DD280098A5 - Verfahren zur herstellung von 8-substituierten 2-aminotetralinen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 8-substituierten 2-Aminotetralinen der allgemeinen Formel I, in welcher die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen, aus den entsprechenden Aminotetralinen oder Tetralonen. Die neuen Verbindungen koennen in Arzneimitteln verwendet werden, die eine ueberlegene Wirkung auf das Zentralnervensystem besitzen. Formel (I)

Description

2 а о ос^?

Verfahren zur Herstellung von 8-substituierten 2-Aminotet ralinen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 8-substituierter 2-Aminotetraline, die in Arzneimitteln verwendet werden können,

Charakteristik dos bekannten Standes der Technik

Aus der EP-A 141 488 ist bekannt, daß 8-Hydroxy-2-alkylaminotetraline bzw. 8-Amino-2-dialkylaminotetraline auf das Zentralnervensystem wirken.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Suche nach neuen Arzneimitteln mit verbesserten Eigenschaften, die insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems eingesetzt werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wurden nun neue 8-substituierte 2-Aminotetraline der allgemeinen Formel (I)

in welcher

R - für Halogen, Cyano oder für eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵, -COR⁶, -(CH₂J-X, -0-(CH₂J₃-X oder -CH=CH-(CH₂)_b-X steht,

I: SO О г. г-

worin

R und R gleich oder verschieden sind und

- Wasserstoff oder

7 R

- eine Gruppe der Formel -COR oder -SC^R bedeuten ,

wöbe i

R⁷ - fur Wasserstoff steht, oder

- für eine Gruppe -NHR steht, oder

- für Alkoxy steht, oder

- für Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,

R⁸ - für Cycloalkyl steht, oder

- für Alkyl steht, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder AIkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder

- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder

Le A 24 869-Ausland

I 5 О С

für eine Gruppe -NR¹⁰R¹¹ steht, worin

R¹⁰ und R gleich oder verschieden sind

und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten

und

R⁹ - für Wasserstoff steht, oder

- für Cycloalkyl steht, oder

- für gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl steht, oder

- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,

R - Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Alkoxy, Aryloxy oder Aralkoxy bedeutet,

a - eine Zahl 1 bis 10 bedeutet, b - eine Zahl 0 bis 8 bedeutet

und

Le A 24 869-Ausland

¹^ S О О 9 b

X - eine Gruppe der Formel -NR¹²R¹³, -COR¹⁴, -SO₂R¹⁵ oder -OR¹⁶ bedeutet,

worin

R und R¹³ gleich oder verschieden sind und

- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können,

oder

- für eine Gruppe der Formel -COR¹⁴, -SO₂R¹⁵ oder -(CH₂)_C-NR¹²R¹³ stehen,

R - Wasserstoff bedeutet, oder

- eine Gruppe -NHR¹⁷ bedeutet, oder

- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder

- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,

R¹⁵ - Cycloalkyl bedeutet, oder

- Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder AIkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder

- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach

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2 H о О о д

gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder

- eine Gruppe -NR¹⁰R¹¹ bedeutet,

wöbe i

R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

R¹⁶ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder

eine Gruppe der Formel -CONR¹⁰R¹¹ bedeutet ,

R¹⁷ - Wasserstoff bedeutet, oder

- Cycloalkyl bedeutet, oder

- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder

- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethy1-thio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,

und

с - eine Zahl 1 bis 8 bedeutet,

Le A 24 869-Aus1 and

L O U О О

oder wobei

und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring der Reihe

H₂C <

> 0

0 *

O = C

|CH₂)_n

|CH₂)_n r-

2 >

oder -N N-A bilden,

worin

η - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet

und

A - für Wasserstoff oder Cycloalkyl steht,

oder

Le к 24 869-Auslar\d

- für Alkyl steht, das durch Halogen, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Carbamoyl, oder Sulfamoyl substituiert sein kann,

oder

- für Aryl, Hetsroaryl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Benzylsulfonyl, Formyl, Carbamoyl oder Sulfamoyl steht,

ρ R - für Wasserstoff oder Alkyl steht

R³ - für Alkyl steht,

wobei jedoch

R nicht NH₂ bedeutet, wenn

2 3 R und R PropyI bedeuten

und deren Salze gefunden.

Die erfindungsgemäßen Stoffe zeigen überraschenderweise eine überlegene .'/irkung auf das Zentralnervensystem und können zur therapeutischen Behandlung von Menschen und Tieren verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Stoffe haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in verschiedenen stereochemischen Formen existieren.

28Q ί)ο

<> о

Sowohl die einzelnen Isomeren, als auch deren Mischungen sind Gegenstand der Erfindung. Beispielsweise seien folgende isomeren Formen der substituierten basischen 2-Aminotetraline genannt:

Die erfindungsgemäßen substituierten basischen 2-Aminotetraline können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit anorganischen oder organischen Säuren genannt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der substituierten basischen 2-Aminotetraline können Salze der e-rf indungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäure, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind beispielsweise Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure , Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfansäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzo 1sulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Benzoesäure.

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230

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten im allgemeinen die folgende Bedeutung:

Alkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Bevorzugt wird Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt.

Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen, Bevorzugt ist der Niederalkylrest mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, Besonders bevorzugt ist ein Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, Beispielsweise seien Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl und Isooctenyl genannt,

Cycloalkyl steht im allgeinem für einen cyclischen Kohlenwassers to f f rest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Bevorzugt ist der Cyclopentan- und der Cyclohexanring. Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclaoctyl genannt.

Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Biphenyl.

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- O I; ·., у _d

Aralkyl steht im allgemeinen für einen über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatome im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylreste genannt: Benzyl, Naphthylmethy1, Phenethyl und Phenylpropy1.

Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Bevorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt.

Aryloxy steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugte Aryloxyreste sind Phenoxy oder Naphthyloxy.

Aralkoxy steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylenkette über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil, Beispielsweise seien folgende Aralkoxyreste genannt: Benzyloxy, Naphthylmethoxy, Phenethoxy und Phenylpropoxy.

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2 Ь О J ; й

Alkylthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwefelatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen.

Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio oder Isooctylthio genannt .

Acyl steht im allgemeinen für Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Bevorzugt sind Phenyl und Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Benzoyl, Acetyl, Ethyl carbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl.

Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel -C-OAlkyl О

dargestellt werden.

Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Insbesondere bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im

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Alkylteil. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isabutoxycarbonyl.

Aryloxycarbonvl kann beispielsweise durch die Formel -COO-Aryl dargestellt werden. Aryl steht hierbei im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Beispielsweise seien zu nennen: Phenoxycarbonyl und Naphthyloxycarbonyl.

Äralkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel -COO-Aralkyl dargestellt werden. Aralkyl steht hierbei im allgemeinen für einen über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien als Aralkoxycarbonylreste genannt: Benzyloxycarbonyl, Naphthylmethyloxycarbonyl,

Heteroaryl im Rahmen der oben angebenen Definition steht im allgemeinen für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann und an den ein weiterer aromatischer Ring ankondensiert sein kann. Bevorzugt sind 5- und 6-gliedrige aromatische Ringe, die einen Sauerstoff, ein Schwefel und/oder bis zu 2 Stickstoffatome enthalten und die gegebenenfalls benzokondensiert sind. Als besonders bevorzugte Heteroarylreste seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Thia-

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2 з о е S з

zalyl, BenzoLhiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Indolyl.

Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom. Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor.

Bevorzugt werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

in welcher

R* - für Fluor, Chlor, Brom oder Cyano steht, oder

- für eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵, -COR⁶, -(CH₂J₃-X -O-(CH₂)_a-X oder -CH=CH-(CH₂)_b-X steht,

wo г in

R und R gleich oder verschieden sind und

- Wasserstoff oder

- eine Gruppe der Formel -COR⁷ oder -SO₂R⁸ bedeuten,

wobei

R⁷ - für Wasserstoff steht, oder

- fur eine Gruppe -NHR steht, oder

- für Niederalkoxy steht, oder

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2 P. O J 9 g

für gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluorme-Lhyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl steht,

für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder

für gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Niederalkoxycarbonyl substituiertes Niederalkyl steht, oder

für gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl steht, oder für eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ steht,

wo г in

R und R * gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl bedeuten

Le A 24 869-Ausland

und

R⁹ - für Wasserstoff steht, oder

- für gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor oder Brom substituiertes Niederalkyl steht, oder

- für gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Thienyl, Furyl Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl steht,

R - Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Niederalkoxy oder Benzyloxy bedeutet,

a - eine Zahl 1 bis 8 bedeutet, b - eine Zahl Q bis 6 bedeutet

und

X - eine Gruppe der Formel -NR¹²R¹³, -COR¹⁴, -SOoR

oder -OR¹⁶ bedeutet,

wobei

Le A 24 869-Aus1 and

R und R gleich oder verschieden sind und

- für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl steht, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder

- für eine Gruppe der Formel -COR¹⁴, -SO₂R¹⁵ oder -(CH₂)_C-NR¹²R¹³ stehen,

R¹⁴ - eine Gruppe -NHR¹⁷ bedeutet, oder

- Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet, oder

- gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl bedeutet,

R - Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder

- gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Niederalkoxycarbonyl substituiertes Niederalkyl bedeutet , oder

- gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Naphthyl, Benzyl,

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- rl

и O

Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl bedeutet, oder

- eine Gruppe -NR¹⁰R¹¹ bedeutet,

wobei

R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

R¹⁶ - Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet,

R¹" - Wasserstoff bedeutet, oder

- gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor oder Brom substituiertes Niederalkyl bedeutet, oder

- gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamine oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl bedeutet,

und

с - eine Zahl 1 bis 6 bedeutet, oder wobei Le A 24 869-Ausland

2 8 ΰ O 9 B

R¹² und R¹³ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring der Reihe

H₂C-(CH₂)_n H о СчуС H 2

°2?

^N

oder

— (CH₂)

O=C N-C.H

6ⁿ5

\ы^я

worin

η - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,

R² - für Wasserstoff oder Niederalkyl steht

R³ - für Niederalkyl steht,

wobei jedoch

bilden,

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R¹ - nicht für NH₂ steht, wenn R und R^ Propyl bedeuten und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in welcher

R* - für Chlor, Brom, Cyano oder

- für eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵, -COR⁶, -(CH₂J₃-X, -0-(CH₂)_a-X oder -CH=CH-(CH₂)_b-X steht,

worin

R¹* und R gleich oder verschieden sind und

- Wasserstoff oder

- eine Gruppe der Formel -COR⁷ oder -SO₂R⁸ bedeu ten,

wo г in

R - fur Wasserstoff steht, oder

- für eine Gruppe -NHR steht, oder

- für Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isoprop oxy steht, oder

Le A 24 869-Ausland

^ " O O Q я

- für gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl steht,

R⁸ - für gegebenfalls durch Fluor, Chlor, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbanyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl substituiertes Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl steht , oder

- für gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl steht, oder

- für eine Gruppe -NR¹⁰R¹¹ steht,

worin

R und R gleich oder verschieden sind

und Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl bedeuten

und

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2 Я л

R⁹ - für Wasserstoff steht, oder

- für gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl steht, oder

- für Phenyl steht, das durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein Kann,

R° - Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Isopropoxy oder Isobutoxy bedeutet ,

a - eine Zahl 1 bis 6 bedeutet, b - eine Zahl 0 bis 4 bedeutet

und

X - eine Gruppe der Formel -NR¹²R¹³, -COR¹⁴, -SO₂R¹⁵ oder -OR¹⁶ bedeutet,

wobei

R¹² und R¹ gleich oder verschieden sind, und

- für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, oder

- für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy subsituiertes Phenyl, oder

Le A 24 869-Ausland

- für eine Gruppe -COR¹⁴, -SO₂R¹⁵ oder

stehen,

R¹⁴ - Wasserstoff bedeutet, oder

- eine Gruppe -NHR¹ bedeutet, oder

- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, oder

- gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet,

R¹^ - gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Meth-

oxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbony1, Butoxycarbony1 oder Isobutoxycarbony1 substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl bedeutet, oder

- gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet, oder

- eine Gruppe -NR¹⁰R¹¹ bedeutet,

wobei

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'- ^;!- O ö 9 ö

R¹⁰ und R¹¹ die oben angegebene Bedeutung haben,

R¹⁶ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl,

Isopropyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet,

R¹⁷ - Wasserstoff bedeutet, oder

- gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl bedeutet, oder

- Phenyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann,

und

с - eine Zahl 1 bis 4 bedeutet,

R - fur Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht

R³ - für Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht,

wobei jedoch

R¹ - nicht NH2 bedeutet, wenn

R² und R³ Propyl bedeuten,

und deren Salze.

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с: о

Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

in welcher

R - für Chlor, Brom, Cyano oder

- für eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵, -COR⁶, -(CH₂)_a-X, -0-(CH₂)_a-X oder -CH=CH-(CH₂)_b-X steht,

wor in

R⁴ - Wasserstoff bedeutet,

- eine Gruppe der Formel -COR⁷ oder -SO₂R⁸ bedeuten,

wor in

R⁷ - für Wasserstoff steht, oder

- für eine Gruppe -NHR steht, oder

- für Methoxy oder Ethoxy steht,

R⁸ - für Trifluormethyl, Phenyl, Tolyl steht, oder

- für eine Gruppe -NR¹⁰R¹¹ steht,

worin

R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,

und

Le A 24 869-Ausland

... '·' и О с g

R⁹ - für Wasserstoff steht, oder

- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, oder

- für Phenyl steht,

R° - Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Methoxy oder Ethoxy bedeutet,

a - eine Zahl 1 bis 4 bedeutet, b - eine Zahl 0 bis 2 bedeutet

und

X - eine Gruppe der Formel -NR¹²R¹³, -COR¹⁴, -SO₂R¹⁵ oder -OR¹⁶ bedeutet,

wöbe i

R und R gleich oder verschieden sind, und

- für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, oder

- für eine Gruppe -COR¹⁴, -SO₂R¹⁵ oder

SO₂

-(CH₇J-N O

stehen,

R¹⁴ - Wasserstoff bedeutet, oder

• 1

- eine Gruppe -NHR ' bedeutet, oder

- Methyl, Ethyl, Prapyl, Methoxy oder Ethoxy bedeutet ,

Le A 24 869-Ausland

'J P - > \

_ Trif luormethyl , Methyl, Ethyl, Propyl , Isopropyl, Butyl oder Isobutyl bedeutet, oder

- gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Methyl oder Chlor substituiertes Phenyl, oder Naphthyl bedeutet,

- eine Gruppe -NR¹⁰R¹¹ bedeutet,

wobei

R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

R¹⁶ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl, bedeutet,

7

R - Wasserstoff bedeutet, oder

- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl bedeutet, oder

- Phenyl bedeutet

und

с - eine Zahl 2 bis 4 bedeutet,

R² und R³ für Propyl stehen und deren Salze.

Beispielhaft seien folgende 8-substituierte 2-Aminotetra ine genannt:

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-· о

2-Dipropylamino-8-chloro-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 2-Dipropylamino-8-brото-1,2,3,4-Le Lrahydronaphthalin, 2-Dipropylamino-8-cyano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 2-Dipropylamino-8-(3-butyl-ureido)-l,2,3,4-tetrahydronaphthal in, 2-Dipropylamino-8-formamido-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 2-Dipropylamino-8-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 2-Di propylamines- 1,2,3 ,4-tet rahydronaphthal in-8-carbonsäure, 2-Dipropylamino-8-ethoxycarbonyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 2-Dipropylamino-8-formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 2-Dipropylamino-8-hydroxymethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in , г-Оіргоруіатіпо-в-атіпоте^уі -1,2,3 ,4-tet rahydronaphthal in, 2-Dipropylamino-8-aminomethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hyd rochlorid, 2-Dipropylamino-8-sulfαηamidomethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in, 2-Diprору1 amino-8-butylsulfonamidomethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in, 2-Dipropylamino-8-ethoxycarbony1 amidornethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 2-Dipropylamino-8-ethoxycarbonylamidomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrachlorid, 2-Dipropylamino-8-(3,3-diethylureido)methyl-l,2,3_i4-tetrahydronaphthalin, 2-Dipropylamino-8-ureidomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in, 2-Dipropylamino-8-(3-methylure ido)methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

Le A 24 869-Ausland

о о 9 a

2-Dipropy1 amino-8-formamidoethyl-1,2,3, 4-tetrahydronaph-Lhalin,

2-Dipropylamino-8-(2-hydroxyethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid,

2-Dipropy1amino-8-carbamoylethoxy- 1,2,3, 4- tetrahydronaph-Lhalin,

2-Dipropylamino-8-(2- aminoethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

2-Dipropylamino-8-(2-methansulfonamido-methoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphtha1 in,

2-Dipropylamino-8-(2-butylsulfonamido-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

2-Dipropylamino-8-(2-propionylamido-ethoxy)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

2-Dipropy1 amino-8-(2-еthoxycarbonyl amido-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

2-Dipropylamino-8-[2-(3,3-diethylureido)ethoxy3-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

2-Dipropylamino-8-ureidoethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtha-1 in,

2-Dipropylamino-8-C2-(3-methylureido)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

2-Dipropylamino-8-C2-(3-butylureido)ethoxy3-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

2-Dipropylamino-8-(2-formylamido-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in,

2-Dipropylami no-8-[2-(N,N-dimethyl aminosulfonyl)etheny1]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

2-Dipropylamino-8-[2-(N,N-dimethyl aminosulfonyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

2-Dipropy1 amino-8-(2-ni tro-ethenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in ,

Le A 24 869-Ausland

) q ... л ~.

