EA043874B1 - Замещенные 2-(5-арил-4н-1,2,4-триазол-3-ил)этанамины в качестве модуляторов ассоциированного со следовыми аминами рецептора 1 (taar1) - Google Patents
Замещенные 2-(5-арил-4н-1,2,4-триазол-3-ил)этанамины в качестве модуляторов ассоциированного со следовыми аминами рецептора 1 (taar1) Download PDFInfo
- Publication number
- EA043874B1 EA043874B1 EA202192214 EA043874B1 EA 043874 B1 EA043874 B1 EA 043874B1 EA 202192214 EA202192214 EA 202192214 EA 043874 B1 EA043874 B1 EA 043874B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- triazole
- ethanamine hydrochloride
- phenyl
- optionally substituted
- aryl
- Prior art date
Links
- 108090000946 Trace amine-associated receptor 1 Proteins 0.000 title claims description 6
- 102000004406 Trace amine-associated receptor 1 Human genes 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 102100040114 Trace amine-associated receptor 1 Human genes 0.000 claims description 39
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 101000890887 Homo sapiens Trace amine-associated receptor 1 Proteins 0.000 claims description 27
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy Chemical group 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 5
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxymethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N Lysergic acid diethylamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N 0.000 claims 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims 1
- 102000016981 Trace amine receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108070000027 Trace amine receptors Proteins 0.000 claims 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 claims 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 claims 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 230000003379 hyperdopaminergic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003528 hypoglutamatergic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 1
- 229950002454 lysergide Drugs 0.000 claims 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 45
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 40
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000011829 Trace amine associated receptor Human genes 0.000 description 7
- 108050002178 Trace amine associated receptor Proteins 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001411 amidrazones Chemical class 0.000 description 5
- 238000000225 bioluminescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 5
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 230000003227 neuromodulating effect Effects 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000017164 Chronobiology disease Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- QHGUCRYDKWKLMG-QMMMGPOBSA-N (R)-octopamine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 QHGUCRYDKWKLMG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC(O)=O WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLGUMYDTHLRXMR-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropanehydrazide Chemical compound NCCC(=O)NN PLGUMYDTHLRXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHBOFZNNPZNWGB-UHFFFAOYSA-N 9,10-bis(phenylethynyl)anthracene Chemical compound C1=CC=CC=C1C#CC(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1C#CC1=CC=CC=C1 ZHBOFZNNPZNWGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- QHGUCRYDKWKLMG-MRVPVSSYSA-N Octopamine Natural products NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 QHGUCRYDKWKLMG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100026450 POU domain, class 3, transcription factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710133389 POU domain, class 3, transcription factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- KAEGGIFPLJZUOZ-UHFFFAOYSA-N Renilla luciferin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(N1)=CN2C(=O)C(CC=3C=CC=CC=3)=NC2=C1CC1=CC=CC=C1 KAEGGIFPLJZUOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 101150008710 TAAR1 gene Proteins 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000006422 monoaminergic transmission Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 229960001576 octopamine Drugs 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 210000001609 raphe nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000004515 ventral tegmental area Anatomy 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Description
Область техники
Изобретение относится к замещенным 2-(5-арил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)этанаминам или их фармацевтически приемлемым солям, проявляющим свойства агониста рецептора следовых аминов TAAR1, способу их получения, фармацевтической композиции на их основе и их применению.
Уровень техники
Открытие в 2001 году нового класса моноаминергических рецепторов, сопряженных с G белками (G protein-coupled receptors, GPCRs) - рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами (Trace Amine-Associated Receptors, TAARs, 9 генов идентифицированы у человека, TAAR1-TAAR9), проложило путь для понимания функциональной роли эндогенных Следовых Аминов (Trace amines, ТА) в физиологии и патологии млекопитающих [Borowsky et al. 2001; Bunzow et al., 2001; Berry et al., 2017]. Следовые Амины, такие как β-фенилэтиламин (PEA), тирамин, триптамин и октопамин, структурно близки к классическим моноаминам и играют важную роль в физиологии беспозвоночных, но их функции в организме млекопитающих, где они представлены в следовых количествах, остаются неизвестными. Определение роли этих аминов и их рецепторов в физиологии млекопитающих могли бы объяснить многие загадки патологии и фармакологии моноаминергической синаптической передачи [Sotnikova et al., 2008]. В целом, ТА присутствуют в ЦНС и функционируют параллельно с моноаминергическими путями. ТА структурно связаны, ко-локализуются и выделяются вместе с биогенными аминами и нейротрансмиттерами. Считается, что ТА обладают нейромодуляторными функциями классических нейротрансмиттеров, таких как дофамин, серотонин и норадреналин, на уровень которых влияют все антидепрессанты и антипсихотические препараты, использующиеся в настоящее время в клинической практике. Дисфункции в физиологии ТА уже давно ассоциируются с шизофренией и расстройствами настроения. Показано, что повышение уровня PEA в моче, изменения в метаболизме триптамина и тирамина и изменения в ферментах, участвующих в синтезе и катаболических путях данных аминов, связано с шизофренией. Для объяснения причин развития депрессии четыре десятилетия назад была разработана PEA гипотеза, утверждающая, что дефицит PEA связан с эндогенной депрессией: пилотные исследования показали, что применение этого амина или его предшественника снижают симптомы депрессии. Изменённые уровни следовых аминов были обнаружены также у пациентов, страдающих синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), болезнью Паркинсона и некоторыми другими заболеваниями головного мозга [Lindemann & Hoener, 2005]. Таким образом, считается, что идентификация новых лигандов ТА рецепторов может привести к разработке лекарств, действие которых направлено на эту новую нейромодуляторную систему.
