CZ291982B6 - Diamidový derivát uvolňující růstový hormon, jeho použití, farmaceutické prostředky ho obsahující a způsob stimulace uvolňování růstového hormonu - Google Patents

Abstract

Je pops n diamidov² deriv t obecn ho vzorce I uvol uj c r stov² hormon, a farmaceutick² prost°edek, kter² jako · innou slo ku obsahuje tento diamidov² deriv t, pro stimulaci uvol ov n r stov ho hormonu z hypof²zy. Je pops n zp sob stimulace uvol ov n r stov ho hormonu z hypof²zy, podle kter ho se subjektu, kter² to pot°ebuje, pod v · inn mno stv diamidov ho deriv tu obecn ho vzorce I uvol uj c ho r stov² hormon nebo jeho farmaceuticky p°ijateln soli. Je pops no tak pou it diamidov ho deriv tu obecn ho vzorce I uvol uj c ho r stov² hormon nebo jeho farmaceuticky p°ijateln soli pro v²robu l iva pro stimulaci uvol ov n r stov ho hormonu z hypof²zy a tedy pro l en stimulace uvol ov n r stov ho hormonu.\

Description

Diamidový derivát uvolňující růstový hormon, jeho použití, farmaceutické prostředky ho obsahující a způsob stimulace uvolňování růstového hormonu

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových diamidových derivátů uvolňujících růstový hormon, farmaceutických prostředků, které je obsahují a způsobu jejich použití při léčení lékařských poruch pocházejících od deficitu růstového hormonu.

Dosavadní stav techniky

Růstový hormon je hormon, který stimuluje růst tkání schopných růst. Navíc je známo, že růstový hormon má četné vlivy na metabolické procesy, např. stimulaci syntézy proteinů a mobilizaci volných mastných kyselin, a může spínat energii metabolismu od metabolismu sacharidů k metabolismu mastných kyselin. Nedostatek růstového hormonu může vést k četným intenzivním lékařským poruchám, např. trpasličímu vzrůstu.

Růstový hormon se uvolňuje z hypofýzy. Uvolňování je pod těsnou kontrolou četných hormonů a neurotransmiterů buď přímo nebo nepřímo. Uvolňování růstového hormonu může být stimulováno hormonem uvolňujícím růstový hormon (GHRH) a inhibováno somatostatinem. V obou případech se hormony uvolňují z hypothalamu, ale jejich působení je primárně zprostředkováno specifickými receptory umístěnými vhypofýze. Byly popsány také jiné sloučeniny, které stimulují uvolňování růstového hormonu z hypofýzy. Například arginin, L-3,4-dihydroxyfenylalanin (L-Dopa), glukagon, vasopresin, PACAP (adenylylcyklázu hypofýzy aktivující peptid), agonisté muskarinového receptoru a syntetický hexapeptid GHRP (peptid uvolňující růstový hormon) uvolňují endogenní růstový hormon buď přímým účinkem na hypofýzu nebo ovlivněním uvolňování GHRH a/nebo somatostatinu z hypothalamu.

Při poruchách nebo při stavech, kdy jsou žádoucí zvýšené hladiny růstového hormonu, proteinová povaha růstového hormonu nezpůsobuje nic, ale parenterální podávání je neúčinné. Navíc jiné přímo působící přirozené sekretagogy, např. GHRH a PACAP, jsou delší polypeptidy a proto jejich orální podávání je neúčinné.

Již dříve bylo navrženo používání některých sloučenin pro zvýšení hladin růstového hormonu u savců, např. v evropském patentu EP 18 072, evropském patentu EP 83 864, spisu WO 89/07 110, WO 89/01 711, WO 89/10 923, WO 88/9 780, WO 83/02 272, WO 91/18 016, WO 92/01 711, WO 93/04 081, WO 95/17 422, WO 95/17 423 a WO 95/14 666.

Prostředek se sloučeninami uvolňujícími růstový hormon je důležitý pro jejich aktivitu uvolňování růstového hormonu stejně jako pro jejich biologickou životaschopnost. Předmětem předloženého vynálezu je tedy získat nové sloučeniny s vlastnostmi spočívajícími v uvolňování růstového hormonu, které mají zlepšené vlastnosti při srovnání se známými sloučeninami tohoto typu.

Podstata vynálezu

Podle předloženého vynálezu se získávají diamidové deriváty, které působí přímo na buňky hypofýzy za normálních pokusných podmínek in vitro a uvolňují z nich růstový hormon.

Tyto diamidové deriváty uvolňující růstový hormon se mohou používat in vitro jako jedinečné výzkumné nástroje pro porozumění toho, mimo jiné, jak je sekrece růstového hormonu regulována na úrovni hypofýzy.

-1 CZ 291982 B6

Navíc se diamidové deriváty uvolňující růstový hormon podle předloženého vynálezu mohou podávat in vivo, aby se zvýšilo uvolňování růstového hormonu.

Předložený vynález se tedy týká diamidového derivátu obecného vzorce I

(I), v němž

R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající zfenylu, nafíylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, a a b nezávisle znamenají číslo 1 nebo 2, c a d nezávisle znamenají číslo 0, 1 nebo 2, c+d znamená číslo 0,1 nebo 2,

R², R³, R⁴, R⁶, r⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ nezávisle znamenají atom vodíku, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována atomem halogenu, aminovou skupinou, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, arylovou skupinou, skupinou -COOR²² nebo -CONR²³R²⁴, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, aminovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající zfenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, skupinou -COOR²² nebo -CONR²³R²⁴,

R³ a R⁴ společně tvoří skupinu =O nebo =S,

R⁸ a R⁹ společně tvoří skupinu =0 nebo =S,

R⁵ znamená atom vodíku, skupinu

o A- .	O. ,o ^'R30	A.-»’.	o A	S A- -r ' N
			R”

-2CZ 291982 B6 nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována hydroxylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, aminovou skupinou, skupinou -COOR²⁵, -CONR²⁶R²⁷, -NR'R”, skupinou

R, R' a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

31

R a R nezávisle znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, hydroxylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo aminovou skupinou,

R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ a R²⁷ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jestliže R³ a R⁴ spolu dohromady tvoří skupinu =0 nebo =S, potom E znamená skupinu

nebo nh - (cr·”^— m—<chr¹’) - (ch₂)„— jestliže R³ nebo R⁴ znamená atom vodíku, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována atomem halogenu, aminovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, arylovou skupinou, skupinou -COOR nebo -CONR R , nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, aminovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu

-3CZ 291982 B6 a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až .6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, skupinou

-COOR²² nebo -CONR²³R²⁴, potom E znamená skupinu

nebo

R” NH - (CR’r'’)_p---(CH,),-Q — (CHR²*)—(CH,)„--R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající zfenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, kterékoliv dvě ze skupin R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ mohou být nezávisle spolu spojeny, takže tvoří alkylenový můstek s 1 až 6 atomy uhlíku, n, m a q nezávisle znamenají číslo 0, 1, 2 nebo 3, o a p nezávisle znamenají číslo 0 nebo 1,

M znamená skupinu -CH=CR²¹-, -0-, -S- nebo valenční vazbu,

Q znamená skupinu -CH=CR²¹, -O- nebo -S-,

R²¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami,

G znamená atom vodíku, skupinu

-4CZ 291982 B6

v nichž R²⁸ znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, r znamená číslo 0, 1 nebo 2,

J znamená atom vodíku, skupinu

v nichž R²⁹ znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, a t znamená číslo 0,1 nebo 2, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Diamidový derivát obecného vzorce I zahrnuje jakékoliv optické izomery, a to ve formě oddělených, čistých nebo částečně vyčištěných optických izomerů nebo jejich racemických směsí.

Diamidové deriváty obecného vzorce Π až V jsou nezávisle výhodnými provedeními diamidového derivátu obecného vzorce I, takže jakýkoliv odkaz v předloženém popisu na obecný vzorec I znamená také odkaz na obecné vzorce Π až V.

-5CZ 291982 B6

V jednom provedení diamidového derivátu shora uvedeného obecného vzorce I R¹ s výhodou znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodněji alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina.

V druhém provedení diamidového derivátu shora uvedeného obecného vzorce las výhodou znamená číslo 1.

V dalším provedení diamidového derivátu shora uvedeného obecného vzorce I b s výhodou znamená číslo 1.

V ještě dalším provedení diamidového derivátu shora uvedeného obecného vzorce les výhodou znamená číslo 0 nebo 1.

V dalším provedení diamidového derivátu shora uvedeného obecného vzorce I d s výhodou znamená číslo 0 nebo 1.

V ještě dalším provedení diamidového derivátu shora uvedeného obecného vzorce I c+d s výhodou znamená číslo 1.

V dalším provedení diamidového derivátu shora uvedeného obecného vzorce I R² s výhodou znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji atom vodíku.

V ještě dalším provedení diamidového derivátu shora uvedeného obecného vzorce I R³ a R⁴ s výhodou společně tvoří skupinu =0 nebo =S, výhodněji =O.

V dalším provedení diamidového derivátu shora uvedeného obecného vzorce IR a R nezávisle znamenají atom vodíku.

V dalším provedení diamidového derivátu shora uvedeného obecného vzorce I R⁵ s výhodou znamená atom vodíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylsulfonylová skupina, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodněji alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina.

V ještě dalším provedení diamidového derivátu shora uvedeného obecného vzorce I R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ nezávisle s výhodou znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodněji alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina.

V dalším provedení diamidového derivátu shora uvedeného obecného vzorce I R¹⁰ a R¹¹ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji atom vodíku.

V ještě dalším provedení diamidového derivátu shora uvedeného obecného vzorce IE s výhodou znamená skupinu

R¹⁷-NHJCR¹⁸R^I9)P4CH2)m-M-(CHR²⁰)o-(CH₂)_n-, v níž R¹⁷ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methylovou skupinu,

R¹⁸ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methylovou skupinu, a

R¹⁹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methylovou skupinu, nebo

-6CZ 291982 B6

R¹⁸ a R¹⁹ jsou spolu spojeny za vzniku alkylenového můstku s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou alkylenového můstku s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je trimethylenový můstek, n znamená číslo 0 nebo 1, s výhodou číslo 0, p znamená číslo 1, m znamená číslo 1 a M znamená skupinu -CH=CR²¹, v níž R²¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methylovou skupinu,

Výhodněji E znamená skupinu -CH=CH-CH2-C(CH₃)2NH2, skupinu -CH=C(CH₃)-CH2-C(CH₃)₂NH₂, -CH=CH-CH2-C(CH₃)₂-NH(CH₃) nebo skupinu

V dalším provedení diamidového derivátu shora uvedeného znamená skupinu obecného vzorce I G s výhodou

R²⁸ nebo

v nichž R²⁸ znamená atom vodíku nebo arylovou skupinu, s výhodou fenylovou skupinu, výhodněji G znamená 2-naftylovou nebo bifenyl—4-ylovou skupinu.

V ještě dalším provedení diamidového derivátu shora uvedeného obecného vzorce IJ s výhodou znamená skupinu

v nichž R²⁹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodněji atom vodíku, výhodněji J znamená fenylovou nebo 2-thienylovou skupinu.

