KR20000010626A - 성장호르몬 방출성을 갖는 화합물 - Google Patents

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한센 핀 베네드, 안네 제헤르
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Abstract

본 발명은 성장 호르몬의 결핍으로부터 유발되는 의학적 질병을 치료하는 데에 사용될 수 있는 화학식 I의 신규 화합물에 관한 것이다.
(화학식 I)

Description

성장호르몬 방출성을 갖는 화합물
성장호르몬은 성장할 수 있는 모든 조직의 성장을 자극하는 호르몬이다. 또한 성장호르몬은 신진대사작용, 예를 들면 단백질 합성과 유리 지방산의 유동화의 자극에 수 많은 영향을 끼치고 탄수화물대사로부터 지방산대사로의 에너지대사의 전환을 야기하는 것으로 알려져 있다. 성장호르몬 결핍은 수 많은 심한 의학적 질병, 예를 들면 왜소체구증을 유발할 수 있다.
성장호르몬은 뇌하수체로부터 방출된다. 이 방출은 수 많은 호르몬과 신경전달물질의 직접적 또는 간접적인 엄격한 제어하에 있다. 성장호르몬의 방출은 성장호르몬 방출 호르몬(GHRH)에 의해 자극될 수 있고 소마토스타틴에 의해 억제될 수 있다. 두 경우에서 호르몬들은 시상하부로부터 방출되지만 그것들의 작용은 뇌하수체에 위치한 특이적 수용체를 통하여 우선 조정된다. 또한 뇌하수체로부터의 성장호르몬의 방출을 자극하는 다른 화합물이 기술되어 있다. 예를 들면 아르기닌, L-3,4-디히드록시페닐알라닌(L-도파), 글루카곤, 바조프레신, PACAP(뇌하수체의 아데닐릴 시클라제 활성 펩티드), 무스카린 수용체 아고니스트 및 합성 헥사펩티드, GHRP(성장호르몬 방출 펩티드)은 뇌하수체에 직접적으로 영향을 끼치거나 또는 시상하부로부터 GHRH 및/또는 소마토스타틴의 방출에 영향을 끼침으로써 내인성 성장호르몬을 방출한다.
증가된 수준의 성장호르몬이 요망되는 질병 또는 질환에서, 성장호르몬의 단백질 성질은 비경구투여외에는 어떠한 투여도 실행 가능하지 않게 한다. 게다가, 다른 직접 작용 자연 분비촉진제, 예를 들면 GHRH와 PACAP는 긴 폴리펩티드이기 때문에 그것들의 경구 투여가 실행 가능하지 않다.
포유동물에서 성장호르몬의 수준을 증가시키는 어떤 화합물의 사용은 종래에, 예를 들어 EP 18 072, EP 83 864, WO 89/07110, WO 89/01711, WO 89/10933, WO 88/9780, WO 83/02272, WO 91/18016, WO 92/01711, WO 93/04081, WO 95/17422, WO 95/17423 및 WO 95/14666에 제안되어 있다.
성장호르몬 방출 화합물의 조성물은 그것들의 성장호르몬 방출 효력 뿐만 아니라 그것들의 생체유용성이 중요하다. 그러므로 본 발명의 목적은 이러한 형태의 공지된 화합물에 비하여 개선된 성질을 갖는 성장호르몬 방출성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 신규 화합물, 이것을 함유하는 조성물, 및 성장호르몬 결핍으로부터 유발되는 의학적 질병을 치료하기 위한 그것의 사용에 관한 것이다.
(발명의 개요)
본 발명에 따라 생체외 보통의 실험 조건하에서 뇌하수체 세포로부터 성장호르몬을 방출하도록 뇌하수체 세포에 직접 작용하는 화합물이 제공되어 있다.
이러한 성장 호르몬 방출 화합물은 생체외에서 특히 어떻게 성장호르몬 분비가 뇌하수체 수준으로 조절되는지를 이해하기 위한 유일한 연구 수단으로 쓰일 수 있다.
게다가 본 발명의 성장호르몬 방출 화합물은 또한 성장호르몬 방출을 증가시키도록 생체내에 투여될 수 있다.
따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염에 관한 것이다.
상기 식에서
R1은 수소, 또는 아릴로 임으로 치환된 C1-6-알킬이고;
a 및 b는 독립적으로 1 또는 2이고;
c 및 d는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
c+d는 0, 1, 또는 2이고;
R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 수소, 또는 할로겐, 아미노, C3-6-시클로알킬, 히드록시, 아릴, -COOR22또는 -CONR23R24로 임의로 치환된 아릴 또는 할로겐, 아미노, C3-6-시클로알킬, 히드록시, 아릴, -COOR22, 또는 -CONR23R24로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
R3과 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;
R8과 R9는 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;
R5는 수소,
또는 아릴, 히드록시, C3-6-시클로알킬, 아미노, -C00R25, -CONR26R27, -NR'R",로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
R, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R30및 R31은 독립적으로 아릴, 히드록시, C3-6-시클로알킬, 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
R22, R23, R24, R25, R26, 및 R27은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R3과 R4가 함께 =O 또는 =S를 형성할 때, E는
R3또는 R4가 수소, 또는 할로겐, 아미노, C3-6-시클로알킬, 히드록시, 아릴, -C00R22, 또는 -CONR23R24로 임의로 치환된 아릴, 또는 할로겐, 아미노, C3-6-시클로알킬, 히드록시, 아릴, -C00R22, 또는 -CONR23R24로 임의로 치환된 C1-6-알킬일 때, E는
R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, 및 R20은 독립적으로 수소 또는 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 아릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
R17, R18, 및 R19중 어느 두 개는 독립적으로, C1-6-알킬렌 다리 결합을 형성하도록 함께 연결될 수 있고;
n, m 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
o 및 p는 독립적으로 0 또는 1이고;
M은 -CH=CR21-, -O-, -S-, 또는 원자가 결합이고;
Q는 -CH=CR21-, -O-, 또는 -S-이고;
R21은 수소 또는 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 아릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
G는 수소,
상기 식에서 R28은 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 아릴이고;
r은 0, 1, 또는 2이고;
J는 수소,
상기 식에서 R29는 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 아릴이고;
t는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 I의 화합물은 그것들의 분리된 또는 순수한 또는 부분적으로 정제된 광학이성질체 또는 라세미혼합물 형태의 그것들의 모든 광학 이성질체로 이루어진다.
화학식 II-Ⅴ의 화합물은 독립적으로 화학식 I의 화합물의 바람직한 구체예이고 그래서 본 명세서에서 화학식 I에 대한 모든 관련 사항은 또한 화학식 II-Ⅴ에 대한 관련 사항을 의미하기도 한다.
상기 화학식 I의 화합물의 한 구체예로 R1은 바람직하게는 C1-6-알킬, 더욱 바람직하게는 메틸과 같은 C1-4-알킬이다.
상기 화학식 I의 화합물의 두 번째 구체예로 a는 바람직하게는 1이다.
상기 화학식 I의 화합물의 추가 구체예로 b는 바람직하게는 1이다.
상기 화학식 I의 화합물의 더 추가의 구체예로 c는 바람직하게는 0 또는 1이다.
상기 화학식 I의 화합물의 추가 구체예로 d는 바람직하게는 0 또는 1이다.
상기 화학식 I의 화합물의 더 추가의 구체예로 c+d는 바람직하게는 1이다.
상기 화학식 I의 화합물의 추가 구체예로 R2는 바람직하게는 수소 또는 C1-4-알킬, 더욱 바람직하게는 수소이다.
상기 화학식 I의 화합물의 더 추가의 구체예로 R3과 R4는 함께, 바람직하게는 =O 또는 =S를 형성하고, 더욱 바람직하게는 =O를 형성한다.
상기 화학식 I의 화합물의 다른 구체예로 R3및 R4는 독립적으로 서로 수소이다.
상기 화학식 I의 화합물의 추가 구체예로 R5는 바람직하게는 수소, 메틸술포닐과 같은 C1-6-알킬술포닐, 또는 C1-6-알킬, 더욱 바람직하게는 메틸과 같은 C1-4-알킬이다.
상기 화학식 I의 화합물의 더 추가의 구체예로 R6, R7, R8및 R9는 독립적으로 서로 바람직하게는 수소 또는 C1-6-알킬, 더욱 바람직하게는 메틸과 같은 C1-4-알킬이다.
상기 화학식 I의 화합물의 추가 구체예로 R10및 R11은 독립적으로 서로 바람직하게는 수소 또는 C1-4-알킬, 더욱 바람직하게는 수소이다.
상기 화학식 I의 화합물의 더 추가의 구체예로 E는 바람직하게는 R17·NH-(CR18R19)P-(CH2)m-M-(CHR20)o-(CH2)n-이고,
상기 식에서 R17은 수소 또는 C1-4알킬, 바람직하게는 메틸이고,
R18은 수소 또는 C1-4알킬, 바람직하게는 메틸이고,
R19는 수소 또는 C1-4알킬, 바람직하게는 메틸이거나, 또는
R18및 R19는 C1-6-알킬렌 다리결합, 바람직하게는 트리메틸렌-다리결합과 같은 C1-4-알킬렌 다리결합을 형성하도록 함께 연결되고
n은 0 또는 1, 바람직하게는 0이고,
p는 1이고 m은 1이며 M은 -CH=CR21이고, 이 식에서 R21은 수소 또는 C1-4알킬, 바람직하게는 메틸이고,
더욱 바람직하게는 E는 -CH=CH-CH2-C(CH3)2NH2, -CH=C(CH3)-CH2-C(CH3)2NH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)2-NH(CH3) 또는
이다.
상기 화학식 I의 화합물의 추가 구체예로 G는 바람직하게는
상기 식에서 R28은 수소 또는 아릴, 바람직하게는 페닐이고,
더욱 바람직하게는 G는 2-나프틸 또는 비페닐-4-일이다.
