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.003 g, 4.11 μmol)로 처리하고, 실시예 001에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 19분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 실시예 024 (0.0099 g, 0.019 mmol, 47%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.77분, [M + H]+= 517.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.77 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 025
3-((5'-(1H-피라졸-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00138
중간체 001j (0.030 g, 0.041 mmol), 1H-피라졸 (0.0084 g, 0.123 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.0039 g, 0.021 mmol), 탄산칼륨 (0.028 g, 0.205 mmol) 및 L-프롤린 (0.0047 g, 0.041 mmol)이 담긴 바이알에 DMSO (0.821 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 24시간 동안, 및 150℃에서 추가로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 마이크로필터를 통해 여과하였다. 잔류물을 DMSO로 헹구고, 여과물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 (실시예 025, 0.0051 g, 0.011 mmol, 27%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.69분, [M + H]+= 476.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.79 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 026
4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-N-(4-플루오로페닐)-6-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-아민
Figure 112019008557841-pct00139
중간체 026a: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-N-(4-플루오로페닐)-6-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-아민
Figure 112019008557841-pct00140
4A 분자체를 함유하는 DCE (2 mL) 중 중간체 001i (0.040 g, 0.060 mmol)의 용액 (사용 전 1시간 동안 진공 하에 110℃에서 사전 가열됨)에 트리에틸아민 (0.017 mL, 0.120 mmol), 피리딘 (0.0097 mL, 0.120 mmol) 및 (4-플루오로페닐)보론산 (0.025 g, 0.180 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 아세트산구리 (II) (0.011 mg, 0.060 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 공기 분위기 하에 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, DCM으로 세척하고, 농축시켜 녹색 잔류물 (중간체 026a)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.07분, [M + H]+= 761.5.
실시예 026
4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-N-(4-플루오로페닐)-6-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-아민
DCM (2 mL) 중 중간체 026a (0.040 g, 0.053 mmol)의 용액을 트리에틸실란 (0.084 mL, 0.526 mmol)에 이어서 TFA (0.203 mL, 2.63 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DMF에 녹이고, 혼합물을 몇 방울의 트리에틸아민으로 중화시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분). 생성된 샘플에 대해 정제용 LC-MS에 의해 추가 정제를 수행하여 (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% TFA 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분) 표제 화합물 (실시예 026, 0.0021 g, 0.004 mmol, 8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.78분, [M + H]+= 519.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.00 (m, 9H), 6.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 2H), 2.51 (br s, 6H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 027
2-(4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-6-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112019008557841-pct00141
중간체 027a 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-6-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-아민
Figure 112019008557841-pct00142
MeOH (30 mL) 중 중간체 001g (0.270 g, 0.594 mmol)의 용액에 아연 분말 (0.777 g, 11.88 mmol)에 이어서 염화암모늄 (0.953 g, 17.82 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 70℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (30 mL)와 포화 수성 NH4Cl (30 mL) 사이에 분배하였다. 상응하는 혼합물을 2시간 동안 격렬히 교반하고, 여과하였다. 여과물을 추가로 EtOAc로 희석하고, 수성 상을 분리하고, 다시 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (중간체 027a, 0.148 g, 0.349 mmol, 59%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.59분, [M + H]+= 425.3;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 5H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.74 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 027
2-(4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-6-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)이소인돌린-1,3-디온
AcOH (0.5 mL) 중 중간체 027a (0.010 g, 0.024 mmol)의 용액을 프탈산 무수물 (0.035 g, 0.236 mmol)로 처리하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% TFA 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (실시예 027, 0.0081 g, 0.015 mmol, 62%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.74분, [M + H]+= 555.4;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (br. s., 2H), 7.94 (br s, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 5H), 5.55 (s, 2H), 2.90 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.54 (br s, 6H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 028
1-(4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-6-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)피롤리딘-2-온
Figure 112019008557841-pct00143
DMF (1 mL) 중 중간체 027a (0.009 g, 0.021 mmol)의 현탁액을 4-클로로부타노일 클로라이드 (7.13 μL, 0.064 mmol) 및 NaH (0.0025 g, 0.064 mmol)로 처리하였다. 상응하는 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 몇 방울의 H2O로 켄칭하고, 여과하고, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 19분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하였다. 물질을 추가로 제2 정제용 LC-MS (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 19분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 028, 0.008 g, 0.020 mmol, 95%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.66분, [M + H]+= 493.3;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 5.42 (s, 2H), 3.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52 - 2.48 (m, 8H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 029
2-에틸-3-((5'-(6-메톡시피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00144
중간체 001j (0.030 g, 0.041 mmol), Pd(Ph3P)4 (4.74 mg, 4.11 μmol) 및 2-메톡시-6-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.033 g, 0.082 mmol)이 들은 바이알에 톨루엔 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기한 후 반응 용기를 밀봉하고, 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM (1 mL)에 녹이고, 트리에틸실란 (0.033 mL, 0.205 mmol)에 이어서 TFA (0.127 mL, 1.642 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 농축시키고, DMF에 녹이고, 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-57% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분으로 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 표제 화합물 (실시예 029, 0.008 g, 0.015 mmol, 36%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.83분, [M + H]+= 517.0;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 030
2-에틸-5,7-디메틸-3-((5'-(피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00145
중간체 001j(0.030 g, 0.041 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.005 mg, 4.11 μmol), 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.030 g, 0.082 mmol) 및 톨루엔 (1 mL)의 혼합물을 실시예 29에 기재된 바와 같이 처리하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DCM (1 mL)에 다시 녹이고, 트리에틸실란 (0.033 mL, 0.205 mmol)에 이어서 TFA (0.127 mL, 1.642 mmol)로 20분 동안 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 DMF에 녹이고, 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-52% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분으로 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 표제 화합물 실시예 030 (0.014 g, 0.027 mmol, 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.64분, [M + H]+= 487.0;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 2H), 7.90 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.40 (dd, J = 7.2, 4.9 Hz, 1H), 7.12 (br. s., 2H), 7.03 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.77 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 031
4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00146
디옥산 (2.5 mL) 중 중간체 001d(0.035 g, 0.089 mmol) 및 3-클로로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 (0.031 g, 0.134 mmol)의 용액을 2M 수성 K3PO4 (0.224 mL, 0.447 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (0.0065 g, 8.94 μmol)로 실시예 001에 기재된 바와 같이 처리하였다. LC-MS는 단지 미량의 목적하는 화합물을 나타내었다. PdCl2(dppf)를 더 첨가하고 (0.0065 g, 8.94 μmol), 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트/MgSO4의 패드 상에서 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분으로 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 표제 화합물 실시예 031 (0.005 g, 0.011 mmol, 12%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.87분, [M + H]+= 462.0.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.81 - 7.66 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 032
3-(4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112019008557841-pct00147
중간체 032a: 3-브로모-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00148
[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴 (500 mg, 2.79 mmol), NBS (447 mg, 2.51 mmol) (재결정화됨), CSA (324 mg, 1.395 mmol) 및 디아세톡시팔라듐 (62.6 mg, 0.279 mmol)이 담긴 바이알에 DCE (11.2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 80℃에서 15시간 동안 가열하였다 (J. Org. Chem, 2013, 78, 2786). 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 이스코 정제 (0-50% EtOAc/Hex)를 위해 셀라이트® 상에서 직접 농축시켜 표제 화합물 중간체 032a (400 mg, 1.550 mmol, 55.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.07분, [M+H] 어떠한 이온도 관찰되지 않음;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.027 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 3H).
중간체 032b: 4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00149
디옥산 (3 mL) 중 중간체 001d (150 mg, 0.383 mmol) 및 I-003A (189 mg, 0.498 mmol)의 용액에 K3PO4 (2 M, 수성) (0.575 mL, 1.150 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (28.0 mg, 0.038 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기한 후 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 조 반응물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 소량의 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 40 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 0-100% EtOAc의 30분 구배로 용리시켜 표제 화합물 (중간체 032b, 133 mg, 0.301 mmol, 78% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.92분, [M + H]+ = 443.1;
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 032
3-(4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
히드록실아민 히드로클로라이드 (70.7 mg, 1.017 mmol)를 DMSO (1 mL) 중에 용해시켰다. TEA (0.142 mL, 1.017 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 5분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 THF (1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 이어서, THF를 여과물로부터 감압 하에 농축시키고, 생성된 DMSO 용액을 DMSO 0.5 mL 중 중간체 032b (15 mg, 0.034 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 H2O 4 mL로 희석하고, 침전물을 여과하였다. 이 침전물을 DMF (2 mL) 중에 재용해시키고, DBU (0.026 mL, 0.169 mmol)를 첨가하였다. 이어서, CDI (55.0 mg, 0.339 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반되도록 한 후, 여과하고, 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분으로 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 표제 화합물 (실시예 032, 1.9 mg, 0.004 mmol, 11% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.84분, [M + H]+ = 502.1;
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.80 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 033
3-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00150
중간체 033a: 2-부틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,3-디아자스피로[4.4] 비-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00151
DMF (3.25 mL) 중 2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온, HCl (0.150 g, 0.650 mmol) 및 2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.232 g, 0.780 mmol)의 현탁액을 탄산칼륨 (0.270 g, 1.950 mmol)으로, 문헌 [Synth. Commun., 2005, 35, 1979]에 기재된 절차에 따라 처리하였다. 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트® 상에서 여과하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트® 상에서 재-여과하고, 농축시키고, 이스코 (EtOAc/헥산, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 033a, 0.200 g, 0.487 mmol, 75.0% 수율)을 점성 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.89분, [M + H]+= 411.2;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 6H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.38 - 1.21 (m, 14H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 033b: 4"-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00152
디옥산 (3 mL) 중 중간체 033a (0.050 g, 0.122 mmol) 및 중간체 032a (0.047 g, 0.183 mmol)의 용액에 K3PO4 (2 M, 수성, 0.183 mL, 0.366 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (0.009 g, 0.012 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기한 후 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트®/MgSO4의 패드 상에서 여과하였다. 여과물을 갈색 잔류물로 농축시키고, 이를 이스코 (EtOAc/헥산, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 033b, 0.053 g, 0.115 mmol, 94% 수율)을 점성 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.96분, [M + H]+= 462.2;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 4H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 6H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.61 (dt, J = 15.5, 7.6 Hz, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 033
3-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4] 비-1-엔-4-온
톨루엔 (1.15 mL) 중 중간체 033b (0.053 g, 0.115 mmol) 및 디부틸주석 옥시드 (0.057 g, 0.230 mmol)가 들은 바이알을 TMS-N3 (0.152 mL, 1.148 mmol)으로 중간체 001g에 대해 기재된 절차에 따라 처리하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 MeOH 및 EtOAc로 희석하고, 버블링이 중지될 때까지 CAN의 10% 수용액 (6.30 g, 1.148 mmol)을 조금씩 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 유기 상을 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트® 상에서 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 DMF에 녹이고, 여과하고, 정제용 LC-MS (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 25분에 걸쳐 10-100% B, 이어서 100% B에서 10-분 유지; 유량: 20 mL/분)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 실시예 033 0.0055 g (0.011 mmol, 10%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.85분, [M + H]+= 505.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 - 7.78 (m, 3H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 6H), 1.67 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.48 (quint, J = 7.4 Hz, 2H), 1.27 (sext, J = 7.4 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 034
(S)-2-(N-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸) 펜탄아미도)-3-메틸부탄산
Figure 112019008557841-pct00153
중간체 034a: (S)-메틸 3-메틸-2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질) 아미노)부타노에이트
Figure 112019008557841-pct00154
ACN (2.81 mL) 중 (S)-메틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트, HCl (0.169 g, 1.010 mmol) 및 2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.250 g, 0.842 mmol)을 함유하는 현탁액에 탄산칼륨 (0.465 g, 3.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트® 상에서 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.75분, [M + H]+= 348.1.
중간체 034b: (S)-메틸 3-메틸-2-(N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질) 펜탄아미도)부타노에이트
Figure 112019008557841-pct00155
DCM (7.2 mL) 중 조 중간체 034a (0.250 g, 0.720 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.63 mL, 3.60 mmol)에 이어서 발레릴 클로라이드 (0.17 mL, 1.440 mmol)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 이스코 (EtOAc/헥산, 0-50%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 034b, 0.250 g, 0.406 mmol, 56.4% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.18분, [M + H]+= 432.2;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.98 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 12H), 1.29 - 1.15 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 - 0.77 (m, 3H).
중간체 034c: (S)-메틸 2-(N-((6'-시아노-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트
Figure 112019008557841-pct00156
디옥산 (3 mL) 중 중간체 034b (0.060 g, 0.139 mmol) 및 중간체 032a (0.054 g, 0.209 mmol)의 용액에 K3PO4 (2M 수성, 0.209 mL, 0.417 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (0.011 g, 0.014 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실시예 033b에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 냉각시킨 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트®/MgSO4의 패드 상에서 여과하였다. 여과물을 갈색 잔류물로 농축시키고, 이를 이스코 (EtOAc/헥산, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 034c, 0.064 g, 0.080 mmol, 57.2%)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.21분, [M + H]+= 483.1;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 4H), 7.54 - 7.39 (m, 4H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 4.97 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.53 - 2.34 (m, 3H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.93 - 0.89 (m, 3H).
중간체 034d: (S)-메틸 2-(N-((6'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸) 펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트
Figure 112019008557841-pct00157
중간체 034c (0.060 g, 0.124 mmol)가 들은 바이알에 디부틸주석 옥시드 (0.031 g, 0.124 mmol) 및 톨루엔 (2 mL)에 이어서 TMS-N3 (0.083 mL, 0.622 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 14시간 동안 가열한 후, LC-MS는 목적하는 테트라졸로의 70% 전환율을 나타내었다. TMS-N3의 또 다른 분취물 (0.083 mL, 0.622 mmol)을 첨가하고, 가열을 추가로 6시간 동안 계속하였다. 이어서, 냉각시킨 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 소량의 MeOH를 첨가하여 테트라졸 생성물을 완전히 가용화시켰다. 이 유기 상에 CAN (10% 수성) (6.82 g, 1.244 mmol)을 첨가하고, 잔류물을 버블링이 중지될 때까지 격렬히 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 농축시키고, 후속 단계에 그대로 사용하였다 (중간체 034d의 정량적 수율이 가정됨).
LC-MS (방법 A2): 1.07분, [M + H]+= 526.1.
실시예 034
(S)-2-(N-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸) 펜탄아미도)-3-메틸부탄산
THF (1 mL) 중 조 중간체 034d (0.050 g, 0.095 mmol)의 용액에 H2O (1 mL)에 이어서 LiOH 1수화물 (0.040 g, 0.951 mmol)을 첨가하였다. 생성된 에멀젼을 초음파처리하고 20분 동안 격렬히 교반한 후, 65℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 M HCl로 세척하였다. 탁한 유기 상을 조 황색 오일로 농축시키고, 이를 DMF에 녹이고, 여과하고, 정제용 LC-MS (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 19분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 실시예 034 0.012 g (0.024 mmol, 25%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.01분, [M + H]+= 512.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 100℃) δ ppm 7.79 - 7.67 (m, 4H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.36 (m, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 4H), 4.70 - 4.47 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 2.40 - 2.15 (m, 3H), 1.61 - 1.43 (m, 2H), 1.36 - 1.21 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
[주: 합체된 회전이성질체 피크에 VT NMR이 사용됨].
실시예 035
(1-((6'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)메탄올
Figure 112019008557841-pct00158
중간체 035a: 2-부틸-4-클로로-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
Figure 112019008557841-pct00159
N,N-디메틸아세트아미드 (5358 μl) 중 2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (300 mg, 1.607 mmol) 및 4-(브로모메틸)벤젠보론산 피나콜 에스테르 (501 mg, 1.688 mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 이러한 냉각된 용액에 탄산칼륨 (244 mg, 1.768 mmol) (9:15 am)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반한 후, 실온으로 가온되게 하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 셀라이트® 상에서 여과하고, DMA 3 mL로 헹구었다. 표제 화합물 (중간체 035a)을 함유하는 이 용액을 직접, 후속 수소화붕소나트륨 환원에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.19분, [M + H]+= 403.1, 405.1.
중간체 035b: (2-부틸-4-클로로-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-이미다졸-5-일)메탄올
Figure 112019008557841-pct00160
DMA (9 mL) 중 중간체 035a (483 mg, 1.200 mmol)의 조 용액에 MeOH (9 mL)에 이어서 수소화붕소나트륨 (113 mg, 3.00 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, AcOH 2 mL를 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 생성된 반응 혼합물을 조 잔류물로 농축시켰다. 이 잔류물을 이스코 (0-100% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 035b, 380 mg, 0.939 mmol, 2-단계 과정에 걸쳐 78% 수율)을 무정형 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.91분, [M + H]+= 405.1, 407.1.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 14H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 035c: 4"-((2-부틸-4-클로로-5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00161
디옥산 (3 mL) 중 중간체 035b (90 mg, 0.222 mmol) 및 중간체 032a (86 mg, 0.334 mmol)의 용액에 K3PO4 (2 M, 수성) (0.222 mL, 0.445 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (16.27 mg, 0.022 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기한 후 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트®/MgSO4의 패드 상에서 여과하였다. 여과물을 갈색 잔류물로 농축시키고, 이를 이스코 (0-100% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 035c, 65 mg, 0.143 mmol, 64.1% 수율)을 담갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.97분, [M + H]+= 456.0, 458.0.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 4H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 035
(1-((6'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)메탄올
중간체 035c (65 mg, 0.143 mmol)가 들은 바이알에 디부틸주석 옥시드 (35.5 mg, 0.143 mmol) 및 톨루엔 (1.5 mL)에 이어서 TMS-N3 (0.095 mL, 0.713 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 블라스트 쉴드 뒤에서 100℃에서 가열하였다. 16시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 소량의 MeOH를 첨가하여 테트라졸 생성물을 완전히 가용화시켰다. 이 유기 상에 CAN (10% 수성)을 첨가하고, 잔류물을 버블링이 중지될 때까지 격렬히 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 농축시키고, DMF에 다시 녹이고, 여과하고, 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 페닐, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 19분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분으로 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 표제 화합물 (실시예 035, 0.001 g, 0.001 mmol, 1%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.87분, [M + H]+= 499.0;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.19 (br. s., 2H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.32 (s., 2H), 2.51 - 2.45 (m, 2H), 1.49 (quin, J = 7.4 Hz, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 039
부틸 (3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일) 메틸) 피리딘-2-일)-5-(o-톨릴)티오펜-2-일)술포닐카르바메이트
Figure 112019008557841-pct00162
중간체 039a: 3-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00163
NMP (15 mL) 중 중간체 001c (0.491 g, 2.800 mmol)의 용액에 새로이 분쇄한 NaOH (0.230 g, 5.74 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 이것을 0℃에서 냉각시키고, NMP (3 mL) 중 2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘 (0.738 g, 2.94 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 후속해서 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, H2O (40 mL)를 약 15분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 냉각 조를 제거하고, 생성된 용액을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. 생성된 균질 혼합물을 EtOAc (x2)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 호박색 고체를 수득하였으며, 이를 이스코 (0-100%, EtOAc-DCM)에 의해 정제하여 순수 생성물을 백색 고체 (중간체 039a, 0.757 g, 78%)로서 수득하였다.
LC (방법 B): 1.586분; HRMS (ESI): 계산치 C16H18BrN4 [M + H]+ m/z 345.0719; 실측치 345.0715;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.22, 2.35 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.81 (q, J = 7.43 Hz, 2H), 2.50 (s, 6H, DMSO 하), 1.22 (t, J = 7.43 Hz, 3H).
중간체 039b: N-(tert-부틸)-5-(o-톨릴)티오펜-2-술폰아미드
Figure 112019008557841-pct00164
톨루엔-에탄올 (9:1, 10 mL) 중 5-브로모-N-(tert-부틸)티오펜-2-술폰아미드 (0.596 g, 2.000 mmol) 및 o-톨릴보론산 (0.408 g, 3.00 mmol)의 혼합물을 밀봉가능한 바이알에서 N2의 스트림으로 20분 동안 퍼징하였다. 이 혼합물에 Pd(Ph3P)4 (0.231 g, 0.200 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3 (3.00 mL, 6.00 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 95℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 여과하고, 잔류물을 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 세척하고 (포화 수성 NaHCO3), 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 암갈색 검을 수득하였다. 이 물질을 이스코 (0-50%, EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 039b, 0.490 g, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC (방법 B): 2.124분; HRMS (ESI): 계산치 C15H20NO2S2 [M + H]+ m/z 310.0935; 실측치: 310.0923;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.56 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).
중간체 039c: (2-(N-(tert-부틸)술파모일)-5-(o-톨릴)티오펜-3-일)보론산
Figure 112019008557841-pct00165
건조 THF (15 mL) 중 중간체 039b (0.409 g, 1.322 mmol)의 용액을 N2 하에 -78℃에서 냉각시키고, 헥산 중 1.6 M n-BuLi의 용액 (2.065 mL, 3.30 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 온도를 약 -20℃ (-10℃ 내지 -18℃, 빙-MeOH 사용)로 상승시키고, 그 온도에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 담황색 용액을 -78℃로 재냉각시키고, 트리이소프로필 보레이트 (0.460 mL, 1.983 mmol)를 적가하였다. 냉각 조가 밤새 배출됨에 따라 교반을 계속하였다. 생성된 혼탁한 혼합물을 2M HCl (9.91 mL, 19.83 mmol)로 켄칭하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 EtOAc-H2O를 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, 세척하고 (H2O, 염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 검을 수득하였다. 이 검을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코 0-100%, EtOAc-hex)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 039c, 0.192 g, 41%)을 수득하였다.
LC-MS (APCI): 계산치 C15H19BNO4S2 [M-H]- m/z 352.0849; 실측치: 352.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).
중간체 039d: N-(tert-부틸)-3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸) 피리딘-2-일)-5-(o-톨릴)티오펜-2-술폰아미드
Figure 112019008557841-pct00166
톨루엔-에탄올 (9:1, 10 mL) 중 중간체 039a (0.086 g, 0.250 mmol), 중간체 039c (0.132 g, 0.375 mmol), 2 M 수성 Na2CO3 (0.50 mL, 1.00 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (0.029 g, 0.025 mmol)의 혼합물을 실시예 039b에 기재된 바와 같이 처리하였다. 냉각시킨 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 호박색 검을 수득하였다. 이 물질을 DMF에 녹이고, 정제용 LC (방법 C)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 039d, 0.163 g, 81% 수율)을 무색 검으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC (방법 B): 2.169분; HRMS (ESI): 계산치 C31H36N5O2S2 [M + H]+ m/z 574.2310; 실측치: 574.2332;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.84 - 7.93 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 3.72, 2.15 Hz, 2H), 7.24 - 7.32 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 5.62 (br s, 2H), 2.97 (d, J = 7.04 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 2.74 Hz, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.43 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H).
중간체 039e: 3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-5-(o-톨릴)티오펜-2-술폰아미드
Figure 112019008557841-pct00167
DCM (3 mL) 및 아니솔 (0.196 mL, 1.796 mmol) 중 중간체 039d (0.144 g, 0.180 mmol)의 혼합물에 TFA (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 ACN 용액 (x2)으로부터 증발시켜 무색 검을 수득하였다. 중간체 039e의 정량적 수율을 가정하고, 이 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (APCI): 계산치 C27H28N5O2S2 [M + H]+ m/z 518.1684; 실측치: 518.1.
실시예 039
부틸 (3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일) 메틸)피리딘-2-일)-5-(o-톨릴)티오펜-2-일)술포닐카르바메이트
피리딘 (1 mL) 중 중간체 039e (0.045 g, 0.060 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.063 mL, 0.450 mmol), 4-(피롤리딘-1-일)피리딘 (0.027 g, 0.180 mmol) 및 부틸 카르보노클로리데이트 (0.024 mL, 0.180 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 증발 건조시켜 고체 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DMF에 녹이고, 혼합물을 AcOH를 사용하여 산성화시키고, 용액을 정제용 LC 정제 (방법 D)하여 표제 화합물 (실시예 039, 0.023 g, 0.037 mmol, 62% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC (방법 B): 2.125분; HRMS (ESI): 계산치 C32H36N5O4S2 [M + H]+ m/z 618.2209; 실측치 618.2224;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 - 8.56 (m, 1H), 7.83 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.41, 2.15 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.34 - 7.38 (m, 2H), 7.27 - 7.33 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6.46 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 7.43 Hz, 2H), 2.51 - 2.52 (m, 6H), 2.39 - 2.44, (m, 3H), 1.36 - 1.45 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.43 Hz, 3H), 1.15 - 1.20 (m, 3H), 0.76 (t, J = 7.43 Hz, 3H).
실시예 040
부틸 (3-(4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸) 페닐)-5-(o-톨릴) 티오펜-2-일)술포닐카르바메이트
Figure 112019008557841-pct00168
중간체 040a: 3-(4-브로모벤질)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00169
NMP (10 mL) 중 중간체 001c (0.491 g, 2.800 mmol)의 용액을 NMP (2 mL) 중 NaOH (0.230 g, 5.74 mmol)의 용액에 이어 NMP (2 mL) 중 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠 (0.735 g, 2.94 mmol)의 용액으로 실시예 039a에 기재된 바와 같이 처리하였다. 이어서, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, H2O (40 mL)를 대략 15분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 냉각 조를 제거하고, 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 NMP-H2O (1:3, 10 mL)에 이어서 H2O (2 x 20 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 건조기 내에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (중간체 040a, 0.637 g, 66.1% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC (방법 B): 1.815분; HRMS (ESI): 계산치 C17H19BrN3 [M + H]+ m/z 344.0762; 실측치 344.0756;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.02 - 7.08 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.74 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 6H,, DMSO 하), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
중간체 040b: N-(tert-부틸)-3-(4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸) 페닐)-5-(o-톨릴)티오펜-2-술폰아미드
Figure 112019008557841-pct00170
톨루엔-에탄올 (9:1, 5 mL) 중 중간체 040a (0.070 g, 0.203 mmol) 및 중간체 039c (0.090 g, 0.254 mmol), 2 M 수성 Na2CO3 (0.434 mL, 0.869 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (0.023 g, 0.020 mmol)의 혼합물을 실시예 039b에 기재된 바와 같이 처리하였다. 냉각시킨 혼합물을 EtOAc로 희석하고, Na2SO4를 통해 여과하고, 증발시켜 호박색 검을 수득하였다. 이 물질을 이스코 (0-100% EtOAc-DCM)에 의해 정제하여 생성물 (117 mg)을 검으로서 수득하였다. 이 물질을 DMF에 녹이고, 정제용 LC (방법 C)에 의해 재정제하여 표제 화합물 (중간체 040b, 0.082 g, 58.7% 수율)을 무색 검으로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC (방법 B): 2.211분; HRMS (ESI): 계산치 C32H37N4O2S2 [M + H]+ m/z 573.2358; 실측치: 573.2377;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 - 7.36 (m, 6H), 7.08 (br. s., 1H), 5.57 (br. s., 2H), 2.88 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H).
중간체 040c: 3-(4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐)-5-(o-톨릴) 티오펜-2-술폰아미드
Figure 112019008557841-pct00171
DCM (3 mL) 중 중간체 040b (0.074 g, 0.108 mmol)의 용액에 아니솔 (0.118 mL, 1.077 mmol)에 이어서 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 실온에서 2일 동안 교반한 다음, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 ACN 용액 (x2)으로부터 증발시켜 거의 무색 검을 수득하였다. 정량적 수율을 가정하고, 이 물질 중간체 040c를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (APCI): 계산치 C28H29N4O2S2 [M + H]+ m/z 517.1732; 실측치: 517.2.
실시예 040
부틸 (3-(4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸) 페닐)-5-(o-톨릴) 티오펜-2-일)술포닐카르바메이트
피리딘 (1 mL) 중 중간체 040c (0.034 g, 0.054 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.056 mL, 0.405 mmol), 4-(피롤리딘-1-일)피리딘 (0.024 g, 0.162 mmol) 및 부틸 카르보노클로리데이트 (0.021 mL, 0.162 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 증발 건조시켜 고체 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DMF에 녹이고, 혼합물을 AcOH를 사용하여 산성화시키고, 용액을 정제용 LC 정제 (방법 C)하여 표제 화합물 (실시예 040, 0.034 g, 86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC (방법 B): 2.202분; HRMS (ESI): 계산치 C33H37N4O4S2 [M + H]+ m/z 617.2256; 실측치 617.2274;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.75 - 7.62 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 4H), 7.21 - 7.25 (m, 2H), 7.07 (br s, 1H), 5.57 (br s, 2H), 3.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 1.36 - 1.42 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.15 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 045
부틸 (3-(4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸) 페닐)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)술포닐카르바메이트
Figure 112019008557841-pct00172
중간체 045a: N-(tert-부틸)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-술폰아미드
Figure 112019008557841-pct00173
톨루엔-에탄올의 혼합물 (9:1, 20 mL) 중 5-브로모-N-(tert-부틸)티오펜-2-술폰아미드 (1.00 g, 3.35 mmol), (2-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (0.955 g, 5.03 mmol), 2M 수성 Na2CO3 (4.50 mL, 10.06 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (0.194 g, 0.168 mmol)가 담긴 바이알을 실시예 039b에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 조 물질을 실리카 겔 10 g 상에 사전-흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (이스코 10-40%, EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 045a, 1.141 g, 3.14 mmol, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.300분, 계산치 C15H15F3NO2S2 [M-H]- m/z 362.1; 실측치 362.0;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H).
중간체 045b: (2-(N-(tert-부틸)술파모일)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-3-일)보론산
Figure 112019008557841-pct00174
건조 THF (25 mL) 중 중간체 045a (1.12 g, 3.08 mmol)의 용액을 헥산 중 1.2 M n-BuLi의 용액 (6.42 mL, 7.70 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 (2.13 mL, 9.25 mmol)로 실시예 039c에 기재된 바와 같이 처리하였다. 생성된 혼탁한 혼합물을 2M 수성 HCl (9.91 mL, 19.83 mmol)로 켄칭한 다음, EtOAc-H2O로 분배하고, 유기 상을 분리하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 이스코 (10-40%, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 연황색 발포체 (중간체 045b, 0.717 g, 1.761 mmol, 57%)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.296분, 계산치 C15H17BF3NO4S2 [M-H]- m/z 406.1; 실측치 406.0;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (s, 2H), 7.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 1.19 (s, 9H).
중간체 045c: N-(tert-부틸)-3-(4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸) 페닐)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-술폰아미드
Figure 112019008557841-pct00175
톨루엔-에탄올 (9:1, 5 mL) 중 중간체 045b (0.059 g, 0.145 mmol) 및 중간체 040a (0.050 g, 0.145 mmol)의 혼합물을 실시예 039b에 기재된 바와 같이 처리하였다. 이어서, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 DMSO (4.5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 H2O (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 포름산 (0.10 mL)으로 산성화시켰다. 이 용액을 0.45 마이크로미터 필터 디스크를 통해 여과하고, 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 0.1% HCO2H 포함)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (중간체 045c, 0.052 g, 0.083 mmol, 57%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
HRMS (ESI): 계산치 C32H34F3N4O2S2 [M + H]+ m/z 627.2070; 실측치: 627.2090.
중간체 045d: 3-(4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-술폰아미드
Figure 112019008557841-pct00176
DCM (3 mL) 중 중간체 045c (0.052 g, 0.083 mmol)의 용액을 아니솔 (0.091 mL, 0.830 mmol) 및 TFA (5 mL)로 실시예 040c에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 중간체 045d를 정량적으로 TFA 염으로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.340분, 계산치 C28H26F3N4O2S2 [M + H]+ m/z 571.1 ; 실측치 571.1.
실시예 045
부틸 (3-(4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸) 페닐)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)술포닐카르바메이트
Figure 112019008557841-pct00177
피리딘 (1 mL) 중 중간체 045d (0.030 g, 0.044 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.046 mL, 0.329 mmol), 4-(피롤리딘-1-일)피리딘 (0.0195 g, 0.131 mmol) 및 부틸 카르보노클로리데이트 (0.017 mL, 0.131 mmol)로 실시예 040에 기재된 바와 같이 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발 건조시켜 고체 잔류물을 수득하였으며, 이를 DMSO (1.6 mL)에 녹이고, 포름산 (0.10 mL)으로 산성화시키고, 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 0.1% HCO2H 포함)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (실시예 045, 0.021 g, 0.031 mmol, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC (방법 B): 1.989분; HRMS (ESI): 계산치 C33H34F3N4O4S2 [M + H]+ m/z 671.1968; 실측치 671.1907;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.80 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.79 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.51 (s, 6H), 1.34 - 1.43 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.16 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 046
부틸 (3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸) 피리딘-2-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)술포닐카르바메이트
Figure 112019008557841-pct00178
중간체 046a: N-(tert-부틸)-3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸) 피리딘-2-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-술폰아미드
Figure 112019008557841-pct00179
톨루엔-에탄올 (9:1, 5 mL) 중 중간체 045b (0.059 g, 0.145 mmol), 중간체 039a (0.050 g, 0.145 mmol), 2M 수성 Na2CO3 (0.22 mL, 0.434 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (0.017 g, 0.014 mmol)의 혼합물을 실시예 039b에 기재된 바와 같이 처리하였다. 휘발성 물질을 후속적으로 증발시키고, 잔류물을 DMSO (4.5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 H2O (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 포름산 (0.10 mL)으로 산성화시켰다. 이 용액을 0.45 마이크로미터 필터 디스크를 통해 여과하고, 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 0.1% HCO2H 포함)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (중간체 046a, 0.076 g, 0.121 mmol, 84%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
HRMS (ESI): 계산치 C31H33F3N5O2S2 [M + H]+ m/z 628.2022; 실측치: 628.2066.
중간체 046b: 3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-술폰아미드
Figure 112019008557841-pct00180
DCM (3 mL) 중 중간체 046a (0.076 g, 0.121 mmol)의 용액을 아니솔 (0.132 mL, 1.211 mmol) 및 TFA (5 mL)로 실시예 40c에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 중간체 046b를 정량적으로 TFA 염으로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.300분, 계산치 C27H25F3N5O2S2 [M + H]+ m/z 572.14; 실측치 572.1.
실시예 046
부틸 (3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸) 피리딘-2-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)술포닐카르바메이트
피리딘 (1 mL) 중 중간체 046b (0.030 g, 0.044 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.046 mL, 0.329 mmol), 4-(피롤리딘-1-일)피리딘 (0.0195 g, 0.131 mmol) 및 부틸 카르보노클로리데이트 (0.017 mL, 0.131 mmol)로 실시예 040에 기재된 바와 같이 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발 건조시켜 고체 잔류물을 수득하였으며, 이를 DMSO (1.6 mL)에 녹이고, 포름산 (0.10 mL)으로 산성화시키고, 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 0.1% HCO2H 포함)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (실시예 046, 0.021 g, 0.031 mmol, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC (방법 B): 1.949분; HRMS (ESI): 계산치 C32H33F3N5O4S2 [M + H]+ m/z 672.1921; 실측치 672.1870;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.75 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.50 - 2.54 (m, 6H), 1.36 - 1.45 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.13 - 1.22 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 047
부틸 (3-(4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸) 페닐)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)티오펜-2-일)술포닐카르바메이트
Figure 112019008557841-pct00181
중간체 047a: N-(tert-부틸)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)티오펜-2-술폰아미드
Figure 112019008557841-pct00182
톨루엔-에탄올의 혼합물 (9:1, 20 mL) 중 5-브로모-N-(tert-부틸)티오펜-2-술폰아미드 (1.00 g, 3.35 mmol), (2-메톡시피리딘-3-일)보론산 (0.769 g, 5.03 mmol), 2M 수성 Na2CO3 (5.03 mL, 10.06 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (0.194 g, 0.168 mmol)가 담긴 바이알을 실시예 039b에 기재된 바와 같이 처리하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 H2O (50 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 암갈색 검을 수득하였다. 이 물질을 실리카 겔 10 g 상에 사전-흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (이스코 10-50%, EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 047a, 1.050 g, 3.22 mmol, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.250분, 계산치 C14H17N2O3S2 [M-H]- m/z 325.07; 실측치 325.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.77 (m, 2H), 7.57 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.17 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).
중간체 047b: (2-(N-(tert-부틸)술파모일)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)티오펜-3-일)보론산
Figure 112019008557841-pct00183
건조 THF (25 mL) 중 중간체 047a (1.03 g, 3.16 mmol)의 용액을 헥산 중 1.2 M n-BuLi의 용액 (6.57 mL, 7.89 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 (2.18 mL, 9.47 mmol)로 실시예 039c에 기재된 바와 같이 처리하였다. 생성된 혼탁한 혼합물을 2M 수성 HCl (9.91 mL, 19.83 mmol)로 켄칭한 다음, EtOAc-H2O로 분배하고, 유기 상을 분리하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 이스코 (20-70%, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 암적색 고체 (중간체 047b, 0.275 g, 0.743 mmol, 24%)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.248분, 계산치 C14H18BN2O5S2 [M-H]- m/z 369.1; 실측치 369.0;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 2H), 8.25 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).
중간체 047c: N-(tert-부틸)-3-(4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸) 페닐)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)티오펜-2-술폰아미드
Figure 112019008557841-pct00184
톨루엔-에탄올 (9:1, 5 mL) 중 중간체 047b (0.054 g, 0.145 mmol), 중간체 040a (0.050 g, 0.145 mmol), 2M 수성 Na2CO3 (0.22 mL, 0.436 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (0.017 g, 0.015 mmol)의 혼합물을 실시예 039b에 기재된 바와 같이 처리하였다. 휘발성 물질을 후속적으로 증발시키고 잔류물을 DMSO (4.5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 H2O (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 포름산 (0.10 mL)으로 산성화시켰다. 이 용액을 0.45 마이크로미터 필터 디스크를 통해 여과하고, 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 0.1% HCO2H 포함)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.054 g, 0.092 mmol, 63%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
HRMS (ESI): 계산치 C31H36N5O3S2 [M + H]+ m/z 590.2254; 실측치: 590.2281.
중간체 047d: 3-(4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)티오펜-2-술폰아미드
Figure 112019008557841-pct00185
DCM (3 mL) 중 중간체 047c (0.054 g, 0.092 mmol)의 용액을 아니솔 (0.100 mL, 0.916 mmol) 및 TFA (5 mL)로 실시예 040c에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 중간체 047d를 정량적으로 TFA 염으로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.290분, 계산치 C27H28N5O3S2 [M + H]+ m/z 534.2; 실측치 534.1.
실시예 047
부틸 (3-(4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸) 페닐)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)티오펜-2-일)술포닐카르바메이트
피리딘 (1 mL) 중 중간체 047d (0.030 g, 0.046 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.048 mL, 0.347 mmol), 4-(피롤리딘-1-일)피리딘 (0.021 g, 0.139 mmol) 및 부틸 카르보노클로리데이트 (0.018 mL, 0.139 mmol)로 실시예 040에 기재된 바와 같이 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발 건조시켜 고체 잔류물을 수득하였으며, 이를 DMSO (1.6 mL)에 녹이고, 포름산 (0.10 mL)으로 산성화시키고, 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 0.1% HCO2H 포함)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (실시예 047, 0.018 g, 0.028 mmol, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC (방법 B): 1.927분; HRMS (ESI): 계산치 C32H36N5O5S2 [M + H]+ m/z 634.2152; 실측치 634.2088;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 - 7.54 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.21 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.79 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 6H), 1.32 - 1.40 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.08 - 1.17 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 048
부틸 (3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸) 피리딘-2-일)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)티오펜-2-일)술포닐카르바메이트
Figure 112019008557841-pct00186
중간체 048a: N-(tert-부틸)-3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸) 피리딘-2-일)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)티오펜-2-술폰아미드
Figure 112019008557841-pct00187
톨루엔-에탄올 (9:1, 5 mL) 중 중간체 047b (0.054 g, 0.145 mmol), 중간체 039a (0.050 g, 0.145 mmol), 2M 수성 Na2CO3 (0.22 mL, 0.434 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (0.017 g, 0.015 mmol)의 혼합물을 실시예 039c에 기재된 바와 같이 처리하였다. 이어서, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 DMSO (4.5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 H2O (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 포름산 (0.10 mL)으로 산성화시켰다. 이 용액을 0.45 마이크로미터 필터 디스크를 통해 여과하고, 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 0.1% HCO2H 포함)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (중간체 048a, 0.060 g, 0.102 mmol, 70%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
HRMS (ESI): 계산치 C30H35N6O3S2 [M + H]+ m/z 591.2207; 실측치: 591.2230.
중간체 048b: 3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)티오펜-2-술폰아미드
Figure 112019008557841-pct00188
DCM (3 mL) 중 중간체 048a (0.060 g, 0.102 mmol)의 용액을 아니솔 (0.111 mL, 1.016 mmol) 및 TFA (5 mL)로 실시예 040c에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 중간체 048b를 정량적으로 TFA 염으로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.258분, 계산치 C26H27N6O3S2 [M + H]+ m/z 535.16; 실측치 535.1.
실시예 048
부틸 (3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸) 피리딘-2-일)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)티오펜-2-일)술포닐카르바메이트
피리딘 (1 mL) 중 중간체 048b (0.030 g, 0.046 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.048 mL, 0.347 mmol), 4-(피롤리딘-1-일)피리딘 (0.021 g, 0.139 mmol) 및 부틸 카르보노클로리데이트 (0.018 mL, 0.139 mmol)로 실시예 040에 기재된 바와 같이 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발 건조시켜 고체 잔류물을 수득하였으며, 이를 DMSO (1.6 mL)에 녹이고, 포름산 (0.10 mL)으로 산성화시키고, 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 0.1% HCO2H 포함)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (실시예 048, 0.017 g, 0.027 mmol, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC (방법 B): 1.907분; HRMS (ESI): 계산치 C31H35N6O5S2 [M + H]+ m/z 635.2105; 실측치 635.2051;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.34 - 1.42 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.09 - 1.20 (m, 2H), 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 049
부틸 (3-(4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸) 페닐)-5-페닐티오펜-2-일)술포닐카르바메이트
Figure 112019008557841-pct00189
중간체 049a N-(tert-부틸)-5-페닐티오펜-2-술폰아미드
Figure 112019008557841-pct00190
톨루엔-에탄올의 혼합물 (9:1, 20 mL) 중 5-브로모-N-(tert-부틸)티오펜-2-술폰아미드 (1.00 g, 3.35 mmol), 페닐보론산 (0.825 g, 5.03 mmol), 2M 수성 Na2CO3 (5.03 mL, 10.06 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (0.194 g, 0.168 mmol)가 담긴 바이알을 실시예 39b에 기재된 바와 같이 처리하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 H2O (50 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 암갈색 검을 수득하였다. 이 물질을 실리카 겔 10 g 상에 사전-흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (이스코 10-40%, EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 049a, 0.977 g, 3.31 mmol, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.280분, 계산치 C14H16NO2S2 [M-H]- m/z 294.06; 실측치 294.0;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.69 - 7.75 (m, 2H), 7.54 - 7.57 (m, 1H), 7.51 - 7.54 (m, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 1.19 (s, 9H).
중간체 049b: (2-(N-(tert-부틸)술파모일)-5-페닐티오펜-3-일)보론산
Figure 112019008557841-pct00191
건조 THF (25 mL) 중 중간체 049a (0.950 g, 3.22 mmol)의 용액을 헥산 중 1.2 M n-BuLi의 용액 (6.70 mL, 8.04 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 (2.23 mL, 9.65 mmol)로 실시예 039c에 기재된 바와 같이 처리하였다. 생성된 혼탁한 혼합물을 2M 수성 HCl (9.91 mL, 19.83 mmol)로 켄칭한 다음, EtOAc-H2O로 분배하고, 유기 상을 분리하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 이스코 (20-60%, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (중간체 049b, 0.681 g, 2.007 mmol, 62%)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.281분, 계산치 C14H17BNO4S2 [M-H]- m/z 338.07; 실측치 338.0;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 2H), 7.67 - 7.72 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.33 - 7.42 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 1.20 (s, 9H).
중간체 049c: N-(tert-부틸)-3-(4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일) 메틸)페닐)-5-페닐티오펜-2-술폰아미드
Figure 112019008557841-pct00192
톨루엔-에탄올 (9:1, 5 mL) 중 중간체 049b (0.049 g, 0.145 mmol), 중간체 040a (0.050 g, 0.145 mmol), 2M 수성 Na2CO3 (0.22 mL, 0.436 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (0.017 g, 0.015 mmol)의 혼합물을 실시예 039b에 기재된 바와 같이 처리하였다. 이어서, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 DMSO (4.5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 H2O (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 포름산 (0.10 mL)으로 산성화시켰다. 이 용액을 0.45 마이크로미터 필터 디스크를 통해 여과하고, 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 0.1% HCO2H 포함)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (중간체 049c, 0.059 g, 0.106 mmol, 73%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
HRMS (ESI): 계산치 C31H35N4O2S2 [M + H]+ m/z 559.2196; 실측치: 559.2227.
중간체 049d: 3-(4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐)-5-페닐티오펜-2-술폰아미드
Figure 112019008557841-pct00193
DCM (3 mL) 중 중간체 049c (0.059 g, 0.106 mmol)의 용액을 아니솔 (0.115 mL, 1.056 mmol) 및 TFA (5 mL)로 실시예 040c에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 중간체 049d를 정량적으로 TFA 염으로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.323분, 계산치 C27H27N4O2S2 [M + H]+ m/z 503.16; 실측치 503.1.
실시예 049
부틸 (3-(4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸) 페닐)-5-페닐티오펜-2-일)술포닐카르바메이트
피리딘 (1 mL) 중 중간체 049d (0.030 g, 0.049 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.051 mL, 0.365 mmol), 4-(피롤리딘-1-일)피리딘 (0.022 g, 0.146 mmol) 및 부틸 카르보노클로리데이트 (0.019 mL, 0.146 mmol)로 실시예 040에 기재된 바와 같이 처리하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 증발 건조시켜 고체 잔류물을 수득하였으며, 이를 DMSO (1.6 mL)에 녹이고, 포름산 (0.10 mL)으로 산성화시키고, 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 0.1% HCO2H 포함)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (실시예 049, 0.023 g, 0.038 mmol, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC (방법 B): 1.967분; HRMS (ESI): 계산치 C32H35N4O4S2 [M + H]+ m/z 603.2094; 실측치 603.2052;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 - 7.78 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.38 - 7.49 (m, 4H), 7.15 - 7.21 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 6H), 1.32 - 1.41 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.09 - 1.16 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 050
부틸 (3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸) 피리딘-2-일)-5-페닐티오펜-2-일)술포닐카르바메이트
Figure 112019008557841-pct00194
중간체 050a: N-(tert-부틸)-3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸) 피리딘-2-일)-5-페닐티오펜-2-술폰아미드
Figure 112019008557841-pct00195
톨루엔-에탄올 (9:1, 5 mL) 중 중간체 049b (0.049 g, 0.145 mmol), 중간체 039a (0.050 g, 0.145 mmol), 2M 수성 Na2CO3 (0.22 mL, 0.434 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (0.017 g, 0.014 mmol)의 혼합물을 실시예 039b에 기재된 바와 같이 처리하였다. 이어서, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 DMSO (4.5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 H2O (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 포름산 (0.10 mL)으로 산성화시켰다. 이 용액을 0.45 마이크로미터 필터 디스크를 통해 여과하고, 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 0.1% HCO2H 포함)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (실시예 050a, 0.072 g, 0.129 mmol, 89%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
HRMS (ESI): 계산치 C30H34N5O2S2 [M + H]+ m/z 560.2148; 실측치: 560.2168.
중간체 050b: 3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-5-페닐티오펜-2-술폰아미드
Figure 112019008557841-pct00196
DCM (3 mL) 중 중간체 050a (0.072 g, 0.129 mmol)의 용액을 아니솔 (0.141 mL, 1.286 mmol) 및 TFA (5 mL)로 실시예 040c에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 실시예 050b를 정량적으로 2.TFA 염으로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.288분, 계산치 C26H26N5O2S2 [M + H]+ m/z 504.15; 실측치 504.0.
실시예 050
부틸 (3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸) 피리딘-2-일)-5-페닐티오펜-2-일)술포닐카르바메이트
피리딘 (1 mL) 중 중간체 050b (0.030 g, 0.049 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.051 mL, 0.364 mmol), 4-(피롤리딘-1-일)피리딘 (0.022 g, 0.146 mmol) 및 부틸 카르보노클로리데이트 (0.019 mL, 0.146 mmol)로 실시예 040에 기재된 바와 같이 처리하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 증발 건조시켜 고체 잔류물을 수득하였으며, 이를 DMSO (1.6 mL)에 녹이고, 포름산 (0.10 mL)으로 산성화시키고, 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 0.1% HCO2H 포함)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (실시예 050, 0.022 g, 0.036 mmol, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC (방법 B): 1.930분; HRMS (ESI): 계산치 C31H34N5O4S2 [M + H]+ m/z 604.2047; 실측치 604.2082;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.90 (m, 2H), 7.73 - 7.80 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.51 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (2s, 6H), 1.34 - 1.42 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 051
3-((5'-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00197
제2 세대 RuPhos 전촉매 (4.78 mg, 6.16 μmol)가 담긴 바이알에 중간체 001j (30 mg, 0.041 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (15.78 mg, 0.164 mmol)를 첨가하였다. 이어서, THF (1 mL)를 첨가하고, 이어서 3,3-디플루오로피롤리딘, HCl (17.68 mg, 0.123 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 65℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트® 상에서 여과하고, 갈색 잔류물로 농축시켰다. 이 조 중간체를 DCM (2 mL)에 다시 녹이고, 트리에틸실란 (0.032 mL, 0.198 mmol)에 이어서 TFA (0.092 mL, 1.189 mmol)에 적용하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF에 다시 녹이고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분) 표제 화합물 실시예 051 7.2 mg (0.013 mmol, 34% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.76분, [M + H]+= 515.0;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.75 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
하기 표에 열거된 화합물은 실시예 001을 제조하는데 사용한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure 112019008557841-pct00198
실시예 055
2-부틸-3-((4"-메틸-6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00199
중간체 055a: 4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-클로로-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00200
중간체 001d (1 g, 2.56 mmol), 4-브로모-2-아이오도벤조니트릴 (0.944 g, 3.07 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.209 g, 0.256 mmol)을 톨루엔 (20.4 mL), 에탄올 (5.11 mL), 및 인산삼칼륨 (2 M 수성, 2.56 mL, 5.11 mmol) 중에 용해시키고, 반응물을 N2로 버블링하여 15분 동안 탈기하였다. 반응물을 밀봉하고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 80 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 29분 구배)에 의해 정제하여 중간체 055a (0.649 g, 1.49 mmol, 57%)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.85분,
MS (ESI) m/z: 445 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.84 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.6 Hz, 3H)
중간체 055b: 4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-클로로-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00201
중간체 055a (0.649 g, 1.46 mmol)를 톨루엔 (14.6 mL) 중에 용해시켰다. 디부틸주석 옥시드 (0.363 g, 1.46 mmol) 및 TMS-N3 (1.94 mL, 14.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 압력 바이알 내에 밀봉하고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc를 사용하여 에를렌마이어 내로 희석하였다. CAN (9.60 g, 17.5 mmol)의 10% 수용액을 온화한 버블링 하에 천천히 첨가하였다. 반응물의 분취물을 수성 0.02 M FeCl3 용액에 첨가하여 아지드의 완전한 소모를 확인하였다 (적색 없음). 층을 분리하고, 유기 층을 추가로 포화 NH4Cl에 이어서 염수로 2회 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 40 g 실리카 겔 칼럼, DCM 중 0에서 20% MeOH의 19분 구배)에 의해 정제하여 중간체 055b (0.580 g, 1.19 mmol, 81%)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.76분,
MS (ESI) m/z: 486 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.48 (s, 1H), 2.71 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.17 (t, J=7.5 Hz, 3H)
중간체 055c: 4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-클로로-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00202
중간체 055b (580 mg, 1.19 mmol), TEA (215 μL, 1.54 mmol) 및 트리틸 클로라이드 (381 mg, 1.37 mmol)를 DCM (5.94 mL) 중에 용해시켰다. 1시간 후, 반응물을 DCM으로 희석하고, 1M K2HPO4에 이어서 염수로 세척하고, 이어서 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 80 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 29분 구배)에 의해 정제하여 중간체 055c (707 mg, 0.97 mmol, 81%)를 투명한 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 1.07분,
MS (ESI) m/z: 731 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 4H), 7.28 - 7.25 (m, 5H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 9H), 5.38 (s, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 1.31 - 1.25 (m, 3H)
중간체 055d: 4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-클로로-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00203
중간체 055c (1.46 g, 2.00 mmol), 비스피나콜레이토디보론 (760 mg, 2.99 mmol), 및 KOAc (492 mg, 4.99 mmol)를 1,4-디옥산 (20 mL) 중에 용해시키고, Ar로 버블링하여 5분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (130 mg, 0.159 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가로 10분 동안 탈기하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, H2O에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 80 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 29분 구배)에 의해 정제하여 중간체 055d (1.03 g, 1.32 mmol, 66%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 1.11분,
MS (ESI) m/z: 778.7 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.30 - 7.22 (m, 4H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.93 (br d, J=7.4 Hz, 8H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 1.33 - 1.24 (m, 15H)
실시예 055
중간체 055d를 실시예 122와 유사한 방법으로 3-브로모티오펜과 반응시켜 실시예 055를 수득하였다.
LC-MS (방법 A1) RT = 1.41분,
MS (ESI) m/z: 492.2 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.78 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 3H), 7.12 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.02 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.79 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.53 (d, J=18.6 Hz, 6H), 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
하기 표에 열거된 화합물은 실시예 055를 제조하는데 사용한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure 112019008557841-pct00204
Figure 112019008557841-pct00205
실시예 062
2-에틸-3-((5'-(4-메톡시피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00206
중간체 062a: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00207
중간체 055a (2.18 g, 4.90 mmol), 비스피나콜레이토디보론 (2.49 g, 9.80 mmol), X-PHOS (0.234 g, 0.490 mmol), Pd2(dba)3 (0.449 g, 0.490 mmol), 및 KOAc (2.40 g, 24.5 mmol)를 1,4-디옥산 (49.0 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 105℃에서 가열하였다. 1시간 후, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100% EtOAc의 이스코, 80 g 실리카 겔 칼럼, 19분 구배)에 의해 정제하여 중간체 062a (1.49 g, 2.41 mmol, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.96분,
MS (ESI) m/z: 493.2 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.85 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.39 - 1.33 (m, 15H).
중간체 062b: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(4-메톡시피리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00208
중간체 062a (50 mg, 0.102 mmol), 2-브로모-4-메톡시피리딘 (57.3 mg, 0.305 mmol), 및 제2 세대 XPHOS 전촉매 (7.99 mg, 10.2 μmol)을 톨루엔 (1.62mL), 에탄올 (406 μL), 및 인산삼칼륨 (2 M 수성, 102 μL, 0.203 mmol) 중에 용해시켰다. 반응물을 100℃에서 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100% EtOAc의 이스코, 24 g 실리카 겔 칼럼, 19분 구배)에 의해 정제하여 중간체 062b (17.7 mg, 0.037 mmol, 37%)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.68분,
MS (ESI) m/z: 474.1 (M+H)+.
실시예 062
중간체 062b (17.7 mg, 0.038 mmol), 디부틸주석 옥시드 (18.9 mg, 0.076 mmol), 및 TMS-N3 (25.2 μL, 0.190 mmol)을 톨루엔 (760 μL) 중에 용해시키고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, MeOH로 희석하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 19분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 실시예 062 (6.4 mg, 32%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.62분,
MS (ESI) m/z: 517.1 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.18 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.97 (dd, J=5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.79 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.59 - 2.48 (m, 6H), 1.26 (t, J=7.4 Hz, 3H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음)
하기 표에 열거된 화합물은 실시예 62를 제조하는데 사용한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure 112019008557841-pct00209
Figure 112019008557841-pct00210
실시예 069
2-((4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-일)옥시)아세트산
Figure 112019008557841-pct00211
중간체 069a: 메틸 2-((3-브로모-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)아세테이트
Figure 112019008557841-pct00212
DMF (2.01mL) 중 3-브로모[1,1'-비페닐]-4-올 (100 mg, 0.401 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (166 mg, 1.20 mmol)에 이어서 메틸 브로모아세테이트 (41.8 μL, 0.442 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 격렬히 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 10% LiCl (수성)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 069a (117 mg, 0.364 mmol, 91% 수율)를 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
실시예 069:
디옥산 (2 mL) 중 중간체 001d (40 mg, 0.102 mmol) 및 중간체 069a (36.1 mg, 0.112 mmol)의 용액에 인산삼칼륨 (2 M 수성, 102 μL, 0.204 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (7.48 mg, 10.2 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기한 후 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 유기 상을 EtOAc로 희석하고, MgSO4/셀라이트의 혼합물 상에서 여과하였다. 여과물을 농축시키고, THF (2 mL) 및 LiOH (1 M 수성, 1.02 mL, 1.02 mmol)의 2:1 혼합물 중에 용해시키고, 65℃에서 가열하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 진공 하에 농축시키고, 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10.1% TFA 포함; 구배: 27분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분으로 정제하였다. 물질을 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 25분에 걸쳐 25-50% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분으로 다시 정제하여 실시예 69 (11 mg, 0.021 mmol, 21%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.86분,
MS (ESI) m/z: 492.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (t, J=9.0 Hz, 4H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.68 (br. s., 2H), 2.85 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.52 (br. s., 3H), 2.51 (br. s., 3H), 1.29 (t, J=7.3 Hz, 3H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 070
3-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-2",3",4",5"-테트라히드로-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00213
PdCl2(dppf) (2.00 mg, 2.74 μmol) 및 시클로헥스-1-엔-1-일보론산 (6.90 mg, 0.055 mmol)이 들은 마이크로웨이브 바이알에 톨루엔 (1 mL) 중 중간체 055c (20 mg, 0.027 mmol)의 용액에 이어서 에탄올 (250 μL) 및 인산삼칼륨 (2 M 수성, 34.2 μL, 0.068 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 통해 N2로 5분 동안 폭기한 후 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 셀라이트/MgSO4의 패드 상에서 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸실란 (21.9 μL, 0.137 mmol)을 첨가하고, 이어서 TFA (63.3 μL, 0.821 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 실시예 070 (4.9 mg, 0.010 mmol, 37%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.93분,
MS (ESI) m/z: 490.4 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (br. s., 1H), 7.10 - 6.99 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 6.33 (br. s., 1H), 5.45 (br. s., 2H), 2.77 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.41 (br. s., 2H), 2.19 (br. s., 2H), 1.73 (br. s., 2H), 1.61 (br. s., 2H), 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3H.
실시예 071
3-((5'-시클로헥실-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00214
중간체 71a: 2-에틸-5,7-디메틸-3-((6'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)-2",3",4",5"-테트라히드로-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00215
PdCl2(dppf) (3.00 mg, 4.11 μmol) 및 시클로헥스-1-엔-1-일보론산 (10.34 mg, 0.082 mmol)이 들은 마이크로웨이브 바이알에 톨루엔 (1 mL) 중 중간체 55c (30 mg, 0.041 mmol)의 용액에 이어서 에탄올 (250 μL) 및 인산삼칼륨 (2 M 수성, 51.3 μL, 0.103 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 통해 N2로 5분 동안 폭기한 후 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 셀라이트/MgSO4의 패드 상에서 여과한 후 진공 하에 농축시켰다. 이 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 12g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 구배)에 의해 정제하여 중간체 71a (25 mg, 0.034 mmol, 83% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 1.22분,
MS (ESI) m/z: 732.3 (M+H)+.
실시예 71:
중간체 71a (25 mg, 0.034 mmol)가 들은 플라스크에 THF (2 mL)를 첨가하였다. 탄소 상 팔라듐 (데구사, 3.63 mg, 3.42 μmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 수소로 폭기하였다. 반응 혼합물을 수소의 풍선 분위기 하에 격렬히 교반하였다. 6시간 후, 에탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시킨 다음, DCM (2 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸실란 (0.027 mL, 0.171 mmol)을 첨가한 다음 TFA (0.079 mL, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 실시예 71 (5.7 mg, 0.012 mmol, 34%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.96분,
MS (ESI) m/z: 492.4 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.03 (s, 4H), 6.95 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.76 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.55 (s, 6H), 1.81 (t, J=14.9 Hz, 4H), 1.70 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.37 (q, J=12.4 Hz, 2H), 1.24 (m, 4H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 72
3-(4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-티온
Figure 112019008557841-pct00216
중간체 72a: 4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00217
1,4-디옥산 (3 mL) 중 중간체 001d (120 mg, 0.307 mmol) 및 3-브로모-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴 (103 mg, 0.399 mmol)의 용액에 인산삼칼륨 (2 M 수성, 0.460 mL, 0.920 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (22.4 mg, 0.031 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기한 후 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 24 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 30분 구배)에 의해 정제하여 중간체 72a (130 mg, 0.294 mmol, 96%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.93분,
MS (ESI) m/z: 443.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 4H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.84 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.37 - 1.31 (m, 3H).
중간체 72b: (Z)-4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-N'-히드록시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르복스이미드아미드
Figure 112019008557841-pct00218
히드록실아민 히드로클로라이드 (56.5 mg, 0.813 mmol) 및 수산화칼륨 (38.0 mg, 0.678 mmol)이 들은 바이알에 에탄올 (678 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 격렬히 교반한 다음, 현탁액을 중간체 72a (30 mg, 0.068 mmol)가 그 자체의 에탄올 용액 (678 μL)으로 담긴 바이알에 직접 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 85℃에서 가열하였다. 16시간 동안 가열한 후, 추가로 5 당량의 히드록실아민 (24 mg)을 첨가하고, 추가로 4시간 동안 가열을 재개하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, EtOAc로 헹구면서 셀라이트 상에서 여과하였다. 유기 상을 진공 하에 농축시키고, 이를 중간체 72b (15 mg, 0.032 mmol)로서 후속 반응에 직접 사용하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.72분,
MS (ESI) m/z: 476.1 (M+H)+.
실시예 72:
DMF (2 mL) 중 중간체 72b (15 mg, 0.032 mmol)의 용액에 DBU (0.024 mL, 0.158 mmol)에 이어서 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (28.1 mg, 0.158 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 몇 방울의 H2O로 켄칭하고, 여과하고, 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 실시예 72 (7.8 mg, 0.015 mmol, 46%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.95분,
MS (ESI) m/z: 518.3 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.80 - 7.58 (m, 4H), 7.55 - 7.35 (m, 3H), 7.33 - 6.92 (m, 6H), 5.50 (br. s., 2H), 2.82 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 73
2-에틸-5,7-디메틸-3-((5'-(테트라히드로푸란-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00219
중간체 73a: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(테트라히드로푸란-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00220
중간체 55a (100 mg, 0.225 mmol), 테트라히드로푸란-2-카르복실산 (78 mg, 0.674 mmol), [IR(DFCF3PPY)2(BPY)]PF6 (2.27 mg, 2.24 μmol), 니켈(II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물 (9.87 mg, 0.045 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (18.1 mg, 0.067 mmol), 및 탄산세슘 (219 mg, 0.674 mmol)을 DMF (4.49 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 N2에 의해 20분 동안 버블링하여 탈기한 다음 34 W 청색 LED 램프로 조사하였다. 18시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3, H2O에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 40 g 실리카 겔 칼럼, DCM 중 0에서 100% EtOAc의 19분 구배)에 의해 정제하여 중간체 73a (42.3 mg, 0.097 mmol, 43%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.82분,
MS (ESI) m/z: 437.7 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.26 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.97 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.05 (m, J=19.5, 7.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.65 - 2.61 (m, 3H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.79 (br dd, J=12.2, 7.8 Hz, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 3H).
중간체 73b & 중간체 73c: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(테트라히드로푸란-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00221
중간체 73a (42.3 mg, 0.097 mmol)를 키랄 SFC (레기스 웰크-01(Regis Whelk-01), 21x250 mm, 5 마이크로미터 칼럼; 20% MeOH / 80% CO2 이동상; 45 mL/분, 150 bar, 40℃)에 의해 분리하여 2개의 피크를 수득하였고, 제1 용리된 것은 투명한 유리질 고체로서 중간체 73b (9.2 mg, 0.021 mmol, 22%)였다. 제2 용리 이성질체는 투명한 유리질 고체로서 중간체 73c (11.6 mg, 0.027 mmol, 27%)였다.
실시예 73:
중간체 73b (9 mg, 0.021 mmol)를 실시예 62와 유사한 방식으로 디부틸주석 옥시드 (5.1 mg, 0.021 mmol) 및 TMS-N3 (27.4 μL, 0.206 mmol)과 반응시켜 실시예 73 (1.7 mg, 0.0034 mmol, 17%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.73분,
MS (ESI) m/z: 480.4 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.44 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.02 (s, 4H), 6.96 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.90 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 3.98 (q, J=7.1 Hz, 1H), 2.75 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.35 (br dd, J=12.2, 6.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 1H), 1.28 - 1.13 (m, 3H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 1H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 74
2-에틸-5,7-디메틸-3-((5'-(테트라히드로푸란-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00222
중간체 73c (9 mg, 0.021 mmol)를 실시예 62와 유사한 방식으로 디부틸주석 옥시드 (6.3 mg, 0.025 mmol) 및 TMS-N3 (33.4 μL, 0.252 mmol)과 반응시켜 실시예 74 (5.9 mg, 0.012 mmol, 47%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.73분,
MS (ESI) m/z: 480.4 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.44 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.02 (s, 4H), 6.96 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.90 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 3.98 (q, J=7.1 Hz, 1H), 2.75 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.35 (br dd, J=12.2, 6.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 1H), 1.28 - 1.13 (m, 3H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 1H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 75
2-에틸-5,7-디메틸-3-((5'-(피페리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00223
중간체 75a: tert-부틸 2-(6-시아노-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00224
중간체 55a (150 mg, 0.337 mmol)를 중간체 73a와 유사한 방식으로 Boc-L-피페콜산 (232 mg, 1.01 mmol)과 반응시켜 중간체 75a (195.2 mg, 0.355 mmol)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.94분,
MS (ESI) m/z: 550.8 (M+H)+.
중간체 75b & 중간체 75c: tert-부틸 2-(6-시아노-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00225
중간체 75a (317.4 mg, 0.577 mmol)를 키랄 SFC (레기스 웰크-01, 30x250 mm, 5 마이크로미터 칼럼; 30% MeOH / 70% CO2 이동상; 85 mL/분, 150 bar, 40℃)에 의해 분리하여 2개의 피크를 수득하였고, 제1 용리된 것은 투명한 유리질 고체로서 중간체 75b (72.4 mg, 0.132 mmol, 23%)였다. 제2 용리된 이성질체는 투명한 유리질 고체로서 중간체 75c (80.2 mg, 0.146 mmol, 25%)였다. 둘 다의 거울상이성질체에 대한 분석 데이터:
LC-MS (방법 A2) RT = 0.94분,
MS (ESI) m/z: 550.8 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.45 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 4.08 (br d, J=14.6 Hz, 1H), 2.86 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.77 (td, J=12.9, 3.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.28 (br d, J=12.9 Hz, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.37 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 75d: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(피페리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴, 2 TFA
Figure 112019008557841-pct00226
중간체 75b (70 mg, 0.127 mmol)를 DCM (1.27 mL) 및 TFA (98 μL, 1.27 mmol) 중에 용해시켰다. 18시간 후, 반응물을 진공 하에 농축시켜 중간체 75d를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.61분,
MS (ESI) m/z: 450.4 (M+H)+.
실시예 75:
중간체 75d (10 mg, 0.022 mmol)를 실시예 62와 유사한 방식으로 디부틸주석 옥시드 (5.5 mg, 0.022 mmol) 및 TMS-N3 (29.5 μL, 0.222 mmol)과 반응시켜 실시예 75 (3.6 mg, 0.007 mmol, 32%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.57분,
MS (ESI) m/z: 493.3 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.56 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.06 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.00 - 6.91 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 4.18 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.78 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.97 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H) (2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 76
2-에틸-5,7-디메틸-3-((5'-(피페리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00227
중간체 76a: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(피페리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴, 2 TFA
Figure 112019008557841-pct00228
중간체 75c (80 mg, 0.146 mmol)를 중간체 75d와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 76a를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.61분,
MS (ESI) m/z: 450.4 (M+H)+.
실시예 76:
중간체 76a (10 mg, 0.022 mmol)를 실시예 62와 유사한 방식으로 디부틸주석 옥시드 (5.5 mg, 0.022 mmol) 및 TMS-N3 (29.5 μL, 0.222 mmol)과 반응시켜 실시예 76 (3.6 mg, 0.007 mmol, 32%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.57분,
MS (ESI) m/z: 493.3 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.07 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 6.99 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.58 - 3.27 (m, 3H), 2.77 (q, J=7.5 Hz, 3H), 2.55 (s, 6H), 2.09 - 1.60 (m, 6H), 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 77
3-((5'-(3,4-디히드로-2H-피롤-5-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00229
중간체 77a: tert-부틸 2-(6-시아노-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00230
중간체 55a (150 mg, 0.337 mmol)를 중간체 73a와 유사한 방식으로 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (217 mg, 1.01 mmol)과 반응시켜 중간체 77a (66.3 mg, 0.124 mmol)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.88분,
MS (ESI) m/z: 536.8 (M+H)+.
중간체 77b: tert-부틸 2-(6-시아노-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00231
중간체 77a (289.3 mg, 0.541 mmol)를 키랄 SFC (레기스 웰크-01, 30x250 mm, 5 마이크로미터 칼럼; 30% MeOH / 70% CO2 이동상; 85 mL/분, 150 bar, 40℃)에 의해 분리하여 2개의 피크를 수득하였고, 제1 용리된 것은 투명한 유리질 고체로서 중간체 77b (122.1 mg, 0.228 mmol, 42%)였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.89분,
MS (ESI) m/z: 536.5 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.03 - 4.77 (m, 1H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 2.85 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.37 (t, J=7.6 Hz, 3H).
중간체 77c: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(피롤리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴, 2 TFA
Figure 112019008557841-pct00232
중간체 77b (110 mg, 0.205 mmol)를 중간체 75d와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 77c를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.59분,
MS (ESI) m/z: 436.3 (M+H)+.
실시예 77:
중간체 77b (13 mg, 0.030 mmol)를 병용 부분 산화를 포함하는 실시예 62와 유사한 방식으로 디부틸주석 옥시드 (7.4 mg, 0.030 mmol) 및 TMS-N3 (39.6 μL, 0.298 mmol)과 반응시켜 실시예 77 (3.7 mg, 0.008 mmol, 26%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A1) RT = 1.20분,
MS (ESI) m/z: 477.0 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.13 - 6.99 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 2.98 (br t, J=7.8 Hz, 2H), 2.77 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.23 (br t, J=7.3 Hz, 3H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 78
2-에틸-5,7-디메틸-3-((5'-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00233
중간체 78a: 5-(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00234
중간체 055a (215 mg, 0.536 mmol), 2-(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (338 mg, 1.61 mmol), 및 제2 세대 XPHOS 전촉매 (42.2 mg, 0.054 mmol)를 톨루엔 (4.29 mL), 에탄올 (1.07 mL), 및 인산삼칼륨 (536 μL, 1.07 mmol) 중에 용해시켰다. 반응물을 N2로 10분 동안 탈기하고, 100℃에서 가열하였다. 3시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트/Na2SO4를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 40 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 19분 구배)에 의해 정제하여 중간체 78a (182.8 mg, 0.408 mmol, 76%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.91분,
MS (ESI) m/z: 449.2 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.57 (m, 3H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.62 - 5.50 (m, 3H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 2.86 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.6 Hz, 3H).
중간체 78b: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00235
중간체 78a (180 mg, 0.401 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 (42.7 mg, 0.040 mmol)을 MeOH (8.03 μL) 중에 용해시켰다. 반응물을 수소 (0.809 mg, 0.401 mmol)로 퍼징하였다. 1시간 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 78b (180.3 mg, 0.400 mmol, 100%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.89분,
MS (ESI) m/z: 451.3 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.98 (br dd, J=4.1, 2.2 Hz, 1H), 1.89 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 4H), 1.37 (t, J=7.6 Hz, 3H).
중간체 78c: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00236
중간체 78b (180 mg, 0.399 mmol)를 키랄 SFC (키랄셀 OJ-H, 21x250 mm, 5 마이크로미터 칼럼; 20% MeOH / 80% CO2 이동상; 45 mL/분, 120 bar, 40℃)에 의해 분리하여 2개의 피크를 수득하였고, 제1 용리된 것은 중간체 78c (65.9 mg, 0.146 mmol, 37%)였다.
실시예 78:
중간체 78c (65.9 mg, 0.146 mmol)를 실시예 62와 유사한 방식으로 디부틸주석 옥시드 (72.8 mg, 0.293 mmol) 및 TMS-N3 (97 μL, 0.731 mmol)과 반응시켜 실시예 78 (63.7 mg, 0.129 mmol, 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.81분,
MS (ESI) m/z: 494.3 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.04 (s, 4H), 6.96 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.45 (br d, J=11.1 Hz, 1H), 4.04 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 3.17 (br d, J=3.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 2H), 2.51 (s, 6H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.56 (br s, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.21 (br t, J=7.4 Hz, 3H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 79
2-에틸-5,7-디메틸-3-((5'-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00237
실시예 79를 실시예 78와 유사한 방식으로 제조하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.75분,
MS (ESI) m/z: 494.2 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.42 (br t, J=10.7 Hz, 1H), 2.87 (br t, J=10.9 Hz, 1H), 2.78 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 6H), 1.99 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.67 (br d, J=3.4 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.4 Hz, 4H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 80
3-((5'-시클로펜틸-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00238
중간체 80a: 5-시클로펜틸-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00239
중간체 55a (50 mg, 0.112 mmol), 브로모시클로펜탄 (18.8 μL, 0.168 mmol), [IR(DFCF3PPY)2(BPY)]PF6 (1.13 mg, 1.12 μmol), 트리스(트리메틸실릴)실란 (34.6 μL, 0.112 mmol), Na2CO3 (23.8 mg, 0.225 mmol), 염화니켈 디메톡시에탄 부가물 (2.47 mg, 0.011 mmol), 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (3.01 mg, 0.011 mmol)을 DME (2.24 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 N2로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 혼합물을 밀봉하고, 34W 청색 LED 램프로 조사하였다. 18시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 12 g 실리카 겔 칼럼, DCM 중 0에서 100% EtOAc의 17분 구배)에 의해 정제하여 중간체 80a (58.6 mg, 0.135 mmol)를 수득하였으며, 이는 데스-브로모 생성물에 의해 오염되었고 후속 반응에 직접 사용되었다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.99분,
MS (ESI) m/z: 435.2 (M+H)+.
실시예 80:
중간체 80a (58.6 mg, 0.135 mmol)를 실시예 62와 유사한 방식으로 디부틸주석 옥시드 (67.1 mg, 0.270 mmol) 및 TMS-N3 (89 μL, 0.674 mmol)과 반응시켜 실시예 80 (8.8 mg, 0.018 mmol, 13%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.88분,
MS (ESI) m/z: 478.2 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.05 (br s, 4H), 6.97 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.09 (br t, J=8.2 Hz, 1H), 2.76 (br d, J=5.2 Hz, 2H), 2.62 - 2.48 (m, 6H), 2.06 (br s, 2H), 1.78 (br s, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 4H), 1.22 (br s, 3H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 81
3-((5'-시클로헵틸-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00240
실시예 81을 실시예 80과 유사한 방식으로 제조하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.96분,
MS (ESI) m/z: 506.2 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.04 (s, 4H), 6.96 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.77 (q, J=7.4 Hz, 3H), 2.56 (s, 6H), 1.86 (br s, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 6H), 1.62 - 1.49 (m, 4H), 1.23 (br t, J=7.5 Hz, 3H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 82
3-((5'-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00241
중간체 82a: 5-클로로-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00242
PdCl2(dppf) (0.224 g, 0.307 mmol), 중간체 001d (1.200 g, 3.07 mmol) 및 4-클로로-2-아이오도벤조니트릴 (1.050 g, 3.99 mmol)이 들은 마이크로웨이브 바이알에 톨루엔 (12.27 ml)에 이어서 에탄올 (3.07 ml) 및 K3PO4 (2 M, 수성) (3.07 ml, 6.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 통해 N2로 5분 동안 폭기한 후 바이알을 밀봉하고, 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, 이스코 (0-100% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 중간체 82a (0.852 g, 2.125 mmol, 69.3% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.83분,
MS (ESI) m/z: 401.4 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 4H), 7.26 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.84 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.5 Hz, 3H).
중간체 82b: 5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00243
중간체 82a (0.050 g, 0.125 mmol)가 들은 바이알에 제2 세대 RuPhos 전촉매 (9.69 mg, 0.012 mmol)에 이어 소듐 t-부톡시드 (0.072 g, 0.748 mmol)를 첨가하였다. 이어서, THF (3 mL)를 첨가하고, 이어서 4,4-디플루오로피페리딘 (0.015 g, 0.125 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 이스코 상에서 24 g 칼럼을 사용하여 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 중간체 82b (0.061 g, 0.126 mmol, 100% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.85분,
MS (ESI) m/z: 486.7 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.62 - 3.47 (m, 4H), 2.85 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 4H), 1.37 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 82
3-((5'-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
중간체 82b (0.061 g, 0.126 mmol)가 들은 바이알에 디부틸주석 옥시드 (0.063 g, 0.251 mmol) 및 톨루엔 (3 mL)에 이어서 TMS-N3 (0.083 mL, 0.628 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고 블라스트 쉴드 뒤에서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, CAN (10% 수성) (0.689 g, 1.256 mmol) 용액을 첨가하여 버블링이 중지될 때까지 나머지 TMSN3을 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 페노메넥스 악시아 C18 30 X 100 mm 상에서 용매 A: 10% MeOH / 90% H2O / 0.1% TFA 및 용매 B 90% MeOH / 10% H2O / 0.1% TFA를 사용하여 10분 구배 및 5분 유지 시간, 유량 40 mL/분을 사용하여 정제하여 실시예 82 (13.37 mg, 0.024 mmol, 19.29% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.86분,
MS (ESI) m/z: 529.4 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 4H), 6.99 (br s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.77 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.51 - 2.49 (m, 6H), 2.09 - 1.98 (m, 4H), 1.23 (br t, J=7.3 Hz, 3H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
하기 표에 열거된 화합물은 실시예 82를 제조하는데 사용한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure 112019008557841-pct00244
Figure 112019008557841-pct00245
Figure 112019008557841-pct00246
실시예 93
4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-N-페닐-6-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-아민
Figure 112019008557841-pct00247
아닐린 (0.012 g, 0.123 mmol), BrettPhos 제3 세대 전촉매 (7.44 mg, 8.21 μmol), 및 소듐 t-부톡시드 (15.78 mg, 0.164 mmol)를 반응 플라스크에 담았다. 중간체 001j (0.030 g, 0.041 mmol)를 THF (0.8 mL) 중에 용해시키고, 반응물에 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, N2로 재충전하고, 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 0.45 μm 시린지 필터에 통과시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 CH2Cl2 (1.0 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸실란 (0.030 mL, 0.185 mmol) 및 TFA (0.089 mL, 1.150 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 1.8 mL DMF 중에 용해시켰다. 조 물질을 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 실시예 93 (0.007 g, 0.014 mmol, 34%)을 수득하였다:
LC-MS (방법 A1) RT = 1.54분,
MS (ESI) m/z: 501.0 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.47 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 7.09 - 7.00 (m, 5H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.47 (br s, 1H), 2.76 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.51 (br s, 6H), 1.21 (br t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 94
4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-N-페닐-6-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-아민
Figure 112019008557841-pct00248
중간체 001j (0.030 g, 0.041 mmol) 및 N-메틸아닐린 (0.013 g, 0.123 mmol)을 사용하여 실시예 93과 유사한 방식으로 합성하여 실시예 94 (0.0023 g, 0.0045 mmol, 11%)를 수득하였다:
LC-MS (방법 A1) RT = 1.77분,
MS (ESI) m/z: 515.0 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.23 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.15 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 6.97 (br d, J=17.4 Hz, 5H), 6.90 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.77 (br s, 1H), 5.41 (br s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.73 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 2.49 (br d, J=4.9 Hz, 6H), 1.18 (br t, J=7.2 Hz, 3H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 95
3-((5'-(아제판-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00249
중간체 001j (0.030 g, 0.041 mmol) 및 아제판 (0.012 g, 0.123 mmol)을 사용하여 실시예 93과 유사한 방식으로 합성하여 실시예 95 (0.0015 g, 0.0030 mmol, 5.9%)를 수득하였다:
LC-MS (방법 A1) RT = 1.74분,
MS (ESI) m/z: 507.0 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.81 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 4H), 2.78 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.50 - 2.49 (m, 6H), 1.72 (br s, 4H), 1.47 (br s, 4H), 1.23 (br t, J=7.5 Hz, 3H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 96
2-에틸-3-((5'-(인돌린-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00250
중간체 001j (0.025 g, 0.034 mmol), 인돌린 (0.012 g, 0.103 mmol), 및 제2 세대 XPhos 전촉매 (0.0027 g, 0.0003 mmol)를 사용하여 실시예 93과 유사한 방식으로 합성하여 실시예 96 (0.009 g, 0.017 mmol, 50%)을 수득하였다:
LC-MS (방법 A2) RT = 0.90분,
MS (ESI) m/z: 527.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 4H), 7.18 - 7.08 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 6.81 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.04 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 97
2-에틸-5,7-디메틸-3-((5'-(4-메틸피페리딘-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00251
중간체 001j (0.030 g, 0.041 mmol), 4-메틸피페리딘 (0.012 g, 0.123 mmol), 및 제3 세대 tBuXPhos 전촉매 (0.0036 g, 0.0004 mmol)를 사용하여 실시예 93과 유사한 방식으로 합성하여 실시예 97 (0.013 g, 0.026 mmol, 64%)을 수득하였다:
LC-MS (방법 A2) RT = 0.88분,
MS (ESI) m/z: 507.4 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 5H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 5.44 (s, 2H), 3.85 (d, J=12.6 Hz, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 4H), 2.55 - 2.54 (m, 6H), 1.67 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.55 (br. s., 1H), 1.27 - 1.11 (m, 5H), 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 98
3-((5'-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00252
3-((5'-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
중간체 001j (0.030 g, 0.041 mmol), 3,3-디메틸피페리딘 (0.009 g, 0.082 mmol), 및 제3 세대 tBuXPhos 전촉매 (0.0036 g, 0.0004 mmol)를 사용하여 실시예 93과 유사한 방식으로 합성하여 실시예 98 (0.006 g, 0.001 mmol, 25%)을 수득하였다:
LC-MS (방법 A2) RT = 0.94분,
MS (ESI) m/z: 521.4 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 3H), 6.85 (br s, 1H), 5.55 (br s, 2H), 3.24 (br s, 2H), 3.02 (br s, 2H), 2.94 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 2.57 - 2.55 (m, 6H), 1.63 (br s, 2H), 1.37 (br s, 2H), 1.25 (br t, J=7.2 Hz, 3H), 0.94 (s, 6H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 99
2-부틸-3-((5'-(페닐아미노)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00253
중간체 99a: 4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-클로로-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00254
PdCl2(dppf) (0.196 g, 0.268 mmol), 중간체 033a (1.1 g, 2.68 mmol) 및 4-클로로-2-아이오도벤조니트릴 (0.918 g, 3.48 mmol)이 들은 마이크로웨이브 바이알에 톨루엔 (10.72 ml)에 이어서 에탄올 (2.68 ml) 및 K3PO4 (2 M, 수성) (2.68 ml, 5.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 통해 N2로 5분 동안 폭기한 후 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, 이스코 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 99a (0.789 g, 1.879 mmol, 70.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.95분,
MS (ESI) m/z: 420.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 7.46 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 6H), 1.86 (dd, J=7.0, 4.6 Hz, 2H), 1.61 (d, J=7.7 Hz, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 99b: 4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-(페닐아미노)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00255
중간체 99a (100 mg, 0.238 mmol)가 들은 바이알에 제2 세대 RuPhos 전촉매 (18.50 mg, 0.024 mmol)에 이어서 소듐 t-부톡시드 (137 mg, 1.429 mmol)를 첨가하였다. 이어서, THF (3 mL)를 첨가하고, 이어서 아닐린 (66.5 mg, 0.714 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 N2로 5분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 건조 로딩을 위해 셀라이트 상에서 농축시키고, 이스코 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 99b (95 mg, 0.199 mmol, 84% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 1.07분,
MS (ESI) m/z: 477.4.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.21 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 2H), 7.15 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 6H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.62 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.37 (dd, J=15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 99
2-부틸-3-((5'-(페닐아미노)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
중간체 99b (95 mg, 0.199 mmol)가 들은 바이알에 디부틸주석 옥시드 (99 mg, 0.399 mmol) 및 톨루엔 (5 mL)에 이어서 TMS-N3 (0.265 mL, 1.993 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 블라스트 쉴드 뒤에서 110℃에서 가열하였다. 16시간 동안 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, MeOH를 첨가하여 용액을 가용화시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, CAN (10% 수성) 용액 (1093 mg, 1.993 mmol)을 첨가하여 버블링이 중지될 때까지 나머지 TMSN3을 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 염화암모늄으로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 조 물질을 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 19분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 실시예 99 (5.4 mg, 10.29 μmol, 5.16% 수율)를 수득하였다:
LC-MS (방법 A2) RT = 0.98분,
MS (ESI) m/z: 520.4.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (br. s., 1H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 7.10 - 7.03 (m, 5H), 6.95 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.28 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 6H), 1.66 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.43 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.26 - 1.18 (m, 2H), 0.77 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음.
하기 표에 열거된 화합물은 실시예 99를 제조하는데 사용한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure 112019008557841-pct00256
Figure 112019008557841-pct00257
실시예 109
2-부틸-3-((5'-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00258
중간체 109a: 5-브로모-4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00259
PdCl2(dppf) (0.196 g, 0.268 mmol), 중간체 033a (1.00 g, 2.44 mmol) 및 4-브로모-2-아이오도벤조니트릴 (0.975 g, 3.17 mmol)이 들은 마이크로웨이브 바이알에 톨루엔 (9.75 ml)에 이어서 에탄올 (2.44 ml) 및 K3PO4 (2 M, 수성) (2.44 ml, 4.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 통해 N2로 5분 동안 폭기한 후 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, 이스코 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 109a (0.906 g, 1.95 mmol, 80% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.87분,
MS (ESI) m/z: 464.6 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.02 (br d, J=4.6 Hz, 6H), 1.86 (br s, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 109b: 4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00260
중간체 109a (0.050 g, 0.108 mmol), 6-플루오로-1H-인돌 (0.044 g, 0.323 mmol), 아이오딘화구리 (I) (10.25 mg, 0.054 mmol), 탄산칼륨 (0.074 g, 0.538 mmol) 및 L-프롤린 (0.012 g, 0.108 mmol)이 들은 바이알에 DMSO (2.153 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 H2O x3으로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 반응물을 이스코에 의해 24 g 칼럼을 사용하여 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 중간체 109b (0.031 g, 0.060 mmol, 55.5% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.96분,
MS (ESI) m/z: 519.8 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 5H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.76 (dd, J=3.4, 0.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 6H), 1.87 (td, J=4.3, 1.3 Hz, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 3H).
실시예 109
2-부틸-3-((5'-(페닐아미노)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
중간체 109b (0.031 g, 0.060 mmol)를 사용하여 실시예 99와 유사한 방식으로 합성하였다. 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 19분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 실시예 109 (13.1 mg, 0.023 mmol, 39.0% 수율)를 수득하였다:
LC-MS (방법 A2) RT = 0.87분,
MS (ESI) m/z: 562.8 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (br d, J=9.7 Hz, 3H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.47 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.20 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.09 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.04 (br t, J=9.0 Hz, 1H), 6.78 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.29 (br t, J=7.4 Hz, 2H), 1.82 (br d, J=10.0 Hz, 6H), 1.67 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 1.52 (br d, J=6.9 Hz, 2H), 1.24 - 1.18 (m, 2H), 0.75 (br t, J=7.2 Hz, 3H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 110
3-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-메틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00261
중간체 110a: 1-아세트아미도시클로펜탄-1-카르복스아미드
Figure 112019008557841-pct00262
1-아미노시클로펜탄-1-카르복스아미드 (1.15 g, 8.97 mmol) 및 DCM (32 mL)의 용액에 아세트산 무수물 (1.191 g, 11.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 중간체 110a (1.53 g, 8.99 mmol, 100% 수율).
LC-MS (방법 A2) RT = 0.43분,
MS (ESI) m/z: 171.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 - 6.89 (m, 1H), 5.72 (br s, 1H), 5.38 - 5.19 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 5H), 1.86 - 1.75 (m, 4H)
중간체 110b: 2-메틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00263
MeOH (20 mL) 중 중간체 110a (1.53 g, 8.99 mmol)의 용액에 3.0 N NaOH (23.97 mL, 71.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 1.0 N HCl을 사용하여 pH 6-7로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 중간체 110b (0.162 g, 1.064 mmol, 11.84% 수율)를 수득하였다. 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.44분,
MS (ESI) m/z: 153.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.25 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 6H), 1.86 - 1.80 (m, 2H).
중간체 110c: 5-브로모-4'-((2-메틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00264
중간체 110b (0.162 g, 1.064 mmol)를 DMF (2.129 ml) 중에 용해시켰다. NaH (0.106 g, 2.66 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 교반되도록 하였다. 중간체 I-002 (0.448 g, 1.277 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 NH4Cl로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 80 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 36분 구배)에 의해 정제하여 중간체 110c (0.310 g, 0.734 mmol, 69.0% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT =0.84분,
MS (ESI) m/z: 422.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (dd, J=2.8, 1.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 6H), 1.76 (br dd, J=7.3, 5.3 Hz, 2H).
중간체 110d: 4'-((2-메틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00265
중간체 110c (0.315 g, 0.834 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.423 g, 1.667 mmol), XPhos (0.040 g, 0.083 mmol), Pd2(dba)3 (0.076 g, 0.083 mmol), 및 KOAc (0.409 g, 4.17 mmol)를 디옥산 (8.34 ml) 중에 용해시켰다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 24 g 실리카 겔 칼럼, DCM 중 0에서 100% EtOAc의 19분 구배)에 의해 정제하여 중간체 110d (0.300 g, 0.639 mmol, 77%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.68분,
보론산에 대한 MS (ESI) m/z: 388.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 6H), 1.84 (br d, J=4.0 Hz, 2H), 1.29 (s, 12H).
중간체 110e: 4"-((2-메틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00266
중간체 110d (40 mg, 0.085 mmol), 브로모벤젠 (40.1 mg, 0.256 mmol), 및 제2 세대 XPhos 전촉매 (6.70 mg, 8.52 μmol)를 톨루엔 (1363 μl) 중에 용해시키고, EtOH (341 μl) 및 2M 인산삼칼륨 (85 μl, 0.170 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질은 추가 정제 없이 후속 반응에 그대로 사용될 것이다. 중간체 110e (36 mg, 0.086 mmol, 101% 수율):
LC-MS (방법 A2) RT = 0.92분,
MS (ESI) m/z: 420.1 (M+H)+.
실시예 110
3-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-메틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
중간체 110e (0.040 g, 0.095 mmol)를 사용하여 실시예 99와 유사한 방식으로 합성하였다. 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 23분에 걸쳐 12-56% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 실시예 110 (1.2 mg, 2.491 μmol, 2.61% 수율):
LC-MS (방법 A2) RT = 0.83분,
MS (ESI) m/z: 463.2 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.06 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 6H), 1.69 (br d, J=7.3 Hz, 2H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 111
2-메틸-3-((5'-(4-메틸피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00267
중간체 111a: 4'-((2-메틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-(4-메틸피리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00268
중간체 110d (0.040 g, 0.085 mmol) 및 2-브로모-4-메틸피리딘 (0.044 g, 0.256 mmol)을 사용하여 실시예 110e와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 111a (0.037 g, 0.085 mmol, 100%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.72분,
MS (ESI) m/z: 435.2 (M+H)+.
실시예 111
2-메틸-3-((5'-(4-메틸피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
중간체 111a (0.040 g, 0.092 mmol)를 사용하여 실시예 99와 유사한 방식으로 합성하였다. 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 23분에 걸쳐 2-42% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 실시예 111:
LC-MS (방법 A2) RT = 0.61분,
MS (ESI) m/z: 478.3 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.19 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.10 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 6H), 1.68 (br s, 2H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 112
3-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00269
중간체 112a: 1-프로피온아미도시클로펜탄-1-카르복스아미드
Figure 112019008557841-pct00270
DCM (16 mL) 중 1-아미노시클로펜탄-1-카르복스아미드 (1.00 g, 7.80 mmol)의 용액에 TEA (2.72 mL, 19.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. DCM (4 mL) 중 프로피오닐 클로라이드 (1.011 g, 10.92 mmol)를 교반 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 두었다. 반응물을 H2O 및 DCM으로 희석하였다. 유기 상을 수집하였다. 수성 상을 DCM (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 112a (0.586 g, 3.18 mmol, 40.8% 수율)를 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT =0.46분,
MS (ESI) m/z: 185.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 - 9.15 (m, 2H), 8.71 (br d, J=0.9 Hz, 1H), 2.42 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 4H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.14 - 1.10 (m, 3H).
중간체 112b: 2-에틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00271
중간체 112a (0.586 g, 3.18 mmol)를 사용하여 실시예 110b와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 112b (0.445 g, 2.68 mmol, 84%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.46분,
MS (ESI) m/z: 167.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.53 (br s, 1H), 2.42 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.82 (br d, J=3.7 Hz, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 6H), 1.18 (t, J=7.6 Hz, 3H).
중간체 112c: 5-브로모-4'-((2-에틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00272
중간체 112b (0.176 g, 1.059 mmol) 및 중간체 I-002 (0.446 g, 1.271 mmol)를 사용하여 실시예 110c와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 112c (0.232 g, 0.532 mmol, 50%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.87분,
MS (ESI) m/z: 436.0 [M + H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 6H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.5 Hz, 3H).
중간체 112d: 4'-((2-에틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00273
중간체 112c (0.232 g, 0.532 mmol)를 사용하여 실시예 110d와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 112d (0.257 g, 0.455 mmol, 86%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.67분,
보론산에 대한 MS (ESI) m/z: 402.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.85 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 6H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 12H), 1.19 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 112e: 4"-((2-에틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00274
중간체 112d (0.030 g, 0.069 mmol) 및 브로모벤젠 (0.029 g, 0.186 mmol)을 사용하여 실시예 110e와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 112e (0.030 g, 0.062 mmol, 100%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.90분,
MS (ESI) m/z: 434.1 (M+H)+.
실시예 112
3-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
중간체 112e (0.030 g, 0.062 mmol)를 사용하여 실시예 99와 유사한 방식으로 합성하였다. 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 19분에 걸쳐 15-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 실시예 112 (0.0015 g, 0.00308 mmol, 3.11%):
LC-MS (방법 A2) RT = 0.81분,
MS (ESI) m/z: 477.2 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 - 7.87 (m, 1H), 7.83 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.52 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 7.46 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.20 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.12 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.34 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 2.06 - 1.74 (m, 6H), 1.70 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 1.05 (t, J=7.3 Hz, 3H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 113
2-에틸-3-((5'-(4-메틸피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00275
중간체 113a: 5-(4-메틸피리딘-2-일)-4'-((4-옥소-2-에틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00276
중간체 112d (0.030 g, 0.069 mmol) 및 2-브로모-4-메틸피리딘 (0.032 g, 0.186 mmol)을 사용하여 실시예 110e와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 113a (0.030 g, 0.067 mmol, 100%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.75분,
MS (ESI) m/z: 449.0 (M+H)+.
실시예 113
2-에틸-3-((5'-(4-메틸피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
중간체 113a (0.030 g, 0.067 mmol)를 사용하여 실시예 99와 유사한 방식으로 합성하였다. 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 13-53% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 실시예 113 (0.0041 g, 0.00782 mmol, 8.3%):
LC-MS (방법 A2) RT = 0.65분,
MS (ESI) m/z: 492.2 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.27 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 5H), 1.89 (br d, J=7.3 Hz, 6H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.09 (t, J=7.4 Hz, 3H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 114
(R)-3-((5'-(3-메틸피페리딘-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-프로필-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00277
중간체 114a: 1-부티르아미도시클로펜탄-1-카르복스아미드
Figure 112019008557841-pct00278
DCM (16 mL) 중 1-아미노시클로펜탄-1-카르복스아미드 (0.500 g, 3.90 mmol)의 용액에 TEA (1.359 mL, 9.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 빙조로 냉각시켰다. DCM (4 mL) 중 부티릴 클로라이드 (0.572 mL, 5.46 mmol)를 교반 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 두었다. 반응물을 H2O 및 DCM으로 희석하였다. 유기 상을 수집하였다. 수성 상을 DCM (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 114a (0.300 g, 1.513 mmol, 38.8% 수율)를 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT =0.54분,
MS (ESI) m/z: 199.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 - 6.86 (m, 2H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 4H), 1.62 - 1.56 (m, 2H), 0.90 - 0.87 (m, 3H).
중간체 114b: 2-프로필-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00279
중간체 114a (0.307 g, 1.548 mmol)를 사용하여 실시예 110b와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 114b (0.110 g, 0.610 mmol, 39%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.48분,
MS (ESI) m/z: 181.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.64 - 5.45 (m, 1H), 2.36 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.20 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 4H), 1.02 - 0.98 (m, 3H)
중간체 114c: 5-브로모-4'-((4-옥소-2-프로필-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00280
중간체 114b (0.555 g, 3.08 mmol) 및 중간체 I-002 (1.297 g, 3.69 mmol)를 사용하여 실시예 110c와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 114c (0.668 g, 1.483 mmol, 48%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.87분,
MS (ESI) m/z: 436.0 [M + H]+
중간체 114d: 4'-((4-옥소-2-프로필-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00281
중간체 114c (0.450 g, 0.999 mmol)를 사용하여 실시예 110d와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 114d (0.442 g, 0.889 mmol, 89%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.96분,
MS (ESI) m/z: 498.3 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 6H), 1.84 (td, J=4.8, 2.8 Hz, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.35 (s, 12H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 114e: 4"-((4-옥소-2-프로필-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00282
중간체 114d (0.030 g, 0.060 mmol) 및 브로모벤젠 (0.028 g, 0.181 mmol)을 사용하여 실시예 110e와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 114e (0.030 g, 0.067 mmol, 100%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.93분,
MS (ESI) m/z: 448.2 (M+H)+.
실시예 114
3-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-프로필-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
중간체 114e (0.030 g, 0.060 mmol)를 사용하여 실시예 99와 유사한 방식으로 합성하였다. 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 25분에 걸쳐 17-57% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 실시예 114 (0.0112 g, 0.022 mmol, 23%):
LC-MS (방법 A2) RT = 0.83분,
MS (ESI) m/z: 491.2 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 - 7.76 (m, 3H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.19 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.06 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.30 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 6H), 1.68 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H). (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 115
3-((5'-(4-메톡시피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-프로필-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00283
중간체 115a: 5-(4-메톡시피리딘-2-일)-4'-((4-옥소-2-프로필-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00284
중간체 114d (0.030 g, 0.060 mmol) 및 2-브로모-4-메톡실피리딘 (0.034 g, 0.181 mmol)을 사용하여 실시예 110e와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 115a (0.030 g, 0.060 mmol, 100%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.67분,
MS (ESI) m/z: 479.2 (M+H)+.
실시예 115
3-((5'-(4-메톡시피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-프로필-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
중간체 115a (0.030 g, 0.060 mmol)를 사용하여 실시예 99와 유사한 방식으로 합성하였다. 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 25분에 걸쳐 8-48% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 실시예 115 (0.0083 g, 0.016 mmol, 17.4%):
LC-MS (방법 A2) RT = 0.59분,
MS (ESI) m/z: 522.2 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.96 (dd, J=5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.32 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 6H), 1.70 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 116
3-((5'-(4-메틸피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-프로필-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00285
중간체 116a: 5-(4-메틸피리딘-2-일)-4'-((4-옥소-2-프로필-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00286
중간체 114d (0.030 g, 0.060 mmol) 및 2-브로모-4-메틸피리딘 (0.031 g, 0.181 mmol)을 사용하여 실시예 110e와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 116a (0.030 g, 0.060 mmol, 100%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.75분,
MS (ESI) m/z: 463.2 (M+H)+.
실시예 116
3-((5'-(4-메틸피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-프로필-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
중간체 116a (0.030 g, 0.060 mmol)를 사용하여 실시예 99와 유사한 방식으로 합성하였다. 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 12-52% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 실시예 116 (0.018 g, 0.035 mmol, 38%):
LC-MS (방법 A2) RT = 1.21분,
MS (ESI) m/z: 506.3 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 7.05 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 6H), 1.70 (br d, J=6.9 Hz, 2H), 1.59 (sxt, J=7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 117
(R)-3-((5'-(3-메틸피페리딘-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-프로필-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00287
중간체 117a: 2-프로필-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00288
중간체 114b (0.555 g, 3.08 mmol) 및 2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.463 g, 1.558 mmol)을 사용하여 실시예 110c와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 117a (0.214 g, 0.540 mmol, 42%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.85분,
MS (ESI) m/z: 397.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 6H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.36 (s, 12H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 117b: 5-클로로-4'-((4-옥소-2-프로필-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00289
PdCl2(dppf) (0.036 g, 0.049 mmol), 중간체 117a (0.194 g, 0.489 mmol) 및 4-클로로-2-아이오도벤조니트릴 (0.168 g, 0.636 mmol)이 들은 마이크로웨이브 바이알에 톨루엔 (1.958 ml)에 이어서 에탄올 (0.489 ml) 및 K3PO4 (2 M, 수성) (0.489 ml, 0.979 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 통해 N2로 5분 동안 폭기한 후 바이알을 밀봉하고, 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, 이스코 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 117b (0.181 g, 0.446 mmol, 91% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.80분,
MS (ESI) m/z: 406.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.37 - 2.32 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 6H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.5 Hz, 3H).
중간체 117c: (R)-5-(3-메틸피페리딘-1-일)-4'-((4-옥소-2-프로필-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00290
중간체 117b (0.040 g, 0.099 mmol) 및 (R)-3-메틸피페리딘 (0.0097 g, 0.099 mmol)을 사용하여 중간체 99b와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 117c (0.032 g, 0.069 mmol, 70%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 1.01분,
MS (ESI) m/z: 469.3 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.90 - 3.70 (m, 2H), 2.87 (td, J=12.3, 3.1 Hz, 1H), 2.56 (dd, J=12.7, 10.7 Hz, 1H), 2.36 (dd, J=8.3, 7.2 Hz, 2H), 2.11 - 1.93 (m, 7H), 1.89 - 1.81 (m, 3H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.23 - 1.11 (m, 1H), 1.03 - 0.91 (m, 6H).
실시예 117
(R)-3-((5'-(3-메틸피페리딘-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-프로필-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
중간체 117c (0.032 g, 0.069 mmol)를 사용하여 실시예 99와 유사한 방식으로 합성하였다. 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 25분에 걸쳐 33-58% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 실시예 117 (0.0049 g, 0.0093 mmol, 13%):
LC-MS (방법 A2) RT = 0.81분,
MS (ESI) m/z: 512.3 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (br s, 1H), 7.10 (br s, 2H), 7.02 (br d, J=6.9 Hz, 3H), 6.85 (br s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.72 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 2.29 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 10H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.56 (dt, J=14.6, 7.3 Hz, 2H), 1.09 (br dd, J=11.5, 2.9 Hz, 1H), 0.93 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 118
2-이소프로필-3-((5'-(4-메틸피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00291
중간체 118a: 1-이소부티르아미도시클로펜탄-1-카르복스아미드
Figure 112019008557841-pct00292
DCM (16 mL) 중 1-아미노시클로펜탄-1-카르복스아미드 (1.00 g, 7.80 mmol)의 용액에 TEA (2.72 mL, 19.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 빙조로 냉각시켰다. DCM (4 mL) 중 이소부티릴 클로라이드 (1.164 g, 10.92 mmol)를 교반 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 두었다. 반응물을 H2O 및 DCM으로 희석하였다. 유기 상을 수집하였다. 수성 상을 DCM (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 118a (998 mg, 5.03 mmol, 64.5% 수율)를 고체로서 수득하였다. RT =0.52분,
MS (ESI) m/z: 199.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.64 (br s, 1H), 5.55 (br s, 2H), 2.47 - 2.29 (m, 4H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.75 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 6H).
중간체 118b: 2-이소프로필-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00293
중간체 118a (0.548 g, 2.76 mmol)를 사용하여 실시예 110b와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 118b (0.448 g, 2.485 mmol, 90%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.44분,
MS (ESI) m/z: 181.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.76 (dt, J=14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 6H), 1.83 (br d, J=2.4 Hz, 2H), 1.25 (d, J=7 Hz, 6H).
중간체 118c: 5-브로모-4'-((2-이소프로필-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00294
중간체 118b (0.536 g, 2.97 mmol) 및 중간체 I-002 (1.253 g, 3.57 mmol)를 사용하여 실시예 110c와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 118c (0.899 g, 1.996 mmol, 67%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.85분,
MS (ESI) m/z: 450.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.59 (dt, J=13.6, 6.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 6H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 6H).
중간체 118d 4'-((2-이소프로필-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00295
중간체 118c (0.400 g, 1.776 mmol)를 사용하여 실시예 110d와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 118d (0.398 g, 0.800 mmol, 90%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.84 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 6H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.26 - 1.24 (m, 12H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 6H).
중간체 118e: 4'-((2-이소프로필-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-(4-메틸피리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00296
중간체 118d (0.050 g, 0.101 mmol) 및 2-브로모-4-메틸피리딘 (0.052 g, 0.302 mmol)을 사용하여 실시예 110e와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 118e (0.040 g, 0.086 mmol, 86%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.75분,
MS (ESI) m/z: 463.1 (M+H)+.
실시예 118
2-이소프로필-3-((5'-(4-메틸피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
중간체 118e (0.040 g, 0.086 mmol)를 사용하여 실시예 99와 유사한 방식으로 합성하였다. 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 22분에 걸쳐 12-52% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 실시예 118 (0.0078 g, 0.015 mmol, 16%):
LC-MS (방법 A2) RT = 0.68분,
MS (ESI) m/z: 506.2 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.17 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.67 (dt, J=13.6, 6.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 6H), 1.69 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 1.06 (d, J=6.7 Hz, 6H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 119
2-시클로프로필-3-((5'-(4-메톡시피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00297
중간체 119a: 1-(시클로프로판카르복스아미도)시클로펜탄-1-카르복스아미드
Figure 112019008557841-pct00298
DCM (16 mL) 중 1-아미노시클로펜탄-1-카르복스아미드 (1.00 g, 7.80 mmol)의 용액에 TEA (2.72 mL, 19.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 빙조로 냉각시켰다. DCM (4 mL) 중 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (1.142 g, 10.92 mmol)를 교반 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 두었다. 반응물을 H2O 및 DCM으로 희석하였다. 유기 상을 수집하였다. 수성 상을 DCM (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 119a (0.889g, 4.53 mmol, 58.1% 수율)를 고체로서 수득하였다. RT =0.49분,
MS (ESI) m/z: 197.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.91 (br s, 2H), 5.76 - 5.57 (m, 1H), 2.49 - 2.25 (m, 1H), 2.07 (br d, J=16.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 2H), 1.67 - 1.28 (m, 2H), 1.28 - 1.19 (m, 2H), 1.03 - 0.97 (m, 2H), 0.90 - 0.82 (m, 2H), 0.81 - 0.74 (m, 1H).
중간체 119b: 2-시클로프로필-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00299
중간체 119a (0.599 g, 3.06 mmol)를 사용하여 실시예 110b와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 119b (0.258 g, 0.1.448 mmol, 47%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.43분,
MS (ESI) m/z: 178.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.00 - 1.86 (m, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.08 - 1.01 (m, 3H), 0.97 - 0.89 (m, 1H).
중간체 119c: 5-브로모-4'-((2-시클로프로필-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00300
중간체 119b (0.473 g, 2.65 mmol) 및 중간체 I-002 (1.12 g, 3.19 mmol)를 사용하여 실시예 110c와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 119c (0.510 g, 1.14 mmol, 43%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.84분,
MS (ESI) m/z: 449.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, J=1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 6H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.49 (tt, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.00 - 0.94 (m, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 2H).
중간체 119d: 4'-((2-시클로프로필-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00301
중간체 119c (0.510 g, 1.137 mmol)를 사용하여 실시예 110d와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 119d (0.448 g, 0.904 mmol, 79%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.85 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 6H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.26 (d, J=3.3 Hz, 12H), 1.00 - 0.94 (m, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 2H).
중간체 119e: 4'-((2-시클로프로필-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-(4-메톡시피리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00302
중간체 119d (0.051 g, 0.272 mmol) 및 2-브로모-4-메톡시-피리딘 (0.052 g, 0.272 mmol)을 사용하여 실시예 110e와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 119e (0.040 g, 0.084 mmol, 92%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.66분,
MS (ESI) m/z: 477.1 (M+H)+.
실시예 119
2-시클로프로필-3-((5'-(4-메톡시피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
중간체 119e (0.040 g, 0.084 mmol)를 사용하여 실시예 99와 유사한 방식으로 합성하였다. 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 22분에 걸쳐 0-40% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 실시예 119 (0.0025 g, 0.0048 mmol, 5%):
LC-MS (방법 A2) RT = 0.58분,
MS (ESI) m/z: 520.1 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.20 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 6.99 (dd, J=5.5, 2.1 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 6H), 1.72 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 1.62 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 0.86 - 0.76 (m, 4H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 120
2-시클로프로필-3-((5'-(4-메틸피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00303
중간체 120a: 4'-((2-시클로프로필-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-(4-메틸피리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00304
중간체 119d (0.045 g, 0.091 mmol) 및 2-브로모-4-메틸피리딘 (0.047 g, 0.272 mmol)을 사용하여 실시예 110e와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 120a (0.040 g, 0.087 mmol, 96%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.74분,
MS (ESI) m/z: 461.1 (M+H)+.
실시예 120
2-시클로프로필-3-((5'-(4-메틸피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
중간체 120a (0.040 g, 0.087 mmol)를 사용하여 실시예 99와 유사한 방식으로 합성하였다. 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 19분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 실시예 120 (0.0022 g, 0.00384 mmol, 3.9%):
LC-MS (방법 A2) RT = 0.62분,
MS (ESI) m/z: 504.1 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.23 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 7.17 (br s, 2H), 7.13 (br s, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 6H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.61 (br s, 2H), 0.84 - 0.79 (m, 3H). (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 121
3-(4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112019008557841-pct00305
중간체 121a: 4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00306
중간체 99a (0.135 g, 0.321 mmol) 및 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (0.025 g, 0.032 mmol)를 사용하여 중간체 99b와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 121a (0.100 g, 0.198 mmol, 62%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.94분,
MS (ESI) m/z: 505.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.59 (t, J=11.4 Hz, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.16 - 1.80 (m, 12H), 1.61 (dt, J=15.5, 7.6 Hz, 2H), 1.35 (dq, J=15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H).
중간체 121b: (Z)-4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-N'-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-카르복스이미드아미드
Figure 112019008557841-pct00307
히드록실아민 히드로클로라이드 (174 mg, 2.497 mmol) 및 칼륨 t-부톡시드 (233 mg, 2.081 mmol)가 들은 바이알에 에탄올 (2081 μl)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1분 동안 격렬히 교반한 후, 중간체 121a (105 mg, 0.208 mmol)를 함유하는 바이알 내로 피펫팅하였다. 반응물을 85℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, 톨루엔과 공비혼합하여 중간체 121b (0.015 g, 0.028 mmol, 13%)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.79분,
MS (ESI) m/z: 538.1 (M+H)+.
실시예 121
3-(4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
중간체 121b (15 mg, 0.028 mmol)가 들은 바이알에 DMF (2 mL)에 이어서 DBU (0.021 mL, 0.139 mmol) 및 CDI (22.62 mg, 0.139 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 DMF 2 mL 중에 용해시켰다. 조 물질을 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 30분에 걸쳐 20-65% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 실시예 121 (0.005 g, 0.0085 mmol, 31%)을 수득하였다:
LC-MS (방법 A2) RT = 0.92분,
MS (ESI) m/z: 564.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.92 (br. s., 1H), 4.72 (s, 2H), 3.69 (t, J=11.6 Hz, 2H), 3.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.42 (br. s., 1H), 2.33 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.07 (br. s., 2H), 1.90 - 1.81 (m, 6H), 1.77 (br. s., 2H), 1.68 (br. s., 2H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 2H), 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 122
2-부틸-3-((4"-메틸-6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00308
중간체 122a: 4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-클로로-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00309
중간체 033a (1.21 g, 2.95 mmol), 4-클로로-2-아이오도벤조니트릴 (0.932 g, 3.54 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.241 g, 0.295 mmol)을 톨루엔 (23.6 mL), 에탄올 (5.90 mL), 및 인산삼칼륨 (2 M 수성, 2.95 mL, 5.90 mmol) 중에 용해시키고, 반응물을 Ar로 버블링하여 15분 동안 탈기하였다. 반응물을 밀봉하고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 80 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 29분 구배)에 의해 정제하여 중간체 122a (1.03 g, 2.45 mmol, 83%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 1.00분,
MS (ESI) m/z: 420.3 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 6H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 122b: 2-부틸-3-((5'-클로로-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00310
중간체 122a (1.03 g, 2.45 mmol)를 톨루엔 (24.5 mL) 중에 용해시켰다. 디부틸주석 옥시드 (0.611 g, 2.45 mmol) 및 TMS-N3 (1.63 mL, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 압력 바이알 내에 밀봉하고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc를 사용하여 대형 에를렌마이어 내로 희석하였다. 질산세륨암모늄 (6.72 g, 12.3 mmol)의 10% 수용액을 온화한 버블링 하에 천천히 첨가하였다. 반응물의 분취물을 수성 0.02 M 삼염화철 용액에 첨가하여 아지드의 완전한 소모를 확인하였다 (적색 없음). 층을 분리하고, 유기 층을 추가로 포화 NH4Cl에 이어서 염수로 2회 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 40 g 실리카 겔 칼럼, DCM 중 0에서 20% MeOH의 19분 구배)에 의해 정제하여 중간체 122b (0.946 g, 2.04 mmol, 83%)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.93분,
MS (ESI) m/z: 463.3 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 2.06 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 4H), 1.80 (dd, J=11.6, 5.0 Hz, 3H), 1.58 (dt, J=15.3, 7.6 Hz, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H)
중간체 122c: 2-부틸-3-((5'-클로로-2'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00311
중간체 122b (0.900 g, 1.94 mmol), TEA (0.352 mL, 2.53 mmol) 및 트리틸클로라이드 (0.623 g, 2.24 mmol)를 DCM (9.72 mL) 중에 용해시켰다. 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 DCM으로 희석하고, 1M K2HPO4에 이어서 염수로 세척하고, 이어서 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 80 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 29분 구배)에 의해 정제하여 중간체 122c (0.879 g, 1.25 mmol, 63%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 1.26분,