Z-Dipropylamino-e-(2-amino-ethy1)-l,2,3,4-tetrahydranaphthalin,

2-D ipropylami.no-8- ( 2-methansul fonami do -ethyl ) - 1 , 2 , 3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochi or id, 2-Dipropylamino-8-(2-butansulfanami do-ethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 2-Dipropylamino-8-[2-(p-chlorbenzolsulfonamido)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 2-Dipropylamino-8-(2-еthoxycarbonylamido-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 2-Dipгоруlamino-8-(2-benzyl oxycarbonyl amido-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 2-Dipropylamino-8-(2-ureido-ethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

2-Dipropylamino-8-[2-(3-methylureido)ethy1]-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 2-Dipropylamino-8-(2-formylamido-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die 8-Halogen-aminotetraline (Ia) der allgemeinen Formel

( Ia)

in welcher

R^ und R^ die angegebene Bedeutung haben

Y - für Halogen oder Cyano steht.

Le A 24 869-Ausland

9 8

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die Diaminotetraline (Ib) der allgemeinen Formel

( Ib) ,

in welcher

Z - für eine Gruppe der Formel -NR R steht, worin

R und R - gleich oder verschieden sind und

- Wasserstoff oder

7 '

- eine Gruppe der Formel -COR oder

-SO₂R⁸ bedeuten,

wöbe i

' · R - fur Wasserstoff, oder

- für Alkoxy steht, oder

- für Aryl, Aryloxy, Aralkoxy, Aralkyl oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethy1thio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,

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'2

und

R - die angegebene Bedeutung hat und

R und R die angegebene Bedeutung haben.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die 8-Ureido-aminotetraline (Ic) der allgmeinen Formel

( Ic) , NHCONHR⁹

in welcher

OO Q«

R₁ R und R die angegebene Bedeutung haben.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die 8-Acy1-aminotetraline (Id) der allgemeinen Formel

( Id)

COR⁶'

in welcher

R⁶ - für Hydroxy, Amino, Alkoxy, Aryloxyoder Aralkoxy steht

und R die angegebene Bedeutung haben,

Le A 24 8fe9-Ausland

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die 8-Formyl-aminotetraline (Ie) der allgemeinen Formel

(Ie) ,

CHO

in weI eher

R und R die angegebene Bedeutung haben.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die 8-Methylen-aminotetraline (If) der allgemeinen Formel

(If),

in welcher

R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ensprechen die 8· Alkylen-aminotetraline (Ig) der allgemeinen Formel

dg),

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Z Яп О о

in welcher

W - fur eine Gruppe der Formel -(CH2)_a'-X oder -CH=CH-(CH₂)_b-X steht,

R , R , X und b die oben angegebene Bedeutung haben

a' eine Zahl 2 bis 10 bedeutet.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die 8-Ethylen-aminotetraline (Ih) der allgemeinen Formel

< lh) ,

in we I eher R , R und X die angegebene Bedeutung haben.

Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 8-Halogen-aminotetraline der allgemeinen Formel ( Ia)

(Ia) ,

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in welcher Y - für Halogen oder Cyano steht,

R² - für Wasserstoff ader Alkyl steht,

R³ - für Alkyl steht, und deren Salze gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man CA] 8-Aminotetraline der allgemeinen Formel (II)

(II),

in welcher R und R³ die angegebene Bedeutung haben,

in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Säuren mit Nitriten umsetzt,

dann die erhaltenen Diazoniumsalze mit Kupfersalzen der allgemeinen Formel (III)

CuY (III),

Le A 24 869-Aus land

in welcher Y die angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Anwesenheit von Hilfsstoffen umsetzt

und im Fall der Herstellung der Salze mit den entsprechenden Säuren umsetzt,

oder, daß man [B] Tetralone der allgmeinen Formel (IV)

in welcher R¹⁸ - für Chlor oder Brom steht, zunächst mit Aminen der allgemeinen Formel (V) /R²

HN (V),

\³

in welcher R und R die angegebene Bedeutung haben,

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"J * O Q 9 8

in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit van Hilfsstoffen umsetzt,

dann die Zwischenverbindungen in inerten Lösemitteln reduz iert,

dann gegebenenfalls Halogen gegen Cyano austauscht

und dann im Fall der Herstellung der Salze mit den entsprechenden Säuren umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema erläutert werden:

Verfahrensvariante A:

Diazot ierung

HCl

N-

Cl"

Zersetzung mit

CuCl

Verfahrensvariante B:

redukt ive Aminierung

N(C₃H₇J₂

Brom-Cyan Austausch

N(C₃H₇)₂

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2 Я;, о 9 В

Ѵегfahrensvariante A:

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens A entstehen im allgemeinen die Diazoniumsalze als Zwischenprodukte, die isoliert werden können. Es hat sich jedoch als zweckmäßig erwiesen, das Verfahren ohne Isolierung der Zwischenprodukte durchzuführen.

Als inerte Lösemittel eignen sich hierbei Wasser oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Amide wie Formamid oder Dimethylformamid, oder Säuren wie Mineral säuren oder Carbonsäuren. Bevorzugte sind Wasser und/oder Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemitel einzusetzen.

Als Säuren werden im allgemeinen Mineral säuren eingesetzt. Bevorzugt werden hierbei Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder aber Gemische der genannten Säuren eingesetzt.

Als Nitrite werden im allgemeinen Alkalinitrite, wie Natrium- oder Kaliumnitrit verwendet. Bevorzugt wird Natriumnitrit eingesetzt.

Als Hilfsstoffe werden im allgemeinen Alkali- oder Erdalkalihalogenide bzw. -cyanide eingesetzt. Bevorzugt sind Natriumchlorid, Natriumbromid oder Natriumcyanid.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -10⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +100⁰C durchgeführt,

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2 '^ Г; о 9 3

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso möglich, die Umsetzung bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen (z.B. von 0,5 bis 5 bar).

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen derart durchgeführt, daS man zunächst das 8-Aminotetralin in konzentrierten wässrigen Säuren mit einer Lösung von Nitrit in Wasser versetzt und anschließend die Reaktions lösung mit Kupfer(I)haiogeniden bzw. Kupfer(I)cyanid, gegebenenfalls in Wasser gelöst, behandelt. Das Diazoniumsalζ wird im allgemeinen nicht isoliert. Bevorzugt verwendet man bei der Einführung des Chloratoms (Y = Cl) Salzsäure und Kupfer(I)chlor id, bei der Einführung des Bromatoms (Y = Br) Bromwasserstoffsäure und Kupfer(I)bromid und bei der Einführung der Nitri1 funkt ion (Y = CN) Schwefelsäure und Kupfer(I)cyanid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Natriumcyanid.

Die Aufarbeitung erfolgt im allgemeinen durch Neutralisation der Reaktionsmischung mit Alkalihydroxiden oder carbonaten, sowie Extraktion, Kristallisation und/oder Chromatographie der so erhaltenen freien Basen, aus denen durch Umsetzung mit entsprechenden Säuren deren Salze erhalten werden.

Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten 8-Aminotetraline sind bekannt [EP-Al 41 488].

Beispielhaft seien folgende 8-Aminotetraline genannt: 8-Amino-2-dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Amino-2-diethy1 amino-1,2,3,4,-tetrahydronaphthalin, 8-Amino-2-diρropy1 amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

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2Я0 09Я

іпо-г-(N-ethyl-N-methyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

8-Amino-2-(N-methyl-N-propyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

8-Amino-2-(N-ethyl-N-propyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

Verfahrensvariante B:

Die Herstellung der Zwischenverbindungen durch Umsetzung der Tetralone (IV) mit Aminen (V) erfolgt in inerten organischen Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators und gegebenenfalls in Anwesenheit eines wasserbindenden Mittels.

Im Fall der Reaktion mit primären Aminen sind die Zwischenverbindungen Schiff'sehe Basen und im Fall der Reaktion mit sekundären Aminen sind die Zwischenverbindungen Enamine oder Immonium-Salze.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in zwei Schritten, d.h. mit Isolierung der Zwischenverbindungen durchgeführt werden. Ebenso ist es möglich das erfindungsgemäße Verfahren als Eintopfverfahren durchzuführen.

Als inerte Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, ader Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder DiethylenglykoIdimethylether, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlen-

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stoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdö1fraktionen, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsiuretгiamid, oder Essigsäure,

Außerdem ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.

Als Katalysatoren werden im allgemeinen Protonensäuren verwendet. Hierzu gehören bevorzugt anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organische Carbonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure, oder Sulfonsäuren mit C₁-C₁^- Alkylresten oder mit Arylresten wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzo 1sulfonsäure oder Toluo1sulfonsäure,

Das bei der Reaktion gebildete Wasser kann gegebenenfalls im Gemisch mit dem verwendeten Lösemittel während oder nach der Reaktion z.B. durch Destillation oder durch Zugabe von wasserbindenden Mitteln, wie beispielsweise Phosphorpentoxid, oder bevorzugt durch Molekularsieb, entfernt werden.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +200⁰C, bevorzugt von +20° C bis +150⁰C durchgeführt.

Bei dem azeotropen Abdesti11ieren des bei der Reaktion gebildeten Wassers mit den verwendeten Lösemitteln, arbeitet man bevorzugt bei der Siedetemperatur des Azeotrops.

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''J Q А Л л _ ^ U ν.· ν

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem und bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 - 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der Reaktion werden im allgemeinen die Ausgangsstoffe in einem molaren Verhältnis von Tetra-Ion (IV) zu Amin (V) von 0,5 : 2 bis 1 : 2 eingesetzt. Bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.

Die Reduktion der Enamine erfolgt entweder durch Wasserstoff in Wasser oder inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder aber mit Hydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators.

Bevorzugt wird die Reaktion mit Hydriden, wie komplexen Borhydriden oder Aluminiumhydriden, durchgeführt. Besonders bevorzugt werden hierbei Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumcyanoborhydrid eingesetzt.

Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Dimethylformamid oder Essigsäure, Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.

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Als Katalysatoren bei der Reduktion werden im allgemeinen Protonensäuren verwendet. Hierzu gehören bevorzugt anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organische Carbonsäuren mit 1-6 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure, oder Sulfonsäuren mit C^-C^-Alkylresten oder mit Arylresten wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulf onsäure oder Toluolsulfonsäure.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens hat es sich als günstig erwiesen, die Umsetzung der Tetralone (IV) mit den Aminen (V) in einem inerten Lösemittel, bevorzugt in Essigester oder in Alkoholen wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder deren Gemische in Anwesenheit von anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure, und in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, bevorzugt von komplexen Hydriden wie beispielsweise Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines wasserentziehenden Mittels, bevorzugt von Molsieb, als Eintopfverfahren durchzuführen.

In diesem Fall wird die Reaktion in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +100⁰C bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso möglich die Reaktion bei Unterdruck oder bei Überdruck (z.B im Bombenrohr) durchzuführen.

Wird das erfindungsgemäße Verfahren als Eintopfreaktion durchgeführt, hat es sich als günstig erwiesen, das Amin

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2 8 O ΰ }

in einem bis zu 10-fachen, bevorzugt in einem bis zu S-fachen Überschuß über das Tetraion einzusetzen.

Der Austausch von Halogen, insbesondere Brom gegen Cyano, erfolgt im allgemeinen mit Kupfer(I)cyanid in inerten Lösemitteln, bevorzugt Amiden wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid in einem Temperaturbereich von +20⁰C bis +200⁰C, bevorzugt von +50⁰C bis +150⁰C bei Normaldruck,

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Amine sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden [Houben-Weyls "Methoden der organischen Chemie" XI/1 und XI/2] .

Beispielhaft seien folgende Amine genannt: Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Methyl-propylamin, Ethyl-methylamin, Ethyl-propylamin.

Die als Ausgangstoffe eingesetzten Tetralone sind teilweise neu und können nach an sich bekannten Methoden der Friedel-Crafts-Acylierung aus 2-Halogen-phenylessigsäurechloriden oder -bromiden, Aluminiumchlorid und Ethern hergestellt werden [Houben-Weyl's "Methoden der organischen Chemie" VII/2a, 141; G.P. Johnson, Org. Synth., Coll. Vol. IV, 900 (1963)3.

Beispielhaft seien folgende Tetralone genannt: 8-Chlor-tetralon-2, 8-Brom-tetга lon-2.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Diaminotetraline der allgemeinen Formel (Ib)

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о ;, с. _s

( Ib)

wo г in

Z - für eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ steht,

wo г in

und R gleich oder verschieden sind und

- für Wasserstoff, oder

- eine Gruppe der Formel -COR⁷' oder -SO₂R⁸ bedeuten,

wöbe i

R - für Wasserstoff steht, oder für Alkoxy steht, oder

für Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthia, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können

und

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R⁸ - für Cycloalkyl steht, oder

für Alkyl steht, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethy1, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder

für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder für eine Gruppe -NR¹⁰R¹¹ steht,

wor in

R und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,

R² - für Wasserstoff oder Alkyl steht,

R³ - für Alkyl steht,

wobei jedoch

R¹ nicht NH2 bedeutet, wenn

R² und R³ Propyl bedeuten,

und deren Salze gefunden,

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C ! \ ι

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 8-Aminotetraline der allgemeinen Formel (II)

( II )

in welcher R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Acylierungs- bzw, Sulfonierungsmitteln der allgemeinen Formel (VI)

V-R¹⁹ (VI) in welcher R¹⁹ für eine Gruppe der Formel -COR⁷ oder -SO₂R⁸ steht,

V - für Halogen, oder

- für den Rest -OR²⁰ steht, wo г in

R die gleiche Bedeutung hat wie R und mit diesem gleich oder verschieden sein kann,

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." Q

in inerten Lösemitteln gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen umsetzt

und dann im Fall der Herstellung der Salze mit den entsprechenden Säuren umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Schemata erläutert werden."

a)

N(CH₂CH₂CH₃)

+ H₃CSO₂Cl

N(CH₂CH₂CH₃)

NHSO₂CH₃

b)

NH-

N(CH₂CH₂CH₃J₂

(H₃CCO)₂O

N(CH₂CH₂CH₃J₂

NHCOCH₃

Als inerte Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydro-

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furan, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Dichlorethylen oder Trichlorethylen, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen, oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, oder Carbonsäureanhydride wie Propionsäureanhydrid oder Acetanhydrid, oder Aceton, Essigester oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen,

Als Basen können die üblichen basischen Verbindungen für basische Reaktionen eingesetzt werden. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkal!hydroxide, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie beispielsweise Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alka1ialkaholate wie beispielsweise Natriummethanolat, Nat гiumethano1 at, Kaiiummethanolat oder Kaiiumethanolat, oder Alkaliamide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin, Piperidin oder N,N-Dimethylaminopyridin.

Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30° C bis +100⁰C, bevorzugt von O⁰C bis + 80° C.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso möglich die Umsetzung bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen (z.B. von 0,5 bis 5 bar).

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Als Acylierungsmittel (allgemeine Formel VI mit R¹⁹ = COR⁷) werden im allgemeinen Carbonsäurehalogenide oder -anhydride verwendet, bevorzugt Carbonsäurechloride oder -bromide, oder symmetrische oder unsymmetrische Carbonsäureanhydride, wobei bei den unsymmetrischen Anhydriden bevorzugt gemischte Anhydride mit Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure verwendet werden.

