CN102786568B

CN102786568B - 一种喜果苷的制备方法

Info

Publication number: CN102786568B
Application number: CN201210261733.1A
Authority: CN
Inventors: 萧伟; 王振中; 孟兆青; 刘文君; 李孟璇; 丁岗; 徐进宜; 李赞
Original assignee: Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-07-26
Filing date: 2012-07-26
Publication date: 2015-07-01
Anticipated expiration: 2032-07-26
Also published as: CN102786568A

Abstract

本发明提供了一种新的喜果苷的制备方法，通过异长春花苷内酰胺在酸性条件下反应制得喜果苷。本发明提供的喜果苷的制备方法采用化学合成方法，打破了从天然产物中提取喜果苷的传统方法；该方法步骤少、操作简便、产率较高，仅通过一步反应即可制得喜果苷；该方法仅使用酸性水溶液使异长春花苷内酰胺转化，避免了使用大量的溶剂，降低了成本，减少了环境污染。

Description

一种喜果苷的制备方法

技术领域

本发明涉及一种喜果苷的制备方法。

背景技术

喜果苷（Vincoside-lactam），为无色针状晶体，熔点210℃，结构式如下：

喜果苷具有显著的抗白血病和抗肿瘤活性，毒副作用小。

目前，喜果苷的制备方法通常采用从天然喜树果中提取的方法；用乙醇提取喜树果，将提取液经不同色谱柱纯化后，重结晶得到喜果苷。然而，色谱柱纯化方法操作复杂，收率低，需要使用较多有机溶剂，成本高，环境污染大，不适于工业化生产。

徐任生等（徐任生等.化学学报,1977,1977,35(3):193.）公开了采用将喜树果提取液经氧化铝柱层析重结晶得到喜果苷，采用氧化铝柱可能会引入其他杂质。

王瑞芳等对喜果苷的提取方法做了大量的研究，利用不同的树脂材料色谱柱纯化喜树果提取液，重结晶后得到喜果苷，然而增加了成本，产率却仍然不高；所述树脂材料包括大孔吸附树脂（CN1295239C；王瑞芳等.中草药,2005,36(6):849.）、胺化超高交联吸附树脂（王瑞芳等.应用化学,2005,22(1):24.）、纳米微孔树脂（王瑞芳等.应用化学,2009,26(5):593.）。

史伟国等（史伟国等.中国中药杂志,2008,33(21):2486.）公开了采用将喜树果提取液经聚酰胺柱纯化得到喜果苷的方法，然而聚酰胺柱层析纯化效率较低。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供了一种新的喜果苷的制备方法。

技术方案：本发明所述的喜果苷的制备方法，包括以下步骤：异长春花苷内酰胺在酸性条件下反应，即得喜果苷。

作为本发明喜果苷制备方法的一种改进，在反应液中加入抗氧化剂；所述异长春花苷内酰胺与抗氧化剂摩尔比约为1:（3-8）；所述抗氧化剂优选亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。从而避免反应物异长春花苷内酰胺及产物喜果苷被氧化，使化合物的稳定，提高了收率。

作为本发明喜果苷制备方法的另一种改进，优化了反应条件：反应温度为75～90℃；反应时间为3～8h；反应溶液pH为0.1～2.0；从而进一步提高了收率。

有益效果：本发明提供的喜果苷的制备方法采用化学合成方法，打破了从天然产物中提取的喜果苷的传统方法；该方法步骤少、操作简便、产率较高，仅通过一步反应即可制得喜果苷。

本发明提供的喜果苷的制备方法仅使用酸性水溶液使异长春花苷内酰胺转化，避免了使用大量的溶剂，降低了成本，减少了环境污染。

具体实施方式

现在将对本发明的具有代表性的实施方案进行举例说明，仅仅是示例性的说明，对所举例化合物的物理数据与这些化合物所指定的结构一致。但所举实例并不限制本发明的范围。

实施例1喜果苷的制备

取异长春花苷内酰胺3g，用2L纯净水溶解，然后加入5g亚硫酸钠作为抗氧化剂，置75℃的水浴中加热，使异长春花苷内酰胺充分溶解，过滤。

在滤液中加入1L1mol/L的盐酸，充分搅拌，然后置80℃水浴中反应7小时。

反应液过滤，以HPD100大孔树脂柱（柱体积约250ml，径高比1:10）纯化，纯净水、40%乙醇水溶液洗脱除杂后，收集60%乙醇水溶液洗脱液，洗脱液减压浓缩至约300ml，溶液中出现大量针状结晶；过滤，将所得固体重结晶；晶体于50℃减压干燥，得催化产物约0.93g，产率为31.0%。

