JP2004502677A5 - - Google Patents
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Description
【請求項１】 以下の化学式Ｉの化合物、
【化１】
この式において、
Ｒ1 は水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホキシド、アリール−スルホキシド、アルキル−スルホン、およびアリール−スルホンからそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の要素であり、
Ｒ’はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、および−Ｂp −Ｇ−Ｅq −Ｗであり、この場合に、
（ａ）Ｂは（ＣＨ2 ）m ，ＮＨおよびＯから選択され、
（ｂ）Ｇはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリールから選択され、
（ｃ）ＥはＯ，Ｓ，ＮＨ，（ＣＨ2 ）i Ｎ（Ｒ”）ＣＯまたは（ＣＨ2 ）i ＣＯＮＲ”であり、この場合に、
Ｒ”は水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、
（ｄ）Ｗは水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルキルチオフェニル、アルキルスルホキシドフェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の要素であり、
（ｅ）ｐは独立して０または１であり、
（ｆ）ｑは独立して０または１であり、
（ｇ）ｍは独立して１，２または３であり、
（ｈ）ｉは独立して０，１，２または３であり、
Ｒ4 は水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、および置換フェニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１個または２個の要素であり、
Ｒ5 は水素、アルキル、置換アルキル、アルデヒド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、−（ＣＨ2 ）k ＮＺ1 Ｚ2 および−ＣＯＮＺ1 Ｚ2 から選択され、この場合に、ｋは１乃至４の整数であり、Ｚ1 およびＺ2 は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環、置換へテロ環、アミノカルボニル、および置換アミノカルボニルからそれぞれ独立して選択され、あるいは、Ｎ、Ｚ1 およびＺ2 が一体になってヘテロ環、置換へテロ環、ヘテロアリール、または置換へテロアリールを形成しており、
ａは単結合または二重結合であり、Ｒ1 がヨウ素、臭素、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、またはアリールスルホンである場合に、ａは二重結合であり、
Ａはアリール、ナフチルおよびヘテロアリールから選択され、
ＸはＣＨ，ＣＨ2 ，ＣＨＯＨおよびＣ＝Ｏから選択され、
ｎは１，２または３であり、
あるいは、これらの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはこれらの薬剤的に許容可能な塩。
【化１】
Ｒ1 は水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホキシド、アリール−スルホキシド、アルキル−スルホン、およびアリール−スルホンからそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の要素であり、
（ａ）Ｂは（ＣＨ2 ）m ，ＮＨおよびＯから選択され、
（ｂ）Ｇはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリールから選択され、
（ｃ）ＥはＯ，Ｓ，ＮＨ，（ＣＨ2 ）i Ｎ（Ｒ”）ＣＯまたは（ＣＨ2 ）i ＣＯＮＲ”であり、この場合に、
Ｒ”は水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、
（ｄ）Ｗは水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルキルチオフェニル、アルキルスルホキシドフェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の要素であり、
（ｅ）ｐは独立して０または１であり、
（ｆ）ｑは独立して０または１であり、
（ｇ）ｍは独立して１，２または３であり、
（ｈ）ｉは独立して０，１，２または３であり、
Ｒ4 は水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、および置換フェニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１個または２個の要素であり、
Ｒ5 は水素、アルキル、置換アルキル、アルデヒド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、−（ＣＨ2 ）k ＮＺ1 Ｚ2 および−ＣＯＮＺ1 Ｚ2 から選択され、この場合に、ｋは１乃至４の整数であり、Ｚ1 およびＺ2 は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環、置換へテロ環、アミノカルボニル、および置換アミノカルボニルからそれぞれ独立して選択され、あるいは、Ｎ、Ｚ1 およびＺ2 が一体になってヘテロ環、置換へテロ環、ヘテロアリール、または置換へテロアリールを形成しており、
