TW202118755A - 作為ｂｃｒ－ａｂｌ抑制劑的新型三環化合物 - Google Patents
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Abstract
本公開提供了式I表示的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中X、Y、Z、L、Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和p如本文所定義。式I的化合物是BCR-ABL抑制劑。BCR-ABL抑制劑可用於治療癌症和其他疾病。
Description
本公開提供了抑制Abelson蛋白(ABL1)、Abelson-相關蛋白(ABL2)和相關嵌合蛋白、特別是BCR-ABL1的酶活性的雜環化合物。本公開還提供了製備這些化合物的方法、包含這些化合物的醫藥組成物和使用這些化合物治療對BCR-ABL1的抑制有響應的疾病、障礙或病症的方法。
Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物1也稱為ABL1，是一種在人體中由位於染色體9上的ABL1基因編碼的蛋白質。ABL1原癌基因編碼細胞質和細胞核蛋白酪胺酸激酶，其參與細胞分化、細胞分裂、細胞黏附和應激反應的過程。ABL1蛋白的活性被其SH3結構域自我抑制，SH3結構域的缺失將ABL1轉變為癌基因。慢性髓性白血病(CML)的標誌是費城染色體(Ph)，由引起BCR-ABL酪胺酸激酶融合基因表達的t(9；22)易位形成。該融合基因編碼嵌合BCR-ABL蛋白，其失去SH3結構域的自我調節。
儘管在CML的治療中有藉由ATP競爭機制抑制BCR-ABL酪胺酸激酶活性的有效藥物，如伊馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼和博舒替尼，但一些患者由於耐藥克隆的出現而復發，其中SH1中突變包括抑制劑結合。因此，藉由不同結合方式抑制BCR-ABL蛋白活性的化合物具有克服抗性和擴展AML患者治療選擇的潛力。
靶向肉豆蔻醯基結合位點的試劑(稱為變構抑制劑)具有治療BCR-ABL障礙的潛力(Zhang等人，Nature,2010,463：501-6)。潛在地，結合肉豆蔻醯結合位點的變構抑制劑可能可用於防止ATP抑制劑的耐藥性的出現。更重要的是，可以開發使用兩種類型抑制劑的組合治療來治療BCR-ABL相關障礙(Wylie等人，Nature,2017,543：733-7)。
在本領域中存在對BCR-ABL抑制劑的需要。
在一個方面，本公開提供了作為BCR-ABL抑制劑的新型三環化合物。
在一些實施方案中，本公開提供了式I的化合物：
或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中X、Y、Z、L、Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和p如本文所定義。
在一些實施方案中，本公開提供了如本文所定義的式II、IIa或IIb的化合物。
在一些實施方案中，本公開提供了式IIA的化合物。
在一些實施方案中，本公開提供了如本文所定義的式IIA-1至IIA-22的化合物。
在一些實施方案中，本公開提供了式IIB的化合物。
在一些實施方案中，本公開提供了如本文定義的式IIB-1至IIB23的化合物。
在一些實施方案中，本公開提供了如本文所定義的式III、IIIA、IIIB或IIID的化合物。
在一些實施方案中，本公開提供了本公開提供了如本文所定義的式IIIB-1至IIIB6的化合物。
在一些實施方案中，本公開提供了如本文所定義的式IIIC-1至IIIC-4的化合物。
在一些實施方案中，本公開提供了如本文所定義的式IIB-1至IIB-24的化合物。
在一些實施方案中，本公開提供了如本文所定義的式III、IIIA、IIIB、IIIC或IIID的化合物。
在一些實施方案中，本公開提供了如本文所定義的式IIIB-1至IIIB-7的化合物。
在一些實施方案中，本公開提供了如本文所定義的式IIIC-1至IIIC-6的化合物。
在一些實施方案中，本公開提供了如本文所定義的式IIID-1至IIID-6的化合物。
在一些實施方案中，本公開提供了治療或預防與ABL1或ABL2、特別是BCR-ABL1的酶活性相關的病症或疾病的方法。
在一些實施方案中，本公開提供了用於預防與ABL1或ABL2、特別是BCR-ABL1的酶活性相關的病症或疾病的醫藥用途。
在一些實施方案中，與ABL1或ABL2、特別是BCR-ABL1的酶活性相關的病症或疾病是不期望的細胞增殖。
在一些實施方案中，與ABL1或ABL2、特別是BCR-ABL1的酶活性相關的病症或疾病是癌症。
在一些實施方案中，與ABL1或ABL2、特別是BCR-ABL1的酶活性相關的病症或疾病是慢性髓性白血病。
在一些實施方案中，本公開提供了在有需要的個體中抑制BCR-ABL以獲得治療益處的方法。
在一些實施方案中，本公開提供了醫藥組成物，其包含本公開的化合物和賦形劑和/或藥學上可接受的載體。
在一些實施方案中，本公開提供了包含本公開的化合物和賦形劑和/或藥學上可接受的載體的醫藥組成物，其用於治療或預防與ABL1或ABL2、特別是BCR-ABL1的酶活性相關的病症或疾病。
在一些實施方案中，本公開提供了製備本公開的化合物和中間體的方法。
應當理解，前面的概述和下面的描述都僅僅是示例性和解釋性的，而不是對所要求保護的本發明的限制。
如本文所用，所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同的含義。本文提及的所有出版物、專利申請、專利和其它參考文獻均全文引入作為參考。
定義
術語“疾病”或“病症”是指紊亂和/或異常，其被認為是病理的狀況或功能，並且其可以以特定的體徵、症狀和/或機能障礙的形式表現出來。如下所證明的，本公開的化合物是BCR-ABL的抑制劑，並且可以用於治療或預防其中BCR-ABL的抑制提供益處的疾病和病症。
術語“治療”等是指消除、減輕或改善疾病或病症和/或與其相關的症狀。治療疾病或病症不需要完全消除疾病、病症或與其相關的症狀，儘管這沒有被排除。術語“治療”和同義詞涵蓋向需要該治療的個體施用治療有效量的本公開的化合物。治療可以是針對症狀的，例如，用於抑制症狀。它可以在短期內實現，定向為中期治療，或者可以是長期治療，例如在維持治療的背景下。
術語“預防”是指預防疾病或病症和/或其伴隨症狀的發作或阻止個體獲得疾病的方法。如本文所用，“預防”還包括延遲疾病和/或其伴隨症狀的發作並降低個體患疾病的風險。術語“預防”可包括“預防性治療”，其是指在沒有再發疾病或病症或者先前被控制的疾病或病症的復發、但處於其風險中或易感的個體中，降低再發疾病或病症或者先前被控制的疾病疾病或病症的復發的可能性。
術語“BCR-ABL”是指染色體9和22的片段斷裂並交換位置時形成的融合基因。染色體9的ABL基因與染色體22上的BCR基因連接，形成BCR-ABL融合基因。帶有融合基因的改變的染色體22被稱為費城染色體。BCR-ABL融合基因在癌症患者中發現。例如，BCR-ABL融合基因在大多數慢性髓性白血病(CML)患者中發現，並且在一些急性淋巴細胞白血病(ALL)或急性髓性白血病(AML)患者中發現。該融合基因編碼嵌合BCR-ABL蛋白。
術語“其中BCR-ABL的抑制提供益處的疾病或病症”等是指其中BCR-ABL例如對於該疾病或病症的發作、進展、表達是重要的或必需的疾病或病症，或已知用BCR-ABL抑制劑治療的疾病或病症。這些病症的實例包括但不限於癌症、神經變性疾病、肌營養不良、自身免疫性疾病、炎性疾病、病毒感染或朊病毒病。本領域普通技術人員能夠容易地確定本公開的化合物是否用於由BCR-ABL抑制劑針對任何特定細胞類型所介導的疾病或病症治療，例如藉由可以方便地用於評估特定化合物的活性的測定方法。參見例如Yue和Turkson,Expert Opinion Invest Drugs 18：45-56(2009)。
術語“治療有效量”或“有效劑量”是指當藉由本公開的方法施用時，足以將用於治療相關病症或疾病的活性成分有效遞送至有需要的個體的活性成分的量。在癌症或其它增殖性病症的情況下，治療有效量的活性劑可以減少(即，在一定程度上延遲或停止)不想要的細胞增殖；減少癌細胞的數量；減小腫瘤大小；抑制(即，在一定程度上延遲或停止)癌細胞浸潤到外周器官中；抑制(即，在一定程度上延遲或停止)腫瘤轉移；在一定程
度上抑制腫瘤生長；和/或在一定程度上緩解與癌症相關的一種或多種症狀。在所施用的化合物或組成物阻止現有癌細胞生長和/或殺死現有癌細胞的程度上，其可以是細胞抑制性的和/或細胞毒性的。
術語“並行施用”、“組合施用”、“同時施用”和類似短語是指將兩種或更多種活性劑並行施用至所治療的個體。“並行”是指同時或以任何順序在不同的時間點依次施用每種活性劑。然而，如果不同時施用，則意味著它們以一定順序和足夠接近的時間施用至個體，以便提供所需的治療效果並可以協力地起作用。例如，本公開的化合物可以與第二治療劑在相同時間或以任何順序在不同的時間點依次施用。本公開的化合物和第二治療劑可以以任何合適的形式和藉由任何合適的途徑分開施用。當本公開的化合物和第二治療劑不同時施用時，應理解它們可以以任何順序施用至有需要的個體。例如，本公開的化合物可以在施用第二治療劑治療方案(例如，放射療法)之前(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(h)、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之前)、與其同時或在其之後(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之後)施用至有需要的個體。在多個實施方案中，本公開的化合物和第二治療劑相隔1分鐘、10分鐘、30分鐘、小於1小時、1小時至2小時、2小時至3小時、3小時至4小時、4小時至5小時、5小時至6小時、6小時至7小時、7小時至8小時、8小時至9小時、9小時至10小時、10小時至11小時、11小時至12小時、不超過24小時
或不超過48小時施用。在一個實施方案中，組合療法的組分相隔約1分鐘至約24小時施用。
術語的單數形式和“所述”、“該”應被解釋為覆蓋單數和複數，除非另有說明。除非本文另有說明，本文中述及的數值範圍僅旨在用作單獨提及落入該範圍內的每個單獨值的一種速記方法，並且每個單獨值被囊括在說明書中，如同其在本文中被單獨列舉。除非另有要求，否則本文提供的任何和所有實例或示例性語言(例如，“諸如”)的使用旨在更好地說明本公開，而不是對本公開的範圍的限制。說明書中的語言不應被解釋為表明任何未要求保護的元素對於本公開的實施是必要的。
術語“鹵基”是指-Cl、-F、-Br或-I。
術語“烷基”是指直鏈或支鏈脂族烴。該鏈可以含有指定數目的碳原子。例如，C1-C10或C1-10表示該基團中可以具有1至10(包括端值)個碳原子；C1-C6或C1-6表示該基團中可以具有1至6(包括端值)個碳原子。如果沒有另外指出，烷基含有1至約20個碳原子。在一些方面，烷基具有1至約10個碳原子。在一些方面，烷基(“低級烷基”)在鏈中具有1至8、1至6或1至3個碳原子。實例可以包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、新戊基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。烷基可被0、1、2、3或4個選自鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基的取代基取代。在一些實施方案中，烷基是未取代的或未視需要被取代的。在一些實施方案中，烷基被1、2、3或4個選自鹵
基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基的取代基取代。在一些實施方案中，-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基可進一步被0、1、2或3個選自鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基的取代基取代。在一些實施方案中，烷基被1、2或3個F或Cl取代。在一些實施方案中，烷基被兩個-F和一個Cl取代，使得所述烷基為二氟氯甲基。
術語“被0、1、2、3或4個取代基取代”是指該基團可以是未取代的，此時基團被0個取代基取代，或者該基團被1、2、3或4個取代基取代。該術語還指基團可以視需要地被1、2、3或4個取代基取代。術語“視需要被取代的”是指基團可以是未取代的，或被一個或多個指定取代基取代。
術語“烷氧基”是指連接到末端氧原子的烷基。非限制性的示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基和第三丁氧基。烷氧基可以是未取代的或被1、2、3或4個選自鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基的取代基取代。在一些實施方案中，-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基可進一步被0、1、2或3個選自鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷和-C1-6烷氧基的取代基取代。
術語“環烷基”是指飽和的和部分不飽和的、例如含有一個或兩個雙鍵的、單環、雙環或三環脂族烴，其含有3至12個碳原子，即C3-12環烷基，或指定的碳數目，例如，C3環烷基如環丙基、C4環烷基如環丁基等。在一個實施方案中，環烷基是雙環的，即它具有兩個環。在另一個實施方案中，環烷基是單環的，即它具有一個環。環烷基可以是未取代的或被1、2、3或4個選自鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基的取代基取代。在一些實施方案中，-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基可進一步被0、1、2或3個選自鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基的取代基取代。
術語“芳基”是指具有六至十四個碳原子的芳環系統，即C6-C14芳基。非限制性的示例性芳基包括苯基(縮寫為“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯苯、聯亞苯基和芴基。在一個實施方案中，芳基是苯基或萘基。在另一個實施方案中，芳基是苯基。芳基可以是未取代的或被1、2、3或4個選自鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基的取代基取代。在一些實施方案中，所述-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基可進一步被0、1、2或3個選自鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基的取代基取代。
術語“雜芳基”是指含有五至十四個環原子的單環和雙環芳族系統，所述環原子包括碳、零、一、二、三或四個雜原子。每個雜原子獨立地為氧、硫或氮。在一個實施方案中，雜芳基具有三個雜原子。在另一個實施方案中，雜芳基具有兩個雜原子。在另一個實施方案中，雜芳基具有一個雜原子。非限制性的示例性雜芳基包括噻吩基(例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基)、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基、呫噸基、2H-吡咯基、吡咯基(例如，1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、吡嗪基、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、噠嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-哢唑基、哢唑基、β-哢啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、異噻唑基(例如，異噻唑-3-基、異噻唑-4-基和異噻唑-5-基)、吩噻唑基、噁唑基(例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)、異噁唑基(例如，異噁唑-3-基、異噁唑-4-基和異噁唑-5-基)、呋咱基、吩噁嗪基、三唑基、三嗪基和四唑基。術語雜芳基還包括N-氧化物。非限制性的示例性N-氧化物是吡啶基N-氧化物。
雜芳基可以是未取代的或被1、2、3或4個選自鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜
芳基的取代基取代。在一些實施方案中，所述-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基可進一步被0、1、2或3個選自鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基的取代基取代。
術語“雜環烷基”是指飽和的和部分不飽和的、例如含有一個或兩個雙鍵的、單環或雙環結構，其含有三至十四個環成員，其中0個、1個、2個或3個環原子是雜原子。每個雜原子獨立地為氧、硫或氮。在一個實施方案中，雜環烷基具有三個雜原子。在另一個實施方案中，雜環烷基具有兩個雜原子。在另一個實施方案中，雜環烷基具有一個雜原子。非限制性的示例性雜環烷基包括硫雜環己烷基、環氧乙烷基、吖丙啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基和硫雜環丁烷基、噁嗪基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、四氫-2H-吡喃、二氫吡喃基、二氧雜環己基、1,3-二氧戊環基、1,4-二噻烷基、六氫嘧啶、吡咯烷基、二氫吡咯基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、四氫吡啶基、四氫噻喃基、硫嗎啉基、噻噁烷基、三噻烷基、雙環[1.1.1]戊烷基、咪唑烷基、二氧戊環基、氧硫雜環戊烷基和二硫戊環基、三唑啉基、噁二唑啉基、噻二唑啉基、二氫吡啶基、硫雜環己烷基、二氧雜環己基、三嗪烷基(triazinanyl)、氧雜環庚烷基、噁庚烷基、硫雜環庚基、氮雜環辛烷基、氧雜環辛烷基(oxecanyl)和硫雜環辛烷基。
雜環烷基可以是未取代的或被1、2、3或4個選自鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷
基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基的取代基取代。在一些實施方案中，所述-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基可進一步被0、1、2或3個選自鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基的取代基取代。
當任何兩個取代基或同一取代基的任何兩個實例“獨立地”選自一列供選擇的基團時，所述基團可以相同或不同。例如，如果Ra和Rb各自獨立地為烷基、-F、-NH2或-OH，則具有兩個Ra基團和兩個Rb基團的分子的全部基團可以是烷基(例如，四個不同的烷基)。或者，第一個Ra可以是烷基，第二個Ra可以是-F，第一個Rb可以是-OH，第二個Rb可以是-NH2(或選自該組的任何其它取代基)。或者，兩個Ra和第一個Rb可以都是-F，而第二個Rb可以是烷基(即，一些取代基對可以相同，而其它對可以不同)。
本公開的化合物可以含有一個或多個不對稱中心，因此可以產生對映異構體、非對映異構體和其它立體異構形式。本公開包括所有這些可能形式的使用，以及它們的外消旋和拆分形式及其混合物。根據本公開內容，可以根據本領域已知的方法分離單個對映異構體。當本文所述的化合物含有烯族雙鍵或其它幾何不對稱中心時，除非另有說明，它們包括E和Z幾何異構體。所有互變異構體也包括在本公開中。
術語“立體異構體”是僅在其原子的空間取向上不同的單個分子的所有異構體的通用術語。它包括對映異構體和具有多於一個手性中心的化合物的彼此不是鏡像的異構體(非對映異構體)。
術語“手性中心”或“不對稱碳原子”是指連接有四個不同基團的碳原子。
術語“對映異構體”、“對映體的”和“對映體地”是指彼此為鏡像的兩種立體異構體中的一種。此外，分子彼此不能重疊。這意味著分子不能彼此疊加。
術語“非對映異構體”、“非對映體的”和“非對映體地”是指彼此不是鏡像並且彼此不能重疊的立體異構體之一。
術語“外消旋的”是指等份對映體的混合物，並且所述混合物是光學惰性的。在一個實施方案中，本公開的化合物是外消旋的。
術語“絕對構型”是指手性分子實體(或基團)的原子的空間排列及其立體化學描述，例如R或S。
除非另有說明，否則本說明書中所用的立體化學術語和慣例意在與Pure & Appl.Chem 68：2193(1996)中所述的一致。
本公開的化合物
在一些實施方案中，本公開提供了式I的化合物：
或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中：
R1是-C1-6烷基、環烷基或雜環烷基；
R2各自獨立地是-H、-鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
其中m是0、1、2、3或4；p是0、1或2；
R3是-H或-C1-6烷基；R4是-H或-C1-6烷基；R5和R6各自獨立地是-H或-C1-6烷基；
Ar是芳基或雜芳基；
X是-C(R7R7')-；Y是-C(R8R8')-、-O-、-N(R10)-、-C(=O)-、-SO2-或-SO2R12；Z是-[C(R9R9')]n；
其中n是1、2、3或4；
或X和Y一起形成-(R7)C=C(R8)-；
L是-S-、-O-、-C(=O)R11-、-C(=O)OR11-、、N(R11)-、-C(=O)N(R11)-、-C(=O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(=O)-、-N(R11)C(=O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；
R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自獨立地選自-H、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(=O)R12、-NR11C(=O)OR12、-NR11C(=O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(=O)R12、-C(=O)O(C1-C6烷基)、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、-芳基或-雜芳基；
R10是-H、-C1-6烷基、-環烷基、雜環烷基、-C(=O)R12、-C(=O)OR12、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、芳基或雜芳基；
R11各自獨立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自獨立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
其中每次出現時，烷基被0、1、2、3或4個選自以下的取代基取代：鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基；
其中每次出現時，環烷基和雜環烷基被0、1、2、3或4個選自以下的取代基取代：鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和雜芳基；
其中每次出現時，芳基和雜芳基被0、1、2或3個選自以下的取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基。
在一些實施方案中，本公開提供了式I的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或藥學上可接受的鹽：
其中：
R1是-C1-6烷基、環烷基或雜環烷基；
R2各自獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
其中m是0、1、2、3或4；p是0、1或2；
R3是-H或-C1-6烷基；R4是-H、環烷基或-C1-6烷基；R5和R6各自獨立地是-H或-C1-6烷基；
Ar是芳基或雜芳基；
X是-C(R7R7')-；Y是-C(R8R8')-、-O-、-N(R10)-、-C(=O)-、-SO2-或-SO2R12；Z是-[C(R9R9')]n；
其中n是1、2、3或4；
或X和Y一起形成-(R7)C=C(R8)-；
L是-S-、-O-、-C(=O)R11-、-C(=O)OR11-、-N(R11)-、-C(=O)N(R11)-、-C(=O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(=O)-、-N(R11)C(=O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；
R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自獨立地選自-H、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(=O)R12、-NR11C(=O)OR12、-NR11C(=O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(=O)R12、-C(=O)O(C1-C6烷基)、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、-芳基或-雜芳基；
R10是-H、-C1-6烷基、-環烷基、雜環烷基、-C(=O)R12、-C(=O)OR12、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、芳基或雜芳基；
R11各自獨立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自獨立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
其中每次出現時，烷基被0、1、2、3或4個選自以下的取代基取代：鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基；
其中每次出現時，環烷基和雜環烷基被0、1、2、3或4個選自以下的取代基取代：鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和雜芳基；
其中每次出現時，芳基和雜芳基被0、1、2或3個選自以下的取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基。
在一些實施方案中，本公開提供了式II的化合物：
或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽；其中L、Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7'、R8、R8'、R9、R9'、m和p與本文定義相同。
在式II的一些實施方案中，其中R2各自獨立地是-H、-鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；其中m是0、1或2；p是0、1或2；
R3是-H或-C1-6烷基；R4是-H或-C1-6烷基；R5和R6是-H；
Ar是芳基或雜芳基；
L是-S-、-O-、-C(=O)R11-、-C(=O)OR11-、-N(R11)-、-C(=O)N(R11)-、-C(=O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(=O)-、-N(R11)C(=O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；
R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自獨立地選自-H、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(=O)R12、-NR11C(=O)OR12、-NR11C(=O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(=O)R12、-C(=O)O(C1-C6烷基)、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、-芳基或-雜芳基；或R7'和R8'形成一個鍵；
R11各自獨立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自獨立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
其中每次出現時，烷基被0、1、2、3或4個選自以下的取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基；
其中每次出現時，環烷基和雜環烷基被0、1、2、3或4個選自以下的取代基取代：鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和雜芳基；其中每次出現時，芳基和雜芳基被0、1、2或3個選自以下的取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基。
在式II的一些實施方案中，其中R2各自獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；其中m是0、1或2；p是0、1或2；
R3是-H或-C1-6烷基；R4是-H、環烷基或-C1-6烷基；R5和R6是-H；
Ar是芳基或雜芳基；
L是-S-、-O-、-C(=O)R11-、-C(=O)OR11-、-N(R11)-、-C(=O)N(R11)-、-C(=O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(=O)-、-N(R11)C(=O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；
R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自獨立地選自-H、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(=O)R12、-NR11C(=O)OR12、-NR11C(=O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(=O)R12、-C(=O)O(C1-C6烷基)、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、-芳基或-雜芳基；或R7'和R8'形成鍵；
R11各自獨立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自獨立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
其中每次出現時，烷基被0、1、2、3或4個選自以下的取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基；
其中每次出現時，環烷基和雜環烷基被0、1、2、3或4個選自以下的取代基取代：鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和雜芳基；其中每次出現
時，芳基和雜芳基被0、1、2或3個選自以下的取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是-C1-6烷基。在一些實施方案中，R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-6烷基。在一些實施方案中，R1是被1、2或3個F或Cl取代的-C1-6烷基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基。在式I或II化合物的一些實施方案中，其中R1是二氟氯甲基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，L是選自烷基、-S-、-O-、-C(=O)R11-、-C(=O)OR11-、-N(R11)-、-C(=O)N(R11)-、-C(=O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(=O)-、-N(R11)C(=O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-的連接基；其中R11各自獨立地如本文所定義。在一些實施方案中，L是-S-、-O-或-N(R11)-。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，L是-S-或-O-。在一些實施方案中，L是-O-。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R2獨立地是-H、鹵基、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基。在一些實施方案中，R2是-H。在一些實施方案中，R2是鹵基。在一些實施方案中，R2是-C1-3烷基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R2是-H；L是-S-或-O-。在一些實施方案中，R2是-H；且L是-O-。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-6烷基；R2是-H；且L是-S-或-O-。在一些實施方案中，R1是被1、2或3個F或Cl取代的-C1-6烷基；R2是-H；且L是-O-。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R3是-H。在一些實施方案中，R3是-C1-6烷基。在一些實施方案中，R3是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是被1、2或3個鹵代取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或-C1-6烷基；且L是-S-或-O-。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是被1、2或3個F或Cl取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或甲基；且L是-S-或-O-。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H或甲基；且L是-S-或-O-。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；且L是-O-。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R4是H或-C1-6烷基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R4是H、環烷基或-C1-6烷基。在一些實施方案中，R4是-C1-6烷基或-環烷基。在一些實施方案中，R4是-C1-6烷基或-C3-8環烷基。在一些實施方案中，R4是-C1-6烷基或-C3-6環烷基。在一些實施方案中，R4是-C1-5烷基或-C3-5環烷基。
在一些實施方案中，R4是-C1-6烷基、-C1-5烷基、-C1-4烷基或-C1-3烷基。在一些實施方案中，R4是-C1-3烷基。在一些實施方案中，R4
是-C1-5烷基。在一些實施方案中，R4是C3-8環烷基、C3-7環烷基、C3-6環烷基、C3-5環烷基。在一些實施方案中，R4是C3-6環烷基或C3-5環烷基。在一些實施方案中，R4是C3-5環烷基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R4是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基。在一些實施方案中，R4是異丙基。在一些實施方案中，R4是新戊基。
在一些實施方案中，R4是環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施方案中，R4是環丙基或環己基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R4是-C1-6烷基，其被1或2個選自以下的取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基；其中環烷基和雜環烷基視需要地被鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)和-C1-6烷基取代；其中環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基與本文所定義相同。
在一些實施方案中，R4是環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中任何一個被0、1、2、3或4個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和雜芳基。在一些實施方案中，R4是環丙基或環己基，其各自被0、1或2個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和雜芳基；其中烷基、烷氧基、芳基和雜芳基與本文所定義的相同。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R4是表1中提供的結構部分中的任一個：
表1
其中R是H、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-CO(C1-6烷基)。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R4是表1-A中提供的結構部分中的任一個：
表1-A
其中R是H、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-CO(C1-6烷基)。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或-C1-6烷基；L是-S-或-O-；且R4是-C1-6烷基、-C1-5烷基、-C1-4烷基或-C1-3烷基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或-C1-6烷基；L是-S-或-O-；且R4是-C1-6烷基、-C1-5烷基、-C1-4烷基、-C1-3烷基、-C3-8環烷基、-C3-7環烷基、-C3-6環烷基或-C3-5環烷基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是被1、2或3個F或Cl取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；且R4是-C1-5烷基或-C1-3烷基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是被1、2或3個F或Cl取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；且R4是-C1-5烷基、-C1-3烷基、C3-6環烷基或-C3-5環烷基。
在一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；且R4是表1中提供的結構部分中的任一個。
在一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；且R4是表1-A中提供的結構部分中的任一個。
在一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；且R4是異丙基、新戊基、環丙基或環戊基。
在一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；且R4是異丙基或新戊基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，Ar是具有1、2、3或4個選自氮、氧和硫的雜原子的5-14員單環和雙環芳族環系統。在一些實施方案中，Ar是具有1、2或3個選自氮、氧和硫原子的雜原子的5-或6-員單環芳族環系統。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，Ar是5-14員單環和二環芳族環系統，其具有0、1、2、3或4個選自氮、氧和硫的雜原子，其中Ar被0、1、2或3個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-OH、-CN、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基。在一些實施方案中，Ar是5-或6-員單環芳族環系統，其具有0、1、2或3個選自氮、氧和硫原子的雜原子，其中Ar被0、1、2或3個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-OH、-CN、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基。在一些實施方