Наиболее изученным рецептором среди ТА AR является TAAR1, который является новой мишенью для фармакологии широкого спектра психических, неврологических и метаболических расстройств, и вещества, воздействующие на TAAR1, уже находятся на стадии клинических испытаний [Revel et al. 2011; Revel et al. 2012; Berry et al., 2017]. TAAR1 является доказанной мишенью для эндогенных ТА. Ген TAAR1 экспрессируется в структурах головного мозга, связанных с психическими расстройствами, в частности в таких ключевых областях, где происходит модуляция дофамина (вентральная область покрышки) и серотонина (ядро шва ствола мозга), а также в миндалевидном теле, гипоталамусе, прилежащем ядре, энторинальной и фронтальной коре и основании гиппокампа. Таким образом, даже при отсутствии нарушений в работе ТА, нейромодуляторное воздействие на моноаминергические пути может предсказуемо привести к улучшению состояния психического здоровья. Недавно были разработаны несколько молекул агонистов TAAR1 и линия мышей, лишенных TAAR1 (TAAR1-KO мыши) [СА 2856204; WO 2016016292 A1; WO 2008052907 A1; WO 2008046757 A1]. Их использование в исследованиях показали, что TAAR1 агонисты должны быть эффективными при лечении психических и ряда других расстройств, таких как шизофрения, депрессия, СДВГ, наркомании, болезни Паркинсона, нарушения сна, причем действуя как непосредственно, так и косвенно, путем воздействия на моноаминергические пути [Revel et al. 2011; Revel et al. 2012]. Также высокий уровень экспрессии TAAR1 был обнаружен в поджелудочной железе, желудке и кишечнике, и доклинические исследования показали эффективность агонистов TAAR1 при метаболических нарушениях таких как ожирение и диабет. Показана также экспрессия TAAR1 в лейкоцитах что предполагает участие этого рецептора в иммунологических процессах [Lam et al., 2015].
Поиски новых модуляторов рецепторов TAAR1 и их применение в качестве средств для лечения психических расстройств, когнитивных расстройств, метаболических расстройств, неврологических и нейродегенеративных заболеваний являются весьма актуальными.
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что замещенные 2-(5-арил-4H-1,2,4триазол-3-ил)этанамины проявляют свойства агониста рецептора следовых аминов TAAR1 и могут быть использованы для лечения заболеваний, опосредованных рецепторами следовых аминов TAAR1. Таким образом, настоящее изобретение относится к ряду замещенных 2-(5-арил-4H-1,2,4-триазол-3ил)этанаминов, способу их получения, фармацевтической композиции на их основе и применению указанных соединений.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предложено соединение формулы 1
- 1 043874
N-N или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой
С6-С14арил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из
C1-С10алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена;
C1-С10алкокси, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена или С6-С14арилом, необязательно замещенным атомом галогена;
С6-С14арила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген и C1-С10алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;
галогена;
аминогруппы формулы -N(R1)2, где каждый R1 независимо представляет собой водород или C1-С10αлкил;
нитрогруппы; и
С6-С14арилокси, необязательно замещенного C1-С10aлкилом;
или 5-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы 1, включающий стадии:
(а) получения соединения формулы 5
способом, выбранным из приведения в контакт соединения формулы 4 о N-V R—χ О О-СН3 ΗΝ-ξ СН3 О—I—СНз
СН3 4 с гидразингидратом; или нагревания соединения формулы 11: ΝΗ О /—NHBoc
R—
HN-NH Jj или соединения формулы 15
Ο HN /—NHBoc «А У-/ HN-NH 15 до температуры плавления указанных соединений;
(б) удаления трет-бутоксикарбонильной защитной группы, с получением соединения формулы 1, где значения R такие, как определено выше.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного рецепторами следовых аминов TAAR1, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложено применение соединения формулы 1 или фармацевтической композиции, описанной в настоящем описании, для лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного рецепторами следовых аминов TAAR1.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено соединение, описанное в настоящем описании, для применения в лечении заболевания, расстройства или состояния, опосредованного рецепторами следовых аминов TAAR1.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения, описанного в настоящем описании, для получения лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного рецепторами следовых аминов TAAR1.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного рецепторами следовых аминов TAAR1, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или фармацевтической композиции, описанной в настоящем описании.
- 2 043874
Настоящее изобретение также относится к способу активации рецептора следовых аминов TAAR1 путем приведения в контакт указанного рецептора с соединением формулы 1.
Подробное описание изобретения
Ниже приведены определения различных терминов, используемых для описания данного изобретения. Эти определения применимы к терминам, как они использованы в данном описании и формуле изобретения, если иным не ограничены в конкретных случаях, либо по отдельности, либо как часть большей группы. Следует отметить, что в настоящем описании изобретения и формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если контекстом явно не предусмотрено иное.
Термин алкил, используемый в настоящем описании, относится к насыщенным углеводородным радикалам с линейной или разветвленной цепью, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных радикалов C1-C10 включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил.
Термин циклоалкил означает моновалентную насыщенную карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода, которая может быть моноциклической или полициклической. Циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и пр.
Термин арил, используемый в данном описании, относится к циклическому ароматическому углеводороду, который не содержит гетероатомов. Арильные группы включают моноциклические, бициклические и полициклические кольцевые системы и содержат от 6 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 12 атомов углерода, еще более предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода в кольцевых частях групп. Арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил и нафтил. Предпочтительно термин арил означает фенил.
