CN112300130A - 作为bcr-abl抑制剂的三环化合物 - Google Patents

作为bcr-abl抑制剂的三环化合物 Download PDF

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Abstract

本公开涉及作为BCR‑ABL抑制剂的三环化合物。本公开提供了式I表示的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中X、Y、Z、L、Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和p如本文所定义。式I的化合物是BCR‑ABL抑制剂。BCR‑ABL抑制剂可用于治疗癌症和其他疾病。

Description

作为BCR-ABL抑制剂的三环化合物
发明领域
本公开提供了抑制Abelson蛋白(ABL1)、Abelson-相关蛋白(ABL2)和相关嵌合蛋白、特别是BCR-ABL1的酶活性的杂环化合物。本公开还提供了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗对BCR-ABL1的抑制有响应的疾病、障碍或病症的方法。
发明背景
Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物1也称为ABL1，是一种在人体中由位于染色体9上的ABL1基因编码的蛋白质。ABL1原癌基因编码细胞质和细胞核蛋白酪氨酸激酶，其参与细胞分化、细胞分裂、细胞粘附和应激反应的过程。ABL1蛋白的活性被其SH3结构域自我抑制，SH3结构域的缺失将ABL1转变为癌基因。慢性髓性白血病(CML)的标志是费城染色体(Ph)，由引起BCR-ABL酪氨酸激酶融合基因表达的t(9；22)易位形成。该融合基因编码嵌合BCR-ABL蛋白，其失去SH3结构域的自我调节。
尽管在CML的治疗中有通过ATP竞争机制抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性的有效药物，如伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼和博舒替尼，但一些患者由于耐药克隆的出现而复发，其中SH1中突变包括抑制剂结合。因此，通过不同结合方式抑制BCR-ABL蛋白活性的化合物具有克服抗性和扩展AML患者治疗选择的潜力。
靶向肉豆蔻酰基结合位点的试剂(称为变构抑制剂)具有治疗BCR-ABL障碍的潜力(Zhang等人,Nature,2010,463:501-6)。潜在地，结合肉豆蔻酰结合位点的变构抑制剂可能可用于防止ATP抑制剂的耐药性的出现。更重要的是，可以开发使用两种类型抑制剂的组合治疗来治疗BCR-ABL相关障碍(Wylie等人,Nature,2017,543:733-7)。
在本领域中存在对BCR-ABL抑制剂的需要。
发明概述
在一个方面，本公开提供了作为BCR-ABL抑制剂的新型三环化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物:
Figure BDA0002608092690000011
或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中X、Y、Z、L、Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和p如本文所定义。
在一些实施方案中，本公开提供了如本文所定义的式II、IIa或IIb的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了式IIA的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了如本文所定义的式IIA-1至IIA-22的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了式IIB的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了如本文定义的式IIB-1至IIB23的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了如本文所定义的式III、IIIA、IIIB或IIID的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了本公开提供了如本文所定义的式IIIB-1至IIIB6的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了如本文所定义的式IIIC-1至IIIC-4的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了如本文所定义的式IIB-1至IIB-24的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了如本文所定义的式III、IIIA、IIIB、IIIC或IIID的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了如本文所定义的式IIIB-1至IIIB-7的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了如本文所定义的式IIIC-1至IIIC-6的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了如本文所定义的式IIID-1至IIID-6的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗或预防与ABL1或ABL2、特别是BCR-ABL1的酶活性相关的病症或疾病的方法。
在一些实施方案中，本公开提供了用于预防与ABL1或ABL2、特别是BCR-ABL1的酶活性相关的病症或疾病的医药用途。
在一些实施方案中，与ABL1或ABL2、特别是BCR-ABL1的酶活性相关的病症或疾病是不期望的细胞增殖。
在一些实施方案中，与ABL1或ABL2、特别是BCR-ABL1的酶活性相关的病症或疾病是癌症。
在一些实施方案中，与ABL1或ABL2、特别是BCR-ABL1的酶活性相关的病症或疾病是慢性髓性白血病。
在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的个体中抑制BCR-ABL以获得治疗益处的方法。
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本公开提供了包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗或预防与ABL1或ABL2、特别是BCR-ABL1的酶活性相关的病症或疾病。
在一些实施方案中，本公开提供了制备本公开的化合物和中间体的方法。
本公开提供以下实施方案：
1.式I的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐:
Figure BDA0002608092690000031
其中:
R1是-C1-6烷基、环烷基或杂环烷基；
R2各自独立地是-H、-卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
其中m是0、1、2、3或4；p是0、1或2；
R3是-H或-C1-6烷基；
R4是-H或-C1-6烷基；
R5和R6各自独立地是-H或-C1-6烷基；
Ar是芳基或杂芳基；
X是-C(R7R7')-；
Y是-C(R8R8')-、-O-、-N(R10)-、-C(＝O)-、-SO2-或-SO2R12；
Z是-[C(R9R9')]n-；其中n是1、2、3或4；
或X和Y一起形成-(R7)C＝C(R8)-；
L是-S-、-O-、-C(＝O)R11-、-C(＝O)OR11-、-N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R11)C(＝O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；
R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自独立地包括:
1)-H，
2)-C1-6烷基，
3)-环烷基，
4)-杂环烷基，
5)-OR12，
6)-N(R12)2，
7)-NR11C(＝O)R12，
8)-NR11C(＝O)OR12，
9)-NR11C(＝O)N(R12)2，
10)-NR11SO2R12，
11)-NR11SO2N(R12)2，
12)-C(＝O)R12，
13)-C(＝O)O(C1-6烷基)，
14)-C(＝O)N(R12)2，
15)-SO2R12，
16)-SO2N(R12)2，
17)-芳基，和
18)-杂芳基；
R10是-H、-C1-6烷基、-环烷基、杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、芳基或杂芳基；
R11各自独立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自独立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
其中每次出现时，烷基被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基包括卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，环烷基和杂环烷基被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基包括卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，芳基和杂芳基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基。
2.式I的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或药学上可接受的盐:
Figure BDA0002608092690000041
其中:
R1是-C1-6烷基、环烷基或杂环烷基；
R2各自独立地选自-H、-卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
其中m是0、1、2、3或4；p是0、1或2；
R3是-H或-C1-6烷基；
R4是-H、环烷基或-C1-6烷基；
R5和R6各自独立地是-H或-C1-6烷基；
Ar是芳基或杂芳基；
X是-C(R7R7')-；
Y是-C(R8R8')-、-O-、-N(R10)-、-C(＝O)-、-SO2-或-SO2R12；
Z是-[C(R9R9')]n-；其中n是1、2、3或4；
或X和Y一起形成-(R7)C＝C(R8)-；
L是-S-、-O-、-C(＝O)R11-、-C(＝O)OR11-、-N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R11)C(＝O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；
R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自独立地包括:
1)-H、
2)-C1-6烷基、
3)-环烷基、
4)-杂环烷基、
5)-OR12、
6)-N(R12)2、
7)-NR11C(＝O)R12、
8)-NR11C(＝O)OR12、
9)-NR11C(＝O)N(R12)2、
10)-NR11SO2R12、
11)-NR11SO2N(R12)2,
12)-C(＝O)R12、
13)-C(＝O)O(C1-6烷基)、
14)-C(＝O)N(R12)2、
15)-SO2R12、
16)-SO2N(R12)2、
17)-芳基，和
18)-杂芳基；
R10是-H、-C1-6烷基、-环烷基、杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、芳基或杂芳基；
R11各自独立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自独立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
其中每次出现时，烷基被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基包括卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，环烷基和杂环烷基被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基包括卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，芳基和杂芳基被0、1、2或3取代基取代，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基。
3.实施方案1或2的化合物，其为式II的化合物:
Figure BDA0002608092690000061
或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐。
4.实施方案3的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中:
R1是-C1-6烷基；
R2各自独立地是-H、-卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
其中m是0、1或2；p是0、1或2；
R3是-H或-C1-6烷基；
R4是-H或-C1-6烷基；
R5和R6是-H；
Ar是芳基或杂芳基；
L是-S-、-O-、-C(＝O)R11-、-C(＝O)OR11-、-N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R11)C(＝O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；
R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自独立地包括:
1)-H，
2)-C1-6烷基，
3)-环烷基，
4)-杂环烷基，
5)-OR12，
6)-N(R12)2，
7)-NR11C(＝O)R12，
8)-NR11C(＝O)OR12，
9)-NR11C(＝O)N(R12)2，
10)-NR11SO2R12，
11)-NR11SO2N(R12)2，
12)-C(＝O)R12，
13)-C(＝O)O(C1-6烷基)，
14)-C(＝O)N(R12)2，
15)-SO2R12，
16)-SO2N(R12)2，
17)-芳基，和
18)-杂芳基；
或R7'和R8'形成一个键；
R11各自独立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自独立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
其中每次出现时，烷基被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，环烷基和杂环烷基被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基包括卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，芳基和杂芳基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基。
5.实施方案3的化合物或其对映异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐，其中:
R1是-C1-6烷基；
R2各自独立地选自-H、-卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
其中m是0、1或2；p是0、1或2；
R3是-H或-C1-6烷基；
R4是-H、环烷基或-C1-6烷基；
R5和R6是-H；
Ar是芳基或杂芳基；
L是-S-、-O-、-C(＝O)R11-、-C(＝O)OR11-、-N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R11)C(＝O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；
R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自独立地包括:
1)-H、
2)-C1-6烷基、
3)-环烷基、
4)-杂环烷基、
5)-OR12、
6)-N(R12)2、
7)-NR11C(＝O)R12、
8)-NR11C(＝O)OR12、
9)-NR11C(＝O)N(R12)2、
10)-NR11SO2R12、
11)-NR11SO2N(R12)2,
12)-C(＝O)R12、
13)-C(＝O)O(C1-6烷基)、
14)-C(＝O)N(R12)2、
15)-SO2R12、
16)-SO2N(R12)2、
17)-芳基，和
18)-杂芳基；
或R7'和R8'形成键；
R11各自独立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自独立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
其中每次出现时，烷基被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，环烷基和杂环烷基被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基包括卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，芳基和杂芳基被0、1、2或3取代基取代，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基。
6.实施方案3-5中任一项的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R1是被1、2或3个卤代取代的-C1-6烷基。
7.实施方案6的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中卤代是F或Cl。
8.实施方案7的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R1是二氟氯甲基。
9.实施方案4-8中任一项的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，L是-S-、-O-、-C(＝O)R11-、-C(＝O)OR11-、-N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R11)C(＝O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-。
10.实施方案9的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中L是-S-或-O-。
11.实施方案9的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中L是-O-。
12.实施方案4-11中任一项的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R2各自独立地是-H、-卤代、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基。
13.实施方案12的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R2是-H。
14.实施方案4-13中任一项的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R3是-H或-C1-4烷基。
15.实施方案14的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R3是-H。
16.实施方案4-15中任一项的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R4是-C1-6烷基。
17.实施方案5-15中任一项的化合物或其对映异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐，其中R4是-C1-6烷基或-环烷基。
18.实施方案4-15中任一项的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个取代基取代的-C1-6烷基，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-NH2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基；其中环烷基和杂环烷基被0或1个取代基取代，所述取代基包括卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)和-C1-6烷基。
19.实施方案18的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R4是-C1-6烷基。
20.实施方案5-15中任一项的化合物或其对映异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐，其中R4是-C1-6烷基或-环烷基，其各自被0、1或2个取代基取代，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-NH2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-C3-10环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基；其中C3-10环烷基和杂环烷基被0或1个取代基取代，所述取代基包括卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)和-C1-6烷基。
21.实施方案20的化合物或其对映异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐，其中R4是-C1-6烷基或-C3-8环烷基。
22.实施方案18-21中任一项的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R4是甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。
23.实施方案18-21中任一项的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R4是异丙基或新戊基。
24.实施方案20或21的化合物或其对映异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐，其中R4是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
25.实施方案24的化合物或其对映异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐，其中R4是环丙基或环戊基。
26.实施方案18的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R4是:
Figure BDA0002608092690000101
其中R是H、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-CO(C1-6烷基)。
27.实施方案20的化合物或其对映异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐，其中R4是:
Figure BDA0002608092690000111
其中R是H、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-CO(C1-6烷基)。
28.实施方案3-27中任一项的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中Ar是具有1、2、3或4个包括氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元单环和二环芳族环系统。
29.实施方案3-27中任一项的化合物或其对映异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐，其中Ar是5-或6-元单环芳族环系统，其具有0、1、2、3或4个包括氮、氧和硫的杂原子，其中Ar被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基。
30.实施方案28的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中Ar是:
Figure BDA0002608092690000121
31.实施方案29的化合物或其对映异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐，其中Ar是:
Figure BDA0002608092690000122
32.实施方案28的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中Ar是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
33.实施方案29的化合物或其对映异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐，其中Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中任何一个被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基包括卤代、-CN、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基。
34.实施方案33的化合物或其对映异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐，其中Ar是苯基、吡啶基或吡嗪基，其中任何一个被0、1或2个取代基取代，所述取代基包括卤代、-CN、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基。
35.实施方案34的化合物或其对映异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐，其中Ar是苯基或吡啶基，其各自被0、1或2个取代基取代，所述取代基包括氟、氯、-CN、甲基和甲氧基。
36.实施方案28或29的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中Ar是吡唑基。
37.实施方案28或29的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中Ar是1H-吡唑5-基。
38.实施方案4的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中:
R1是被1、2或3个卤代取代的-C1-3烷基；
R2各自独立地是-H、-卤代、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；
其中m是0、1或2；p是0、1或2；
R3是-H；
R4是-C1-6烷基；
R5和R6是-H；
Ar是具有1、2或3个包括氮、氧和硫原子的杂原子的5-或6-元单环芳族环系统；
L是-O-或-S-；
R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自独立地包括:
1)-H，
2)-C1-6烷基，
3)-环烷基，
4)-杂环烷基，
5)-OR12，
6)-N(R12)2，
7)-NR11C(＝O)R12，
8)-NR11C(＝O)OR12，
9)-NR11C(＝O)N(R12)2，
10)-NR11SO2R12，
11)-NR11SO2N(R12)2，
12)-C(＝O)R12，
13)-C(＝O)O(C1-6烷基)，
14)-C(＝O)N(R12)2，
15)-SO2R12，和
16)-SO2N(R12)2；
R11或R12各自与所定义的相同。
39.实施方案5的化合物或其对映异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐，其中:
R1是被1、2或3个卤代基取代的-C1-3烷基；
R2各自独立地选自-H、-卤代、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；
其中m是0、1或2；p是0、1或2；
R3是-H；
R4是-C1-6烷基或-环烷基；
R5和R6是-H；
Ar是具有0、1、2或3个包括氮、氧和硫原子的杂原子的5-或6-元单环芳族环系统，其中Ar被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基；
L是-O-或-S-；
R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自独立地包括:
1)-H、
2)-C1-6烷基、
3)-环烷基、
4)-杂环烷基、
5)-OR12、
6)-N(R12)2、
7)-NR11C(＝O)R12、
8)-NR11C(＝O)OR12、
9)-NR11C(＝O)N(R12)2、
10)-NR11SO2R12、
11)-NR11SO2N(R12)2,
12)-C(＝O)R12、
13)-C(＝O)O(C1-6烷基)、
14)-C(＝O)N(R12)2、
15)-SO2R12，和
16)-SO2N(R12)2；
R11或R12各自与所定义的相同。
40.实施方案38或39的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R1是被1、2或3个-F或Cl取代的-C1-6烷基。
41.实施方案40的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R1是二氟氯甲基。
42.实施方案38-41中任一项的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'是H。
43.实施方案38-41中任一项的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R9和R9'是H。
44.实施方案38-41中任一项的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R9和R9'是H，R7、R7'、R8和R8'各自独立地是
1)-H，
2)-C1-6烷基，
3)-环烷基，
4)-杂环烷基，
5)-OR12，
6)-N(R12)2，
7)-NR11C(＝O)R12，
8)-NR11C(＝O)OR12，
9)-NR11C(＝O)N(R12)2，
10)-NR11SO2R12，
11)-NR11SO2N(R12)2，
12)-C(＝O)R12，
13)-C(＝O)O(C1-6烷基)，
14)-C(＝O)N(R12)2，
15)-SO2R12，或
16)-SO2N(R12)2；
R11和R12各自与所定义的相同。
45.实施方案44的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R7、R7'、R8和R8'各自独立地是
1)-H，
2)-杂环烷基，
3)-OR12，
4)-N(R12)2，
5)-NR11C(＝O)R12，
6)-NR11C(＝O)OR12，
7)-NR11C(＝O)N(R12)2，
8)-NR11SO2R12，
9)-NR11SO2N(R12)2，
10)-C(＝O)R12，
11)-C(＝O)O(C1-6烷基)，或
12)-C(＝O)N(R12)2；其中
R11是H；R12各自独立地是-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、杂环烷基或杂芳基；其中每次出现时，杂环烷基被0、1或2个取代基取代，所述取代基包括卤代、-氧代和-C1-6烷基。
46.实施方案45的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R7和R7'是H。
47.实施方案45的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R8和R8'是H。
48.实施方案38-45中任一项的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或包括:
Figure BDA0002608092690000171
49.实施方案48的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；L是-O-；且Ar是:
Figure BDA0002608092690000172
50.实施方案48的化合物或其对映异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐，其中R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；R4是-C1-6烷基或-环烷基；R5和R6是-H；L是-O-；且Ar是:
Figure BDA0002608092690000181
51.实施方案50的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H，且Ar是苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中任何一个被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基包括卤代、-CN、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基。
52.实施方案49或50的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H，且Ar是吡唑基。
53.实施方案52的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中吡唑基是1H-吡唑-5基。
54.实施方案51-53中任一项的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R8和R8'是H。
55.实施方案44的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或-杂环烷基。
56.实施方案44的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H、-OR12或-N(R12)2，其中R12各自独立地是H、C1-6烷基、杂环烷基或杂芳基。
57.实施方案44的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R7、R7'、R8和R8'各自独立地是-H、-NR11C(＝O)R12或-NR11C(＝O)N(R12)2，其中R11是H，且R12各自独立地是C1-6烷基、-C1-6烷氧基、杂环烷基或杂芳基。
58.实施方案44的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H、-NR11SO2R12、-NR11C(＝O)N(R12)2，其中R11是H，且R12各自独立地是C1-6烷基、杂环烷基或杂芳基。
59.实施方案44的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H、-C(＝O)R12或-C(＝O)O(C1-6烷基)-，R12是C1-6烷基。
60.实施方案44的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R7'和R8'是-H，且R7和R8是-OH。
61.实施方案44的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或-C(＝O)O(C1-C6烷基)。
62.实施方案44的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或C1-C6烷基。
63.实施方案58的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中烷基被1、2或3个卤代取代。
64.实施方案3-63中任一项的化合物，其是式IIa的化合物:
Figure BDA0002608092690000191
或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐。
65.实施方案3-59中任一项的化合物，其是式IIB-9的化合物:
Figure BDA0002608092690000201
或其药学上可接受的盐。
66.实施方案3-59中任一项的化合物，其是式IIB-11的化合物:
Figure BDA0002608092690000202
或其药学上可接受的盐。
67.实施方案1或2的化合物，其是式III的化合物:
Figure BDA0002608092690000203
或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐。
68.实施方案67的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中:
R1是-C1-6烷基、环烷基或杂环烷基；
R2各自独立地是-H、-卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；其中m是0、1、2、3或4；p是0、1或2；
R3是-H或-C1-6烷基；
R4是-H或-C1-6烷基；
R5和R6各自独立地是-H或-C1-6烷基；
Ar是芳基或杂芳基；
L是-S-、-O-、-C(＝O)R11-、-C(＝O)OR11-、-N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R11)C(＝O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；
Y是-C(R8R8')-、-O-、-N(R10)-、-C(＝O)-、-SO2-或-SO2R12；
R7、R7'、R8和R8'各自独立地包括：
1)-H，
2)-C1-6烷基，
3)-环烷基，
4)-杂环烷基，
5)-OR12，
6)-N(R12)2，
7)-NR11C(＝O)R12，
8)-NR11C(＝O)OR12，
9)-NR11C(＝O)N(R12)2，
10)-NR11SO2R12，
11)-NR11SO2N(R12)2，
12)-C(＝O)R12，
13)-C(＝O)O(C1-C6烷基)，
14)-C(＝O)N(R12)2，
15)-SO2R12，
16)-SO2N(R12)2，
17)-芳基，或
18)-杂芳基；
R10是-H、-C1-6烷基、-环烷基、杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12-、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、芳基或杂芳基；
R11各自独立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自独立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
其中每次出现时，烷基被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基包括卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，环烷基和杂环烷基被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基包括卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，芳基和杂芳基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基。
69.实施方案67的化合物或其对映异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐，其中:
R1是-C1-6烷基、环烷基或杂环烷基；
R2各自独立地选自-H、-卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；其中m是0、1、2、3或4；p是0、1或2；
R3是-H或-C1-6烷基；
R4是-H、环烷基或-C1-6烷基；
R5和R6各自独立地是-H或-C1-6烷基；
Ar是芳基或杂芳基；
L是-S-、-O-、-C(＝O)R11-、-C(＝O)OR11-、-N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R11)C(＝O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；
Y是-C(R8R8')-、-O-、-N(R10)-、-C(＝O)-、-SO2-或-SO2R12；
R7、R7'、R8和R8'各自独立地包括:
1)-H、
2)-C1-6烷基、
3)-环烷基、
4)-杂环烷基、
5)-OR12、
6)-N(R12)2、
7)-NR11C(＝O)R12、
8)-NR11C(＝O)OR12、
9)-NR11C(＝O)N(R12)2、
10)-NR11SO2R12、
11)-NR11SO2N(R12)2,
12)-C(＝O)R12、
13)-C(＝O)O(C1-C6烷基)、
14)-C(＝O)N(R12)2、
15)-SO2R12、
16)-SO2N(R12)2、
17)-芳基，或
18)-杂芳基；
R10是-H、-C1-6烷基、-环烷基、杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12-、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、芳基或杂芳基；
R11各自独立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自独立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
其中每次出现时，烷基被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基包括卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，环烷基和杂环烷基被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基包括卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，芳基和杂芳基被0、1、2或3取代基取代，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基。