MS (ESI) m/z: 705.5 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 6H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 8H), 2.25 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 6H), 1.84 (br. s., 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.34 - 1.26 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 122
2-부틸-3-((4"-메틸-6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
중간체 122c (20 mg, 0.028 mmol), p-톨릴보론산 (11.6 mg, 0.085 mmol), 및 제2 세대 XPHOS 전촉매 (2.23 mg, 2.84 μmol)를 톨루엔 (1.13 mL), EtOH (284 μL), 및 인산삼칼륨 (2 M 수성, 28.4 μL, 0.057 mmol) 중에 용해시켰다. 반응물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, EtOAc로 희석하고, 셀라이트/Na2SO4를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (1.42 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸실란 (22.6 μL, 0.142 mmol) 및 TFA (109 μL, 1.42 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 19분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 실시예 122 (3.9 mg, 7.14 μmol, 25%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 1.14분,
MS (ESI) m/z: 519.5 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 4H), 7.31 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.07 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 6H), 1.67 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.45 (quin, J=7.4 Hz, 2H), 1.24 (dq, J=14.6, 7.1 Hz, 2H), 0.78 (t, J=7.3 Hz, 3H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 123
2-부틸-3-((5'-(이소티아졸-3-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00312
중간체 123a: 5-브로모-4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00313
중간체 033a를 중간체 122a와 유사한 방법으로 4-브로모-2-아이오도벤조니트릴과 반응시켜 중간체 123a를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.89분,
MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 5H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.63 (dt, J=15.4, 7.7 Hz, 3H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 123b: 3-((5'-브로모-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00314
중간체 123a를 중간체 122b와 유사한 방법으로 반응시켜 중간체 123b를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.79분,
MS (ESI) m/z: 507 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 6H), 1.85 - 1.74 (m, 3H), 1.58 (dt, J=15.3, 7.6 Hz, 2H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 123c: 3-((5'-브로모-2'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00315
중간체 123b를 중간체 122c와 유사한 방법으로 반응시켜 중간체 123c를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 1.09분,
MS (ESI) m/z: 750 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 7H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 7H), 4.59 (s, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 6H), 1.84 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H).
중간체 123d: 2-부틸-3-((5'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00316
중간체 123c (540 mg, 0.720 mmol), 비스피나콜레이토디보론 (274 mg, 1.08 mmol), 및 KOAc (177 mg, 1.80 mmol)를 1,4-디옥산 (7.20 mL) 중에 용해시키고, Ar로 버블링하여 5분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (47.1 mg, 0.058 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가로 10분 동안 탈기하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, H2O에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 40 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 19분 구배)에 의해 정제하여 중간체 123d (350 mg, 0.439 mmol, 61%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 1.12분,
MS (ESI) m/z: 798 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 5H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 10H), 4.59 (s, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 6H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.37 (s, 12H), 1.35 - 1.30 (m, 4H), 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 123
2-부틸-3-((5'-(이소티아졸-3-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
중간체 123d를 실시예 122와 유사한 방법으로 3-브로모이소티아졸과 반응시켜 실시예 123 (5.9 mg, 11.5 μmol, 46%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A1) RT = 1.39분,
MS (ESI) m/z: 512.4 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.12 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.75 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.07 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.32 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 6H), 1.67 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 1.49 (quin, J=7.5 Hz, 2H), 1.27 (dq, J=14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.81 (t, J=7.3 Hz, 3H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
하기 표에 열거된 화합물은 실시예 122 및 실시예 123을 제조하는데 사용한 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure 112019008557841-pct00317
Figure 112019008557841-pct00318
Figure 112019008557841-pct00319
Figure 112019008557841-pct00320
Figure 112019008557841-pct00321
실시예 143
3-(4"-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112019008557841-pct00322
중간체 143a: 4"-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00323
디옥산 (3 mL) 중 중간체 033a (160 mg, 0.390 mmol) 및 중간체 032a (131 mg, 0.507 mmol)의 용액에 K3PO4 (2 M, 수성) (0.585 mL, 1.170 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf)2 (28.5 mg, 0.039 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기한 후 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 1 M K2HPO4로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (40g, 0-100% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 중간체 143a (149 mg, 0.323 mmol, 83% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.95분,
MS (ESI) m/z: 462.0 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 4H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 6H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.61 (dt, J=15.5, 7.6 Hz, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 143b: (Z)-4"-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N'-히드록시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르복스이미드아미드
Figure 112019008557841-pct00324
DMSO (2 mL) 중 중간체 143a (145 mg, 0.314 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (109 mg, 1.571 mmol)의 현탁액에 NaHCO3 (132 mg, 1.571 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O를 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고, H2O로 세척하였다. 고체 잔류물을 DCM 중에 용매화하고, 10% LiCl (수성)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-100% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 중간체 143b (9.7 mg, 0.020 mmol. 31%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.69분,
MS (ESI) m/z: 495.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.03 - 7.83 (m, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 3H), 7.68 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 6H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.39 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.87 (d, J=5.8 Hz, 6H), 1.72 (br. s., 2H), 1.52 (quin, J=7.4 Hz, 2H), 1.37 - 1.21 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 143
3-(4"-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
DMF (2 mL) 중 중간체 143b (35 mg, 0.071 mmol)의 용액에 DBU (0.053 mL, 0.354 mmol)에 이어서 CDI (57.4 mg, 0.354 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 몇 방울의 메탄올로 켄칭하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 30분에 걸쳐 30-85% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 실시예 143 (26.2 mg, 0.047 mmol, 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.87분,
MS (ESI) m/z: 521.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 3H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.33 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 6H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.49 (quin, J=7.4 Hz, 2H), 1.27 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 0.81 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음.
실시예 144
3-(4"-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2,3-디플루오로-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112019008557841-pct00325
중간체 144a: 4"-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2,3-디플루오로-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00326
중간체 99a (0.135 g, 0.231 mmol) 및 (2,3-디플루오로페닐)보론산 (0.102 g, 0.643 mmol)을 사용하여 중간체 143a와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 144a (0.115 g, 0.231 mmol, 71.9% 수율)를 수득하였다:
LC-MS (방법 A2) RT = 1.03분,
MS (ESI) m/z: 498.0 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.39 (m, 5H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 4.75 (d, J=3.3 Hz, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 6H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 144b: (Z)-4"-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2,3-디플루오로-N'-히드록시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르복스이미드아미드
Figure 112019008557841-pct00327
중간체 144a (0.110 g, 0.221 mmol) 및 포타슘 tert-부톡시드 (0.184g 2.65 mmol)를 사용하여 중간체 143b와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 144b (0.035g, 0.066 mmol, 30% 수율)를 수득하였다:
LC-MS (방법 A2) RT = 0.82분,
MS (ESI) m/z: 531.1 (M+H)+.
후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 144
3-(4"-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2,3-디플루오로-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
중간체 144b (0.030 g, 0.057 mmol)를 사용하여 중간체 143과 유사한 방식으로 합성하였다. 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 27분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 실시예 144 (0.005 g, 0.009 mmol, 16% 수율)를 수득하였다:
LC-MS (방법 A2) RT = 0.98분,
MS (ESI) m/z: 557.0 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 3H), 7.19 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.32 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 6H), 1.67 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 0.78 (t, J=7.3 Hz, 3H). 1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음.
실시예 145
4"-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00328
중간체 145a: 메틸 4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-클로로-[1,1'-비페닐]-2-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00329
중간체 033a (0.080 g, 0.195 mmol) 및 메틸 4-클로로-2-아이오도벤조에이트 (0.0694 g, 0.234 mmol)를 사용하여 중간체 143a와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 145a (0.050 g, 0.110 mmol, 57% 수율)를 수득하였다:
LC-MS (방법 A2) RT = 0.93분,
MS (ESI) m/z: 453.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 6H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.34 (dq, J=14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 145b: 메틸 4"-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00330
중간체 145a (0.050 g, 0.110 mmol) 및 페닐 보론산 (0.020 g, 0.166 mmol)을 사용하여 중간체 143a와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 145b (0.050 g, 0.076 mmol, 69% 수율)를 수득하였다:
LC-MS (방법 A2) RT = 0.99분,
MS (ESI) m/z: 495.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 6H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 0.93 - 0.88 (m, 3H).
실시예 145
4"-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르복실산
중간체 145b (0.040 g, 0.081 mmol)가 들은 바이알에 디옥산 (647 μl)에 이어서 MeOH (162 μl)를 첨가하였다. NaOH (1 M 수성) (323 μl, 0.323 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF 2 mL 중에 용해시키고, 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 실시예 145 (0.015 g, 0.030 mmol, 38%)를 수득하였다:
LC-MS (방법 A2) RT = 0.91분,
MS (ESI) m/z: 481.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 3H), 7.18 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 6H), 1.68 (d, J=7.9 Hz, 2H), 1.48 (quin, J=7.4 Hz, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 0.79 (t, J=7.3 Hz, 3H). 1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음.
실시예 146
3-((6'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00331
중간체 146a: 메틸 3-펜탄아미도테트라히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00332
CH2Cl2 (18 mL) 중 메틸 3-아미노테트라히드로푸란-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (1.0 g, 5.5 mmol)의 용액에 25% K2CO3 (18 mL, 36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙조로 냉각시켰다. CH2Cl2 (4 mL) 중 펜타노일 클로라이드 (0.91 mL, 7.7 mmol)를 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 상을 수집하였다. 수성 상을 CH2Cl2 (2X)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 15분에 걸쳐 헥산 중 0%에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 146a (1.1 g, 4.8 mmol, 87% 수율)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.05 (br s, 1H), 4.17 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.95 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.59 (dt, J=13.2, 7.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 3H), 1.68 - 1.60 (m, 3H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H).
LC-MS (방법 A2): RT = 0.62분,
MS (ESI) m/z: 230.1 (M+H)+.
중간체 146b: 3-펜탄아미도테트라히드로푸란-3-카르복스아미드
Figure 112019008557841-pct00333
MeOH 중 7.0 N 암모니아 (16 ml, 110 mmol) 중 중간체 146a (1.0 g, 4.4 mmol), NaCN (0.032 g, 0.65 mmol)의 혼합물을 압력 플라스크에서 밀봉하고, 60℃에서 주말 동안 가열하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 제거하지 않고, 조 생성물 중간체 146b를 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 A2): RT = 0.50분,
MS (ESI) m/z: 215.1 (M+H)+.
중간체 146c: 2-부틸-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00334
MeOH (15 mL) 중 중간체 146b (0.9 g, 4.20 mmol)의 용액에 2.0 N NaOH (11 mL, 21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 3.0 N HCl에 의해 pH 6-7로 산성화시키고, THF/EtOAc (2: 1, 3 x 80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 146c (0.57 g, 2.9 mmol, 69% 수율)를 오일로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.20 - 4.09 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 2.51 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.35 (dtd, J=12.4, 7.9, 1.4 Hz, 1H), 2.16 (dt, J=12.2, 6.0 Hz, 1H), 1.69 (quin, J=7.6 Hz, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 0.98 (td, J=7.3, 0.8 Hz, 3H).
LC-MS (방법 A2): RT = 0.45분,
MS (ESI) m/z: 197.1 (M+H)+.
중간체 146d-라세미체: 5-브로모-4'-((2-부틸-4-옥소-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00335
중간체 146c (570 mg, 2.9 mmol)를 DMF (12 ml) 중에 용해시켰다. NaH (128 mg, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, I-002 (1.1 g, 3.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 18분에 걸쳐 헥산 중 5%에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 146d-라세미체 (920 mg, 2.0 mmol, 68% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.84 - 4.71 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 3H), 2.17 (ddd, J=12.2, 6.7, 5.2 Hz, 1H), 1.66 (quin, J=7.6 Hz, 2H), 1.37 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 183.7, 163.3, 146.2, 137.4, 136.6, 134.9, 133.2, 131.2, 129.4, 128.0, 127.4, 117.9, 110.1, 76.2, 75.8, 69.1, 43.5, 38.0, 28.8, 27.4, 22.3, 13.7.
LC-MS (방법 A2): RT = 0.91분,
MS (ESI) m/z: 466.4 및 468.4 (M+H)+.
중간체 146e-거울상이성질체 1: 5-브로모-4'-((2-부틸-4-옥소-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00336
중간체 146d-라세미체 (920 mg, 2.0 mmol)를 키랄 HPLC에 의해 베르게르 MG II(Berger MG II) 기기를 사용하여 하기 정제용 크로마토그래피 조건을 사용하여 2개의 피크로 해상하였다: 칼럼: 키랄팩 AD-H, 30 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 15% IPA/ 85% CO2; 유량 조건: 70 mL/분, 120 Bar, 40℃; 검출기 파장: 220 nm; 주입 세부사항: IPA:MeOH (1:1) 중 ~26mg/mL 0.5 mL. 각각의 분획의 순도는 하기 분석 크로마토그래피 조건을 사용하여 결정하였다: 기기: 오로라 분석용 SFC; 칼럼: 키랄팩 IC, 4.6 x 100 mm, 3 마이크로미터; 이동상: 15% IPA / 85% CO2; 유량 조건: 1.0 mL/분, 150 Bar, 40℃; 검출기 파장: 220 nm; 주입 세부사항: IPA 중 ~1mg/mL 5μL. 피크 1을 수집하고, 농축시켜 중간체 146e-거울상이성질체 1 (400 mg, 0.86 mmol, 44% 수율)을 수득하였다: 거울상이성질체 과잉률 > 99%. 키랄 분석 RT = 9.4분.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.81 - 4.71 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 3H), 2.15 (ddd, J=12.3, 7.0, 5.2 Hz, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H).
LC-MS (방법 A2): RT = 0.92분,
MS (ESI) m/z: 466.1 및 468.1 (M+H)+.
중간체 146f-거울상이성질체 2: 5-브로모-4'-((2-부틸-4-옥소-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00337
피크 2를 중간체 146d-라세미체의 키랄 분리물로부터 수집하고 농축시켜 중간체 146f-거울상이성질체 2 (206 mg, 0.44 mmol, 22% 수율)를 수득하였다: 거울상이성질체 과잉률 91%. 키랄 분석 RT= 11.8분.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.84 - 4.74 (m, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 3H), 2.18 (ddd, J=12.3, 6.9, 5.2 Hz, 1H), 1.67 (dt, J=15.4, 7.7 Hz, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H).
LC-MS (방법 A2): RT = 0.93분,
MS (ESI) m/z: 466.1 및 468.1 (M+H)+.
중간체 146g: 4"-((2-부틸-4-옥소-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00338
THF (1.5 mL) 및 K3PO4 (1.0 M, 0.13 mL, 0.13 mmol) 중 중간체 146e-거울상이성질체 1 (30 mg, 0.064 mmol), 페닐보론산 (17 mg, 0.14 mmol) 및 Pd-XPhos G3 (2.2 mg, 2.6 μmol)의 용액을 Ar로 1분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 압력 바이알 내에 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 45분 동안 가열하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 10분에 걸쳐 헥산 중 10%에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 146g (30 mg, 0.065 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.64 (br dd, J=7.4, 4.4 Hz, 4H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.85 - 4.73 (m, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.67 (quin, J=7.6 Hz, 2H), 1.39 (dq, J=15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H).
LC-MS (방법 A2): RT = 0.96분,
MS (ESI) m/z: 464.2 (M+H)+.
실시예 146
중간체 146g (30 mg, 0.065 mmol)을 톨루엔 (1294 μl) 중에 용해시켰다. Bu2SnO (35 mg, 0.14 mmol) 및 TMS-N3 (103 μl, 0.78 mmol)을 첨가하고, 반응물을 압력 바이알 내에 밀봉하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. N2의 저속 흐름을 불어넣어 톨루엔을 제거하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (방법 E)를 사용하여 정제하여 실시예 146 (22 mg, 0.042 mmol, 65% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 3H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.72 (quin, J=7.7 Hz, 2H), 1.43 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).
LC-MS (방법 A2): RT = 0.84분,
MS (ESI) m/z: 507.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A2): 98%
실시예 147
3-((6'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00339
중간체 147a: 4"-((2-부틸-4-옥소-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00340
146g와 유사한 절차로, 중간체 146f-거울상이성질체 2 (30 mg, 0.064 mmol), 페닐보론산 (17 mg, 0.14 mmol), Pd-XPhos G3 (2.2 mg, 2.6 μmol) 및 K3PO4 염 (1.0 M, 0.13 mL, 0.123 mmol)을 사용하여, 중간체 147a (30 mg, 0.065 mmol, 100% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.64 (br dd, J=7.4, 4.4 Hz, 4H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.85 - 4.73 (m, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.67 (quin, J=7.6 Hz, 2H), 1.39 (dq, J=15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H).
LC-MS (방법 A2): RT = 0.96분,
MS (ESI) m/z: 464.2 (M+H)+.
실시예 147:
실시예 146과 유사한 절차로, 중간체 147a (30 mg, 0.065 mmol), Bu2SnO (35 mg, 0.14 mmol) 및 TMS-N3 (103 μl, 0.78 mmol)을 사용하여, 실시예 147 (19 mg, 0.037 mmol, 56.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 3H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.72 (quin, J=7.7 Hz, 2H), 1.43 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).
LC-MS (방법 A2): RT = 0.84분,
MS (ESI) m/z: 507.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A2): 100%.
하기 실시예를 선택된 보론산과 함께 중간체 146e-거울상이성질체 1 및 중간체 146f-거울상이성질체 2로부터 실시예 146에 대해 상기 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 2종의 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 그 중 1종의 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 방법 A1 또는 방법 A2로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00341
Figure 112019008557841-pct00342
Figure 112019008557841-pct00343
Figure 112019008557841-pct00344
실시예 154
2-부틸-3-((5'-(4-메틸피리딘-2-일)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00345
중간체 154a: 4'-((2-부틸-4-옥소-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00346
디옥산 (2 mL) 중 중간체 146e-거울상이성질체 1 (140 mg, 0.30 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (99 mg, 0.39 mmol), KOAc (74 mg, 0.75 mmol)를 1분 동안 Ar로 버블링하여 탈기한 다음, CH2Cl2와의 Pd(dppf)Cl2 착물 (1: 1) (12 mg, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 압력 바이알 내에 밀봉하고, 오일 조에서 125℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 카트리지 상에 직접 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (12 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 12분에 걸쳐 CH2Cl2 중 0%에서 15% MeOH). 목적하는 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 중간체 154a (123 mg, 0.24 mmol, 80% 수율)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.83 - 4.74 (m, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.67 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 12H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H).
LC-MS (방법 A2): RT = 0.70분,
MS (ESI) m/z: 432.1 (M+H)+.
중간체 154b: 4'-((2-부틸-4-옥소-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-(4-메틸피리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00347
THF (1.5 mL) 및 K3PO4 (1.0 M, 0.15 mL, 0.15 mmol) 중 중간체 154a (37 mg, 0.073 mmol), 2-브로모-4-메틸피리딘 (25 mg, 0.15 mmol) 및 Pd-XPhos G3 (2.5 mg, 2.9 μmol)의 용액을 Ar로 1분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 압력 바이알 내에 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 45분 동안 가열하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (4 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 10분에 걸쳐 CH2Cl2 중 0%에서 15% MeOH). 목적하는 분획을 합하고 정제용 HPLC (방법 E)에 의해 추가로 정제하여 중간체 154b (20 mg, 0.042 mmol, 58% 수율)를 백색 동결건조물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): RT = 0.75분,
MS (ESI) m/z: 479.0 (M+H)+.
실시예 154
중간체 154b (20 mg, 0.042 mmol)를 톨루엔 (836 μl) 중에 용해시켰다. Bu2SnO (26 mg, 0.10 mmol) 및 TMS-N3 (83 μl, 0.63 mmol)을 첨가하고, 반응물을 압력 바이알 내에 밀봉하고, 105℃에서 밤새 가열하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. N2의 저속 흐름을 불어넣어 톨루엔을 제거하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (방법 G)에 의해 정제하여 실시예 154 (7.3 mg, 0.011 mmol, 26.7% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.28 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.33 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.01 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 2.21 (dt, J=12.6, 7.7 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.53 (quin, J=7.5 Hz, 2H), 1.30 (dq, J=14.9, 7.3 Hz, 2H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3H).
LC-MS (방법 A2): RT = 1.0분,
MS (ESI) m/z: 522.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A2): 97%.
실시예 155
2-부틸-3-((3"-메틸-6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-8-옥사-1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00348
중간체 155a: 4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 히드로클로라이드
Figure 112019008557841-pct00349
MeOH (4 mL) 중 테트라히드로-4H-피란-4-온 (1.3g, 13 mmol)의 용액에 실온에서 7N 암모니아/MeOH (3.71 mL, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 빙조로 냉각시키고, AcOH (0.82 mL, 14.28 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, NaCN (0.636 g, 12.98 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 오일 조에서 50℃로 2시간 동안 및 실온에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc를 농축 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 슬러리를 여과에 의해 제거하고, 습윤 케이크를 EtOAc로 2회 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 조 샘플을 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl (4.87 mL, 19.48 mmol)로 실온에서 15분 동안 처리하였다. 침전이 형성되었고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하였다. 표제 화합물 (중간체 155a, 2.1 g, 12.91 mmol, 99% 수율)을 여과에 의해 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 4.13 (dd, J=12.7, 4.7 Hz, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 2.24 (dd, J=12.9, 1.4 Hz, 2H), 2.08 - 1.91 (m, 2H).
중간체 155b: N-(4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-일)펜탄아미드
Figure 112019008557841-pct00350
DCM (4 mL) 중 4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 히드로클로라이드 (155a, 230mg, 1.414 mmol)의 용액에 H2O (4 mL) 중 탄산칼륨 (1016 mg, 7.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙조로 냉각시켰다. DCM (4 mL) 중 펜타노일 클로라이드 (0.235 mL, 1.980 mmol)를 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 상을 수집하였다. 수성 상을 DCM (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 155b, 240 mg, 1.141 mmol, 81% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 1.63분, [M + H]+= 221.1;
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.43 (br s, 1H), 3.91 (dt, J=12.6, 4.0 Hz, 2H), 3.72 (ddd, J=12.4, 10.1, 2.5 Hz, 2H), 2.33 (dt, J=13.5, 1.9 Hz, 2H), 2.26 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.93 (ddd, J=13.8, 10.0, 4.0 Hz, 2H), 1.74 - 1.56 (m, 2H), 1.46 - 1.29 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 155c: 2-부틸-8-옥사-1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-4-온 히드로클로라이드
Figure 112019008557841-pct00351
n-프로판올 (2 mL) 중 N-(4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-일)펜탄아미드 (중간체 155b, 160 mg, 0.761 mmol)의 용액에 디옥산 (1.902 mL, 7.61 mmol) 중 4N HCl을 적가하였다. 혼합물을 오일 조에서 50℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (중간체 155c, 188 mg, 0.761 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 0.91분, [M + H]+= 221.1;
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 4.16 - 3.93 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 2.99 - 2.70 (m, 2H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.90 (br dd, J=7.6, 4.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.04 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 155d: 5-브로모-4'-((2-부틸-4-옥소-8-옥사-1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-3-일)메틸)비페닐-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00352
2-부틸-8-옥사-1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-4-온, HCl (중간체 155c, 260 mg, 1.054 mmol)을 DMF (5 mL) 중에 용해시켰다. NaH (105 mg, 2.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 5-브로모-4'-(브로모메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (I-002, 388 mg, 1.106 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 155d, 383 mg, 0.797 mmol, 76% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.44분, [M + H]+= 480.1 및 482.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.64 (dt, J=15.1, 7.6 Hz, 2H), 1.50 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H).
중간체 155e: 4"-((2-부틸-4-옥소-8-옥사-1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-3-일)메틸)-3-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00353
THF (1 mL) 중 5-브로모-4'-((2-부틸-4-옥소-8-옥사-1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (중간체 155d, 25 mg, 0.052 mmol) 및 m-톨릴보론산 (21.23 mg, 0.156 mmol)의 혼합물을 1.5 M Na2CO3 (0.104 mL, 0.156 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (4.25 mg, 5.20 μmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 120℃에서 30분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 155e, 25 mg, 0.051 mmol, 98% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.57분, [M + H]+= 492.2;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.44 - 2.39 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.52 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.40 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 155
2-부틸-3-((3"-메틸-6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-8-옥사-1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-4-온
톨루엔 (1.5 mL) 중 4"-((4-옥소-2-프로필-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴 (중간체 155e ,24 mg, 0.051 mmol)의 용액에 디부틸주석 옥시드 (25.3 mg, 0.102 mmol) 및 TMS-N3 (0.067 mL, 0.509 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 블라스트 쉴드 뒤에서 가열하였다 (문헌 [J. Org. Chem, 1993, 58, 4139]에 기재된 절차에 따름). 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 재용매화하고, 여과한 다음, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 24-64% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 실시예 155 14.1 mg (0.026 mmol, 51.9% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): 1.41분, [M + H]+= 535.25;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.66 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.08 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.52 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 4H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H).
하기 실시예를 중간체 155d로부터 실시예 155에 대해 상기 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 2종의 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 그 중 1종의 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 방법 A3, 방법 A4 또는 방법 A5로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00354
실시예 158-거울상이성질체 1: 3-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-프로필-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온:
Figure 112019008557841-pct00355
중간체 158a: 3-아미노테트라히드로푸란-3-카르보니트릴 히드로클로라이드
Figure 112019008557841-pct00356
MeOH (4 mL) 중 디히드로푸란-3(2H)-온 (0.8 g, 9.29 mmol)의 용액에 실온에서 7N 암모니아/MeOH (2.66 mL, 18.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 빙조로 냉각시키고, AcOH (0.585 mL, 10.22 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, NaCN (0.455 g, 9.29 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 오일 조에서 50℃로 2시간 동안 및 실온에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc를 농축 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 슬러리를 여과에 의해 제거하고, 습윤 케이크를 EtOAc로 2회 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 조 샘플을 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl (3.48 mL, 13.94 mmol)로 실온에서 15분 동안 처리하였다. 침전이 형성되었고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하였다. 표제 화합물 (중간체 158a, 1.30 g, 8.92 mmol, 96% 수율)을 여과에 의해 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 4.22 - 4.14 (m, 2H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 4.02 (td, J=8.9, 6.6 Hz, 1H), 2.80 (ddd, J=14.2, 8.7, 5.5 Hz, 1H), 2.46 (dt, J=14.4, 7.3 Hz, 1H).
중간체 158b: N-(3-시아노테트라히드로푸란-3-일)부티르아미드
Figure 112019008557841-pct00357
DCM (8 mL) 중 3-아미노테트라히드로푸란-3-카르보니트릴, HCl (중간체 158a, 400 mg, 2.69 mmol)의 용액에 H2O (8 mL) 중 탄산칼륨 (1935 mg, 14.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙조로 냉각시키고, DCM (4 mL) 중 부티릴 클로라이드 (0.394 mL, 3.77 mmol)를 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 상을 수집하였다. 수성 상을 DCM (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 158b, 410 mg, 2.250 mmol, 84% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 0.92분, [M + H]+= 183.1;
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 4.24 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 1.76 - 1.58 (m, 2H), 1.04 - 0.85 (m, 3H).
중간체 158c: 2-프로필-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 히드로클로라이드
Figure 112019008557841-pct00358
n-프로판올 (6 mL) 중 N-(3-시아노테트라히드로푸란-3-일)부티르아미드 (중간체 158b, 410 mg, 2.250 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (5.62 mL, 22.50 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 오일 조에서 50℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (중간체 158c, 492 mg, 2.250 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 0.40분, [M + H]+= 221.1;
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 4.23 - 4.12 (m, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.93 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.85 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 2.41 (dt, J=13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.98 - 1.74 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 158d: 5-브로모-4'-((4-옥소-2-프로필-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)비페닐-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00359
2-프로필-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온, HCl (중간체 158c, 492 mg, 2.25 mmol)을 DMF (10 mL) 중에 용해시켰다. NaH (225 mg, 5.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 5-브로모-4'-(브로모메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (I-002, 829 mg, 2.363 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 158d, 620 mg, 1.371 mmol, 60.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.30분, [M + H]+= 452.1 및 454.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.78 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 2.50 - 2.32 (m, 3H), 2.18 (ddd, J=12.3, 6.8, 5.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 158e-거울상이성질체 1: 5-브로모-4'-((4-옥소-2-프로필-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)비페닐-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00360
중간체 158d-라세미체 (620 mg, 1.371 mmol)를 인스트루먼트 PIC 솔루션(Instrument PIC Solution) SFC Prep-200 상에서 하기 정제용 크로마토그래피 조건을 사용하여 2개의 피크로 해상하였다: 칼럼: 키랄팩 AD-H, 30 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 20% IPA/ 80% CO2; 유량 조건: 85 mL/분, 120 Bar, 40℃; 검출기 파장: 220 nm; 주입 세부사항: IPA/ACN 중 ~155mg/mL 0.5 mL. 각각의 분획의 순도는 하기 분석 크로마토그래피 조건을 사용하여 결정하였다: 기기: 오로라 분석용 SFC; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 20% IPA / 80% CO2; 유량 조건: 2.0 mL/분, 150 Bar, 40℃; 검출기 파장: 220 nm; 주입 세부사항: MeOH 중 ~0.2mg/mL 10μL. 피크 1을 수집하고, 농축시켜 중간체 158e-거울상이성질체 1 (200 mg, 0.44 mmol, 32% 수율)을 수득하였다: 거울상이성질체 과잉률 > 99%. 키랄 분석 RT = 7.75분.
LC-MS (방법 A5): 2.30분, [M + H]+= 452.1 및 454.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.78 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.28 - 4.09 (m, 2H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 2.52 - 2.28 (m, 3H), 2.18 (ddd, J=12.3, 6.9, 5.2 Hz, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3H).
중간체 158f-거울상이성질체 2: 5-브로모-4'-((4-옥소-2-프로필-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)비페닐-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00361
피크 2를 수집하고, 농축시켜 중간체 158f-거울상이성질체 2 (200 mg, 0.44 mmol, 32% 수율)를 수득하였다: 거울상이성질체 과잉률: 94%. 키랄 분석 RT = 10.01분.
LC-MS (방법 A5): 2.30분, [M + H]+= 452.1 및 454.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.77 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 3.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 3H), 2.16 (ddd, J=12.3, 6.7, 5.5 Hz, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 158g: 4"-((4-옥소-2-프로필-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00362
THF (1 mL) 중 5-브로모-4'-((4-옥소-2-프로필-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (중간체 158e, 25 mg, 0.055 mmol) 및 페닐보론산 (10.11 mg, 0.083 mmol)의 혼합물을 1.5 M Na2CO3 (0.111 mL, 0.166 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (4.51 mg, 5.53 μmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 120℃에서 30분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 158g, 24 mg, 0.055 mmol, 100% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.46분, [M + H]+=450.2;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.44 - 2.39 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.52 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.40 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 158-거울상이성질체 1: 3-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-프로필-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
톨루엔 (1.5 mL) 중 4"-((4-옥소-2-프로필-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴 (중간체 158g ,24 mg, 0.055 mmol)의 용액에 디부틸주석 옥시드 (27.7 mg, 0.111 mmol) 및 TMS-N3 (0.074 mL, 0.556 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 블라스트 쉴드 뒤에서 가열하였다 (문헌 [J. Org. Chem, 1993, 58, 4139]에 기재된 절차에 따름). 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 재용매화하고, 여과한 다음, 정제용 HPLC에 의해 2회 (제1: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 6-52% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 제2: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 11-51% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 실시예 158-거울상이성질체 1 8.0 mg (0.016 mmol, 29.2% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): 1.38분, [M + H]+= 493.18;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (br t, J=7.7 Hz, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.23 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.08 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.01 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 2.36 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.19 (dt, J=12.3, 7.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H).
하기 실시예를 중간체 158e-거울상이성질체 1로부터 실시예 158-거울상이성질체 1에 대해 상기 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 2종의 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 그 중 1종의 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 방법 A3, 방법 A4 또는 방법 A5로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00363
하기 실시예를 중간체 158f-거울상이성질체 2로부터 실시예 158에 대해 상기 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 2종의 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 그 중 1종의 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 방법 A3, 방법 A4 또는 방법 A5로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00364
실시예 165
4"-((2-에틸-4-옥소-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00365
중간체 165a: N-(3-시아노테트라히드로푸란-3-일)프로피온아미드
Figure 112019008557841-pct00366
DCM (10 mL) 중 중간체 158a (600 mg, 4.04 mmol)의 용액에 H2O (10 mL) 중 탄산칼륨 (2902 mg, 21.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙조로 냉각시키고, DCM (4 mL) 중 프로피오닐 클로라이드 (523 mg, 5.65 mmol)를 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 상을 수집하였다. 수성 상을 DCM (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 165a, 500 mg, 2.97 mmol, 73.6% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 0.39분, [M + H]+=169.1;
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.37 (br s, 1H), 4.80 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.43 (m, 3H), 3.18 (ddd, J=13.3, 7.6, 6.9 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J=13.3, 7.5, 5.9 Hz, 1H), 2.82 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.63 (t, J=7.6 Hz, 3H)
중간체 165b: 2-에틸-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 히드로클로라이드
Figure 112019008557841-pct00367
n-프로판올 (7.5 mL) 중 중간체 165a (500 mg, 2.97 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (7.43 mL, 29.7 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 오일 조에서 50℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (중간체 165b, 600 mg, 2.93 mmol, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 0.28분, [M + H]+=169.1;
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 4.77 - 4.72 (m, 2H), 4.65 - 4.61 (m, 1H), 4.53 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.57 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.94 (dt, J=13.4, 8.0 Hz, 1H), 1.98 (t, J=7.6 Hz, 3H).
중간체 165c: 5-브로모-4'-((2-에틸-4-옥소-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)비페닐-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00368
중간체 165b (400 mg, 1.954 mmol)를 DMF (10 mL) 중에 용해시켰다. NaH (176 mg, 4.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 5-브로모-4'-(브로모메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (I-002, 720 mg, 2.052 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (DCM/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 165c, 450 mg, 1.027 mmol, 52.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.29분, [M + H]+= 438.1 및 440.1;
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.76 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.85 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 2.51 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.37 (dt, J=12.7, 7.7 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J=12.4, 6.9, 5.4 Hz, 1H), 1.20 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 165d-거울상이성질체 1: 5-브로모-4'-((2-에틸-4-옥소-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)비페닐-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00369
중간체 165c-라세미체 (450 mg, 1.027 mmol)를 인스트루먼트 PIC 솔루션 SFC Prep-200 상에서 하기 정제용 크로마토그래피 조건을 사용하여 2개의 피크로 해상하였다: 칼럼: 키랄팩 AD-H, 30 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 20% IPA/ 80% CO2; 유량 조건: 85 mL/분, 120 Bar, 40℃; 검출기 파장: 220 nm; 주입 세부사항: IPA/MeOH 중 ~155mg/mL 0.5 mL. 각각의 분획의 순도는 하기 분석 크로마토그래피 조건을 사용하여 결정하였다: 기기: 오로라 분석용 SFC; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 20% IPA / 80% CO2; 유량 조건: 2.0 mL/분, 150 Bar, 40℃; 검출기 파장: 220 nm; 주입 세부사항: MeOH 중 ~0.2mg/mL 10μL.
피크 1을 수집하고, 농축시켜 중간체 165d-거울상이성질체 1 (100 mg, 0.23mmol, 22% 수율)을 수득하였다: 거울상이성질체 과잉률 > 99%. 키랄 분석 RT = 8.72분.
LC-MS (방법 A5): 2.29분, [M + H]+= 438.1 및 440.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.78 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 2.55 - 2.28 (m, 3H), 2.19 (ddd, J=12.4, 6.9, 5.5 Hz, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 3H).
중간체 165e-거울상이성질체 2: 5-브로모-4'-((2-에틸-4-옥소-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)비페닐-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00370
피크 2를 수집하고, 농축시켜 중간체 165e-거울상이성질체 2 (100 mg, 0.23mmol, 22% 수율)를 수득하였다: 거울상이성질체 과잉률 95.4%. 키랄 분석 RT = 11.52분.
LC-MS (방법 A5): 2.29분, [M + H]+= 438.1 및 440.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.78 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.28 - 4.11 (m, 2H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.25 - 1.22 (m, 3H).
중간체 165f: 4"-((2-에틸-4-옥소-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00371
THF (1 mL) 중 중간체 165d-거울상이성질체 1, 25 mg, 0.057 mmol) 및 페닐보론산 (10.43 mg, 0.086 mmol)의 혼합물을 1.5 M Na2CO3 (0.114 mL, 0.171 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (4.66 mg, 5.70 μmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 120℃에서 30분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 165f, 24 mg, 0.057 mmol, 100% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.48분, [M + H]+=436.2;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.6 Hz, 4H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.79 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 2.68 - 2.35 (m, 3H), 2.20 (dt, J=12.4, 6.2 Hz, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 3H).
실시예 165-거울상이성질체 1: 4"-((2-에틸-4-옥소-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴
톨루엔 (1.5 mL) 중 중간체 165f, 25 mg, 0.057 mmol)의 용액에 디부틸주석 옥시드 (28.4 mg, 0.114 mmol) 및 TMS-N3 (0.076 mL, 0.570 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 블라스트 쉴드 뒤에서 가열하였다 (문헌 [J. Org. Chem, 1993, 58, 4139]에 기재된 절차에 따름). 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 재용매화하고, 여과한 다음, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 25분에 걸쳐 11-51% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 실시예 165-거울상이성질체 1 22.7 mg (0.047mmol, 83% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): 1.29분, [M + H]+= 479.04;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.79 (m, 3H), 7.75 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.38 (m, 1H), 7.20 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.12 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.00 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 2.39 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.18 (dt, J=12.4, 7.7 Hz, 1H), 2.02 (dt, J=12.2, 5.8 Hz, 1H), 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3H).
하기 실시예를 중간체 165d-거울상이성질체 1로부터 실시예 165-거울상이성질체 1에 대해 상기 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 2종의 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 그 중 1종의 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 방법 A3, 방법 A4 또는 방법 A5로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00372
하기 실시예를 5-브로모-4'-((2-에틸-4-옥소-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (165e-거울상이성질체 2로부터 실시예 165-거울상이성질체 1에 대해 상기 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 2종의 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 그 중 1종의 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 방법 A3, 방법 A4 또는 방법 A5로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00373
실시예 171
2-부틸-3-((5'-(4-메틸피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-8-옥사-1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00374
중간체 171a: 4'-((2-부틸-4-옥소-8-옥사-1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-3-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00375
디옥산 (4 mL) 중 중간체 155d (240 mg, 0.500 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (190 mg, 0.749 mmol), KOAc (123 mg, 1.249 mmol)를 1분 동안 Ar로 버블링하여 탈기한 다음, Pd(dppf)Cl2 (20.40 mg, 0.025 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 압력 바이알 내에 밀봉하고, 오일 조에서 125℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 직접 실리카 겔 카트리지 상에 로딩하고, 이스코 (DCM/MeOH, 0-20%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 171a, 240 mg, 0.455 mmol, 91% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.22분, [M + H]+=446.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.87 (dd, J=7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 2.46 - 2.32 (m, 2H), 2.06 (ddd, J=13.5, 9.6, 4.4 Hz, 2H), 1.65 (br t, J=7.7 Hz, 2H), 1.52 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 1.42 - 1.38 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H).
중간체 171b: 4'-((2-부틸-4-옥소-8-옥사-1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-3-일)메틸)-5-(4-메틸피리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00376
THF (1.5 mL) 중 중간체 171a (30mg, 0.057 mmol), 2-브로모-4-메틸피리딘 (24.46 mg, 0.142 mmol) 및 Pd-XPhos G3 (1.926 mg, 2.275 μmol)의 용액에 K3PO4 (1.0 M, 0.114 mL, 0.114 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 1분 동안 탈기한 다음, 압력 바이알에 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 이스코 (DCM/MeOH, 0-20%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 171b, 28 mg, 0.057 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.18분, [M + H]+= 393.3;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 - 8.51 (m, 1H), 8.26 - 8.13 (m, 1H), 8.09 - 7.80 (m, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.3, 5.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 1H), 4.77 (d, J=12.7 Hz, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 2.47 (d, J=8.0 Hz, 3H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.53 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.38 (br dd, J=14.6, 7.4 Hz, 2H), 0.93 - 0.83 (m, 3H).
실시예 171
2-부틸-3-((5'-(4-메틸피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-8-옥사-1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-4-온
톨루엔 (1.5 mL) 중 4'-((2-부틸-4-옥소-8-옥사-1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-3-일)메틸)-5-(4-메틸피리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (중간체 171b, 28.1 mg, 0.057 mmol)의 용액에 디부틸주석 옥시드 (28.4 mg, 0.114 mmol) 및 TMS-N3 (0.076 mL, 0.570 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 블라스트 쉴드 뒤에서 가열하였다 (문헌 [J. Org. Chem, 1993, 58, 4139]에 기재된 절차에 따름). 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 재용매화하고, 여과한 다음, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 12-52% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 실시예 171 5.4 mg (9.68 μmol, 16.98% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): 1.36분, [M + H]+= 536.09;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (br s, 2H), 8.35 - 7.71 (m, 4H), 7.33 - 6.91 (m, 4H), 4.68 (br s, 2H), 3.99 - 3.81 (m, 2H), 3.80 - 3.61 (m, 2H), 2.40 (br s, 3H), 2.34 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 1.94 - 1.64 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 2H), 1.37 - 1.23 (m, 4H), 0.91 - 0.77 (m, 3H).
실시예 172
3-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-메틸-8-옥사-1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00377
중간체 172a: N-(4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드
Figure 112019008557841-pct00378
DCM (6 mL) 중 중간체 155a (500mg, 3.07 mmol)의 용액에 H2O (8 mL) 중 탄산칼륨 (2.2 g, 16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙조로 냉각시켰다. DCM (4 mL) 중 아세틸 클로라이드 (0.306 mL, 4.30 mmol)를 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 상을 수집하였다. 수성 상을 DCM (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (DCM/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 172a, 100 mg, 0.595 mmol, 19.34% 수율)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 3.92 (dt, J=12.4, 4.1 Hz, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 2.33 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.93 (ddd, J=13.8, 10.0, 4.0 Hz, 2H).
중간체 172b: 2-메틸-8-옥사-1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-4-온 히드로클로라이드
Figure 112019008557841-pct00379
n-프로판올 (1.5 mL) 중 중간체 172a (100 mg, 0.595 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (1.486 mL, 5.95 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 오일 조에서 50℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (중간체 172b, 120 mg, 0.586 mmol, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.76 (ddd, J=12.3, 9.4, 3.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.11 (ddd, J=14.0, 9.6, 4.4 Hz, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H).
중간체 172c: (6'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸 메탄술포네이트
Figure 112019008557841-pct00380
THF (10 mL) 중 I-003 (3 g, 5.26 mmol) 및 TEA (1.832 ml, 13.14 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.498 ml, 6.31 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 백색 고체로서의 표제 화합물 (중간체 172c, 3.4 g, 5.24 mmol, 100% 수율)로 농축시켰다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 4H), 7.33 - 7.30 (m, 4H), 7.29 (s, 3H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 6.95 (d, J=7.7 Hz, 5H), 5.17 (s, 2H), 2.87 (s, 3H).
실시예 172
3-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-메틸-8-옥사-1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-4-온
중간체 172b (23 mg, 0.112 mmol)를 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. NaH (10.11 mg, 0.253 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 중간체 172c (72.9 mg, 0.112 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하고, 농축시켰다. 샘플을 DCM (1 mL) 중에 재용해시키고, 디옥산 중 4N HCl 0.1 ml로 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 재용매화하고, 여과한 다음, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 23분에 걸쳐 8-48% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 실시예 172 22.4 mg (0.047 mmol, 41.6% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): 체류 시간: 1.26분, [M + H]+= 479.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (br d, J=7.8 Hz, 3H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.87 (dt, J=11.3, 3.8 Hz, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.34 (br d, J=13.5 Hz, 2H).
실시예 173
2-메틸-3-((5'-(4-메틸피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-8-옥사-1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00381
중간체 173a: 5-브로모-4'-((2-메틸-4-옥소-8-옥사-1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-3-일)메틸)비페닐-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00382
중간체 172b (100mg, 0.489 mmol)를 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. NaH (44.0 mg, 1.099 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, I-002 (172 mg, 0.489 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 173a, 120mg, 0.274 mmol, 56.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.30분, [M + H]+= 438.1 및 440.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (ddd, J=13.8, 9.9, 4.4 Hz, 2H), 1.48 (br d, J=13.5 Hz, 2H).
실시예 173
2-메틸-3-((5'-(4-메틸피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-8-옥사-1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-4-온을 5-브로모-4'-((2-메틸-4-옥소-8-옥사-1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-3-일)메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (중간체 173a)로부터 실시예 171에 대해 상기 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 A5): 1.06분, [M + H]+= 494.23;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.22 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.33 (br d, J=13.1 Hz, 2H).
실시예 174-거울상이성질체 1: 3-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-메틸-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00383
중간체 174a: N-(3-시아노테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드
Figure 112019008557841-pct00384
DCM (10 mL) 중 중간체 158a (500 mg, 2.7 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.876 mL, 13.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙조로 냉각시키고, DCM (2 mL) 중 아세틸 클로라이드 (0.335 mL, 4.71 mmol)를 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 직접 이스코 (DCM/MeOH, 0-20%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 174a, 300 mg, 1.946 mmol, 72.0% 수율)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 4.22 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 3H), 2.61 (ddd, J=13.3, 7.8, 6.9 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J=13.4, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H).
중간체 174b: 2-메틸-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 히드로클로라이드
Figure 112019008557841-pct00385
n-프로판올 (3 mL) 중 중간체 174a (300 mg, 1.946 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (4.86 mL, 19.46 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 오일 조에서 50℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (중간체 174b, 492 mg, 2.250 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 0.34분, [M + H]+=155.1;
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 4.20 - 4.11 (m, 2H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.91 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 2.40 (dt, J=13.7, 6.8 Hz, 1H).
중간체 174c: 5-브로모-4'-((2-메틸-4-옥소-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)비페닐-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00386
중간체 174b (371 mg, 1.946 mmol)를 DMF (8mL) 중에 용해시켰다. NaH (175 mg, 4.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, I-002 (683 mg, 1.946 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (DCM/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 174c, 560 mg, 1.320 mmol, 67.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.24분, [M + H]+= 424.1 및 426.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.78 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.31 - 4.12 (m, 2H), 4.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 2.41 (dt, J=12.4, 8.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 4H).
중간체 174d-거울상이성질체 1: 5-브로모-4'-((2-메틸-4-옥소-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)비페닐-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00387
중간체 174c-라세미체 (1.2 g, 2.83 mmol)를 인스트루먼트 PIC 솔루션 SFC Prep-200 상에서 하기 정제용 크로마토그래피 조건을 사용하여 2개의 피크로 해상하였다: 칼럼: 키랄팩 AD-H, 30 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 25% IPA/ 75% CO2; 유량 조건: 85 mL/분, 120 Bar, 40℃; 검출기 파장: 238 nm; 주입 세부사항: MeOH/ACN 중 ~30mg/mL 1 mL. 각각의 분획의 순도는 하기 분석 크로마토그래피 조건을 사용하여 결정하였다: 기기: 오로라 분석용 SFC; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 25% IPA / 75% CO2; 유량 조건: 2.0 mL/분, 150 Bar, 40℃; 검출기 파장: 220nm; 주입 세부사항: MeOH 중 0.2mg/mL 10μL. 피크 1을 수집하고, 농축시켜 중간체 174d-거울상이성질체 1 (300 mg, 0.707mmol, 25% 수율)을 수득하였다: 거울상이성질체 과잉률 > 99.0%. 키랄 분석 RT = 8.14분.
LC-MS (방법 A5): 2.24분, [M + H]+= 424.1 및 426.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.79 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.57 - 2.29 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 4H)
실시예 174-거울상이성질체 1을 중간체 174d-거울상이성질체 1로부터 실시예 165에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
LC-MS (방법 A3): 1.3분, [M + H]+= 465.25;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (br d, J=7.9 Hz, 3H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.12 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.75 (q, J=8.9 Hz, 2H), 2.17 (dt, J=12.3, 7.9 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (dt, J=11.7, 6.0 Hz, 1H).
실시예 175
2-에틸-5,7-디메틸-3-((6-(3'-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일)피리딘-3-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00388
중간체 175a: 4-클로로-2-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)벤조니트릴
Figure 112019008557841-pct00389
THF (3 mL) 중 중간체 039a (100 mg, 0.290 mmol) 및 (5-클로로-2-시아노페닐)보론산 (68.3 mg, 0.377 mmol)의 혼합물을 1.5 M Na2CO3 (0.579 mL, 0.869 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (11.83 mg, 0.014 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 125℃에서 70분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. DCM 2 ml 중 조 샘플을 TEA (0.202 mL, 1.448 mmol)에 이어서 TFAA (0.061 mL, 0.434 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 175a, 65 mg, 0.162 mmol, 55.8% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.18분, [M + H]+ = 402.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=9.9, 8.5 Hz, 2H), 7.63 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.88 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.6 Hz, 3H).
중간체 175b: 3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-3'-메틸비페닐-4-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00390
THF (1 mL) 중 중간체 175a (32 mg, 0.080 mmol) 및 m-톨릴보론산 (32.5 mg, 0.239 mmol)의 혼합물을 1.0 M 인산, 칼륨 염 (0.143 mL, 0.143 mmol)에 이어서 Pd-XPhos G3 (6.74 mg, 7.96 μmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 140℃에서 45분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 175b, 36 mg, 0.079 mmol, 99% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.44분, [M + H]+=458.2;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.90 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 175
3-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-2"-(트리플루오로메톡시)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
톨루엔 (1.5 mL) 중 3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-3'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴 (중간체 175b, 36 mg, 0.079 mmol)의 용액에 디부틸주석 옥시드 (39.2 mg, 0.157 mmol) 및 TMS-N3 (0.104 mL, 0.787 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 블라스트 쉴드 뒤에서 가열하였다 (문헌 [J. Org. Chem, 1993, 58, 4139]에 기재된 절차에 따름). 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 재용매화하고, 여과한 다음, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 실시예 175 29.6 mg (0.057 mmol, 72% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): 1.47분, [M + H]+=501.23;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.40 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.85 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 176
3-((6-(4-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-3-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00391
실시예 176을 중간체 175a로부터 실시예 001에 대해 상기 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 A3): 1.37분, [M + H]+=487.22;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 3H), 7.51 (br t, J=7.4 Hz, 3H), 7.44 (br d, J=4.7 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.84 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.26 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 177
2-에틸-5,7-디메틸-3-((5-(3'-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일)피리딘-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00392
중간체 177a: (5-브로모피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트
Figure 112019008557841-pct00393
THF (10 mL) 중 (5-브로모피리딘-2-일)메탄올 (500 mg, 2.66 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, TEA (0.482 mL, 3.46 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.252 mL, 3.19 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, (5-브로모피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (중간체 177a, 700 mg, 2.63 mmol, 99% 수율)로 농축시키고, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A5): 1.72분, [M + H]+=265.9 및 267.9;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).
중간체 177b: 3-((5-브로모피리딘-2-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00394
DMF (4.1 mL) 중 중간체 001c (200mg, 1.141 mmol)의 용액에 실온에서 수소화나트륨 (59.3 mg, 1.484 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, DMF (1.6 mL) 중 중간체 177a (349 mg, 1.313 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 한 후, NH4Cl의 포화 수용액을 사용하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 이스코 (Hex/EtOAc, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 177b, 320 mg, 0.927 mmol, 81% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.02분, [M + H]+=345.1 및 347.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.69 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.87 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3H).
중간체 177c: 6-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리딘-3-일보론산
Figure 112019008557841-pct00395
디옥산 (5mL) 중 중간체 177b (320 mg, 0.927 mmol), KOAc (182 mg, 1.854 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (259 mg, 1.020 mmol) 및 PdCl2(dppf) (37.8 mg, 0.046 mmol)의 용액을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 악시아 루나 100 x 30mm 5u s; 이동상 A: 10:90 ACN: H2O, 10 mM TFA 포함; 이동상 B: 90:10 ACN: H2O, 10 mM TFA 포함; 구배: 10분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (중간체 177c) 400 mg (0.92 mmol, 98% 수율)을 TFA 염으로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 1.58분, [M + H]+=311.2;
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.64 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 8.24 - 8.03 (m, 1H), 7.58 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.89 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 4.92 (br s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.46 (t, J=7.6 Hz, 3H).
중간체 177d: 4-클로로-2-(6-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리딘-3-일)벤조니트릴
Figure 112019008557841-pct00396
THF (5 mL) 중 중간체 177c (177 mg, 0.418 mmol) 및 4-클로로-2-아이오도벤조니트릴 (100 mg, 0.380 mmol)의 혼합물을 1.5 M Na2CO3 (1.012 mL, 1.518 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (15.50 mg, 0.019 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 100℃에서 30분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 177d, 120 mg, 0.299 mmol, 79% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.17분, [M + H]+ = 402.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.92 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.6 Hz, 3H).
중간체 177e: 3-(6-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리딘-3-일)-3'-메틸비페닐-4-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00397
THF (1 mL) 중 중간체 177d (33 mg, 0.082 mmol) 및 m-톨릴보론산 (33.5 mg, 0.246 mmol)의 혼합물을 1.0 M 인산, 칼륨 염 (0.148 mL, 0.148 mmol)에 이어서 Pd-XPhos G3 (6.95 mg, 8.21 μmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 140℃에서 45분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 177e, 26 mg, 0.057 mmol, 69.2% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.44분, [M + H]+=458.2;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.72 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 4H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 2.95 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 177
2-에틸-5,7-디메틸-3-((5-(3'-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일)피리딘-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
톨루엔 (1.5 mL) 중 중간체 177e (26 mg, 0.057 mmol)의 용액에 디부틸주석 옥시드 (28.3 mg, 0.114 mmol) 및 TMS-N3 (0.075 mL, 0.568 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 블라스트 쉴드 뒤에서 가열하였다 (문헌 [J. Org. Chem, 1993, 58, 4139]에 기재된 절차에 따름). 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 재용매화하고, 여과한 다음, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 19분에 걸쳐 19-59% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 실시예 177 12.5 mg (0.025 mmol, 43.6% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): 1.54분, [M + H]+=501.07;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.63 (br d, J=15.9 Hz, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.36 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.85 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.5 Hz, 3H).
하기 실시예를 중간체 177d로부터 실시예 177에 대해 상기 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 2종의 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 그 중 1종의 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 방법 A3, 방법 A4 또는 방법 A5로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00398
실시예 181
4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3,5-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00399
중간체 181a: 메틸 5-클로로-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)비페닐-2-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00400
THF (5 mL) 중 중간체 001d (100 mg, 0.256 mmol), 및 메틸 4-클로로-2-아이오도벤조에이트 (68.9 mg, 0.232 mmol)의 혼합물을 1.5 M Na2CO3 (0.465 mL, 0.697 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (9.49 mg, 0.012 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 100℃에서 30분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 181a, 100 mg, 0.230 mmol, 99% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.30분, [M + H]+ = 434.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.84 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 181
4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3,5-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르복실산
THF (1 mL) 중 중간체 181a (20 mg, 0.046 mmol) 및 (3,5-디메틸페닐)보론산 (20.74 mg, 0.138 mmol)의 혼합물을 1.0 M 인산, 칼륨 염 (0.083 mL, 0.083 mmol)에 이어서 Pd-XPhos G3 (1.951 mg, 2.304 μmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 140℃에서 45분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 MeOH (0.5 mL) 및 2.0 M NaOH (0.138 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 15분 동안 재가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 재용매화하고, 여과한 다음, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 28-68% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 실시예 181 8.5 mg (0.017 mmol, 37.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): 1.81분, [M + H]+= 490.34;.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.19 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.83 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.33 (s, 6H), 1.29 (t, J=7.4 Hz, 3H).
하기 실시예를 중간체 181a로부터 실시예 181에 대해 상기 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 2종의 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 그 중 1종의 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 방법 A3, 방법 A4 또는 방법 A5로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00401
Figure 112019008557841-pct00402
실시예 186
2-에틸-5,7-디메틸-3-((5-(3'-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일)피라진-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00403
중간체 186a: 2-브로모-5-(브로모메틸)피라진
Figure 112019008557841-pct00404
2-브로모-5-메틸피라진 (300 mg, 1.734 mmol)을 사염화탄소 (8 mL) 중에 용해시키고, NBS (370 mg, 2.081 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (21.00 mg, 0.087 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하고, 밤새 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에 농축시키고, 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 186a, 140 mg, 0.556 mmol, 32.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 1.77분, [M + H]+= 250.9 및 251.9;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 2H), 4.58 (s, 2H).
중간체 186b: 3-((5-브로모피라진-2-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00405
DMF (2.0 mL) 중 중간체 001c (108 mg, 0.618 mmol)의 용액에 실온에서 수소화나트륨 (29.6 mg, 0.741 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, DMF (0.8 mL) 중 중간체 186a (140 mg, 0.648 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 한 후, NH4Cl의 포화 수용액을 사용하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 이스코 (Hex/EtOAc, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 186b, 140 mg, 0.404 mmol, 65.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 1.90분, [M + H]+=346.0 및 348.0;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.96 (q, J=7.7 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.6 Hz, 3H).
중간체 186c: 4-클로로-2-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피라진-2-일)벤조니트릴
Figure 112019008557841-pct00406
THF (3 mL) 중 중간체 186b (100 mg, 0.289 mmol) 및 (5-클로로-2-시아노페닐)보론산 (68.1 mg, 0.375 mmol)의 혼합물을 1.5 M Na2CO3 (0.578 mL, 0.866 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (11.79 mg, 0.014 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 125℃에서 1시간 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. DCM 2 ml 중 조 샘플을 TEA (0.201 mL, 1.444 mmol)에 이어서 TFAA (0.061 mL, 0.433 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 186c, 80 mg, 0.199 mmol, 68.8% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.16분, [M + H]+ = 403.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.00 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.00 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (t, J=7.6 Hz, 3H).
중간체 186d: 3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피라진-2-일)-3'-메틸비페닐-4-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00407
THF (1 mL) 중 중간체 186c (40 mg, 0.099 mmol) 및 톨릴보론산 (40.5 mg, 0.298 mmol)의 혼합물을 1.0 M 인산, 칼륨 염 (0.179 mL, 0.179 mmol)에 이어서 Pd-XPhos G3 (8.40 mg, 9.93 μmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 140℃에서 60분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 186d, 45 mg, 0.098 mmol, 99% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.37분, [M + H]+=459.2;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.02 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.99 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.01 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.6 Hz, 3H)
실시예 186
2-에틸-5,7-디메틸-3-((5-(3'-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일)피라진-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
톨루엔 (1.5 mL) 중 중간체 186d (35 mg, 0.076 mmol)의 용액에 디부틸주석 옥시드 (38.0 mg, 0.153 mmol) 및 TMS-N3 (0.101 mL, 0.763 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 블라스트 쉴드 뒤에서 가열하였다 (문헌 [J. Org. Chem, 1993, 58, 4139]에 기재된 절차에 따름). 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 재용매화하고, 여과한 다음, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 19분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 실시예 186 23.1 mg (0.046 mmol, 60.3% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): 1.49분, [M + H]+=502.25;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.92 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.56 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.21 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.52 (br s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.31 (br t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 187
3-((5-(4-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라진-2-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00408
실시예 187을 중간체 186c로부터 실시예 186에 대해 상기 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 A3): 1.32분, [M + H]+=488.22;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.56 (s, 6H), 1.40 - 1.32 (m, 3H).
실시예 188
2-에틸-5,7-디메틸-3-((5-(3'-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일)피리미딘-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00409
중간체 188a: 5-브로모-2-(브로모메틸)피리미딘
Figure 112019008557841-pct00410
5-브로모-2-메틸피리미딘 (1.0 g, 5.78 mmol)을 사염화탄소 (15 mL) 중에 용해시키고, NBS (1.234 g, 6.94 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (0.070 g, 0.289 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하고, 밤새 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에 농축시키고, 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 188a, 370mg, 1.469 mmol, 25.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 1.77분, [M + H]+= 252.8;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 2H), 4.60 (s, 2H).
중간체 188b: 3-((5-브로모피리미딘-2-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00411
DMF (7.5 mL) 중 중간체 001c (370 mg, 2.111 mmol)의 용액에 실온에서 수소화나트륨 (110 mg, 2.74 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, DMF (3.0 mL) 중 중간체 188a (558 mg, 2.217 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 한 후, NH4Cl의 포화 수용액을 사용하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 이스코 (Hex/EtOAc, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 188b, 320 mg, 0.924 mmol, 43.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 1.80분, [M + H]+=346.1 및 348.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.83 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.6 Hz, 3H).
중간체 188c: 2-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리미딘-5-일보론산
Figure 112019008557841-pct00412
디옥산 (5.0 mL) 중 중간체 188b (320 mg, 0.924 mmol), KOAc (181 mg, 1.848 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (258 mg, 1.017 mmol) 및 PdCl2(dppf) (37.7 mg, 0.046 mmol)을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 악시아 루나 100 x 30mm 5u s; 이동상 A: 10:90 ACN: H2O, 10 mM TFA 포함; 이동상 B: 90:10 ACN: H2O, 10 mM TFA 포함; 구배: 10분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (중간체 188c) 390 mg (0.917 mmol, 99% 수율)을 TFA 염으로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 1.60분, [M + H]+=312.2;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.17 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.52 - 1.40 (m, 3H).
중간체 188d: 4-클로로-2-(2-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리미딘-5-일)벤조니트릴
Figure 112019008557841-pct00413
THF (8 mL) 중 중간체 188c (200 mg, 0.470 mmol) 및 4-클로로-2-아이오도벤조니트릴 124 mg, 0.470 mmol)의 혼합물을 1.5 M Na2CO3 (1.254 mL, 1.882 mmol))에 이어서 PdCl2(dppf) (19.21 mg, 0.024 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 100℃에서 30분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 188d, 100 mg, 0.248 mmol, 52.8% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.09분, [M + H]+ = 403.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 2H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 2.88 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.6 Hz, 3H).
중간체 188e: 3-(2-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리미딘-5-일)-3'-메틸비페닐-4-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00414
THF (1 mL) 중 중간체 188d (25 mg, 0.062 mmol) 및 m-톨릴보론산 (25.3 mg, 0.186 mmol)의 혼합물을 1.0 M 인산, 칼륨 염 (0.112 mL, 0.112 mmol)에 이어서 Pd-XPhos G3 (5.25 mg, 6.21 μmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 140℃에서 45분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 188e, 28 mg, 0.061 mmol, 98% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.41분, [M + H]+=459.2;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 2H), 7.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 2.91 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.6 Hz, 3H)
실시예 188
2-에틸-5,7-디메틸-3-((5-(3'-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일)피리미딘-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
톨루엔 (1.5 mL) 중 중간체 188e (28.4 mg, 0.062 mmol)의 용액에 디부틸주석 옥시드 (30.9 mg, 0.124 mmol) 및 TMS-N3 (0.082 mL, 0.620 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 블라스트 쉴드 뒤에서 가열하였다 (문헌 [J. Org. Chem, 1993, 58, 4139]에 기재된 절차에 따름). 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 재용매화하고, 여과한 다음, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 23분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 실시예 188 19.5 mg (0.038 mmol, 61.4% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): 1.5분, [M + H]+= 502.21;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 2H), 7.95 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.05 - 2.67 (m, 2H), 2.53 (br s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 0.88 (br t, J=7.2 Hz, 3H).
하기 실시예를 중간체 188d로부터 실시예 188에 대해 상기 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 2종의 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 그 중 1종의 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 방법 A3, 방법 A4 또는 방법 A5로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00415
실시예 191
2-에틸-5,7-디메틸-3-((6-(3'-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일)피리다진-3-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00416
중간체 191a: 3-((6-브로모피리다진-3-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00417
DMF (4.0 mL) 중 중간체 001c (200 mg, 1.141 mmol)의 용액에 실온에서 수소화나트륨 (100 mg, 2.51 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, DMF (1.6 mL) 중 3-브로모-6-(브로모메틸)피리다진, 히드로브로마이드 (399 mg, 1.198 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 한 후, NH4Cl의 포화 수용액을 사용하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 이스코 (Hex/EtOAc, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 191a, 270 mg, 0.780 mmol, 68.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 1.70분, [M + H]+=346.0 및 348.0;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 2.95 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.6 Hz, 3H).
중간체 191b: 4-클로로-2-(6-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리다진-3-일)벤조니트릴
Figure 112019008557841-pct00418
THF (3 mL) 중 중간체 191a (100 mg, 0.289 mmol) 및 4-클로로-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)벤조니트릴 (94 mg, 0.375 mmol)의 혼합물을 1.5 M Na2CO3 (0.578 mL, 0.866 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (11.79 mg, 0.014 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 125℃에서 75분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. DCM 2 ml 중 조 샘플을 TEA (0.201 mL, 1.444 mmol)에 이어서 TFAA (0.061 mL, 0.433 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 191b, 40mg, 0.099 mmol, 34.4% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.04분, [M + H]+ = 403.0;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.01 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.6 Hz, 3H)
중간체 191c: 3-(6-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리다진-3-일)-3'-메틸비페닐-4-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00419
THF (1 mL) 중 중간체 191b (40 mg, 0.099 mmol) 및 m-톨릴보론산 (40.5 mg, 0.298 mmol)의 혼합물을 1.0 M 인산, 칼륨 염 (0.179 mL, 0.179 mmol)에 이어서 Pd-XPhos G3 (8.40 mg, 9.93 μmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 140℃에서 60분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 191c, 35 mg, 0.076 mmol, 77% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.35분, [M + H]+=459.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.04 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 191
2-에틸-5,7-디메틸-3-((6-(3'-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일)피리다진-3-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
톨루엔 (1.5 mL) 중 중간체 191c (35 mg, 0.076 mmol)의 용액에 디부틸주석 옥시드 (38.0 mg, 0.153 mmol) 및 TMS-N3 (0.101 mL, 0.763 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 블라스트 쉴드 뒤에서 가열하였다 (문헌 [J. Org. Chem, 1993, 58, 4139]에 기재된 절차에 따름). 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 재용매화하고, 여과한 다음, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 22분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 실시예 191 18.2 mg (0.036 mmol, 46.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): 1.38분, [M + H]+= 502.26;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.51 (br s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 192
4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(피리딘-2-일)비페닐-2-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00420
중간체 192a: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-6-(메톡시카르보닐)비페닐-3-일보론산
Figure 112019008557841-pct00421
중간체 181a (100 mg, 0.230 mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스판 (10.99 mg, 0.023 mmol), Pd2(dba)3 (21.10 mg, 0.023 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (117 mg, 0.461 mmol)이 들은 압력-정격 바이알에 디옥산 (2 ml)에 이어서 KOAc (113 mg, 1.152 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 105℃에서 60분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 악시아 루나 100 x 30mm 5u s; 이동상 A: 10:90 ACN: H2O, 10 mM TFA 포함; 이동상 B: 90:10 ACN: H2O, 10 mM TFA 포함; 구배: 10분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (중간체 192a, 88 mg, 0.199 mmol, 86% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.16분, [M + H]+=444.1;
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.91-7.52 (m, 3H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.79 (s, 2H), 3.74 - 3.59 (m, 3H), 3.23 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 192
4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(피리딘-2-일)비페닐-2-카르복실산
THF (1 mL) 중 중간체 192a (22 mg, 0.050 mmol) 및 2-브로모피리딘 (23.52 mg, 0.149 mmol)의 혼합물을 1.0 M 인산, 칼륨 염 (0.089 mL, 0.089 mmol)에 이어서 Pd-XPhos G3 (4.20 mg, 4.96 μmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 130℃에서 30분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 MeOH (0.5 mL) 및 2.0 M NaOH ((0.248 mL, 0.496 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 1시간 동안 재가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 재용매화하고, 여과한 다음, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 19분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 실시예 192 2.3 mg (0.005 mmol, 9.6% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): 1.14분, [M + H]+= 463.16;.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 8.07 (br dd, J=17.5, 8.1 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.73 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (br d, J=7.6 Hz, 3H), 7.16 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.83 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H).
하기 실시예를 중간체 192a로부터 실시예 192에 대해 상기 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 2종의 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 그 중 1종의 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 방법 A3, 방법 A4 또는 방법 A5로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00422
실시예 195
3-(6-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리딘-3-일)-3'-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00423
중간체 195a: 4-브로모-2-(6-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리딘-3-일)벤조산
Figure 112019008557841-pct00424
NMP/H2O (1:1, 1 mL) 중 중간체 177c (조 보론산 에스테르, 60 mg, 0.107 mmol) 및 4-브로모-2-아이오도벤조산 (35.0 mg, 0.107 mmol)의 혼합물을 K2CO3 (32.6 mg, 0.236 mmol)에 이어서 Pd2(dba)3 (9.80 mg, 10.71 μmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 120℃에서 15분 동안 조사하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 악시아 루나 100 x 30mm 5u s; 이동상 A: 10:90 ACN: H2O, 10 mM TFA 포함; 이동상 B: 90:10 ACN: H2O, 10 mM TFA 포함; 구배: 10분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (중간체 195a, 17 mg, 0.037 mmol, 34.5% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.27분, [M + H]+=465.1 및 467.1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.65 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.44 (br s, 2H), 5.84 (br s, 2H), 3.26 (br s, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 6H), 1.38 (br s, 3H).
실시예 195
3-(6-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리딘-3-일)-3'-메틸비페닐-4-카르복실산
THF (1 mL) 중 중간체 195a (17 mg, 0.037 mmol) 및 m-톨릴보론산 (14.90 mg, 0.110 mmol)의 혼합물을 1.5 M Na2CO3 (0.073 mL, 0.110 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (2.98 mg, 3.65 μmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 135℃에서 30분 동안 조사하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 재용매화하고, 여과한 다음, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 17-57% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 실시예 195 7.8 mg (0.016 mmol, 44.8% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): 1.44분, [M + H]+= 477.11;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.87 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.81 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.54 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.21 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 2.87 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.52 (br s, 3H), 2.50 (br s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 196
3-(6-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00425
실시예 196을 중간체 195a로부터 실시예 195에 대해 상기 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 A3): 1.42분, [M + H]+=463.32;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.81 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.77 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.20 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.87 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.52 (br s, 3H), 2.50 (br s, 3H), 1.29 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 197
2-에틸-5,7-디메틸-3-((2-(3'-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일)피리미딘-5-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00426
중간체 197a: 2-브로모-5-(브로모메틸)피리미딘
Figure 112019008557841-pct00427
DCM (6.0 mL) 중 (2-클로로피리미딘-5-일)메탄올 (330 mg, 2.283 mmol)의 현탁액에 DCM (0.3 mL) 중 PBr3 (0.323 ml, 3.42 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 197a, 110 mg, 0.437 mmol, 19.13% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 1.72분, [M + H]+= 252.8;
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.67 (s, 2H), 4.68 (s, 2H).
중간체 197b: 3-((2-브로모피리미딘-5-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00428
DMF (2.0 mL) 중 중간체 001c (69.6 mg, 0.397 mmol)의 용액에 실온에서 수소화나트륨 (20.64 mg, 0.516 mmol))을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, DMF (0.8 mL) 중 중간체 197a (100 mg, 0.397 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 한 후, NH4Cl의 포화 수용액을 사용하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 이스코 (Hex/EtOAc, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 197b, 71 mg, 0.205 mmol, 51.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 1.80분, [M + H]+=346.0 및 348.0;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.42 (d, J=12.9 Hz, 2H), 2.89 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.59 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.43 (t, J=7.6 Hz, 3H).
중간체 197c: 4-클로로-2-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-일)벤조니트릴
Figure 112019008557841-pct00429
THF (3 mL) 중 중간체 197b (70 mg, 0.202 mmol) 및 (5-클로로-2-시아노페닐)보론산 (47.7 mg, 0.263 mmol)의 혼합물을 1.5 M Na2CO3 (0.404 mL, 0.607 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (16.51 mg, 0.020 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 130℃에서 75분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. DCM 2 ml 중 조 샘플을 TEA (0.141 mL, 1.011 mmol)에 이어서 TFAA (0.043 mL, 0.303 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 197c, 40 mg, 0.099 mmol, 49.1% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.27분, [M + H]+ = 403.1.
중간체 197d: 3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-일)-3'-메틸비페닐-4-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00430
THF (1 mL) 중 중간체 197c (20 mg, 0.050 mmol) m-톨릴보론산 (6.75 mg, 0.050 mmol)의 혼합물을 1.0 M 인산, 칼륨 염 (0.089 mL, 0.089 mmol)에 이어서 Pd-XPhos G3 (4.20 mg, 4.96 μmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 140℃에서 60분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 197d, 20 mg, 0.044 mmol, 88%)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.49분, [M + H]+=459.0;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 2H), 8.61 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.93 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.6 Hz, 3H)
실시예 197
2-에틸-5,7-디메틸-3-((2-(3'-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-3-일)피리미딘-5-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
톨루엔 (1.5 mL) 중 중간체 197d (20 mg, 0.044 mmol)의 용액에 디부틸주석 옥시드 (21.71 mg, 0.087 mmol) 및 TMS-N3 (0.058 mL, 0.436 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 블라스트 쉴드 뒤에서 가열하였다 (문헌 [J. Org. Chem, 1993, 58, 4139]에 기재된 절차에 따름). 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 재용매화하고, 여과한 다음, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 실시예 197 17.8 mg (0.035 mmol, 81% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): 1.44분, [M + H]+=502.04;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.92 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 198
3-(2-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리미딘-5-일)-3'-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00431
중간체 198a: 메틸 4-클로로-2-(2-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리미딘-5-일)벤조에이트
Figure 112019008557841-pct00432
THF (1.5 mL) 중 (2-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리미딘-5-일)보론산 (중간체 188c, 45 mg, 0.145 mmol) 및 메틸 4-클로로-2-아이오도벤조에이트 (40 mg, 0.135 mmol)의 혼합물을 1.5 M Na2CO3 (0.270 mL, 0.405 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (5.51 mg, 6.75 μmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 100℃에서 30분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 198a, 36 mg, 0.083 mmol, 61.2% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.20분, [M + H]+ = 436.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.67 - 8.44 (m, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.87 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.6 Hz, 3H)
실시예 198
3-(2-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리미딘-5-일)-3'-메틸비페닐-4-카르복실산
THF (1 mL) 중 메틸 4-클로로-2-(2-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리미딘-5-일)벤조에이트 (중간체 198a,18mg, 0.041 mmol) 및 m-톨릴보론산 (16.84 mg, 0.124 mmol)의 혼합물을 1.0 M 인산, 칼륨 염 (0.074 mL, 0.074 mmol)에 이어서 Pd-XPhos G3 (1.748 mg, 2.065 μmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 140℃에서 45분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 MeOH (0.5 mL) 및 2.0 M NaOH (0.124 mL, 0.248 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 30분 동안 재가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 재용매화하고, 여과한 다음, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 19분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 실시예 198 10.6 mg (0.022 mmol, 53.8% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): 1.42분, [M + H]+= 478.35;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 2H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 2.84 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 199
3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피라진-2-일)-3'-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00433
중간체 199a: 에틸 4-클로로-2-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피라진-2-일)벤조에이트
Figure 112019008557841-pct00434
THF (1.5 mL) 중 혼합물 중간체 186b (40mg, 0.116 mmol) 및 (5-클로로-2-(에톡시카르보닐)페닐)보론산 (31.7 mg, 0.139 mmol)을 1.5 M Na2CO3 (0.231 mL, 0.347 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (9.43 mg, 0.012 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 125℃에서 45분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 199a, 44 mg, 0.098 mmol, 85% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.23분, [M + H]+ = 450.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 3.02 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.6 Hz, 3H)
실시예 199
3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피라진-2-일)-3'-메틸비페닐-4-카르복실산
THF (1 mL) 중 에틸 4-클로로-2-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피라진-2-일)벤조에이트 (중간체 199a, 44 mg, 0.098 mmol) 및 m-톨릴보론산 (39.9 mg, 0.293 mmol)의 혼합물을 1.0 M 인산, 칼륨 염 (0.176 mL, 0.176 mmol)에 이어서 Pd-XPhos G3 (8.28 mg, 9.78 μmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 140℃에서 45분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 MeOH (0.5 mL) 및 2.0 M NaOH (0.293 mL, 0.587 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 30분 동안 재가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 재용매화하고, 여과한 다음, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 실시예 199 13.3 mg (0.027 mmol, 27.3% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): 1.4분, [M + H]+= 478.22;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 2.93 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 200
3-(6-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리다진-3-일)-3'-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00435
중간체 200a: 에틸 4-클로로-2-(6-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리다진-3-일)벤조에이트
Figure 112019008557841-pct00436
THF (1.5 mL) 중 중간체 191a (50 mg, 0.144 mmol) 및 (5-클로로-2-(에톡시카르보닐)페닐)보론산 (39.6 mg, 0.173 mmol)의 혼합물을 1.5 M Na2CO3 (0.289 mL, 0.433 mmol))에 이어서 PdCl2(dppf) (11.79 mg, 0.014 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 125℃에서 45분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 200a, 40 mg, 0.089 mmol, 61.6% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.19분, [M + H]+ = 450.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.54 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=0.8 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.01 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H)
실시예 200
3-(6-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리다진-3-일)-3'-메틸비페닐-4-카르복실산
THF (1 mL) 중 중간체 200a (20mg, 0.044 mmol) 및 m-톨릴보론산 (18.13 mg, 0.133 mmol)의 혼합물을 1.0 M 인산, 칼륨 염 (0.080 mL, 0.080 mmol)에 이어서 Pd-XPhos G3 (3.76 mg, 4.45 μmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 140℃에서 45분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 MeOH (0.5 mL) 및 2.0 M NaOH (0.133 mL, 0.267 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 1시간 동안 재가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 재용매화하고, 여과한 다음, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 19-59% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 실시예 200 14.5 mg (0.032 mmol, 71.8% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): 1.35분, [M + H]+= 478.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.92 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.4 Hz, 3H)
실시예 201
3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)비페닐-4-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00437
중간체 201a: 네오펜틸 4-브로모-2-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)벤조에이트
Figure 112019008557841-pct00438
THF (1.5 mL) 중 중간체 039a (50 mg, 0.145 mmol) 및 (5-브로모-2-((네오펜틸옥시)카르보닐)페닐)보론산 (59.3 mg, 0.188 mmol)의 혼합물을 1.5 M Na2CO3 (0.290 mL, 0.434 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (11.83 mg, 0.014 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 130℃에서 30분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 201a, 20 mg, 0.037 mmol, 25.8% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.51분, [M + H]+ = 535.2 및 537.2;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.89 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.71 (s, 9H).
실시예 201
3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)비페닐-4-카르복실산
THF (1.5 mL) 중 중간체 201a (20 mg, 0.037 mmol) 및 페닐보론산 (13.66 mg, 0.112 mmol)의 혼합물을 1.5 M Na2CO3 (0.075 mL, 0.112 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (3.05 mg, 3.73 μmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 130℃에서 30분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 MeOH (0.5 mL) 및 2.0 M NaOH (0.131 mL, 0.261 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 15분 동안 재가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 재용매화하고, 여과한 다음, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 19분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 실시예 201 7.6 mg (0.016 mmol, 41.3% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): 1.37분, [M + H]+= 463.31;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.89 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 202
3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-일)-3'-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00439
중간체 202a: 5-(브로모메틸)-2-클로로피리미딘
Figure 112019008557841-pct00440
2-클로로-5-메틸피리미딘 (200mg, 1.556 mmol)을 사염화탄소 (5 mL) 중에 용해시키고, NBS (332 mg, 1.867 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (18.84 mg, 0.078 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하고, 밤새 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에 농축시키고, 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 202a, 116 mg, 0.559 mmol, 35.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 1.62분, [M + H]+= 206.9 및 208.9;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 2H), 4.44 (s, 2H).
중간체 202b: 3-((2-클로로피리미딘-5-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00441
DMF (2.0 mL) 중 중간체 001c (90 mg, 0.514 mmol)의 용액에 실온에서 수소화나트륨 (26.7 mg, 0.668 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, DMF (0.8 mL) 중 중간체 202a (112 mg, 0.539 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 한 후, NH4Cl의 포화 수용액을 사용하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 이스코 (Hex/EtOAc, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 202b, 87 mg, 0.288 mmol, 56.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 1.79분, [M + H]+=302.2;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.88 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.6 Hz, 3H).
중간체 202c: 2-에틸-3-((2-아이오도피리미딘-5-일)메틸)-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00442
0℃로 사전냉각시킨 HI (306 μl, 2.320 mmol)를 작은 바이알에 들은 3-((2-클로로피리미딘-5-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (70 mg, 0.232 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 유지시키고, 0℃에서 50분 동안 격렬히 교반하였다. 탄산칼륨의 포화 수용액을 사용하여 0℃에서 담갈색빛 녹색 현탁액을 신속하게 중화시켰고, 중아황산칼륨을 사용하여 0℃에서 탈색시켰다. 수용액을 디에틸 에테르로 추출하고, 마른 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 샘플을 이스코 (헥산/AcOEt, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 202c, 30mg, 0.076 mmol, 32.9% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 1.89분, [M + H]+=394.0;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.88 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.6 Hz, 3H)
중간체 202d:
Figure 112019008557841-pct00443
THF (1.5 mL) 중 중간체 202c (30mg, 0.076 mmol) 및 (5-클로로-2-(에톡시카르보닐)페닐)보론산 (20.91 mg, 0.092 mmol)의 혼합물을 1.5 M Na2CO3 (0.153 mL, 0.229 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (6.23 mg, 7.63 μmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 125℃에서 30분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 (DCM/MeOH, 0-20%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 202d, 22 mg, 0.049 mmol, 64.1% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 2.29분, [M + H]+ = 450.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 2H), 7.98 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.93 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.09 (t, J=7.2 Hz, 3H)
실시예 202
3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-일)-3'-메틸비페닐-4-카르복실산
THF (1 mL) 중 중간체 202d (20mg, 0.044 mmol) 및 m-톨릴보론산 (18.13 mg, 0.133 mmol)의 혼합물을 1.0 M 인산, 칼륨 염 (0.080 mL, 0.080 mmol)에 이어서 Pd-XPhos G3 (3.76 mg, 4.45 μmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 탈기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 140℃에서 45분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 MeOH (0.5 mL) 및 2.0 M NaOH (0.133 mL, 0.267 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 30분 동안 재가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 재용매화하고, 여과한 다음, 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 25분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 실시예 202 8.5 mg (0.018 mmol, 39.5% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): 1.4분, [M + H]+= 478.06;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 2H), 8.06 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.98 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.56 (br s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 203
3-(5-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-3'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00444
실시예 203을 중간체 201a로부터 실시예 201에 대해 상기 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 A3): 1.63분, [M + H]+= 477.16;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.64 (m, 4H), 7.60 (br s, 1H), 7.56 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.38 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 6.94 (m, 2H), 5.66 (br s, 2H), 2.96 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 2.52 (br s, 6H), 2.38 (s, 3H), 1.30 (br s, 3H).
실시예 204
2-에틸-5,7-디메틸-3-((5'-페녹시-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1, 1'-비페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00445
중간체 204a: 2-브로모-4-페녹시벤조니트릴
Figure 112019008557841-pct00446
DMF (10 mL) 중 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (0.400 g, 2.000 mmol) 및 페놀 (0.207 g, 2.200 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.332 g, 2.400 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 밀봉된 바이알에서 밤새 교반하였다. 16시간 후, LC-MS는 반응이 본질적으로 완결되었음을 나타내었고 (출발 물질과 공동-주입), 단일 주요 피크를 나타내었다 (표적 질량은 관찰되지 않음). 혼합물을 여과하여 칼륨 염을 제거하고, 필터-케이크를 DMF (2 mL)로 세척하고, 여과물을 증발시켰다. 수득한 잔류물을 EtOAc-포화 수성 NH4Cl을 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 이와 같이 하여 본질적으로 순수 생성물 (0.466 g, 85% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 J): 1.330분, [M + H]+ = 어떠한 이온도 관찰되지 않음;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 2.3, 8.6 Hz, 1H).
중간체 204b: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-페녹시-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00447
톨루엔-에탄올 (9:1, 5 mL) 중 중간체 001d (0.060 g, 0.153 mmol), 중간체 204a (0.053 g, 0.192 mmol) 및 2 M Na2CO3 (0.192 mL, 0.383 mmol)의 혼합물을 밀봉가능한 바이알에서 N2의 스트림으로 5분 동안 퍼징하였다. 이 혼합물에 Pd(Ph3P)4 (0.018 g, 0.015 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 95℃ (블록 온도)에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 금빛 황색 검을 수득하였다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-DCM)에 의해 정제하여 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-페녹시-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.041 g, 58.3% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다. 이 검을 ACN-H2O로부터 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 J): 1.479분, [M + H]+ = 459.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 7.08 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 2.7, 8.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.78 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.48 (숨겨짐, 3H), 1.23 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
실시예 204
2-에틸-5,7-디메틸-3-((5'-페녹시-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1, 1'-비페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-페녹시-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.012 g, 0.026 mmol), TMS-N3 (0.037 mL, 0.262 mmol) 및 디부틸주석 옥시드 (0.013 g, 0.052 mmol)의 혼합물에 톨루엔 (2 mL)을 첨가하였다. 바이알을 N2로 간략하게 퍼징한 다음, 이를 밀봉하고, 혼합물을 120℃ (블록 온도)에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 증발시키고, 잔류 검을 DMF (AcOH 10 방울로 산성화시킴)에 녹이고, 0.45 μm 시린지 필터를 사용하여 여과하였다. 여과물을 정제용 LC (방법 D)하고, 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 이 물질을 ACN-H2O로부터 동결건조시켜 2-에틸-5,7-디메틸-3-((5'-페녹시-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.005 g, 38.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 J): 1.547분, [M + H]+ = 502.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 7.20 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.09 (dd, J= 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 4H), 6.92 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.72 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48 (숨겨짐, 6H), 1.19 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
실시예 205
2-에틸-3-((5'-(2-플루오로페녹시)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00448
중간체 205a: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00449
톨루엔-에탄올 (9:1, 10 mL) 중 2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (001d, 0.262 g, 0.670 mmol), 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (0.147 g, 0.736 mmol) 및 2 M Na2CO3 (0.837 mL, 1.674 mmol)의 혼합물을 N2의 스트림으로 밀봉가능한 바이알에서 5분동안 퍼징하였다. 이 혼합물에 Pd(Ph3P)4 (0.077 g, 0.067 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 95℃ (블록 온도)에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 연황색 검을 수득하였다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-DCM)에 의해 정제하여 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.174 g, 67.6% 수율)을 무색 검으로서 수득하였으며, 이를 진공 하에 정치시켜 응고되게 하여 왁스상 고체를 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 J): 1.331분, [M + H]+ = 385.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 (dd, J= 5.5, 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.50 (dd, J= 2.7, 9.8 Hz, 1H), 7.43 (dt, J= 2.7, 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.80 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
중간체 205b: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(2-플루오로페녹시)-[1, 1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00450
DMF (1 mL) 중 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.025 g, 0.065 mmol) 및 2-플루오로페놀 (8.02 mg, 0.072 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (10.78 mg, 0.078 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밀봉된 바이알에서 90℃ (블록 온도)에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 탈지면의 작은 플러그를 통해 여과하여 칼륨 염을 제거하고, 잔류물을 약간의 DMF로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 연자주색 검을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-DCM)에 의해 정제하여 무색 검을 수득하였다. 이 물질을 ACN-H2O로부터 동결건조시켜 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(2-플루오로페녹시)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.026 g, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 J): 1.439분, [M + H]+ = 477.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.45-7.26 (m, 4H), 7.22 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.79 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.48 (숨겨짐, 3H), 1.23 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
실시예 205
2-에틸-3-((5'-(2-플루오로페녹시)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
톨루엔 (2 mL) 중 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(2-플루오로페녹시)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.012 g, 0.025 mmol) 및 디부틸주석 옥시드 (0.013 g, 0.050 mmol)를 함유하는 밀봉가능한 바이알에 TMS-N3 (0.033 mL, 0.252 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 100℃ (블록 온도)에서 18시간 동안 교반하였다. 디부틸주석 옥시드 (0.013 g, 0.050 mmol) 및 TMS-N3 (0.033 mL, 0.252 mmol)의 또 다른 부분을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 추가로 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DMF (1.8 mL, AcOH 10 방울로 산성화시킴)에 녹이고, 정제용 LC (방법 D)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켜 옅은 황갈색 유리를 수득하였다. 이 물질을 ACN-H2O로부터 동결건조시켜 2-에틸-3-((5'-(2-플루오로페녹시)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.013 g, 99% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 J): 1.341분, [M + H]+ = 520.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 7.01 (s, 4H), 6.92 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.72 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48 (숨겨짐, 6H) 1.19 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
하기 실시예를 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (중간체 205a)로부터 실시예 205에 대해 상기 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 2종의 분석용 LC 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 그 중 1종의 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 방법 J로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00451
실시예 209
3-((5'-(시클로헥실옥시)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00452
중간체 209a: 2-브로모-4-(시클로헥실옥시)벤조니트릴
Figure 112019008557841-pct00453
DMF (10 mL) 중 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (0.400 g, 2.000 mmol), 시클로헥산올 (0.458 mL, 4.400 mmol) 및 탄산칼륨 (0.664 g, 4.800 mmol)의 혼합물을 중간체 204a의 제조에 대해 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 2-브로모-4-(시클로헥실옥시)벤조니트릴 (0.042 g, 8.0% 수율))을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 J): 1.396분, [M + H]+ = 어떠한 이온도 관찰되지 않음;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.46-1.33 (m, 4H), 1.25 (m, 1H).
중간체 209b: 5-(시클로헥실옥시)-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00454
2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (001d, 0.056 g, 0.143 mmol), 2-브로모-4-(시클로헥실옥시)-벤조니트릴의 혼합물 (0.040 g, 0.143 mmol)을 중간체 204b의 제조에 대해 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 5-(시클로헥실옥시)-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.044 g, 66.2% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다. 이 검을 ACN-H2O로부터 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 J): 1.577분, [M + H]+ = 465.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.54 (m, 1H), 2.81 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.48 (숨겨짐, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 4H), 1.24 (t, J= 7.4 Hz, 1H).
실시예 209
3-((5'-(시클로헥실옥시)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
표제 화합물을 5-(시클로헥실옥시)-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.014 g, 0.030 mmol)로부터 실시예 204의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 3-((5'-(시클로헥실옥시)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.009 g, 58.8% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 J): 1.426분, [M + H]+ = 508.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.02 (m, 4H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 2.74 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48 (숨겨짐, 6H), 1.92 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.53-1.32 (m, 6H), 1.21 (t, J= 7.4 Hz, 1H).
실시예 210
(4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-6-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)(페닐)메타논
Figure 112019008557841-pct00455
중간체 210a: 4-벤조일-2-브로모벤조니트릴
Figure 112019008557841-pct00456
4-벤조일벤조니트릴 (0.181 g, 0.873 mmol; 문헌 [L.J. Gooβen and K. Ghosh, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3458]에 기재된 절차에 따라 제조됨), NBS (0.171 g, 0.961 mmol), p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.083 g, 0.437 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (0.020 g, 0.087 mmol)이 들은 바이알에 DCE (10 mL)를 첨가하였다. 바이알을 N2로 간략하게 퍼징한 다음, 이를 밀봉하고, 혼합물을 80℃ (블록 온도)에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM의 최소 부피에 녹인 다음, 실리카 겔 전치-칼럼 상에 흡착시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-50% EtOAc-헥산)하여 4-벤조일-2-브로모벤조니트릴 (0.138 g, 55.2% 수율)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 J): 1.272분, [M + H]+ = 어떠한 이온도 관찰되지 않음;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.72 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.6 Hz, 2H).
중간체 210b: 5-벤조일-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00457
2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.079 g, 0.202 mmol) 및 4-벤조일-2-브로모벤조니트릴의 혼합물 (0.072 g, 0.253 mmol)을 중간체 204b의 제조에 대해 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 5-벤조일-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.077 g, 81% 수율)을 발포체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 J): 1.409분, [M + H]+ = 471.1;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.85-7.90 (m, 2H), 7.78-7.83 (m, 3H), 7.62-7.72 (m, 2H), 7.45-7.57 (m, 6H), 6.91 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.78-2.88 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), ) 2.59-2.62 (m, 3H), 1.35 (t, J= 7.6 Hz, 3H).
실시예 210
(4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-6-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)(페닐)메타논
표제 화합물을 5-벤조일-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.031 g, 0.065 mmol)로부터 실시예 204의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 (4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-6-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)(페닐)-메타논 (0.022 g, 62% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 J): 1.366분, [M + H]+ = 514.2;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.81-7.87 (m, 3H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.18 (m, J= 8.2 Hz, 2H), 7.08 (m, J= 8.2 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.70 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.20 (t, J= 7.6 Hz, 3H).
실시예 211
2-에틸-5,7-디메틸-3-((3'-메틸-5'-페녹시-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00458
중간체 211a: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-3-메틸-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00459
표제 화합물을 2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.300 g, 0.767 mmol) 및 2-브로모-4-플루오로-6-메틸벤조니트릴 (0.180 g, 0.843 mmol)로부터 중간체 205a의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하여 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-3-메틸-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.220 g, 72.0% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다. 이 물질을 ACN-H2O로부터 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 J): 1.435분, [M + H]+ = 399.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.39 (dd, J= 2.3, 9.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 2.3, 9.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.79 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
중간체 211b: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-5-페녹시-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00460
표제 화합물을 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-3-메틸-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.030 g, 0.075 mmol) 및 페놀 (7.79 mg, 0.083 mmol)로부터 중간체 205b의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하여 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-5-페녹시-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.031 g, 87% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다. 이 물질을 ACN-H2O로부터 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 J): 1.571분, [M + H]+ = 473.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.25 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.14 (dd, J= 1.2, 8.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.78 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48 (숨겨짐, 9H), 1.22 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
실시예 211
2-에틸-5,7-디메틸-3-((3'-메틸-5'-페녹시-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
표제 화합물을 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-5-페녹시-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.016 g, 0.034 mmol)로부터 실시예 204의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 2-에틸-5,7-디메틸-3-((3'-메틸-5'-페녹시-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.012 g, 68.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 J): 1.398분, [M + H]+ = 516.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42 (dd, J= 7.8, 8.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.67 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48 (숨겨짐, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.14 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
실시예 212
3-((5'-(벤질옥시)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00461
중간체 212a: 4-(벤질옥시)-2-브로모벤조니트릴
Figure 112019008557841-pct00462
건조 DMF (10 mL) 중 벤질 알콜 (0.228 mL, 2.200 mmol)의 용액에 60% 수소화나트륨 (0.096 g, 2.400 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 투명한 용액에 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (0.400 g, 2.000 mmol)을 모두 한 번에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (2 mL)로 켄칭한 다음, 이것을 얼음-포화 수성 NH4Cl에 붓고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고 (H2O, 염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 조 생성물을 오일로서 수득하였으며, 이를 진공 하에 정치시켜 응고되게 하였다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-50% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 4-(벤질옥시)-2-브로모벤조니트릴 (0.394 g, 68.4% 수율)을 회백색 결정질 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 J): 1.349분, [M + H]+ = 어떠한 이온도 관찰되지 않음;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 5H), 7.19 (dd, J= 2.3, 8.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H).
중간체 212b: 5-(벤질옥시)-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00463
2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.056 g, 0.143 mmol) 및 4-(벤질옥시)-2-브로모벤조니트릴의 혼합물 (0.049 g, 0.172 mmol)을 중간체 204b의 제조에 대해 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 5-(벤질옥시)-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.031 g, 45.8% 수율)을 무색 검으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 J): 1.502분, [M + H]+ = 473.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.23 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.80 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.48 (숨겨짐, 3H), 1.24 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
실시예 212
3-((5'-(벤질옥시)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
표제 화합물을 5-(벤질옥시)-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.013 g, 0.028 mmol)로부터 실시예 204의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 3-((5'-(벤질옥시)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.014 g, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 J): 1.365분, [M + H]+ = 516.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.16 (dd, J= 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 4H), 6.93 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.74 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48 (숨겨짐, 6H), 1.20 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
실시예 213
4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-페녹시-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00464
중간체 213a: 메틸 2-브로모-4-페녹시벤조에이트
Figure 112019008557841-pct00465
건조 DMF (10 mL) 중 페놀 (0.207 g, 2.200 mmol)의 용액에 60% 수소화나트륨 (0.096 g, 2.400 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 투명한 용액에 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트 (0.476 g, 2.000 mmol)를 모두 한 번에 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (2 mL)로 켄칭한 다음, 이것을 얼음 H2O에 붓고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 무색 오일을 수득하였다. 이 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-30% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 메틸 2-브로모-4-페녹시벤조에이트 (0.358 g, 58.3% 수율)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 J): 1.391분, [M + H]+ = 307.0;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 7.4, 8.6 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.15 (dd, J= 1.2, 9.0 Hz, 2H), 7.02 (dd, J= 2.3, 8.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
중간체 213b: 메틸 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-페녹시-[1,1'-비페닐]-2-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00466
톨루엔-메탄올 (9:1, 5 mL) 중 2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (001d, 0.060 g, 0.153 mmol), 메틸 2-브로모-4-페녹시벤조에이트 (0.059 g, 0.192 mmol) 및 2 M Na2CO3 (0.230 mL, 0.460 mmol)의 혼합물을 N2의 스트림으로 밀봉가능한 바이알에서 5분동안 퍼징하였다. 이 혼합물에 Pd(Ph3P)4 (0.018 g, 0.015 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 95℃ (블록 온도)에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 검을 수득하였다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-DCM)에 의해 정제하여 불순한 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
이 검을 정제용 LC (방법 D)로 다시 정제하여 메틸 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-페녹시-[1,1'-비페닐]-2-카르복실레이트 (0.020 g, 26.5% 수율)를 검으로서 수득하였다. 이 검을 ACN-H2O로부터 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 J): 1.563분, [M + H]+ = 492.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 7.4, 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.11 (t, J= 8.2 Hz, 4H), 6.98 (dd, J= 2.7, 8.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.76 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48 (숨겨짐, 6H), 1.21 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
실시예 213
4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-페녹시-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산
THF (2 mL) 중 메틸 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-페녹시-[1,1'-비페닐]-2-카르복실레이트 (0.010 g, 0.020 mmol)의 용액에 H2O (1 mL) 중 LiOH 1수화물 (1.742 mg, 0.041 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 이것을 밀봉된 바이알에서 80℃에서 2일 동안 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DMF (1.8 mL, AcOH 10 방울로 산성화시킴)에 녹이고, 혼합물을 정제용 LC 정제 (방법 D)하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켜 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-페녹시-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산 (0.005 g, 51.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 J): 1.408분, [M + H]+ = 478.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.56 (br s, 1H), 7.76 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 7.4, 8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.10 (t, J= 8.2 Hz, 4H), 6.95 (dd, J= 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.82 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.76 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48 (숨겨짐, 6H), 1.22 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
실시예 214
3-(4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(2-플루오로페녹시)-[1,1'-비페닐]-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112019008557841-pct00467
중간체 214a: (Z)-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(2-플루오로페녹시)-N'-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-카르복스이미드아미드
Figure 112019008557841-pct00468
밀봉가능한 바이알에 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(2-플루오로페녹시)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (205b, 0.042 g, 0.088 mmol), 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 아세테이트 (1.00 g, 5.04 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.153 g, 2.203 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 50℃ (블록 온도)에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 DMF (1 mL)로 희석한 다음, H2O (0.5 mL)를 첨가하였다. 용액을 TFA (0.5 mL)의 적가에 의해 산성화시키고, 부피를 DMF로 조정하여 2 x 1.8 mL 샘플을 수득하였고, 이를 정제용 LC 정제 (방법 D)하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켜 (Z)-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(2-플루오로페녹시)-N'-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-카르복스이미드아미드 (0.032 g, 71.3% 수율)를 검으로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 J): 1.227분, [M + H]+ = 510.2.
실시예 214
3-(4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(2-플루오로페녹시)-[1,1'-비페닐]-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
밀봉가능한 바이알에 (Z)-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(2-플루오로페녹시)-N'-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-카르복스이미드아미드 (0.032 g, 0.063 mmol), N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.072 g, 0.445 mmol), DBU (0.067 mL, 0.445 mmol) 및 건조 THF (3 mL)를 첨가하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 50℃ (블록 온도)에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DMF (2 x 1.8 mL, AcOH 20 방울로 산성화시킴)에 녹이고, 정제용 LC 정제 (방법 D)하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켜 3-(4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(2-플루오로페녹시)-[1,1'-비페닐]-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (0.023 g, 48.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 J): 1.391분, [M + H]+ = 536.3;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.29 (br s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 2.0, 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.03 (dd, J= 2.7, 8.2 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.75 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48 (숨겨짐, 6H), 1.19 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
실시예 215
3-((5'-(1H-인다졸-1-일)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00469
중간체 215a 및 215b: 2-브로모-4-(1H-인다졸-1-일)벤조니트릴 및 2-브로모-4-(2H-인다졸-2-일)벤조니트릴
Figure 112019008557841-pct00470
건조 DMF (5 mL) 중 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (0.200 g, 1.000 mmol), 1H-인다졸 (0.130 g, 1.100 mmol) 및 탄산칼륨 (0.276 g, 2.000 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 120℃ (블록 온도)에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 탈지면의 작은 플러그를 통해 여과하여 칼륨 염을 제거하고, 잔류물을 약간의 DMF로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 혼탁한 오렌지색 검을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 50-100% DCM-헥산)에 의해 정제하여 2-브로모-4-(1H-인다졸-1-일)벤조니트릴 (중간체 215a, 0.179 g, 60.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 J): 1.402분, [M + H]+ = 297.9, 299.9;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 2.0, 8.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 7.4, 8.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.4 Hz, 1H). 추가 용리를 행하여 2-브로모-4-(2H-인다졸-2-일)벤조니트릴 (중간체 215b, 0.078 g, 26.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 J): 1.385분, [M + H]+ = 298.0, 300.0;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 6.7, 7.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 6.7, 8.2 Hz, 2H).
중간체 215c: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(1H-인다졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00471
톨루엔-에탄올 (9:1, 5 mL) 중 2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (001d, 0.100 g, 0.256 mmol), 2-브로모-4-(1H-인다졸-1-일)벤조니트릴 (215a, 0.084 g, 0.281 mmol) 및 2 M Na2CO3 (0.319 mL, 0.639 mmol)의 혼합물을 N2의 스트림으로 밀봉가능한 바이알에서 5 분동안 퍼징하였다. 이 혼합물에 Pd(Ph3P)4 (0.030 g, 0.026 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 95℃ (블록 온도)에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 연황색 검을 수득하였다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-DCM)에 의해 정제하여 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(1H-인다졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.106 g, 86% 수율)을 무색 검으로서 수득하였으며, 이를 진공 하에 정치시켜 응고되게 하여 왁스상 고체를 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 J): 1.396분, [M + H]+ = 483.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (s, 1H), 8.12 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.95 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.60 (dd, J= 6.7, 11.7 Hz, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.32 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.82 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.25 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