화학식 I의 화합물의 더 추가의 구체예로 J는 바람직하게는
상기 식에서 R29는 수소 또는 C1-6-알킬, 바람직하게는 수소이고,
더욱 바람직하게는 J는 페닐 또는 2-티에닐이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R)-2-벤질-3-옥소피페라진-1 -카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R)-2-벤질-4-(시클로프로필-메틸)-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R,5R)-2-벤질-5-(히드록시-메틸)-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R)-2-벤질-3-옥소-1,4-디아제판-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸 아미드:
피페리딘-4-카르복실산 N-메틸-N-((1R)-2-(2-나프틸)-1-((2R)-2-((2-나프틸)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르보닐)에틸)아미드:
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R)-2-벤질-4-(디메틸-카르바모일메틸)-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸 아미드:
(2E)-5-메틸-5-(메틸아미노)헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R)-2-벤질-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R,6S)-2-벤질-6-메틸-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R)-2-벤질-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아미드:
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R)-2-벤질-4-메탄술포닐피페라진-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드:
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R)-2-벤질-4-메탄-술포닐피페라진-1-카르보닐)-2-벤질옥시에틸)-N-메틸아미드:
(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R)-2-벤질-3-옥소-피페라진-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-메틸-5-메틸아미노헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R,5R)-2-벤질-5-메틸-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-2-((2R)-2-벤질-4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-메틸-5-아미노헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R,5R)-2-벤질-5-메틸-3-옥소 피페라진-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-2-(2-나프틸)-1- ((2R)-3-옥소-2-((2-티에닐)메틸)피페라진-1-카르보닐)에틸)아미드
(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔산 N-((1R)-2-((2R,5R)-2-벤질-5-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소에틸)-N-메틸아미드
(2E) 5-메틸-5-메틸아미노-헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(2-나프틸)메틸-2-옥소-2-((2R)-3-옥소-2-((2-티에닐)메틸)피페라진-1-일)에틸)아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸-헥스-2-엔산 (2-((2R)-2-벤질-4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-(1R)-1-(나프트-2-일메틸)-2-옥소-에틸)-메틸-아미드
화학식 I의 화합물은 자연 펩티드 결합이 부족하기 때문에, 종래 문헌에 제시된 펩티드의 효소에 의한 단백질분해에 대한 내성에 비하여 개선된 내성을 나타내는 것이 믿어진다. 공지된 성장 호르몬 방출 펩티드에 비하여, 본 발명 화합물의 감소된 크기와 단백질분해에 대한 증가된 내성으로, 종래 문헌에 제시된 펩티드의 생체유용성에 비하여 그것들의 생체유용성이 개선되는 것이 기대된다.
상기 구조식과 본 명세서 전체에서 다음 용어들은 지시된 의미를 갖는다:
상기 명기된 C1-6-알킬, 또는 C1-4-알킬기는 선형 또는 분지 또는 환형태의 명시된 길이의 그러한 알킬기를 포함하도록 의도된다. 선형알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실이 있다. 분지된 알킬의 예로는 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 및 이소헥실이 있다. 환식 알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 C3-6-시클로알킬이 있다.
상기 명기된 C1-6-알콕시기는 선형 또는 분지 또는 환형태의 명시된 길이의 그러한 알콕시기를 포함하도록 의도된다. 선형알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥속시가 있다. 분지된 알콕시의 예로는 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시 및 이소헥속시가 있다. 환식 알콕시의 예로는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시가 있다.
본 내용에서, 용어 "아릴"은 한 개 이상의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 1-H-테트라졸-5-일, 티아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 피리미딘일, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페네일, 퀴놀리닐, 피라진일, 또는 이소티아졸릴로 구성된 군에서 선택된 헤테로시클릭 방향족 고리와 카르보시클릭 방향족고리와 같은 방향족고리를 포함하도록 의도된다. 아릴은 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6- 알킬 또는 C1-6- 알콕시로 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 인돌릴, 퀴놀리닐 또는 나프틸인 것이 바람직하다.
용어 "할로겐"은 염소(Cl), 플루오르(F), 브롬(Br) 및 요오드(I)를 포함하도록 의도된다.
본 발명 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수도 있고 그것들의 분리된 또는 순수한 또는 부분적으로 정제된 입체이성질체 또는 라세미혼합물의 입체이성질체는 본 발명의 범위에 포함되도록 의도된다.
본 발명의 화합물은 임의로, 화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용될 수 있는 산 부가염과 같은 약학적으로 허용될 수 있는 염 형태일 수도 있는데 여기에는, 화학식 I의 화합물을 염산, 브롬산, 황산, 아세트산, 인산, 락트산, 말레산, 프탈산, 시트르산, 글루타르산, 글루콘산, 메탄술폰산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 술팜산 또는 푸마르산과 같은 무기 또는 유기산과 반응시킴으로써 제조된 것들이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용될 수 있는 산 부가염 형태 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 또는 저급 알킬암모늄염으로서 적합한 형태로 투여될 수도 있다. 그러한 염 형태는 유리 염기 형태와 거의 동일한 오더의 활성을 나타내는 것으로 믿어진다.
다른 측면으로, 본 발명은 약학적으로 허용될 수 있는 담체 또는 희석액과 함께 활성 성분으로서 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어진 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 종래 기술, 예를 들면 Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 또는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition(1995)에 기재된 기술에 의해 제조될 수도 있다. 조성물은 종래의 형태, 예를 들면 캡슐, 정제, 연무질, 용액, 현탁액 또는 국부적 외용약 형태를 나타낼 수도 있다.
사용된 약학적 담체 또는 희석액은 종래의 고상 담체 또는 액상 담체일 수도 있다. 고상 담체의 예로는 락토스, 백토, 수크로오스, 시클로덱스트린, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 셀룰로스의 저급 알킬에테르가 있다. 액상 담체의 예로는 시럽, 땅콩기름, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산아민, 폴리옥시에틸렌 또는 물이 있다.
비슷하게 담체 또는 희석액에는 단독의 또는 왁스와 혼합된, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트같은 본 분야에 공지된 모든 서방성 물질이 포함될 수도 있다.
고상 담체를 경구투여에 사용할 경우, 제제는 분말 또는 펠릿 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣어져 정제화될 수도 있고 또는 그것은 트로치 또는 로젠지의 형태로 있을 수 있다. 고상 담체의 양은 폭넓은 범위에 있을 것이지만 통상 약 25mg 내지 약 1g일 것이다. 액상 담체를 사용할 경우, 제제는 시럽, 유탁액, 연질 젤라틴 캡슐 또는, 수용성 또는 비수용성 현탁액 또는 용액같은 무균 주사액의 형태로 있을 수도 있다.
종래의 정제화 기술에 의해 제조될 수도 있는 전형적인 정제는 다음과 같은 것을 함유할 수도 있다:
내용물:
(유리 화합물 또는 그것의 염으로서의)활성 화합물 100mg
콜로이드성 이산화실리콘(Aerosil) 1.5mg
셀룰로스, 미정질(Avicel) 70mg
변성된 셀룰로스 검(Ac-Di-Sol) 7.5mg
스테아르산 마그네슘
코팅물질:
HPMC 약 9mg
＊Mywacett 9-40 T 약 0.9mg
막 코팅용 가소제로서 사용된＊아실화된 모노글리세라이드
경비 투여용 제제는 연무질 도포를 위하여 액상 담체 특히 수용액상 담체에 용해된 또는 현탁된 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유할 수도 있다. 담체는 가용제, 예를 들면 프로필렌 글리콜, 계면활성제, 레시틴(포스페이티딜콜린) 또는 시클로덱스트린 같은 흡수강화제, 또는 파라벤같은 방부제 같은 첨가제를 함유할 수도 있다.
일반적으로 본 발명 화합물은 단위 투여량당 50-200mg의 활성 성분과 함께 약학적으로 허용될 수 있는 담체로 이루어진 단위 투여량 형태로 조제된다.
본 발명에 따른 화합물의 투여량은 약으로서 환자, 예를 들면 사람에게 투여될 때 적당하게 0.1-500mg/일, 예를 들면 1회 복용량당 약 10mg과 같은 약 5 내지 약 50mg이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 생체내에서 내인성 성장호르몬을 방출하는 능력을 가지고 있는 것으로 입증되었다. 따라서 이 화합물은 성장호르몬 결핍증 사람에서 또는 고령 환자 또는 가축류에서와 같은 증가된 혈장 성장호르몬 수준을 필요로 하는 질환의 치료에 사용될 수도 있다.
그래서 특정 측면으로 본 발명은 뇌하수체로부터의 성장호르몬의 방출을 자극하는 약학적 조성물에 관한 것이고 이 조성물은 약학적으로 허용될 수 있는 담체 또는 희석액과 함께 활성성분으로서 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염으로 이루어진다.
추가의 측면으로 본 발명은 뇌하수체로부터의 성장호르몬의 방출을 자극하는 방법에 관한 것이고 이 방법은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염의 효과적인 양을, 그것을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 것으로 이루어진다.
더 추가의 측면으로 본 발명은 뇌하수체로부터의 성장호르몬의 방출을 자극하는 약물의 제조에 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염을 사용하는 것에 관한 것이다.
