JP4142253B2 - 成長ホルモン放出特性を有する化合物 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
Description
【０００１】
発明の分野
本発明は新規化合物、特に４，４位で二置換され、そして３，３位で二置換されたピペリジン化合物、それらを含む組成物、及び成長ホルモンにおける欠乏に起因する医学的異常を治療するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
成長ホルモンは、全ての成長することが可能な組織の成長を刺激するホルモンである。更に、成長ホルモンは代謝の過程でのたくさんの効果、例えばタンパク質合成の刺激及び遊離脂肪酸の流動化を行うこと、並びに炭水化物から脂肪酸の代謝への、エネルギー代謝における切り換えを引き起こすことが知られている。成長ホルモンにおける欠乏は多くの深刻な医学的異常、例えば小人症を招くことがある。
【０００３】
成長ホルモンは下垂体から放出される。その放出は、直接的にか又は間接的にかのどちらかによる、多くのホルモン及び神経伝達物質の厳密な調節下にある。成長ホルモンの放出を、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）によって刺激することができ、そしてソマトスタチンによって阻害することができる。両方の場合において、前記ホルモンは視床下部から放出されるが、それらの作用は主に下垂体に位置する特定の受容体を経由して媒介される。下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物もまた記述されてきた。例えばアルギニン、Ｌ−３，４ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドーパ）、グルカゴン、バソプレッシン、ＰＡＣＡＰ（下垂体アデニルシクラーゼ活性ペプチド）、ムスカリン受容体作用薬及び合成ヘキサペプチド、ＧＨＲＰ（成長ホルモン放出ペプチド）は、下垂体への直接的な効果によってか、あるいは視床下部からのＧＨＲＨ及び／又はソマトスタチンの放出に作用することによってかのどちらかにより、内因性の成長ホルモンを放出させる。
【０００４】
増大した成長ホルモンのレベルが望まれる場合の疾病及び状態において、成長ホルモンのタンパク質の性質は、非経口投与以外を実行可能にしない。更に、他の直接作用する天然の分泌促進物質、例えばＧＨＲＨ及びＰＡＣＡＰは、非経口投与が好まれるという理由で、更に長いポリペプチドである。
哺乳類における成長ホルモンのレベルを増大させるためのある化合物の使用は、例えばＥＰ １８ ０７２，ＥＰ ８３ ８６４，ＷＯ ８９／０７１１０，ＷＯ ８９／０１７１１，ＷＯ ８９／１０９３３，ＷＯ ８８／９７８０，ＷＯ ８３／０２２７２，ＷＯ ９１／１８０１６，ＷＯ ９２／０１７１１，ＷＯ ９３／０４０８１，ＷＯ９５１７４２２，ＷＯ９５１７４２３，ＷＯ９５１４６６６，ＷＯ９４１９３６７，ＷＯ９５３４３１１，ＷＯ９６０２５３０，ＷＯ９６１５１４８，ＷＯ９６１３２６５，ＷＯ９６２２９９７，ＷＯ９６３５７１３，ＷＯ９６３８４７１，ＷＯ９６３２９４３，ＷＯ９７００８９４，ＷＯ９７０６８０３，ＷＯ９７０９０６０，ＷＯ９７０７１１７，ＷＯ９７１１６９７，ＷＯ９７２２６２０，ＷＯ９７２３５０８，ＷＯ９７２４３６９、及びＷＯ９７３４６０４において既に提案されてきた。
【０００５】
成長ホルモン放出化合物の組成物は、それらの成長ホルモン放出能力及びそれらの生物学的利用能のために重要である。従って、成長ホルモン放出特性を有する新規化合物を提供することが、本発明の目的である。更に、特異的及び／又は選択的であり、そして例えばＬＨ，ＦＳＨ，ＴＳＨ，ＡＣＨＴ、バソプレッシン、オキシトシン、コルチゾール及び／又はプロラクチンの放出の様な副作用を全くあるいは本質的に持たない、新規の成長ホルモン放出化合物（成長ホルモン分泌促進物質）を提供することが目的である。経口での優良な生物学的利用能を有する化合物を提供することもまた目的である。
【０００６】
発明の要約
本発明に従い、下垂体細胞から成長ホルモンを放出させるための、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの通常の実験の条件下での、それらに直接作用する新規化合物の提供がある。
これらの成長ホルモン放出化合物を、特に、どの様に成長ホルモンの分泌が下垂体レベルで制御されているかを理解するための独特な研究手段として利用することが出来る。
【０００７】
更に、本発明の成長ホルモン放出化合物はまた、内因性の成長ホルモンの放出を増大させるためにｉｎ ｖｉｖｏで投与することが出来る。
発明の詳細
従って、幅広い観点において、本発明は一般式Ｉ
【０００８】
【化３４】
【０００９】
｛ここで、
Ｒ1 は水素、あるいはＣ1-6 アルキルであり、このアルキルは１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換され；
ａ及びｄは独立して互いに０，１，２又は３であり；
ｂ及びｃは独立して互いに０，１，２，３，４又は５であり、但しｂ＋ｃは３，４又は５であり、
Ｄは
Ｒ2 −ＮＨ−（ＣＲ3 Ｒ4 ）e −（ＣＨ2 ）f −Ｍ−（ＣＨＲ5 ）g −（ＣＨ2 ）h −
〔ここで、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 は独立して水素あるいはＣ1-6 アルキルであり、このアルキルは１又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換され；あるいは、
Ｒ2 とＲ3 又はＲ2 とＲ4 又はＲ3 とＲ4 は任意に−（ＣＨ2 ）i −Ｕ−（ＣＨ2 ）j −（ここで、ｉ及びｊは独立して１又は２であり、そしてＵは−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である）を形成してもよく；
ｈ及びｆは独立して０，１，２、又は３であり；
ｇ及びｅは独立して０又は１であり；
Ｍは原子価結合、−ＣＲ6 ＝ＣＲ7 −、アリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ6 及びＲ7 は独立して水素、あるいは１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキルである〕であり；
Ｇは−Ｏ−（ＣＨ2 ）k −Ｒ8 、
【００１０】
【化３５】
【００１１】
であり；
Ｊは−Ｏ−（ＣＨ2 ）l −Ｒ13、
【００１２】
【化３６】
【００１３】
であり；
ここでＲ8 ，Ｒ9 ，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16及びＲ17は独立して互いに水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1- 6 アルコキシであり；
ｋ及びｌは独立して０，１又は２であり；
Ｅは
【００１４】
【化３７】
【００１５】
であり；あるいは、
Ｅは−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24（ここでＲ22は水素、１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキル、あるいは１又は複数のＣ1-6 アルキルで任意に置換されるアリール又はヘタリールであり；Ｒ23は１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキル、あるいはＣ1-7 アシルであり；そしてＲ24は水素、１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキルであり；あるいは１又は複数のＣ1-6 アルキルで任意に置換されるアリール又はヘタリールであり；あるいは、
Ｒ22及びＲ23は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく；あるいは、
Ｒ22及びＲ24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく；あるいは、
Ｒ23及びＲ24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく；
ここでｍは０，１，２、又は３であり、
Ｒ18，Ｒ19及びＲ21は独立して水素、あるいはハロゲン、−Ｎ（Ｒ25）Ｒ26（ここでＲ25及びＲ26は独立して水素又はＣ1-6 アルキルである）；ヒドロキシル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルカルボニルオキシ又はアリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキルであり；
あるいはＲ19は、
【００１６】
【化３８】
【００１７】
（ここでＱは−ＣＨ＜又は−Ｎ＜であり、
Ｋ及びＬは独立して−ＣＨ2 −、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ27−又は原子価結合であり、ここでＲ27は水素又はＣ1-6 アルキルであり；
ｎ及びｏは独立して０，１，２，３又は４であり；
Ｒ20はＣ1-6 アルキル、アリール又はヘタリールである）である｝の化合物又は医薬として許容されるその塩に関する（但し、Ｍが原子価結合であるならば、Ｅは−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24である）。
【００１８】
更に狭い観点において、本発明は一般式Ｉ
【００１９】
【化３９】
【００２０】
｛ここで、
Ｒ1 は水素、あるいはＣ1-6 アルキルであり、このアルキルは１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換され；
ａ及びｄは独立して互いに０，１，２又は３であり；
ｂ及びｃは独立して互いに０，１，２，３，４又は５であり、但しｂ＋ｃは３，４又は５であり、
Ｄは
Ｒ2 −ＮＨ−（ＣＲ3 Ｒ4 ）e −（ＣＨ2 ）f −Ｍ−（ＣＨＲ5 ）g −（ＣＨ2 ）h −
〔ここで、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 は独立して水素あるいはＣ1-6 アルキルであり、このアルキルは１又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換され；あるいは、
Ｒ2 とＲ3 又はＲ2 とＲ4 又はＲ3 とＲ4 は任意に−（ＣＨ2 ）i −Ｕ−（ＣＨ2 ）j −（ここで、ｉ及びｊは独立して１又は２であり、そしてＵは−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である）を形成してもよく；
ｈ及びｆは独立して０，１，２、又は３であり；
ｇ及びｅは独立して０又は１であり；
Ｍは−ＣＲ6 ＝ＣＲ7 −、アリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ6 及びＲ7 は独立して水素、あるいはＣ1-6 アルキルであり、このアルキルは１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換される〕であり；
Ｇは−Ｏ−（ＣＨ2 ）k −Ｒ8 、
【００２１】
【化４０】
【００２２】
であり；
Ｊは−Ｏ−（ＣＨ2 ）l −Ｒ13、
【００２３】
【化４１】
【００２４】
であり；
ここでＲ8 ，Ｒ9 ，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16及びＲ17は独立して互いに水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシであり；
ｋ及びｌは独立して０，１又は２であり；
Ｅは
【００２５】
【化４２】
【００２６】
であり；あるいは、
Ｅは−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24（ここでＲ22は水素、１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキル、あるいは１又は複数のＣ1-6 アルキルで任意に置換されるアリール又はヘタリールであり；Ｒ23は１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキル、あるいはＣ1-7 アシルであり；そしてＲ24は水素、１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキルであり；あるいは１又は複数のＣ1-6 アルキルで任意に置換されるアリール又はヘタリールであり；あるいは、
Ｒ22及びＲ23は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく；あるいは、
Ｒ22及びＲ24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく；あるいは、
Ｒ23及びＲ24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく；
ここでｍは０，１，２、又は３であり、
Ｒ18，Ｒ19及びＲ21は独立して水素、あるいはハロゲン、−Ｎ（Ｒ25）Ｒ26（ここでＲ25及びＲ26は独立して水素又はＣ1-6 アルキルである）；ヒドロキシル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルカルボニルオキシ又はアリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキルであり；
あるいはＲ19は、
【００２７】
【化４３】
【００２８】
（ここでＱは−ＣＨ＜又は−Ｎ＜であり、
Ｋ及びＬは独立して−ＣＨ2 −、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ27−又は原子価結合であり、ここでＲ27は水素又はＣ1-6 アルキルであり；
ｎ及びｏは独立して０，１，２，３又は４であり；
Ｒ20はＣ1-6 アルキル、アリール又はヘタリールである）である｝の化合物又は医薬として許容されるその塩に関する。
【００２９】
更に、式Ｉの化合物は、いずれかの光学異性体を、分離させ、純粋であるか又は部分的に精製された光学異性体あるいはそのラセミ混合物の形態で含んで成ることもある。１又は複数のキラル炭素原子が存在するときはいつでも、その様な１又は複数の中心はＲ及び／又はＳ配置、あるいはＲ及びＳの混合物中に存在することができる。
【００３０】
更に、式Ｉの化合物は、幾何異性の可能性を有する１又は複数の炭素一炭素二重結合を持つことがあり、それは特別な幾何異性体が記載されなくても、可能な立体異性体（Ｅ又はＺ異性体）が本発明の範囲内に含まれることを意図する。
式Ｉの化合物の１つの態様において、Ｒ1 は水素である。式Ｉの化合物の別の態様において、Ｒ1 はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキル、特にメチルである。
【００３１】
式Ｉの化合物の更なる態様において、ａは１である。
式Ｉの化合物のより更なる態様において、ｄは１である。
式Ｉの化合物の更なる態様において、ｂは１である。
式Ｉの化合物のより更なる態様において、ｂは２である。
式Ｉの化合物の更なる態様において、ｂは３である。
【００３２】
式Ｉの化合物のより更なる態様において、ｃは１である。
式Ｉの化合物の更なる態様において、ｃは２である。
式Ｉの化合物のより更なる態様において、ｃは３である。
式Ｉの化合物の特定の態様において、ｂ＋ｃは４である。
式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｄは、
Ｒ2 −ＮＨ−（ＣＲ3 Ｒ4 ）e −（ＣＨ2 ）f −Ｍ−（ＣＨＲ5 ）g −（ＣＨ2 ）h −
〔ここで、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 は独立して水素あるいはＣ1-6 アルキルであり、このアルキルは１又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換され；あるいは、
Ｒ2 とＲ3 又はＲ2 とＲ4 又はＲ3 とＲ4 が任意に−（ＣＨ2 ）i −Ｕ−（ＣＨ2 ）j −（ここで、ｉ及びｊは独立して１又は２であり、そしてＵは−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合であり）を形成してもよく；
ｈ及びｆは独立して０，１，２、又は３であり；
ｇ及びｅは独立して０又は１であり；
Ｍは−ＣＲ6 ＝ＣＲ7 −、アリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ6 及びＲ7 は独立して水素、又はＣ1-6 アルキルである〕である。１つの態様において、Ｒ2 は水素である。第２の態様において、Ｒ3 は水素である。第３の態様において、Ｒ3 はＣ1-6 アルキルであり、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ4 は水素である。より更なる態様において、Ｒ4 はＣ1-6 アルキルであり、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ3 及びＲ4 は−（ＣＨ2 ）i −Ｕ−（ＣＨ2 ）j −を形成する。より更なる態様において、ｉは１である。更なる態様において、ｉは２である。より更なる態様において、ｊは１である。更なる態様において、ｊは２である。より更なる態様において、Ｕは原子価結合である。更なる態様において、Ｒ3 及びＲ4 は−（ＣＨ2 ）3 −を形成する。更なる態様において、ｈは０である。より更なる態様において、ｆは０である。更なる態様において、ｆは１である。更なる態様において、ｇは０である。より更なる態様において、ｅは０である。更なる態様において、ｅは１である。より更なる態様において、Ｍは−ＣＲ6 ＝ＣＲ7 −、アリーレン、−Ｏ−、又は−Ｓ−である。更なる態様において、Ｒ6 及びＲ7 は共に水素であり、あるいはＲ6 及びＲ7 のうち１つはメチルであり、そして一方は水素である。より更なる態様において、Ｍは−ＣＲ6 ＝ＣＲ7 −のＥ異性体である。更なる態様において、Ｍは−ＣＨ＝ＣＨ−である。より更なる態様において、Ｍは−Ｃ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ−である。更なる態様において、Ｍはアリーレンであり、特にフェニレンである。
【００３３】
より更なる態様における、式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｄは、
Ｒ2 −ＮＨ−（ＣＲ3 Ｒ4 ）e −（ＣＨ2 ）f −Ｍ−（ＣＨＲ5 ）g −（ＣＨ2 ）h −
（ここで、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 は、独立して水素、あるいはＣ1-6 アルキルであり、このアルキルは１又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換され；あるいは
Ｒ2 とＲ3 又はＲ2 とＲ4 又はＲ3 とＲ4 は、任意に−（ＣＨ2 ）i −Ｕ−（ＣＨ2 ）j −を形成してもよく、ここで、ｉ及びｊは独立して１又は２であり、そしてＵは−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合であり、
ｈ及びｆは独立して０，１，２、又は３であり；
ｇ及びｅは独立して０又は１であり；
Ｍは原子価結合である）である。１つの態様において、Ｒ2 は水素である。第２の態様において、Ｒ3 は水素である。第３の態様において、Ｒ3 はＣ1-6 アルキルであり、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ4 は水素である。より更なる態様において、Ｒ4 はＣ1-6 アルキルであり、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ3 及びＲ4 は−（ＣＨ2 ）i −Ｕ−（ＣＨ2 ）j −を形成する。より更なる態様において、ｉは１である。更なる態様において、ｉは２である。より更なる態様において、ｊは１である。更なる態様において、ｊは２である。より更なる態様において、Ｕは原子価結合である。更なる態様において、Ｒ3 及びＲ4 は−（ＣＨ2 ）3 −を形成する。更なる態様において、ｈは０である。より更なる態様において、ｆは０である。更なる態様において、ｆは１である。更なる態様において、ｇは０である。より更なる態様において、ｅは０である。更なる態様において、ｅは１である。式Ｉの化合物の好ましい態様において、Ｄは（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルペンタ−１−エニル、（１Ｅ）−４−アミノ−２，４−ジメチルペンタ−１−エニル、（１Ｅ）−３−（１−アミノシクロブチル）プロパ−１−エニル、１−アミノ−１−メチルエチル、又は３−アミノメチルフェニルである。
【００３４】
式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｇは、
【００３５】
【化４４】
【００３６】
（ここでＲ8 ，Ｒ9 ，Ｒ10，Ｒ11及びＲ12は、独立して互いに水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシであり；ｋは０，１又は２である）である。更なる態様において、Ｒ8 ，Ｒ9 ，Ｒ10，Ｒ11及びＲ12のうち１つがフェニルであり、そして残りは水素であり、特にＲ10がフェニルである。更なる態様において、Ｒ8 はフェニルである。より更なる態様において、Ｋは１である。より更なる態様において、Ｇはフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチルであり、好ましくはフェニル又は２−ナフチルである。更なる態様において、Ｇはベンジルオキシである。より更なる態様において、Ｇは１Ｈ−インドールである。更なる態様において、Ｇはビフェニル−４−イルである。
【００３７】
式Ｉの上述の化合物において、Ｇは好ましくは、２−ナフチル、ベンジルオキシ、１Ｈ−インドール又はビフェニル−４−イルである。
式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｊは
【００３８】
【化４５】
【００３９】
であり；ここで、Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16及びＲ17は、独立して互いに水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシである。更なる態様において、Ｊは、
【００４０】
【化４６】
【００４１】
である。
特定の態様において、Ｊは
【００４２】
【化４７】
【００４３】
である。
好ましい態様において、Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16及びＲ17は全て水素である
式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｅは−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＣＯＯＲ19又は−（ＣＨ2 ）m −ＯＲ19であり、ここでｍは０，１，２又は３であり、Ｒ18及びＲ19は独立して水素、あるいはハロゲン、−Ｎ（Ｒ25）Ｒ26（ここでＲ25及びＲ26は独立して水素又はＣ1-6 アルキルである）；ヒドロキシル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルカルボニルオキシ又はアリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキルである。特定の態様において、Ｅは−ＣＯＮＲ18Ｒ19である。更なる態様において、Ｒ18及びＲ19は独立して水素又はＣ1-6 アルキルである。特定の態様において、Ｒ18及びＲ19のうち１つは水素であり、そして残りはメチルである。更なる態様において、Ｅは−ＣＯＯＲ19である。特定の態様において、Ｒ19はＣ1-6 アルキル、特にエチルである。
【００４４】
別の態様において、Ｅは−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24であり、ここでＲ22は水素、１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキル、あるいは１又は複数のＣ1-6 アルキルで任意に置換されるアリール又はヘタリールであり；Ｒ23は１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキル、あるいはＣ1-7 アシルであり；そしてＲ24は水素、１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキル；あるいは１又は複数のＣ1-6 アルキルで任意に置換されるアリール又はヘタリールであり；あるいは、
Ｒ22及びＲ23は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく；あるいは、
Ｒ22及びＲ24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく；あるいは