案中，Ar是5-或6-員單環芳族環系統，其具有0、1或2個選自氮、氧和硫原子的雜原子，其中Ar被0、1或2個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-CN、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，Ar是噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并德唑基(benzooxazonyl)、色烯基、呫噸基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-哢唑基、哢唑基、β-哢啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、異噻唑基、吩噻唑基(phenothiazolyl)、噁唑基、異噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、三唑基、三嗪基或四唑基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，Ar是苯基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基(benzooxazonyl)、色烯基、呫噸基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-哢唑基、哢唑基、β-哢啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、異噻唑基、吩噻唑基(phenothiazolyl)、噁唑基、異噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、三唑基、三嗪基或四唑基，其中Ar被0、1、2或3個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-OH、-CN、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，Ar是表2中提供的結構部分中的任一個：
表2
在式I或II的化合物的一些實施方案中，Ar是表2-A中提供的結構部分中的任一個：
表2-A
在一些實施方案中，Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基或吡唑基，其中任何一個被0、1、2或3個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-CN、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基。
在一些實施方案中，Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基或吡唑基，其中任何一個被0、1或2個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-CN、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基。
在一些實施方案中，Ar是苯基、吡啶基或吡唑基，其中任何一個被0、1或2個取代基取代，所述取代基包括氟、氯、-CN、甲基和甲氧基。
在一些實施方案中，Ar是吡啶基。在一些實施方案中，Ar是嘧啶基或吡嗪基。在一些實施方案中，Ar是吡唑基。在一些實施方案中，Ar是1H-吡唑-5-基。
在一些實施方案中，Ar是苯基。在一些實施方案中，Ar是嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或-C1-6烷基；L是-S-或-O-；R4是-C1-6烷基、-C1-5烷基、-C1-4烷基或-C1-3烷基；且Ar是表2中提供的結構部分中的任一個。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或-C1-6烷基；L是-S-或-O-；R4是-C1-6烷基、-C1-5烷基、-C1-4烷基、-C1-3烷基、-C3-8環烷基、-C3-7環烷基、-C3-6環烷基或-C3-5環烷基；且Ar是表2-A中提供的結構部分中的任一個。
在一些實施方案中，R1是被1、2或3個F或Cl取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；且R4是-C1-5烷基或-C1-3烷基；且Ar是表2中提供的結構部分中的任一個。
在一些實施方案中，R1是被1、2或3個F或Cl取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；且R4是-C1-5烷基、-C1-3烷基、C3-6環烷基或-C3-5環烷基；且Ar是表2-A中提供的結構部分中的任一個。
在一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；R4是表1中提供的結構部分中的任一個；且Ar是表2中提供的結構部分中的任一個。
在一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；R4是表1-A中提供的結構部分中的任一個；且Ar是表2-A中提供的結構部分中的任一個。
在一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是異丙基、新戊基、環丙基或環戊基；且Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基或吡唑基，其中任何一個被0、1、2或3個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-CN、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基。
在一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是異丙基或新戊基；且Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基或吡唑基，其中任何一個被0、1或2個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-CN、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基。
在一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是異丙基或新戊基；且Ar是嘧啶基或吡嗪基。
在一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是異丙基或新戊基；且Ar是吡唑基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R5和R6各自獨立地是H或-C1-6烷基。在一些實施方案中，R5和R6是H。
在一些實施方案中，R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或-C1-6烷基；L是-S-或-O-；R4是-C1-6烷基、-C1-
5烷基、-C1-4烷基或-C1-3烷基；R5和R6是H；且Ar是表2中提供的結構部分中的任一個。
在一些實施方案中，R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或-C1-6烷基；L是-S-或-O-；R4是-C1-6烷基、-C1-5烷基、-C1-4烷基、-C1-3烷基、-C3-8環烷基、-C3-7環烷基、-C3-6環烷基或-C3-5環烷基；R5和R6是H；且Ar是表2-A中提供的結構部分中的任一個。
在一些實施方案中，R1是被1、2或3個F或Cl取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；且R4是-C1-5烷基或-C1-3烷基；R5和R6是H；且Ar是表2中提供的結構部分中的任一個。
在一些實施方案中，R1是被1、2或3個F或Cl取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；且R4是-C1-5烷基、-C1-3烷基、C3-6環烷基或-C3-5環烷基；R5和R6是H；且Ar是表2-A中提供的結構部分中的任一個。
在一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是表1中提供的結構部分中的任一個；R5和R6是H；且Ar是表2中提供的結構部分中的任一個。
在一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是表1-A中提供的結構部分中的任一個；R5和R6是H；且Ar是表2-A中提供的結構部分中的任一個。
在一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是異丙基或新戊基；R5和R6是H；且Ar是嘧啶基或吡嗪基。
在一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是異丙基、新戊基、環丙基或環戊基；R5和R6是H；且Ar是苯基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基，其中任何一個被0、1或2個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-CN、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基。
在一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是異丙基或新戊基；R5和R6是H；且Ar是吡唑基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-3烷基；R2各自獨立地是-H、-鹵基、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；其中m是0、1或2；p是0、1或2；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是具有1、2或3個選自氮、氧和硫原子的雜原子的5-或6-員單環芳族環系統；L是-O-或-S-；
R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自獨立地是-H、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(=O)R12、-NR11C(=O)OR12、-NR11C(=O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(=O)R12、-C(=O)O(C1-C6烷基)、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12或-SO2N(R12)2；
R11各自獨立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自獨立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
其中每次出現時，烷基被0、1、2、3或4個選自以下的取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基；
其中每次出現時，環烷基和雜環烷基被0、1、2、3或4個選自以下的取代基取代：鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和雜芳基；
其中每次出現時，芳基和雜芳基被0、1、2或3個選自以下的取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、環烷基、雜環烷基和C1-6烷氧基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-3烷基；R2各自獨立地選自-H、-鹵基、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；其中m是0、1或2；p是0、1或2；R3是-H；R4是-C1-6烷基或-環烷基；R5和R6是-H；Ar是5-或6-員單環芳族環系統，其具有0、1、2或3個選自氮、氧和硫原子的雜原子，其中Ar被0、1、2或3個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-OH、-CN、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基；L是-O-或-S-；
R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自獨立地是-H、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(=O)R12、-NR11C(=O)OR12、-NR11C(=O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(=O)R12、-C(=O)O(C1-C6烷基)、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12或-SO2N(R12)2；
R11各自獨立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自獨立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
其中每次出現時，烷基被0、1、2、3或4個選自以下的取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基；
其中每次出現時，環烷基和雜環烷基被0、1、2、3或4個選自以下的取代基取代：鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和雜芳基；
其中每次出現時，芳基和雜芳基被0、1、2或3個選自以下的取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、環烷基、雜環烷基，和C1-6烷氧基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(=O)R12、-NR11C(=O)OR12、-NR11C(=O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(=O)R12、-C(=O)O(C1-C6烷基)、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12或-SO2N(R12)2、R11各自獨立地是-H或-C1-6烷基；且R12各自獨立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中每次出現時，烷基被0、1、2、3或4個選自以下的取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基；其中每次出現時，環烷基和雜環烷基被0、1、2、3或4個選自以下的取代基取代：鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和雜芳基；
其中每次出現時，芳基和雜芳基被0、1、2或3個選自以下的取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、環烷基、雜環烷基和C1-6烷氧基。
在一些實施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是-雜環烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(=O)R12、-NR11C(=O)OR12、-NR11C(=O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(=O)R12、-C(=O)O(C1-C6烷基)或-C(=O)N(R12)2；其中R12各自獨立地是-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、雜環烷基或雜芳基；其中每次出現時，雜環烷基被0、1或2個選自以下的取代基取代：鹵基、-側氧基、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-C1-6烷氧基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；
Ar是具有1、2或3個選自氮、氧和硫原子的雜原子的5-或6-員單環芳族環系統；
L是-O-；R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H、雜環烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(=O)R12、-NR11C(=O)OR12、-NR11C(=O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(=O)R12、-C(=O)O(C1-C6烷基)或-C(=O)N(R12)2；
R11各自獨立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自獨立地是-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、雜環烷基或雜芳基；
其中每次出現時，雜環烷基被0、1或2個選自以下的取代基取代：鹵基、-側氧基、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-C1-6烷氧基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；R4是-C1-6烷基或-環烷基；R5和R6是-H；
Ar是5-或6-員單環芳族環系統，其具有0、1、2或3個選自氮、氧和硫原子的雜原子，其中Ar被0、1、2或3個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-OH、-CN、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基；
L是-O-；R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H、雜環烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(=O)R12、-NR11C(=O)OR12、-NR11C(=O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(=O)R12、-C(=O)O(C1-C6烷基)或-C(=O)N(R12)2；
R11各自獨立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自獨立地是-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、雜環烷基或雜芳基；
其中每次出現時，雜環烷基被0、1或2個選自以下的取代基取代：鹵基、-側氧基、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-C1-6烷氧基。
在一些實施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是-H、-雜環烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(=O)R12、-NR11C(=O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2或-C(=O)O(C1-6烷基)；R12各自獨立地是-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、雜環烷基或雜芳基；其中每次出現時，雜環烷基被0、1或2個選自以下的取代基取代：鹵基、-側氧基、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-C1-6烷氧基。
在一些實施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是-H或-雜環烷基。
在一些實施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是-H或-OR12或-N(R12)2。
在一些實施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是-H或-NR11C(=O)R12。
在一些實施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是-H或-NR11C(=O)N(R12)2。
在一些實施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是-H或-NR11SO2R12。
在一些實施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是-H或-NR11SO2N(R12)2。
在一些實施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是-H或-C(=O)O(C1-6烷基)。
在一些實施方案中，R12各自獨立地是-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、雜環烷基或雜芳基；其中每次出現時，雜環烷基視需要地被0、1或2個選自以下的取代基取代：鹵基、-側氧基、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-C1-6烷氧基。
在一些實施方案中，R12各自獨立地是視需要地被側氧基取代的雜環烷基。在一些實施方案中，R12各自獨立地是視需要地被側氧基取代的雜環烷基。
在一些實施方案中，R11是H。
在一些實施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是-H、-OR12或-N(R12)2，其中R12是H、C1-6烷基、雜環烷基或雜芳基。
在一些實施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是-H、-NR11C(=O)R12或-NR11C(=O)N(R12)2，其中R11是H，且R12是C1-6烷基、-C1-6烷氧基、雜環烷基或雜芳基。
在一些實施方案中，R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是-H、-NR11SO2R12或-NR11C(=O)N(R12)2，其中R11是H，且R12是C1-6烷基、雜環烷基或雜芳基。
在式I或II化合物的一些實施方案中，其中R8、R8'、R9和R9'是-H，R7和R7'之一是H，且另一個是-雜環烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(=O)R12、-NR11C(=O)OR12、-NR11C(=O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(=O)R12、-C(=O)O(C1-C6烷基)或-C(=O)N(R12)2；R12各自獨立地是-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、雜環烷基或雜芳基；其中每次出現時，雜環烷基被0、1或2個選自以下的取代基取代：鹵基、-側氧基、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-C1-6烷氧基。
在式I或II化合物的一些實施方案中，其中R7、R7'、R9和R9'是-H，R8和R8'之一是H，且另一個是-雜環烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(=O)R12、-NR11C(=O)OR12、-NR11C(=O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(=O)R12、-C(=O)O(C1-C6烷基)或-C(=O)N(R12)2；R12各自獨立地是-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、雜環烷基或雜芳基；其中每次出現
時，雜環烷基被0、1或2個選自以下的取代基取代：鹵基、-側氧基、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-C1-6烷氧基。
在式I或II化合物的一些實施方案中，其中R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或-雜環烷基；其中雜環烷基是具有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-員單環環系統；或其中雜環烷基是具有1或2個選自氮的雜原子的5-或6-員單環環系統。在一些實施方案中，雜環烷基被1或2個側氧基取代。
在式I或II化合物的一些實施方案中，其中R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或雜芳基，所述雜芳基是具有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-員芳族環系統。
在式I或II化合物的一些實施方案中，其中R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或OH。在一些實施方案中，R7'、R8'、R9和R9'是H；R7和R8各自是OH。
在式I或II化合物的一些實施方案中，其中R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是-H或-C(=O)O(C1-C6烷基)。在式I或II化合物的一些實施方案中，其中R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是-H或C1-C6烷基。在式I或II化合物的一些實施方案中，其中R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是-H或被1、2或3個鹵基取代的C1-C6烷基。
在式I或II化合物的一些實施方案中，其中R9和R9'是H；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或表3中提供的結構部分中的任一個。在一些實施方案中，R7'、R8、R8'、R9和R9'是H，R7是表3中提供的結構
部分中的任一個。在一些實施方案中，R7、R7'、R8'、R9和R9'是H，R8是表3中提供的結構部分中的任一個：
表3
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R7和R7'各自獨立地是-H、-OH或-NHC(=O)(C1-3烷基)。在一些實施方案中，R7'是-H。在一些實施方案中，R7是-OH。在一些實施方案中，R7是-NHC(=O)(R12)，其中R12是H、C1-3烷基或雜環烷基。在一些實施方案中，R7是-NHC(=O)C1-3烷基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R7是-NR11C(=O)N(R12)2；其中R12各自是H、C1-3烷基或雜環烷基。在一些實施方案中，R7是-NHC(=O)NC1-3烷基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R7是-NR11SO2R12；其中R12是H、C1-3烷基或雜環烷基。在一些實施方案中，R7是-NHSO2 C1-3烷基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R7是NR11SO2N(R12)2；其中R12各自是H、C1-3烷基或雜環烷基。在一些實施方案中，R7是-NHSO2NC1-3烷基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R8和R8'各自獨立地是-H、-OH或-NHC(=O)(C1-3烷基)。在一些實施方案中，R8'是-H。在一些實施方案中，R8是-OH。在一些實施方案中，R8是-NHC(=O)(R12)，其中R12是H、C1-3烷基或雜環烷基。在一些實施方案中，R8是-NHC(=O)C1-3烷基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R8是-NR11C(=O)N(R12)2；其中R12各自是H、C1-3烷基或雜環烷基。在一些實施方案中，R8是-NHC(=O)NC1-3烷基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R8是-NR11SO2R12；其中R12是H、C1-3烷基或雜環烷基。在一些實施方案中，R8是-NHSO2 C1-3烷基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R8是NR11SO2N(R12)2；其中R12各自是H、C1-3烷基或雜環烷基。在一些實施方案中，R8是-NH SO2NC1-3烷基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R7'、R8'、R9和R9'是H。
在式II的化合物的一些實施方案中，R7是-NHC(=O)(C1-3烷基)，且R7'、R8、R8'、R9和R9'是H。
在式II的化合物的一些實施方案中，R7是-NHC(=O)CH3，且R7'、R8、R8'、R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或-C1-6烷基；L是-S-或-O-；R4是-C1-6烷基、-C1-5烷基、-C1-4烷基或-C1-3烷基；R5和R6是H；Ar是表2中提供的結構部分中的任一個；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或表3中提供的結構部分中的任一個；且R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或-C1-6烷基；L是-S-或-O-；R4是-C1-6烷基、-C1-5烷基、-C1-4烷基、-C1-3烷基、-C3-8環烷基、-C3-7環烷基、-C3-6環烷基或-C3-5環烷基；R5和R6是H；Ar是表2-A中提供的結構部分中的任一個；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或表3中提供的結構部分中的任一個；且R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是被1、2或3個F或Cl取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；且R4是-C1-4烷基或-C1-3烷基；R5和R6是H；Ar是表2中提供的結構部分中的任一個，且R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或表3中提供的結構部分中的任一個；且R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是被1、2或3個F或Cl取代的-C1-6烷基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；且R4是-C1-4烷基、-C1-3烷基、-C3-6環烷基或-C3-5環烷基；R5和R6是H；Ar是表2-A中提供的結構部分中的任一個，且R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或表3中提供的結構部分中的任一個；且R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；R4是表1中提供的結構部分中的任一個；R5和R6是H；Ar是表2中提供的結構部分中的任一個，R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或表3中提供的結構部分中的任一個；且R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H或甲基；L是-S-或-O-；R4是表1-A中提供的結構部分中的任一個；R5和R6是H；Ar是表2-A中提供的結構部分中的任一個，R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或表3中提供的結構部分中的任一個；且R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是表1中提供的結構部分中的任一個；R5
和R6是H；Ar是表2中提供的結構部分中的任一個，R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或表3中提供的結構部分中的任一個；且R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是表1-A中提供的結構部分中的任一個；R5和R6是H；Ar是表2-A中提供的結構部分中的任一個，R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或表3中提供的結構部分中的任一個；且R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是異丙基或新戊基；R5和R6是H；且Ar是嘧啶基或吡嗪基；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或表3中提供的結構部分中的任一個；且R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是異丙基、新戊基、環丙基或環戊基；R5和R6是H；且Ar是苯基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基，其中任何一個被0、1或2個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-CN、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或表3中提供的結構部分中的任一個；且R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是異丙基、新戊基、環丙基或環戊基；R5和R6是H；且Ar是苯基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基或吡唑基，其中任何一個被0、1或2個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-CN、-C1-6烷基和
-C1-6烷氧基；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或NHC(=O)(R12)，R9和R9'是H，且R12是-C1-3烷基、雜環烷基或雜芳基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是異丙基、新戊基、環丙基或環戊基；R5和R6是H；且Ar是苯基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基或吡唑基，其中任何一個被0、1或2個取代基取代，所述取代基包括氟、氯、-CN、甲基和甲氧基；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或NHC(=O)(R12)，R9和R9'是H，且R12是-C1-3烷基。
在一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是異丙基或戊基；R5和R6是H；且Ar是吡唑基；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或表3中提供的結構部分中的任一個；且R9和R9'是H。
在一些實施方案中；R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是異丙基或新戊基；R5和R6是H；且Ar是吡唑基；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或NHC(=O)(R12)，R9和R9'是H，且R12是-C1-3烷基、雜環烷基或雜芳基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是異丙基或新戊基；R5和R6是H；且Ar是吡唑基；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或-NR11C(=O)N(R12)2，R9和R9'是H，且R12是-C1-3烷基、雜環烷基或雜芳基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是異丙基或新戊基；R5和R6是H；且Ar是吡唑基；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或雜環烷基，R9和R9'是H。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是異丙基或新戊基；R5和R6是H；且Ar是吡唑基；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或-NR11SO2R12，R9和R9'是H，且R12是-C1-6烷基、雜環烷基、環烷基或雜芳基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是異丙基或新戊基；R5和R6是H；且Ar是吡唑基；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或-NR11SO2N(R12)2，R9和R9'是H，且R12是-C1-6烷基、雜環烷基或雜芳基。
在式I或II的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；L是-O-；R4是異丙基或新戊基；R5和R6是H；且Ar是吡唑基；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或OR12或NHR12，R9和R9'是H，且R12是烷基、雜環烷基或雜芳基。
在式II的化合物的一些實施方案中，其是式IIa的化合物：
或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L、Ar、m和p與本文定義相同。
在式II的化合物的一些實施方案中，其是式IIb的化合物：
或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10、L、Ar、m和p與本文定義相同。
在式IIb的化合物的一些實施方案中，R10是-C1-6烷基、-C(=O)R12、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2或雜芳基。
在式IIb的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H，R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是表2中提供的結構部分中的任一個；且L是-O-；其中R10是下表4中提供的結構部分中的任一個：
表4
在式IIb的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H，R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是表2-A中提供的結構部分中的任一個；且L是-O-；其中R10是表4中提供的任何一種基團。
在式IIb的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H，R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是嘧啶基、吡嗪基或吡唑基；L是-O-；其中R10是本文定義的表4中提供的結構部分中的任一個。
