JP2017500344A - 5−アリール−1−イミノ−1−オキソ−[1,2,4]チアジアジン - Google Patents
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Abstract
Description
アルツハイマー病(AD)は、中枢神経系の神経変性障害であり、そして高齢者人口における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認識、時間及び場所の見当識、判断力ならびに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいは、その臨床症状を安定に回復させることができる処置法は存在しない。ADは、高い平均余命を持つ全ての社会において主要な健康問題になっており、またその医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
本発明は、BACE1阻害特性を有する5−アリール−1−イミノ−1−オキソ−[1,2,4]チアジアジン、その製造、それを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのその使用を提供する。
本発明は、式I’の化合物及びその薬学的に許容し得る塩、上記化合物の調製、それを含有する医薬及びその製造、ならびにアルツハイマー病のようなBACE1の阻害に関連する疾患及び障害の治療的及び/又は予防的処置における上記化合物の使用を提供する。更には、神経組織(例えば、脳)内、神経組織上又は神経組織周囲のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、APP又はAPP断片からのAβ産生を阻害することにより、本化合物によって阻害される。
[式中、
R1は、
i)C1−6−アルキル、及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R2は、
i)水素、
ii)ハロゲン、
iii)−NH−C(=O)−R4、
iv)アリール、
v)シアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル及びハロゲンより個々に選択される1〜3個の置換基で置換されているアリール、
vi)ヘテロアリール、
vii)R6より個々に選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロアリール、及び
viii)−C≡C−R5
からなる群より選択され;
R3は、ハロゲンであり;
R4は、
i)ヘテロアリール、及び
ii)R6より個々に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
R5は、
i)アリール、
ii)シアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル及びハロゲンより個々に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されているアリール、
iii)ヘテロアリール、及び
iv)シアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル及びハロゲンより個々に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
R6は、
i)シアノ、
ii)ハロゲン、
iii)C1−6−アルキル、
iv)ハロゲン−C1−6−アルキル、
v)C2−6−アルキニル−O−、
vi)ヘテロアリール、及び
vii)シアノ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルコキシ及びハロゲンより個々に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
R7は、
i)ハロゲン、及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
mは、1又は2であり;
nは、0又は1であり、そして
pは、0、1又は2である]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
[式中、
R1は、
i)C1−6−アルキル、及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R2は、
i)水素、
ii)ハロゲン、
iii)−NH−C(=O)−R4、
iv)アリール、
v)シアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル及びハロゲンより個々に選択される1〜3個の置換基で置換されているアリール、
vi)ヘテロアリール、
vii)R6より個々に選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロアリール、及び
viii)−C≡C−R5
からなる群より選択され;
R3は、ハロゲンであり;
R4は、
i)ヘテロアリール、及び
ii)シアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル及びハロゲンより個々に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
R5は、
i)アリール、
ii)シアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル及びハロゲンより個々に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されているアリール、
iii)ヘテロアリール、及び
iv)シアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル及びハロゲンより個々に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
R6は、
i)シアノ、
ii)ハロゲン、
iii)C1−6−アルキル、
iv)ハロゲン−C1−6−アルキル、
v)ヘテロアリール、及び
vi)シアノ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルコキシ及びハロゲンより個々に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
mは、1又は2であり;そして
nは、0又は1である]で示される化合物である、式I’の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
R1が、
i)C1−6−アルキル、及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R2が、
i)水素、
ii)ハロゲン、
iii)−NH−C(=O)−R4、
iv)アリール、
v)シアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル及びハロゲンより個々に選択される1〜3個の置換基で置換されているアリール、
vi)ヘテロアリール、
vii)シアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル及びハロゲンより個々に選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロアリール、及び
viii)−C≡C−R5
からなる群より選択され;
R3が、ハロゲンであり;
R4が、
i)ヘテロアリール、及び
ii)シアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル及びハロゲンより個々に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
R5が、
i)ヘテロアリール、及び
ii)シアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル及びハロゲンより個々に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
mが、0、1、2又は3であり;そして
nが、0又は1である、
本明細書に記載されている式I’の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
(3RS,4aRS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3RS,4aSR)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−5−ヨード−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−5−ヨード−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3RS,4aRS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3RS,4aSR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−[3−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−ニコチノニトリル、
(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−ニコチノニトリル、
(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(9R,11R)−7−アミノ−9−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−9−メチル−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン 11−オキシド 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、
(9R,11S)−7−アミノ−9−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−9−メチル−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン 11−オキシド 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、
6−(4−(3−((9R,11S)−7−アミノ−9−メチル−11−オキシド−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン−9−イル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ニコチノニトリル 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、
4−((3−((9R,11R)−7−アミノ−9−メチル−11−オキシド−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン−9−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ベンゾニトリル 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、
(9R,11R)−7−アミノ−9−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)フェニル)−9−メチル−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン 11−オキシド 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、
(9R,11S)−7−アミノ−9−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)フェニル)−9−メチル−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン 11−オキシド 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、
(9R,11R)−7−アミノ−9−(5−(3−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−9−メチル−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン 11−オキシド 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−ブタ−2−イニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
N−(3−((2S,9R)−7−アミノ−9−メチル−11−オキシド−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン−9−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド、及び
N−(3−((8R)−6−アミノ−3,3−ジフルオロ−8−メチル−10−オキシド−3,4,8,9−テトラヒドロ−2H−[1,2,6]チアジアジノ[1,2−a][1,2,4]チアジアジン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド
からなる群より選択される、本明細書に記載されている式I’の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−5−ヨード−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3R,4aR)−3−[5−(4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル)−2−フルオロ−フェニル]−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−5−ヨード−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3R,4aS)−3−[5−(4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル)−2−フルオロ−フェニル]−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3RS,4aRS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3RS,4aSR)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
5−[3−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア 2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−ニコチノニトリル、
5−[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6チア 2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−ニコチノニトリル、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3RS,4aRS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、及び
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3RS,4aSR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
からなる群より選択される、本明細書に記載されている式Iの化合物を提供する。
式I’の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、有用な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、BACE1活性の阻害に関連することが見い出された。本化合物を本明細書において以下に記載の試験に従って調査した。
Aβ40αLISAアッセイを使用することができる。HEK293 APP細胞を、細胞培養培地(Iscove、+10%(v/v)ウシ胎仔血清、ペニシリン/ストレプトマイシン)中96ウェルマイクロタイタープレートに播種して約80%コンフルエントにし、そして化合物を、1/3容量の培養培地中3×濃度で加えた(最終DMSO濃度は、1%v/vに保持した)。加湿したインキュベーター中、37℃及び5%CO2で18〜20時間インキュベーション後、Perkin-Elmerヒトアミロイドβ 1−40(高特異性)キット(Cat# AL275C)を使用するAβ40濃度の測定のために、培養上清を回収した。
式I’の化合物及び薬学的に薬学的に許容し得る塩は、治療活性物質として、例えば、医薬製剤の形態で使用されることができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与されることができる。しかし、投与はまた、例えば坐薬の剤形で経直腸的に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に実施されることもできる。
1.成分1、2、3及び4を混合し、精製水で顆粒化する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.成分5を加え、3分間混合し、適切な加圧成形機で圧縮する。
1.成分1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.成分4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
式I’の化合物を、その他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、45℃に冷却する。直ちに、微粉末化した式I’の化合物をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤型に注ぎ入れ、放冷し、次に坐剤を型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
式I’の化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水(一部)との混合物に溶解する。酢酸でpHを5.0に調整する。水の残量を加えて、容量を1.0mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
式I’の化合物を、乳糖、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
NMR: 1H NMRスペクトルは、Bruker AC-300分光計にて、25℃で、TMS(テトラメチルシラン)又は所定の重水素化溶媒の残存 1Hを内部標準として用いて記録した。
MS: 質量スペクトル(MS)は、Perkin-Elmer SCIEX API 300でのイオンスプレー陽イオン又は陰イオン(ISP又はISN)法、又はFinnigan MAT SSQ 7000分光計での電子衝撃法(EI、70eV)のいずれかで測定した。
LC−MS(ESI、陽イオン又は陰イオン)データを、Waters Acquity、CTC PALオートサンプラ及びESイオン化モード(陽及び/又は陰)を使用するWaters SQDシングル四重極質量分析計を備えた、Waters UPLC-MSシステムで記録した。分離を、Zorbax Eclipse Plus C18 1,7μm 2.1×30 mmカラム上にて50℃で達成した;A=水中0.01%ギ酸、B=アセトニトリル、流速1;勾配:0分 3%B、0.2分 3%B、2分 97%B、1.7分 97%B、2.0分 97%B。注入容量は、2μLであった。MS(ESI、陽イオン又は陰イオン):FIA(フローインジェクション分析)−MSを、AppliedBiosystem API150質量分析計で記録した。試料注入を、CTC PALオートサンプラ及びShimadzu LC-10ADVPポンプで行った。試料を、カラムを用いず、流速50μL/分の混合物(アセトニトリルと10mM酢酸アンモニウム(1:1))を用いて、質量分析計のESI源へと直接、流した。注入容量は、2μLであった。