본 분야에 숙련된 사람에게는, 사람내 성장호르몬의 현 사용과 잠재적 사용이 다양하고 무수하게 많다는 것이 잘 알려져 있다. 그래서 화학식 Ⅰ의 화합물은 뇌하수체로부터의 성장호르몬의 방출을 자극할 목적으로 투여될 수 있고 그런 다음 비슷한 효과를 일으키거나 또는 성장호르몬 그 자체로 사용된다. 성장호르몬의 사용은 다음과 같이 요약할 수 있다: 고령의 환자에서의 성장호르몬 방출 자극; 글루코코르티코이드의 이화성 부작용의 예방, 골다공증의 예방과 치료, 면역계의 자극, 상처치료의 가속화, 뼈의 골절상 치료의 가속화, 복잡 골절, 예를 들면 화반견인 골형성 가속화, 수척성 2차적 골절의 치료, 성장지연증의 치료, 성장지연증으로부터 유발된 신부전증의 치료, 심근병증의 치료, 만성 간질환의 치료, 혈소판감소증의 치료, 크론병의 치료, 짧은 장 증후군의 치료, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료, 이식과 연관된 합병증의 치료, 성장호르몬 결핍 아이들을 포함하는 생리학적 단신 및 만성적 질병과 연관된 단신의 치료, 비만증 및 비만증과 연관된 성장 지연증의 치료, Prader-Willi 증후군 및 터너증후군과 연관된 성장지연증 치료; 화상 환자의 회복의 가속화와 입원의 감소; 자궁내 성장지연증, 골격 이형증, 부신피질기능항진 및 쿠싱 증후군의 치료; 맥동하는 성장호르몬 방출의 유발; 스트레스성 환자에서 성장호르몬 복위, 골연골이형증, Noonan 증후군, 정신분열병, 억울증, 알쯔하이머병, 지연된 상처치유 및 정신사회성 결핍의 치료, 폐동맥 기능장애와 환기기구 의존상태의 치료, 대수술후 단백질 이화성 반응의 감쇠, 악액질 감소 및 암 또는 AIDS같은 만성적 질병에 의해 유발된 단백질 손실의 감소; 랑게르한스섬세포증을 포함하는 과인슐린증의 치료, 배란 유도 보조치료; 흉선 발달의 자극 및 나이에 연관된 흉선 기능의 약화 예방, 면역억압환자의 치료, 허약한 고령의 환자에서의 근력과 근운동력의 개선, 피부 두께, 신진대사 항상성, 신장 항상성의 유지, 조골세포, 뼈성형 및 연골성장의 자극, 애완동물에서의 면역계의 자극 및 애완동물에서의 노화질병치료, 가축류에서 성장촉진 및 양털성장의 자극.
상기 지시된 투여량은 사용된 화학식 Ⅰ의 화합물, 투여방법 및 원하는 치료요법에 의존하여 변할 것이다. 그러나 일반적으로 0.0001 내지 100mg/kg 체중의 매일의 투여량 수준이 내인성 성장호르몬의 효과적인 방출을 얻도록 환자와 동물에 투여된다. 보통, 경구, 경비, 폐 또는 경피 투여에 적합한 투여량 형태는, 약학적으로 허용될 수 있는 담체 또는 희석액과 혼합된 화학식 Ⅰ의 화합물 약 0.0001mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 0.001mg 내지 약 50mg으로 이루어진다.
임의로 본 발명의 약학적 조성물은 다른 활성을 나타내는 하나 이상의 화합물, 예를 들면 항생물질 또는 다른 약리학적 활성 물질과 결합된 화학식 Ⅰ의 화합물로 이루어질 수도 있다.
투여 경로는 경구, 경비, 폐, 경피 또는 비경구같은, 적당한 또는 원하는 작용부위에 활성화합물을 효과적으로 전달하는 어떠한 경로도 될 수 있으며, 경구경로가 바람직하다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적 사용과는 별도로 그것은 성장호르몬 방출의 조절을 연구하는 유용한 생체외 수단일 수도 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 뇌하수체의 성장호르몬 방출 능력을 평가하는 유용한 생체내 수단일 수도 있다. 예를 들면, 이 화합물을 사람에게 투여하기 전과 투여후에 취한 혈청 샘플은 성장호르몬에 대하여 분석될 수 있다. 각 혈청 샘플내 성장호르몬의 비교치는 성장호르몬을 방출하는 환자의 뇌하수체 능력을 직접 결정한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 시중에서 구입 가능한 다량의 동물에 그것들의 성장속도 과 성장크기를 증가시키도록 그리고 젖 생성을 증가시키도록 투여될 수도 있다.
화학식 Ⅰ의 성장호르몬 분비촉진제 화합물은 GHRP(2 또는 6), GHRH 및 그것의 유사물, 성장호르몬 및 그것의 유사물 또는 IGF-1과 IGF-2를 포함하는 소마토메딘같은 다른 분비촉진제와 결합되어 추가 사용된다.
약리학적 방법
화학식 Ⅰ의 화합물을 래트 뇌하수체의 제 1 배양에서 그것의 성장호르몬 방출 효능과 효력에 대한 생체외 평가를 하였다.
래트 뇌하수체 세포의 단리는 O. Sartor et al., Endocrinology 116, 1985, pp. 952-957에서 수정된 것이다. 수컷 백색종 Sprague-Dawley 래트(250 +/- 25 그램)를 Mollegaard, Lille Skensved, Denmark로부터 구입하였다. 래트를 군 우리(4마리/우리)에 넣고 12시간 일광 사이클인 방에 옮겨 놓았다. 방온도는 19-24℃의 범위로 하고 습도는 30-60%의 범위로 하였다.
래트의 목을 자르고 뇌하수체를 절개했다. 신경중엽을 제거하고 나머지 조직을 즉시, 빙냉한 단리 완충액(0.25% D-글루코스, 2% 비필수아미노산(Gibco 043-01140) 및 1% 우혈청 알부민(BSA)(Sigma A-4503)이 제공된 Gay 배지(Gibco 041-04030))에 놓았다. 조직을 작은 조각으로 자르고 3.8mg/ml의 트립신(Worthington #3707 TRL-3)과 330μg/ml의 DNase(Sigma D-4527)이 제공된 단리 완충액에 옮겼다. 이 혼합물을 95/5%의 O2/CO2의 분위기에서 35분동안 37℃에서 70 회전/분으로 인큐베이션시켰다. 그런 다음 조직을 상기 완충액에서 3회 세척하였다. 그런 다음 표준 파스테르 피펫을 사용하여 조직을 단일 세포로 흡입하였다. 분산시킨 후, 세포를 나일론 필터(160μm)를 통하여 여과하여 소화되지 않은 조직을 제거하였다. 세포현탁액을 트립신 억제제(0.75 mg/ml, Worthington #2829)가 제공된 단리 완충액으로 3회 세척하고 마지막으로 배양배지; 25mM HEPES(Sigma H-3375), 4mM 글루타민(Gibco 043-05030H), 0.075% 중탄산나트륨(Sigma S-8875), 0.1% 비필수아미노산, 2.5% 우태아혈청(FCS, Gibco 011-06290), 3% 말 형청(Gibco 034-06050), 10% 신선한 래트 혈청, 1nM T3(Sigma T-2752) 및 40㎍/l 덱사메타존(Sigma D-4902)가 제공된 DMEM(Gibco 041-01965), pH 7.3에서 밀도 2×105세포/ml로 재현탁시켰다. 세포를 마이크로타이터 플레이트(Nunc, Denmark)에 200μl/웰로 시딩하고 3일 동안 37℃에서 그리고 8% CO2에서 배양하였다.
화합물 시험
배양후 세포를 자극완충액(1% BSA (Sigma A-4503), 0.25% D-글루코스(Sigma G-5250) 및 25mM HEPES(Sigma H-3375)이 제공된 Hanks 평형 식염수(Gibco 041-04020), pH 7.3)으로 2회 세척하고 37℃에서 1시간동안 예비인큐베이션시켰다. 완충액을 90μl 자극 완충액 (37℃)으로 바꿨다. 10μl 시험화합물용액을 첨가하고 플레이트를 37℃에서 15분동안 그리고 5% CO2에서 인큐베이션시켰다. 배지를 따라내고 rGH SPA 시험시스템에서 GH 함량을 분석하였다.
모든 화합물을 10pM 내지 100μM 범위의 투여량으로 시험하였다. 투여량-반응 관계를 Hill식(Fig P, Biosoft)을 사용하여 만들었다. 효능(방출된 GH 최고치, Emax)을 GHRP-6의 Emax의 %로 나타내었다. 효력(EC50)을 GH 방출의 최대 자극의 반을 유발하는 농도로서 측정하였다.
화학식 Ⅰ의 화합물을 그것들의 신진대사 안정성에 대하여 평가하였다.
화합물을 물에 1㎍/μl의 농도로 용해시켰다. 이 용액 25μl를 각 효소용액 175μl에 첨가하였다(약 1:5의 효소:기질 비(중량/중량)가 되도록). 용액을 37℃에서 밤새 방치해 놓았다. 여러 가지 분해용액 10μl를 분자 이온의 선택된 이온 모니터링으로 플로우 인젝션 일렉트로스프레이 질량 분광측정(ESMS)을 사용하여 대응 제로-샘플에 대하여 분석하였다. 만약 신호가 제로 샘플에 대하여 20% 이상 감소되었다면, 나머지 용액을 HPLC와 질량분광측정으로 분석하여 정확하게 분해 범위와 부위(들)를 확인하였다.
몇몇 표준 펩티드(ACTH 4-10, 앤지오텐신 1-14 및 글루카곤)를, 펩티드를 분해시키는 여러 가지 용액의 능력을 입증하기 위하여 안정성 시험에 포함시켰다.
표준 펩티드(앤지오텐신 1-14, ACTH 4-10 및 글루카곤)를 Sigma, MO, USA로부터 구입하였다.
효소(트립신, 키모트립신, 엘라스타제 아미노펩티다제 M 및 카르복시펩티다제 Y와 B)를 모두 Boehringer Mannheim GmbH(Mannheim, Germany)로부터 구입하였다.
췌액 효소 혼합물: 100mM 중탄산암모늄내 트립신, 키모트립신 및 엘라스타제, pH 8.0(전체 농도는 0.025㎍/μl).
카르복시펩티다제 혼합물: 50mM 암모늄아세테이트내 카르복시펩티다제 Y와 B, pH 4.5(전체 농도는 0.025㎍/μl).
아미노펩티다제 M 용액: 100mM 중탄산암모늄내 아미노펩티다제 M (0.025㎍ /ml), pH 8.0
질량 분광분석을 2개의 다른 질량 분광분석기를 사용하여 수행하였다. Sciex API Ⅲ 트리플 사중극 LC-MS 기구(Sciex 기구, Thornhill, Ontario)는 일렉트로스프레이 이온원과 Bio-Ion 20 비행시간형 Plasma Desorption 기구(Bio-Ion Nordic AB, Uppsala, Sweden)가 장착되어 있다.