실시예 215
3-((5'-(1H-인다졸-1-일)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
톨루엔 (2 mL) 중 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(1H-인다졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.025 g, 0.052 mmol) 및 디부틸주석 옥시드 (0.026 g, 0.104 mmol)를 함유하는 밀봉가능한 바이알에 TMS-N3 (0.138 mL, 1.036 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 120℃ (블록 온도)에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DMF (1.8 mL, AcOH 15 방울로 산성화시킴)에 녹이고, 정제용 LC 정제 (방법 D)하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켜 3-((5'-(1H-인다졸-1-일)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.020 g, 73.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 J): 1.342분, [M + H]+ = 526.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.53 (dd, J= 7.4, 8.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.0, 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.75 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48 (숨겨짐, 6H), 1.21 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
실시예 216
3-((5'-(2H-인다졸-2-일)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00472
중간체 216a: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(2H-인다졸-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00473
표제 화합물을 2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (001d, 0.080 g, 0.204 mmol) 및 2-브로모-4-(2H-인다졸-2-일)벤조니트릴 (215b, 0.067 g, 0.225 mmol)로부터 중간체 215c의 제조에 대해 기재된 방법에 따라 제조하여 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(2H-인다졸-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.066 g, 66.9% 수율)을 무색 검으로서 수득하였고, 이를 진공 하에 정치시켜 응고되게 하여 왁스상 고체를 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 J): 1.375분, [M + H]+ = 483.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 2.0, 6.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.33 (dd, J= 6.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.11 (dd, J= 7.0, 8.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.83 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.26 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
실시예 216
3-((5'-(2H-인다졸-2-일)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
표제 화합물을 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(2H-인다졸-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.025 g, 0.052 mmol)로부터 실시예 215의 제조에 대해 기재된 방법에 따라 제조하여 3-((5'-(2H-인다졸-2-일)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.019 g, 69.8% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 J): 1.318분, [M + H]+ = 526.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.28 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 6.7, 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.77 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48 (숨겨짐, 6H), 1.23 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
실시예 217
2-에틸-5,7-디메틸-3-((5'-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00474
중간체 217a: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00475
DMF (3 mL) 중 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (205a, 0.088 g, 0.229 mmol) 및 4-메틸-1H-피라졸 (0.028 g, 0.343 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.095 g, 0.687 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밀봉된 바이알에서 120℃ (블록 온도)에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 여과하여 (0.45 μm 시린지 필터) 칼륨 염을 제거하고, 잔류물을 약간의 DMF로 세척하였다. 합한 여과물을 증발시켜 검을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-DCM)에 의해 정제하여 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.102 g, 100% 수율)을 무색 검으로서 수득하였으며, 이를 진공 하에 정치시켜 응고되게 하여 백색 고체를 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 J): 1.340분, [M + H]+ = 447.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.81 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.25 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
실시예 217
2-에틸-5,7-디메틸-3-((5'-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
톨루엔 (4 mL) 중 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.100 g, 0.224 mmol) 및 디부틸주석 옥시드 (0.084 g, 0.336 mmol)를 함유하는 밀봉가능한 바이알에 TMS-N3 (0.297 mL, 2.239 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 120℃ (블록 온도)에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DMF (4 x 1.8 mL, AcOH 20 방울로 산성화시킴)에 녹이고, 정제용 LC 정제 (방법 D)하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켜 검을 수득하였으며, 이를 ACN-H2O로부터 동결건조시켜 2-에틸-5,7-디메틸-3-((5'-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.062 g, 56.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 J): 1.515분, [M + H]+ = 490.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.10 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.76 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48 (숨겨짐, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
하기 실시예를 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (중간체 205a)로부터 실시예 217에 대해 상기 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 2종의 분석용 LC 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였고; 그 중 1종의 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 방법 J로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00476
Figure 112019008557841-pct00477
실시예 225
3-((5'-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2'-(5H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00478
중간체 225a: 5-아미노-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00479
4-아미노-2-브로모벤조니트릴 (1.00 g, 5.08 mmol), 2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (001d, 1.773 g, 4.53 mmol) 및 K2CO3 (2.505 g, 18.13 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 및 H2O (2:1, 30 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 N2의 스트림으로 밀봉가능한 바이알에서 5분 동안 퍼징한 후, Pd(Ph3P)4 (0.262 g, 0.227 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각시킨 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코, 0-100% EtOAc-DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.46 g, 4.53 mmol, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.220분, [M + H]+= 382.5;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 - 7.55 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.51 - 6.68 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.17 (br s, 2H), 2.81 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 225b: 5-아지도-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00480
ACN (40 mL) 중 5-아미노-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.500 g, 1.311 mmol)의 용액에 TFA (0.202 mL, 2.622 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -5℃에서 냉각시켰다. 이 차가운 혼합물에 tert-부틸 니트라이트 (0.624 mL, 5.240 mmol)에 이어, 10분 후, TMS-N3 (0.522 mL, 3.930 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 이것을 증발 건조시켰다. 수득한 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코, 0-100% EtOAc-DCM)에 의해 정제하여 5-아지도-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.467 g, 1.088 mmol, 83% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.335분, [M + H]+= 408.5;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.26 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 2.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 6H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 225c: 5-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00481
t-BuOH:H2O의 혼합물 (3:1, 4 mL) 중 5-아지도-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.030 g, 0.074 mmol) 및 에티닐시클로프로판 (0.049 g, 0.736 mmol)의 혼합물에 CuSO4.5H2O (0.002 g, 0.008 mmol) 및 아스코르브산나트륨 (0.007 g, 0.040 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 이를 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 및 H2O로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발 건조시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 헥산 (5 mL)으로 세척하여 과량의 알킨을 제거하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.025 g, 0.074 mmol, 64.8%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 H): 1.313분, [M + H]+= 474.2.
실시예 225
3-((5'-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2'-(5H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.025 g, 0.053 mmol), TMS-N3 (0.148 mL, 1.056 mmol) 및 디부틸주석 옥시드 (0.027 g, 0.106 mmol)의 혼합물에 톨루엔 (2 mL)을 첨가하고, 바이알을 N2로 간략하게 퍼징한 다음, 이를 밀봉하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 냉각시킨 혼합물을 탈지면의 작은 플러그를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 검을 수득하였다. 이 검을 정제용 LC (방법 F)에 의해 정제하여 3-((5'-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2'-(5H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.015 g, 0.053 mmol, 52.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.259분, [M + H]+= 517.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.19 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01 - 7.11 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.78 (q, J = 7.4 Hz, 3H), 2.48 (숨겨짐, 6H), 1.96 - 2.08 (m, 1H), 1.18 - 1.31 (m, 3H), 0.91 - 1.02 (m, 2H), 0.71 - 0.82 (m, 2H).
하기 실시예를 5-아지도-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (중간체 225b)로부터 상기 실시예 225의 합성에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 2종의 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 그 중 1종의 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 방법 H로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00482
Figure 112019008557841-pct00483
실시예 233
1-(4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-6-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
Figure 112019008557841-pct00484
중간체 233a: 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00485
ACN (4 mL) 중 5-아지도-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (중간체 225b, 0.030 g, 0.074 mmol) 및 트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (0.088 g, 0.294 mmol)의 혼합물에 CsF (0.0122 g, 0.074 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 유기 층을 세척하고 (포화 수성 NaHCO3), 건조 (Na2SO4)시키고, 증발 건조시켰다. 이와 같이 하여 조 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.025 g, 0.052 mmol, 70.2% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 H): 1.366분, [M + H]+= 484.2.
실시예 233
1-(4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-6-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
5-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.025 g, 0.052 mmol), TMS-N3 (0.144 mL, 1.034 mmol) 및 디부틸주석 옥시드 (0.0263 g, 0.103 mmol)의 혼합물에 톨루엔 (3 mL)을 첨가하였다. 바이알을 N2로 간략하게 퍼징한 다음, 이를 밀봉하고, 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 증발시켜 검을 수득하였으며, 이를 정제용 LC (방법 F)에 의해 정제하여 1-(4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-6-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (0.010 g, 36.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
HRMS (ESI): 계산치 C30H28N7O [M+H] m/z 527.2415; 실측치 527.2418;
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 - 8.03 (m, 4H), 7.70 (t, J = 7.43 Hz, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 1H), 7.18 - 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05 - 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.87 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.43 Hz, 3H).
실시예 234
2-에틸-3-((5'-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00486
중간체 234a: 4-브로모-2-아이오도벤조니트릴
Figure 112019008557841-pct00487
0℃에서 냉각시킨 4 M 수성 HCl (7.5 mL) 중 2-아미노-4-브로모벤조니트릴 (1.00 g, 5.08 mmol)의 혼합물에 H2O (3 mL) 중 아질산나트륨 (0.490 g, 7.11 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 10분 후 H2O (3 mL) 중 아이오딘화칼륨 (2.106 g, 12.69 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 실온으로 가온되게 한 다음, 이를 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 세척하고 (10% 수성 Na2S2O5, 염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코, 0에서 100% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 4-브로모-2-아이오도벤조니트릴 (1.17 g, 3.81 mmol, 75% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.239분, [M + H]+= 어떠한 이온도 관찰되지 않음.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 (d, J= 8.22 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 8.22 Hz, 1.76 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 1.96 Hz, 1H).
중간체 234b: 5-브로모-4'-(브로모메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00488
방법 A: 1,4-디옥산 및 H2O (2:1, 15 mL) 중 4-브로모-2-아이오도벤조니트릴 (0.300 g, 0.974 mmol), 2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (001d, 0.419 g, 1.072 mmol) 및 K2CO3 (0.539 g, 3.900 mmol)의 혼합물을 N2의 스트림으로 10분 동안 퍼징한 다음, Pd(Ph3P)4 (0.113 g, 0.097 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 냉각시킨 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 유기 층을 세척하고 (H2O, 염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 증발 건조시켰다. 수득한 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0에서 100% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.270 g, 0.650 mmol, 89% 수율 )을 백색 발포체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.354분, (M+H)= 445.5;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 - 7.94 (m, 3 H), 7.54 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 5.53 (s, 2 H) 2.80 (q, J=7.43 Hz, 2 H), 2.50 (숨겨짐, 6 H), 1.23 (t, J=7.43 Hz, 3 H).
방법 B: 건조 DMF (40 mL) 중 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (001c, 2.00 g, 11.41 mmol)의 빙냉 용액에 NaH (오일 중 60%, 0.593 g, 14.84 mmol)를 첨가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 갈색 용액을 0℃에서 재냉각시키고, 건조 DMF (30 mL) 중 5-브로모-4'-(브로모메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (I-001, 4.41 g, 12.55 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl (50 mL)를 함유하는 빙-H2O (100 mL)에 붓고, 격렬히 교반하였다. 이어서, 이 현탁액을 DCM (100 mL)으로 추출하고, 유기 상을 세척하고 (50% 염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 연호박색 검을 수득하였다. 이 검을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 5-브로모-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (3.01 g, 59% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질은 상기 방법 A에 의해 제조된 물질과 동일하였다 (LC-MS, 1H NMR).
중간체 234c: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00489
50 mL 바이알에 THF (10 mL) 및 TEA (20 mL) 중 5-브로모-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (1.00 g, 2.245 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 이 혼합물을 N2의 스트림으로 5분 동안 탈기한 다음, [Pd(PPh3)2 Cl2] (0.079 g, 0.112 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (0.043 g, 0.225 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 에티닐트리메틸실란 (1.598 mL, 11.230 mmol)을 적가한 다음, 이것을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 녹이고, 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 이어서 이를 추가의 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 증발 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코, 0에서 100% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.600 g, 1.297 mmol, 57.8% 수율)을 담갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.553분, (M+H)= 463.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.62 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.80 (q J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (숨겨짐, 6H), 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.22 (s, 9H).
중간체 234d: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-에티닐-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00490
THF (15 mL) 및 MeOH (15 mL) 중 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.600 g, 1.297 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.538 g, 3.890 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 이를 후속적으로 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 증발 건조시켜 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-에티닐-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.535 g, 1.232 mmol, 95% 수율)을 갈색 발포체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 H): 1.310분, [M + H]+= 391.1;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.54 (m, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.48 (s, 1H), 2.83 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 234e: 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00491
DMSO (4 mL) 및 H2O (2 mL) 중 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-에티닐-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.030 g, 0.077 mmol) 및 과량의 아지도에탄의 혼합물 [5 mL DMSO 중 브로모에탄 (0.250 g, 2.294 mmol) 및 아지드화나트륨 (0.373 g, 5.740 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 반응시켜 제조함; 혼합물을 여과하고 알킨의 DMSO 용액을 그대로 사용함]에 아스코르브산나트륨 (0.0034 g, 0.015 mmol) 및 CuSO4.5H2O (0.0013 g, 0.004 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 이것을 포화 수성 NH4Cl (10 mL) 및 EtOAc (25 mL)의 혼합물에 부었다. 수성 층을 분리하고 EtOAc (30 mL)로 재추출한 다음, 합한 유기 추출물을 세척하고 (H2O 및 염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.025 g, 0.054 mmol, 70.5% 수율)을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 H): 1.272분, (M+H)= 462.2.
실시예 234
2-에틸-3-((5'-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.025 g, 0.054 mmol), TMS-N3 (0.151 mL, 1.083 mmol) 및 디부틸주석 옥시드 (0.0275 g, 0.108 mmol)의 혼합물에 톨루엔 (2 mL)을 첨가하고, 바이알을 N2로 간략하게 퍼징한 다음, 이를 밀봉하고, 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 증발시켜 검을 수득하였으며, 이를 정제용 LC (방법 F)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.007 g, 25.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
HRMS (ESI): 계산치 C30H28N7O [M + H]+ m/z 505.2571; 실측치 505.2584.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 1H), 7.04 (br s, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 7.7 Hz, 3H), 2.54 (숨겨짐, 6H), 1.55 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.25 (t, J = 7.7 Hz, 3H).
하기 실시예를 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-에티닐-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (중간체 234d)로부터 상기 실시예 234의 합성에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 2종의 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 그 중 1종의 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 방법 H로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00492
Figure 112019008557841-pct00493
Figure 112019008557841-pct00494
Figure 112019008557841-pct00495
실시예 243
2-에틸-5,7-디메틸-3-((5'-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00496
중간체 243a: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00497
t-BuOH-H2O (3:1) 중 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-에티닐-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (중간체 234d, 0.030 g, 0.077 mmol) 및 (아지도메틸)트리메틸실란 (0.0198 g, 0.154 mmol)의 혼합물에 아스코르브산나트륨 (0.006 g, 0.031 mmol) 및 CuSO4.5H2O (0.0014 g, 0.008 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 이것을 포화 수성 NH4Cl (10 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 추출하고, 유기 상을 세척하고 (H2O, 염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 증발 건조시켜 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.030 g, 0.077 mmol, 75% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.339분, [M + H]+= 520.2.
이 물질을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
중간체 243b: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00498
THF (4 mL) 중 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.030 g, 0.058 mmol)의 빙냉 용액에 TBAF (THF 중 1M, 0.231 mL, 0.231mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하였다. 이 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발 건조시켰다. 수득한 조 잔류 검을 정제용 LC (방법 F)에 의해 정제하여 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.015 g, 0.034 mmol, 58% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.262분, [M + H]+= 448.2.
실시예 243
2-에틸-5,7-디메틸-3-((5'-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.015 g, 0.034 mmol), TMS-N3 (0.094 mL, 0.670 mmol) 및 디부틸주석 옥시드 (0.017 g, 0.067 mmol)의 혼합물에 톨루엔 (2 mL)을 첨가하고, 바이알을 N2로 간략하게 퍼징한 다음, 이를 밀봉하고, 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 증발시켜 검을 수득하였으며, 이를 정제용 LC (방법 F)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.006 g, 36.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
HRMS (ESI): 계산치 C27H27N10 [M + H]+ m/z 491.2420; 실측치 491.2498.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.45 (s, 1H), 7.94 - 8.05 (m, 2H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1 H), 7.15 - 7.34 (m, 4H), 5.72 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.11 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.32 (t, J= 7.4, 3H).
실시예 244
4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-N-(메틸술포닐)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르복스아미드
Figure 112019008557841-pct00499
DMF (1 mL) 중 4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르복실산 (실시예 031, 0.030 g, 0.065 mmol)의 용액을 HATU (0.023 g, 0.078 mmol)에 이어서 메탄술폰아미드 (0.007 g, 0.078 mmol) 및 휘니그 염기 (0.023 mL, 0.130 mmol)로 처리하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용액을 H2O (3 mL)에 붓고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 잔류 검을 정제용 LC (방법 F)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.008 g, 0.015 mmol, 22.3% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.324분, (M+H)= 539.2;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.37 - 7.44 (m, 3H), 7.23 - 7.29 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.84 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 245
3-(4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-일)-1,2,4-티아디아졸-5(4H)-온
Figure 112019008557841-pct00500
중간체: 245a: (Z)-4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-N'-히드록시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르복스이미드아미드
Figure 112019008557841-pct00501
히드록실아민 히드로클로라이드 (0.785 g, 11.30 mmol)를 4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴 (032b, 0.200 g, 0.452 mmol) 및 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 아세테이트 (3.00 g, 15.13 mmol)를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 이것을 실온으로 냉각되도록 하였다. DMSO (1 mL)를 첨가하고, 이어서 H2O (0.5 mL) 및 포름산 (0.06 mL, 15.13 mmol)을 첨가하여 pH 약 4로 산성화시켰다. 용액을 정제용 LC (방법 F)에 의해 정제하여 (Z)-4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-N'-히드록시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르복스이미드아미드 (0.120 g, 0.252 mmol, 55.8% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.229분, (M+H)= 476.2;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 - 7.68 (m, 5H), 7.41 - 7.49 (m, 4H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.92 (s, 1 H), 5.51 (s, 2H), 4.48 (br s, 2H), 4.48 (br s, 2H), 2.83 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3 H), 2.61 (s, 3H),1.32 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 245
3-(4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-일)-1,2,4-티아디아졸-5(4H)-온
N2 하에 실온에서 무수 THF (2 mL) 중 (Z)-4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-N'-히드록시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르복스이미드아미드 (0.100 g, 0.210 mmol)의 용액에 디(1H-이미다졸-1-일)메탄티온 (0.056 g, 0.315 mmol)을 첨가하고, 용액을 35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 H2O로 켄칭하고, EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 수득한 조 잔류물을 무수 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 이어서 BF3.OEt2 (0.167 mL, 0.631 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H2O로 희석하고, CH2Cl2 (25 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 세척하고 (1M HCl), 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔류 검을 DMF (1.8 mL)에 녹이고, 정제용 LC (방법 F)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.013g, 0.027 mmol, 13% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.374분, (M+H)= 518.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.83 - 7.87 (m, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 3H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.51 (m, 3H), 7.29 (d, J=8.2 Hz, 2H) 6.99 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.86 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 6H), 1.25 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 246
5-(4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-티온
Figure 112019008557841-pct00502
중간체 246a: 4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보히드라지드
Figure 112019008557841-pct00503
DMF (1.30 mL) 중 4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르복실산 (실시예 031, 0.100 g, 0.217 mmol), HATU (0.099 g, 0.260 mmol), 및 히드라진 (THF 중 1.0M, 0.260 mL, 0.260 mmol)의 혼합물에 휘니그 염기 (0.076 mL, 0.433 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H2O (3 mL)에 붓고, EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 세척하고 (H2O, 염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 증발 건조시켰다. 수득한 잔류물을 정제용 LC (방법 F)에 의해 정제하여 4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보히드라지드 (0.081 g, 0.170 mmol, 79% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.344분, (M+H)= 476.2;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.70 - 7.77 (m, 1 H), 7.65 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.36 - 7.43 (m, 3H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.90 (s, 1 H), 2.78 - 2.89 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.34 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 246
5-(4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-티온
에탄올 (0.2 mL) 중 4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보히드라지드 (0.015 g, 0.032 mmol)의 용액에 0℃에서 CS2 (0.002 mL, 0.033 mmol) 및 KOH (0.002 g, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 12시간 동안 가열한 다음, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 H2O 중에 용해시키고, 용액을 묽은 수성 HCl로 산성화시켰다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔류 검을 정제용 LC (방법 F)하여 표제 화합물 (0.0073 g, 0.014 mmol, 44.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.495분, (M+H)= 518.1,
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 3H), 7.38 - 7.52 (m, 3H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J=7.4 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.52 (br s, 2H), 2.77 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.04 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 247
2-에틸-5,7-디메틸-3-((5'-(피리딘-2-일옥시)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00504
중간체 247a: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00505
75-mL 바이알에서, Ar의 스트림을 톨루엔 (6 mL) 및 에탄올 (0.6 mL) 중 중간체 001d (0.35 g, 0.89 mmol), 2-브로모-4-히드록시벤조니트릴 (0.21 g, 1.07 mmol) 및 2M Na2CO3 (1.3 mL, 2.7 mmol)의 혼합물에 통과시켰다. 5분 후, Pd(PPh3)4 (0.052 g, 0.045 mmol)를 첨가하고, Ar을 혼합물을 통해 추가로 5분 동안 버블링하고, 밀봉된 바이알을 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 수성 염화암모늄 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (무수 MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 연화처리하고, 침전물을 여과하여 표제 화합물 (0.091 g)을 수득하였다. 모액을 증발시키고, 잔류물을 24g- 레디셉 칼럼 (이스코/ 0-100% EtOAc-DCM)을 사용하여 정제하여 또 다른 표제 화합물 0.069 g을 수득하였고, 이를 연화처리로부터 수득한 물질과 합하여 목적하는 생성물 0.160 g (47% 수율 포함)을 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.29분, [M + H]+=383.1.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.75 (br s, 1H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.80 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 6H), 1.24 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 247b: 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(피리딘-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00506
원추형 2-mL 바이알에서, Ar의 스트림을 톨루엔 (0.4 mL) 중 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.044 g, 0.11 mmol), 2-클로로피리딘 (0.032 mL, 0.34 mmol) 및 탄산세슘 (0.110 g, 0.34 mmol)의 현탁액에 통과시켰다. 5분 후, 팔라다사이클 전촉매 J009 PreCat (2.0 mg, 2.2 μmol)를 첨가하고, Ar을 혼합물을 통해 추가로 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 밀봉된 바이알을 100℃에서 24시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 포화 수성 염화암모늄 (5 mL) 및 EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 분리된 수성 층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (무수 MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 24g- 레디셉 칼럼 (이스코/ 0-100% EtOAc-DCM)을 사용하여 정제하여 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(피리딘-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.026 g, 50% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.37분, [M + H]+=460.2.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (dd, J=5.1, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 2.89 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 247
2-에틸-5,7-디메틸-3-((5'-(피리딘-2-일옥시)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
원추형 2-mL 바이알에 톨루엔 (0.250 mL) 중 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(피리딘-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.020 g, 0.044 mmol), 디부틸주석 옥시드 (0.012 g, 0.048 mmol) 및 TMS-N3 (0.046 mL, 0.35 mmol)을 첨가하고, 밀봉된 바이알을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 0.46 μm 시린지 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (방법 D)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.0133 g, 61% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.30분, [M + H]+=503.2;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (m, 1 H), 7.90 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 1H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.04 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 5.44 (s, 2 H), 2.74 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.51 (s, 6H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H).
하기 실시예를 중간체 247a로부터 실시예 247에 대해 상기 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 249에서, 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴을, 상기 기재된 바와 같이, 2-클로로피리딘 대신 tert-부틸 (2-클로로피리딘-4-일)카르바메이트와 반응시켰다. 생성된 중간체 007b를 수득하였다. 후속 단계에서, Boc-탈보호를 병행하여 테트라졸을 형성하여 실시예 249를 수득하였다.
Figure 112019008557841-pct00507
Figure 112019008557841-pct00508
Figure 112019008557841-pct00509
하기 실시예를 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (중간체 205a) 및 적절한 3-히드록시피리딘 또는 3-히드록시피리미딘으로부터, 중간체 205b 및 실시예 205의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 실시예 259를 실시예 214의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112019008557841-pct00510
Figure 112019008557841-pct00511
실시예 264
2-에틸-3-((3-플루오로-6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112019008557841-pct00512
중간체 264a: (4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3-플루오로페닐)보론산, TFA 염
Figure 112019008557841-pct00513
중간체 264a를 중간체 001d에 대한 것과 유사한 방식으로, 2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐 포함)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하여 제조하였다. 중간체 264a를 정제용 HPLC (방법 E)에 의해 정제하였다.
LC-MS (방법 A5): 0.62분, [M + H]+ = 328.0;
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.26 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 6H), 1.41 (t, J=7.6 Hz, 3H).
중간체 264b: 5-클로로-4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00514
중간체 264a를 중간체 177d와 유사한 방식으로 4-클로로-2-아이오도벤조니트릴과 반응시켜 중간체 264b를 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 0.85분, [M + H]+ = 419.0.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 2.87 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.5 Hz, 3H).
중간체 264c: 4"-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3"-플루오로-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00515
중간체 264b를 중간체 177e와 유사한 방식으로 페닐보론산과 반응시켜 중간체 264c를 수득하였다.
LC-MS (방법 A5): 0.93분, [M + H]+ = 461.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.61 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.39 (dd, J=10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.02 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.89 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 264
2-에틸-3-((3-플루오로-6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
중간체 264c를 실시예 177과 유사한 방식으로 디부틸주석 옥시드 및 TMS-N3과 반응시켜 실시예 264를 수득하였다.
LC-MS (방법 A4): 1.70분, [M + H]+ = 504.22;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.10 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.69 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.40 (br s, 3H), 2.83 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 265-267을 실시예 264에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112019008557841-pct00516
실시예 268
2-(N-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-2-메틸프로판산
Figure 112019008557841-pct00517
중간체 268a: 메틸 2-((4-브로모벤질)아미노)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112019008557841-pct00518
ACN (10 mL) 중 메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드 (0.538 g, 3.50 mmol)의 혼합물에 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠 (0.875 g, 3.5 mmol) 및 DIEA (1.22 mL, 7.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, tert-부틸메틸 에테르 (15 mL) 및 포화 수성 탄산수소나트륨 (5 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 수성 상을 분리하고, tert-부틸메틸 에테르 (10 mL)로 재추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 이스코-유형 실리카 겔 칼럼, 0에서 10% EtOAc / 헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.716 g, 2.50 mmol, 71% 수율)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 0.96분, [M + H]+= 286.0;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43 - 7.52 (m, 2 H), 7.24 - 7.33 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.54 (d, J=4.7 Hz, 2 H), 2.47 (br s, 1 H), 1.19 - 1.30 (m, 6 H).
중간체 268b: 메틸 2-(N-(4-브로모벤질)펜탄아미도)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112019008557841-pct00519
EtOAc (3.5 mL) 중 중간체 268a (0.350 g, 1.22 mmol)의 용액에 DIEA (0.85 mL, 4.84 mmol)에 이어서 펜타노일 클로라이드 (0.22 mL, 1.84 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 tert-부틸메틸 에테르 (25 mL)로 희석하고, 세척하고 (10% 수성 시트르산 5 mL, 이어서 포화 수성 탄산수소나트륨 5 mL), 건조 (무수 황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (12 그램 이스코-유형 칼럼, 0에서 25% 아세톤 / 헥산 구배 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.716 g, 2.50 mmol, 71% 수율)을 오렌지색 결정질 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.34분, [M + H]+= 370.0;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.54 - 7.62 (m, 2H), 7.33 - 7.42 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.11 - 2.23 (m, 2H), 1.35 - 1.49 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.18 (dq, J = 14.8, 7.3 Hz, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 268c: 3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00520
표제 화합물을 [1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴로부터 문헌 절차 (문헌 [J. L. Kristensen, et al. Journal of Organic Chemistry, 2006, 71, 2518] 참조)에 따라 제조하여 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.04 - 8.08 (m, 1H), 7.88 - 7.91 (m, 2H), 7.67 - 7.74 (m, 2H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 3.82 (s, 4H), 0.99 (s, 6H).
중간체 268d: 메틸 2-(N-((6'-시아노-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112019008557841-pct00521
중간체 268d를 중간체 330b의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 중간체 268b (0.075 g, 0.258 mmol)를 중간체 268c (0.114 g, 0.309 mmol)와 반응시켜 제조하였다. 표제 화합물 (0.100 g, 0.213 mmol, 83% 수율)을 백색 고체로서 단리시켰다.
LC-MS (방법 H): 1.45분, [M-C5H9O+H]= 385.1;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.93 (m, 4H), 7.68 - 7.77 (m, 2H), 7.57 - 7.63 (m, 2H), 7.43 - 7.55 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.25 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.37 - 1.55 (m, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.10 - 1.29 (m, 2H), 0.73 - 0.89 (m, 3H).
실시예 268
2-(N-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-2-메틸프로판산
중간체 268d (0.045 g, 0.096 mmol)가 들은 압력 바이알에 톨루엔 (6 mL), 디부틸주석 옥시드 (0.024 g, 0.096 mmol) 및 아지도트리메틸실란 (0.064 mL, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각시킨 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DMSO (2.5 mL)에 녹였다. 이 혼합물에 2.5M NaOH (0.66 mL, 0.96 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 3일 동안 가열하였다. 이어서, 냉각시킨 혼합물에 포름산 (0.072 mL, 1.92 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 TFA)하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 (0.031 g, 0.062 mmol, 64% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.34분, [M-H]= 496.1;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.95 (br s, 2H), 7.79 - 7.91 (m, 4H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.57 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.41 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.24 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (dt, J = 14.8, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.19 (dq, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
하기 실시예를 상응하는 아미노 에스테르 또는 아미노 에스테르 히드로클로라이드 염으로부터 상기 실시예 268의 합성에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하고, 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 방법 A1, 방법 A2 또는 방법 H로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00522
Figure 112019008557841-pct00523
Figure 112019008557841-pct00524
실시예 275
1-(N-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄-아미도)-4,4-디메틸시클로헥산카르복실산
Figure 112019008557841-pct00525
중간체 275a: 메틸 4,4-디메틸-1-(((6'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00526
ACN (2.5 mL) 중 중간체 I-004, 0.110 g, 0.174 mmol)의 용액에 DIEA (0.121 mL, 0.694 mmol)에 이어서 메틸 1-아미노-4,4-디메틸시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.058 g, 0.260 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (0.130 g, 0.868 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물에 H2O (5 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 세척하고 (H2O 염수), 건조 (무수 황산나트륨)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물을 연황색 발포체 (0.130 g)로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 또는 특징화 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 275
1-(N-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄-아미도)-4,4-디메틸시클로헥산카르복실산
무수 THF (5 mL) 중 중간체 275a (0.128 g, 0.174 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60% w/w, 0.035 g, 0.870 mmol)을 1 부분으로 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 펜타노일 클로라이드 (0.103 mL, 0.870 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 실온에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 AcOH (0.100 mL, 1.75 mmol)로 켄칭한 다음, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 트리플루오로아세트산 (1 ml)에 녹여 투명한 황색 용액을 수득하였다. 이어서 트리이소프로필실란을 색이 희미해 질때까지 10 μL 부분으로 첨가하여 연황색 용액 (대략 40 μL가 필요함)을 수득하였다. 휘발성 물질을 다시 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DMSO (3 mL)에 녹이고, 정제용 LC 정제 (방법 F, 개질제로서 TFA)하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 (0.005 g, 0.0083 mmol, 5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.34분, [M + H]+= 566.1;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.80 - 7.89 (m, 4H), 7.77 - 7.80 (m, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.43 - 7.48 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.37 - 1.66 (m, 6H), 1.09 - 1.34 (m, 4H), 0.71 - 0.85 (m, 9H).
하기 실시예를 상응하는 아미노 에스테르 또는 아미노 에스테르 히드로클로라이드 염으로부터 상기 실시예 275의 합성에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하고, 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 방법 A1, 방법 A2 또는 방법 H로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00527
Figure 112019008557841-pct00528
실시예 280
메틸 1-(N-((6'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)시클로헥산카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00529
중간체 280a: (Z)-메틸 1-(N-((6'-(N'-히드록시카르밤이미도일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)시클로헥산카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00530
에탄올 (2 mL) 중 메틸 1-(N-((6'-시아노-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄-아미도)시클로헥산카르복실레이트 (메틸 1-아미노-4-시클로헥산카르복실레이트로부터 중간체 268d의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조됨) (0.100 g, 0.197 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.137 g, 1.97 mmol) 및 DIEA (0.342 mL, 1.97 mmol)를 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디메틸 술폭시드 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.074 g, 0.113 mmol, 57% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.37분, [M + H]+= 542.2;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.60 (br s, 1H), 11.15 (br s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 8.98 (br s, 2H), 7.87 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.85 (m, 3H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.55 (m, 7H), 4.75 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.95 - 2.11 (m, 2H), 1.32 - 1.62 (m, 9H), 1.05 - 1.28 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 280
메틸 1-(N-((6'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)시클로헥산카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00531
THF (5 mL) 중 중간체 280a (0.072 g, 0.110 mmol)의 용액에 DBU (0.084 g, 0.549 mmol) 및 N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.089 g, 0.549 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DMSO (2.5 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (0.100 mL)을 첨가하였다. 용액을 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 TFA)하여 표제 화합물 (0.074 g, 0.113 mmol, 57% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.46분, [M + H]+= 568.2;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.41 (br s. 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.56 (m, 7H), 4.73 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.33 - 1.63 (m, 9H), 1.03 - 1.29 (m, 3H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 281
1-(N-((6'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)시클로헥산카르복실산
Figure 112019008557841-pct00532
DMSO (1 mL) 중 실시예 280 (0.025 g, 0.028 mmol)의 용액에 2.5M NaOH (0.225 mL, 0.564 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물에 트리플루오로아세트산 (0.100 mL)을 첨가하고, 용액을 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.009 g, 0.016 mmol, 57% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.39분, [M + H]+= 554.2;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.41 (s, 1H), 7.72 - 7.89 (m, 5H), 7.47 - 7.55 (m, 4H), 7.39 - 7.47 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 2.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.96 - 2.14 (m, 2H), 1.32 - 1.71 (m, 9H), 1.00 - 1.28 (m, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 282a: 메틸 1-(N-(4-브로모벤질)펜탄아미도)-4-옥소시클로헥산-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00533
표제 화합물을 메틸 1-아미노-4-옥소시클로헥산카르복실레이트로부터 중간체 268b의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 오렌지색 결정질 고체로서 제조하였다.
LC-MS (방법 H): 1.31분, [M + H]+= 424.0;
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 16.0, 12.9, 6.3 Hz, 2H), 2.48 - 2.62 (m, 2H), 2.22 - 2.33 (m, 4H), 1.87 (td, J = 13.1, 5.5 Hz, 2H), 1.55 - 1.68 (m, 2H), 1.22 - 1.36 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 282b: (1R,4R)-메틸 1-(N-(4-브로모벤질)펜탄아미도)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00534
에탄올 (10 mL) 중 중간체 282a (0.300 g, 0.707 mmol)의 빙냉 혼합물에 수소화붕소나트륨 (0.080 g, 2.12 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O (2 mL) 및 2M HCl (2 mL)로 켄칭하고, 교반을 5분 동안 계속하였다. 생성된 혼합물을 H2O (50 mL) 및 tert-부틸메틸 에테르 (50 mL)를 사용하여 분배하고, 수성 층을 분리하고, tert-부틸메틸 에테르 (25 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 이스코-유형 칼럼, 0에서 35% 아세톤/헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.280 g, 0.657 mmol, 93% 수율)을 투명한 무색 검으로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.30분, [M + H]+= 426.0;
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.46 - 3.57 (m, 1H), 2.30 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.89 (m, 2H), 1.63 - 1.77 (m, 2H), 1.52 - 1.63 (m, 2H), 1.46 (dt, J = 13.3, 3.9 Hz, 3H), 1.19 - 1.33 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 282c: (1R,4R)-메틸 1-(N-((6'-시아노-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00535
중간체 282c를 중간체 282b로부터 중간체 268d의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 회백색 고체로서 제조하였다.
LC-MS (방법 H): 1.39분, [M + H]+= 525.2;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.92 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.67 (m, 6H), 4.76 (s, 2H), 4.53 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.34 - 3.47 (m, 1H), 2.23 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.54 - 1.67 (m, 3H), 1.39 - 1.54 (m, 3H), 1.09 - 1.36 (m, 4H), 0.77 - 0.82 (m, 2H).
실시예 283
(1R,4R)-1-(N-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-펜탄아미도)-4-히드록시시클로헥산카르복실산
Figure 112019008557841-pct00536
중간체 283a: (1R,4R)-메틸 1-(N-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00537
톨루엔 (3 mL) 중 중간체 282c (0.080 g, 0.152 mmol)가 들은 바이알에 아지도트리메틸실란 (0.161 mL, 1.22 mmol) 및 디부틸주석 옥시드 (0.038 g, 0.152 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DMSO (2.5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.100 mL)의 혼합물에 녹였다. 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.050 g, 0.088 mmol, 57% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.31분, [M-H]= 566.2.
실시예 283
(1R,4R)-1-(N-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄-아미도)-4-히드록시시클로헥산카르복실산
THF (3 mL) 중 중간체 283a (0.030 g, 0.053 mmol)의 용액에 포타슘 트리메틸실란올레이트 (0.068 g, 0.528 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 포름산 (0.100 mL)을 첨가하고, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 DMSO (3 mL) 중에 용해시켰다. 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.008 g, 0.014 mmol, 27% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.30분, [M-H]= 554.2;
1H NMR (15% v/v 아세톤-d6 / CDCl3) δ ppm 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.64 (m, 3H), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.20 - 7.30 (m, 4H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.32 - 3.46 (m, 1H), 2.07 - 2.28 (m, 3H), 1.98 (d quint, J = 4.3, 2.2 Hz, 4H), 1.66 (m, 3H), 1.28 - 1.52 (m, 3H), 1.06 - 1.20 (m, 2H), 0.70 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 284
(1S,4S)-1-(N-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-4-히드록시시클로헥산카르복실산
Figure 112019008557841-pct00538
중간체 284a: 1-(N-(4-브로모벤질)펜탄아미도)-4-옥소시클로헥산카르복실산
Figure 112019008557841-pct00539
DCM (10 mL) 중 중간체 282a (0.300 g, 0.707 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시키고, 아이오도트리메틸실란 (0.300 mL, 2.12 ml)을 1 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되게 하였다. 이어서, 이 혼합물을 ACN (10 mL) 및 1M HCl의 잘-교반된 혼합물에 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 이어서, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 DMSO (10 mL)에 녹이고, 포름산 (0.200 mL)을 첨가하였다. 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.251 g, 0.621 mmol, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.29분, [M-H]= 410.1.
중간체 284b: 1-(N-((6'-시아노-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-4-옥소시클로헥산카르복실산
Figure 112019008557841-pct00540
표제 화합물을 중간체 284a로부터 중간체 268d의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하고, 회백색 고체로서 단리하였다.
LC-MS (방법 H): 1.39분, [M + H]+= 509.2;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.49 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.92 (m, 4H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 - 7.56 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 2.43 - 2.57 (m, 2H), 2.15 - 2.36 (m, 6H), 1.96 - 2.15 (m, 2H), 1.48 (quint, J = 7.3 Hz, 2H), 1.23 (dq, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 284c: 1-(N-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-4-옥소시클로헥산카르복실산
Figure 112019008557841-pct00541
표제 화합물을 중간체 284b로부터 중간체 283a의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하고, 회백색 고체로서 단리하였다.
LC-MS (방법 H): 1.32분, [M + H]+= 552.2;
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.64 (m, 3H), 7.36 - 7.47 (m, 3H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.00 - 7.10 (m, 2H), 4.65 (br s, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.22 - 2.44 (m, 4H), 1.96 (dd, J = 12.3, 8.0 Hz, 2H), 1.62 (dt, J = 15.2, 7.5 Hz, 2H), 1.20 - 1.37 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 284
(1S,4S)-1-(N-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-4-히드록시시클로헥산카르복실산
건조 THF (6 mL) 중 중간체 284c (0.030 g, 0.054 mmol)의 용액을 N2 하에 -78℃에서 냉각시켰다. 이 혼합물에 L-셀렉트리드의 용액 (THF 중 1M, 0.272 mL, 0.272 mmol)을 첨가하고, 동일한 온도에서 교반을 30분 동안 계속하였다. 반응물을 AcOH (0.100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 반응물이 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DMSO (2 mL)에 녹였다. 이 용액을 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.021 g, 0.038 mmol, 69% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.29분, [M-H]= 554.1.
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.97 (br s, 2H), 7.76 - 7.86 (m, 3H), 7.67 - 7.76 (m, 2H), 7.46 - 7.55 (m, 2H), 7.30 - 7.46 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.49 (br s, 0.5H), 3.73 (br s, 0.5H), 2.11 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 2.11 (m, 1H), 1.67 - 1.90 (m, 2H), 1.38 - 1.67 (m, 7H), 1.08 - 1.32 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 285
1-(N-((5'-페녹시-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)시클로헥산카르복실산
Figure 112019008557841-pct00542
중간체 285a: 메틸 1-(N-(4-브로모벤질)펜탄아미도)시클로헥산카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00543
표제 화합물을 메틸 1-아미노-시클로헥산카르복실레이트로부터 중간체 268b의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하고, 오렌지색 결정질 고체로서 단리하였다.
LC-MS (방법 H): 1.43분, [M + H]+= 410.0;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.50 - 7.64 (m, 2H), 7.27 - 7.42 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.32 - 1.61 (m, 8H), 1.17 (dt, J = 14.9, 7.4 Hz, 4H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 285b: 메틸 1-(N-((2'-시아노-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)시클로헥산카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00544
표제 화합물을 중간체 330b의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 중간체 285a (0.500 g, 1.22 mmol)를 4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.602 g, 2.44 mmol)과 반응시켜 제조하여 백색 고체 (0.472 g, 1.05 mmol, 86% 수율)를 수득하였다.
HRMS (ESI): 계산치 C27H32FN2O3 [M + H]+ m/z 451.2391; 실측치 451.2416.
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.79 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 4H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.17 (td, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.18 - 2.35 (m, 4H), 1.51 - 1.80 (m, 8H), 1.43 (td, J = 12.8, 4.1 Hz, 2H), 1.29 (dq, J = 15.2, 7.5 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 285c: 1-(N-((2'-시아노-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄-아미도)시클로헥산카르복실산
Figure 112019008557841-pct00545
표제 화합물을 중간체 285b로부터 중간체 284a의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하고, 회백색 고체로서 단리하였다.
LC-MS (방법 H): 1.37분, [M-H]= 435.1;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.01 (br s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.68 (m, 5H), 7.46 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.35 - 1.61 (m, 8H), 1.02 - 1.27 (m, 4H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 285d: 1-(N-((2'-시아노-5'-페녹시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄-아미도)시클로헥산카르복실산
Figure 112019008557841-pct00546
표제 화합물을 중간체 285c로부터 중간체 330c의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하고, 회백색 고체로서 단리하였다.
LC-MS (방법 H): 1.37분, [M-H]= 509.1;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.98 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 4H), 7.44 - 7.52 (m, 2H), 7.24 - 7.32 (m, 1H), 7.16 - 7.24 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.34 - 1.60 (m, 9H), 1.01 - 1.27 (m, 3H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 285
1-(N-((5'-페녹시-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)시클로헥산카르복실산
표제 화합물을 중간체 285d로부터 중간체 283a의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하고, 회백색 고체로서 단리하였다.
LC-MS (방법 H): 1.60분, [M-H]= 552.1;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.91 (br s, 2H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.52 (m, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 2H), 7.21 - 7.26 (m, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 2H), 7.09 - 7.15 (m, 2H), 7.04 - 7.09 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.34 - 1.64 (m, 9H), 0.98 - 1.24 (m, 3H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
하기 실시예를 적절한 페놀 또는 히드록시피리딘으로부터 상기 실시예 285의 합성에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하고, 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 사용된 방법을 방법 A1, 방법 A2 또는 방법 H로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00547
실시예 288
1-(N-((5'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)시클로헥산카르복실산
Figure 112019008557841-pct00548
중간체 288a: 메틸 1-(N-((5'-클로로-2'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)시클로헥산카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00549
표제 화합물을 중간체 330b의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 중간체 285a 0.800 g, 1.95 mmol)를 4-클로로-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)벤조니트릴 (0.973 g, 3.90 mmol)과 반응시켜 제조하였고, 이를 백색 고체 (0.440 g, 0.942 mmol, 48% 수율)로서 단리하였다.
HRMS (ESI): 계산치 C27H32ClN2O3 [M + H]+ m/z 467.2096; 실측치 467.2110.
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.21 - 2.33 (m, 4H), 1.51 - 1.77 (m, 8H), 1.43 (td, J = 12.7, 4.3 Hz, 2H), 1.23 - 1.36 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 288b: 1-(N-((5'-클로로-2'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄-아미도)시클로헥산카르복실산
Figure 112019008557841-pct00550
표제 화합물을 중간체 288a로부터 중간체 284a의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하고, 회백색 고체로서 단리하였다.
LC-MS (방법 H): 1.37분, [M-H]= 451.0;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.99 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.71 (m, 5H), 4.76 (s, 2H), 2.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.30 - 1.61 (m, 9H), 1.01 - 1.30 (m, 3H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 288c: 1-(N-((2'-시아노-5'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)시클로헥산카르복실산
Figure 112019008557841-pct00551
10% v/v 에탄올/톨루엔 (3 mL) 중 중간체 288b (0.044 g, 0.088 mmol)의 용액에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.055 g, 0.265 mmol) 및 2M 인산칼륨 (0.066 mL, 0.132 mmol)을 첨가하였다. 이 교반 혼합물을 N2의 스트림으로 15분 동안 퍼징하였다. 이어서, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (0.006 g, 0.0088 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DMSO (3.5 mL)에 녹이고, 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.037 g, 0.074 mmol, 84% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.29분, [M-H]= 497.1; HRMS (ESI): 계산치 C30H35N4O3 [M + H]+ m/z 499.2704; 실측치 499.2707.
실시예 288
1-(N-((5'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)시클로헥산카르복실산
표제 화합물을 중간체 288c로부터 중간체 283a의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다.
LC-MS (방법 H): 1.26분, [M-H]= 540.1;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.48 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 - 7.79 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.42 (m, 2H), 7.08 - 7.19 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.34 - 1.75 (m, 9H), 1.12 - 1.27 (m, 3H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
하기 실시예를 적절한 보론산 또는 보로네이트 에스테르로부터 상기 실시예 288의 합성에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하고, 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 사용된 방법을 방법 A1, 방법 A2 또는 방법 H로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00552
Figure 112019008557841-pct00553
실시예 293
1-(N-((5'-(피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)시클로헥산카르복실산
Figure 112019008557841-pct00554
중간체 293a: 메틸 1-(N-((2'-시아노-5'-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)시클로헥산카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00555
중간체 288a (0.700 g, 1.50 mmol) 및 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난 (1.016 g, 4.50 mmol)이 들은 20 mL 압력 바이알에 1,4-디옥산 (15 mL), KOAc (0.446 g, 4.50 mmol) 및 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐 (II) (0.236 g, 0.300 mmol)을 첨가하였다. 교반 혼합물을 N2의 스트림으로 15분 동안 퍼징한 다음, 이것을 85℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 H2O (25 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 12 g 이스코-유형 칼럼을 사용하고 20에서 50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.620 g, 1.14 mmol, 76% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.95 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 2H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 2.29 (m, 4H), 1.57 - 1.76 (m, 7H), 1.43 (td, J = 12.9, 3.9 Hz, 2H), 1.25 - 1.34 (m, 3H), 1.04 (s, 6H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 293b: 메틸 1-(N-((2'-시아노-5'-(피리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)시클로헥산카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00556
20% v/v 에탄올/톨루엔 (3 mL) 중 중간체 293a (0.075 g, 0.138 mmol)의 혼합물에 2-브로모피리딘 (0.039 mL, 0.413 mmol) 및 2M 인산칼륨 (0.138 mL, 0.275 mmol)을 첨가하였다. 이 교반 혼합물을 N2의 스트림으로 15분 동안 퍼징한 다음, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (0.011 g, 0.014 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DMSO (3.5 mL)에 녹였다. 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 0.051 mmol, 37% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.40분, [M + H]+= 510.2; HRMS (ESI): 계산치 C32H36N3O3 [M + H]+ m/z 510.2751; 실측치 510.2765.
중간체 293c: 1-(N-((2'-시아노-5'-(피리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)시클로헥산카르복실산
Figure 112019008557841-pct00557
표제 화합물을 중간체 293b로부터 중간체 284a의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하고, 회백색 고체로서 단리하였다.
LC-MS (방법 H): 1.37분, [M + H]+= 496.2; HRMS (ESI): 계산치 C31H34N3O3 [M + H]+ m/z 496.2596; 실측치 496.2606.
실시예 293
1-(N-((5'-(피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)시클로헥산카르복실산
표제 화합물을 중간체 293c로부터 중간체 283a의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하고, 회백색 고체로서 단리하였다.
LC-MS (방법 H): 1.30분, [M + H]+= 539.2;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.93 (s, 2H), 8.73 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.23 - 8.30 (m, 2H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.4, 4.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.37 - 1.67 (m, 9H), 1.07 - 1.25 (m, 3H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
하기 실시예를 상응하는 2-브로모피리딘 또는 2-클로로피리딘로부터 상기 실시예 293의 합성에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하고, 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 사용된 방법을 방법 A1, 방법 A2 또는 방법 H로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00558
실시예 297
1-(N-((5'-(3-메틸피페리딘-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)시클로헥산카르복실산
Figure 112019008557841-pct00559
중간체 297a: 메틸 1-(N-((2'-시아노-5'-(3-메틸피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)시클로헥산카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00560
건조 THF (3 mL) 중 중간체 288a (0.077 g, 0.165 mmol)의 용액에 3-메틸피페리딘 (0.055 mL, 0.495 mmol), 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.095 g, 0.989 mmol) 및 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐 (II) (0.013 g, 0.016 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 냉각시킨 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DMSO (3.5 mL)에 녹이고, 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.050 g, 0.094 mmol, 57% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.59분, [M + H]+= 530.3; HRMS (ESI): 계산치 C33H44N3O3 [M + H]+ m/z 530.3377; 실측치 530.3389.
중간체 297b: 1-(N-((2'-시아노-5'-(3-메틸피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)시클로헥산카르복실산
Figure 112019008557841-pct00561
표제 화합물을 중간체 297a로부터 중간체 284a의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하고, 회백색 고체로서 단리하였다.
LC-MS (방법 H): 1.52분, [M + H]+= 516.3; HRMS (ESI): 계산치 C32H42N3O3 [M + H]+ m/z 516.3221; 실측치 516.3242.
실시예 297
1-(N-((5'-(3-메틸피페리딘-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)시클로헥산카르복실산
표제 화합물을 중간체 297b로부터 중간체 283a의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하고, 회백색 고체로서 단리하였다.
LC-MS (방법 H): 1.41분, [M + H]+= 559.2;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.92 (br s, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 3H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.75 - 3.90 (m, 2H), 2.75 (td, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.38 - 1.77 (m, 13H), 1.02 - 1.25 (m, 4H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 298
4-(N-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄-아미도)-1-페닐피페리딘-4-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00562
중간체 298a: 8-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온
Figure 112019008557841-pct00563
에탄올 (75 mL) 및 H2O (25 mL) 중 1-페닐피페리딘-4-온 (2.53 g, 14.46 mmol)의 용액에 탄산암모늄 (12.9 g, 134.3 mmol) 및 시안화칼륨 (2.11 g, 32.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉한 다음, 혼합물을 80-90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 진공 하에 농축시키고, H2O (200 mL)를 잔류물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 간략하게 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 여과하고, 잔류물을 H2O로 세척하여 표제 화합물을 습윤 고체 (약 3 g)로서 수득하였다. 수성 여과물 및 세척물을 합하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 세척하고 (H2O), 건조 (무수 황산나트륨)시키고, 여과하고, 증발시켜 추가량의 표제 화합물을 불순한 고체 (약 2 g)로서 수득하였다. 이와 같이 하여 수득한 합한 고체를 에탄올 (200 mL)에 녹이고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 갈색 고체를 수득하였다. 이 고체를 20% v/v의 에탄올/tert-부틸메틸 에테르의 혼합물 (50 mL)에서 연화처리하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 필터-케이크를 tert-부틸메틸 에테르로 세척하였다. 이와 같이 하여 수득한 고체를 공기 건조시켜 표제 화합물 (3.06 g, 12.5 mmol, 86% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.67 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.63 (dt, J = 13.0, 3.9 Hz, 2H), 2.99 - 3.16 (m, 2H), 1.81 - 1.97 (m, 2H), 1.60 (d, J = 13.3 Hz, 2H).
중간체 298b: 4-아미노-1-페닐피페리딘-4-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00564
중간체 298a (3.06 g, 12.5 mmol) 및 6M NaOH (100 mL, 600 mmol)의 혼합물을 밀봉된 압력 병에서 100℃에서 22시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 온도를 130℃로 증가시키고, 교반을 24시간 동안 계속하였다. 냉각시킨 혼합물을 AcOH를 천천히 첨가하여 중화시키고 (pH 6-7) 베이지색 침전물을 수득하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터-케이크를 수회의 소량의 H2O로 세척한 다음, 공기 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체 (2.64 g, 11.9 mmol, 96% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 0.34분, [M + H]+= 221.1; HRMS (ESI): 계산치 C12H17N2O2 [M + H]+ m/z 221.1285; 실측치 221.1284.
중간체 298c: 메틸 4-아미노-1-페닐피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00565
MeOH (60 mL) 중 중간체 298b (2.64 g, 11.9 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (2.61 mL, 36.0 mmol)를 천천히 첨가한 다음, 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 냉각시킨 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 H2O (100 mL)에 녹였다. 이 혼합물을 1M NaOH의 첨가에 의해 중화시켜 회백색 침전물을 수득하였으며, 이를 여과하고, 필터-케이크를 물로 조금씩 수회 세척하였다. 생성된 고체를 공기 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (1.00 g, 4.27 mmol, 35% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 0.88분, [M + H]+= 235.2;
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.19 - 7.33 (m, 2H), 6.91 - 7.00 (m, 2H), 6.79 - 6.89 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.24 - 3.37 (m, 4H), 2.23 (ddd, J = 13.5, 8.2, 5.7 Hz, 2H), 1.62 - 1.73 (m, 2H), 1.56 (br s, 2H).
중간체 298d: 메틸 4-((4-브로모벤질)아미노)-1-페닐피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00566
ACN (15 mL) 중 중간체 298c (1.00 g, 4.27 mmol)의 혼합물에 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠 (1.17 g, 4.69 mmol) 및 DIEA (0.97 mL, 5.55 mmol)를 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각시킨 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 tert-부틸메틸 에테르 (100 mL)에 녹이고, 포화 수성 NaHCO3 (25 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 tert-부틸메틸 에테르 (20 mL)의 추가의 부분으로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 25 g 이스코-유형 칼럼을 사용하고 0에서 10% 아세톤/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 투명한 담황색 오일 (1.60 g, 3.97 mmol, 93% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.28분, [M + H]+= 403.0.
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.19 - 7.30 (m, 4H), 6.92 - 6.99 (m, 2H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.32 - 3.41 (m, 2H), 3.22 - 3.32 (m, 2H), 2.20 (ddd, J = 13.6, 9.5, 3.9 Hz, 2H), 1.81 - 1.93 (m, 2H).
중간체 298e: 메틸 4-(N-(4-브로모벤질)펜탄아미도)-1-페닐피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00567
톨루엔 (50 mL) 중 중간체 298d (1.55 g, 3.84 mmol)의 혼합물에 DIEA (1.43 mL, 7.69 mmol) 및 펜타노일 클로라이드 (0.69 mL, 5.76 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가 부분의 DIEA (1.43 mL, 7.69 mmol) 및 펜타노일 클로라이드 (0.69 mL, 5.76 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가 부분의 DIEA (1.43 mLl, 7.69 mmol) 및 펜타노일 클로라이드 (0.69 mL, 5.76 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 10% w/v 수성 시트르산 (50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 순차적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 40 g 이스코-유형 칼럼을 사용하여 0에서 20% 아세톤/헥산 구배에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 검 (1.59 g, 3.26 mmol, 85% 수율)으로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.46분, [M + H]+= 487.1;
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 6.79 - 6.90 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.10 (td, J = 12.3, 2.0 Hz, 2H), 2.30 - 2.38 (m, 2H), 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88 (td, J = 12.7, 5.1 Hz, 2H), 1.50 - 1.68 (m, 2H), 1.23 - 1.35 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 298f: 메틸 4-(N-((6'-시아노-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄-아미도)-1-페닐피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00568
표제 화합물을 중간체 330b의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 중간체 298e (0.078 g, 0.160 mmol)를 중간체 268c (0.070 g, 0.240 mmol)와 반응시켜 제조하고, 이를 백색 고체 (0.090 g, 0.154 mmol, 96% 수율)로서 단리하였다.
LC-MS (방법 H): 1.55분, [M + H]+= 586.2;
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.71 (m, 5H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 7.44 - 7.53 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.95 (td, J = 12.6, 4.9 Hz, 2H), 1.60 - 1.70 (m, 2H), 1.23 - 1.39 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 298g: 4-(N-((6'-시아노-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-1-페닐피페리딘-4-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00569
표제 화합물을 중간체 298f로부터 중간체 284a의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하고, 회백색 고체로서 단리하였다.
LC-MS (방법 H): 1.49분, [M + H]+= 572.2; HRMS (ESI): 계산치 C37H38N3O3 [M + H]+ m/z 572.2908; 실측치 572.2917.
실시예 298
4-(N-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄-아미도)-1-페닐피페리딘-4-카르복실산
표제 화합물을 중간체 298g로부터 중간체 283a의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하고, 회백색 고체로서 단리하였다.
LC-MS (방법 H): 1.39분, [M + H]+= 615.2;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.28 (s, 2H), 7.78 - 7.90 (m, 4H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 2H), 7.13 - 7.25 (m, 4H), 6.85 - 6.96 (m, 2H), 6.75 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.52 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.16 - 2.30 (m, 4H), 1.85 (dd, J = 12.1, 8.6 Hz, 2H), 1.42 - 1.51 (m, 2H), 1.16 - 1.26 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 299
2-에톡시-1-((5'-(4-메틸피리딘-2-일)-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00570
중간체 299a: 2-클로로-4-(4-메틸피리딘-2-일)벤조니트릴
Figure 112019008557841-pct00571
4:1 톨루엔/EtOH (10 mL) 중 2-브로모-4-메틸피리딘 (455 mg, 2.65 mmol) 및 (3-클로로-4-시아노페닐)보론산 (400 mg, 2.205 mmol)의 용액에 K3PO4 (2 M, 수성) (2.205 mL, 4.41 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (161 mg, 0.221 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기한 후 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 상에서 농축시키고, 이스코 (0-100% EtOAc 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (299a, 220 mg, 0.962 mmol, 43.6% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: MS (ESI) m/z: 229.0 [M + H]+;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.19 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
중간체 299b: 메틸 1-((2'-시아노-5'-(4-메틸피리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00572
I-005 (200 mg, 0.458 mmol), 중간체 299a (115 mg, 0.504 mmol) 및 제2 세대 xphos 전촉매 (36.1 mg, 0.046 mmol)가 들은 압력-정격 바이알에 디옥산 (2292 μl)에 이어서 2 M K3PO4 (2 M 수성) (458 μl, 0.917 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기한 후 밀봉하고, 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축시키고, 이스코 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (159 mg, 0.316 mmol, 69.0% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.88분, [M + H]+=503.0.
실시예 299
2-에톡시-1-((5'-(4-메틸피리딘-2-일)-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
중간체 299b (78 mg, 0.155 mmol)를 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 아세테이트 (1.2 mL) 중에 히드록실아민 히드로클로라이드 (270 mg, 3.88 mmol)와 함께 용해시켰다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 65℃에서 24시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc 3x로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 THF 5 mL 중에 용해시키고, DBU (0.234 mL, 1.552 mmol)를 첨가하고, 이어서 CDI (252 mg, 1.552 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, MeOH (5 mL) 중에 재용해시켰다. 1M NaOH (3.10 mL, 3.10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 10% 시트르산을 사용하여 pH 3-4로 산성화시키고, EtOAc 3x로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 HPLC (엑스브리지 정제용 쉴드 RP18, 20-100%B의 15분 구배. A = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 90:10. B = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 10:90)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 299, 7.9 mg, 0.014 mmol, 9.30% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z [M + H]+ = 548.3.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 8.22 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.75 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.66 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.57 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.24 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.07 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 5.73 (br s, 2H), 4.67 - 4.52 (m, J=6.7 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.40 (br t, J=6.3 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.298분.
실시예 300
2-에톡시-1-((5'-(5-메틸피리딘-2-일)-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00573
중간체 300a: 메틸 1-((5'-클로로-2'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00574
중간체 300a를 I-005 및 4-클로로-2-아이오도벤조니트릴로부터 299b에 대해 기재된 절차를 사용하여 합성하여 표제 화합물 (중간체 300a, 2.55 g, 5.6 mmol, 61% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.02분, [M + H]+=446.0.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 4H), 7.21 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.70 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.51 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 300b: 메틸 1-((2'-시아노-5'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00575
중간체 300a (2100 mg, 4.71 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (2392 mg, 9.42 mmol) 및 Pd2(dba)3 (431 mg, 0.471 mmol)이 들은 플라스크에 디옥산 (2.35E+04 μl)에 이어서 KOAc (2311 mg, 23.55 mmol) 및 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스판 (225 mg, 0.471 mmol) (XPhos)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, N2로 재충전 (3x)하고, 100℃에서 120분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축시키고, 이스코 (0-60% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 300b, 2.2 g, 3.44 mmol, 73.0% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: MS (ESI) m/z: 538.1(M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.84 (dd, J=7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.59 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 4.70 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.52 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.36 (s, 12H).
중간체 300c: 메틸 1-((2'-시아노-5'-(5-메틸피리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00576
중간체 300b (128 mg, 0.200 mmol)를 4:1 톨루엔/EtOH (2 mL) 중에 XPhos 제2 세대 전촉매 (31.5 mg, 0.040 mmol), K3PO4 (2 M, 수성) (0.300 mL, 0.600 mmol) 및 2-브로모-5-메틸피리딘 (68.8 mg, 0.400 mmol)과 함께 용해시켰다. 반응 혼합물을 배기시키고, N2로 재충전 (3x)한 다음, 65℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축시키고, 이스코 (0-100% DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 300c, 68 mg, 0.135 mmol, 67.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: MS (ESI) m/z: 503.0 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.10 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.50 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, J=8.3 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.71 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.52 (t, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 300
2-에톡시-1-((5'-(5-메틸피리딘-2-일)-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
실시예 300을 중간체 300c로부터 실시예 299에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 따라 합성하여 표제 화합물 (실시예 300, 2.9 mg, 5.30 μmol, 3.91% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z [M + H]+ = 548.3.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (br s, 1H), 8.09 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 2H), 7.70 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.67 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.60 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.15 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 5.70 (br s, 2H), 4.59 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.41 (br t, J=7.0 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.291분.
하기 표의 실시예를 적절한 피리딜 브로마이드로부터 실시예 300에 대해 기재된 순서에 따라 제조하였다.
Figure 112019008557841-pct00577
Figure 112019008557841-pct00578
Figure 112019008557841-pct00579
실시예 309
2-에톡시-1-((5'-(4-메틸피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00580
중간체 299b (78 mg, 0.155 mmol)를 크실렌 (1mL) 중에 용해시켰다. 트리부틸클로로스탄난 (0.126 mL, 0.466 mmol)을 첨가하고, 이어서 아지드화나트륨 (30.3 mg, 0.466 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 압력-정격 바이알 내에서 블라스트 쉴드 뒤에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 아지드를 10% CAN (246 mg, 0.449 mmol)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc 3x로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 1:1 1M NaOH/MeOH (4 mL) 중에 용해시키고, 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH를 증발시키고, 나머지 수성 혼합물을 소량의 H2O로 희석하고, 1:1 EtOAc/헥산을 사용하여 추출하였다 (3x). 이어서, 수성 혼합물을 10% 시트르산을 사용하여 pH 3-4로 산성화시키고, EtOAc 3x로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC (엑스브리지 정제용 쉴드 RP18, 20-100%B의 15분 구배. A = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 90:10. B = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 10:90)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 309, 4.3 mg, 8.09 μmol, 10.49% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z [M + H]+ = 532.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 8.18 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.74 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.53 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.14 (m, 3H), 7.10 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 6.93 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 5.64 (br s, 2H), 4.60 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 2.39 (br s, 3H), 1.47 - 1.37 (m, 3H). HPLC 체류 시간 (방법 A4): 1.290분.
실시예 310
2-에톡시-1-((5'-(4-메톡시피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00581
중간체 310a: 메틸 1-((2'-시아노-5'-(4-메톡시피리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00582
중간체 310a를 2-브로모-5-메톡시피리딘으로부터 중간체 300c에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 따라 합성하여 표제 화합물 (중간체 310a, 21 mg, 0.040 mmol, 45.3% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.88분, [M + H]+=519.2.
실시예 310
2-에톡시-1-((5'-(4-메톡시피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
실시예 310을 중간체 310a로부터 실시예 309에 대해 기재된 절차를 사용하여 합성하여 표제 화합물 (실시예 310, 9.6 mg, 0.018 mmol, 31.4% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z [M + H]+ = 548.4.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.06 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.20 - 7.05 (m, 3H), 6.97 - 6.87 (m, 3H), 4.60 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H.
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.066분.
실시예 311
2-에톡시-1-((6'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00583
중간체 311a: 메틸 1-((6'-시아노-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00584
압력-정격 바이알에서 I-005 (830 mg, 1.902 mmol), 3-클로로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴 (488 mg, 2.283 mmol) 및 제2 세대 XPHOS 전촉매 (74.8 mg, 0.095 mmol)에 디옥산 (9512 μl)에 이어서 2 M K3PO4 (2 M 수성) (1902 μl, 3.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기한 후 밀봉하고, 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축시키고, 이스코 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 311a, 900 mg, 1.846 mmol, 97% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: MS (ESI) m/z: 488.10 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 5H), 7.54 - 7.40 (m, 5H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.71 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.52 (t, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 311
2-에톡시-1-((6'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
실시예 311을 중간체 311a로부터 실시예 299에 대해 기재된 절차를 사용하여 합성하여 표제 화합물 (실시예 311, 255 mg, 0.479 mmol, 61%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z [M + H]+ = 533.4.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.73 - 7.64 (m, 3H), 7.54 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.18 (br. s., 1H), 7.06 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.69 (br. s., 2H), 4.59 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.40 (t, J=6.9 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.830분.
실시예 312
1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00585
실시예 312를 중간체 311a로부터 실시예 309를 합성하는데 사용된 것과 동일한 절차를 사용하여 합성하여 표제 화합물 (실시예 312, 4 mg, 7.74 μmol, 7.61% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z [M + H]+ = 517.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.73 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.40 - 7.26 (m, J=7.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 6.91 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.58 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 1.41 (br t, J=7.0 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.7969분.
실시예 313
1-((6'-카르복시-3"-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00586
중간체 313a: 메틸 1-((5'-클로로-2'-(메톡시카르보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00587
바이알에 I-005(221 mg, 0.506 mmol), 메틸 4-클로로-2-아이오도벤조에이트 (150 mg, 0.506 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (20.66 mg, 0.025 mmol)를 첨가하였다. THF (3 mL) 및 1.5 M Na2CO3 (1.012 mL, 1.518 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 3분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기로 100℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 이스코 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 313a, 160mg, 0.334 mmol, 66.0% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) (m/z) 479 [M + H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.56 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.15 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.52 (t, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 313
1-((6'-카르복시-3"-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
THF (1 mL) 및 인산, 칼륨 염 (1.0 M 수성) (0.094 mL, 0.094 mmol) 중 중간체 313a (25mg, 0.052 mmol), m-톨릴보론산 (21.29 mg, 0.157 mmol) 및 Pd-XPhos G3 (2.209 mg, 2.61 μmol)의 용액을 Ar로 1분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서 MeOH 0.5 ml를 혼합물에 첨가한 다음 NaOH (0.157 mL, 0.313 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 추가의 NaOH (0.157 mL, 0.313 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 22분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (실시예 313, 13.3 mg, 0.025 mol, 48%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z [M + H]+ = 507.4.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.40 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.19 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 3H), 5.76 (s, 2H), 4.58 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.986분.
실시예 314
1-((6'-카르복시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00588
중간체 314a: 메틸 2-에톡시-1-((6'-(메톡시카르보닐)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00589
DMF (2 mL) 중 메틸 2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트 (55.5 mg, 0.252 mmol)의 용액에 실온에서 수소화나트륨 (60%) (16.78 mg, 0.420 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 메틸 4"-(브로모메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르복실레이트 (중간체 400b, 80 mg, 0.210 mmol)를 DMF 그 자체의 용액 (1 mL)에 첨가하였다. 실온에서 50분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% LiCl (수성)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 이스코 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 314a, 48 mg, 0.069 mmol, 33.0% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 체류 시간 (방법 A2) = 1.20분. 실측치 m/z: 520.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 4H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.31 (m, 4H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.68 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.54 - 1.48 (m, 3H).
실시예 314
1-((6'-카르복시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00590
중간체 314a (36 mg, 0.069 mmol)를 NaOH (1 M NaOH) (2.075 mL, 2.075 mmol) 및 THF (2 mL)의 용액 중에 현탁시키고, 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 M HCl로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 재차 역추출하고, 유기 상을 농축시켰다. 조 잔류물을 DMF에 다시 녹이고, 여과하고, 역상 HPLC 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 314, 16 mg, 0.032 mmol, 46%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z [M + H]+ = 493.1.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.18 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.69 (s, 2H), 4.61 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.846분.
실시예 315
2-에톡시-1-((6'-(메톡시카르보닐)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00591
중간체 313a (18 mg, 0.038 mmol)가 들은 바이알에 제2 세대 ruphos 전촉매 (5.84 mg, 7.52 μmol)에 이어서 소듐 tert-부톡시드 (21.67 mg, 0.226 mmol)를 첨가하였다. 이어서, THF (1 mL)를 첨가하고, 이어서 3,3-디플루오로피페리딘, HCl (30 mg, 0.188mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 조 잔류물을 MeOH (1 mL) 중에 용해시켰다. 1M NaOH (0.752 mL, 0.752 mmol)를 첨가하고, 반응물을 65℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5% 시트르산을 사용하여 pH 3-4로 산성화시키고, EtOAc를 사용하여 추출하였다 (3x). 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC (엑스브리지 정제용 쉴드 RP18, 20-100%B의 15분 구배. A = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 90:10. B = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 10:90)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 315, 2.6 mg, 4.85 μmol, 12.92% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z [M + H]+ = 536.0.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (br s, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.27 - 7.07 (m, 3H), 7.04 (br s, 2H), 6.97 (br s, 2H), 6.68 (br s, 1H), 5.75 (br s, 2H), 4.57 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 2.05 (br d, J=16.8 Hz, 2H), 1.91 (br s, 2H), 1.73 (br s, 2H), 1.41 (br t, J=6.7 Hz, 3H), 1.00 (br d, J=6.4 Hz, 1H.
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.661분.
실시예 316
메틸 2-에톡시-1-((6'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00592
실시예 316을 중간체 311a로부터 실시예 299에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 합성하였지만, 반응 순서는 에스테르 가수분해 전에 정지하였다. 조 잔류물을 역상 HPLC (엑스브리지 정제용 쉴드 RP18, 20-100%B의 15분 구배. A = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 90:10. B = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 10:90)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 316, 2.9 mg, 5.31 μmol, 19.33% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z [M + H]+ = 547.1.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 7.25 (m, 11H), 7.20 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (br. s., 2H), 5.49 (br. s., 2H), 4.59 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.73 (br. s., 3H), 1.39 (t, J=6.9 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 2.198분.
실시예 317
1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-히드록시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00593
중간체 311a (30 mg, 0.062 mmol)가 들은 작은 바이알에 디부틸주석 옥시드 (15.32 mg, 0.062 mmol) 및 톨루엔 (1 mL)에 이어서 TMS-N3 (0.041 mL, 0.308 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고 블라스트 쉴드 뒤에서 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 잔류물을 MeOH (2 mL) 중에 용해시켰다. NaOH (170 mg, 4.24 mmol)를 첨가하고, 이어서 물 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, AcOH로 중화시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔 2x와 공비혼합한 다음, DMF 중에 재용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC (엑스브리지 정제용 쉴드 RP18, 20-100%B의 15분 구배. A = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 90:10. B = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 10:90)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 317, 1.6 mg, 3.24 μmol, 5.73% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z [M + H]+ = 489.1.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.68 (br. s., 2H), 7.56 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.27 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.19 - 6.86 (m, 6H), 5.40 (br. s., 2H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.126분.
실시예 318
1-((2'-카르복시-5'-(2-메톡시피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00594
중간체 313a (18 mg, 0.038 mmol), (2-메톡시피리딘-3-일)보론산 (17.24 mg, 0.113 mmol) 및 제2 세대 XPHOS 전촉매 (8.87 mg, 0.011 mmol)가 들은 압력-정격 바이알에 디옥산 (500 μl)에 이어서 2 M K3PO4 (2 M 수성) (94 μl, 0.188 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기한 후 밀봉하고, 65℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 잔류물을 MeOH (1 mL) 중에 용해시켰다. 1M NaOH (752 μl, 0.752 mmol)를 첨가하고, 반응물을 65℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5% 시트르산을 사용하여 pH 3-4로 산성화시키고, EtOAC를 사용하여 추출하였다 (3x). 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (실시예 318, 5.5 mg, 10.51 μmol, 28.0% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z [M + H]+ = 524.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 7.83 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 7.75 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.54 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.30 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.18 (br s, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.04 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 5.69 (br s, 2H), 4.61 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.42 (br t, J=6.9 Hz, 3H.
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.661분.
실시예 319
1-((2'-카르복시-5'-(3,3-디메틸인돌린-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00595
실시예 319를 3,3-디메틸인돌린 및 중간체 313a로부터 실시예 315의 합성에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 따라 합성하여 표제 화합물 (실시예 319, 0.6 mg, 1.068 μmol, 2.84% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z [M + H]+ = 562.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (br s, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.08 (m, 7H), 7.03 (br d, J=5.4 Hz, 1H), 6.90 (br s, 1H), 6.82 (br t, J=6.8 Hz, 1H), 5.82 (br s, 2H), 4.55 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 3.73 (br s, 2H), 3.52 - 3.33 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 1.40 (br t, J=6.6 Hz, 3H), 1.28 (br s, 6H), 1.00 (br d, J=6.3 Hz, 1H.
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 2.137분.
실시예 320
1-((6'-카르복시-4"-(디메틸카르바모일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00596
실시예 320을 중간체 313a 및 (4-(디메틸카르바모일)페닐)보론산으로부터 실시예 299b에 대해 기재된 절차를 사용하여 합성하여 표제 화합물 (실시예 320, 5.9 mg, 10.47 μmol, 27.9% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z [M + H]+ = 564.0.
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.533분.
실시예 321
1-((4"-(디메틸카르바모일)-6'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00597
중간체 321a: 메틸 1-((6'-시아노-4"-(디메틸카르바모일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00598
중간체 321a를 중간체 300a 및 (4-(디메틸카르바모일)페닐)보론산으로부터 중간체 299b를 합성하는데 사용된 절차를 사용하여 합성하여 표제 화합물 (중간체 321a, 40 mg, 0.072 mmol, 45.6% 수율)에 수득하였다.
MS (ESI) m/z [M + H]+ = 559.7.
LC-MS 체류 시간 (방법 A2): 0.97분.
실시예 321
1-((4"-(디메틸카르바모일)-6'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
실시예 321을 중간체 321a로부터 실시예 299에 대해 기재된 절차를 사용하여 합성하여 표제 화합물 (실시예 321, 4.9 mg, 8.12 μmol, 11.34% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z [M + H]+ = 604.5.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (br d, J=8.2 Hz, 3H), 7.75 - 7.57 (m, 3H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 7.30 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.57 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 2.99 (br s, 3H), 2.93 (br s, 3H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H.
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.479분.
실시예 322
1-((5'-(1H-인돌-3-일)-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00599
실시예 322를 중간체 313a 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌로부터 실시예 321에 대해 기재된 순서를 사용하여 합성하여 표제 화합물 (실시예 322, 130 mg, 0.247 mmol, 73.2% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z [M + H]+ = 572.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (br s, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 3H), 7.75 - 7.61 (m, 3H), 7.55 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 3H), 7.08 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H), 4.66 - 4.56 (m, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.722분.
실시예 323
메틸 (R)-1-((2'-시아노-5'-(3-메틸피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00600
중간체 323a: 메틸 1-((2'-시아노-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00601
4:1 톨루엔/EtOH (12 mL) 중 I-005 (600 mg, 1.375 mmol) 및 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (330 mg, 1.650 mmol)의 용액에 K3PO4 (2 M, 수성) (2.063 mL, 4.13 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (101 mg, 0.138 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기한 후 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 추가의 PdCl2(dppf) (101 mg, 0.138 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 배기시키고, N2로 재충전 (3x)하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 추가로 45분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축시키고, 이스코 (80 g 칼럼 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 323a, 400 mg, 0.931 mmol, 67.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: MS (ESI) m/z: 430.1 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 5H), 5.73 (s, 2H), 4.73 - 4.67 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.51 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 323b: 메틸 (R)-1-((2'-시아노-5'-(3-메틸피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00602
중간체 323a (190 mg, 0.442 mmol)를 DMSO (1475 μl) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (306 mg, 2.212 mmol)을 첨가하고, 이어서 (R)-3-메틸피페리딘, HCl (132 mg, 0.973 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고 블라스트 쉴드 뒤에서 100℃에서 총 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 이스코 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 323b, 140 mg, 0.275 mmol, 62.2% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.11분, [M + H]+=509.0.
실시예 323
메틸 (R)-1-((2'-시아노-5'-(3-메틸피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
실시예 323을 중간체 323b로부터 실시예 309에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 합성하여 표제 화합물 (실시예 323, 3.6 mg, 6.70 μmol, 7.74% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z [M + H]+ = 538.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 3H), 6.90 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 6.85 - 6.66 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.59 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.73 (br s, 2H), 2.68 (br s, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 1.80 - 1.53 (m, 5H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.7 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.559분.
실시예 324
(S)-2-에톡시-1-((5'-(3-메틸피페리딘-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00603
실시예 324를 I-005 및 (S)-3-메틸피페리딘, HCl로부터 실시예 323에 대해 기재된 것과 동일한 순서에 따라 합성하였다.
MS (ESI) m/z [M + H]+ = 538.0.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.07 - 6.98 (m, 3H), 6.93 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 6.87 - 6.76 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.59 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 2.73 (br s, 1H), 2.48 - 2.34 (m, 1H), 1.76 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.55 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.17 - 1.01 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.561분.
실시예 325
(R)-2-에톡시-1-((5'-(3-메틸피페리딘-1-일)-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00604
실시예 325를 중간체 323b로부터 실시예 299를 합성하는데 사용된 것과 동일한 절차에 따라 합성하여 표제 화합물 (실시예 325, 3.4 mg, 6.14 μmol, 2.403% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A4):1.745분, [M + H]+=554.3;
실시예 326
2-에톡시-1-((5'-(퀴놀린-3-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00605
중간체 326a: 메틸 1-((2'-시아노-5'-(퀴놀린-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00606
중간체 300a (75 mg, 0.168 m mol) 및 제2 세대 XPHOS 전촉매 (33.1 mg, 0.042 mmol)가 들은 압력-정격 바이알에 디옥산 (2000 μl)에 이어서 2 M K3PO4 (2 M 수성) (168 μl, 0.336 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, N2 (3x)로 재충전한 후, 밀봉하고, 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 셀라이트 상에서 농축시키고, 이스코 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 326a, 50 mg, 0.093 mmol, 55.2% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.91분, [M + H]+=539.0.
실시예 326
2-에톡시-1-((5'-(퀴놀린-3-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00607
실시예 326을 중간체 326a로부터 실시예 309를 합성하는데 사용된 것과 동일한 절차에 따라 합성하여 표제 화합물 (실시예 326, 18 mg, 0.032 mmol, 34.2% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z [M + H]+ = 568.0.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.91 - 8.77 (m, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 3H), 6.99 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 4.60 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 1H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.324분.
실시예 327
1-((5'-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00608
실시예 327을 중간체 300a 및 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 실시예 326에 대해 기재된 것과 동일한 순서에 따라 합성하여 표제 화합물 (실시예 327, 20 mg, 0.036 mmol, 35.1% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z [M + H]+ = 557.3.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.52 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.42 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 3H), 6.92 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.58 (q, J=6.7 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.490분.
실시예 328
2-에톡시-1-((5'-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00609
실시예 328을 중간체 300a 및 (6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)보론산으로부터 실시예 326에 대해 기재된 것과 동일한 순서에 따라 합성하여 표제 화합물 (실시예 328, 0.8 mg, 0.0014 mmol, 1.6% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z [M + H]+ = 562.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 - 8.37 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 3H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 6.96 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 5.65 (s, 2H), 4.59 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.814분.
실시예 329
2-에톡시-1-((5'-(2-메톡시피리딘-3-일)-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00610
실시예 329를 중간체 300a 및 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 실시예 321에 대해 기재된 순서를 사용하여 합성하여 표제 화합물 (실시예 329, 6.9 mg, 0.012 mmol, 17.3%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z [M + H]+ = 564.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 7.83 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 3H), 7.53 (s, 2H), 7.26 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.17 (br s, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.04 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 5.66 (br s, 2H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.57 - 2.54 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.730분.
실시예 330
2-에톡시-1-((5'-페녹시-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00611
중간체 330a: 메틸 1-(4-브로모벤질)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00612
메틸 2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트 (1.00 g, 4.54 mmol)가 들은 50 mL 압력 용기에 2-프로판올 (15 mL) 및 탄산칼륨 (1.25 g, 9.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 5분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠 (1.19 g, 4.77 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.084 g, 0.23 mmol)를 첨가하고, 반응 온도를 45℃로 상승시켰다. 60분 후, 추가의 2-프로판올 15 mL를 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 추가로 90분 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL) 및 H2O (50 mL)로 희석하고, 층을 분리하고, 유기 상을 세척하고 (염수), 건조 (무수 황산나트륨)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (15 g) 상에서 건조-패킹하고, 40 그램 칼럼 (이스코/ 0-60% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (1.50 g, 3.86 mmol, 85% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.38분, [M + H]+= 389.0;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (dd, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 7.18 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.87 (m, J= 8.6 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.65 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.47 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
중간체 330b: 메틸 1-((2'-시아노-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00613
중간체 330a (0.750 g, 1.93 mmol) 및 4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.952 g, 3.85 mmol)을 함유하는 20 mL 압력 용기에 에탄올/톨루엔 (10 mL, 1:9) 및 2M 수성 Na2CO3 (2.89 mL, 5.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar의 스트림으로 10분 동안 퍼징한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.223 g, 0.193 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다.
냉각시킨 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석한 다음, 이것을 세척하고 (H2O, 염수), 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 건조-패킹하고, 25 그램 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0에서 30% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.800 g, 1.86 mmol, 97% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.36분, [M + H]+= 430.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 (dd, J=8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.40 - 7.51 (m, 3H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.09 (m, J=8.2 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.62 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H).
중간체 330c: 메틸 1-((2'-시아노-5'-페녹시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00614
DMF (2 mL) 중 중간체 330b (0.050 g, 0.116 mmol)의 용액에 페놀 (0.022 g, 0.233 mmol) 및 탄산세슘 (0.114 g, 0.349 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디메틸 술폭시드 (3.5 mL) 및 포름산 (0.044 mL, 1.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 표제 화합물을 역상 HPLC (방법 F, 개질제로서 포름산을 사용함)에 의해 단리시켜 백색 고체 (0.043 g, 0.085 mmol, 73% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.47분, [M + H]+= 504.1; HRMS (ESI): 계산치 C31H26N3O4 [M + H]+ m/z 504.1918; 실측치: 504.1909.
실시예 330
2-에톡시-1-((5'-페녹시-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
ο-크실렌 (3 mL) 중 중간체 330c (0.033 g, 0.066 mmol)의 혼합물에 아지도트리부틸스탄난 (0.054 mL, 0.197 mmol)을 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 140℃에서 6일 동안 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 에탄올 (3 mL)을 첨가하고, 이어서 2 M 수성 LiOH (0.492 mL, 0.963 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 휘발성 물질을 증발시키고, EtOAc (3 mL)를 첨가하여 2상 혼합물을 수득하였으며, 이를 대략 1000g에서 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, 백색 잔류물을 H2O (3 mL) 중에 용해시키고, AcOH (0.075 mL, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 대략 1000g에서 원심분리한 다음, 상청액을 제거하고, 고체 잔류물을 DMSO (3 mL)에 녹이고, 용액을 역상 HPLC 정제 (방법 F, 개질제로서 포름산을 사용함)하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.025 g, 0.047 mmol, 71% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.44분, [M + H]+= 533.1; HRMS (ESI): 계산치 C30H25N6O4 [M + H]+ m/z 533.1932; 실측치: 533.1931;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.25 (br s, 2H), 7.64 (dd, J=7.6, 6.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 2H), 7.06 - 7.26 (m, 5H), 7.03 (br s, 1H), 6.99 (m, J=7.8 Hz, 2H), 6.91 (m, J=8.2 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.56 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H).
하기 실시예를 중간체 330b 및 적절한 페놀, 히드록시피리딘 또는 아졸로부터 상기 실시예 330의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하고, 방법 A1, 방법 A2 또는 방법 H에 의해 결정된 바와 같은 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하였다.
Figure 112019008557841-pct00615
Figure 112019008557841-pct00616
Figure 112019008557841-pct00617
Figure 112019008557841-pct00618
실시예 343
1-((5'-(시클로헥실옥시)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00619
중간체 343a: 메틸 2-에톡시-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00620
표제 화합물을 중간체 330a의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 메틸 2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트 (1.00 g, 4.54 mmol)를 2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.44 g, 4.77 mmol)과 반응시켜 제조하였고, 이를 황색 고체 (1.44 g, 3.31 mmol, 72% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.42분, [M + H]+= 437.2;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.67 (m, J=8.2 Hz, 2 H), 7.53 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.96 (m, J=8.2 Hz, 2 H), 5.63 (s, 2 H), 4.65 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 1.46 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.31 (s, 12 H).
중간체 343b: 메틸 1-((2'-시아노-5'-(시클로헥실옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00621
표제 화합물을 중간체 330b의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 메틸 2-에톡시-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트 (중간체 343a, 0.100 g, 0.229 mmol)를 2-브로모-4-(시클로헥실옥시)벤조니트릴 (중간체 209a, 0.128 g, 0.458 mmol)과 반응시켜 제조하였고, 이를 회백색 고체 (0.100 mg, 0.196 mmol, 86% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.58분, [M + H]+= 510.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 1 H), 7.41 - 7.56 (m, 4 H), 7.32 - 7.40 (m, 1 H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.03 - 7.12 (m, 3 H), 7.02 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 5.57 (s, 2 H), 4.62 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.55 (dt, J=8.3, 4.3 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 1.86 - 1.97 (m, 2 H), 1.68 (dd, J=9.2, 3.3 Hz, 2 H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.31 - 1.59 (m, 4 H), 1.14 - 1.30 (m, 2 H).
실시예 343
1-((5'-(시클로헥실옥시)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
표제 화합물을 중간체 343b (0.050 g, 0.098 mmol)로부터 실시예 330의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였고, 이를 백색 고체 (0.020 g, 0.037 mmol, 37% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.36분, [M + H]+= 539.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.16 (br s, 1 H), 7.66 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 2 H), 7.17 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.98 - 7.04 (m, 2 H), 6.88 - 6.98 (m, 3 H), 5.62 (s, 2 H), 4.57 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.46 - 4.54 (m, 1 H), 1.86 - 2.00 (m, 2 H), 1.62 - 1.77 (m, 2 H), 1.32 - 1.55 (m, 4 H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.21 - 1.31 (m, 2 H).
실시예 344
2-에톡시-1-((5'-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00622
중간체 344a: 메틸 1-((5'-아지도-2'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00623
표제 화합물을 중간체 330c의 합성에 대해 보고된 것과 유사한 조건을 사용하여 메틸 1-((2'-시아노-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트 (중간체 330b, 0.100 g, 0.233 mmol)를 아지드화나트륨 (0.030 g, 0.466 mmol)과 반응시켜 제조하여 백색 고체 (0.048 g, 0.11 mmol, 45% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.36분, [M + H]+= 539.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.52 (m, J=8.2 Hz, 2 H), 7.47 (dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.09 (m, J=8.2 Hz, 2 H), 5.58 (s, 2 H), 4.62 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3 H).
중간체 344b: 메틸 1-((2'-시아노-5'-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00624
2-메틸프로판-2-올 (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 중간체 344a (0.044 g, 0.097 mmol)의 혼합물에 3-메틸부트-1-인 (0.076 mL, 0.97 mmol), 황산구리 (II) 5수화물 (0.005 g, 0.019 mmol) 및 소듐 (R)-5-((S)-1,2-디히드록시에틸)-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로푸란-3-올레이트 (0.004 g, 0.019 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 또 다른 부분의 황산구리 (II) 5수화물 (0.005 g, 0.019 mmol) 및 소듐 (R)-5-((S)-1,2-디히드록시에틸)-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로푸란-3-올레이트 (0.004 g, 0.019 mmol)를 첨가하고, 가열을 65℃에서 추가로 24시간 동안 계속하였다. 냉각시킨 혼합물에 H2O (3 mL), 염수 (2 mL) 및 tert-부틸메틸 에테르 (10 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 tert-부틸메틸 에테르 (5 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 증발시키고, 잔류물을 DMSO (3 mL)에 녹이고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 역상 HPLC 정제 (방법 F, 개질제로서 포름산을 사용함)하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.035 g, 0.067 mmol, 69% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.37분, [M + H]+= 521.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (s, 1 H), 8.11 - 8.20 (m, 2 H), 8.09 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.62 (m, J=8.2 Hz, 2 H), 7.48 (dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.21 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.13 (m, J=8.2 Hz, 2 H), 5.60 (s, 2 H), 4.63 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.06 (dt, J=13.9, 6.7 Hz, 1 H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 6 H).
실시예 344
2-에톡시-1-((5'-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
실시예 330의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 중간체 344b (0.035 g, 0.061 mmol)를 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.015 g, 0.027 mmol, 44% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.27분, [M + H]+= 550.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (s, 1 H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.96 (br s, 1 H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.17 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.11 (m, J=7.8 Hz, 2 H), 6.96 (m, J=7.4 Hz, 2 H), 5.65 (br s, 2 H), 4.58 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.05 (tt, J=13.8, 6.7 Hz, 1 H), 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 6 H).
실시예 345
1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-1H-이미다졸-5-카르복실산, TFA 염
Figure 112019008557841-pct00625
중간체 345a: 2-부틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
Figure 112019008557841-pct00626
2-부틸-4-클로로-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (035a 2 g, 4.97 mmol)를 MeOH (100 mL) 중에 용해시켰다. KOAc (0.585 g, 5.96 mmol)를 첨가하고, 이어서 데구사 Pd-C (0.264 g, 0.248 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, 1 atm의 수소로 재충전하고, 실온에서 1시간 45분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 배기시키고, N2로 재충전하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이것을 MeOH로 세척하였다. MeOH를 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시키고, H2O 2x, 염수 1x로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (345a, 3.8 g, 9.60 mmol, 97% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.84분, [M + H]+=369.15;
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.79 - 9.76 (m, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.60 - 5.59 (m, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.40 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.33 (m, 12H), 0.94 - 0.85 (m, 3H).
중간체 345b: 4"-((2-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00627
2-부틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (345a, 1200 mg, 3.26 mmol), 3-클로로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴 (766 mg, 3.58 mmol) 및 제2 세대 xphos 전촉매 (128 mg, 0.163 mmol)를 디옥산 (16 mL) 중에 용해시키고, 이어서 2 M K3PO4 (2 M 수성) (3.3 mL, 6.52 mmol)를 용해시켰다. 반응 혼합물을 배기시키고, N2로 재충전 (3x)한 다음, 85℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축시키고, 이스코 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (345b, 0.8 g, 1.907 mmol, 52.3% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: MS (ESI) m/z: 420.1(M+H)+;
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 1H), 7.85 (t, J=4.0 Hz, 2H), 7.74 - 7.57 (m, 6H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 1.77 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 345c: 2-부틸-1-((6'-시아노-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00628
4"-((2-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴 (345b, 1.5 g, 3.58 mmol) 및 THF 중 2M 2-메틸부트-2-엔 (7.15 mL, 14.30 mmol)을 1-부탄올 (20 mL) 중에 용해시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 이어서 인산이수소나트륨 (1.287 g, 10.73 mmol) 및 아염소산나트륨 (0.970 g, 10.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% 수성 아황산나트륨 (31.5 g, 25.03 mmol)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반되도록 한 다음, EtOAc 3x로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-부틸-1-((6'-시아노-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (345c, 1.17 g, 2.176 mmol, 60.9% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.84분, [M + H]+=436.10;
실시예 345
1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-1H-이미다졸-5-카르복실산, TFA 염
2-부틸-1-((6'-시아노-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (345c, 485 mg, 0.902 mmol)이 들은 작은 바이알에 디부틸주석 옥시드 (225 mg, 0.902 mmol) 및 톨루엔 (20 mL)에 이어서 TMS-N3 (0.599 mL, 4.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 헥산으로 희석하고, 셀라이트를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 헥산으로 세척하였다. 이어서, 셀라이트를 역상 이스코 (0-100% B. A = H2O/ACN/TFA 90:10:0.1. B = ACN/H2O/TFA 90:10:0.1)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (실시예 345, 834 mg, 1.196 mmol, 66.3% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A4): 1.599분, [M + H]+= 479.0;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.69 (q, J=7.9 Hz, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.48 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 2.58 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.54 (quin, J=7.5 Hz, 2H), 1.36 - 1.18 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 346
1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure 112019008557841-pct00629
(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민 (116 mg, 1.041 mmol), 1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (실시예 345, 200 mg, 0.347 mmol), 및 휘니그 염기 (224 mg, 1.734 mmol)를 DMF (5 mL) 중에 용해시켰다. HATU (264 mg, 0.694 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC (엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 13-53% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분;)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (실시예 346, 128.1 mg, 0.217 mmol, 62.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A4): 1.542분, [M + H]+=572.4;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 4H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 4H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 - 7.12 (m, J=8.1 Hz, 2H), 7.02 - 6.87 (m, J=8.1 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.22 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 5H), 1.56 (quin, J=7.5 Hz, 2H), 1.34 - 1.23 (m, 2H), 0.84 (t, J=7.4 Hz, 3H).
하기 실시예를 실시예 345로부터 실시예 346에 대해 상기 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
Figure 112019008557841-pct00630
Figure 112019008557841-pct00631
Figure 112019008557841-pct00632
Figure 112019008557841-pct00633
Figure 112019008557841-pct00634
Figure 112019008557841-pct00635
Figure 112019008557841-pct00636
Figure 112019008557841-pct00637
Figure 112019008557841-pct00638
Figure 112019008557841-pct00639
Figure 112019008557841-pct00640
Figure 112019008557841-pct00641
실시예 381
1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-4-클로로-N,N-디메틸-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure 112019008557841-pct00642
실시예 381을 실시예 384 및 디메틸 아민으로부터 실시예 346의 합성에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하되, 커플링 시약으로서 HATU 대신 T3P를 사용하였다.
LC-MS (방법 A4): 1.976분, [M + H]+=540.2;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.69 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.18 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.15 (br. s., 2H), 2.81 (s, 3H), 2.71 - 2.67 (m, 2H), 2.65 (br. s., 3H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.40 - 1.26 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 382
1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-N-메틸-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure 112019008557841-pct00643
실시예 382를 MeOH 중 2M 메탄아민 및 실시예 345로부터 실시예 381에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 합성하여 표제 화합물 (실시예 382, 2.9 mg, 5.90 μmol, 7.43% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 492.1.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 3H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.41 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 2.70 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.53 (br. s., 2H), 1.59 - 1.46 (m, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.3 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.536분.
실시예 383
1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-N,N-디메틸-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure 112019008557841-pct00644
실시예 383을 MeOH 중 2M 디메틸아민 및 실시예 345로부터 실시예 381에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 합성하여 표제 화합물 (실시예 383, 6.2 mg, 0.012 mmol, 15.44% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 506.1.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J=7.3 Hz, 3H), 7.72 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.541분.
실시예 384
1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00645
중간체 384a: 4'-((2-부틸-4-클로로-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-클로로-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00646
2-부틸-4-클로로-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (035a, 1.4 g, 3.48 mmol), 4-클로로-2-아이오도벤조니트릴 (1.007 g, 3.82 mmol) 및 2 M K3PO4 (2 M 수성) (3.48 ml, 6.95 mmol)이 들은 마이크로웨이브 바이알에 4:1 톨루엔/에탄올 (11.59 ml)에 이어서 PdCl2(dppf) (0.382 g, 0.521 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기한 후 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축시키고, 이스코 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (384a, 1.1 g, 2.67 mmol, 77% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: MS (ESI) m/z: 412.00 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 2.69 (d, J=8.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H).
중간체 384b: 2-부틸-4-클로로-1-((5'-클로로-2'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00647
4'-((2-부틸-4-클로로-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-클로로-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (384a, 4.37 g, 10.6 mmol)을 H2O (20 mL)/1-부탄올 (20 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. THF 중 2M 2-메틸부트-2-엔 (15.90 mL, 31.8 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 인산이수소나트륨 (2.54 g, 21.20 mmol)에 이어서 아염소산나트륨 (1.917 g, 21.20 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 4일 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 10% 수성 아황산나트륨 (53.4 g, 42.4 mmol)으로 켄칭한 다음, 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 세척하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 2-부틸-4-클로로-1-((5'-클로로-2'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (384b)을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 진행하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.96분, [M + H]+=428.0.
중간체 384c: 2-부틸-4-클로로-1-((5'-클로로-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00648
2-부틸-4-클로로-1-((5'-클로로-2'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (384b, 0.600g, 1.401 mmol)이 들은 압력-정격 40 mL 바이알에 디부틸주석 옥시드 (0.349 g, 1.401 mmol) 및 톨루엔 (20.01 ml)에 이어서 TMS-N3 (0.930 ml, 7.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고 블라스트 쉴드 뒤에서 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 헥산으로 희석하고, 고체를 여과하여 표제 화합물 (384c)을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 진행하였다.
LC-MS: MS (ESI) m/z: 471.0(M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 7.07 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 5.66 (br s, 2H), 2.89 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.39 (m, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 0.80 (t, J=7.5 Hz, 3H).
중간체 384d: 2-부틸-4-클로로-1-((5'-클로로-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00649
2-부틸-4-클로로-1-((5'-클로로-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (384c, 2.46 g, 5.22 mmol)을 THF (52.2 ml) 중에 용해시켰다. TEA (2.182 ml, 15.66 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리틸-Cl (2.182 g, 7.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 1M LiOH (15.66 ml, 15.66 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축시키고, 이스코 (0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 (384d, 1.88 g, 2.63 mmol, 50.5% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: MS (ESI) m/z: 713.3 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 - 7.84 (m, 1H), 7.56 - 7.31 (m, 10H), 7.12 - 7.07 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 6H), 6.80 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 2.55 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 2H), 0.96 - 0.81 (m, 3H).
중간체 384e: 리튬 2-부틸-4-클로로-1-((5'-클로로-2'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00650
2-부틸-4-클로로-1-((5'-클로로-2'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (384d, 1.88 g, 2.63 mmol)을 THF (15 mL) 중에 용해시켰다. 1M LiOH (2.90 mL, 2.90 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔 (3x)과 공비혼합하여 표제 화합물 (384e)을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 진행하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.20분, [M + H]+=713.2.
실시예 384
1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산
리튬 2-부틸-4-클로로-1-((5'-클로로-2'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (384e, 71 mg, 0.099 mmol), 제2 세대 xphos 전촉매 (15.53 mg, 0.020 mmol) 및 페닐보론산 (48 mg, 0.40 mmol)이 들은 압력-정격 바이알에 디옥산 (1000 μl)에 이어서 2 M K3PO4 (2 M 수성) (99 μl, 0.197 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기한 후 밀봉하고, 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 잔류물을 DCM (4 mL) 중에 용해시켰다. TFA (7.60 μl, 0.099 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸실란 (15.76 μl, 0.099 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 LC-MS (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (실시예 384, 14.5 mg, 0.028 mmol, 28.6% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A4): 1.989분, [M + H]+=513.2;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.44 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.53 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.36 - 1.19 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.2 Hz, 3H).
하기 실시예를 중간체 384e 및 적절한 보론산 또는 피나콜 보로네이트로부터 실시예 384에 대해 상기 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
Figure 112019008557841-pct00651
Figure 112019008557841-pct00652
Figure 112019008557841-pct00653
실시예 392
1-((5'-(1H-인돌-4-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00654
실시예 392를 실시예 384와 유사한 방식으로 제조하되, 단지 10 당량의 TFA를사용하고, 용매로서 DCM 대신 MeOH를 사용하였다.
LC-MS (방법 A4): 1.757분, [M + H]+= 552.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br s, 1H), 7.88 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.28 - 7.15 (m, 4H), 7.09 - 6.93 (m, 2H), 6.64 (br s, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.59 (s, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.34 - 1.14 (m, J=7.3 Hz, 2H), 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 393
1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure 112019008557841-pct00655
1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산, TFA 염 (실시예 384, 16 mg, 0.026 mmol)을 THF (2 mL) 중에 용해시켰다. CDI (62.1 mg, 0.383 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 수산화암모늄 (0.142 mL, 1.276 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DMF에 녹이고, 여과하고, 정제용 LC-MS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN:H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN:H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분;)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (실시예 393, 10.3 mg, 0.020 mmol, 79% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A4): 1.956분, [M + H]+=512.0;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.69 (m, 5H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.18 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J=7.7 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.34 - 1.18 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 394
2-부틸-4-클로로-1-((6'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure 112019008557841-pct00656
실시예 394를 실시예 404로부터 실시예 393을 합성하는데 사용된 절차를 사용하여 합성하여 표제 화합물 (실시예 394, 2.3 mg, 4.36 μmol, 4.13% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 528.0.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.83 - 7.76 (m, 3H), 7.74 - 7.65 (m, 3H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 4H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 1.50 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.3 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 2.113분.
실시예 395
에틸 1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00657
중간체 395a: 메틸 4-에틸-2-프로필-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00658
2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (272 mg, 0.917 mmol), 메틸 4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (150 mg, 0.764 mmol)를 0℃에서 DMF (10 mL) 중에 용해시켰다. 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (33.6 mg, 0.841 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 15시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (395a, 100 mg, 0.243 mmol, 31.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.85분, [M + H]+=413.1;
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J=7.7 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.91 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 395b: 메틸 1-((6'-시아노-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00659
디옥산 (3 mL) 중 메틸 4-에틸-2-프로필-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (395a,100 mg, 0.243 mmol) 및 3-브로모-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴 (032a, 120 mg, 0.315 mmol)의 용액에 K3PO4 (2 M, 수성) (0.364 mL, 0.728 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (17.75 mg, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기한 후 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (395b, 70 mg, 0.151 mmol, 62.3% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.91분, [M + H]+= 464.1;
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.72 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.04 - 2.86 (m, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 3H), 1.05 - 0.95 (m, 3H).
실시예 395
에틸 1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 395를 395b로부터 실시예 345에 대해 기재된 절차를 사용하여 합성하였다. 조 잔류물을 역상 HPLC (엑스브리지 정제용 쉴드 RP18, 20-100%B의 15분 구배. A = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 90:10. B = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 10:90)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 395, 4.5 mg, 0.0086 mmol, 29.8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A4): 1.788분, [M + H]+=521.1;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.86 - 7.74 (m, 3H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.15 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.77 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.58 - 2.55 (m, 2H), 1.62 - 1.44 (m, 2H), 1.24 - 1.09 (m, 6H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 396