A4a: (RS)−5−(3−ブロモ−フェニル)−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
エタノール(65mL)中の3−ブロモ−アセトフェノン(10.0g、50mmol)、シアン化カリウム(4.96g、75mmol)、及び炭酸アンモニウム(33.45g、348mmol)の混合物を、オートクレーブ中120℃で16時間加熱した。処理のため、反応混合物を室温に冷やし、次に水(250mL)及び酢酸エチル(500mL)で処理した。水層を分離し、酢酸エチル(250mL)で再抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(2×250mL)で2回洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。13.2g(理論値の98.6%)の(RS)−5−(3−ブロモ−フェニル)−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンを白色の固体として得た。生成物の純度は、更なる精製をせずに次の工程でそれを使用することを許した。質量(計算値)C10H9BrN2O2[269.099];(実測値)[M−H]−=267、269。
エタノール中、市販の1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−エタノンとシアン化カリウム及び炭酸アンモニウムとの、オートクレーブ中120℃で16時間の反応により、標記化合物を明黄色の固体として生成した。質量(計算値)C10H8BrFN2O2[287.087];(実測値)[M−H]−=285、287。
エタノール(250mL)及び水(200mL)中の新たに蒸留した 1−(2−フルオロフェニル)エタノン(27.6g、24.6mL、200mmol、当量:1.00)、シアン化カリウム(15.6g、240mmol、当量:1.20)、炭酸アンモニウム(96.1g、1.00mol、当量:5.00)及び水酸化アンモニウム(25%)(130g、145mL、931mmol、当量:4.65)の混合物を、60℃で5.5時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、次に0℃に冷却し、残留物をpH1に注意深く酸性化し、沈殿物を濾別し、希HClで洗浄し、最初にロータリーエバポレーターにて50℃で、次に高真空で乾燥させて、5−(2−フルオロフェニル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(40.4g、194mmol、収率97.0%)を白色の固体として与えた。MS(ISN):m/z=207.5[M−H]−。
A6a: (RS)−2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
6N 水酸化ナトリウム溶液(95.23mL)中の(RS)−5−(3−ブロモ−フェニル)−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(12.81g、48mmol)の分散液を、48時間加熱還流した。処理のため、反応混合物を氷で冷やし、pH1に達するまで塩酸(36.5%)で処理した。混合物を減圧下で蒸発乾固させた。粗(RS)−2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸塩酸塩を、メタノール(500mL)中に分散し、0℃に冷却した。12分以内に氷冷却下、塩化チオニル(18.02mL、246mmol)を滴下した。添加完了の後、反応混合物を60時間加熱還流した。処理のため、反応混合物を室温に冷やし、減圧下で蒸発させた。白色の残留物を、水と氷の混合物(200mL)、トリエチルアミン(16.5mL)及びジエチルエーテル(500mL)で処理した。得られた懸濁液をDicalitで濾過し; その後、水層を分離し、ジエチルエーテル(250mL)で再抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(250mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。9.39g(理論値の76.7%)の(RS)−2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルを明黄色の油状物として得た。生成物の純度は、更なる精製をせずに次の工程でそれを使用することを許した。質量(計算値)C10H12BrNO2[258.117];(実測値)[M+H]+=258、260。
6N 水酸化ナトリウム溶液を用いる(RS)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンの加水分解、ならびにメタノール及び塩化チオニルを用いる得られた(RS)−2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸のエステル化により、(RS)−2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルを明黄色の油状物として生成した。生成物の純度は、更なる精製をせずに次の工程でそれを使用することを許した。質量(計算値)C10H11BrFNO2[276.107];(実測値)[M+H]+=276、278。
3N 水酸化ナトリウム溶液を用いる(RS)−5−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンの加水分解、ならびにメタノール及び塩化チオニルを用いる得られた(RS)−2−アミノ−2−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸のエステル化により、(RS)−2−アミノ−2−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルを明黄色の液体として生成した。生成物の純度は、更なる精製をせずに次の工程でそれを使用することを許した。MS(ISP):m/z=198.2[M+H]+。
濃塩酸(90mL、1078mmol)中の(R)−N−((R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−シアノエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(8.869g、25.54mmol)の混合物を、23℃で4時間撹拌し、次に0℃に冷却し、32%水酸化ナトリウム溶液(120mL、1277mmol)で処理し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(1×300mL及び2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、アミド(中間体A29)がオフホワイトの固体として残った。メタノール(100mL)に溶解し、濃硫酸(21.39mL、383mmol)を注意深く加え、混合物を還流下で40時間撹拌し、0℃に冷却し、pH9に達するまで飽和Na2CO3溶液で中和した。酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、(R)−メチル 2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロパノアート(5.17g、73%)を明黄色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ISP):m/z=276.1[M+H]+及び278.0[M+2+H]+。
A7a: (RS)−2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパン−1−オール
テトラヒドロフラン(360mL)中の(RS)−2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(9.39g、36mmol)の溶液を、−5℃で、水素化アルミニウムリチウム(1.41g、36mmol; 282mg/2分)で少しずつ処理した。添加完了の後、撹拌を0〜5℃で30分間続けた。処理のため、反応混合物を−7℃に冷却し、水(9mL)を滴下した。その後、2N 水酸化ナトリウム溶液(9mL)を加え、撹拌を室温で15分間続けた。灰色の懸濁液を、Dicaliteを通して濾過し、これをテトラヒドロフラン(200mL)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。8.67gの粗(RS)−2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパン−1−オールを無色の油状物として得た。生成物の純度は、更なる精製をせずに次の工程でそれを使用することを許した。質量(計算値)C9H12BrNO[230.106];(実測値)[M+H]+=230、232。
テトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウムを用いる(RS)−2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルの還元により、(RS)−2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オールを明黄色の油状物として生成した。生成物の純度は、更なる精製をせずに次の工程でそれを使用することを許した。質量(計算値)C9H11BrFNO[248.097];(実測値)[M+H]+=248、250。
ジエチルエーテル中、水素化アルミニウムリチウムを用いる(RS)−2−アミノ−2−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルの還元により、(RS)−2−アミノ−2−(2−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オールを明黄色の油状物として生成した。生成物の純度は、更なる精製をせずに次の工程でそれを使用することを許した。MS(ISP):m/z=170.3[M+H]+。
ジエチルエーテル(120mL)中の(R)−メチル 2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロパノアート(3.95g、14.3mmol、当量:1.00)の溶液に、0℃で、水素化アルミニウムリチウム(652mg、17.2mmol、当量:1.2)を5回に分けて加えた。氷浴を取り外し、撹拌を室温で2時間続けた。冷却した反応混合物に、水(652mg、652μL、36.2mmol、当量:2.53)、NaOH(水中15%)(572mg、652μL、14.3mmol、当量:1.00)及び水(1.96g、1956μL、109mmol、当量:7.59)を、シリンジ(1:1:3システム)を介して滴下し、白色の懸濁液が発生するまで混合物を20分間撹拌した。Na2SO4の小匙3杯を混合物に加え、これを5分後に濾過した。無色のエーテル溶液を蒸発させて、(R)−2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(3.2g、12.9mmol、収率90.2%)を白色の固体として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。MS(ISP):m/z=248.1[M+H]+及び250.0[M+2+H]+。
A8a: (R)−ベンジル 2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバマート
テトラヒドロフラン(10.6mL)中の(R)−2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(1.97g、7.94mmol、当量:1.00)の溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1.02g、10.7mL、12.2mmol、当量:1.53)に、室温で、クロロギ酸ベンジル(Cbz−Cl)(2.03g、1.7mL、11.9mmol、当量:1.5)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると、黄色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中0%〜35%EtOAc)により精製して、(R)−ベンジル 2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバマート(2.16g、5.65mmol、収率71.2%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ISP):m/z=382.2[M+H]+及び384.2[M+2+H]+。
ジクロロメタン(35.0mL)及び水(35.0mL)中の2−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(10.57g、62.5mmol、当量:1.00)及び重炭酸ナトリウム(10.5g、125mmol、当量:2.00)の激しく撹拌した混合物に、0℃で、クロロギ酸ベンジル(16.0g、13.4mL、93.7mmol、当量:1.50)を加え、混合物を0℃で撹拌し、23℃に一晩ゆっくりと昇温させた。ブラインに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、明黄色の液体が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、ヘプタン中0%〜30%EtOAc)により精製して、(RS)−ベンジル 2−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバマート(10.46g、34.5mmol、収率55.2%)を無色の液体として与えた。MS(ISP):m/z=304.2[M+H]+。
テトラヒドロフラン(108mL)中の市販の(R)−2−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−1−オール塩酸塩(20g、97.2mmol、当量:1.00)[CAS-no. 1213310-23-6(HCl塩として、1391434-81-3)]及び重炭酸ナトリウム(8.17g、97.2mmol、当量:1.00)と、重炭酸ナトリウム飽和溶液(10.4g、108mL、123mmol、当量:1.27)との激しく撹拌した混合物に、23℃で、クロロギ酸ベンジル(Cbz−Cl)(24.9g、20.8mL、146mmol、当量:1.5)を滴下し、混合物を23℃で3時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、黄色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、ヘプタン中0%〜35%EtOAc)により精製して、(R)−ベンジル 2−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバマート(28.78g、94.9mmol、収率97.6%)を無色の油状物として与え、これを結晶化させて、白色の固体とした。MS(ISP):m/z=304.2[M+H]+。
A9a: (R)−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−2−オキソ−2λ4−[1,2,3]オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステル
アセトニトリル(5mL)中の(R)−ベンジル 2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバマート(2.37g、6.2mmol、当量:1.00)の溶液を、アセトニトリル(25.0mL)中の塩化チオニル(1.84g、1.13mL、15.5mmol、当量:2.5)の撹拌した溶液に−40℃で滴下し、混合物を−40℃で1時間撹拌した後、ピリジン(2.45g、2.51mL、31.0mmol、当量:5)を滴下した。反応物が室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。完全に蒸発させて、エーテルを加え、固体を濾別した。有機層を0.5M HClで1回、ブラインで1回洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると、(R)−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−2−オキソ−2λ4−[1,2,3]オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステル(2.66g、6.21mmol、収率100%)が明黄色の油状物として残った。MS(ISN):m/z=426.3[M−H]−及び428.3[M+2−H]−。
アセトニトリル(30mL)中のベンジル 2−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバマート(10.35g、34.1mmol、当量:1.00)の溶液を、アセトニトリル(150mL)中の塩化チオニル(10.1g、6.23mL、85.3mmol、当量:2.5)の撹拌した溶液に−40℃で滴下し、混合物を−40℃で1時間撹拌した後、ピリジン(13.5g、13.8mL、171mmol、当量:5)を滴下し、反応物が室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。完全に蒸発させ、エーテルを加え、固体を濾別し、有機層を0.5M HClで1回、ブラインで1回洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去をすると、(RS)−4−(2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−2−オキソ−2λ4−[1,2,3]オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステル(11.42g、32.7mmol、収率95.8%)が無色の油状物として残った。MS(ISP):m/z=367.2[M+NH4]+。
アセトニトリル(417mL)中の塩化チオニル(28.2g、17.3mL、237mmol、当量:2.5)の溶液に、−40℃で、アセトニトリル(83.3mL)中の(R)−ベンジル 2−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバマート(28.75g、94.8mmol、当量:1.00)の溶液を滴下し、混合物を−40℃で1時間撹拌し、次にピリジン(37.5g、38.3mL、474mmol、当量:5)を滴下し、反応物が23℃に温まるにまかせ、20時間撹拌した。全ての揮発物を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを加え、固体を濾別し、有機層を0.5M HCl及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、粗(R)−4−(2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−2−オキソ−2λ4−[1,2,3]オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステル(29.2g、83.6mmol、収率88.2%)が無色の油状物として残り、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ISP):m/z=348.3[M+H]+。
A10a: (R)−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−2,2−ジオキソ−2λ6−[1,2,3]オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステル
酢酸エチル(20mL)、アセトニトリル(20.0mL)及び水(30.0mL)中の(R)−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−2−オキソ−2λ4−[1,2,3]オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステル(2.67g、6.23mmol、当量:1.00)の溶液に、室温で、過ヨウ素酸ナトリウム(2.00g、9.35mmol、当量:1.5)を、続いて塩化ルテニウム(III)水和物(14.1mg、62.3μmol、当量:0.01)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると暗色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g,ヘプタン中0%〜100%酢酸エチル)により精製して、(R)−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−2,2−ジオキソ−2λ6−[1,2,3]オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステル(2.443g、5.5mmol、収率88.2%)を無色の油状物として与えた。MS(ISN):m/z=488.2[M+HCO2]―及び490.2[M+2 HCO2]―。
酢酸エチル(100mL)、アセトニトリル(100mL)及び水(150mL)中の4−(2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−2−オキソ−2λ4−[1,2,3]オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステル(11.42g、32.7mmol、当量:1.00)の溶液に、0℃で、過ヨウ素酸ナトリウム(10.5g、49.0mmol、当量:1.5)を、続いて塩化テニウム(III)水和物(73.7mg、327μmol、当量:0.01)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると、黒色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、ヘプタン中0%〜35%酢酸エチル)により精製して、(RS)−4−(2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−2,2−ジオキソ−2λ6−[1,2,3]オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステル(10.36g、28.4mmol、収率86.7%)を無色の油状物として与えた。MS(ISP):m/z=383.1[M+NH4]+。
酢酸エチル(239mL)、アセトニトリル(239mL)及び水(358mL)中の(R)−4−(2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−2−オキソ−2λ4−[1,2,3]オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステル(29.2g、83.6mmol、当量:1.00)の溶液に、5℃で、過ヨウ素酸ナトリウム(26.8g、125mmol、当量:1.5)を、続いて塩化ルテニウム(III)水和物(188mg、836μmol、当量:0.01)を加え、混合物を23℃で1.75時間撹拌した。水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、合わせた有機層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、黒色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、ヘプタン中0%〜35%EtOAc)により精製して、(R)−4−(2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−2,2−ジオキソ−2λ6−[1,2,3]オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステル(26.45g、72.4mmol、収率86.6%)を無色の油状物として与えた。MS(ISP):m/z=383.1[M+NH4]+。
A11a: (R)−S−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロピルエタンチオアート
N,N−ジメチルホルムアミド(11mL)中の(R)−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−2,2−ジオキソ−2λ6−[1,2,3]オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステル(2.443g、5.5mmol、当量:1.00)の溶液に、室温で、チオ酢酸カリウム(942mg、8.25mmol、当量:1.5)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。高真空下でDMFを蒸発させ、残留物をジクロロメタン(22.0mL)及び硫酸(水中20%)(40.4g、22.0mL、82.5mmol、当量:15)中、室温で一晩激しく撹拌した。飽和NaCl溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去をすると、黄色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中0%〜40%)により精製して、(R)−S−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロピルエタンチオアート(2.217g、5.03mmol、収率91.6%)を明黄色の油状物として与えた。MS(ISP):m/z=457.9[M+NH4]+及び458.9[M+2+NH4]+。
N,N−ジメチルホルムアミド(5.01mL)中の(RS)−4−(2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−2,2−ジオキソ−2λ6−[1,2,3]オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステル(907mg、2.48mmol、当量:1.00)の溶液に、23℃で、チオ酢酸カリウム(425mg、3.72mmol、当量:1.5)を加え、混合物を23℃で1.5時間撹拌した。DMFを蒸発させて、赤色の油状物を与え、ジクロロメタン(10.0mL)に溶解し、硫酸(H2O中20%)(18.3g、9.92mL、37.2mmol、当量:15)を加え、23℃で16時間激しく撹拌した。水と酢酸エチルとに分配し、有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、橙色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中0%〜30%EtOAc)により精製して、(RS)−S−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)プロピルエタンチオアート(851mg、2.35mmol、収率94.9%)を橙色の油状物として与えた。MS(ISP):m/z=407.3[M+HCO2H]+。
N,N−ジメチルホルムアミド(64.6mL)中の(R)−4−(2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−2,2−ジオキソ−2λ6−[1,2,3]オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステル(11.69g、32.0mmol、当量:1.00)の溶液に、23℃で、チオ酢酸カリウム(5.48g、48.0mmol、当量:1.5)を加え、混合物を23℃で0.5時間撹拌した。DMFを高真空下で蒸発させて、橙色の油状物を与え、ジクロロメタン(129mL)に溶解し、硫酸(H2O中20%)(235g、128mL、480mmol、当量:15)を加え、23℃で18時間激しく撹拌した。ブラインと酢酸エチルとに分配し、水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、橙色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、ヘプタン中0%〜25%EtOAc)により精製して、(R)−S−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)プロピルエタンチオアート(11.22g、31.0mmol、収率97.0%)を橙色の油状物として与えた。MS(ISP):m/z=362.2[M+H]+。
A12a: ベンジル(2RS)−1−(クロロスルフィニル)−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イルカルバマート
ジクロロメタン(乾燥)(37.3mL)中のS−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)プロピルエタンチオアート(8.76g、24.2mmol、当量:1.00)の溶液に、−20℃で、無水酢酸(2.47g、2.29mL、24.2mmol、当量:1.00)及びスルフリルクロリド(6.54g、3.94mL、48.5mmol、当量:2.00)を加え、混合物を−30℃〜5℃で1時間撹拌した。全ての揮発物を減圧下で除去し、残留物を高真空下で乾燥させて、粗ベンジル(2RS)−1−(クロロスルフィニル)−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イルカルバマート(9.144g、24.7mmol、収率102%)を黄色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに使用した。
ジクロロメタン(乾燥)(47.8mL)中の(R)−S−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)プロピルエタンチオアート(11.22g、31.0mmol、当量:1.00)の溶液に、−20℃で、無水酢酸(3.17g、2.93mL、31.0mmol、当量:1.00)及びスルフリルクロリド(8.38g、5.05mL、62.1mmol、当量:2.00)を加え、混合物を−30℃〜−5℃で1時間撹拌した。全ての揮発物を減圧下で除去し、残留物を高真空下で乾燥させて、粗ベンジル(2R)−1−(クロロスルフィニル)−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イルカルバマート(11.85g、31.1mmol、収率100%)を黄色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに使用した。
A13a: ベンジル(2RS)−1−(N−アリルスルフィンアモイル)−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イルカルバマート
ジクロロメタン(乾燥)(44.2mL)中のベンジル(2RS)−1−(クロロスルフィニル)−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イルカルバマート(4.09g、11.1mmol、当量:1.00)の溶液に、−78℃で、プロパ−2−エン−1−アミン(1.58g、2.08mL、27.6mmol、当量:2.5)を迅速に加え、冷却浴を取り外し、混合物を−78〜0℃で2.5時間撹拌した。ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、黄色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中0%〜100%EtOAc)により精製して、ベンジル(2RS)−1−(N−アリルスルフィンアモイル)−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イルカルバマート(2.87g、7.35mmol、収率66.5%)を明黄色のガム状物として与えた。MS(ISP):m/z=391.3[M+H]+。
ジクロロメタン(乾燥)(55.2mL)中のベンジル(2R)−1−(クロロスルフィニル)−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イルカルバマート(5.10g、13.8mmol、当量:1.00)の溶液に、−78℃で、プロパ−2−エン−1−アミン(1.97g、2.59mL、34.5mmol、当量:2.5)を迅速に加え、冷却浴を取り外し、混合物を−78〜0℃で1.5時間撹拌した。ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、黄色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中0%〜100%EtOAc)により精製して、ベンジル(2R)−1−(N−アリルスルフィンアモイル)−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イルカルバマート(3.737g、9.57mmol、収率69.4%)を明黄色のガム状物として与えた。MS(ISP):m/z=391.3[M+H]+。
DMF(40mL)中の(S)−1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−アミン塩酸塩(4.15g、25.7mmol、当量:0.95)の溶液に、−78℃で、N−メチルモルホリン(8.2g、8.92mL、81.1mmol、当量:3)を加え、−78℃で30分間撹拌した。次にジクロロメタン(乾燥)(30mL)中のベンジル(2R)−1−(クロロスルフィニル)−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イルカルバマート(10g、27mmol、当量:1.00)の溶液を、−78℃で加え、混合物を−78〜23℃で18時間撹拌した。ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。ブラインに注ぎ、EtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、黄色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g,ヘプタン中0%〜50%EtOAc)により精製して、ベンジル((2R)−2−(2−フルオロフェニル)−1−(N−((S)−1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−イル)スルフィンアモイル)プロパン−2−イル)カルバマート(7.92g、17.3mmol、収率63.9%)を明褐色の油状物として与えた。MS(ISP):m/z=459.3[M+H]+。
DMF(15mL)中の3−アミノ−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール塩酸塩(1.2g、8.11mmol、当量:1)の溶液に、0℃で、N−メチルモルホリン(2.46g、2.68mL、24.3mmol、当量:3)を加え、0℃で10分間撹拌した。次にジクロロメタン(乾燥)(5mL)中のベンジル(2R)−1−(クロロスルフィニル)−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イルカルバマート(3g、8.11mmol、当量:1)の溶液を0℃で加え、混合物を23℃で16時間撹拌した。ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。ブラインに注ぎ、EtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、黄色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中0%〜100%EtOAc)により精製して、ベンジル((2R)−1−(N−(2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル)スルフィンアモイル)−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート(1.7g、3.82mmol、収率47.2%)を明黄色の泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=445.3[M+H]+。
A14a: (RS)−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−(1−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
A15a: 1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−(1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イル)−エチルアミン
酢酸エチル(50mL)中の(RS)−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−(1−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(1.98g、4.74mmol、当量:1.00)とパラジウム担持炭素(10%Pd/C)(1.48g、1.39mmol、当量:0.294)との混合物を、23℃で1.5時間水素化(バルーン圧)し、更なるパラジウム担持炭素(10%Pd/C)(1.30g、1.22mmol、当量:0.258)を加え、水素化を23℃で2時間続けた。触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、粗1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−(1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イル)−エチルアミンを含有する濾液を、更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。MS(ISP):m/z=286.2[M+H]+。
酢酸エチル(93.4mL)中の[(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−(1−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(2.89g、6.92mmol、当量:1.00)とパラジウム担持炭素(10%Pd/C)(1.77g、1.66mmol、当量:0.24)との混合物を、23℃で16時間水素化(バルーン圧)した。触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、粗(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−(1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イル)−エチルアミンの溶液を、更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。MS(ISP):m/z=286.1[M+H]+。
酢酸エチル(800mL)中のベンジル((2R)−2−(2−フルオロフェニル)−1−((6S)−1−オキシド−6−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2,7−チアジアゼピン−1−イル)プロパン−2−イル)カルバマート(4g、8.24mmol、当量:1)とパラジウム担持炭素(10%Pd/C)(4.38g、4.12mmol、当量:0.5)との混合物を、23℃で5日間水素化(バルーン圧)した。触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、全ての揮発物を蒸発させて、粗(6S)−1−((R)−2−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)プロピル)−6−(トリフルオロメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1,2,7−チアジアゼピン 1−オキシド(2.69g、7.61mmol、収率92.4%)を無色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。MS(ISP):m/z=354.2[M+H]+。