Термин гетероарил, используемый в данном описании, относится к моно- или полициклическим ароматическим радикалам, содержащим 5 или более членов в кольце, из которых один или более представляют собой гетероатом, выбранный из S, О или N, а остальные кольцевые атомы являются атомами углерода. В некоторых вариантах реализации изобретения гетероарил является 5-членным гетероарилом. В некоторых вариантах реализации изобретения гетероарил содержит 1 гетероатом, выбранный из S, О или N. Гетероарил включает, но не ограничивается ими, тиофен, фуран или пиррол.
Термин алкокси относится к -О-алкильной группе, где алкил является таким, как определено выше. Примерами -О-алкильной группы являются, но не ограничиваются ими: метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси. C1-С10αлкокси относится к -О-алкил, где алкил представляет собой C1-С10алкил.
Термин арилокси относится к -О-арильной группе, где арил является таким, как определено выше. Примерами -О-арильной группы являются, но не ограничиваются ими: фенилокси, нафтилокси. С6-С14арилокси относится к -О-арил, где арил представляет собой С6-С14арил.
Термин галоген относится к фтору, брому, хлору и иоду.
Термин нитрогруппа относится к группе -NO2.
Термин аминогруппа относится к группе формулы -NR12, в котором каждый R1 независимо друг от друга представляет собой водород, алкил или циклоалкил, например, -NH2, метиламино, диметиламино, диэтиламино, циклогексиламино, трет-бутиламино или этиламино.
В настоящем описании изобретения термин необязательно замещенная группа относится к замещенной или незамещенной группе и означает, что указанная группа может быть замещена в одном или более положениях 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями. Термины необязательно замещенный и замещенный или незамещенный могут быть использованы взаимозаменяемо. Примеры замещающих групп (заместителей) включает, но не ограничивается ими, алкил, циклоалкил, галоген, алкоксигруппу, арил, нитрогруппу, аминогруппу.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что соединения согласно настоящему изобретению могут проявлять свойства таутомерии, конформационной изомерии, геометрической изомерии и/или оптической изомерии. Поскольку изображенные структурные формулы в описании и формуле изобретения могут представлять только одну из возможных таутомерных, конформационных изомерных, оптических изомерных или геометрических изомерных форм, следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любые таутомерные, конформационные изомерные, оптические изомерные и/или геометрические изомерные формы соединений, имеющие одно или более применений, описанных в настоящем документе, а также смеси этих различных форм.
Под фармацевтически приемлемым подразумевается материал, который не является биологически или иным образом нежелательным, например, материал может быть включен в фармацевтическую композицию, вводимую субъекту, без причинения каких-либо нежелательных биологических эффектов или вредного взаимодействия с любым из других компонентов композиции, в которой он содержится. Когда термин фармацевтически приемлемый используется для обозначения вспомогательного вещества, подразумевается, что вспомогательное вещество соответствует требуемым стандартам токсикологи- 3 043874 ческих и производственных испытаний.
Термин субъект относится к животному, такому как млекопитающее (включая человека), которое было или будет объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Субъект и пациент могут использоваться взаимозаменяемо, если не указано иное. Способы, описанные в настоящем описании изобретения, могут быть применены для лечения человека и/или для ветеринарного применения. Согласно некоторым вариантам реализации субъект является млекопитающим. Согласно некоторым вариантам реализации субъект является человеком.
Термины терапевтически эффективное количество и эффективное количество используются взаимозаменяемо и относятся к количеству соединения, которое является достаточным для проведения лечения, как определено ниже, при введении пациенту (например, человеку), нуждающемуся в таком лечении, в одной или более дозах. Терапевтически эффективное количество может варьироваться в зависимости от заболевания, подлежащего лечению, веса и/или возраста пациента, тяжести заболевания или способа введения, определяемого квалифицированным врачом, назначающим препарат или предоставляющим уход.
Термин лечение означает введение соединения, описанного в настоящем документе, с целью: (i) задержки начала заболевания, то есть предотвращения развития или задержки клинических симптомов заболевания; (ii) ингибирования заболевания, то есть остановки развития клинических симптомов; и/или (iii) облегчения заболевания, то есть вызывания регрессии клинических симптомов или их тяжести.
Термин вспомогательное вещество означает фармацевтически приемлемые и фармакологически совместимые наполнители, растворители, разбавители, носители, разрыхлители, скользящие вещества, распределяющие вещества, консерванты, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, смазывающие вещества, регуляторы пролонгированной доставки и др., выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарата алюминия и желатина. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами разрыхлителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами смазывающих и скользящих веществ являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть составлена в виде пероральной лекарственной формы, такой как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальной и трансбуккальной лекарственной формы, аэрозолей, имплантатов, лекарственной формы для местного, трансдермального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, интраназального, внутриглазного или ректального введения.
Наиболее удобным способом введения обычно является пероральный с использованием обычной суточной схемы приема лекарственных доз, который можно регулировать в зависимости от тяжести заболевания и реакции пациента.
При приготовлении таблеток активный компонент обычно смешивают с носителем, имеющим необходимую связывающую способность, в подходящих пропорциях и спрессовывают в желаемую форму желаемого размера. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, легкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Таблетки могут содержать в дополнение к активному компоненту красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие агенты и тому подобное.