N-((lR)-l-((2R)-2-benzyl-3-oxopiperazin-l-karbonyl)-2-(2-nafiyl)ethyl)-N-methylamid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kýseliny

N-((lR)-l-((2R)-2-benzyl-4-(cyklopropylmethyl}-3-oxopiperazin-l-karbonyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny

N-((lR)-l-((2R,5R)-2-ben2yl-5-(hydroxymethyl)-3-oxopiperazm-l-karbonyl)-2-(2-naftyl)5 ethyl)-N-methylamid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny

N-((lR)-l-((2R)-2-benzyl-3-oxo-l,4-diazepan-l-karbonyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny

N-methyl-N-((lR)-2-(2-nafiyl)-l-((2R)-2-((2-nafiyl)methyl)-3-oxopiperazin-l-karbonyl)ethyl)amid piperidin-4-karboxylové kyseliny

-8CZ 291982 B6

N-((lR)-l-((2R)-2-benzyl-4-(dimethylkarbamoylmethyl)-3-oxopiperazin-l-karbonyl)-2-(2naftyl)ethyl)-N-methylainidu (2E)-5-aniino-5-methylhex-2-enové kyseliny

N-((lR)-l-((2R}-2-benzyl-3-oxopiperazin-l-karbonyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamid (2E)-5-methyl-5-(metliylainino)hex-2-enové kyseliny

N-((lR)-l-((2R,6S)-2-benzyl-6-niethyl-3-oxopiperazin-l-karbonyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-Nmethylamid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny

-9CZ 291982 B6

N-((lR)-l-((2R)-2-benzyl-3-oxopiperazin-l-karbonyl)-2-(bifenyl-4-yl)ethyl)-N-methylamid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny

N-((lR)-l-((2R)-2-benzyl-4-methansulfbnylpiperazin-l-karbonyl)-2-(naftyl)ethyl)-Nmethylamid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny

N-((lR)-l-((2R)-2-benzyl-4-methansulfonylpiperazin-l-karbonyl)-2-benzyloxyethyl)-Nmethylamid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny

-10CZ 291982 B6

N-((lR)-l-((2R)-2-benzyl-3-oxopiperazin-l-karbonyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamid (2E)-5-amino-3,5-dimethylhex-2-enové kyseliny

N-((lR)-l-((2R,5R)-2-benzyl-5-inethyl-3-oxopiperazin-l-karbonyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-Nmethylamid (2E)-5-methyl-5-methylaminohex-2-enové kyseliny

N-((lR)-l-((2R)-2-benzyl-4-methyl-3-oxopiperazin-l-yl)-l-((2-naftyl)inetliyl)-2-oxoethyl)-N-methylamid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny

-11 CZ 291982 B6

N-((lR)-l-((2R,5R)-2-ben2yl-5-methyl-3-oxopiperazm-l-karbonyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-Nmethylamid (2E)-5-methyl-5-aminohex-2-enové kyseliny

N-methyl-N-((lR)-2-(2-naflyl)-l-((2R)-3-oxo-2-((2-thienyl)methyl)piperazin-l-karbonyl)ethyl)amid (2E)-4-(l-aminocyklobutyl)but-2-enové kyseliny

N-((lR)-l-((2R,5R)-2-ben2yl-5-methyl-3-oxopiperazin-l-yl)-l-((2-naftyl)methyl)-2-oxoethyl)-N-methylamid (2E)-4-(l-ammocyklobutyl)but-2-enové kyseliny

-12CZ 291982 B6

N-methyl-N-((lR)-l-(2-naftyl)methyl-2-oxo-2-((2R)-3-oxo-2-((2-thienyl)methyl)piperazin-l-yl)ethyl))amid(2E)-5-methyl-5-methylamino-hex-2-enové kyseliny

2-((2R)-2-benzyl-4-methansuIfonyl-piperazin-l-yl)-lyl)-(lR)-l-(naft-2-ylmethyl)-2-oxoethyl)-methylaniid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny

Předpokládá se, že diamidové deriváty obecného vzorce I vykazují zlepšenou odolnost vůči proteolytické degradaci enzymy při srovnání s peptidy navrženými v oblasti techniky, a to díky chybějícím přirozeným peptidovým vazbám. Očekává se, že zvýšená odolnost vůči proteolytické degradaci společně se sníženou velikostí sloučenin podle vynálezu, při srovnání se známými peptidy uvolňujícími růstový hormon, zvyšuje jejich biologickou dostupnost při srovnání s peptidy známými z oblasti techniky.

Ve shora uvedených strukturních vzorcích a v předložením spisu mají následující pojmy tyto významy:

Shora uvedená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku znamenají alkylové skupiny s označenou délkou buď lineární nebo rozvětvené nebo cyklické. Příklady lineárních alkylových skupin jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl a hexyl. Příklady větvených alkylových skupin jsou izopropanol, sek. butyl, terč, butyl, izopentyl a izohexyl. Příkladem cyklických alkylových skupin je cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Shora uvedené alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku znamená alkoxyskupiny s označenou délkou buď lineární nebo rozvětvené nebo cyklické. Příklady lineární alkoxyskupiny jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina a ethoxyskupina. Příklady větvené alkoxyskupiny jsou izopropoxyskupina, sek. butoxyskupina, terč, butoxyskupina, izopentoxyskupina a izohexoxyskupina. Příklady cyklické alkoxyskupiny jsou cyklopropoxyskupina, cyklobutoxyskupina, cyklopentoxyskupina a cyklohexoxyskupina.

Pojem „arylová skupina“ v předložené souvislosti je zamýšlen tak, že zahrnuje aromatické kruhy, jako jsou karbocyklické a heterocyklické aromatické kruhy vybrané ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu,

-13CZ 291982 B6 thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu nebo izothiazolylu, popřípadě substituovaných jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, aminovou skupinou nebo arylovou skupinou. Arylová skupina s výhodou znamená fenylovou, thienylovou, imidazolylovou, oxadiazolylovou, pyridylovou, indolylovou, chinolinylovou nebo naftylovou skupinu, popřípadě substituované atomem halogenu, aminovou skupinou, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.

Pojem „atom halogenu“ je míněn tak, že zahrnuje atom chloru (Cl), fluoru (F), bromu (Br) a jodu (I).

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou mít jedno nebo více asymetrických center. Předložený vynález je míněn tak, že stereoizomery, oddělené, čisté nebo částečně vyčištěné stereoizomery nebo jejich racemické směsi jsou zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných solí jako adiční soli sloučenin obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, které zahrnují ty, které se vyrábějí reakcí diamidových derivátů obecného vzorce I s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, octová, fosforečná, mléčná, maleinová, ftalová, citrónová, glutarová, glukonová, methansulfonová, salicylová, jantarová, vinná, toluensulfonová, trifluoroctová, sulfamová nebo fumarová.

Diamidové deriváty obecného vzorce I se mohou podávat ve formě adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo, jestliže je to vhodné, jako sůl alkalického kovu, kovu alkalické zeminy nebo jako nižší alkylamoniová sůl. O těchto formách soli se předpokládá, že vykazují přibližně stejný řád aktivity jako formy volných bází.

V jiném aspektu se předložený vynález týká farmaceutického prostředku, který jako účinnou složku obsahuje diamidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu se mohou vyrábět konvenčními způsoby, např. jak je popsáno v Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985, nebo vRemintgon: The Science and Practice of Pharmacy, 19. vydání, 1995. Prostředky mohou existovat v konvenčních formách, například ve formě tobolek, tablet, aerosolů, roztoků, suspenzí nebo místních přípravků.

Používaným farmaceutickým nosičem nebo ředidlem může být konvenční pevný nebo kapalný nosič. Příklady pevných nosičů jsou laktóza, bílá hlinka, sacharóza, cyklodextrin, talek, želatina, agar, pektin, arabská guma, stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo nižší alkylethery celulózy. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, podzemnicový olej, olivový olej, fosfolipidy, mastné kyseliny, aminy mastných kyselin, polyoxyethylen nebo voda.

Mezi nosiče nebo ředidla mohou podobně patřit jakákoliv materiály s trvalým uvolňováním známé z oblasti techniky, jako je glyceryl-monosterát nebo glyceryl-distearát, samotné nebo smíchané s voskem.

Jestliže se pro orální podávání používá pevný nosič, prostředek může být tabletován, umístěn v tobolce z tvrdé želatiny ve formě prášku nebo pelety nebo může být ve formě pastilek nebo tabletek. Množství pevného nosiče bude různé, ale obvykle bude od 25 mg do 1 g. Jestliže se používá kapalný nosič, prostředek může existovat ve formě sirupu, emulze, tobolky z měkké želatiny nebo sterilní injektovatelné kapaliny, jako je vodná nebo nevodná kapalná suspenze nebo roztok.

-14CZ 291982 B6

Typická tableta, která se může vyrábět konvenčními způsoby pro výrobu tablet, může obsahovat:

jádro:

účinná složka (j ako volná sloučenina nebo j ej í sůl) 100 mg koloidní oxid křemičitý (Aereosil) 1,5 mg mikrokrystalická celulóza (Avicel) 70 mg upravená celulózová pryskyřice (Ac-Di-Sol) 7,5 mg stearát hořečnatý potah:

HPMC přibližně 9 mg *Mywacett 9-40 T přibližně 0,9 mg * Acetylovaný monoglycerid použitý jako změkčovadlo pro filmový potah

Pro nazální podávání může prostředek obsahovat diamidový derivát obecného vzorce I rozpuštěný nebo suspendovaný v kapalném nosiči, zvláště ve vodném nosiči, pro použití ve formě aerosolu. Nosič může obsahovat přísady, jako jsou solubilizující činidla, např. propylenglykol, povrchově aktivní činidla, zesilovače absorpce, jako je lecitin (fosfatidylcholin) nebo cyklodextrin, nebo ochranná činidla, jako jsou parabeny.

Diamidové deriváty podle předloženého jsou obvykle ukládány v jednotkové dávkové formě obsahující 50 až 200 mg účinné složky společně s farmaceuticky přijatelným nosičem na jednotkovou dávku.

Dávkování sloučenin podle tohoto vynálezu je vhodně 0,1 až 500 mg/den, např. od 5 do 50 mg, jako je 10 mg na dávku, jestliže se podávají pacientům, např. lidem, jako léčivo.

Bylo ukázáno, že diamidové deriváty obecného vzorce I mají schopnost uvolňovat endogenní růstový hormon in vivo. Tyto sloučeniny se tedy mohou používat při léčení takových stavů, které vyžadují zvýšené hladiny růstového hormonu v plazmě, jako je tomu u lidí s deficitem růstového hormonu nebo u starších pacientů nebo u dobytka.

V příslušném aspektu se předložený vynález týká farmaceutického prostředku pro stimulování uvolňování růstového hormonu z hypofýzy (podvěsku mozkového), prostředku obsahujícího jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

V dalším aspektu se předložený vynález týká způsobu stimulace uvolňování růstového hormonu z hypofýzy, způsobu zahrnujícího podávání subjektu, kteiý to potřebuje, efektivního množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

V ještě dalším aspektu se předložený vynález týká použití diamidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčivého prostředku pro stimulaci uvolňování růstového hormonu z hypofýzy.