70.实施方案68或69的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中:
R1是-C1-6烷基；
R2各自独立地是-H、-卤代、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；
R5和R6是-H；
L是-S-或-O-；且
Y是-C(R8R8')-、-O-、-N(R10)-或-SO2-。
71.实施方案70的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中Y是-C(R8R8')-或N(R10)-。
72.实施方案70的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中Y是-C(R8R8')-、N(R10)-或-SO2-。
73.实施方案70的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中Y是-N(R10)-。
74.实施方案70的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中Y是-SO2-。
75.实施方案68-70中的任一项的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R1是被1、2或3个卤代取代的-C1-6烷基。
76.实施方案75的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中卤代是-F或-Cl。
77.实施方案76的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R1是氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基或三氯甲基。
78.实施方案77的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R1是二氟氯甲基。
79.实施方案70的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中L是-O-。
80.实施方案70的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R3是-H。
81.实施方案70的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R4是-C1-6烷基。
82.实施方案70的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个取代基取代的-C1-6烷基，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-NH2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基；其中环烷基和杂环烷基被0或1个取代基取代，所述取代基包括卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-SO2(C1-6烷基)、CO(C1-6烷基)或-C1-6烷基。
83.实施方案70的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002608092690000241
其中R是H、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-CO(C1-6烷基)。
84.实施方案70的化合物或其对映异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002608092690000251
其中R是H、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-CO(C1-6烷基)。
85.实施方案70的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R4是C1-4烷基。
86.实施方案70的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R4是C1-3烷基。
87.实施方案70的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中Ar是具有1、2、3或4个包括氮、氧和硫的杂原子的5-14元单环和二环芳族环系统。
88.实施方案70的化合物或其对映异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐，其中Ar是5-14元单环和二环芳族环系统，其具有0、1、2、3或4个包括氮、氧和硫的杂原子，其中Ar被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基。
89.实施方案70的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中Ar是具有1、2或3个包括氮、氧和硫原子的杂原子的5-或6-元单环芳族环系统。
90.实施方案70的化合物或其对映异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐，其中Ar是具有0、1、2或3个包括氮、氧和硫原子的杂原子的5-或6-元单环芳族环系统。
91.实施方案70的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中Ar是:
Figure BDA0002608092690000261
92.实施方案70的化合物或其对映异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐，其中Ar是:
Figure BDA0002608092690000262
93.实施方案68或69的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中:
R1是被1、2或3个卤代取代的-C1-6烷基。
R2各自独立地是-H、-卤代、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；
其中m是0、1或2；p是0、1或2；
R3是-H；
R4是-C1-6烷基；
R5和R6是-H；
Ar是具有1、2或3个包括氮、氧和硫原子的杂原子的5-或6-元单环芳族环系统；
L是-O-或-S-；且
Y是-C(R8R8')-或-N(R10)-。
94.实施方案68或69的化合物或其对映异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐，其中:
R1是被1、2或3个卤代基取代的-C1-6烷基；
R2各自独立地选自-H、-卤代、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；
其中m是0、1或2；p是0、1或2；
R3是-H；
R4是-C1-6烷基；
R5和R6是-H；
Ar是具有0、1、2或3个包括氮、氧和硫原子的杂原子的5-或6-元单环芳族环系统；
L是-O-或-S-；且
Y是-C(R8R8')-、N(R10)-或-SO2-。
95.实施方案93或94的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中L是-O-。
96.实施方案95的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R1是二氟氯甲基。
97.实施方案96化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中Y是-C(R8R8')-；
R7、R7'、R8和R8'各自独立地是
1)-H，
2)-杂环烷基，
3)-OR12，
4)-N(R12)2，
5)-NR11C(＝O)R12，
6)-NR11C(＝O)OR12，
7)-NR11C(＝O)N(R12)2，
8)-NR11SO2R12，
9)-NR11SO2N(R12)2，
10)-C(＝O)R12，
11)-C(＝O)O(C1-C6烷基)或
12)-C(＝O)N(R12)2。
98.实施方案96的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中Y是-N(R10)-；R10是-C1-6烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2或杂芳基。
99.实施方案96的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中Y是-SO2-。
100.实施方案97-99中任一项的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中:
R1是二氟氯甲基；
R2是-H；
R3是-H；
R4是-C1-6烷基；
R5和R6是-H；
Ar是具有1、2或3个包括氮、氧和硫原子的杂原子的5-或6-元单环芳族环系统；且
L是-O-。
101.实施方案100的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中Y是-C(R8R8')-；
R7、R7'、R8和R8'各自独立地是
1)-H，
2)-OR12，
3)-NR11C(＝O)R12，
4)-NR11C(＝O)OR12，
5)-NR11C(＝O)N(R12)2，
6)-NR11SO2R12，
7)-NR11SO2N(R12)2，
8)-C(＝O)R12，或
9)-C(＝O)N(R12)2。
102.实施方案96的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R7和R7'是-H；Y是-N(R10)-；且R10是-C(＝O)R12、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2或杂芳基。
103.实施方案102的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R12是-C1-6烷基、℃1-4烷基、杂环烷基或杂芳基。
104.实施方案103的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中杂环烷基是具有1或2个包括氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元单环环系统。
105.实施方案104的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R10包括:
Figure BDA0002608092690000291
106.实施方案95的化合物或其对映异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐，其中R7和R7'是-H；Y是-SO2-。
107.实施方案70-106中任一项的化合物，其是式IIIB的化合物:
Figure BDA0002608092690000292
或其药学上可接受的盐。
108.化合物，其是
Figure BDA0002608092690000301
Figure BDA0002608092690000311
Figure BDA0002608092690000321
Figure BDA0002608092690000331
Figure BDA0002608092690000341
Figure BDA0002608092690000351
或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐。
109.化合物，其是
Figure BDA0002608092690000352
Figure BDA0002608092690000361
Figure BDA0002608092690000371
Figure BDA0002608092690000381
Figure BDA0002608092690000391
或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐。
110.化合物，其是
Figure BDA0002608092690000392
Figure BDA0002608092690000401
或其药学上可接受的盐。
111.化合物，其是
Figure BDA0002608092690000402
Figure BDA0002608092690000411
Figure BDA0002608092690000421
或其药学上可接受的盐。
112.药物组合物，其包含实施方案1-111中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
113.在有需要的个体中治疗或预防与ABL1或ABL2的酶活性相关的病症或疾病的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的实施方案1-111中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或实施方案112的药物组合物。
114.在有需要的个体中治疗或预防与BCR-ABL1的酶活性相关的病症或疾病的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的实施方案1-111中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或实施方案112的药物组合物。
115.实施方案113或114的方法，其中所述病症或疾病是不希望的细胞增殖。
116.实施方案113或114的方法，其中所述病症或疾病是癌症。
117.实施方案113或114的方法，其中所述病症或疾病是慢性髓性白血病。
118.实施方案1-111中任一项的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防与ABL1、ABL2或BCR-ABL1的酶活性相关的病症或疾病。
应当理解，前面的概述和下面的描述都仅仅是示例性和解释性的，而不是对所要求保护的本发明的限制。
发明详述
如本文所用，所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献均全文引入作为参考。
定义
术语“疾病”或“病症”是指紊乱和/或异常，其被认为是病理的状况或功能，并且其可以以特定的体征、症状和/或机能障碍的形式表现出来。如下所证明的，本公开的化合物是BCR-ABL的抑制剂，并且可以用于治疗或预防其中BCR-ABL的抑制提供益处的疾病和病症。
术语“治疗”等是指消除、减轻或改善疾病或病症和/或与其相关的症状。治疗疾病或病症不需要完全消除疾病、病症或与其相关的症状，尽管这没有被排除。术语“治疗”和同义词涵盖向需要该治疗的个体施用治疗有效量的本公开的化合物。治疗可以是针对症状的，例如，用于抑制症状。它可以在短期内实现，定向为中期治疗，或者可以是长期治疗，例如在维持治疗的背景下。
术语“预防”是指预防疾病或病症和/或其伴随症状的发作或阻止个体获得疾病的方法。如本文所用，“预防”还包括延迟疾病和/或其伴随症状的发作并降低个体患疾病的风险。术语“预防”可包括“预防性治疗”，其是指在没有再发疾病或病症或者先前被控制的疾病或病症的复发、但处于其风险中或易感的个体中，降低再发疾病或病症或者先前被控制的疾病疾病或病症的复发的可能性。
术语“BCR-ABL”是指染色体9和22的片段断裂并交换位置时形成的融合基因。染色体9的ABL基因与染色体22上的BCR基因连接，形成BCR-ABL融合基因。带有融合基因的改变的染色体22被称为费城染色体。BCR-ABL融合基因在癌症患者中发现。例如，BCR-ABL融合基因在大多数慢性髓性白血病(CML)患者中发现，并且在一些急性淋巴细胞白血病(ALL)或急性髓性白血病(AML)患者中发现。该融合基因编码嵌合BCR-ABL蛋白。
术语“其中BCR-ABL的抑制提供益处的疾病或病症”等是指其中BCR-ABL例如对于该疾病或病症的发作、进展、表达是重要的或必需的疾病或病症，或已知用BCR-ABL抑制剂治疗的疾病或病症。这些病症的实例包括但不限于癌症、神经变性疾病、肌营养不良、自身免疫性疾病、炎性疾病、病毒感染或朊病毒病。本领域普通技术人员能够容易地确定本公开的化合物是否用于由BCR-ABL抑制剂针对任何特定细胞类型所介导的疾病或病症治疗，例如通过可以方便地用于评估特定化合物的活性的测定方法。参见例如Yue和Turkson,Expert Opinion Invest Drugs 18:45-56(2009)。
术语“治疗有效量”或“有效剂量”是指当通过本公开的方法施用时，足以将用于治疗相关病症或疾病的活性成分有效递送至有需要的个体的活性成分的量。在癌症或其它增殖性病症的情况下，治疗有效量的活性剂可以减少(即，在一定程度上延迟或停止)不想要的细胞增殖；减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上延迟或停止)癌细胞浸润到外周器官中；抑制(即，在一定程度上延迟或停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。在所施用的化合物或组合物阻止现有癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞的程度上，其可以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。
术语“并行施用”、“组合施用”、“同时施用”和类似短语是指将两种或更多种活性剂并行施用至所治疗的个体。“并行”是指同时或以任何顺序在不同的时间点依次施用每种活性剂。然而，如果不同时施用，则意味着它们以一定顺序和足够接近的时间施用至个体，以便提供所需的治疗效果并可以协力地起作用。例如，本公开的化合物可以与第二治疗剂在相同时间或以任何顺序在不同的时间点依次施用。本公开的化合物和第二治疗剂可以以任何合适的形式和通过任何合适的途径分开施用。当本公开的化合物和第二治疗剂不同时施用时，应理解它们可以以任何顺序施用至有需要的个体。例如，本公开的化合物可以在施用第二治疗剂治疗方案(例如，放射疗法)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时(h)、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、与其同时或在其之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)施用至有需要的个体。在多个实施方案中，本公开的化合物和第二治疗剂相隔1分钟、10分钟、30分钟、小于1小时、1小时至2小时、2小时至3小时、3小时至4小时、4小时至5小时、5小时至6小时、6小时至7小时、7小时至8小时、8小时至9小时、9小时至10小时、10小时至11小时、11小时至12小时、不超过24小时或不超过48小时施用。在一个实施方案中，组合疗法的组分相隔约1分钟至约24小时施用。
术语的单数形式和“所述”、“该”应被解释为覆盖单数和复数，除非另有说明。除非本文另有说明，本文中述及的数值范围仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的一种速记方法，并且每个单独值被囊括在说明书中，如同其在本文中被单独列举。除非另有要求，否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用旨在更好地说明本公开，而不是对本公开的范围的限制。说明书中的语言不应被解释为表明任何未要求保护的元素对于本公开的实施是必要的。
术语“卤代”是指-Cl、-F、-Br或-I。
术语“烷基”是指直链或支链脂族烃。该链可以含有指定数目的碳原子。例如，C1-C10或C1-10表示该基团中可以具有1至10(包括端值)个碳原子；C1-C6或C1-6表示该基团中可以具有1至6(包括端值)个碳原子。如果没有另外指出，烷基含有1至约20个碳原子。在一些方面，烷基具有1至约10个碳原子。在一些方面，烷基(“低级烷基”)在链中具有1至8、1至6或1至3个碳原子。实例可以包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。烷基可被0、1、2、3或4个选自卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基的取代基取代。在一些实施方案中，烷基是未取代的或未任选被取代的。在一些实施方案中，烷基被1、2、3或4个选自卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基的取代基取代。在一些实施方案中，-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基可进一步被0、1、2或3个选自卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，烷基被1、2或3个F或Cl取代。在一些实施方案中，烷基被两个-F和一个Cl取代，使得所述烷基为二氟氯甲基。
术语“被0、1、2、3或4个取代基取代”是指该基团可以是未取代的，此时基团被0个取代基取代，或者该基团被1、2、3或4个取代基取代。该术语还指基团可以任选地被1、2、3或4个取代基取代。术语“任选被取代的”是指基团可以是未取代的，或被一个或多个指定取代基取代。
术语“烷氧基”是指连接到末端氧原子的烷基。非限制性的示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。烷氧基可以是未取代的或被1、2、3或4个选自卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基的取代基取代。在一些实施方案中，-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基可进一步被0、1、2或3个选自卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷和-C1-6烷氧基的取代基取代。
术语“环烷基”是指饱和的和部分不饱和的、例如含有一个或两个双键的、单环、双环或三环脂族烃，其含有3至12个碳原子，即C3-12环烷基，或指定的碳数目，例如，C3环烷基如环丙基、C4环烷基如环丁基等。在一个实施方案中，环烷基是双环的，即它具有两个环。在另一个实施方案中，环烷基是单环的，即它具有一个环。环烷基可以是未取代的或被1、2、3或4个选自卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基的取代基取代。在一些实施方案中，-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基可进一步被0、1、2或3个选自卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基的取代基取代。
术语“芳基”是指具有六至十四个碳原子的芳环系统，即C6-C14芳基。非限制性的示例性芳基包括苯基(缩写为“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯、联亚苯基和芴基。在一个实施方案中，芳基是苯基或萘基。在另一个实施方案中，芳基是苯基。芳基可以是未取代的或被1、2、3或4个选自卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基的取代基取代。在一些实施方案中，所述-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基可进一步被0、1、2或3个选自卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基的取代基取代。
术语“杂芳基”是指含有五至十四个环原子的单环和双环芳族系统，所述环原子包括碳、零、一、二、三或四个杂原子。每个杂原子独立地为氧、硫或氮。在一个实施方案中，杂芳基具有三个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有两个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有一个杂原子。非限制性的示例性杂芳基包括噻吩基(例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基)、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基(例如，1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、吡嗪基、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如，异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)、吩噻唑基、噁唑基(例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)、异噁唑基(例如，异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)、呋咱基、吩噁嗪基、三唑基、三嗪基和四唑基。术语杂芳基还包括N-氧化物。非限制性的示例性N-氧化物是吡啶基N-氧化物。
杂芳基可以是未取代的或被1、2、3或4个选自卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基的取代基取代。在一些实施方案中，所述-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基可进一步被0、1、2或3个选自卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基的取代基取代。
术语“杂环烷基”是指饱和的和部分不饱和的、例如含有一个或两个双键的、单环或双环结构，其含有三至十四个环成员，其中0个、1个、2个或3个环原子是杂原子。每个杂原子独立地为氧、硫或氮。在一个实施方案中，杂环烷基具有三个杂原子。在另一个实施方案中，杂环烷基具有两个杂原子。在另一个实施方案中，杂环烷基具有一个杂原子。非限制性的示例性杂环烷基包括硫杂环己烷基、环氧乙烷基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基、噁嗪基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、四氢-2H-吡喃、二氢吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊环基、1,4-二噻烷基、六氢嘧啶、吡咯烷基、二氢吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、四氢吡啶基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、噻噁烷基、三噻烷基、双环[1.1.1]戊烷基、咪唑烷基、二氧戊环基、氧硫杂环戊烷基和二硫戊环基、三唑啉基、噁二唑啉基、噻二唑啉基、二氢吡啶基、硫杂环己烷基、二氧杂环己基、三嗪烷基(triazinanyl)、氧杂环庚烷基、噁庚烷基、硫杂环庚基、氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基(oxecanyl)和硫杂环辛烷基。
杂环烷基可以是未取代的或被1、2、3或4个选自卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基的取代基取代。在一些实施方案中，所述-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基可进一步被0、1、2或3个选自卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基的取代基取代。
当任何两个取代基或同一取代基的任何两个实例“独立地”选自一列供选择的基团时，所述基团可以相同或不同。例如，如果Ra和Rb各自独立地为烷基、-F、-NH2或-OH，则具有两个Ra基团和两个Rb基团的分子的全部基团可以是烷基(例如，四个不同的烷基)。或者，第一个Ra可以是烷基，第二个Ra可以是-F，第一个Rb可以是-OH，第二个Rb可以是-NH2(或选自该组的任何其它取代基)。或者，两个Ra和第一个Rb可以都是-F，而第二个Rb可以是烷基(即，一些取代基对可以相同，而其它对可以不同)。
本公开的化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式。本公开包括所有这些可能形式的使用，以及它们的外消旋和拆分形式及其混合物。根据本公开内容，可以根据本领域已知的方法分离单个对映异构体。当本文所述的化合物含有烯族双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，它们包括E和Z几何异构体。所有互变异构体也包括在本公开中。
术语“立体异构体”是仅在其原子的空间取向上不同的单个分子的所有异构体的通用术语。它包括对映异构体和具有多于一个手性中心的化合物的彼此不是镜像的异构体(非对映异构体)。
术语“手性中心”或“不对称碳原子”是指连接有四个不同基团的碳原子。
术语“对映异构体”、“对映体的”和“对映体地”是指彼此为镜像的两种立体异构体中的一种。此外，分子彼此不能重叠。这意味着分子不能彼此叠加。
术语“非对映异构体”、“非对映体的”和“非对映体地”是指彼此不是镜像并且彼此不能重叠的立体异构体之一。
术语“外消旋的”是指等份对映体的混合物，并且所述混合物是光学惰性的。在一个实施方案中，本公开的化合物是外消旋的。
术语“绝对构型”是指手性分子实体(或基团)的原子的空间排列及其立体化学描述，例如R或S。
除非另有说明，否则本说明书中所用的立体化学术语和惯例意在与Pure&Appl.Chem 68:2193(1996)中所述的一致。
本公开的化合物
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物:
Figure BDA0002608092690000481
或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中:
R1是-C1-6烷基、环烷基或杂环烷基；
R2各自独立地是-H、-卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
其中m是0、1、2、3或4；p是0、1或2；
R3是-H或-C1-6烷基；R4是-H或-C1-6烷基；R5和R6各自独立地是-H或-C1-6烷基；
Ar是芳基或杂芳基；
X是-C(R7R7')-；Y是-C(R8R8')-、-O-、-N(R10)-、-C(＝O)-、-SO2-或-SO2R12；Z是-[C(R9R9')]n；
其中n是1、2、3或4；
或X和Y一起形成-(R7)C＝C(R8)-；
L是-S-、-O-、-C(＝O)R11-、-C(＝O)OR11-、-N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R11)C(＝O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；
R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11C(＝O)OR12、-NR11C(＝O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、-芳基或-杂芳基；
R10是-H、-C1-6烷基、-环烷基、杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、芳基或杂芳基；
R11各自独立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自独立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
其中每次出现时，烷基被0、1、2、3或4个选自以下的取代基取代：卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，环烷基和杂环烷基被0、1、2、3或4个选自以下的取代基取代：卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，芳基和杂芳基被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或药学上可接受的盐:
Figure BDA0002608092690000491
其中:
R1是-C1-6烷基、环烷基或杂环烷基；
R2各自独立地选自-H、-卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
其中m是0、1、2、3或4；p是0、1或2；
R3是-H或-C1-6烷基；R4是-H、环烷基或-C1-6烷基；R5和R6各自独立地是-H或-C1-6烷基；
Ar是芳基或杂芳基；
X是-C(R7R7')-；Y是-C(R8R8')-、-O-、-N(R10)-、-C(＝O)-、-SO2-或-SO2R12；Z是-[C(R9R9')]n；
其中n是1、2、3或4；
或X和Y一起形成-(R7)C＝C(R8)-；
L是-S-、-O-、-C(＝O)R11-、-C(＝O)OR11-、-N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R11)C(＝O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；
R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11C(＝O)OR12、-NR11C(＝O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、-芳基或-杂芳基；
R10是-H、-C1-6烷基、-环烷基、杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、芳基或杂芳基；
R11各自独立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自独立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
其中每次出现时，烷基被0、1、2、3或4个选自以下的取代基取代：卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，环烷基和杂环烷基被0、1、2、3或4个选自以下的取代基取代：卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，芳基和杂芳基被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，本公开提供了式II的化合物:
Figure BDA0002608092690000501
或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐；其中L、Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7'、R8、R8'、R9、R9'、m和p与本文定义相同。
在式II的一些实施方案中，其中R2各自独立地是-H、-卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；其中m是0、1或2；p是0、1或2；
R3是-H或-C1-6烷基；R4是-H或-C1-6烷基；R5和R6是-H；
Ar是芳基或杂芳基；
L是-S-、-O-、-C(＝O)R11-、-C(＝O)OR11-、-N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R11)C(＝O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；
R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11C(＝O)OR12、-NR11C(＝O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、-芳基或-杂芳基；或R7'和R8'形成一个键；
R11各自独立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自独立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
其中每次出现时，烷基被0、1、2、3或4个选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，环烷基和杂环烷基被0、1、2、3或4个选自以下的取代基取代：卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；其中每次出现时，芳基和杂芳基被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基。
在式II的一些实施方案中，其中R2各自独立地选自-H、-卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；其中m是0、1或2；p是0、1或2；
R3是-H或-C1-6烷基；R4是-H、环烷基或-C1-6烷基；R5和R6是-H；
Ar是芳基或杂芳基；
L是-S-、-O-、-C(＝O)R11-、-C(＝O)OR11-、-N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R11)C(＝O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；
R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11C(＝O)OR12、-NR11C(＝O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、-芳基或-杂芳基；或R7'和R8'形成键；
R11各自独立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自独立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
其中每次出现时，烷基被0、1、2、3或4个选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，环烷基和杂环烷基被0、1、2、3或4个选自以下的取代基取代：卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；其中每次出现时，芳基和杂芳基被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是-C1-6烷基。在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤代取代的-C1-6烷基。在一些实施方案中，R1是被1、2或3个F或Cl取代的-C1-6烷基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基。在式I或II化合物的一些实施方案中，其中R1是二氟氯甲基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，L是选自烷基、-S-、-O-、-C(＝O)R11-、-C(＝O)OR11-、-N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R11)C(＝O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-的连接基；其中R11各自独立地如本文所定义。在一些实施方案中，L是-S-、-O-或-N(R11)-。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，L是-S-或-O-。在一些实施方案中，L是-O-。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R2独立地是-H、卤代、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基。在一些实施方案中，R2是-H。在一些实施方案中，R2是卤代。在一些实施方案中，R2是-C1-3烷基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R2是-H；L是-S-或-O-。在一些实施方案中，R2是-H；且L是-O-。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤代取代的-C1-6烷基；R2是-H；且L是-S-或-O-。在一些实施方案中，R1是被1、2或3个F或Cl取代的-C1-6烷基；R2是-H；且L是-O-。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R3是-H。在一些实施方案中，R3是-C1-6烷基。在一些实施方案中，R3是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤代取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或-C1-6烷基；且L是-S-或-O-。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是被1、2或3个F或Cl取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或甲基；且L是-S-或-O-。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H或甲基；且L是-S-或-O-。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；且L是-O-。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R4是H或-C1-6烷基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R4是H、环烷基或-C1-6烷基。在一些实施方案中，R4是-C1-6烷基或-环烷基。在一些实施方案中，R4是-C1-6烷基或-C3-8环烷基。在一些实施方案中，R4是-C1-6烷基或-C3-6环烷基。在一些实施方案中，R4是-C1-5烷基或-C3-5环烷基。
在一些实施方案中，R4是-C1-6烷基、-C1-5烷基、-C1-4烷基或-C1-3烷基。在一些实施方案中，R4是-C1-3烷基。在一些实施方案中，R4是-C1-5烷基。在一些实施方案中，R4是C3-8环烷基、C3-7环烷基、C3-6环烷基、C3-5环烷基。在一些实施方案中，R4是C3-6环烷基或C3-5环烷基。在一些实施方案中，R4是C3-5环烷基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R4是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基。在一些实施方案中，R4是异丙基。在一些实施方案中，R4是新戊基。