Жидкие лекарственные формы, подходящие для перорального введения, представляют собой эмульсии, сиропы, эликсиры и водные суспензии. Они включают твердые лекарственные формы, которые предназначены для превращения в жидкие препараты непосредственно перед использованием. Эмульсии могут быть приготовлены в растворах, например, в водных растворах пропиленгликоля или могут содержать эмульгаторы, такие как лецитин, моноолеат сорбита или гуммиарабик. Водные суспензии могут быть приготовлены диспергированием тонко измельченного активного компонента в воде с вязкими материалами, такими как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, на
- 4 043874 трийкарбоксиметилцеллюлоза и другими хорошо известными суспендирующими агентами.
Термин фармацевтически приемлемая соль означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли соединений, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений, или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977,66: 1-19).
Настоящее изобретение относится к замещенным 2-(5-арил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этанаминам, проявляющим свойства агониста рецептора следовых аминов TAAR1, то есть соединениям общей формулы 1
N-N
Н или их фармацевтически приемлемым солям, где R представляет собой
С6-С14арил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из
C1-С10алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена;
C1-С10алкокси, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена или С6-С14арилом, необязательно замещенным атомом галогена;
С6-С14арила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген и C1-С10алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;
галогена;
аминогруппы формулы -N(R1)2, где каждый R1 независимо представляет собой водород или C1-С10алкил; нитрогруппы; и
С6-С14арилокси, необязательно замещенного C1-С10алкилом;
или 5-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы.
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой С6-С14арил, предпочтительно С6-С10арил, более предпочтительно фенил.
В другом варианте реализации изобретения R представляет собой С6-С14арил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из необязательно замещенного C1-С10алкокси. В предпочтительном варианте реализации изобретения незамещенный C1-С10алкокси представляет собой метокси, этокси, пропокси или бутокси. В другом варианте реализации изобретения замещенный C1-С10алкокси представляет собой трифторметокси. В другом варианте реализации изобретения замещенный C1-С10алкокси представляет собой метокси, замещенный С6-С14арилом, необязательно замещенным атомом галогена.
В другом варианте реализации изобретения R представляет собой С6-С14арил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из необязательно замещенного С6-С14арилокси. В предпочтительном варианте реализации изобретения С6-С14арилокси представляет собой фенилокси, необязательно замещенный C1-С10алкилом, предпочтительно С1-С4алкилом.
В другом варианте реализации изобретения R представляет собой С6-С14арил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из необязательно замещенного С6-С14арила. В предпочтительном варианте реализации изобретения R представляет собой фенил, замещенный фенилом, необязательно замещенным 1-2 заместителями, выбранными из галогена или необязательно замещенного C1-С10алкокси. В предпочтительном варианте реализации изобретения незамещенный C1-С10αлкокси представляет собой метокси, этокси, пропокси или бутокси. В другом предпочтительном варианте реализации изобретения замещенный C1-С10алкокси представляет собой трифторметокси.
В другом варианте реализации изобретения R представляет собой С6-С14арил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из необязательно замещенного C1-С10алкила, предпочтительно С1-С4алкила. В предпочтительном варианте реализации изобретения C1-С10αлкил представляет собой метил, этил, пропил, бутил. В другом варианте реализации изобретения замещенный C1-С10aлкил представляет собой трифторметил.
В другом варианте реализации изобретения R представляет собой С6-С14арил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из фтора, хлора или брома.
В другом варианте реализации изобретения R представляет собой С6-С14арил, замещенный аминогруппой. В предпочтительном варианте реализации аминогруппа выбрана из метиламино, диметиламино или диэтиламино.
В другом варианте реализации изобретения R представляет собой С6-С14арил, замещенный нитро
- 5 043874 группой.
В другом варианте реализации изобретения R представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы. В предпочтительном варианте реализации изобретения гетероарил представляет собой тиофен.
В предпочтительном варианте реализации фармацевтически приемлемая соль представляет собой гидрохлорид соединения формулы 1.
Предпочтительными являются соединения
5-(3-метоксифенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.1, TRX-0037);
5-(3-трифторметилфенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.2, TRX-0038);
5-(4-трифторметоксифенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.3, TRX-0039);
5-(2-тиофен)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.4, TRX-0040);
5-(4-(бензилокси)фенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.5, TRX-0041);
5-(3-бромфенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.6, TRX-0042);
5-(3,5-дихлорфенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.7, TRX-0043);
5-(фенил-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.8, TRX-0044);
5-(2-метилфенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.9, TRX-OO45);
5-(4-этоксифенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.10, TRX-0046);
5-(4-хлорфенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.11, TRX-0047);
5-(2-бромфенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.12, TRX-O048);
5-(4-(диметиламино)фенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.13, TRX-0049);
5-(3,5-диметилфенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.14, TRX-0050);
5-(4-фторфенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.15, TRX-0051);
5-(3-нитрофенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.16, TRX-0052);
5-(4-бутоксифенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.17, TRX-0053);
- 6 043874
5-(4-((2-фторбензил)окси)фенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.18, TRX0054);
5-(4-((3-фторбензил)окси)фенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.19, TRX0055);
5-(4-((4-фторбензил)окси)фенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.20, TRX0056);
-(3 -метил-4-((3 -фторбензил)окси)фенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3 -этанамина гидрохлорид (1.21, TRX-0057);
5-(3-метил-4-((4-фторбензил)окси)фенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.22, TRX-0058);
5-(4-(4-метоксифенил)фенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.23, TRX0059);
5-(4-(4-трифторметоксифенил) фенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.24,
TRX-0060);
5-(4-(3-фторфенил)фенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.25, TRX-0061);
5-(4-(2,4-дифторфенил)фенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.26, TRX0062);
5-(4-(4-хлорфенил)фенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.27, TRX-0063);
5-(4-(3,4-диметоксифенил)фенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.28, TRX0064);
5-(4-(3,5-дифторфенил)фенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.29, TRX0065);
5-(3-(4-трифторметоксифенил) фенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.30,
TRX-0066);
5-(4-(4-метилфенокси)фенил)-4Я-1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид (1.31, TRX0067).