화합물의 정량화(분해전과 분해후)를 검체의 플로우 인젝션으로 문제의 분자 이온의 단일 이온 모니터링을 사용하여 API Ⅲ기구에서 행하였다. 100μl/분의 액체의 흐름(MeOH:물이 1:1임)을 ABI 140B HPLC 장치(Perkin-Elmer Applied Biosystems Divisions, Foster City, CA)로 조절하였다. 기구의 파라미터를 표준 작동 조건으로 설정하고 SIM 모니터링을 가장 강한 분자 이온(대부분의 경우 이것은 이중 하전된 분자 이온에 해당함)을 사용하여 수행하였다.
게다가 분해생성물의 확인에는, 샘플이 니트로셀룰로스 코팅 타깃에 도포되고 표준 기구조건이 설정된 플라즈마 탈착 질량 분광측정(PDMS)의 사용이 포함된다. 이것에 의한 측정된 질량의 정확도는 일반적으로 0.1%보다 양호하다.
분해 생성물의 분리와 단리는 표준 아세토니트릴:TFA 분리구배로 HY-TACH C-18 역상 4.6×105mm HPLC 칼럼(Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA)을 사용하여 행하였다. 사용된 HPLC시스템은 HP 1090M(Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA)이다.
펩티드 유도체 MW/SIM 이온(amu) 카르복시-펩티다제혼합물 췌액효소 혼합물
표준
ACTH 4-10 1124.5/562.8 ＋ －
글루카곤 3483/871.8 － －
인슐린(B23-29) 859.1/430.6
앤지오텐신 1-14 1760.1/881.0 － －
GHRP-2 817.4/409.6 － －
GHRP-6 872.6/437.4 － －
＋: 안정(분해용액에서 24시간이 지난 후에 SIM 신호가 20% 미만으로 감소)
－: 불안정(분해용액에서 24시간이 지난 후에 SIM 신호가 20% 보다 크게 감소)
어떤 신규한 특징 또는 본문에 기재된 특징의 조합이 본 발명에 본질적이라고 생각된다.
화학적 방법
화학식 I의 몇몇 화합물 또는 중간 생성물을, 나타낸 반응 순서중 어느 하나에 의해 합성될 수도 있다. 다른 예들은 화합물의 형태에 의존하는 다른 합성 접근법을 필요로 할 수도 있다. 따라서 각 예의 특정 합성은 각 예의 설명에 주어져 있다.
(방법 A)
알데히드 1을 예를 들면 소듐 시아노 보로히드라이드와 같은 환원조건하에 에스테르 2와 반응시켜 에스테르 3을 제공한다. 아미노기의 탈보호화 후, 고리 폐쇄가 일어나 피페라지논 4을 제공한다. N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 적당한 용매에서 예를 들면, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염과 1-히드록시벤조트리아졸 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸의 조합물과 같은 본 분야에 알려진 커플링제로 적당한 보호 아미노산 5와 반응시켜 피페라지논 6을 제조할 수도 있다. 본 분야에 알려져 있고 예를 들면 T. W. Greene(Protective Groups in Organic Synthesis, 2. ed., John Wiley and Sons, New York 1991)에 의해 기술된 방법으로 예를 들면 아세트산에틸중 염화수소 또는 트리플루오로아세트산으로 탈보호화시킨 후, 결과의 아민 7을 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 적당한 용매에서 예를 들면, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염과 1-히드록시벤조트리아졸 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸의 조합물과 같은 본 분야에 알려진 커플링제로 적당한 보호 아미노산 8과 커플링시키고 본 분야에 알려져 있고 예를 들면 T. W. Greene(Protective Groups in Organic Synthesis, 2. ed., John Wiley and Sons, New York 1991)에 의해 기술된 방법으로 예를 들면 아세트산에틸중 염화수소 또는 트리플루오로아세트산으로 연속적으로 탈보호화시켜 화학식 I의 화합물인 9를 제공한다.
(방법 B)
예를 들면 메탄올과 같은 용매에서 예를 들면 분자체 및 소듐 시아노보로히드라이드와 같은 탈수 조건하에서 아미노산 에스테르 10상에서 카르보닐-화합물 11을 환원적 알킬화시키고 12로부터 보호기를 연속적으로 제거함으로써 반응식 2에 기술된 바와 같이 디아제피논을 합성하고 반응식 1과 비슷한 식으로 펩티드에 혼입한다. 이것은 중간 생성물의 고리화를 유발하여 13을 형성한다. 13은 중간 생성물로서 사용될 수도 있는 데 이것은 중간 생성물 4에 대하여 반응식 1에 기술된 바와 같은 방식으로 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수도 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 방법 및 그것을 함유하는 제제가 다음 실시예에 더 설명되어 있지만 실시예는 한정하기 위해 성립된 것은 아니다.
화합물의 구조는 원소분석(MA) 핵자기공명(NMR) 또는 질량 분광분석(MS)에 의해 확인하였다. NMR 이동(δ)은 파츠 퍼 밀리언(ppm)으로 주어지고 단지 선택 피크만이 주어진다. mp는 융점이고 ℃로 주어진다. 칼럼 크로마토그래피는 Merck silica gel 60(Art 9385)에서 W. C. Still et al, J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925에 기재된 기술을 사용하여 시행하였다. 출발물질로 사용한 화합물은 공지된 화합물 또는 방법 자체가 공지되어 용이하게 제조할 수 있는 화합물이다.
약기:
TLC: 박층 크로마토그래피
DMSO: 디메틸술폭시드
min: 분
h: 시간
HPLC-분석:
방법 A1.
RP-분석을 42℃에서 1mL/min에서 용리하는 218TP54 4.6mm×250mm 5μ C-18 실리카 칼럼(The Seperations Group, Hesperia)상에서 214, 254, 276 및 301nm에서의 UV 검출을 사용하여 시행하였다. 칼럼을 0.1M 황산암모늄으로 이루어진 완충액중의 5% 아세토니트릴로 평형화하고, 4M 황산으로 pH 2.5로 조정하였다. 주입후에 샘플을 50분동안 동일한 완충액에서의 5% 내지 60% 아세토니트릴의 구배로 용리하였다.
실시예 1
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R)-2-벤질-3-옥소-피페라진-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2R)-2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸아미노)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르
(2R)-2-아미노-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르(3.2g; 15.0mmol) 및 (2-옥소에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르(3.2g; 20.0mmol)(Dueholm et al, Org. Prep. Proced. Int. 25(4), 457-61(1993)에서와 같이 제조)를 메탄올(100ml)과 아세트산(5ml)의 혼합물에 용해시켰다. 분자체(3Å; 100g)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 소듐 시아노보로히드라이드(1.38g; 22.0mmol)를 적가하고 반응혼합물을 12시간동안 교반없이 방치하였다. 반응 혼합물을 여과하고 물(100ml), 수용성 탄산수소나트륨/탄산나트륨(10%; 100ml; pH 9) 및 염화메틸렌(50ml)을 여액에 첨가하였다. 수상을 염화메틸렌(2×50ml)으로 추출하고 합한 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 유기상을 진공에서 증발시키고 잔류물을 용리물로서 아세트산에틸/헵탄(3:2)을 사용하여 실리카(4×40cm)상에서 크로마토그래피하여 2.07g의 (2R)-2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸아미노)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.44(s, 9H); 2.55(m, 1H); 2.72(m, 1H); 2.90(dd, 1H); 2.97(dd, 1H); 3.11(m, 2H); 3.47(t, 1H); 3.68(s, 3H); 7.15-7.32(arom., 5H);
(2R)-2-(2-아미노에틸아미노)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르
(2R)-2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸아미노)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르(1.32g: 4.094mmol)를 염화메틸렌(10ml)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(10ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌(5ml)에 용해시키고 진공에서 증발시켰다. 염화메틸렌(5ml)을 첨가하고 진공에서 증발시켜 트리플루오로아세테이트 염으로서 1.14g의 (2R)-2-(2-아미노에틸아미노)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.03-3.39(m, 6H); 3.66(s, 3H); 4.45(dd, 1H); 7.21- 7.39(arom., 5H)
(3R)-3-벤질피페라진-2-온
(2R)-2-(2-아미노에틸아미노)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르 (0.67g; 1.49mmol) 및 트리에틸아민(1ml)을 염화메틸렌(10ml)에 용해시키고 48시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 용리물로서 에탄올/염화메틸렌(1:9)중 암모니아의 7%용액을 사용하여 실리카(2.5×30cm)상에서 크로마토그래피하여 0.18g의 (3R)-3-벤질피페라진-2-온을 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.72(s(br), 1H); 2.81-3.48(m, 6H); 3.62(dd, 1H); 6.92 (s(br), 1H); 7.19-7.36(arom., 5H)
N-((1R)-2-((2R)-2-벤질-3-옥소피페라진-1-일)-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르
(2R)-2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(J.R. Coggins, N.L. Benoitory, Can.J.Chem 49, 1968(1971)에서와 같이 제조)(0.327g; 0.995mmol)을 염화메틸렌(10ml)에 용해시켰다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.135g; 0.995mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.199g; 1.042mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 10분동안 실온에서 교반하였다. (3R)-3-벤질피페라진-2-온(0.180g; 0.947mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.134g; 1.042mmol)을 첨가하고 반응혼합물을 12시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 황산수소나트륨(20ml)으로 그리고 포화 탄산수소나트륨(20ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리물로서 아세트산에틸을 사용하여 실리카(2.5×25cm)상에서 크로마토그래피하여 0.405g의 N-((1R)-2-((2R)-2-벤질-3-옥소피페라진-1-일)-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소에틸)-N-케틸카르밤산 tert-부틸 에스테르를 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ1.12, 1.25, 1.38(3s, 9H); 2.54, 2.55, 2.78(3s, 3H); 4.07, 4.42, 4.65, 4.79, 5.01, 5.30(6m; 2H); 7.10-7.78(arom., 12H)(회전이성질체의 혼합물, 선택 피크)
(3R)-3-벤질-4-((2R)-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)피페라진-2-온
N-((1R)-2-((2R)-2-벤질-3-옥소피페라진-1-일)-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.405g; 0.808mmol)를 염화메틸렌(5ml)과 트리플루오로아세트산(5ml)에 용해시키고 10분동안 실온에서 교반하였다. 물(10ml)과 탄산수소나트륨을 pH 8까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌(2×30ml)으로 추출하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 0.302g의 (3R)-3-벤질-4-((2R)-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)피페라진-2-온을 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ2.19, 2.28(2s, 3H); 3.72, 4.66(2dd, 1H); 4.96, 5.32(2dd, 1H)(회전이성질체의 혼합물, 선택 피크)
3-히드록시-1,1-디메틸프로필카르밤산 tert-부틸 에스테르