在式IIb的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H，R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是嘧啶基、吡嗪基或吡唑基，其中任何一個被0、1或2個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-CN、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基；且L是-O-；其中R10是本文所定義的表4中提供的任何一種基團。
在式II的化合物的一些實施方案中，其是式IIA的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L、Ar、m和p與本文定義相同。
在式II的化合物的一些實施方案中，所述化合物是式IIA-1、IIA-2、IIA-3、IIA-4、IIA-5、IIA-6、IIA-7或IIA-8的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L、Ar、m和p與本文定義相同。
在式II的化合物的一些實施方案中，所述化合物是式IIA-9、IIA-10、IIA-11、IIA-12、IIA-13或IIA-14的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L、Ar、m和p與本文定義相同。
在式II的化合物的一些實施方案中，所述化合物是式IIA-15、IIA-16、IIA-17或IIA-18的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R4、R7、R8、L和Ar與本文定義相同。
在式II的化合物的一些實施方案中，所述化合物是式IIA-19、IIA-20、IIA-21或IIA-22的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中R4、R7、R8、L和Ar與本文定義相同。
在式II的化合物的一些實施方案中，所述化合物是式IIB的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L、Ar、m和p與本文定義相同。
在式II的化合物的一些實施方案中，所述化合物是式IIB-1、IIB-2、IIB-3、IIB-4、IIB-5、IIB-6、IIB-7或IIB-8化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L、Ar、m和p與本文定義相同。
在式II的化合物的一些實施方案中，所述化合物是式IIB-9、IIB-10、IIB-11、IIB-12、IIB-13、IIB-14或IIB-15的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7'、R8、R9、L、Ar、m和p與本文定義相同。
在式II的化合物的一些實施方案中，所述化合物是式IIB-9的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7'、R8、R9、L、Ar、m和p與本文定義相同。
在式II的化合物的一些實施方案中，所述化合物是式IIB-11的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L、Ar、m和p與本文定義相同。
在式II的化合物的一些實施方案中，所述化合物是式IIB-16、IIB-17、IIB-18或IIB-19的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R4、R7、R8、L和Ar與本文定義相同。
在式II的化合物的一些實施方案中，所述化合物是式IIB-20、IIB-21、IIB-22或IIB-23的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中R4、R7、R8、L和Ar與本文定義相同。
在式II的化合物的一些實施方案中，其是式IIB-24的化合物：
或其藥學可接受的鹽，其中R4和Ar與本文所定義相同。
在一些實施方案中，本公開提供了式III的化合物：
或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽。
在式III的化合物的一些實施方案中，R1是-C1-6烷基、環烷基或雜環烷基；
R2各自獨立地是-H、-鹵代、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；其中m是0、1、2、3或4；p是0、1或2；
R3是-H或-C1-6烷基；R4是-H或-C1-6烷基；R5和R6各自獨立地是-H或-C1-6烷基；
Ar是芳基或雜芳基；
L是-S-、-O-、-C(=O)R11-、-C(=O)OR11-、-N(R11)-、-C(=O)N(R11)-、-C(=O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(=O)-、-N(R11)C(=O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；
Y是-C(R8R8')-、-O-、-N(R10)-、-C(=O)-、-SO2-或-SO2R12；
R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是-H、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(=O)R12、-NR11C(=O)OR12、-NR11C(=O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(=O)R12、-C(=O)O(C1-C6烷基)、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、-芳基或-雜芳基；
R10是-H、-C1-6烷基、-環烷基、雜環烷基、-C(=O)R12、-C(=O)OR12-、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、芳基或雜芳基；
R11各自獨立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自獨立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
其中每次出現時，烷基被0、1、2、3或4個選自以下的取代基取代：鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基；
其中每次出現時，環烷基和雜環烷基被0、1、2、3或4個選自以下的取代基取代：鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和雜芳基；
其中每次出現時，芳基和雜芳基被0、1、2或3個選自以下的取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基。
在式III的化合物的一些實施方案中，R1是-C1-6烷基、環烷基或雜環烷基；
R2各自獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；其中m是0、1、2、3或4；p是0、1或2；
R3是-H或-C1-6烷基；R4是-H、環烷基或-C1-6烷基；R5和R6各自獨立地是-H或-C1-6烷基；
Ar是芳基或雜芳基；
L是-S-、-O-、-C(=O)R11-、-C(=O)OR11-、-N(R11)-、-C(=O)N(R11)-、-C(=O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(=O)-、-N(R11)C(=O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；
Y是-C(R8R8')-、-O-、-N(R10)-、-C(=O)-、-SO2-或-SO2R12；
R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是-H、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(=O)R12、-NR11C(=O)OR12、-NR11C(=O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(=O)R12、-C(=O)O(C1-C6烷基)、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、-芳基或-雜芳基；
R10是-H、-C1-6烷基、-環烷基、雜環烷基、-C(=O)R12、-C(=O)OR12-、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、芳基或雜芳基；
R11各自獨立地是-H或-C1-6烷基；且
R12各自獨立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
其中每次出現時，烷基被0、1、2、3或4個選自以下的取代基取代：鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基；
其中每次出現時，環烷基和雜環烷基被0、1、2、3或4個選自以下的取代基取代：鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和雜芳基；
其中每次出現時，芳基和雜芳基被0、1、2或3個選自以下的取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基。
在式III的化合物的一些實施方案中，R1是-C1-6烷基；
R2各自獨立地是-H、-鹵基、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；R5和R6是-H；L是-S-或-O-；且Y是-C(R8R8')-、-O-、-N(R10)-或-SO2-。
在式III的化合物的一些實施方案中，Y是-C(R8R8')-。
在式III的化合物的一些實施方案中，Y是-N(R10)-。
在式III的化合物的一些實施方案中，Y是-SO2-。
在式III的化合物的一些實施方案中，R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-6烷基。
在式III的化合物的一些實施方案中，R1是被1、2或3個F或Cl取代的-C1-6烷基。
在式III的化合物的一些實施方案中，R1是氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基。
在式III的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基。
在式III的化合物的一些實施方案中，L是-O-。
在式III的化合物的一些實施方案中，R3是-H。
在式III的化合物的一些實施方案中，R4是C3-8環烷基、C3-7環烷基、C3-6環烷基、C3-5環烷基。在一些實施方案中，R4是C3-6環烷基或C3-5環烷基。在一些實施方案中，R4是C3-5環烷基。
在式III的化合物的一些實施方案中，R4是-C1-6烷基。
在式III的化合物的一些實施方案中，R4是-C1-6烷基，其被1或2個選自以下的取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH2、-SO2(C1-6烷
基)、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基；其中環烷基和雜環烷基被0或1個選自以下的取代基取代：鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2或-C1-6烷基。
在式III的化合物的一些實施方案中，R4是表1中提供的結構部分中的任一個。
在式III的化合物的一些實施方案中，R4是表1-A中提供的結構部分中的任一個。
在式III的化合物的一些實施方案中，R4是C1-4烷基。
在式III的化合物的一些實施方案中，R1是C1-3烷基。
在式III的化合物的一些實施方案中，Ar是具有1、2、3或4個選自氮、氧和硫的雜原子的5-14員單環和二環芳族環系統。
在式III的化合物的一些實施方案中，Ar是具有0、1、2、3或4個選自氮、氧和硫的雜原子的5-14員單環和二環芳族環系統。
在式III的化合物的一些實施方案中，Ar是具有1、2或3個選自氮、氧和硫原子的雜原子的5-或6-員單環芳族環系統。
在式III的化合物的一些實施方案中，Ar是具有0、1、2或3個選自氮、氧和硫原子的雜原子的5-或6-員單環芳族環系統。
在式III的化合物的一些實施方案中，Ar是噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基(benzooxazonyl)、色烯基、呫噸基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶
基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-哢唑基、哢唑基、β-哢啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、異噻唑基、吩噻唑基、噁唑基、異噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、三唑基、三嗪基和四唑基。
在式III的化合物的一些實施方案中，Ar是苯基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基(benzooxazonyl)、色烯基、呫噸基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-哢唑基、哢唑基、β-哢啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、異噻唑基、吩噻唑基、噁唑基、異噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、三唑基、三嗪基和四唑基。
在式III的化合物的一些實施方案中，Ar是表2中提供的結構部分中的任一個。
在式III的化合物的一些實施方案中，Ar是表2-A中提供的結構部分中的任一個。
在式III的化合物的一些實施方案中，R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-6烷基；R2各自獨立地是-H、-鹵代、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；
其中m是0、1或2；p是0、1或2；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；
Ar是具有1、2或3個選自氮、氧和硫原子的雜原子的5-或6-員單環芳族環系統；
L是-O-或-S-；且Y是-C(R8R8')-或-N(R10)-。
在式III的化合物的一些實施方案中，R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-6烷基；R2各自獨立地選自-H、-鹵代、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；其中m是0、1或2；p是0、1或2；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是具有0、1、2或3個選自氮、氧和硫原子的雜原子的5-或6-員單環芳族環系統；L是-O-或-S-；且Y是-C(R8R8')-、-N(R10)-或-SO2-。
在式III的化合物的一些實施方案中，R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-6烷基；R2各自獨立地是-H、-鹵基、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；
其中m是0、1或2；p是0、1或2；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；
Ar是具有1、2或3個選自氮、氧和硫原子的雜原子的5-或6-員單環芳族環系統；L是-O-；且Y是-C(R8R8')-。
在式III的化合物的一些實施方案中，R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-6烷基；R2各自獨立地是-H、-鹵基、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；其中m是0、1或2；p是0、1或2；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是具有1、2或3個選自氮、氧和硫原子的雜原子的5-或6-員單環芳族環系統；L是-O-；且Y是-N(R10)-。
在式III的化合物的一些實施方案中，R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-6烷基；R2各自獨立地選自-H、-鹵基、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；其中m是0、1或2；p是0、1或2；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5
和R6是-H；Ar是5-或6-員單環芳族環系統，其具有0、1、2或3個選自氮、氧和硫原子的雜原子；L是-O-；且Y是-N(R10)-。
在式III的化合物的一些實施方案中，R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-6烷基；R2各自獨立地選自-H、-鹵基、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；其中m是0、1或2；p是0、1或2；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是5-或6-員單環芳族環系統，其具有0、1、2或3個選自氮、氧和硫原子的雜原子；L是-O-；且Y是-SO2-。
在式III的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是H；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是表2中提供的結構部分中的任一個；L是-O-；且Y是-C(R8R8')-；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H、雜環烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(=O)R12、-NR11C(=O)OR12、-NR11C(=O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2,-C(=O)R12、-C(=O)O(C1-C6烷基)或-C(=O)N(R12)2，其中R12是-C1-6烷基、°C1-4烷基、雜環烷基或雜芳基。
在式III的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是H；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是表2-A中提供的結構部分中的任一個；L是-O-；且Y是-C(R8R8')-；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H、雜環烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(=O)R12、-NR11C(=O)OR12、-NR11C(=O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(=O)R12、-C(=O)O(C1-C6烷基)或-C(=O)N(R12)2，其中R12是-C1-6烷基、°C1-4烷基、雜環烷基或雜芳基。
在式III的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是H；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是表2或表2-A中提供的結構部分中的任一個；L是-O-；Y是-SO2-；且R7和R7'各自獨立地是H、雜環烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(=O)R12、-NR11C(=O)OR12、-NR11C(=O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2、-C(=O)R12、-C(=O)O(C1-C6烷基)或-C(=O)N(R12)2，其中R12是-C1-6烷基、°C1-4烷基、雜環烷基或雜芳基。
在式III的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是H；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是表2或表2-A中提供的結構部分中的任一個；L是-O-；Y是-SO2-；且R7和R7'各自獨立地是H或-NR11C(=O)R12，其中R12是-C1-6烷基。
在式III的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是H；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是表2或表2-A中提供的結構部分中的任一個；L是-O-；Y是-N(R10)-；且R7和R7'各自獨立地是H、雜環烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(=O)R12、-NR11C(=O)OR12、-NR11C(=O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2,-C(=O)R12、-C(=O)O(C1-C6烷基)或-C(=O)N(R12)2，其中R12是-C1-6烷基、C1-4烷基、雜環烷基或雜芳基。
在式III的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H，R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是表2中提供的結構部分中的任一個；L是-O-；且Y是-N(R10)-；R10是-C1-6烷基、-C(=O)R12、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2或雜芳基。
在式III的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H，R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是表2-A中提供的結構部分中的任一個；L是-O-；且Y是-N(R10)-；R10是-C1-6烷基、-C(=O)R12、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2或雜芳基。
在一些實施方案中，R10是視需要地被1、2或3個鹵基取代的-C1-6烷基。
在一些實施方案中，R10是-C(=O)R12；R12是C1-3烷基、雜環烷基或雜芳基。
在一些實施方案中，R10是-C(=O)N(R12)2，R12各自獨立地是H、C1-3烷基、雜環烷基或雜芳基。
在一些實施方案中，R10是-SO2R12、R12是C1-3烷基、雜環烷基或雜芳基。
在一些實施方案中，R10是-SO2N(R12)2，R12各自獨立地是H、C1-3烷基、雜環烷基或雜芳基。
在式III的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H，R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是表2中提供的結構部分中的任一個；L是-O-；且Y是-N(R10)-；其中R10是表4中提供的結構部分中的任一個。
在式III的化合物的一些實施方案中，R1是二氟氯甲基；R2是-H，R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；R7和R7'各自獨立地是H；Ar是表2-A中提供的結構部分中的任一個；L是-O-；且Y是-N(R10)-；其中R10是表4中提供的任何一種基團。
在式III的化合物的一些實施方案中，所述化合物是式IIIA的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y、L、Ar、m和p與本文定義相同。
在式III的化合物的一些實施方案中，所述化合物是式IIIA-1、IIIA-2、IIIA-3或IIIA-4的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L、Ar、m和p與本文定義相同。
在式III的化合物的一些實施方案中，所述化合物是式IIIB的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y、L、Ar、m和p與本文定義相同。
在式III的化合物的一些實施方案中，所述化合物是式IIIB-1、IIIB-2、IIIB-3或IIIB-4的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L、Ar、m和p與本文所定義相同。
在式III的化合物的一些實施方案中，所述化合物是式IIIA-5或IIIB-5的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R4、L和Ar與本文定義相同。
在式III的化合物的一些實施方案中，所述化合物是式IIIA-6或IIIB-6的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中R4、R10和Ar與本文定義相同。
在式III的化合物的一些實施方案中，其是式IIIA-7或IIIB-7的化合物：
或其藥學可接受的鹽，其中R4和Ar與本文所定義相同。
在式III的化合物的一些實施方案中，所述化合物是式IIIC的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y、L、Ar、m和p與本文定義相同。
在式III的化合物的一些實施方案中，所述化合物是式IIIC-1、IIIC-2、IIIC-3或IIIC-4的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y、L、Ar、m和p與本文定義相同。
在式III的化合物的一些實施方案中，所述化合物是式IIID的化合物：
在式III的化合物的一些實施方案中，所述化合物是式IIID-1、IIID-2、IIID-3或IIID-4的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y、L、Ar、m和p與本文定義相同。
在式III的化合物的一些實施方案中，所述化合物是式IIIC-5或IIID-5的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R4、L和Ar與本文定義相同。
在式III的化合物的一些實施方案中，所述化合物是式IIIC-6或IIID-6的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中R4、R10和Ar與本文定義相同。
在一些實施方案中，本公開提供了表5中的化合物，
表5
或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中，本公開的化合物是對映異構體富集的或非對映異構體富集的。立體異構體的過量可以藉由手性HPLC測量。一種特定立體異構體的過量為約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%或90%。在一些實施方案中，在一些實施方案中，一種特定立體異構體的過量為約91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%。
在一些實施方案中，本公開提供了表6中的化合物，
表6
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中，本公開提供了表7中的化合物，
表7
或其藥學上可接受的鹽。
本公開涵蓋本公開的化合物的鹽的製備和用途。如本文所用，藥物“藥學上可接受的鹽”是指本公開的化合物的鹽或兩性離子形式。本公開的化合物的鹽可以在化合物的最終分離和純化期間製備，或者藉由使化合物與合適的酸反應而單獨製備。藥學上可接受的鹽可以是與藥學上可接受的酸形成的酸加成鹽。可用於形成藥學上可接受的鹽的酸的實例包括無機酸，例如硝酸、硼酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，和有機酸，例如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。本公開的化合物的鹽的非限制性實例包
括但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、2-羥基乙磺酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、羥乙基磺酸鹽、水楊酸鹽、甲磺酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、谷胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、乙二磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。此外，本公開的化合物中存在的可用的胺基可以用以下季銨化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；癸基、月桂基、肉豆殼基、硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；和苄基和苯乙基溴化物。根據前述內容，本文出現的本公開的任何參考化合物旨在包括本公開的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
本公開涵蓋本公開化合物的溶劑化物的製備和用途。溶劑化物通常不顯著改變化合物的生理活性或毒性，因此可以作為藥理學等同物發揮作用。如本文所用的術語“溶劑化物”是本公開的化合物與溶劑分子的組合、物理締合和/或溶劑化形式，例如二溶劑化物、一溶劑化物或半溶劑化物，其中溶劑分子與本公開的化合物的比率分別為約2：1、約1：1或約1：2。這種物理締合涉及不同程度的離子和共價鍵，包括氫鍵。在某些情況下，例如當將一種或多種溶劑分子引入結晶固體的晶格中時，可以分
離溶劑化物。因此，“溶劑化物”包括溶液相和可分離的溶劑化物。本公開的化合物可以以與藥學上可接受的溶劑如水、甲醇和乙醇的溶劑化形式存在，並且本公開意欲包括本公開的化合物的溶劑化和非溶劑化形式。一種類型的溶劑化物是水合物。“水合物”是溶劑合物的特定亞組，其中溶劑分子是水。溶劑化物通常可以作為藥理學等同物發揮作用。溶劑化物的製備是本領域已知的。參見，例如，M.Caira等人，J.Pharmaceut.Sci.,93(3)：601-611(2004)，其描述了氟康唑與乙酸乙酯和與水的溶劑化物的製備。溶劑化物、半溶劑化物、水合物等的類似製備方法由E.C.van Tonder等人，AAPS Pharm.Sci。Tech.,5(1)：Article 12(2004)和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.603-604(2001)描述。製備溶劑化物的典型的非限制性方法包括在高於20℃至約25℃的溫度下將本公開的化合物溶解在所需的溶劑(有機溶劑、水或其混合物)中，然後以足以形成晶體的速率冷卻溶液，並藉由已知的方法例如過濾分離晶體。分析技術如紅外光譜可用於證實溶劑化物在溶劑化物的晶體中的存在。
醫學治療或應用
本公開的化合物抑制BCR-ABL，因此可用於治療或預防多種疾病和病症。特別地，本公開的化合物可用於治療或預防其中BCR-ABL的抑制提供益處的疾病或病症的方法中。這些疾病和病症包括癌症，例如轉移性浸潤性癌，增殖性疾病，病毒感染，例如痘病毒和埃博拉病毒。這些疾病和病症還包括與野生型ABL1的異常激活的激酶活性相關的疾病或病症，包括非惡性疾病或病症，包括CNS疾病，例如神經變性疾病，例如
阿爾茨海默病和帕金森病、肌營養不良、自身免疫疾病、炎性疾病、病毒感染和朊病毒病。
在一個實施方案中，癌症被稱為“BCR-ABL驅動的癌症”，BCR-ABL驅動的癌症是本領域已知的。本公開的治療方法包括向有需要的個體例如人施用治療有效量的本公開的化合物。本發明方法還包括視需要地向個體施用除本公開的化合物之外的第二治療劑。第二治療劑選自已知用於治療有需要的個體所患疾病或病症的藥物，例如化療劑，例如ATP-競爭性BCR-ABL抑制劑，和/或已知用於治療特定癌症的放射。
本公開提供了作為BCR-ABL抑制劑的本公開的化合物，其用於治療其中抑制BCR-ABL具有有益效果的疾病和病症。本公開的化合物通常具有小於100μM的抑制BCR-ABL的半數最大抑制濃度(IC50)。在其它實施方案中，抑制BCR-ABL的IC50小於50μM、小於25μM、小於5μM、小於約1μM、小於約0.5μM、小於約0.1μM、小於約0.05μM或小於約0.01μM。
在一些實施方案中，本公開涉及治療患有其中BCR-ABL的抑制提供益處的疾病或病症的個體的方法，其包括向有需要的個體施用治療有效量的本公開的化合物。
在一些實施方案中，本公開涉及治療患有其中BCR-ABL的抑制提供益處的疾病或病症的個體的方法，所述方法包括施用治療有效量的本公開的化合物。
本公開的化合物是BCR-ABL蛋白的抑制劑。因此，藉由使用這些化合物可以治療由BCR-ABL介導的疾病和病症。因此，本公開概
括而言涉及在患有或有風險患上對BCR-ABL抑制有響應的病症或障礙的個體例如人中治療所述病症或障礙的方法，所述方法包括向個體施用有效量的一種或多種本公開的化合物。
在一些實施方案中，本公開涉及在有需要的個體中抑制BCR-ABL的方法，所述方法包括向個體施用有效量的至少一種本公開的化合物。
本公開的方法可藉由將本公開的化合物作為純化合物或作為醫藥組成物施用來實現。
醫藥組成物或本公開的化合物的純化合物的施用可以在有關疾病或病症發作期間或之後進行。通常，醫藥組成物是無菌的，並且不含當施用時將引起不良反應的毒性、致癌或誘變化合物。還提供了試劑盒，其包含分開或一起包裝的本公開的化合物和視需要的第二治療劑，以及具有使用這些活性劑的說明的插頁。
可由本公開的化合物和本公開的方法治療的疾病和病症包括但不限於癌症和其它增殖性病症、神經變性病症、肌營養不良、自身免疫疾病、炎性疾病、病毒感染和朊病毒病。
在一些實施方案中，用本公開的化合物或包含本公開的化合物的醫藥組成物治療人類個體，其中以足以抑制個體中BCR-ABL蛋白的量施用所述化合物。
在一些實施方案中，本公開提供了治療個體的癌症的方法，其包括施用治療有效量的本公開的化合物。雖然不限於特定機制，但在一
些實施方案中，本公開內容的化合物藉由抑制BCR-ABL來治療癌症。可治療的癌症的實例包括但不限於表8的癌症中的任何一種或多種。
表8
在一些實施方案中，癌症是實體瘤。在另一個實施方案中，癌症是血液學癌症。示例性血液學癌症包括但不限於表9中列出的癌症。在另一個實施方案中，血液學癌症是急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病(包括B細胞慢性淋巴細胞性白血病)或急性髓性白血病。在另一個實施方案中，血液學癌症是慢性髓性白血病。
表9
在一些實施方案中，癌症是白血病，例如選自急性單核細胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病和混合譜系白血病(MLL)的白血病。在另一個實施方案中，癌症是NUT-中線
癌。在另一個實施方案中，癌症是多發性骨髓瘤。在另一個實施方案中，癌症是肺癌諸如小細胞肺癌(SCLC)。在另一個實施方案中，癌症是成神經細胞瘤。在另一個實施方案中，癌症是伯基特淋巴瘤。在另一個實施方案中，癌症是宮頸癌。在另一個實施方案中，癌症是食管癌。在另一個實施方案中，癌症是卵巢癌。在另一個實施方案中，癌症是結直腸癌。在另一個實施方案中，癌症是前列腺癌。在另一個實施方案中，癌症是乳腺癌。
在一些實施方案中，癌症選自急性單核細胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、混合譜系白血病、NUT-中線癌、多發性骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、成神經細胞瘤、伯基特淋巴瘤、宮頸癌、食管癌、卵巢癌、結直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神經膠質瘤、肉瘤、食管鱗狀細胞癌和乳頭狀甲狀腺癌。
在一些實施方案中，本公開提供了治療良性增生性疾病的方法，所述良性增生性疾病例如但不限於良性軟組織腫瘤、骨腫瘤、腦和脊髓腫瘤、眼瞼和眼眶腫瘤、肉芽腫、脂肪瘤、腦膜瘤、多發性內分泌瘤、鼻息肉、垂體腫瘤、泌乳素瘤、假性腦瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲狀腺結節、胰腺囊性腫瘤、血管瘤、聲帶結節、息肉和囊腫、卡斯爾曼病、慢性藏毛病(chronic pilonidal disease)、皮膚纖維瘤、毛髮囊腫、膿性肉芽腫和青少年息肉綜合症。
在另一個實施方案中，本公開提供治療神經變性疾病的方法，所述方法包括向需要該治療的個體施用有效量的本公開的化合物。示例性的非限制性神經變性疾病包括阿爾茨海默病、多發性硬化、帕金森病、肌萎縮性側索硬化和某些溶酶體貯積症。
在一些實施方案中，本公開提供治療肌營養不良的方法，所述方法包括向需要該治療的個體施用有效量的本公開的化合物。示例性的非限制性肌營養不良包括肌強直、迪謝內(Duchenne)肌營養不良、貝克(Becker)肌營養不良、肢帶(Limb-girdle)肌營養不良、面肩肱(Facioscapulohumeral)肌營養不良、先天性肌營養不良、眼咽肌營養不良、末梢肌營養不良和埃-德(Emery-Dreifuss)肌營養不良。
在一些實施方案中，本公開提供治療感染性和非感染性炎症事件以及自身免疫性和其它炎性疾病的方法，所述方法包括向需要該治療的個體施用有效量的本公開的化合物。使用本文所述的化合物和方法治療的自身免疫性和炎性疾病、障礙和綜合症的實例包括炎性盆腔疾病、尿道炎、皮膚曬傷、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮炎、牙齦炎、闌尾炎、胰腺炎、膽囊炎、血中丙球蛋白貧乏、銀屑病、過敏、克羅恩病、腸易激綜合症、潰瘍性結腸炎、斯耶格倫氏病、組織移植排斥、移植器官的超急性排斥、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自身免疫性多腺病(也稱為自身免疫性多腺綜合症)、自身免疫性脫髮、惡性貧血、腎小球腎炎、皮肌炎、多發性硬化症、硬皮病、脈管炎、自身免疫性溶血和血小板減少性狀態、古德帕斯丘綜合症、動脈粥樣硬化、阿狄森病、帕金森病、阿爾茨海默病、I型糖尿病、敗血症性休克、系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、幼年性關節炎、骨關節炎、慢性特發性血小板減少性紫癜、Waldenstrom巨球蛋白血症、重症肌無力、橋本甲狀腺炎、特應性皮炎、退行性關節病、白癜風、自身免疫性垂體機能減退(autoimmune hypopituatarism)、格-巴二
氏綜合症、貝切特病、硬化病(scleracierma)、蕈樣真菌病、急性炎症反應(諸如急性呼吸窘迫綜合症和缺血/再灌注損傷)和格雷夫斯病。
在一些實施方案中，本公開提供了藉由向需要這種治療的哺乳動物、特別是人施用有效量的本公開的化合物來治療全身性炎症反應綜合症如LPS誘導的內毒素休克和/或細菌誘導的膿毒症的方法。
在一些實施方案中，本公開提供了用於治療病毒感染和疾病的方法。使用本文所述的化合物和方法治療的病毒感染和疾病的實例包括基於游離體(episome)的DNA病毒，其包括但不限於人乳突病毒、皰疹病毒、愛潑斯坦-巴爾病毒、人免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。
在一些實施方案中，治療朊病毒病或障礙的方法，其包括向需要這種治療的個體施用有效量的本公開內容的化合物。示例性的非限制性朊病毒病或障礙包括克-雅病、Gerstmann-Sträussler-Scheinker綜合症、致命性家族性失眠症和庫魯病。
在另一個實施方案中，本公開提供了藉由向需要所述療法的個體施用治療有效量的本公開的化合物在上述疾病、特別是癌症、炎性疾病和/或病毒性疾病中調節體內蛋白質甲基化、基因表達、細胞增殖、細胞分化和/或細胞凋亡的治療方法。