В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного рецепторами следовых аминов TAAR1, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в композиции в количестве от примерно 0,1 мг до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 800 мг, более предпочтительно от примерно 10 мг до примерно 600 мг.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в композиции в количестве 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 или 1000 мг.
В некоторых вариантах реализации вспомогательное вещество может быть выбрано из группы, включающей фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель и растворитель.
Количество любого отдельного вспомогательного вещества в композиции будет варьироваться в зависимости от роли вспомогательного вещества, требований к дозировке компонентов активного агента и конкретных потребностей композиции.
Однако, как правило, вспомогательное вещество присутствует в композиции в количестве от примерно 1 мас.% до примерно 99 мас.%, предпочтительно от примерно 5 мас.% до примерно 98 мас.%, более предпочтительно от примерно 15 мас.% до примерно 95 мас.% от общей массы композиции. В целом, количество вспомогательного вещества, присутствующего в композиции согласно настоящему изобретению, выбрано из следующего: по меньшей мере примерно 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или даже 95 мас.%.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть выполнена в виде в виде лекарственных форм, выбранных из группы, включающей таблетки, порошки, гранулы, драже, суспензию, пеллеты, капсулы, саше и инъекционный раствор.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы 1 или его
- 7 043874 фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, для лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного рецепторами следовых аминов TAAR1.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении заболевания, расстройства или состояния, опосредованного рецепторами следовых аминов TAAR1.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, описанной в настоящем описании изобретения, для получения лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного рецепторами следовых аминов TAAR1.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного рецепторами следовых аминов TAAR1, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или фармацевтической композиции, описанной в настоящем описании изобретения.
Как правило, терапевтически эффективное количество соединения формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли составляет от примерно 0,1 мг/сутки до примерно 1000 мг/сутки, предпочтительно от примерно 1 мг/сутки до примерно 800 мг/сутки, более предпочтительно от примерно 10 мг/сутки до примерно 600 мг/сутки, вводимых либо в виде одной дозы, либо в виде нескольких доз. Согласно некоторым вариантам реализации несколько доз включают две, три или четыре дозы в сутки. Дозировка может быть изменена в зависимости от возраста пациента, массы тела, восприимчивости, симптома или эффективности соединения.
В некоторых вариантах реализации изобретения указанное заболевание, расстройство или состояние, опосредованное рецепторами следовых аминов TAAR1, выбрано из группы, включающей психическое расстройство, когнитивное расстройство, метаболическое расстройство, неврологическое и нейродегенеративное заболевание.
В некоторых вариантах реализации изобретения указанное заболевание, расстройство или состояние, опосредованное рецепторами следовых аминов TAAR1, выбрано из группы, включающей депрессию, тревожное состояние, биполярное расстройство, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройство, вызванное стрессом, психоз, шизофрению, обсессивно-компульсивное расстройство, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, эпилепсию, мигрень, повышенное артериальное давление, злоупотребление алкоголем или наркотиками, никотиновую зависимость, расстройство пищевого поведения, диабет, осложнения вследствие диабета, ожирение, дислипидемию, расстройства, связанные с потреблением и усвоением энергии, расстройство, связанные с нарушением гомеостаза температуры тела, расстройство сна и циркадных ритмов, а также сердечно-сосудистое расстройство.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ активации рецептора следовых аминов TAAR1 путем приведения в контакт указанного рецептора с соединениями формулы 1.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии:
(а) получения соединения формулы 5
способом, выбранным из приведения в контакт соединения формулы 4
с гидразингидратом; или нагревания соединения формулы 11
или соединения формулы 15
R HN-NH 15 до температуры плавления указанных соединений;
(б) удаления трет-бутоксикарбонильной защитной группы, с получением соединения формулы 1,
- 8 043874 где значения R такие, как описано в п.1.
В другом варианте реализации изобретения указанный выше способ дополнительно включает после стадии (а) стадию установления тетрагидропиранильной защитной группы на циклический вторичный атом азота соединения формулы 5, где R представляет собой фенил, замещенный галогеном, с последующим проведением реакции Сузуки, и где стадия (б) дополнительно включает удаление тетрагидро пиранильной защитной группы.
Более подробно, различные синтетические подходы к получению соединения формулы 1 в зависимости от природы заместителя R представлены ниже.
Метод А. Синтез 1,2,4-триазолов из иминоэфиров и ангидрида (2)
о.
^_О^СН 3 NH н - CHj
NH
О-СН3 на
ЕЦЫ, СНгС1г R
CHS
N2H4*H2O CHjCIj н
R
X —4--NH2HCI
N-N н
// N-N о сн3 н3с сн3 S
Взаимодействием малоустойчивого ангидрида 2 с гидрохлоридом иминоэфира в основной среде получали N-ацилированный иминоэфир 4; обработка его гидразингидратом приводила к получению триазола 5. Снятием Вос-защиты получали целевое соединение 1.1.