在一些实施方案中，R4是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，R4是环丙基或环己基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R4是-C1-6烷基，其被1或2个选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、-NH2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；其中环烷基和杂环烷基任选地被卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)和-C1-6烷基取代；其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基与本文所定义相同。
在一些实施方案中，R4是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中任何一个被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基包括卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和杂芳基。在一些实施方案中，R4是环丙基或环己基，其各自被0、1或2个取代基取代，所述取代基包括卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；其中烷基、烷氧基、芳基和杂芳基与本文所定义的相同。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R4是表1中提供的结构部分中的任一个:
表1
Figure BDA0002608092690000531
其中R是H、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-CO(C1-6烷基)。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R4是表1-A中提供的结构部分中的任一个:
表1-A
Figure BDA0002608092690000532
其中R是H、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-CO(C1-6烷基)。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤代取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或-C1-6烷基；L是-S-或-O-；且R4是-C1-6烷基、-C1-5烷基、-C1-4烷基或-C1-3烷基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤代基取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或-C1-6烷基；L是-S-或-O-；且R4是-C1-6烷基、-C1-5烷基、-C1-4烷基、-C1-3烷基、-C3-8环烷基、-C3-7环烷基、-C3-6环烷基或-C3-5环烷基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是被1、2或3个F或Cl取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；且R4是-C1-5烷基或-C1-3烷基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是被1、2或3个F或Cl取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；且R4是-C1-5烷基、-C1-3烷基、C3-6环烷基或-C3-5环烷基。
在一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；且R4是表1中提供的结构部分中的任一个。
在一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；且R4是表1-A中提供的结构部分中的任一个。
在一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；且R4是异丙基、新戊基、环丙基或环戊基。
在一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；且R4是异丙基或新戊基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，Ar是具有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-14元单环和双环芳族环系统。在一些实施方案中，Ar是具有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-或6-元单环芳族环系统。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，Ar是5-14元单环和二环芳族环系统，其具有0、1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中Ar被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基。在一些实施方案中，Ar是5-或6-元单环芳族环系统，其具有0、1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子，其中Ar被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基。在一些实施方案中，Ar是5-或6-元单环芳族环系统，其具有0、1或2个选自氮、氧和硫原子的杂原子，其中Ar被0、1或2个取代基取代，所述取代基包括卤代、-CN、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，Ar是噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、benzooxazonyl、色烯基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻唑基(phenothiazolyl)、噁唑基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、三唑基、三嗪基或四唑基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，Ar是苯基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、benzooxazonyl、色烯基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻唑基(phenothiazolyl)、噁唑基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、三唑基、三嗪基或四唑基，其中Ar被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，Ar是表2中提供的结构部分中的任一个:
表2
Figure BDA0002608092690000551
在式I或II的化合物的一些实施方案中，Ar是表2-A中提供的结构部分中的任一个:
表2-A
Figure BDA0002608092690000561
在一些实施方案中，Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或吡唑基，其中任何一个被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基包括卤代、-CN、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或吡唑基，其中任何一个被0、1或2个取代基取代，所述取代基包括卤代、-CN、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，Ar是苯基、吡啶基或吡唑基，其中任何一个被0、1或2个取代基取代，所述取代基包括氟、氯、-CN、甲基和甲氧基。
在一些实施方案中，Ar是吡啶基。在一些实施方案中，Ar是嘧啶基或吡嗪基。在一些实施方案中，Ar是吡唑基。在一些实施方案中，Ar是1H-吡唑-5-基。
在一些实施方案中，Ar是苯基。在一些实施方案中，Ar是嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤代取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或-C1-6烷基；L是-S-或-O-；R4是-C1-6烷基、-C1-5烷基、-C1-4烷基或-C1-3烷基；且Ar是表2中提供的结构部分中的任一个。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤代基取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或-C1-6烷基；L是-S-或-O-；R4是-C1-6烷基、-C1-5烷基、-C1-4烷基、-C1-3烷基、-C3-8环烷基、-C3-7环烷基、-C3-6环烷基或-C3-5环烷基；且Ar是表2-A中提供的结构部分中的任一个。
在一些实施方案中，R1是被1、2或3个F或Cl取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；且R4是-C1-5烷基或-C1-3烷基；且Ar是表2中提供的结构部分中的任一个。
在一些实施方案中，R1是被1、2或3个F或Cl取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；且R4是-C1-5烷基、-C1-3烷基、C3-6环烷基或-C3-5环烷基；且Ar是表2-A中提供的结构部分中的任一个。
在一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；R4是表1中提供的结构部分中的任一个；且Ar是表2中提供的结构部分中的任一个。
在一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；R4是表1-A中提供的结构部分中的任一个；且Ar是表2-A中提供的结构部分中的任一个。
在一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是异丙基、新戊基、环丙基或环戊基；且Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或吡唑基，其中任何一个被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基包括卤代、-CN、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是异丙基或新戊基；且Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或吡唑基，其中任何一个被0、1或2个取代基取代，所述取代基包括卤代、-CN、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是异丙基或新戊基；且Ar是嘧啶基或吡嗪基。
在一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是异丙基或新戊基；且Ar是吡唑基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R5和R6各自独立地是H或-C1-6烷基。在一些实施方案中，R5和R6是H。
在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤代取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或-C1-6烷基；L是-S-或-O-；R4是-C1-6烷基、-C1-5烷基、-C1-4烷基或-C1-3烷基；R5和R6是H；且Ar是表2中提供的结构部分中的任一个。
在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤代基取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或-C1-6烷基；L是-S-或-O-；R4是-C1-6烷基、-C1-5烷基、-C1-4烷基、-C1-3烷基、-C3-8环烷基、-C3-7环烷基、-C3-6环烷基或-C3-5环烷基；R5和R6是H；且Ar是表2-A中提供的结构部分中的任一个。
在一些实施方案中，R1是被1、2或3个F或Cl取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；且R4是-C1-5烷基或-C1-3烷基；R5和R6是H；且Ar是表2中提供的结构部分中的任一个。
在一些实施方案中，R1是被1、2或3个F或Cl取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；且R4是-C1-5烷基、-C1-3烷基、C3-6环烷基或-C3-5环烷基；R5和R6是H；且Ar是表2-A中提供的结构部分中的任一个。
在一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是表1中提供的结构部分中的任一个；R5和R6是H；且Ar是表2中提供的结构部分中的任一个。
在一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是表1-A中提供的结构部分中的任一个；R5和R6是H；且Ar是表2-A中提供的结构部分中的任一个。
在一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是异丙基或新戊基；R5和R6是H；且Ar是嘧啶基或吡嗪基。
在一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是异丙基、新戊基、环丙基或环戊基；R5和R6是H；且Ar是苯基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中任何一个被0、1或2个取代基取代，所述取代基包括卤代、-CN、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是异丙基或新戊基；R5和R6是H；且Ar是吡唑基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤代取代的-C1-3烷基；R2各自独立地是-H、-卤代、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；其中m是0、1或2；p是0、1或2；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是具有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-或6-元单环芳族环系统；L是-O-或-S-；
R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自独立地是-H、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11C(＝O)OR12、-NR11C(＝O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12或-SO2N(R12)2；
R11各自独立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自独立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
其中每次出现时，烷基被0、1、2、3或4个选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，环烷基和杂环烷基被0、1、2、3或4个选自以下的取代基取代：卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，芳基和杂芳基被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、环烷基、杂环烷基和C1-6烷氧基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤代基取代的-C1-3烷基；R2各自独立地选自-H、-卤代、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；其中m是0、1或2；p是0、1或2；R3是-H；R4是-C1-6烷基或-环烷基；R5和R6是-H；Ar是5-或6-元单环芳族环系统，其具有0、1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子，其中Ar被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基；L是-O-或-S-；
R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自独立地是-H、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11C(＝O)OR12、-NR11C(＝O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12或-SO2N(R12)2；
R11各自独立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自独立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
其中每次出现时，烷基被0、1、2、3或4个选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，环烷基和杂环烷基被0、1、2、3或4个选自以下的取代基取代：卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，芳基和杂芳基被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、环烷基、杂环烷基,和C1-6烷氧基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11C(＝O)OR12、-NR11C(＝O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12或-SO2N(R12)2、R11各自独立地是-H或-C1-6烷基；且R12各自独立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每次出现时，烷基被0、1、2、3或4个选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每次出现时，环烷基和杂环烷基被0、1、2、3或4个选自以下的取代基取代：卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；其中每次出现时，芳基和杂芳基被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、环烷基、杂环烷基和C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是-杂环烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11C(＝O)OR12、-NR11C(＝O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)O(C1-C6烷基)或-C(＝O)N(R12)2；其中R12各自独立地是-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、杂环烷基或杂芳基；其中每次出现时，杂环烷基被0、1或2个选自以下的取代基取代：卤代、-氧代、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-C1-6烷氧基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；
Ar是具有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-或6-元单环芳族环系统；
L是-O-；R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H、杂环烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11C(＝O)OR12、-NR11C(＝O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)O(C1-C6烷基)或-C(＝O)N(R12)2；
R11各自独立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自独立地是-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、杂环烷基或杂芳基；
其中每次出现时，杂环烷基被0、1或2个选自以下的取代基取代：卤代、-氧代、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-C1-6烷氧基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；R4是-C1-6烷基或-环烷基；R5和R6是-H；
Ar是5-或6-元单环芳族环系统，其具有0、1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子，其中Ar被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基；
L是-O-；R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H、杂环烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11C(＝O)OR12、-NR11C(＝O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)O(C1-C6烷基)或-C(＝O)N(R12)2；
R11各自独立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自独立地是-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、杂环烷基或杂芳基；
其中每次出现时，杂环烷基被0、1或2个选自以下的取代基取代：卤代、-氧代、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是-H、-杂环烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11C(＝O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2或-C(＝O)O(C1-6烷基)；R12各自独立地是-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、杂环烷基或杂芳基；其中每次出现时，杂环烷基被0、1或2个选自以下的取代基取代：卤代、-氧代、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是-H或-杂环烷基。
在一些实施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是-H或-OR12或-N(R12)2。
在一些实施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是-H或-NR11C(＝O)R12。
在一些实施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是-H或-NR11C(＝O)N(R12)2。
在一些实施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是-H或-NR11SO2R12。
在一些实施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是-H或-NR11SO2N(R12)2。
在一些实施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是-H或-C(＝O)O(C1-6烷基)。
在一些实施方案中，R12各自独立地是-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、杂环烷基或杂芳基；其中每次出现时，杂环烷基任选地被0、1或2个选自以下的取代基取代：卤代、-氧代、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，R12各自独立地是任选地被氧代取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R12各自独立地是任选地被氧代取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，R11是H。
在一些实施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是-H、-OR12或-N(R12)2，其中R12是H、C1-6烷基、杂环烷基或杂芳基。
在一些实施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是-H、-NR11C(＝O)R12或-NR11C(＝O)N(R12)2，其中R11是H，且R12是C1-6烷基、-C1-6烷氧基、杂环烷基或杂芳基。
在一些实施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是-H、-NR11SO2R12或-NR11C(＝O)N(R12)2，其中R11是H，且R12是C1-6烷基、杂环烷基或杂芳基。
在式I或II化合物的一些实施方案中，其中R8、R8'、R9和R9'是-H，R7和R7'之一是H，且另一个是-杂环烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11C(＝O)OR12、-NR11C(＝O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)O(C1-C6烷基)或-C(＝O)N(R12)2；R12各自独立地是-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、杂环烷基或杂芳基；其中每次出现时，杂环烷基被0、1或2个选自以下的取代基取代：卤代、-氧代、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-C1-6烷氧基。
在式I或II化合物的一些实施方案中，其中R7、R7'、R9和R9'是-H，R8和R8'之一是H，且另一个是-杂环烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11C(＝O)OR12、-NR11C(＝O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)O(C1-C6烷基)或-C(＝O)N(R12)2；R12各自独立地是-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、杂环烷基或杂芳基；其中每次出现时，杂环烷基被0、1或2个选自以下的取代基取代：卤代、-氧代、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-C1-6烷氧基。
在式I或II化合物的一些实施方案中，其中R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或-杂环烷基；其中杂环烷基是具有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元单环环系统；或其中杂环烷基是具有1或2个选自氮的杂原子的5-或6-元单环环系统。在一些实施方案中，杂环烷基被1或2个氧代取代。
在式I或II化合物的一些实施方案中，其中R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或杂芳基，所述杂芳基是具有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族环系统。
在式I或II化合物的一些实施方案中，其中R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或OH。在一些实施方案中，R7'、R8'、R9和R9'是H；R7和R8各自是OH。
在式I或II化合物的一些实施方案中，其中R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是-H或-C(＝O)O(C1-C6烷基)。在式I或II化合物的一些实施方案中，其中R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是-H或C1-C6烷基。在式I或II化合物的一些实施方案中，其中R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是-H或被1、2或3个卤代取代的C1-C6烷基。
在式I或II化合物的一些实施方案中，其中R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或表3中提供的结构部分中的任一个。在一些实施方案中，R7'、R8、R8'、R9和R9'是H，R7是表3中提供的结构部分中的任一个。在一些实施方案中，R7、R7'、R8'、R9和R9'是H，R8是表3中提供的结构部分中的任一个:
表3
Figure BDA0002608092690000621
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R7和R7'各自独立地是-H、-OH或-NHC(＝O)(C1-3烷基)。在一些实施方案中，R7'是-H。在一些实施方案中，R7是-OH。在一些实施方案中，R7是-NHC(＝O)(R12)，其中R12是H、C1-3烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，R7是-NHC(＝O)C1-3烷基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R7是-NR11C(＝O)N(R12)2；其中R12各自是H、C1-3烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，R7是-NHC(＝O)NC1-3烷基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R7是-NR11SO2R12；其中R12是H、C1-3烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，R7是-NHSO2C1-3烷基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R7是NR11SO2N(R12)2；其中R12各自是H、C1-3烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，R7是-NHSO2NC1-3烷基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R8和R8'各自独立地是-H、-OH或-NHC(＝O)(C1-3烷基)。在一些实施方案中，R8'是-H。在一些实施方案中，R8是-OH。在一些实施方案中，R8是-NHC(＝O)(R12)，其中R12是H、C1-3烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，R8是-NHC(＝O)C1-3烷基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R8是-NR11C(＝O)N(R12)2；其中R12各自是H、C1-3烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，R8是-NHC(＝O)NC1-3烷基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R8是-NR11SO2R12；其中R12是H、C1-3烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，R8是-NHSO2C1-3烷基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R8是NR11SO2N(R12)2；其中R12各自是H、C1-3烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，R8是-NH SO2NC1-3烷基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R7'、R8'、R9和R9'是H。
在式II的化合物的一些实施方案中，R7是-NHC(＝O)(C1-3烷基)，且R7'、R8、R8'、R9和R9'是H。
在式II的化合物的一些实施方案中，R7是-NHC(＝O)CH3，且R7'、R8、R8'、R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤代取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或-C1-6烷基；L是-S-或-O-；R4是-C1-6烷基、-C1-5烷基、-C1-4烷基或-C1-3烷基；R5和R6是H；Ar是表2中提供的结构部分中的任一个；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或表3中提供的结构部分中的任一个；且R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤代基取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或-C1-6烷基；L是-S-或-O-；R4是-C1-6烷基、-C1-5烷基、-C1-4烷基、-C1-3烷基、-C3-8环烷基、-C3-7环烷基、-C3-6环烷基或-C3-5环烷基；R5和R6是H；Ar是表2-A中提供的结构部分中的任一个；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或表3中提供的结构部分中的任一个；且R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是被1、2或3个F或Cl取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；且R4是-C1-4烷基或-C1-3烷基；R5和R6是H；Ar是表2中提供的结构部分中的任一个，且R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或表3中提供的结构部分中的任一个；且R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是被1、2或3个F或Cl取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；且R4是-C1-4烷基、-C1-3烷基、-C3-6环烷基或-C3-5环烷基；R5和R6是H；Ar是表2-A中提供的结构部分中的任一个，且R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或表3中提供的结构部分中的任一个；且R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；R4是表1中提供的结构部分中的任一个；R5和R6是H；Ar是表2中提供的结构部分中的任一个，R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或表3中提供的结构部分中的任一个；且R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；R4是表1-A中提供的结构部分中的任一个；R5和R6是H；Ar是表2-A中提供的结构部分中的任一个，R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或表3中提供的结构部分中的任一个；且R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是表1中提供的结构部分中的任一个；R5和R6是H；Ar是表2中提供的结构部分中的任一个，R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或表3中提供的结构部分中的任一个；且R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是表1-A中提供的结构部分中的任一个；R5和R6是H；Ar是表2-A中提供的结构部分中的任一个，R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或表3中提供的结构部分中的任一个；且R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是异丙基或新戊基；R5和R6是H；且Ar是嘧啶基或吡嗪基；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或表3中提供的结构部分中的任一个；且R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是异丙基、新戊基、环丙基或环戊基；R5和R6是H；且Ar是苯基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中任何一个被0、1或2个取代基取代，所述取代基包括卤代、-CN、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或表3中提供的结构部分中的任一个；且R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是异丙基、新戊基、环丙基或环戊基；R5和R6是H；且Ar是苯基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或吡唑基，其中任何一个被0、1或2个取代基取代，所述取代基包括卤代、-CN、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或NHC(＝O)(R12)，R9和R9'是H，且R12是-C1-3烷基、杂环烷基或杂芳基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是异丙基、新戊基、环丙基或环戊基；R5和R6是H；且Ar是苯基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或吡唑基，其中任何一个被0、1或2个取代基取代，所述取代基包括氟、氯、-CN、甲基和甲氧基；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或NHC(＝O)(R12)，R9和R9'是H，且R12是-C1-3烷基。
在一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是异丙基或戊基；R5和R6是H；且Ar是吡唑基；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或表3中提供的结构部分中的任一个；且R9和R9'是H。
在一些实施方案中；R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是异丙基或新戊基；R5和R6是H；且Ar是吡唑基；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或NHC(＝O)(R12)，R9和R9'是H，且R12是-C1-3烷基、杂环烷基或杂芳基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是异丙基或新戊基；R5和R6是H；且Ar是吡唑基；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或-NR11C(＝O)N(R12)2，R9和R9'是H，且R12是-C1-3烷基、杂环烷基或杂芳基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是异丙基或新戊基；R5和R6是H；且Ar是吡唑基；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或杂环烷基，R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是异丙基或新戊基；R5和R6是H；且Ar是吡唑基；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或-NR11SO2R12，R9和R9'是H，且R12是-C1-6烷基、杂环烷基、环烷基或杂芳基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是异丙基或新戊基；R5和R6是H；且Ar是吡唑基；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或-NR11SO2N(R12)2，R9和R9'是H，且R12是-C1-6烷基、杂环烷基或杂芳基。
在式I或II的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是异丙基或新戊基；R5和R6是H；且Ar是吡唑基；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H或OR12或NHR12，R9和R9'是H，且R12是烷基、杂环烷基或杂芳基。
在式II的化合物的一些实施方案中，其是式IIa的化合物:
Figure BDA0002608092690000651
或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L、Ar、m和p与本文定义相同。
在式II的化合物的一些实施方案中，其是式IIb的化合物:
Figure BDA0002608092690000652
或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10、L、Ar、m和p与本文定义相同。
在式IIb的化合物的一些实施方案中，R10是-C1-6烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2或杂芳基。
在式IIb的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H，R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是表2中提供的结构部分中的任一个；且L是-O-；其中R10是下表4中提供的结构部分中的任一个:
表4
Figure BDA0002608092690000661
在式IIb的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H，R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是表2-A中提供的结构部分中的任一个；且L是-O-；其中R10是表4中提供的任何一种基团。
在式IIb的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H，R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是嘧啶基、吡嗪基或吡唑基；L是-O-；其中R10是本文定义的表4中提供的结构部分中的任一个。
在式IIb的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H，R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是嘧啶基、吡嗪基或吡唑基，其中任何一个被0、1或2个取代基取代，所述取代基包括卤代、-CN、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基；且L是-O-；其中R10是本文所定义的表4中提供的任何一种基团。
在式II的化合物的一些实施方案中，其是式IIA的化合物:
Figure BDA0002608092690000662
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L、Ar、m和p与本文定义相同。
在式II的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式IIA-1、IIA-2、IIA-3、IIA-4、IIA-5、IIA-6、IIA-7或IIA-8的化合物:
Figure BDA0002608092690000671
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L、Ar、m和p与本文定义相同。
在式II的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式IIA-9、IIA-10、IIA-11、IIA-12、IIA-13或IIA-14的化合物:
Figure BDA0002608092690000672
Figure BDA0002608092690000681
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L、Ar、m和p与本文定义相同。
在式II的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式IIA-15、IIA-16、IIA-17或IIA-18的化合物:
Figure BDA0002608092690000682
或其药学上可接受的盐，其中R1、R4、R7、R8、L和Ar与本文定义相同。
在式II的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式IIA-19、IIA-20、IIA-21或IIA-22的化合物:
Figure BDA0002608092690000691
或其药学上可接受的盐，其中R4、R7、R8、L和Ar与本文定义相同。
在式II的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式IIB的化合物:
Figure BDA0002608092690000692
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L、Ar、m和p与本文定义相同。
在式II的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式IIB-1、IIB-2、IIB-3、IIB-4、IIB-5、IIB-6、IIB-7或IIB-8化合物:
Figure BDA0002608092690000693
Figure BDA0002608092690000701
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L、Ar、m和p与本文定义相同。
在式II的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式IIB-9、IIB-10、IIB-11、IIB-12、IIB-13、IIB-14或IIB-15的化合物:
Figure BDA0002608092690000702
Figure BDA0002608092690000711
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7'、R8、R9、L、Ar、m和p与本文定义相同。
在式II的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式IIB-9的化合物:
Figure BDA0002608092690000712
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7'、R8、R9、L、Ar、m和p与本文定义相同。
在式II的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式IIB-11的化合物:
Figure BDA0002608092690000713
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L、Ar、m和p与本文定义相同。
在式II的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式IIB-16、IIB-17、IIB-18或IIB-19的化合物:
Figure BDA0002608092690000721
或其药学上可接受的盐，其中R1、R4、R7、R8、L和Ar与本文定义相同。
在式II的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式IIB-20、IIB-21、IIB-22或IIB-23的化合物:
Figure BDA0002608092690000722
或其药学上可接受的盐，其中R4、R7、R8、L和Ar与本文定义相同。
在式II的化合物的一些实施方案中，其是式IIB-24的化合物:
Figure BDA0002608092690000731
或其药学可接受的盐，其中R4和Ar与本文所定义相同。
在一些实施方案中，本公开提供了式III的化合物:
Figure BDA0002608092690000732
或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐。
在式III的化合物的一些实施方案中，R1是-C1-6烷基、环烷基或杂环烷基；
R2各自独立地是-H、-卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；其中m是0、1、2、3或4；p是0、1或2；
R3是-H或-C1-6烷基；R4是-H或-C1-6烷基；R5和R6各自独立地是-H或-C1-6烷基；
Ar是芳基或杂芳基；
L是-S-、-O-、-C(＝O)R11-、-C(＝O)OR11-、-N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R11)C(＝O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；
Y是-C(R8R8')-、-O-、-N(R10)-、-C(＝O)-、-SO2-或-SO2R12；
R7、R7'、R8和R8'各自独立地是-H、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11C(＝O)OR12、-NR11C(＝O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、-芳基或-杂芳基；
R10是-H、-C1-6烷基、-环烷基、杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12-、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、芳基或杂芳基；
R11各自独立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自独立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
其中每次出现时，烷基被0、1、2、3或4个选自以下的取代基取代：卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，环烷基和杂环烷基被0、1、2、3或4个选自以下的取代基取代：卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，芳基和杂芳基被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，R1是-C1-6烷基、环烷基或杂环烷基；
R2各自独立地选自-H、-卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；其中m是0、1、2、3或4；p是0、1或2；
R3是-H或-C1-6烷基；R4是-H、环烷基或-C1-6烷基；R5和R6各自独立地是-H或-C1-6烷基；
Ar是芳基或杂芳基；
L是-S-、-O-、-C(＝O)R11-、-C(＝O)OR11-、-N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R11)C(＝O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；
Y是-C(R8R8')-、-O-、-N(R10)-、-C(＝O)-、-SO2-或-SO2R12；
R7、R7'、R8和R8'各自独立地是-H、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11C(＝O)OR12、-NR11C(＝O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、-芳基或-杂芳基；
R10是-H、-C1-6烷基、-环烷基、杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12-、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、芳基或杂芳基；
R11各自独立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自独立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
其中每次出现时，烷基被0、1、2、3或4个选自以下的取代基取代：卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，环烷基和杂环烷基被0、1、2、3或4个选自以下的取代基取代：卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，芳基和杂芳基被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基。
在式III的化合物的一些实施方案中，R1是-C1-6烷基；
R2各自独立地是-H、-卤代、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；R5和R6是-H；L是-S-或-O-；且Y是-C(R8R8')-、-O-、-N(R10)-或-SO2-。
在式III的化合物的一些实施方案中，Y是-C(R8R8')-。
在式III的化合物的一些实施方案中，Y是-N(R10)-。
在式III的化合物的一些实施方案中，Y是-SO2-。
在式III的化合物的一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤代取代的-C1-6烷基。
在式III的化合物的一些实施方案中，R1是被1、2或3个F或Cl取代的-C1-6烷基。
在式III的化合物的一些实施方案中，R1是氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基。
在式III的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基。
在式III的化合物的一些实施方案中，L是-O-。
在式III的化合物的一些实施方案中，R3是-H。
在式III的化合物的一些实施方案中，R4是C3-8环烷基、C3-7环烷基、C3-6环烷基、C3-5环烷基。在一些实施方案中，R4是C3-6环烷基或C3-5环烷基。在一些实施方案中，R4是C3-5环烷基。
在式III的化合物的一些实施方案中，R4是-C1-6烷基。
在式III的化合物的一些实施方案中，R4是-C1-6烷基，其被1或2个选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、-NH2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基；其中环烷基和杂环烷基被0或1个选自以下的取代基取代：卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2或-C1-6烷基。
在式III的化合物的一些实施方案中，R4是表1中提供的结构部分中的任一个。
在式III的化合物的一些实施方案中，R4是表1-A中提供的结构部分中的任一个。
在式III的化合物的一些实施方案中，R4是C1-4烷基。
在式III的化合物的一些实施方案中，R1是C1-3烷基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ar是具有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-14元单环和二环芳族环系统。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ar是具有0、1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-14元单环和二环芳族环系统。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ar是具有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-或6-元单环芳族环系统。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ar是具有0、1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-或6-元单环芳族环系统。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ar是噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、benzooxazonyl、色烯基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻唑基、噁唑基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、三唑基、三嗪基和四唑基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ar是苯基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、benzooxazonyl、色烯基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻唑基、噁唑基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、三唑基、三嗪基和四唑基。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ar是表2中提供的结构部分中的任一个。
在式III的化合物的一些实施方案中，Ar是表2-A中提供的结构部分中的任一个。
在式III的化合物的一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤代取代的-C1-6烷基；R2各自独立地是-H、-卤代、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；
其中m是0、1或2；p是0、1或2；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；
Ar是具有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-或6-元单环芳族环系统；
L是-O-或-S-；且Y是-C(R8R8')-或-N(R10)-。
在式III的化合物的一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤代基取代的-C1-6烷基；R2各自独立地选自-H、-卤代、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；其中m是0、1或2；p是0、1或2；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是具有0、1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-或6-元单环芳族环系统；L是-O-或-S-；且Y是-C(R8R8')-、-N(R10)-或-SO2-。
在式III的化合物的一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤代取代的-C1-6烷基；R2各自独立地是-H、-卤代、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；
其中m是0、1或2；p是0、1或2；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；
Ar是具有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-或6-元单环芳族环系统；L是-O-；且Y是-C(R8R8')-。
在式III的化合物的一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤代取代的-C1-6烷基；R2各自独立地是-H、-卤代、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；其中m是0、1或2；p是0、1或2；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是具有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-或6-元单环芳族环系统；L是-O-；且Y是-N(R10)-。
在式III的化合物的一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤代基取代的-C1-6烷基；R2各自独立地选自-H、-卤代、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；其中m是0、1或2；p是0、1或2；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是5-或6-元单环芳族环系统，其具有0、1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子；L是-O-；且Y是-N(R10)-。
在式III的化合物的一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤代基取代的-C1-6烷基；R2各自独立地选自-H、-卤代、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；其中m是0、1或2；p是0、1或2；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是5-或6-元单环芳族环系统，其具有0、1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子；L是-O-；且Y是-SO2-。
在式III的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是H；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是表2中提供的结构部分中的任一个；L是-O-；且Y是-C(R8R8')-；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H、杂环烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11C(＝O)OR12、-NR11C(＝O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2,-C(＝O)R12、-C(＝O)O(C1-C6烷基)或-C(＝O)N(R12)2，其中R12是-C1-6烷基、℃1-4烷基、杂环烷基或杂芳基。
在式III的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是H；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是表2-A中提供的结构部分中的任一个；L是-O-；且Y是-C(R8R8')-；R7、R7'、R8和R8'各自独立地是H、杂环烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11C(＝O)OR12、-NR11C(＝O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)O(C1-C6烷基)或-C(＝O)N(R12)2，其中R12是-C1-6烷基、℃1-4烷基、杂环烷基或杂芳基。
在式III的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是H；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是表2或表2-A中提供的结构部分中的任一个；L是-O-；Y是-SO2-；且R7和R7'各自独立地是H、杂环烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11C(＝O)OR12、-NR11C(＝O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)O(C1-C6烷基)或-C(＝O)N(R12)2，其中R12是-C1-6烷基、℃1-4烷基、杂环烷基或杂芳基。
在式III的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是H；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是表2或表2-A中提供的结构部分中的任一个；L是-O-；Y是-SO2-；且R7和R7'各自独立地是H或-NR11C(＝O)R12，其中R12是-C1-6烷基。
在式III的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是H；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是表2或表2-A中提供的结构部分中的任一个；L是-O-；Y是-N(R10)-；且R7和R7'各自独立地是H、杂环烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11C(＝O)OR12、-NR11C(＝O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2,-C(＝O)R12、-C(＝O)O(C1-C6烷基)或-C(＝O)N(R12)2，其中R12是-C1-6烷基、℃1-4烷基、杂环烷基或杂芳基。
在式III的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H，R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是表2中提供的结构部分中的任一个；L是-O-；且Y是-N(R10)-；R10是-C1-6烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2或杂芳基。
在式III的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H，R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是表2-A中提供的结构部分中的任一个；L是-O-；且Y是-N(R10)-；R10是-C1-6烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2或杂芳基。
在一些实施方案中，R10是任选地被1、2或3个卤代取代的-C1-6烷基。
在一些实施方案中，R10是-C(＝O)R12；R12是C1-3烷基、杂环烷基或杂芳基。
在一些实施方案中，R10是-C(＝O)N(R12)2，R12各自独立地是H、C1-3烷基、杂环烷基或杂芳基。
在一些实施方案中，R10是-SO2R12、R12是C1-3烷基、杂环烷基或杂芳基。
在一些实施方案中，R10是-SO2N(R12)2，R12各自独立地是H、C1-3烷基、杂环烷基或杂芳基。
在式III的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H，R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是表2中提供的结构部分中的任一个；L是-O-；且Y是-N(R10)-；其中R10是表4中提供的结构部分中的任一个。
在式III的化合物的一些实施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H，R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；R7和R7'各自独立地是H；Ar是表2-A中提供的结构部分中的任一个；L是-O-；且Y是-N(R10)-；其中R10是表4中提供的任何一种基团。
在式III的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式IIIA的化合物:
Figure BDA0002608092690000781
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y、L、Ar、m和p与本文定义相同。
在式III的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式IIIA-1、IIIA-2、IIIA-3或IIIA-4的化合物:
Figure BDA0002608092690000782
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L、Ar、m和p与本文定义相同。
在式III的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式IIIB的化合物:
Figure BDA0002608092690000783
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y、L、Ar、m和p与本文定义相同。
在式III的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式IIIB-1、IIIB-2、IIIB-3或IIIB-4的化合物:
Figure BDA0002608092690000791
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L、Ar、m和p与本文所定义相同。
在式III的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式IIIA-5或IIIB-5的化合物:
Figure BDA0002608092690000792
或其药学上可接受的盐，其中R1、R4、L和Ar与本文定义相同。
在式III的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式IIIA-6或IIIB-6的化合物:
Figure BDA0002608092690000793
或其药学上可接受的盐，其中R4、R10和Ar与本文定义相同。
在式III的化合物的一些实施方案中，其是式IIIA-7或IIIB-7的化合物:
Figure BDA0002608092690000801
或其药学可接受的盐，其中R4和Ar与本文所定义相同。
在式III的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式IIIC的化合物:
Figure BDA0002608092690000802
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y、L、Ar、m和p与本文定义相同。
在式III的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式IIIC-1、IIIC-2、IIIC-3或IIIC-4的化合物:
Figure BDA0002608092690000803
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y、L、Ar、m和p与本文定义相同。
在式III的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式IIID的化合物:
Figure BDA0002608092690000811
在式III的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式IIID-1、IIID-2、IIID-3或IIID-4的化合物:
Figure BDA0002608092690000812
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y、L、Ar、m和p与本文定义相同。
在式III的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式IIIC-5或IIID-5的化合物:
Figure BDA0002608092690000813
或其药学上可接受的盐，其中R1、R4、L和Ar与本文定义相同。
在式III的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式IIIC-6或IIID-6的化合物:
Figure BDA0002608092690000821
或其药学上可接受的盐，其中R4、R10和Ar与本文定义相同。
在一些实施方案中，本公开提供了表5中的化合物，
表5
Figure BDA0002608092690000822
Figure BDA0002608092690000831
Figure BDA0002608092690000841
Figure BDA0002608092690000851
Figure BDA0002608092690000861
Figure BDA0002608092690000871
Figure BDA0002608092690000881
Figure BDA0002608092690000891
Figure BDA0002608092690000901
Figure BDA0002608092690000911
或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开的化合物是对映异构体富集的或非对映异构体富集的。立体异构体的过量可以通过手性HPLC测量。一种特定立体异构体的过量为约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％或90％。在一些实施方案中，在一些实施方案中，一种特定立体异构体的过量为约91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％。
在一些实施方案中，本公开提供了表6中的化合物，
表6
Figure BDA0002608092690000912
Figure BDA0002608092690000921
Figure BDA0002608092690000931
Figure BDA0002608092690000941
Figure BDA0002608092690000951
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开提供了表7中的化合物，
表7
Figure BDA0002608092690000952
或其药学上可接受的盐。
本公开涵盖本公开的化合物的盐的制备和用途。如本文所用，药物“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的盐或两性离子形式。本公开的化合物的盐可以在化合物的最终分离和纯化期间制备，或者通过使化合物与合适的酸反应而单独制备。药学上可接受的盐可以是与药学上可接受的酸形成的酸加成盐。可用于形成药学上可接受的盐的酸的实例包括无机酸，例如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和有机酸，例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。本公开的化合物的盐的非限制性实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、羟乙基磺酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、均三甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。此外，本公开的化合物中存在的可用的氨基可以用以下季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；癸基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；和苄基和苯乙基溴化物。根据前述内容，本文出现的本公开的任何参考化合物旨在包括本公开的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本公开涵盖本公开化合物的溶剂化物的制备和用途。溶剂化物通常不显著改变化合物的生理活性或毒性，因此可以作为药理学等同物发挥作用。如本文所用的术语“溶剂化物”是本公开的化合物与溶剂分子的组合、物理缔合和/或溶剂化形式，例如二溶剂化物、一溶剂化物或半溶剂化物，其中溶剂分子与本公开的化合物的比率分别为约2:1、约1:1或约1:2。这种物理缔合涉及不同程度的离子和共价键，包括氢键。在某些情况下，例如当将一种或多种溶剂分子引入结晶固体的晶格中时，可以分离溶剂化物。因此，“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。本公开的化合物可以以与药学上可接受的溶剂如水、甲醇和乙醇的溶剂化形式存在，并且本公开意欲包括本公开的化合物的溶剂化和非溶剂化形式。一种类型的溶剂化物是水合物。“水合物”是溶剂合物的特定亚组，其中溶剂分子是水。溶剂化物通常可以作为药理学等同物发挥作用。溶剂化物的制备是本领域已知的。参见，例如，M.Caira等人,J.Pharmaceut.Sci.,93(3):601-611(2004)，其描述了氟康唑与乙酸乙酯和与水的溶剂化物的制备。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备方法由E.C.vanTonder等人,AAPS Pharm.Sci。Tech.,5(1):Article 12(2004)和A.L.Bingham等人,Chem.Commun.603-604(2001)描述。制备溶剂化物的典型的非限制性方法包括在高于20℃至约25℃的温度下将本公开的化合物溶解在所需的溶剂(有机溶剂、水或其混合物)中，然后以足以形成晶体的速率冷却溶液，并通过已知的方法例如过滤分离晶体。分析技术如红外光谱可用于证实溶剂化物在溶剂化物的晶体中的存在。
医学治疗或应用
本公开的化合物抑制BCR-ABL，因此可用于治疗或预防多种疾病和病症。特别地，本公开的化合物可用于治疗或预防其中BCR-ABL的抑制提供益处的疾病或病症的方法中。这些疾病和病症包括癌症，例如转移性浸润性癌，增殖性疾病，病毒感染，例如痘病毒和埃博拉病毒。这些疾病和病症还包括与野生型ABL1的异常激活的激酶活性相关的疾病或病症，包括非恶性疾病或病症，包括CNS疾病，例如神经变性疾病，例如阿尔茨海默病和帕金森病、肌营养不良、自身免疫疾病、炎性疾病、病毒感染和朊病毒病。
在一个实施方案中，癌症被称为“BCR-ABL驱动的癌症”，BCR-ABL驱动的癌症是本领域已知的。本公开的治疗方法包括向有需要的个体例如人施用治疗有效量的本公开的化合物。本发明方法还包括任选地向个体施用除本公开的化合物之外的第二治疗剂。第二治疗剂选自已知用于治疗有需要的个体所患疾病或病症的药物，例如化疗剂，例如ATP-竞争性BCR-ABL抑制剂，和/或已知用于治疗特定癌症的放射。
本公开提供了作为BCR-ABL抑制剂的本公开的化合物，其用于治疗其中抑制BCR-ABL具有有益效果的疾病和病症。本公开的化合物通常具有小于100μM的抑制BCR-ABL的半数最大抑制浓度(IC50)。在其它实施方案中，抑制BCR-ABL的IC50小于50μM、小于25μM、小于5μM、小于约1μM、小于约0.5μM、小于约0.1μM、小于约0.05μM或小于约0.01μM。
在一些实施方案中，本公开涉及治疗患有其中BCR-ABL的抑制提供益处的疾病或病症的个体的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本公开的化合物。
在一些实施方案中，本公开涉及治疗患有其中BCR-ABL的抑制提供益处的疾病或病症的个体的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本公开的化合物。
本公开的化合物是BCR-ABL蛋白的抑制剂。因此，通过使用这些化合物可以治疗由BCR-ABL介导的疾病和病症。因此，本公开概括而言涉及在患有或有风险患上对BCR-ABL抑制有响应的病症或障碍的个体例如人中治疗所述病症或障碍的方法，所述方法包括向个体施用有效量的一种或多种本公开的化合物。
在一些实施方案中，本公开涉及在有需要的个体中抑制BCR-ABL的方法，所述方法包括向个体施用有效量的至少一种本公开的化合物。
本公开的方法可通过将本公开的化合物作为纯化合物或作为药物组合物施用来实现。
药物组合物或本公开的化合物的纯化合物的施用可以在有关疾病或病症发作期间或之后进行。通常，药物组合物是无菌的，并且不含当施用时将引起不良反应的毒性、致癌或诱变化合物。还提供了试剂盒，其包含分开或一起包装的本公开的化合物和任选的第二治疗剂，以及具有使用这些活性剂的说明的插页。
可由本公开的化合物和本公开的方法治疗的疾病和病症包括但不限于癌症和其它增殖性病症、神经变性病症、肌营养不良、自身免疫疾病、炎性疾病、病毒感染和朊病毒病。
在一些实施方案中，用本公开的化合物或包含本公开的化合物的药物组合物治疗人类个体，其中以足以抑制个体中BCR-ABL蛋白的量施用所述化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗个体的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的本公开的化合物。虽然不限于特定机制，但在一些实施方案中，本公开内容的化合物通过抑制BCR-ABL来治疗癌症。可治疗的癌症的实例包括但不限于表8的癌症中的任何一种或多种。
表8
Figure BDA0002608092690000971
Figure BDA0002608092690000981
Figure BDA0002608092690000991
在一些实施方案中，癌症是实体瘤。在另一个实施方案中，癌症是血液学癌症。示例性血液学癌症包括但不限于表9中列出的癌症。在另一个实施方案中，血液学癌症是急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(包括B细胞慢性淋巴细胞性白血病)或急性髓性白血病。在另一个实施方案中，血液学癌症是慢性髓性白血病。
表9
急性淋巴细胞性白血病(ALL) 急性嗜酸性粒细胞白血病
急性髓性白血病(AML) 急性红细胞白血病
慢性淋巴细胞性白血病(CLL) 急性淋巴细胞白血病
小淋巴细胞淋巴瘤(SLL) 急性巨核细胞白血病
多发性骨髓瘤 急性单核细胞白血病
霍奇金淋巴瘤(HL) 急性早幼粒细胞白血病
非霍奇金淋巴瘤(NHL) 急性髓性白血病
套细胞淋巴瘤(MCL) B细胞幼淋巴细胞白血病
边缘区B细胞淋巴瘤 B细胞淋巴瘤
脾边缘带淋巴瘤 MALT淋巴瘤
滤泡性淋巴瘤(FL) 前体T淋巴细胞淋巴瘤
Waldenstrom巨球蛋白血症(WM) T细胞淋巴瘤
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL) 肥大细胞白血病
边缘区淋巴瘤(MZL) 成人T细胞白血病/淋巴瘤
毛细胞性白血病(HCL) 侵袭性NK细胞白血病
伯基特淋巴瘤(BL) 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤
Richter转化 慢性髓性白血病
在一些实施方案中，癌症是白血病，例如选自急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和混合谱系白血病(MLL)的白血病。在另一个实施方案中，癌症是NUT-中线癌。在另一个实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中，癌症是肺癌诸如小细胞肺癌(SCLC)。在另一个实施方案中，癌症是成神经细胞瘤。在另一个实施方案中，癌症是伯基特淋巴瘤。在另一个实施方案中，癌症是宫颈癌。在另一个实施方案中，癌症是食管癌。在另一个实施方案中，癌症是卵巢癌。在另一个实施方案中，癌症是结直肠癌。在另一个实施方案中，癌症是前列腺癌。在另一个实施方案中，癌症是乳腺癌。
在一些实施方案中，癌症选自急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、混合谱系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肉瘤、食管鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗良性增生性疾病的方法，所述良性增生性疾病例如但不限于良性软组织肿瘤、骨肿瘤、脑和脊髓肿瘤、眼睑和眼眶肿瘤、肉芽肿、脂肪瘤、脑膜瘤、多发性内分泌瘤、鼻息肉、垂体肿瘤、泌乳素瘤、假性脑瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲状腺结节、胰腺囊性肿瘤、血管瘤、声带结节、息肉和囊肿、卡斯尔曼病、慢性藏毛病(chronic pilonidal disease)、皮肤纤维瘤、毛发囊肿、脓性肉芽肿和青少年息肉综合征。