Odborníkům z oblasti techniky je velmi dobře známo, že běžní a potenciální uživatelé růstového hormonu u lidí jsou různí a je jich mnoho. Diamidové deriváty obecného vzorce I se tedy mohou podávat pro účely stimulace uvolňování růstového hormonu z hypofýzy a měly by potom podobné účinky nebo podobná použití jako růstový hormon samotný. Použití růstového hormonu lze souhrnně shrnout takto: stimulace uvolňování růstového hormonu u starších lidí, prevence katabolických vedlejších účinků glukokortikoidů, prevence a léčení osteoporózy, stimulace imunitního systému, urychlení hojení poranění, uiychlení hojení fraktur kostí, urychlení komplikovaných fraktur, např. osteogeneze distrakce, sekundárního chřadnutí po zlomeninách, léčení retardace růstu, léčení renálního selhání nebo renální insuficience pocházejících od

-15CZ 291982 B6 retardace růstu, léčení kardiomyopatie, léčení chronického onemocnění jater, léčení trombocytopenie, léčení Crohnovy choroby, léčení syndromu krátkého střeva, léčení chronického obstruktivního pulmonámího onemocnění (COPD), léčení komplikací souvisejících s transplantací, léčení fyziologické krátké postavy zahrnující děti s deficitem růstového hormonu a krátké postavy související s chronickými nemocemi, léčení obezity a retardace růstu související s obezitou, léčení retardace růstu související s Prader-Williho syndromem a Turnérovým syndromem, urychlení rekonvalescence a zkrácení hospitalizace pacientů s popáleninami, léčení retardace interuterinního růstu, skeletální dysplazie, hyperkortisolismu a Cushingova syndromu, indukce pulzatilního uvolňování růstového hormonu, substituce růstového hormonu u stresovaných pacientů, léčení osteochondrodysplazie, Noonanova syndromu, schizofrenie, depresí, Alzheimerovy choroby, zpožděného hojení poranění a psychologické deprivace, léčení pulmonámí dysfunkce a závislosti na ventilátoru, zesílení proteinových katabolických odpovědí po větším chirurgickém zákroku, snížení kachexie a proteinové ztráty díky chronickému onemocnění, jako je rakovina nebo AIDS, léčení hyperinzulinemie včetně nesidioblastózy, doplňkové léčení indukce ovulace, stimulaci vývoje brzlíku a zabránění poklesu funkce brzlíku souvisejícího s věkem, léčení imunosupresivních pacientů, zlepšení svalové síly, pohyblivosti, zachování tloušťky kůže, metabolické homeostázy, renální homeostá2y u hubených starších pacientů, stimulace osteoblastů, přestavby kostí a růstu chrupavek, stimulace imunitního systému ve společnosti živočichů a léčení poruchy stárnutí u živočichů, podpora růstu u dobytka a stimulace růstu vlny u ovcí.

U shora uvedených indikací bude dávkování záviset na použitém diamidovém derivátu obecného vzorce I, na způsobu podávání a žádané terapii. Obvykle se však pacientům a zvířatům pro dosažení efektivního uvolňování endogenního růstového hormonu podávají dávky v množství 0,0001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Dávkové formy vhodné pro orální, nazální, pulmonámí nebo transdermální podávání obsahují obvykle od 0,0001 mg do 100 mg, s výhodou od 0,001 mg do 50 mg sloučenin obecného vzorce I smíchaných s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu může popřípadě obsahovat diamidový derivát obecného vzorce I společně s jednou nebo více sloučeninami vykazujícími různé aktivity, např. antibiotický nebo jinak farmakologicky aktivní materiál.

Cestou podávání může být jakákoliv cesta, která účinně dopravuje účinnou sloučeninu do příslušného nebo žádoucího místa působení, jako je orální, nazální, pulmonámí, transdermální nebo parenterální cesta, výhodnou cestou je orální cesta.

Vedle farmaceutického použití diamidového derivátu obecného vzorce I mohou být tyto deriváty užitečné in vitro pro zkoumání regulace uvolňování růstového hormonu.

Diamidové deriváty obecného vzorce I se mohou používat in vivo pro vyhodnocování schopnosti hypofýzy uvolňovat růstový hormon. Například vzorky séra, odebrané před podáním a po podání těchto sloučenin lidem, se mohou testovat na růstový hormon. Srovnání růstového hormonu v každém vzorku séra by přímo stanovilo schopnost hypofýzy pacientů uvolňovat růstový hormon.

Diamidové deriváty obecného vzorce I se mohou podávat komerčně důležitým živočichům pro zvýšení rychlosti a rozsahu jejich růstu a pro zvýšení produkce mléka.

Další použití diamidových derivátů obecného vzorce I jako sekretagogů růstového hormonu je v kombinaci s jinými sekretagogy, jako je GHRP (2 nebo 6), GHRH a jeho analogy, růstovým hormonem a jeho analogy nebo somatomediny včetně IGF-1 a IGF-2.

Diamidové deriváty obecného vzorce I mohou být vyhodnocovány in vitro na jejich účinnost a aktivitu uvolňovat růstový hormon v primárních kulturách krysí hypofýzy.

-16CZ 291982 B6

Izolace buněk kiysí hypofyzy je modifikací způsobu O. Sartora a spol.: Endocrinology 1985,

116, 952 až 957. Bílí samci krys Sprague-Dawley (250 ± 25 gramů) byly získány od

Moellegaard, Lilie Skensved, Dánsko. Krysy byly dány do skupinových klecí (čtyři zvířata/klec) a umístěny v pokojích s dvanáctihodinovým světelným cyklem. Teplota místnosti byla v rozmezích od 19 do 24 °C a vlhkost od 30 do 60 % hmotn..

Krysy byly usmrceny odstraněním hlavy a hypofyzy byly pitvány. Neurointermediální lalůčky byly odstraněny a zbývající tkáň byla ihned umístěna do ledem ochlazeného izolačního pufru (Geyovo médium (Gibco 041-04030) doplněné 0,25 % hmotn. D-glukózy, 2 % hmotn. neesenciálních aminokyselin (Gibco 043-01140) a 1 % hmotn. hovězího sérového albuminu (BSA) (Sigma A-4503)). Tkáň byla nařezána na malé kousky a přenesena do izolačního pufru doplněného 3,8 mg/ml trypsinu (Worthington # 3707 TRL-3) a 330 pg/ml DNázy (Sigma D-4527). Tato směs byla inkubována při 70 otáčkách za minutu 35 minut při 37 °C v atmosféře kyslíku s oxidem uhličitým (95:5 %). Tkáň pak byla třikrát promyta ve shora uvedeném pufru. Standardní pasteurovou pipetou byla tkáň odpipetována na jednotlivé buňky. Po dispergování byly buňky zfiltrovány nylonovým filtrem (160 pm), aby se odstranila nerozštěpená tkáň. Buněčná suspenze byla promyta třikrát izolačním pufrem doplněným trypsinovým inhibitorem (0,75 mg/ml, Worthington # 2829) a nakonec resuspendována v kultivačním médiu; DMEM (Gibco 041-01965) doplněné 25mM HEPES (Sigma H-3375), 4mM glutaminem (Gibco 043-05030H), 0,075 % (hmotn.) uhličitanem sodným (Sigma S-8875), 0,1 % (hmotn.) neesenciální aminokyselinou, 2,5 % (hmotn.) plodovým telecím sérem (FCS, Gibco 011-06290), 3 % (hmotn.) koňským sérem (Gibco 034-06050,10 % (hmotn.) čerstvým krysím sérem, lnM T₃ (Sigma T-2752) a 40 pg/1 dexamethasonu (Sigma D-4902), pH 7,3, na hustotu 2.10⁵ buněk/ml. Buňky byly vysety na mikrotitrovací desky (Nunc, Dánsko), 200 pl/jamku, a kultivovány 3 dny při 37 °C a 8 % CO₂.

Po kultivaci byly buňky dvakrát promyty stimulačním pufrem (Hanks Balanced Salt Solution (Gibco 041-04020) doplněným 1 % hmotn. BSA (Sigma A—4503), 0,25 % hmotn. D-glukózy (Sigma G-5250) a 25 mM HEPES (Sigma H-3375), pH 7,3) a preinkubovány 1 h při 37 °C. Pufr byl zaměněn za 90 pl stimulačního pufru (37 °C). Bylo přidáno deset mikrolitrů roztoku testované sloučeniny a desky byly inkubovány 15 minut při 37 °C a 5 % hmotn. CO₂. Médium bylo dekantováno a analyzováno na obsah GH v rGH SPA testovacím systému.

Všechny sloučeniny byly testovány v dávkách v rozmezí od 10 pM do 100 pM. Vztah mezi dávkou a odpovědí byl zkonstruován pomocí Hillovy rovnice (obr. P, Biosoft). Účinnost (maximální uvolněný GH, E^) byla vyjádřena v % zE^ GHRP-6. Aktivita (EC₅₀) byla stanovena jako koncentrace indukující polovinu maximální stimulace uvolnění GH.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být vyhodnocovány na jejich metabolickou stabilitu.

Sloučeniny byly rozpuštěny na koncentraci 1 pg/pl ve vodě. 25 pí tohoto roztoku se přidá ke 175 pl roztoku příslušného enzymu (poskytujícího poměr enzym:substrát (hmotn./hmotn.) 1:5). Tento roztok se nechá stát přes noc při 37 °C. 10 pl různě degradovaných roztoků se analyzuje proti odpovídajícímu slepému vzorku průtokovým injektováním metodou ESMS (elektrospray MS) se sledováním vybraného molekulárního iontu. Jestliže signál poklesl o více než 20 % při srovnání se slepým vzorkem, zbytek roztoku se analyzuje HPLC a hmotnostní spektrometrií (MS), aby se přesně identifikoval rozsah a místo (místa) degradace.

Do testů stability bylo zahrnuto několik standardních peptidů (ACTH 4-10, Angiotensin 1-14 a Glucagon), aby se ověřila schopnost různých roztoků degradovat peptidy.

Standardní peptidy (angiotensin 1-14, ACTH 4-10 a glukagon) byly získány od Sigma, Mo, USA.

-17CZ 291982 B6

Enzymy (trypsin, chymotiypsin, elastázová aminopeptidáza M a karboxypeptidáza Y a B) byly získány od Boehringer Mannheim GmbH (Mannheim, Německo),

Směs pankreatických enzymů: trypsin, chymotrypsin a elastáza ve lOOmM hydrogenuhličitanu amonném, pH 8,0 (všechny koncentrace 0,025 pg/μΙ).

Směs karboxypeptidáz: karboxypeptidáza Y a B v 50mM octanu amonném, pH 4,5 (všechny koncentrace 0,025 pg/pl).

Roztok aminopeptidázy M: aminopeptidáza M (0,025 pg/pl) ve lOOmM hydrogenuhličitanu amonném, pH 8,0.

Analýza hmotnostní spektrometrií byla prováděna na dvou různých hmotnostních spektrometrech. Přístroj LC-MS Sciex API ΙΠ s trojitým kvadrupolem (Sciex Instruments, Thomhill, Ontario) opatřený elektrosprejovým iontovým zdrojem a přístroj Bio-Ion time-of-flight Plasma Desorption (Bio-Ion Nordic Ab, Uppsala, Švédsko).

Kvantitativní stanovení sloučenin (před a po degradaci) bylo děláno na přístroji API ΙΠ monitorováním jediného iontu, molekulárního iontu, o který se jedná, s flow injection analyzovaného vzorku. Průtok kapaliny (methanokvoda, 1:1) 100 μΐ/min byl regulován jednotkou ABI 140B HPLC (Perkin-Elmer Applied Biosystems Divisions, Foster City, Ka., USA). Parametry přístroje byly nastaveny na standardní pracovní podmínky. SIM monitorování bylo prováděno použitím nej intenzivnějšího molekulárního iontu (ve většině případů odpovídal dvakrát nabitému molekulárnímu iontu).

Identifikace degradačních produktů dále zahrnovala použití hmotnostní spektrometrie s desorpcí plazmy (PDMS) s aplikací vzorku na nitrocelulózou potažené cíle a standardní nastavení přístroje. Přesnost takto stanovených hmotností je obvykle lepší než 0,1 %.