Метод Б. Синтез производных 1,2,4-триазола из амидразонов
Взаимодействием N-Вос-защищённой 3-аминопропановой кислоты (6) с N-метилморфолином (7) и изобутилхлорформиатом (8) в инертной атмосфере получали кетоэфир 9. Его взаимодействием с амидразонами (10) получали соединения 11, которые при нагревании до температуры плавления спонтанно циклизовались в триазолы 5. На завершающей стадии проводилось снятие защиты аминогруппы.
Метод В. Синтез производных триазолов из иминоэфиров и 3-трет-бутил-(3-аминопропангидразида) карбамата.
Соединения 11 получали в одну стадию взаимодействием иминоэфира 3 с защищенным гидразидом 3-аминопропановой кислоты 12. Далее синтез проводился аналогично методу Б.
Метод Г. Синтез 1,2,4-триазолов из амидина и гидразидов
- 9 043874
Взаимодействием гидразидов 14 с трифторацетатом амидина 13 в присутствии метилата натрия по-
лучали соединение 15. Последующие стадии проводили аналогично методу Б.
Метод Д. Синтез производных 1,2,4-триазола по реакции Сузуки
АгЩОНЬ, «(PPhfeC^,
NsjOOj,
Первой стадией является постановка тетрагидропиранильной защиты на циклический вторичный атом азота. Далее защищенные соединения 17 вводились в реакцию Сузуки, а обработка биарил-замещённых триазолов 18 соляной кислотой в диоксане приводила к одновременному снятию обеих защит ных групп.
Настоящее изобретение далее будет описано разными вариантами реализации изобретения, которые не предназначены для ограничения его объема. Напротив, настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем формулы изобретения. Таким образом, следующие примеры, которые включают в себя конкретные варианты реализации изобретения, иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.
Пример 1. Общая методика получения соединений общей формулы 1.
Методика получения соединений общей формулы 1 представлена на схемах выше.
Соединение 2. К 30 г 3-аминопропионовой кислоты (336,7 ммоль) добавляли 14,83 г гидроксида натрия (370,4 ммоль), растворенного в смеси вода:изопропанол 1:1 (150:150 мл) и добавляли 66,13 г дитрет-бутилдикарбоната (303 ммоль) и оставляли при перемешивании на 12 ч. Прохождение реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции - упаривали изопропанол. Водный слой экстрагировали 2 раза этилацетатом, водную фазу подкисляли 3% HCl до рН 2, полученный осадок фильтровали, а оставшуюся воду экстрагировали этилацетатом. Органический слой пропускали через сульфат натрия и упаривали на роторном испарителе. Вещество с фильтра сушили в эксикаторе над щелочью. Выход 44,5 г (78%).
ммоль 3-(трет-бутоксикарбонил)аминопропионовой кислоты (5,601 г) растворяли в безводном хлористом метилене и добавляли 17,5 ммоль дициклогексилкарбодиимида (DCC) (1,562 г), оставляли на ночь при перемешивании. Полученный осадок фильтровали, маточник использовали сразу на следующей стадии.
Синтез 1,2,4-триазолов по методу А. 1 экв. иминоэфира суспензировали в сухом хлористом метилене, добавляли 3 экв. триэтиламина и давали хорошо перемешаться. Через 10 мин прикапывали 1 экв. ангидрида N,N-дитрет-бутоксикарбонил-3-аминопропионовой кислоты (2). Прохождение реакции контролировали по ТСХ (2% метанола в хлороформе), далее реакционную смесь экстрагировали водой, органический слой пропускали через сульфат натрия и упаривали на роторном испарителе. Добавляли хлористый метилен и аккуратно прикапывали 3 экв. гидразин гидрата. После прохождения реакции, реакционную смесь экстрагировали последовательно водой, 5% раствором карбоната калия, 3% раствором лимонной кислоты. Органический слой пропускали через сульфат натрия и упаривали на роторном испарителе. Очистку проводили с помощью прямофазной колоночной хроматографии на силикагеле в системе хлороформ:метанол (3:1). Удаление Boc защитной группы осуществляли с помощью соляной кислоты в диоксане.
- 10 043874
Синтез 1,2,4-триазолов по методу Б. (Шаг 1 - синтез амидразонов) 1 экв. иминоэфира (в виде свободного основания) растворяли в тетрагидрофуране и добавляли 1,5 экв. гидразин гидрата, оставляли при перемешивании на 48 ч. Реакционную смесь упаривали на роторном испарителе и переупаривали с толуолом. (Шаг 2) Колбу продували аргоном, добавляли соединение (6), тетрагидрофуран и 1,1 экв. Nметилморфолина. Охлаждали реакционную смесь до -30°С и медленно прикапывали 1 экв. изобутилхлорформиата. Через 10 мин после прикапывания убирали охлаждение. Когда температура достигла 0°С быстро отфильтровывали осадок. К маточнику сразу добавляли 1 экв. амидразона и оставляли при перемешивании на 16 ч. За ходом реакции следили по ТСХ (1% МеОН/CHCl3). Далее отфильтровывали осадок. Для циклизации триазольного кольца вещество плавили на масляной бане при температуре 110180°С. Очистку проводили с помощью прямофазной колоночной хроматографии на силикагеле в системе хлороформ :метанол 5%. Для удаления Boc защитной группы использовали соляную кислоту в диоксане.