在另一个实施方案中，本公开提供治疗神经变性疾病的方法，所述方法包括向需要该治疗的个体施用有效量的本公开的化合物。示例性的非限制性神经变性疾病包括阿尔茨海默病、多发性硬化、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化和某些溶酶体贮积症。
在一些实施方案中，本公开提供治疗肌营养不良的方法，所述方法包括向需要该治疗的个体施用有效量的本公开的化合物。示例性的非限制性肌营养不良包括肌强直、迪谢内(Duchenne)肌营养不良、贝克(Becker)肌营养不良、肢带(Limb-girdle)肌营养不良、面肩肱(Facioscapulohumeral)肌营养不良、先天性肌营养不良、眼咽肌营养不良、末梢肌营养不良和埃-德(Emery-Dreifuss)肌营养不良。
在一些实施方案中，本公开提供治疗感染性和非感染性炎症事件以及自身免疫性和其它炎性疾病的方法，所述方法包括向需要该治疗的个体施用有效量的本公开的化合物。使用本文所述的化合物和方法治疗的自身免疫性和炎性疾病、障碍和综合征的实例包括炎性盆腔疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、牙龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、血中丙球蛋白贫乏、银屑病、过敏、克罗恩病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、斯耶格伦氏病、组织移植排斥、移植器官的超急性排斥、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自身免疫性多腺病(也称为自身免疫性多腺综合征)、自身免疫性脱发、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、脉管炎、自身免疫性溶血和血小板减少性状态、古德帕斯丘综合征、动脉粥样硬化、阿狄森病、帕金森病、阿尔茨海默病、I型糖尿病、败血症性休克、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年性关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、Waldenstrom巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本甲状腺炎、特应性皮炎、退行性关节病、白癜风、自身免疫性垂体机能减退(autoimmune hypopituatarism)、格-巴二氏综合征、贝切特病、硬化病(scleracierma)、蕈样真菌病、急性炎症反应(诸如急性呼吸窘迫综合征和缺血/再灌注损伤)和格雷夫斯病。
在一些实施方案中，本公开提供了通过向需要这种治疗的哺乳动物、特别是人施用有效量的本公开的化合物来治疗全身性炎症反应综合征如LPS诱导的内毒素休克和/或细菌诱导的脓毒症的方法。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗病毒感染和疾病的方法。使用本文所述的化合物和方法治疗的病毒感染和疾病的实例包括基于游离体(episome)的DNA病毒，其包括但不限于人乳突病毒、疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、人免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。
在一些实施方案中，治疗朊病毒病或障碍的方法，其包括向需要这种治疗的个体施用有效量的本公开内容的化合物。示例性的非限制性朊病毒病或障碍包括克-雅病、Gerstmann-
Figure BDA0002608092690001011
-Scheinker综合征、致命性家族性失眠症和库鲁病。
在另一个实施方案中，本公开提供了通过向需要所述疗法的个体施用治疗有效量的本公开的化合物在上述疾病、特别是癌症、炎性疾病和/或病毒性疾病中调节体内蛋白质甲基化、基因表达、细胞增殖、细胞分化和/或细胞凋亡的治疗方法。
在一些实施方案中，本公开提供了通过使细胞与本公开的化合物接触来调节内源或异源启动子活性的方法。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗有效量的本公开的化合物，其通常根据药学实践配制，将其施用至有需要的人。是否指示这样的治疗取决于个体病例并且经医学评估(诊断)，所述医学评估考虑存在的体征、症状和/或机能障碍，出现特定体征、症状和/或机能障碍的风险，以及其他因素。
组合疗法
在一些实施方案中，本公开的化合物与用于治疗其中BCR-ABL的抑制提供益处的疾病或病症的第二治疗剂联合施用。第二治疗剂不同于本公开的化合物。本公开的化合物和第二治疗剂可以同时或依次施用以实现期望的效果。此外，本公开的化合物和第二治疗剂可以从单一组合物或两种单独的组合物施用。
第二治疗剂以提供其期望的治疗效果的量施用。每种第二治疗剂的有效剂量范围是本领域已知的，并且在这样已确立的范围内将第二治疗剂施用于有需要的个体。
本公开的化合物和第二治疗剂可以作为单一单位剂量一起施用或作为多单位剂量分开施用，其中本公开的化合物在第二治疗剂之前施用，或反之亦然。可以施用一个或多个剂量的本公开的化合物和/或一个或多个剂量的第二治疗剂。因此，本公开的化合物可以与一种或多种第二治疗剂联合使用，例如但不限于抗癌剂。
施用和剂量
本公开的化合物可以通过任何合适的途径施用，例如通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内或通过腰椎穿刺鞘内施用、经尿道、鼻、经皮(即透皮)或肠胃外(包括静脉内、肌内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定部位的手术植入)施用。肠胃外施用可以使用针头和注射器或使用高压技术来完成。
药物组合物包括那些，其中以有效量施用本公开的化合物以实现其预期目的。确切的制剂、施用途径和剂量由个体医师根据诊断的状况或疾病来确定。剂量和间隔可单独调整以提供足以维持治疗效果的本公开的化合物的水平。
本公开的化合物的毒性和治疗功效可以通过标准药学方法在细胞培养物或实验动物中测定，例如用于测定化合物的最大耐受剂量(MTD)，其定义为在动物中不引起毒性的最高剂量。最大耐受剂量和治疗效果(例如抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。剂量可以在该范围内变化，这取决于所用的剂型和所用的施用途径。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的详细公开内容。
治疗所需的本公开的化合物的治疗有效量随所治疗病症的性质、所需活性的时间长度以及个体的年龄和病症而变化，并最终由主治医师确定。剂量和间隔可以单独地调整以提供足以维持期望的治疗效果的本公开的化合物的血浆水平。所需剂量可以以单剂量施用，或作为多剂量以适当间隔施用，例如每天一、二、三、四或更多亚剂量。通常需要或要求多剂量。例如，本公开的化合物可以以下列频率施用：以四天间隔每天一个剂量递送的四个剂量(q4d x4)；以三天的间隔每天一个剂量递送四个剂量(q3d x 4)；以五天间隔每天递送一个剂量(qd x5)；每周一剂，持续三周(qwk3)；五个每日剂量，休息两天，再进行五个每日剂量(5/2/5)；或者，任何确定的适合于该情况的剂量方案。
本公开的方法中所用的本公开的化合物可以约0.005毫克至约500毫克/剂量、约0.05毫克至约250毫克/剂量或约0.5毫克至约100毫克/剂量的量施用。例如，本公开的化合物可以每剂量以约0.005、约0.05、约0.5、约5、约10、约20、约30、约40、约50、约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450或约500毫克的量施用，包括0.005至500毫克之间的所有剂量。
含有本公开的化合物的组合物或含有其的组合物的剂量可以是约1μg/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或约1mg/kg至约50mg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于约1μg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg或更多。
上述剂量是一般情况的示例，但是可以存在其中需要更高或更低剂量的个体情况，并且这些在本公开的范围内。在实践中，医师确定最适合于个体个体的实际施用方案，其可随特定个体的年龄、体重和反应而变化。
药物组合物
在一些实施方案中，本公开的化合物通常与药物载体混合施用，以得到根据预期施用途径和标准药学实践选择的药物组合物。
使用一种或多种生理上可接受的载体以常规方式配制根据本公开使用的药物组合物，所述载体包含促进本公开化合物加工的赋形剂和/或助剂。
这些药物组合物可以通过例如常规的混合、溶解、制粒、糖锭剂制备、乳化、包封、包埋或冻干方法制备。适当的制剂取决于所选择的施用途径。当口服施用治疗有效量的本公开的化合物时，组合物通常为片剂、胶囊、粉末、溶液或酏剂的形式。当以片剂形式施用时，组合物另外可以含有固体载体，例如明胶或辅助剂。片剂、胶囊和粉末含有约0.01％至约95％、优选约1％至约50％的本公开的化合物。当以液体形式施用时，可以加入液体载体，如水、石油或动物或植物来源的油。液体形式的组合物可进一步含有生理盐水溶液、葡萄糖或其它糖溶液或二醇。当以液体形式施用时，组合物含有约0.1重量％至约90重量％、优选约1重量％至约50重量％的本公开的化合物。
当治疗有效量的本公开的化合物通过静脉内、皮肤或皮下注射施用时，组合物为无热原的、肠胃外可接受的水溶液形式。制备这种肠胃外可接受的溶液，适当考虑pH、等渗性、稳定性等，是本领域技术人员熟知的。用于静脉内、皮肤或皮下注射的优选组合物通常含有等渗介质介质。
本公开的化合物可以容易地与本领域公知的药学上可接受的载体组合。标准的药物载体描述于Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,19th ed.1995中。所述载体使得活性剂能够被配制成片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊、液体剂、凝胶剂、糖浆、浆液、混悬剂等，以便被待治疗的个体口服摄取。
用于口服使用的药物制剂可以通过如下获得：将本公开的化合物加入到固体赋形剂中，任选地研磨得到的混合物，并且如果需要，在加入合适的助剂后加工颗粒混合物以获得片剂或糖锭剂芯来获得。合适的赋形剂包括例如填充剂和纤维素制剂。如果需要，可以加入崩解剂。
本公开的化合物可以配制用于通过注射、例如通过推注或连续输注肠胃外施用。注射用制剂可以单位剂型存在，例如在安瓿或多剂量容器中，其中加入防腐剂。组合物可以采取诸如在油性或水性介质中的混悬剂、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，诸如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的药物组合物包括水溶性形式的活性剂的水溶液。另外，本公开的化合物的混悬液可以制备为适当的油性注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射混悬剂可以含有增加混悬液粘度的物质。任选地，混悬剂还可以含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度并允许制备高度浓缩溶液的试剂。或者，本发明组合物可以是粉末形式，用于在使用前用合适的载体例如无菌无热原水配制。
本发明的化合物还可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如其含有常规栓剂基质。除了先前描述的制剂，本公开的化合物还可以配制为贮库制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，本公开的化合物可以与合适的聚合物或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制。
特别地，本公开的化合物可以以含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式口服、含服或舌下施用，或以单独或与赋形剂混合的胶囊或胚珠形式，或以含有矫味剂或着色剂的酏剂或混悬剂形式施用。这样的液体制剂可以用药学上可接受的添加剂如混悬剂制备。本公开的化合物还可以肠胃外注射，例如静脉内、肌内、皮下或冠状动脉内注射。
对于肠胃外施用，本公开的化合物通常以无菌水溶液的形式使用，所述无菌水溶液可以含有其它物质，例如盐或单糖，如甘露醇或葡萄糖，以使溶液与血液等渗。
药盒
在一些实施方案中，本公开提供了药盒，其包含以促进其用于实践本公开的方法的方式包装的本公开的化合物(或包含本公开的化合物的组合物)。在一个实施方案中，药盒包括包装在容器(例如密封瓶或器皿)中的本公开的化合物(或包含本公开的化合物的组合物)，以及附着到容器或包括在药盒中的标签，其描述了化合物或组合物的用途，以用于实践本公开的方法。
在一些实施方案中，药盒还可包括适于根据预期施用途径施用组合物的装置。
通用合成方法
在一些实施方案中，本公开内容的化合物和中间体可根据以下流程1-3制备。在一般方案中，变量诸如R1、R4、R7、R8、L和Ar与本文定义的相同。每个表达“Lv”指离去基团，包括但不限于卤代、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯。表达“P”是指H或保护基诸如烷基酯。表达“T”是指卤素诸如-Cl、-Br或-I。在一些实施方案中，R1是被1、2或3个卤代取代的-C1-6烷基。在一些实施方案中，R1是二氟氯甲基。在一些实施方案中，R4是表1中提供的结构部分中的任一个。在一些实施方案中，R4是表1-A中提供的结构部分中的任一个。在一些实施方案中，R4是异丙基或新戊基。在一些实施方案中，R7是表3中提供的结构部分中的任一个。在一些实施方案中，R7是H、-OH或-NHC(＝O)CH3。在一些实施方案中，R8是表3中提供的结构部分中的任一个。在一些实施方案中，R8是H、-OH或-NHC(＝O)CH3。在一些实施方案中，L是-O-或-S-。在一些实施方案中，Ar是表2中提供的结构部分中的任一个。在一些实施方案中，Ar是表2-A中提供的结构部分中的任一个。在一些实施方案中，Ar是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。在一些实施方案中，Ar是吡唑基。在一些实施方案中，Ar是1H-吡唑-5-基。
流程1
Figure BDA0002608092690001051
在流程1的步骤1中，中间体S-1可以在合适的碱和溶剂存在下制备。碱可以是无机碱或有机碱。无机碱的非限制性实例可以包括碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐和乙酸盐。有机碱可以包括但不限于胺，例如叔胺。合适的溶剂包括但不限于DMF、THF、EA、DMSO、乙腈、醚、酮、1,4-二噁烷等。在一些实施方案中，反应可以在催化剂的存在下进行。催化剂可以包括但不限于钯化合物、铂化合物和磷化合物，非限制性实例是乙酸钯和三苯基膦。
中间体S-2可在合适的碱和溶剂存在下由S-1与添加剂制备。添加剂包括但不限于卤化氢、Cl2、Br2和I2。碱可以是无机碱或有机碱。无机碱的非限制性实例可以包括碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐和乙酸盐。有机碱可以包括但不限于胺，例如叔胺。适合的溶剂包括但不限于DMF、DCM、EA、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。
中间体S-3可以在合适的酸、硅烷和溶剂存在下由S-2与酮制备。酸可以是无机酸或有机酸。无机酸的非限制性实例可以包括硫酸氢根离子、盐酸和磷酸。有机酸可以包括但不限于草酸、乙酸、苯甲酸和TFA。合适的溶剂包括但不限于DMF、DCM、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。硅烷可以是有机硅烷，例如苯基硅烷和三乙基硅烷。或者，S-3可以在合适的碱和溶剂存在下用烷基化试剂如烷基卤制备。
中间体S-4可以在合适的溶剂存在下由S-3与卤化剂制备。卤化剂可以包括但不限于Cl2、Br2、I2和NBS。适合的溶剂包括但不限于DMF、DCM、EA、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。
游离酸S-5可以在碱和溶剂存在下由S-4通过水解制备。碱可以是无机碱或有机碱。无机碱的非限制性实例可以包括氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐和乙酸盐。有机碱可以包括但不限于胺，例如叔胺。合适的溶剂包括质子和非质子溶剂，例如水、甲醇、乙醇、DMF、DCM、EA、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。合适的溶剂也可以是两种或三种溶剂的组合。可以将水解产物酸化以得到游离酸。
流程2
Figure BDA0002608092690001061
流程3
Figure BDA0002608092690001071
在流程2和3中，步骤6a-6d：步骤6a-6d可以在合适的碱、偶联剂和溶剂的存在下进行。偶联反应可以通过如步骤5所述预先将S-4、S-8、S-15和S-21的羧酸酯结构部分转化为羧酸来进行。步骤6a-6d中的合适的碱可以是无机碱或有机碱。无机碱的非限制性实例可以包括碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐和乙酸盐。有机碱可以包括但不限于胺，例如叔胺。偶联剂可以是合适的肽偶联剂，包括但不限于HUTA、二环己基碳二亚胺(DCC)或l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)和O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。适合的溶剂包括但不限于DMF、THF、DMSO、乙腈、醚、1,4-二噁烷等。
步骤7a和7b：步骤7a和7b可以在合适的溶剂存在下用取代剂进行。取代剂可包括但不限于氢氧化物、含氧剂、含硫剂或含氮剂。合适的溶剂包括但不限于质子和非质子溶剂，例如水、甲醇、乙醇、DMF、DCM、EA、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。合适的溶剂也可以是两种或三种溶剂的组合。
步骤8a和8b：步骤8a和8b可以在合适的碱和溶剂的存在下进行。碱可以是无机碱或有机碱。无机碱的非限制性实例可以包括氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐和乙酸盐。有机碱可以包括但不限于胺，例如叔胺；吡啶和哌啶。合适的溶剂包括但不限于质子和非质子溶剂，诸如水、甲醇、乙醇、DMF、DCM、EA、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。合适的溶剂也可以是两种或三种溶剂的组合。
步骤9a-9d：步骤9a-9d可以在合适的碱、催化剂和溶剂的存在下进行。碱可以是无机碱或有机碱。无机碱的非限制性实例可以包括碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐和乙酸盐。有机碱可以包括胺，例如叔胺；吡啶和哌啶。催化剂是任何适于Suzuki偶联的催化剂，包括但不限于镍、钯和铂催化剂。非限制性实例是NiCl2(dppf)、PdCl2(PPh3)4、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物。合适的溶剂包括但不限于质子和非质子溶剂，例如水、甲醇、乙醇、DMF、DME、DCM、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。合适的溶剂也可以是两种或三种溶剂的组合。
步骤10和10b：步骤10可以在烯烃的标准加成反应下进行。当R7和R8是氢时，S-11可以用包括但不限于铂、钯、铑和钌催化剂的催化剂在标准氢化反应下获得。步骤10b可以在合适的溶剂存在下用氧化剂进行。氧化剂包括但不限于过氧化氢、高锰酸钾、4-甲基吗啉-4-氧化物和四氧化锇。合适的溶剂包括但不限于质子和非质子溶剂，例如水、DMF、DME、DCM、EA、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。合适的溶剂也可以是两种或三种溶剂的组合。
步骤11：步骤11可以在合适的溶剂存在下用氧化剂进行。氧化剂包括但不限于NBS、高锰酸钾、TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶基氧基或2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基)和高碘酸钠。合适的溶剂包括但不限于质子和非质子溶剂，例如水、DMF、DME、DCM、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。合适的溶剂也可以是两种或三种溶剂的组合。
步骤12：S-16可以通过在还原剂和合适的溶剂存在下用R10NH2还原胺化来制备。还原剂包括但不限于硼氢化物试剂或金属氢化物试剂。非限制性实例是硼氢化锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠。合适的溶剂包括但不限于质子和非质子溶剂，例如水、甲醇、乙醇、DME、DCM、EA、THF、DMSO、醚、1,4-二噁烷等。合适的溶剂也可以是两种或三种溶剂的组合。
步骤13：S-18可通过在还原剂和合适的溶剂的存在下还原S-14来制备。还原剂包括但不限于硼氢化物试剂和金属氢化物试剂。非限制性实例是硼氢化锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠。合适的溶剂包括但不限于质子和非质子溶剂，例如水、甲醇、乙醇、DME、DCM、EA、THF、DMSO、醚、1,4-二噁烷等。合适的溶剂也可以是两种或三种溶剂的组合。
步骤14：S-19可通过在置换试剂和合适溶剂存在下用离去基团置换S-18中的羟基来制备。置换试剂可以包括但不限于卤化剂，如Cl2、Br2、I2、CBr4、CI4、NBS和HBr，和其它试剂，如甲磺酰氯和对甲苯磺酰氯。反应可以在膦试剂如三苯基膦的存在下进行。合适的溶剂包括但不限于DMF、DCM、EA、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。
步骤15：S-20可通过在合适的溶剂存在下用硫醇化试剂如Na2S代替S-19中的离去基团来制备。合适的溶剂包括但不限于DMF、DCM、EA、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。
步骤16：S-21可以在合适的溶剂存在下由S-20与氧化剂制备。氧化剂包括但不限于oxone、过氧化氢、高锰酸钾、TEMPO((2,2,6,6-四甲基哌啶氧基或2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基)和间氯过氧苯甲酸。合适的溶剂包括但不限于DMF、DME、DCM、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。
实施例
表10
Figure BDA0002608092690001091
实施例1
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-羟基-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(化合物编号1)
Figure BDA0002608092690001101
步骤1:合成4-氨基-3-(环戊-2-烯1-基)苯甲酸甲酯(E-1)
在Ar下，将4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯(5.0g，18.05mmol)、环戊烯(6.15g，90mmol)、乙酸钾(4.43g，45.1mmol)、Pd(OAc)2(0.608g，2.71mmol)和Ph3P(1.420g，5.41mmol)在N,N’-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合液在80℃搅拌12h。冷却至室温后，将该混合液用水(100mL)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到黄色油状物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至20％)，得到4-氨基-3-(环戊-2-烯1-基)苯甲酸甲酯(2.9g，74.0％)，为黄色固体。
步骤2:合成3-碘-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-2)
在Ar下在室温向4-氨基-3-(环戊-2-烯1-基)苯甲酸甲酯(2.4g，11.05mmol)和NaHCO3(9.28g，110mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入碘(2.80g，11.05mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜，然后用Na2S2O3水溶液淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至20％)，得到3-碘-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2.5g，66.0％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77-7.69(m,2H),6.43(d,J＝8.2Hz,1H),4.82(d,J＝8.8Hz,1H),4.57(s,1H),4.27-4.11(m,1H),3.92(t,J＝8.7Hz,1H),3.84(s,3H),2.68-2.46(m,1H),2.15-1.99(m,1H),1.97-1.78(m,2H)。MS:343.9(M+H)+。
步骤3:合成3-碘-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-3)
在室温向3-碘-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2.5g，7.29mmol)在四氢呋喃(12ml)和丙酮(4ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1.6ml)和苯基硅烷(2.365g，21.86mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜，然后用NaHCO3水溶液淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/乙酸己酯，0％至20％)，得到3-碘-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2.5g，89％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.73(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.64-7.61(m,1H),6.43(d,J＝8.5Hz,1H),4.75(d,J＝8.9Hz,1H),4.44(d,J＝4.8Hz,1H),3.95-3.83(m,2H),3.81(s,3H),2.69-2.52(m,1H),2.05(dd,J＝14.4,5.8Hz,1H),1.91(dd,J＝12.8,5.9Hz,1H)1.76-1.60(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H)。MS:385.95(M+H)+。
步骤4:合成5-溴-3-碘-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-4)
在Ar下，在室温向3-碘-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2g，5.19mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.970g，5.45mmol)。将该混合液在室温搅拌2h，然后用Na2SO3水溶液淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至20％)，得到5-溴-3-碘-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2g，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝1.5Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),5.00-4.85(m,1H),4.62(d,J＝9.0Hz,1H),4.28(d,J＝4.9Hz,1H),3.95(t,J＝8.5Hz,1H),3.85(s,3H),2.69-2.53(m,1H),2.12-1.87(m,2H),1.70-1.57(m,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,3H),0.97(d,J＝6.5Hz,3H)。MS:465.8(M+H)+。
步骤5:合成5-溴-3-碘-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸(E-5)
将5-溴-3-碘-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2g，4.31mmol)和LiOH(8.62mmol)在四氢呋喃(15ml)中的混合液在40℃搅拌过夜。将该混合液用1N HCl酸化至pH＝4，随后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品5-溴-3-碘-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸(2g)，将其未经纯化地用于下一个步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝0.8Hz,1H),7.63(s,1H),5.08-4.93(m,1H),4.20-4.14(m,1H),4.05(d,J＝9.2Hz,1H),3.94(t,J＝8.5Hz,1H),2.42-2.27(m.,1H),1.89-1.77(m,1H),1.73-1.62(m,1H),1.59-1.46(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤6:合成5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-碘-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(E-6)
在Ar下，在室温将5-溴-3-碘-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸(2.3g，5.11mmol)、4-(氯二氟甲氧基)苯胺(1.484g，7.66mmol)、三乙胺(1.551g，15.33mmol)和HATU(3.11g，8.18mmol)在N,N’-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合液搅拌过夜，然后用水淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至20％)，得到5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-碘-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(1.9g，59.4％)，为淡黄色固体。
步骤7:合成5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-羟基-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(E-7)
在室温向5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-碘-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(500mg，0.799mml)在四氢呋喃(5.00ml)和甲醇(5ml)中的溶液加入LiOH(38.3mg，1.598mmol)，将该混合液在室温搅拌过夜，然后用水(10mL)稀释，随后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至20％)，得到5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-羟基-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(150mg，36.4％)。
步骤8:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-羟基-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(1)
在Ar下，将5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-羟基-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(150mg，0.291mmol),5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(226mg，1.163mmol),PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(23.75mg，0.029mmol)、K3PO4(309mg，1.454mmol)在1,4-二噁烷(8ml)/水(2mL)中的混合液在100℃在微波辐射下搅拌3h。冷却至室温后，将该混合液用水稀释(20mL)，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其经制备型HPLC纯化，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-羟基-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(20mg，13.67％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.09-12.80(m,1H),10.21-10.05(m,1H),7.94-7.50(m,5H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),6.51-6.34(m,1H),4.79(d,J＝3.1Hz,1H),3.97(d,J＝13.3Hz,1H),3.93-3.85(m,2H),3.76-3.35(m,1H),2.38-2.22(m,1H)1.77-1.53(m,2H),1.47-1.27(m,1H),1.13(d,J＝6.7Hz,3H),0.75(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例2
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(化合物编号2)
Figure BDA0002608092690001131
步骤1:合成5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,3a,4,8b-四氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(E-8)
在Ar下，将5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-碘-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(800mg，1.279mmol)和K2CO3(530mg，3.84mmol)在N,N’-二甲基甲酰胺(6ml)中的混合液在80℃搅拌2h。冷却至室温后，将该混合液用水(30mL)稀释，随后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至20％)，得到5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,3a,4,8b-四氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(430mg，67.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(s,1H),7.22(d,J＝8.7Hz,2H),5.91-5.81(m,1H),5.76-5.66(m,1H),4.98-4.79(m,2H),4.04(t,J＝8.3Hz,1H),3.04-2.85(m,1H),2.65-2.54(m,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤2:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,3a,4,8b-四氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(E-9)
将5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,3a,4,8b-四氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(600mg，1.205mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(936mg，4.82mmol)、K3PO4(256mg，1.205mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(984mg，1.205mmol)在DME(10ml)/水(2ml)中的混合液在110℃在微波辐射下搅拌2.5h。冷却至室温后，将该混合液用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至50％)，得到粗品N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,3a,4,8b-四氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(700mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(s,1H),7.22(d,J＝8.7Hz,2H),5.91-5.81(m,1H),5.76-5.66(m,1H),4.98-4.79(m,2H),4.04(t,J＝8.3Hz,1H),3.04-2.85(m,1H),2.65-2.54(m,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤3:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(2)
将N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,3a,4,8b-四氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(60mg，0.124mmol)和氧化铂(IV)(8.43mg，0.037mmol)在乙酸乙酯(5ml)中的混合液在大气压下在室温氢化过夜。将该混合液过滤，并真空浓缩，得到残余物，将其使用制备型-HPLC纯化，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(7mg，11.62％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.11-12.76(m,1H),10.20-10.03(m,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,2H),7.83-7.50(m,3H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),6.51-6.33(m,1H),4.32-4.17(m,1H),3.89-3.78(m,1H)),3.75-3.38(m,1H),2.10-1.96(m,1H),1.94-1.80(m,1H),1.79-1.62(m,2H),1.61-1.53(m,1H),1.49-1.33(m,1H),1.06(d,J＝6.5Hz,3H),0.75(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例3
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2,3-二羟基-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(化合物编号3)
Figure BDA0002608092690001141
在冰水浴下向N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,3a,4,8b-四氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(150mg，0.309mmol)在丙酮(6ml)/水(3ml)中的溶液中加入高锰酸钾(24.44mg，0.155mmol)和过氧化氢(31.6mg，0.928mmol)。在室温搅拌1h后，将该混合液在冰水浴下冷却，并加入另一份高锰酸钾(24.44mg，0.155mmol)和过氧化氢(31.6mg，0.928mmol)，然后在室温搅拌1h。将该反应用Na2SO3水溶液淬灭，随后过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗产物，将其使用制备型-HPLC纯化，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2,3-二羟基-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(9mg，5.61％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.14-12.75(m,1H),10.20-10.04(m,1H),7.91-7.52(m,5H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),6.54-6.38(m,1H),4.77-4.68(m,1H),4.63-4.54(m,1H),3.95-3.36(m,5H),2.30-2.17(m,1H),1.83-1.71(m,1H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H),0.73(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例4