0℃에서 클로로포름산에틸(1.10ml, 11.5mmol)을 테트라히드로푸란(10ml)중 3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸부탄산(2.50g, 11.5mmol)(cf. Schoen et al. J. Med. Chem., 1994, vol. 37, p. 897-906, 그리고 본문에 언급된 참고 문헌)과 트리에틸아민(1.92ml, 13.8mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 40분동안 0℃에서 교반하였다. 형성된 침전물을 여과해내고 테트라히드로푸란(20ml)으로 세척하였다. 액체를 즉시 0℃까지 냉각시켰다. 테트라히드로푸란(14.4ml, 28.8mmol)중 리튬 보로히드라이드의 2M 용액을 적가하였다. 용액을 0℃에서 2시간동안 교반한 다음 4시간에 걸쳐 실온까지 따뜻하게 하였다. 그것을 0℃까지 냉각하고 메탄올(5ml)을 첨가하였다. 1N 염산(100ml)을 첨가하고 용액을 아세트산에틸(2×100ml, 3×50ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 탄산수소나트륨 용액(100ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 아세트산에틸/헵탄(1:2)로 실리카(110g)상에서 크로마토그래피하여 1.84g의 3-히드록시-1,1-디메틸프로필카르밤산 tert-부틸 에스테르를 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ1.33(s, 6H); 1.44(s, 9H); 1.88(t, 2H); 1.94(br, 1H); 3.75(q, 2H); 4.98(br, 1H)
3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-메틸부타날
-78℃에서 디메틸술폭사이드(1.22ml, 17.2mmol)를 디클로로메탄(15ml)중 염화옥살릴(1.1ml, 12.9mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15분동안 -78℃에서 교반하였다. 디클로로메탄(10ml)중 3-히드록시-1,1-디메틸프로필카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.75g, 8.6mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 -78℃에서 15분 더 교반하였다. 트리에틸아민(6.0ml, 43mmol)을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 5분동안 교반한 다음 실온까지 따뜻하게 하였다. 용액을 디클로로메탄(100ml)으로 희석시키고 1N 염산(100ml)으로 추출하였다. 수상을 디클로로메탄(50ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액(100ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 아세트산 에틸/헵탄(1:3)으로 실리카(140g)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.10g의 3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-메틸부타날을 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ1.39(s, 6H); 1.45(s, 9H); 2.58(d, 2H); 4.73(br, 1H); 9.80(t, 1H)
에틸(2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-에노에이트
트리에틸포스포노아세테이트(1.96ml, 9.8mmol)를 테트라히드로푸란(30ml)에 용해시켰다. 포타슘 tert-부톡사이드(1.10g, 9.8mmol)를 첨가하였다. 용액을 40분동안 실온에서 교반하였다. 테트라히드로푸란(6ml)중 3-(tert-부톡시카르보닐-아미노메틸)-3-메틸부타날(1.10g, 5.5mmol)을 천천히 첨가하였다. 용액을 실온에서 75분동안 교반하였다. 그것을 아세트산에틸(100ml)로 그리고 1N 염산(100ml)으로 희석하였다. 상분리를 하였다. 수상을 아세트산에틸(2×50ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액(60ml)으로 세척하고 황상마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 아세트산 에틸/헵탄(1:4)로 실리카(90g)상에서 칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 1.27g의 에틸 (2E)-5- (tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-에노에이트를 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ1.30(s, 6H); 1.30(t, 3H); 1.46(s, 9H); 2.62(d, 2H); 4.27(q, 2H); 4.42(br, 1H); 5.88(d, 1H); 6.94(td, 1H)
(2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산
에틸 (2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-에노에이트(1.23g, 4.54mmol)를 디옥산(20ml)에 용해시켰다. 수산화리튬(0.12g, 5.00mmol)을 고체로서 첨가하였다. 물(10ml)을 맑은 용액이 얻어질 때까지 첨가하였다. 용액을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 용액을 물(70ml)로 희석하고 tert-부틸메틸에테르(2×100ml)로 추출하였다. 수상을 1N 황산수소나트륨 용액(pH 1)으로 산성화하고 tert-부틸 메틸 에테르(3×70ml)로 추출하였다. 이 유기층을 합하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 1.05g의 (2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산을 제공하였다. 조 생성물을 추가의 합성에 사용하였다.
1H-NMR(DMSO-d6):δ1.15(s, 6H); 1.35(s, 9H); 2.53(d, 2H); 5.75(d, 1H); 6.57(br, 1H); 6.75(td, 1H); 12.15(s, 1H)
((3E)-4-(N-((1R)-2-((2R)-2-벤질-3-옥소피페라진-1-일)-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소에틸)-N-메틸카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르
(2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산(0.145g; 0.599mmol)을 염화메틸렌에 용해시켰다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.081g; 0.599mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.126g; 0.658mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 15분동안 교반하였다. (3R)-3-벤질-4- ((2R)-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐-피페라진-2-온(0.24g; 0.599mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.077g; 0.599mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 12시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 황산수소나트륨(100ml) 및 탄산수소나트륨(100ml)으로 세척하였다. 유기상을 진공에서 증발시키고 잔류물을 용리물로서 아세트산에틸을 사용하여 실리카(2.5×20cm)상에서 크로마토그래피하여 0.332g의 ((3E)-4-(N-((1R)-2-((2R)-2-벤질-3-옥소피페라진-1-일)-1-((2-나프틸)-메틸)-2-옥소에틸)-N-메틸카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3): (회전이성질체의 혼합물, 주 회전이성질체에 대한 선택 피크)δ1.24(s, 3H); 1.27(s, 3H); 1.42(s, 9H); 2.72(s, 3H); 5.30(dd, 1H); 5.81(dd, 1H); 6.18(d, 1H); 6.82(m, 1H)
((3E)-4-(N-((2R)-2-((2R)-2-벤질-3-옥소피페라진-1-일)-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소-에틸)-N-메틸카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸에스테르(0.32g; 0.511mmol)를 염화메틸렌(4ml)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(4ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12분동안 실온에서 교반하였다. 염화메틸렌(50ml) 및 물(50ml)을 첨가하였다. 탄산수소나트륨을 pH 8이 될 때까지 첨가하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 0.232g의 표제화합물을 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ1.14, 1.15, 1.22, 1.23(4s, 6H); 4.05, 4.60, 4.76, 5.12, 5.38, 5.81(6dd, 2H); 6.18, 6.22(d, 1H); 6.70, 6.81(2m, 1H)(회전이성질체의 혼합물, 선택 피크)
ESMS: m/z 527(M+H)+
HPLC(A1); rt: 31.03min
실시예 2
(2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R)-2-벤질-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(1,1-디메틸-3-옥소부틸)카르밤산 tert-부틸에스테르
디아세톤아민 히드로겐 옥살레이트(30.0g; 146mmol)를 테트라히드로푸란(400ml)에 현탁시켰다. 수산화나트륨 수용액(1N; 146ml)을 첨가하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트(38.3g; 175mmol)를 테트라히드로푸란(100ml)에 용해시키고 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 수산화나트륨(1N; 146ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 12시간동안 실온에서 교반하였다. 물(200ml) 및 아세트산에틸(200ml)을 첨가하였다. 수상을 아세트산에틸(4×200ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 용리물로서 아세트산에틸/헵탄(1:3)을 사용하여 실리카(6×40cm)상에서 크로마토그래피하여 28.4g의 (1,1-디메틸-3-옥소부틸)카르밤산 tert-부틸에스테르를 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ1.34(s, 6H); 1.42(s, 9H); 2.14(s, 3H); 2.86(s, 2H); 4.85(s, 1H)
(E)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 에틸에스테르
트리에틸 포스포노아세테이트(4.7g: 20.9mmol)를 테트라히드로푸란(36ml)에 용해시켰다. 포타슘 tert-부톡사이드(2.3g; 20.9mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 40분동안 실온에서 교반하였다. (1,1-디메틸-3-옥소부틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르(2.5g; 11.6mmol)를 테트라히드로푸란(15ml)에 용해시키고 12시간동안 가열환류시킨 반응혼합물에 적가하였다. 아세트산 에틸(100ml) 및 염산(1N; 100ml)을 첨가하고 상분리를 하였다. 수상을 아세트산에틸(3×50ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 탄산수소나트륨 수용액(포화; 100ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리물로서 아세트산에틸/헵탄(1:2)을 사용하여 실리카(3×40cm)상에서 크로마토그래피하여 2.0g의 (E)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 에틸에스테르를 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ1.25(t, 3H); 1.30(s, 6H); 1.44(s, 9H); 2.21(s, 3H); 2.58(s, 2H); 4.14(q, 2H); 4.48(s, 1H); 5.65(s, 1H)
(2E)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산
(E)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 에틸 에스테르(1.95g; 6.83mmol)를 1,4-디옥산(25ml) 및 물(15ml)에 용해시켰다. 수산화리튬(0.18g; 7.52mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 12시간동안 실온에서 교반하였다. 물(150ml) 및 tert-부틸 메틸 에테르(150ml)를 첨가하였다. 수상을 pH 2.5가 될 때까지 황산수소나트륨 수용액(10%)으로 희석하고 tert-부틸 메틸 에테르(3×100ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헵탄(20ml)으로부터 재결정시켜 0.6g의 (2E)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산을 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(s, 6H); 1.44(s, 9H); 2.23(s, 3H); 2.62(s, 2H); 4.45(s, 1H); 5.66(s, 1H)
나머지 합성을 실시예 1과 비슷하게 진행시켜 표제 화합물을 제공하였다. (2E)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산을 최종 커플링 단계에서 (2E)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메틸헥스-2-엔산 대신에 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크)δ1.37(s, 6H); 2.09(s, 2H); 2.50(s, 3H); 2.78(s, 3H); 4.67(dd, 1H); 5.05(dd, 1H); 5.89(s, 1H)
ESMS: m/z 541.7(M+H)+
HPLC(A1):rt:32.40min
실시예 3
(2E)-5-메틸-5-(메틸아미노)헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R)-2-벤질-3-옥소피페라진-1-카르보틸)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-(N-(tert 부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-5-메틸헥스-2-엔산