Als SuIfonierungsmittel (allgemeinen Formel VI mit R = -SOoR^) werden im allgemeinen Sulfonsäurehalogenide oder SuIfonsäureanhydride eingesetzt, bevorzugt Sulfonsäurechloride oder -bromide, oder symmetrische oder unsymmetrische SuIfonsäureanhydride, wobei bei den unsymmetrischen Anhydriden bevorzugt gemischte Anhydride mit Methan-Ethan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäure verwendet werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Acylierungs- bzw, SuIfonierungsmitte1 im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bevorzugt von 1 bis 5 Mol bezogen auf 1 Mol des 8-Aminotetralins eingesetzt. Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol des Acylierungs- bzw, SuIfonierungsmitteIs eingesetzt.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 8-Ureido-aminotetraline der allgemeinen Formel (Ic)

(Ic)

NHCONHR⁹

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in welcher

R² - für Wasserstoff oder Alkyl steht,

R³ - für Alkyl steht

R⁹ - für Wasserstoff steht, ader

- für Cycloalkyl steht, oder

- für gegebenenfalls durch Cyano, Halogen,

Trifluormethy1 oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl steht, oder

- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluarmethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,

und deren Salze gefunden,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

8-Aminotetraline der allgemeinen Formel (II)

( II)

I \R³ NH₂

in welcher

R und R die angegebene Bedeutung haben,

Le A 24869-Aus land

z$o о9

9e

in inerten Lösemitteln gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen mit Isocyanaten der allgemeinen Formel (VII)

R⁹N=C=O (VII) in welcher

R - die angegebene Bedeutung hat,

umsetzt,

und dann im Fall der Herstellung der Salze mit den entsprechenden Säuren umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Schema erläutert werden:

N(CH₂CH₂CH₃)₂

N(CH₂CH₂CH₃J₂ H₃C-N=C=O NHCONHCH₃

Als inerte Lösemittel eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Dichlorethylen oder Trichlorethy-

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^ С О 9 $

len, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Essigester, Acetonitril oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.

Als Basen eignen sich hierbei die üblichen organischen Amine. Hierzu gehören bevorzugt Trialkylamine wie beispielsweise Triethylamin oder Tripropylamin, oder tertiäre organische Basen wie beispielsweise Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, Picolin, Piperidin, Morpholin oder 1,5-Diazabieye IoC4,3,0]non-5-en oder 1,5-Diazabicyclo[5,4,0 Jundec-5-en,

Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30⁰C bis +100⁰C, bevorzugt von O⁰C bis + 80° C.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso möglich die Umsetzung bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen (z.B. von 0,5 bis 5 bar ) .

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Isocyanate im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3, bevorzugt von 1 bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol des 8-Aminotetralins eingesetzt. Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 0,01 bis 1 Mol, bevorzugt von 0,1 bis 0,5 Mol bezogen auf 1 Mol des Isocyanats eingesetzt.

Das Verfahren kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man das 8-Aminotetralin in einem inerten Lösemittel

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2 ^ ·: о о ^

mit Isocyanat und Base vermischt und gegebenenfalls erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation.

Im Fall der Herstellung der unsubstituierten 8-Ureidoaminotetraline (R^y = H) setzt man Alkalι cyanate, bevorzugt Natrium- oder Kaliumcyanat in Wasser und/oder Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure ein.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 8-Acyl-aminotetraline der allgemeinen Formel (Id)

^(Id)

in welcher

R² - für Wasserstoff oder Alkyl steht, R³ - für Alkyl steht

R für Hydroxy, Amino, Alkoxy, Aryloxy oder Aralkoxy steht,

und deren Salze gefunden,

daß dadurch gekennzeichnet ist, daß man

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8-Cyanotetraline der allgemeinen Formel (VIII)

>2

in welcher

R und R° die oben angegebene Bedeutung haben hydrolys iert,

im Fall der Herstellung der Carbonsäureester die erhaltenen Carbonsäuren verestert,

und im Fall der Herstellung der Salze mit den entsprechenden Säuren umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Schema erläutert werden:

N(CH₂CH₂CH₃)₂

N(CH₂CH₂CH₃)₂

CONH₂

-N(CH₂CH₂CH₃J₂

N(CH₂CH₂CH₃J₂

COOCH.

Le A 24 869-Ausland

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens entstehen im allgemeinen bei der Hydrolyse zunächst die Amide und dann die Carbonsäuren. Die Carbonsäuren können auch ohne Isolierung der Amide hergestellt werden. Aus den Carbonsäuren erhält man durch Veresterung die erfindungsgemäßen Ester. Auch hier kann man ohne Isolierung der Amide bzw. der Carbonsäuren arbeiten. Bevorzugt werden die Carbonsäuren ohne Isolierung der Amide in einem Schritt hergestellt, die Carbonsäureester dagegen aus den isolierten Carbonsäuren.

Die Hydrolyse zu den erfindungsgemäßen Amiden bzw. Carbonsäuren erfolgt im allgemeinen mit Wasser in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Basen.

Als inerte Lösemittel eignen sich hierbei Wasser oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isoprapanol, Butanol oder Glykol, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykalmonomethylether, Glykaldimethylether oder Diethylglykoldimethylether. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.

Als Basen eignen sich bei der Hydrolyse die üblichen basischen Verbindungen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalioder Erdalkal!hydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, oder Alkal!alkoholate wie beispielsweise Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat, Kaiiumethanolat oder Kai ium-tert,butanolat.

Le A 24 869-AusIand

Og

Die Hydrolyse wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +200⁰C, bevorzugt von +20⁰C bis +150⁰C durchgeführt.

Die Hydrolyse wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso möglich, die Umsetzung bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchzuführen (z.B. von 0,5 bis 5 bar).

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Hydrolyse warden die Basen im allgemeinen in einer Menge van 1 bis 10, bevorzugt von 1 bis 5 Mal bezogen auf 1 Mol der 8-Cyano-aminotetraline eingesetzt.

Die Veresterung der erfindungsgemäßen Carbonsäuren zu den erfindungsgemäßen Carbonsäureestern erfolgt im allgemeinen mit den entsprechenden Alkoholen in Anwesenheit von Säuren in inerten Lösemitteln.

Als inerte Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.

Als Säuren eignen sich bei der Veresterung die üblichen anorganischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.

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г·.

Die Veresterung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +10⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von +20° C bis + 100⁰C durchgeführt.

Die Veresterung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso möglich, die Veresterung bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen (z.B. bei 0,5 bis 5 bar),

Bei der Durchführung der Veresterung werden die Säuren im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 50, bevorzugt von 1 bis 20 Mol bezogen auf 1 Mol der Carbonsäure eingesetzt. Die Alkohole werden im allgemeinen im Überschuß eingesetzt. Es hat sich hierbei als günstig erwiesen, die Alkohole mit denen verestert wird, gleichzeitig als Lösemittel einzusetzen,

Bevorzugt wird als Säure eine etherische oder alkoholische Chlorwasserstoff lösung verwendet, wobei als Alkohol wiederum der Alkohol verwendet wird, mit dem die Carbonsäure verestert wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise folgendermaßen durchgeführt werden:

Das 8-Cyano-aminotetralin wird zusammen mit einer Base in einem inerten Lösemittel erwärmt, wobei die Länge der Reaktion und die Höhe der Temperatur abhängig ist davon, ob das Carbonsäureamid oder die Carbonsäure hergestellt werden soll. Zur Veresterung wird die entsprechende Carbonsäure in einem inerten Lösemittel in Anwesenheit einer Säure erwärmt, wobei gegebenenfalls das entstehende Reaktionswasser mit dem Lösemittel abdestilliert werden kann.

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O es g

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten 8-Cyano-atninotetral ine sind neu und können nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Als 8-Cyano-aminotetraline können beispielsweise erfindungsgemäß verwendet werden:

8-Cyano-2-dimethyl amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Cyano-2-diethyl amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Cyano-2-dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Cyano-2-(N-ethyl-N-methyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in,

8-Cyano-2-(N-ethyl-N-propyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in,

8-Cyano-2-(N-methyl-N-propyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in,

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 8-Formy1-aminotetraline der allgemeinen Formel (Ie)

CHO in we Icher

üj- Wasserstoff oder Alkyl steht,

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R³ - für Alkyl steht und deren Salze gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

8-Halogen-substituierte 2-Aminotetraline der allgemeinen Formel (IX)

( IX) \R³

Hai

in welcher R und R die oben angegebene Bedeutung haben

Hai für Fluor, Chlor, Brom, Iod, bevorzugt für Chlor oder Brom steht ,

in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Hilfsstoffen mit Magnesium und Formamiden der allgemeinen Formel (X)

R²K

N-CHO (X),

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in welcher

R^* und R^ gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl oder Pyridyl stehen, oder

R^* und Έ*. gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidinring bilden,

umsetzt

und dann im Fall der Herstellung der Salze mit den entsprechenden Säuren umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Schema erläutert werden:

N(CH₂CH₂CH₃)₂

MgBr

N(CH₂CH₂CH₃)

N-Formylpiperidin N(CH₂CH₂CH₃J₂

CHO

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Als inerte Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretгiamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.

Als Hilfsstoffe werden im allgemeinen Stoffe eingesetzt, wie sie für die Aktivierung einer Grignard-Reaktion üblich sind. Hierzu gehören bevorzugt Iod oder iodorganisehe Verbindungen oder Anthracen, bevorzugt Iod oder lodethan.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30⁰C bis +100⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +50° C durchgeführt,

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso möglich die Umsetzung bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen (z.B. von 0,5 bis 5 bar).

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Formamide im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Ausgangsverbindung eingesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise folgendermaßen durchgeführt werden:

Magnesiumpulver oder Magnesiumspäne werden in einem geeigneten Lösemittel vorgelegt, eine Lösung des 8-Halogen-sub-

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stituierten 2-ArainoLetralins in einem geeigneten Lösemittel wird zugetropft und die Reaktionsmischung anschließend mit dem entsprechenden Formamid, gegebenenfalls gelöst in einem inerten Lösemittel, versetzt. Nach Hydrolyse der Reaktionsmischung wird durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation aufgearbeitet.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten 8-Halogen-substituierten 2-Aminotetraline sind neu und können nach dem oben bereits beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Als 8-Halogen-substituierte 2-Aminotetraline können beispielsweise erfindungsgemäß verwendet werden: 8-Bram-2-dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthai in , 8-Brom-2-diethyl amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Brom-2-diρropy1 amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Chlor-2-dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Chlor-2-diethy1 amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Chlor-2-dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Brom-2-(N-ethyl-N-methyl)amino-1,2,3,4-tetrahydгonaphtha 1 in , 8-Brom-2-(N-ethyl-N-propyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in, 8-Bram-2-(N-methyl-N-propyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in, 8-Chlor-2-(N-ethyl-N-methyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in, 8-Chlor-2-(N-ethyl-N-propyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in, 8-Chlor-2-(N-methyl-propyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in.

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j О 9 ö

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 8-Methylen-aminotetraline der allgemeinen Formel (If)

(If)

in welcher

R² - für Wasserstoff oder Alkyl steht,

R³ - für Alkyl steht

X - eine Gruppe der Formel -NR¹²R¹³, -COR¹⁴, -SO₂R¹⁵ oder -OR¹⁶ bedeutet,

wor in

R und R gleich oder verschieden sind und

- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder

- für eine Gruppe der Formel -COR¹⁴, -SO₂R¹⁵ oder -(CH₂)_C-NR¹²R¹³ stehen,

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ü 0 9 3

R¹⁴ - Wasserstoff bedeutet, oder

1 T⁷

- eine Gruppe -NHR bedeutet, oder

- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder

- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,

R¹⁵ - Cycloalkyl bedeutet, oder

- Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder

- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder

- eine Gruppe -NR¹⁰R¹¹ bedeutet,

wobei

R¹⁰ und R¹ gleich oder verschieden sind und

- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen,

R¹⁶ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder eine Gruppe der Formel -COR¹⁰R¹¹ bedeutet,

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und

Wasserstoff bedeutet, oder Cycloalkyl bedeutet, oder

gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder

Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die Arylrest bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,

с - eine Zahl 1 bis 8 bedeutet,

oder wobei

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen

Ring der Reihe

H₂C-(CH₂)_n

(CH₂)_n (CH₂)_n

N^SO-

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oder -N N-A bilden,

worin

η - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,

und

A - für Wasserstoff oder Cycloalkyl steht, oder

für Alkyl steht, das durch Halogen, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylaraino, Carbamoyl oder Sulfaraoyl substituiert sein kann, oder

für Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsuifonyl, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Benzy1sulfonyl, Formyl, Carbamoyl oder Sulfamoyl steht,

R² - für Wasserstoff oder Alkyl steht,

R³ - für Alkyl steht,

wobei jedoch

R¹ nicht NH₂ bedeutet, wenn

R² und R³ Propyl bedeuten,

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und deren Salze gefunden,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Tetraline der allgemeinen Formel (XI)

(XI )

I \R³ R²³

in welcher

R² - für Wasserstoff oder Alkyl steht, R³ - für Alkyl steht

R²³ für eine Gruppe der Formel -COR²⁴ oder -CN steht,

wo г in

R - Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy oder Amino bedeutet,

in inerten Losemitteln reduziert,

dann gegebenenfalls funktioneile Gruppen durch Reduktion, Hydrolyse, Oxidation oder Umsetzung mit elektraphilen Reagenzien in andere funktionelle Gruppen überführt,

und dann im Fall der Herstellung der Salze mit der entsprechenden Säure umsetzt.

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2 S β л

U -J Q

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgende Formelschemata erläutert werden:

a)

b)

N(CH₂CH₂CH₃J₂ I Reduktion

N(CH₂CH₂CH₃)₂

CH₂NH₂

₃cso₂ci

N(CH₂CH₂CH₃)₂

CH₂NHSO₂CH₃

COOH

N(CH₂CH₂CH₃J₂

Redukt ion

N(CH₂CH₂CH₃J₂

CH₂OH

I + (H₃CCO)₂O

N(CH₂CH₂CH₃J₂

CH₂OCOCH₃

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* О О 9 g

Die Reduktion erfolgt entweder durch Wasserstoff in Wasser oder inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Metallen oder Edelmetallen oder deren Salze, wie beispielsweise Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle, Platin oder Platinoxid, oder aber mit Hydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfals in Anwesenheit eines Katalysators.

Bevorzugt wird die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden wie Aluminiumhydriden oder komplexen Borhydriden oder Aluminiumhyriden durchgeführt. Besonders bevorzugt werden hierbei Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Lithium-trimethoxy-hydrido-aluminat, gegebenenfalls in Anwesenheit von Aluminiumchlorid eingesetzt .

Als Lösemittel eignen sich alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, oder Essigsäure, Trichioressigsäure oder Trifluoressigsäure, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.

Als Katalysatoren bei der Reduktion werden im allgemeinen Säuren verwendet. Hierzu gehören bevorzugt anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefel-

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O Q О

säure, oder organische Carbonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Sulfonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure , Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfansäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.

Besonders bevorzugt wird die Reduktion in inerten Lösemitteln, bevorzugt in Essigester oder in Alkoholen wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder deren Gemischen, in Anwesenheit von anorganischen oder organischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure und in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, bevorzugt von komplexen Hydriden wie beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, durchgeführt.

Die Reduktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20⁰C bis +100⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +80⁰C durchgeführt,

Die Reduktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso möglich die Umsetzung bei erniedrigtem oder erhöhtem Druck durchzuführen (z.B. von 0,5 bis 5 bar ) .

Bei der Durchführung der Reduktion wird im allgemeinen das Reduktionsmittel in einer Menge von 1 bis 6, bevorzugt von 1 bis 3 Mol bezogen auf 1 Mol der Ausgangsverbindung eingesetzt .