合成3-乙酰氨基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(化合物编号4)
Figure BDA0002608092690001151
步骤1:合成3-碘-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-3)
在Ar下，在室温向3-碘-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(11g，32.1mmol)在四氢呋喃(12ml)中的溶液中加入丙酮(20ml)、三氟乙酸(3ml)和苯基硅烷(10.41g，96mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜，然后用NaHCO3水溶液淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至15％)，得到3-碘-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(11.8g，96％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.73(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.64-7.61(m,1H),6.43(d,J＝8.5Hz,1H),4.75(d,J＝8.9Hz,1H),4.44(d,J＝4.8Hz,1H),3.95-3.83(m,2H),3.81(s,3H),2.69-2.52(m,1H),2.05(dd,J＝14.4,5.8Hz,1H),1.91(dd,J＝12.8,5.9Hz,1H)1.76-1.60(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H)。MS:385.95(M+H)+。
步骤2:合成5-溴-3-碘-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-4)
在Ar下，在室温在烘箱-干燥的250mL圆底烧瓶中向3-碘-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(11.8g，30.6mmol)在1,4-二噁烷中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(5.45g，30.65mmol)。将该混合液在室温搅拌2h，然后用NaHCO3水溶液淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至15％)，得到5-溴-3-碘-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(11.8g，83％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝1.5Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),5.00-4.85(m,1H),4.62(d,J＝9.0Hz,1H),4.28(d,J＝4.9Hz,1H),3.95(t,J＝8.5Hz,1H),3.85(s,3H),2.69-2.53(m,1H),2.12-1.87(m,2H),1.70-1.57(m,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,3H),0.97(d,J＝6.5Hz,3H)。MS:465.8(M+H)+。
步骤3:合成3-叠氮基-5-溴-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-10)
在Ar下，将5-溴-3-碘-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(1.5g，3.23mmol)和叠氮化纳(1.051g，16.16mmol)在丙酮(50ml)/水(5ml)中的混合液在80℃搅拌60h。真空除去大部分丙酮，得到残余物，将其在乙酸乙酯/水之间分配。将分离的有机层真空浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至20％)，得到3-叠氮基-5-溴-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(1.05g，86％)。
步骤4:合成3-叠氮基-5-溴-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸(E-11)
在室温向3-叠氮基-5-溴-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(1.05g，2.77mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入LiOH(1N,5.54mmol)。将该混合液在50℃搅拌过夜，然后用1N HCl酸化至pH＝4～5，随后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制的3-叠氮基-5-溴-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸(1g，99％)，将其未经纯化地用于下一步骤。
步骤5:合成3-叠氮基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(E-12)
在Ar下，在冰水浴下向3-叠氮基-5-溴-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸(1g，2.74mmol)、4-(氯二氟甲氧基)苯胺(0.795g，4.11mmol)、三乙胺(0.554g，5.48mmol)在N,N’-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入HATU(2.082g，5.48mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜，然后用水(30mL)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至50％)，得到3-叠氮基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(1.4g，95％)。
步骤6:合成3-氨基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(E-13)
在Ar下，将3-叠氮基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(1.4g，2.59mmol)和Ph3P(0.883g，3.37mmol)在四氢呋喃(20ml)中的混合液在50℃搅拌2小时。将LiOH(0.094g，3.93mmol)加入该混合液中，然后将该混合液在50℃搅拌过夜。冷却至室温后，将该混合液用水(20mL)稀释，随后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷，0％至6％)，得到3-氨基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(1.2g，90％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.90(d,J＝1.5Hz,1H),7.77(d,J＝9.1Hz,2H),7.65-7.59(m,1H),7.26(d,J＝9.0Hz,2H),4.95-4.85(m,1H),3.98(t,J＝8.7Hz,1H),3.90(dd,J＝9.1,2.0Hz,1H),3.23-3.14(m,1H),2.48-2.32(m,1H),1.87-1.76(m,1H),1.62-1.49(m,2H),1.39(d,J＝6.9Hz,3H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤7:合成3-乙酰氨基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(E-14)
在Ar下，在冰水浴下向3-氨基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(300mg，0.583mmol)和三乙胺(118mg，1.166mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入乙酰氯(91mg，1.166mmol)。将该混合液在室温搅拌2h，然后用(30mL)水淬灭，随后用二氯甲烷(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品3-乙酰氨基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(320mg，99％)，为淡黄色固体，将其直接用于下一个步骤。
步骤8:合成3-乙酰氨基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(4)
在Ar下，将3-乙酰氨基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,3a,4,8b-四氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(600mg，1.205mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(936mg，4.82mmol)、K3PO4(256mg，1.205mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(984mg，1.205mmol)在DME(10ml)/水(2ml)中的混合液在110℃在微波辐射下搅拌2.5h。冷却至室温后，将该混合液倾入水(30mL)中，随后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至50％)，得到粗品3-乙酰氨基5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-四氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(700mg，120％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6+D2O)δ13.10-12.77(m,1H),10.24-10.10(m,1H),7.97-7.51(m,6H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),6.59-6.39(m,1H),4.08-3.83(m,3H),3.71-3.36(m,1H),2.42-2.23(m,1H),1.85(s,3H),1.78-1.68(m,1H),1.63-1.46(m,2H),1.12(d,J＝6.7Hz,3H),0.73(d,J＝6.4Hz,3H)。
按照实施例4中描述的方法并作出非关键的改变，制备了表11中的化合物5-28、45、49和62-65。
表11
Figure BDA0002608092690001171
Figure BDA0002608092690001181
Figure BDA0002608092690001191
Figure BDA0002608092690001201
Figure BDA0002608092690001211
Figure BDA0002608092690001221
Figure BDA0002608092690001231
Figure BDA0002608092690001241
Figure BDA0002608092690001251
按照实施例4的方法，用(3R,3aR,8bS)-3-叠氮基-5-溴-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-10-A)代替中间体E-10，并且没有其它关键改变，制备了光学纯化合物46-A,47-A,48-A,50-A,51-A,52-A,53-A,66-A和67-A。中间体E-10-A制备如下:
合成(3R,3aR,8bS)-3-叠氮基-5-溴-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-10-A):
Figure BDA0002608092690001252
Figure BDA0002608092690001261
按照以下分离条件从中间体E-10通过制备型手型HPLC分离光学纯中间体E-10-A:
Figure BDA0002608092690001262
按照实施例4的方法，由中间体E-10-A制备的化合物46-A、47-A、48-A、50-A、51-A、52-A、53-A、66-A和67-A列于表12中。
表12
Figure BDA0002608092690001263
Figure BDA0002608092690001271
Figure BDA0002608092690001281
按照实施例4的方法，用(3R,3aR,8bS)-3-叠氮基-5-溴-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-10'-A)代替中间体E-10，并且不作其它关键改变，制备了光学纯化合物56-A、57-A、58-A、59-A、60-A、61-A。中间体E-10'-A制备如下:
合成(3R,3aR,8bS)-3-叠氮基-5-溴-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-10'-A):
Figure BDA0002608092690001291
步骤1:3-碘-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-3')
在经烘箱干燥的25mL圆底烧瓶中，将3-碘-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2.2g，6.41mmol)在氮气下溶于THF(15ml)中，得到黄色溶液。向该混合物中加入苯基硅烷(2.081g，19.23mmol)、新戊醛(1.104g，12.82mmol)和2,2,2-三氟乙醛(0.628g，6.41mmol)，然后将该混合物在室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，用水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用乙酸乙酯/己烷(0-10％)洗脱得到的粗产物，得到3-碘-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2.5g，94％)，为白色固体。
步骤2:5-溴-3-碘-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-4')
在经烘箱干燥的50ml圆底烧瓶中，将3-碘-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2.5g，6.05mmol)在氮气下溶于1,4-二噁烷(30ml)中，得到黄色溶液。向该溶液中一次性加入NBS(1.077g，6.05mmol)，并将该混合物在0℃搅拌2h。LC MS显示反应完成后，将饱和的NaHCO3加入中该反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用乙酸乙酯/己烷洗脱得到的粗产物，得到5-溴-3-碘-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2.9g，97％)，为白色固体。MS:493.8(M+H+)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.92(d,J＝1.7Hz,1H),7.59(d,J＝1.7Hz,1H),4.86(d,J＝9.0Hz,1H),4.44(d,J＝5.2Hz,1H),4.35(d,J＝15.2Hz,1H),3.95(t,J＝8.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.10(d,J＝15.1Hz,1H),2.59(s,1H),2.07(dd,J＝14.4,6.0Hz,1H),1.94(dd,J＝13.2,6.0Hz,1H),1.75-1.61(m,1H),1.04(s,9H)。
步骤3:3-叠氮基-5-溴-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-10')
将5-溴-3-碘-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(3g，6.10mmol)和叠氮化钠(1.981g，30.5mmol)的混合物在80℃搅拌40小时。反应完成后，真空除去大部分丙酮，将残余物在EA/水之间分配，将有机层在真空下浓缩，用乙酸乙酯/己烷洗脱得到的残余物，得到3-叠氮基-5-溴-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2g，81％)。MS:408.0(M+H+)。
步骤4:(3R,3aR,8bS)-3-叠氮基-5-溴-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-10'-A)
通过以下洗脱条件，从3-叠氮基-5-溴-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-10')中分离中间体E-10'-A:
Figure BDA0002608092690001301
按照实施例4的方法，由中间体E-10'-A制备的化合物56-A、57-A、58-A、59-A、60-A、61-A列于表13。
表13
Figure BDA0002608092690001302
Figure BDA0002608092690001311
Figure BDA0002608092690001321
实施例29
合成-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(化合物编号29)
Figure BDA0002608092690001322
步骤1:合成3-((-5-溴-7-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(E-15)
在Ar下，在室温向-3-氨基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(150mg，0.291mmol)在DMF(2.9mL)中的溶液中加入1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(70.4mg，0.350mmol)、三乙胺(59.0mg，0.583mmol)和HATU(133mg，0.350mmol)，并将其在室温搅拌2h。将水(20mL)加入该混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至70％)，得到3-((-5-溴-7-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(190mg，93％)，为白色固体。MS:699.2(M+H)+。
步骤2:合成-3-(氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(E-15a)
在Ar下，在室温向3-((-5-溴-7-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.143mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)，并将其在室温搅拌2h。将该混合液浓缩，得到粗产物(80mg)，将其未经纯化地用于下一个步骤。
步骤3:合成-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(E-16)
在Ar下，在室温向-3-(氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(80mg，0.134mmol)在1,2-二氯乙烷(1.2mL)中的溶液中加入HCHO(60.9mg，0.669mmol)和NaBH3CN(16.82mg，0.268mmol)，将其在室温搅拌12小时。将水(30mL)加入该混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至70％)，得到-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(70mg，85％)，为白色固体。
步骤4:合成-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(29)
将-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(70mg，0.114mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(44.4mg，0.229mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(18.68mg，0.023mmol)在DME(1.5mL)/2N Na2CO3(0.5mL)中的混合液在微波下在100℃搅拌0.5h。冷却至室温后，将该混合液倾入水(30mL)中，随后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其使用制备型-HPLC纯化，得到-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(15.9mg，23.20％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84-7.49(m,3H),7.70(s,1H),7.64(s,1H),7.31(d,J＝8.9Hz,2H),6.50(d,J＝1.9Hz,1H),4.39-4.27(m,1H),4.27-4.18(m,1H),4.10-3.99(m,2H),3.99-3.83(m,3H),3.57-3.43(m,2H),2.81(d,J＝8.9Hz,3H),2.37-2.20(m,1H),1.79-1.67(m,1H),1.65-1.50(m,2H),1.09(dd,J＝6.6,3.3Hz,3H),0.72(d,J＝6.4Hz,3H)。
按照实施例29的方法并作非关键的改变，制备了表14中的化合物30-32。
表14
Figure BDA0002608092690001331
Figure BDA0002608092690001341
实施例33
合成-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(3-(吡嗪-2-基)脲基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(化合物编号33)
Figure BDA0002608092690001351
步骤1:合成N-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(E-17)
在Ar下，在0℃向吡嗪-2-胺(216mg，2.271mmol)和三乙胺(1213mg，11.99mmol)在无水DMF(6mL)中的溶液中分批加入CDI(605mg，3.73mmol)，将其在室温搅拌18h。不经任何后处理，将该溶液直接用于下一个步骤。
步骤2:合成5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(3-(吡嗪-2-基)脲基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(E-18)
在Ar下，在室温向3-氨基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(41.1mg，0.080mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中加入三乙胺(100mg，0.988mmol)和N-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(60.4mg，0.319mmol)，将其在70℃搅拌3h。冷却至室温后，将该混合液倾入水(20mL)中，随后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(70mg，138％)，将其未经纯化地用于下一个步骤。
步骤3:合成-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(3-(吡嗪-2-基)脲基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(33)
在Ar下，将5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(3-(吡嗪-2-基)脲基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(70mg，0.110mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(18.7mg，0.096mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(9mg，0.011mmol，0.100)在DME(6mL)和2N Na2CO3(1.5mL)中的混合液在90℃在微波下搅拌25分钟。冷却至室温后，将该混合液倾入水(20mL)中，随后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其使用制备型-HPLC纯化，得到-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(3-(吡嗪-2-基)脲基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(11.6mg，16.91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.29-12.50(m,1H),10.17(s,1H),9.33(s,1H),8.93(s,1H),8.24-8.21(m,1H),8.18(d,J＝2.5Hz,1H),7.98-7.49(m,6H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),6.67-6.33(m,1H),4.18-4.02(m,2H),3.94(t,J＝8.3Hz,1H),3.73-3.54(m,1H),2.38-2.20(m,1H),1.88-1.76(m,1H),1.75-1.53(m,2H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H),0.75(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例34
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(吡嗪-2-基氨基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(化合物编号34)
Figure BDA0002608092690001361
步骤1:合成-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(吡嗪-2-基氨基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(E-19)
将3-氨基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(40mg、0.078mmol)、2-氟吡嗪(22.86mg，0.233mmol)和DIPEA(50.2mg，0.389mmol)在DMSO(0.6mL)/NMP(0.5mL)中的混合液在90℃密封试管中搅拌15h。冷却至一定温度后，将该混合液经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，10％至50％)，得到-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(吡嗪-2-基氨基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(含200mg残留溶剂)，将其直接用于下一个步骤。
步骤2合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(吡嗪-2-基氨基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(34)
在Ar下，将-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(吡嗪-2-基氨基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(100mg，0.169mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(203mg，1.046mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(128mg，0.157mmol)在DME(7.5mL)和2N Na2CO3(2.5mL)中的混合液在微波下在95℃搅拌25分钟。冷却至室温后，将该混合液倾入水(10ml)中，随后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到残余物，将其使用制备型-HPLC纯化，得到-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(吡嗪-2-基氨基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(8.5mg，8.69％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.03-7.79(m,5H),7.79-7.59(m,3H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.18(d,J＝7.1Hz,1H),6.49(s,1H),4.25-4.13(m,1H),4.13-4.02(m,1H),3.95(t,J＝8.4Hz,1H),3.58-3.46(m,1H),2.42-2.27(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.73-1.55(m,2H),1.09(d,J＝6.7Hz,3H),0.75(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例35
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(化合物编号35)
Figure BDA0002608092690001371
步骤1:5-溴-3-(4-氯丁酰氨基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(E-20)
在氮气下，在0℃在25mL圆底烧瓶中向3-氨基-5-溴-N-(4-((二氟-l3-氯甲基)氧基)苯基)-4-异丁基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(150mg，0.290mmol)和三乙胺(44.1mg，0.435mmol，1.5)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入4-氯丁酰氯(49.1mg，0.348mmol)，将其在室温搅拌2h。将水(20mL)加入该混合液中，随后用二氯甲烷萃取(20mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(180mg，收率100％)，将其未经纯化地用于下一个步骤。
步骤2:5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(E-21)
在氮气下，在0℃向5-溴-3-(4-氯丁酰氨基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(180mg 0.290mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入2-甲基丙-2-醇钾(65mg，0.58mmol)，将其在室温搅拌2h。将水(20mL)加入该混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机层浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，50％至70％)，得到5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(130mg，72.7％)，为白色固体。MS:581.9(M+H)+。
步骤3:N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(35)
将5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(80mg，0.137mmol),5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(39.9mg，0.206mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(11.21mg，0.014mmol)和Na2CO3(43.6mg，0.412mmol)在DME(2mL)/水(0.6mL)中的混合液在微波下在110℃搅拌3h。冷却至室温后，将该混合液浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，50％至90％)，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(29mg，37.1％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),7.96(s,1H),7.88(d,J＝9.1Hz,2H),7.71(s,1H),7.67(s,1H),7.33(d,J＝8.9Hz,2H),6.64(s,1H),4.23-4.13(m,1H),4.13-4.05(m,1H),3.90-3.79(m,1H),3.59-3.49(m,1H),3.45-3.30(m,2H),2.48-2.37(m,1H),2.33-2.23(m,2H),2.05-1.90(m,2H),1.86-1.66(m,2H),1.55(d,J＝10.6Hz,1H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H),0.71(d,J＝6.7Hz,3H),MS:570.1(M+H)+。
实施例36
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(2-氧代哌啶-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(化合物编号36)
Figure BDA0002608092690001381
以与化合物35类似的方式制备实施例36(化合物编号36)，得到白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ10.23(s,1H),7.96(s,1H),7.88(d,J＝9.1Hz,2H),7.70(s,1H),7.67(s,1H),7.33(d,J＝9.1Hz,2H),6.63(s,1H),4.59-4.45(m,1H),4.19(t,J＝8.8Hz,1H),3.85-3.76(m,1H),3.46-3.35(m,1H),3.32-3.22(m,1H),2.46-1.37(m,1H),2.29-2.30(m,2H),2.03-1.47(m,8H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H),0.71(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例37
合成-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(化合物编号37)
Figure BDA0002608092690001391
以与化合物35类似的方式制备实施例37(化合物编号37)，得到白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ13.13-12.67(m,1H),10.20(s,1H),8.12-7.47(m,5H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),6.84-6.47(m,1H),4.31-4.05(m,1H),3.96-3.79(m,1H),3.71-3.47(m,2H),3.47-3.36(m,1H),3.29-3.12(m,3H),2.45-2.33(m,1H),2.32-2.19(m,2H),1.95-1.80(m,1H),1.79-1.49(m,2H),1.13(d,J＝6.7Hz,3H),0.74(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例38
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(化合物编号38)
Figure BDA0002608092690001401
步骤1:5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(E-25)
在氮气下，在室温向3-氨基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(150mg，0.291mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入1-氯-2-异氰酸根合乙烷(30.7mg，0.291mmol)，将其在室温搅拌2h。冷却至0℃后，在0℃将氢化钠(8.39mg，0.350mmol)加入该混合液中，将其在室温搅拌2h，用(20mL)水淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，50％至80％)，得到5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(40mg，23.5％)，为固体。MS:582.9(M+H)+。
步骤2:N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(38)
将5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(40mg，0.069mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(19.94mg，0.103mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(5.59mg，6.85μmol)和Na2CO3(21.78mg，0.206mmol)在DME(2mL)/水(0.6mL)中的混合液在微波下在110℃搅拌3h。冷却至室温后，将该混合液浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯，0％至10％)，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(19mg，48.6％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),7.94(s,1H),7.88(d,J＝9.1Hz,2H),7.70-7.65(m,2H),7.33(d,J＝8.9Hz,2H),6.67(s,1H),4.12-4.03(m,1H),3.97-3.89(m,1H),3.86-3.77(m,1H),3.59-3.21(m,4H),2.45-2.35(m,1H),2.05-1.93(m,1H),1.81-1.65(m,2H),1.57-1.48(m,1H),1.04(d,J＝6.7Hz,3H),0.73(d,J＝6.4Hz,3H),MS:571.2(M+H)+。
实施例39
合成4-((7-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)氨基)-4-氧代丁酸(化合物编号39)
Figure BDA0002608092690001411
步骤1:5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(E-26)
在氮气下，在室温在25mL圆底烧瓶中向-3-氨基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(150mg，0.291mmol)在AcOH(9mL)中的溶液中加入二氢呋喃-2,5-二酮(29.2mg，0.291mmol)和乙酸钠(71.7mg，0.874mmol)，将其在回流温度下搅拌过夜。冷却至室温后，将其浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，20％至50％)，得到5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(80mg，46.0％)，为固体。MS:595.9(M+H)+。
步骤2:4-((7-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)氨基)-4-氧代丁酸(39)
将5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(80mg，0.134mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(39.0mg，0.201mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(10.95mg，0.013mmol)和Na2CO3(42.6mg，0.402mmol)在DME(2mL)/水(0.6mL)中的混合液在微波下在110℃搅拌3h。冷却至室温后，将该混合液浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷，0％至10％)，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(80mg，100％)，为黄色油状物。MS:584.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.87(d,J＝9.1Hz,2H),7.85(s,1H),7.71(s,1H),7.66(s,1H),7.32(d,J＝8.9Hz,2H),6.52-6.47(m,1H),4.06-3.84(m,3H),3.60-3.48(m,1H),2.46(t,J＝7.0Hz,2H),2.36(t,J＝6.8Hz,2H),2.04-1.93(m,1H),1.78-1.67(m,1H),1.62-1.48(m,2H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H),0.73(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例40