酢酸エチル(60mL)中のベンジル((2R)−1−(4,4−ジフルオロ−1−オキシド−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,6−チアジアジン−1−イル)−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート(330mg、748μmol、当量:1)とパラジウム担持炭素(10%Pd/C)(795mg、748μmol、当量:1)との混合物を、23℃で16時間水素化(1.5bar圧)した。触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、全ての揮発物を蒸発させて、粗1−((R)−2−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)プロピル)−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,6−チアジアジン 1−オキシド(異性体の混合物)(260mg、846μmol、収率113%)を無色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。MS(ISP):m/z=308.1[M+H]+。
A16a: (RS)−1−ベンゾイル−3−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−(1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イル)−エチル]−チオウレア
酢酸エチル(約100mL)中の粗1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−(1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イル)−エチルアミンの溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート(813mg、669μL、4.98mmol、当量:1.05)を加え、混合物を23℃で25分間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させて、粗(RS)−1−ベンゾイル−3−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−(1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イル)−エチル]−チオウレアを黄色の泡状物として得て、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ISP):m/z=449.2[M+H]+。
酢酸エチル(約250mL)中の粗(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−(1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イル)−エチルアミンの溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート(1.19g、977μL、7.27mmol、当量:1.05)を加え、混合物を23℃で25分間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させ、粗1−ベンゾイル−3−[(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−(1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イル)−エチル]−チオウレアを黄色の泡状物として得て、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ISP):m/z=449.2[M+H]+。
酢酸エチル(300mL)中の粗(6S)−1−((R)−2−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)プロピル)−6−(トリフルオロメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1,2,7−チアジアゼピン 1−オキシド(2.69g、7.61mmol、当量:1)の溶液に、0℃で、ベンゾイルイソチオシアナート(1.3g、1.07mL、7.99mmol、当量:1.05)を加え、混合物を0℃で3時間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させ、粗1−ベンゾイル−3−[(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−((S)−1−オキソ−6−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イル)−エチル]−チオウレアを黄色の泡状物として得て、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ISP):m/z=517.2[M+H]+。
酢酸エチル(25mL)中の粗1−((R)−2−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)プロピル)−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,6−チアジアジン 1−オキシド(260mg、846μmol、当量:1)の溶液に、0℃で、ベンゾイルイソチオシアナート(145mg、119μL、888μmol、当量:1.05)を加え、混合物を0℃で1.5時間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させ、粗1−ベンゾイル−3−[(R)−2−(4,4−ジフルオロ−1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1λ6−[1,2,6]チアジアジン−1−イル)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−チオウレア(異性体の混合物)を黄色の泡状物として得て、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ISP):m/z=471.2[M+H]+。
A17a1: N−[(3RS,4aRS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−ベンズアミド及びA17a2: N−[(3RS,4aSR)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−ベンズアミド
アセトニトリル(70mL)中の粗(RS)−1−ベンゾイル−3−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−(1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イル)−エチル]−チオウレアの溶液に、23℃で、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC HCl)(1.36g、7.11mmol、当量:1.5)を加え、混合物を80℃で70分間撹拌した。減圧下で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70g,ヘプタン中0%〜60%EtOAc)により精製して、N−[(3RS,4aRS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−ベンズアミド(634mg、1.53mmol、収率32.3%)を白色の泡状物(より速く溶出するジアステレオマー)として、及びN−[(3RS,4aSR)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−ベンズアミド(857mg、2.07mmol、収率43.6%)を白色の泡状物(よりゆっくり溶出するジアステレオマー)として与えた。A17a1に関するMS(ISP):m/z=415.3;[M+H]+。A17a2に関するMS(ISP):m/z=415.3[M+H]+。
アセトニトリル(131mL)中の粗1−ベンゾイル−3−[(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−(1−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イル)−エチル]−チオウレアの溶液に、23℃で、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC HCl)(1.99g、10.4mmol、当量:1.5)を加え、80℃で80分間撹拌した。減圧下で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、ヘプタン中0%〜50%EtOAc)により3回精製して、N−[(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−ベンズアミド(0.948g、2.29mmol、収率33.0%)を明黄色の泡状物(より速く溶出するジアステレオマー)として、及びN−[(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−ベンズアミド(1.178g、2.84mmol、収率41.1%)を白色の固体(よりゆっくり溶出するジアステレオマー)として与えた。A17b1に関するMS(ISP):m/z=415.2[M+H]+。A17b2に関するMS(ISP):m/z=415.2[M+H]+。
アセトニトリル(300mL)中の粗1−ベンゾイル−3−[(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−((S)−1−オキソ−6−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1λ6−[1,2,7]チアジアゼピン−1−イル)−エチル]−チオウレアの溶液に、23℃で、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC HCl)(2.19g、11.4mmol、当量:1.5)を加え、65℃で2時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、粗物質(4.18g)が明黄色の固体として残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、ヘプタン中0%〜30%EtOAc)により2回精製して、N−((2S,9R)−9−(2−フルオロフェニル)−9−メチル−11−オキシド−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン−7−イル)ベンズアミド(1.73g、3.59mmol、収率47.1%)を白色の固体(異性体の混合物)として与えた。MS(ISP):m/z=482.1[M+H]。
アセトニトリル(25mL)中の粗1−ベンゾイル−3−[(R)−2−(4,4−ジフルオロ−1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1λ6−[1,2,6]チアジアジン−1−イル)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−チオウレアの溶液に、23℃で、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC HCl)(243mg、1.27mmol、当量:1.5)を加え、65℃で1.5時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、粗物質が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜50%EtOAc)により2回精製して、N−((8R)−3,3−ジフルオロ−8−(2−フルオロフェニル)−8−メチル−10−オキシド−3,4,8,9−テトラヒドロ−2H−[1,2,6]チアジアジノ[1,2−a][1,2,4]チアジアジン−6−イル)ベンズアミド(異性体の混合物)(200mg、458μmol、収率54.2%)を黄色の泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=437.2[M+H]。
A19a1: [(3RS,4aRS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びA19a2: [(3RS,4aSR)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(RS)−N−[3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−ベンズアミド(204mg、492μmol、当量:1.00)、二炭酸ジ−tert−ブチル(118mg、126μL、541μmol、当量:1.10)及びDMAP(12.0mg、98.4μmol、当量:0.20)の乾燥混合物に、23℃で、テトラヒドロフラン(5mL)を、続いてトリエチルアミン(54.8mg、75.5μL、541μmol、当量:1.10)を加えた。混合物を23℃で2時間撹拌したが、不完全な変換のため、二炭酸ジ−tert−ブチル(118mg、126μL、541μmol、当量:1.10)、トリエチルアミン(54.8mg、75.5μL、541μmol、当量:1.10)及びDMAP(12.0mg、98.4μmol、当量:0.20)を加え、撹拌を23℃で18時間続け、全ての揮発物を蒸発させ、粗物質を23℃で6時間静置させて、中間体A18a1及びA18a2を与えた。メタノール(5mL)に溶解し、アンモニア(MeOH中7M )(1.76mL、12.3mmol、当量:25)を加え、23℃で40分間撹拌した。全ての揮発物を減圧下で除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜50%EtOAc)により精製して、[(3RS,4aRS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(75mg、183μmol、収率37.1%)を明黄色のガム状物(これは、後に結晶化させて、オフホワイトの固体とした)(より速く溶出するジアステレオマー)として、及び[(3RS,4aSR)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(71mg、173μmol、収率35.1%)を明黄色のガム状物(よりゆっくり溶出するジアステレオマー)として与えた。A19a1に関するMS(ISP):m/z=411.3[M+H]+。A19a2に関するMS(ISP):m/z=411.3[M+H]+。
テトラヒドロフラン(9.1mL)中のN−[(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−ベンズアミド(948mg、2.29mmol、当量:1.00)、トリエチルアミン(255mg、351μL、2.52mmol、当量:1.10)及びDMAP(55.9mg、457μmol、当量:0.20)の溶液に、23℃で、二炭酸ジ−tert−ブチル(Boc2O)(549mg、584μL、2.52mmol、当量:1.10)を加え、混合物を23℃で1時間撹拌し、トリエチルアミン(255mg、351μL、2.52mmol、当量:1.10)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(549mg、584μL、2.52mmol、当量:1.10)を再び加え、撹拌を23℃で20時間続けた。全ての揮発物を蒸発させ、黄色の油状物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中0%〜50%EtOAc)により迅速に精製して、中間体A18b1を黄色の泡状物(約1.5g)として与えた。メタノール(10mL)に溶解し、アンモニア(MeOH中7M )(8.17mL、57.2mmol、当量:25)を加え、撹拌を23℃で75分間続けた。全ての揮発物を蒸発させ、黄色の油状物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、ヘプタン中0%〜50%EtOAc)により精製して、[(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(766mg、1.87mmol、収率81.6%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ISP):m/z=411.3[M+H]+。
テトラヒドロフラン(10mL)中のN−[(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−ベンズアミド(684mg、1.65mmol、当量:1.00)、トリエチルアミン(367mg、506μL、3.63mmol、当量:2.20)及びDMAP(40.3mg、330μmol、当量:0.20)の溶液に、23℃で、二炭酸ジ−tert−ブチル(Boc2O)(792mg、843μL、3.63mmol、当量:2.20)を加え、混合物を23℃で18時間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させ、中間体A18b2を与え、メタノール(5mL)及びアンモニア(MeOH中7M )(5.89mL、41.3mmol、当量:25)を加え、撹拌を23℃で35分間続けた。全ての揮発物を蒸発させ、黄色の油状物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中0%〜60%EtOAc)により精製して、[(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(418mg、1.02mmol、収率61.7%)を明黄色の泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=411.2[M+H]+。
テトラヒドロフラン(7mL)中のN−((2S,9R)−9−(2−フルオロフェニル)−9−メチル−11−オキシド−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン−7−イル)ベンズアミド(500mg、1.04mmol、当量:1)、トリエチルアミン(115mg、159μL、1.14mmol、当量:1.1)及びDMAP(127mg、1.04mmol、当量:1)の溶液に、23℃で、二炭酸ジ−tert−ブチル(Boc2O)(452mg、481μL、2.07mmol、当量:2)を加え、混合物を23℃で18時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、粗物質が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜50%EtOAc)により精製して、tert−ブチルベンゾイル((2S,9R)−9−(2−フルオロフェニル)−9−メチル−11−オキシド−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン−7−イル)カルバマート(異性体の混合物)(510mg、875μmol、収率84.5%)を白色の固体として与えた。この物質をメタノール(25mL)に溶解し、アンモニア(MeOH中7M )(3.13mL、21.9mmol、当量:25)を加え、撹拌を23℃で30分間続けた。全ての揮発物を蒸発させ、粗tert−ブチル((2S,9R)−9−(2−フルオロフェニル)−9−メチル−11−オキシド−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン−7−イル)カルバマート(異性体の混合物)を黄色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。MS(ISP):m/z=479.2[M+H]+。