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man das Reduktionsmittel in einem

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О О 9

inerten Lösemittel mit den Tetralinen, gegebenenfalls in einem inerten Lösemittel versetzt, und gegebenenfalls erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation,

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 8-Alkylen-aminotetraline der allgemeinen Formel (Ig)

(Ig)

in welcher

R² - für Wasserstoff oder Alkyl steht, R³ - für Alkyl steht

W - für eine Gruppe der Formel -(CH₂)_a'-X oder -CH=CH-(CH₂)_b-X steht,

wor in

X - eine Gruppe der Formel -NR¹²R¹³, -COR¹⁴, -SO₂R¹⁵ oder -OR¹⁶ bedeutet,

wor in

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^г' О

R¹^ und R gleich oder verschieden sind und

- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethy1 substituiert sein können,

oder

- für eine Gruppe der Formel -COR¹⁴, -SO₂R¹⁵ oder -(CH₂)_C-NR¹²R¹³ stehen,

R¹⁴ - Wasserstoff bedeutet, oder

- eine Gruppe -NHR bedeutet, oder

- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder

- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,

R¹⁵ - Cycloalkyl bedeutet, oder

- Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethy1, Trifluormethoxy oder AIkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder

- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder

- eine Gruppe -NR¹⁰R¹¹ bedeutet,

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'J U ('

wobei

R¹⁰ und R¹¹ die oben angegebene Bedeutung haben,

R¹⁶ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder

eine Gruppe der Formel -CONR¹⁰R¹¹ bedeutet,

R¹⁷ - Wasserstoff bedeutet, oder

- Cycloalkyl bedeutet, oder

- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder

- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethy1-thio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,

und

- eine Zahl 1 bis 8 bedeutet,

oder wobei

R¹² und R¹³ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring der Reihe

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° O 9 g

> О:

H₂C—(CH₂)_n H ο C\^j*-C H о

O = C

I ίί

<^CH ₂'n Г i^CH2>n

>

oder -N N-A bilden,

worin

η - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,

und

A - für Wasserstoff oder Cycloalkyl steht,

oder

für Alkyl steht, das durch Halogen, Hydroxy,

Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Carbamoyl

oder Sulfamoyl substituiert sein kann,

oder

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-3ÖÖ98

- für Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl , Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Benzylsulfonyl, Formyl, Carbamoyl oder Sulfamoyl steht,

a¹ - eine Zahl 2 bis 10 bedeutet

b - eine Zahl 0 bis 8 bedeutet

und deren Salze gefunden,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 8-Formyl-aminotetraline der allgemeinen Formel (Ie)

(Ie) , CHO

in welcher

R und R die angegebene Bedeutung haben,

in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Basen mit Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel (XII)

U-(CH₂J_31-1-X' (XII)

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>: о с о

in welcher

X - die für X angegebene Bedeutung hat, oder - für Nitro steht,

a' - die oben angegebene Bedeutung hat

U - für eine Gruppe der Formel

_R25 OR²⁵

- P(R²⁵)_? T" , -P-R²⁶ oder -P-OR²⁶ steht,

!! i! о о

wöbe i

R²⁵ und R²⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl oder Phenyl bedeuten

und

T - ein Halogenidanion, bevorzugt Chlorid, Bromid oder Iodid bedeutet,

umsetzt,

dann gegebenenfalls funktioneile Gruppen durch Reduktion, Hydrolyse, Oxidation oder Umsetzung mit elektrophilen Reagenzien in andere funktionelle Gruppen überführt

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oο_9δ

und dann im Fall der Herstellung der Salze mit den entsprechenden Säuren umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema erläutert werden:

CHO

N (CH₂CH₂CH₃) 2 + (H₅C₂O)₂P-CH₂CH₂CH₂N(CH₃^

N(CH₂CH₂CH₃J₂

N(CH₃J₂

N(CH₂CH₂CH₃J₂

N(CH₃J₂

Als inerte Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether,

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0 9

oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.

Als Basen eignen sich die üblichen basischen Verbindungen, für basische Reaktionen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalioder Erdalkal!hydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonat wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, oder Alkal!alkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaiiummethanolat, Kaiiumethanolat oder Kai ium-tert.butylat, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, oder lithiumorganische Verbindungen wie Phenyl1ithium oder Butyl 1ithium.

Die Wahl des Lösemittel bzw. der Base richtet sich nach Stabilität, Hydrolyseempfindlichkeit bzw. CH-Azidität der entsprechenden Phosphorverbindung, Besonders bevorzugt verwendet man als Lösemittel Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol oder Dimethylformamid. Als Basen verwendet man besonders bevorzugt Alkalialkoholate wie Natr iummethanolat, Natriumethanolat, Kaiiummethanolat, KaIiumethanolat oder Kai ium-tert.butylat, oder lithiumorganische Verbindungen wie Phenyl 1ithium oder Butyl 1ithium.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +100⁰C durchgeführt.

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ΰ 09

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der Reaktion werden im allgemeinen die Phosphorverbindungen in einer Menge von 1 bis 2 Mol, bevorzugt in molaren Mengen bezogen auf 1 Mol der 8-Formyl-aminotetraline eingesetzt. Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Phosphorverbindung e ingeset ζt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man zu den Phosphorverbindungen, in einem geeigneten Lösemittel gelöst oder suspendiert, die Base und dann die 8-Formyl-aminotetraline, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösemittel, zugibt und gegebenenfalls erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es ebenso möglich, anstelle der Phosphoniumsalze (U = -P(R²⁵)₃ ⁺T~) die entsprechenden Phosphorane C(R²⁵)₃P=CH-(CH₂)_a _2~^x^ direkt einzusetzen, die man zuvor aus den entsprechenden Phosphoniumsalzen und Basen in einer gesonderten Umsetzung hergestellt hat. Es hat sich jedoch als günstig erwiesen, die Umsetzung mit den Phosphorverbindungen in Anwesenheit von Basen als Eintopfverfahren durchzuführen. Als besondere Variante eines Eintopfverfahrens kann die Umsetzung je nach der Stabilität der Phosphorverbindungen auch in Form einer phasentransferkatalysierten Reaktion durchgeführt werden, wobei als

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- ^ О С о о

Lösemittel Ether, Kohlenwasserstoffe sowie Halogenkohlenwasserstoffe verwendet werden können und als Basen wäßrige Natriumhydroxid- oder Kaiiumhydroxidlösungen eingesetzt werden.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel (XII) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden CHouben-Weyl's "Methoden der organischen Chemie" Bd XII/1, 33, 167].

Außerdem wurde eine Verfahrensvariante zur Herstellung der erfindungsgemäßen 8-Ethylen-aminotetraline der allgemeinen Formel (Ih)

(Ih)

in welcher

R² - für Wasserstoff oder Alkyl steht,

R³ - für Wasserstoff oder Alkyl steht

X - eine Gruppe der Formel -NR¹²R¹³, -COR¹⁴, -SO₂R¹⁵ oder -OR¹⁶ bedeutet,

Le A 24 869-Ausland

О О 9 3

worin

R und R¹^ gleich oder verschieden sind und

- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können,

oder

- für eine Gruppe der Formel -COR¹⁴, -SC^R¹⁵ oder -(CH₂)_C-NR¹²R¹³ stehen,

R¹⁴ - Wasserstoff bedeutet, oder

- eine Gruppe -NHR bedeutet, oder

- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder

- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,

R¹⁵ - Cycloalkyl bedeutet, oder

- Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder

- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder

- eine Gruppe -NR¹⁰R¹¹ bedeutet,

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с В

wöbe i

R¹ und R die oben angegebene Bedeutung haben,

R¹⁶ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder eine Gruppe der Formel -CONR¹⁰R¹¹ bedeutet,

R - Wasserstoff bedeutet, oder

- Cycloalkyl bedeutet, oder

- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder

- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,

с - eine Zahl 1 bis 8 bedeutet, oder wobei 1 ¹P 1 *4

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring der Reihe

H₂c—(CH₂)_n

♦ σ

Π о w⁴*. •υπ'"

²^N '

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2s ·., о₉

O = C Ii-C₆H₅

LJ

oder -N N-A bilden,

wo г in

η - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,

und

A - für Wasserstoff oder Cycloalkyl steht, oder

- für Alkyl steht, das durch Halogen, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Carbamoyl oder Sulfamoyl substituiert sein kann,

oder

- für Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Вепгуіsulfonyl, Formyl, Carbamoyl oder Sulfamoyl steht

und deren Salze gefunden,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

Le A 24 869-Ausland

О О о g

8-Formyl-aminotetraline der allgemeinen Formel (Ie)

(Ie) , CHO

in welcher

о о

R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln mit CH-aciden Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)

H₃C-X' (XIII)

in we I eher

X - die für X angegebene Bedeutung hat, oder - für Nitro steht,

ums et 2 t,

dann gegebenenfalls funktioneile Gruppen durch Reduktion, Hydrolyse, Oxidation oder Umsetzung mit elektrophilen Reagenzien in andere funktianelle Gruppen überführt

und dann im Fall der Herstellung der Salze mit der entsprechenden Säure umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Formelschema erläutert werden:

Le A 24 869-Ausland

CHO

CHO

N(CH₂CH₂CH₃)2 ^H3^C"^N02

Kondensat ion

•Ν (CH₂CH₂CH₃)

Redukt ion

N(CH₂CH₂CH₃)₂

SO₂N(CH₃)₂

H₃CSO₂N(CH₃)₂

Kondensat ion

N(CH₂CH₂CH₃J₂

Redukt ion

N(CH₂CH₂CH₃)₂

SO₂N(CH₃)₂ Le A 24 869-Ausland

ο и Q 9 $

Als inerte Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Wasser oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Dimethylsulfoxid oder Essigsäure. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.

Als Kondensationsmittel werden im allgemeinen Basen verwendet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaiiummethanolat, Kaiiumethanolat, Kai ium-tert,butanolat oder Ammoniak, oder Ammoniumacetat, oder organische Amine wie Diethylamin, Triethylamin, Diisopropylamin, Tripropylamin, Pyridin, Piperidin, Morpholin oder Ν,Ν-Dimethylaminopyridin oder Picolin.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von +20° C bis +100⁰C durchgeführt.

Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Le A 24 869-Ausland

2,0 Qg

Bei der Durchführung der Reaktion werden im allgemeinen die CH-acide Verbindungen in einer Menge von 0,1 bis 100, bevorzugt von 0,5 bis 50, besonders bevorzugt von 1 bis 10 Mol bezogen auf 1 Mol des 8-Formy1-aminotetralins eingesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man das 8-Formyl-aminotetralin mit der CH-aciden Verbindung, gegebenenfalls in einem inerten Lösemittel und gegebenenfalls mit Basen mischt und gegebenenfalls erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation. Auch hier ist es möglich das erfindungsgemäße Verfahren nach einer phasentransferkatalysierten Variante durchzuführen.

Das Überführen von funktione1len Gruppen in andere funktionelle Gruppen in den oben aufgeführten Herstellungsverfahren erfolgt je nach Art der funktioneilen Gruppe durch Oxidation, Reduktion, Hydrolyse oder durch Umsetzung mit elektrophilen Reagenzien und soll im folgenden einzeln erläutert werden:

1. Die Reduktion der Nitrilgruppe zur Aminogruppe erfolgt im allgemeinen mit Metallhydriden, bevorzugt mit Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid (hergestellt z.B. durch Umsetzung von Lithiumaluminumhydrid mit lOOttiger Schwefelsäure oder mit Aluminiumchlorid) oder deren Gemischen in inerten Lösemitteln wie Ethern oder-Chlorkohlenwasserstoffen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan in einem Temperaturbereich von -20⁰C bis +100⁰C,

Le A 24 869-Ausland

bevorzugt von O⁰C bis +50° C bei Normaldruck, Die Reduktion ist außerdem durch Hydrieren der Nitrile in inerten Lösemitteln wie Alkoholen z.B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Platin, Palladium, Palladium auf Tierkohle, oder Raney-Niekel, in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von Raumtemperatur bis +100⁰C bei Normaldruck oder bei Überdruck möglich.

Die Reaktion kann durch folgendes Schema verdeutlicht werden:

N(CH₂CH₂CH₃)₂ Redukt ion

N(CH₂CH₂CH₃)₂

2. Die Überführung von Carbamaten in N-Methylamine erfolgt im allgemeinen durch Reduktion mit Hydriden, bevorzugt mit Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Chlorkohlenwasserstoffen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von +20° C bis + 100⁰C bei Normaldruck.

Die Reaktion kann durch folgendes Schema verdeutlicht werden:

Le A 24 869-Ausland

- S О О ς ν

Ν (CH₂CH₂CH₃)

Redukt ion

NHCOOC₂H₅

N(CH₂CH₂CH₃)₂

NHCH₃

3. Die Reduktion von Alkoxycarbonylgruppen in Alkoholgruppen erfolgt im allgemeinen mit Hydriden, bevorzugt mit Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen oder deren Gemischen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von +20⁰C bis +100⁰C bei Normaldruck.

Die Reaktion kann durch folgendes Schema verdeutlicht werden:

COOC₂H₅

N(CH₂CH₂CH₃J₂

Redukt ion

N(CH₂CH₂CH₃)₂

-* CH₂OH

Le A 24 869-Ausland

2 о С О g а

4, Die Hydrolyse der Ni trilgruppe zur Carbonamidgruppe erfolgt im allgemeinen mit Hilfe von starken Mineralsäuren, bevorzugt mit Chlorwasserstoff in inerten Lösemitteln wie Wasser und/oder Alkoholen wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von + 20⁰C bis +100⁰C bei Normaldruck.

Die Reaktion kann durch folgendes Schema erläutert werden:

N(CH₂CH₂CH₃J₂

Hydrolyse

N(CH₂CH₂CH₃)₂

CONH'

5. Durch Umsetzung von NH- oder OH-aciden Verbindungen mit elekrophilen Reagenzien erhält man eine Vielzahl weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen:

a) Die Überführung von Aminen in Carbonamide erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung mit Carbonsäureestern in inerten Lösemitteln wie Ethern oder Kohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Alkalimetalle, Alkalihydride, AlkalialKoholate oder lithiumorganischen Verbindungen, bevorzugt in Anwesenheit von Alkalimetallen wie beispielsweise Natrium, oder Alkalihydriden wie

Le A 24 869-Aus.land

о9a

Natriumhydrid oder Kaliumhydrid in einem Temperaturbereich von +20⁰C bis +150⁰C, bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels bei Normaldruck,

Darüberhinaus ist es möglich, die Amide mit Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden, bevorzugt mit Carbonsäurechloriden in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen oder deren Gemische, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, oder Halogenkohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Chloroform, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Alkalicarbonate beispielsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder organischen Aminen wie beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, in einem Temperaturbereich von -20⁰C bis +100⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +60⁰C bei Normaldruck herzustellen,

Die Reaktion kann durch folgendes Schema verdeutlicht werden:

N(CH₂CH₂CH₃)

OCH^

NHC

N(CH₂CH₂CHg)₂

Le A 24 869-Ausland

1 J

⁸ С О 9 S

Ь) Die Überführung von Aminen in Carbamate erfolgt im allgemeinen mit Kohlensäureestern, bevorzugt mit unsymmetrischen Kohlensäureestern, besonders bevorzugt mit Kohlensäureestern, die einen Phenylesterrest tragen, in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in einem Temperaturbereich von +20°C bis + 150⁰C, bevorzugt von +20⁰C bis +100⁰C bei Normaldruck .

Die Reaktion kann durch folgendes Schema erläutert werden:

N(CH₂CH₂CH₃)

OCOOC₂H₅

N(CH₂CH₂CH₃J₂

NHCOOC₂H₅

c) Die Überführung von Aminen in Harnstoffe erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung mit Isocyanaten in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran, oder in Halogenkohlenwasserstoffen wie beispielsweise Methylen-

Le A 24 869-Ausland

chloric! oder Chloroform, in einem Temperaturbereich von -20⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +100⁰C bei Normaldruck.

Die Reaktion kann durch folgendes Schema erläutert werden:

N(CH₂CH₂CH₃).

N(CH₂CH₂CH₃J₂

NHCONHC₆H₅

d) Die Überführung von Amiden in Sulfonamide bzw, Aminosulfamoylderivate erfolgt im allgemeinen mit SuI-fonsäurehalogeniden bzw, mit Amidosulfonsäurehalogeniden, bevorzugt mit den entsprechenden Chloriden in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, bevorzugt in Halogenkohlenwasserstoffen wie beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Alkalialkoholate oder organische Amine, bevorzugt mit Alkalihydroxiden wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonaten wie beispielsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder organischen Aminen wie Triethyl-

Le A 24 869-Ausland

amin oder Pyridin, in einem Temperaturbereich von -20⁰C bis +100⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +50⁰C bei Normaldruck,

Die Reaktion kann durch folgendes Schema verdeutlicht werden:

N(CH₂CH₂CH₃J₂

+(H₃C)₂NSO₂Cl

N(CHoCH₇CHo)

NHSO₂CH₃

NHSO₂N(CHg)₂

e) Die Überführung der Hydroxygruppe in Kohlensäureester erfolgt im allgemeinen durch Umsetzen mit Halogenameisensäureestern, bevorzugt mit Chlorameisensäureestern in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen, bevorzugt in Halogenkohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in Ethern wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Alkalihydroxiden, Alkali carbonaten oder organischen Aminen, bevorzugt

Le A 24 869-Ausland

in Anwesenheit von organischen Aminen wie Triethylamin, Pyridin, Picolin oder Dimethylaminopyridin in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +30⁰C bei Normaldruck,

Die Reaktion läßt sich durch folgendes Schema verdeut1ichen:

N (CH₂CH₂CH₃) ₂

ClCOOC₂H₅

N(CH₂CH₂CH₃)₂

OCOOC₂H₅

f) Cyclische Sulfonamide werden im allgemeinen durch Reaktion intramolekularer Elektrophile in inerten dipolar aprotischen Lösemitteln, bevorzugt in Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Alkalimetallen, Alkalihydriden, Alkaliamiden, Alkal!alkoholaten oder lithiumorganischen Verbindungen, bevorzugt in Anwesenheit von Alkalihydriden wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder Alkaliamiden wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen eines Alkaliiodides, beispielsweise Natriumiodid oder Kaliumiodid, in einem Temperaturbereich

Le A 24 869-Ausland

2 Ό Q С } й

von -20⁰C bis +10O⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +50° C bei Normaldruck hergestellt.