Dělení a izolace degradačních produktů byly prováděny na HPLC koloně HY-TACHC-18, reverzní fáze, 4,6 x 105 mm (Hewlett-Packard Company, Palo Alto, Ka., USA) standardním separačním gradientem acetonitril:TFA. Byl použit HPLC systém HP 1090M (Hewlett-Packard Company, Palo Alto, Ka., USA).

peptidový derivát	MW/SIM ion (amu)	směs karbopeptidáz	směs pan. enzymů
standardy
ACTH4-10	1124,5/562,8	+	-
glukagon	3483/871,8	-	. -
inzulín (B23-29)	859,1/430,6
angiotensin 1-14	1760,1/881,0	-	-
GHRP-2	817,4/409,6	-
GHRP-6	872,6/437,4	-	-

+: stabilní (menší než 20% snížení SIM signálu po 24 h v degradačním roztoku,

-: nestabilní (větší než 20% snížení SIM signálu po 24 h v degradačním roztoku.

Jakýkoliv nový znak nebo kombinace znaků zde popsané jsou považovány za podstatné pro tento vynález.

Některé sloučeniny obecného vzorce I nebo meziprodukty mohou být syntetizovány jednou z uvedených reakčních sekvencí. Jiné příklady mohou vyžadovat jiné syntetické přístupy, podle typu sloučeniny. Specifická syntéza každého příkladu je tedy proto uvedena v popisu každého příkladu.

-18CZ 291982 B6

Způsob A

Schéma 1

1. ) TFA

------...

2. ) NE13

J

5>

-----------------------------------;-kondenzační Činidlo

ΤΓΑ

----------->

kondenzační Činidlo

OH

Aldehyd obecného vzorce 1 může být zreagován s esterem obecného vzorce 2 za redukčních podmínek, jako je např. kyanhydridoboritan sodný, za vzniku esteru obecného vzorce 3. Po odstranění chránicí skupiny aminové skupiny může dojít k uzavření kruhu za vzniku piperazinonu obecného vzorce 4. Reakce vhodně chráněné aminokyseliny obecného vzorce 5 10 s kondenzačním činidlem známým z oblasti techniky, jako je např. hydrochlorid l-ethyl-3-(3dimethylaminopropyl)karbodiimidu nebo kombinace hydrochloridu l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu a 1-hydroxybenzotriazolu nebo l-hydroxy-7-azabenzotriazolu v příslušném rozpouštědle, jako je např. Ν,Ν-dimethylformamid nebo dichlormethan, může poskytnout piperazinon obecného vzorce 6. Po odstranění chránicí skupiny provedené způsobem 15 známým v oblasti techniky a popsaným např. T. W. Greenem (Protective Groups in Organic

Synthesis, druhé vydání, John Wiley and Sons, New York, 1991), např. kyselinou trifluoroctovou nebo chlorovodíkem v ethylacetátu, může být výsledný amin obecného vzorce 7 kondenzován

-19CZ 291982 B6 s vhodnou chráněnou aminokyselinou obecného vzorce 8 vhodným kondenzačním činidlem známým v oblasti techniky, jako je např. hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu nebo kombinace hydrochloridu l-ethyl-3-(3-dimethylaininopropyl)karbodximidu a l-hydroxybenzotriazolu nebo l-hydroxy-7-azabenzotriazolu v příslušném rozpouštědle, jako je např. Ν,Ν-dimethylformamid nebo dichlormethan, s následným odstraněním chránící skupiny provedeným způsobem známým v oblasti techniky a popsaným např. T. W. Greenem (Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley and Sons, New York 1991), např. kyselinou trifluoroctovou nebo chlorovodíkem v ethylacetátu, se získá sloučenina obecného vzorce 9, což je sloučenina obecného vzorce I.

Způsob B

Schéma 2

J /

OMé

NaCNBH₃

------—>

1.) TFA

2)NEt₃

Diazepinon může být syntetizován jak je popsáno ve schématu 2 a zahrnut do peptidu podobným způsobem jako je ve schématu 1 reduktivní alkylací karbonylové sloučeniny obecného vzorce 11 na ester aminokyseliny obecného vzorce 10 za dehydratačních podmínek, jako např. molekulárním sítem a kyanhydridoboritanem sodným, v rozpouštědle, jako je např. methanol, a následujícím odstraněním chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce 12. To může vést k cyklizaci meziproduktu za vzniku sloučeniny obecného vzorce 13. Sloučenina obecného vzorce 13 se může použít jako meziprodukt, který může být nechán zreagovat stejným způsobem jako je popsáno ve schématu 1 pro meziprodukt obecného vzorce 4 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

-20CZ 291982 B6

Příklady provedení vynálezu

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a výrobky, které je obsahují, jsou dále ilustrovány v následujících příkladech, které však nejsou konstruovány jako omezující.

Struktury sloučenin jsou potvrzeny buď elementární analýzou (MA), nukleární magnetickou rezonancí (NMR) nebo hmotnostní spektrometrií (MS). NMR posuny (δ) jsou udávány v dílech z milionu (ppm). Jsou uvedena jenom vybraná maxima. T.t. znamená teplotu tání a je uváděna ve °C. Chromatografie na koloně byla prováděna způsobem popsaným W. C. Stillem a spol.:

J. Org. Chem. 1978, 43, 2923 až 2925 na silikagelu Měrek 60 (Art 9385). Sloučeniny použité jako výchozí materiály jsou buď známé sloučeniny nebo sloučeniny, které se mohou snadno vyrábět známými způsoby.

Zkratky:

TLCznamená chromatografie na tenké vrstvě,

DMSO znamená dimethylsulfoxid, min znamená minuty, h znamená hodiny.

HPLC analýzy:

Způsob A1

RP-analýza byla prováděna sUF detekcí při 214, 254, 276 a 301 nm na koloně 218TP54, 4,6x250 mm, 5pm silikagel C-18 (The Separations Groups, Hesperia), která byla eluována rychlostí 1 ml/min při 42 °C. Kolona byla ekvilibrována 5% acetonitrilem v pufřu obsahujícím 0,lM síran amonný, který měl pH upraveno 4M kyselinou sírovou na 2,5. Po nanesení vzorku injekcí byla kolona eluována gradientem 5 až 60 % acetonitrilu ve stejném pufru během minut.

Příklad 1

N-((lR)-l-((2R)-2-benzyl-3-oxopiperazin-l-karbonyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny

-21 CZ 291982 B6

Methylester (2R)-2-(2-terc. butoxykarbonylamino)ethylamino)-3-fenylpropionové kyseliny

Methylester (2R)-2-amino-3-fenylpropionové kyseliny (3,2 g, 15,0 mmol) a terč, butylester (2-oxoethyl)karbamové kyseliny (3,2 g, 20,0 mmol) (vyrobený podle Dueholma a spol.: Org.Prep. Proced. Int. 1993, 25(4), 457 až 461, se rozpustí ve směsi methanolu (lOOml) a kyseliny octové (5 ml). Přidají se molekulární síta (0,3 nm, 100 g) a reakční směs se ochladí na 0 °C. Po částech se přidá kyanhydridoboritan sodný (1,38 g, 22,0 mmol) a reakce se nechá stát bez míchání 12 h. Reakční směs se zfiltruje a k filtrátu se přidá voda (100 ml), vodný hydrogenuhličitan sodný/uhličitan sodný (10% (hmotn.), 100 ml, pH 9) a methylenchlorid (50 ml). Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým. Organická fáze se odpaří ve vakuu a zbytek se zchromatografuje na silikagelu (4 x 40 cm), eluce směsí ethylacetátu s heptanem (3:2). Získá se tak 2,07 g methylesteru (2R)-2-(2-terc.butoxykarbonylamino)ethylamino)-3-fenylpropionové kyseliny. ^TH-NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,44 (s, 9H), 2,55 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,97 (dd, 1H), 3,11 (m, 2H), 3,47 (t, 1H), 3,68 (s, 3H), 7,15 až 7,32 (arom. 5H).

Methylester (2R)-2-(2-aminoethylammo)-3-fenylpropionové kyseliny

Methylester (2R)-2-(2-terc. butoxykarbonylamino)ethylamino)-3-fenylpropionové kyseliny (1,32 g, 4,094 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a přidá se trifluoroctová kyselina (10 ml). Reakční směs se míchá 1 h za teploty místnosti. Rozpouštědlo se ve vakuu odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a odpaří se ve vakuu. Přidá se methylenchlorid (5 ml) a roztok se odpaří ve vakuu. Získá se tak 1,14 g methylesteru (2R)-2-(2-aminoethylamino)-3-fenylpropionové kyseliny jako trifluoracetátová sůl. 'H-NMR spektrum (DMSO-de, δ): 3,03 až 3,39 (m, 6H), 3,66 (s, 3H), 4,45 (dd, 1H), 7,21 - 7,39 (arom. 5H).

-22CZ 291982 B6 (3R)-3-Benzylpiperazin-2-on

Methylester (2R)-2-(2-aininoethylamino)-3-fenylpropionové kyseliny (0,67 g, 1,49 mmol) a triethylamin (1 ml) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a směs se míchá 48 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se chromatograíuje na silikagelu (2,5 x 30 cm), eluce 7% roztokem amoniaku ve směsi ethanolu s methylenchloridem (1:9). Získá se tak 0,18 g (3R)-3-benzylpiperazin-2-onu. ¹ H-NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,72 (s (široký), 1H), 2,81 až 3,48 (m, 6H), 3,62 (dd, 1H), 6,92 (s (široký), 1H), 7,19 až 7,36 (arom. 5H).

terč. Butylester N-((lR)-l-((2R)-2-benzyl-3-oxopiperazin-l-yl)-l-((2-naftyl)methyl)-2oxoethyl)-N-methylkarbamové kyseliny

(2R)-2-(terc. Butoxykarbonylmethylamino)-3-(2-naftyl)propionová kyselina (vyrobená jako v J. R. Coggins, N. L. Benoitory: Can. J. Chem. 1971, 49, 1968) (0,327 g, 0,995 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (10 ml). Přidá se l-hydroxy-7-azabenzotríazol (0,135 g, 0,995 mmol) a hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu (0,199 g, 1,042 mmol) a reakční směs se míchá 10 minut za teploty místnosti. Přidá se (3R)-3-benzylpiperazin-2-on (0,180 g, 0,947 mmol) a diizopropylethylamin (0,134 g, 1,042 mmol) a reakční směs se míchá 12 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se promyje 10% (hmotn.) hydrogensíranem sodným (20 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (20 ml), vysuší nad síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (2,5 x 25 cm), eluce ethylacetátem. Získá se tak 0,405 g terc.butylesteru N-((lR)-l-((2R)-2-benzyl-3-oxopiperazin-l-yl)-l-((2-naftyl)methyl)-2-oxoethyl)-N-methylkarbamové kyseliny. *H-NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,12, 1,25, 1,38 (tři s, 9H), 2,54, 2,55, 2,78 (tři s, 3H), 4,07, 4,42, 4,65, 4,79, 5,01, 5,30 (šest m, 2H), 7,10 až 7,78 (arom. 1H) (směs rotamerů, vybraná maxima).