1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00660
에틸 1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (실시예 395, 130 mg, 0.250 mmol)를 1M NaOH (1.248 mL, 1.248 mmol)/MeOH (1.2 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10% 시트르산을 사용하여 산성화시키고, EtOAc를 사용하여 추출하였다 (3x). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 재용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC (엑스브리지 정제용 쉴드 RP18, 20-100%B의 15분 구배. A = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 90:10. B = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 10:90)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 396, 65 mg, 0.132 mmol, 52.8% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A4): 1.630분, [M + H]+=493.1;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.86 - 7.61 (m, 5H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 7.17 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J=7.6 Hz, 2H), 5.55 (br. s., 2H), 2.80 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.50 - 2.47 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 397
1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-4-에틸-2-프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure 112019008557841-pct00661
실시예 397을 실시예 396 및 트리플루오로에틸 아민으로부터 실시예 393의 합성에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 합성하였다.
LC-MS (방법 A4): 1.776분, [M + H]+=573.9;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.59 (m, 5H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.11 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J=7.6 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.11 - 3.86 (m, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 2.64 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.60 - 1.42 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 398
1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure 112019008557841-pct00662
실시예 398을 실시예 396으로부터 실시예 393의 합성에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 합성하였다.
LC-MS (방법 A4): 1.479분, [M + H]+=492.4;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J=7.3 Hz, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.32 (br. s., 2H), 7.14 (br. s., 2H), 6.95 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 2.67 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 399
4-에틸-1-((6'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00663
메틸 1-((6'-시아노-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (395b, 56 mg, 0.121 mmol)를 DMSO (2 mL) 중에 용해시켰다. 압력-정격 바이알에 히드록실아민 히드로클로라이드 (58.8 mg, 0.846 mmol)를 첨가하고, 이어서 NaHCO3 (71.0 mg, 0.846 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 여과하였다. 이어서, 침전물을 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. DBU (0.091 mL, 0.604 mmol)를 첨가하고, 이어서 CDI (98 mg, 0.604 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH (1 mL) 중에 용해시켰다. 1M NaOH (0.906 mL, 1.812 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 15시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 AcOH (0.138 mL, 2.416 mmol)를 사용하여 산성화시키고, EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc 3x로 세척하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 LC-MS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN:H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN:H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분;)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (실시예 399, 13.3 mg, 0.025 mmol, 20.35% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A4): 1.581분, [M + H]+=509.1;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.70 (m, 5H), 7.57 - 7.35 (m, 5H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 5.74 (br. s., 2H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.78 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 2H), 1.21 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 400
1-((6'-카르복시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00664
중간체 400a: 메틸 4"-(히드록시메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00665
4-(히드록시메틸)페닐보론산 (251 mg, 1.650 mmol), 메틸 3-클로로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (370 mg, 1.500 mmol) 및 제2 세대 xphos 전촉매 (59.0 mg, 0.075 mmol)가 들은 바이알에 디옥산 (7499 μl)에 이어서 2 M K3PO4 (2 M 수성) (1500 μl, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기한 후 밀봉하고, 85℃에서 가열하였다. 2.5시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축시키고, 이스코 (0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (400a, 470 mg, 1.476 mmol, 82% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.00분, [M + H]+=319.1.1;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 3H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 7H), 4.77 (br. s., 2H), 3.69 (s, 3H).
중간체 400b: 메틸 4"-(브로모메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00666
메틸 4"-(히드록시메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르복실레이트 (400a, 470 mg, 1.476 mmol)가 들은 플라스크에 DCM (14.800 mL)에 이어서 트리페닐포스핀 (774 mg, 2.95 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 사브로민화탄소 (979 mg, 2.95 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 조 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 직접 농축시키고, 이스코 (0-70% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 표제 화합물 (400b, 280 mg, 0.734 mmol, 49.7% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J=8.1, 5.6, 1.5 Hz, 3H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 5H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
중간체 400c: 에틸 4-에틸-1-((6'-(메톡시카르보닐)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00667
에틸 4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트, HCl (78 mg, 0.315 mmol)을 메틸 4"-(브로모메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르복실레이트 (400b, 80 mg, 0.210 mmol)와 함께 0℃에서 DMF (5 mL) 중에 용해시켰다. 60% 수소화나트륨 (30.2 mg, 1.259 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 10분에 이어서 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭한 다음, EtOAc로 희석하고, 10% LiCl 3x, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (400c, 18 mg, 0.035 mmol, 16.80% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.00분, [M + H]+=511.15.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 3H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 5.62 - 5.57 (m, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.37 - 1.31 (m, 3H), 1.04 - 0.86 (m, 3H).
실시예 400
1-((6'-카르복시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실산
에틸 4-에틸-1-((6'-(메톡시카르보닐)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (400c, 18 mg, 0.035 mmol)를 MeOH (1 mL) 중에 용해시켰다. 1M NaOH (0.529 mL, 0.529 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밀봉된 압력 정격 바이알에서 65℃에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 LC-MS (엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 13-53% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분;)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (실시예 400, 13.8 mg, 0.029 mmol, 81% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A4): 1.542분, [M + H]+=469.2;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.67 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.02 (d, J=7.6 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 2.81 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.59 - 2.56 (m, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.87 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 401
에틸 1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00668
중간체 401a: 에틸 4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00669
아세톤 (4994 μl) 중 에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-이미다졸-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.248 mmol) 및 4-(브로모메틸)벤젠보론산 피나콜 에스테르 (371 mg, 1.248 mmol)의 용액에 K2CO3 (345 mg, 2.497 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과한 다음, 셀라이트 상에서 농축시키고, 이스코 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (401a, 370 mg, 0.811 mmol, 64.9% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.89분, [M + H]+=457.1;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.18 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.37 - 1.30 (m, 12H), 1.13 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 401b: 에틸 1-((6'-시아노-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00670
디옥산 (5811 μl) 중 에틸 4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (401a, 265 mg, 0.581 mmol) 및 3-브로모-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴 (032a, 180 mg, 0.697 mmol)의 용액에 K3PO4 (2 M, 수성) (581 μl, 1.162 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (42.5 mg, 0.058 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기한 후 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 상을 셀라이트/MgSO4의 혼합물로 여과하였다. 생성된 여과물을 셀라이트 상에서 농축시키고, 이스코 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (401b, 265 mg, 0.522 mmol, 90% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.96분, [M + H]+=508.1.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 4H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.79 (br. s., 1H), 5.53 (s, 2H), 4.24 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 401
에틸 1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 401을 401b로부터 실시예 345에 대해 기재된 절차를 사용하여 합성하였다. 조 잔류물을 역상 HPLC (엑스브리지 정제용 쉴드 RP18, 20-100%B의 15분 구배. A = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 90:10. B = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 10:90)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 401, 3.9 mg, 6.66 μmol, 7.33% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A4): 1.774분, [M + H]+=551.1;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.69 (m, 5H), 7.56 - 7.39 (m, 3H), 7.18 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.08 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 402
소듐 1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00671
THF (1 mL) 중 에틸 1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (실시예 401, 4 mg, 6.97 μmol)의 용액에 NaOH (1 M 수성) (8.37 μl, 8.37 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀봉하고, 65℃에서 가열하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 추가의 NaOH (1 M 수성) (8.37 μl, 8.37 μmol)를 첨가하고, 가열을 추가로 1.5시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 추가 정제 없이 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.77분, [M + H]+=523.1;
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.62 - 7.46 (m, 5H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 2.51 - 2.44 (m, 2H), 1.80 - 1.76 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 403
4-(2-히드록시프로판-2-일)-1-((6'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실산, Na+
Figure 112019008557841-pct00672
중간체 403a: 에틸 4-(2-히드록시프로판-2-일)-1-((6'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00673
에틸 1-((6'-시아노-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (401b, 50 mg, 0.098 mmol)를 히드록실아민 히드로클로라이드 (171 mg, 2.462 mmol)와 함께 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 아세테이트 (985 μl) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 H2O로 희석하고, 아미드옥심 중간체를 여과하고, H2O로 세척하였다. 아미드옥심 중간체를 THF (2 mL) 중에 용해시켰다. DBU (0.071 mL, 0.472 mmol)를 첨가하고, 이어서 CDI (76 mg, 0.472 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 LC-MS (엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 13-53% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분;)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (403a, 24 mg, 0.042 mmol, 44.9% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.806분, [M + H]+=567.4.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.54 - 7.29 (m, 5H), 7.01 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.09 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 403
4-(2-히드록시프로판-2-일)-1-((6'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실산, Na+
에틸 4-(2-히드록시프로판-2-일)-1-((6'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (403a, 20 mg, 0.035 mmol)를 MeOH (1 mL) 중에 용해시켰다. 1M NaOH (0.071 mL, 0.071 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 30시간 동안 교반되도록 하였다. 추가의 1M NaOH (0.071 mL, 0.071 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 65℃에서 추가로 6시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, MeOH 중에 재용해시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 추가 정제 없이 표제 화합물 (실시예 403, 20 mg, 0.034 mmol, 96% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.83분, [M + H]+=539.1.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 7.71 - 7.57 (m, 5H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 5.91 - 5.71 (m, 2H), 2.69 - 2.51 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 404
2-부틸-4-클로로-1-((6'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00674
중간체 404a: 4"-((2-부틸-4-클로로-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00675
4:1 톨루엔/EtOH (10 mL) 중 2-부틸-4-클로로-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (035a, 523 mg, 1.299 mmol) 및 3-브로모-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴 (032a, 335 mg, 1.299 mmol)의 용액에 K3PO4 (2 M, 수성) (1.948 mL, 3.90 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (95 mg, 0.130 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기한 후 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (404a, 190 mg, 0.419 mmol, 32.2% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: MS (ESI) m/z: 454.0 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 4H), 7.57 - 7.40 (m, 3H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 0.94 (s, 3H).
중간체 404b: 2-부틸-4-클로로-1-((6'-시아노-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00676
404b를 345c에 대해 기재된 절차를 사용하여 합성하였다.
LC-MS: MS (ESI) m/z: 470.05 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 4H), 7.72 - 7.63 (m, J=7.9 Hz, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.24 - 7.14 (m, J=7.9 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H), 2.65 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.55 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 1.33 - 1.22 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 404
2-부틸-4-클로로-1-((6'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
히드록실아민 히드로클로라이드 (53.2 mg, 0.766 mmol)를 에탄올 (638 μl) 중에 용해시켰다. 포타슘 tert-부톡시드 (71.6 mg, 0.638 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬히 교반되도록 하였다. 이어서, 2-부틸-4-클로로-1-((6'-시아노-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (404b, 30 mg, 0.064 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 80℃에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 아미드옥심 중간체를 여과하고, THF (3 mL) 중에 용해시켰다. DBU (0.036 mL, 0.239 mmol)를 첨가하고, 이어서 CDI (90 mg, 0.557 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 LC-MS (엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 13-53% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분;)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (실시예 404, 4.2 mg, 7.94 μmol, 9.98% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A4): 2.102분, [M + H]+=528.9.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.86 - 7.63 (m, 5H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.43 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 2H), 5.67 (br. s., 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 2H), 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 405
2-부틸-4-클로로-1-((5'-(3,3-디메틸인돌린-1-일)-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00677
중간체 405a: 2-부틸-4-클로로-1-((2'-시아노-5'-(3,3-디메틸인돌린-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산, TFA 염
Figure 112019008557841-pct00678
2-부틸-4-클로로-1-((5'-클로로-2'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (384b, 00 mg, 0.364 mmol)이 들은 바이알에 제2 세대 ruphos 전촉매 (56.6 mg, 0.073 mmol)에 이어서 소듐 tert-부톡시드 (210 mg, 2.185 mmol)를 첨가하였다. THF (3 mL)를 첨가하고, 이어서 3,3-디메틸인돌린 (161 mg, 1.093 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기한 다음 밀봉하고, 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축시키고, 역상 이스코 (0-100%B의 15분 구배. A = H2O/ACN/TFA 90:10:0.1. B = ACN/H2O/TFA 90:10:0.1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (405a, 70 mg, 0.107 mmol, 29.4% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.07분, [M + H]+=539.10.
실시예 405
2-부틸-4-클로로-1-((5'-(3,3-디메틸인돌린-1-일)-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
실시예 405를 405a로부터 403a를 합성하는데 사용된 것과 동일한 절차에 따라 합성하여 표제 화합물 (실시예 405, 9.6 mg, 0.016 mmol, 24.72% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 598.15.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.57 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.27 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 4H), 6.97 - 6.79 (m, 1H), 5.66 (br s, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.59 (br s, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 3H), 1.50 (br s, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.25 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 1.16 (s, 1H), 0.79 (br t, J=7.2 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 2.318분.
실시예 406
2-부틸-4-클로로-1-((5'-(인돌린-1-일)-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00679
실시예 406을 인돌린 및 384b로부터 실시예 405에 대해 기재된 것과 동일한 순서에 따라 합성하였다.
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 570.1.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.23 (dd, J=13.3, 7.5 Hz, 2H), 7.14 - 6.96 (m, 4H), 6.79 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.71 (br. s., 2H), 4.01 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 2H), 1.57 - 1.40 (m, 2H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 0.79 (t, J=7.3 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 2.132분.
실시예 407
(S)-2-부틸-4-클로로-1-((5'-(3-메틸피페리딘-1-일)-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00680
중간체 407a: 4'-((2-부틸-4-클로로-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00681
중간체 407a를 중간체 384a에 대해 사용된 것과 동일한 절차에 따라 합성하여 표제 화합물 (407a, 1.05 g, 2.65 mmol, 71.2% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: MS (ESI) m/z: 396.1 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 4H), 5.64 (s, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 1.74 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H).
중간체 407b: (S)-4'-((2-부틸-4-클로로-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-(3-메틸피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00682
4'-((2-부틸-4-클로로-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (407a, 199 mg, 0.503 mmol)을 DMSO (1676 μl) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (347 mg, 2.51 mmol)을 첨가하고, 이어서 (S)-3-메틸피페리딘, HCl (150 mg, 1.106 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 세척하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (407b, 194 mg, 0.408 mmol, 81% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.17분, [M + H]+=475.1.
중간체 407c: (S)-2-부틸-4-클로로-1-((2'-시아노-5'-(3-메틸피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00683
중간체 407c를 407b로부터 345c의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 합성하여 표제 화합물 (407c, 0.103 g, 0.211 mmol, 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.07분, [M + H]+=491.1.
실시예 407
(S)-2-부틸-4-클로로-1-((5'-(3-메틸피페리딘-1-일)-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
실시예 407을 407c로부터 중간체 403a에 대해 기재된 절차에 따라 합성하여 표제 화합물 (실시예 407, 0.9 mg, 1.636 μmol, 2.60% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A4): 1.943분, [M + H]+= 550.1.
실시예 408
1-((5'-(1H-인돌-1-일)-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00684
중간체 408a: 1-((5'-브로모-2'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00685
408a를 035a 및 4-브로모-2-아이오도벤조니트릴로부터 384b의 합성에 대해 기재된 순서에 따라 합성하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.961분, [M + H]+= 473.95.
중간체 408b: 2-부틸-4-클로로-1-((2'-시아노-5'-(1H-인돌-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산, TFA 염
Figure 112019008557841-pct00686
(S)-피롤리딘-2-카르복실산 (50.9 mg, 0.442 mmol), 1-((5'-브로모-2'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산 (408, 209 mg, 0.442 mmol), 1H-인돌 (311 mg, 2.65 mmol), 아이오딘화구리 (I) (42.1 mg, 0.221 mmol) 및 탄산칼륨 (305 mg, 2.210 mmol)을 압력-정격 바이알에 첨가하였다. DMSO (4421 μl)를 첨가하고, 반응물을 배기시키고, N2로 재충전 (3x)한 다음, 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 이어서, 여과물을 H2O 2x로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 재용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5마이크로미터 C18, 0-100%B의 20분 구배. A = H2O/ACN/TFA 90:10:0.1. B = ACN/H2O/TFA 90:10:0.1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (408b, 38 mg, 0.061 mmol, 13.80% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.040분, [M + H]+= 509.05.
실시예 408
1-((5'-(1H-인돌-1-일)-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산
실시예 408을 408b로부터 403a를 합성하는데 사용된 절차에 따라 합성하여 표제 화합물 (실시예 408, 0.7 mg, 1.232 μmol, 3.30% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 568.4.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.66 (m, 5H), 7.58 (s, 1H), 7.51 - 7.35 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.24 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.11 - 6.92 (m, J=8.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 2.73 - 2.59 (m, J=7.6 Hz, 2H), 1.53 (quin, J=7.6 Hz, 3H), 1.38 - 1.21 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.3 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 2.115분.
실시예 409
2-부틸-4-클로로-1-((4"-(디메틸카르바모일)-6'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00687
중간체 409a: 2-부틸-4-클로로-1-((6'-시아노-4"-(디메틸카르바모일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산, TFA 염
Figure 112019008557841-pct00688
2-부틸-4-클로로-1-((5'-클로로-2'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (384b, 200 mg, 0.364 mmol), (4-(디메틸카르바모일)페닐)보론산 (84 mg, 0.437 mmol) 및 제2 세대 xphos 전촉매 (28.7 mg, 0.036 mmol)가 들은 압력-정격 바이알에 디옥산 (1821 μl)에 이어서 2 M K3PO4 (2 M 수성) (364 μl, 0.728 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기한 후 밀봉하고, 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축시키고, 역상 이스코 (30g 0-100%B의 15분 구배. A = H2O/ACN/TFA 90:10:0.1. B = ACN/H2O/TFA 90:10:0.1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (409a, 80 mg, 0.275 mmol, 75% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: MS (ESI) m/z: 541.4 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 4H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 3.01 (br s, 3H), 2.96 (br s, 3H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 2H), 0.83 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 409
2-부틸-4-클로로-1-((4"-(디메틸카르바모일)-6'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
실시예 409를 409a로부터 403a의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 합성하여 표제 화합물 (실시예 409, 5 mg, 8.33 μmol, 6.06% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 600.0.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.83 (m, 3H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.10 (br. s., 2H), 5.66 (br. s., 2H), 3.05 - 2.85 (m, 8H), 1.53 (br. s., 2H), 1.27 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 2H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.674분.
실시예 410
2-부틸-1-((6'-카르복시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00689
실시예 410a: 2-부틸-4-클로로-1-((6'-(메톡시카르보닐)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00690
410a를 035a 및 메틸 3-클로로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트로부터 384b의 합성에 대해 기재된 순서에 따라 합성하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.00분, [M + H]+= 503.05.
실시예 410
2-부틸-1-((6'-카르복시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산
2-부틸-4-클로로-1-((6'-(메톡시카르보닐)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (410a, 25 mg, 0.050 mmol)을 3:1 THF/MEOH (1 mL) 중에 용해시켰다. 1M LiOH (0.149 mL, 0.149 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 LC-MS (엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 10 mM NH4OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 13-53% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분;)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (실시예 410, 8.4 mg, 0.017 mmol, 34.6% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 489.1.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 5H), 7.07 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.56 - 1.44 (m, J=7.6 Hz, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 2.116분.
실시예 411
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00691
1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산, TFA 염 (실시예 384, 15 mg, 0.024 mmol)을 4-(히드록시메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 (15.56 mg, 0.120 mmol)과 함께 DCM (2 mL) 중에 용해시켰다. DMAP (14.61 mg, 0.120 mmol)를 첨가하고, 이어서 EDC (22.93 mg, 0.120 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 이스코 (0-30% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 411, 2.9 mg, 4.41 μmol, 18.42% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.09분, [M + H]+=625.1.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 3H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.39 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 412
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00692
실시예 412를 실시예 396으로부터 실시예 411에 대해 기재된 절차를 사용하여 합성하여 표제 화합물 (실시예 412, 4.3 mg, 6.76 μmol, 13.31% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 3H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 2.88 (d, J=7.4 Hz, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.72 (s, 2H), 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H).
LC-MS (방법 A2): 0.89분, [M + H]+=605.2.
실시예 413
2-(1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-1H-이미다졸-5-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸
Figure 112019008557841-pct00693
중간체 413a: N'-아세틸-2-부틸-1-((6'-시아노-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르보히드라지드
Figure 112019008557841-pct00694
2-부틸-1-((6'-시아노-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (실시예 345, 72 mg, 0.132 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. 아세토히드라지드 (68.6 mg, 0.926 mmol)를 첨가하고, 이어서 HATU (151 mg, 0.397 mmol) 및 휘니그 염기 (0.115 mL, 0.661 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, EtOAc로 희석하고, 10% LiCl 3x, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (메틸렌 클로라이드 중 0-25% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 N'-아세틸-2-부틸-1-((6'-시아노-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르보히드라지드 (413a, 51 mg, 0.104 mmol, 78% 수율)를 수득하였다.
LC-MS: MS (ESI) m/z: 492.5 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 4H), 7.57 - 7.42 (m, 5H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 2.67 (br t, J=7.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.67 (br s, 2H), 1.39 - 1.21 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H).
중간체 413b: 4"-((2-부틸-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00695
N'-아세틸-2-부틸-1-((6'-시아노-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르보히드라지드 (413a, 51 mg, 0.104 mmol)를 POCl3 (1 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 1.5M 인산이칼륨의 혼합물에 조심스럽게 부었다. 용액을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 이스코 (헥산 중 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (413b, 18 mg, 0.038 mmol, 36.6% 수율)을 수득하였다.
LC-MS:
MS (ESI) m/z: 474.5 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 4H), 7.71 - 7.65 (m, 3H), 7.53 - 7.49 (m, J=7.7 Hz, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.85 (s, 2H), 2.74 - 2.61 (m, J=7.6, 7.6 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 1.37 - 1.25 (m, J=7.4 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 413
2-(1-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-1H-이미다졸-5-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸
실시예 413을 413b로부터 실시예 345를 합성하는데 사용된 절차에 따라 합성하였다. 조 잔류물을 역상 HPLC (엑스브리지 정제용 쉴드 RP18, 20-100%B의 15분 구배. A = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 90:10. B = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 10:90)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 413, 9.1 mg, 0.018 mmol, 34.8% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 517.5.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (br. s., 3H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.48 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.71 (br. s., 2H), 2.62 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.62 - 1.44 (m, J=5.8 Hz, 2H), 1.30 - 1.16 (m, 2H), 0.83 - 0.72 (m, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.551분.
실시예 414
2-부틸-1-((6'-(메톡시카르보닐)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00696
중간체 414a: 2-부틸-1-((6'-(메톡시카르보닐)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00697
중간체 414a를 345a로부터 410a를 합성하는데 사용된 것과 동일한 순서에 따라 합성하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.850분, [M + H]+=469.10.
실시예 414
2-부틸-1-((6'-(메톡시카르보닐)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-H-이미다졸-5-카르복실산
2-부틸-1-((6'-(메톡시카르보닐)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (414a, 35 mg, 0.075 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. 2-아미노에탄올 (22.81 mg, 0.373 mmol)을 첨가하고, 이어서 HATU (85 mg, 0.224 mmol) 및 휘니그 염기 (0.065 mL, 0.373 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% LiCl 3x, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 1:1 MeOH/1N NaOH (2 mL) 중에 용해시키고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC (엑스브리지 정제용 쉴드 RP18, 20-100%B의 15분 구배. A = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 90:10. B = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 10:90)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 414, 1.7 mg, 0.0034 mmol, 4.60%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 498.4.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (br. s., 1H), 7.73 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.66 (br. s., 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.03 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 3.64 - 3.41 (m, 2H), 3.32 - 3.20 (m, J=5.9 Hz, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 2H), 1.37 - 1.19 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.2 Hz, 1H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.703분.
실시예 415
2-부틸-1-((6'-카르복시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00698
실시예 415를 345a로부터 실시예 410을 합성하는데 사용된 것과 동일한 순서에 따라 합성하였다.
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 454.9.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.80 - 7.66 (m, 4H), 7.56 - 7.43 (m, 4H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.04 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.69 (br. s., 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 1.50 (quin, J=7.4 Hz, 2H), 1.29 - 1.13 (m, 2H), 0.78 (t, J=7.3 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.731분.
실시예 416
2-부틸-4-클로로-1-((5'-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00699
중간체 416a: 2-부틸-4-클로로-1-((2'-시아노-5'-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산, TFA 염
Figure 112019008557841-pct00700
416a를 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드로부터 405a를 합성하는데 사용된 절차에 따라 합성하여 표제 화합물 (416a, 130 mg, 0.207 mmol, 56.9% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: MS (ESI) m/z: 513.10 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.26 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 7.02 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.81 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 3.55 - 3.34 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.75 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 1.56 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 2H), 0.83 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 416
2-부틸-4-클로로-1-((5'-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
실시예 416을 416a로부터 실시예 345에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다. 조 혼합물을 역상 HPLC (엑스브리지 정제용 쉴드 RP18, 20-100%B의 15분 구배. A = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 90:10. B = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 10:90)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 416, 4.2 mg, 7.55 μmol, 9.01% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 556.0.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.07 (br d, J=7.9 Hz, 3H), 6.89 (br d, J=7.6 Hz, 3H), 5.65 (s, 2H), 3.32 (br s, 1H), 2.87 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.52 (br s, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.79 (br s, 2H), 1.50 (quin, J=7.5 Hz, 2H), 1.13 (s, 4H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H.
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.810분.
실시예 417
1-((5'-(1H-인돌-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00701
실시예 417을 인돌린 및 384b로부터 실시예 416에 대해 기재된 순서에 따라 합성하였다. 조 혼합물을 역상 HPLC (엑스브리지 정제용 쉴드 RP18, 20-100%B의 15분 구배. A = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 90:10. B = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 10:90)에 의해 정제하여 표제 화합물 2-부틸-4-클로로-1-((5'-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (416, 4.2 mg, 7.55 μmol, 9.01% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 552.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.71 - 7.58 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 4H), 6.90 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 6.71 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.69 (br s, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 0.78 (t, J=7.3 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 2.063분.
실시예 418
(S)-2-부틸-4-클로로-1-((5'-(3-메틸피페리딘-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00702
중간체 418a: (S)-2-부틸-4-클로로-1-((5'-(3-메틸피페리딘-1-일)-2'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
Figure 112019008557841-pct00703
(S)-4'-((2-부틸-4-클로로-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-(3-메틸피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (407b, 90 mg, 0.189 mmol)이 들은 작은 바이알에 디부틸주석 옥시드 (47.2 mg, 0.189 mmol) 및 톨루엔 (1 mL)에 이어서 TMS-N3 (0.126 mL, 0.947 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 DCM (2 mL) 중에 용해시켰다. TEA (0.086 mL, 0.615 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리틸-Cl (129 mg, 0.461 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1.5M 인산이칼륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 진행하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.20분, [M + H]+=760.3.
중간체 418b: (S)-2-부틸-4-클로로-1-((5'-(3-메틸피페리딘-1-일)-2'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00704
418b를 418a로부터 345c에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 따라 합성하였다. 생성물을 추가 정제 없이 진행하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.16분, [M + H]+=776.08.
실시예 418
(S)-2-부틸-4-클로로-1-((5'-(3-메틸피페리딘-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
실시예 418을 418b로부터 실시예 384에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다. 조 혼합물을 역상 HPLC (엑스브리지 정제용 쉴드 RP18, 20-100%B의 15분 구배. A = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 90:10. B = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 10:90)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 418, 7.3 mg, 0.014 mmol, 14.60% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 534.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, J=8.0 Hz, 2H), 7.00 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m, J=7.9 Hz, 2H), 6.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.71 (br dd, J=9.9, 3.3 Hz, 3H), 1.63 - 1.46 (m, 3H), 1.36 - 1.22 (m, 3H), 1.09 (br dd, J=11.5, 3.2 Hz, 1H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.83 (t, J=7.3 Hz, 3H.
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.780분.
실시예 419
(R)-2-부틸-4-클로로-1-((5'-(3-메틸피페리딘-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00705
실시예 419를 (R)-3-메틸피페리딘 히드로클로라이드로부터 실시예 418에 대해 기재된 것과 동일한 순서를 사용하여 합성하였다. 조 혼합물을 역상 HPLC: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 26-66% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (R)-2-부틸-4-클로로-1-((5'-(3-메틸피페리딘-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (실시예 419, 1.7 mg, 3.18 μmol, 8.23% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.811분, [M + H]+=534.4.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, J=7.9 Hz, 3H), 6.95 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.79 (br t, J=13.7 Hz, 1H), 3.40 - 3.23 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 2H), 1.77 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 4H), 1.31 - 1.16 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.88 - 0.74 (m, 3H).
실시예 420
(S)-2-부틸-4-클로로-1-((5'-(3-메틸피페리딘-1-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)me
Figure 112019008557841-pct00706
2-부틸-4-클로로-1-((5'-클로로-2'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (384d, 65 mg, 0.091 mmol), 제2 세대 xphos 전촉매 (14.33 mg, 0.018 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보란 (34.7 mg, 0.137 mmol)이 들은 압력-정격 바이알에 디옥산 (2 mL)에 이어서 KOAc (44.7 mg, 0.455 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, N2로 재충전 (3x)한 다음, 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 추가의 제2 세대 xphos 전촉매 (14.33 mg, 0.018 mmol) 뿐만 아니라 2-브로모-4-메틸피리딘 (94 mg, 0.546 mmol) 및 2-브로모-4-메틸피리딘 (94 mg, 0.546 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, N2로 재충전 (3x)한 다음, 85℃에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시킨 다음, DCM (2 mL) 중에 재용해시켰다. 트리에틸실란 (0.145 mL, 0.911 mmol)을 첨가하고, 이어서 TFA (0.351 mL, 4.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC (엑스브리지 정제용 쉴드 RP18, 20-100%B의 15분 구배. A = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 90:10. B = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 10:90)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.2 mg, 4.17 μmol, 4.57% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M-H)- = 525.9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.24 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 6.99 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.50 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.3 Hz, 3H.
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.409분.
실시예 421
2-부틸-4-클로로-1-((5'-(4-메톡시피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00707
실시예 421을 실시예 420에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물 (실시예 421, 0.5 mg, 0.00092 mmol, 1.5%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 544.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.13 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.18 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.07 - 6.87 (m, 3H), 5.63 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.61 - 1.44 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 2H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3H).
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 1.235분.
실시예 422
2-부틸-4-클로로-1-((5'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00708
중간체 422a: 2-부틸-4-클로로-1-((5'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00709
2-부틸-4-클로로-1-((5'-클로로-2'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (384d, 0.615 g, 0.862 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (0.438 g, 1.724 mmol) Pd2(dba)3 (79 mg, 0.086 mmol)이 들은 압력-정격 바이알에 디옥산 (7ml)에 이어서 KOAc (0.423 g, 4.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, N2로 재충전 (3x)하고, 105℃에서 40분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 이어서, 여과물을 농축시키고, 조 잔류물을 헥산 중에 현탁시켰다. 여과된 고체를 이스코 (0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.7 g, 0.869 mmol, 50.4% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.24분, [M + H]+=805.4.
실시예 422
2-부틸-4-클로로-1-((5'-(4-(디메틸아미노)피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
2-브로모-N,N-디메틸피리딘-4-아민 (6.49 mg, 0.032 mmol)이 들은 바이알에 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(ii) (XPhos Pd G2) (5.08 mg, 6.46 μmol)에 이어서 2-부틸-4-클로로-1-((5'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (422a, 디옥산 중 0.064M, 0.497 mL, 0.032 mmol) 및 인산삼칼륨 (0.042 mL, 0.084 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 배기시키고, Ar (2x)로 재충전하고, 격막 캡으로 밀봉하고, 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸실란 (0.022 mL, 0.136 mmol) 및 TFA (0.095 mL, 1.227 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 농축시키고, DMF 중에 용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC (엑스브리지 정제용 쉴드 RP18, 20-100%B의 15분 구배. A = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 90:10. B = H2O/MeOH 10 mM NH4OAc 10:90)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 422, 0.7 mg, 0.0012 mmol, 3.9%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A4): 1.279분, [M + H]+= 557.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.02 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.12 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 6.91 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 6.60 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 5.76 (br s, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.51 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 1.30 - 1.13 (m, 2H), 0.90 - 0.74 (m, 3H).
실시예 423
2-부틸-4-클로로-1-((5'-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00710
실시예 423을 2-브로모-6-(디플루오로메틸)피리딘으로부터 실시예 422에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 합성하여 표제 화합물 (2.3 mg, 0.0041 mmol, 12.8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A4): 1.379분, [M + H]+= 564.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.21 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 2H), 7.81 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.70 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.18 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.16 - 6.91 (m, J=55.1, 55.1 Hz, 1H), 6.97 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 5.62 (br s, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.33 - 1.14 (m, 4H), 0.84 (br t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 424
2-부틸-4-클로로-1-((5'-시클로헥실-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00711
중간체 424a: 리튬 2-부틸-4-클로로-1-((5'-클로로-2'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112019008557841-pct00712
2-부틸-4-클로로-1-((5'-클로로-2'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (384b, 2 g, 4.67 mmol)을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시켰다. 1M LiOH (5.14 mL, 5.14 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 톨루엔 (3x)과 공비혼합하여 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 진행하였다.
LC-MS (방법 A2): 0.96분, [M + H]+= 428.0;
중간체 424b: 2-부틸-4-클로로-1-((6'-시아노-2",3",4",5"-테트라히드로-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00713
리튬 2-부틸-4-클로로-1-((5'-클로로-2'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (424a, 200 mg, 0.461 mmol), 시클로헥스-1-엔-1-일보론산 (69.6 mg, 0.553 mmol), 제2 세대 xphos 전촉매 (36.2 mg, 0.046 mmol) 및 2M K3PO4 (0.461 mL, 0.921 mmol)를 디옥산 (2 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 배기시키고, N2로 재충전 (3x)한 다음, 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 상에서 농축시키고, 이스코 (0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 2-부틸-4-클로로-1-((6'-시아노-2",3",4",5"-테트라히드로-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (424b, 200 mg, 0.139 mmol, 30.2% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.11분, [M + H]+= 474.0;
중간체 424c: 2-부틸-4-클로로-1-((2'-시아노-5'-시클로헥실-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00714
2-부틸-4-클로로-1-((6'-시아노-2",3",4",5"-테트라히드로-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (424b, 200 mg, 0.127 mmol)을 MeOH (15 mL) 중에 용해시켰다. Pd-C (26.9 mg, 0.025 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 배기시키고, 1 atm의 H2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 배기시키고, N2로 재충전 (3x)한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 정제용 HPLC (0-100% A/B 10분 구배 용매 A: 10% ACN - 90% H2O - 0.1% TFA, 용매 B: 90% ACN - 10% H2O - 0.1% TFA 바이알: 51 칼럼: 2: 페노메넥스 루나 악시아 5u 30 x 100 (10분 구배))에 의해 정제하여 표제 화합물 (424c, 38 mg, 0.080 mmol, 63.1% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2): 1.12분, [M + H]+= 476.0;
실시예 424
2-부틸-4-클로로-1-((5'-시클로헥실-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
실시예 424를 424c로부터 실시예 345에 대해 기재된 절차를 사용하여 합성하였다. 조 잔류물을 역상 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 42-82% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 2-부틸-4-클로로-1-((5'-시클로헥실-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (실시예 424, 4.0 mg, 7.71 μmol, 23.93% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 519.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.43 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.08 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 6.96 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 1.89 - 1.82 (m, J=13.1 Hz, 3H), 1.80 (br s, 1H), 1.71 (br s, 1H), 1.55 - 1.34 (m, 7H), 1.33 - 1.16 (m, 4H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 4H.
LC-MS 체류 시간 (방법 A4): 2.192분.
하기 표의 화합물을 실시예 396 및 실시예 398에 대한 방법을 각각 사용하여 제조하였다:
Figure 112019008557841-pct00715
실시예 427
2-부틸-4-클로로-1-((5'-(피리딘-2-일옥시)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00716
중간체 427a: 4'-((2-부틸-4-클로로-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00717
표제 화합물을 2-부틸-4-클로로-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (중간체 35a) 및 2-브로모-4-히드록시벤조니트릴로부터 중간체 247a의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.26분, [M + H]+=394.0. HRMS (ESI): 계산치 C22H21ClN3O2 [M + H]+ m/z 394.1317; 실측치 394.1294.
중간체 427b: 4'-((2-부틸-4-클로로-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-(피리딘-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00718
표제 화합물을 4'-((2-부틸-4-클로로-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (중간체 427a) 및 2-클로로피리딘으로부터 실시예 247의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
LC-MS (방법 H): 1.36분, [M + H]+=471.1. HRMS (ESI): 계산치 C27H24ClN4O2 [M + H]+ m/z 471.1582; 실측치 471.1577.
중간체 427c: 2-부틸-4-클로로-1-((2'-시아노-5'-(피리딘-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112019008557841-pct00719
4'-((2-부틸-4-클로로-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-(피리딘-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴을 345b의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 산화 절차를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다.
LC-MS (방법 H): 1.44분, [M + H]+=487.1. HRMS (ESI): 계산치 C27H24ClN4O3 [M + H]+ m/z 487.1531; 실측치 487.1537.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (m, 1 H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.93 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 2H) 7.34 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 5.67 (s, 2 H), 2.62 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 0.79 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 427
2-부틸-4-클로로-1-((5'-(피리딘-2-일옥시)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
표제 화합물을 2-부틸-4-클로로-1-((2'-시아노-5'-(피리딘-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (중간체 427c)으로부터 실시예 345의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS (방법 H): 1.29분, [M + H]+= 530.1. HRMS (ESI): 계산치 C27H24ClN7O3 [M + H]+ m/z 530.1702; 실측치 530.1688.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.19 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.00 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.65 (s, 2 H), 2.64 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.5 Hz, 3H).
하기 실시예를 4'-((2-부틸-4-클로로-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (중간체 427a) 및 2-클로로-4-메틸피리딘으로부터 또는 4'-((2-부틸-4-클로로-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 [2-부틸-4-클로로-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (중간체 35a) 및 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴로부터 중간체 247a의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 수득함] 및 3-히드록시피리딘으로부터 상기 기재된 절차를 사용하여 유사하게 제조하였다.
Figure 112019008557841-pct00720
실시예 430
(S)-2-(N-((6-(4-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-3-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부탄산
Figure 112019008557841-pct00721
중간체 430a: (S)-메틸 2-(((6-브로모피리딘-3-일)메틸)아미노)-3-메틸부타노에이트
Figure 112019008557841-pct00722
MeOH (500 mL) 중 6-브로모피콜린알데히드 (5.02 g, 27.0 mmol), (S)-메틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드 (4.52 g, 27.0 mmol) 및 아세트산나트륨 (4.43 g, 54.0 mmol)의 혼합물에 4Å 분자체 (25 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 소듐 시아노보로히드라이드 (3.39 g, 54.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물의 pH를 먼저 4M HCl (25 mL)의 첨가에 의해 대략 2로, 이어서 2M Na2CO3 (25 mL)으로 pH 대략 10으로 조정하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터-케이크를 소량의 MeOH로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시키고, 농축물을 tert-부틸메틸 에테르 (200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 80 그램 이스코-유형 칼럼 및 0에서 30% EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 투명한 무색 오일 (7.50 g, 24.9 mmol, 92% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.07분, [M + H]+= 301.1;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.27 - 8.31 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.51 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.87 (br s, 1H), 2.59 (br s, 1H), 1.83 (dq, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
중간체 430b: (S)-메틸 2-(N-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트
Figure 112019008557841-pct00723
ACN (50 mL) 중 (S)-메틸 2-(((6-브로모피리딘-3-일)메틸)아미노)-3-메틸부타노에이트 (5.30 g, 17.6 mmol) 및 탄산칼륨 (7.30 g, 52.8 mmol)의 혼합물에 펜타노일 클로라이드 (5.22 mL, 44.0 mmol)를 약 5분에 걸쳐 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, 혼합물을 감압 하에 절반-부피로 농축시켰다. 수성 농축물을 tert-부틸메틸 에테르 (150 mL)로 추출하고, 유기 상을 분리하고, 세척하고 (10% 수성 시트르산 x 3, 포화 수성 Na2CO3 및 염수), 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 40 g 이스코-유형 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 10에서 30% EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (4.69 g, 12.3 mmol, 69% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.27분, [M + H]+= 385.1;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.27 (d, J = 2.3 Hz, 0.5H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 0.5H), 7.62 - 7.68 (m, 0.5H), 7.52 - 7.61 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 0.5H), 4.67 - 4.76 (m, 1H), 4.56 - 4.67 (m, 0.5H), 4.44 (d, J = 9.8 Hz, 0.5H), 4.17 - 4.28 (m, 1H), 3.40 (s, 1.5H), 3.39 (s, 1.5H), 2.40 - 2.58 (m, 1H), 2.24 - 2.38 (m, 1.5H), 2.12 - 2.23 (m, 0.5H), 1.38 - 1.62 (m, 2H), 1.13 - 1.38 (m, 2H), 0.70 - 0.99 (m, 9H).
중간체 430c: (S)-메틸 2-(N-((6-(4-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-3-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트
Figure 112019008557841-pct00724
표제 화합물을 중간체 330b의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 (S)-메틸 2-(N-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트 (0.075 g, 0.195 mmol)를 3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴 (중간체 268c, 0.068 g, 0.234 mmol)과 반응시켜 제조하여 백색 고체 (0.083 g, 0.172 mmol, 88% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.36분, [M + H]+= 484.2;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 0.5H), 8.49 (s, 0.5H), 8.08 - 8.15 (m, 1H), 7.98 - 8.08 (m, 1.5H), 7.89 - 7.98 (m, 1.5H), 7.77 - 7.89 (m, 2.5H), 7.64 - 7.71 (m, 0.5H), 7.42 - 7.58 (m, 3H), 4.89 (dd, J = 16.8, 13.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 16.8 Hz, 0.5H), 4.56 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.35 (m, 0.5H), 3.41 (s, 1.5H), 3.37 (s, 1.5H), 2.52 - 2.63 (m, 1H), 2.17 - 2.47 (m, 2H), 1.41 - 1.66 (m, 2H), 1.15 - 1.41 (m, 2H), 0.76 - 1.00 (m, 9H).
실시예 430
(S)-2-(N-((6-(4-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-3-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부탄산
표제 화합물을 (S)-메틸 2-(N-((6-(4-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-3-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트로부터 실시예 283의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하고, 회백색 고체로서 단리하였다.
LC-MS (방법 H): 1.29분, [M + H]+= 513.2;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.62 (s, 2H), 8.33 (s, 0.5H), 8.21 (s, 0.5H), 7.94 - 8.00 (m, 1H), 7.86 - 7.94 (m, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 2.5H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 0.5H), 7.48 - 7.59 (m, 2.5H), 7.37 - 7.48 (m, 1.5H), 4.68 (s, 1H), 4.48 - 4.59 (m, 0.5H), 4.31 - 4.48 (m, 1H), 4.09 (m, 0.5H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 1.99 - 2.33 (m, 2H), 1.34 - 1.61 (m, 2H), 1.11 - 1.34 (m, 2H), 0.63 - 1.01 (m, 9H).
하기 실시예를 상기 실시예 430의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 유사하게 제조하였다. 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하고, 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 사용된 방법을 방법 A1, 방법 A2 또는 방법 H로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00725
Figure 112019008557841-pct00726
실시예 434
(S)-3-메틸-2-(N-((6-(4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-3-일)메틸)펜탄아미도)부탄산 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure 112019008557841-pct00727
중간체 434a: (S)-tert-부틸 2-(N-((6-(4-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-3-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트
Figure 112019008557841-pct00728
표제 화합물을 6-브로모니코틴알데히드 및 (S)-tert-부틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드로부터 중간체 430c의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하고, 회백색 고체로서 단리하였다.
LC-MS (방법 H): 1.49분, [M + H]+= 526.2;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.86 (m, 0.5H), 8.53 (m, 0.5H), 8.02 - 8.12 (2.5H), 7.82 - 7.96 (m, 4H), 7.69 - 7.72 (m, 0.5H), 7.45 - 7.56 (m, 3H), 4.76 - 4.86 (m, 1.5H), 4.33 - 4.43 (m, 1H), 4.09 - 4.11 (m, 0.5H), 2.44 - 2.85 (m, 1H), 2.17 - 2.40 (m, 2H), 1.31 - 1.86 (m, 4H), 1.22 - 1.26 (m, 9H), 0.77 - 0.98 (m, 9H).
중간체 434b: (S,Z)-tert-부틸 2-(N-((6-(4-(N'-히드록시카르밤이미도일)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-3-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure 112019008557841-pct00729
에탄올 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(N-((6-(4-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-3-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트 (0.050 g, 0.095 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.066 g, 0.952 mmol) 및 DIEA (0.166 mL, 0.951 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각시킨 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 DMSO (2.5 mL)에 녹이고, 포름산 (0.125 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (TFA 염으로서)을 백색 고체 (52 mg, 0.077 mmol, 81% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.41분, [M + H]+= 559.3; HRMS (ESI): 계산치 C33H43N4O4 [M + H]+ m/z 559.3279; 실측치 559.3281.
실시예 434
(S)-3-메틸-2-(N-((6-(4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-3-일)메틸)펜탄아미도)부탄산 2,2,2-트리플루오로아세테이트
THF (2 mL) 중 (S,Z)-tert-부틸 2-(N-((6-(4-(N'-히드록시카르밤이미도일)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-3-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트.TFA (0.050 g, 0.074 mmol)의 용액에 DBU (0.057 g, 0.372 mmol) 및 N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.060 g, 0.372 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 바이알에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 냉각시킨 혼합물을 증발시키고, 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 다시 증발 건조시켰다. 잔류물을 DMSO (2 mL)에 녹이고, 혼합물을 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (TFA 염으로서)을 백색 고체 (0.028 g, 0.053 mmol, 70% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.31분, [M + H]+= 529.2;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.08 (s, 1H), 12.43 (br s, 1H), 8.53 (s, 0.5H) 8.40 - 8.45 (m, 0.5H), 8.00 - 8.05 (m, 1H), 7.93 (dt, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.90 (m, 5H), 7.49 - 7.58 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.62 (d, J = 16.0 Hz, 0.5H), 4.51 (d, J = 16.0 Hz, 0.5H), 4.39 (d, J = 9.8 Hz, 0.5H), 4.14 (d, J = 10.6 Hz, 0.5H), 2.43 - 2.58 (m, 1H), 2.07 - 2.36 (m, 2H), 1.50 - 1.63 (m, 1H), 1.39 - 1.49 (m, 1H), 1.26 - 1.38 (m, 1H), 1.15 - 1.24 (m, 1H), 0.71 - 0.98 (m, 9H).
실시예 435
(S)-3-메틸-2-(N-((5'-페녹시-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)부탄산
Figure 112019008557841-pct00730
중간체 435a: (S)-메틸 2-(N-(4-브로모벤질)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트
Figure 112019008557841-pct00731
표제 화합물을 (S)-메틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드로부터 중간체 268b의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하고, 연갈색 오일로서 단리하였다.
LC-MS (방법 H): 1.36분, [M + H]+= 384.1;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.41 - 7.55 (m, 2H), 7.01 - 7.18 (m, 2H), 4.47 - 4.74 (m, 2H), 4.11 - 4.26 (m, 1H), 3.35 - 3.42 (m, 3H), 2.41 - 2.60 (m, 1H), 2.05 - 2.36 (m, 2H), 1.13 - 1.59 (m, 5H), 0.68 - 0.97 (m, 9H).
중간체 435b: (S)-메틸 2-(N-((2'-시아노-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트
Figure 112019008557841-pct00732
표제 화합물을 중간체 330b의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 (S)-메틸 2-(N-(4-브로모벤질)펜탄-아미도)-3-메틸부타노에이트 (0.700 g, 1.82 mmol)를 4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.900 g, 3.64 mmol)과 반응시켜 제조하여 백색 고체 (0.665 g, 1.57 mmol, 86% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.38분, [M + H]+= 425.2;
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.77 (ddd, J = 11.0, 8.6, 5.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.08 - 7.25 (m, 2H), 4.94 - 5.13 (m, 1H), 4.07 - 4.29 (m, 1H), 3.39 - 3.47 (s, 3H), 2.55 - 2.68 (m, 1H), 2.22 - 2.52 (m, 2H), 1.23 - 1.83 (m, 5H), 0.79 - 1.05 (m, 9H).
중간체 435c: (S)-메틸 2-(N-((2'-시아노-5'-페녹시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트
Figure 112019008557841-pct00733
표제 화합물을 중간체 330c의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 (S)-메틸 2-(N-((2'-시아노-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트 및 페놀로부터 제조하였다. 조 생성물을 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 TFA)에 의해 정제하여 순수 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.48분, [M + H]+= 499.2; HRMS (ESI): 계산치 C31H35N2O4 [M + H]+ m/z 499.2591; 실측치 499.2609.
실시예 435
(S)-3-메틸-2-(N-((5'-페녹시-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)부탄산
표제 화합물을 (S)-메틸 2-(N-((2'-시아노-5'-페녹시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트로부터 실시예 268의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 조 물질을 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 TFA)에 의해 정제하여 순수 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.37분, [M + H]+= 528.2;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.64 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.53 (m, 2H), 7.06 - 7.29 (m, 6H), 6.86 - 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 6.94 (br s, 1H), 3.90 - 4.85 (m, 3H), 2.41 - 2.48 (m, 1H), 1.90 - 2.30 (m, 2H), 1.46 - 1.71 (m, 1H), 1.41 (br s, 3H), 1.07 - 1.60 (m, 5H), 0.65 - 1.05 (m, 9H).
하기 실시예를 적절한 페놀 또는 히드록시피리딘을 사용하여 실시예 435의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 유사하게 제조하였다. 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하고, 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 사용된 방법을 방법 A1, 방법 A2 또는 방법 H로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00734
실시예 438
(S)-2-(N-((3",5"-디플루오로-6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부탄산
Figure 112019008557841-pct00735
중간체 438a: (S)-메틸 2-(N-((5'-클로로-2'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트
Figure 112019008557841-pct00736
표제 화합물을 중간체 330b의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 (S)-메틸 2-(N-(4-브로모벤질)펜탄-아미도)-3-메틸부타노에이트 (0.700 g, 1.82 mmol)를 4-클로로-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)벤조니트릴 (909 mg, 3.64 mmol)과 반응시켜 제조하여 백색 고체 (0.384 g, 0.871 mmol, 48% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.44분, [M + H]+= 441.2;
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.65 - 7.74 (m, 1H), 7.36 - 7.57 (m, 4H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 4.94 - 5.13 (m, 1H), 4.29 (d, J = 15.7 Hz, 0.5H), 4.07 (d, J = 11.0 Hz, 0.5H), 3.47 (s, 2H), 3.39 (s, 1H), 2.54 - 2.70 (m, 1H), 2.22 - 2.52 (m, 2H), 1.59 - 1.82 (m, 2H), 1.21 - 1.51 (m, 3H), 0.80 - 1.04 (m, 9H).
중간체 438b: (S)-메틸 2-(N-((6'-시아노-3",5"-디플루오로-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트
Figure 112019008557841-pct00737
표제 화합물을 중간체 288c의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 (S)-메틸 2-(N-((5'-클로로-2'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트를 (3,5-디플루오로페닐 포함)보론산과 반응시켜 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다.
LC-MS (방법 H): 1.48분, [M + H]+= 519.2; HRMS (ESI): 계산치 C31H33F2N2O3 [M + H]+ m/z 519.2454; 실측치 519.2483.
실시예 438
(S)-2-(N-((3",5"-디플루오로-6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부탄산
표제 화합물을 (S)-메틸 2-(N-((6'-시아노-3",5"-디플루오로-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트로부터 실시예 268의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 수득한 조 물질을 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 TFA)에 의해 정제하여 순수 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.39분, [M + H]+= 548.2;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.86 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.08 - 7.35 (m, 5H), 4.04 - 4.63 (m, 2H), 2.40 - 2.48 (m, 1H), 2.07 - 2.21 (m, 2H), 1.12 - 1.63 (m, 5H), 0.69 - 1.00 (m, 9H).
하기 실시예를 상응하는 보론산 또는 보로네이트 에스테르로부터 상기 실시예 438의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 유사하게 제조하였다. 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하고, 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 사용된 방법을 방법 A1, 방법 A2 또는 방법 H로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00738
실시예 443
(S)-3-메틸-2-(N-((5'-(피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)부탄산
Figure 112019008557841-pct00739
중간체 443a: (S)-메틸 2-(N-((2'-시아노-5'-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트
Figure 112019008557841-pct00740
표제 화합물을 중간체 293a의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 (S)-메틸 2-(N-((5'-클로로-2'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트 (중간체 438a)를 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난)와 반응시켜 제조하였다. 비정제된 생성물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 H): 1.33분, [M + H]+= 어떠한 이온도 관찰되지 않음;
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.87 - 7.93 (m, 1H), 7.78 - 7.87 (m, 1H), 7.67 - 7.76 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 4.91 - 5.12 (m, 1H), 4.26 (d, J = 15.3 Hz, 0.5H), 4.05 (d, J = 15.3 Hz, 0.5H) 3.76 - 3.82 (m, 3H), 3.57 - 3.63 (s, 4H), 2.61 (dd, J = 14.7, 8.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.51 (m, 2H), 1.62 - 1.82 (m, 2H), 1.38 - 1.52 (m, 1H), 1.21 - 1.37 (m, 2H), 0.83 - 1.02 (m, 15H)
중간체 443b: (S)-메틸 2-(N-((2'-시아노-5'-(피리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트
Figure 112019008557841-pct00741
표제 화합물을 중간체 293b의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 (S)-메틸 2-(N-((2'-시아노-5'-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트 (중간체 443a)를 2-브로모피리딘과 반응시켜 제조하였다. 수득한 조 물질을 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 포름산)에 의해 정제하여 순수 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.38분, [M + H]+= 484.3; HRMS (ESI): 계산치 C30H34N3O3 [M + H]+ m/z 484.2595; 실측치 484.2635.
실시예 443
(S)-3-메틸-2-(N-((5'-(피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)부탄산
표제 화합물을 실시예 268의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 (S)-메틸 2-(N-((2'-시아노-5'-(피리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트 (중간체 443b)의 반응에 의해 제조하였다. 수득한 조 물질을 정제용 LC (방법 F, 개질제로서 TFA)에 의해 정제하여 생성물 (TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.30분, [M + H]+= 513.2;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.96 (s, 1H), 12.59 (s, 1H), 8.71 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.18 - 8.28 (m, 2H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.97 (m, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 1H), 7.41 - 7.46 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.17 (m, 2H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.44 - 4.49 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.05 - 2.28 (m, 2H), 1.10 - 1.54 (m, 5H), 0.65 - 0.95 (m, 9H).
하기 실시예를 상응하는 2-브로모- 또는 2-클로로피리딘으로부터 상기 실시예 443의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 유사하게 제조하였다. 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하고, 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 사용된 방법을 방법 A1, 방법 A2 또는 방법 H로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00742
하기 실시예는 실시예 297의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 적절한 아민과 함께 (S)-메틸 2-(N-((5'-클로로-2'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)펜탄아미도)-3-메틸부타노에이트 (중간체 438a)로부터 유사하게 제조하였다. 분석용 LC-MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하고, 체류 시간을 각각의 화합물에 대해 보고하고, 사용된 방법을 방법 A1, 방법 A2 또는 방법 H로 지칭하였다.
Figure 112019008557841-pct00743
실시예 451
3-((6-(4-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-3-일)메틸)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00744
중간체 451a: 3-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00745
30-35℃에서 DMF (3 mL) 중 2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온.HCl (0.218 g, 0.918 mmol)의 용액에 새로이 미분한 NaOH (0.084 g, 2.112 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DMF (2 mL) 중 2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘 (0.240 g, 0.918 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, H2O (12 mL)를 적가하였다. 이어서, 냉각 조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 생성된 슬러리를 여과하고, 필터-케이크를 H2O로 세척하였다. 습윤 필터-케이크를 DCM-포화 수성 Na2CO3을 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 거의 무색 검을 수득하였다. 이 물질을 헥산으로 연화처리하여 결정질 고체를 수득하였으며, 이를 여과하고, 약간 더 많은 헥산으로 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후, 이에 의해 순수 생성물 (191 mg, 57%)을 회백색 고체로 수득하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 다시 최소 부피의 헥산으로 연화처리하였다. 상청액을 가만히 따르고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 또 다른 순수 생성물 45 mg (13%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. 이들 고체를 합하여 순수한 3-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 (0.236 g, 70.6% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 H): 1.265분, [M + H]+ = 364.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 2.7, 8.2 Hz, 1H),4.68 (s, 2H), 2.34 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.81 (m, 6H), 1.63 (m, 2H), 1.46 (quint, J= 7.4 Hz, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.80 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
중간체 451b: 3-(5-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)피리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00746
표제 화합물을 중간체 330b의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 3-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 (중간체 451a, 0.044 g, 0.121 mmol)을 3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴 (중간체 268c, 0.042 g, 0.145 mmol)과 반응시켜 제조하여 백색 고체 (0.062 g, 111%)를 수득하였다. 이 물질은 잔류 Ph3PO에 의해 오염되었지만, 후속 단계에 그대로 사용하기에 충분히 순수하였다.
LC-MS (방법 H): 1.34분, [M + H]+= 463.2;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.98 (m, 1H), 7.81 - 7.89 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.44 - 7.50 (m, 1H), 4.31 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.96 (m, 6H), 1.61 - 1.77 (m, 2H), 1.52 (dt, J = 15.1, 7.3 Hz, 2H), 1.19 - 1.36 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 451
3-((6-(4-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-3-일)메틸)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
표제 화합물을 중간체 283a의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 3-(5-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)피리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴 (중간체 451b, 0.055 g, 0.119 mmol)의 반응에 의해 제조하여 백색 고체 (0.047 g, 78%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.28분, [M + H]+= 506.1;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.87 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.39 - 7.49 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 - 2.04 (m, 8H), 1.43 - 1.62 (m, 2H), 1.23 - 1.40 (m, 2H), 0.79 - 0.92 (m, 3H).
실시예 452
3-((5-브로모피리딘-2-일)메틸)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00747
중간체 452a: 3-((5-브로모피리딘-2-일)메틸)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00748
표제 화합물을 중간체 451a의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온.HCl (0.250 g, 1.083 mmol)을 5-브로모-2-(클로로메틸)피리딘.HCl (0.263 g, 1.083 mmol)과 반응시켜 제조하여 백색 고체 (0.300 g, 76%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.23분, [M + H]+= 364.0;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.63 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.25 - 2.41 (m, 2H), 1.71 - 1.94 (m, 6H), 1.56 - 1.71 (m, 2H), 1.43 - 1.56 (m, 2H), 1.27 (dq, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 452b: 3-(6-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00749
표제 화합물을 중간체 330b의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 3-((5-브로모피리딘-2-일)메틸)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 (중간체 452a, 0.100 g, 0.275 mmol)을 3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴 (중간체 268c, 0.096 g, 0.329 mmol)과 반응시켜 제조하여 백색 고체 (0.121 g, 95%)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 H): 1.39분, [M + H]+= 463.1;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.90 (m, 2H), 7.39 - 7.57 (m, 4H), 4.88 (s, 2H), 2.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.76 - 1.96 (m, 6H), 1.61 - 1.76 (m, 2H), 1.54 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.19 - 1.37 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 452
3-((5-(4-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-2-일)메틸)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
표제 화합물을 중간체 283a의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 3-(6-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴 (중간체 452b, 0.055, 0.119 mmol)의 반응에 의해 제조하여 백색 고체 (0.055 g, 91%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.33분, [M + H]+= 506.2;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.98 (m, 1H), 7.81 - 7.90 (m, 4H), 7.68 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.57 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.75 - 2.05 (m, 8H), 1.58 (dt, J = 15.2, 7.5 Hz, 2H), 1.32 (dq, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 453
3-(3-(6-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112019008557841-pct00750
중간체 453a: (Z)-3-(6-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)피리딘-3-일)-N'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스이미드아미드
Figure 112019008557841-pct00751
표제 화합물을 중간체 280a의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 3-(6-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴 (중간체 452b, 0.060 g, 0.130 mmol)을 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 제조하여 백색 고체 (0.011 g, 17.1%)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 H): 1.32분, [M + H]+= 496.2; HRMS (ESI): 계산치 C30H34N5O2 [M + H]+ m/z 496.2702; 실측치 496.2720.
실시예 453
3-(3-(6-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
표제 화합물을 실시예 280의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 (Z)-3-(6-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)피리딘-3-일)-N'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스이미드아미드 (중간체 453a, 0.011 g, 0.022 mmol)의 반응에 의해 제조하여 백색 고체 (0.006 g, 51.8%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.36분, [M + H]+= 522.2;
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.63 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.97 (m, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 4H), 7.42 - 7.57 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 2.61 - 2.78 (m, 2H), 1.76 - 2.03 (m, 8H), 1.58 (dt, J = 15.3, 7.6 Hz, 2H), 1.32 (dq, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 454
2-부틸-3-((5'-페녹시-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00752
중간체 454a: 2-부틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00753
DMF (7.5 mL) 중 수소화나트륨 (오일 중 60%, 0.150 g, 3.75 mmol)의 현탁액에 2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온.HCl (0.357 g, 1.500 mmol)을 모두 한 번에 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 DMF (2.5 mL) 중 2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.535 g, 1.800 mmol)의 용액을 적가하고, 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 이어서, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 유백색 검을 수득하였으며, 이를 최소 부피의 DCM에 녹이고, 실리카 겔 전치-칼럼에 적용하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-헥산)하여 2-부틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 (0.477 g, 77% 수율)을 투명한 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.26 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.82 (m, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.43 (quint, J= 7.4 Hz, 2H), 1.26 (s, 12H), 1.22 (m, 2H), 0.76 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
중간체 454b: 4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-페녹시-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00754
톨루엔-에탄올 (9:1, 5 mL) 중 2-부틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 (0.060 g, 0.146 mmol), 2-브로모-4-페녹시벤조니트릴 (중간체 204a, 0.050 g, 0.183 mmol) 및 2 M Na2CO3 (0.183 mL, 0.383 mmol)의 혼합물을 N2의 스트림으로 밀봉가능한 바이알에서 5분동안 퍼징하였다. 이 혼합물에 Pd(Ph3P)4 (0.017 g, 0.015 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 95℃ (블록 온도)에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 투명한 검을 수득하였다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-DCM)에 의해 정제하여 4'-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-페녹시-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.039 g, 55.8% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다. 이 검을 ACN-H2O로부터 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 H): 1.482분, [M + H]+ = 478.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.18 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 2.7, 8.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.32 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.83 (m, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.45 (quint, J= 7.4 Hz, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.75 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
실시예 454
2-부틸-3-((5'-페녹시-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
4 mL 바이알에 들은 4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-페녹시-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.015 g, 0.031 mmol), TMS-N3 (0.044 mL, 0.314 mmol) 및 디부틸주석 옥시드 (0.016 g, 0.063 mmol)의 혼합물에 톨루엔 (2 mL)을 첨가하였다. 바이알을 N2로 간략하게 퍼징한 다음, 이를 밀봉하고, 혼합물을 120℃ (블록 온도)에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 증발시키고, 잔류 검을 DMF (AcOH 10 방울로 산성화시킴)에 녹이고, 0.45 μm 시린지 필터를 사용하여 여과하였다. 여과물을 정제용 LC 정제 (방법 D)하고, 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켜 검을 수득하였다. 이 물질을 ACN-H2O로부터 동결건조시켜 2-부틸-3-((5'-페녹시-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 (0.009 g, 55.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.388분, [M + H]+= 521.1; HRMS (ESI): 계산치 C31H33N6O2 [M + H]+ m/z 521.2665; 실측치 521.2672.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.65 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J= 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 5H), 4.64 (s, 2H), 2.25 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.81 (m, 6H), 1.63 (m, 2H), 1.43 (quint, J= 7.4 Hz, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.75 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
실시예 455
2-부틸-3-((5'-((4-메틸피리딘-2-일)옥시)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
Figure 112019008557841-pct00755
중간체 455a: 4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00756
15-mL 바이알에서, Ar의 스트림을 톨루엔 (3 mL) 및 에탄올 (0.3 mL)의 혼합물 중 2-부틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 (중간체 454a, 0.259 g, 0.63 mmol), 2-브로모-4-히드록시벤조니트릴 (0.15 g, 0.76 mmol) 및 2M Na2CO3 (0.95 mL, 1.9 mmol)의 혼합물에 5분 동안 통과시켰다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4 (0.036 g, 0.032 mmol)를 첨가하고, Ar로 다시 혼합물을 통해 추가로 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 수성 염화암모늄 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (무수 MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득한 잔류물을 이스코 기기 상에서 12 g 레디셉 칼럼을 사용하여 0-100% EtOAc-DCM으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.070 g, 27.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.25분, [M + H]+= 402.2.
중간체 455b: 4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-((4-메틸피리딘-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00757
원추형 2-mL 바이알에서, Ar의 스트림을 톨루엔 (0.24 mL) 중 4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.038 g, 0.095 mmol), 2-클로로-4-메틸피리딘 (0.025 mL, 0.28 mmol) 및 탄산세슘 (0.093 g, 0.28 mmol)의 현탁액에 통과시켰다. 5분 후, 팔라다사이클 전촉매 J009 PreCat (0.0015 g, 1.6 μmol)을 첨가하고, Ar을 혼합물을 통해 추가로 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 수성 염화암모늄 (5 mL) 및 EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 분리된 수성 층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (무수 MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득한 잔류물을 이스코 기기 상에서 24 g 레디셉 칼럼을 사용하여 0-100% EtOAc-DCM으로 용리시키면서 정제하여 4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-((4-메틸피리딘-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.026 g, 55.8% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.33분, [M + H]+= 493.2. HRMS (ESI): 계산치 C31H33N4O2 [M + H]+ m/z 493.2598; 실측치: 493.2580.
실시예 455
2-부틸-3-((5'-((4-메틸피리딘-2-일)옥시)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
원추형 2-mL 바이알에 톨루엔 (0.3 mL) 중 4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-5-((4-메틸피리딘-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.026 g, 0.053 mmol), 디부틸주석 옥시드 (0.014 g, 0.058 mmol) 및 TMS-N3 (0.056 mL, 0.42 mmol)을 첨가하고, 밀봉된 바이알을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 혼합물을 여과하고 (0.46 μm 시린지 필터), 여과물을 정제용 HPLC (방법 D)에 의해 정제하여 2-부틸-3-((5'-((4-메틸피리딘-2-일)옥시)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 (0.014 g, 50.2%)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 H): 1.28분, [M + H]+= 536.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 7.69 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.24 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.01 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (t, J= 7.4 Hz, 2 H), 1.84 (m, 6 H), 1.64 (m, 2H), 1.45 (q, J= 7.4 Hz, 2 H), 1.24 (m, 2H), 0.78 (t, J= 7.2 Hz, 3 H).
실시예 456
5-(4"-((3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-일)-2H-테트라졸
Figure 112019008557841-pct00758
중간체 456a: 1-(4-브로모벤질)-3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸
Figure 112019008557841-pct00759
50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 N2 하에 0℃에서, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 0.184 g, 4.60 mmol)을 DMF (12 mL) 중 3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (0.311 g, 3.20 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 4-브로모벤질 브로마이드 (0.960 g, 3.84 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 교반을 실온에서 2.5시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O에 붓고, 생성물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (x3) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 40 g 칼럼 (0-20% MeOH-DCM)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.382 g, 1.44 mmol, 45% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC (방법 B): 1.538분. MS (APCI): 계산치 C11H13BrN3 [M + H]+ m/z 266.0, 실측치 266.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.00 - 7.08 (m, J = 8.22 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
중간체 456b: 4"-((3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00760
5 mL 밀봉가능한 바이알에서, 에탄올 (0.2 mL) 및 톨루엔 (1.8 mL)의 혼합물 중 1-(4-브로모벤질)-3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (0.059 g, 0.22 mmol) 및 3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴 (중간체 268c, 0.078 g, 0.27 mmol)의 용액을 N2의 스트림으로 10분 동안 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.026 g, 0.022 mmol) 및 2M 수성 Na2CO3 (0.33 mL, 0.66 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 1.75시간 동안 교반하였다. 실온에서 16시간 동안 저장한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트® 상에서 여과하였다. 이어서, 여과물을 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코에 의해 12 g 칼럼 (0-5% MeOH-DCM)을 사용하여 정제하여, 트리페닐포스핀 옥시드로 오염된 표제 화합물 (0.096 g, 0.18 mmol, 70% 순도, 83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC (방법 B): 1.985분. MS (APCI): 계산치 C24H21N4 [M + H]+ m/z 365.2, 실측치 365.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.65 - 7.71 (m, 3H), 7.59 - 7.65 (m, 3H), 7.45 - 7.51 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 456
5-(4"-((3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-일)-2H-테트라졸
바이알에서 N2 하에, 톨루엔 (3 mL) 중 4"-((3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴 (0.040 g, 0.077 mmol), 디부틸주석 옥시드 (0.034 g, 0.14 mmol) 및 TMS-N3 (0.180 mL, 1.36 mmol)의 혼합물을 120℃에서 16.5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 MeOH에 붓고, 생성된 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 역상 정제용 LC (방법 D)에 의해 2회 정제하고, 생성물을 ACN-H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.019 mg, 0.046 mmol, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC (방법 B): 1.838분. MS (APCI): 계산치 C24H22N7 [M + H]+ m/z 408.2, 실측치 408.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.76, 8.02 Hz, 1H), 7.63 - 7.72 (m, 3H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.39 - 7.47 (m, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 6.96 - 7.05 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
실시예 457
5-(4'-((3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)-2H-테트라졸
Figure 112019008557841-pct00761
중간체 457a: 4'-((3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00762
5 mL 밀봉가능한 바이알에서, 에탄올 (0.6 mL) 및 톨루엔 (5.4 mL)의 혼합물 중 1-(4-브로모벤질)-3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (0.165 g, 0.620 mmol) 및 4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.229 g, 0.927 mmol)의 용액을 N2의 스트림으로 20분 동안 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.072 g, 0.062 mmol) 및 2M 수성 Na2CO3 (0.93 mL, 1.860 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 생성된 혼합물을 셀라이트®로 여과하였다. 이어서, 여과물을 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 상에서 40 g 칼럼 (0-5% MeOH-DCM)을 사용하여 2회 정제하였다. 수득한 물질을 DMF 중에 용해시키고, 역상 정제용 LC (방법 D)에 의해 재정제하고, 수득한 생성물을 ACN-H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.094 g, 0.31 mmol, 50% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC (방법 B): 1.617분. MS (APCI): 계산치 C18H16FN4 [M + H]+ m/z 307.1, 실측치 307.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.78 (dd, J = 5.67, 8.41 Hz, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.13 - 7.22 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
중간체 457b: 4'-((3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00763
바이알에서 N2 하에, DMF (2 mL) 중 4'-((3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.038 g, 0.12 mmol), 4-메틸-1H-피라졸 (0.020 mL, 0.24 mmol) 및 탄산칼륨 (0.040 g, 0.29 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 추가의 4-메틸-1H-피라졸 (0.020 mL, 0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 추가로 3일 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 포름산 (0.050 mL)을 사용하여 산성화시키고, 용액을 역상 정제용 LC (방법 D)에 의해 정제하였다. 수득한 생성물을 ACN-H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.038 g, 0.10 mmol, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC (방법 B): 1.828분. MS (APCI): 계산치 C22H21N6 [M + H]+ m/z 369.2, 실측치 369.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.77 - 7.84 (m, 3H), 7.73 (dd, J = 2.20, 8.40 Hz, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 3H), 7.28 - 7.33 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
실시예 457
5-(4'-((3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)-2H-테트라졸
바이알에서 N2 하에, 톨루엔 (3 mL) 중 4'-((3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.036 g, 0.098 mmol), 디부틸주석 옥시드 (0.031 g, 0.13 mmol) 및 TMS-N3 (0.13 mL, 0.98 mmol)의 혼합물을 120℃에서 17시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 MeOH에 붓고, 생성된 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 물질을 DMF 중에 용해시키고, 역상 정제용 LC (방법 D)에 의해 2회 정제하고, 수득한 생성물을 ACN-H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.027 g, 0.066 mmol, 67% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC (방법 B): 1.632분. MS (APCI): 계산치 C22H22N9 [M + H]+ m/z 412.2, 실측치 412.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.16 (s, 4H), 5.27 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
실시예 458
2-(4'-((3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-6-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-4-메틸피리딘
Figure 112019008557841-pct00764
중간체 458a: 5-브로모-4'-((3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00765
25 mL 둥근 바닥 플라스크에서 N2 하에 0℃에서, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 0.059 g, 1.48 mmol)을 DMF (5 mL) 중 3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (0.112 g, 1.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 5-브로모-4'-(브로모메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (I-002, 0.407 g, 1.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 H2O에 붓고, 생성물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (x3) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 40 g 칼럼 (0-5% MeOH-DCM)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.248 mg, 0.675 mmol, 59% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
LC (방법 B): 1.795분. MS (APCI): 계산치 C18H16BrN4 [M + H]+ m/z 367.1, 실측치 367.0.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 (dd, J = 0.78, 1.57 Hz, 1H), 7.61 - 7.63 (m, 2H), 7.51 - 7.56 (m, 2H), 7.28 - 7.31 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
중간체 458b: 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-4'-((3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00766
5 mL 밀봉가능한 바이알에서, 1,4-디옥산 (3 mL) 중 5-브로모-4'-((3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.079 g, 0.22 mmol) 및 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (0.122 g, 0.540 mmol)의 혼합물을 N2의 스트림으로 10분 동안 퍼징하였다. 이 혼합물에 XPhos Pd G2 (0.030 g, 0.038 mmol)에 이어서 KOAc (0.066 g, 0.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 2.75시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 H2O에 붓고, 생성물을 EtOAc (x3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 25 g 칼럼 (0-5% MeOH-DCM)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.106 g, 0.169 mmol, 64% 순도, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC (방법 B): 1.534분. MS (APCI): 계산치 C18H18BN4O2 [M-C5H10O2+2OH]+ m/z 333.2, 실측치 333.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.79 (s, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.04 (s, 6H).
중간체 458c: 4'-((3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(4-메틸피리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00767
5 mL 밀봉가능한 바이알에서, DME (2 mL) 중 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-4'-((3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.068 g, 0.17 mmol) 및 2-브로모-4-메틸피리딘 (0.060 mL, 0.54 mmol)의 혼합물을 N2의 스트림으로 10분 동안 퍼징하였다. 이 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.024 g, 0.021 mmol) 및 2M 수성 Na2CO3 (0.35 mL, 0.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 17시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코에 의해 25 g 칼럼 (0-10% MeOH-DCM)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.064 g, 0.17 mmol, 100% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC (방법 B): 1.579분. MS (APCI): 계산치 C24H22N5 [M + H]+ m/z 380.2, 실측치 380.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 - 8.32 (m, 2H), 8.03 - 8.09 (m, 2H), 7.64 - 7.69 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 2H), 7.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
실시예 458
2-(4'-((3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-6-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-4-메틸피리딘
바이알에서 N2 하에, 톨루엔 (3.5 mL) 중 4'-((3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(4-메틸피리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.064 g, 0.17 mmol), 디부틸주석 옥시드 (0.052 g, 0.21 mmol) 및 TMS-N3 (0.23 mL, 1.73 mmol)의 혼합물을 120℃에서 17시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 MeOH에 붓고, 생성된 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 물질을 역상 정제용 LC (방법 D)에 의해 2회 정제하고, 수득한 생성물을 ACN-H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.035 g, 0.082 mmol, 49% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC (방법 B): 1.281분. MS (APCI): 계산치 C24H23N8 [M + H]+ m/z 423.2, 실측치 423.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.21 (m, 4H), 5.27 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
실시예 459
5-(5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-((3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)-2H-테트라졸
Figure 112019008557841-pct00768
중간체 459a: 4-(4-브로모벤질)-3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸
Figure 112019008557841-pct00769
응축기가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 크실렌 (10 mL) 중 트리에틸 오르토포르메이트 (0.5 mL, 3.01 mmol), 아세토히드라지드 (0.219 g, 2.96 mmol) 및 DBU (0.33 mL, 2.19 mmol)의 혼합물을 N2 하에 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, (4-브로모페닐)메탄아민 히드로클로라이드 (0.445 g, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 다시 환류 하에 19시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 40 g 칼럼 (0-5% MeOH-DCM)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.20 g, 0.79 mmol, 40% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC (방법 B): 1.342분. MS (APCI): 계산치 C10H11BrN3 [M + H]+ m/z 252.0, 실측치 252.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 6.95 - 7.01 (m, J = 8.61 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
중간체 459b: 5-플루오로-4'-((3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00770
5 mL 밀봉가능한 바이알에서, 에탄올 (0.6 mL) 및 톨루엔 (5.4 mL)의 혼합물 중 4-(4-브로모벤질)-3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (0.148 g, 0.59 mmol) 및 4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.215 g, 0.87 mmol)의 용액을 N2의 스트림으로 20분 동안 퍼징하였다. 이 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.066 g, 0.057 mmol) 및 2M 수성 Na2CO3 (0.88 mL, 1.760 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 셀라이트® 상에서 여과하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코에 의해 40 g 칼럼 (0-10% MeOH-DCM)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.138 g, 0.47 mmol, 80% 수율)을 황색빛 고체로서 수득하였다.
LC (방법 B): 1.476분. MS (APCI): 계산치 C17H14FN4 [M + H]+ m/z 293.1, 실측치 293.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.48, 8.22 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.16 - 7.26 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
중간체 459c: 5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-((3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00771
바이알에서 N2 하에, DMF (2 mL) 중 5-플루오로-4'-((3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.043 g, 0.15 mmol), 4-메틸-1H-피라졸 (0.020 mL, 0.24 mmol) 및 탄산칼륨 (0.047 g, 0.34 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 추가의 4-메틸-1H-피라졸 (0.020 mL, 0.24 mmol)을 첨가하고, 가열을 동일한 온도에서 3일 동안 계속하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 포름산 (0.050 mL)을 사용하여 산성화시키고, 이 혼합물을 역상 정제용 LC (방법 D)에 의해 정제하였다. 수득한 생성물을 ACN-H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.043 g, 0.12 mmol, 82% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC (방법 B): 1.698분. MS (APCI): 계산치 C21H19N6 [M + H]+ m/z 355.2, 실측치 355.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.79 - 7.87 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 1.90, 8.60 Hz, 1H), 7.61 - 7.66 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.22 - 7.26 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
실시예 459
5-(5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-((3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)-2H-테트라졸
바이알에서 N2 하에, 톨루엔 (3.5 mL) 중 5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-((3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (0.043 g, 0.12 mmol), 디부틸주석 옥시드 (0.038 g, 0.15 mmol) 및 TMS-N3 (0.160 mL, 1.21 mmol)의 혼합물을 120℃에서 17시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 MeOH에 붓고, 이 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 물질을 역상 정제용 LC (방법 D)에 의해 2회 정제하고, 수득한 생성물을 ACN-H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.022 g, 0.056 mmol, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC (방법 B): 1.513분. MS (APCI): 계산치 C21H20N9 [M + H]+ m/z 398.2, 실측치 398.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.18 (s, 4H), 5.23 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
실시예 460
3-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2,6-디메틸피리미딘-4(3H)-온
Figure 112019008557841-pct00772
중간체 460a: 5-브로모-4'-((2,4-디메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00773
2,6-디메틸피리미딘-4(3H)-온 (0.250 g, 2.014 mmol)을 DMF (3.66 ml) 중에 용해시켰다. NaH (0.366 g, 9.15 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 교반되도록 하였다. 중간체 I-002 (0.643 g, 1.831 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 40 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 25분 구배)에 의해 정제하여 중간체 460a (0.180 g, 0.456 mmol, 25% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.85분,
MS (ESI) m/z: 384.5 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.61 (m, 3H), 7.40 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). 화합물은 잔류 출발 물질을 함유함.
중간체 460b: 4'-((2,4-디메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00774
중간체 460a (0.400 g, 1.015 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (0.515 g, 2.029 mmol), X-Phos (0.048 g, 0.101 mmol), Pd2(dba)3 (0.093 g, 0.101 mmol), 및 KOAc (0.498 g, 5.07 mmol)를 디옥산 (10.15 ml) 중에 용해시켰다. 반응물을 105℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 24 g 실리카 겔 칼럼, DCM 중 0에서 100% EtOAc의 19분 구배)에 의해 정제하여 중간체 460b (0.235 g, 0.535 mmol, 53%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.65분, MS (ESI) m/z: 360.0 (M+H)+. LC-MS에서 보론산의 질량을 참조한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.48 - 5.45 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
중간체 460c: 4"-((2,4-디메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4'-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00775
중간체 460b (35 mg, 0.079 mmol), 브로모벤젠 (37.4 mg, 0.238 mmol), 및 제2 세대 XPhos 전촉매 (6.24 mg, 7.93 μmol)를 톨루엔 (0.1269 ml), EtOH (317 μl), 및 인산삼칼륨 (79 μl, 0.159 mmol) 중에 용해시켰다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질은 추가 정제 없이 그대로 후속 반응에 사용될 것이다. 중간체 460c (0.030 g, 0.077 mmol, 97%).
LC-MS (방법 A2) RT = 0.93분,
MS (ESI) m/z: 392.2 (M+H)+.
실시예 460
3-((6'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-2,6-디메틸피리미딘-4(3H)-온
중간체 460c (0.030 g, 0.077 mmol)가 들은 바이알에 디부틸주석 옥시드 (50.9 mg, 0.204 mmol) 및 톨루엔 (3 mL)에 이어서 아지도트리메틸실란 (0.068 mL, 0.511 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고 블라스트 쉴드 뒤에서 100℃에서 밤새 가열하였다. MeOH를 반응물에 첨가하고, 이어서 EtOAc를 첨가하였다. CAN (10% 수성) (560 mg, 1.022 mmol)을 기체 발생이 중지될 때까지 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 조 물질을 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 실시예 460 (1.6 mg, 0.0036 mmol, 3.6% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.82분,
MS (ESI) m/z: 435.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.52 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.41 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.23 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). 1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음.
실시예 461
2,6-디메틸-3-((5'-(4-메틸피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
Figure 112019008557841-pct00776
중간체 461a: 4'-((2,4-디메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-5-(4-메틸피리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00777
중간체 460b (0.035 g, 0.079 mmol) 및 2-브로모-4-메틸피리딘 (0.041 g, 0.238 mmol)을 사용하여 중간체 460c와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 461a (0.030 g, 0.074 mmol, 93%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.72분, MS (ESI) m/z: 407.1.
추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
실시예 461
2,6-디메틸-3-((5'-(4-메틸피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
중간체 461a (0.030 g, 0.074 mmol)를 사용하여 실시예 460과 유사한 방식으로 합성하였다. 조 물질을 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 실시예 461을 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.60분,
MS (ESI) m/z: 450.3.
실시예 462
3-((5'-(4-메톡시피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2,6-디메틸피리미딘-4(3H)-온
Figure 112019008557841-pct00778
중간체 462a: 4'-((2,4-디메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-5-(4-메톡시피리딘-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure 112019008557841-pct00779
중간체 460b (0.035 g, 0.079 mmol) 및 2-브로모-4-메톡시피리딘 (0.044 g, 0.238 mmol)을 사용하여 중간체 460c와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 462a (0.030 g, 0.071 mmol, 90%)를 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.65분,
MS (ESI) m/z: 423.1.
실시예 462
3-((5'-(4-메톡시피리딘-2-일)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2,6-디메틸피리미딘-4(3H)-온
중간체 462a (0.030 g, 0.071 mmol)를 사용하여 실시예 460과 유사한 방식으로 합성하였다. 조 물질을 정제용 LC-MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 ACN: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 실시예 462 (0.0008 g, 0.0014 mmol, 1.5%)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A2) RT = 0.57분,
MS (ESI) m/z: 466.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.07 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). 1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음.
IV. 생물학
방법
막 방사성리간드 결합 검정
본 발명의 한 측면에서, 단리된 세포 막을 사용하여 AT1R 편향된 효능제 화합물을 AT1R 또는 AT2R과 직접 상호작용하는 그의 능력에 대해 평가하여, 이들 화합물이 방사성표지된 AII와 수용체에의 결합에 대해 경쟁하는 능력을 연구하였다.
결합 검정을 위한 막 제조
hAT1R 또는 hAT2R을 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 배양 배지 (DMEM, 10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 250μg/mL G418)에서 전면생장률로 성장시켰다. 세포를 PBS로 세척하고, PBS 중 37℃ 5mM EDTA로 탈착시키고, 빙냉 원심분리 튜브로 옮기고, 300g, 4℃에서 5분 동안 펠릿화하였다. 세포 펠릿을 차가운 균질화 완충제 (50mM HEPES, pH 7.4 (KOH), 2mM EDTA, 프로테아제 억제제 칵테일) 중에 재현탁시키고, 빙상에서 잔케 & 120 쿤켈 울트라-투락스 T25(Janke & 120 Kunkel Ultra-Turrax T25) 균질화기를 사용하여 최대 속도, 3 X 7초로 세포 용해한 후 차등 원심분리 (5분 동안 500g 및 이어서 20분 동안 45000g, 4℃)에 의해 막을 제조하였다. 최종 펠릿을 균질화 완충제 중에 재현탁시키고, 25g 바늘을 사용하여 3X 균질화하고, 드라이 아이스 상에서 동결시키고, -80℃에서 저장하였다.
섬광 근접 검정 (SPA) 기술을 사용한 방사성리간드 결합
DMSO 중 10가지 단독 농도의 경쟁 리간드 (인큐베이션 웰당 ≤1%로 유지됨), 5nM [3H]안지오텐신 II (36.7 Ci/mmol, 1mCi/mL), 15μg의 막 제제 및 0.5 mg SPA 밀-배아 응집소 (WGA) 비드를 최종 부피 100μL로 함유하는 인큐베이션 완충제 (50mM HEPES pH 7.4 (KOH), 0.0001% (w/v) BSA, 10 mM MgCl2) 중에서 평형 경쟁 검정을 수행하였다. 총 (T) 및 비-특이적 (NS) 결합을 3μM 비표지된 안지오텐신 II의 부재 및 존재 하에 각각 결정하였다. 검정을 실온에서 혼합하면서 60분 동안 수행하였다. 결합된 방사능을 암실에서 30분 조정 후 퍼킨엘머 마이크로베타(PerkinElmer MicroBeta) 플레이트 카운터에서 웰당 1분 동안 카운팅하였다. 그러한 조건 하에 총 결합은 총 방사성리간드의 ≤10%였고, 특이적 결합 윈도우 (총 마이너스 비-특이적 결합)는 ≥8배였다. 비-재조합 HEK293 세포 막은 어떠한 특이적 결합 윈도우도 나타내지 않았다. 카운터로부터 수득한 분당 카운트 (cpm)를 식 ((샘플 - NS) / (T - NS)) * 100에 따라 [3H]안지오텐신 II 특이적 결합의 백분율로 전환하였다. 4-파라미터 로지스틱 방정식 (IDBS 액티비티베이스 소프트웨어(IDBS ActivityBase software))을 사용하여 잔류 특이적 결합의 백분율을 경쟁자 농도의 함수로서 표현함으로써 S자형 농도-반응 곡선을 생성하여 IC50 즉 특이적 방사성리간드 결합을 50% 감소시키는데 필요한 경쟁 리간드의 농도를 결정하였다. 마지막으로, IC50 / (1 + ([방사성리간드] / Kd)로부터 경쟁 리간드 결합 친화도 (Ki)를 계산하였고, 여기서 Kd는 이전에 포화 분석 (n=4)에 의해 결정된 안지오텐신 II 친화도 상수이다.
신호전달 검정
본 발명의 한 측면에서, β-아레스틴 및 Gq 신호전달 경로 둘 다를 활성화하는 화합물의 상대 활성을 비교함으로써 화합물의 신호전달 편향을 평가하였다. 신호전달 편향을 확인하기 위해, 화합물을 2가지 상이한 검정 포맷으로 연구하였다.
디스커버엑스(DiscoveRx) β-아레스틴2 동원 및 IP1 검정
활성화된 수용체에의 β-아레스틴2 동원은 효소 보완 방법을 사용하여 평가할 수 있다 (Zhao, Jones et al. 2008). 이 경우에, 효소 보완 검정은 디스커버엑스 (캘리포니아주 프리몬트) 파툰테르(Pathunter) CHO-K1 AGTR1 β-아레스틴 세포주 및 동반 검출 시약을 사용하였다. 열-불활성화 1% 태아 소 혈청을 함유하는 20 μl DMEM/F12 배지 (써모-피셔 사이언티픽(Thermo-Fisher Scientific), 캘리포니아주 칼스배드)에서의 각각의 실험 14-16시간 전에 세포 (5000개/웰)를 1536개 웰 플레이트 (셀로코트(Cellocoat) 플레이트, 그라이너 바이오 원(Greiner Bio One), 노스캐롤라이나주 먼로)에 플레이팅하였다. 후속해서, 관심 화합물을 웰에 다양한 농도로 200 nl의 부피로 첨가하고, 세포를 37℃에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 검출 시약 (10 μl)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 엔비전(EnVision) 다중표지 판독기 (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer), 매사추세츠주 월섬)를 사용하여 화학발광을 측정하였다. 런마스터 큐씨멀티(Runmaster QCMulti)용 툴셋을 사용하여 데이터를 프로세싱하였다. 농도-반응 곡선을 피팅하고, 4-파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 EC50 (효능제 모드) 및 IC50 (길항제 모드)을 추정하였다. 화합물 활성을 검정에서 AII의 최대 효과에 대한 상대 백분율로서 보고하였다.
Gq에 의한 포스포리파제 C의 활성화 후 유리된 이노시톨 포스페이트 (예를 들어 IP3, IP1)의 축적을 측정하여 Gq 활성화를 평가할 수 있다 (Thomsen, Frazer et al. 2005). 본 발명에서 본 발명자들은 화합물에 대한 반응으로 IP1 축적을 또한 측정하기 위해 디스커버엑스 파툰테르 CHO-K1 AGTR1 β-아레스틴 세포주를 사용하였다. IP1 축적을 효능제 및 길항제 모드 둘 다로 측정하였다. 효능제 모드에서, 세포를 상기와 같이 실험 14-16시간 전에 플레이팅하였다. 이어서 배지를 제거하고, 다양한 농도의 화합물을 20 μl의 최종 부피로 첨가하였다. 세포를 37℃에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 상업용 HTRF 검정을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 (시스바이오(Cisbio), 매사추세츠주 베드포드) IP1 축적을 검출하였다. 구체적으로, 4 μl의 D2-접합체 용액 (시스바이오 HTRF 검정 완충제 중 1:20 희석됨)을 각각의 웰에 첨가한 후, HTRF 검정 완충제 중 1:20 희석된 항-IP1 크립테이트 4 μl를 첨가하고, 플레이트를 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 엔비전 다중-표지 판독기를 사용하여 각각의 웰로부터 14 μl를 측정하고, 런마스터 큐씨멀티용 툴셋을 사용하여 데이터를 프로세싱하였다. 농도-반응 곡선을 피팅하고, 4-파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 EC50 (효능제 모드) 및 IC50 (길항제 모드)을 추정하였다. 화합물 활성을 검정에서 AII의 최대 효과에 대한 상대 백분율로서 보고하였다.
세포를 HTRF 검정 완충제 10 μl 중 37℃에서 30분 동안 사전-인큐베이션한 후 각각의 웰에 1 nM AII 10 μl를 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 90분 동안 인큐베이션하여, 본 검정에서 화합물이 AII IP1 반응을 길항작용하는 능력을 측정하였다. 형광의 검출 및 측정은 상기와 같이 수행하였다. 화합물 활성을 AII 단독의 효과의 퍼센트 억제로서 보고하였다.
BRET β-아레스틴2 및 Gq 활성화 검정
본 발명의 또 다른 측면에서, 생물발광 공명 에너지 전달 검정을 사용하여 AT1R과 신호전달 단백질의 회합을 평가하였다 (Stephane Angers, Ali Salahpour et al. 2002). 이러한 기술은 생물발광과 형광 단백질 태그 사이의 회합을 측정한다.
물질
BRET 실험에 사용된 여러 플라스미드 구축물은 이전에 기재되었다. 간략하게, β-아레스틴2의 코딩 서열을 레닐라 루시페라제 II에 융합시켜 β-아레스틴2-Rluc를 생성하였다 (Quoyer, Janz et al. 2013). K-Ras로부터의 모티프, CAAX 모티프 (GKKKKKKSKTKCVIM)를 표적화하는 막을 레닐라 GFP에 융합시켜 rGFP-CAAX 플라스미드를 생성하였다 (Namkung Y et al., Nat Commun (2016) 7, 12178). 레닐라 루시페라제 II를 Gαq 단백질 내에 삽입하여 Gαq-Rluc를 생성하였다 (Breton, Sauvageau et al. 2010). GFP-Gγ2에 대해 이전에 기재된 것과 동일한 전략을 사용하여 (Gales, Rebois et al. 2005) Gγ1 단백질에 GFP10을 태그부착하여 GFP-Gγ1을 수득하였다. p63RhoGEF 단백질의 Gαq 결합 도메인 (아미노산 295-502)을 레닐라 루시페라제 II에 융합시켜 P63-Rluc를 생성하였다. 마지막으로, 인간 안지오텐신 II 수용체의 코딩 서열 (써모피셔로부터의 진옵티마이저(GeneOptimizer))을 최적화하고, 세포 표면 발현을 증가시키기 위해 수용체의 N-말단에 소 프로락틴으로부터의 인공 절단가능한 신호 펩티드 (MDSKGSSQKGSRLLLLLVVSNLLLCQGVVS)를 부가함으로써, 리포터를 코딩하는 hAT1R 플라스미드 구축물을 생성하였다.
프로토콜
β-아레스틴2 바이오센서 검정
BRET β-아레스틴2 검정을 AT1R의 발현 수준에서 상이한 2개의 개별 포맷으로 연구하였다. 보다 높은 수용체 발현을 위해, 세포를 5 ng/웰의 플라스미드 DNA로 형질감염시키고, 보다 낮은 수용체 발현을 위해, 세포를 0.04 ng/웰의 플라스미드 DNA로 형질감염시켰다. 각 경우에, HEK293 세포를 페니실린-스트렙토마이신 및 10% 태아 소 혈청이 보충된 DMEM에서 배양하였다. BRET 실험 2일 전, HEK293 세포를 hAT1R (5 ng/웰 또는 0.04 ng/웰) 뿐만 아니라 β-아레스틴2-Rluc (1.25 ng/웰) 및 rGFP-CAAX (12.5 ng/웰)에 의해, 선형 폴리에틸렌이민 25 kDa (PEI)을 사용하여 3:1의 PEI:DNA 비로 형질감염시켰다. 형질감염된 세포를 384-웰 플레이트에 웰당 10000개 세포의 밀도로 직접 시딩하고, 다음 48시간 동안 배양물 중에서 유지시켰다.
후속해서 하기 절차를 사용하여 BRET 실험을 수행하였다: 세포를 타이로드 완충제 (137 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 0.9 mM KCl, 1 mM MgCl2, 3.6 mM NaH2PO4, 5.5 mM 글루코스, 12 mM NaHCO3, 및 25 mM HEPES, pH 7.4)로 1회 세척하고, 20 μl의 타이로드 완충제를 각각의 웰에 첨가하였다. 세포를 그의 새로운 완충제 중에서 실온에서 적어도 30분 동안 평형화하였다. 평형화 기간 후, 코엘렌테라진 기질, 웰당 10 μl의 3X 프롤룸 퍼플 코엘렌테라진 용액 (최종 농도 2 μM)을 먼저 세포에 첨가하고, 바로 이어서 테칸(Tecan)으로부터의 HP D300 디지털 분배기를 사용하여 화합물을 첨가하였다 (10가지 단독 농도). 세포를 실온에서 15분 동안 인큐베이션한 다음, BRET2 필터 360-440/505-575를 포함하는 테칸으로부터의 Spark10M 다중모드 판독기를 사용하여 BRET 판독치를 수집하여 효능제 반응을 기록하였다. Rluc (360-440 nm)에 의해 방출된 빛 대비 GFP (505-575 nm)에 의해 방출된 빛의 비를 계산하여 BRET 신호를 결정하였다. 비-자극된 대조군을 0%로 사용하고 AngII 최대 반응을 100%로 사용하여 BRET 신호 값을 활성화의 백분율로 전환하였다. 4-파라미터 로지스틱 방정식 (IDBS 액티비티베이스 소프트웨어)을 사용하여 그러한 정규화된 값에 의해 S자형 농도-반응 곡선을 생성하여 상이한 화합물의 EC50을 결정하였다.
Gq 바이오센서 검정
HEK293 세포를 페니실린-스트렙토마이신 및 10% 태아 소 혈청이 보충된 DMEM에서 배양하였다. BRET 실험 2일 전, HEK293 세포를 hAT1R 발현 플라스미드 (200 ng/웰) 뿐만 아니라 Gαq-Rluc (100 ng/웰), Gβ1 (375 ng/웰) 및 GFP-Gγ1 (625 ng/웰)에 의해 선형 폴리에틸렌이민 25 kDa (PEI)을 사용하여 3:1의 PEI:DNA 비로 형질감염시켰다. 형질감염된 세포를 96-웰 플레이트에 웰당 35000개 세포의 밀도로 직접 시딩하고, 다음 48시간 동안 배양물 중에서 유지시켰다.
후속해서 하기 절차를 사용하여 BRET 실험을 수행하였다: 세포를 타이로드 완충제 (137 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 0.9 mM KCl, 1 mM MgCl2, 3.6 mM NaH2PO4, 5.5 mM 글루코스, 12 mM NaHCO3, 및 25 mM HEPES, pH 7.4)로 1회 세척하고, 90 μl의 타이로드 완충제를 각각의 웰에 첨가하였다. 세포를 그의 새로운 완충제 중에서 실온에서 적어도 30분 동안 평형화하였다. 평형화 기간 후, 코엘렌테라진 기질, 웰당 10 μl의 10X 용액 (최종 농도 2 μM의 프롤룸 퍼플 코엘렌테라진)을 먼저 세포에 첨가하고, 바로 이어서 테칸으로부터의 HP D300 디지털 분배기를 사용하여 화합물을 첨가하였다 (10가지 단독 농도). 세포를 실온에서 5분 동안 인큐베이션한 다음, BRET2 필터 410/515를 포함하는 바이오텍(BioTek)으로부터의 시너지 네오(Synergy Neo) 다중-모드 판독기를 사용하여 BRET 판독치를 수집하여 효능제 반응을 기록하였다. 이어서 세포를 실온에서 추가로 20분 동안 추가로 인큐베이션한 후 (화합물과의 총 25분 사전-인큐베이션 기간을 위함), EC80에 상응하는 고정 용량의 AngII를 첨가하였다. 이러한 제2 첨가 5분 후에 BRET2 필터 410/515를 포함하는 바이오텍으로부터의 시너지 네오 다중-모드 판독기를 사용하여 제2 판독치를 수집하여 길항제 반응을 기록하였다. Rluc (410nm)에 의해 방출된 빛 대비 GFP (515nm)에 의해 방출된 빛의 비를 계산하여 BRET 신호를 결정하였다. 효능제 반응을 분석하기 위해, 비-자극된 대조군을 0%로 사용하고 AngII 최대 반응을 100%로 사용하여 BRET 신호 값을 활성화의 백분율로 전환하였다. 4-파라미터 로지스틱 방정식 (IDBS 액티비티베이스 소프트웨어)을 사용하여 그러한 정규화된 값에 의해 S자형 농도-반응 곡선을 생성하여 상이한 화합물의 EC50을 결정하였다. 길항제 반응 분석의 경우에, 고정 용량의 AngII (EC80에 상응함)를 0%로 사용하고 비-자극된 대조군을 100%로 사용하여 BRET 신호 값을 억제의 백분율로 전환하였다. 4-파라미터 로지스틱 방정식 (IDBS 액티비티베이스 소프트웨어)을 사용하여 그러한 정규화된 값에 의해 S자형 농도-반응 곡선을 생성하여 상이한 화합물의 IC50을 결정하였다.
P63 Rho-GEF 바이오센서 검정
또한, Gq의 활성화 후 P63 Rho-GEF의 동원을 표적화하는 대안적 BRET 포맷을 사용하여 Gq 신호전달 활성화의 평가를 결정하였다. 이를 효능제 및 길항제 모드 둘 다로 수행하였다.
HEK293 세포를 페니실린-스트렙토마이신 및 10% 태아 소 혈청이 보충된 DMEM에서 배양하였다. BRET 실험 2일 전, HEK293 세포를 hAT1R (0.04 ng/웰) 뿐만 아니라 P63-Rluc (1.25 ng/웰) 및 rGFP-CAAX (12.5 ng/웰)에 의해 선형 폴리에틸렌이민 25 kDa (PEI)을 사용하여 3:1의 PEI:DNA 비로 형질감염시켰다. 형질감염된 세포를 384-웰 플레이트에 웰당 10000개 세포의 밀도로 직접 시딩하고, 다음 48시간 동안 배양물 중에서 유지시켰다.
후속해서 하기 절차를 사용하여 BRET 실험을 수행하였다: 세포를 타이로드 완충제 (137 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 0.9 mM KCl, 1 mM MgCl2, 3.6 mM NaH2PO4, 5.5 mM 글루코스, 12 mM NaHCO3, 및 25 mM HEPES, pH 7.4)로 1회 세척하고, 20 μl의 타이로드 완충제를 각각의 웰에 첨가하였다. 세포를 그의 새로운 완충제 중에서 실온에서 적어도 30분 동안 평형화하였다. 평형화 기간 후, 코엘렌테라진 기질, 웰당 10 μl의 3X 프롤룸 퍼플 코엘렌테라진 용액 (최종 농도 2 μM)을 먼저 세포에 첨가하고, 바로 이어서 테칸으로부터의 HP D300 디지털 분배기를 사용하여 화합물을 첨가하였다 (10가지 단독 농도). 세포를 실온에서 15분 동안 인큐베이션한 다음, BRET2 필터 360-440/505-575를 포함하는 테칸으로부터의 Spark10M 다중모드 판독기를 사용하여 BRET 판독치를 수집하여 효능제 반응을 기록하였다. 이어서 세포를 실온에서 추가로 10분 동안 추가로 인큐베이션한 후 (화합물과의 총 25분 사전-인큐베이션 기간을 위함), EC80에 상응하는 고정 용량의 AngII를 첨가하였다. 이러한 제2 첨가 15분 후에 BRET2 필터 360-440/505-575를 포함하는 테칸으로부터의 Spark10M 다중모드 판독기를 사용하여 제2 판독치를 수집하여 길항제 반응을 기록하였다. Rluc (360-440 nm)에 의해 방출된 빛 대비 GFP (505-575 nm)에 의해 방출된 빛의 비를 계산하여 BRET 신호를 결정하였다. 비-자극된 대조군을 0%로 사용하고 AngII 최대 반응을 100%로 사용하여 BRET 신호 값을 활성화의 백분율로 전환하였다. 4-파라미터 로지스틱 방정식 (IDBS 액티비티베이스 소프트웨어)을 사용하여 그러한 정규화된 값에 의해 S자형 농도-반응 곡선을 생성하여 상이한 화합물의 EC50을 결정하였다. 길항제 반응 분석의 경우에, 고정 용량의 AngII (EC80에 상응함)를 0%로 사용하고 비-자극된 대조군을 100%로 사용하여 BRET 신호 값을 억제의 백분율로 전환하였다. 4-파라미터 로지스틱 방정식 (IDBS 액티비티베이스 소프트웨어)을 사용하여 그러한 정규화된 값에 의해 S자형 농도-반응 곡선을 생성하여 상이한 화합물의 IC50을 결정하였다.
래트 단리된 대동맥환 검정
대략 225-250g의 수컷 래트를 IACUC 가이드라인에 따라 안락사시켰다. 흉부 대동맥을 신속하게 떼어내어, 118.4 mM NaCl, 4.6 mM KCl, 1.2 mM KH2PO4, 1.2 mM MgSO4, 1.9 mM CaCl2, 25.0 mM NaHCO3, 및 10.1 mM 글루코스를 함유하는 차가운 비카르보네이트-완충 생리학적 염 용액 (PSS)에 넣었다. 부착 결합 조직을 조심스럽게 떼어내고, 환을 대략 3mm 폭으로 컷팅하였다. 해부 프로브 상에서 미끄러트리고 PSS로 포화된 필터 페이퍼 상에서 부드럽게 롤링하여 환으로부터 내피를 제거하였다. 각각의 환을 등척력 기록을 위해, 조직 길이의 제어를 위해 DMT720MO 조직 조 시스템 상에서 스테인레스 스틸 핀 지지대 (에이디인스트루먼츠(ADInstruments); 하나의 핀 지지대는 힘 트랜스듀서에 연결되고 다른 핀 지지대는 마이크로미터에 연결됨)를 사용하여, 트랜스듀서를 위해 파워 랩 차트 프로 8/35(Power Lab Chart Pro 8/35)를 사용하여 개별적으로 마운팅하였다. 37℃에서 유지되고 95% O2 - 5 % CO2로 통기되는, PSS를 함유하는 개별 8 ml 챔버 내의 핀 지지대 상에 환을 마운팅하였다. 파워랩 시스템을 사용하여 기계적 반응을 기록하였다.
대동맥환을 서서히 2시간 평형화 기간에 걸쳐 2 g의 전부하까지 신장시켰고, 이를 실험 내내 유지하였다. 이러한 평형화 기간 동안, 환을 20 mM KCl로 자극하여 수축성을 결정하였다. 이어서 정상 상태 수준의 수축이 달성될 때까지 페닐에프린 (PE; 30nM)으로 환을 수축시켜 내피의 부재를 결정하였다. 후속해서, 1 μM 아세틸콜린 (Ach)을 각각의 고리에 첨가하여 이완을 유도하였다. 이완이 관찰되면, 이를 다시 부드럽게 문질러 임의의 잔류 내피를 제거하였다. 이어서 실험 프로토콜의 개시 전 장력이 2 g의 전부하로 되돌아올 때까지 환을 광범위하게 세척하였다.
환을 시험 물품으로 전처리하여 (20분) 기준선 수축에 대한 효과를 결정하였다. 환을 증가하는 농도의 호르몬에 노출시키고 수축 반응을 결정함으로써 다양한 농도의 시험 화합물의 존재 하에 및 부재 하에 AII에 대한 농도-반응 곡선을 수행하였다. 농도 사이에, 다음 농도의 첨가 전 (대략 5분) 힘이 정상 상태 수준까지 증가되게 하였다. 주어진 농도에의 5분 노출 후 힘에서 어떠한 변화도 검출되지 않으면, 그 다음 높은 농도를 투여하였다. 가장 높은 농도 후, 60 mM KCl을 첨가하여 조직의 최대 수축 반응을 평가하였다.
기준선에서의 힘의 수준을 0으로 가정하고 AII 단독의 존재 하에 달성된 최대 힘 (대조군 환)을 100%로 가정하여 모든 힘 결정을 행하였다. 힘은 이들 수준에 대해 상대적으로 보고하였다. 엑셀핏(EXCELFit) 소프트웨어를 사용하여 4-파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 EC50 값 (그러한 조직에서 최대 반응의 50%를 유도하는 AII 또는 화합물의 농도)을 결정하였다. AII max/KCl의 상대 수축을 또한 결정하여 주어진 화합물이 AII에 의한 최대 수축에 영향을 미치는지 여부를 평가하였다. AII 농도-반응 곡선의 오른쪽으로의 유의한 이동을 유도하는 임의의 화합물에 대해 쉴드 플롯 분석을 수행하였다.
래트 단리된 작업 심장 표본
스프라그-돌리 래트 (250-300 g)를 케타민/크실라진 (각각 25 mg/kg/15 mg/kg IM) 및 헤파린 (200 U/kg, IV)에 의해 마취시켰다. 마취의 유도 후, 기관을 노출시키고, 삽관하고, 동물을 기계적으로 실내 공기로 인공호흡시켰다. 흉골-중앙 개흉술을 행하고, 늑골을 후퇴시켜 심장을 노출시켰다. 심막을 떼어내고, 대동맥에서 임의의 결합 조직을 제거하였다. 분기 앞 대동맥 주변에 실크 봉합사를 놓아두었다. 횡경막 바로 위 하대 정맥을 클램핑하고, 대동맥 내로 캐뉼라를 신속하게 삽입하고, 봉합사로 고정하였다. 인공호흡동안, 캐뉼라를 사용하여 대동맥의 역행 관류를 통해 심장을 계내 관류시켰다. 캐뉼라는 하기 조성을 갖는 산소화된 크렙스-헨셀라이트 비카르보네이트 완충제를 함유하는 저장소에 연결하였다: 118 mM NaCl, 4.0 mM KCl, 0.4 mMNaH2PO4, 1.1 mM MgCl2, 1.8 mM CaCl2, 22 mM NaHCO3, 5.0 mM 글루코스, 0.038 mM 크레아틴 및 2.0 mM 피루브산, pH 7.4. 심장이 관류되면, 이를 흉부에서 조심스럽게 절제하여 단리된 심장 장치로 옮기고, 완충제 용액을 사용하여 일정한 압력 (70 mmHg) 및 온도 (38 ± 0.2°C)에서 랑겐도르프 모드로 관류하였다. 표본 주변의 주위 온도는 가열된 용기에 의해 유지시켰다. 이러한 시간 동안, 좌심방에 작은 절개부를 만들어 여기에 또 다른 캐뉼라를 삽입하고 묶었다. 이러한 비-작업 표본을 10분 동안 실행시킨 다음, 12 mmHg의 유체정역학적 압력에서 (전부하) 대동맥으로부터 좌심방 캐뉼라로의 관류액 공급을 스위칭하여 작업 시스템으로 전환시켰다. 작업 심장은 관류액을 대동맥 판막을 통해 대동맥 캐뉼라 내로 박출하였다. 대동맥 캐뉼라의 유체정역학적 압력을 작업 단계 내내 70 mmHg (후부하)로 유지시켰다. 밀러(Millar) 카테터 (840-4079)를 좌심실 내로 삽입하여 좌심실 압력 (LVP), 수축성 (+ dp/dt 최대) 및 이완성 (- dP/dt 최소)을 기록하였다.
20분 평형화 기간 후, 심장은 10분의 전반적 등온 허혈, 및 60분의 허혈후 재관류를 거쳤다. 심장을 2개의 군 중 1개로 무작위 할당하였다: (1) 대조군 (화합물 부재); (2) 60분 허혈후 기간에 화합물이 관류됨. 인라인 초음파 흐름 프로브를 사용하여 좌심방 및 대동맥 흐름을 측정하였고; 동맥 흐름 및 심박수를 사용하여 일회 박출량을 추정하였다. 모든 측정된 데이터를 저장하고, 플러그시스 모듈라 앤드 포네마(PLUGSYS Modular and Ponemah) 생리학 플랫폼 시스템에 의해 분석하였다.
급성 래트 심장 기능 시험
수술 표본
수컷 스프라그 돌리 래트 (200 -300 g)를 케타민-크실라진 칵테일에 의해 마취시켰다. 기관에 삽관하고, 산소화된 실내 공기로 인공호흡시켰다. 흉부의 좌측 털을 잘라내고, 표준 무균 절차에 따라 소독하였다. 래트를 따뜻한 수술 테이블 위에 놓고, 제4 및 제5 늑간 강 수준에서 작은 절개부를 만들었다. 피부 및 근육 층을 통해 테이퍼 바늘에 꿰어진 비크릴 봉합사를 사용하여 절개부 주변에 느슨한 주머니 스트링 포켓을 형성하였다. 외측 개흉술을 수행하고, 좌측 하행 관상 동맥을 함유하는 영역을 확인하고, 테이퍼 바늘을 사용하여 6-0 실크 봉합사로 LAD 아래를 재빨리 꿰매고, 이중 매듭으로 영구적으로 묶었다. 혈관 결찰 후 조직이 창백해지는 것에 의해 심근경색을 확인하였다. 기흉의 배기와 함께 주머니-스트링 봉합을 사용하여 피부 및 근육 층을 폐쇄한 후, 래트에 진통제를 제공하고, 24시간 동안 회복 후드 내에 유지시키고, 다시 수용 유닛으로 옮겼다. 동물을 수술 후 4주 동안 유지시켰다. 연구에 배치하기 전 초음파 영상화에 의해 각각의 동물의 감소된 심장 기능을 확인하였다.
연구일에, 래트를 4% 이소플루란으로 마취시키고, 수술 마취는 1.5% - 2% 이소플루란으로 유지시켰다. 좌대퇴 동맥을 노출시키고, 이를 단리하고, 밀러 SPR-671 (1.4F) 압력 카테터로 카테터삽입하고, 이를 복부 대동맥으로 전진시켜 대동맥 혈압을 측정하였다. 복측 목에서의 정중선 절개를 통해 우측 경정맥 및 우측 총경 동맥을 노출시켰다. 우측 경정맥에 PE50의 길이로 캐뉼라삽입하여 시험 물질을 투여하였다. 우측 경동맥에는 2F 밀러 압력-부피 트랜스듀서 (모델 SPR-838)로 카테터삽입하고 이를 좌심실로 전진시켜 심장 좌심실 압력 및 전도도를 측정하였다.
혈류역학 분석
수술 표본의 완성 후, 동물이 비히클 또는 시험 물품의 투여 전 대략 10-15분 동안 평형화되도록 하였다. 이러한 평형화 기간 동안 안정한 심실 전도도를 갖지 않는 동물은 사용하지 않았다. 비히클 또는 화합물을 정맥내 주입을 통해 15분 동안 투여하였다. 이러한 기간 동안, 랩차트 7(LabChart 7) 소프트웨어 (AD 인스트루먼츠(AD Instruments), 콜로라도주 콜로라도 스프링스)를 사용하여 하기 파라미터를 측정하고 수집하였다: 심박수, 대동맥 혈액 압력 및 심실 압력. 일회 박출량, 심장 박출량, 압력-부피 루프, +dP/dt 및 τ는 수집된 데이터로부터 소프트웨어에 의해 자동 계산되었다. 주입 후, 제조업체의 지침 (AD 인스트루먼츠)에 따라 염수 보정을 수행하였다 (병렬 전도도, Vp의 계산을 위함). 1마리의 래트로부터, 실험 말미에 복부 대정맥에서 3 ml의 혈액을 0.1 ml 헤파린 (1000 u/ml) 내로 채취하고, 이를 사용하여 부피 vs. 전도도의 표준 곡선을 구축하였다. 이들 점을 통해 구축된 선에 대한 방정식을 사용하여 실험 동안 수집된 전도도 데이터로부터 부피를 계산하였다. 이러한 방정식을 사용하여 그날 수행된 후속 래트로부터 수집한 전도도 데이터로부터 부피 데이터를 계산하였다.
차이를 결정하기 위한 통계적 분석은, 비히클 및 화합물 처리 데이터를 비교하는 스튜던트 t-검정에 의해 전체 15분 주입 기간에 걸쳐 평균화된 데이터에 대해 수행하였다.
참고문헌
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화합물은 상기 기재된 검정에서 하기의 결과로 시험되었다:
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본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 안지오텐신 II 수용체의 AII 편향된 효능제 또는 β-아레스틴 효능제에 의한 치료로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 임의의 인간 또는 비-인간 유기체를 지칭한다. 예시적인 대상체는 심부전 및 그의 후유증, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 당뇨병의 혈관 합병증, 비만 또는 내독소혈증, 졸중, 뿐만 아니라 아테롬성동맥경화증, 관상 동맥 질환, 급성 관상동맥 증후군 및/또는 이상지혈증의 발생에 대한 위험 인자를 갖는 임의의 연령의 인간을 포함한다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하며, (a) 질환-상태를 억제하는 것, 즉, 그의 발생을 정지시키는 것; 및/또는 (b) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉, 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "예방"은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함으로써 질환 상태의 위험을 감소 및/또는 최소화 및/또는 그의 재발의 위험을 감소시키는 질환 상태의 보호적 치료이다. 일반 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기초하여 환자는 예방 요법에 대해 선택될 수 있다. 예방 치료의 경우에, 임상 질환 상태의 병태는 나타내어질 수 있거나 아직 나타내어지지 않을 수 있다. "예방" 치료는 (a) 1차 예방 및 (b) 2차 예방으로 나뉠 수 있다. 1차 예방은 임상 질환 상태를 갖는 것으로 아직 나타내어지지 않은 환자에서의 질환 상태의 위험을 감소 또는 최소화시키기 위한 치료로서 정의되는 반면에, 2차 예방은 동일한 또는 유사한 임상 질환 상태의 재발 또는 제2 발생의 위험을 최소화 또는 감소시키는 것으로서 정의된다.
본원에 사용된 "방지"는 임상 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 준임상 질환-상태의 방지적 치료를 포괄한다. 일반 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기초하여 환자는 방지적 요법에 대해 선택된다.
본원에 사용된 "위험 감소"는 임상 질환 상태의 발생률을 낮추는 요법을 포괄한다. 이에 따라, 1차 및 2차 예방 요법은 위험 감소의 예이다.
"치료 유효량"은 안지오텐신 II 수용체의 AII 편향된 효능작용 또는 β-아레스틴 효능작용을 조정하여 본원에 열거된 장애를 예방 또는 치료하기 위해 단독으로 또는 조합되어 투여될 때 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 조합에 적용되는 경우에, 용어는, 조합되어, 연속적으로, 또는 동시에 투여되는지에 관계 없이, 예방 또는 치료 효과를 발생시키는 활성 성분의 합한 양을 지칭한다.
안지오텐신 II 수용체의 편향된 효능제 또는 β-아레스틴 효능제로서의 그의 활성으로 인한 그의 영향에 더하여, 그의 안지오텐신 II 수용체 활성으로 인해, 본 발명의 화합물은 AT1R과 연관된 다발성 질환 또는 장애, 예컨대 심부전 예컨대 급성 대상부전성 심부전 (ADHF), 만성 심부전, 섬유증 심방 세동, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 신질환, 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 고혈압, 폐고혈압, 뇌혈관 장애 및 그의 후유증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 졸중, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 당뇨병의 혈관 합병증 및 비만의 치료, 방지 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
안지오텐신 II 수용체의 편향된 효능제 또는 β-아레스틴 효능제로서의 그의 활성으로 인한 그의 영향에 더하여, 그의 안지오텐신 II 수용체 활성으로 인해, 본 발명의 화합물은 AT1R과 연관된 다발성 질환 또는 장애, 예컨대 심부전, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 섬유증, 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 고혈압, 폐고혈압, 심방 세동, 협심증, 허혈, 졸중, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 당뇨병의 혈관 합병증, 비만의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로, 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료, 방지 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
추가적으로, 화합물은 심부전, 관상 동맥 질환, 심근병증, 심방 세동, 및 급성 관상동맥 증후군, 심근 허혈, 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 폐고혈압, 말초 동맥 질환, 허혈/재관류 손상, 협심증, 신질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는 관련 상태의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
V. 제약 조성물, 제제 및 조합물
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단, 예를 들어, 경구로, 예컨대 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 지연 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액 (나노현탁액, 마이크로현탁액, 분무-건조 분산액 포함), 시럽, 및 에멀젼에 의해; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내, 또는 흉골내 주사, 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서); 비강 점막으로의 투여를 포함한 비강으로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로, 예컨대 크림 또는 연고의 형태로; 또는 직장으로 예컨대 좌제의 형태로 본원에 기재된 임의의 용도를 위해 투여될 수 있다. 이는 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 속성에 따라, 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질, 예컨대, 즉 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제를 지칭한다.
제약상 허용되는 담체는 충분히 다수의 인자에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내에서 제제화된다. 이는 비제한적으로, 제제화되는 활성제의 유형 및 속성; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화될 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반-고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 기재는 다양한 용이하게 입수가능한 공급원, 예컨대, 예를 들어, 문헌 [Allen, Jr., L.V. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)]에서 확인된다.
물론, 본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태, 및 체중; 증상의 속성 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
일반적 지침에 따라, 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은, 제시된 효과를 위해 사용될 때, 1일에 약 0.001 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 1일에 약 0.01 내지 약 1000 mg, 및 가장 바람직하게는 1일에 약 0.1 내지 약 250 mg 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량이 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
화합물은 전형적으로, 의도된 투여 형태, 예를 들어 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르, 및 시럽에 대해 적합하게 선택되며 통상적인 제약 실시와 부합하는 적합한 제약 희석제, 부형제, 또는 담체 (집합적으로 본원에서 제약 담체로 지칭됨)와 혼합되어 투여된다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 밀리그램 내지 약 2000 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
경구 투여를 위한 전형적인 캡슐은 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 (250 mg), 락토스 (75 mg), 및 스테아르산마그네슘 (15 mg)을 함유한다. 혼합물을 60 메쉬 체에 통과시키고, 1번 젤라틴 캡슐 내에 포장한다.
전형적인 주사가능한 제제는 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 (250 mg)을 바이알 내에 무균 상태로 넣고, 무균 상태로 동결-건조시키고, 밀봉함으로써 제조한다. 사용을 위해, 바이알의 내용물을 생리 염수 2 mL와 혼합하여 주사가능한 제제를 제조한다.
본 발명은 활성 성분으로서, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로 또는 제약 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 그의 범주 내에 포함한다. 임의로, 본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상의 다른 치료제(들), 예를 들어 심부전의 치료에 사용되는 작용제 또는 다른 제약 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 심부전의 치료를 위한 작용제, 항고혈압제, 항아테롬성동맥경화제, 항이상지혈증제, 항당뇨병제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항혈전 작용제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신병증제, 항허혈제, 항비만제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항재협착제, 항췌장염제, 지질 강하제, 식욕감퇴제, 기억 증진제, 항치매제, 인지 촉진제, 식욕 억제제, 및 말초 동맥 질환을 치료하기 위한 작용제를 포함한, 상기 언급된 장애의 치료에 유용한 1종 이상의 다른 적합한 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 심부전 및 관상 동맥 질환을 치료하는데 있어서 하기 치료제 중 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종으로부터 선택된 추가의 치료제(들)와 조합되어 사용될 수 있다: ACE 억제제 (예컨대 에날라프릴), 네프릴리신 억제제 (예컨대 사쿠비트릴), β-차단제, 이뇨제 (예컨대 푸로세미드), 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 레닌 억제제, 칼슘 채널 차단제, 니트레이트, 디기탈리스 화합물, 수축촉진제 및 β-수용체 효능제, 항고지혈증제, 혈장 HDL-상승제, 항고콜레스테롤혈증제, 콜레스테롤 생합성 억제제 (예컨대 HMG CoA 리덕타제 억제제), LXR 효능제, 프로부콜, 랄록시펜, 니코틴산, 니아신아미드, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 격리제 (예컨대 음이온 교환 수지, 또는 4급 아민 (예를 들어, 콜레스티라민 또는 콜레스티폴), 저밀도 지단백질 수용체 유도제, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 벤조피브레이트, 시포피브레이트, 겜피브로질, 비타민 B6, 비타민 B12, 항산화제 비타민, 항당뇨병제, 혈소판 응집 억제제, 피브리노겐 수용체 길항제, 아스피린 및 피브린산 유도체.
본 발명의 화합물은 목적하는 표적 요법에 따라 하기 항당뇨병제 중 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종과 조합되어 사용될 수 있다. 연구는 당뇨병 및 고지혈증 조정이 치료 요법에 제2 작용제를 부가하는 것에 의해 추가로 개선될 수 있다는 것을 나타낸다. 항당뇨병제의 예는 술포닐우레아 (예컨대 클로르프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 글리부리드, 글리클라지드, 글리나제, 글리메피리드, 및 글리피지드), 비구아니드 (예컨대 메트포르민), 티아졸리딘디온 (예컨대 시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존, 및 로시글리타존), 및 관련 인슐린 감작제, 예컨대 PPARα, PPARβ 및 PPARγ의 선택적 및 비-선택적 활성화제; 데히드로에피안드로스테론 (또한 DHEA 또는 그의 접합된 술페이트 에스테르, DHEA-SO4로도 지칭됨); 항-글루코코르티코이드; TNFα 억제제; 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP4) 억제제 (예컨대 시타글립틴, 삭사글립틴), GLP-1 효능제 또는 유사체 (예컨대 엑세나티드), α-글루코시다제 억제제 (예컨대 아카르보스, 미글리톨, 및 보글리보스), 프람린티드 (인간 호르몬 아밀린의 합성 유사체), 다른 인슐린 분비촉진제 (예컨대 레파글리니드, 글리퀴돈, 및 나테글리니드), 인슐린, 뿐만 아니라 심부전 및 아테롬성동맥경화증을 치료하기 위해 상기 논의된 치료제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 페닐프로판올아민, 펜테르민, 디에틸프로피온, 마진돌, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜테르민, β3-아드레날린성 수용체 효능제 작용제; 시부트라민, 위장 리파제 억제제 (예컨대 오를리스타트), 및 렙틴으로부터 선택된 항비만제 중 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종과 조합되어 사용될 수 있다. 비만 또는 비만-관련 장애를 치료하는데 사용되는 다른 작용제는 뉴로펩티드 Y, 엔테로스타틴, 콜레시스토키닌, 봄베신, 아밀린, 히스타민 H3 수용체, 도파민 D2 수용체 조정제, 멜라닌세포 자극 호르몬, 코르티코트로핀 방출 인자, 갈라닌 및 감마 아미노 부티르산 (GABA)을 포함한다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference]에 표시된 양으로, 상기 제시된 특허에서와 같이, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용될 수 있다.
특히 단일 투여 단위로서 제공되는 경우에, 조합된 활성 성분들 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합되는 경우에, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합될지라도, 활성 성분들 사이의 물리적 접촉은 최소화 (즉, 감소)되도록 제제화된다. 예를 들어, 1종의 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분 중 1종을 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분들 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 1종은 위에서 방출되지 않고 오히려 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 1종의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 또한, 활성 성분 중 1종은 위장관 전체에 걸친 지속-방출에 영향을 미치고 또한 조합된 활성 성분들 사이의 물리적 접촉을 최소화하는 역할을 하는 물질로 코팅될 수 있다. 게다가, 지속-방출 성분은 이러한 성분의 방출이 오직 장에서만 발생하도록 추가적으로 장용 코팅될 수 있다. 또 다른 접근법은, 활성 성분을 추가로 분리하기 위해, 1종의 성분이 지속 및/또는 장용 방출 중합체로 코팅되고, 다른 성분이 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)와 같은 중합체 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다른 적절한 물질로 코팅된 조합 생성물의 제제화를 수반할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 역할을 한다.
단일 투여 형태로 투여되는지 또는 개별 형태이지만 동일한 방식으로 동일한 시간에 투여되는지에 관계 없이, 본 발명의 조합 생성물의 성분들 사이의 접촉을 최소화하는 이들 방식 뿐만 아니라 다른 방식은 본 개시내용을 숙지한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. "조합되어 투여되는" 또는 "조합 요법"은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 치료될 포유동물에게 공동으로 투여되는 것을 의미한다. 조합되어 투여되는 경우에, 각각의 성분은 동일한 시간에 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적하는 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 AT1R 및 AII, 또는 안지오텐신 II 수용체의 편향된 효능제 또는 β-아레스틴 효능제를 수반하는 시험 또는 검정에서, 표준물 또는 참조 화합물로서, 예를 들어 품질 표준 또는 대조군으로서 유용하다. 이러한 화합물은 예를 들어 AT1R 및 AII, 또는 안지오텐신 II 수용체의 편향된 효능제 또는 β-아레스틴 효능제, 또는 항심부전 활성을 수반하는 제약 연구에서의 사용을 위해 상업용 키트로 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지된 활성을 비공지 활성을 갖는 화합물과 비교하기 위한 검정에서 참조물로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 검정을 적절하게 수행하였음을 보장하고, 특히 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체였던 경우에 비교의 기준을 제공할 것이다. 새로운 검정 또는 프로토콜을 개발하는 경우에, 본 발명에 따른 화합물은 그의 유효성을 시험하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 AT1R 및 AII, 또는 안지오텐신 II 수용체의 편향된 효능제 또는 β-아레스틴 효능작용을 수반하는 진단 검정에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 제조 물품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조 물품은 키트 및 패키지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조 물품은 (a) 제1 용기; (b) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내부에 배치된 제약 조성물; 및 (c) 제약 조성물이 AT1R 및 AII, 또는 안지오텐신 II 수용체의 편향된 효능작용 또는 β-아레스틴 효능작용과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있음 (상기 정의된 바와 같음)을 명시한 패키지 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 AT1R 및 AII, 또는 안지오텐신 II 수용체의 편향된 효능작용 또는 β-아레스틴 효능작용과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 제2 치료제와 조합되어 사용될 수 있음 (상기 정의된 바와 같음)을 명시한다. 제조 물품은 추가로 (d) 제2 용기를 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내부에 배치되고, 성분 (c)는 제2 용기 내부에 또는 외부에 배치된다. 제1 및 제2 용기 내에 배치된다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 항목을 보유한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 보유하는데 사용되는 리셉터클이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 보유, 저장 또는 분배를 위해 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 보유하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 크레이트, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 제1 용기에 대한 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 놓일 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 배치된다. 제2 용기의 외부에 배치되는 경우에, 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 또는 접촉되어 있을 수 있다.
패키지 삽입물은 제1 용기 내에 배치된 제약 조성물에 관한 정보를 열거하는 라벨, 태그, 마커 등이다. 열거되는 정보는 통상적으로 제조 물품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인받았음의 표시를 구체적으로 열거한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 담긴 정보를 읽을 수 있는 임의의 물질로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 그 위에 목적하는 정보가 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 적용)된 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 접착성-이면 종이 또는 플라스틱 등)이다.
본 발명의 다른 특색은, 본 발명의 예시를 위해 주어지고 이를 제한하는 것으로 의도되지는 않은 예시적 실시양태의 하기 기재에 따라 명백해질 것이다.