テトラヒドロフラン(3mL)中のN−((8R)−3,3−ジフルオロ−8−(2−フルオロフェニル)−8−メチル−10−オキシド−3,4,8,9−テトラヒドロ−2H−[1,2,6]チアジアジノ[1,2−a][1,2,4]チアジアジン−6−イル)ベンズアミド(200mg、458μmol、当量:1)、トリエチルアミン(51mg、70.3μL、504μmol、当量:1.1)及びDMAP(56mg、458μmol、当量:1)の溶液に、23℃で、二炭酸ジ−tert−ブチル(Boc2O)(200mg、213μL、916μmol、当量:2)を加え、混合物を23℃で18時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、粗物質が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜50%EtOAc)により精製して、tert−ブチルベンゾイル((8R)−3,3−ジフルオロ−8−(2−フルオロフェニル)−8−メチル−10−オキシド−3,4,8,9−テトラヒドロ−2H−[1,2,6]チアジアジノ[1,2−a][1,2,4]チアジアジン−6−イル)カルバマート(異性体の混合物)(200mg、371μmol、収率81%)を白色の固体として与えた。この物質をメタノール(10mL)に溶解し、アンモニア(MeOH中7M )(1.33mL、9.32mmol、当量:25)を加え、撹拌を23℃で30分間続けた。全ての揮発物を蒸発させ、粗tert−ブチル((8R)−3,3−ジフルオロ−8−(2−フルオロフェニル)−8−メチル−10−オキシド−3,4,8,9−テトラヒドロ−2H−[1,2,6]チアジアジノ[1,2−a][1,2,4]チアジアジン−6−イル)カルバマート(異性体の混合物)を黄色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。MS(ISP):m/z=433.2[M+H]+。
A20a1: (3RS,4aRS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン
ジクロロメタン(乾燥)(3mL)中の[(3RS,4aRS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(75mg、183μmol、当量:1.00)の溶液に、23℃で、TFA(1.49g、1.00mL、13.0mmol、当量:71.3)を加え、混合物を23℃で1時間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させ、DCM及び25%NH4OH溶液を加え、相を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去をすると、純粋な(3RS,4aRS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(50mg、161μmol、収率88.2%)が明黄色の泡状物として残った。MS(ISP):m/z=311.2[M+H]+。
ジクロロメタン(乾燥)(3mL)中の[(3RS,4aSR)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(71mg、173μmol、当量:1.00)の溶液に、23℃で、TFA(1.48g、1.00mL、13.0mmol、当量:75.1)を加え、混合物を23℃で1時間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させ、DCM及び25%NH4OH溶液を加え、相を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去をすると、純粋な(3RS,4aSR)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(48mg、155μmol、収率89.4%がオフホワイトの固体として残った。MS(ISP):m/z=311.2[M+H]+。
ジクロロメタン(乾燥)(5.2mL)中の[(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(760mg、1.85mmol、当量:1.00)の溶液に、23℃で、トリフルオロ酢酸(TFA)(3.8g、2.57mL、33.3mmol、当量:18)を加え、混合物を23℃で1.25時間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させ、酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液+ブラインとに分配し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、無色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中0%〜100%EtOAc)により精製して、(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(535mg、1.72mmol、収率93.1%)を白色の泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=311.1[M+H]+。
ジクロロメタン(乾燥)(6mL)中の[(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(415mg、1.01mmol、当量:1.00)の溶液に、23℃で、トリフルオロ酢酸(TFA)(2.96g、2.00mL、25.9mmol、当量:25.65)を加え、混合物を23℃で2時間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させ、酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液+ブラインとに分配し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(379mg、1.01mmol、収率100%; 純度83%)が明黄色の固体として残り、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ISP):m/z=311.1[M+H]+。
ジクロロメタン(乾燥)(25mL)中の粗tert−ブチル((2S,9R)−9−(2−フルオロフェニル)−9−メチル−11−オキシド−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン−7−イル)カルバマートの溶液に、23℃で、トリフルオロ酢酸(TFA)(2.5g、1.69mL、21.9mmol、当量:25)を加え、混合物を23℃で16時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液+ブラインに注意深く注ぎ、DCMで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、粗物質が残り、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0〜100%EtOAc)により精製して、(2S,9R)−7−アミノ−9−(2−フルオロフェニル)−9−メチル−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン 11−オキシド(異性体の混合物)(273mg、721μmol、収率82.4%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):m/z=379.1[M+H]+。
ジクロロメタン(乾燥)(10mL)中の粗tert−ブチル((8R)−3,3−ジフルオロ−8−(2−フルオロフェニル)−8−メチル−10−オキシド−3,4,8,9−テトラヒドロ−2H−[1,2,6]チアジアジノ[1,2−a][1,2,4]チアジアジン−6−イル)カルバマートの溶液に、23℃で、トリフルオロ酢酸(TFA)(1.06g、718μL、9.32mmol、当量:25)を加え、混合物を23℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液+ブラインに注意深く注ぎ、DCMで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、粗物質が残り、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中0〜100%EtOAc)により精製して、(8R)−6−アミノ−3,3−ジフルオロ−8−(2−フルオロフェニル)−8−メチル−3,4,8,9−テトラヒドロ−2H−[1,2,6]チアジアジノ[1,2−a][1,2,4]チアジアジン 10−オキシド(異性体の混合物)(58mg、175μmol、収率46.8%)を明黄色の泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=333.2[M+H]+。
A21a1: (3RS,4aRS)−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン
濃硫酸(986mg、536μL、10.1mmol、当量:80)中の(3RS,4aRS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(39mg、126μmol、当量:1.00)の溶液に、0℃で、発煙硝酸(11.9mg、8.42μL、188μmol、当量:1.50)を滴下し、混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、3M NaOH溶液で塩基性化し、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗かつ純粋な(3RS,4aRS)−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(34mg、95.7μmol、収率76.1%)を明黄色の油状物として与えた。MS(ISP):m/z=356.2[M+H]+。
濃硫酸(859mg、467μL、8.76mmol、当量:80)中の(3RS,4aSR)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(34mg、110μmol、当量:1.00)の溶液に、0℃で、発煙硝酸(10.4mg、7.34μL、164μmol、当量:1.50)を滴下し、混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、3M NaOH溶液で塩基性化し、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗かつ純粋な(3RS,4aSR)−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(28mg、78.8μmol、収率71.9%)を白色の泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=356.2[M+H]+。
濃硫酸(5.13g、2.79mL、52.3mmol、当量:80)中の(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(203mg、654μmol、当量:1.00)の溶液に、0℃で、発煙硝酸(61.8mg、43.8μL、981μmol、当量:1.50)を滴下し、混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、3M NaOH溶液で塩基性化し、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗かつ純粋な(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(232mg、653μmol、収率99.8%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):m/z=356.2[M+H]+。
濃硫酸(15.4g、8.38mL、157mmol、当量:80)中の(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(610mg、1.97mmol、当量:1.00)の溶液に、0℃で、発煙硝酸(186mg、132μL、2.95mol、当量:1.50)を滴下し、混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、3M NaOH溶液で塩基性化し、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗かつ純粋な(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(550mg、1.55mmol、収率78.7%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):m/z=356.2[M+H]+。
濃硫酸(5.66g、3.08mL、57.7mmol、当量:80)中の(2S,9R)−7−アミノ−9−(2−フルオロフェニル)−9−メチル−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン 11−オキシド(273mg、721μmol、当量:1)の溶液に、0℃で、発煙硝酸(68.2mg、48.4μL、1.08mmol、当量:1.5)を滴下し、混合物を0℃で20分間撹拌した。反応混合を氷に注ぎ、飽和NaHCO3溶液及び固体NaHCO3で注意深く中和し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗物質を与え、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中0%〜100%EtOAc)により精製して、(2S,9R)−7−アミノ−9−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−9−メチル−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン 11−オキシド(異性体の混合物)(260mg、614μmol、収率85.1%)により精製して、黄色の固体を与えた。MS(ISP):m/z=424.2[M+H]+。
濃硫酸(1.25g、680μL、12.8mmol、当量:80)中の(8R)−6−アミノ−3,3−ジフルオロ−8−(2−フルオロフェニル)−8−メチル−3,4,8,9−テトラヒドロ−2H−[1,2,6]チアジアジノ[1,2−a][1,2,4]チアジアジン 10−オキシド(53mg、159μmol、当量:1)の溶液に、0℃で、発煙硝酸(15.1mg、10.7μL、239μmol、当量:1.5)を滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、飽和NaHCO3溶液及び固体NaHCO3で注意深く中和し、続いてDCMで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗(8R)−6−アミノ−3,3−ジフルオロ−8−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−8−メチル−3,4,8,9−テトラヒドロ−2H−[1,2,6]チアジアジノ[1,2−a][1,2,4]チアジアジン 10−オキシド(46mg、122μmol、収率76.4%)を明黄色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ISP):m/z=378.1[M+H]+。
A22a1: (3RS,4aRS)−3−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン
エタノール(3mL)中の(3RS,4aRS)−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(34mg、95.7μmol、当量:1.00)、トリエチルアミン(9.68mg、13.3μL、95.7μmol、当量:1.00)及びパラジウム担持炭素(10%Pd/C)(10.2mg、9.57μmol、当量:0.1)の混合物を、23℃で1時間水素化(バルーン圧)した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、全ての揮発物を蒸発させて、粗(3RS,4aRS)−3−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(34mg、94.0μmol、収率98.3%)を黄色の泡状物として与え、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ISP):m/z=326.2[M+H]+。
エタノール(3.00mL)中の(3RS,4aSR)−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(28mg、78.8μmol、当量:1.00)、トリエチルアミン(7.97mg、11.0μL、78.8μmol、当量:1.00)及びパラジウム担持炭素(10%Pd/C)(8.38mg、7.88μmol、当量:0.1)の混合物を、23℃で1時間水素化(バルーン圧)し、完了していないように見えたので、パラジウム担持炭素(10%Pd/C)(8.38mg、7.88μmol、当量:0.1)を加え、水素化を23℃で1.5時間続けた。触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、全ての揮発物を蒸発させて、粗(3RS,4aSR)−3−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(21mg、64.5μmol、収率81.9%)を黄色の泡状物として与え、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ISP):m/z=326.2[M+H]+。
エタノール(20.4mL)中の(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(232mg、653μmol、当量:1.00)、トリエチルアミン(66.1mg、90.1μL、653μmol、当量:1.00)及びパラジウム担持炭素(10%Pd/C)(69.5mg、65.3μmol、当量:0.1)の混合物を、23℃で2時間水素化(バルーン圧)した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、全ての揮発物を蒸発させて、粗(3R,4aR)−3−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(212mg、651μmol、収率99.8%)を黄色の泡状物として得て、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ISP):m/z=326.1[M+H]+。
エタノール(48.4mL)中の(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(550mg、1.55mol、当量:1.00)、トリエチルアミン(157mg、216μL、1.55mmol、当量:1.00)及びパラジウム担持炭素(10%Pd/C)(165mg、155μmol、当量:0.1)の混合物を、23℃で2時間水素化(バルーン圧)した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、全ての揮発物を蒸発させて、粗(3R,4aS)−3−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(504mg、1.55μmol、収率100%)を黄色の泡状物として与え、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ISP):m/z=326.2[M+H]+。