-23CZ 291982 B6 (3R)-3-Benzyl-4-((2R)-2-methylamino-3-(2-naftyl)propionyl)piperazin-2-on

terc.Butylester N-((lR)-l-((2R)-2-benzyl-3-oxopiperazin-l-yl}-l-((2-naftyl)methyl)-2-oxoethyl)-N-methylkarbamové kyseliny (0,405 g, 0,808 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a trifluoroctové kyselině (5 ml) a směs se míchá 10 min za teploty místnosti. Přidá se voda (10 ml) a hydrogenuhličitan sodný na pH 8. Reakční směs se extrahuje methylenchloridem (2 x 30 ml), vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Získá se tak 0,302 g (3R)-3-benzyl-4-((2R)-2-methyIamino-3-(2-naftyl)propionyl)piperazin-2-onu. ’Η-NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,19, 2,28 (dva s, 3H), 3,72, 4,66 (dva dd, IH), 4,96, 5,32 (dva dd, IH) (směr rotamerů, vybraná maxima).

terč. Butylester 3-hydroxy-l,l-dimethylpropylkarbamové kyseliny

HjC CH₃

NH

OH

Při 0 °C se ethylester kyseliny chlormravenčí (1,10 ml, 11,5 mmol) přikape k roztoku 3-terc. butoxykarbonylamino-3-methylbutanové kyseliny (2,50 g, 11,5 mmol) (viz Schoen a spol.: J. Med. Chem. 1994, 37, 897 až 906 a citace tam uvedené) a triethylaminu (1,92 ml, 13,8 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Roztok se míchá 40 minut při 0 °C. Vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje se tetrahydrofuranem (20 ml). Kapalina se ihned ochladí na 0 °C. Přikape se 2M roztok hydridoboritanu lithného v tetrahydrofuranu (14,4 ml, 28,8 mmol). Roztok se míchá 2 h při 0 °C, potom se ohřeje na teplotu místnosti během 4 h. Ochladí se na 0 °C a přidá se methanol (5 ml). Přidá se IN kyselina chlorovodíková (100 ml) a roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml, 3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a vysuší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Surový produkt se zchromatografuje na silikagelu (110 g) směsí ethylacetátu s heptanem (1:2). Získá se tak 1,84 g terč, butylesteru 3-hydroxy-l,l-dimethylpropylkarbamové kyseliny. ‘H-NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,33 (s, 6), 1,44 (s, 9H), 1,88 (t, 2H), 1,94 (široký signál, IH), 3,75 (q, 2H), 4,98 (široký signál, IH).

3-(terc. Butoxykarbonylaminomethyl)-3-methylbutanal

Při -78 °C se dimethylsulfoxid (1,22 ml, 17,2 mmol) přidá k roztoku chloridu kyseliny šťavelové (1,1 ml, 12,9 mmol) v dichlormethanu (15 ml). Tato směs se míchá 15 minut při -78 °C. Během

-24CZ 291982 B6 minut se přikape roztok terč, butylesteru 3-hydroxy-l,l-dimethylpropylkarbamové kyseliny (1,75 g, 8,6 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Tento roztok se míchá dalších 15 minut při teplotě -78 °C. Přidá se triethylamin (6,0 ml, 43 mmol). Roztok se míchá při -78 °C 5 minut a potom se zahřeje na teplotu místnosti. Roztok se zředí dichlormethanem (lOOml) a extrahuje se IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a vysuší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Surový produkt se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (140 g), eluce směsí ethylacetátu s heptanem (1:3). Získá se tak 1,10 g 3-(terc. butoxykarbonylaminomethyl)-3-methylbutanalu. 'H-NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,39 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,85 (d, 2H), 4,73 (široký signál, 1H), 5,88 (d, 1H), 9,80 (t, 1H).

Ethylester (2E)-5-(terc. butyloxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enové kyseliny

Triethylfosfonoacetát (1,96 ml, 9,8 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (30 ml). Přidá se terč, butoxid draselný (1,10 g, 9,8 mmol). Tento roztok se míchá 40 minut za teploty místnosti. Přidá se pomalu roztok 3-(terc. butoxykarbonylaminomethyl)-3-methylbutanalu (1,10 g, 5,5 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml). Roztok se míchá 75 minut za teploty místnosti. Potom se zředí ethylacetátem (100 ml) a IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml). Fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (60 ml) a vysuší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Surový produkt se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (90 g), eluce směsí ethylacetátu s heptanem (1:4). Získá se tak 1,27 g ethylesteru (2E)-5-(terc. butyloxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enové kyseliny. 'H-NMR spektrum (CDCI3, 5):b 1,30 (s, 6H), 1,30 (t, 3H), 1,46 (s, 9H), 2,62 (d, 2H), 4,27 (q, 2H), 4,42 (široký signál, 1H), 5,88 (d, 1H), 6,94 (td, 1H).

(2E)-5-(terc. Butyloxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enová kyselina

OH

Ethylester (2E)-5-(terc. butyloxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enové kyseliny (1,23 g, 4,54 mmol) se rozpustí v dioxanu (20 ml). Jako pevná látka se přidá hydroxid lithný (0,12 g, 5,00 mmol). Přidává se voda (10 ml), dokud se nezíská čirý roztok. Tento roztok se míchá 16 h za teploty místnosti. Roztok se pak zředí vodou (70 ml) a extrahuje se terč, butylmethyletherem (2 x lOOml). Vodná fáze se okyselí IN hydrogensíranem sodným (pH 1) a extrahuje se terč, butylmethyletherem (3 x 70 ml). Tyto organické vrstvy se spojí a vysuší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se tak 1,05 g (2E)-5-(terc.butyloxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enové kyseliny. Surový produkt se použije pro další syntézy. 'H-NMR spektrum (DMSO-dé, δ): 1,15 (s, 6H), 1,35 (s, 9H), 2,53 (d, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,57 (široký signál, 1H), 6,75 (td, 1H), 12,15 (s, 1H).

-25CZ 291982 B6 terč. Butylester ((3E)-4-(N-((lR)-l-((2R)-2-ben2yl-3-oxopiperazin-l-yl)-l-((2-naftyl)methyl)-2-oxoethyl)-N-methylkarbamoyl)-l, l-dimethylbut-3-enyl)karbamové kyseliny

(2E)-5-(terc. Butyloxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enová kyselina (0,145 g, 0,599 mmol) se rozpustí v methylenchloridu. Přidá se l-hydroxy-7-azabenzotriazol (0,081 g, 0,599 mmol) a hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethyIkarbodiimidu (0,126 g, 0,658 mmol) a reakční směs se míchá 15 minut. Přidá se (3R)-3-benzyl-4-((2R)-2-methylamino-3-(2naftyl)propionyl)piperazin-2-on (0,24 g, 0,599 mmol) a diizopropylethylamin (0,077 g, 0,599 mmol) a reakční směs se míchá 12 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se promyje hydrogensíranem sodným (100 ml) a hydrogenuhličitanem sodným (100 m). Organická fáze se odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu (2,5 x 20 cm), eluce ethylacetátem. Získá se tak 0,332 g terč, butylesteru ((3R)-4—(N-((lR)-I-((2R)-2-benzyl-3-oxopiperazin-lyl)-l-((2-naftyl)methyl)-2-oxoethyl)-N-methylkarbamoyl}-l,l-dnnethylbut-3-enyl)karbamové kyseliny. ¹ H-NMR spektrum (CDC1₃, δ) (směs rotamerů, vybraná maxima pro hlavní rotamer): 1,24 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,72 (s, 3H), 5,30 (dd, 1H), 5,81 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 6,82 (m, 1H).

terč. Butylester ((3E)-4-(N-((2R)-l-((2R)-2-benzyl-3-oxopiperazin-l-yl)-l-((2-naftyl)methyl)-2-oxoethyl)-N-methylkarbamoyl)-l,l-dimethylbut-3-enyl)karbamové kyseliny (0,32 g, 0,511 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (4 ml) a přidá se kyselina trifluoroctová (4 ml). Reakční směs se míchá 12 minut za teploty místnosti. Přidá se methylenchlorid (50 ml) a voda (50 ml). Potom se přidává hydrogenuhličitan sodný do pH 8. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Získá se tak 0,232 titulní sloučeniny. ²H-NMR spektrum (CDC13, δ): 1,14, 1,15, 1,22, 1,23 (čtyři s, 6H), 4,05, 4,60, 4,76, 5,12, 5,38, 5,81 (šest dd, 2H), 6,18, 6,22 (d, 1H), 6,70 6,81 (dva m, 1H) (směs rotamerů, vybraná maxima). Hmotnostní spektrum (ESMS): m/z 527 (M+H)⁺. HPLC (Al): rt: 31,03 min.

Příklad 2

N-((lR)-l-((2R)-2-Benzyl-3-oxopiperazin-l-karbonyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamid (2E)-5-amino-3,5-dimethylhex-2-enové kyseliny

CH, CH, O

-26CZ 291982 B6 terč. Butylester (l,l-dimethyl-3-oxobutyl)karbamové kyseliny h₃c HjC

CH, OH,C CH, O gh₃

Hydrogenoxalát diacetonaminu (30,0 g, 146 mmol) se suspenduje v tetrahydrofuranu (400 ml). Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (IN, 146 ml). Di-(terc. butyl)dikarbonát (38,3 g, 175 mmol) se suspenduje v tetrahydrofuranu (100 ml) a tento roztok se přikape k reakční směsi. Reakční směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Přidá se hydroxid sodný (IN, 146 ml) a reakční směs se míchá 12 hodin za teploty místnosti. Přidá se voda (200 ml) a ethylacetát (200 ml). Vodná fáze se extrahuje je ethylacetátem (4 x 200 ml). Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (6 x 40 cm), eluce směsí ethylacetátu s heptanem (1:3). Získá se tak 28,4 g terč, butylesteru (l,l-dimethyl-3-oxobutyl)karbamové kyseliny. ’Η-NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,34 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,86 (s, 2H), 4,85 (s, 1H).

Ethylester (E)-5-terc. butoxykarbonylamino-3,5-dimethylhex-2-enové kyseliny

Trietherester fosfonooctové kyseliny (4,7 g, 20,9 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (36 ml). Přidá se terč, butoxid draselný (2,3 g, 20,9 mmol) a reakční směs se míchá 40 minut za teploty místnosti, terč. Butylester (l,l-dimethyl-3-oxobutyl)karbamové kyseliny (2,5 g, 11,6 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (15 ml) a přikape se k reakční směsi, která se zahřívá 12 h pod zpětným chladičem. Přidá se ethylacetát (100 ml) a kyselina chlorovodíková (IN, 100 ml) a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (nasycený; 100 ml), vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (3 x 40 cm), eluce směsí ethylacetátu s heptanem (1:2). Získají se tak 2,0 g ethylesteru (E)-5-terc. butoxykarbonylamino-3,5-dimethylhex-2-enové kyseliny. ’Η-NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,25 (t, 3H), 1,30 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 2,58 (s, 2H), 4,14 (q, 2H), 4,48 (s, 1H), 5,65 (s, 1H).

(2E)-5-terc. Butoxykarbonylamino-3,5-dimethylhex-2-enová kyselina

CH, O_Hr CH,. CH, O ³ / O NH

H₃C

Ethylester (E)-5-terc. butoxykarbonylamino-3,5-dimethylhex-2-enové kyseliny (1,95 g, 6,83 mmol) se rozpustí v 1,4-dioxanu (25 ml) a vodě (15 ml). Přidá se hydroxid lithný (0,18 g, 7,52 mmol) a reakční směs se míchá 12 h za teploty místnosti. Přidá se voda (150 ml) a terč, butylmethylether (150 ml). Vodná fáze se ředí vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10% (hmotn.)) do pH2,5 a extrahuje se terč, butylmethyletherem (3 x 100 ml). Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se překiystaluje zheptanu (20 ml). Získá se 0,6 g (2E)-5-terc. butoxykarbonylamino-3,5-dimethylhex-2-enová kyseliny. 'H-NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,29 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,23 (s, 3H), 2,62 (s, 2H), 4,45 (s, 1H), 5,66 (s, 1H).