(2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산(5.00g; 20.6mmol)을 테트라히드로푸란(70ml)에 용해시켰다. 요오드화 메틸(10.3ml; 164mmol)을 첨가하고 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 수소화나트륨(오일중 60%)(2.07g; 61.6mmol)을 일부씩 첨가하고 용액을 실온에서 4일동안 교반하였다. 아세트산에틸(70ml) 및 물(60ml)을 적가하고 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 물(40ml) 및 디에틸 에테르(40ml)에 용해시켰다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액(30ml)으로 세척하였다. 수상을 혼합하고 5% 수용성 시트르산을 pH 3이 될 때까지 첨가하였다. 수상을 아세트산에틸(4×50ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×40ml)로, 티오황산나트륨 수용액(5%; 40ml)으로, 물(40ml)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 아세트산 에틸(45ml)에 용해시키고 황산수소나트륨 수용액(10%; 3×30ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 4.00g의 (2E)-5-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-5-메틸헥스-2-엔산을 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(s, 6H), 1.45(s, 9H); 2.80(d, 2H); 2.85(s, 3H); 5.88(d, 1H); 7.01(q, 1H)
나머지 합성 방법은 실시예 1에서와 비슷한데 마지막 커플링 단계에서 (2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산 대신 (2E)-5-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-5-메틸헥스-2-엔산을 사용하여 표제화합물을 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3)(주 회전이성질체에 대한 선택피크)δ1.38(s, 3H); 1.44(s, 3H); 2.69(s, 3H); 2.88(s, 3H); 4.44(dd, 1H); 4.52(dd, 1H); 6.34(d, 1H)
ESMS: m/z 541.9(M+H)+
HPLC(A1): rt: 31.37min
실시예 4
(2E)-5-메틸-5-메틸아미노헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R, 5R)-2-벤질-5-메틸-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
이 화합물은 실시예 1 및 3의 방법을 사용하여 제조하였다. L-Boc-알라니날을 Boc-글리시날대신 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3): (주 회전이성질체에 대한 선택 피크)δ1.21(d, 3H); 1.32(s, 3H); 1.40(s, 3H); 2.63(s, 3H); 2.88(s, 3H); 4.42(dd, 1H); 4.60(dd, 1H); 6.26(d, 1H)
ESMS: m/z 555.9(M+H)+
HPLC(A1): rt: 32.30min
실시예 5
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-2-((2R)-2-벤질-4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소에틸)-N-메틸아미드
(3R)-4-tert-부틸옥시카르보닐-3-벤질피페라진-2-온
(3R)-3-벤질피페라진-2-온(실시예 1로부터 얻음)(1.3g)을 THF(20ml)에 용해시키고 수용성 수산화나트륨(1M, 7ml)을 첨가하였다. Boc-무수물(1.8g)을 THF(10ml)에 용해시키고 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. THF를 진공에서 제거하였다. 물(10ml)을 첨가하고 수상을 아세트산에틸(2×50ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 (마그네슘상에서) 건조시키고 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 용리물로서 아세트산에틸을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 750mg의 3R-4-tert-부틸옥시카르보닐-3-벤질피페라진-2-온을 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3)(주 회전이성질체):δ1.31(s, 9H); 2.85(t, 1H); 3.10(m, 2H); 3.25(m, 2H); 3.42(t, 2H); 4.80(m, 1H); 6.40(s, 1H); 7.12-7.35(5 arom.H)
(3R)-4-tert-부틸옥시카르보닐-1-메틸-3-벤질피페라진-2-온
(3R)-4-tert-부틸옥시카르보닐-3-벤질피페라진-2-온(실시예 1 참고)(400mg; 1.4mmol)을 KOH(300mg; 5.5mmol)와 DMSO(3ml)의 혼합물에 첨가하였다. 요오드화 메틸(400mg, 2.7mmol)을 첨가하고 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 염화메틸렌(20ml)을 첨가하고 유기상을 물(5×10ml)로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 220mg의 (3R)-4-tert-부틸옥시카르보닐-1-메틸-3-벤질피페라진-2-온을 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(s, 9H); 2.97(s, 3H); 4.13(dd, 1H)
나머지 단계는 실시예 1과 비슷하게 수행하여 표제화합물을 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3)(주 회전이성질체에 대한 선택 피크)δ1.15(s, 6H); 2.30(d, 2H); 2.54(s, 3H); 2.74(s, 3H); 4.05(dd, 1H); 5.72(dd, 1H); 6.19(d, 1H)
ESMS: m/z 541.9(M+H)+
HPLC(A1): rt: 27.70min
실시예 6
(2E)-5-메틸-5-아미노헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R,5R)-2-벤질-5-메틸-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
표제 화합물을 실시예 1과 4의 방법을 사용하여 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ1.09(d, 3H); 1.31(s, 6H); 2.74(s, 3H); 5.12(dd, 1H); 6.18(d, 1H)
ESMS: m/z 541.7(m+H)+
HPLC(A1): rt: 32.12min
실시예 7
(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-2-(2-나프틸)-1- ((2R)-3-옥소-2-((2-티에닐)메틸)피페라진-1-카르보닐)에틸)아미드
표제 화합물을 Schoen et al. J. Med. Chem., 1994, vol. 37, p. 897-906의 방법을 사용하여 이소부틸렌 대신 메틸렌 시클로부탄을 그리고 D-페닐알라닌 대신 D-티에닐알라닌을 사용하여 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ3.01(s, 3H); 4.76(dd, 1H); 5.15(t, 1H); 6.34(d, 1H)
ESMS: m/z 546.0(M+H)+
HPLC(A1): rt: 31.05min
실시예 8
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-2-((2R)-2-벤질-3-옥소피페라진-1-일)-1-((비페닐-4-일)메틸)-2-옥소에틸)-N-메틸아미드
표제 화합물을 실시예 1의 방법을 사용하여 2-나프틸알라닌 대신 4,4-비페닐알라닌을 사용하여 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ1.18(s, 6H); 2.77(s, 1H); 5.31(dd, 1H); 5.72(dd, 1H); 6.21(dd, 1H)
ESMS: m/z 554.1(M+H)+
HPLC(A1): rt: 34.62
실시예 9
(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔산 N-((1R)-2-((2R,5R)-2-벤질-5-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소에틸)-N-메틸아미드
표제화합물을 Schoen et al. J. Med. Chem., 1994, vol. 37, p.897-906에서와 같이 하여 이소부틸렌 대신 메틸렌 시클로부탄을 그리고 Boc-글리시날 대신 Boc-D-알라니날을 사용하여 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ(선택피크) 1.11(d, 3H); 2.66(s, 3H); 4.97(dd, 1H); 5.85(dd, 1H); 6.24(d, 1H); 6.86(m, 1H)
ESMS: m/z 554.0 (M+H)+
HPLC(A1): rt: 32.3min
실시예 10
(2E)-5-메틸-5-메틸아미노-헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(2-나프틸)메틸-2-옥소-2-((2R)-3-옥소-2-((2-티에닐)메틸)피페라진-1-일)에틸)아미드
표제 화합물을 실시예 1에서와 비슷하게 하여 D-페닐알라닌 대신 D-티에닐알라닌을 사용하여 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ1.38(s, 3H); 1.41(s, 3H); 2.65(s, 3H); 2.91(s, 3H); 4.47(dd, 1H);
ESMS: m/z 547.0(M+H)+
HPLC(A1): rt: 31.15min
실시예 11
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-2-((2R)-2-벤질-4-메탄-술포닐-피페라진-1-일)-1-(나프트-2-일메틸)-2-옥소에틸)-N-메틸아미드
(3R)-3,4-디벤질피페라진-2-온
(3R)-3-벤질피페라진-2-온(4.1g: 21.6mmol, 실시예 1에 기술된 바와 같이 하여 제조함)을 메탄올(40ml)에 용해시켰다. 벤즈알데히드(2.3g; 21.6mmol)를 첨가한 후 4Å분자체(2g)를 첨가하고 혼합물을 1/2시간동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 아세트산(1.2ml)을 첨가하고 소듐 시아노보로히드라이드(2.0g; 32.4mmol)를 20분동안 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 여과하였다. 여액으로부터 용매를 증발시키고 잔류물을 아세트산에틸(15ml)에 용해시키고 용리물로서 아세트산에틸을 사용하여 실리카 겔상에서 정제하였다. 이것으로 2.6g의 (3R)- 3,4-디벤질피페라진-2-온을 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ2.50(m, 1H); 2.95(m, 1H); 3.08(m, 1H); 3.15-3.45(m, 4H); 3.48(d, 1H); 3.96(d, 1H); 6.18(s, 1H); 7.1-7.3(m, 10H)
(2R)-1,2-디벤질피페라진
건조한 테트라히드로푸란(30ml)중 (3R)-3,4-디벤질피페라진-2-온(2.5g; 9.0mmol)의 용액을 질소 분위기하에 위치시키고 얼음욕에서 교반하였다. 리튬 알루미늄하이드라이드(5.0ml; 테트라히드로푸란중 1.0M)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 그런 다음 혼합물을 2시간동안 환류온도에서 가열시킨 다음 냉각시켰다. 리튬 알루미늄하이드라이드의 다른 부분(4.0ml; 테트라히드로푸란중 1.0M)을 첨가하고 혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 그런 다음 물 및 4N 수산화나트륨 용액으로 퀀칭하였다. 아세트산에틸(50ml)을 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 2.0g의 (2R)-1,2-디벤질피페라진을 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ2.20(m, 1H); 2.55-2.82(m, 7H); 3.15(dd, 1H); 3.42(d, 1H); 4.10(d, 1H); 7.1-7.4(m, 10H)
(2R)-1,2-디벤질-4-메탄술포닐피페라진
디클로로메탄(30ml)중 (2R)-1,2-디벤질피페라진(2.0g; 7.5mmol)의 교반 용액에 염화메탄술포닐(0.86g; 7.5mmol)을 첨가하고 혼합물을 1시간동안 주위온도에서 교반하였다. 탄산칼륨(1.1g)을 첨가하고 1시간더 교반을 계속하였다. 디클로로메탄(20ml) 및 물(10ml)을 첨가하고 상분리를 하였다. 유기상을 물(10ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 2.2g의 (2R)-1,2-디벤질-4-메탄술포닐피페라진을 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ2.58(m, 1H); 2.72(s, 3H); 2.85-3.10(m, 6H); 3.27(m, 1H); 3.45(m, 1H); 3.72(d, 1H); 3.95(m, 1H); 7.1-7.4(m, 10H)
(3R)-3-벤질-1-메탄술포닐피페라진 염산염
(2R)-1,2-디벤질-4-메탄술포닐피페라진(2.2g; 6.4mmol)을 질소분위기하에 건조한 1,2-디클로로에탄(20ml)에 용해시켰다. 혼합물을 얼음욕에 위치시키고 건조한 1,2-디클로로에탄(10ml)중 α-클로로에틸 크로로포르메이트(1.0g; 7.04mmol)의 용액을 0 내지 5℃의 온도를 유지시키면서 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때 15분동안 얼음욕에서 교반을 계속하였다. 반응혼합물을 오일욕상에서 90℃까지 천천히 가열시키고 1시간동안 환류 온도로 가열하였다. 용매 대부분을 증발시키고 잔류물을 얼음욕에서 냉각시켰다. 메탄올(20ml)을 첨가하고 혼합물을 1시간동안 환류온도로 가열하였다. 혼합물을 주위온도로 냉각시키고 디에틸 에테르(30ml)를 천천히 첨가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 고체를 여과로 단리시키고 디에틸에테르로 세척하고 건조시켜 0.78g의 (3R)-3-벤질-1-메탄술포닐피페라진 염산염을 제공하였다.