在一些實施方案中，本公開提供了藉由使細胞與本公開的化合物接觸來調節內源或異源啟動子活性的方法。
在一些實施方案中，本公開提供了治療有效量的本公開的化合物，其通常根據藥學實踐配製，將其施用至有需要的人。是否指示這樣的治療取決於個體病例並且經醫學評估(診斷)，所述醫學評估考慮存在的
體症、症狀和/或機能障礙，出現特定體症、症狀和/或機能障礙的風險，以及其他因素。
組合療法
在一些實施方案中，本公開的化合物與用於治療其中BCR-ABL的抑制提供益處的疾病或病症的第二治療劑聯合施用。第二治療劑不同於本公開的化合物。本公開的化合物和第二治療劑可以同時或依次施用以實現期望的效果。此外，本公開的化合物和第二治療劑可以從單一組成物或兩種單獨的組成物施用。
第二治療劑以提供其期望的治療效果的量施用。每種第二治療劑的有效劑量範圍是本領域已知的，並且在這樣已確立的範圍內將第二治療劑施用於有需要的個體。
本公開的化合物和第二治療劑可以作為單一單位劑量一起施用或作為多單位劑量分開施用，其中本公開的化合物在第二治療劑之前施用，或反之亦然。可以施用一個或多個劑量的本公開的化合物和/或一個或多個劑量的第二治療劑。因此，本公開的化合物可以與一種或多種第二治療劑聯合使用，例如但不限於抗癌劑。
施用和劑量
本公開的化合物可以藉由任何合適的途徑施用，例如藉由口服、含服、吸入、舌下、直腸、陰道、腦池內或藉由腰椎穿刺鞘內施用、經尿道、鼻、經皮(即透皮)或腸胃外(包括靜脈內、肌內、皮下、冠狀動脈內、皮內、乳房內、腹膜內、關節內、鞘內、眼球後、肺內注射和/或在特定部
位的手術植入)施用。腸胃外施用可以使用針頭和注射器或使用高壓技術來完成。
醫藥組成物包括那些，其中以有效量施用本公開的化合物以實現其預期目的。確切的製劑、施用途徑和劑量由個體醫師根據診斷的狀況或疾病來確定。劑量和間隔可單獨調整以提供足以維持治療效果的本公開的化合物的水平。
本公開的化合物的毒性和治療功效可以藉由標準藥學方法在細胞培養物或實驗動物中測定，例如用於測定化合物的最大耐受劑量(MTD)，其定義為在動物中不引起毒性的最高劑量。最大耐受劑量和治療效果(例如抑制腫瘤生長)之間的劑量比是治療指數。劑量可以在該範圍內變化，這取決於所用的劑型和所用的施用途徑。治療有效量的確定完全在本領域技術人員的能力範圍內，尤其是根據本文提供的詳細公開內容。
治療所需的本公開的化合物的治療有效量隨所治療病症的性質、所需活性的時間長度以及個體的年齡和病症而變化，並最終由主治醫師確定。劑量和間隔可以單獨地調整以提供足以維持期望的治療效果的本公開的化合物的血漿水平。所需劑量可以以單劑量施用，或作為多劑量以適當間隔施用，例如每天一、二、三、四或更多亞劑量。通常需要或要求多劑量。例如，本公開的化合物可以以下列頻率施用：以四天間隔每天一個劑量遞送的四個劑量(q4d x 4)；以三天的間隔每天一個劑量遞送四個劑量(q3d x 4)；以五天間隔每天遞送一個劑量(qd x 5)；每週一劑，持續三週(qwk3)；五個每日劑量，休息兩天，再進行五個每日劑量(5/2/5)；或者，任何確定的適合於該情況的劑量方案。
本公開的方法中所用的本公開的化合物可以約0.005毫克至約500毫克/劑量、約0.05毫克至約250毫克/劑量或約0.5毫克至約100毫克/劑量的量施用。例如，本公開的化合物可以每劑量以約0.005、約0.05、約0.5、約5、約10、約20、約30、約40、約50、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450或約500毫克的量施用，包括0.005至500毫克之間的所有劑量。
含有本公開的化合物的組成物或含有其的組成物的劑量可以是約1μg/kg至約200mg/kg、約1μg/kg至約100mg/kg或約1mg/kg至約50mg/kg。組成物的劑量可以是任何劑量，包括但不限於約1μg/kg。組成物的劑量可以是任何劑量，包括但不限於約1μg/kg、約10μg/kg、約25μg/kg、約50μg/kg、約75μg/kg、約100μg/kg、約125μg/kg、約150μg/kg、約175μg/kg、約200μg/kg、約225μg/kg、約250μg/kg、約275μg/kg、約300μg/kg、約325μg/kg、約350μg/kg、約375μg/kg、約400μg/kg、約425μg/kg、約450μg/kg、約475μg/kg、約500μg/kg、約525μg/kg、約550μg/kg、約575μg/kg、約600μg/kg、約625μg/kg、約650μg/kg、約675μg/kg、約700μg/kg、約725μg/kg、約750μg/kg、約775μg/kg、約800μg/kg、約825μg/kg、約850μg/kg、約875μg/kg、約900μg/kg、約925μg/kg、約950μg/kg、約975μg/kg、約1mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約60mg/kg、約70mg/kg、約80mg/kg、約90mg/kg、約100mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg或更多。
上述劑量是一般情況的示例，但是可以存在其中需要更高或更低劑量的個體情況，並且這些在本公開的範圍內。在實踐中，醫師確定最適合於個體個體的實際施用方案，其可隨特定個體的年齡、體重和反應而變化。
醫藥組成物
在一些實施方案中，本公開的化合物通常與藥物載體混合施用，以得到根據預期施用途徑和標準藥學實踐選擇的醫藥組成物。
使用一種或多種生理上可接受的載體以常規方式配製根據本公開使用的醫藥組成物，所述載體包含促進本公開化合物加工的賦形劑和/或助劑。
這些醫藥組成物可以藉由例如常規的混合、溶解、制粒、糖錠劑製備、乳化、包封、包埋或凍幹方法製備。適當的製劑取決於所選擇的施用途徑。當口服施用治療有效量的本公開的化合物時，組成物通常為片劑、膠囊、粉末、溶液或酏劑的形式。當以片劑形式施用時，組成物另外可以含有固體載體，例如明膠或輔助劑。片劑、膠囊和粉末含有約0.01%至約95%、較佳約1%至約50%的本公開的化合物。當以液體形式施用時，可以加入液體載體，如水、石油或動物或植物來源的油。液體形式的組成物可進一步含有生理鹽水溶液、葡萄糖或其它糖溶液或二醇。當以液體形式施用時，組成物含有約0.1重量%至約90重量%、較佳約1重量%至約50重量%的本公開的化合物。
當治療有效量的本公開的化合物藉由靜脈內、皮膚或皮下注射施用時，組成物為無熱原的、腸胃外可接受的水溶液形式。製備這種腸
胃外可接受的溶液，適當考慮pH、等滲性、穩定性等，是本領域技術人員熟知的。用於靜脈內、皮膚或皮下注射的較佳組成物通常含有等滲介質介質。
本公開的化合物可以容易地與本領域公知的藥學上可接受的載體組合。標準的藥物載體描述於Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,19th ed.1995中。所述載體使得活性劑能夠被配製成片劑、丸劑、糖錠劑、膠囊、液體劑、凝膠劑、糖漿、漿液、混懸劑等，以便被待治療的個體口服攝取。
用於口服使用的藥物製劑可以藉由如下獲得：將本公開的化合物加入到固體賦形劑中，視需要地研磨得到的混合物，並且如果需要，在加入合適的助劑後加工顆粒混合物以獲得片劑或糖錠劑芯來獲得。合適的賦形劑包括例如填充劑和纖維素製劑。如果需要，可以加入崩解劑。
本公開的化合物可以配製用於藉由注射、例如藉由推注或連續輸注腸胃外施用。注射用製劑可以單位劑型存在，例如在安瓿或多劑量容器中，其中加入防腐劑。組成物可以採取諸如在油性或水性介質中的混懸劑、溶液或乳液的形式，並且可以含有配製劑，諸如混懸劑、穩定劑和/或分散劑。
用於腸胃外施用的醫藥組成物包括水溶性形式的活性劑的水溶液。另外，本公開的化合物的混懸液可以製備為適當的油性注射混懸劑。合適的親脂性溶劑或載體包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射混懸劑可以含有增加混懸液黏度的物質。視需要地，混懸劑還可以含有合適的穩定劑或增加化合物溶解度並允許製備高度濃縮溶液的試劑。或者，本發
明組成物可以是粉末形式，用於在使用前用合適的載體例如無菌無熱原水配製。
本發明的化合物還可以配製成直腸組成物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如其含有常規栓劑基質。除了先前描述的製劑，本公開的化合物還可以配製為貯庫製劑。這種長效製劑可以藉由植入(例如，皮下或肌內)或藉由肌內注射施用。因此，例如，本公開的化合物可以與合適的聚合物或疏水材料(例如，作為在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂一起配製。
特別地，本公開的化合物可以以含有賦形劑如澱粉或乳糖的片劑形式口服、含服或舌下施用，或以單獨或與賦形劑混合的膠囊或胚珠形式，或以含有矯味劑或著色劑的酏劑或混懸劑形式施用。這樣的液體製劑可以用藥學上可接受的添加劑如混懸劑製備。本公開的化合物還可以腸胃外注射，例如靜脈內、肌內、皮下或冠狀動脈內注射。
對於腸胃外施用，本公開的化合物通常以無菌水溶液的形式使用，所述無菌水溶液可以含有其它物質，例如鹽或單糖，如甘露醇或葡萄糖，以使溶液與血液等滲。
試劑盒
在一些實施方案中，本公開提供了試劑盒，其包含以促進其用於實踐本公開的方法的方式包裝的本公開的化合物(或包含本公開的化合物的組成物)。在一個實施方案中，試劑盒包括包裝在容器(例如密封瓶或器皿)中的本公開的化合物(或包含本公開的化合物的組成物)，以及附著到容器或包括在試劑盒中的標簽，其描述了化合物或組成物的用途，以用於實踐本公開的方法。
在一些實施方案中，試劑盒還可包括適於根據預期施用途徑施用組成物的裝置。
通用合成方法
在一些實施方案中，本公開內容的化合物和中間體可根據以下流程1-3製備。在一般方案中，變量諸如R1、R4、R7、R8、L和Ar與本文定義的相同。每個表達“Lv”指離去基團，包括但不限於鹵代、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯。表達“P”是指H或保護基諸如烷基酯。表達“T”是指鹵素諸如-Cl、-Br或-I。在一些實施方案中，R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-6烷基。在一些實施方案中，R1是二氟氯甲基。在一些實施方案中，R4是表1中提供的結構部分中的任一個。在一些實施方案中，R4是表1-A中提供的結構部分中的任一個。在一些實施方案中，R4是異丙基或新戊基。在一些實施方案中，R7是表3中提供的結構部分中的任一個。在一些實施方案中，R7是H、-OH或-NHC(=O)CH3。在一些實施方案中，R8是表3中提供的結構部分中的任一個。在一些實施方案中，R8是H、-OH或-NHC(=O)CH3。在一些實施方案中，L是-O-或-S-。在一些實施方案中，Ar是表2中提供的結構部分中的任一個。在一些實施方案中，Ar是表2-A中提供的結構部分中的任一個。在一些實施方案中，Ar是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。在一些實施方案中，Ar是吡唑基。在一些實施方案中，Ar是1H-吡唑-5-基。
流程1
在流程1的步驟1中，中間體S-1可以在合適的鹼和溶劑存在下製備。鹼可以是無機鹼或有機鹼。無機鹼的非限制性實例可以包括碳酸氫鹽、碳酸鹽、磷酸鹽和乙酸鹽。有機鹼可以包括但不限於胺，例如第三胺。合適的溶劑包括但不限於DMF、THF、EA、DMSO、乙腈、醚、酮、1,4-二噁烷等。在一些實施方案中，反應可以在催化劑的存在下進行。催化劑可以包括但不限於鈀化合物、鉑化合物和磷化合物，非限制性實例是乙酸鈀和三苯基膦。
中間體S-2可在合適的鹼和溶劑存在下由S-1與添加劑製備。添加劑包括但不限於鹵化氫、Cl2、Br2和I2。鹼可以是無機鹼或有機鹼。無機鹼的非限制性實例可以包括碳酸氫鹽、碳酸鹽、磷酸鹽和乙酸鹽。有機鹼可以包括但不限於胺，例如三級胺。適合的溶劑包括但不限於DMF、DCM、EA、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。
中間體S-3可以在合適的酸、矽烷和溶劑存在下由S-2與酮製備。酸可以是無機酸或有機酸。無機酸的非限制性實例可以包括硫酸氫根離子、鹽酸和磷酸。有機酸可以包括但不限於草酸、乙酸、苯甲酸和TFA。
合適的溶劑包括但不限於DMF、DCM、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。矽烷可以是有機矽烷，例如苯基矽烷和三乙基矽烷。或者，S-3可以在合適的鹼和溶劑存在下用烷基化試劑如烷基鹵製備。
中間體S-4可以在合適的溶劑存在下由S-3與鹵化劑製備。鹵化劑可以包括但不限於Cl2、Br2、I2和NBS。適合的溶劑包括但不限於DMF、DCM、EA、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。
游離酸S-5可以在鹼和溶劑存在下由S-4藉由水解製備。鹼可以是無機鹼或有機鹼。無機鹼的非限制性實例可以包括氫氧化物、碳酸氫鹽、碳酸鹽、磷酸鹽和乙酸鹽。有機鹼可以包括但不限於胺，例如第三胺。合適的溶劑包括質子和非質子溶劑，例如水、甲醇、乙醇、DMF、DCM、EA、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。合適的溶劑也可以是兩種或三種溶劑的組合。可以將水解產物酸化以得到游離酸。
流程2
流程3
在流程2和3中，步驟6a-6d：步驟6a-6d可以在合適的鹼、偶聯劑和溶劑的存在下進行。偶聯反應可以藉由如步驟5所述預先將S-4、S-8、S-15和S-21的羧酸酯結構部分轉化為羧酸來進行。步驟6a-6d中的合適的鹼可以是無機鹼或有機鹼。無機鹼的非限制性實例可以包括碳酸氫鹽、碳酸鹽、磷酸鹽和乙酸鹽。有機鹼可以包括但不限於胺，例如三級胺。偶聯劑可以是合適的肽偶聯劑，包括但不限於HUTA、二環己基碳二亞胺(DCC)或1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)和O-(1H-苯并三唑-1-基)-
N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)。適合的溶劑包括但不限於DMF、THF、DMSO、乙腈、醚、1,4-二噁烷等。
步驟7a和7b：步驟7a和7b可以在合適的溶劑存在下用取代劑進行。取代劑可包括但不限於氫氧化物、含氧劑、含硫劑或含氮劑。合適的溶劑包括但不限於質子和非質子溶劑，例如水、甲醇、乙醇、DMF、DCM、EA、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。合適的溶劑也可以是兩種或三種溶劑的組合。
步驟8a和8b：步驟8a和8b可以在合適的鹼和溶劑的存在下進行。鹼可以是無機鹼或有機鹼。無機鹼的非限制性實例可以包括氫氧化物、碳酸氫鹽、碳酸鹽、磷酸鹽和乙酸鹽。有機鹼可以包括但不限於胺，例如第三胺；吡啶和哌啶。合適的溶劑包括但不限於質子和非質子溶劑，諸如水、甲醇、乙醇、DMF、DCM、EA、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。合適的溶劑也可以是兩種或三種溶劑的組合。
步驟9a-9d：步驟9a-9d可以在合適的鹼、催化劑和溶劑的存在下進行。鹼可以是無機鹼或有機鹼。無機鹼的非限制性實例可以包括碳酸氫鹽、碳酸鹽、磷酸鹽和乙酸鹽。有機鹼可以包括胺，例如三級胺；吡啶和哌啶。催化劑是任何適於Suzuki偶聯的催化劑，包括但不限於鎳、鈀和鉑催化劑。非限制性實例是NiCl2(dppf)、PdCl2(PPh3)4、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物。合適的溶劑包括但不限於質子和非質子溶劑，例如水、甲醇、乙醇、DMF、DME、DCM、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。合適的溶劑也可以是兩種或三種溶劑的組合。
步驟10和10b：步驟10可以在烯烴的標準加成反應下進行。當R7和R8是氫時，S-11可以用包括但不限於鉑、鈀、銠和釕催化劑的催化劑在標準氫化反應下獲得。步驟10b可以在合適的溶劑存在下用氧化劑進行。氧化劑包括但不限於過氧化氫、高錳酸鉀、4-甲基嗎啉-4-氧化物和四氧化鋨。合適的溶劑包括但不限於質子和非質子溶劑，例如水、DMF、DME、DCM、EA、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。合適的溶劑也可以是兩種或三種溶劑的組合。
步驟11：步驟11可以在合適的溶劑存在下用氧化劑進行。氧化劑包括但不限於NBS、高錳酸鉀、TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶基氧基或2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基)和高碘酸鈉。合適的溶劑包括但不限於質子和非質子溶劑，例如水、DMF、DME、DCM、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。合適的溶劑也可以是兩種或三種溶劑的組合。
步驟12：S-16可以藉由在還原劑和合適的溶劑存在下用R10NH2還原胺化來製備。還原劑包括但不限於硼氫化物試劑或金屬氫化物試劑。非限制性實例是硼氫化鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉。合適的溶劑包括但不限於質子和非質子溶劑，例如水、甲醇、乙醇、DME、DCM、EA、THF、DMSO、醚、1,4-二噁烷等。合適的溶劑也可以是兩種或三種溶劑的組合。
步驟13：S-18可藉由在還原劑和合適的溶劑的存在下還原S-14來製備。還原劑包括但不限於硼氫化物試劑和金屬氫化物試劑。非限制性實例是硼氫化鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉。合適的溶劑包括但不限
於質子和非質子溶劑，例如水、甲醇、乙醇、DME、DCM、EA、THF、DMSO、醚、1,4-二噁烷等。合適的溶劑也可以是兩種或三種溶劑的組合。
步驟14：S-19可藉由在置換試劑和合適溶劑存在下用離去基團置換S-18中的羥基來製備。置換試劑可以包括但不限於鹵化劑，如Cl2、Br2、I2、CBr4、CI4、NBS和HBr，和其它試劑，如甲磺醯氯和對甲苯磺醯氯。反應可以在膦試劑如三苯基膦的存在下進行。合適的溶劑包括但不限於DMF、DCM、EA、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。
步驟15：S-20可藉由在合適的溶劑存在下用硫醇化試劑如Na2S代替S-19中的離去基團來製備。合適的溶劑包括但不限於DMF、DCM、EA、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。
步驟16：S-21可以在合適的溶劑存在下由S-20與氧化劑製備。氧化劑包括但不限於oxone、過氧化氫、高錳酸鉀、TEMPO((2,2,6,6-四甲基哌啶氧基或2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基)和間氯過氧苯甲酸。合適的溶劑包括但不限於DMF、DME、DCM、THF、DMSO、醚、酮、1,4-二噁烷等。
實施例
表10
實施例1
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-羥基-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(化合物編號1)
步驟1：合成4-胺基-3-(環戊-2-烯1-基)苯甲酸甲酯(E-1)
在Ar下，將4-胺基-3-碘苯甲酸甲酯(5.0g，18.05mmol)、環戊烯(6.15g，90mmol)、乙酸鉀(4.43g，45.1mmol)、Pd(OAc)2(0.608g，2.71mmol)和Ph3P(1.420g，5.41mmol)在N,N’-二甲基甲醯胺(30ml)中的混合液在80℃攪拌12h。冷卻至室溫後，將該混合液用水(100mL)淬滅，隨後用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經
Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，得到黃色油狀物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，0%至20%)，得到4-胺基-3-(環戊-2-烯1-基)苯甲酸甲酯(2.9g，74.0%)，為黃色固體。
步驟2：合成3-碘-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-2)
在Ar下在室溫向4-胺基-3-(環戊-2-烯1-基)苯甲酸甲酯(2.4g，11.05mmol)和NaHCO3(9.28g，110mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入碘(2.80g，11.05mmol)。將該混合液在室溫攪拌過夜，然後用Na2S2O3水溶液淬滅，隨後用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，0%至20%)，得到3-碘-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2.5g，66.0%)，為淡黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77-7.69(m,2H),6.43(d,J=8.2Hz,1H),4.82(d,J=8.8Hz,1H),4.57(s,1H),4.27-4.11(m,1H),3.92(t,J=8.7Hz,1H),3.84(s,3H),2.68-2.46(m,1H),2.15-1.99(m,1H),1.97-1.78(m,2H)。MS：343.9(M+H)+。
步驟3：合成3-碘-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-3)
在室溫向3-碘-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2.5g，7.29mmol)在四氫呋喃(12ml)和丙酮(4ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1.6ml)和苯基矽烷(2.365g，21.86mmol)。將該混合液在室溫攪拌過夜，然後用NaHCO3水溶液淬滅，隨後用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。
將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/乙酸己酯，0%至20%)，得到3-碘-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2.5g，89%)，為無色油狀物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.73(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.64-7.61(m,1H),6.43(d,J=8.5Hz,1H),4.75(d,J=8.9Hz,1H),4.44(d,J=4.8Hz,1H),3.95-3.83(m,2H),3.81(s,3H),2.69-2.52(m,1H),2.05(dd,J=14.4,5.8Hz,1H),1.91(dd,J=12.8,5.9Hz,1H)1.76-1.60(m,1H),1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.19(d,J=6.7Hz,3H)。MS：385.95(M+H)+。
步驟4：合成5-溴-3-碘-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-4)
在Ar下，在室溫向3-碘-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2g，5.19mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(0.970g，5.45mmol)。將該混合液在室溫攪拌2h，然後用Na2SO3水溶液淬滅，隨後用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，0%至20%)，得到5-溴-3-碘-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2g，83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(d,J=1.5Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),5.00-4.85(m,1H),4.62(d,J=9.0Hz,1H),4.28(d,J=4.9Hz,1H),3.95(t,J=8.5Hz,1H),3.85(s,3H),2.69-2.53(m,1H),2.12-1.87(m,2H),1.70-1.57(m,1H),1.32(d,J=6.9Hz,3H),0.97(d,J=6.5Hz,3H)。MS：465.8(M+H)+。
步驟5：合成5-溴-3-碘-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸(E-5)
將5-溴-3-碘-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2g，4.31mmol)和LiOH(8.62mmol)在四氫呋喃(15ml)中的混合液在40℃攪拌過夜。將該混合液用1N HCl酸化至pH=4，隨後用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗品5-溴-3-碘-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸(2g)，將其未經純化地用於下一個步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.0I(d,J=0.8Hz,1H),7.63(s,1H),5.08-4.93(m,1H),4.20-4.14(m,1H),4.05(d,J=9.2Hz,1H),3.94(t,J=8.5Hz,1H),2.42-2.27(m.,1H),1.89-1.77(m,1H),1.73-1.62(m,1H),1.59-1.46(m,1H),1.38(d,J=6.8Hz,3H),1.04(d,J=6.5Hz,3H)。
步驟6：合成5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-碘-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(E-6)
在Ar下，在室溫將5-溴-3-碘-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸(2.3g，5.11mmol)、4-(氯二氟甲氧基)苯胺(1.484g，7.66mmol)、三乙胺(1.551g，15.33mmol)和HATU(3.11g，8.18mmol)在N,N’-二甲基甲醯胺(20mL)中的混合液攪拌過夜，然後用水淬滅，隨後用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，0%至20%)，得到5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-碘-4-
異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(1.9g，59.4%)，為淡黃色固體。
步驟7：合成5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-羥基-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(E-7)
在室溫向5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-碘-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(500mg，0.799mml)在四氫呋喃(5.00ml)和甲醇(5ml)中的溶液加入LiOH(38.3mg，l.598mmol)，將該混合液在室溫攪拌過夜，然後用水(10mL)稀釋，隨後用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，0%至20%)，得到5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-羥基-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(150mg，36.4%)。
步驟8：合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-羥基-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(1)
在Ar下，將5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-羥基-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(150mg，0.291mmol),5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(226mg，1.163mmol),PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(23.75mg，0.029mmol)、K3PO4(309mg，1.454mmol)在1,4-二噁烷(8ml)/水(2mL)中的混合液在100℃在微波輻射下攪拌3h。冷卻至室溫後，將該混合液用水稀釋(20mL)，然後用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其經製備型HPLC純化，得到N-
(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-羥基-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(20mg，13.67%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.09-12.80(m,1H),10.21-10.05(m,1H),7.94-7.50(m,5H),7.32(d,J=8.8Hz,2H),6.51-6.34(m,1H),4.79(d,J=3.1Hz,1H),3.97(d,J=13.3Hz,1H),3.93-3.85(m,2H),3.76-3.35(m,1H),2.38-2.22(m,1H)1.77-1.53(m,2H),1.47-1.27(m,1H),1.13(d,J=6.7Hz,3H),0.75(d,J=6.4Hz,3H)。
實施例2
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(化合物編號2)
步驟1：合成5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,3a,4,8b-四氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(E-8)
在Ar下，將5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-碘-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(800mg，1.279mmol)
和K2CO3(530mg，3.84mmol)在N,N’-二甲基甲醯胺(6ml)中的混合液在80℃攪拌2h。冷卻至室溫後，將該混合液用水(30mL)稀釋，隨後用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到黃色油狀物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，0%至20%)，得到5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,3a,4,8b-四氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(430mg，67.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(s,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.53(s,1H),7.22(d,J=8.7Hz,2H),5.91-5.81(m,1H),5.76-5.66(m,1H),4.98-4.79(m,2H),4.04(t,J=8.3Hz,1H),3.04-2.85(m,1H),2.65-2.54(m,1H),1.39(d,J=6.8Hz,3H),1.09(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟2：合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,3a,4,8b-四氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(E-9)
將5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,3a,4,8b-四氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(600mg，1.205mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(936mg，4.82mmol)、K3PO4(256mg，1.205mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(984mg，1.205mmol)在DME(10ml)/水(2ml)中的混合液在110℃在微波輻射下攪拌2.5h。冷卻至室溫後，將該混合液用水稀釋，隨後用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到黃色油狀物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，0%至50%)，得到粗品N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,3a,4,8b-四氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(700mg)，為黃色固體。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ 7.86(s,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.53(s,1H),7.22(d,J=8.7Hz,2H),5.91-5.81(m,1H),5.76-5.66(m,1H),4.98-4.79(m,2H),4.04(t,J=8.3Hz,1H),3.04-2.85(m,1H),2.65-2.54(m,1H),1.39(d,J=6.8Hz,3H),1.09(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟3：合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(2)
將N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,3a,4,8b-四氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(60mg，0.124mmol)和氧化鉑(IV)(8.43mg，0.037mmol)在乙酸乙酯(5ml)中的混合液在大氣壓下在室溫氫化過夜。將該混合液過濾，並真空濃縮，得到殘餘物，將其使用製備型-HPLC純化，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(7mg，11.62%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.11-12.76(m,1H),10.20-10.03(m,1H),7.86(d,J=9.0Hz,2H),7.83-7.50(m,3H),7.32(d,J=8.7Hz,2H),6.51-6.33(m,1H),4.32-4.17(m,1H),3.89-3.78(m,1H)),3.75-3.38(m,1H),2.10-1.96(m,1H),1.94-1.80(m,1H),1.79-1.62(m,2H),1.61-1.53(m,1H),1.49-1.33(m,1H),1.06(d,J=6.5Hz,3H),0.75(d,J=6.0Hz,3H)。
實施例3
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2,3-二羥基-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(化合物編號3)
在冰水浴下向N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,3a,4,8b-四氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(150mg，0.309mmol)在丙酮(6ml)/水(3ml)中的溶液中加入高錳酸鉀(24.44mg，0.155mmol)和過氧化氫(31.6mg，0.928mmol)。在室溫攪拌1h後，將該混合液在冰水浴下冷卻，並加入另一份高錳酸鉀(24.44mg，0.155mmol)和過氧化氫(31.6mg，0.928mmol)，然後在室溫攪拌1h。將該反應用Na2SO3水溶液淬滅，隨後過濾，並將濾液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，得到粗產物，將其使用製備型-HPLC純化，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2,3-二羥基-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(9mg，5.61%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.14-12.75(m,1H),10.20-10.04(m,1H),7.91-7.52(m,5H),7.32(d,J=8.6Hz,2H),6.54-6.38(m,1H),4.77-4.68(m,1H),4.63-4.54(m,1H),3.95-3.36(m,5H),2.30-2.17(m,1H),1.83-1.71(m,1H),1.12(d,J=6.6Hz,3H),0.73(d,J=6.2Hz,3H)。
實施例4
合成3-乙醯胺基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(化合物編號4)
步驟1：合成3-碘-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-3)
在Ar下，在室溫向3-碘-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(11g，32.1mmol)在四氫呋喃(12ml)中的溶液中加入丙酮(20ml)、三氟乙酸(3ml)和苯基矽烷(10.41g，96mmol)。將該混合液在室溫攪拌過夜，然後用NaHCO3水溶液淬滅，隨後用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，0%至15%)，得到3-碘-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(11.8g，96%)，為黃色油狀物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.73(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.64-7.61(m,1H),6.43(d,J=8.5Hz,1H),4.75(d,J=8.9Hz,1H),4.44(d,J=4.8Hz,1H),3.95-3.83(m,2H),3.81(s,3H),2.69-2.52(m,1H),2.05(dd,J=14.4,5.8Hz,1H),1.91(dd,J=12.8,5.9Hz,1H)1.76-1.60(m,1H),1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.19(d,J=6.7Hz,3H)。MS：385.95(M+H)+。