Die Reaktion läßt sich durch folgendes Schema verdeut1ichen:

N(CH₂CH₂CH₃J₂

1 Cyc1 is ierung

N(CH₂CH₂CH₃)₂

NHSO

6. Eine weitere Variation des erfindungsgemäßen Verfahrens bezüglich der funktioneilen Gruppen in R¹ ergibt sich durch die Reduktion der Doppelbindung in R¹, wobei anwesende Nitrogruppen (X'= NO₂) gleichzeitig zur Aminogruppe reduziert werden. Die Reduktion erfolgt im allgemeinen mit Metallhydriden, bevorzugt mit Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid (hergestellt z.B. durch Umsetzung von Lithiumaluminiumhydrid mit Schwefelsäure und Aluminiumchlorid), Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder deren Gemischen in inerten Lösemitteln wie Ether oder Chlorkohlenwasserstoffen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylether, in einem Temperaturbreich von -20⁰C bis + 100⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +80⁰C bei Normaldruck.

Le A 24 869-Ausland

i. O ν U 9 Ч

Tierkohle oder Raney-Niekel, gegebenenfalls in Anwesenheit von Säuren wie Salzsäure, Essigsäure, Trichlor- oder Trifluoressigsäure, in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +200⁰C, bevorzugt von +20° C bis +100⁰C bei Normal- oder bei Überdruck durchzuführen.

Die Reaktion kann durch folgendes Schema verdeutlicht werden:

N(CH₂CH₂CH₃)

N (CH₂CH₂CH₃)₂ Redukt ion

Man kann Verbindungen der Formel (I) mit R=O (CH₂)_aX (in welcher a und X die spezifische Bedeutung haben) aus den entsprechenden 8-Hydroxy-2-alkylamino-tetralinen erhalten, Die 8-Hydroxy-2-alkylamino-tetraline sind bekannt (EP-A-1-41 488) oder können aus den entsprechenden Halogenverbindungen der Formel (I) hergestellt werden»

Die 8-Hydroxy-2-alkylamino-tetraline können hergestellt werden, indem man sie unter an sich bekannten Alkylierungsbedingungen mit Verbindungen der Formel

Y-(CH₂)_a-X in welcher

Y für -Cl, -Br oder -OSO^Alkyl (C₁ bis C₄) steht und X und a die obengenannte Bedeutung haben,

umsetzt.

Le A 24 869-Auξ 1 and

я о о 9 а

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen. Weiterhin sind sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'sehen Krankheit. Weiterhin eignen sich diese V/irkstoffe auch zur Modulierung des cardiovaskulären Systems. Sie greifen auch in die Regulation der cerebralen Durchblutung ein und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden. Auch eigenen sie sich zur Bekämpfung von Erkrankungen des Intestinaltraktes, die durch Störungen des serotoninergen Systems gekennzeichnet sind.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in эіпзг Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-^₀ der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B, im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenen-

falls organische Lösungsmittel wie Hi1fslösungsmitte1 verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt; Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z.B.: Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester), Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether (z.B. Lignin-Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumsulfat) .

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, CaIciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnes iumstearat , Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Le A 24869-Aus1 and

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation betragt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht,

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament , der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw, Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß, Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Le A 24 869-Ausland

Herstellungsbe i sp iele Beispiel 1

2-Diρгору!amino-8-chi ого-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

N (CH₂CH₂CH₃) ₂

700 mg (2,8 mmol) 2-Dipropylamino-8-aroi.no- 1 ,2 ,3 ,4-tetrahydronaphtahlin wurden in 2,5 ml Wasser und 1,14 ml (13,7 mmol) 37%iger Salzsäure gelöst. Dazu tropfte man bei einer Innentemperatur von O⁰C eine Lösung aus 195 mg Natriumnitrit und 0,45 ml Wasser, Anschließend wurde die Lösung nach 15 min bei O⁰C gerührt.

Inzwischen wurden 396 mg (4 mmol) Kupfer(I)Chlorid in 1,6 ml Wasser gelöst, und die Lösung auf O⁰C abgekühlt. Dazu tropfte man vorsichtig die obere Reaktions lösung zu und erwärmte den Ansatz 30 min auf +95⁰C bis die Stickstoffentwicklung beendet war.

Die Reaktionsmischung wurde mit wässriger Kaiiumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel abgetrennt. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt. Als Fließmittel verwendete man Dichlormethan/Methanol 20:2.

Ausbeute: 74У. der Theorie (öliges Produkt) R_f : 0,64

Le A 24 869-Ausland

2 S Q С 9 В

Die Base ließ sich aus einer Petroleumbenzin-Lösung mit etherischer Chlorwasserstoff lösung als Hydrochloric! ausfällen. Das Hydrochloric! war ein stark hygroskopisches, farbloses, kristallines Produkt.

Beispiel 2 Verfahrensvariante A:

2-Dipropylamino-8-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

N(CH₂CH₂CH₃J₂

Die Reaktion ließ sich durch Einsetzen von Kupfer(I)bromid und 47%ідег Bromwasserstoff säure analog der Reaktion für 2-Dipropylamino-8-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Beispiel 1) durchführen.

Ausbeute: 32% der Theorie (öliges Produkt) R_f : 0,73 (Dichlormethan/Methanol 20:2)

Die Base ließ sich aus einer Petroleumbenzin-Lösung mit etherischer Chlorwasserstoff lösung als Hydrochlorid ausfällen. Das Hydrochlorid war ein stark hygroskopisches, farbloses, kristallines Produkt.

Verfahrensvariante B: 1, 8-Brom-2-tetralon

Br

Le A 24 869-Ausland

2 Я О О <з $

83,5 g Aluminiumchlorid (0,63 mmol) wurden in 1,8 1 Methylenchlorid bei 0 - +5⁰C eingetragen. 105 g (0,49 Mol) 2-Bromphenyl-essigsäurechlorid (gelöst in 200 ml Methylenchlorid) wurden bei 0 - +5⁰C in 30 min zugetropft. Nach 30 min Nachrühren bei 0 - +5⁰C wurden 50 g Ethylen so eingeleitet, daß die Reaktionstemperatur +10⁰C nicht überschritt. Es wurde noch 2 h bei 20 - +25⁰C nachgerührt. Der Aluminiumkomplex wurde durch vorsichtige Zugabe von 500 ml Eiswasser zerstört, die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert, Aus der getrockneten Methylenchloridphase wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 109 g als gelbes Öl (GC-Gehalt 97%) erhalten und ohne weitere Reinigung eingesetzt,

2. S-Brom-^-dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

a) Enaminsynthese: 385 g (1,71 Mol) 8-Brom-2-tetralon und 165 g Propylamin (2,8 Mol) wurden in 700 ml Benzol in Gegenwart von 1,5 g Ionenaustauscherharz Amberlyst 15 am Wasser-Abscheider 2 h unter Rückfluß gerührt, Das Ionenaustauscherharz wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt, Der verbleibende Rückstand (437 g) wurde als Rohprodukt in die reduktive Alkylierung eingesetzt,

b) Reduktive Alkylierung: 437 g rohes Enamin (a) wurden bei 0 - +5⁰C in 3 1 Propionsäure vorgelegt. Bei 0 +10⁰C wurden 310 g Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionstemperatur langsam auf +50⁰C gesteigert und 2 h gehalten. Anschließend wurde die Reaktionstemperatur auf +120⁰C erhöht und 3 h gehalten. Die abgekühlte Reaktionslösung wurde mit 10 1 Eiswasser verdünnt und durch Zugabe von

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г. Я О С С ,-»

Natronlauge (45%) schwach alkalisch gestellt. Durch Extraktion mit Chloroform und fraktionierte Destillation wurden 320 g des Endproduktes (Kp 128 -135⁰C; 0,07 mm) erhalten (GC 90%ig),

Wird die Reaktion nach zweistündigem Nachrühren bei +50⁰C abgebrochen und wie beschrieben aufgearbeitet, so wird das sekundäre Amin e-Brom^-propylaminotetrahydronaphthalin erhalten,

Beispiel 3 Verfahrensvariante A:

2-Dipropylamino-8-cyano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

N (CH₂CH₂CH₃) ₂

Unter Stickstoff wurden 6,0 g (24 ramol) 2-Dipropylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 36 g (120 mmol) 33%iger Schwefelsäure gelöst. Danach wurde bei O⁰C bis max. +5⁰C eine Lösung von 1,7 g (24 mmol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser zugetropft. Anschließend wurde die Reaktionslösung nach 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt und dann in eine auf +50⁰C erwärmte Lösung aus 2,9 g (32 mmol) Kupfer(I)cyanid, 8,7 g (177 mmol) Natriumcyanid und 39 ml Wasser getropft. Der Ansatz wurde danach noch 1 h bei 5 0°C gerührt, bis die Stickstoffentwicklung beendet war.

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iod О

Anschließend wurde der Ansatz in 500 ml Eiswasser verrührt und die Mischung mit 2 N Natronlauge auf pH 10 gestellt. Danach wurde die Mischung mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt. Als Fließmittel wurde Toluol/Methanol 85:15 verwendet, Ausbeute: 48% der Theorie (Öl) R_f : 0,63 (Toluol/Methanol 83:17)

Verfahrensvariante B:

152 g 8-Brom-2-dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Beispiel 2) (0,49 Mol) und 66 g Kupfer(I)cyanid wurden in 450 ml Dimethylformamid 6 h bei 150⁰C gerührt. Der abgekühlte Reaktionsansatz wurde in eine Mischung aus 150 ml Ethylendiamin und 450 ml H2O gegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt, Das durch Extraktion mit Essigester erhaltene Rohprodukt wurde fraktionell destilliert. Das Produkt wurde als farbloses Öl (Kp, 140 - 150⁰C; 0,1 mm) in einer Ausbeute von 73 g erhalten (GC 95%).

Beispiel 4

2-Dipropylamino-8-(3-butyl-ureido)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

-N (CH₂CH₂CH₃) ₂ NH

CONHCH₂CH₂CH₂Ch₃

Le A 24 869-Ausland

Я С Ö 9 3

0,7 g (2,8 mmol) Z-Dipropylamino-e-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in wurden in 3 ml Toluol gelöst, Die Lösung wurde mit 0,34 g (3,4 mmol) Butylisocyanat versetzt und 17 h bei Raumtemperatur gereinigt, Anschließend wurde das Lösemittel unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch eine Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt. Als Fließmittel verwendete man Essigester/Methanol/Triethylamin 20:1:0,1, Ausbeute: 51У. der Theorie (ölige Substanz) R_f : 0,51

Nach Lösen in Petroleumbenzin ließ sich die Base durch Zutropfen von etherischer Chlorwasserstoff lösung ins Hydrochlorid überführen. Das Hydrochlorid war eine farblose, leicht hygroskopische, kristalline Substanz,

Bei spiel 5

2-Dipropylamino-8-formamido-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

-N (CH₂CH₂CH₃) ₂ NHCHO

1,06 g (10,4 mmol) Acetanhydrid und 0,48 g (10,4 mmol) Ameisensäure wurden vereinigt und 3,5 h auf 50°C erwärmt. Nach Abkühlung tropfte man die Lösung aus 0,85 g (3,5 mmol) 2-Dipropylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 5 ml Ameisensäure zu und rührte den Ansatz 17 h bei Raumtemperatur,

Anschließend wurde das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Lösung

Le A 24 869-Ausland

wurde dann mit wässriger Kaiiumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösemittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Aluminiumoxid 90 (Aluminiumoxid der Fa. Merck, Aktivitätsstufe II-III) gereinigt. Als Fließmittel verwendete man Cyclohexan/Methanol/Triethylamin 20:0,5:0,1. Ausbeute: 42Я der Theorie (kristalline Substanz) R_f : 0,6 2

Die Base ließ sich, nach Lösen in Diethylether, durch Zutropfen einer etherischen Chlorwasserstoff lösung ins Hydrochlorid überführen. Das Hydrochlorid war eine farblose, stark hygroskopische, kristalline Substanz.

Beispiel 6

2-Dipropylamino-8-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

CONH₂

Unter Stickstoff wurden 1,0 g (4 mmol) 2-Dipropylamino-8-cyano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 0,5 g (8 mmol) Kaliumhydroxid in 10 ml tert.Butanol 6 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wurde die Reaktions lösung mit 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert« Der Rückstand wurde aus 10 ml Diisopropylether kristallisiert.

Le A 24 869-Ausland

"7 Ял р

Ausbeute: 56% der Theorie (beiges Pulver) Fp. : 105 - 106⁰C

R_f : 0,25 (Kieselgelj Dichlormethan/Methano1 75:25)

Beispiel 7

2-Dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-8-carbonsäure

^N (CH₂CH₂CH₃) ₂ COOH

Unter Stickstoff wurden 256 mg (1 mmol) 2-Dipropylamino-8-cyano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 132 mg (2 mmol) Kaliumhydroxid und 36 mg (2 mmol) Wasser in 1 ml Ethylenglykol 20 h bei +150⁰C gerührt. Nach Abkühlung wurde die Reaktionslösung mit 6 ml Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann mit 2,75 ml IN Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und wieder mit Dichlormethan extrahiert. Anschließend wurde die wässrige Phase mit 25%iger Ammoniaklösung auf pH 5 eingestellt. Danach wurde das Wasser im Vakuum abdestilliert und der Rückstand bei +50°C und 0,05 mb Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Dann wurde der Rückstand in absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Nachdem die unlöslichen Salze abfiltriert wurden, wurde die Lösung unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Als Rückstand verblieb das Reaktionsprodukt als fast farbloses Öl, Ausbeute: 44У· der Theorie

R_f : 0,67 (Kieselgel; Dichlormethan/Methano1/25%ige Ammoniaklösung 67:27:6)

Le A 24 869-Ausland

Be ispie 1 8

Z-Dipropylamino-e-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in

-N(CH₂CH₂CH₃)₂ COOC₂H₅

300 mg (1,1 mmol) 2-Dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in-8-carbonsäure wurden in 30 ml absolutem Ethanol und 3 ml einer Lösung aus Chlorwasserstoff in Diethylether (190 mg/ml) bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion vollständig war. AnschlieSend wurde das Lösemittel unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 10 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde 1 mal mit 0,1 N Natronlauge und 2 mal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum abdestilliert. Das Reaktionsprodukt verblieb als fast farbloses Öl .

Ausbeute: 64У. der Theorie

R_f : 0,97 (Kieselgel; Di chlormethan/Methanol / 25*/.ige Ammoniaklösung 6 7:27:6)

Beispiel 9

2-Dipropylamino-8-formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

CHO

Le A 24 869-Ausland

3,75 g (154,4 mrool) Magnesiumpulver wurden unter Argon in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran vorgelegt. Man gab einige Tropfen Iodethan zu, und tropfte dann bei O⁰C eine Lösung aus 31,9 g (103 mraol) Z-Dipropylamino-e-brom-1,2,3,A-tetrahydronaphthalin und 20 ml absolut trockenem Tetrahydrofuran zu. Es wurde 3 h bei +60°C nachgerührt. Dann kühlte man auf Raumtemperatur ab und tropfte bei dieser Temperatur 12,8 g (113,3 mmol) N-Formylpiperidin zu. Es wurde 30 min bei Raumtemperatur nachgerührt und dann mit 3 N Salzsäure hydrolysiert. Anschließend stellte man auf pH 12 ein und extrahierte mit Essigester. Man chromatographierte mit Cyclohexan/Essigester/Triethylamin: 80:19:1 über Kieselgel 60, 63 - 200 [im,

Ausbeute: 65,5% der Theorie (Öl) R_f : 0,342 (Diisopropylether / Triethylamin 99:1)

Bei spiel 10

2-Dipropylamino-8-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

-N(CH₂CH₂CH₃J₂ CH₂OH

Unter Stickstoff wurden 15 mg (0,4 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 2 ml Diethylether suspendiert. Zur Suspension wurden vorsichtig eine Lösung aus 210 mg (0,7 mmol) 2-Dipropylamino-8-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 1 ml Diethylether getropft. Anschließend wurde der Ansatz noch 5 h bei Raumtemperatur gerührt.

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о О О й я

Danach wurden erst 5 mg (0,05 mmol) Essigsäureethylester, dann 15 mg Wasser, anschließend 20 mg 15*/.ige Natronlauge und zum Schluß wieder 50 mg Wasser zugetropft und jeweils 0,5 h gerührt. Dann wurde der Ansatz mit 3 ml Diethylether verdünnt« Der Niederschlag wurde abfiltriert und das FiI-trat mit Wasser gewaschen und vom Losemittel befreit. Der ölige Rückstand wurde im Vakuum von 0,05 mb und einer Temperatur von 50°C bis zu Gewichtskonstanz getrocknet.