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-异丙基-2-甲基-8-(1H-吡唑-5-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺(化合物编号40)
Figure BDA0002608092690001421
步骤1:5-溴-4-异丙基-1,3a,4,8b-四氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-27)
在氮气下，将5-溴-3-碘-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(4.86g，10.47mmol)在DIEA(50mL)中的混合液在冲洗过的100mL圆底烧瓶中在120℃搅拌3h。冷却至室温后，将该混合液浓缩，得到残余物，将其加入水(50mL)中，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，10％至50％)，得到5-溴-4-异丙基-1,3a,4,8b-四氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(3.03g，86％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.99-7.94(m,1H),7.62(s,1H),5.88(m,1H),5.67(m,1H),5.00-4.86(m,2H),4.03(t,J＝8.6Hz,1H),3.86(s,3H),2.93(m,1H),2.59(m,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)。MS:335.9(M+H)+
步骤2:5-溴-2,3-二羟基-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-28)
在氮气下，在室温在经烘箱干燥的100mL双颈圆底烧瓶中向5-溴-4-异丙基-1,3a,4,8b-四氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(5.73g，17.04mmol)和4-甲基吗啉4-氧化物(3.99g，34.1mmol)在丙酮(35mL)中的溶液中加入在水(11.67mL)中的锇酸钾二水合物(0.628g，1.704mmol)，将其在室温搅拌2h。将水(50mL)加入该混合液中，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，40％至50％)，得到5-溴-2,3-二羟基-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(5.47g，87％)，为无色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.98(s,1H),7.61(s,1H),4.96-4.90(m,1H),4.17-4.10(m,1H),4.10-4.03(m,1H),4.01-3.91(m,2H),3.88(s,3H),2.36-2.31(m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.39(d,J＝6.9Hz,3H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H)。MS:369.9(M+H)+
步骤2:7-溴-2-甲酰基-1-异丙基-3-(2-氧代乙基)吲哚啉-5-甲酸甲酯(E-29)
在氮气下，将5-溴-2,3-二羟基-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(127mg，0.343mmol)和高碘酸钠(110mg，0.515mmol)在THF(6mL)和水(0.5mL)中的混合液在室温搅拌1h。将水(20mL)加入该混合液中，随后用二氯甲烷萃取(10mL×3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(收率100％)，将其直接用于下一个步骤。
步骤4:8-溴-9-异丙基-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(E-30)
在氮气下，向7-溴-2-甲酰基-1-异丙基-3-(2-氧代乙基)吲哚啉-5-甲酸甲酯在甲醇(5mL)中的溶液中加入在MeOH中的甲胺(30％)(71.1mg，0.686mmol)、NaBH3CN(43.1mg，0.686mmol)和乙酸(20.60mg，0.343mmol)，将其在室温搅拌2h。将水(20mL)加入该混合液中，随后用二氯甲烷(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷，0％至10％)，得到8-溴-9-异丙基-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(87mg，69.1％)，为油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.00(t,J＝1.2Hz,1H),7.58(t,J＝1.7Hz,1H),4.68(m,1H),4.02(m,1H),3.89(s,3H),3.53(m,1H),3.45-3.36(m,1H),2.87(m,2H),2.73(d,J＝11.0Hz,1H),2.39(m,1H),2.27(s,3H),1.80(m,2H),1.25(d,J＝6.6Hz,3H),1.16(d,J＝6.6Hz,3H)。MS:366.9(M+H)+
步骤5:8-溴-9-异丙基-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸(E-31)
在氮气下，在室温向8-溴-9-异丙基-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(87mg，0.237mmol)在1,4-二噁烷(5ml)和水(0.500ml)中的溶液中加入2N KOH(0.24mL，0.48mmol)，将其在50℃搅拌2小时。冷却至室温后，将该混合液用2N HCl酸化至PH＝4～5，随后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到8-溴-9-异丙基-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸(96mg,115％)，将其未经纯化地用于下一个步骤，为黄色油状物。MS:352.9(M+H)+
步骤6:8-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-异丙基-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺(E-32)
在氮气下，将8-溴-9-异丙基-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸(148mg，0.419mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(239mg，0.628mmol)、三乙胺(63.6mg，0.628mmol)和4-(氯二氟甲氧基)苯胺(97mg，0.503mmol)在DMF(5mL)中的混合液在室温搅拌过夜。将水(30mL)加入该混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷，15％至25％)，得到8-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-异丙基-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺(118mg，53.3％)，为油状物。MS:527.9(M+H)+
步骤7:N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-异丙基-2-甲基-8-(1H-吡唑-5-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺(40)
将8-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-异丙基-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺(118mg，0.223mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(64.9mg，0.335mmol)、碳酸钠(70.9mg，0.669mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(16.33mg，0.022mmol)在DME(2mL)/水(0.667mL)中的混合液在微波下在120℃搅拌2h。冷却至室温后，将该混合液倾入水(20mL)中，随后用二氯甲烷萃取(20mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷，15％至30％)，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-异丙基-2-甲基-8-(1H-吡唑-5-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺(50mg，43.4％)，为固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.06(s,1H),7.88(d,J＝9.1Hz,2H),7.82-7.72(m,2H),7.35(d,J＝8.9Hz,2H),6.57(d,J＝1.9Hz,1H),4.16-4.02(m,1H),3.73-3.62(m,1H),3.59-3.48(m,3H),2.91-2.81(m,1H),2.78(s,3H),2.70-2.52(m,2H),2.38-2.25(m,1H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(d,J＝6.5Hz,3H),MS:516.1(M+H)+。
实施例41
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-异丙基-8-(1H-吡唑-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺(化合物编号41)
Figure BDA0002608092690001441
以与化合物40类似的方式制备化合物41，得到白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ12.87(s,1H),10.18(s,1H),7.95(s,1H),7.87(d,J＝9.1Hz,2H),7.75(s,1H),7.65(s,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,2H),6.53(s,1H),4.0-3.84(m,1H),3.61-3.42(m,2H),3.15(q,J＝10.2Hz,2H),2.95(dd,J＝11.5,6.4Hz,1H),2.78(d,J＝11.0Hz,1H),2.36-2.23(m,2H),2.22-2.06(m,2H),1.08(d,J＝6.7Hz,3H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H)。MS:584.1(M+H)+。
实施例42
合成2-乙酰基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-异丙基-8-(1H-吡唑-5-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺(化合物编号42)
Figure BDA0002608092690001451
步骤1:8-溴-9-异丙基-2-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(E-36)
在氮气下，在室温在氮气净化的50mL双颈圆底烧瓶中向7-溴-2-甲酰基-1-异丙基-3-(2-氧代乙基)吲哚啉-5-甲酸甲酯(1.1g，2.99mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(0.410g，2.99mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中加入NaBH3CN(0.375g，5.97mmol)，将其在室温搅拌1h。将水(50mL)加入该混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至55％)，得到8-溴-9-异丙基-2-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(720mg，50.9％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.01-7.97(m,1H),7.55(t,J＝1.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),4.72-3.64(m,1H),3.40-3.90(m,1H),3.88(s,3H),3.82(s,3H),3.43(d,J＝13.0Hz,1H),3.29(d,J＝13.0Hz,1H),2.93-2.83(m,1H),2.21(d,J＝15.2Hz,1H),2.18-2.00(m,1H),1.92-1.74(m,2H),1.25(d,J＝6.7Hz,3H),1.14(d,J＝6.5Hz,3H),0.90(t,J＝6.7Hz,2H)。MS:473.0(M+H)+
步骤2:9-异丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(E-37)
在氢气下，在室温在经烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中向8-溴-9-异丙基-2-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(500mg，1.056mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入二羟基钯(74.2mg，0.528mmol)，将其在回流温度下搅拌24h。冷却至室温后，将该混合液过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物，将其未经纯化地用于下一个步骤。MS:275.0(M+H)+
步骤3:2-乙酰基-9-异丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯
在氮气下，在0℃向9-异丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(550mg，2.005mmol)和三乙胺(406mg，4.01mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入乙酰氯(315mg，4.01mmol)，将其在室温搅拌2h。将水(30mL)加入该混合液中，随后用二氯甲烷萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，50％至80％)，得到2-乙酰基-9-异丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(160mg，25.2％)，为黄色油状物。MS:317.1(M+H)+。
步骤4:2-乙酰基-8-溴-9-异丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(E-39)
在氮气下，在氮气净化的25mL圆底烧瓶中在室温向2-乙酰基-9-异丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(160mg，0.506mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(95mg，0.531mmol)，将其在室温搅拌1h。将水(30mL)加入该混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，50％至70％)，得到2-乙酰基-8-溴-9-异丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(200mg，100％)，为无色油状物。MS:394.9(M+H)+。
步骤5:2-乙酰基-8-溴-9-异丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸(E-40)
在氮气下，在经烘箱干燥的25mL圆底烧瓶中在室温向2-乙酰基-8-溴-9-异丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(200mg，0.506mmol)在二噁烷(5mL)和水(2mL)中的溶液中加入氢氧化钾(56.8mg，1.012mmol)，将其在50℃搅拌2h。冷却至室温后，将该混合液用1N HCl酸化至pH＝2，随后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(140mg，72.6％)，将其未经纯化地用于下一个步骤。MS:380.9(M+H)+。
步骤6:2-乙酰基-8-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-异丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺(E-41)
在氮气下，在室温在氮气净化的25mL圆底烧瓶中2-乙酰基-8-溴-9-异丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸(140mg，0.367mmol)、HATU(209mg，0.551mmol)和三乙胺(74.3mg，0.734mmol)在DMF(5ml)中的溶液加入4-(氯二氟甲氧基)苯胺(85mg，0.441mmol)，将其在室温搅拌过夜。将水(30mL)加入该混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，10％至50％)，得到2-乙酰基-8-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-异丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺(105mg，51.4％)，为黄色油状物。MS:555.9(M+H)+
步骤7:2-乙酰基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-异丙基-8-(1H-吡唑-5-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺(42)
将2-乙酰基-8-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-异丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺(105mg，0.189mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(54.9mg，0.283mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(15.40mg，0.019mmol)和Na2CO3(60.0mg，0.566mmol，3)在DME(2mL)/水(0.6mL)中的混合液在微波下在110℃搅拌3h。冷却至室温后，将其倾入水(30mL)中，随后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至40％)，得到2-乙酰基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-异丙基-8-(1H-吡唑-5-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺(46mg，44.8％)，为黄色油状物。MS:544.1(M+H)+
实施例43
合成2-乙酰氨基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(化合物编号43)
Figure BDA0002608092690001471
步骤1:5-溴-4-异丙基-1,3a,4,8b-四氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-27)
在氮气下，在100mL圆底烧瓶中将5-溴-3-碘-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(4.86g，10.47mmol)在DIEA(30mL)中的混合液在120℃搅拌3h。冷却至室温后，将水(50mL)加入该混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至25％)，得到5-溴-4-异丙基-1,3a,4,8b-四氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(3.03g，86％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.99-7.94(m,1H),7.62(s,1H),5.88(m,1H),5.67(m,1H),5.00-4.86(m,2H),4.03(t,J＝8.6Hz,1H),3.86(s,3H),2.93(m,1H),2.59(m,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)。MS:335.9(M+H)+
步骤2:5-溴-2-羟基-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-42)
在氮气下，在0℃向5-溴-4-异丙基-1,3a,4,8b-四氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(3.03g，9.01mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入硼烷(0.374g，27.0mmol)，将其在室温搅拌1h。然后在0℃向混合物中滴加H2O2(30％，1.2mL)水溶液和NaOH(3N，1.2mL)水溶液，在室温搅拌1h。将该混合液用1N HCl酸化至Ph＝7，随后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，25％至30％)，得到5-溴-2-羟基-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(539mg，16.93％)，为white油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝1.5Hz,1H),7.59(s,1H),5.02-4.89(m,1H),4.17-4.11(m,1H),4.02(d,J＝9.2Hz,1H),3.94(d,J＝8.4Hz,1H),3.93(t,J＝8.6Hz,1H),3.85(s,3H),2.40-2.26(m,1H),1.88-1.76(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.57-1.49(m,1H),1.48-1.42(m,1H),1.37(d,J＝6.9Hz,3H),1.01(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤3:5-溴-2-羟基-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸(E-43)
在氮气下，在50mL圆底烧瓶中在室温向5-溴-2-羟基-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(170mg，0.480mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入在水(2mL)中的氢氧化钾(53.8mg，0.960mmol)，将其在50℃搅拌2h。冷却至室温后，将该混合液用2N HCl酸化至pH＝3，随后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其未经纯化地用于下一个步骤。MS:339.9(M+H)+
步骤4:5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-羟基-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(E-44)
在氮气下，向5-溴-2-羟基-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸(160mg，0.470mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(268mg，0.705mmol)和三乙胺(95mg，0.941mmol)和4-(氯二氟甲氧基)苯胺(109mg，0.564mmol)，将其在室温搅拌过夜。将水(30mL)加入该混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，10％至50％)，得到5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-羟基-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(160mg，66.0％)，为黄色固体。MS:515.0(M+H)+
步骤5:甲磺酸5-溴-7-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-2-基酯(E-45)
在氮气下，在0℃在100mL三颈圆底烧瓶中向5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-羟基-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(450mg，0.872mmol)和三乙胺(177mg，1.745mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(200mg，1.745mmol)，将其在0℃搅拌2h。将水(30mL)加入该混合液中，随后用二氯甲烷萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至40％)，得到甲磺酸5-溴-7-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-2-基酯(397mg，77％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.68(s,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.48(s,1H),7.24(d,J＝9.0Hz,2H),5.17-5.09(m,1H),4.97(m,1H),4.51-4.41(m,1H),4.08-3.97(m,1H),3.04(s,3H),2.67-2.42(m,2H),2.10-1.96(m,2H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H)。MS:592.9(M+H)+。
步骤6:2-叠氮基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(E-46)
在氮气下，在室温在50mL圆底烧瓶中向甲磺酸5-溴-7-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-2-基酯(397mg，0.669mmol)在丙酮(10mL)和水(1mL)中的溶液中加入叠氮化纳(217mg，3.34mmol)，将其在80℃搅拌8h。冷却至室温后，将水(30mL)加入该混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，25％至30％)，得到2-叠氮基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(250mg，69.2％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.68(s,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),5.01(dt,J＝13.3,6.7Hz,1H),4.36-4.21(m,1H),4.02-3.93(m,1H),3.92-3.80(m,1H),2.47-2.23(m,2H),2.1.96-1.83(m,2H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤7:2-氨基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(E-47)
在氮气下，在室温在50mL圆底烧瓶中向2-叠氮基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(250mg，0.462mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入三苯基膦(158mg，0.601mmol)，将其在50℃搅拌3h，将然后在水(1mL)中的氢氧化锂(22.14mg，0.925mmol)加入该混合液中。将该混合液在50℃搅拌过夜。将水(30mL)加入该混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，20％至40％)，得到2-氨基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(195mg，82％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.75(s,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(s,1H),7.22(d,J＝8.7Hz,2H),5.10-4.90(m,1H),4.27-4.13(m,1H),3.82-3.67(m,1H),3.36-3.22(m,1H),2.54-2.25(m,2H),1.61-1.57(m,2H),1.57-1.44(m,2H),1.29(d,J＝6.7Hz,3H),1.05(d,J＝6.3Hz,3H)。513.9(M+H)+。
步骤8:2-乙酰氨基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(E-48)
在氮气下，在0℃向2-氨基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(190mg，0.369mmol)和三乙胺(74.7mg，0.738mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中滴加乙酰氯(57.9mg，0.738mmol)，将其在室温搅拌2h。将水(30mL)加入该混合液中，随后用二氯甲烷萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(甲醇/二氯甲烷，5％至15％)，得到2-乙酰氨基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(167mg，81％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(s,1H),7.83(d,J＝1.7Hz,1H),7.74-7.65(m,2H),7.48(t,J＝1.5Hz,1H),7.29-7.21(m,2H),5.65(d,J＝7.2Hz,1H),5.03-4.97(m,1H),4.37-4.32(m,1H),4.29-4.23(m,1H),3.89-3.84(m,1H),2.44-2.26(m,2H),1.90-1.76(m,2H),1.74(s,3H),1.34(d,J＝6.9Hz,3H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H)。MS:555.9(M+H)+。
步骤9:2-乙酰氨基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(43)
将2-乙酰氨基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(68mg，0.122mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(35.5mg，0.183mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(9.97mg，0.012mmol)和Na2CO3(38.8mg，0.366mmol)在DME(2mL)/水(0.6mL)中的混合液在微波下在110℃搅拌3h。冷却至室温后，将该混合液浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至60％)，得到2-乙酰氨基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(10.5mg，15.81％)，为黄色油状物。
实施例44
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(N-甲基乙酰氨基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(化合物编号44)
Figure BDA0002608092690001511
步骤1:合成3-乙酰氨基-5-溴-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-49)
在Ar下，在室温向3-氨基-5-溴-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.4g，1.132mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.229g，2.265mmol)和乙酰氯(0.133g，1.698mmol)，将其在室温搅拌2h，然后用Na2CO3水溶液淬灭，随后用二氯甲烷萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥Na2SO4，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷，0％至10％)，得到-3-乙酰氨基-5-溴-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.36g，80％)，为黄色油状物。
步骤2:合成-5-溴-4-异丙基-3-(N-甲基乙酰氨基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-50)
在Ar下，在室温向-3-乙酰氨基-5-溴-4-异丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(200mg，0.506mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(40.5mg，1.012mmol)，在室温搅拌5分钟。将碘甲烷(144mg，1.012mmol)加入该混合液中，并将其在室温搅拌12h，然后用NH4Cl水溶液淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥Na2SO4，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至50％)，得到-5-溴-4-异丙基-3-(N-甲基乙酰氨基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(130mg，62.8％)，为黄色油状物。
步骤3:合成-5-溴-4-异丙基-3-(N-甲基乙酰氨基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸(E-51)
在室温向-5-溴-4-异丙基-3-(N-甲基乙酰氨基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(130mg，0.318mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)/水(0.500mL)中的溶液中加入氢氧化锂(15.21mg，0.635mmol)，将其在45℃搅拌12h。
将该混合液用1N HCl(2.0mL)酸化至Ph＝4，随后用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥Na2SO4，过滤并浓缩，得到粗产物(0.1g，80％)，将其未经纯化地用于下一个步骤。
步骤4:合成-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(N-甲基乙酰氨基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(E-52)
在Ar下在室温，向-5-溴-4-异丙基-3-(N-甲基乙酰氨基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸(0.1g，0.253mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.051g，0.506mmol)、4-(氯二氟甲氧基)苯胺(0.098g，0.506mmol)和HATU(0.115g，0.304mmol)，将其在45℃搅拌10h。冷却至室温后，将水(20mL)加入该混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至50％)，得到-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(N-甲基乙酰氨基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(0.127g，88％)，为黄色油状物。
步骤5:合成-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(N-甲基乙酰氨基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(44)
将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(68.0mg，0.350mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(28.6mg，0.035mmol)和-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(N-甲基乙酰氨基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(100mg，0.175mmol)在DME(0.9ml)/2N Na2CO3(0.300mL)中的混合液在微波管中在微波下于100℃搅拌30分钟。冷却至室温后，将该混合液倾入水(20mL)中，随后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其使用制备型HPLC纯化，得到-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-3-(N-甲基乙酰氨基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(21.6mg，22.10％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6))δ10.25-10.21(m,1H),8.11-7.93(m,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,2H),7.84-7.61(m,2H),7.34(d,J＝9.0Hz,2H),6.67-6.51(m,1H),4.69-3.90(m,2H),3.88-3.74(m,1H),3.56-3.52(m,1H),2.98-2.82(m,3H),2.46-2.33(m,1H),2.12-2.04(m,3H),1.85-1.62(m,3H),0.94-0.92(m,3H),0.72-0.70(m,3H)。MS:558.2(M+H)+。
实施例45
制备(3R,3aR,8bS)-3-乙酰氨基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(化合物编号4-A)
Figure BDA0002608092690001531
经制备型SFC通过以下分离条件分离化合物编号4，得到纯的光学立体异构体4-A:
Figure BDA0002608092690001532
实施例46
制备(3S,3aS,8bR)-3-乙酰氨基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(化合物编号4-B)
Figure BDA0002608092690001533
经制备型SFC通过以下分离条件分离化合物编号4，得到纯的光学立体异构体4-B:
Figure BDA0002608092690001534
实施例47
制备(3R,3aR,8bS)-3-乙酰氨基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(化合物编号20-A)
Figure BDA0002608092690001541
经制备型手性HPLC通过以下分离条件分离化合物编号20，得到纯的光学立体异构体20-A:
Figure BDA0002608092690001542
实施例48
制备(3S,3aS,8bR)-3-乙酰氨基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(化合物编号20-B)
Figure BDA0002608092690001543