Claims (30)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022049453610-pct00825

    여기서:
    고리 A는
    Figure 112022049453610-pct00826
    이고;
    W는 N 또는 CR16이고;
    W'는 각 경우에 독립적으로 N, O, S 및 CR16으로부터 선택되고, 여기서 적어도 1개의 W'는 CR16이 아니고, 최대 1개의 W'는 O 또는 S로서 선택되고;
    R1 및 R2는 H이고;
    R16은 각 경우에 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, N(Ra)2, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C4-히드록시알킬, C1-C3-할로알콕시, C3-C6-시클로알킬, 및 C3-C6-할로시클로알킬로부터 선택되고;
    Ra는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-히드록시알킬, 및 C3-C6-시클로알킬로부터 선택되거나;
    또는 2개의 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고;
    Y는 5-테트라졸릴, SO3H, PO2H, PO3H2, COOR,
    Figure 112022049453610-pct00827

    이고;
    R은 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-10-아릴-C1-C6 알킬, 및 헤테로사이클-C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클은 N, O, 또는 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 기이고, 상기 아릴 및 헤테로사이클은 각각 C1-C3 알킬, 할로, OH, 또는 C1-C3 플루오로알킬로부터 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    Rs는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬 C1-C3 알킬, C6-10 아릴, C6-10-아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로사이클-C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 5-10원 기이고 헤테로사이클은 각각 N, O, 또는 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 고리이고;
    Z는 각 경우에 독립적으로 결합 또는 N(Rb)로부터 선택되고, 여기서 Rb는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C2 할로알킬이고;
    G는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 원자를 갖는 4 내지 11원 헤테로사이클, C3-C8-시클로알킬, C6-C10-아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 =O, F, Cl, Br, I, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, OH, ORx, SRx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2, 또는 N(Rx)S(O)2(Rx)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
    Rx는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, 페닐, 또는 CH2-페닐이고;
    고리 B는
    Figure 112022049453610-pct00828
    이고;
    기 C는
    Figure 112022049453610-pct00881
    ,
    Figure 112022049453610-pct00882
    ,
    Figure 112022049453610-pct00883
    , 또는
    Figure 112022049453610-pct00884
    이고;
    R3은 C1-4 히드록시알킬, CO2H, 또는
    Figure 112022049453610-pct00830
    이고;
    R4는 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 또는 C1-3 히드록시알킬이고;
    R5는 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이고;
    R7은 H, C1-C4-알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-할로알킬, 또는 C3-C6-시클로알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 B가
    Figure 112022049453610-pct00838
    이고,
    이들 중 임의의 것은 0-2개의 F로 임의로 치환되고;
    Y가 COOH, COOMe, COOEt, 5-테트라졸릴, SO3H,
    Figure 112022049453610-pct00840
    인
    화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    고리 B가
    Figure 112022114619011-pct00845
    이고;
    고리 A가
    Figure 112022114619011-pct00846
    이고;
    G가 이소인돌리닐-1,3-디온, 피롤리딘-2,5-디온, 페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐이고, 이들 중 임의의 것은 =O, C1-4 알킬, -O-Rx, C1-4 할로알킬, -N(Rx)2, 및 F로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R5가 n-프로필 또는 n-부틸이고;
    Ra가 수소, C1-4알킬, 또는 C1-2 할로알킬이고;
    Y가 5-테트라졸릴, COOH, 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, 또는 -SO2NHCOO-n부틸인
    화합물 또는 그의 염.
  4. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112022114619011-pct00847