-27CZ 291982 B6

Zbývající syntéza probíhá podobně jako je uvedeno v příkladu 1. Získá se tak titulní sloučenina. (2E)-5-terc. Butoxykarbonylamino-5-methylhex-2-enová kyselina byla použita v posledním stupni místo (2E)-5-terc.butoxykarbonylamino-5-methylhex-2-enové kyseliny. ’Η-NMR spektrum (CDCI3, δ): (vybraná maxima pro hlavní rotamer): 1,37 (s, 6H), 2,09 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 4,67 (dd, 1H), 5,05 (dd, 1H), 5,89 (s, 1H). Hmotnostní spektnim (ESMS): m/z 541,7 (M+H)⁺. HPLC (AI): r_t: 32,40 min.

Příklad 3

N-(( 1 R)-l -((2R)-2-Benzyl-3-oxopiperazin-l-karbonyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamid (2E)-5-methyl-5-(methylammo)hex-2-enové kyseliny

(2E)-5-(N-(terc. Butoxykarbonyl)-N-methylamino)-5-methylhex-2-enová kyselina

(2E)-5-(terc. Butoxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enová kyselina (5,00 g, 20,6 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (70 ml). Přidá se methyljodid (10,3 ml, 164 mmol) a roztok se ochladí na 0 °C. Po částech se přidá hydrid sodný (60% (hmotn.) v oleji) (2,07 g, 61,6 mmol) a roztok se míchá čtyři dny za teploty místnosti. Přikape se ethylacetát (70 ml) a voda (60 ml) a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Surový produkt se rozpustí ve vodě (40 ml) a diethyletheru (40 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Vodné fáze se smíchají a přidává se 5% (hmotn.) vodná kyselina citrónová do pH 3. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (2 x 40 ml), vodným roztokem thiosíranu sodného (5% (hmotn.), 40 ml), vodou (40 ml), vysuší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (45 ml) a promyje se vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10% (hmotn.), 3 x 30 ml), vysuší se nad síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Získá se tak 4,00 g (2E)-5-(N-(terc. butoxykarbonyl)-N-methylamino)-5-methylhex-2-enové kyseliny. 'H-NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,38 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,80 (d, 2H), 2,85 (s, 3H), 5,88 (d, 1H), 7,01 (q, 1H).

Zbývající syntézy probíhají podobně jako je uvedeno v příkladu 1 stím, že se (2E)-5-(terc. butoxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enová kyselina nahradí v posledním

-28CZ 291982 B6 kondenzačním stupni (2E)-5-(N-(terc. butoxykarbonyl)-N-methylammo)-5-methylhex-2enovou kyselinou. Získá se tak titulní sloučenina. ’Η-NMR spektrum (CDC1₃, δ) (vybraná maxima pro hlavní rotamer): 1,38 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 4,44 (dd, 1H),

4,52 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H). Hmotnostní spektrum (ESMS): m/z 541,9 (M+H)⁺. HPLC (Al): r_t:

31,37 min.

Příklad 4

N-((lR)-l-((2R,5R)-2-Benzyl-5-methyl-3-oxopiperazin-l-karbonyl)-2-(2-nafíyl)ethyl)-Nmethylamid (2E)-5-methyI-5-methylaminohex-2-enové kyseliny

Tato sloučenina byla vyrobena použitím postupu z příkladu 1 a 3. Místo Boc-glycinalu byl použit L-Boc-alaninal. ¹ H-NMR spektrum (CDC13, δ) (vybraná maxima pro hlavní rotamer): 1,21 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 4,42 (dd, 1H), 4,60 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H). Hmotnostní spektrum (ESMS): m/z 555,9 (M+H)⁺. HPLC (Al): rt: 32,30 min.

Příklad 5

N-((lR)-l-((2R)-2-Benzyl-4-methyl-3-oxopiperazin-l-yl)-l-((2-naftyl)methyl)-2-oxoethyl)-N-methylamid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny

(3R)-4-terc. Butyloxykarbonyl-3-benzylpiperazin-2-on

-29CZ 291982 B6

(3R)-3-Benzylpiperazin-2-on (z příkladu 1) (1,3 g) se rozpustí v THF (20 ml) a přidá se vodný hydroxid sodný (1M, 7 ml). Přikape se Boc-anhydrid (1,8 g) rozpuštěný v THF (10 ml). Tato směs se míchá přes noc. THF se ve vakuu odstraní. Přidá se voda (10 ml) a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se vysuší (síran hořečnatý) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, eluce ethylacetátem. Získá se tak 750 mg (3R)-4-terc. butyloxykarbonyl-3-benzylpiperazin-2-onu. ‘H-NMR spektrum (CDC1₃, δ) (hlavní rotamer): 1,31 (s, 9H), 2,85 (t, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,80 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,12 až 7,35 (5 arom. H).

(3R)-4-terc. Butyloxykarbonyl-l-methyl-3-benzylpiperazin-2-on

(3R)-4-terc. Butyloxykarbonyl-3-benzylpiperazin-2-on (viz příklad 1) (400 mg, 1,4 mmol) se přidá ke směsi KOH (300 mg, 5,5 mmol) a DMSO (3 ml). Přidá se methyljodid (400 mg, 2,7 ml) a směs se míchá 1 h. Přidá se methylenchlorid (20 ml) a organická fáze se promyje vodou (5x10 ml). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se tak 220 mg (3R)-4-terc. butyloxykarbonyl-l-methyl-3-benzylpiperazin-2-onu. ‘H-NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,21 (s, 9H), 2,97 (s, 3H), 4,13 (dd, 1H).

Zbývající stupně byly provedeny podobně jako v příkladu 1. Získá se tak titulní sloučenina. ‘H-NMR spektrum (CDC1₃, δ) (vybraná maxima pro hlavní rotamer): 1,15 (s, 6H), 2,30 (d, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 4,05 (dd, 1H), 5,72 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H). Hmotnostní spektrum (ESMS): m/z 541,9 (M+H)⁺. HPLC (Al): r_t: 27,70 min.

Příklad 6

N-((lR)-l-((2R,5R)-2-Benzyl-5-methyl-3-oxopiperazin-l-karbonyl)-2-(2-nafityl)ethyl)-Nmethylamid (2E)-5-methyl-5-methyl-5-ammohex-2-enové kyseliny

-30CZ 291982 B6

Titulní sloučenina byla vyrobena podle postupu z příkladu 1 a 4. 'H-NMR spektrum (CDC1₃, 5): 1,09 (d, 3H), 1,31 (s, 6H), 2,74 (s, 3H), 5,12 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H). Hmotnostní spektrum (ESMS): m/z 541,7 (M+H)⁺. HPLC (AI): r_t: 32,12 min.

Příklad 7

N-Methyl-N-((lR)-2-(2-naftyl)-l-((2R)-3-oxo-2-((2-thienyl)methyl)piperazin-l-karbonyl)10 ethyl))amid (2E)-4-(l-aminocyklobutyl)but-2-enové kyseliny

Titulní sloučenina byla vyrobena podle postupu, který uvádějí Schoen a spol.: J. Med. Chem. 1994, 37, 897 až 906 s tím, že se izobutylen nahradí za methylencyklobutan a D-fenylalanin za D-thienylalanin. *H-NMR spektrum (CDC1₃, δ): 3,01 (s, 3H), 4,76 (dd, 1H), 5,15 (t, 1H), 6,34 15 (d, 1H). Hmotnostní spektrum (ESMS): m/z 546,0 (M+H)⁺. HPLC (AI): r_t: 31,05 min.

-31CZ 291982 B6

Příklad 8

N-((lR)-l-((2R)-2-benzyl-3-oxopiperazin-l-yl)-l-( (bifenyl—4-yl)methyl)-2-oxoethyl)-Nmethylamin (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny

Titulní sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladu 1 s tím, že se použije 4,4'-bifenylalanin místo 2-naftylalaninu. ’Η-NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,18 (s, 6H), 2,77 (s, 1H), 5,31 (dd, 1H), 5,72 (dd, 1H), 6,21 (dd, 1H). Hmotnostní spektrum (ESMS): m/z 554,1 (M+H)⁺. HPLC (Al): r_t: 34,62 min.

Příklad 9

N-((lR)-((2R,5R)-2-Benzyl-5-methyl-3-oxopiperazin-l-yl)-l-((2-naftyl)methyl)-2-oxoethyl)-N-methylamid (2E)-4-(l-aminocyklobutyI)but-2-enové kyseliny

Titulní sloučenina byla vyrobena podle postupu, který uvádějí Schoen a spol.: J. Med. Chem. 1994, 37, 897 až 906 s tím, že se izobutylen nahradí za methylencyklobutan a Boc-D-alaninal za Boc-glycinal. ’Η-NMR spektrum (CDC1₃, δ) (vybraná maxima): 1,11 (d, 3H), 2,66 (s, 3H), 4,97 (dd, 1H), 5,85 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,86 (m, 1H). Hmotnostní spektrum (ESMS): m/z 554,0 (M+H)⁺. HPLC (Al): r_t: 32,3 min.

-32CZ 291982 B6

Příklad 10

N-Methyl-N-((lR)-l-(2-naftyl)methyl-2-oxo-2-((2R)-3-oxo-2-((2-thienyl)methyl)piperazin-l-yl)ethyl))amid(2E)-5-methyl-5-methylamino-hex-2-enové kyseliny

Titulní sloučenina byla vyrobena podle příkladu 1 stím, že se substituuje D-fenylalanin za D-thienylalanin. ¹ H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,38 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,91 (s,3H), 4,47 (dd, 1H). Hmotnostní spektrum (ESMS): m/z 547,0 (M+H)⁺. HPLC (Al): r_t: 31,15 min.

Příklad 11

N-((lR)-l-((2R)-2-Benzyl-4-methansulfonylpiperazin-l-yl)-l-(naft-2-yhnethyl)-2-oxoethyl)-N-methylamid(2E)-5-ammo-5-methylhex-2-enové kyseliny

(3 R)-3,4—Dibenzylpiperazin-2-on

(3R)-3-Benzylpiperazin-2-on (4,1 g, 21,6 mmol, vyrobený jak popsáno v příkladu 1) se rozpustí v methanolu (40 ml). Přidá se benzaldehyd (2,3 g, 21,6 mmol), potom se přidá molekulární síto (2 g, 0,4 nm) a směs se míchá v atmosféře dusíku 1/2 hodiny. Přidá se kyselina octová (1,2 ml) a během 20 minut se po částech přidá kyanhydridoboritan sodný (2,0 g, 32,4 mmol). Reakční směs se míchá přes noc a zfiltruje se. Z filtrátu se odpaří rozpouštědlo, zbytek se rozpustí v ethylacetátu (15 ml) a vyčistí se na silikagelu, eluce ethylacetátem. Získá se tak 2,6 g (3R)-3,4-dibenzylpiperazin-2-onu. ^!H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,50 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,15 až 3,45 (m, 4H), 3,48 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,1 až 7,3 (m, 10H).