ａは単結合または二重結合であり、Ｒ1 がヨウ素、臭素、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、またはアリールスルホンである場合に、ａは二重結合であり、
Ａはアリール、ナフチルおよびヘテロアリールから選択され、
ＸはＣＨ，ＣＨ2 ，ＣＨＯＨおよびＣ＝Ｏから選択され、
ｎは１，２または３であり、
あるいは、これらの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはこれらの薬剤的に許容可能な塩。
【請求項５】 Ｒ’が−Ｂp −Ｇ−Ｅq −Ｗまたはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、随意的にアルキル、置換アルキル、アルデヒド、アルキルカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アルコキシカルボニル、および−ＮＺ1 Ｚ2 から選択される基により置換されている
随意的にアルキルまたは置換アルキルにより置換されている
随意的にアルキルまたは置換アルキルにより置換されている
−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アルキルオキシカルボニル、随意的に置換されているアルキルまたはアルキルカルボニルにより随意的に置換されている−Ｏ−ヘテロ環、および−ＮＺ 1 Ｚ 2 から選択される１個以上の基によりそれぞれ独立して置換されているフェニルであり、この場合に、Ｚ1 およびＺ2 は請求項１において定められている基と同じである請求項４に記載の化合物。
発明の概要
本発明は以下の化学式Ｉにより示される化合物に関し、
この式において、
Ｒ1 は水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホキシド、アリール−スルホキシド、アルキル−スルホン、およびアリール−スルホンからそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の要素であり、
Ｒ’はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、および−Ｂp −Ｇ−Ｅq −Ｗであり、この場合に、
（ａ）Ｂは（ＣＨ2 ）m ，ＮＨおよびＯから選択され、
（ｂ）Ｇはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリールから選択され、
（ｃ）ＥはＯ，Ｓ，ＮＨ，（ＣＨ2 ）i Ｎ（Ｒ”）ＣＯまたは（ＣＨ2 ）i ＣＯＮＲ”であり、この場合に、
Ｒ”は水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、
（ｄ）Ｗは水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルキルチオフェニル、アルキルスルホキシドフェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の要素であり、
（ｅ）ｐは独立して０または１であり、
（ｆ）ｑは独立して０または１であり、
（ｇ）ｍは独立して１，２または３であり、
（ｈ）ｉは独立して０，１，２または３であり、
Ｒ4 は水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、および置換フェニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１個または２個の要素であり、
Ｒ5 は水素、アルキル、置換アルキル、アルデヒド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、−（ＣＨ2 ）k ＮＺ1 Ｚ2 および−ＣＯＮＺ1 Ｚ2 から選択され、この場合に、ｋは１乃至４の整数であり、Ｚ1 およびＺ2 は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環、置換へテロ環、アミノカルボニル、および置換アミノカルボニルからそれぞれ独立して選択され、あるいは、Ｎ、Ｚ1 およびＺ2 が一体になってヘテロ環、置換へテロ環、ヘテロアリール、または置換へテロアリールを形成しており、
ａは単結合または二重結合であり、Ｒ1 がヨウ素、臭素、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、またはアリールスルホンである場合に、ａは二重結合であり、
Ａはアリール、ナフチルおよびヘテロアリールから選択され、
ＸはＣＨ，ＣＨ2 ，ＣＨＯＨおよびＣ＝Ｏから選択され、
ｎは１，２または３であり、
あるいは、これらの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはこれらの薬剤的に許容可能な塩に関する。
本発明は以下の化学式Ｉにより示される化合物に関し、
Ｒ1 は水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホキシド、アリール−スルホキシド、アルキル−スルホン、およびアリール−スルホンからそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の要素であり、
（ａ）Ｂは（ＣＨ2 ）m ，ＮＨおよびＯから選択され、