Синтез 1,2,4-триазолов по методу В. 1 экв. иминоэфира растворяли в 2 экв. триэтиламина и добавляли 1 экв. 3-трет-бутил-(3-аминопропангидразид) карбамата. Реакцию оставляли при перемешивании на 48 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой пропускали через сульфат натрия и упаривали на роторном испарителе. Для циклизации триазольного кольца вещество плавили на масляной бане при температуре 180-200°С. Очистку проводили с помощью прямофазной колоночной хроматографии в системе хлороформ:метанол 2%. Вос защитную группу удаляли добавлением соляной кислоты в диоксане.
Синтез 1,2,4-триазолов по методу Г. 1,2 экв. соединения (13) растворяли в небольшом количестве сухого метанола, добавляли 1,2 экв. свежеприготовленного метилата натрия, а через 15 мин - 1 экв. гидразида. Реакционную массу оставляли при перемешивании на 24-48 ч. За ходом реакции следили по ТСХ (2% МеОН/CHCy. После прохождения, реакционную смесь упаривали на роторном испарителе и плавили при температуре 180-200°С на масляной бане с дефлегматором. Очистку проводили с помощью прямофазной колоночной хроматографии на силикагеле в системе этилацетат:ПЭЛ 1:1. Boc защитную группу удаляли при помощи соляной кислоты в диоксане.
Синтез 1,2,4-триазолов по методу Д (Шаг 1 - постановка тетрагидропиранильной защиты) соединение (5) (2,06 ммоль, 1 экв.) растворяли в сухом тетрагидрофуране, добавляли 3,4-дигидро-2H-пиран (0,93 мл, 10,3 ммоль, 5 экв.) и пара- толуолсульфокислоту (0,035 г, 0,21 ммоль, 0,1 экв.) и кипятили с обратным холодильником 5 ч. Прохождение реакции контролировали по ТСХ (хлороформ). Далее проводили последовательную экстракцию этилацетатом с водой, 5% раствором карбоната калия, 3% раствором лимонной кислоты. Органический слой пропускали через сульфат натрия и упаривали на роторном испарителе. Выход количественный. (Шаг 2) Колбу продували аргоном и в токе аргона 1 экв. соединения (17) растворяли в 30 мл диоксана, добавляли 3,5 мл 20% раствора карбоната натрия в дистиллированной воде и 2 экв. бороновой кислоты. Через 15 мин добавляли 0,03 экв. Pd(PPh3)4 и 0,03 экв. PdCl2(PPh3)2. Кипятили с обратным холодильником в токе аргона 3-4 ч. Прохождение реакции контролировали по ТСХ (2% МеОН/CHCy. После прохождения реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и последовательно водой и 5% раствором карбоната калия. Органический слой пропускали через сульфат натрия и упаривали на роторном испарителе. Очистку проводили с помощью прямофазной колоночной хроматографии на силикагеле в системе этилацетат:ПЭЛ 1:1. С очищенного продукта снимали ТНР и Boc защиты с помощью соляной кислоты в диоксане.
Пример 2. Синтез гидрохлорида 5-(3-метоксифенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.1, TRX0037). Выход 0,924 г (48%). Тпл = 235-236°С.
HRMS (ESI) найденный для C11H14N4O [M+H+] 219.1240 Да, рассчитанный 219.1240 Да. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.27 (br.s, 3Н), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.44 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.33-3.24 (m, 2H), 3.22-3.14 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 159.6, 156.1, 155.6, 130.2, 128.7, 118.6, 116.3, 111.4, 55.4, 36.8, 24.3.
Пример 3. Синтез гидрохлорида 5-(3-трифторметилфенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.2, TRX-0038). Выход 0,110 г (22%). Тпл = 242-244°С.
HRMS (ESI) найденный для C11H11F3N4 [M+H+] 257.1009 Да, рассчитанный 257.1009 Да. 1Н NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.35 (br.s, 5Н), 7.89 - 7.67 (m, 2Н), 3.35 - 3.14 (m, 4Н). 13С NMR (75 MHz, DMSO) δ 156.9, 155.6, 130.4, 130.3, 130.0 (q, J=31.8 Hz), 129.9, 126.2 (q, J=3.5 Hz), 124.1 (q, J=272.4 Hz), 122.4 (q, J=3.8 Hz), 36.8, 24.2.
Пример 4. Синтез гидрохлорида 5-(4-трифторметоксифенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.3, TRX-0039). Выход 0,054 г (12%). Тпл=253-254°С.
HRMS (ESI) найденный для C11H11F3N4O [М+Н+] 273.0958 Да, рассчитанный 273.0958 Да. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.28 (br.s, 3Н), 8.20 - 8.14 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 2H). 13С NMR (75 MHz, DMSO) δ 157.1, 155.9, 149.1 (q, J=1.6 Hz), 128.6, 128.1, 121.5,118.4 (q, J=256.7 Hz), 36.9, 24.4.
Пример 5. Синтез гидрохлорида 5-(2-тиофен)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.4, TRX-0040). Выход 0,164 г (24%). Тпл=248-250°С.
HRMS (ESI) найденный для C8H10N4S [M+H+] 195.0699 Да, рассчитанный 195.0699 Да. 1H NMR (300
- 11 043874
MHz, DMSO) δ 8.17 (br.s, 3Н), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.13-3.04 (m, 2H).
13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 155.1, 153.3, 130.8, 127.6,127.3,126.1,36.3,23.7.
Пример 6. Синтез гидрохлорида 5-(4-(бензилокси)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.5, TRX0041). Выход 4,568 г (54%). Тпл = 238-240°С.