エタノール(40mL)中の(2S,9R)−7−アミノ−9−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−9−メチル−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン 11−オキシド(260mg、614μmol、当量:1)、トリエチルアミン(62.1mg、85.6μL、614μmol、当量:1.00)及びパラジウム担持炭素(10%Pd/C)(65.4mg、61.4μmol、当量:0.1)の混合物を、23℃で2時間水素化(バルーン圧)した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、全ての揮発物を蒸発させて、粗(2S,9R)−7−アミノ−9−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−9−メチル−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン 11−オキシド(242mg、615μmol、収率100%)を黄色の泡状物として与え、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ISP):m/z=394.2[M+H]+。
エタノール(10mL)中の(8R)−6−アミノ−3,3−ジフルオロ−8−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−8−メチル−3,4,8,9−テトラヒドロ−2H−[1,2,6]チアジアジノ[1,2−a][1,2,4]チアジアジン 10−オキシド(46mg、122μmol、当量:1)、トリエチルアミン(12.3mg、17μL、122μmol、当量:1)及びパラジウム担持炭素(10%Pd/C)(13mg、12.2μmol、当量:0.1)の混合物を、23℃で4時間水素化(バルーン圧)した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、全ての揮発物を蒸発させて、粗(8R)−6−アミノ−8−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−8−メチル−3,4,8,9−テトラヒドロ−2H−[1,2,6]チアジアジノ[1,2−a][1,2,4]チアジアジン 10−オキシド(16mg、46.1μmol、収率37.8%)を明黄色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ISP):m/z=348.1[M+H]+。
A23a1: (3R,4aR)−3−(2−フルオロ−5−ヨード−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン
ジクロロメタン(5.5mL)中の(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(300mg、967μmol、当量:1.00)の溶液に、0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸(2.9g、1.72mL、19.3mmol、当量:20)を滴下し、混合物が室温に温まるにまかせた。N−ヨードスクシンイミド(261mg、1.16mmol、当量:1.2)を一度に加え、混合物を30分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液(10mL)に滴下し、DCMで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜50%EtOAc、非極性不純物を除去するため)により精製して、次にカラムをAcOEt−MeOH−NH4OH 100:10:1で洗浄して、(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−5−ヨード−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(412mg、944μmol、収率97.7%)を明褐色の泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=437.1[M+H]+。
ジクロロメタン(7mL)中の(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(379mg、1.01mmol、当量:1.00)の溶液に、0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸(3.04g、1.8mL、20.3mmol、当量:20)を滴下し、混合物が室温に温まるにまかせた。N−ヨードスクシンイミド(274mg、1.22mmol、当量:1.2)を一度に加え、混合物を30分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液(10mL)に滴下し、DCMで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜50%EtOAc、非極性不純物を除去するため)により精製して、次にカラムをAcOEt−MeOH−NH4OH 100:10:1で洗浄して、(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−5−ヨード−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(390mg、894μmol、収率88.2%)を明褐色の泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=437.1[M+H]+。
A27a: (R,E)−N−(1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
市販の1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エタノン(140g、645mmol、当量:1.0)[CAS No. 477-89-3]、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(78.2、645mmol、当量:1.0)及びチタン(IV)エトキシド(221g、204mL、968mmol、当量:1.5)を、テトラヒドロフラン(1.19L)に溶解し、混合物を75℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。混合物を50℃に冷却し、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液(1.17L、2.58mol、当量:4)を加え、混合物をこの温度で1.5時間撹拌した。混合物をTBMEで希釈し、層を分離し、有機層を、硫酸(0.05M 、2.36L、118mmol、当量:0.183)、飽和Na2CO3溶液(645mL、645mmol、当量:1.00)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させると、暗橙色の固体が残り、これをn−ヘプタンでのトリチュレーションにより精製して、第1のバッチを与えた。
A32a: (R)−N−((R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−シアノエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
ジエチルアルミニウムシアニド(トルエン中1M 、45.25mL、45.25mmol)の溶液に、23℃で、イソプロパノール(2.314mL、30.17mmol)を加え、混合物を23℃で30分間撹拌した。得られた溶液を15分以内に、テトラヒドロフラン(452mL)中の(R,E)−N−(1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(9.66g、30.17mmol)の溶液に−78℃で滴下し、撹拌を5分間続け、次に−10℃にゆっくりと昇温し、−10℃で5.5時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、沈殿物を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去をすると、黄色の油状物(11.38g、d.r.(ジアステレオマー比)9.9:1)が残り、これを2−メチルテトラヒドロフラン及びn−ヘプタンから結晶化により精製して、第1のバッチ(4.80g)及び第2のバッチを、母液からジクロロメタン/TBME 95:5(2.24g)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより得た。オフホワイトの固体として(R)−N−((R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−シアノエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの総収量/総収率(7.04g、67%)。MS(ISP):m/z=347.1[M+H]+及び349.0[M+2+H]+。
A30a: tert−ブチル((9R,11S)−9−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−9−メチル−11−オキシド−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン−7−イル)カルバマート
中間体A30aの合成と同様にして、N−((9R,11R)−9−(2−フルオロフェニル)−9−メチル−11−オキシド−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン−7−イル)ベンズアミドを、tert−ブチル((9R,11R)−9−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−9−メチル−11−オキシド−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン−7−イル)カルバマートに変換した。オフホワイトの固体。MS:m/z=535.4[M−H]−。
A31a: tert−ブチル((9R,11S)−9−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−9−メチル−11−オキシド−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン−7−イル)カルバマート
中間体A31aの合成と同様にして、tert−ブチル((9R,11R)−9−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−9−メチル−11−オキシド−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン−7−イル)カルバマートを、tert−ブチル((9R,11R)−9−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−9−メチル−11−オキシド−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン−7−イル)カルバマートへ変換した。明黄色の固体。MS:m/z=433.5[M−H]−。
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3RS,4aRS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
メタノール(2.5mL)中の5−シアノピリジン−2−カルボン酸(16.7mg、113μmol、当量:1.2)の溶液に、0℃で、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)(36.4mg、132μmol、当量:1.4)を加え、無色の溶液を0℃で30分間撹拌し、次にメタノール(1.5mL)中の(3RS,4aRS)−3−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(34mg、94.0μmol、当量:1.00)の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を23℃で4時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和NaHCO3溶液+ブラインで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、橙色の泡状物(47mg)が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ヘプタン中100%〜100%EtOAc、次にEtOAc−MeOH−NH4OH 50:1:0.1)により精製して、5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3RS,4aRS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(20mg、43.9μmol、収率46.7%)を黄色の固体として与えた。MS(ISP):m/z=456.3[(M+H)+]。
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3RS,4aSR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
メタノール(2.28mL)中の5−シアノピリジン−2−カルボン酸(16mg、108μmol、当量:1.67)の溶液に、0℃で、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)(30mg、108μmol、当量:1.68)を加え、無色の溶液を0℃で30分間撹拌し、次にメタノール(1.37mL)中の(3RS,4aSR)−3−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(21mg、64.5μmol、当量:1.00)の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を23℃で16時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和NaHCO3溶液+ブラインで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、橙色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ヘプタン中100%〜100%EtOAc、次にEtOAc−MeOH−NH4OH 50:1:0.1)により精製して、5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3RS,4aSR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(10mg、22.0μmol、収率34.0%)を黄色の固体として与えた。MS(ISP):m/z=456.3[(M+H)+]。
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
メタノール(3mL)中の5−シアノピリジン−2−カルボン酸(38.2mg、258μmol、当量:1.2)の溶液に、0℃で、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)(83.3mg、301μmol、当量:1.4)を加え、無色の溶液を0℃で30分間撹拌し、次にメタノール(5mL)中の(3R,4aR)−3−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(70mg、215μmol、当量:1.00)の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を23℃で3時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和NaHCO3溶液+ブラインで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(NH2−シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜100%EtOAc)により精製して、5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(62mg、136μmol、収率63.3%)をオフホワイトの泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=456.2[(M+H)+]。
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
メタノール(3mL)中の5−シアノピリジン−2−カルボン酸(38.2mg、258μmol、当量:1.2)の溶液に、0℃で、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)(83.3mg、301μmol、当量:1.4)を加え、無色の溶液を0℃で30分間撹拌し、次にメタノール(5mL)中の(3R,4aS)−3−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(70mg、215μmol、当量:1.00)の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を23℃で3時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和NaHCO3溶液+ブラインで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(NH2−シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜100%EtOAc)により精製して、5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(69mg、151μmol、収率70.4%)をオフホワイトの泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=456.2[(M+H)+]。
5−[3−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−ニコチノニトリル
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(2.5mL)中の(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−5−ヨード−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(135mg、309μmol、当量:1.00)の溶液に、室温で、5−シアノ−3−ピリジニルボロン酸(54.9mg、371μmol、当量:1.2)、炭酸セシウム(403mg、1.24mmol、当量:4)を加え、アルゴン下、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(PdCl2(dppf)−CH2Cl2)(25.3mg、30.9μmol、当量:0.1)を加え、混合物を密閉管中、80℃で16時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去をすると、黒色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(第1:NH2−シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜100%EtOAc; 第2:シリカゲル、20g、CH2Cl2−MeOH−NH4OH 100:5:0.5)により精製して、5−[3−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−ニコチノニトリル(27mg、65.5μmol、収率21.2%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):m/z=413.2[(M+H)+]。