Ausbeute: 71% der Theorie

R_f : 0,28 (Kieselgel; Toluol/Methanol 85:15)

Beispiel 11

8-Acety1 amino-2-dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

N(CH₂CH₂CH₃)

NHCOCH₃

24 g (0.094 Mol) в-Суапо-г-аіргоруіатіпо-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in wurden in 100 ml Tetrahydrofuran (absolut) vorgelegt; 4,5 g Lithiumaluminiumhydrid (0,12 Mol) wurden bei +20 - +30⁰C portionsweise zugegeben. Nach zweistündigem Rühren unter Rückfluß wurde das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von Wasser und Natriumhydroxid zerstört. Der ausgefallene anorganische Feststoff wurde abgesaugt und mit 50 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Das nach Trocknen und Einengen des Filtrats verbleibende Rohprodukt (25 g) wurde in 200 ml Methylenchlorid gelöst und mit 10 g Triethylamin versetzt. Nach Zugabe von 0,2 g Dimethylaminopyridin als Acylierungskatalysator wurden 1 g

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Ί ö ö ö g

Acetanhydrid bei + 20 - +25⁰C zugetropft. Nach zwölfstündigem Nachrühren bei +20 - +25⁰C wurde die Reaktions lösung mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (30 g) wurde aus Hexan/Essigester (10:1) umkristallisiert. Das Produkt wurde als Feststoff in einer Ausbeute von 75% der Theorie isoliert

Fp. : 99 - 100⁰C

Beispiel 12

2-Dipropylamino-8-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

N(CH₂CH₂CH₃J₂

CH₂NH₂

Unter Stickstoff wurden 10,6 g (35 mmol) 2-Dipropylamino-8-acetamidomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 100 ml Ethanol und 23,1 g (350 mmol) Kaliumhydroxid bei 90°C 24 h zum leichtem Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde der Ansatz in 1 1 Eiswasser eingerührt und die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde im Vakuum abdestilliert. Das als Rückstand verbliebene Reaktionsprodukt wurde durch eine Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Methanol/Triethylamin 95:5 als Fließmittel gereinigt

Ausbeute: 59*/. der Theorie (Öl) R_f : 0,62

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2 S и О 9 8

Beispiel 13

2-Di ρгоруlamino-8-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaph-Lhalin Hydrochlorid

Die Verbindung des Beispiels 12 wurde in Ether gelöst. Durch Zutropfen von etherischer Chlorwasserstofflösung wurde das Hydrochlorid ausgefällt, welches dann abgesaugt und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet wurde. Ausbeute: 3,6 g Fp. : 97 - 100⁰C

Bei spiel 14

2-Dipropylamino-8-methylsulfonamido-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

N(CH₂CH₂CH₃)₂

NH-SO₂-CH₃

Unter Stickstoff wurden 1,6 g (6 mmo1) 2-Dipropylamino-8-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 16 ml Dichlormethan gelöst. Bei max. +25⁰C wurden dann 0,7 g (6 mmo1) Methansulfonsäurechlorid zugetropft, Anschließend ließ man die Reaktionlösung 18 h bei Raumtemperatur rühren. Danach wurden 16 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde mit 1 N Natronlauge auf pH 10 gestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf

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ö 9 g

Kieselgel mit Diisopropylether/Isopropanol/Triethylamin 65:70:5 als Fließmittel gereinigt, Ausbeute: 76*/. der Theorie (Öl) R_f : 0,55

Be ispie1 15

2-Dipropylamino-8-butylsulfonamidomethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in

N(CH₂CH₂CH₃J₂

NH-SO₂-C₄H₉

Unter Stickstoff wurden 1,6 g (6 mmol) Z-Dipropylamino-eaminomethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphthaliη in 16 ml Dichlormethan gelöst. Bei max. +25⁰C wurden dann 0,9 g (6 mmol) Butansulfonsäurechlorid zugetropft. Anschließend ließ man die Reaktions lösung 18 h bei Raumtemperatur rühren, Dann wurden 16 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde mit IN Natronlauge auf pH 10 gestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Diisopropylether/Triethylamin 99,5 : 0,5 als Fließmittel gereinigt. Eine weitere Reinigung erreichte man, wenn die Base in Ether gelöst wurde und durch Zutropfen in etherischer Chlorwasserstoff lösung ins Hydrochlorid überführt wurde. Nach Zugabe von Wasser und Abtrennung der organischen Phase wurde die Base durch Zusatz von Na

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tronlauge wieder freigesetzt und durch Extraktion mit Ether isoliert,

Ausbeute: 49У. der Theorie (Öl)

Rf : 0,10 (Kieselgel; Diisopropylether/Triethylamin 99,5 : 0,5

Beispie 1 16

2-Dipropylamino-8-ethoxycarbonylamido-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

N(CH₂CH₂CH₃)₂

NHCOOC₂H₅

Unter Stickstoff wurden 1,6 g (6 mmol) 2-Dipropylamino-8-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 16 ml Diethylether gelöst, Unter Kühlung wurde 0,58 ml Chlorameisensäureethylester bei max. +5⁰C zugetropft. Anschließend wurde der Ansatz noch 1 h bei +5⁰C gerührt und danach in Eiswasser eingerührt. Die wäßrige Phase wurde mit 1 N Natronlauge auf pH 10 gestellt und danach mit Ether extrahiert. Die nun erhaltene organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde abdestilliert und der verbleibende Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt. Als Fließmittel wurde Diisopropylether/Triethylamin 99,5 : 0,5 verwendet

R_f : 0,20

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2Я0 О 9 S

Beispiel 17

2-Diρгору1 amino-8-ethoxycarbonyl amido-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlor id

Die freie Base der Verbindung aus Beispiel 16 wurde nach Lösen in Diisopropylether mit etherischer Chlorwasserstofflösung ins Hydrochlorid überführt. Das stark hygroskopische Hydrochlorid wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet , Ausbeute: 18'/. der Theorie

Bei spiel 18

2~Dipropylamino-8-(3,3-diethylureido)methyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin

N(CH₂CH₂CH₃)₂

NHCON(C₂H₅)₂

Unter Stickstoff wurden 1,6 g (6 mmol) 2 aminornethyl- 1 , 2 , 3 , 4- tetrahydronaphthal in in 16 ml Dichlormethan gelöst. Bei max. +25⁰C wurden dann 0,81 g (6 mmol) Diethylcarbamidsäurechlorid zugetropft. Anschließend ließ man den Ansatz 26 h bei Raumtemperatur rühren. Dann wurde der Ansatz in 160 ml Eiswasser eingerührt. Die Mischung wurde mit 1 N Natronlauge auf pH 9 gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösemittel abdestilliert. Der Rück

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stand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Als Fließmittel wurde Diisopropylether/Isopropanol/Triethylamin 80:19,5:0,5 verwendet. Das Endprodukt ließ sich aus Petroleumbenzin 30-50 kristallisieren und wurde bei +40°C im Vakuum getrocknet

Ausbeute: 64% der Theorie Fp. : 86 - 87⁰C R_f : 0,42.

Beispiel 19

2-Dipropylamino-8-ure idomethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

N(CH₂CH₂CH₃)₂

NHCONH₂

Unter Stickstoff wurden 2,6 g (10 mmol) 2-Dipropylamino-8-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 22 ml IN Salzsäure gelöst. Anschließend tropfte man eine Lösung aus 0,81 g (10 mmol) Kaliumcyanat und 6 ml Wasser bei max. +25⁰C zu und ließ den Ansatz 4 h bei Raumtemperatur reagieren. Danach wurden 20 ml Diethylether zugesetzt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 1 N Natronlauge auf pH 9 gestellt. Das ausgefällte Reaktionsprodukt wurde abgesaugt und bei +40°C im Vakuum getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Methanol wurde das Produkt gereinigt.

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О -ч >

Ausbeute: 38У. der Theorie Fp. : 182,5 - 183,5⁰C

R_f : 0,5 5

Beispiel 21

Z-Dipropylamino-e-(3-methylureido)methyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin

N(CH₂CH₂CH₃)

NHCONHCH₃

Unter Stickstoff wurden 1,6 g (6 mmol) 2-Dipropylamino-8-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 16 ml Toluol gelöst. Bei max. +25⁰C wurden 0,34 g (6 mmol) Methylisocyanat zugetropft. Anschließend ließ man den Ansatz noch 1,5 h bei Raumtemperatur rühren. Danach wurde das auskristallisierte Reaktionsprodukt abgesaugt und unter Vakuum bei +40°C getrocknet

Ausbeute: 65У. der Theorie R_f : 0,45

Beispiel 20

2-Di ρгору1 amino-8-formamidomethyl-1,2,3,4-tetrahydronäphthalin

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2*00 ) g

N(CH₂CH₂CH₃)2

NHCHO

Unter Stickstoff wurden 2,04 ml (21,5 mmol) Acetanhydrid und 0,86 ml (22,8 mmol) Ameisensäure 2 h bei +60⁰C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden 2,6 g (10 mmol) 2-Dipropylamino-8-aminomethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin bei max, +25⁰C zugetropft. Nach 15 min Nachreaktion wurden 5 ml Ether zugesetzt. Anschließend wurde der Ansatz noch 18 h bei Raumtemperatur gerührt und danach mit 20 ml Ether und 20 ml Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit 1 N Natronlauge auf pH 9 gestellt und mit Ether extrahiert. Die nun erhaltene organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Losemittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Petroleumbenzin 60/80 umkristallisiert. Ausbeute: 46% der Theorie Fp. : 74,5 - 75,5⁰C

Be ispiel 22

2-Dipropylamino-8-(2-hydroxyethoxy)-1,2, 3,4-tetrahydronaphthalin Hydrachlorid

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N(CH₂CH₂CH₃)2

χ HCl

0,7 g (23 mmol) Natriumhydrid (80% in Paraffin) wurde in 5 ml Diethylenglykoldimethylether vorgelegt. Bei +25⁰C tropfte man eine Lösung aus 4,9 g (20 mmol) 2-Dipropylamino-8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 20 ml Diethylenglykoldimethylether zu. Man rührte 30 min bei +50⁰C nach. Nach Abkühlen auf +25⁰C tropfte man 2,5 g (20 mmol) 2-Bromethanol zu. Es wurde 2 h bei +100⁰C nachgerührt. Der abgekühlte Ansatz wurde auf Wasser gegossen und 2 mal mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nicht umge setztes Ausgangsmaterial wurde durch Chromatographie mit Chloroform über basisches Aluminiumoxid Stufe I entfernt. Anschließend chromatographierte man über Kieselgel 60, 40 - 63 um mit Diisopropylether/Ethanol 3:2. Man erhielt 700 mg eines zähen Öles. Man löste in Ether und fällte mit etherischer Salzsäure das Hydrochlorid. Man extrahierte mit Wasser und wusch noch 1 mal mit Ether. Anschließend wurde mit Methylenchlorid versetzt und mit Ammoniak auf pH 11 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Dann wurde wieder mit etherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt. Man dampfte zur Trockene ein und erhielt, einen glasartigen Rückstand.

Ausbeute: 6% der Theorie R_f : 0,392 (Diisopropylether : Ethanol 3:2)

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Я Г,

Beispiel 23

г-Оіргоруіатіпо-в-сагЬатоуітеіЬоху-1,2,3, 4-tetrahydranaphthalin

N(CH₂CH₂CH₃)

OCH₂CONH₂

0,35 g (11 nunol) einer 8Q%igen Natriumhydrid-Dispersion in Öl wurden mit Petrolether gewaschen und dann in Diglyme unter Stickstoff suspendiert. Unter leichter Kühlung wurde bei +20 - +25⁰C eine Lösung aus 2,50 g (10 mmol) 2-Dipropylamino-8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 5,9 ml Diglyme innerhalb von 30 min zugetropft. Anschließend wurde der Ansatz noch 30 min gerührt und dann 15 min auf + 50⁰C erwärmt, Danach wurden bei +20 - +25⁰C 0,94 g (10 mmol) Chloracetamid portionsweise eingetragen. Dann wurde der Ansatz 1 h auf +135⁰C erwärmt und nach Abkühlung in 100 ml Eiswasser eingerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und bei +40°C unter Vakuum getrocknet. Die Rohsubstanz wurde durch zweimaliges Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt

Ausbeute: 50'/. der Theorie Fp. : 132-132.5⁰C R_f : 0,43 (Kieselgel; Toluol/Methanol 70:30)

Beispiel 24

2-Dipropylamino-8-(2-aminoethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in

Le A 24 869-Ausland

О О

N(CH₂CH₂CH₃)

12,5 g (0,328 mol) Lithiumaluminiumhydrid wurden unter Stickstoff in 200 ml absolutem Ether vorgelegt. Dazu gab man in kleinen Portionen eine Suspension aus 25 g (0,082 mol) 2-Dipropylamino-8-(carbonamido-methoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 500 ml absolutem Ether, Man rührte 4 h bei +25⁰C nach und zersetzte dann vorsichtig mit Wasser. Es wurde abgesaugt und der Rückstand 3 mal gründlich mit Ether nachgewaschen. Die Etherphase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Man chromatographierte über Kieselgel 60, 40 - 63 Mm mit Isopropanol/Triethylamin 95:5. Ausbeute: 73,6У. der Theorie R_f : 0,208

Beispiel 25

2-Dipropylamino-8-(2-methansulfonamido-ethoxy)- 1 , 2 , 3 ,4-tetrahydronaphthalin

•N(CH₂CH₂CH₃)₂

NHSO₂CH₃

Le A 24 869-Ausland

£ о С U 9 і

1,45 g (5 nimol) Z-Dipropylamino-e-(2-amino-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 1,38 g (10 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 20 ml Toluol vorgelegt. Man tropfte 0,63 g (5,5 mmol) Methansulfonsäurechlorid zu, und rührte 3 h bei Raumtemperatur nach. Dann wurde abfiltriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Petrolether verrührt und abgesaugt. Man chromatographierte mit Diisopropylether/Ethanol 3:2 über Kieselgel 60, 40 -63 μπι, Das Produkt wurde aus Petrolether mit Aktivkohle umkristallisiert.

Ausbeute: 30У. der Theorie Fp. : 76⁰C

Beispiel 26

-в-(2-butansulfonamidoethoxy)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

N (CH₂CH₂CH₃) ₂

NHSO₂C₄H₉

2,5 g (8,6 mmol) 2-Dipropylamino-8-(2-amino-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 2,4 g (17,2 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 40 ml Toluol vorgelegt. Man tropfte 1,5 g (9,5 mmol) Butansulfonsäurechlorid zu, und rührte dann noch 2 h bei Raumtemperatur nach. Dann wurde abfiltriert und einrotiert. Man chromatographierte mit Diisopropylether /Ethanol 3:2 über Kieselgel 60, 40 - 63 μίτι, Es wurde aus Petrolether umkristallisiert, Ausbeute: 27% der Theorie R_f : 0,517

Le A 24 869-Ausland

Beispiel 27

2-Dipropylamino-8-(2-propionylamido-ethoxy) - 1 , 2 , 3 , 4· tetrahydгonaphtha 1 in

•Ν (CH₂CH₂CH₃) 2

NHCOC₂H₅

1,45 g (5 mmol) г-Оіргоруіатіпо-в-(2-aminoethoxy)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 1,38 g (10 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 20 ml Toluol vorgelegt. Man tropfte dann 0,5 g (5,5 mmol) Propionsaurechlorid zu und rührte anschließend 30 min unter Rückfluß nach. Dann wurde abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit η-Hexan verrührt und abgesaugt.