Ｒ23及びＲ24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよい。より更なる態様において、Ｒ22は水素である。別の態様において、Ｒ22はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキルであり、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ23はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキルであり、特にメチルである。別の態様において、Ｒ23はＣ1-7 アシル、例えばＣ2-4 アシルであり、特にアセチルである。式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｒ24は水素である。式Ｉの化合物の別の態様において、Ｒ24はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキルであり、特にメチルである。特別な態様において、Ｒ22は水素であり、そしてＲ23及びＲ24はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキルであり、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ22及びＲ23はそれらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよい。Ｒ22及びＲ23を含む、その様なヘテロ環系は芳香族又は非芳香族であってよく、そして例えばピラゾール、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、フタラジン、シンノリン、ピラゾリジン、又はピラゾリンから選択されてもよい。より更なる態様において、Ｒ22及びＲ24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成する。Ｒ22及びＲ24を含む、その様なヘテロ環系は芳香族又は非芳香族であってもよく、そして例えばピラゾール、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、フタラジン、シンノリン、ピラゾリジン、又はピラゾリンから選択されてもよい。式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｒ23及びＲ24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成する。Ｒ22及びＲ23を含む、その様なヘテロ環系は芳香族又は非芳香族であってもよく、そして例えばアジリジン、ジチアジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、又はモルホリンから選択されてもよい。特定の態様において、Ｒ23及びＲ24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、ピロリジンを形成する。
【００４５】
Ｒ22及びＲ23がヘテロ環系を形成する場合、Ｒ23及びＲ24は同時にヘテロ環系を形成するか、あるいはＲ24は水素、１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキル、又は１若しくは複数のＣ1-6 アルキルで任意に置換されるアリール若しくはヘタリールであってもよい。
Ｒ22及びＲ24がヘテロ環系を形成する場合、Ｒ23及びＲ24は同時にヘテロ環系を形成するか、あるいはＲ23は１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキル、又はＣ1-7 アシルであってもよい。
【００４６】
式Ｉの上述の化合物において、Ｅは好ましくは（メチルアミノ）カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジノカルボニル、エトキシカルボニル、又は（ピロリジン−１−イル）アミノカルボニルである。
式Ｉの化合物の特に好ましい群は、式Ｉａ
【００４７】
【化４８】
【００４８】
（ここで、Ｒ1 ，Ｄ，Ｇ，Ｅ，Ｊ，ａ及びｄは上文で定義したものと同様である）を有する様なものである。
式Ｉの化合物の別の、特に好ましい群は、式Ｉｂ
【００４９】
【化４９】
【００５０】
（ここで、Ｒ1 ，Ｄ，Ｇ，Ｅ，Ｊ，ａ及びｄは上文で定義したものと同様である）を有する様なものである。
本発明の式Ｉの好ましい化合物は：１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【００５１】
【化５０】
【００５２】
１−｛（１Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【００５３】
【化５１】
【００５４】
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【００５５】
【化５２】
【００５６】
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【００５７】
【化５３】
【００５８】
１−（（２Ｒ）−２−｛Ｎ−〔（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エノイル〕−Ｎ−メチルアミノ｝−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル）−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【００５９】
【化５４】
【００６０】
２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−〔４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）−ピペリジン−１−イル〕−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル〕−２−メチルプロピオンアミド
【００６１】
【化５５】
【００６２】
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔（３Ｒ）−３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド
【００６３】
【化５６】
【００６４】
２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−〔（３Ｒ）−３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）−ピペリジン−１−イル〕−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル〕−２−メチルプロピオンアミド
【００６５】
【化５７】
【００６６】
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【００６７】
【化５８】
【００６８】
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【００６９】
【化５９】
【００７０】
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【００７１】
【化６０】
【００７２】
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【００７３】
【化６１】
【００７４】
（３Ｓ）−１−〔（２Ｒ）−２−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル〕−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【００７５】
【化６２】
【００７６】
（３Ｓ）−１−〔（２Ｒ）−２−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エノイルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル〕−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【００７７】
【化６３】
【００７８】
（３Ｓ）−１−〔（２Ｒ）−２−（３−（アミノエチル）ベンゾイルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル〕−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【００７９】
【化６４】
【００８０】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチルアミド
【００８１】
【化６５】
【００８２】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−〔（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）−ピペリジン−１−イル〕−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル〕アミド
【００８３】
【化６６】
【００８４】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）−ピペリジン−１−イル〕−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチル−アミド
【００８５】
【化６７】
【００８６】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル｝アミド
【００８７】
【化６８】
【００８８】
２−アミノ−Ｎ−｛２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド
【００８９】
【化６９】
【００９０】
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（ビフェニル−４−イル）メチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【００９１】
【化７０】
【００９２】
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【００９３】
【化７１】
【００９４】
２−アミノ−Ｎ−｛２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【００９５】
【化７２】
【００９６】
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【００９７】
【化７３】
【００９８】
１−〔（２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−３−（１−Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル〕−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸（ピロリジン−１−イル）アミド
【００９９】
【化７４】
【０１００】
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【０１０１】
【化７５】
【０１０２】
及び医薬として許容されるその塩である。
一般的方法
【０１０３】
【化７６】
【０１０４】
この特許において使用し、そして上文のスキームＩにおいて図示した方法は、当業界で公知のペプチドのカップリングに基づいており、そしてあらゆる方法において、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。第１段階において、アミン（１）及びカルボン酸は、カップリング試薬、例えばカルボジイミド及びヒドロキシアザベンゾエトリアゾール（ＨＯＡｔ）によってアミドにカップリングする。次のカップリングの前に、適当な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）を、当業者に公知の方法によって除去することによって、化合物（２）を生成することができる。保護基の使用を避けることも可能である。この後、（２）は式Ｄ−ＣＯＯＨのカルボン酸に、カップリング試薬によってカップリングすることによって、化合物（３）を生成する。
【０１０５】
【化７７】
【０１０６】
Ｃ末端においてヒドラジンを含む一般構造Ｉの化合物を、上文のスキームIIに図示した様に製造することができる。この特許において使用し、そして上文のスキームIIに図示した方法は、当業界で公知のペプチドのカップリングに基づいており、そして、あらゆる方法において、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。第１段階において、一、二又は三置換のヒドラジン又はヒドラゾン（４）及び適当な保護アミノ酸は、適当なカップリング試薬、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又はペプチドのカップリングの、当業界で知られている別のカップリング試薬を用いて、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中でカップリングし、化合物（５）を形成する。この後、前記のアミド（５）及びカルボン酸はカップリング試薬によってカップリングし、それによって化合物（６）を生成する。この後、（６）はカップリング試薬によって、式Ｄ−ＣＯＯＨのカルボン酸にカップリングし、それによって化合物（７）を生成する。前記の手順において、次のカップリングの前に、適当な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）を、当業者に公知の方法で除去することができる。保護基の使用を避けることも可能である。適当なアミノ酸を、当業界で知られ、そして例えばT.W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ed., John Wiley and Sons, New York 1991）に記載されている方法によって保護及び脱保護してもよい。
【０１０７】
式Ｉの化合物は、それらが非天然であるので、特に天然のアミド結合が非天然のアミド結合模倣物によって置き換えられているので、酵素によるタンパク質的減成に対して向上した耐性を示すことが信じられている。知られているホルモン放出ペプチドとの比較において、本発明の化合物のタンパク質的減成に対して増大した耐性は、先行の文献において示唆されたペプチドのものと比較して、それらの生物学的利用能が向上したことが予期される。
【０１０８】
上記の構造式において、そして本明細書を通じて、以下の語は指示された意味を有する：
上述のＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキレン、Ｃ1-4 アルキル又はＣ1-4 アルキレン基は、直鎖又は分枝鎖又は環状の、いずれかの配置において、表記した長さのそれらのアルキル又はアルキレン基を含むことを意味する。直鎖アルキルの例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシル並びにそれらの２価に相当するもの、例えばエチレンである。分枝鎖アルキルの例はイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、及びイソヘキシル並びにそれらの２価に相当するもの、例えばイソプロピレンである。環状アルキルの例は、Ｃ3-6 シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル並びにそれらの２価に相当するもの、例えばシクロプロピレンである。
【０１０９】
上述のＣ1-6 アルコキシ基は、直鎖又は分枝鎖又は環状のいずれかの配置において、表記した長さのそれらのアルコキシ基を含むことを意味する。直鎖アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシである。分枝鎖アルコキシの例は、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、及びイソヘキソキシである。環状アルコキシの例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシである。
【０１１０】
上述のＣ1-7 アシル基は、直鎖又は分枝鎖又は環状の、いずれかの配置において、表記した長さのそれらのアシル基を含むことを意味する。直鎖アシルの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなどである。分枝鎖の例は、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイルなどである。環状の例はシクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどである。
【０１１１】
本文脈において、“アリール”の語は一価の炭素環状芳香環部分を含むことを意味し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数のＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換された、フェニル及びナフチルから成る群から選択される。
本文脈において、“アリーレン”の語は二価の炭素環状芳香環部分を含むことを意図し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数のＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換されたフェニレン及びナフチレンから成る群から選択される。
【０１１２】
本文脈において、“ヘタリール”の語は一価の炭素環状芳香環部分を含むことを意味し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数のＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換された、ピリジル、１−Ｈ−テトラゾル−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、キノリニル、ピラジニル、又はイソチアゾリルから成る群から選択される。
【０１１３】
本文脈において、“ヘタリーレン”の語は二価の炭素環状芳香環部分を含むことを意図し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数のＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換された、ピリジンジイル、１−Ｈ−テトラゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、インドールジイル、ピリミジンジイル、チアジアゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、チオフェンジイル、キノリンジイル、ピラジンジイル、又はイソチアゾールジイルから成る群から選択される。
【０１１４】
本文脈において、“ヘテロ環系”の語は、芳香及び非芳香環部分を含むことを意味し、これは単環、二環又は多環であってもよく、そしてそれらの環状構造内に、少なくとも、例えば１，２又は３つの窒素原子、及び任意に１又は複数、例えば１又は２つの他のヘテロ原子、例えば硫黄又は酸素原子を含むことがある。ヘテロ環系はピラゾール、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、フタラジン、シンノリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、アジリジン、ジチアジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、又はモルホリンから好ましくは選択される。
【０１１５】
“ハロゲン”の語は、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を含むことを意味する。
本発明の化合物は、１又は複数の不斉中心（キラル炭素原子）を有することがあり、そして分離され、純粋又は部分的に精製された立体異性体又はそのラセミ混合物としての立体異性体が、本発明の範囲内に含まれることを意味する。
【０１１６】
本発明の化合物は、医薬として許容される塩型であることがあり、例えば式Ｉの化合物の医薬として許容される酸付加塩であり、これは無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、フタル酸、クエン酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルファミン酸、フマル酸及び／又は水と、式Ｉの化合物とを反応させることによって調製されたそれらを含む。
【０１１７】
式Ｉの化合物は医薬として許容される酸付加塩の形態において、あるいは適当な場合、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属又は低アルキルアンモニウムの塩として投与されることがある。その様な塩の形態は、本化合物の遊離塩基の形態とほぼ同じ活性の程度を示すことが信じられている。
別の観点において、本発明は医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、活性成分として一般式Ｉの化合物又は医薬として許容のその塩を含んで成る医薬組成物に関する。
【０１１８】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の技術によって、例えば Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985又はRemington : The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition (1995) に記載された様に調製されることがある。前記組成物は、常用の形態、例えばカプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液又は局所的適用において提示されてもよい。
【０１１９】
適用される医薬担体又は希釈剤は常用の固体又は液体の担体であることができる。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はセルロースの低アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン又は水である。
【０１２０】
同様に、前記担体又は希釈剤は、当業界で知られたいずれかの除放剤、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを、単独又はロウとの混合で含んでいてもよい。
固体担体が経口投与で使用されるならば、前記調製物は錠剤化され、粉末又は小丸薬形態において硬ゼラチンカプセル内に据えられることがあり、あるいはそれはトローチ又はロゼンジの形態であることがある。固体担体の量は、広く変化するであろうが、通常約２５mg〜約１ｇであろう。液体担体が使用されるならば、前記調製物はシロップ、乳化剤、軟ゼラチンカプセル又は滅菌注射可能溶液、例えば水性若しくは非水性の液状懸濁液又は溶液の形態であることがある。
【０１２１】
従来の錠剤化技術によって製造されうる典型的な錠剤は：
コア：
活性化合物（独立した化合物又はその塩として） １００mg
コロイドシリコンジオキサイド（Ａｅｒｏｓｉｌ） １．５mg
セルロース、ミクロクリスト（Ａｖｉｃｅｌ） ７０mg
修飾セルロースガム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ） ７．５mg
ステアリン酸マグネシウム
コーティング：
ＨＰＭＣ 約９mg
* Ｍｙｗａｃｅｔｔ ９−４０ 約０．９mg
を含む。
* フィルムコーティングのための可塑剤として使用されるアシル化したモノグリセリド。
【０１２２】
経鼻投与のために、前記調製物は液体担体、特に噴霧適用のための水性担体中に溶解又は懸濁された式Ｉの化合物を含むことがある。前記担体は溶解剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、吸着強化剤、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）若しくはシクロデキストリン、又は保存剤、例えばパラベンの様な添加剤を含むことがある。
【０１２３】
通常、本発明の化合物は、５０〜２００mgの活性成分を含んで成る単位投与量形態において、単位投与量当たりの医薬として許容される担体と一緒に調製される。
この発明に従う化合物の投与量は、患者に、例えばヒトに薬剤として投与される場合、０．０１〜５００mg／日が適当であり、例えば投与当たり約１０mgの様に、約５〜約５０mgである。
【０１２４】
更なる観点において、本発明は単位投与量形態において、活性成分として約１０〜約２００mgの一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩を含んで成る医薬組成物に関する。
一般式Ｉの化合物が、ｉｎ ｖｉｖｏで内因性の成長ホルモンを放出する能力を有することが証明されてきた。従って、前記化合物は、血漿の成長ホルモン濃度の増大を要求する状態の治療において、例えば成長ホルモン欠乏のヒトにおいて又は初老の患者若しくは家畜において使用されることがある。
【０１２５】
従って、特定の観点において、本発明は、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための医薬組成物に関し、前記組成物は医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、活性成分として一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩を含んで成る。
更なる観点において、本発明は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法に関し、この方法は一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んで成る。
【０１２６】
より更なる観点において、本発明は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための薬剤の調製のための、一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。