步驟2：合成5-溴-3-碘-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-4)
在Ar下，在室溫在烘箱-乾燥的250mL圓底燒瓶中向3-碘-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(11.8g，30.6mmol)在1,4-二噁烷中的溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(5.45g，30.65mmol)。將該混合液在室溫攪拌2h，然後用NaHCO3水溶液淬滅，隨後用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，0%至15%)，得到5-溴-3-碘-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚
-7-甲酸甲酯(11.8g，83%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(d,J=1.5Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),5.00-4.85(m,1H),4.62(d,J=9.0Hz,1H),4.28(d,J=4.9Hz,1H),3.95(t,J=8.5Hz,1H),3.85(s,3H),2.69-2.53(m,1H),2.12-1.87(m,2H),1.70-1.57(m,1H),1.32(d,J=6.9Hz,3H),0.97(d,J=6.5Hz,3H)。MS：465.8(M+H)+。
步驟3：合成3-疊氮基-5-溴-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-10)
在Ar下，將5-溴-3-碘-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(1.5g，3.23mmol)和疊氮化納(1.051g，16.16mmol)在丙酮(50ml)/水(5ml)中的混合液在80℃攪拌60h。真空除去大部分丙酮，得到殘餘物，將其在乙酸乙酯/水之間分配。將分離的有機層真空濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，0%至20%)，得到3-疊氮基-5-溴-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(1.05g，86%)。
步驟4：合成3-疊氮基-5-溴-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸(E-11)
在室溫向3-疊氮基-5-溴-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(1.05g，2.77mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液中加入LiOH(1N,5.54mmol)。將該混合液在50℃攪拌過夜，然後用1N HCl酸化至pH=4~5，隨後用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗製的3-疊氮基-
5-溴-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸(1g，99%)，將其未經純化地用於下一步驟。
步驟5：合成3-疊氮基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(E-12)
在Ar下，在冰水浴下向3-疊氮基-5-溴-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸(1g，2.74mmol)、4-(氯二氟甲氧基)苯胺(0.795g，4.11mmol)、三乙胺(0.554g，5.48mmol)在N,N’-二甲基甲醯胺(10ml)中的溶液中加入HATU(2.082g，5.48mmol)。將該混合液在室溫攪拌過夜，然後用水(30mL)淬滅，隨後用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，0%至50%)，得到3-疊氮基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(1.4g，95%)。
步驟6：合成3-胺基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(E-13)
在Ar下，將3-疊氮基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(1.4g，2.59mmol)和Ph3P(0.883g，3.37mmol)在四氫呋喃(20ml)中的混合液在50℃攪拌2小時。將LiOH(0.094g，3.93mmol)加入該混合液中，然後將該混合液在50℃攪拌過夜。冷卻至室溫後，將該混合液用水(20mL)稀釋，隨後用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(甲醇/二氯甲烷，
0%至6%)，得到3-胺基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(1.2g，90%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.90(d,J=1.5Hz,1H),7.77(d,J=9.1Hz,2H),7.65-7.59(m,1H),7.26(d,J=9.0Hz,2H),4.95-4.85(m,1H),3.98(t,J=8.7Hz,1H),3.90(dd,J=9.1,2.0Hz,1H),3.23-3.14(m,1H),2.48-2.32(m,1H),1.87-1.76(m,1H),1.62-1.49(m,2H),1.39(d,J=6.9Hz,3H),1.00(d,J=6.5Hz,3H)。
步驟7：合成3-乙醯胺基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(E-14)
在Ar下，在冰水浴下向3-胺基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(300mg，0.583mmol)和三乙胺(118mg，1.166mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入乙醯氯(91mg，1.166mmol)。將該混合液在室溫攪拌2h，然後用(30mL)水淬滅，隨後用二氯甲烷(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗品3-乙醯胺基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(320mg，99%)，為淡黃色固體，將其直接用於下一個步驟。
步驟8：合成3-乙醯胺基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(4)
在Ar下，將3-乙醯胺基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,3a,4,8b-四氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(600mg，1.205
mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(936mg，4.82mmol)、K3PO4(256mg，1.205mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(984mg，1.205mmol)在DME(10ml)/水(2ml)中的混合液在110℃在微波輻射下攪拌2.5h。冷卻至室溫後，將該混合液傾入水(30mL)中，隨後用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，0%至50%)，得到粗品3-乙醯胺基5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-四氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(700mg，120%)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6+D2O)δ 13.10-12.77(m,1H),10.24-10.10(m,1H),7.97-7.51(m,6H),7.33(d,J=8.5Hz,2H),6.59-6.39(m,1H),4.08-3.83(m,3H),3.71-3.36(m,1H),2.42-2.23(m,1H),1.85(s,3H),1.78-1.68(m,1H),1.63-1.46(m,2H),1.12(d,J=6.7Hz,3H),0.73(d,J=6.4Hz,3H)。
按照實施例4中描述的方法並作出非關鍵的改變，製備了表11中的化合物5-28、45、49和62-65。
表11
按照實施例4的方法，用(3R,3aR,8bS)-3-疊氮基-5-溴-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-10-A)代替中間體E-10，並且沒有其它關鍵改變，製備了光學純化合物46-A,47-A,48-A,50-A,51-A,52-A,53-A,66-A和67-A。中間體E-10-A製備如下：
合成(3R,3aR,8bS)-3-疊氮基-5-溴-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-10-A)：
按照以下分離條件從中間體E-10藉由製備型手型HPLC分離光學純中間體E-10-A：
管柱：Lux Cellulose-2
管柱尺寸：0.46×10cm；3um
流動相：Hex：IPA=99：1
流速：1.0mL/min
壓力：MPa
儀器：LC-79
檢測器：220nm
溫度：25℃
保留時間：5.718min
按照實施例4的方法，由中間體E-10-A製備的化合物46-A、47-A、48-A、50-A、51-A、52-A、53-A、66-A和67-A列於表12中。
表12
按照實施例4的方法，用(3R,3aR,8bS)-3-疊氮基-5-溴-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-10'-A)代替中間體E-10，並且不作其它關鍵改變，製備了光學純化合物56-A、57-A、58-A、59-A、60-A、61-A。中間體E-10'-A製備如下：
合成(3R,3aR,8bS)-3-疊氮基-5-溴-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-10'-A)：
步驟1：3-碘-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-3')
在經烘箱乾燥的25mL圓底燒瓶中，將3-碘-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2.2g，6.41mmol)在氮氣下溶於THF(15ml)中，得到黃色溶液。向該混合物中加入苯基矽烷(2.081g，19.23mmol)、新戊醛(1.104g，12.82mmol)和2,2,2-三氟乙醛(0.628g，6.41mmol)，然後將該混合物在室溫攪拌過夜。LC-MS顯示反應完成後，用水淬滅反應，然後用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。用乙酸乙酯/己烷(0-10%)洗脫得到的粗產物，得到3-碘-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2.5g，94%)，為白色固體。
步驟2：5-溴-3-碘-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-4')
在經烘箱乾燥的50ml圓底燒瓶中，將3-碘-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2.5g，6.05mmol)在氮氣下溶於1,4-二噁烷(30ml)中，得到黃色溶液。向該溶液中一次性加入NBS(1.077g，6.05mmol)，並將該混合物在0℃攪拌2h。LC MS顯示反應完成後，將飽和的NaHCO3加入中該反應混合物，然後用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。用乙酸乙酯/己烷洗脫得到的粗產物，得到5-溴-3-碘-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2.9g，97%)，為白色固體。MS：493.8(M+H+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.92(d,J=1.7Hz,1H),7.59(d,J=1.7Hz,1H),4.86(d,J=9.0Hz,1H),4.44(d,J=5.2Hz,1H),4.35(d,J=15.2Hz,1H),3.95(t,J=8.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.10(d,J=15.1Hz,1H),2.59(s,1H),2.07(dd,J=14.4,6.0Hz,1H),1.94(dd,J=13.2,6.0Hz,1H),1.75-1.61(m,1H),1.04(s,9H)。
步驟3：3-疊氮基-5-溴-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-10')
將5-溴-3-碘-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(3g，6.10mmol)和疊氮化鈉(1.981g，30.5mmol)的混合物在80℃攪拌40小時。反應完成後，真空除去大部分丙酮，將殘餘物在EA/水之間分配，將有機層在真空下濃縮，用乙酸乙酯/己烷洗脫得到的殘餘物，得到3-疊氮基-5-溴-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2g，81%)。MS：408.0(M+H+)。
步驟4：(3R,3aR,8bS)-3-疊氮基-5-溴-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-10'-A)
藉由以下洗脫條件，從3-疊氮基-5-溴-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-10')中分離中間體E-10'-A：
管柱：LuxCellulose-2
尺寸：0.46×5cm；3um
流動相：He：IPA=99：1
流速：1.0mL/min
壓力：MPa
檢測器：220nm
儀器：LC-38
溫度：25℃
保留時間：3.024min
按照實施例4的方法，由中間體E-10'-A製備的化合物56-A、57-A、58-A、59-A、60-A、61-A列於表13。
表13
實施例29
合成-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(化合物編號29)
步驟1：合成3-((-5-溴-7-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)胺基甲醯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-3-基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(E-15)
在Ar下，在室溫向-3-胺基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(150mg，0.291mmol)在DMF(2.9mL)中的溶液中加入1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-甲酸(70.4mg，0.350mmol)、三乙胺(59.0mg，0.583mmol)和HATU(133mg，0.350mmol)，並將其在室溫攪拌2h。將水(20mL)加入該混合液中，隨後用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗
滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，0%至70%)，得到3-((-5-溴-7-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)胺基甲醯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-3-基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(190mg，93%)，為白色固體。MS：699.2(M+H)+。
步驟2：合成-3-(氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(E-15a)
在Ar下，在室溫向3-((-5-溴-7-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)胺基甲醯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-3-基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(100mg，0.143mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)，並將其在室溫攪拌2h。將該混合液濃縮，得到粗產物(80mg)，將其未經純化地用於下一個步驟。
步驟3：合成-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(E-16)
在Ar下，在室溫向-3-(氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(80mg，0.134mmol)在1,2-二氯乙烷(1.2mL)中的溶液中加入HCHO(60.9mg，0.669mmol)和NaBH3CN(16.82mg，0.268mmol)，將其在室溫攪拌12小時。將水(30mL)加入該混合液中，隨後用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，
得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，0%至70%)，得到-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(70mg，85%)，為白色固體。
步驟4：合成-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(29)
將-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(70mg，0.114mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(44.4mg，0.229mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(18.68mg，0.023mmol)在DME(1.5mL)/2N Na2CO3(0.5mL)中的混合液在微波下在100℃攪拌0.5h。冷卻至室溫後，將該混合液傾入水(30mL)中，隨後用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其使用製備型-HPLC純化，得到-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(15.9mg，23.20%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.84-7.49(m,3H),7.70(s,1H),7.64(s,1H),7.31(d,J=8.9Hz,2H),6.50(d,J=1.9Hz,1H),4.39-4.27(m,1H),4.27-4.18(m,1H),4.10-3.99(m,2H),3.99-3.83(m,3H),3.57-3.43(m,2H),2.81(d,J=8.9Hz,3H),2.37-2.20(m,
1H),1.79-1.67(m,1H),1.65-1.50(m,2H),1.09(dd,J=6.6,3.3Hz,3H),0.72(d,J=6.4Hz,3H)。
按照實施例29的方法並作非關鍵的改變，製備了表14中的化合物30-32。
表14
實施例33
合成-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(3-(吡嗪-2-基)脲基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(化合物編號33)
步驟1：合成N-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺(E-17)
在Ar下，在0℃向吡嗪-2-胺(216mg，2.271mmol)和三乙胺(1213mg，11.99mmol)在無水DMF(6mL)中的溶液中分批加入CDI(605mg，3.73mmol)，將其在室溫攪拌18h。不經任何後處理，將該溶液直接用於下一個步驟。
步驟2：合成5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(3-(吡嗪-2-基)脲基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(E-18)
在Ar下，在室溫向3-胺基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(41.1mg，0.080mmol)在無水DMF(2mL)中的溶液中加入三乙胺(100mg，0.988mmol)和N-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺(60.4mg，0.319mmol)，將其在70℃攪拌3h。冷卻至室溫後，將該混合液傾入水(20mL)中，隨後用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物(70mg，138%)，將其未經純化地用於下一個步驟。
步驟3：合成-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(3-(吡嗪-2-基)脲基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(33)
在Ar下，將5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(3-(吡嗪-2-基)脲基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(70mg，0.110mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(18.7mg，0.096mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(9mg，0.011mmol，0.100)在DME(6mL)和2N Na2CO3(1.5mL)中的混合液在90℃在微波下攪拌25分鐘。冷卻至室溫後，將該混合液傾入水(20mL)中，隨後用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，將其使用製備型-HPLC純化，得到-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(3-(吡嗪-2-基)脲基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(11.6mg，16.91%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.29-12.50(m,1H),10.17(s,1H),9.33(s,1H),8.93(s,1H),8.24-8.21(m,1H),8.18(d,J=2.5Hz,1H),7.98-
7.49(m,6H),7.32(d,J=8.7Hz,2H),6.67-6.33(m,1H),4.18-4.02(m,2H),3.94(t,J=8.3Hz,1H),3.73-3.54(m,1H),2.38-2.20(m,1H),1.88-1.76(m,1H),1.75-1.53(m,2H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),0.75(d,J=6.2Hz,3H)。
實施例34
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(吡嗪-2-基胺基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(化合物編號34)
步驟1：合成-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(吡嗪-2-基胺基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(E-19)
將3-胺基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(40mg、0.078mmol)、2-氟吡嗪(22.86mg，0.233mmol)和DIPEA(50.2mg，0.389mmol)在DMSO(0.6mL)/NMP(0.5mL)中的混合液在90℃密封試管中攪拌15h。冷卻至
一定溫度後，將該混合液經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，10%至50%)，得到-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(吡嗪-2-基胺基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(含200mg殘留溶劑)，將其直接用於下一個步驟。
步驟2合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(吡嗪-2-基胺基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(34)
在Ar下，將-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(吡嗪-2-基胺基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(100mg，0.169mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(203mg，1.046mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(128mg，0.157mmol)在DME(7.5mL)和2N Na2CO3(2.5mL)中的混合液在微波下在95℃攪拌25分鐘。冷卻至室溫後，將該混合液傾入水(10ml)中，隨後用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮，得到殘餘物，將其使用製備型-HPLC純化，得到-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(吡嗪-2-基胺基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(8.5mg，8.69%).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.15(s,1H),8.03-7.79(m,5H),7.79-7.59(m,3H),7.32(d,J=8.6Hz,2H),7.18(d,J=7.1Hz,1H),6.49(s,1H),4.25-4.13(m,1H),4.13-4.02(m,1H),3.95(t,J=8.4Hz,1H),3.58-3.46(m,1H),2.42-2.27(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.73-1.55(m,2H),1.09(d,J=6.7Hz,3H),0.75(d,J=6.3Hz,3H)。
實施例35
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(2-側氧基吡咯烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(化合物編號35)
步驟1：5-溴-3-(4-氯丁醯胺基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(E-20)
在氮氣下，在0℃在25mL圓底燒瓶中向3-胺基-5-溴-N-(4-((二氟-13-氯甲基)氧基)苯基)-4-異丁基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(150mg，0.290mmol)和三乙胺(44.1mg，0.435mmol，1.5)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入4-氯丁醯氯(49.1mg，0.348mmol)，將其在室溫攪拌2h。將水(20mL)加入該混合液中，隨後用二氯甲烷萃取(20mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物(180mg，收率100%)，將其未經純化地用於下一個步驟。
步驟2：5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(2-側氧基吡咯烷-1-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(E-21)
在氮氣下，在0℃向5-溴-3-(4-氯丁醯胺基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(180mg 0.290mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入2-甲基丙-2-醇鉀(65mg，0.58mmol)，將其在室溫攪拌2h。將水(20mL)加入該混合液中，隨後用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。將合併的有機層濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，50%至70%)，得到5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(2-側氧基吡咯烷-1-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(130mg，72.7%)，為白色固體。MS：581.9(M+H)+。
步驟3：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(2-側氧基吡咯烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(35)
將5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(2-側氧基吡咯烷-1-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(80mg，0.137mmol),5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(39.9mg，0.206mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(11.21mg，0.014mmol)和Na2CO3(43.6mg，0.412mmol)在DME(2mL)/水(0.6mL)中的混合液在微波下在110℃攪拌3h。冷卻至室溫後，將該混合液濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，50%至90%)，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(2-側氧基吡咯烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(29mg，37.1%)，為黃色固
體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.22(s,1H),7.96(s,1H),7.88(d,J=9.1Hz,2H),7.71(s,1H),7.67(s,1H),7.33(d,J=8.9Hz,2H),6.64(s,1H),4.23-4.13(m,1H),4.13-4.05(m,1H),3.90-3.79(m,1H),3.59-3.49(m,1H),3.45-3.30(m,2H),2.48-2.37(m,1H),2.33-2.23(m,2H),2.05-1.90(m,2H),1.86-1.66(m,2H),1.55(d,J=10.6Hz,1H),0.97(d,J=6.7Hz,3H),0.71(d,J=6.7Hz,3H),MS：570.1(M+H)+。
實施例36
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(2-側氧基哌啶-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(化合物編號36)
以與化合物35類似的方式製備實施例36(化合物編號36)，得到白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ 10.23(s,1H),7.96(s,1H),7.88(d,J=9.1Hz,2H),7.70(s,1H),7.67(s,1H),7.33(d,J=9.1Hz,2H),6.63(s,1H),4.59-4.45(m,1H),4.19(t,J=8.8Hz,1H),3.85
-3.76(m,1H),3.46-3.35(m,1H),3.32-3.22(m,1H),2.46-1.37(m,1H),2.29-2.30(m,2H),2.03-1.47(m,8H),0.98(d,J=6.7Hz,3H),0.71(d,J=6.7Hz,3H)。
實施例37
合成-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(1,1-二氧化異噻唑烷-2-基)-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(化合物編號37)
以與化合物35類似的方式製備實施例37(化合物編號37)，得到白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ 13.13-12.67(m,1H),10.20(s,1H),8.12-7.47(m,5H),7.33(d,J=8.5Hz,2H),6.84-6.47(m,1H),4.31-4.05(m,1H),3.96-3.79(m,1H),3.71-3.47(m,2H),3.47-3.36(m,1H),3.29-3.12(m,3H),2.45-2.33(m,1H),2.32-2.19(m,2H),1.95-1.80(m,1H),1.79-1.49(m,2H),1.13(d,J=6.7Hz,3H),0.74(d,J=6.7Hz,3H)。
實施例38
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(化合物編號38)
步驟1：5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(E-25)
在氮氣下，在室溫向3-胺基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(150mg，0.291mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入1-氯-2-異氰酸根合乙烷(30.7mg，0.291mmol)，將其在室溫攪拌2h。冷卻至0℃後，在0℃將氫化鈉(8.39mg，0.350mmol)加入該混合液中，將其在室溫攪拌2h，用(20mL)水淬滅，隨後用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，50%至80%)，得到5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-
(2-側氧基咪唑烷-1-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(40mg，23.5%)，為固體。MS：582.9(M+H)+。
步驟2：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(38)
將5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(40mg，0.069mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(19.94mg，0.103mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(5.59mg，6.85μmol)和Na2CO3(21.78mg，0.206mmol)在DME(2mL)/水(0.6mL)中的混合液在微波下在110℃攪拌3h。冷卻至室溫後，將該混合液濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠色譜純化(甲醇/乙酸乙酯，0%至10%)，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(19mg，48.6%)，為黃色油狀物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.22(s,1H),7.94(s,1H),7.88(d,J=9.1Hz,2H),7.70-7.65(m,2H),7.33(d,J=8.9Hz,2H),6.67(s,1H),4.12-4.03(m,1H),3.97-3.89(m,1H),3.86-3.77(m,1H),3.59-3.21(m,4H),2.45-2.35(m,1H),2.05-1.93(m,1H),1.81-1.65(m,2H),1.57-1.48(m,1H),1.04(d,J=6.7Hz,3H),0.73(d,J=6.4Hz,3H),MS：571.2(M+H)+。
實施例39
合成4-((7-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)胺基甲醯基)-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-3-基)胺基)-4-側氧基丁酸(化合物編號39)
步驟1：5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(2,5-二側氧基吡咯烷-1-基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(E-26)
在氮氣下，在室溫在25mL圓底燒瓶中向-3-胺基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(150mg，0.291mmol)在AcOH(9mL)中的溶液中加入二氫呋喃-2,5-二酮(29.2mg，0.291mmol)和乙酸鈉(71.7mg，0.874mmol)，將其在回流溫度下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將其濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠色譜純化(乙酸乙酯/己烷，20%至50%)，得到5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(2,5-二側氧基吡咯烷-1-基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(80mg，46.0%)，為固體。MS：595.9(M+H)+。