Ausbeute: 75% der Theorie Fp. : 67 - 68⁰C

Beispiel 28

2-Dipropylamino-8-(2-еthoxycarbonyl amido-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

NHCOOC₂H₅

Le A 24 869-Ausland

' ^p O О с

_ о

1,45 g (5 mmol) г-Оіргоруіатіпо-в-(2-aminoethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 1,38 g (10 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 20 ml Toluol vorgelegt. Man tropfte dann 0,53 ml (5,5 mmol) Chlorameisensäureethylester zu und rührte noch 20 min bei +25°C nach. Dann wurde abfiltriert und eingedampft. Man chromatographierte mit Diisopropylether/ Ethanol 3;2 über Kieselgel 60, 40-63 цт. Ausbeute: 71,8'/. der Theorie R_f : 0,492

Beispiel 29

2-Dipropylamino-8-[2-(3,3-diethylureido)-ethoxy]-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin

N(CH₂CH₂CH₃)₂

NHCON(C₂H₅J₂

1,45 g (5 mmol) 2-Dipropylamino-8-(2-aminoethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 1,38 g (10 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 20 ml Toluol vorgelegt. Man tropfte dann 0,77 g (5,5 mmol) Diethylcarbamidsäurechlorid zu, und rührte 2 h bei +100⁰C nach. Dann wurde abfiltriert und eingedampft. Man chromatographierte mit Diisopropylether/Ethanol 3:2 über Kieselgel 60, 40 - 63 цт. Ausbeute: 56,4% der Theorie R_f : 0,408

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30 υ

Beispiel 30

Z-Dipropylamino-e-ureidoethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in

N(CH₂CH₂CH₃)

NHCONH₂

1,45 g (5 mmol) 2-Dipropylamino-8-(2-aminoethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin wurden in 10 ml Wasser und 10 ml IN Salzsäure gelöst. Bei einer Temperatur von +60⁰C wurde dann eine Lösung aus 4,1 g (50 mmol) Kaliumcyanat und ml Wasser zugetropft. Es wurde 3 h bei +60°C nachgerührt, wobei das Umsetzungsprodukt ausfiel. Man saugte ab und verrührte den Rückstand heiß mit Petrolether, Nach dem Abkühlen wurde abgesaugt

Ausbeute: 83,8% der Theorie Fp. : 107 - 108⁰C

Be ispiel 31

2-Dipropylamino-8-C2-(3-methylureido)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

N(CH₂CH₂CH₃J₂

NHCONHCH

Le A 24 869-Ausland

⁷) S л η .* «

<— ^u W U · ' «

1,45 g (5 mmol) З-Оіргоруіатіпо-в-(2-aminoethoxy)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin wurden in 20 ml Toluol vorgelegt. Man katalysierte mit 3 Tropfen Triethylamin, und tropfte dann 0,325 ml (5,5 mmol) Methylisocyanat zu. Man rührte 1 h bei + 25⁰C nach. Man dampfte ein und verrühr-te den erhaltenen Rückstand heiß mit Diisopropylether. Es wurde abgekühlt und abgesaugt

Ausbeute: 80,5% der Theorie Fp. : 104 - 105⁰C

Beispiel 32

2-Dipropylamino-8-[2-(3-butylureido)ethoxy]-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin

N (CH₂CH₂CH₃) ₂

NHCONHC₄H₉

1,45 g (5 mmol) 2 -Dipropylamino-8-(2-aminoethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphtha in wurden in 25 ml Toluol vorgelegt. Man katalysierte mit I Tropfen Triethylamin und tropfte dann 0,63 ml (5,5 mmol) Butylisocyanat zu. Man rührte 2 h bei Raumtemperatur nach. Es wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Petrolether/Diisopropylether kristallis iert,

Ausbeute: 82% der Theorie Fp. : 90 - 91⁰C

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-- β О О

Beispiel 33

2-Dipropylamines-8- ( 2- f ormylamido-ethoxy) -1,2,3 ,4-tetrahydronaphthal in

N (CH₂CH₂CH₃)

NHCHO

1,02 ml (10,8 mmol) Essigsäureanhydrid und 0,86 ml (22,8 mmol) Ameisensäure wurden 4 h auf +60°C erhitzt. Dann wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 1,45 g (5 mmol) 2-Dipropylamino-8-(2-amino-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin zugetropft. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wurde dann noch 2 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wurde Essigester zugesetzt und der Ansatz mit 1 molarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde noch 1 mal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Petrolether mit Aktivkohle umkristallisiert

Ausbeute: 58,4% der Theorie Fp. : 93⁰C

Beispiel 34

2-Dipropylamino-8-[2-(N,N-dimethylaminosulfonyl)ethenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

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2 8 О С с э

-N(CH₂CH₂CH₃)2 HC = CH

SO₂-N(CH₃)₂

1,23 g (10 mmal) Methansulfonsiuredimethylamid und 150 mg (1 mmol) Benzyltriethylammoniumchlorid wurden mit 20 ml 50/iiger Natronlauge in 20 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur 15 min kräftig gerührt« Anschließend tropfte man bei Raumtemperatur eine Lösung aus 7,8 g (30 mmol) 2-Dipröpylamino-8-formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 5 ml Methylenchlorid zu, und rührte über Nacht nach, Dann wurde mit viel Wasser verdünnt und mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Man chromatographierte über Kieselgel 60, 63 - 200 pm, mit a) Cyclohexan/Essigester/Triethylamin : 80:19:1 und b) Cyсlohexan/Essigester/Tr iethylamin: 50:49:1. Ausbeute: 50,7% der Theorie R_f : 0,617 (Diisopropylether : Ethanol 3:2)

Beispiel 35

2-Dipropylamino-8-C 2-(Ν,Ν-dimethylaminosulfonyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

-N(CH₂CH₂CH₃J₂ SO₂N(CH₃)₂

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О л

о О Одр

320 mg (8 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden unter Argon in 20 ml absolutem Diethylether vorgelegt. Man tropfte dann eine Lösung aus 1,46 g (4 mmol) 2-Diisopropylamino-8-[2-(Ν,Ν-dimethylaminosulfonyl)ethenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 10 ml absolutem Diethylether zu. Es wurde 2,5 h unter Rückfluß nachgerührt. Man zersetzte dann vorsichtig mit Wasser, saugte ab und wusch den Rückstand gründlich mit Essigester. Dann wurden die Phasen getrennt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Man kristallisierte aus Isopropanol/Wasser um, saugte ab und trocknete im Hochvakuum bei +50⁰C. Ausbeute: 55,2% der Theorie Fp . : 84° C

Beispiel 36

2-Diρгору1 amino-8-(2-ni tго-ethenyl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

N(CH₂CH₂CH₃)₂

CH=CH-NO₂

14 g (54 mmol) 2-Dipropylamino-8-formy1- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 14 ml Nitromethan und 5,6 g (73 raraol) Ammoniumacetat wurden in 56 ml Eisessig 2 h lang unter Rückfluß nachgerührt. Nach Abkühlen wurde mit 5 molarer Natronlauge auf pH 12 gestellt und mit Essigester 3 mal extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Man chromatographierte mit Diisopropylether/Triethylamin 99,5:0,5 über Kieselgel 60, 63 - 200 μπι.

Le A 24 869-Ausland

о о - <_г

Ausbeute: 52,1% der Theorie

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₁₃): Protonen des Ni troethylenrestes:

5 = 7,38 ppm; J = 15 Hz, IH,

δ = 8,25 ppm; J = 15 Hz, IH

Beispiel 37

2-Dipropylamino-8-(2-amino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in

•N(CH₂CH₂CH₃)₂

820 mg (20,4 mmol) Natriumborhydrid wurden unter Stickstoff in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran bei O⁰C vorgelegt, Bei dieser Temperatur tropfte man 3,24 ml (25,8 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex zu, und rührte anschließend 15 min bei Raumtemperatur nach. Man tropfte dann eine Lösung aus 1,3 g (4,3 mmol) 2-Dipropylamino-8-(2-nitro-ethenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 10 ml absolutem Tetrahydrofuran zu, und rührte dann 5,5 h unter Rückfluß nach. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur tropfte man vorsichtig 55 ml Eiswasser zu und säuerte dann mit ml 1 N Salzsäure an, Anschließend wurde 2 h bei +80° +85⁰C nachgerührt. Die abgekühlte wäßrige Phase wurde 2 mal mit 35 ml Ether gewaschen, dann mit 5 molarer Natronlauge auf pH 12 eingestellt und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknete über Natriumsulfat und

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9 «ι

2зо j - .-2

dampfte ein. Anschließend chromatographierte man mit Isopropanol/ Triethylamin 95:5 über Kieselgel 60, 40 - 63 [im,

Ausbeute: 50,8% der Theorie R_f : 0,192

Beispiel 38

2-Dipropylamino-S-(2-methansulfönamido-ethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid

^N (CH₂CH₂CH₃)₂ χ 1,5 HC1 NHSO₂CH₃

1,2 g (4,4 mmol) 2-Dipropylamino-8-(2-amino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 1,21 g (8,8 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 20 ml Methylenchlorid vorgelegt. Bei 25°C wurden dann 550 mg (4,8 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur nachgerüht. Dann wurde abfiltriert, 1 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man versetzte den Rückstand mit Diethylether, gab soviel Methylenchlorid zu bis alles gelöst war, und fällte mit etherischer Salzsäure das Hydrochlorid. Man saugte ab und trocknete bei 40°C im Hochvakuum

Ausbeute: 56,2V. der Theorie Fp. : 212⁰C (Zers.)

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L. j,¹

Beispiel 39

іпо-в-(2-butansulfonamido-ethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin

N(CH₂CH₂CH₃)

NHSO₂C₄H₉

1,1 g (4 mmol) г-Оіргоруіатіпо-в-(2-amino-ethyl)-1_}2,3,4-tetrahydronaphthalin und 1,1 g (8 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 20 ml Methylenchlorid vorgelegt. Man tropfte dann 690 mg (4,4 mmol) Butansulfonsäurechlorid zu, und rührte 5,5 h bei Raumtemperatur nach. Dann wurden 20 ml Wasser zugegeben und 10 min kräftig verrührt, Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase noch 1 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Man chromatographierte mit Essigester über Kieselgel 60, 40 - 63 μπ\

Ausbeute: 72,9% der Theorie R_f : 0,592 (Diisopropylether : Ethanol 3:2)

Beispiel 40

2-Dipropylamino-8-C2-(p-chlorbenzolsulfonamido)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

N(CH₂CH₂CH₃)₂

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9 j?

1,1 g (4 mmol) г-Оіргоруіатіпо-в-(2-amino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in wurden mit 2 ml 5O'/.iger Kaliumcarbonatlösung in 15 ml Methylenchlorid vorgelegt. Unter kräftigem Rühren wurde dann eine Lösung von 930 mg (4,4 mmol) p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid in 15 ml Methylenchlorid zugetropft. Es wurde 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wurde mit 20 ml Wasser versetzt und kräftig verrührt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase noch 1 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man chromatographierte mit Essigester über Kieselgel 60, 40 - 63 μπ\

Ausbeute: 97,4% der Theorie R_f : 0,650 (Diisopropylether : Ethanol 3:2)

Beispiel 41

2-Dipropylamino-8-(2-еthoxycarbonyl amido-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

•Ν (CH₂CH₂CH₃) ₂

NHCOOC₂H₅

1,1 g (4 mmol) г-Оіргоруіатіпо-в-(2-amino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 1,1 g (8 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 20 ml Methylenchlorid vorgelegt. Bei +25°C tropfte man dann 0,45 ml (4,4 mmol) Chlorameisensäureethylester zu und rührte noch 1 h bei Raumtemperatur nach. Dann wurden 20 ml Wasser zugegeben und 10 min kräftig verrührt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase noch 1 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen

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9 С

Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Man löste dann in 30 ml 3 N Salzsäure, extrahierte 3 mal mit Diethylether, stellte wieder auf pH 12 ein und extrahierte das Produkt mit Essigester, trocknete über Natriumsulfat und dampfte ein. Ausbeute: 85,8У. der Theorie R_f : 0,598 CDiisopropylether : Ethanol 3:2)

Beispiel 42

2-Dipropylamino-8-(2-benzyloxycarbonyl amido-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

N(CH₂CH₂CH₃)₂

NHCOOCH₂C₆H₅

3,5 g (12,75 mmol) 2-Dipropylamino-8-(2-amino-ethy1)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 3,5 g (25,5 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 50 ml Methylenchlorid vorgelegt. Bei 25° C tropfte man dann 4,7 ml (14 mmol) Chloraraeisensäurebenzylester (50%ige Lösung in Toluol) zu und rührte noch 2 h bei Raumtemperatur nach. Anschließend gab man 50 ml Wasser zu und rührte 10 min kräftig durch. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase noch 1 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Man chromatographierte mit Essigester über Kieselgel 60, 40 - 63 μπι, Ausbeute: 92,1'/. der Theorie R_f : 0,567 (Diisopropylether : Ethanol 3:2)

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Beispiel 43

Z-Dipropylamino-e-(2-ureido-ethyl) - 1 , 2 , 3,4-tetrahydronaphthal in

N(CH₂CH₂CH₃)

NHCONH₂

1,1 g (4 ramol) 2-Dipropylamino-8-(2-aminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin wurden in 8 ml Wasser und 8 ml 1 N Salzsäure gelöst und auf +60°C erhitzt. Bei dieser Temperatur tropfte man eine Lösung aus 3,24 g (40 mmol) Kaliumcyanat und 15 ml Wasser zu. Es wurde 1 h bei +60°C nachgerührt. Dann wurde abgekühlt und abgesaugt. Man kristallisierte aus Petrolether/Diisopropylether mit Aktivkohle um

Ausbeute: 43,4*/. der Theorie Fp. : 123 - 124⁰C

Bei spiel 44

2-Dipropylamino-8-[2-(3-methylureido)ethyI]-I,2,3,4-tetrahydronaphthalin

N(CH₂CH₂CH₃)

NHCONHCH₃

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2S0 0 -.j з

1,3 g (4,7 mmol) Z-Dipropylamino-e-(2-amino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin wurden in 20 ml Toluol vorgelegt. Man katalysierte mit 3 Tropfen Triethylamin und tropfte dann 0,31 ml (5,17 mmol) Methylisocyanat zu. Man rührte über Nacht bei Raumtemperatur nach und dampfte dann ein. Anschließend chromatographierte man mit Diisopropylether/Ethanol/Triethylamin über Kieselgel 60, 40 - 63 pm. Das Produkt wurde mit Petrolether und wenig Diisopropylether verrührt und abgesaugt, Ausbeute: 21,2*/. der Theorie Fp. : 70⁰C

Beispiel 45

2-Dipropylamino-8-(2-formylamido-ethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin

N(CH₂CH₂CH₃)₂

NHCHO

1,02 ml (10,8 mmol) Essigsäureanhydrid und 0,86 ml (22,8 mmol) Ameisensäure wurden 4 h auf +50 - +60⁰C erhitzt. Man kühlte auf Raumtemperatur ab und tropfte dann 1,4 g (5 mmol) 2-Dipropylamino-8-(2-amino-ethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin zu und hielt die Temperatur dabei unter +40⁰C. Anschließend wurde 2 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wurde dann mit 5 molarer Natronlauge auf pH 12 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknete über Natriumsulfat und dampfte dann ein. Es wurde mit Diisopropylether/Ethanol 3:2 über Kieselgel 60, 40 - 63 ym Chromatographiert.

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^- о и O g

Ausbeute: 56 ,ЗУ. der Theorie R_f : 0,242

(Alle DCs wurden auf DC-Aluf öl ien, Kieselgel 60, F254 5 χ 7,5 cm, Laufhöhe 6 cm durchgeführt).