当業者にとって、ヒトにおける成長ホルモンの最新の及び有効な使用が様々であり、そして多いことは公知である。従って、式Ｉの化合物は、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する目的のために投与されることがあり、よって成長ホルモンそのものとして類似の効果又は使用法を有するであろう。式Ｉの化合物は、初老のものにおける成長ホルモン放出の刺激；糖質コルチコイドの異化的副作用の予防、骨粗鬆症の予防及び治療、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の治療、急性疲労症候群（ＣＦＳ）及び選別外科手術による筋肉の損失の治療、免疫系の刺激、創傷治癒の加速、骨折の修復の加速、複雑骨折の修復の加速、例えば骨形成不全の延展、消耗性の二次的骨折の治療、成長遅延の治療、腎不全又は機能不全に由来する成長遅延の治療、心筋病の治療、慢性肝臓病の治療、血小板減少の治療、クローン病の治療、短腸症候群の治療、慢性閉塞的肺病（ＣＯＰＤ）の治療、移植に関係する合併症の治療、生理学的低身長の成長ホルモンを欠乏している子供及び慢性的な病気に関係する低身長の治療、肥満及び肥満に関係する成長遅延の治療、食欲不良の治療、プラダー−ヴィリ症候群及びターナー症候群に関係する成長遅延の治療；部分的な成長ホルモン不感受性症候群を有する患者の成長速度の増大；火傷の患者の、回復の加速及び入院の減少；子宮内成長遅延、骨格異形成、高コルチコイド症及びクッシング症候群の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘導；ストレスを受けた患者における成長ホルモンの補充、骨軟骨異形成症、ヌーナン症候群、精神分裂病、うつ病、アルツハイマー病、遅れた創傷治癒及び心理的欠損の治療、肺機能障害及びベンチレーター依存症の治療、心不全又は関連の血管機能障害の治療、欠陥のある心機能の治療、心筋梗塞、低血圧の治療及び予防、心室機能障害に対する保護又は逆流発生の予防、慢性的な透析における成体の治療、大手術の後のタンパク質異化反応の減衰、慢性的な病気、例えばガン又はＡＩＤＳによる悪液質及びタンパク質損失の減少；膵臓島細胞症を含む高インスリン症の治療、排卵誘導の佐剤治療；胸腺発育の刺激及び胸腺機能の年齢に関係する減衰の予防、免疫抑制された患者の治療、筋肉欠乏の治療、ＡＩＤＳに関連する消耗性の治療、筋肉の強度、移動性における改良、虚弱な初老のものにおける皮膚の厚さ、代謝的恒常性、腎臓の恒常性の維持、骨芽細胞、骨再生及び軟骨成長の刺激、食物摂取の制御、ペット動物における免疫系の刺激及びペット動物における加齢異常の治療、家畜における成長促進及び羊における羊毛成長の刺激、代謝性症候群（Ｘ症候群）の治療、哺乳類、例えばヒトにおけるＮＩＤＤＭを含む、インスリン耐性の治療、ＲＥＭ睡眠の大きな増大及びＲＥＭ潜伏期の減少による、睡眠の質の向上、及び関連する老年期の低ソマトトロピン症の矯正、並びに低体温症の治療に有用である。治療はまた、予防のための治療を含むことを意味する。
【０１２７】
上記の指示のために、投与量は適用される式Ｉの化合物、投与方法及び所望の治療に依存して変化するだろう。しかしながら、通常１日当たり０．０００１〜１００mg／kg体重の投与量レベルが、内因性の成長ホルモンの効果的放出を得るために患者及び動物に投与される。更に、式Ｉの化合物は、上記の投与量レベルで投与される場合、全く又は本質的に副作用を持たず、この様な副作用は、例えばＬＨ，ＦＳＨ，ＴＳＨ，ＡＣＴ、バソプレッシン、オキシトシン、コルチゾル及び／又はプロラクチンの放出である。通常、経口、経鼻、経肺又は経皮投与に適当な投与量形態は、式Ｉの化合物を約０．０００１mg〜約１００mg、好ましくは約０．００１mg〜約５０mg、医薬として許容される担体又は希釈剤と混ぜられて含んで成る。
【０１２８】
本発明の医薬組成物は、１又は複数の異なる活性を示す化合物、例えば抗生作用の又は他の薬理的に活性な材料と組合わせた式Ｉの化合物を任意に含んで成ることがある。
前記投与経路は、適当な又は所望の作用部位に活性化合物を効果的に輸送するあらゆる経路であることがあり、例えば経口、経鼻、経肺、経皮又は非経口であり、経口の経路が好まれる。
【０１２９】
式Ｉの化合物の医薬としての使用を別にして、それらは成長ホルモン放出の制御を研究するためのｉｎ ｖｉｔｒｏでの手段に有用であることがある。
また、式Ｉの化合物は下垂体の成長ホルモン放出能力を評価するためのｉｎ ｖｉｖｏでの手段に有用である。例えば、ヒトに対するこれらの化合物の投与前及び後に採取した血清試料を、成長ホルモンのためにアッセイすることができる。各々の血清試料における成長ホルモンの比較は、成長ホルモンを放出する、患者の下垂体の能力を直接的に決定するだろう。
【０１３０】
式Ｉの化合物は、商業的に重要な動物に投与されることがあり、これはそれらの成長速度及び程度を増大するためであり、そしてミルクの生産を増大するためである。
式Ｉの成長ホルモン分泌促進化合物の更なる使用は、他の分泌促進物質、例えばＧＨＲＰ（２又は６）、ＧＨＲＨ及びその類似物質、成長ホルモン及びその類似物質又はＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２を含むソマトメジンとの組合わせである。
薬理的方法
式Ｉの化合物は、ラット下垂体の初代培養において、成長ホルモンを放出するそれらの効力及び能力を、ｉｎ ｖｉｔｒｏで評価されることがあり、そしてその様な評価は後述した様に行われることがある。
【０１３１】
本件のラット下垂体細胞の単離は、O. Sartor 等の、Endocrinology 116, 1985, pp. 952-957の改良である。雄の、アルビノのSparague-Dawley ラット（２５０＋／−２５グラム）をMollegaard, Lille Skensved, Denmark から購入した。前記ラットを集団かご（４匹の動物／かご）の中で飼育し、そして１２時間の光周期で室内に放置した。室温は１９〜２４℃、湿度は３０〜６０％で変化した。
【０１３２】
前記ラットを断頭し、そして下垂体を解剖した。神経中葉を除去し、そして残っている組織を、氷冷の単離緩衝液（０．２５％Ｄ−グルコース、２％非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ ０４３−０１１４０）及び１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ Ａ−４５０３）を添加した。Ｇｅｙの培地（Ｇｉｂｃｏ ０４１−０４０３０））中に、直ちに据えた。前記組織を小片に切り分け、そして３．８mg／mlのトリプシン（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ ＃３７０７ＴＲＬ−３）及び３３０mg／mlのＤＮアーゼ（Ｓｉｇｍａ Ｄ−４５２７）を添加した単離緩衝液に移した。この混合物をＯ2 ／ＣＯ2 の９５／５％環境において、３７℃で３５分間、７０回転／分でインキュベートした。次に前記組織を上記緩衝液中で３回洗浄した。次に、標準的なパスツールピペットを用いて、前記組織を吸引して単一の細胞にした。分散の後、消化されなかった組織を除去するために、ナイロンフィルター（１６０nm）を通じて、細胞を濾過した。細胞懸濁液をトリプシン阻害剤（０．７５mg／ml，Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ ＃２８２９）を添加した単離緩衝液で３回洗浄し、そして最終的に培養培地；２５mM ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ Ｈ−３３７５）、４mMグルタミン（Ｇｉｂｃｏ ０４３−０５０３０Ｈ）、０．０７５％重炭酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ Ｓ−８８７５）、０．１％非必須アミノ酸、２．５％牛胎児血清（ＦＣＳ，Ｇｉｂｃｏ ０１１−０６２９０）、３％馬血清（Ｇｉｂｃｏ ０３４−０６０５０）、１０％新鮮ラット血清、１nM Ｔ3 （Ｓｉｇｍａ Ｔ−２７５２）及び４０mg／ｌデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ Ｄ−４９０２）を添加した、pH７．３のＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ ０４１−０１９６５）中に、２×１０5 細胞／mlの密度になるよう再懸濁した。前記細胞を、２００ml／穴でマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ，Ｄｅｎｍａｒｋ）に接種し、そして３７℃及び８％ＣＯ2 で３日間培養した。
化合物試験
培養後、前記細胞を刺激緩衝液（１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ａ−４５０３）、０．２５％Ｄ−グルコース（Ｓｉｇｍａ Ｇ−５２５０）及びpH７．３の２５mM ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ Ｈ−３３７５）を添加したハンクスの平衡塩溶液（Ｇｉｂｃｏ ０４１−０４０２０））で２回洗浄し、そして３７℃で１時間プレインキュベートした。前記緩衝液を９０mlの刺激緩衝液（３７℃）に交換した。１０mlの試験化合物溶液を加え、そして前記プレートを３７℃及び５％ＣＯ2 で１５分間インキュベートした。前記培地をデカントし、そしてｒＧＨ ＳＰＡ試験系においてＧＨ含有量を解析した。
【０１３３】
全ての化合物を１０pM〜１００mMの範囲にわたる投与量において試験した。投与量−応答の関係を、上記のＨｉｌｌの方程式（ＦｉｇＰ，Ｂｉｏｓｏｆｔ）を用いて構築した。効果（放出された最大のＧＨ，Ｅmax ）をＧＨＲＰ−６のＥmax の％で表した。効能（ＩＣ50）をＧＨ放出の最大の刺激の半分を誘導する濃度として決定した。
【０１３４】
式Ｉの化合物は、後述の手順を用いて、それらの代謝安定性のために評価されることがある：
化合物を１mg／mlの濃度で水に溶解する。この溶液の２５mlを１７５mlの各々の酵素溶液（約１：５の酵素：基質の比（ｗ／ｗ）を生じる）に加える。前記溶液を３７℃で一晩放置する。１０mlの様々な減成溶液を、相当するゼロ試料に対して解析し、これは分子のイオンを監視する、選択したイオンによるフローインジェクション電子スプレー質量分析計（ＥＳＭＳ）を用いて行う。ゼロ試料と比べて２０％以上シグナルが減少するならば、前記溶液の残りを、減成の程度及び部位を正確に同定するために、ＨＰＬＣ及び質量分析計で解析する。
【０１３５】
いくつかのスタンダードペプチド（ＡＣＴＨ ４−１０、アンジオテンシン１−１４及びグルカゴン）を、ペプチドを減成する様々な溶液の能力を確かめるために安定試験に含めた。
スタンダードペプチド（アンジオテンシン１−１４、ＡＣＴＨ ４−１０及びグルカゴン）を、Ｓｉｇｍａ（ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。
【０１３６】
酵素（トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、アミノペプチダーゼＭ並びにカルボキシルペプチダーゼＹ及びＢ）は、全てBoehringer Mannhein GmbH (Mannheim, Germany)から購入した。
膵臓の酵素混合液：トリプシン、キモトリプシン及びエラスターゼ／pH８．０の１００mM重炭酸アンモニウム（全て濃度は０．０２５mg／ml）。
【０１３７】
カルボキシペプチダーゼ混合液：カルボキシペプチダーゼＹ及びＢ／pH４．５の５０mm酢酸アンモニウム（全て濃度は０．０２５mg／ml）。
アミノペプチダーゼＭ溶液：アミノペプチダーゼ／pH８．０の１００mM重炭酸アンモニウム（０．０２５mg／ml）。
質量分析解析を、２つの異なる質量分析計を用いて行った。電子スプレーイオン供給源を備えたＳｃｉｅｘ ＡＰＩIII 三重四極子ＬＣ−ＭＣＳ装置（Sciex instruments, Thornhill, Ontario)及びＢｉｏ−Ｉｏｎ ２０飛行時間プラズマ吸着装置（Ｂｉｏ−Ｉｏｎ Ｎｏｒｄｉｃ ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）。
【０１３８】
前記化合物の定量（減成前及び後）を、検体のフローインジェクションによる問題の分子イオンを監視する単一イオンを用いる、ＡＰＩIII 装置上で行った。１００ml／分の液流（ＭｅＯＨ：水１：１）をＡＢＩ １４０Ｂ ＨＰＬＣ装置（Perkin-Elmer Applied Biosystems Divisions, Foster City, CA) によって調節した。装置のパラメーターを標準的な運転条件に調整し、そしてＳＩＭ監視を、最も強力な分子イオン（多くの場合、これは二重に荷電した分子イオンに相当した）を用いて行った。
【０１３９】
更に、減成生成物の同定は、標的で覆われたニトロセルロース及び標準的な装置設定への試料適用によるプラズマ吸着質量分析計（ＰＤＭＳ）の使用を含んだ。これによって決定した質量の精度は、通常０．１％より良い。
減成生成物の分離及び単離をＨＹ−ＴＡＣＨ Ｃ−１８逆層４．６×１０５mm ＨＰＬＣカラム（Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA) を用いて、標準的なアセトニトリル：ＴＦＡの分離勾配により行った。使用したＨＰＬＣシステムはＨＰ１０９０Ｍ（Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA) であった。
【０１４０】
【表１】
【０１４１】
＋：安定（減成溶液における、２４時間後のＳＩＭシグナルの減少が２０％以下）
−：不安定（減成溶液における、２４時間後のＳＩＭシグナルの減少が２０％以上）
本明細書に記載のあらゆる新規の特徴又は特徴の組合わせが、この発明に必須であると考えられる。
実験
更に、式Ｉの化合物及びそれらを含む調製物の製造方法を以下の例において例示するが、これは限定しているとして解釈されるべきではない。
【０１４２】
前記化合物の構造を、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ，Ｂｒｕｋｅｒ ４００MH2 ）又は液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣ−ＭＳ）のいずれかによって確認した。ＮＭＲシフト（ｄ）を１００万当たりの部分（ppm ）で与え、そして選択したピークのみを与える。ｍｐは融解点であり、そして℃で与えられる。カラムクロマトグラフィーを、W.C. Still等のJ. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 に記載の技術を用いて、Ｍｅｒｃｋのシリカゲル６０（Ａｒｔ ９３８５）上で行った。出発材料として使用した化合物は、知られている化合物か又は本質的に知られている方法によって容易に調製することの出来る化合物のいずれかである。使用したメタノール／アンモニア溶液は１０％アンモニア／メタノール溶液である。
ＨＰＬＣ解析：
方法Ａ１．
本件のＲＰ解析は、２１４，２５４，２７６、及び３０１nmでのＵＶ検出を用いて、２１８ＴＰ５４ ４．６mm×２５０mm ５ｍ Ｃ−１８シリカカラム（The Separations Group, Hesperia) 上で、これを１mL／分で４２℃で溶出して行った。前記カラムを０．１Ｍ硫酸アンモニウムから成り、４Ｍ硫酸でpH２．５に調節した緩衝液中の５％アセトニトリルで平衡化した。インジェクションの後、前記試料を前記の同一の緩衝液中の５％〜６０％のアセトニトリルの勾配によって、５０分間溶出した。
方法Ｂ１．
本件のＲＰ解析は、２１４，２５４，２７６、及び３０１nmでのＵＶ検出を用いて、２１８ＴＰ５４ ４．６mm×２５０mm ５ｍ Ｃ−１８シリカカラム（The Separations Group, Hesperia) 上で、これを１mL／分で４２℃で溶出して行った。前記カラムを５％（アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ）／ＴＦＡ水溶液／水（０．１％）で平衡化した。インジェクション後、前記試料を５％〜６０％の勾配の（アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ）／前記と同一の水性緩衝液によって、５０分間溶出した。
ＬＣ−ＭＳ−解析
本件のＬＣ−ＭＳ解析は、ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １００ＬＣ／ＭＳシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ（商標）３mm×１５０mm ３．５ｍ Ｃ−１８対称カラム及び２０ml／分の流速による陽イオンスプレーを用いて行った。前記カラムを５〜９０％アセトニトリル、８５〜０％の水及び１０％のトリフルオロ酢酸（０．１％）／水の直線勾配で、１５分以内に１ml／分の流速で溶出した。
略語：
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
min ：分
ｈ：時間
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥＤＡＣ：Ｎ−エチル−Ｎ′−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
構成単位：
以下の例において使用したＮ−メチル化アミノ酸は、Can. J. Chem. 1977, 55, 906 の様に調製した。
例１
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【０１４３】
【化７８】
【０１４４】
段階Ａ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（Gillgan et al J. Med. Chem. 1994, 364-370 の様に、臭化ベンジルをアルキル化試薬として用い調製した）（１１．０ｇ；３２mmol）を、エタノール（１９０ml）及び水酸化ナトリウム溶液（１８％ １９０ml）の混合液中で７時間還流した。体積を真空中で１／３に減らし、そしてpHを３に硫酸水素ナトリウムを用いて調節した。水（３００ml）を加え、そして混合液を酢酸エチル（２×２５０ml）で抽出した。一緒の有機層を蒸発させ、８．６ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸を得た。
【０１４５】
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ（ＣＤＣｌ3 ）１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．５（ｍ（ｂｒ）；２Ｈ）；２．０８（ｍ（ｂｒ）；２Ｈ）；２．８８（ｍ（ｂｒ）；２Ｈ）；２．８９（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｍ（ｂｒ）；２Ｈ）；７．０９−７．３０（５ａｒｏｍ．Ｈ）。
段階Ｂ
４−ベンジル−４−メチルカルバモイルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸（３．０ｇ；９．０mmol）を、塩化メチレン（２５ml）中に溶解し、そしてＥＤＡＣ（１．８ｇ；９．０mmol）及びＨＯＡｔ（１．３ｇ；９．０mmol）を加えた。前記混合物を、１５分間撹拌し、次にメチルアミン（エタノール中で３３％；２．３ml；１８mmol）及びＤＩＥＡ（１．６ml；９．０mmol）を加え、そして混合物を一晩撹拌した。塩化メチレン（１００ml）を加え、混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ml）及び硫酸水素ナトリウムの水溶液（１０％，５０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、そして真空で蒸発させた。残査をシリカ（９０ｇ）上で、アンモニア水／エタノール／塩化メチレン（１：７：９２）を溶離液として用いてクロマトグラフィーし、２．８ｇの４−ベンジル−４−メチルカルバモイルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０１４６】
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ（ＣＤＣｌ3 ）１．４４（ｓ，９Ｈ）；１．５５（ｍ（ｂｒ）；２Ｈ）；１．９８（ｍ（ｂｒ）；２Ｈ）；２．７０（ｄ，３Ｈ）；２．９８（ｍ（ｂｒ）；２Ｈ）；２．８９（ｓ，２Ｈ）；３．８７（ｍ（ｂｒ）；２Ｈ）；５．１５（ｑ（ｂｒ）；１Ｈ）；７．０１−７．３２（５ａｒｏｍ．Ｈ）。
段階Ｃ
４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
４−ベンジル−４−メチルカルバモイルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８ｇ）を、ＴＦＡ及び塩化メチレンの混合液中に溶解し、４０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残査を水（３０ml）に溶解し、そしてpHを１３に水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で調節した。水層を塩化メチレン（３×７５ml）で抽出し、そして一緒の有機層を脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、そして真空で蒸発させ、１．５０ｇの４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミドを与えた。
【０１４７】
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ（ＣＤＣｌ3 ）１．８０（ｔｄ；２Ｈ）；２．１４（ｄ（ｂｒ），２Ｈ）；２．７０（ｄ，３Ｈ）；２．８１（ｓ，２Ｈ）；２．８５（ｄｔ；２Ｈ）；３．２１（ｄｔ，２Ｈ）；５．２５（ｔ，１Ｈ）；７．００−７．３５（５ａｒｏｍ．Ｈ）。
段階Ｄ
４−ベンジル−１−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（７０９mg；２．１５mmol）、ＨＯＡｔ（２９３mg；２．２５mmol）及びＥＤＡＣ（４１２mg；２．２５mmol）を、塩化メチレン（５ml）に溶解し、そして１５分間撹拌した。４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド（５００mg；２．２５mmol）及びＤＩＥＡ（０．３５ml）を加え、そして混合物を一晩撹拌した。塩化メチレン（３０ml）を加え、そして混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ml）及び硫酸水素ナトリウムの水溶液（１０％，２０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、そして真空中で蒸発させた。残査をシリカ（４０ｇ）上で、酢酸エチルを溶離液として用いてクロマトグラフィーし、８１０mgの４−ベンジル−１−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミドを与え、これをＴＦＡ／塩化メチレン（８＋８ml）中に溶解し、そして４０分間室温で撹拌した。溶媒を真空中で除き、そして残査を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中和し、そして酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、そして蒸発させて７２９mgの４−ベンジル−１−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミドを与えた。
段階Ｅ
４−ベンジル−１−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド（３６０mg；０．８２mmole ）を、（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチル−２−ヘキセン酸に、段階Ｄと同一のカップリング方法を用いてカップリングした。Ｎ末端のＢｏｃ基の除去を、段階Ｄの様に、しかし−１０℃で行った。粗製生成物を、ＲＰ−１８−Ｓｅｐｐａｋ（商標）（５ｇ；Ｗａｔｅｒｓ）上で、水／アセトニトリル（１００／０）中の０．１％ＴＦＡから６０／４０の水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配を用いて精製し、３０６mgの表題の化合物を、トリフルオロ酢酸塩として与えた。
【０１４８】
1Ｈ−ＮＭＲ：δ（ＭｅＯＨ）（回転異性体の選択ピーク）１．３０（ｓ，３Ｈ）；１．３１（ａ；３Ｈ）；２．１０（ＡＢ−ｓｙｓｔ，２Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）；５．８１（ｍ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ：ｒt ＝３１．８８min （Ａ１）
ｒt ＝３３．３０min （Ｂ１）
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ：５６９．４（Ｍ＋Ｈ）+ 。
例２
１−｛（１Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【０１４９】
【化７９】
【０１５０】
前記化合物は、例１の様に、（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５，３−ジメチル−２−ヘキセン酸を段階Ｅの（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチル−２−ヘキセン酸の代わりに用いて製造した。
ＨＰＬＣ：ｒt ＝３３．７０min （Ａ１）
ｒt ＝３４．２２min （Ｂ１）
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ：５８３．４（Ｍ＋Ｈ）+ 。
例３
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【０１５１】
【化８０】
【０１５２】
この化合物は、例１の様に、（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−メチル−３−（４−ビフェニルイル）プロピオン酸を段階Ｄの（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに用いて製造した。
ＨＰＬＣ：ｒt ＝３４．５３min （Ａ１）
ｒt ＝３６．１５min （Ｂ１）
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ：５９５．４（Ｍ＋Ｈ）+ 。
例４
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【０１５３】
【化８１】
【０１５４】
この化合物は、例１の様に、（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−メチル−３−（４−ビフェニルイル）プロピオン酸を、段階Ｄの（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに用いて、そして（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５，３−ジメチル−２−ヘキセン酸を、段階Ｅの（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチル−２−ヘキセン酸の代わりに用いて製造した。
ＨＰＬＣ：ｒt ＝３５．１５min （Ａ１）
ｒt ＝３６．８３min （Ｂ１）