（ｂ）Ｇはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリールから選択され、
（ｃ）ＥはＯ，Ｓ，ＮＨ，（ＣＨ2 ）i Ｎ（Ｒ”）ＣＯまたは（ＣＨ2 ）i ＣＯＮＲ”であり、この場合に、
Ｒ”は水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、
（ｄ）Ｗは水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルキルチオフェニル、アルキルスルホキシドフェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の要素であり、
（ｅ）ｐは独立して０または１であり、
（ｆ）ｑは独立して０または１であり、
（ｇ）ｍは独立して１，２または３であり、
（ｈ）ｉは独立して０，１，２または３であり、
Ｒ4 は水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、および置換フェニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１個または２個の要素であり、
Ｒ5 は水素、アルキル、置換アルキル、アルデヒド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、−（ＣＨ2 ）k ＮＺ1 Ｚ2 および−ＣＯＮＺ1 Ｚ2 から選択され、この場合に、ｋは１乃至４の整数であり、Ｚ1 およびＺ2 は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環、置換へテロ環、アミノカルボニル、および置換アミノカルボニルからそれぞれ独立して選択され、あるいは、Ｎ、Ｚ1 およびＺ2 が一体になってヘテロ環、置換へテロ環、ヘテロアリール、または置換へテロアリールを形成しており、
ａは単結合または二重結合であり、Ｒ1 がヨウ素、臭素、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、またはアリールスルホンである場合に、ａは二重結合であり、
Ａはアリール、ナフチルおよびヘテロアリールから選択され、
ＸはＣＨ，ＣＨ2 ，ＣＨＯＨおよびＣ＝Ｏから選択され、
ｎは１，２または３であり、
あるいは、これらの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはこれらの薬剤的に許容可能な塩に関する。
発明の詳細な説明
本発明はバソプレシンの拮抗質として有用な非ペプチド系置換スピロベンゾアゼピン化合物を提供する。特に、これらの置換スピロベンゾアゼピン化合物はバソプレシンのＶ−１ａ，Ｖ−１ｂおよび／またはＶ−２の各受容体への結合を阻害する。また、本発明の各化合物はヒトＶ−１ａおよびＶ−２の各受容体を発現する移入処理した（transfected）ＨＥＫ−２９３細胞内のアルギニン・バソプレシン（ＡＶＰ）により誘発される細胞内カルシウム可動化およびｃＡＭＰ蓄積を阻害するための能力による機能的活性も示す。特に、本発明は以下の化学式Ｉの化合物に関し、
この式において、
Ｒ1 は水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホキシド、アリール−スルホキシド、アルキル−スルホン、およびアリール−スルホンからそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の要素であり、
Ｒ’はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、および−Ｂp −Ｇ−Ｅq −Ｗであり、この場合に、
（ａ）Ｂは（ＣＨ2 ）m ，ＮＨおよびＯから選択され、
（ｂ）Ｇはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリールから選択され、
（ｃ）ＥはＯ，Ｓ，ＮＨ，（ＣＨ2 ）i Ｎ（Ｒ”）ＣＯまたは（ＣＨ2 ）i ＣＯＮＲ”であり、この場合に、
Ｒ”は水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、
（ｄ）Ｗは水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルキルチオフェニル、アルキルスルホキシドフェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の要素であり、
（ｅ）ｐは独立して０または１であり、
（ｆ）ｑは独立して０または１であり、
（ｇ）ｍは独立して１，２または３であり、
（ｈ）ｉは独立して０，１，２または３であり、
Ｒ4 は水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、および置換フェニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１個または２個の要素であり、
Ｒ5 は水素、アルキル、置換アルキル、アルデヒド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、−（ＣＨ2 ）k ＮＺ1 Ｚ2 および−ＣＯＮＺ1 Ｚ2 から選択され、この場合に、ｋは１乃至４の整数であり、Ｚ1 およびＺ2 は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環、置換へテロ環、アミノカルボニル、および置換アミノカルボニルからそれぞれ独立して選択され、あるいは、Ｎ、Ｚ1 およびＺ2 が一体になってヘテロ環、置換へテロ環、ヘテロアリール、または置換へテロアリールを形成しており、