M.p. 204-208℃
1H-NMR(DMSO-d6):δ2.87-3.25(m, 8H); 3.35-3.65(m, 4H); 7.25-7.40(m, 5H)
N-[(1R)-2-((2R)-2-벤질-4-메탄술포닐피페라진-1-일)-1-(나프트-2-일메틸)-2-옥소에틸]-N-메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르
(2R)-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(0.86g; 2.6mmol)을 디클로로메탄(25ml)에 용해시키고 질소 분위기하에 위치시켰다. (3R)-3-벤질-1-메탄술포닐피페라진 염산염(0.75g; 2.6mmol), N-메틸모르폴린(0.26g; 2.6mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.39g; 2.9mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(0.55; 2.9mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 주위온도에서 교반하였다. 디클로로메탄(25ml)을 첨가하고 혼합물을 물 (3×15ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 1.3g의 오일 잔류물을 제공하고 이것을 용리물로서 헵탄과 아세트산에틸(1:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 이것으로 0.65g의 N-[(1R)-2-((2R)-2-벤질-4-메탄술포닐피페라진-1-일)-1-(나프트-2-일메틸)-2-옥소-에틸]-N-메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르를 고체로서 제공하였다.
M.p. 76-80℃
(2R)-1-((2R)-2-벤질-4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-2-메틸아미노-3-(나프트-2-일)-프로판-1-온
N-[(1R)-2-((2R)-2-벤질-4-메탄술포닐피페라진-1-일)-(1R)-1-(나프트-2-일메틸)-2-옥소-에틸]-N-메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.63g; 1.1mmol)를 교반하면서 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고 질소 분위기하에 위치시켰다. 트리플루오로아세트산(10ml)을 첨가하고 혼합물을 15분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(75ml)으로 희석시키고 얼음욕에 위치시켰다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 다음 pH 10이 될 때까지 탄산칼륨 수용액을 첨가하였다. 상분리를 하고 수상을 디클로로메탄(50ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공에서 증발시켰다. 이것으로 0.51g의 (2R)-1-((2R)-2-벤질-4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-2-메틸아미노-3-(나프트-2-일)프로판-1-온을 고체로서 제공하였다.
M.p. 165-168℃
((3E)-4-(N-((1R)-2-((2R)-2-벤질-4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-1-(나프트-2-일-메틸)-2-옥소-에틸)-N-메틸카르바모일)-1,1-디메틸-부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸 에스테르
(2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔산(0.49g; 2.0mmol)을 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고 질소 분위기하에 위치시켰다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(2.0mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(2.0mmol)을 첨가하고 혼합물을 15분동안 교반하였다. 디클로로메탄(10ml)중 1-((2R)-2-벤질-4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-(2R)-2-메틸아미노-3-나프트-2-일-프로판-1-온(0.51g; 1.1mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 디클로로메탄(50ml)을 첨가하고 혼합물을 물(2×50ml)로 세척하였다. 합한 수상을 디클로로메탄(50ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공에서 증발시켰다. 이것으로 1.0g의 잔류물을 제공하였는데 이것을 용리물로서 헵탄과 아세트산에틸(3:7)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이것으로 0.55g의 ((3E)-4-(N-((1R)-2-((2R)-2-벤질-4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-1-(나프트-2-일-메틸)-2-옥소에틸)-N-메틸카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 제공하였다.
TLC; Rf = 0.33(헵탄/아세트산에틸 = 3:7)
((3E)-4-(N-((1R)-2-((2R)-2-벤질-4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-1-(나프트-2-일메틸)-2-옥소에틸)-N-메틸-카르바모일)-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.54g; 0.78mmol)를 교반하면서 건조한 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 주위온도에서 8분동안 교반한 다음 디클로로메탄(50ml)으로 희석하였다. 혼합물을 얼음욕상에 위치시키고 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 다음 탄산칼륨 수용액을 pH10이 될 때까지 첨가하였다. 상분리를 하고 수상을 디클로로메탄(20ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공에서 증발시켰다. 이것으로 0.33g의 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-2-((2R)-2-벤질-4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-1-(나프트-2-일메틸)-2-옥소에틸)-N-메틸아미드를 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ1.17(s, 3H); 1.20(s, 3H); 1.8-3.65(복잡한 m); 4.10(d, 1H); 4.55 + 4.88(d+m, 1H); 5.82 + 6.03(t+dd, 1H); 6.28(dd, 1H); 6.81 + 6.95(dt+dt, 1H); 7.15-7.80(m, 12H)

Claims (23)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염.
    (화학식 I)
    상기 식에서
    R1은 수소, 또는 아릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
    a 및 b는 독립적으로 1 또는 2이고;
    c 및 d는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    c+d는 0, 1, 또는 2이고;
    R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 수소, 또는 할로겐, 아미노, C3-6-시클로알킬, 히드록시, 아릴, -COOR22, 또는 -C0NR23R24로 임의로 치환된 아릴, 또는 할로겐, 아미노, C3-6-시클로알킬, 히드록시, 아릴, -COOR22, 또는 -CONR23R24로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
    R3과 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;
    R8과 R9는 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;
    R5는 수소,
    또는 아릴, 히드록시, C3-6-시클로알킬, 아미노, -C00R25, -CONR26R27, -NR'R",로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
    R, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
    R30및 R31은 아릴, 히드록시, C3-6-시클로알킬, 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
    R22, R23, R24, R25, R26, 및 R27은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
    R3과 R4가 함께 =O 또는 =S를 형성할 때, E는
    R3또는 R4가 수소, 또는 할로겐, 아미노, C3-6-시클로알킬, 히드록시, 아릴, -C00R22, 또는 -CONR23R24로 임의로 치환된 아릴, 또는 할로겐, 아미노, C3-6-시클로알킬, 히드록시, 아릴, -C00R22, 또는 -CONR23R24로 임의로 치환된 C1-6-알킬일 때, E는
    R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, 및 R20은 독립적으로 수소 또는 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 아릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
    R17, R18, 및 R19중 어느 두 개는 독립적으로 C1-6-알킬렌 다리 결합을 형성하도록 함께 연결될 수 있고;
    n, m 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
    o 및 p는 독립적으로 0 또는 1이고;
    M은 -CH=CR21-, -O-, -S-, 또는 원자가 결합이고;
    Q는 -CH=CR21-, -O-, 또는 -S-이고;
    R21은 수소 또는 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 아릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
    G는 수소,
    상기 식에서 R28은 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 아릴이고;
    r은 0, 1, 또는 2이고;
    J는 수소,
    상기 식에서 R29는 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 아릴이고;
    t는 0, 1, 또는 2이다.
  2. 화학식 II의 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염.
    상기 식에서
    E는
    R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, 및 R20은 독립적으로 수소 또는 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 아릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
    R17, R18, 및 R19중 어느 두 개는 독립적으로 C1-6-알킬렌 다리 결합을 형성하도록 함께 연결될 수 있고;
    n, m 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
    o 및 p는 독립적으로 0 또는 1이고;
    M은 -CH=CR21-, -O-, -S-, 또는 원자가 결합이고;
    R21은 수소 또는 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 아릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
    R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, G, J, a, b, c, 및 d는 제 1 항에서와 같이 정의된다.