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ：６０９．４（Ｍ＋Ｈ）+ 。
例５
１−（（２Ｒ）−２−｛Ｎ−〔（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エノイル〕−Ｎ−メチルアミノ｝−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル）−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【０１５５】
【化８２】
【０１５６】
この化合物は、例１の様に、（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−メチル−３−（４−ビフェニルイル）プロピオン酸を、段階Ｄの（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに用いて、そして（２Ｅ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エン酸を、段階Ｅの（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチル−２−ヘキセン酸の代わりに用いて製造した。
ＨＰＬＣ：ｒt ＝３５．１５min （Ａ１）
ｒt ＝３６．６８min （Ｂ１）
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ：６０７．４（Ｍ＋Ｈ）+ 。
例６
２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−〔４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル〕−２−メチルプロピオンアミド
【０１５７】
【化８３】
【０１５８】
４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１５９】
【化８４】
【０１６０】
４−ベンジルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ，２．３５mmol）（Gilligan et al J. Med. Chem. 1994, 364-370の様に調製）の塩化メチレン（１０ml）溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．３２mg，２．３５mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．４５ｇ，２．３５mmol）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。次に、Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジン（０．２７ml，３．５３mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５２ml，３．０６mmol）を加え、そして混合物を２日間撹拌した。塩化メチレン（１００ml）を加え、そして混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ml）、水（２０ml）を用いて洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた油を、シリカ（４０ｇ）上で、ヘプタン／酢酸エチル（１：２）を用いてクロマトグラフィーし、０．７６ｇの４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油として与えた。
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝９．６６min （Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝９．２９min ，ｍ／ｚ＝３６２．０（ｍ＋１）
４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジド
【０１６１】
【化８５】
【０１６２】
４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７６ｇ，２．０２mmol）の塩化メチレン（２ml）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、そして混合物を６０分間撹拌した。混合物をエタノール（２０ml）で急冷し、真空で濃縮し、塩化メチレンで３回ストリッピングし、４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジンを定量的な収率で与えた。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝５．６４min ，ｍ／ｚ＝２６２．０（ｍ＋１）
（２−（４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１６３】
【化８６】
【０１６４】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸（０．３７ｇ，１．２mmol）の、塩化メチレン（１５ml）及びジメチルホルムアミド（５ml）溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１６mg，１．２０mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２３ｇ，１．２０mmol）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。次に、４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジド（０．２６ｇ，１．０mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６９ml，４．０mmol）を加え、そして混合物を一晩撹拌した。塩化メチレン（１００ml）を加え、そして混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ml）、水（２０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた油をシリカ（４０ｇ）上で、塩化メチレン／（メタノール中の１０％アンモニア）（９：１）を用いてクロマトグラフィーし、０．４３ｇの（２−（４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油として与えた。
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１０．４５min （Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝９．９２min ，ｍ／ｚ＝５４８．２（ｍ＋１）
１−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル）−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジド
【０１６５】
【化８７】
【０１６６】
０℃の（２−（４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０ｇ，０．７３mmol）の塩化メチレン（３ml）溶液に、トルフルオロ酢酸（３ml）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。混合物をエタノール（２０ml）で急冷し、真空中で濃縮し、そして塩化メチレンで３回ストリッピングし、０．６３ｇの１−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル）−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジドを無色の油として与えた。
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝７．５２min （Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝７．６１min ，ｍ／ｚ＝４４８．４（ｍ＋１）
（１−（２−（４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソエチルカルバモイル）−１−メチルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１６７】
【化８８】
【０１６８】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオン酸（０．１８ｇ，０．８８mmol）の塩化メチレン（１０ml）溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１２mg，０．８８mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２ｇ，０．８８mmol）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。次に、１−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル）−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジド（０．４６ｇ，０．７３mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５０ml，２．９２mmol）を加え、そして混合物を一晩撹拌した。塩化メチレン（１００ml）を加え、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ml）、水（２０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた油をシリカ（４０ｇ）上で、塩化メチレン／（メタノール中の１０％アンモニア）（９：１）を用いてクロマトグラフィーし、０．３１ｇの（１−（２−（４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソエチルカルバモイル）−１−メチルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油として与えた。
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１０．２５min （Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝９．６６min ，ｍ／ｚ＝６３３．２（ｍ＋１）
２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−〔４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル〕−２−メチルプロピオンアミド
【０１６９】
【化８９】
【０１７０】
０℃で（１−（２−（４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソエチルカルバモイル）−１−メチルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９ｇ，０．４６mmol）の塩化メチレン（３ml）溶液に、トルフルオロ酢酸（３ml）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。混合物をエタノール（２０ml）で急冷し、真空中で濃縮し、そして塩化メチレンで３回ストリッピングし、０．２５ｇの２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−〔４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル〕−２−メチルプロピオンアミドを白色不定型粉末として与えた。
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝２４．５６min （Ａ１），Ｒt ＝２４．９５min （Ｂ１），Ｒt ＝７．７３min （Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝７．７４min ，ｍ／ｚ＝５３３．４（ｍ＋１）
例７
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔（３Ｒ）−３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド
【０１７１】
【化９０】
【０１７２】
この化合物は、例６の方法を用いて製造した。
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ：５２４．４（Ｍ＋Ｈ）+
例８
２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−〔（３Ｒ）−３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）−ピペリジン−１−イル〕−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル〕−２−メチルプロピオンアミド
【０１７３】
【化９１】
【０１７４】
この化合物は、例６の方法を用いて製造した。
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ：５３３．４（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：ｒt ：２７．６０min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：ｒt ：２６．８４min （Ｂ１）
例９
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１７５】
【化９２】
【０１７６】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１２．１１min ，ｍ／ｚ：６１０．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：４２．０７５min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：４４．３８３min （Ｂ１）
例１０
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１７７】
【化９３】
【０１７８】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１２．３６min ，ｍ／ｚ：６２４．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：４２．７８５min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：４５．１４８min （Ｂ１）
例１１
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１７９】
【化９４】
【０１８０】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１１．９２min ，ｍ／ｚ：５８４．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３９．８９３min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：４２．０４６min （Ｂ１）
例１２
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１８１】
【化９５】
【０１８２】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１２．２１min ，ｍ／ｚ：５９８．２（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：４０．５４１min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：４２．７８０min （Ｂ１）
例１３
（３Ｓ）−１−〔（２Ｒ）−２−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル〕−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０１８３】
【化９６】
【０１８４】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１０．０７min ，ｍ／ｚ：５５９．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３５．５８５in （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３７．４４１min （Ｂ１）
例１４
（３Ｓ）−１−〔（２Ｒ）−２−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エノイルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル〕−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０１８５】
【化９７】
【０１８６】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１０．４２min ，ｍ／ｚ：５７３．２（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３６．６８０min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３８．５６３min （Ｂ１）
例１５
（３Ｓ）−１−〔（２Ｒ）−２−（３−（アミノエチル）ベンゾイルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル〕−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０１８７】
【化９８】
【０１８８】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１０．２４min ，ｍ／ｚ：５６７．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３６．１１８min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３８．０５２min （Ｂ１）
例１６
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチルアミド
【０１８９】
【化９９】
【０１９０】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝８．８２min ，ｍ／ｚ：５９８．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３０．８５８min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３１．１９８min （Ｂ１）
例１７
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−〔（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）−ピペリジン−１−イル〕−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル〕アミド
【０１９１】
【化１００】
【０１９２】
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ：５７３．２（Ｍ＋Ｈ）+
例１8
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）−ピペリジン−１−イル〕−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチル−アミド
【０１９３】
【化１０１】
【０１９４】
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ：５９８．４（Ｍ＋Ｈ）+
例１９
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル｝アミド
【０１９５】
【化１０２】
【０１９６】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝８．７７min ，ｍ／ｚ：５６４．２（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：２９．８２９min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：２９．２５０min （Ｂ１）
例２０
２−アミノ−Ｎ−｛２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド
【０１９７】
【化１０３】
【０１９８】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝４．７７min ，ｍ／ｚ：５４４．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３０．９００／３１．５８６min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３０．１８８／３０．７２７min （Ｂ１）
例２１
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（ビフェニル−４−イル）メチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【０１９９】
【化１０４】
【０２００】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝４．９８min ，ｍ／ｚ：５７０．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３３．８３９／３４．３１３min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３３．２９７／３３．６４０min （Ｂ１）
例２２
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【０２０１】
【化１０５】
【０２０２】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝４．３２min ，ｍ／ｚ：５３３．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：２５．９４６／２７．２３１min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：２５．８２２／２６．６８５min （Ｂ１）
例２３
２−アミノ−Ｎ−｛２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【０２０３】
【化１０６】
【０２０４】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝４．３３／４．７５min ，ｍ／ｚ：５１０．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３０．７３７／３０．９４５（Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：２６．８０９／２７．３０７（Ｂ１）
例２４
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【０２０５】
【化１０７】
【０２０６】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝４．２５／５．２７min ，ｍ／ｚ：５１９．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：２４．９９４min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：２５．７４２min （Ｂ１）
例２５
１−〔（２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−３−（１−Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル〕−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸（ピロリジン−１−イル）アミド
【０２０７】
【化１０８】
【０２０８】
ジアステレオマーの混合物
ジアステレオマーＩ：
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝４．４０min ，ｍ／ｚ：５５９．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：２６．０４min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：２５．７９min （Ｂ１）
ジアステレオマーII：
ＨＰＬＣ：Ｒt ：２７．３８min （Ａ１）
例２６
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【０２０９】
【化１０９】
【０２１０】
ジアステレオマーの混合物
ジアステレオマーＩ：
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝５．０７min ，ｍ／ｚ：５４７．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３２．１６min （Ａ１）
ジアステレオマーII：
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝５．２４min ，ｍ／ｚ：５４７．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３３．６０min （Ａ１）