步驟2：4-((7-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)胺基甲醯基)-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-3-基)胺基)-4-側氧基丁酸(39)
將5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(2,5-二側氧基吡咯烷-1-基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(80mg，
0.134mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(39.0mg，0.201mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(10.95mg，0.013mmol)和Na2CO3(42.6mg，0.402mmol)在DME(2mL)/水(0.6mL)中的混合液在微波下在110℃攪拌3h。冷卻至室溫後，將該混合液濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(甲醇/二氯甲烷，0%至10%)，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(2,5-二側氧基吡咯烷-1-基)-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(80mg，100%)，為黃色油狀物。MS：584.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.15(s,1H),7.91(d,J=7.5Hz,1H),7.87(d,J=9.1Hz,2H),7.85(s,1H),7.71(s,1H),7.66(s,1H),7.32(d,J=8.9Hz,2H),6.52-6.47(m,1H),4.06-3.84(m,3H),3.60-3.48(m,1H),2.46(t,J=7.0Hz,2H),2.36(t,J=6.8Hz,2H),2.04-1.93(m,1H),1.78-1.67(m,1H),1.62-1.48(m,2H),1.11(d,J=6.8Hz,3H),0.73(d,J=6.4Hz,3H)。
實施例40
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-異丙基-2-甲基-8-(1H-吡唑-5-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺(化合物編號40)
步驟1：5-溴-4-異丙基-1,3a,4,8b-四氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-27)
在氮氣下，將5-溴-3-碘-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(4.86g，10.47mmol)在DIEA(50mL)中的混合液在沖洗過的100mL圓底燒瓶中在120℃攪拌3h。冷卻至室溫後，將該混合液濃縮，得到殘餘物，將其加入水(50mL)中，然後用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，10%至50%)，得到5-溴-4-異丙基-1,3a,4,8b-四氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(3.03g，86%)，為黃色油狀物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.99-7.94(m,1H),7.62(s,1H),5.88(m,1H),5.67(m,1H),5.00-4.86(m,2H),4.03(t,J=8.6
Hz,1H),3.86(s,3H),2.93(m,1H),2.59(m,1H),1.37(d,J=6.8Hz,3H),1.12(d,J=6.6Hz,3H)。MS：335.9(M+H)+
步驟2：5-溴-2,3-二羥基-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-28)
在氮氣下，在室溫在經烘箱乾燥的100mL雙頸圓底燒瓶中向5-溴-4-異丙基-1,3a,4,8b-四氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(5.73g，17.04mmol)和4-甲基嗎啉4-氧化物(3.99g，34.1mmol)在丙酮(35mL)中的溶液中加入在水(11.67mL)中的鋨酸鉀二水合物(0.628g，1.704mmol)，將其在室溫攪拌2h。將水(50mL)加入該混合液中，然後用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，40%至50%)，得到5-溴-2,3-二羥基-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(5.47g，87%)，為無色固體。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.98(s,1H),7.61(s,1H),4.96-4.90(m,1H),4.17-4.10(m,1H),4.10-4.03(m,1H),4.01-3.91(m,2H),3.88(s,3H),2.36-2.31(m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.39(d,J=6.9Hz,3H),1.03(d,J=6.5Hz,3H)。MS：369.9(M+H)+
步驟2：7-溴-2-甲醯基-1-異丙基-3-(2-側氧基乙基)吲哚啉-5-甲酸甲酯(E-29)
在氮氣下，將5-溴-2,3-二羥基-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(127mg，0.343mmol)和高碘酸鈉(110mg，0.515mmol)在THF(6mL)和水(0.5mL)中的混合液在室溫攪拌1h。將水
(20mL)加入該混合液中，隨後用二氯甲烷萃取(10mL×3)。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物(收率100%)，將其直接用於下一個步驟。
步驟4：8-溴-9-異丙基-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(E-30)
在氮氣下，向7-溴-2-甲醯基-1-異丙基-3-(2-側氧基乙基)吲哚啉-5-甲酸甲酯在甲醇(5mL)中的溶液中加入在MeOH中的甲胺(30%)(71.1mg，0.686mmol)、NaBH3CN(43.1mg，0.686mmol)和乙酸(20.60mg，0.343mmol)，將其在室溫攪拌2h。將水(20mL)加入該混合液中，隨後用二氯甲烷(30mL×3)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(甲醇/二氯甲烷，0%至10%)，得到8-溴-9-異丙基-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(87mg，69.1%)，為油狀物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.00(t,J=1.2Hz,1H),7.58(t,J=1.7Hz,1H),4.68(m,1H),4.02(m,1H),3.89(s,3H),3.53(m,1H),3.45-3.36(m,1H),2.87(m,2H),2.73(d,J=11.0Hz,1H),2.39(m,1H),2.27(s,3H),1.80(m,2H),1.25(d,J=6.6Hz,3H),1.16(d,J=6.6Hz,3H)。MS：366.9(M+H)+
步驟5：8-溴-9-異丙基-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸(E-31)
在氮氣下，在室溫向8-溴-9-異丙基-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(87mg，0.237mmol)在1,4-二噁烷(5ml)和水(0.500ml)中的溶液中加入2N KOH(0.24mL，0.48mmol)，
將其在50℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，將該混合液用2N HCl酸化至PH=4~5，隨後用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到8-溴-9-異丙基-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸(96mg,115%)，將其未經純化地用於下一個步驟，為黃色油狀物。MS：352.9(M+H)+
步驟6：8-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-異丙基-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺(E-32)
在氮氣下，將8-溴-9-異丙基-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸(148mg，0.419mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(239mg，0.628mmol)、三乙胺(63.6mg，0.628mmol)和4-(氯二氟甲氧基)苯胺(97mg，0.503mmol)在DMF(5mL)中的混合液在室溫攪拌過夜。將水(30mL)加入該混合液中，隨後用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(甲醇/二氯甲烷，15%至25%)，得到8-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-異丙基-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺(118mg，53.3%)，為油狀物。MS：527.9(M+H)+
步驟7：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-異丙基-2-甲基-8-(1H-吡唑-5-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺(40)
將8-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-異丙基-2-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺(118mg，0.223mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(64.9
mg，0.335mmol)、碳酸鈉(70.9mg，0.669mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(16.33mg，0.022mmol)在DME(2mL)/水(0.667mL)中的混合液在微波下在120℃攪拌2h。冷卻至室溫後，將該混合液傾入水(20mL)中，隨後用二氯甲烷萃取(20mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(甲醇/二氯甲烷，15%至30%)，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-異丙基-2-甲基-8-(1H-吡唑-5-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺(50mg，43.4%)，為固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.26(s,1H),8.06(s,1H),7.88(d,J=9.1Hz,2H),7.82-7.72(m,2H),7.35(d,J=8.9Hz,2H),6.57(d,J=1.9Hz,1H),4.16-4.02(m,1H),3.73-3.62(m,1H),3.59-3.48(m,3H),2.91-2.81(m,1H),2.78(s,3H),2.70-2.52(m,2H),2.38-2.25(m,1H),1.11(d,J=6.7Hz,3H),0.89(d,J=6.5Hz,3H),MS：516.1(M+H)+。
實施例41
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-異丙基-8-(1H-吡唑-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺(化合物編號41)
以與化合物40類似的方式製備化合物41，得到白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ 12.87(s,1H),10.18(s,1H),7.95(s,1H),7.87(d,J=9.1Hz,2H),7.75(s,1H),7.65(s,1H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),6.53(s,1H),4.0-3.84(m,1H),3.61-3.42(m,2H),3.15(q,J=10.2Hz,2H),2.95(dd,J=11.5,6.4Hz,1H),2,78(d,J=11.0Hz,1H),2.36-2.23(m,2H),2.22-2.06(m,2H),1.08(d,J=6.7Hz,3H),0.91(d,J=6.5Hz,3H)。MS：584.1(M+H)+。
實施例42
合成2-乙醯基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-異丙基-8-(1H-吡唑-5-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺(化合物編號42)
步驟1：8-溴-9-異丙基-2-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(E-36)
在氮氣下，在室溫在氮氣淨化的50mL雙頸圓底燒瓶中向7-溴-2-甲醯基-1-異丙基-3-(2-側氧基乙基)吲哚啉-5-甲酸甲酯(1.1g，2.99mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(0.410g，2.99mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中加入NaBH3CN(0.375g，5.97mmol)，將其在室溫攪拌1h。將水(50mL)加入該混合液中，隨後用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，0%至55%)，得到8-溴-9-異丙基-2-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(720mg，
50.9%)，為無色油狀物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.01-7.97(m,1H),7.55(t,J=1.6Hz,1H),7.20(d,J=8.6Hz,2H),6.86(d,J=8.6Hz,2H),4.72-3.64(m,1H),3.40-3.90(m,1H),3.88(s,3H),3.82(s,3H),3.43(d,J=13.0Hz,1H),3.29(d,J=13.0Hz,1H),2.93-2.83(m,1H),2.21(d,J=15.2Hz,1H),2.18-2.00(m,1H),1.92-1.74(m,2H),1.25(d,J=6.7Hz,3H),1.14(d,J=6.5Hz,3H),0.90(t,J=6.7Hz,2H)。MS：473.0(M+H)+
步驟2：9-異丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(E-37)
在氫氣下，在室溫在經烘箱乾燥的50mL圓底燒瓶中向8-溴-9-異丙基-2-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(500mg，1.056mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入二羥基鈀(74.2mg，0.528mmol)，將其在回流溫度下攪拌24h。冷卻至室溫後，將該混合液過濾，並將濾液濃縮，得到粗產物，將其未經純化地用於下一個步驟。MS：275.0(M+H)+
步驟3：2-乙醯基-9-異丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯
在氮氣下，在0℃向9-異丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(550mg，2.005mmol)和三乙胺(406mg，4.01mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入乙醯氯(315mg，4.01mmol)，將其在室溫攪拌2h。將水(30mL)加入該混合液中，隨後用二氯甲烷萃取(30mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，
得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，50%至80%)，得到2-乙醯基-9-異丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(160mg，25.2%)，為黃色油狀物。MS：317.1(M+H)+。
步驟4：2-乙醯基-8-溴-9-異丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(E-39)
在氮氣下，在氮氣淨化的25mL圓底燒瓶中在室溫向2-乙醯基-9-異丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(160mg，0.506mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(95mg，0.531mmol)，將其在室溫攪拌1h。將水(30mL)加入該混合液中，隨後用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，50%至70%)，得到2-乙醯基-8-溴-9-異丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(200mg，100%)，為無色油狀物。MS：394.9(M+H)+。
步驟5：2-乙醯基-8-溴-9-異丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸(E-40)
在氮氣下，在經烘箱乾燥的25mL圓底燒瓶中在室溫向2-乙醯基-8-溴-9-異丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(200mg，0.506mmol)在二噁烷(5mL)和水(2mL)中的溶液中加入氫氧化鉀(56.8mg，1.012mmol)，將其在50℃攪拌2h。冷卻至室溫後，將該混合液用1N HCl酸化至pH=2，隨後用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。將合
併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物(140mg，72.6%)，將其未經純化地用於下一個步驟。MS：380.9(M+H)+。
步驟6：2-乙醯基-8-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-異丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺(E-41)
在氮氣下，在室溫在氮氣淨化的25mL圓底燒瓶中2-乙醯基-8-溴-9-異丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲酸(140mg，0.367mmol)、HATU(209mg，0.551mmol)和三乙胺(74.3mg，0.734mmol)在DMF(5ml)中的溶液加入4-(氯二氟甲氧基)苯胺(85mg，0.441mmol)，將其在室溫攪拌過夜。將水(30mL)加入該混合液中，隨後用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，10%至50%)，得到2-乙醯基-8-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-異丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺(105mg，51.4%)，為黃色油狀物。MS：555.9(M+H)+
步驟7：2-乙醯基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-異丙基-8-(1H-吡唑-5-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺(42)
將2-乙醯基-8-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-異丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺(105mg，0.189mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(54.9mg，0.283mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(15.40mg，0.019mmol)和Na2CO3(60.0mg，0.566mmol，3)在DME(2mL)/水(0.6mL)中的混合液在微波下在110℃攪拌3h。冷卻至室溫後，將其傾入水(30mL)中，隨後用乙酸乙
酯萃取(30mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，0%至40%)，得到2-乙醯基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-異丙基-8-(1H-吡唑-5-基)-2,3,4,4a,9,9a.-六氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺(46mg，44.8%)，為黃色油狀物。MS：544.1(M+H)+
實施例43
合成2-乙醯胺基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(化合物編號43)
步驟1：5-溴-4-異丙基-1,3a,4,8b-四氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-27)
在氮氣下，在100mL圓底燒瓶中將5-溴-3-碘-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(4.86g，10.47mmol)在DIEA(30mL)中的混合液在120℃攪拌3h。冷卻至室溫後，將水(50mL)加入該混合液中，隨後用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，0%至25%)，得到5-溴-4-異丙基-1,3a,4,8b-四氫環戊
二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(3.03g，86%)，為黃色油狀物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.99-7.94(m,1H),7.62(s,1H),5.88(m,1H),5.67(m,1H),5.00-4.86(m,2H),4.03(t,J=8.6Hz,1H),3.86(s,3H),2.93(m,1H),2.59(m,1H),1.37(d,J=6.8Hz,3H),1.12(d,J=6.6Hz,3H)。MS：335.9(M+H)+
步驟2：5-溴-2-羥基-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-42)
在氮氣下，在0℃向5-溴-4-異丙基-1,3a,4,8b-四氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(3.03g，9.01mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入硼烷(0.374g，27.0mmol)，將其在室溫攪拌1h。然後在0℃向混合物中滴加H2O2(30%，1.2mL)水溶液和NaOH(3N，1.2mL)水溶液，在室溫攪拌1h。將該混合液用1N HCl酸化至Ph=7，隨後用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，25%至30%)，得到5-溴-2-羥基-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(539mg，16.93%)，為white油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(d,J=1.5Hz,1H),7.59(s,1H),5.02-4.89(m,1H),4.17-4.11(m,1H),4.02(d,J=9.2Hz,1H),3.94(d,J=8.4Hz,1H),3.93(t,J=8.6Hz,1H),3.85(s,3H),2.40-2.26(m,1H),1.88-1.76(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.57-1.49(m,1H),1.48-1.42(m,1H),1.37(d,J=6.9Hz,3H),1.01(d,J=6.5Hz,3H)。
步驟3：5-溴-2-羥基-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸(E-43)
在氮氣下，在50mL圓底燒瓶中在室溫向5-溴-2-羥基-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(170mg，0.480mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入在水(2mL)中的氫氧化鉀(53.8mg，0.960mmol)，將其在50℃攪拌2h。冷卻至室溫後，將該混合液用2N HCl酸化至pH=3，隨後用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，將其未經純化地用於下一個步驟。MS：339.9(M+H)+
步驟4：5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-羥基-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(E-44)
在氮氣下，向5-溴-2-羥基-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸(160mg，0.470mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(268mg，0.705mmol)和三乙胺(95mg，0.941mmol)和4-(氯二氟甲氧基)苯胺(109mg，0.564mmol)，將其在室溫攪拌過夜。將水(30mL)加入該混合液中，隨後用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，10%至50%)，得到5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-羥基-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(160mg，66.0%)，為黃色固體。MS：515.0(M+H)+
步驟5：甲磺酸5-溴-7-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)胺基甲醯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-2-基酯(E-45)
在氮氣下，在0℃在100mL三頸圓底燒瓶中向5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-羥基-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(450mg，0.872mmol)和三乙胺(177mg，1.745mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加甲磺醯氯(200mg，1.745mmol)，將其在0℃攪拌2h。將水(30mL)加入該混合液中，隨後用二氯甲烷萃取(30mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，0%至40%)，得到甲磺酸5-溴-7-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)胺基甲醯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-2-基酯(397mg，77%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77(s,1H),7.68(s,1H),7.65(d,J=9.0Hz,2H),7.48(s,1H),7.24(d,J=9.0Hz,2H),5.17-5.09(m,1H),4.97(m,1H),4.51-4.41(m,1H),4.08-3.97(m,1H),3.04(s,3H),2.67-2.42(m,2H),2.10-1.96(m,2H),1.30(d,J=6.8Hz,3H),1.05(d,J=6.5Hz,3H)。MS：592.9(M+H)+。
步驟6：2-疊氮基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(E-46)
在氮氣下，在室溫在50mL圓底燒瓶中向甲磺酸5-溴-7-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)胺基甲醯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-2-基酯(397mg，0.669mmol)在丙酮(10mL)和水(1mL)中的溶液中加入疊氮化納(217mg，3.34mmol)，將其在80℃攪拌8h。冷卻至室溫後，將水(30mL)加入該混合液中，隨後用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮，得到殘餘物，將其經
矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，25%至30%)，得到2-疊氮基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(250mg，69.2%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(s,1H),7.68(s,1H),7.65(d,J=9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(d,J=8.8Hz,2H),5.01(dt,J=13.3,6.7Hz,1H),4.36-4.21(m,1H),4.02-3.93(m,1H),3.92-3.80(m,1H),2.47-2.23(m,2H),2.1.96-1.83(m,2H),1.32(d,J=6.8Hz,3H),1.05(d,J=6.5Hz,3H)。
步驟7：2-胺基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(E-47)
在氮氣下，在室溫在50mL圓底燒瓶中向2-疊氮基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(250mg，0.462mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入三苯基膦(158mg，0.601mmol)，將其在50℃攪拌3h，將然後在水(1mL)中的氫氧化鋰(22.14mg，0.925mmol)加入該混合液中。將該混合液在50℃攪拌過夜。將水(30mL)加入該混合液中，隨後用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，20%至40%)，得到2-胺基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(195mg，82%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84(s,1H),7.75(s,1H),7.66(d,J=8.3Hz,2H),7.46(s,1H),7.22(d,J=8.7Hz,2H),5.10-4.90(m,1H),4.27-4.13(m,1H),3.82-3.67(m,1H),3.36-3.22(m,1H),2.54-2.25(m,2H),1.61-1.57(m,2H),1.57-
1.44(m,2H),1.29(d,J=6.7Hz,3H),1.05(d,J=6.3Hz,3H)。513.9(M+H)+。
步驟8：2-乙醯胺基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(E-48)
在氮氣下，在0℃向2-胺基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(190mg，0.369mmol)和三乙胺(74.7mg，0.738mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中滴加乙醯氯(57.9mg，0.738mmol)，將其在室溫攪拌2h。將水(30mL)加入該混合液中，隨後用二氯甲烷萃取(30mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠色譜純化(甲醇/二氯甲烷，5%至15%)，得到2-乙醯胺基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(167mg，81%)，為白色固體。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.93(s,1H),7.83(d,J=1.7Hz,1H),7.74-7.65(m,2H),7.48(t,J=1.5Hz,1H),7.29-7.21(m,2H),5.65(d,J=7.2Hz,1H),5.03-4.97(m,1H),4.37-4.32(m,1H),4.29-4.23(m,1H),3.89-3.84(m,1H),2.44-2.26(m,2H),1.90-1.76(m,2H),1.74(s,3H),1.34(d,J=6.9Hz,3H),1.05(d,J=6.5Hz,3H)。MS：555.9(M+H)+。
步驟9：2-乙醯胺基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(43)
將2-乙醯胺基-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(68mg，0.122mmol)、5-
(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(35.5mg，0.183mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(9.97mg，0.012mmol)和Na2CO3(38.8mg，0.366mmol)在DME(2mL)/水(0.6mL)中的混合液在微波下在110℃攪拌3h。冷卻至室溫後，將該混合液濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，0%至60%)，得到2-乙醯胺基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(10.5mg，15.81%)，為黃色油狀物。
實施例44
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(N-甲基乙醯胺基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(化合物編號44)
步驟1：合成3-乙醯胺基-5-溴-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-49)
在Ar下，在室溫向3-胺基-5-溴-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.4g，1.132mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.229g，2.265mmol)和乙醯氯(0.133g，1.698mmol)，將其在室溫攪拌2h，然後用Na2CO3水溶液淬滅，隨後用二氯甲烷萃取(30mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥Na2SO4，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(甲醇/二氯甲烷，0%至10%)，得到-3-乙醯胺基-5-溴-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.36g，80%)，為黃色油狀物。
步驟2：合成-5-溴-4-異丙基-3-(N-甲基乙醯胺基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-50)
在Ar下，在室溫向-3-乙醯胺基-5-溴-4-異丙基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(200mg，0.506mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氫化鈉(40.5mg，1.012mmol)，在室溫攪拌5分鐘。將碘甲烷(144mg，1.012mmol)加入該混合液中，並將其在室溫攪拌12h，然後用NH4Cl水溶液淬滅，隨後用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥Na2SO4，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，0%至50%)，得到-5-溴-4-異丙基-3-(N-甲基乙醯胺基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(130mg，62.8%)，為黃色油狀物。
步驟3：合成-5-溴-4-異丙基-3-(N-甲基乙醯胺基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸(E-51)
在室溫向-5-溴-4-異丙基-3-(N-甲基乙醯胺基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(130mg，0.318mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)/水(0.500mL)中的溶液中加入氫氧化鋰(15.21mg，0.635mmol)，將其在45℃攪拌12h。
將該混合液用1N HCl(2.0mL)酸化至pH=4，隨後用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥Na2SO4，過濾並濃縮，得到粗產物(0.1g，80%)，將其未經純化地用於下一個步驟。
步驟4：合成-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(N-甲基乙醯胺基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(E-52)