    여기서:
    고리 A는
    Figure 112022114619011-pct00848
    이고;
    W는 N 또는 CR16이고;
    W'는 각 경우에 독립적으로 N, O, S 및 CR16으로부터 선택되고 여기서 적어도 1개의 W'는 CR16이 아니고, 최대 1개의 W'는 O 또는 S로서 선택되고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
    대안적으로, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 함께 연결되어 C3-C6 시클로알킬, 또는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 0-4개의 F 및 0-1개의 OH로 치환되고;
    R16은 각 경우에 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, N(Ra)2, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C4-히드록시알킬, C1-C3-할로알콕시, C3-C6-시클로알킬, 및 C3-C6-할로시클로알킬로부터 선택되고;
    Ra는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-히드록시알킬, 및 C3-C6-시클로알킬로부터 선택되거나;
    또는 2개의 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고;
    Y는 5-테트라졸릴, SO3H, PO2H2, PO3H2, COOR,
    Figure 112022114619011-pct00885
    Figure 112022114619011-pct00886
    Figure 112022114619011-pct00887
    Figure 112022114619011-pct00888
    Figure 112022114619011-pct00889
    Figure 112022114619011-pct00890
    Figure 112022114619011-pct00891
    Figure 112022114619011-pct00892
    Figure 112022114619011-pct00893
    Figure 112022114619011-pct00894
    또는
    Figure 112022114619011-pct00895