例９〜２６の化合物は、例１〜６の方法を用いて製造した。
発明の分野
本発明は新規化合物、特に４，４位で二置換され、そして３，３位で二置換されたピペリジン化合物、それらを含む組成物、及び成長ホルモンにおける欠乏に起因する医学的異常を治療するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
成長ホルモンは、全ての成長することが可能な組織の成長を刺激するホルモンである。更に、成長ホルモンは代謝の過程でのたくさんの効果、例えばタンパク質合成の刺激及び遊離脂肪酸の流動化を行うこと、並びに炭水化物から脂肪酸の代謝への、エネルギー代謝における切り換えを引き起こすことが知られている。成長ホルモンにおける欠乏は多くの深刻な医学的異常、例えば小人症を招くことがある。
【０００３】
成長ホルモンは下垂体から放出される。その放出は、直接的にか又は間接的にかのどちらかによる、多くのホルモン及び神経伝達物質の厳密な調節下にある。成長ホルモンの放出を、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）によって刺激することができ、そしてソマトスタチンによって阻害することができる。両方の場合において、前記ホルモンは視床下部から放出されるが、それらの作用は主に下垂体に位置する特定の受容体を経由して媒介される。下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物もまた記述されてきた。例えばアルギニン、Ｌ−３，４ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドーパ）、グルカゴン、バソプレッシン、ＰＡＣＡＰ（下垂体アデニルシクラーゼ活性ペプチド）、ムスカリン受容体作用薬及び合成ヘキサペプチド、ＧＨＲＰ（成長ホルモン放出ペプチド）は、下垂体への直接的な効果によってか、あるいは視床下部からのＧＨＲＨ及び／又はソマトスタチンの放出に作用することによってかのどちらかにより、内因性の成長ホルモンを放出させる。
【０００４】
増大した成長ホルモンのレベルが望まれる場合の疾病及び状態において、成長ホルモンのタンパク質の性質は、非経口投与以外を実行可能にしない。更に、他の直接作用する天然の分泌促進物質、例えばＧＨＲＨ及びＰＡＣＡＰは、非経口投与が好まれるという理由で、更に長いポリペプチドである。
哺乳類における成長ホルモンのレベルを増大させるためのある化合物の使用は、例えばＥＰ １８ ０７２，ＥＰ ８３ ８６４，ＷＯ ８９／０７１１０，ＷＯ ８９／０１７１１，ＷＯ ８９／１０９３３，ＷＯ ８８／９７８０，ＷＯ ８３／０２２７２，ＷＯ ９１／１８０１６，ＷＯ ９２／０１７１１，ＷＯ ９３／０４０８１，ＷＯ９５１７４２２，ＷＯ９５１７４２３，ＷＯ９５１４６６６，ＷＯ９４１９３６７，ＷＯ９５３４３１１，ＷＯ９６０２５３０，ＷＯ９６１５１４８，ＷＯ９６１３２６５，ＷＯ９６２２９９７，ＷＯ９６３５７１３，ＷＯ９６３８４７１，ＷＯ９６３２９４３，ＷＯ９７００８９４，ＷＯ９７０６８０３，ＷＯ９７０９０６０，ＷＯ９７０７１１７，ＷＯ９７１１６９７，ＷＯ９７２２６２０，ＷＯ９７２３５０８，ＷＯ９７２４３６９、及びＷＯ９７３４６０４において既に提案されてきた。
【０００５】
成長ホルモン放出化合物の組成物は、それらの成長ホルモン放出能力及びそれらの生物学的利用能のために重要である。従って、成長ホルモン放出特性を有する新規化合物を提供することが、本発明の目的である。更に、特異的及び／又は選択的であり、そして例えばＬＨ，ＦＳＨ，ＴＳＨ，ＡＣＨＴ、バソプレッシン、オキシトシン、コルチゾール及び／又はプロラクチンの放出の様な副作用を全くあるいは本質的に持たない、新規の成長ホルモン放出化合物（成長ホルモン分泌促進物質）を提供することが目的である。経口での優良な生物学的利用能を有する化合物を提供することもまた目的である。
【０００６】
発明の要約
本発明に従い、下垂体細胞から成長ホルモンを放出させるための、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの通常の実験の条件下での、それらに直接作用する新規化合物の提供がある。
これらの成長ホルモン放出化合物を、特に、どの様に成長ホルモンの分泌が下垂体レベルで制御されているかを理解するための独特な研究手段として利用することが出来る。
【０００７】
更に、本発明の成長ホルモン放出化合物はまた、内因性の成長ホルモンの放出を増大させるためにｉｎ ｖｉｖｏで投与することが出来る。
発明の詳細
従って、幅広い観点において、本発明は一般式Ｉ
【０００８】
【化３４】
｛ここで、
Ｒ1 は水素、あるいはＣ1-6 アルキルであり、このアルキルは１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換され；
ａ及びｄは独立して互いに０，１，２又は３であり；
ｂ及びｃは独立して互いに０，１，２，３，４又は５であり、但しｂ＋ｃは３，４又は５であり、
Ｄは
Ｒ2 −ＮＨ−（ＣＲ3 Ｒ4 ）e −（ＣＨ2 ）f −Ｍ−（ＣＨＲ5 ）g −（ＣＨ2 ）h −
〔ここで、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 は独立して水素あるいはＣ1-6 アルキルであり、このアルキルは１又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換され；あるいは、
Ｒ2 とＲ3 又はＲ2 とＲ4 又はＲ3 とＲ4 は任意に−（ＣＨ2 ）i −Ｕ−（ＣＨ2 ）j −（ここで、ｉ及びｊは独立して１又は２であり、そしてＵは−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である）を形成してもよく；
ｈ及びｆは独立して０，１，２、又は３であり；
ｇ及びｅは独立して０又は１であり；
Ｍは原子価結合、−ＣＲ6 ＝ＣＲ7 −、アリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ6 及びＲ7 は独立して水素、あるいは１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキルである〕であり；
Ｇは−Ｏ−（ＣＨ2 ）k −Ｒ8 、
【００１０】
【化３５】
であり；
Ｊは−Ｏ−（ＣＨ2 ）l −Ｒ13、
【００１２】
【化３６】
であり；
ここでＲ8 ，Ｒ9 ，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16及びＲ17は独立して互いに水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1- 6 アルコキシであり；
ｋ及びｌは独立して０，１又は２であり；
Ｅは
【００１４】
【化３７】
であり；あるいは、
Ｅは−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24（ここでＲ22は水素、１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキル、あるいは１又は複数のＣ1-6 アルキルで任意に置換されるアリール又はヘタリールであり；Ｒ23は１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキル、あるいはＣ1-7 アシルであり；そしてＲ24は水素、１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキルであり；あるいは１又は複数のＣ1-6 アルキルで任意に置換されるアリール又はヘタリールであり；あるいは、
Ｒ22及びＲ23は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく；あるいは、
Ｒ22及びＲ24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく；あるいは、
Ｒ23及びＲ24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく；
ここでｍは０，１，２、又は３であり、
Ｒ18，Ｒ19及びＲ21は独立して水素、あるいはハロゲン、−Ｎ（Ｒ25）Ｒ26（ここでＲ25及びＲ26は独立して水素又はＣ1-6 アルキルである）；ヒドロキシル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルカルボニルオキシ又はアリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキルであり；
あるいはＲ19は、
【００１６】
【化３８】
（ここでＱは−ＣＨ＜又は−Ｎ＜であり、
Ｋ及びＬは独立して−ＣＨ2 −、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ27−又は原子価結合であり、ここでＲ27は水素又はＣ1-6 アルキルであり；
ｎ及びｏは独立して０，１，２，３又は４であり；
Ｒ20はＣ1-6 アルキル、アリール又はヘタリールである）である｝の化合物又は医薬として許容されるその塩に関する（但し、Ｍが原子価結合であるならば、Ｅは−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24である）。
【００１８】
更に狭い観点において、本発明は一般式Ｉ
【００１９】
【化３９】
｛ここで、
Ｒ1 は水素、あるいはＣ1-6 アルキルであり、このアルキルは１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換され；
ａ及びｄは独立して互いに０，１，２又は３であり；
ｂ及びｃは独立して互いに０，１，２，３，４又は５であり、但しｂ＋ｃは３，４又は５であり、
Ｄは
Ｒ2 −ＮＨ−（ＣＲ3 Ｒ4 ）e −（ＣＨ2 ）f −Ｍ−（ＣＨＲ5 ）g −（ＣＨ2 ）h −
〔ここで、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 は独立して水素あるいはＣ1-6 アルキルであり、このアルキルは１又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換され；あるいは、
Ｒ2 とＲ3 又はＲ2 とＲ4 又はＲ3 とＲ4 は任意に−（ＣＨ2 ）i −Ｕ−（ＣＨ2 ）j −（ここで、ｉ及びｊは独立して１又は２であり、そしてＵは−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である）を形成してもよく；
ｈ及びｆは独立して０，１，２、又は３であり；
ｇ及びｅは独立して０又は１であり；
Ｍは−ＣＲ6 ＝ＣＲ7 −、アリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ6 及びＲ7 は独立して水素、あるいはＣ1-6 アルキルであり、このアルキルは１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換される〕であり；
Ｇは−Ｏ−（ＣＨ2 ）k −Ｒ8 、
【００２１】
【化４０】
であり；
Ｊは−Ｏ−（ＣＨ2 ）l −Ｒ13、
【００２３】
【化４１】
であり；
ここでＲ8 ，Ｒ9 ，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16及びＲ17は独立して互いに水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシであり；
ｋ及びｌは独立して０，１又は２であり；
Ｅは
【００２５】
【化４２】
であり；あるいは、
Ｅは−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24（ここでＲ22は水素、１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキル、あるいは１又は複数のＣ1-6 アルキルで任意に置換されるアリール又はヘタリールであり；Ｒ23は１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキル、あるいはＣ1-7 アシルであり；そしてＲ24は水素、１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキルであり；あるいは１又は複数のＣ1-6 アルキルで任意に置換されるアリール又はヘタリールであり；あるいは、
Ｒ22及びＲ23は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく；あるいは、
Ｒ22及びＲ24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく；あるいは、
Ｒ23及びＲ24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく；
ここでｍは０，１，２、又は３であり、
Ｒ18，Ｒ19及びＲ21は独立して水素、あるいはハロゲン、−Ｎ（Ｒ25）Ｒ26（ここでＲ25及びＲ26は独立して水素又はＣ1-6 アルキルである）；ヒドロキシル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルカルボニルオキシ又はアリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキルであり；
あるいはＲ19は、
【００２７】
【化４３】
（ここでＱは−ＣＨ＜又は−Ｎ＜であり、
Ｋ及びＬは独立して−ＣＨ2 −、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ27−又は原子価結合であり、ここでＲ27は水素又はＣ1-6 アルキルであり；
ｎ及びｏは独立して０，１，２，３又は４であり；
Ｒ20はＣ1-6 アルキル、アリール又はヘタリールである）である｝の化合物又は医薬として許容されるその塩に関する。
【００２９】
更に、式Ｉの化合物は、いずれかの光学異性体を、分離させ、純粋であるか又は部分的に精製された光学異性体あるいはそのラセミ混合物の形態で含んで成ることもある。１又は複数のキラル炭素原子が存在するときはいつでも、その様な１又は複数の中心はＲ及び／又はＳ配置、あるいはＲ及びＳの混合物中に存在することができる。
【００３０】
更に、式Ｉの化合物は、幾何異性の可能性を有する１又は複数の炭素一炭素二重結合を持つことがあり、それは特別な幾何異性体が記載されなくても、可能な立体異性体（Ｅ又はＺ異性体）が本発明の範囲内に含まれることを意図する。
式Ｉの化合物の１つの態様において、Ｒ1 は水素である。式Ｉの化合物の別の態様において、Ｒ1 はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキル、特にメチルである。
【００３１】
式Ｉの化合物の更なる態様において、ａは１である。
式Ｉの化合物のより更なる態様において、ｄは１である。
式Ｉの化合物の更なる態様において、ｂは１である。
式Ｉの化合物のより更なる態様において、ｂは２である。
式Ｉの化合物の更なる態様において、ｂは３である。
【００３２】
式Ｉの化合物のより更なる態様において、ｃは１である。
式Ｉの化合物の更なる態様において、ｃは２である。
式Ｉの化合物のより更なる態様において、ｃは３である。
式Ｉの化合物の特定の態様において、ｂ＋ｃは４である。
式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｄは、
Ｒ2 −ＮＨ−（ＣＲ3 Ｒ4 ）e −（ＣＨ2 ）f −Ｍ−（ＣＨＲ5 ）g −（ＣＨ2 ）h −
〔ここで、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 は独立して水素あるいはＣ1-6 アルキルであり、このアルキルは１又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換され；あるいは、
Ｒ2 とＲ3 又はＲ2 とＲ4 又はＲ3 とＲ4 が任意に−（ＣＨ2 ）i −Ｕ−（ＣＨ2 ）j −（ここで、ｉ及びｊは独立して１又は２であり、そしてＵは−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合であり）を形成してもよく；
ｈ及びｆは独立して０，１，２、又は３であり；
ｇ及びｅは独立して０又は１であり；
Ｍは−ＣＲ6 ＝ＣＲ7 −、アリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ6 及びＲ7 は独立して水素、又はＣ1-6 アルキルである〕である。１つの態様において、Ｒ2 は水素である。第２の態様において、Ｒ3 は水素である。第３の態様において、Ｒ3 はＣ1-6 アルキルであり、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ4 は水素である。より更なる態様において、Ｒ4 はＣ1-6 アルキルであり、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ3 及びＲ4 は−（ＣＨ2 ）i −Ｕ−（ＣＨ2 ）j −を形成する。より更なる態様において、ｉは１である。更なる態様において、ｉは２である。より更なる態様において、ｊは１である。更なる態様において、ｊは２である。より更なる態様において、Ｕは原子価結合である。更なる態様において、Ｒ3 及びＲ4 は−（ＣＨ2 ）3 −を形成する。更なる態様において、ｈは０である。より更なる態様において、ｆは０である。更なる態様において、ｆは１である。更なる態様において、ｇは０である。より更なる態様において、ｅは０である。更なる態様において、ｅは１である。より更なる態様において、Ｍは−ＣＲ6 ＝ＣＲ7 −、アリーレン、−Ｏ−、又は−Ｓ−である。更なる態様において、Ｒ6 及びＲ7 は共に水素であり、あるいはＲ6 及びＲ7 のうち１つはメチルであり、そして一方は水素である。より更なる態様において、Ｍは−ＣＲ6 ＝ＣＲ7 −のＥ異性体である。更なる態様において、Ｍは−ＣＨ＝ＣＨ−である。より更なる態様において、Ｍは−Ｃ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ−である。更なる態様において、Ｍはアリーレンであり、特にフェニレンである。
【００３３】
より更なる態様における、式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｄは、
Ｒ2 −ＮＨ−（ＣＲ3 Ｒ4 ）e −（ＣＨ2 ）f −Ｍ−（ＣＨＲ5 ）g −（ＣＨ2 ）h −
（ここで、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 は、独立して水素、あるいはＣ1-6 アルキルであり、このアルキルは１又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換され；あるいは
Ｒ2 とＲ3 又はＲ2 とＲ4 又はＲ3 とＲ4 は、任意に−（ＣＨ2 ）i −Ｕ−（ＣＨ2 ）j −を形成してもよく、ここで、ｉ及びｊは独立して１又は２であり、そしてＵは−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合であり、
ｈ及びｆは独立して０，１，２、又は３であり；
ｇ及びｅは独立して０又は１であり；
Ｍは原子価結合である）である。１つの態様において、Ｒ2 は水素である。第２の態様において、Ｒ3 は水素である。第３の態様において、Ｒ3 はＣ1-6 アルキルであり、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ4 は水素である。より更なる態様において、Ｒ4 はＣ1-6 アルキルであり、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ3 及びＲ4 は−（ＣＨ2 ）i −Ｕ−（ＣＨ2 ）j −を形成する。より更なる態様において、ｉは１である。更なる態様において、ｉは２である。より更なる態様において、ｊは１である。更なる態様において、ｊは２である。より更なる態様において、Ｕは原子価結合である。更なる態様において、Ｒ3 及びＲ4 は−（ＣＨ2 ）3 −を形成する。更なる態様において、ｈは０である。より更なる態様において、ｆは０である。更なる態様において、ｆは１である。更なる態様において、ｇは０である。より更なる態様において、ｅは０である。更なる態様において、ｅは１である。式Ｉの化合物の好ましい態様において、Ｄは（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルペンタ−１−エニル、（１Ｅ）−４−アミノ−２，４−ジメチルペンタ−１−エニル、（１Ｅ）−３−（１−アミノシクロブチル）プロパ−１−エニル、１−アミノ−１−メチルエチル、又は３−アミノメチルフェニルである。
【００３４】
式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｇは、
【００３５】
【化４４】
（ここでＲ8 ，Ｒ9 ，Ｒ10，Ｒ11及びＲ12は、独立して互いに水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシであり；ｋは０，１又は２である）である。更なる態様において、Ｒ8 ，Ｒ9 ，Ｒ10，Ｒ11及びＲ12のうち１つがフェニルであり、そして残りは水素であり、特にＲ10がフェニルである。更なる態様において、Ｒ8 はフェニルである。より更なる態様において、Ｋは１である。より更なる態様において、Ｇはフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチルであり、好ましくはフェニル又は２−ナフチルである。更なる態様において、Ｇはベンジルオキシである。より更なる態様において、Ｇは１Ｈ−インドールである。更なる態様において、Ｇはビフェニル−４−イルである。
【００３７】
式Ｉの上述の化合物において、Ｇは好ましくは、２−ナフチル、ベンジルオキシ、１Ｈ−インドール又はビフェニル−４−イルである。
式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｊは
【００３８】
【化４５】
であり；ここで、Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16及びＲ17は、独立して互いに水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシである。更なる態様において、Ｊは、
【００４０】
【化４６】
である。
特定の態様において、Ｊは
【００４２】
【化４７】
である。
好ましい態様において、Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16及びＲ17は全て水素である
式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｅは−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＣＯＯＲ19又は−（ＣＨ2 ）m −ＯＲ19であり、ここでｍは０，１，２又は３であり、Ｒ18及びＲ19は独立して水素、あるいはハロゲン、−Ｎ（Ｒ25）Ｒ26（ここでＲ25及びＲ26は独立して水素又はＣ1-6 アルキルである）；ヒドロキシル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキルカルボニルオキシ又はアリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキルである。特定の態様において、Ｅは−ＣＯＮＲ18Ｒ19である。更なる態様において、Ｒ18及びＲ19は独立して水素又はＣ1-6 アルキルである。特定の態様において、Ｒ18及びＲ19のうち１つは水素であり、そして残りはメチルである。更なる態様において、Ｅは−ＣＯＯＲ19である。特定の態様において、Ｒ19はＣ1-6 アルキル、特にエチルである。
【００４４】
別の態様において、Ｅは−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24であり、ここでＲ22は水素、１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキル、あるいは１又は複数のＣ1-6 アルキルで任意に置換されるアリール又はヘタリールであり；Ｒ23は１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキル、あるいはＣ1-7 アシルであり；そしてＲ24は水素、１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキル；あるいは１又は複数のＣ1-6 アルキルで任意に置換されるアリール又はヘタリールであり；あるいは、
Ｒ22及びＲ23は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく；あるいは、
Ｒ22及びＲ24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく；あるいは
Ｒ23及びＲ24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよい。より更なる態様において、Ｒ22は水素である。別の態様において、Ｒ22はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキルであり、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ23はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキルであり、特にメチルである。別の態様において、Ｒ23はＣ1-7 アシル、例えばＣ2-4 アシルであり、特にアセチルである。式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｒ24は水素である。式Ｉの化合物の別の態様において、Ｒ24はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキルであり、特にメチルである。特別な態様において、Ｒ22は水素であり、そしてＲ23及びＲ24はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキルであり、特にメチルである。更なる態様において、Ｒ22及びＲ23はそれらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよい。Ｒ22及びＲ23を含む、その様なヘテロ環系は芳香族又は非芳香族であってよく、そして例えばピラゾール、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、フタラジン、シンノリン、ピラゾリジン、又はピラゾリンから選択されてもよい。より更なる態様において、Ｒ22及びＲ24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成する。Ｒ22及びＲ24を含む、その様なヘテロ環系は芳香族又は非芳香族であってもよく、そして例えばピラゾール、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、フタラジン、シンノリン、ピラゾリジン、又はピラゾリンから選択されてもよい。式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｒ23及びＲ24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成する。Ｒ22及びＲ23を含む、その様なヘテロ環系は芳香族又は非芳香族であってもよく、そして例えばアジリジン、ジチアジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、又はモルホリンから選択されてもよい。特定の態様において、Ｒ23及びＲ24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、ピロリジンを形成する。