-33CZ 291982 B6 (2R)-1,2-Dibenzylpiperazin

Roztok (3R)-3,4-dibenzylpiperazin-2-onu (2,5 g, 9,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) se umístí pod atmosférou dusíku a míchá se na ledové lázni. Během 15 minut se přikape hydridohlinitan lithný (5,0 ml; l,0M v tetrahydrofuranu). Směs se pak zahřívá 2 h pod zpětným chladičem a potom se nechá ochladit. Přidá se další podíl hydridohlinitanu lithného (4,0 ml, l,0M v tetrahydrofuranu) a směs se vaří 1 h pod zpětným chladičem. Směs se nechá ochladit a potom se reakce zastaví vodou a 4N roztokem hydroxidu sodného. Přidá se ethylacetát (50 ml) a směs se zfiltruje. Rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získá se tak 2,0 g (2R)-l,2-dibenzylpiperazinu. Ή-NMR spektrum (CDC1₃, 5): 2,20 (m, 1H), 2,55 až 2,82 (m, 7H), 3,15 (dd, 1H), 3,42 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 7,1 až 7,4 (m, 10H).

(2R)-1,2-Dibenzy W-methansulfonylpiperazin

K míchanému roztoku (2R)-l,2-dibenzyIpiperazinu (2,0 g, 7,5 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se přidá methansulfonylchlorid (0,86 g, 7,5 mmol) a směs se míchá 1 h za teploty místnosti. Přidá se uhličitan draselný (1,1 g) a vmíchání se pokračuje další hodinu. Přidá se dichlormethan (20 ml) a voda (10 ml) a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje vodou (10 ml) a vysuší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se tak 2,2 g (2R)-l,2-dibenzyl—4methansulfonylpiperazinu. *H-NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,58 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,85 až 3,10 (m, 6H), 3,27 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 7,1 až 7,4 (m, 10H).

Hydrochlorid (3R)-3-benzyl-l-methansulfonylpiperazinu

HC1

(2R)-l,2-Dibenzyl-4-methansulfonylpiperazin (2,2 g, 6,4 mmol) se rozpustí v suchém 1,2—dichlorethanu (20 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se dá do ledové lázně a přidává se roztok α-chlorethylesteru kyseliny chlormravenčí (1,0 g, 7,04 mmol) v suchém 1,2-dichlorethanu (10 ml), přičemž se teplota udržuje mezi 0 a 5 °C. Po ukončení přidávání se v míchání pokračuje na 90 °C na olejové lázni a vaří se 1 h pod zpětným chladičem. Hlavní část rozpouštědla se odpaří a zbytek se nechá ochladit v ledové lázni. Přidá se methanol (20 ml) a směs se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, pomalu se přidá 30 ml diethyletheru a směs se míchá 30 minut. Pevná látka se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší. Získá se tak 0,78 g hydrochloridu (3R)-3-benzyl-l-methansulfonylpiperazinu, t.t. 204 až 208 °C. ’Η-NMR spektrum (DMSO-dé, δ): 2,87 až 3,25 (m, 8H), 3,35 až 3,65 (m, 4H), 7,25 až 7,40 (m, 5H).

-34CZ 291982 B6 terč. Butylester N-[(lR)-2-((2R)-2-benzyl—4-methansulfonylpiperazin-l-yl)-l-(2-naft-2-ylmethyl)-2-oxoethyl]-N-karbamové kyseliny

(2R)-(terc. Butoxykarbonylmethylamino)-3-(2-naftyl)propionová kyselina (0,86 g, 2,6 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (25 ml) a umístí se pod atmosféru dusíku. Přidá se hydrochlorid (3R)-3-benzyl-l-methansulfonylpiperazinu (0,75 g, 2,6 mmol), N-methylmorfolin (0,26 g, 2,6 mmol), l-hydroxy-7-azabenzotriazol (0,39 g, 2,9 mmol) a hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu (0,55 g, 2,9 mmol) a směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Přidá se dichlormethan (25 ml) směs se promyje vodou (3x15 ml) a vysuší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získá se tak 1,3 g olej ovitého zbytku, který byl chromatografován na silikagelu, eluce směsí heptanu s ethylacetátem (1:1). Získá se tak 0,65 g terč, butylesteru N-[(lR)-2-((2))-2-benzyl-4-methansulfonylpiperazm-l-yl)-l-(2naft-2-ylmethyl)-2-oxoethyl]-N-karbamové kyseliny jako pevná látka. T.t. 76 až 80 °C.

(2R)-l-((2R)-2-Benzyl-4-methansulfonyl-piperazin-l-yl)-2-methylamino-3-(naft-2-yl)propan-l-on

terč. Butylester N-[(lR)-2-((2R)-2-benzyl-4-methansulfonylpiperazin-l-yl)-(lR)-l-(2-naft2-ylmethyl)-2-oxoethyl]-N-karbamové kyseliny (0,63 g, 1,1 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) za míchání a umístí se pod atmosférou dusíku. Přidá se kyselina trifluoroctová (10 ml) a směs se míchá 15 minut. Reakční směs se zředí dichlormethanem (75 ml) a umístí se do ledové lázně. Přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a potom se přidává vodný roztok uhličitanu draselného, dokud pH nedosáhne hodnoty 10. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získá se tak 0,51 g (2R)-l-((2R)-2-benzyl-4methansulfonyl-piperazin-l-yl)-2-methylamino-3-(naft-2-yl)-propan-l-onujako pevná látka. T.t. 165 až 168 °C.

terč. Butylester ((3E)-4-(N-((lR)-2-((2R)-2-benzyl-4-methansulfonyl-piperazin-l-yl)-l(naft-2-yl-methyl)-2-oxo-ethyl)-N-methylkarbamoyl)-l,l-dimethyl-but-3-enyl)karbamové kyseliny

-35CZ 291982 B6

(2E)-5-(terc.Butyloxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enová kyselina (0,49 g, 2,0 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a umístí se pod atmosférou dusíku. Přidá se roztok l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (2,0 mmol) a hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-N'ethylkarbodiimidu (2,0 mmol) a směs se míchá 15 minut. Přidá se roztok l-(2R)-2-benzyl-4methansulfonyl-piperazin-l-yl)-(2R)-2-methylamino-3-naft-2-yl-propan-l-onu (0,51 g,

1,1 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a směs se míchá přes noc. Přidá se dichlormethan (50 ml) a směs se promyje vodou (2 x 50 ml). Spojené vodné fáze se extrahují dichlormethanem (50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. Získá se 1,0 g zbytku, který byl chromatografován na silikagelu, eluce směsí heptanu s ethylacetátem (3:7). Získá se tak 0,55 g terč, butylesteru ((3E)-4-(N-((lR)-2-((2R)-2-benzyl4-methansulfonyl-piperazin-l-yl)-l-(naft-2-yl-methyl)-2-oxo-ethyl)-N-methylkarbamoyl)l,l-dimethylbut-3-enyl)karbamové kyseliny. TLC: Rf = 0,33 (heptan/ethylacetát = 3:7).

terč. Butylester ((3E)-4-(N-((lR)-2-((2R)-2-benzyl-4-methansulfonyl-pÍperazin-l-yl)-l(naft-2-ylmethyl)-2-oxoethyl)-N-methyl-karbamoyl)-l,l-dimethylbut-3-enyl)karbamové kyseliny (0,54 g, 0,78 mmol) se za míchání rozpustí v suchém dichlormethanu (10 ml) a přidá se kyselina trifluoroctová (10 ml). Směs se míchá 8 minut za teploty místnosti a potom se zředí dichlormethanem (50 ml). Tato směs se umístí do ledové lázně, přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a potom se přidává vodný roztok uhličitanu sodného, dokud pH nedosáhne hodnoty 10. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (20 ml). Spojené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získá se tak 0,33 g N-((lR)-2-((2R)-2-benzyl-4-methansulfonyl-piperazin-l-yl)-l-(naft-2ylmethyl)-2-oxoethyl)-N-methylamidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny. ’Η-NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,17 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,8 až 3,65 (složitý m), 4,10 (d, 1H), 4,55 a 4,88 (d+m, 1H), 5,82 + 6,03 (t+dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,81 + 6,95 (dt+dt, 1H), 7,15 až 7,80 (m, 12H).

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (20)

1. Diamidový derivát uvolňující růstový hormon obecného vzorce I (I),

-36CZ 291982 B6 v němž

R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající zfenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, a a b nezávisle znamenají číslo 1 nebo 2, c a d nezávisle znamenají číslo 0, 1 nebo 2, c+d znamená číslo 0,1 nebo 2,

R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ nezávisle znamenají atom vodíku, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována atomem halogenu, aminovou skupinou, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, arylovou skupinou, skupinou -COOR²² nebo -CONR²³R²⁴, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, aminovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, skupinou -COOR²² nebo -CONR²³R²⁴,

R³ a R⁴ společně tvoří skupinu =0 nebo =S,

R⁸ a R⁹ společně tvoří skupinu =0 nebo =S,

R⁵ znamená atom vodíku, skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována hydroxylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, aminovou skupinou, skupinou -COOR²⁵, -CONR²⁶R²⁷, -NR'R, skupinou

R, R' a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

-37CZ 291982 B6

R³⁰ a R³¹ znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, hydroxylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo aminovou skupinou,

R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ a R²⁷ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jestliže R³ a R⁴ spolu dohromady tvoří skupinu =0 nebo =S, potom E znamená skupinu

CH —(CH,),- nebo r” NH-icR^R”),,— (ch₂)„-m—(CHr^-W-— ' jestliže R³ nebo R⁴ znamená atom vodíku, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována atomem halogenu, aminovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, arylovou skupinou, skupinou -COOR²² nebo -CONR²³R²⁴, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, aminovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, skupinou -COOR²² nebo -CONR²³R²⁴, potom E znamená skupinu

-38CZ 291982 B6 nebo

R^,7NH- (ΟΚ’·β’%---- (CHj)_m-Q — (CHR*V (CH,),

R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, kterékoliv dvě ze skupin R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ mohou být nezávisle spolu spojeny, takže tvoří alkylenový můstek s 1 až 6 atomy uhlíku, n, m a q nezávisle znamenají číslo 0, 1, 2 nebo 3, o a p nezávisle znamenají číslo 0 nebo 1,

M znamená skupinu -CH=CR²¹-, -O-, -S- nebo valenční vazbu,

Q znamená skupinu -CH=CR²¹, -O- nebo -S-,

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo karbocyklickou nebo heterocyklickou aiylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, G znamená atom vodíku, skupinu

-39CZ 291982 B6 v nichž R²⁸ znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, r znamená číslo 0,1 nebo 2,

J znamená atom vodíku, skupinu v nichž R²⁹ znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, a t znamená číslo 0,1 nebo 2, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

-40CZ 291982 B6 (II),

2. Diamidový derivát uvolňující růstový hormon obecného vzorce Π v němž

E znamená skupinu nebo _R”. nh - (cr’*r'\—(chr¹⁰).- (CH_t)„—

R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo karbocyklickou nebo heterocyklickou aiylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, kterékoliv dvě ze skupin R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ mohou být nezávisle spolu spojeny, takže tvoří alkylenový můstek s 1 až 6 atomy uhlíku, n, m a q nezávisle znamenají číslo 0,1,2 nebo 3, o a p nezávisle znamenají číslo 0 nebo 1,

M znamená skupinu -CH=CR²¹-, -0-, -S- nebo valenční vazbu,

R²¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající

-41 CZ 291982 B6 ž fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, a,

R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, G, J, a, b, c a d znamenají jak uvedeno v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

3. Diamidový derivát uvolňující růstový hormon obecného vzorce ΠΙ .O v němž

E znamená skupinu

HN (CH,), (CH,)nebo r” .nh-(CR*r)_p—(Οη,^-μ—(CHR^-ích,).— ,

R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, kterékoliv dvě ze skupin R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ mohou být nezávisle spolu spojeny, takže tvoří alkylenový můstek s 1 až 6 atomy uhlíku, n, m a q nezávisle znamenají číslo 0,1,2 nebo 3, o a p nezávisle znamenají číslo 0 nebo 1,