    이고,
    R은 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-10-아릴-C1-C6 알킬, 및 헤테로사이클-C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클은 N, O, 또는 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 기이고, 상기 아릴 및 헤테로사이클은 각각 C1-C3 알킬, 할로, OH, 또는 C1-C3 플루오로알킬로부터 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    Z는 각 경우에 독립적으로 결합 또는 N(Rb)이고, 여기서 Rb는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C2 할로알킬이고;
    Rz는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-할로알킬 및 C3-C6-시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 대안적으로, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 2개의 Rz 기는 연결되어 C3-C6-시클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    G는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 원자를 갖는 4 내지 11원 헤테로사이클, C3-C8-시클로알킬, C6-C10-아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 =O, F, Cl, Br, I, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, OH, ORx, SRx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2, 또는 N(Rx)S(O)2(Rx)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
    Rx는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, 페닐, 또는 CH2-페닐이고;
    고리 B는
    Figure 112022114619011-pct00850
    이고;
    기 C는
    Figure 112022114619011-pct00851
    이고;
    R5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시알킬, 또는 C3-6-시클로알킬-C0-4-알킬이며, 이들은 C1-3-알콕시 기 또는 1-3개의 할로겐으로 치환될 수 있고;
    R6은 H, F, Cl, Br, CF3, CN, N(Rz)2, CON(Rz)2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 C1-4 알콕시알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-6-시클로알킬, C3-6-할로시클로알킬, C3-6-알콕시시클로알킬, 또는 C3-6-히드록시시클로알킬이고;
    R9는 COOR 또는 CON(Rz)2이고;
    r은 0 내지 3이다.
  5. 제4항에 있어서,
    R5가 C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    R9가 CO2H 또는 CO2-C1-6-알킬이고;
    R6이 수소 또는 C1-4 알킬인
    화합물 또는 그의 염.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    G가 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클, 페닐, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 원자를 갖는 C6-C10-헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클, 페닐 및 헤테로아릴은 =O, Cl, Br, I, F, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬티오, C1-C6-히드록시알킬, OH, ORx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2, 또는 N(Rx)S(O)2Rx로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
    Rx가 H, C1-6 알킬, CF3, 페닐, 또는 CH2-페닐인
    화합물 또는 그의 염.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    고리 B가
    Figure 112022049453610-pct00862
    이고,
    이들 중 임의의 것은 0-2개의 F로 임의로 치환되는 것인
    화합물 또는 그의 염.
  8. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    고리 B가
    Figure 112022049453610-pct00863
    이고,
    이들 중 임의의 것은 0-2개의 F로 임의로 치환되고,
    Y가 COOH, COOMe, COOEt, 5-테트라졸릴, SO3H,
    Figure 112022049453610-pct00896
    Figure 112022049453610-pct00897
    Figure 112022049453610-pct00898
    또는
    Figure 112022049453610-pct00899
    인
    화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서,
    Y가 COOH, 5-테트라졸릴, SO3H,
    Figure 112022049453610-pct00900
    ,
    Figure 112022049453610-pct00901
    ,
    Figure 112022049453610-pct00902
    ,
    Figure 112022049453610-pct00903
    , 또는
    Figure 112022049453610-pct00904
    이고;
    Rs가 C1-6 알킬, C6-10-아릴-C1-C6-알킬, 또는 CH2-Ph인
    화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가
    Figure 112022049453610-pct00905
    또는
    Figure 112022049453610-pct00906
    이고;
    R16이 H 또는 F인
    화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    G가 페닐, 티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 피라졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 이소인돌리닐, 및 피롤리디닐로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 =O, Cl, Br, I, F, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, OH, ORx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2, 또는 N(Rx)S(O)2Rx로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
    Rx가 H, C1-3 알킬, CF3, 페닐, 또는 CH2-페닐인
    화합물 또는 그의 염.
  12. 제1항에 있어서,
    Y가 카르복실, 5-테트라졸릴,
    Figure 112022049453610-pct00907
    또는
    Figure 112022049453610-pct00908
    이고;
    RS가 C1-6 알킬인
    화합물 또는 그의 염.
  13. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제9항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B가
    Figure 112022049453610-pct00869
    이고, 이들 중 임의의 것은 0-2개의 F로 치환되는 것인
    화합물 또는 그의 염.
  14. 제4항에 있어서,
    고리 B가
    Figure 112022114619011-pct00870
    이고;
    고리 A가
    Figure 112022114619011-pct00871
    이고;
    G가 이소인돌리닐-1,3-디온, 피롤리딘-2,5-디온, 페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐이고, 이들 중 임의의 것은 =O, C1-4 알킬, -O-Rx, C1-4 할로알킬, -N(Rx)2, 및 F로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R5가 C3-4 알킬이고;
    R6이 C3-4 알킬이고;
    Ra가 수소, C1-4 알킬, 또는 C1-2 할로알킬이고;
    Y가 5-테트라졸릴, COOH, 또는 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온인
    화합물 또는 그의 염.
  15. 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112022049453610-pct00909