【００４５】
Ｒ22及びＲ23がヘテロ環系を形成する場合、Ｒ23及びＲ24は同時にヘテロ環系を形成するか、あるいはＲ24は水素、１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキル、又は１若しくは複数のＣ1-6 アルキルで任意に置換されるアリール若しくはヘタリールであってもよい。
Ｒ22及びＲ24がヘテロ環系を形成する場合、Ｒ23及びＲ24は同時にヘテロ環系を形成するか、あるいはＲ23は１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで任意に置換されるＣ1-6 アルキル、又はＣ1-7 アシルであってもよい。
【００４６】
式Ｉの上述の化合物において、Ｅは好ましくは（メチルアミノ）カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジノカルボニル、エトキシカルボニル、又は（ピロリジン−１−イル）アミノカルボニルである。
式Ｉの化合物の特に好ましい群は、式Ｉａ
【００４７】
【化４８】
（ここで、Ｒ1 ，Ｄ，Ｇ，Ｅ，Ｊ，ａ及びｄは上文で定義したものと同様である）を有する様なものである。
式Ｉの化合物の別の、特に好ましい群は、式Ｉｂ
【００４９】
【化４９】
（ここで、Ｒ1 ，Ｄ，Ｇ，Ｅ，Ｊ，ａ及びｄは上文で定義したものと同様である）を有する様なものである。
本発明の式Ｉの好ましい化合物は：１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【００５１】
【化５０】
１−｛（１Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【００５３】
【化５１】
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【００５５】
【化５２】
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【００５７】
【化５３】
１−（（２Ｒ）−２−｛Ｎ−〔（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エノイル〕−Ｎ−メチルアミノ｝−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル）−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【００５９】
【化５４】
２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−〔４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）−ピペリジン−１−イル〕−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル〕−２−メチルプロピオンアミド
【００６１】
【化５５】
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔（３Ｒ）−３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド
【００６３】
【化５６】
２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−〔（３Ｒ）−３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）−ピペリジン−１−イル〕−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル〕−２−メチルプロピオンアミド
【００６５】
【化５７】
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【００６７】
【化５８】
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【００６９】
【化５９】
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【００７１】
【化６０】
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【００７３】
【化６１】
（３Ｓ）−１−〔（２Ｒ）−２−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル〕−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【００７５】
【化６２】
（３Ｓ）−１−〔（２Ｒ）−２−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エノイルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル〕−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【００７７】
【化６３】
（３Ｓ）−１−〔（２Ｒ）−２−（３−（アミノエチル）ベンゾイルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル〕−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【００７９】
【化６４】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチルアミド
【００８１】
【化６５】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−〔（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）−ピペリジン−１−イル〕−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル〕アミド
【００８３】
【化６６】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）−ピペリジン−１−イル〕−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチル−アミド
【００８５】
【化６７】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル｝アミド
【００８７】
【化６８】
２−アミノ−Ｎ−｛２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド
【００８９】
【化６９】
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（ビフェニル−４−イル）メチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【００９１】
【化７０】
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【００９３】
【化７１】
２−アミノ−Ｎ−｛２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【００９５】
【化７２】
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【００９７】
【化７３】
１−〔（２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−３−（１−Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル〕−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸（ピロリジン−１−イル）アミド
【００９９】
【化７４】
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【０１０１】
【化７５】
及び医薬として許容されるその塩である。
一般的方法
【０１０３】
【化７６】
この特許において使用し、そして上文のスキームＩにおいて図示した方法は、当業界で公知のペプチドのカップリングに基づいており、そしてあらゆる方法において、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。第１段階において、アミン（１）及びカルボン酸は、カップリング試薬、例えばカルボジイミド及びヒドロキシアザベンゾエトリアゾール（ＨＯＡｔ）によってアミドにカップリングする。次のカップリングの前に、適当な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）を、当業者に公知の方法によって除去することによって、化合物（２）を生成することができる。保護基の使用を避けることも可能である。この後、（２）は式Ｄ−ＣＯＯＨのカルボン酸に、カップリング試薬によってカップリングすることによって、化合物（３）を生成する。
【０１０５】
【化７７】
Ｃ末端においてヒドラジンを含む一般構造Ｉの化合物を、上文のスキームIIに図示した様に製造することができる。この特許において使用し、そして上文のスキームIIに図示した方法は、当業界で公知のペプチドのカップリングに基づいており、そして、あらゆる方法において、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。第１段階において、一、二又は三置換のヒドラジン又はヒドラゾン（４）及び適当な保護アミノ酸は、適当なカップリング試薬、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又はペプチドのカップリングの、当業界で知られている別のカップリング試薬を用いて、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中でカップリングし、化合物（５）を形成する。この後、前記のアミド（５）及びカルボン酸はカップリング試薬によってカップリングし、それによって化合物（６）を生成する。この後、（６）はカップリング試薬によって、式Ｄ−ＣＯＯＨのカルボン酸にカップリングし、それによって化合物（７）を生成する。前記の手順において、次のカップリングの前に、適当な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）を、当業者に公知の方法で除去することができる。保護基の使用を避けることも可能である。適当なアミノ酸を、当業界で知られ、そして例えばT.W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ed., John Wiley and Sons, New York 1991）に記載されている方法によって保護及び脱保護してもよい。
【０１０７】
式Ｉの化合物は、それらが非天然であるので、特に天然のアミド結合が非天然のアミド結合模倣物によって置き換えられているので、酵素によるタンパク質的減成に対して向上した耐性を示すことが信じられている。知られているホルモン放出ペプチドとの比較において、本発明の化合物のタンパク質的減成に対して増大した耐性は、先行の文献において示唆されたペプチドのものと比較して、それらの生物学的利用能が向上したことが予期される。
【０１０８】
上記の構造式において、そして本明細書を通じて、以下の語は指示された意味を有する：
上述のＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキレン、Ｃ1-4 アルキル又はＣ1-4 アルキレン基は、直鎖又は分枝鎖又は環状の、いずれかの配置において、表記した長さのそれらのアルキル又はアルキレン基を含むことを意味する。直鎖アルキルの例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシル並びにそれらの２価に相当するもの、例えばエチレンである。分枝鎖アルキルの例はイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、及びイソヘキシル並びにそれらの２価に相当するもの、例えばイソプロピレンである。環状アルキルの例は、Ｃ3-6 シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル並びにそれらの２価に相当するもの、例えばシクロプロピレンである。
【０１０９】
上述のＣ1-6 アルコキシ基は、直鎖又は分枝鎖又は環状のいずれかの配置において、表記した長さのそれらのアルコキシ基を含むことを意味する。直鎖アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシである。分枝鎖アルコキシの例は、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、及びイソヘキソキシである。環状アルコキシの例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシである。
【０１１０】
上述のＣ1-7 アシル基は、直鎖又は分枝鎖又は環状の、いずれかの配置において、表記した長さのそれらのアシル基を含むことを意味する。直鎖アシルの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなどである。分枝鎖の例は、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイルなどである。環状の例はシクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどである。
【０１１１】
本文脈において、“アリール”の語は一価の炭素環状芳香環部分を含むことを意味し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数のＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換された、フェニル及びナフチルから成る群から選択される。
本文脈において、“アリーレン”の語は二価の炭素環状芳香環部分を含むことを意図し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数のＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換されたフェニレン及びナフチレンから成る群から選択される。
【０１１２】
本文脈において、“ヘタリール”の語は一価の炭素環状芳香環部分を含むことを意味し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数のＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換された、ピリジル、１−Ｈ−テトラゾル−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、キノリニル、ピラジニル、又はイソチアゾリルから成る群から選択される。
【０１１３】
本文脈において、“ヘタリーレン”の語は二価の炭素環状芳香環部分を含むことを意図し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数のＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換された、ピリジンジイル、１−Ｈ−テトラゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、インドールジイル、ピリミジンジイル、チアジアゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、チオフェンジイル、キノリンジイル、ピラジンジイル、又はイソチアゾールジイルから成る群から選択される。
【０１１４】
本文脈において、“ヘテロ環系”の語は、芳香及び非芳香環部分を含むことを意味し、これは単環、二環又は多環であってもよく、そしてそれらの環状構造内に、少なくとも、例えば１，２又は３つの窒素原子、及び任意に１又は複数、例えば１又は２つの他のヘテロ原子、例えば硫黄又は酸素原子を含むことがある。ヘテロ環系はピラゾール、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、フタラジン、シンノリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、アジリジン、ジチアジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、又はモルホリンから好ましくは選択される。
【０１１５】
“ハロゲン”の語は、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を含むことを意味する。
本発明の化合物は、１又は複数の不斉中心（キラル炭素原子）を有することがあり、そして分離され、純粋又は部分的に精製された立体異性体又はそのラセミ混合物としての立体異性体が、本発明の範囲内に含まれることを意味する。
【０１１６】
本発明の化合物は、医薬として許容される塩型であることがあり、例えば式Ｉの化合物の医薬として許容される酸付加塩であり、これは無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、フタル酸、クエン酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルファミン酸、フマル酸及び／又は水と、式Ｉの化合物とを反応させることによって調製されたそれらを含む。
【０１１７】
式Ｉの化合物は医薬として許容される酸付加塩の形態において、あるいは適当な場合、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属又は低アルキルアンモニウムの塩として投与されることがある。その様な塩の形態は、本化合物の遊離塩基の形態とほぼ同じ活性の程度を示すことが信じられている。
別の観点において、本発明は医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、活性成分として一般式Ｉの化合物又は医薬として許容のその塩を含んで成る医薬組成物に関する。
【０１１８】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の技術によって、例えば Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985又はRemington : The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition (1995) に記載された様に調製されることがある。前記組成物は、常用の形態、例えばカプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液又は局所的適用において提示されてもよい。
【０１１９】
適用される医薬担体又は希釈剤は常用の固体又は液体の担体であることができる。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はセルロースの低アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン又は水である。
【０１２０】
同様に、前記担体又は希釈剤は、当業界で知られたいずれかの除放剤、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを、単独又はロウとの混合で含んでいてもよい。
固体担体が経口投与で使用されるならば、前記調製物は錠剤化され、粉末又は小丸薬形態において硬ゼラチンカプセル内に据えられることがあり、あるいはそれはトローチ又はロゼンジの形態であることがある。固体担体の量は、広く変化するであろうが、通常約２５mg〜約１ｇであろう。液体担体が使用されるならば、前記調製物はシロップ、乳化剤、軟ゼラチンカプセル又は滅菌注射可能溶液、例えば水性若しくは非水性の液状懸濁液又は溶液の形態であることがある。
【０１２１】
従来の錠剤化技術によって製造されうる典型的な錠剤は：
コア：
活性化合物（独立した化合物又はその塩として） １００mg
コロイドシリコンジオキサイド（Ａｅｒｏｓｉｌ） １．５mg
セルロース、ミクロクリスト（Ａｖｉｃｅｌ） ７０mg
修飾セルロースガム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ） ７．５mg
ステアリン酸マグネシウム
コーティング：
ＨＰＭＣ 約９mg
* Ｍｙｗａｃｅｔｔ ９−４０ 約０．９mg
を含む。
* フィルムコーティングのための可塑剤として使用されるアシル化したモノグリセリド。
【０１２２】
経鼻投与のために、前記調製物は液体担体、特に噴霧適用のための水性担体中に溶解又は懸濁された式Ｉの化合物を含むことがある。前記担体は溶解剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、吸着強化剤、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）若しくはシクロデキストリン、又は保存剤、例えばパラベンの様な添加剤を含むことがある。
【０１２３】
通常、本発明の化合物は、５０〜２００mgの活性成分を含んで成る単位投与量形態において、単位投与量当たりの医薬として許容される担体と一緒に調製される。
この発明に従う化合物の投与量は、患者に、例えばヒトに薬剤として投与される場合、０．０１〜５００mg／日が適当であり、例えば投与当たり約１０mgの様に、約５〜約５０mgである。
【０１２４】
更なる観点において、本発明は単位投与量形態において、活性成分として約１０〜約２００mgの一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩を含んで成る医薬組成物に関する。
一般式Ｉの化合物が、ｉｎ ｖｉｖｏで内因性の成長ホルモンを放出する能力を有することが証明されてきた。従って、前記化合物は、血漿の成長ホルモン濃度の増大を要求する状態の治療において、例えば成長ホルモン欠乏のヒトにおいて又は初老の患者若しくは家畜において使用されることがある。
【０１２５】
従って、特定の観点において、本発明は、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための医薬組成物に関し、前記組成物は医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、活性成分として一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩を含んで成る。
更なる観点において、本発明は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法に関し、この方法は一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んで成る。
【０１２６】
より更なる観点において、本発明は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための薬剤の調製のための、一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。
当業者にとって、ヒトにおける成長ホルモンの最新の及び有効な使用が様々であり、そして多いことは公知である。従って、式Ｉの化合物は、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する目的のために投与されることがあり、よって成長ホルモンそのものとして類似の効果又は使用法を有するであろう。式Ｉの化合物は、初老のものにおける成長ホルモン放出の刺激；糖質コルチコイドの異化的副作用の予防、骨粗鬆症の予防及び治療、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の治療、急性疲労症候群（ＣＦＳ）及び選別外科手術による筋肉の損失の治療、免疫系の刺激、創傷治癒の加速、骨折の修復の加速、複雑骨折の修復の加速、例えば骨形成不全の延展、消耗性の二次的骨折の治療、成長遅延の治療、腎不全又は機能不全に由来する成長遅延の治療、心筋病の治療、慢性肝臓病の治療、血小板減少の治療、クローン病の治療、短腸症候群の治療、慢性閉塞的肺病（ＣＯＰＤ）の治療、移植に関係する合併症の治療、生理学的低身長の成長ホルモンを欠乏している子供及び慢性的な病気に関係する低身長の治療、肥満及び肥満に関係する成長遅延の治療、食欲不良の治療、プラダー−ヴィリ症候群及びターナー症候群に関係する成長遅延の治療；部分的な成長ホルモン不感受性症候群を有する患者の成長速度の増大；火傷の患者の、回復の加速及び入院の減少；子宮内成長遅延、骨格異形成、高コルチコイド症及びクッシング症候群の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘導；ストレスを受けた患者における成長ホルモンの補充、骨軟骨異形成症、ヌーナン症候群、精神分裂病、うつ病、アルツハイマー病、遅れた創傷治癒及び心理的欠損の治療、肺機能障害及びベンチレーター依存症の治療、心不全又は関連の血管機能障害の治療、欠陥のある心機能の治療、心筋梗塞、低血圧の治療及び予防、心室機能障害に対する保護又は逆流発生の予防、慢性的な透析における成体の治療、大手術の後のタンパク質異化反応の減衰、慢性的な病気、例えばガン又はＡＩＤＳによる悪液質及びタンパク質損失の減少；膵臓島細胞症を含む高インスリン症の治療、排卵誘導の佐剤治療；胸腺発育の刺激及び胸腺機能の年齢に関係する減衰の予防、免疫抑制された患者の治療、筋肉欠乏の治療、ＡＩＤＳに関連する消耗性の治療、筋肉の強度、移動性における改良、虚弱な初老のものにおける皮膚の厚さ、代謝的恒常性、腎臓の恒常性の維持、骨芽細胞、骨再生及び軟骨成長の刺激、食物摂取の制御、ペット動物における免疫系の刺激及びペット動物における加齢異常の治療、家畜における成長促進及び羊における羊毛成長の刺激、代謝性症候群（Ｘ症候群）の治療、哺乳類、例えばヒトにおけるＮＩＤＤＭを含む、インスリン耐性の治療、ＲＥＭ睡眠の大きな増大及びＲＥＭ潜伏期の減少による、睡眠の質の向上、及び関連する老年期の低ソマトトロピン症の矯正、並びに低体温症の治療に有用である。治療はまた、予防のための治療を含むことを意味する。