在Ar下在室溫，向-5-溴-4-異丙基-3-(N-甲基乙醯胺基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸(0.1g，0.253mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.051g，0.506mmol)、4-(氯二氟甲氧基)苯胺(0.098g，0.506mmol)和HATU(0.115g，0.304mmol)，將其在45℃攪拌10h。冷卻至室溫後，將水(20mL)加入該混合液中，隨後用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其經矽膠管柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，0%至50%)，得到-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(N-甲基乙醯胺基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(0.127g，88%)，為黃色油狀物。
步驟5：合成-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(N-甲基乙醯胺基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(44)
將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(68.0mg，0.350mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(28.6mg，0.035mmol)和-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(N-甲基乙醯胺基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(100mg，0.175mmol)在DME(0.9ml)/2N Na2CO3(0.300mL)中的混合液在微波管中在微波下於100℃攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，將該混合液傾入水(20mL)中，隨後用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其使用製備型HPLC純化，得到-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-3-(N-甲基乙醯胺基)-5-(1H-吡唑-5-基)-
1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(21.6mg，22.10%)，為白色固體。1H NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6))δ 10.25-10.21(m,1H),8.11-7.93(m,1H),7.88(d,J=9.0Hz,2H),7.84-7.61(m,2H),7.34(d,J=9.0Hz,2H),6.67-6.51(m,1H),4.69-3.90(m,2H),3.88-3.74(m,1H),3.56-3.52(m,1H),2.98-2.82(m,3H),2.46-2.33(m,1H),2.12-2.04(m,3H),1.85-1.62(m,3H),0.94-0.92(m,3H),0.72-0.70(m,3H)。MS：558.2(M+H)+。
實施例45
製備(3R,3aR,8bS)-3-乙醯胺基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(化合物編號4-A)
經製備型SFC藉由以下分離條件分離化合物編號4，得到純的光學立體異構體4-A：
管柱 CHIRALPAK IH
管柱尺寸 2cm×25cm，5um
進樣 1.5mL
流動相 CO2：MeOH=80：20
流速 50mL/min
波長 UV 220nm
溫度 35℃
樣品溶液 29mg/ml，在MeOH中
保留時間 1.319min
實施例46
製備(3S,3aS,8bR)-3-乙醯胺基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(化合物編號4-B)
經製備型SFC藉由以下分離條件分離化合物編號4，得到純的光學立體異構體4-B：
管柱 CHIRALPAK IH
管柱尺寸 2cm×25cm，5um
進樣 1.5mL
流動相 CO2：MeOH=80：20
流速 50mL/min
波長 UV 220nm
溫度 35℃
樣品溶液 29mg/ml，在MeOH中
保留時間 1.866min
實施例47
製備(3R,3aR,8bS)-3-乙醯胺基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(化合物編號20-A)
經製備型手性HPLC藉由以下分離條件分離化合物編號20，得到純的光學立體異構體20-A：
管柱 CHIRALPAK IC
管柱尺寸 2cm×25cm，5um
進樣 1.0mL
流動相 Hex：EtOH=70：30
流速 20mL/min
波長 UV 220nm
溫度 25℃
樣品溶液 20mg/ml，在EtOH中
保留時間 1.221min
實施例48
製備(3S,3aS,8bR)-3-乙醯胺基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(化合物編號20-B)
經製備型手性HPLC藉由以下分離條件分離化合物編號20，得到純的光學立體異構體20-B：
管柱 CHIRALPAK IC
管柱尺寸 2cm×25cm，5um
進樣 1.0mL
流動相 Hex：EtOH=70：30
流速 20mL/min
波長 UV 220nm
溫度 25℃
樣品溶液 20mg/ml，在EtOH中
保留時間 2.453min
實施例49
製備(3R,3aR,8bS)-3-乙醯胺基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-新戊基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(化合物編號22-A)
經製備型SFC藉由以下分離條件分離化合物編號22，得到純的光學立體異構體22-A：
管柱 CHIRALPAK IG
管柱尺寸 3cm×25cm，5um
進樣 1.5mL
流動相 CO2：MeOH=75：25
流速 55mL/min
波長 UV 220nm
溫度 35℃
樣品溶液 5.6mg/ml，在MeOH中
保留時間 2.414min
實施例50
製備(3S,3aS,8bR)-3-乙醯胺基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-新戊基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(化合物編號22-B)
經製備型SFC藉由以下分離條件分離化合物編號22，得到純的光學立體異構體22-B：
管柱 CHIRALPAK IG
管柱尺寸 3cm×25cm，5um
進樣 1.5mL
流動相 CO2：MeOH=75：25
流速 55mL/min
波長 UV 220nm
溫度 35℃
樣品溶液 5.6mg/ml，在MeOH中
保留時間 1.753min
實施例51
製備(3R,3aR,8bS)-3-乙醯胺基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-5-(吡啶-3-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(化合物編號26-A)
經製備型手性HPLC藉由以下分離條件分離化合物編號26，得到純的光學立體異構體26-A：
管柱 CHIRALPAK IC
管柱尺寸 2cm×25cm，5um
進樣 1.0mL
流動相 Hex：EtOH=70：30
流速 20mL/min
波長 UV 220nm
溫度 25℃
樣品溶液 20mg/ml，在EtOH中
保留時間 2.988min
實施例52
製備(3S,3aS,8bR)-3-乙醯胺基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-異丙基-5-(吡啶-3-基)-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲醯胺(化合物編號26-B)
經製備型手性HPLC藉由以下分離條件分離化合物編號26，得到純的光學立體異構體26-B：
管柱 CHIRALPAK IC
管柱尺寸 2cm×25cm，5um
進樣 1.0mL
流動相 Hex：EtOH=70：30
流速 20mL/min
波長 UV 220nm
溫度 25℃
樣品溶液 20mg/ml，在EtOH中
保留時間 4.010min
實施例54
合成(4aS,9aR)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-異丙基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺2,2-二氧化物(化合物編號54和化合物編號54-A)
步驟1：7-溴-3-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基)-1-異丙基吲哚啉-5-甲酸甲酯(E-53)
在經烘箱乾燥的50mL圓底燒瓶中，將7-溴-2-甲醯基-1-異丙基-3-(2-側氧基乙基)吲哚啉-5-甲酸甲酯(中間體E-29)(826mg，2.243mmol)在氮氣下溶於MeOH(10mL)中，得到無色溶液。向在冰/水浴中冷
卻至0℃的反應混合物中一次性加入加入NaBH4(170mg，4.49mmol)。將混合物在室溫攪拌2小時，然後用水淬滅，然後用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗製的產物用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到7-溴-3-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基)-1-異丙基吲哚啉-5-甲酸甲酯(650mg，78%)，為油狀物。MS：372.9(M+H+)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.05-8.00(m,1H),7.65(t,J=1.6Hz,1H),4.50-4.40(m,1H),3.97-2.87(m,3H),3.91(s,3H),3.77-3.69(m,1H),3.64(dd,J=11.1,5.3Hz,1H),3.38(dd,J=11.0,7.6Hz,1H),2.15(d,J=4.9Hz,1H),2.00-1.82(m,1H),1.35(d,J=6.8Hz,3H),1.08(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟2：7-溴-3-(2-溴乙基)-2-(溴甲基)-1-異丙基吲哚啉-5-甲酸甲酯(E-54)
在經烘箱乾燥的50mL圓底燒瓶中，將7-溴-3-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基)-1-異丙基吲哚啉-5-甲酸甲酯(560mg，1.504mmol)在氮氣下溶於DCM(5mL)中，得到無色溶液。將該反應混合液在0℃的冰/水浴中冷卻。將CBr4(1247mg，3.76mmol)和三苯基膦(986mg，3.76mmol)一次性加入該反應混合物中。將混合物在室溫攪拌2小時，然後直接用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到7-溴-3-(2-溴乙基)-2-(溴甲基)-1-異丙基吲哚啉-5-甲酸甲酯(380mg，50.7%)，為油狀物。MS：499.0(M+H+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.02(t,J=1.8Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),4.68-4.56(m,1H),4.16-4.06(m,1H),3.92-3.80(m,2H),3.88(s,3H),3.77-3.62
(m,2H),3.48-3.32(m,2H),2.57-2.35(m,1H),1.39(d,J=6.8Hz,3H),1.12(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟3：8-溴-9-異丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(E-55)
在經烘箱乾燥的50mL圓底燒瓶中，將7-溴-3-(2-溴乙基)-2-(溴甲基)-1-異丙基吲哚啉-5-甲酸甲酯(380mg，0.763mmol)在氮氣下溶於DMF(5mL)中，得到無色溶液。向該溶液中一次性加入Na2S(126mg，2.289mmol)。將該反應混合液在油浴中在50℃加熱，然後用水淬滅，然後用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製的產物用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到8-溴-9-異丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(160mg，56.6%)，為油狀物。MS：371.1(M+H+)。
步驟4：8-溴-9-異丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯2,2-二氧化物(E-56)
在經烘箱乾燥的50mL圓底燒瓶中，在氮氣下將8-溴-9-異丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯(160mg，0.432mmol)和8-溴-9-異丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸(50mg，0.140mmol)溶於MeOH(5mL)、丙酮(0.2mL)和水(0.2mL)中，得到無色溶液。在室溫下攪拌的同時將Oxone(145mg，0.864mmol)鼓泡通入反應混合物中，然後用水淬滅，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。所得粗產物無需純化即可用於下一步。MS：403.0(M+H+)。
步驟5：8-溴-9-異丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸2,2-二氧化物(E-57)
在經烘箱乾燥的50mL圓底燒瓶中，將8-溴-9-異丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸甲酯2,2-二氧化物(150mg，0.373mmol)在氮氣下溶於1,4-二噁烷(5mL)中，得到無色溶液。將KOH(41.8mg，0.746mmol)一次性加入該反應混合物中。將該反應混合液在油浴中加熱至45℃，然後用1N HCl淬滅，然後用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。用乙酸乙酯/己烷洗脫得到的粗產物(60%至80%)，得到8-溴-9-異丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸2,2-二氧化物(70mg，48.4%)，為油狀物。MS：388.9(M+H+)。
步驟6：8-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-異丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺2,2-二氧化物(E-58)
在經烘箱乾燥的50mL圓底燒瓶中，將8-溴-9-異丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸2,2-二氧化物(70mg，0.180mmol)和DMF在氮氣下溶於甲苯(5mL)中，得到無色溶液。將該反應混合液在油浴中在80℃加熱1h。減壓蒸除溶劑，並將殘餘物溶於THF(0.4mL)中，將DIEA(46.6mg，0.361mmol)一次性加入該反應混合物中。在0℃下向得到的混合物中滴加4-(氯二氟甲氧基)苯胺(38.4mg，0.198mmol)在THF(1mL)中的溶液。將混合物在0℃下再攪拌2h，然後用乙酸乙酯稀釋，接著用1N HCl和1N NaOH洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製的產物用乙酸乙酯/己烷洗脫(20%至40%)，得到8-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-異丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲醯
胺2,2-二氧化物(90mg，89%)，為固體。MS：564.0(M+H+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.88(s,1H),7.81(s,1H),7.70(d,J=2.2Hz,1H),7.68(d,J=2.3Hz,1H),7.57(t,J=1.7Hz,1H),7.27(d,J=8.7Hz,2H),4.70-4.57(m,1H),4.48-4.35(m,1H),3.79-3.69(m,1H),3.20-2.83(m,4H),2.77-2.56(m,2H),1.35(d,J=6.8Hz,3H),1.17(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟7：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-異丙基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺2,2-二氧化物(化合物54)
在經烘箱乾燥的5mL圓底燒瓶中，在氮氣下將8-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-異丙基-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺2,2-二氧化物(45mg，0.080mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(23.23mg，0.120mmol)、碳酸鈉(25.4mg，0.239mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(5.84mg，7.98μmol)溶於DME(1.5mL)和水(0.500ml)中，得到無色溶液。LCMS顯示反應完成後，將該混合液用乙酸乙酯/己烷洗脫(30%至60%)，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-異丙基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺2,2-二氧化物(9mg，20.47%)，為固體。MS：552.0(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.96(s,1H),10.24(s,1H),8.00(s,1H),7.89(d,J=2.3Hz,1H),7.87(d,J=2.3Hz,1H),7.77-7.71(m,2H),7.35(dt,J=7.9,1.1Hz,2H),6.58(d,J=2.1Hz,1H),4.37-4.31(m,1H),3.79-3.71(m,1H),3.57-3.44(m,1H),3.27(dd,J=14.4,5.4Hz,1H),3.14(t,J=
6.5Hz,2H),3.03(dd,J=14.3,10.9Hz,1H),2.62-2.51(m,2H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),0.90(d,J=6.5Hz,3H)。
步驟8：(4aS,9aR)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-異丙基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺2,2-二氧化物(化合物54-A)
藉由製備型手性HPLC，按照以下分離條件分離N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-異丙基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺2,2-二氧化物(化合物54)，得到純的光學立體異構體54-A。
管柱 CHIRAL Cellulose-SB
管柱尺寸 4.6×100mm 3um
流速 1.0ml/min
流動相 Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50
溫度 25℃
保留時間 4.85min
實施例55
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-新戊基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺2,2-二氧化物(化合物編號55)
步驟1：5-溴-3-碘-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-4')
在經烘箱乾燥的10mL圓底燒瓶中，在氮氣下將藉由與中間體E-10'-A的合成中所述相同的方法製備的3-碘-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(8g，19.36mmol)溶於1,4-二噁烷(4mL)中，得到黃色溶液。將1-溴吡咯烷-2,5-二酮(10.34g，58.1mmol)一次性加入該反應混合物中。然後將混合物在室溫攪拌2小時，然後用飽和的NaHCO3淬滅，然後用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製的產物用乙酸乙酯/己烷洗脫(0%至
20%)，得到5-溴-3-碘-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(6g，69.6%)，為黃色油狀物。
步驟2：5-溴-4-新戊基-1,3a,4,8b-四氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-59)
在經烘箱乾燥的100mL圓底燒瓶中，在氮氣下將5-溴-3-碘-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(6g，13.48mmol，1.000)溶於哌啶(50mL)中，得到黃色溶液。將該反應混合液在油浴中在120℃加熱過夜，然後用水淬滅，然後用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製的產物用乙酸乙酯/己烷洗脫(0%至25%)，得到5-溴-4-新戊基-1,3a,4,8b-四氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2g，40.7%)，為黃色油狀物。MS：364.08(M+H+)。
步驟3：5-溴-2,3-二羥基-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(E-60)
在經烘箱乾燥的50mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣下向5-溴-4-新戊基-1,3a,4,8b-四氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(2g，5.49mmol)和4-甲基嗎啉4-氧化物(1.286g，10.98mmol)在丙酮(30ml)中的溶液中加入鋨酸鉀(potassium tetrahydroxydioxidoosmium)(0.202g，0.549mmol)在水(10.00mL)中的溶液。將混合物在室溫攪拌2小時，然後用水淬滅，然後用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。用乙酸乙酯/己烷洗脫得到的粗產物(10%至20%)，得到5-溴-2,3-二羥基-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(1.9g，87%)，為黃色固體。MS：398.09(M+H+)。
步驟4：7-溴-2-甲醯基-1-新戊基-3-(2-側氧基乙基)吲哚啉-5-甲酸甲酯(E-61)
在經烘箱乾燥的50mL圓底燒瓶中，在氮氣下將5-溴-2,3-二羥基-4-新戊基-1,2,3,3a,4,8b-六氫環戊二烯并[b]吲哚-7-甲酸甲酯(1.9g，4.77mmol)和高碘酸鈉(1.530g，7.16mmol)溶於THF(25mL)和水(2mL)中，得到黃色溶液。將混合物在室溫攪拌1小時。TLC顯示反應完成，然後水將加入該反應混合物中，接著用二氯甲烷萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到7-溴-2-甲醯基-1-新戊基-3-(2-側氧基乙基)吲哚啉-5-甲酸甲酯(1.80g)，其不經純化直接用於下一步驟。MS：396.07(M+H+)。
步驟5：7-溴-3-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基)-1-新戊基吲哚啉-5-甲酸甲酯(E-62)
在經烘箱乾燥的50mL圓底燒瓶中，在氮氣下在0℃向7-溴-2-甲醯基-1-新戊基-3-(2-側氧基乙基)吲哚啉-5-甲酸甲酯(1.8g，4.54mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入四氫硼酸鈉(0.344g，9.08mmol)。將混合物在室溫攪拌2h，然後用水淬滅，然後用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製的產物用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到7-溴-3-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基)-1-新戊基吲哚啉-5-甲酸甲酯(1.2g，66.0%)，為黃色油狀物。MS：400.1(M+H+)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.92(dd,J=1.7,0.9Hz,1H),7.55(t,J=1.7Hz,1H),4.54(d,J=15.0Hz,1H),4.05-3.93(m,2H),3.89-3.80(m,1H),3.86(s,3H),
3.73-3.66(m,2H),3.60(m,1H),2.88(d,J=15.1Hz,1H),2.33-2.21(m,1H),2.14-1.99(m,1H),1.01(s,9H)。
步驟6：7-溴-3-(2-溴乙基)-2-(溴甲基)-1-新戊基吲哚啉-5-甲酸甲酯(E-63)
在經烘箱乾燥的50mL圓底燒瓶中，向7-溴-3-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基)-1-新戊基吲哚啉-5-甲酸甲酯(1.5g,3.75mmol)在DCM(15ml)中的溶液中加入過溴甲烷(3.11g，9.37mmol)和三苯基膦(2.457g，9.37mmol)。將混合物在室溫攪拌2小時，然後直接用乙酸乙酯/己烷洗脫(0%至20%)，得到7-溴-3-(2-溴乙基)-2-(溴甲基)-1-新戊基吲哚啉-5-甲酸甲酯(500mg，25.4%)，為黃色油狀物。MS：523.94(M+H+)。
步驟7：8-溴-9-新戊基-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸(E-64)
在經烘箱乾燥的50mL圓底燒瓶中，向7-溴-3-(2-溴乙基)-2-(溴甲基)-1-新戊基吲哚啉-5-甲酸甲酯(500mg，0.950mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入硫化鈉(223mg，2.85mmol)。將該反應混合液在油浴中在50℃加熱過夜，然後用水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製的產物用乙酸乙酯/己烷洗脫(0%至80%)，得到8-溴-9-新戊基-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸(320mg，88%)，為黃色油狀物。MS：384.0(M+H+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.02(s,1H),7.58(s,1H),4.69(d,J=15.0Hz,2H),3.97-3.84(m,2H),2.75-2.25(m,6H),1.04(s,9H)。
步驟8：8-溴-9-新戊基-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸2,2-二氧化物(E-65)
在經烘箱乾燥的50mL圓底燒瓶中，在氮氣下將8-溴-9-新戊基-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸(160mg，0.416mmol)溶於MeOH(10mL)、丙酮(1mL)和水(1mL)中，得到溶液。將過硫酸氫鉀試劑(140mg，0.832mmol)一次性加入該反應混合物中。將混合物在室溫攪拌20小時，然後用稀釋，然後用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製的產物用乙酸乙酯/己烷洗脫(50%至65%)，得到8-溴-9-新戊基-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸2,2-二氧化物(160mg，92%)，為黃色固體。MS：416.05(M+H+)。
步驟9：8-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-新戊基-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺2,2-二氧化物(E-69)
在經烘箱乾燥的50mL圓底燒瓶中，在氮氣下將8-溴-9-新戊基-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲酸2,2-二氧化物(320mg，0.769mmol)溶於DMF(2滴)和甲苯(5mL)中，得到黃色溶液。將二氯亞碸(457mg，3.84mmol)一次性加入該反應混合物中。將該反應混合液在油浴中在80℃加熱2小時。將該混合液減壓蒸發，並將殘餘物溶於THF(10mL)中，然後加入4-(氯二氟甲氧基)苯胺(164mg，0.845mmol)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(199mg，1.537mmol)。將混合物在室溫再攪拌2小時，然後用乙酸乙酯稀釋，隨後用水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製的產物用乙酸乙酯/己烷洗脫(0%至40%)，得到8-溴-N-(4-(氯
二氟甲氧基)苯基)-9-新戊基-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺2,2-二氧化物(240mg，52.8%)，為黃色固體。MS：591.05(M+H+)。
步驟10：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-新戊基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺2,2-二氧化物(化合物55)
將8-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-新戊基-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺2,2-二氧化物(240mg，0.405mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(157mg，0.811mmol)、碳酸鈉(129mg，1.216mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(29.7mg，0.041mmol)在DME(1.5mL)和水(0.5mL)中的混合物在微波下於110℃攪拌3小時，然後濃縮。將粗製的產物經製備型HPLC純化，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-9-新戊基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4,4a,9,9a-六氫噻喃并[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺2,2-二氧化物(110mg，46.8%)，為白色固體。MS：579.16(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.95(s,1H),10.08(s,1H),7.91-7.75(m,3H),7.78(s,1H),7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.35(d,J=8.7Hz,2H),6.38(s,1H),4.26-4.18(m,1H),3.74-3.64(m,1H),3.52(d,J=14.9Hz,1H),3.20-3.02(m,2H),3.00-2.89(m,1H),2.86-2.70(m,4H),0.68(s,9H)。
實施例56-生物活性
WST測定
藉由基於水溶性四唑(WST)的試驗使用細胞計數試劑盒-8(CCK-8)來確定代表性的本公開的化合物的抗增殖作用。將細胞接種在96
孔板中，用不同濃度的測試製品處理72小時。測試每種處理，一式三份。簡言之，為每個測試製品選擇一系列9個濃度，並以100μl/孔加入96孔板中。測試每個濃度，一式三份。將100μl稀釋劑加入到同一板的3-6個孔中，用於細胞對照組，另一組3-6個孔用作空白對照。
將100μl細胞混懸液(含有最佳細胞數，其基於吸光度(OD)值在對照孔中產生大約100%的細胞融合)分配到同一96孔板的每個孔中，除了空白孔之外。然後將板在37℃於培養箱中在具有5% CO2的氣氛中培養72小時。在處理結束時，將20μl/孔的CCK-8試劑直接加入到每個孔中。然後將板在37℃下於培養箱中在具有5% CO2的氣氛中培養2-4小時。然後在450 nmon微量培養板讀數儀(SpectraMax Plus 384,Molecular Devices,LLC.US)上檢測OD值。
細胞存活率使用一式三份的孔的平均OD值，按照以下公式計算：(OD樣品-OD空白)/(OD細胞對照-OD空白)×100。IC50值用Graphpad Prism 6.0軟體，使用非線性回歸(曲線擬合)類型數據分析來計算。
在該試驗中，將ABL001((R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羥基吡咯烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)煙醯胺)用作對照參考。ABL001是臨床試驗中第一個變構BCR-ABL抑制劑，其選擇性抑制BCR-ABL1驅動的細胞的生長，並且是可商購的。
基於細胞試驗的結果提供於表15中。
表15
Claims (118)
- 一種式I的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，
其中：R1是-C1-6烷基、環烷基或雜環烷基；R2各自獨立地是-H、-鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；其中m是0、1、2、3或4；p是0、1或2；R3是-H或-C1-6烷基；R4是-H或-C1-6烷基；R5和R6各自獨立地是-H或-C1-6烷基；Ar是芳基或雜芳基；X是-C(R7R7')-；Y是-C(R8R8')-、-O-、-N(R10)-、-C(=O)-、-SO2-或-SO2R12；Z是-[C(R9R9')]n-；其中n是1、2、3或4；或X和Y一起形成-(R7)C=C(R8)-；L是-S-、-O-、-C(=O)R11-、-C(=O)OR11-、-N(R11)-、-C(=O)N(R11)-、-C(=O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(=O)-、-N(R11)C(=O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自獨立地包括：-H，-C1-6烷基，-環烷基，-雜環烷基，-OR12，-N(R12)2，-NR11C(=O)R12，-NR11C(=O)OR12，-NR11C(=O)N(R12)2，-NR11SO2R12，-NR11SO2N(R12)2，-C(=O)R12，-C(=O)O(C1-6烷基)，-C(=O)N(R12)2，-SO2R12，-SO2N(R12)2，-芳基，和-雜芳基；R10是-H、-C1-6烷基、-環烷基、雜環烷基、-C(=O)R12、-C(=O)OR12、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、芳基或雜芳基；R11各自獨立地是-H或-C1-6烷基；且R12各自獨立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中每次出現時，烷基被0、1、2、3或4個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基；其中每次出現時，環烷基和雜環烷基被0、1、2、3或4個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和雜芳基；其中每次出現時，芳基和雜芳基被0、1、2或3個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基。 - 一種式I的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或藥學上可接受的鹽，
其中：R1是-C1-6烷基、環烷基或雜環烷基；R2各自獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；其中m是0、1、2、3或4；p是0、1或2；R3是-H或-C1-6烷基；R4是-H、環烷基或-C1-6烷基；R5和R6各自獨立地是-H或-C1-6烷基；Ar是芳基或雜芳基；X是-C(R7R7')-；Y是-C(R8R8')-、-O-、-N(R10)-、-C(=O)-、-SO2-或-SO2R12；Z是-[C(R9R9')]n-；其中n是1、2、3或4；或X和Y一起形成-(R7)C=C(R8)-；L是-S-、-O-、-C(=O)R11-、-C(=O)OR11-、-N(R11)-、-C(=O)N(R11)-、-C(=O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(=O)-、-N(R11)C(=O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自獨立地包括：-H、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(=O)R12、-NR11C(=O)OR12、-NR11C(=O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2,-C(=O)R12、-C(=O)O(C1-6烷基)、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、-芳基，和-雜芳基；R10是-H、-C1-6烷基、-環烷基、雜環烷基、-C(=O)R12、-C(=O)OR12、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、芳基或雜芳基；R11各自獨立地是-H或-C1-6烷基；且R12各自獨立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中每次出現時，烷基被0、1、2、3或4個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基；其中每次出現時，環烷基和雜環烷基被0、1、2、3或4個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和雜芳基；其中每次出現時，芳基和雜芳基被0、1、2或3取代基取代，所述取代基包括鹵基、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基。 - 如請求項1或2所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其為式II的化合物：