结构确证数据：

ESI-MS(m/z):[M-H]-=497.0，[M+H]+=499.1，分子式为：C₂₆H₃₀N₂O₈，不饱和度为12。

¹H-NMR(DMSO-d6，300Hz):10.91(1H，s，H-1)，7.41(1H，d，J=8.0Hz，H-9)，7.32(1H，d，J=8.0Hz，H-12)，7.22(1H，s，H-17)，7.06(1H，td，J＝8.0Hz，1.2Hz，H-11)，6.97(1H，td，J＝8.0Hz，1.2Hz，H-10)，5.47(1H，td，J＝11Hz，17Hz，H-19)，5.40(1H，d，J＝2.0Hz，H-21)，5.30(1H，dd，J＝17Hz，2Hz，H-18b)，5.17(1H，dd，J＝11Hz，2Hz，H-18a)，4.98(1H，dd，J＝5Hz，12Hz，H-5b)，4.94(1H，m，H-3)，3.71(1H，dd，J＝12Hz，2Hz，H-6'b)，3.45(1H，dd，J＝12Hz，5.5Hz，H-6′a)，3.18(1H，m，H-3')，3.09(1H，m，H-4′)，3.04(1H，m，H-2')，2.99(1H，m，H-6a)，2.83(1H，td，J＝5Hz，12Hz，H-5a)，2.74(1H，m，H-15)，2.66(1H，m，H-20)，2.60(1H，m，H-6b)，2.50(1H，m，H-14a)，1.28(1H，dd，J＝13Hz，11Hz，H-14b).

¹³C-NMR(DMSO-D6，300Hz):162.42(C-22)，146.50(C-17)，136.19(C-13，C-2)，132.94(C-19)，126.23(C-8)，121.02(C-11)，119.92(C-18)，118.58(C-10)，117.76(C-9)，111.08(C-12)，107.77(C-7)，107.22(C-16)，94.89(C-21)，97.90(C-1’)，77.25(C-3’)，76.47(C-5’)，73.17(C-2’)，70.07(C-4’)，61.04(C-6’)，52.41(C-3)，42.39(C-20)，30.99(C-14)，25.70(C-15)，20.75(C-6)。

ESI-MS、1H-NMR、13C-NMR数据与文献一致，化合物为喜果苷。

实施例2喜果苷的制备

取异长春花苷内酰胺3.0g，用2L纯净水溶解，然后加入1.89g亚硫酸氢钠作为抗氧化剂，置75℃的水浴中加热，使异长春花苷内酰胺充分溶解，过滤。

滤液用盐酸调pH至0.1，充分搅拌，然后置75℃水浴中反应8小时。

根据实施例1中的方法纯化，得产物约0.91g，产率为30.3%。

实施例3喜果苷的制备

取异长春花苷内酰胺3g，用2L纯净水溶解，然后加入6.07g亚硫酸钠作为抗氧化剂，置75℃的水浴中加热，使异长春花苷内酰胺充分溶解，过滤。

滤液用盐酸调pH至2.0，充分搅拌，然后置90℃水浴中反应3小时。

根据实施例1中的方法纯化，得产物约0.97g，产率为32.3%。

实施例4喜果苷的制备

取异长春花苷内酰胺3g，用2L纯净水溶解，置80℃的水浴中加热，使异长春花苷内酰胺充分溶解，过滤。滤液用盐酸调pH至1.0，充分搅拌，然后置80℃水浴中反应8小时。

根据实施例1中的方法纯化，得产物约0.85g，产率为28.3%。

Claims

1.一种喜果苷的制备方法，其特征在于：异长春花苷内酰胺在酸性条件下75～90℃反应3～8h，即得喜果苷，反应式如下：

其中，反应溶液pH为0.1～2.0；反应体系中还包括抗氧化剂；所述异长春花苷内酰胺与抗氧化剂摩尔比为1:(3-8)。

2.根据权利要求1所述的喜果苷的制备方法，其特征在于：所述抗氧化剂为亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。