【０１２７】
上記の指示のために、投与量は適用される式Ｉの化合物、投与方法及び所望の治療に依存して変化するだろう。しかしながら、通常１日当たり０．０００１〜１００mg／kg体重の投与量レベルが、内因性の成長ホルモンの効果的放出を得るために患者及び動物に投与される。更に、式Ｉの化合物は、上記の投与量レベルで投与される場合、全く又は本質的に副作用を持たず、この様な副作用は、例えばＬＨ，ＦＳＨ，ＴＳＨ，ＡＣＴ、バソプレッシン、オキシトシン、コルチゾル及び／又はプロラクチンの放出である。通常、経口、経鼻、経肺又は経皮投与に適当な投与量形態は、式Ｉの化合物を約０．０００１mg〜約１００mg、好ましくは約０．００１mg〜約５０mg、医薬として許容される担体又は希釈剤と混ぜられて含んで成る。
【０１２８】
本発明の医薬組成物は、１又は複数の異なる活性を示す化合物、例えば抗生作用の又は他の薬理的に活性な材料と組合わせた式Ｉの化合物を任意に含んで成ることがある。
前記投与経路は、適当な又は所望の作用部位に活性化合物を効果的に輸送するあらゆる経路であることがあり、例えば経口、経鼻、経肺、経皮又は非経口であり、経口の経路が好まれる。
【０１２９】
式Ｉの化合物の医薬としての使用を別にして、それらは成長ホルモン放出の制御を研究するためのｉｎ ｖｉｔｒｏでの手段に有用であることがある。
また、式Ｉの化合物は下垂体の成長ホルモン放出能力を評価するためのｉｎ ｖｉｖｏでの手段に有用である。例えば、ヒトに対するこれらの化合物の投与前及び後に採取した血清試料を、成長ホルモンのためにアッセイすることができる。各々の血清試料における成長ホルモンの比較は、成長ホルモンを放出する、患者の下垂体の能力を直接的に決定するだろう。
【０１３０】
式Ｉの化合物は、商業的に重要な動物に投与されることがあり、これはそれらの成長速度及び程度を増大するためであり、そしてミルクの生産を増大するためである。
式Ｉの成長ホルモン分泌促進化合物の更なる使用は、他の分泌促進物質、例えばＧＨＲＰ（２又は６）、ＧＨＲＨ及びその類似物質、成長ホルモン及びその類似物質又はＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２を含むソマトメジンとの組合わせである。
薬理的方法
式Ｉの化合物は、ラット下垂体の初代培養において、成長ホルモンを放出するそれらの効力及び能力を、ｉｎ ｖｉｔｒｏで評価されることがあり、そしてその様な評価は後述した様に行われることがある。
【０１３１】
本件のラット下垂体細胞の単離は、O. Sartor 等の、Endocrinology 116, 1985, pp. 952-957の改良である。雄の、アルビノのSparague-Dawley ラット（２５０＋／−２５グラム）をMollegaard, Lille Skensved, Denmark から購入した。前記ラットを集団かご（４匹の動物／かご）の中で飼育し、そして１２時間の光周期で室内に放置した。室温は１９〜２４℃、湿度は３０〜６０％で変化した。
【０１３２】
前記ラットを断頭し、そして下垂体を解剖した。神経中葉を除去し、そして残っている組織を、氷冷の単離緩衝液（０．２５％Ｄ−グルコース、２％非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ ０４３−０１１４０）及び１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ Ａ−４５０３）を添加した。Ｇｅｙの培地（Ｇｉｂｃｏ ０４１−０４０３０））中に、直ちに据えた。前記組織を小片に切り分け、そして３．８mg／mlのトリプシン（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ ＃３７０７ＴＲＬ−３）及び３３０mg／mlのＤＮアーゼ（Ｓｉｇｍａ Ｄ−４５２７）を添加した単離緩衝液に移した。この混合物をＯ2 ／ＣＯ2 の９５／５％環境において、３７℃で３５分間、７０回転／分でインキュベートした。次に前記組織を上記緩衝液中で３回洗浄した。次に、標準的なパスツールピペットを用いて、前記組織を吸引して単一の細胞にした。分散の後、消化されなかった組織を除去するために、ナイロンフィルター（１６０nm）を通じて、細胞を濾過した。細胞懸濁液をトリプシン阻害剤（０．７５mg／ml，Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ ＃２８２９）を添加した単離緩衝液で３回洗浄し、そして最終的に培養培地；２５mM ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ Ｈ−３３７５）、４mMグルタミン（Ｇｉｂｃｏ ０４３−０５０３０Ｈ）、０．０７５％重炭酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ Ｓ−８８７５）、０．１％非必須アミノ酸、２．５％牛胎児血清（ＦＣＳ，Ｇｉｂｃｏ ０１１−０６２９０）、３％馬血清（Ｇｉｂｃｏ ０３４−０６０５０）、１０％新鮮ラット血清、１nM Ｔ3 （Ｓｉｇｍａ Ｔ−２７５２）及び４０mg／ｌデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ Ｄ−４９０２）を添加した、pH７．３のＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ ０４１−０１９６５）中に、２×１０5 細胞／mlの密度になるよう再懸濁した。前記細胞を、２００ml／穴でマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ，Ｄｅｎｍａｒｋ）に接種し、そして３７℃及び８％ＣＯ2 で３日間培養した。
化合物試験
培養後、前記細胞を刺激緩衝液（１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ａ−４５０３）、０．２５％Ｄ−グルコース（Ｓｉｇｍａ Ｇ−５２５０）及びpH７．３の２５mM ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ Ｈ−３３７５）を添加したハンクスの平衡塩溶液（Ｇｉｂｃｏ ０４１−０４０２０））で２回洗浄し、そして３７℃で１時間プレインキュベートした。前記緩衝液を９０mlの刺激緩衝液（３７℃）に交換した。１０mlの試験化合物溶液を加え、そして前記プレートを３７℃及び５％ＣＯ2 で１５分間インキュベートした。前記培地をデカントし、そしてｒＧＨ ＳＰＡ試験系においてＧＨ含有量を解析した。
【０１３３】
全ての化合物を１０pM〜１００mMの範囲にわたる投与量において試験した。投与量−応答の関係を、上記のＨｉｌｌの方程式（ＦｉｇＰ，Ｂｉｏｓｏｆｔ）を用いて構築した。効果（放出された最大のＧＨ，Ｅmax ）をＧＨＲＰ−６のＥmax の％で表した。効能（ＩＣ50）をＧＨ放出の最大の刺激の半分を誘導する濃度として決定した。
【０１３４】
式Ｉの化合物は、後述の手順を用いて、それらの代謝安定性のために評価されることがある：
化合物を１mg／mlの濃度で水に溶解する。この溶液の２５mlを１７５mlの各々の酵素溶液（約１：５の酵素：基質の比（ｗ／ｗ）を生じる）に加える。前記溶液を３７℃で一晩放置する。１０mlの様々な減成溶液を、相当するゼロ試料に対して解析し、これは分子のイオンを監視する、選択したイオンによるフローインジェクション電子スプレー質量分析計（ＥＳＭＳ）を用いて行う。ゼロ試料と比べて２０％以上シグナルが減少するならば、前記溶液の残りを、減成の程度及び部位を正確に同定するために、ＨＰＬＣ及び質量分析計で解析する。
【０１３５】
いくつかのスタンダードペプチド（ＡＣＴＨ ４−１０、アンジオテンシン１−１４及びグルカゴン）を、ペプチドを減成する様々な溶液の能力を確かめるために安定試験に含めた。
スタンダードペプチド（アンジオテンシン１−１４、ＡＣＴＨ ４−１０及びグルカゴン）を、Ｓｉｇｍａ（ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。
【０１３６】
酵素（トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、アミノペプチダーゼＭ並びにカルボキシルペプチダーゼＹ及びＢ）は、全てBoehringer Mannhein GmbH (Mannheim, Germany)から購入した。
膵臓の酵素混合液：トリプシン、キモトリプシン及びエラスターゼ／pH８．０の１００mM重炭酸アンモニウム（全て濃度は０．０２５mg／ml）。
【０１３７】
カルボキシペプチダーゼ混合液：カルボキシペプチダーゼＹ及びＢ／pH４．５の５０mm酢酸アンモニウム（全て濃度は０．０２５mg／ml）。
アミノペプチダーゼＭ溶液：アミノペプチダーゼ／pH８．０の１００mM重炭酸アンモニウム（０．０２５mg／ml）。
質量分析解析を、２つの異なる質量分析計を用いて行った。電子スプレーイオン供給源を備えたＳｃｉｅｘ ＡＰＩIII 三重四極子ＬＣ−ＭＣＳ装置（Sciex instruments, Thornhill, Ontario)及びＢｉｏ−Ｉｏｎ ２０飛行時間プラズマ吸着装置（Ｂｉｏ−Ｉｏｎ Ｎｏｒｄｉｃ ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）。
【０１３８】
前記化合物の定量（減成前及び後）を、検体のフローインジェクションによる問題の分子イオンを監視する単一イオンを用いる、ＡＰＩIII 装置上で行った。１００ml／分の液流（ＭｅＯＨ：水１：１）をＡＢＩ １４０Ｂ ＨＰＬＣ装置（Perkin-Elmer Applied Biosystems Divisions, Foster City, CA) によって調節した。装置のパラメーターを標準的な運転条件に調整し、そしてＳＩＭ監視を、最も強力な分子イオン（多くの場合、これは二重に荷電した分子イオンに相当した）を用いて行った。
【０１３９】
更に、減成生成物の同定は、標的で覆われたニトロセルロース及び標準的な装置設定への試料適用によるプラズマ吸着質量分析計（ＰＤＭＳ）の使用を含んだ。これによって決定した質量の精度は、通常０．１％より良い。
減成生成物の分離及び単離をＨＹ−ＴＡＣＨ Ｃ−１８逆層４．６×１０５mm ＨＰＬＣカラム（Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA) を用いて、標準的なアセトニトリル：ＴＦＡの分離勾配により行った。使用したＨＰＬＣシステムはＨＰ１０９０Ｍ（Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA) であった。
【０１４０】
【表１】
＋：安定（減成溶液における、２４時間後のＳＩＭシグナルの減少が２０％以下）
−：不安定（減成溶液における、２４時間後のＳＩＭシグナルの減少が２０％以上）
本明細書に記載のあらゆる新規の特徴又は特徴の組合わせが、この発明に必須であると考えられる。
実験
更に、式Ｉの化合物及びそれらを含む調製物の製造方法を以下の例において例示するが、これは限定しているとして解釈されるべきではない。
【０１４２】
前記化合物の構造を、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ，Ｂｒｕｋｅｒ ４００MH2 ）又は液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣ−ＭＳ）のいずれかによって確認した。ＮＭＲシフト（ｄ）を１００万当たりの部分（ppm ）で与え、そして選択したピークのみを与える。ｍｐは融解点であり、そして℃で与えられる。カラムクロマトグラフィーを、W.C. Still等のJ. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 に記載の技術を用いて、Ｍｅｒｃｋのシリカゲル６０（Ａｒｔ ９３８５）上で行った。出発材料として使用した化合物は、知られている化合物か又は本質的に知られている方法によって容易に調製することの出来る化合物のいずれかである。使用したメタノール／アンモニア溶液は１０％アンモニア／メタノール溶液である。
ＨＰＬＣ解析：
方法Ａ１．
本件のＲＰ解析は、２１４，２５４，２７６、及び３０１nmでのＵＶ検出を用いて、２１８ＴＰ５４ ４．６mm×２５０mm ５ｍ Ｃ−１８シリカカラム（The Separations Group, Hesperia) 上で、これを１mL／分で４２℃で溶出して行った。前記カラムを０．１Ｍ硫酸アンモニウムから成り、４Ｍ硫酸でpH２．５に調節した緩衝液中の５％アセトニトリルで平衡化した。インジェクションの後、前記試料を前記の同一の緩衝液中の５％〜６０％のアセトニトリルの勾配によって、５０分間溶出した。
方法Ｂ１．
本件のＲＰ解析は、２１４，２５４，２７６、及び３０１nmでのＵＶ検出を用いて、２１８ＴＰ５４ ４．６mm×２５０mm ５ｍ Ｃ−１８シリカカラム（The Separations Group, Hesperia) 上で、これを１mL／分で４２℃で溶出して行った。前記カラムを５％（アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ）／ＴＦＡ水溶液／水（０．１％）で平衡化した。インジェクション後、前記試料を５％〜６０％の勾配の（アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ）／前記と同一の水性緩衝液によって、５０分間溶出した。
ＬＣ−ＭＳ−解析
本件のＬＣ−ＭＳ解析は、ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １００ＬＣ／ＭＳシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ（商標）３mm×１５０mm ３．５ｍ Ｃ−１８対称カラム及び２０ml／分の流速による陽イオンスプレーを用いて行った。前記カラムを５〜９０％アセトニトリル、８５〜０％の水及び１０％のトリフルオロ酢酸（０．１％）／水の直線勾配で、１５分以内に１ml／分の流速で溶出した。
略語：
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
min ：分
ｈ：時間
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥＤＡＣ：Ｎ−エチル−Ｎ′−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
構成単位：
以下の例において使用したＮ−メチル化アミノ酸は、Can. J. Chem. 1977, 55, 906 の様に調製した。
例１
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【０１４３】
【化７８】
段階Ａ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（Gillgan et al J. Med. Chem. 1994, 364-370 の様に、臭化ベンジルをアルキル化試薬として用い調製した）（１１．０ｇ；３２mmol）を、エタノール（１９０ml）及び水酸化ナトリウム溶液（１８％ １９０ml）の混合液中で７時間還流した。体積を真空中で１／３に減らし、そしてpHを３に硫酸水素ナトリウムを用いて調節した。水（３００ml）を加え、そして混合液を酢酸エチル（２×２５０ml）で抽出した。一緒の有機層を蒸発させ、８．６ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸を得た。
【０１４５】
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ（ＣＤＣｌ3 ）１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．５（ｍ（ｂｒ）；２Ｈ）；２．０８（ｍ（ｂｒ）；２Ｈ）；２．８８（ｍ（ｂｒ）；２Ｈ）；２．８９（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｍ（ｂｒ）；２Ｈ）；７．０９−７．３０（５ａｒｏｍ．Ｈ）。
段階Ｂ
４−ベンジル−４−メチルカルバモイルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸（３．０ｇ；９．０mmol）を、塩化メチレン（２５ml）中に溶解し、そしてＥＤＡＣ（１．８ｇ；９．０mmol）及びＨＯＡｔ（１．３ｇ；９．０mmol）を加えた。前記混合物を、１５分間撹拌し、次にメチルアミン（エタノール中で３３％；２．３ml；１８mmol）及びＤＩＥＡ（１．６ml；９．０mmol）を加え、そして混合物を一晩撹拌した。塩化メチレン（１００ml）を加え、混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ml）及び硫酸水素ナトリウムの水溶液（１０％，５０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、そして真空で蒸発させた。残査をシリカ（９０ｇ）上で、アンモニア水／エタノール／塩化メチレン（１：７：９２）を溶離液として用いてクロマトグラフィーし、２．８ｇの４−ベンジル−４−メチルカルバモイルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０１４６】
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ（ＣＤＣｌ3 ）１．４４（ｓ，９Ｈ）；１．５５（ｍ（ｂｒ）；２Ｈ）；１．９８（ｍ（ｂｒ）；２Ｈ）；２．７０（ｄ，３Ｈ）；２．９８（ｍ（ｂｒ）；２Ｈ）；２．８９（ｓ，２Ｈ）；３．８７（ｍ（ｂｒ）；２Ｈ）；５．１５（ｑ（ｂｒ）；１Ｈ）；７．０１−７．３２（５ａｒｏｍ．Ｈ）。
段階Ｃ
４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
４−ベンジル−４−メチルカルバモイルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８ｇ）を、ＴＦＡ及び塩化メチレンの混合液中に溶解し、４０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残査を水（３０ml）に溶解し、そしてpHを１３に水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で調節した。水層を塩化メチレン（３×７５ml）で抽出し、そして一緒の有機層を脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、そして真空で蒸発させ、１．５０ｇの４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミドを与えた。
【０１４７】
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ（ＣＤＣｌ3 ）１．８０（ｔｄ；２Ｈ）；２．１４（ｄ（ｂｒ），２Ｈ）；２．７０（ｄ，３Ｈ）；２．８１（ｓ，２Ｈ）；２．８５（ｄｔ；２Ｈ）；３．２１（ｄｔ，２Ｈ）；５．２５（ｔ，１Ｈ）；７．００−７．３５（５ａｒｏｍ．Ｈ）。
段階Ｄ
４−ベンジル−１−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（７０９mg；２．１５mmol）、ＨＯＡｔ（２９３mg；２．２５mmol）及びＥＤＡＣ（４１２mg；２．２５mmol）を、塩化メチレン（５ml）に溶解し、そして１５分間撹拌した。４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド（５００mg；２．２５mmol）及びＤＩＥＡ（０．３５ml）を加え、そして混合物を一晩撹拌した。塩化メチレン（３０ml）を加え、そして混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ml）及び硫酸水素ナトリウムの水溶液（１０％，２０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、そして真空中で蒸発させた。残査をシリカ（４０ｇ）上で、酢酸エチルを溶離液として用いてクロマトグラフィーし、８１０mgの４−ベンジル−１−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミドを与え、これをＴＦＡ／塩化メチレン（８＋８ml）中に溶解し、そして４０分間室温で撹拌した。溶媒を真空中で除き、そして残査を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中和し、そして酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、そして蒸発させて７２９mgの４−ベンジル−１−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミドを与えた。
段階Ｅ
４−ベンジル−１−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド（３６０mg；０．８２mmole ）を、（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチル−２−ヘキセン酸に、段階Ｄと同一のカップリング方法を用いてカップリングした。Ｎ末端のＢｏｃ基の除去を、段階Ｄの様に、しかし−１０℃で行った。粗製生成物を、ＲＰ−１８−Ｓｅｐｐａｋ（商標）（５ｇ；Ｗａｔｅｒｓ）上で、水／アセトニトリル（１００／０）中の０．１％ＴＦＡから６０／４０の水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配を用いて精製し、３０６mgの表題の化合物を、トリフルオロ酢酸塩として与えた。
【０１４８】
1Ｈ−ＮＭＲ：δ（ＭｅＯＨ）（回転異性体の選択ピーク）１．３０（ｓ，３Ｈ）；１．３１（ａ；３Ｈ）；２．１０（ＡＢ−ｓｙｓｔ，２Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）；５．８１（ｍ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ：ｒt ＝３１．８８min （Ａ１）
ｒt ＝３３．３０min （Ｂ１）
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ：５６９．４（Ｍ＋Ｈ）+ 。
例２
１−｛（１Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【０１４９】
【化７９】
前記化合物は、例１の様に、（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５，３−ジメチル−２−ヘキセン酸を段階Ｅの（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチル−２−ヘキセン酸の代わりに用いて製造した。
ＨＰＬＣ：ｒt ＝３３．７０min （Ａ１）
ｒt ＝３４．２２min （Ｂ１）
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ：５８３．４（Ｍ＋Ｈ）+ 。
例３
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【０１５１】
【化８０】
この化合物は、例１の様に、（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−メチル−３−（４−ビフェニルイル）プロピオン酸を段階Ｄの（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに用いて製造した。
ＨＰＬＣ：ｒt ＝３４．５３min （Ａ１）
ｒt ＝３６．１５min （Ｂ１）
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ：５９５．４（Ｍ＋Ｈ）+ 。
例４
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【０１５３】
【化８１】
この化合物は、例１の様に、（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−メチル−３−（４−ビフェニルイル）プロピオン酸を、段階Ｄの（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに用いて、そして（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５，３−ジメチル−２−ヘキセン酸を、段階Ｅの（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチル−２−ヘキセン酸の代わりに用いて製造した。
ＨＰＬＣ：ｒt ＝３５．１５min （Ａ１）
ｒt ＝３６．８３min （Ｂ１）
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ：６０９．４（Ｍ＋Ｈ）+ 。
例５
１−（（２Ｒ）−２−｛Ｎ−〔（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エノイル〕−Ｎ−メチルアミノ｝−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル）−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【０１５５】
【化８２】
この化合物は、例１の様に、（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−メチル−３−（４−ビフェニルイル）プロピオン酸を、段階Ｄの（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに用いて、そして（２Ｅ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エン酸を、段階Ｅの（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチル−２−ヘキセン酸の代わりに用いて製造した。