(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(2.5mL)中の(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−5−ヨード−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(135mg、309μmol、当量:1.00)の溶液に、室温で、ピリミジン−5−イルボロン酸(46.0mg、371μmol、当量:1.2)、炭酸セシウム(403mg、1.24mmol、当量:4)を加え、アルゴン下、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(PdCl2(dppf)−CH2Cl2)(25.3mg、30.9μmol、当量:0.1)を加え、混合物を密閉管中、80℃で16時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去をすると、黒色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(第1:NH2−シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜100%EtOAc; 第2:シリカゲル、20g、CH2Cl2−MeOH−NH4OH 100:5:0.5)により精製して、(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(20mg、51.5μmol、収率16.6%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):m/z=389.2[(M+H)+]。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4λ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
メタノール(3mL)中の5−クロロピコリン酸(33.9mg、215μmol、当量:1.2)の溶液に、0℃で、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)(83.3mg、301μmol、当量:1.4)を加え、無色の溶液を0℃で30分間撹拌し、次にメタノール(5mL)中の(3R,4aR)−3−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(70mg、215μmol、当量:1.00)の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を23℃で3時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和NaHCO3溶液+ブラインで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(NH2−シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜100%EtOAc)により精製して、5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(62mg、133μmol、収率62.0%)をオフホワイトの泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=465.2[(M+H)+]。
5−[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−ニコチノニトリル
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(2.5mL)中の(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−5−ヨード−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(130mg、298μmol、当量:1.00)の溶液に、室温で、5−シアノ−3−ピリジニルボロン酸(52.9mg、358μmol、当量:1.2)、炭酸セシウム(388mg、1.19mmol、当量:4)を、及びアルゴン下で1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(PdCl2(dppf)−CH2Cl2)(24.3mg、29.8μmol、当量:0.1)を加え、混合物を密閉管中、80℃で16時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(第1:NH2−シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜100%EtOAc; 第2:シリカゲル、20g、CH2Cl2−MeOH−NH4OH 100:5:0.5)により精製して、5−[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−ニコチノニトリル(41mg、99.4μmol、収率33.4%)を白色の固体を与えた。MS(ISP):m/z=413.2[(M+H)+]。
(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(2.5mL)中の(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−5−ヨード−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(130mg、298μmol、当量:1.00)の溶液に、室温で、ピリミジン−5−イルボロン酸(44.3mg、358μmol、当量:1.2)、炭酸セシウム(388mg、1.19mmol、当量:4)を、及びアルゴン下で1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(PdCl2(dppf)−CH2Cl2)(24.3mg、29.8μmol、当量:0.1)を加え、混合物を密閉管中、80℃で16時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(第1:NH2−シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜100%EtOAc; 第2:シリカゲル、20g、CH2Cl2−MeOH−NH4OH 100:5:0.5)により精製して、(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(22mg、56.6μmol、収率19.0%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):m/z=389.2[(M+H)+]。
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4λ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
メタノール(3mL)中の5−シアノ−3−メチルピコリン酸(41.9mg、258μmol、当量:1.2)の溶液に、0℃で、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)(83.3mg、301μmol、当量:1.4)を加え、無色の溶液を0℃で30分間撹拌し、次にメタノール(5mL)中の(3R,4aR)−3−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(70mg、215μmol、当量:1.00)の溶液をシリンジを介して滴下し、反応混合物を23℃で3時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和NaHCO3溶液+ブラインで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(NH2−シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜100%EtOAc)により精製して、5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4λ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(60mg、128μmol、収率59.4%)をオフホワイトの泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=470.2[(M+H)+]。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4λ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
メタノール(3mL)中の5−クロロピコリン酸(40.7mg、258μmol、当量:1.2)の溶液に、0℃で、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)(83.3mg、301μmol、当量:1.4)を加え、無色の溶液を0℃で30分間撹拌し、次にメタノール(5mL)中の(3R,4aS)−3−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(70mg、215μmol、当量:1.00)の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を23℃で3時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和NaHCO3溶液+ブラインで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(NH2−シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜100%EtOAc)により精製して、5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4λ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(63mg、136μmol、収率63.0%)をオフホワイトの泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=465.2[(M+H)+]。
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4λ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
メタノール(3mL)中の5−シアノ−3−メチルピコリン酸(41.9mg、258μmol、当量:1.2)の溶液に、0℃で、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)(83.3mg、301μmol、当量:1.4)を加え、無色の溶液を0℃で30分間撹拌し、次にメタノール(5mL)中の(3R,4aS)−3−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(70mg、215μmol、当量:1.00)の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を23℃で3時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和NaHCO3溶液+ブラインで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(NH2−シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜100%EtOAc)により精製して、5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4λ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(69mg、147μmol、収率68.3%)をオフホワイトの泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=470.2[(M+H)+]。
(9R,11R)−7−アミノ−9−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−9−メチル−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン 11−オキシド 2,2,2−トリフルオロアセタート
(9R,11S)−7−アミノ−9−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−9−メチル−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン 11−オキシド 2,2,2−トリフルオロアセタート
6−(4−(3−((9R,11S)−7−アミノ−9−メチル−11−オキシド−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン−9−イル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ニコチノニトリル 2,2,2−トリフルオロアセタート
4−((3−((9R,11R)−7−アミノ−9−メチル−11−オキシド−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン−9−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ベンゾニトリル 2,2,2−トリフルオロアセタート
(9R,11R)−7−アミノ−9−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)フェニル)−9−メチル−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン 11−オキシド 2,2,2−トリフルオロアセタート
(9R,11S)−7−アミノ−9−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)フェニル)−9−メチル−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン 11−オキシド 2,2,2−トリフルオロアセタート
(9R,11R)−7−アミノ−9−(5−(3−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−9−メチル−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン 11−オキシド 2,2,2−トリフルオロアセタート
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
メタノール(3.00mL)中の3−クロロ−5−シアノピコリン酸(39.3mg、215μmol、当量:1.00)の溶液に、0℃で、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)(83.3mg、301μmol、当量:1.4)を加え、無色の溶液を0℃で30分間撹拌し、次にメタノール(5.00mL)中の(3R,4aS)−3−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(70mg、215μmol、当量:1.00)の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を23℃で4時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和NaHCO3溶液+ブラインで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(NH2−シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜100%EtOAc)により精製して、3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(28mg、57.1μmol、収率26.6%)を明黄色の固体として与えた、MS(ISP):m/z=490.1[(M+H)+]、492.1[(M+2+H)+]。
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
メタノール(3.00mL)中の5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリン酸[CAS-no. 881409-53-6](37.4mg、169μmol、当量:1.1)の溶液に、0℃で4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)(59.5mg、215μmol、当量:1.4)を加え、無色の溶液を、0℃で30分間撹拌し、次にメタノール(5.00mL)中の(3R,4aS)−3−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(50mg、154μmol、当量:1.00)の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を23℃で4時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和NaHCO3溶液+ブラインで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(NH2−シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜100%EtOAc)により精製して、5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(35mg、66.2μmol、収率43.1%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):m/z=529.2[(M+H)+]。
5−ブタ−2−イニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
メタノール(3.00mL)中の5−(ブタ−2−イニルオキシ)ピラジン−2−カルボン酸[CAS-no. 1221447-98-8](32.5mg、169μmol、当量:1.1)の溶液に、0℃で、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)(59.5mg、215μmol、当量:1.4)を加え、無色の溶液を0℃で30分間撹拌し、次にメタノール(5.00mL)中の(3R,4aS)−3−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(50mg、154μmol、当量:1.00)の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を23℃で4時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和NaHCO3溶液+ブラインで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(NH2−シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜100%EtOAc)により精製して、5−ブタ−2−イニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(35mg、70.1μmol、収率45.6%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):m/z=500.3[(M+H)+]。
5−フルオロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