- 如請求項3所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中：R1是-C1-6烷基；R2各自獨立地是-H、-鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；其中m是0、1或2；p是0、1或2；R3是-H或-C1-6烷基；R4是-H或-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是芳基或雜芳基；L是-S-、-O-、-C(=O)R11-、-C(=O)OR11-、-N(R11)-、-C(=O)N(R11)-、-C(=O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(=O)-、-N(R11)C(=O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自獨立地包括：-H，-C1-6烷基，-環烷基，-雜環烷基，-OR12，-N(R12)2，-NR11C(=O)R12，-NR11C(=O)OR12，-NR11C(=O)N(R12)2，-NR11SO2R12，-NR11SO2N(R12)2，-C(=O)R12，-C(=O)O(C1-6烷基)，-C(=O)N(R12)2，-SO2R12，-SO2N(R12)2，-芳基，和-雜芳基；或R7'和R8'形成一個鍵；R11各自獨立地是-H或-C1-6烷基；且R12各自獨立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中每次出現時，烷基被0、1、2、3或4個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基；其中每次出現時，環烷基和雜環烷基被0、1、2、3或4個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和雜芳基；其中每次出現時，芳基和雜芳基被0、1、2或3個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基。
- 如請求項3所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中：R1是-C1-6烷基；R2各自獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；其中m是0、1或2；p是0、1或2；R3是-H或-C1-6烷基；R4是-H、環烷基或-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是芳基或雜芳基；L是-S-、-O-、-C(=O)R11-、-C(=O)OR11-、-N(R11)-、-C(=O)N(R11)-、-C(=O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(=O)-、-N(R11)C(=O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自獨立地包括：-H、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(=O)R12、-NR11C(=O)OR12、-NR11C(=O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2,-C(=O)R12、-C(=O)O(C1-6烷基)、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、-芳基，和-雜芳基；或R7'和R8'形成鍵；R11各自獨立地是-H或-C1-6烷基；且R12各自獨立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中每次出現時，烷基被0、1、2、3或4個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基；其中每次出現時，環烷基和雜環烷基被0、1、2、3或4個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和雜芳基；其中每次出現時，芳基和雜芳基被0、1、2或3取代基取代，所述取代基包括鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基。
- 如請求項3至5中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-6烷基。
- 如請求項6所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中鹵基是F或Cl。
- 如請求項7所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R1是二氟氯甲基。
- 如請求項4至8中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，L是-S-、-O-、-C(=O)R11-、-C(=O)OR11-、-N(R11)-、-C(=O)N(R11)-、-C(=O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(=O)-、-N(R11)C(=O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-。
- 如請求項9所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中L是-S-或-O-。
- 如請求項9所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中L是-O-。
- 如請求項4至11中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R2各自獨立地是-H、-鹵基、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基。
- 如請求項12所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R2是-H。
- 如請求項4至13中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R3是-H或-C1-4烷基。
- 如請求項14所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R3是-H。
- 如請求項4至15中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R4是-C1-6烷基。
- 如請求項5至15中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R4是-C1-6烷基或-環烷基。
- 如請求項4至15中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R4是被1或2個取代基取代的-C1-6烷基，所述取代基包括鹵基、-OH、-CN、-NH2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基；其中環烷基和雜環烷基被0或1個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)和-C1-6烷基。
- 如請求項18所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R4是-C1-6烷基。
- 如請求項5至15中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R4是-C1-6烷基或-環烷基，其各自被0、1或2個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-OH、-CN、-NH2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-C3-10環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基；其中C3-10環烷基和雜環烷基被0或1個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)和-C1-6烷基。
- 如請求項20所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R4是-C1-6烷基或-C3-8環烷基。
- 如請求項18至21中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R4是甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。
- 如請求項18至21中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R4是異丙基或新戊基。
- 如請求項20或21所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R4是環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
- 如請求項24所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R4是環丙基或環戊基。
- 如請求項18所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R4是：
其中R是H、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-CO(C1-6烷基)。 - 如請求項20所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R4是：
其中R是H、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-CO(C1-6烷基)。 - 如請求項3至27中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Ar是具有1、2、3或4個包括氮、氧和硫的雜原子的5-或6-員單環和二環芳族環系統。
- 如請求項3至27中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Ar是5-或6-員單環芳族環系統，其具有0、1、2、3或4個包括氮、氧和硫的雜原子，其中Ar被0、1、2或3個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-OH、-CN、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基。
- 如請求項28所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Ar是：
- 如請求項29所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Ar是：
- 如請求項28所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Ar是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
- 如請求項29所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基，其中任何一個被0、1、2或3個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-CN、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基。
- 如請求項33所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Ar是苯基、吡啶基或吡嗪基，其中任何一個被0、1或2個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-CN、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基。
- 如請求項34所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Ar是苯基或吡啶基，其各自被0、1或2個取代基取代，所述取代基包括氟、氯、-CN、甲基和甲氧基。
- 如請求項28或29所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Ar是吡唑基。
- 如請求項28或29所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Ar是1H-吡唑5-基。
- 如請求項4所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中：R1是被1、2或3個鹵代取代的-C1-3烷基；R2各自獨立地是-H、-鹵基、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；其中m是0、1或2；p是0、1或2；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是具有1、2或3個包括氮、氧和硫原子的雜原子的5-或6-員單環芳族環系統；L是-O-或-S-；R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自獨立地包括：-H，-C1-6烷基，-環烷基，-雜環烷基，-OR12，-N(R12)2，-NR11C(=O)R12，-NR11C(=O)OR12，-NR11C(=O)N(R12)2，-NR11SO2R12，-NR11SO2N(R12)2，-C(=O)R12，-C(=O)O(C1-6烷基)，-C(=O)N(R12)2，-SO2R12，和-SO2N(R12)2；R11或R12各自與所定義的相同。
- 如請求項5所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中：R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-3烷基；R2各自獨立地選自-H、-鹵基、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；其中m是0、1或2；p是0、1或2；R3是-H；R4是-C1-6烷基或-環烷基；R5和R6是-H；Ar是具有0、1、2或3個包括氮、氧和硫原子的雜原子的5-或6-員單環芳族環系統，其中Ar被0、1、2或3個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-OH、-CN、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基；L是-O-或-S-；R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'各自獨立地包括：-H、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(=O)R12、-NR11C(=O)OR12、-NR11C(=O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2,-C(=O)R12、-C(=O)O(C1-6烷基)、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12，和-SO2N(R12)2；R11或R12各自與所定義的相同。
- 如請求項38或39所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R1是被1、2或3個-F或Cl取代的-C1-6烷基。
- 如請求項40所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R1是二氟氯甲基。
- 如請求項38至41中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R7、R7'、R8、R8'、R9和R9'是H。
- 如請求項38至41中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R9和R9'是H。
- 如請求項38至41中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R9和R9'是H，R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是-H，-C1-6烷基，-環烷基，-雜環烷基，-OR12，-N(R12)2，-NR11C(=O)R12，-NR11C(=O)OR12，-NR11C(=O)N(R12)2，-NR11SO2R12，-NR11SO2N(R12)2，-C(=O)R12，-C(=O)O(C1-6烷基)，-C(=O)N(R12)2，-SO2R12，或-SO2N(R12)2；R11和R12各自與所定義的相同。
- 如請求項44所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是-H，-雜環烷基，-OR12，-N(R12)2，-NR11C(=O)R12，-NR11C(=O)OR12，-NR11C(=O)N(R12)2，-NR11SO2R12，-NR11SO2N(R12)2，-C(=O)R12，-C(=O)O(C1-6烷基)，或-C(=O)N(R12)2；其中R11是H；R12各自獨立地是-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、雜環烷基或雜芳基；其中每次出現時，雜環烷基被0、1或2個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-側氧基和-C1-6烷基。
- 如請求項45所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R7和R7'是H。
- 如請求項45所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R8和R8'是H。
- 如請求項38至45中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或包括：
- 如請求項48所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；L是-O-；且Ar是：
- 如請求項48所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；R4是-C1-6烷基或-環烷基；R5和R6是-H；L是-O-；且Ar是：
- 如請求項50所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H，且Ar是苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基，其中任何一個被0、1、2或3個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-CN、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基。
- 如請求項49或50所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H，且Ar是吡唑基。
- 如請求項52所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中吡唑基是1H-吡唑-5基。
- 如請求項51至53中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R8和R8'是H。
- 如請求項44所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或-雜環烷基。
- 如請求項44所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H、-OR12或-N(R12)2，其中R12各自獨立地是H、C1-6烷基、雜環烷基或雜芳基。
- 如請求項44所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是-H、-NR11C(=O)R12或-NR11C(=O)N(R12)2，其中R11是H，且R12各自獨立地是C1-6烷基、-C1-6烷氧基、雜環烷基或雜芳基。
- 如請求項44所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H、-NR11SO2R12、-NR11C(=O)N(R12)2，其中R11是H，且R12各自獨立地是C1-6烷基、雜環烷基或雜芳基。
- 如請求項44所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H、-C(=O)R12或-C(=O)O(C1-6烷基)-，R12是C1-6烷基。
- 如請求項44所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R7'和R8'是-H，且R7和R8是-OH。
- 如請求項44所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或-C(=O)O(C1-C6烷基)。
- 如請求項44所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是H或C1-C6烷基。
- 如請求項58所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中烷基被1、2或3個鹵基取代。
- 如請求項3至63中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其是式IIa的化合物：
或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽。 - 如請求項3至59中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其是式IIB-9的化合物：
或其藥學上可接受的鹽。 - 如請求項3至59中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其是式IIB-11的化合物：
或其藥學上可接受的鹽。 - 如請求項1或2所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其是式III的化合物：
或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽。 - 如請求項67所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中：R1是-C1-6烷基、環烷基或雜環烷基；R2各自獨立地是-H、-鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；其中m是0、1、2、3或4；p是0、1或2；R3是-H或-C1-6烷基；R4是-H或-C1-6烷基；R5和R6各自獨立地是-H或-C1-6烷基；Ar是芳基或雜芳基；L是-S-、-O-、-C(=O)R11-、-C(=O)OR11-、-N(R11)-、-C(=O)N(R11)-、-C(=O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(=O)-、-N(R11)C(=O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；Y是-C(R8R8')-、-O-、-N(R10)-、-C(=O)-、-SO2-或-SO2R12；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地包括：-H，-C1-6烷基，-環烷基，-雜環烷基，-OR12，-N(R12)2，-NR11C(=O)R12，-NR11C(=O)OR12，-NR11C(=O)N(R12)2，-NR11SO2R12，-NR11SO2N(R12)2，-C(=O)R12，-C(=O)O(C1-C6烷基)，-C(=O)N(R12)2，-SO2R12，-SO2N(R12)2，-芳基，或-雜芳基；R10是-H、-C1-6烷基、-環烷基、雜環烷基、-C(=O)R12、-C(=O)OR12-、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、芳基或雜芳基；R11各自獨立地是-H或-C1-6烷基；且R12各自獨立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中每次出現時，烷基被0、1、2、3或4個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基；其中每次出現時，環烷基和雜環烷基被0、1、2、3或4個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和雜芳基；其中每次出現時，芳基和雜芳基被0、1、2或3個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基。
- 如請求項67所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中：R1是-C1-6烷基、環烷基或雜環烷基；R2各自獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；其中m是0、1、2、3或4；p是0、1或2；R3是-H或-C1-6烷基；R4是-H、環烷基或-C1-6烷基；R5和R6各自獨立地是-H或-C1-6烷基；Ar是芳基或雜芳基；L是-S-、-O-、-C(=O)R11-、-C(=O)OR11-、-N(R11)-、-C(=O)N(R11)-、-C(=O)N(R11)-C1-4烷基-、-N(R11)C(=O)-、-N(R11)C(=O)-C1-4烷基-、-SO2N(R11)-或-N(R11)SO2-；Y是-C(R8R8')-、-O-、-N(R10)-、-C(=O)-、-SO2-或-SO2R12；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地包括：-H、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基、-OR12、-N(R12)2、-NR11C(=O)R12、-NR11C(=O)OR12、-NR11C(=O)N(R12)2、-NR11SO2R12、-NR11SO2N(R12)2,-C(=O)R12、-C(=O)O(C1-C6烷基)、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、-芳基，或-雜芳基；R10是-H、-C1-6烷基、-環烷基、雜環烷基、-C(=O)R12、-C(=O)OR12-、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2、芳基或雜芳基；R11各自獨立地是-H或-C1-6烷基；且R12各自獨立地是-H、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中每次出現時，烷基被0、1、2、3或4個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基；其中每次出現時，環烷基和雜環烷基被0、1、2、3或4個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、芳基和雜芳基；其中每次出現時，芳基和雜芳基被0、1、2或3取代基取代，所述取代基包括鹵基、-OH、-CN、-NH2、NO2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基。
- 如請求項68或69所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中：R1是-C1-6烷基；R2各自獨立地是-H、-鹵基、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；R5和R6是-H；L是-S-或-O-；且Y是-C(R8R8')-、-O-、-N(R10)-或-SO2-。
- 如請求項70所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Y是-C(R8R8')-或N(R10)-。
- 如請求項70所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Y是-C(R8R8')-、N(R10)-或-SO2-。
- 如請求項70所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Y是-N(R10)-。
- 如請求項70所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Y是-SO2-。
- 如請求項68至70中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-6烷基。
- 如請求項75所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中鹵基是-F或-Cl。
- 如請求項76所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R1是氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基或三氯甲基。
- 如請求項77所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R1是二氟氯甲基。
- 如請求項70所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中L是-O-。
- 如請求項70所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R3是-H。
- 如請求項70所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R4是-C1-6烷基。
- 如請求項70所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R4是被1或2個取代基取代的-C1-6烷基，所述取代基包括鹵基、-OH、-CN、-NH2、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷氧基、-環烷基、-雜環烷基、芳基和雜芳基；其中環烷基和雜環烷基被0或1個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-側氧基、-OH、-CN、-NH2、-SO2(C1-6烷基)、CO(C1-6烷基)或-C1-6烷基。
- 如請求項70所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R4是
其中R是H、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-CO(C1-6烷基)。 - 如請求項70所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R4是
其中R是H、-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)或-CO(C1-6烷基)。 - 如請求項70所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R4是C1-4烷基。
- 如請求項70所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R4是C1-3烷基。
- 如請求項70所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Ar是具有1、2、3或4個包括氮、氧和硫的雜原子的5-14員單環和二環芳族環系統。
- 如請求項70所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Ar是5-14員單環和二環芳族環系統，其具有0、1、2、3或4個包括氮、氧和硫的雜原子，其中Ar被0、1、2或3個取代基取代，所述取代基包括鹵基、-OH、-CN、-C1-6烷基、-環烷基、-雜環烷基和-C1-6烷氧基。
- 如請求項70所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Ar是具有1、2或3個包括氮、氧和硫原子的雜原子的5-或6-員單環芳族環系統。
- 如請求項70所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Ar是具有0、1、2或3個包括氮、氧和硫原子的雜原子的5-或6-員單環芳族環系統。
- 如請求項70所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Ar是：
- 如請求項70所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Ar是：
- 如請求項68或69所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中：R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-6烷基。R2各自獨立地是-H、-鹵基、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；其中m是0、1或2；p是0、1或2；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是具有1、2或3個包括氮、氧和硫原子的雜原子的5-或6-員單環芳族環系統；L是-O-或-S-；且Y是-C(R8R8')-或-N(R10)-。
- 如請求項68或69所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中：R1是被1、2或3個鹵基取代的-C1-6烷基；R2各自獨立地選自-H、-鹵基、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；其中m是0、1或2；p是0、1或2；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是具有0、1、2或3個包括氮、氧和硫原子的雜原子的5-或6-員單環芳族環系統；L是-O-或-S-；且Y是-C(R8R8')-、N(R10)-或-SO2-。
- 如請求項93或94所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中L是-O-。
- 如請求項95所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R1是二氟氯甲基。
- 如請求項96所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Y是-C(R8R8')-；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是-H，-雜環烷基，-OR12，-N(R12)2，-NR11C(=O)R12，-NR11C(=O)OR12，-NR11C(=O)N(R12)2，-NR11SO2R12，-NR11SO2N(R12)2，-C(=O)R12，-C(=O)O(C1-C6烷基)或-C(=O)N(R12)2。
- 如請求項96所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Y是-N(R10)-；R10是-C1-6烷基、-C(=O)R12、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2或雜芳基。
- 如請求項96所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Y是-SO2-。
- 如請求項97至99中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中：R1是二氟氯甲基；R2是-H；R3是-H；R4是-C1-6烷基；R5和R6是-H；Ar是具有1、2或3個包括氮、氧和硫原子的雜原子的5-或6-員單環芳族環系統；且L是-O-。
- 如請求項100所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中Y是-C(R8R8')-；R7、R7'、R8和R8'各自獨立地是-H，-OR12，-NR11C(=O)R12，-NR11C(=O)OR12，-NR11C(=O)N(R12)2，-NR11SO2R12，-NR11SO2N(R12)2，-C(=O)R12，或-C(=O)N(R12)2。
- 如請求項96所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R7和R7'是-H；Y是-N(R10)-；且R10是-C(=O)R12、-C(=O)N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2或雜芳基。
- 如請求項102所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R12是-C1-6烷基、C1-4烷基、雜環烷基或雜芳基。
- 如請求項103所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中雜環烷基是具有1或2個包括氮、氧和硫的雜原子的5-或6-員單環環系統。
- 如請求項104所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R10包括：
- 如請求項95所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其中R7和R7'是-H；Y是-SO2-。
- 如請求項70至106中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，其是式IIIB的化合物：
- 一種化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，該化合物是
- 一種化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，該化合物是
- 一種化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，該化合物是
- 一種化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽，該化合物是
- 一種醫藥組成物，其包含請求項1至111中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及藥學上可接受的載體。
- 一種在有需要的個體中治療或預防與ABL1或ABL2的酶活性相關的病症或疾病的方法，所述方法包括向個體施用治療有效量的請求項1至111中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽或溶劑化物或請求項112所述的醫藥組成物。
- 一種在有需要的個體中治療或預防與BCR-ABL1的酶活性相關的病症或疾病的方法，所述方法包括向個體施用治療有效量的請求項1至111中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽或溶劑化物或請求項112所述的醫藥組成物。
- 如請求項113或114所述的方法，其中所述病症或疾病是不希望的細胞增殖。
- 如請求項113或114所述的方法，其中所述病症或疾病是癌症。
- 請求項113或114所述的方法，其中所述病症或疾病是慢性髓性白血病。
- 一種請求項1至111中任一項所述的化合物或其對映異構體或非對映異構體、或它們藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療或預防與ABL1、ABL2或BCR-ABL1的酶活性相關的病症或疾病。
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