ＨＰＬＣ：ｒt ＝３５．１５min （Ａ１）
ｒt ＝３６．６８min （Ｂ１）
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ：６０７．４（Ｍ＋Ｈ）+ 。
例６
２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−〔４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル〕−２−メチルプロピオンアミド
【０１５７】
【化８３】
４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１５９】
【化８４】
４−ベンジルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ，２．３５mmol）（Gilligan et al J. Med. Chem. 1994, 364-370の様に調製）の塩化メチレン（１０ml）溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．３２mg，２．３５mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．４５ｇ，２．３５mmol）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。次に、Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジン（０．２７ml，３．５３mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５２ml，３．０６mmol）を加え、そして混合物を２日間撹拌した。塩化メチレン（１００ml）を加え、そして混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ml）、水（２０ml）を用いて洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた油を、シリカ（４０ｇ）上で、ヘプタン／酢酸エチル（１：２）を用いてクロマトグラフィーし、０．７６ｇの４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油として与えた。
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝９．６６min （Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝９．２９min ，ｍ／ｚ＝３６２．０（ｍ＋１）
４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジド
【０１６１】
【化８５】
４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７６ｇ，２．０２mmol）の塩化メチレン（２ml）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、そして混合物を６０分間撹拌した。混合物をエタノール（２０ml）で急冷し、真空で濃縮し、塩化メチレンで３回ストリッピングし、４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジンを定量的な収率で与えた。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝５．６４min ，ｍ／ｚ＝２６２．０（ｍ＋１）
（２−（４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１６３】
【化８６】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸（０．３７ｇ，１．２mmol）の、塩化メチレン（１５ml）及びジメチルホルムアミド（５ml）溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１６mg，１．２０mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２３ｇ，１．２０mmol）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。次に、４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジド（０．２６ｇ，１．０mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６９ml，４．０mmol）を加え、そして混合物を一晩撹拌した。塩化メチレン（１００ml）を加え、そして混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ml）、水（２０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた油をシリカ（４０ｇ）上で、塩化メチレン／（メタノール中の１０％アンモニア）（９：１）を用いてクロマトグラフィーし、０．４３ｇの（２−（４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油として与えた。
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１０．４５min （Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝９．９２min ，ｍ／ｚ＝５４８．２（ｍ＋１）
１−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル）−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジド
【０１６５】
【化８７】
０℃の（２−（４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０ｇ，０．７３mmol）の塩化メチレン（３ml）溶液に、トルフルオロ酢酸（３ml）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。混合物をエタノール（２０ml）で急冷し、真空中で濃縮し、そして塩化メチレンで３回ストリッピングし、０．６３ｇの１−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル）−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジドを無色の油として与えた。
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝７．５２min （Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝７．６１min ，ｍ／ｚ＝４４８．４（ｍ＋１）
（１−（２−（４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソエチルカルバモイル）−１−メチルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１６７】
【化８８】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオン酸（０．１８ｇ，０．８８mmol）の塩化メチレン（１０ml）溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１２mg，０．８８mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２ｇ，０．８８mmol）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。次に、１−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル）−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジド（０．４６ｇ，０．７３mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５０ml，２．９２mmol）を加え、そして混合物を一晩撹拌した。塩化メチレン（１００ml）を加え、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ml）、水（２０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた油をシリカ（４０ｇ）上で、塩化メチレン／（メタノール中の１０％アンモニア）（９：１）を用いてクロマトグラフィーし、０．３１ｇの（１−（２−（４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソエチルカルバモイル）−１−メチルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油として与えた。
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１０．２５min （Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝９．６６min ，ｍ／ｚ＝６３３．２（ｍ＋１）
２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−〔４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル〕−２−メチルプロピオンアミド
【０１６９】
【化８９】
０℃で（１−（２−（４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソエチルカルバモイル）−１−メチルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９ｇ，０．４６mmol）の塩化メチレン（３ml）溶液に、トルフルオロ酢酸（３ml）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。混合物をエタノール（２０ml）で急冷し、真空中で濃縮し、そして塩化メチレンで３回ストリッピングし、０．２５ｇの２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−〔４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル〕−２−メチルプロピオンアミドを白色不定型粉末として与えた。
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝２４．５６min （Ａ１），Ｒt ＝２４．９５min （Ｂ１），Ｒt ＝７．７３min （Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝７．７４min ，ｍ／ｚ＝５３３．４（ｍ＋１）
例７
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔（３Ｒ）−３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド
【０１７１】
【化９０】
この化合物は、例６の方法を用いて製造した。
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ：５２４．４（Ｍ＋Ｈ）+
例８
２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−〔（３Ｒ）−３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）−ピペリジン−１−イル〕−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル〕−２−メチルプロピオンアミド
【０１７３】
【化９１】
この化合物は、例６の方法を用いて製造した。
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ：５３３．４（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：ｒt ：２７．６０min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：ｒt ：２６．８４min （Ｂ１）
例９
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１７５】
【化９２】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１２．１１min ，ｍ／ｚ：６１０．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：４２．０７５min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：４４．３８３min （Ｂ１）
例１０
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１７７】
【化９３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１２．３６min ，ｍ／ｚ：６２４．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：４２．７８５min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：４５．１４８min （Ｂ１）
例１１
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１７９】
【化９４】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１１．９２min ，ｍ／ｚ：５８４．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３９．８９３min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：４２．０４６min （Ｂ１）
例１２
１−｛（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１８１】
【化９５】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１２．２１min ，ｍ／ｚ：５９８．２（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：４０．５４１min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：４２．７８０min （Ｂ１）
例１３
（３Ｓ）−１−〔（２Ｒ）−２−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル〕−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０１８３】
【化９６】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１０．０７min ，ｍ／ｚ：５５９．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３５．５８５in （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３７．４４１min （Ｂ１）
例１４
（３Ｓ）−１−〔（２Ｒ）−２−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エノイルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル〕−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０１８５】
【化９７】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１０．４２min ，ｍ／ｚ：５７３．２（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３６．６８０min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３８．５６３min （Ｂ１）
例１５
（３Ｓ）−１−〔（２Ｒ）−２−（３−（アミノエチル）ベンゾイルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル〕−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０１８７】
【化９８】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１０．２４min ，ｍ／ｚ：５６７．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３６．１１８min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３８．０５２min （Ｂ１）
例１６
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチルアミド
【０１８９】
【化９９】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝８．８２min ，ｍ／ｚ：５９８．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３０．８５８min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３１．１９８min （Ｂ１）
例１７
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−〔（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）−ピペリジン−１−イル〕−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル〕アミド
【０１９１】
【化１００】
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ：５７３．２（Ｍ＋Ｈ）+
例１8
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）−ピペリジン−１−イル〕−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチル−アミド
【０１９３】
【化１０１】
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ：５９８．４（Ｍ＋Ｈ）+
例１９
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル｝アミド
【０１９５】
【化１０２】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝８．７７min ，ｍ／ｚ：５６４．２（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：２９．８２９min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：２９．２５０min （Ｂ１）
例２０
２−アミノ−Ｎ−｛２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド
【０１９７】
【化１０３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝４．７７min ，ｍ／ｚ：５４４．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３０．９００／３１．５８６min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３０．１８８／３０．７２７min （Ｂ１）
例２１
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（ビフェニル−４−イル）メチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【０１９９】
【化１０４】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝４．９８min ，ｍ／ｚ：５７０．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３３．８３９／３４．３１３min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３３．２９７／３３．６４０min （Ｂ１）
例２２
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【０２０１】
【化１０５】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝４．３２min ，ｍ／ｚ：５３３．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：２５．９４６／２７．２３１min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：２５．８２２／２６．６８５min （Ｂ１）
例２３
２−アミノ−Ｎ−｛２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【０２０３】
【化１０６】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝４．３３／４．７５min ，ｍ／ｚ：５１０．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３０．７３７／３０．９４５（Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：２６．８０９／２７．３０７（Ｂ１）
例２４
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【０２０５】
【化１０７】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝４．２５／５．２７min ，ｍ／ｚ：５１９．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：２４．９９４min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：２５．７４２min （Ｂ１）
例２５
１−〔（２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−３−（１−Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル〕−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸（ピロリジン−１−イル）アミド
【０２０７】
【化１０８】
ジアステレオマーの混合物
ジアステレオマーＩ：
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝４．４０min ，ｍ／ｚ：５５９．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：２６．０４min （Ａ１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：２５．７９min （Ｂ１）
ジアステレオマーII：
ＨＰＬＣ：Ｒt ：２７．３８min （Ａ１）
例２６
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【０２０９】
【化１０９】
ジアステレオマーの混合物
ジアステレオマーＩ：
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝５．０７min ，ｍ／ｚ：５４７．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３２．１６min （Ａ１）
ジアステレオマーII：
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝５．２４min ，ｍ／ｚ：５４７．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ：Ｒt ：３３．６０min （Ａ１）
例９〜２６の化合物は、例１〜６の方法を用いて製造した。
Claims (1)
- ２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−〔４−ベンジル−４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル〕−２−メチルプロピオンアミド
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸 Ｎ−｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）−ピペリジン−１−イル〕−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチルアミド
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸 ｛（１Ｒ）−２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル｝アミド
２−アミノ−Ｎ−｛２−〔３−ベンジル−３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド
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