メタノール(3.00mL)中の5−フルオロ−3−メチルピコリン酸(40.0mg、258μmol、当量:1.2)の溶液に、0℃で、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)(83.3mg、301μmol、当量:1.4)を加え、無色の溶液を0℃で30分間撹拌し、次にメタノール(5.00mL)中の(3R,4aS)−3−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(70mg、215μmol、当量:1.00)の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を23℃で4時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和NaHCO3溶液+ブラインで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(NH2−シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜100%EtOAc)により精製して、5−フルオロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(29mg、62.7μmol、収率29.1%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):m/z=463.2[(M+H)+]。
N−(3−((2S,9R)−7−アミノ−9−メチル−11−オキシド−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン−9−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド
メタノール(6.25mL)中の5−シアノ−3−メチルピコリン酸(20.2mg、125μmol、当量:1)の溶液に、0℃で、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)(48.3mg、174μmol、当量:1.4)を加え、無色の溶液を0℃で30分間撹拌し、次にメタノール(6.25mL)中の(2S,9R)−7−アミノ−9−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−9−メチル−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン 11−オキシド(49mg、125μmol、当量:1)の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を23℃で18時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和NaHCO3溶液+ブラインで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中0%〜100%EtOAc)により精製して、N−(3−((2S,9R)−7−アミノ−9−メチル−11−オキシド−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン−9−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド(51mg、94.9μmol、収率76.2%)を明黄色の泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=538.2[(M+H)+]。
N−(3−((8R)−6−アミノ−3,3−ジフルオロ−8−メチル−10−オキシド−3,4,8,9−テトラヒドロ−2H−[1,2,6]チアジアジノ[1,2−a][1,2,4]チアジアジン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド
メタノール(2mL)中の5−シアノ−3−メチルピコリン酸(8.96mg、55.3μmol、当量:1.2)の溶液に、0℃で、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)(17.8mg、64.5μmol、当量:1.4)を加え、無色の溶液を0℃で30分間撹拌し、次にメタノール(2mL)中の(8R)−6−アミノ−8−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−8−メチル−3,4,8,9−テトラヒドロ−2H−[1,2,6]チアジアジノ[1,2−a][1,2,4]チアジアジン 10−オキシド(16mg、46.1μmol、当量:1)の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を23℃で18時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和NaHCO3溶液+ブラインで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中0%〜100%EtOAc)により精製して、一部精製された生成物を与え、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、N−(3−((8R)−6−アミノ−3,3−ジフルオロ−8−メチル−10−オキシド−3,4,8,9−テトラヒドロ−2H−[1,2,6]チアジアジノ[1,2−a][1,2,4]チアジアジン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド(7mg、14.2μmol、収率30.9%)を明褐色の固体として与えた。MS(ISP):m/z=492.2[(M+H)+]。
Claims (19)
- 式I’:
[式中、
R1は、
i)C1−6−アルキル、及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R2は、
i)水素、
ii)ハロゲン、
iii)−NH−C(=O)−R4、
iv)アリール、
v)シアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル及びハロゲンより個々に選択される1〜3個の置換基で置換されているアリール、
vi)ヘテロアリール、
vii)R6より個々に選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロアリール、及び
viii)−C≡C−R5
からなる群より選択され;
R3は、ハロゲンであり;
R4は、
i)ヘテロアリール、及び
ii)R6より個々に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
R5は、
i)アリール、
ii)シアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル及びハロゲンより個々に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されているアリール、
iii)ヘテロアリール、及び
iv)シアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル及びハロゲンより個々に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
R6は、
i)シアノ、
ii)ハロゲン、
iii)C1−6−アルキル、
iv)ハロゲン−C1−6−アルキル、
v)C2−6−アルキニル−O−、
vi)ヘテロアリール、及び
vii)シアノ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルコキシ及びハロゲンより個々に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
R7は、
i)ハロゲン、及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
mは、1又は2であり;
nは、0又は1であり、そして
pは、0、1又は2である]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - pが0である、請求項1記載の式I’の化合物。
- 式I:
[式中、
R1は、
i)C1−6−アルキル、及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R2は、
i)水素、
ii)ハロゲン、
iii)−NH−C(=O)−R4、
iv)アリール、
v)シアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル及びハロゲンより個々に選択される1〜3個の置換基で置換されているアリール、
vi)ヘテロアリール、
vii)シアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル及びハロゲンより個々に選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロアリール、及び
viii)−C≡C−R5
からなる群より選択され;
R3は、ハロゲンであり;
R4は、
i)ヘテロアリール、及び
ii)シアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル及びハロゲンより個々に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
R5は、
i)ヘテロアリール、及び
ii)シアノ、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル及びハロゲンより個々に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
mは、1又は2であり;そして
nは、0又は1である]で示される化合物である、請求項1〜2のいずれか一項記載の式I’の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - mが2である、請求項1〜4のいずれか一項記載の式I’の化合物。
- R1がメチルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の式I’の化合物。
- R2が−NH−C(=O)−R4である、請求項1〜6のいずれか一項記載の式I’の化合物。
- R4がシアノで場合により置換されているヘテロアリールである、請求項1〜7のいずれか一項記載の式I’の化合物。
- R2がシアノで場合により置換されているヘテロアリールである、請求項1〜6のいずれか一項記載の式I’の化合物。
- R2が−C≡C−R5である、請求項1〜6のいずれか一項記載の式I’の化合物。
- R5が、ハロゲン及びハロゲン−C1−6−アルキルで場合により置換されているヘテロアリールである、請求項1〜6又は10のいずれか一項記載の式I’の化合物。
- 下記:
(3RS,4aRS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3RS,4aSR)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−5−ヨード−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−5−ヨード−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3RS,4aRS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3RS,4aSR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−[3−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−ニコチノニトリル、
(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−ニコチノニトリル、
(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(9R,11R)−7−アミノ−9−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−9−メチル−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン 11−オキシド 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、
(9R,11S)−7−アミノ−9−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−9−メチル−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン 11−オキシド 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、
6−(4−(3−((9R,11S)−7−アミノ−9−メチル−11−オキシド−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン−9−イル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ニコチノニトリル 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、
4−((3−((9R,11R)−7−アミノ−9−メチル−11−オキシド−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン−9−イル)−4−フルオロフェニル)エチニル)ベンゾニトリル 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、
(9R,11R)−7−アミノ−9−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)フェニル)−9−メチル−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン 11−オキシド 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、
(9R,11S)−7−アミノ−9−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)フェニル)−9−メチル−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン 11−オキシド 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、
(9R,11R)−7−アミノ−9−(5−(3−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−9−メチル−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン 11−オキシド 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−ブタ−2−イニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
N−(3−((2S,9R)−7−アミノ−9−メチル−11−オキシド−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5,9,10−ヘキサヒドロ−[1,2,4]チアジアジノ[1,2−a][1,2,7]チアジアゼピン−9−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド、及び
N−(3−((8R)−6−アミノ−3,3−ジフルオロ−8−メチル−10−オキシド−3,4,8,9−テトラヒドロ−2H−[1,2,6]チアジアジノ[1,2−a][1,2,4]チアジアジン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド
からなる群より選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の式I’の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - 下記:
(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−5−ヨード−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3R,4aR)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3R,4aR)−3−[5−(4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル)−2−フルオロ−フェニル]−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−5−ヨード−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3R,4aS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3R,4aS)−3−[5−(4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル)−2−フルオロ−フェニル]−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3RS,4aRS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
(3RS,4aSR)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン、
5−[3−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア 2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−ニコチノニトリル、
5−[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6チア 2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−ニコチノニトリル、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3R,4aS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3RS,4aRS)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((3RS,4aSR)−1−アミノ−3−メチル−4a−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4aλ6−チア−2,5,9a−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
からなる群より選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の式Iの化合物。 - 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜13のいずれかに記載の式I’の化合物。
- 上昇したβ−アミロイドレベル及び/又はβ−アミロイドオリゴマー及び/又はβ−アミロイド斑及び更には沈着を特徴とする疾患及び障害の、あるいはアルツハイマー病の治療的及び/又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項1〜13記載の式I’の化合物。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の式I’の化合物ならびに薬学的に許容し得る担体及び/又は薬学的に許容し得る補助物質を含む、医薬組成物。
- アルツハイマー病の治療的及び/又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項1〜13のいずれかに記載の式I’の化合物の使用。
- アルツハイマー病の治療的及び/又は予防的処置における使用のための方法であって、請求項1〜13のいずれかに記載されている式I’の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
- 本明細書に上述される発明。
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