Bei spiel 46

2-Dipropylamino-8-[2-(N-methyI aminosulphonyl)ethenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

«-Ν (CH₂CH₂CH₃) HC = CH SO₂-NHCH₃

Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 34 hergestellt. Als Startmaterial wurde N-Methyl-methan Sulfonamid e ingesetzt . Ausbeute: 49,6 % der Theorie R_f : 0,383 (Diisopropylether!Ethanol 3:2)

Beispiel 47

2-Dipropylamino-8-C2-(N-methylaminosulphonyl)ethyl 3 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

-N(CH₂CH₂CH₃J₂ SO₂NHCH₃

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V С

Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 35 durch Reduktion der Verbindung des Beispiels 47 mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt

Ausbeute: 33 '/. der Theorie R_f : 0,492 (Diisopropylether!Ethanol 3:2)

Beispiel 48

2-Dipropylamino-8-[2-(2-naphthyl)sulfonamido-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

-CH₂-CH₂-NH-SO₂

961 mg (3,5 ramol) 2-Dipropylamino-8-(2-amino-ethy1)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin wurden in 15 ml Methylenchlorid mit 1,75 ml 50 '/.iger Kai iumcarbonat lösung vorgelegt. Man tropft eine Lösung aus 873 mg (3,85 mmol) Naphthalin-2-sulfonsäurechlorid und 5 ml Methylenchlorid zu und rührte 20 h bei Raumtemperatur nach. Dann wurde mit Wasser und Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Anschlie3end chromatographierte man mit Cyclohexan/Essigester 1:1 über Kieselgel 60, 40-63 Mm. Ausbeute: 1,32 g = 81,2 "/. der Theorie R_f : 0,117 (Cyclohexan.'Essigester 1:1)

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-- :5 О Ü

Beispiel 49

2-Dipropy1 amino-8-[2-(3,4-dichlorphenyl)-sulfönamido· ethyl 3-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

H₂-CH₂-NH-SO₂

^CH₂-CH₂-CH₃

500 mg (1,82 mmo1) 2-Dipropylamino-8-(2-amino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin wurden in 10 ml Methylenchlorid mit 1 ml 50 %iger Kaiiumcarbonatlösung vorgelegt. Man tropfte eine Lösung aus 491 mg (2,0 mmol) 3,4-Dichlorbenzolsulfonsäurechlorid und 5 ml Methylenchlorid zu und rührte 2 h bei Raumtemperatur nach. Dann wurde mit Wasser und Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, Anschließend chromatographierte man mit Cyclohexan/Essigester 1:1 über Kieselgel 60, 40-63 μπι. Ausbeute: 3,82 mg = 43,4 V. der Theorie Rf : 0,121 (Cyclohexan:Essigester 1:1)

Beispiel 50

2-Dipropylamino-8-C2-N-(4-N-sacchar inyl)n-butylaminaethyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid

H₂-CH₂-NH-CH₂-Ch₂-CH₂-CH₂-N

CHo*~CH2 CHо CH₂-CH₂-CH₃

χ HCl

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8 С О

1,3 g (4,7 mmol) 2-DiPrOPyIaITUnO-S-( 2-amino-ethyl )-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 1,38 g (10 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 10 ml Dimethylformamid vorgelegt. Man tropfte eine Lösung aus 1,49 g (4,7 mmol) 4-N-Saccharinyln-butylbromid und 5 ml Dimethylformamid zu und rührte 5 h bei 80°C nach. Anschließend wurde auf Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Dann wurde zweimal mit Essigester und einmal mit Cyc lohexan : Ess igester : Tr i ethylamin 50:49:1 über Kieselgel, 40-63 μπ\ chromatographiert. Das zähe Öl wurde in Ether gelöst, mit etherischer Salzsäure versetzt, eingedampft und bei 50°C im Hochvakuum getrocknet .

Ausbeute: 300 mg = 11,6 V, der Theorie R_f : 0,612 (Methanol!Triethylamin 95+5)

Anwendunqsbe i spiele Beispiel 51

A.) Affinität zum 5-HT₁

In Tabelle 1 wird beispielhaft die hohe Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu 5-Hydroxytryptamin-Rezeptoren vom Subtyp 1 dargestellt. Bei den angegebenen Werten handelt es sich um Daten, die aus Rezeptorbindungsstudien mit Kalbs-Hippocampus-Membranpräparationen ermittelt wurden. Als radioaktiv markierter Ligand wurde hierzu ³H-Serotonin verwendet,

Le A 24 869-Ausland

Tabelle 1

Verbindung des Ki (nmol/1)

Bei spiels-Nr .

1 20

2 13 6 7

25 13

26 17 28 4 30 30 33 19 42 5

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"2 8 О Оч. ft

Veralei ch

In diesem Testmodell zeigen die in EP 41 beschriebenen Verbindungen R¹ = OCHg, R = R³ = ПС3Н7 und R¹ = OH, R² = R³ = nC₃H₇ Ki-Werte von 3 bzw. 2 nmol/1

B,) Untersuchungen auf Serotonin-agonistische / -antagonistische Wirkung.

Hierzu wird die Wirkung auf die Serotonin-vermittelte Kontraktion der arteria basilaris des Hundes untersucht [vgl. Peroutka et al., Brain Research 259, 327 (1983)].

Tabelle 2

Verbindung des

Bei spiels-Nr . Effekt antagonist.

25 +

30 +

33 +

Vergleich aus EP 41 468:

R¹ =0H, R² = nC₃H₇,R³ = nC₃H₇

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Claims (2)

1. JL о sj о » и

   Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 8-subslitiiierien Л-АіпііюкЧілІшеп tier allgemeinen Formel

   (D

   in welcher

   [Ia] R¹ - für Halogen oder Cyano steht,

   [Ib] R¹ - für die Gruppe -NR⁴R⁵ steht,
   worin

   R^ und Rr gleich oder verschieden sind und

   - fur Wasserstoff, oder

   - eine Gruppe der Formel -COR oder -SOpR bedeuL en ,

   wobei

   R - fur Wasserstoff steht, oder fur Alkoxy steht, ader

   fur Aryl, Aryloxy, Агаікуі, Агэікоху oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormettvl, Trifluormethoxy, Trifluorme-

   thylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkyl ami no substituiert г. ein Können

   und

   08

   Lc A 24 869-DD

   fur Cycloalkyl steht, oder fur Alkyl stellt, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethy 1 , Trif1uormethoxy

   StPiSHiJ

   H Li

   :8ö

   oder Alkoxycarbony1 substituiert sein kann ,oder

   für Aryl, Ar alkyl oder Hetoroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethy1, Trifluormethoxy, Trifluormethylthiο, Amino, Alkyl amino oder Dialkyl ami no substituiert sein können, oder fur eine Gruppe -NP¹⁰R¹¹ stellt,

   worin

   R und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl odur Aralkyl bedeuten, oder

   [Ic] R¹ - für die Gruppe -NHCONHR⁹ sieht,

   worin

   R⁹ - fur Wasserstoff steht, uder

   - fur Cycloalkyl stellt, oder

   - für gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl steht, oder

   - für Aryl, Aralkyl oder Heteronryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich odor verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trif luormethyl , Tr-i f luorme thoxy , Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dinlkylamino substituiert sein können,

   [Id) R¹ - für die Gruppe -COR⁶' steht,

   worin

   R⁶'- für Hydroxy, Amino, Alkoxy, Aryloxy oder Агиіоху steht, oder

   [Ie] R¹ - für Formyl steht,

   oder [IfJ R¹ - für die Gruppe - CH₂ - X sieht,

   Lc A 24 869-DD

   2 8 G -С <$

   worin

   X - eine Gruppe der Formel -NR¹²R¹³, -COR¹¹¹, -SO-,R¹'⁰ oder -OR¹⁶ bedeutet.

   worin

   R¹² und R¹^ gleich oder verschieden sind und

   - für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder ЛгзіКуі stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy ader Trif1uormethy 1 substituiert sein können, oder

   - für eine Gruppe der Formel -COR¹'¹, -SO₂R¹⁵ oder - (CH₂) _C-NR¹²R¹³ stellen,

   R¹⁴ - Wasserstoff bedeutet, oder

   - eine Gruppe -NHR¹⁷ bedeutet, oder

   - Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder

   - Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder HeLcroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch

   Alkyl, Alkoxy, Alkylthiu, Halogen, Cyano, Tr i f luornie thy 1 , Tr i f 1 uoi im.» thoxy , Trifluoimethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,

   R¹⁵ - Cycloalkyl bedeutet, oder

   - Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen,

   Trifluormethy1, Trif1uormethoxy oder Alkoxy: carbonyl substituiert sein kann, oder

   - Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethy1, Tri-

   fluormethoxy, Trif1uormpthy1thiο, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können , oder

   - eine Gruppe -NR¹⁰R¹¹ bedeutet,

   Le A 24 869-DD

   wöbe i

   2 δ ο

   R und R¹¹ gleich oder verschieden sind und

   - für Wasserstoff, Alkyl, Aryl ader Aral kyl stehen,

   R¹⁶ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder eine Gruppe -CONR¹⁰R¹¹ bedeutet,

   »17 _

   Wasserstoff bedeutet, oder Cycloalkyl bedeutet, oder

   gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluorroethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder

   Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die Arylrest bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluorraethy1, Trifluormethoxy, Trifluormethy 1thiо, Amino, Alkylnmino oder Dialkylamino ώ u b s t. i t u i e r t u о i η können,

   und

   C eine Zahl 1 bis 8 bedeutet,

   oder wobei

   R¹² und R¹³ zusammen mit dem Stickstoffatom

   einen Ring der Reihe

   H₂C-(CH₂J_n

   Lc Λ 24 869-DD

   O = C

   ι <- Π ι C-

   oder -N N-A bilden,

   war in

   η - eine Zahl 1 oder 7. bedeutet ,

   und

   A - fu." Wasserstoff odei Cycloalkyl steht ,
   oder

   - für Alkyl steht, das durch Halogen., Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dial- kylamino, Carbamoyl oder Sulfamoyl substituiert sein kann,

   oder

   - für Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, AIkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, ToIy1su1fonyl, Benzylsulfonyl, Formyl, Carbnmoyl odor Sulfamoyl steht,

   [Ig] R¹ - für eine Gruppe der Formel

   -(CH₂)_a--X oder -CH = СИ- (CH₂VX
   steht,
   worin

   a' - eine Zahl 2 bis 10 bedeutet,
   b - eine Zahl O bis 8 bedeutet
   und

   X - die oben angegebene HedciiUui}', hat |II |
   otlcr

   lh] R¹ - für eine Gruppe der Formel

   -CII₂CH₂-X steht,

   Lc Л 24 869-DD

   ^w»^ri» /. Ь (i Ow

   X - die üben angegebene Bedeutung hat,

   lli] R¹ - für eine Gruppe der Formel

   - O - (CH₂)_a-X steht,

   worin

   a -eine Zahl 1 bis 10 bedeutet und

   X die ODen angegebene Bedeutung hat,

   R² - fur Wasserstoff oder Alkyl steht,

   R³ - fur Alkyl steht,

   wobei jedoch

   R¹ nicht NH2 bedeutet, wenn

   R² und R³ Propyl bedeuten,

   und deren Salze,

   dadurch gekennzeichnet, daß man f Ia| zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Ia)

   [A] 8-Aminotetra 1 ine der allgemeinen Formel

   (II ),

   in weI eher

   R und R³ die angegebene Bedeutung haben,

   in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Säuren mit Nitriten umsetzt,

   dann die erhaltenen Diazoniumsalze mit Kupfersalzen eier allgemeinen Formel

   Lc Λ 24 869-DD

   CuY (III), 2 В О О О

   in welcher

   Y Гііг Halogen oder Cyano steht,

   gegebenenfalls in Anwesenheil von llilfsstoffen zu Verbindungen der Formel (Ia) umsetzt und im Fall der Herstellung der Salze mit den entsprechenden Säuren umsetzt,

   oder, daß man [B] Tetralone der allgemeinen Formel

   HV),

   in we Icher R¹⁸ - für Chlor oder Brom steht, zunächst mit Aminen der allgemeinen Formel

   HN (V) , \³

   in we Icher R und R die angegebene Bedeutung haben,

   in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Hilfsstoffen umsetzt,

   dann die Zwischenverbindungen in inerten Lösemitteln reduziert,

   dann gegebenenfalls Halogen gegen Cynno austauscht

   Lc A 24 869-DD

   ί о О О с *

   und dann im Fall der Herstellung der Sake mit den entsprechenden Säuren umsetzt, oder daß man [Ib] zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ib) 8-Animo-tciralinc der allgemeinen Formel II

   mit Acylierungs- bzw, Su1fonierungsmitte In der allgemeinen Formel

   V-R¹⁹ (VI) in welcher

   R¹⁹ für eine Gruppe der Formel -COR⁷ oder -SO₂R steht ,

   V - für Halogen, oder - fur den Rest -OR²⁰ steht,

   wor in

   R die gleiche Bedeutung hat wie H und mit diesem gleich oder verschieden sein kann,

   in inerten Lösemitteln gegebenenfa 11s in Anwesenheit von Basen zu Verbindungen der Formel Ib umsetzt, und dann im Fall der Herstellung der Salze mil den entsprechenden Säuren umsct/i, oder daß man [Ic] zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ic) 8-Aniinotelialine tlci allgemeinen Formel (II) in inerten Lösemitteln gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen mit Isocyanaten der allgemeinen Formel

   R⁹N=C=O (VII) in we I eher

   R - die angegebene Bedeutung hat, Le A 24 869-DD

   2 8 О О 9

   zu Verbindungen der l-'ormcl (lc) umsetzt, und dann im Ha! 1 tier Herstellung der Salze mit den entsprechenden Säuren umsetzt,

   oder daß man [Id] zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (la) 8-Cyanolctraline der allgemeinen Formel VIII

   (VIII)

   in we Icher

   R und R^J die oben angegebene BedeuLung ЬпЬрп hydrolys i ert ,

   im Fall der Herstellung der Carbonsäureester die erhaltenen Carbonsäuren verestert

   und im Fall der Herstellung der Sake mil don entsprechenden Säuren urasetzLj

   oder daß man [Ie] zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic)

   8-Halogen-substituierte 2-Aminotetra 1iпр der allgemeinen Formel

   ( IX)

   Hai

   in we Icher

   2 T

   R und R die oben angegebene Bedeutung hnben

   Hai für Fluor, Chlor, Brom, Iod, bevorzugt für Chlor oder Brom steht,

   Lc A 24 869-DD

   2 8ο

   in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Hilfsstoffen mit Magnesium und Formamiden der allgemeinen Formel

   R²K

   N-CHO (X)

   in welcher

   R * und R²² gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl , Phenyl oder Pyridyl

   stehen, oder
   R²* und R²² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen

   Pi peridinring bilden,

   zu Verbindungen der Formel (Id) umsetzt und dann im Fall der Herstellung der Salze mit den entsprechenden Säuren umsetzt,

   oder daß man [If] zur Herstellung von Verbindungen der Formel (If) Tclralinc der allgemeinen Formel

   Tetraline der allgemeinen Formel

   (XI )

   in welcher

   R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben

   r23 für eine Gruppe der Formel -COR²⁴ oder -CN stellt,

   worin

   r24 _ Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy oder Amino bedeutet,

   in inerten Lösemitteln reduziert,

   dann gegebenenfalls funktioneile Gruppen durch Redukti· on, Hydrolyse, Oxidation oder Umsetzung mit elektrophi len Reagenzien in andere funktioneile Gruppen überführt ,
   Lc A 24 869-DD

   2 h ö ü я ·:

   und dann im Fall der Herstellung der Sal;t' iniL den entsprechenden Säuren umsetzt, oder daß man [Ig] zur Herstellung der Verbindungen tier allgemeinen ІчншеІ (Ig) 8-Formy1 -aminotetraline der allgemeinen Formel

   ( Ie)

   CHO

   in welcher

   R und R die angegebene Bedeutung haben,

   in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Basen mit Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel

   U-(CH₂)_a.-!"X" (XII) in we I eher

   X - die fur X angegebene Bedeutung hat, oder - für Nitro steht,

   a' - die oben angegebene Bedeutung hat

   U - fur eine Gruppe der Formel

   R²⁵ OR²⁵

   - P(R²⁵U T" , -P-R²⁶ oder -P-OR²⁶ steht,

   Le Л 24 869-DD

   2 8 O ö 9 ч

   wöbe i

   r2^ und R^2il gleich odor vprsdiicden sind und Alkyl oder Phenyl bedeuten

   und

   T - ein Halogenidanion, bevorzugt Chlorid, Eromid oder Iodid bedeutet,

   umsetzt,

   dann gegebenenfalls funktioneile Gruppen durch Reduktion, Hydrolyse, Oxidation oder Umsetzung mit elekLrophilen Reagenzien in andere funktioneile Gruppen überfuhrt

   und dann im Fall der Herstellung der Salze mit den entsprechenden Säuren umsetzt,

   oder daß man [lh| zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (lh) 8-Formyl-aminotetralinc der allgemeinen Formel (Ic) in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheil von Kondensationsmitteln mit CH-aciden Verbindungen der allgemeinen Formel

   H₃C-X (XIiI)

   i η we Icher

   X - die für X angegebene Bedeutung lint, о ti er - für Nitro steht,

   ums e t ζt,

   dann gegebenenfalls funktionelIe Gruppen durch Reduktion, Hydrolyse, Oxidation oder Umsetzung mit ebrktrophiien Reagenzien in andere funktionell!? i-ruppen überführt

   Lc Л 24 86¹J-DD
2. 2 8 ü О 9 S¹

   und dann im Fall der HersLel lung der Salze mit. den entsprechenden Säuren umsetzt,- oder daß man [Ii] zur Herstellung tier Verbindungen der allgemeinen Formel (Ii) 8-Hydroxy-aminotetraIine der allgemeinen Formel

   (XlV)

   OH

   in welcher

   R² und R³ die angegebene Bedeutung haben mit Halogenverbindungen der Formel

   Hai - (CH₂)_a - X (XV)

   worin

   Hai für Halogen steht und

   a und X die oben angegebene Bedeutung haben

   gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base in inerten organischen Lösemitteln umsetzt,

   dann gegebenenfalls fiinktionelle Gruppen durch Reduktion, Hydrolyse, Oxidation oder Umsetzung mit clektrophilen Reagenzien in andere Gruppen überführt,

   und dann im Fall der Herstellung der Salze mit den entsprechenden Säuren umsetzt.

   Le A 24 869-HD