M znamená skupinu -CH=CR²¹-, -0-, -S- nebo valenční vazbu,

R²¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, a,

R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají atom vodíku, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována atomem halogenu, aminovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, arylovou skupinou, skupinou -COOR²² nebo -CONR²³R²⁴ nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, aminovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, skupinou -COOR²² nebo -CONR²³R²⁴,

G, J, R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R²², R²³, R²⁴, a a b znamenají jak uvedeno v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

4. Diamidový derivát uvolňující růstový hormon podle kteréhokoliv z nároků 2 až 3, obecného vzorce Π nebo ΙΠ, v němž R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, hydroxylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, aminovou skupinou, skupinou -COOR²⁵, -CONR²⁶R²⁷, -NR'R,

R, R' a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R , R a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, E, G, J, a, b, c a d znamenají jak uvedeno v předcházejících nárocích, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

-43CZ 291982 B6

5. Diamidový derivát uvolňující růstový hormon podle kteréhokoliv z nároků 2 až 4, obecného vzorce Π nebo ΙΠ, v němž

E znamená skupinu

Z (CH;), (CH;).

nebo r · nh - (cr^r),— (cn₂)_m-m—(chr^m) - (ch,). —

R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ nezávisle znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, n, m a q nezávisle znamenají číslo 0,1,2 nebo 3, o a p nezávisle znamenají číslo 0 nebo 1,

M znamená skupinu -CH=CR²¹-, -O- nebo valenční vazbu,

R²¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, Rⁿ, G, J, a, b, c a d znamenají jak uvedeno v kterémkoliv ze shora uvedených nároků, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

6. Diamidový derivát uvolňující růstový hormon podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R³ a R⁴ nezávisle znamenají atom vodíku, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována atomem halogenu, aminovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, skupinou -COOR²² nebo -CONR²³R²⁴ nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, aminovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, skupinou -COOR²² nebo -CONR²³R²⁴,

-44CZ 291982 B6

R²², R²³ a R²⁴ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

E znamená skupinu nebo r” NH- (CR’‘R’*)_p — Q'^ (CHR²⁰)-(CH,)„--12 17 18 19 20 · *

R , R , R , R a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, kterékoliv dvě ze skupin R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ mohou být nezávisle spolu spojeny, takže tvoří alkylenový můstek s 1 až 6 atomy uhlíku, n, m a q nezávisle znamenají číslo 0,1, 2 nebo 3, o a p nezávisle znamenají číslo 0 nebo 1,

Q znamená skupinu -CH=CR²¹, -O- nebo -S-,

R²¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, a

R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, G, J, a, b, c a d znamenají jak uvedeno v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

-45CZ 291982 B6

7. Diamidový derivát uvolňující růstový hormon obecného vzorce IV v němž E znamená skupinu /

'»)» HN

CH —(CH,),r'^hn- r

nebo

R” NH-(CR’‘R'’)_p---Q — (CHR²⁶)—(CH,)„—

R¹², R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, kterékoliv dvě ze skupin R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ mohou být nezávisle spolu spojeny, takže tvoří alkylenový můstek s 1 až 6 atomy uhlíku, n, m a q nezávisle znamenají číslo 0, 1, 2 nebo 3, o a p nezávisle znamenají číslo 0 nebo 1,

Q znamená skupinu -CH=CR²¹, -O- nebo -S-,

R²¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu

-46CZ 291982 B6 a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, a,

R¹, R⁵, R⁶, G, J, a a b znamenají jak uvedeno v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

8. Diamidový derivát uvolňující růstový hormon obecného vzorce V (V), v němž E znamená skupinu nebo _R” nh - (cr”r”)_p—(ch₂)„-m—<chr”)-W. —

R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, kterékoliv dvě ze skupin R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ mohou být nezávisle spolu spojeny, takže tvoří alkylenový můstek s 1 až 6 atomy uhlíku, n, m a q nezávisle znamenají číslo 0, 1,2 nebo 3, o a p nezávisle znamenají číslo 0 nebo 1,

M znamená skupinu -CH=CR²¹-, -O-, -S- nebo valenční vazbu,

-47CZ 291982 B6

R²¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, a,

R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, oxadiazolylu, thienylu, chinolinylu, pyrazinylu a izothiazolu, a která je popřípadě substituována jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo aminovými skupinami, hydroxylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, aminovou skupinou, skupinou -COOR²⁵, -CONR²⁶R²⁷, -NR'R, nebo

NR

R, R' a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R²⁵, R²⁶ a R²⁷ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a G, J, a, b, R¹ a R⁶ znamenají jak uvedeno v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

9. Diamidový derivát uvolňující růstový hormon podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 8, obecného vzorce I, Π nebo ΙΠ v němž R¹ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

10. Diamidový derivát uvolňující růstový hormon podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 8 nebo 9 vybraný ze skupiny sestávající z

N-((lR)-l-((2R)-2-benzyl-3-oxopiperazin-l-karbonyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,

N-((lR)-l-((2R)-2-benzyl-4-(cyklopropylmethyl)-3-oxopiperazin-l-karbonyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,

N-((lR)-l-((2R,5R)-2-benzyl-5-(hydroxymethyl)-3-oxopiperazin-l-karbonyI)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,

N-((lR)-l-((2R)-2-benzyl-3-oxo-l,4-diazepan-l-karbonyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,

N-methyl-N-((lR)-2-(2-naftyl)-l-((2R)-2-((2-naftyl)methyl)-3-oxopiperazin-l-karbonyl)ethyl)amidu piperidin-4-karboxylové kyseliny,

N-((lR)-l-((2R)-2-ben2yl-4-(dimethylkarbamoylmethyl)-3-oxopiperazin-l-karbonyl)-2-(2naftyl)ethyl)-N-methylamidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,

N-((lR)-l-((2R)-2-benzyl-3-oxopiperazin-l-karbonyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamidu (2E)-5-methyl-5-(methylamino)hex-2-enové kyseliny,

-48CZ 291982 B6

N-((lR)-l-((2R,6S)-2-benzyl-6-methyl-3-oxopiperazin-l-karbonyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-Nmethylamidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,

N-((lR)-l-((2R)-2-benzyl-3-oxopiperazin-l-karbonyl)-2-(bifenyl-4-yl)ethyl)-N-methylamidu (2E)-5-ammo-5-methylhex-2-enové kyseliny,

N-((lR)-l-((2R)-2-benzyl-4-methansulfdnyipiperazin-l-karbonyi)-2-(naftyl)ethyl)-Nmethylamidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,

N-((lR)-l-((2R)-2-benzyl-4-methansulfonylpiperazin-l-karbonyl)-2-benzyloxyethyl)-Nmethylamidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,

N-((lR)-l-((2R)-2-benzyl-3-oxopiperazin-l-karbonyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamidu (2E)-5-amino-3,5-dimethylhex-2-enové kyseliny,

N-((lR)-l-((2R,5R)-2-benzyl-5-methyl-3-oxopiperazin-l-karbonyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-Nmethylamidu (2E)-5-methyl-5-methylaminohex-2-enové kyseliny,

N-((lR)-l-((2R)-2-benzyl-4-methyl-3-oxopiperazin-l-yl)-l-((2-naftyl)methyl)-2-oxoethyl)-N-methylamidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,

N-((lR)-l-((2R,5R)-2-benzyl-5-methyl-3-oxopiperazin-l-karbonyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-Nmethylamidu (2E)-5-methyl-5-aminohex-2-enové kyseliny,

N-methyl-N-((lR)-2-(2-naftyl)-l-((2R)-3-oxo-2-((2-thienyl)methyl)piperazin-l-karbonyl)ethyl)amidu (2E)-4-(l-aminocyklobutyl)but-2-enové kyseliny,

N-((lR)-l-((2R,5R)-2-benzyl-5-methyl-3-oxopiperazin-l-yl)-l-((2-nafiyl)methyl)-2-oxoethyl)-N-methylamidu (2E)-4-(l-aminocyklobutyl)but-2-enové kyseliny,

N-methyl-N-((lR)-l-(2-naftyl)methyl-2-oxo-2-((2R)-3-oxo-2-((2-thienyl)methyl)piperazin-l-yl)ethyl))amidu (2E)-5-methyl-5-methylamino-hex-2-enové kyseliny a

N-((lR)-2-((2R)-2-benzyl-4-methansulfonyl-piperazin-l-yl)-l-(naft-2-ylmethyl)-2-oxoethyl-methylamidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje diamidový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11 v jednotkové dávce, vyznačující se tím, že obsahuje od 10 do 200 mg diamidového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

13. Farmaceutický prostředek pro stimulaci uvolňování růstového hormonu z hypofýzy, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje diamidový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

14. Farmaceutický prostředek pro podávání živočichům, aby se zvýšila rychlost růstu a rozsah růstu, jejich produkce mléka a vlny nebo pro léčení onemocnění, vyznačující se tím,

-49CZ 291982 B6 že jako účinnou složku obsahuje diamidový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

15. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 11 až 14, vyznačující se 5 t í m, že je ve formě vhodné pro orální, nazální, transdermální, pulmonámí nebo parenterální podávání.

16. Použití diamidového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva.

17. Použití diamidového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro stimulaci uvolňování růstového hormonu z hypofyzy.

18. Použití diamidového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 nebo jeho farmaceuticky 15 přijatelné soli pro výrobu léčiva pro podávání živočichům pro zvýšení rychlosti jejich růstu a rozsahu růstu, pro zvýšení produkce jejich mléka a vlny nebo pro léčení onemocnění.

19. Použití diamidového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení stimulace uvolňování růstového hormonu u starších

20 lidí, prevenci katabolických vedlejších účinků glukokortikoidů, prevenci a léčení osteoporózy, stimulaci imunitního systému, urychlení hojení poranění, urychlení hojení fraktur kostí, léčení retardace růstu, léčení renálního selhání nebo renální insuficience pocházejících od retardace růstu, léčení fyziologické krátké postavy zahrnující děti s chronickým onemocněním, léčení obezity a retardace růstu souvisejících s obezitou, léčení retardace růstu související 25 s Prader-Williho syndromem a Turnérovým syndromem, urychlení rekonvalescence a zkrácení hospitalizace pacientů s popáleninami, léčení retardace interuterinámího růstu, skeletální dysplazie, hyperkortisolismu a Cushingova syndromu, indukci pulzatilního uvolňování růstového hormonu, substituci růstového hormonu u stresovaných pacientů, léčení osteochondrodysplazie, Noonanova syndromu, schizofrenie, depresí, Alzheimerovy choroby, zpožděného hojení poranění 30 a psychologické deprivace, léčení pulmonámí dysfunkce a závislosti na ventilátoru, zesílení proteinových katabolických odpovědí po větších chirurgickém zákroku, snížení kachexie a proteinové ztráty díky chronickému onemocnění, jako je rakovina nebo AIDS, léčení hyperinzulinemie včetně nesidioblastózy, doplňkové léčení indukce ovulace, stimulaci vývoje brzlíku a zabránění poklesu jeho funkce souvisejícího s věkem, léčení imunosupresivních 35 pacientů, zlepšení svalové síly, pohyblivosti, zachování tloušťky kůže, metabolické homeostazie, renální homeostazie u hubených starších lidí, stimulaci osteoblastů, přestavbu kostí a růst chrupavek, stimulaci imunitního systému ve společnosti živočichů a léčení poruchy stárnutí ve společnosti živočichů, podporu růstu dobytka a stimulaci růstu vlny u ovcí.