经制备型手性HPLC通过以下分离条件分离化合物编号20，得到纯的光学立体异构体20-B:
Figure BDA0002608092690001544
Figure BDA0002608092690001551
实施例49
制备(3R,3aR,8bS)-3-乙酰氨基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-新戊基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(化合物编号22-A)
Figure BDA0002608092690001552
经制备型SFC通过以下分离条件分离化合物编号22，得到纯的光学立体异构体22-A:
Figure BDA0002608092690001553
实施例50
制备(3S,3aS,8bR)-3-乙酰氨基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-新戊基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(化合物编号22-B)
Figure BDA0002608092690001554
经制备型SFC通过以下分离条件分离化合物编号22，得到纯的光学立体异构体22-B:
Figure BDA0002608092690001555
Figure BDA0002608092690001561
实施例51
制备(3R,3aR,8bS)-3-乙酰氨基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-5-(吡啶-3-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(化合物编号26-A)
Figure BDA0002608092690001562
经制备型手性HPLC通过以下分离条件分离化合物编号26，得到纯的光学立体异构体26-A:
Figure BDA0002608092690001563
实施例52
制备(3S,3aS,8bR)-3-乙酰氨基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-5-(吡啶-3-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酰胺(化合物编号26-B)
Figure BDA0002608092690001564
经制备型手性HPLC通过以下分离条件分离化合物编号26，得到纯的光学立体异构体26-B:
Figure BDA0002608092690001565
Figure BDA0002608092690001571
实施例54
合成(4aS,9aR)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-异丙基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺2,2-二氧化物(化合物编号54和化合物编号54-A)
Figure BDA0002608092690001572
步骤1:7-溴-3-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-1-异丙基吲哚啉-5-甲酸甲酯(E-53)
在经烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中，将7-溴-2-甲酰基-1-异丙基-3-(2-氧代乙基)吲哚啉-5-甲酸甲酯(中间体E-29)(826mg，2.243mmol)在氮气下溶于MeOH(10mL)中，得到无色溶液。向在冰/水浴中冷却至0℃的反应混合物中一次性加入加入NaBH4(170mg，4.49mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制的产物用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到7-溴-3-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-1-异丙基吲哚啉-5-甲酸甲酯(650mg，78％)，为油状物。MS:372.9(M+H+)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.05-8.00(m,1H),7.65(t,J＝1.6Hz,1H),4.50-4.40(m,1H),3.97-2.87(m,3H),3.91(s,3H),3.77-3.69(m,1H),3.64(dd,J＝11.1,5.3Hz,1H),3.38(dd,J＝11.0,7.6Hz,1H),2.15(d,J＝4.9Hz,1H),2.00-1.82(m,1H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤2:7-溴-3-(2-溴乙基)-2-(溴甲基)-1-异丙基吲哚啉-5-甲酸甲酯(E-54)
在经烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中，将7-溴-3-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-1-异丙基吲哚啉-5-甲酸甲酯(560mg，1.504mmol)在氮气下溶于DCM(5mL)中，得到无色溶液。将该反应混合液在0℃的冰/水浴中冷却。将CBr4(1247mg，3.76mmol)和三苯基膦(986mg，3.76mmol)一次性加入该反应混合物中。将混合物在室温搅拌2小时，然后直接用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到7-溴-3-(2-溴乙基)-2-(溴甲基)-1-异丙基吲哚啉-5-甲酸甲酯(380mg，50.7％)，为油状物。MS:499.0(M+H+)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02(t,J＝1.8Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),4.68-4.56(m,1H),4.16-4.06(m,1H),3.92-3.80(m,2H),3.88(s,3H),3.77-3.62(m,2H),3.48-3.32(m,2H),2.57-2.35(m,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤3:8-溴-9-异丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(E-55)
在经烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中，将7-溴-3-(2-溴乙基)-2-(溴甲基)-1-异丙基吲哚啉-5-甲酸甲酯(380mg，0.763mmol)在氮气下溶于DMF(5mL)中，得到无色溶液。向该溶液中一次性加入Na2S(126mg，2.289mmol)。将该反应混合液在油浴中在50℃加热，然后用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制的产物用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到8-溴-9-异丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(160mg，56.6％)，为油状物。MS:371.1(M+H+)。
步骤4:8-溴-9-异丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯2,2-二氧化物(E-56)
在经烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中，在氮气下将8-溴-9-异丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(160mg，0.432mmol)和8-溴-9-异丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸(50mg，0.140mmol)溶于MeOH(5mL)、丙酮(0.2mL)和水(0.2mL)中，得到无色溶液。在室温下搅拌的同时将Oxone(145mg，0.864mmol)鼓泡通入反应混合物中，然后用水淬灭，接着用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。所得粗产物无需纯化即可用于下一步。MS:403.0(M+H+)。
步骤5:8-溴-9-异丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸2,2-二氧化物(E-57)
在经烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中，将8-溴-9-异丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯2,2-二氧化物(150mg，0.373mmol)在氮气下溶于1,4-二噁烷(5mL)中，得到无色溶液。将KOH(41.8mg，0.746mmol)一次性加入该反应混合物中。将该反应混合液在油浴中加热至45℃，然后用1N HCl淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用乙酸乙酯/己烷洗脱得到的粗产物(60％至80％)，得到8-溴-9-异丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸2,2-二氧化物(70mg，48.4％)，为油状物。MS:388.9(M+H+)。
步骤6:8-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-异丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺2,2-二氧化物(E-58)
在经烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中，将8-溴-9-异丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸2,2-二氧化物(70mg，0.180mmol)和DMF在氮气下溶于甲苯(5mL)中，得到无色溶液。将该反应混合液在油浴中在80℃加热1h。减压蒸除溶剂，并将残余物溶于THF(0.4mL)中，将DIEA(46.6mg，0.361mmol)一次性加入该反应混合物中。在0℃下向得到的混合物中滴加4-(氯二氟甲氧基)苯胺(38.4mg，0.198mmol)在THF(1mL)中的溶液。将混合物在0℃下再搅拌2h，然后用乙酸乙酯稀释，接着用1N HCl和1N NaOH洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制的产物用乙酸乙酯/己烷洗脱(20％至40％)，得到8-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-异丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺2,2-二氧化物(90mg，89％)，为固体。MS:564.0(M+H+)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.88(s,1H),7.81(s,1H),7.70(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(d,J＝2.3Hz,1H),7.57(t,J＝1.7Hz,1H),7.27(d,J＝8.7Hz,2H),4.70-4.57(m,1H),4.48-4.35(m,1H),3.79-3.69(m,1H),3.20-2.83(m,4H),2.77-2.56(m,2H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤7:N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-异丙基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺2,2-二氧化物(化合物54)
在经烘箱干燥的5mL圆底烧瓶中，在氮气下将8-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-异丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺2,2-二氧化物(45mg，0.080mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(23.23mg，0.120mmol)、碳酸钠(25.4mg，0.239mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(5.84mg，7.98μmol)溶于DME(1.5mL)和水(0.500ml)中，得到无色溶液。LCMS显示反应完成后，将该混合液用乙酸乙酯/己烷洗脱(30％至60％)，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-异丙基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺2,2-二氧化物(9mg，20.47％)，为固体。MS:552.0(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),10.24(s,1H),8.00(s,1H),7.89(d,J＝2.3Hz,1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),7.77-7.71(m,2H),7.35(dt,J＝7.9,1.1Hz,2H),6.58(d,J＝2.1Hz,1H),4.37-4.31(m,1H),3.79-3.71(m,1H),3.57-3.44(m,1H),3.27(dd,J＝14.4,5.4Hz,1H),3.14(t,J＝6.5Hz,2H),3.03(dd,J＝14.3,10.9Hz,1H),2.62-2.51(m,2H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤8:(4aS,9aR)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-异丙基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺2,2-二氧化物(化合物54-A)
通过制备型手性HPLC，按照以下分离条件分离N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-异丙基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺2,2-二氧化物(化合物54)，得到纯的光学立体异构体54-A。
Figure BDA0002608092690001591
Figure BDA0002608092690001601
实施例55
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-新戊基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺2,2-二氧化物(化合物编号55)
Figure BDA0002608092690001602
步骤1:5-溴-3-碘-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-4')
在经烘箱干燥的10mL圆底烧瓶中，在氮气下将通过与中间体E-10'-A的合成中所述相同的方法制备的3-碘-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(8g，19.36mmol)溶于1,4-二噁烷(4mL)中，得到黄色溶液。将1-溴吡咯烷-2,5-二酮(10.34g，58.1mmol)一次性加入该反应混合物中。然后将混合物在室温搅拌2小时，然后用饱和的NaHCO3淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制的产物用乙酸乙酯/己烷洗脱(0％至20％)，得到5-溴-3-碘-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(6g，69.6％)，为黄色油状物。
步骤2:5-溴-4-新戊基-1,3a,4,8b-四氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-59)
在经烘箱干燥的100mL圆底烧瓶中，在氮气下将5-溴-3-碘-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(6g，13.48mmol，1.000)溶于哌啶(50mL)中，得到黄色溶液。将该反应混合液在油浴中在120℃加热过夜，然后用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制的产物用乙酸乙酯/己烷洗脱(0％至25％)，得到5-溴-4-新戊基-1,3a,4,8b-四氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2g，40.7％)，为黄色油状物。MS:364.08(M+H+)。
步骤3:5-溴-2,3-二羟基-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-60)
在经烘箱干燥的50mL双颈圆底烧瓶中，在氮气下向5-溴-4-新戊基-1,3a,4,8b-四氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2g，5.49mmol)和4-甲基吗啉4-氧化物(1.286g，10.98mmol)在丙酮(30ml)中的溶液中加入锇酸钾(potassiumtetrahydroxydioxidoosmium)(0.202g，0.549mmol)在水(10.00mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2小时，然后用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用乙酸乙酯/己烷洗脱得到的粗产物(10％至20％)，得到5-溴-2,3-二羟基-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(1.9g，87％)，为黄色固体。MS:398.09(M+H+)。
步骤4:7-溴-2-甲酰基-1-新戊基-3-(2-氧代乙基)吲哚啉-5-甲酸甲酯(E-61)
在经烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中，在氮气下将5-溴-2,3-二羟基-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氢环戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(1.9g，4.77mmol)和高碘酸钠(1.530g，7.16mmol)溶于THF(25mL)和水(2mL)中，得到黄色溶液。将混合物在室温搅拌1小时。TLC显示反应完成，然后水将加入该反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到7-溴-2-甲酰基-1-新戊基-3-(2-氧代乙基)吲哚啉-5-甲酸甲酯(1.80g)，其不经纯化直接用于下一步骤。MS:396.07(M+H+)。
步骤5:7-溴-3-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-1-新戊基吲哚啉-5-甲酸甲酯(E-62)
在经烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中，在氮气下在0℃向7-溴-2-甲酰基-1-新戊基-3-(2-氧代乙基)吲哚啉-5-甲酸甲酯(1.8g，4.54mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入四氢硼酸钠(0.344g，9.08mmol)。将混合物在室温搅拌2h，然后用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制的产物用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到7-溴-3-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-1-新戊基吲哚啉-5-甲酸甲酯(1.2g，66.0％)，为黄色油状物。MS:400.1(M+H+)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.92(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),7.55(t,J＝1.7Hz,1H),4.54(d,J＝15.0Hz,1H),4.05-3.93(m,2H),3.89-3.80(m,1H),3.86(s,3H),3.73-3.66(m,2H),3.60(m,1H),2.88(d,J＝15.1Hz,1H),2.33-2.21(m,1H),2.14-1.99(m,1H),1.01(s,9H)。
步骤6:7-溴-3-(2-溴乙基)-2-(溴甲基)-1-新戊基吲哚啉-5-甲酸甲酯(E-63)
在经烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中，向7-溴-3-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-1-新戊基吲哚啉-5-甲酸甲酯(1.5g,3.75mmol)在DCM(15ml)中的溶液中加入过溴甲烷(3.11g，9.37mmol)和三苯基膦(2.457g，9.37mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后直接用乙酸乙酯/己烷洗脱(0％至20％)，得到7-溴-3-(2-溴乙基)-2-(溴甲基)-1-新戊基吲哚啉-5-甲酸甲酯(500mg，25.4％)，为黄色油状物。MS:523.94(M+H+)。
步骤7:8-溴-9-新戊基-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸(E-64)
在经烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中，向7-溴-3-(2-溴乙基)-2-(溴甲基)-1-新戊基吲哚啉-5-甲酸甲酯(500mg，0.950mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入硫化钠(223mg，2.85mmol)。将该反应混合液在油浴中在50℃加热过夜，然后用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制的产物用乙酸乙酯/己烷洗脱(0％至80％)，得到8-溴-9-新戊基-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸(320mg，88％)，为黄色油状物。MS:384.0(M+H+)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02(s,1H),7.58(s,1H),4.69(d,J＝15.0Hz,2H),3.97-3.84(m,2H),2.75-2.25(m,6H),1.04(s,9H)。
步骤8:8-溴-9-新戊基-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸2,2-二氧化物(E-65)
在经烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中，在氮气下将8-溴-9-新戊基-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸(160mg，0.416mmol)溶于MeOH(10mL)、丙酮(1mL)和水(1mL)中，得到溶液。将过硫酸氢钾试剂(140mg，0.832mmol)一次性加入该反应混合物中。将混合物在室温搅拌20小时，然后用稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制的产物用乙酸乙酯/己烷洗脱(50％至65％)，得到8-溴-9-新戊基-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸2,2-二氧化物(160mg，92％)，为黄色固体。MS:416.05(M+H+)。
步骤9:8-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-新戊基-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺2,2-二氧化物(E-69)
在经烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中，在氮气下将8-溴-9-新戊基-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸2,2-二氧化物(320mg，0.769mmol)溶于DMF(2滴)和甲苯(5mL)中，得到黄色溶液。将二氯亚砜(457mg，3.84mmol)一次性加入该反应混合物中。将该反应混合液在油浴中在80℃加热2小时。将该混合液减压蒸发，并将残余物溶于THF(10mL)中，然后加入4-(氯二氟甲氧基)苯胺(164mg，0.845mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(199mg，1.537mmol)。将混合物在室温再搅拌2小时，然后用乙酸乙酯稀释，随后用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制的产物用乙酸乙酯/己烷洗脱(0％至40％)，得到8-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-新戊基-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺2,2-二氧化物(240mg，52.8％)，为黄色固体。MS:591.05(M+H+)。
步骤10:N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-新戊基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺2,2-二氧化物(化合物55)
将8-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-新戊基-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺2,2-二氧化物(240mg，0.405mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(157mg，0.811mmol)、碳酸钠(129mg，1.216mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(29.7mg，0.041mmol)在DME(1.5mL)和水(0.5mL)中的混合物在微波下于110℃搅拌3小时，然后浓缩。将粗制的产物经制备型HPLC纯化，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-新戊基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4,4a,9,9a-六氢噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酰胺2,2-二氧化物(110mg，46.8％)，为白色固体。MS:579.16(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),10.08(s,1H),7.91-7.75(m,3H),7.78(s,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),6.38(s,1H),4.26-4.18(m,1H),3.74-3.64(m,1H),3.52(d,J＝14.9Hz,1H),3.20-3.02(m,2H),3.00-2.89(m,1H),2.86-2.70(m,4H),0.68(s,9H)。
实施例56-生物活性
WST测定
通过基于水溶性四唑(WST)的试验使用细胞计数试剂盒-8(CCK-8)来确定代表性的本公开的化合物的抗增殖作用。将细胞接种在96孔板中，用不同浓度的测试制品处理72小时。测试每种处理，一式三份。简言之，为每个测试制品选择一系列9个浓度，并以100μl/孔加入96孔板中。测试每个浓度，一式三份。将100μl稀释剂加入到同一板的3-6个孔中，用于细胞对照组，另一组3-6个孔用作空白对照。
将100μl细胞混悬液(含有最佳细胞数，其基于吸光度(OD)值在对照孔中产生大约100％的细胞融合)分配到同一96孔板的每个孔中，除了空白孔之外。然后将板在37℃于培养箱中在具有5％CO2的气氛中培养72小时。在处理结束时，将20μl/孔的CCK-8试剂直接加入到每个孔中。然后将板在37℃下于培养箱中在具有5％CO2的气氛中培养2-4小时。然后在450nmon微量培养板读数仪(SpectraMax Plus 384,Molecular Devices,LLC.US)上检测OD值。
细胞存活率使用一式三份的孔的平均OD值，按照以下公式计算：(OD样品-OD空白)/(OD细胞对照-OD空白)×100。IC50值用Graphpad Prism 6.0软件，使用非线性回归(曲线拟合)类型数据分析来计算。
在该试验中，将ABL001((R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)烟酰胺)用作对照参考。ABL001是临床试验中第一个变构BCR-ABL抑制剂，其选择性抑制BCR-ABL1驱动的细胞的生长，并且是可商购的。
基于细胞试验的结果提供于表15中。
表15
Figure BDA0002608092690001631
Figure BDA0002608092690001641
Figure BDA0002608092690001651

Claims (10)

1.式I的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐:
Figure FDA0002608092680000011
其中:
R1是-C1-6烷基、环烷基或杂环烷基；
R2各自独立地是-H、-卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
其中m是0、1、2、3或4；p是0、1或2；
R3是-H或-C1-6烷基；
R4是-H或-C1-6烷基；
R5和R6各自独立地是-H或-C1-6烷基；
Ar是芳基或杂芳基；
X是-C(R7R7')-；
Y是-C(R8R8')-、-O-、-N(R10)-、-C(＝O)-、-SO2-或-SO2R12；
Z是-[C(R9R9')]n-；其中n是1、2、3或4；
或X和Y一起形成-(R7)C＝C(R8)-；
L是-S-、-O-、-C(＝O)R11-、-C(＝O)OR11-、-N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R11)C(＝O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；
R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自独立地包括:
1)-H，
2)-C1-6烷基，
3)-环烷基，
4)-杂环烷基，
5)-OR12，
6)-N(R12)2，
7)-NR11C(＝O)R12，
8)-NR11C(＝O)OR12，
9)-NR11C(＝O)N(R12)2，
10)-NR11SO2R12，
11)-NR11SO2N(R12)2，
12)-C(＝O)R12，
13)-C(＝O)O(C1-6烷基)，
14)-C(＝O)N(R12)2，
15)-SO2R12，
16)-SO2N(R12)2，
17)-芳基，和
18)-杂芳基；
R10是-H、-C1-6烷基、-环烷基、杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、芳基或杂芳基；
R11各自独立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自独立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
其中每次出现时，烷基被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基包括卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，环烷基和杂环烷基被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基包括卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，芳基和杂芳基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基。
2.式I的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或药学上可接受的盐:
Figure FDA0002608092680000021
其中:
R1是-C1-6烷基、环烷基或杂环烷基；
R2各自独立地选自-H、-卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
其中m是0、1、2、3或4；p是0、1或2；
R3是-H或-C1-6烷基；
R4是-H、环烷基或-C1-6烷基；
R5和R6各自独立地是-H或-C1-6烷基；
Ar是芳基或杂芳基；
X是-C(R7R7')-；
Y是-C(R8R8')-、-O-、-N(R10)-、-C(＝O)-、-SO2-或-SO2R12；
Z是-[C(R9R9')]n-；其中n是1、2、3或4；
或X和Y一起形成-(R7)C＝C(R8)-；
L是-S-、-O-、-C(＝O)R11-、-C(＝O)OR11-、-N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R11)C(＝O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；
R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自独立地包括:
1)-H、
2)-C1-6烷基、
3)-环烷基、
4)-杂环烷基、
5)-OR12、
6)-N(R12)2、
7)-NR11C(＝O)R12、
8)-NR11C(＝O)OR12、
9)-NR11C(＝O)N(R12)2、
10)-NR11SO2R12、
11)-NR11SO2N(R12)2,
12)-C(＝O)R12、
13)-C(＝O)O(C1-6烷基)、
14)-C(＝O)N(R12)2、
15)-SO2R12、
16)-SO2N(R12)2、
17)-芳基，和
18)-杂芳基；
R10是-H、-C1-6烷基、-环烷基、杂环烷基、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、芳基或杂芳基；
R11各自独立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自独立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
其中每次出现时，烷基被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基包括卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，环烷基和杂环烷基被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基包括卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，芳基和杂芳基被0、1、2或3取代基取代，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基。
3.权利要求1或2的化合物，其为式II的化合物:
Figure FDA0002608092680000041
或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐。
4.权利要求3的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中:
R1是-C1-6烷基；
R2各自独立地是-H、-卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
其中m是0、1或2；p是0、1或2；
R3是-H或-C1-6烷基；
R4是-H或-C1-6烷基；
R5和R6是-H；
Ar是芳基或杂芳基；
L是-S-、-O-、-C(＝O)R11-、-C(＝O)OR11-、-N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R11)C(＝O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；
R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自独立地包括:
1)-H，
2)-C1-6烷基，
3)-环烷基，
4)-杂环烷基，
5)-OR12，
6)-N(R12)2，
7)-NR11C(＝O)R12，
8)-NR11C(＝O)OR12，
9)-NR11C(＝O)N(R12)2，
10)-NR11SO2R12，
11)-NR11SO2N(R12)2，
12)-C(＝O)R12，
13)-C(＝O)O(C1-6烷基)，
14)-C(＝O)N(R12)2，
15)-SO2R12，
16)-SO2N(R12)2，
17)-芳基，和
18)-杂芳基；
或R7'和R8'形成一个键；
R11各自独立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自独立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
其中每次出现时，烷基被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，环烷基和杂环烷基被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基包括卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，芳基和杂芳基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基。
5.权利要求3的化合物或其对映异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐，其中:
R1是-C1-6烷基；
R2各自独立地选自-H、-卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
其中m是0、1或2；p是0、1或2；
R3是-H或-C1-6烷基；
R4是-H、环烷基或-C1-6烷基；
R5和R6是-H；
Ar是芳基或杂芳基；
L是-S-、-O-、-C(＝O)R11-、-C(＝O)OR11-、-N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R11)C(＝O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；
R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自独立地包括:
1)-H、
2)-C1-6烷基、
3)-环烷基、
4)-杂环烷基、
5)-OR12、
6)-N(R12)2、
7)-NR11C(＝O)R12、
8)-NR11C(＝O)OR12、
9)-NR11C(＝O)N(R12)2、
10)-NR11SO2R12、
11)-NR11SO2N(R12)2,
12)-C(＝O)R12、
13)-C(＝O)O(C1-6烷基)、
14)-C(＝O)N(R12)2、
15)-SO2R12、
16)-SO2N(R12)2、
17)-芳基，和
18)-杂芳基；
或R7'和R8'形成键；
R11各自独立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自独立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
其中每次出现时，烷基被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-环烷基、-杂环烷基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，环烷基和杂环烷基被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基包括卤代、-氧代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；
其中每次出现时，芳基和杂芳基被0、1、2或3取代基取代，所述取代基包括卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-环烷基、-杂环烷基和-C1-6烷氧基。
6.权利要求3-5中任一项的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R1是被1、2或3个卤代取代的-C1-6烷基。
7.权利要求6的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中卤代是F或Cl。
8.权利要求7的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R1是二氟氯甲基。
9.权利要求4-8中任一项的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，L是-S-、-O-、-C(＝O)R11-、-C(＝O)OR11-、-N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-、-C(＝O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R11)C(＝O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-。
10.权利要求9的化合物或其对映异构体或非对映异构体、或它们药学上可接受的盐，其中L是-S-或-O-。
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