  3. 화학식 III의 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염.
    상기 식에서
    E는
    R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, 및 R20은 독립적으로 수소 또는 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 아릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
    R17, R18, 및 R19중 어느 두 개는 독립적으로 C1-6-알킬렌 다리 결합을 형성하도록 함께 연결될 수 있고;
    n, m 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
    o 및 p는 독립적으로 0 또는 1이고;
    M은 -CH=CR21-, -O-, -S-, 또는 원자가 결합이고;
    R21은 수소 또는 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 아릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
    R8및 R9는 독립적으로 수소 또는 할로겐, 아미노, C3-6-시클로알킬, 히드록시, 아릴, -COOR22, 또는 -CONR23R24로 임의로 치환된 아릴, 또는 할로겐, 아미노, C3-6-시클로알킬, 히드록시, 아릴, -COOR22, 또는 -CONR23R24로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
    G, J, R1, R2, R5, R6, R7, R22, R23, R24, a, 및 b는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, R5는 수소 또는 아릴, 히드록시, C3-6-시클로알킬, 아미노, -COOR25, -CONR26R27, -NR'R",로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
    R, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
    R25, R26, 및 R27은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
    R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, E, G, J, a, b, c, 및 d는 상기 항들중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염.
  5. 제 2 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, E는
    R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, 및 R20은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    n, m 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
    o 및 p는 독립적으로 0 또는 1이고;
    M은 -CH=CR21-, -O-, 또는 원자가 결합이고;
    R21은 수소, 메틸 또는 벤질이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, G, J, a, b, c, 및 d는 상기 항들중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염
  6. 제 1 항에 있어서, R3및 R4는 독립적으로 수소, 또는 할로겐, 아미노, C3-6-시클로알킬, 히드록시, 아릴, -COOR22, 또는 -CONR23R24로 임으로 치환된 아릴, 또는 할로겐, 아미노, C3-6-시클로알킬, 히드록시, 아릴, -COOR22, 또는 -CONR23R24로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
    R22, R23, 및 R24는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
    E는
    R12, R17, R18, R19, 및 R20은 독립적으로 수소 또는 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 아릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
    R17, R18, 및 R19중 어느 두 개는 독립적으로 C1-6-알킬렌 다리 결합을 형성하도록 함께 연결될 수 있고;
    n, m 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
    o 및 p는 독립적으로 0 또는1이고;
    Q는 -CH=CR21-, -O-, 또는 -S-이고;
    R21은 수소 또는 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 아릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
    R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, G, J, a, b, c, 및 d는 제 1 항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염.
  7. 화학식 IⅤ의 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염.
    상기 식에서 E는
    R12, R17, R18, R19, 및 R20은 독립적으로 수소 또는 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 아릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
    R17, R18, 및 R19중 어느 두 개는 독립적으로 C1-6-알킬렌 다리 결합을 형성하도록 함께 연결될 수 있고;
    n, m 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
    o 및 p는 독립적으로 0 또는 1이고;
    Q는 -CH=CR21-, -O-, 또는 -S-이고;
    R21은 수소 또는 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 아릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
    R1, R5, R6, G, J, a, 및 b는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  8. 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염.
    상기 식에서 E는
    R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, 및 R20은 독립적으로 수소 또는 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 아릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
    R17, R18및 R19중 어느 두 개는 독립적으로 C1-6-알킬렌 다리 결합을 형성하도록 함께 연결될 수 있고;
    n, m 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
    o 및 p는 독립적으로 0 또는 1이고;
    M은 -CH=CR21-, -O-, -S-, 또는 원자가 결합이고;
    R21은 수소 또는 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 아릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
    R5는 수소 또는 아릴, 히드록시, C3-6-시클로알킬, 아미노, -COOR25, -CONR26R27, -NR'R",로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
    R, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
    R25, R26, 및 R27은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
    G, J, a, b, R1, 및 R6은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R)-2-벤질-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R)-2-벤질-4-(시클로프로필-메틸)-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R, 5R)-2-벤질-5-(히드록시-메틸)-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R)-2-벤질-3-옥소-1,4-디아제판-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,
    피페리딘-4-카르복실산 N-메틸-N-((1R)-2-(2-나프틸)-1-((2R)-2-((2-나프틸)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르보닐)에틸)아미드,
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R)-2-벤질-4-(디메틸-카르바모일메틸)-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,
    (2E)-5-메틸-5-(메틸아미노)헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R)-2-벤질-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R, 6S)-2-벤질-6-메틸-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R)-2-벤질-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2-(비페닐-4-일)에틸)-N-메틸아미드,
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R)-2-벤질-4-메탄-술포닐피페라진-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R)-2-벤질-4-메탄-술포닐피페라진-1-카르보닐)-2-벤질옥시에틸)-N-메틸아미드,
    (2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R)-2-벤질-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,
    (2E)-5-메틸-5-메틸아미노헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R,5R)-2-벤질-5-메틸-3옥소피페라진-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔산 N-((1R)-2-((2R)-2-벤질-4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소에틸)-N-메틸아미드,
    (2E)-5-메틸-5-아미노헥스-2-엔산 N-((1R)-1-((2R,5R)-2-벤질-5-메틸-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드,
    (2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-2-(2-나프틸)-1- ((2R)-3-옥소-2-((2-티에닐)메틸)피페라진-1-카르보닐)에틸)아미드.
    (2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔산 N-((1R)-2-((2R,5R)-2-벤질-5-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소에틸)-N-메틸아미드,
    (2E)-5-메틸-5-메틸아미노-헥스-2-엔산 N-메틸-N-((1R)-1-(2-나프틸)메틸-2-옥소-2-((2R)-3-옥소-2-((2-티에닐)메틸)피페라진-1-일)에틸)아미드,
    (2E)-5-아미노-5-메틸-헥스-2-엔산 N-((1R)-2-((2R)-2-벤질-4-메탄-술포닐-피페라진-1-일)-1-(나프트-2-일메틸)-2-옥소-에틸)-N-메틸아미드로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염.
  11. 약학적으로 허용될 수 있는 담체 또는 희석액과 함께 활성성분으로서 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염으로 이루어진 약학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 약 10 내지 약 200mg의 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염으로 이루어진 단위 투여량 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 뇌하수체로부터의 성장 호르몬의 방출을 자극하는 약학적 조성물에 있어서, 약학적으로 허용될 수 있는 담체 또는 희석액과 함께 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 동물의 성장속도 및 성장크기를 증가시키기 위하거나, 동물의 젖 및 양털 생성을 증가시키기 위하거나 또는 질병을 치료하기 위한 약학적 조성물에 있어서, 약학적으로 허용될 수 있는 담체 또는 희석액과 함께 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제 11 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서, 경구, 경비, 경피, 폐, 또는 비경구 투여용인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 뇌하수체로부터의 성장 호르몬의 방출을 자극하는 방법에 있어서, 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염 또는 제 11 항 내지 제 13 항 및 제 15 항중 어느 한 항에 따른 조성물의 효과적인 양을 성장호르몬의 방출을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염 또는 그것의 에스테르의 효과적인 양이 하루에 약 0.0001 내지 약 100mg/kg체중, 바람직하게는 하루에 약 0.001 내지 약 50mg/kg체중의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 동물의 성장속도 및 성장크기를 증가시키기 위하거나, 그것의 젖 및 양털생성을 증가시키기 위하거나 또는 질병을 치료하기 위한 방법에 있어서, 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염, 또는 제 11 항, 제 12 항, 제 14 항 또는 제 15 항에 따른 조성물의 효과적인 양을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 16 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 경구, 경비, 경피, 폐, 또는 비경구 경로로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 약물의 제조에 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염의 사용.
  21. 뇌하수체로부터의 성장 호르몬의 방출을 자극하는 약물의 제조에 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염의 사용.
  22. 동물의 성장속도 및 성장크기를 증가시키기 위하거나, 그것의 젖 및 양털 생성을 증가시키기 위하거나, 또는 질병의 치료를 위한 약물의 제조에 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염의 사용.
  23. 고령의 환자에서의 성장호르몬 방출 자극의 치료; 글루코코르티코이드의 이화성 부작용의 예방, 골다공증의 예방과 치료, 면역계의 자극, 상처치료의 가속화, 뼈의 골절상 치료의 가속화, 성장지연증의 치료, 성장지연증으로부터 유발된 신부전증의 치료, 성장호르몬 결핍 아이들을 포함하는 생리학적 단신 및 만성적 질병과 연관된 단신의 치료, 비만증 및 비만증과 연관된 성장 지연증의 치료, Prader-Willi 증후군 및 터너증후군과 연관된 성장지연증 치료; 화상 환자의 회복의 가속화와 입원의 감소; 자궁내 성장지연증, 골격 이형증, 부신피질기능항진 및 쿠싱 증후군의 치료; 맥동하는 성장호르몬 방출의 유발; 스트레스성 환자에서 성장호르몬 복위, 골연골이형증, Noonan 증후군, 정신분열병, 억울증, 알쯔하이머병, 지연된 상처치유 및 정신사회성 결핍의 치료, 폐동맥 기능장애와 환기기구 의존상태의 치료, 대수술후 단백질 이화성 반응의 감쇠, 악액질 감소 및 암 또는 AIDS같은 만성적 질병에 의해 유발된 단백질 손실의 감소; 랑게르한스섬세포증을 포함하는 과인슐린증의 치료, 배란 유도 보조치료; 흉선 발달의 자극 및 나이에 연관된 흉선 기능의 약화 예방, 면역억압환자의 치료, 허약한 고령의 환자에서의 근력과 근운동력의 개선, 피부 두께, 신진대사 항상성, 신장 항상성의 유지, 조골세포, 뼈성형 및 연골성장의 자극, 애완동물에서의 면역계의 자극 및 애완동물에서의 노화질병치료, 가축류에서 성장촉진 및 양털성장의 자극을 위한 약물의 제조에 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 그것의 염의 사용.
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