    Figure 112022049453610-pct00910

    Figure 112022049453610-pct00911

    Figure 112022049453610-pct00912

    Figure 112022049453610-pct00913

    Figure 112022049453610-pct00914

    Figure 112022049453610-pct00915

    Figure 112022049453610-pct00916

    Figure 112022049453610-pct00917

    Figure 112022049453610-pct00918

    Figure 112022049453610-pct00919

    Figure 112022049453610-pct00920

    Figure 112022049453610-pct00921

    Figure 112022049453610-pct00922

    Figure 112022049453610-pct00923

    Figure 112022049453610-pct00924

    Figure 112022049453610-pct00925

    Figure 112022049453610-pct00926

    Figure 112022049453610-pct00927

    Figure 112022049453610-pct00928

    Figure 112022049453610-pct00929

    Figure 112022049453610-pct00930

    Figure 112022049453610-pct00931

    Figure 112022049453610-pct00932

    Figure 112022049453610-pct00933

    Figure 112022049453610-pct00934

    Figure 112022049453610-pct00935

    Figure 112022049453610-pct00936

    Figure 112022049453610-pct00937

    Figure 112022049453610-pct00938

    Figure 112022049453610-pct00939

    Figure 112022049453610-pct00940

    Figure 112022049453610-pct00941

    Figure 112022049453610-pct00942

    Figure 112022049453610-pct00943

    Figure 112022049453610-pct00944

    Figure 112022049453610-pct00945

    Figure 112022049453610-pct00946

    Figure 112022049453610-pct00947

    Figure 112022049453610-pct00948

    Figure 112022049453610-pct00949

    Figure 112022049453610-pct00950

    Figure 112022049453610-pct00951

    Figure 112022049453610-pct00952

    Figure 112022049453610-pct00953

    Figure 112022049453610-pct00954

    Figure 112022049453610-pct00955

    Figure 112022049453610-pct00956

    Figure 112022049453610-pct00957

    Figure 112022049453610-pct00958

    Figure 112022049453610-pct00959

    Figure 112022049453610-pct00960

    Figure 112022049453610-pct00961

    Figure 112022049453610-pct00962

    Figure 112022049453610-pct00963

    Figure 112022049453610-pct00964

    Figure 112022049453610-pct00965

    Figure 112022049453610-pct00966

    Figure 112022049453610-pct00967

    Figure 112022049453610-pct00968

    Figure 112022049453610-pct00969

    Figure 112022049453610-pct00970

    Figure 112022049453610-pct00971

    Figure 112022049453610-pct00972

    Figure 112022049453610-pct00973

    Figure 112022049453610-pct00974
    또는
    Figure 112022049453610-pct00975
  16. 화학식 (X)의 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022049453610-pct00976

    여기서:
    고리 A는
    Figure 112022049453610-pct00977
    이고;
    W는 N 또는 CR16이고;
    W'는 각 경우에 독립적으로 N, O, S 및 CR16으로부터 선택되고, 여기서 적어도 1개의 W'는 CR16이 아니고, 최대 1개의 W'는 O 또는 S로서 선택되고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
    대안적으로, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 함께 연결되어 C3-C6 시클로알킬, 또는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 0-4개의 F 및 0-1개의 OH로 치환되고;
    R16은 각 경우에 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, N(Ra)2, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C4-히드록시알킬, C1-C3-할로알콕시, C3-C6-시클로알킬, 및 C3-C6-할로시클로알킬로부터 선택되고;
    Ra는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-히드록시알킬, 및 C3-C6-시클로알킬로부터 선택되거나;
    또는 2개의 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고;
    Y는 5-테트라졸릴, SO3H, PO2H, PO3H2, COOR,
    Figure 112022049453610-pct00978

    이고;
    R은 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-10-아릴-C1-C6 알킬, 및 헤테로사이클-C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클은 N, O, 또는 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 기이고, 상기 아릴 및 헤테로사이클은 각각 C1-C3 알킬, 할로, OH, 또는 C1-C3 플루오로알킬로부터 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    Rs는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬 C1-C3 알킬, C6-10 아릴, C6-10-아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로사이클-C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 5-10원 기이고 헤테로사이클은 각각 N, O, 또는 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 고리이고;
    Z는 각 경우에 독립적으로 결합 또는 N(Rb)로부터 선택되고, 여기서 Rb는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C2 할로알킬이고;
    Rz는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C6-알콕시알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, 5-10-원 헤테로사이클-C1-C6-알킬, 5-10-원 헤테로사이클, C3-C10-시클로알킬-C1-C6-알킬, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 또는 대안적으로, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 2개의 Rz 기는 연결되어 C3-C6-시클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    G는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 원자를 갖는 4 내지 11원 헤테로사이클, C3-C8-시클로알킬, C6-C10-아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 =O, F, Cl, Br, I, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, CH2-페닐, OH, ORx, SRx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2, 또는 N(Rx)S(O)2(Rx)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
    Rx는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, 페닐, 또는 CH2-페닐이고;
    고리 B는
    Figure 112022049453610-pct00979
    이고;
    기 C는
    Figure 112022049453610-pct00980
    이고;
    R3은 C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알킬, C1-6-히드록시시클로알킬, C1-6-할로시클로알킬, COOR, CON(Rz)2, 5-6원 헤테로아릴 또는
    Figure 112022049453610-pct00981
    이고;
    R4는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, N(Rz)2, CON(Rz)2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-6-시클로알킬, C3-6-할로시클로알킬, C3-6-알콕시시클로알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C6-알킬, 또는 C3-6-히드록시시클로알킬이고;
    R5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시알킬, 1-3개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C3-6-시클로알킬-C0-4-알킬, 또는 C1-3-알콕시 기이고;
    R6은 H, F, Cl, Br, CF3, CN, N(Rz)2, CON(Rz)2, C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, C1-4-알콕시알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-6-시클로알킬, C3-6-할로시클로알킬, C1-6-알콕시-C3-C6-시클로알킬, 또는 C3-6-히드록시시클로알킬이고;
    R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-할로알킬, 및 C3-C6-시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 대안적으로, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 연결되어 C3-C9 시클로알킬, C3-C9-할로시클로알킬, C3-C9-히드록시시클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 시클로알킬 및 헤테로사이클 각각은 1-4개의 F, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 C1-4 알콕시알킬, 또는 C1-4 히드록시알킬로 임의로 치환되고, 6-원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴 고리와 융합될 수 있다.
  17. 제약상 허용되는 담체 및 제1항 내지 제5항, 제9항, 제12항, 및 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물이며, 여기서 질환 또는 장애는 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전, 및/또는 신질환인 제약 조성물.
  18. 치료 유효량의 제1항 내지 제5항, 제9항, 제12항, 및 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 중 적어도 1종을 포함하는, 안지오텐신 II 수용체의 편향된 효능작용 또는 β-아레스틴 효능작용에 의해 조정될 수 있는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 질환 또는 장애는 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전, 및/또는 신질환인, 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 임의로 조합되어 투여되는 제약 조성물.
  20. 제1항 내지 제5항, 제9항, 제12항, 및 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 중 적어도 1종을 포함하는, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 질환 또는 장애는 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전, 및/또는 신질환인, 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 임의로 조합되어 투여되는 제약 조성물.
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