ａは単結合または二重結合であり、Ｒ1 がヨウ素、臭素、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、またはアリールスルホンである場合に、ａは二重結合であり、
Ａはアリール、ナフチルおよびヘテロアリールから選択され、
ＸはＣＨ，ＣＨ2 ，ＣＨＯＨおよびＣ＝Ｏから選択され、
ｎは１，２または３であり、
あるいは、これらの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはこれらの薬剤的に許容可能な塩に関する。
本発明はバソプレシンの拮抗質として有用な非ペプチド系置換スピロベンゾアゼピン化合物を提供する。特に、これらの置換スピロベンゾアゼピン化合物はバソプレシンのＶ−１ａ，Ｖ−１ｂおよび／またはＶ−２の各受容体への結合を阻害する。また、本発明の各化合物はヒトＶ−１ａおよびＶ−２の各受容体を発現する移入処理した（transfected）ＨＥＫ−２９３細胞内のアルギニン・バソプレシン（ＡＶＰ）により誘発される細胞内カルシウム可動化およびｃＡＭＰ蓄積を阻害するための能力による機能的活性も示す。特に、本発明は以下の化学式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1 は水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホキシド、アリール−スルホキシド、アルキル−スルホン、およびアリール−スルホンからそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の要素であり、
（ａ）Ｂは（ＣＨ2 ）m ，ＮＨおよびＯから選択され、
（ｂ）Ｇはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリールから選択され、
（ｃ）ＥはＯ，Ｓ，ＮＨ，（ＣＨ2 ）i Ｎ（Ｒ”）ＣＯまたは（ＣＨ2 ）i ＣＯＮＲ”であり、この場合に、
Ｒ”は水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、
（ｄ）Ｗは水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルキルチオフェニル、アルキルスルホキシドフェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからそれぞれ独立して選択される１個乃至３個の要素であり、
（ｅ）ｐは独立して０または１であり、
（ｆ）ｑは独立して０または１であり、
（ｇ）ｍは独立して１，２または３であり、
（ｈ）ｉは独立して０，１，２または３であり、
Ｒ4 は水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、および置換フェニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１個または２個の要素であり、
Ｒ5 は水素、アルキル、置換アルキル、アルデヒド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、−（ＣＨ2 ）k ＮＺ1 Ｚ2 および−ＣＯＮＺ1 Ｚ2 から選択され、この場合に、ｋは１乃至４の整数であり、Ｚ1 およびＺ2 は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環、置換へテロ環、アミノカルボニル、および置換アミノカルボニルからそれぞれ独立して選択され、あるいは、Ｎ、Ｚ1 およびＺ2 が一体になってヘテロ環、置換へテロ環、ヘテロアリール、または置換へテロアリールを形成しており、
ａは単結合または二重結合であり、Ｒ1 がヨウ素、臭素、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、またはアリールスルホンである場合に、ａは二重結合であり、
Ａはアリール、ナフチルおよびヘテロアリールから選択され、
ＸはＣＨ，ＣＨ2 ，ＣＨＯＨおよびＣ＝Ｏから選択され、
ｎは１，２または３であり、
あるいは、これらの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはこれらの薬剤的に許容可能な塩に関する。
また、上記化学式Ｉの化合物において、上記Ｒ’がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、随意的にアルキル、置換アルキル、アルデヒド、アルキルカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アルコキシカルボニル、および−ＮＺ1 Ｚ2 から選択される基により置換されている
随意的にアルキルまたは置換アルキルにより置換されている
随意的にアルキルまたは置換アルキルにより置換されている
−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アルキルオキシカルボニル、随意的に置換されているアルキルまたはアルキルカルボニルにより随意的に置換されている−Ｏ−ヘテロ環、および−ＮＺ 1 Ｚ 2 から選択される１個以上の基によりそれぞれ独立して置換されているフェニルであり、この場合に、Ｚ1 およびＺ2 は上記と同じである化合物も本発明のさらに別の特別な実施形態である。
Applications Claiming Priority (3)
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