HRMS (ESI) найденный для C17H18N4O [M+H+] 295.1553 Да, рассчитанный 295.1553 Да. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.24 (br.s, 3Н), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.50-7.31 (m, 5H), 7.22-7.17 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 160.0, 155.3, 155.0, 136.4, 128.2, 128.0, 127.8, 127.7, 118.9, 115.2, 69.3, 36.6, 24.1.
Пример 7. Синтез гидрохлорида 5-(3-бромфенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.6, TRX-0042). Выход 4,060 г (45%). Тпл = 239-241°С.
HRMS (ESI) найденный для C10HllBrN4 [M+H+] 269.0240 Да, рассчитанный 269.0240 Да. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.33 (br.s, 3Н), 8.24 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69 -7.64 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 156.4, 155.6, 132.5, 131.2, 131.1, 128.6, 125.1, 122.2, 36.8, 24.2.
Пример 8. Синтез гидрохлорида 5-(3,5-дихлорфенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.7, TRX0043). Выход 0,102 г (36%). Тпл=222-224°С.
HRMS (ESI) найденный для C10H10Cl2N4 [M+H+] 257.0355 Да, рассчитанный 257.0355 Да. 1Н NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.31 (br.s, 3Н), 8.02 (d, J=1.8 Hz, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 156.6, 155.8, 134.7, 133.3, 128.7, 124.3, 36.8, 24.1.
Пример 9. Синтез гидрохлорида 5-(фенил-4H-1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.8, TRX-0044). Выход 0,04 г (8%). Тпл =250-252°С.
HRMS (ESI) найденный для C10H12N4 [M+H+] 189.1135 Да, рассчитанный 189.1135 Да. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.17 (br.s, 3Н), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.55-7.44 (m, 3Н), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 2H). 13С NMR (75 MHz, DMSO) δ 156.6, 154.1, 129.9, 129.0, 128.5, 126.1, 37.2, 24.6.
Пример 10. Синтез гидрохлорида 5-(2-метилфенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.9, TRX0045). Выход 0,110 г (22%). Тпл=244-245°С.
HRMS (ESI) найденный для C11H14N4 [M+H+] 203.1291 Да, рассчитанный 203.1291 Да. 1Н NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.25 (br.s, 3Н), 7.78 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.43-7.29 (m, 3H), 3.33-3.22 (m,2H), 3.213.14(m,2H),2.53 (s, 3H). 13C NMR(75 MHz, DMSO) δ 157.1, 155.1, 136.6, 131.1, 129.0, 129.2, 127.5, 125.9, 36.8, 30.6, 24.3.
Пример 11. Синтез гидрохлорида 5-(4-этоксифенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.10, TRX0046). Выход 0,051 г (44%). Тпл = 226-228°С.
HRMS (ESI) найденный для C12H16N4O [M+H+] 233.1397 Да, рассчитанный 233.1397 Да. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.16 (br.s, 3H), 8.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.10 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.31-3.19 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 1.34 (t, J=6.9 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 160.3, 156.8, 156.4, 128.1, 120.1, 115.1, 63.6, 37.3, 24.9, 14.8.
Пример 12. Синтез гидрохлорида 5-(4-хлорфенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.11, TRX-0047). Выход 0,025 г (13%). с239-241°С.
HRMS (ESI) найденный для C10H11ClN4 [M+H+] 223.0745 Да, рассчитанный 223.0745 Да. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 2H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 2H), 3.29-3.17 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 2H). 13С NMR (75 MHz, DMSO) δ 157.7, 156.4, 134.3, 129.2, 128.3,127.9, 37.2, 24.6.
Пример 13. Синтез гидрохлорида 5-(2-бромфенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.12, TRX0048). Выход 0,044 г (33%). Тпл = 194-196°С.
HRMS (ESI) найденный для C10H11BrN4 [M+H+] 267.0240 Да, рассчитанный 267.0240 Да. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.25 (s, 3H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.44 -7.38 (m, 1H), 3.29-3.11 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 157.4, 155.8, 133.8, 131.9, 131.4, 131.0, 128.0, 121.3, 37.2, 24.6.
Пример 14. Синтез гидрохлорида 5-(4-(диметиламино)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.13, TRX-0049). Выход 0,017 г (9%). Тпл = 244,5-246°С.
HRMS (ESI) найденный для C12H17N5 [М+Н+] 232.1557 Да, рассчитанный 232.1557 Да. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.20 (s, 3Н), 8.02 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.35-3.24 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.03 (s, 6H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 154.2, 154.1, 151.8, 128.2, 112.3, 36.6, 25.5, 24.1.
Пример 15. Синтез гидрохлорида 5-(3,5-диметилфенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.14, TRX0050). Выход 0,138 г (41%). Тпл = 232-234°С.
HRMS (ESI) найденный для C12H16N4 [M+H+] 217.1448 Да, рассчитанный 217.1448 Да. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.34 (br.s, 3Н), 7.76 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.37-3.16 (m, 4Н), 2.33 (s, 6H). 13С NMR (75 MHz, DMSO) δ 155.7, 155.2, 138.4, 132.2, 126.5, 124.3, 36.7, 24.2, 21.0.
Пример 16. Синтез гидрохлорида 5-(4-фторфенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.15, TRX0051). Выход 0,028 г (16%). Тпл = 253-256°С.
HRMS (ESI) найденный для C10H11FN4 [M+H+] 207.1041 Да, рассчитанный 207.1041 Да. 1H NMR
- 12 043874 (300 MHz, DMSO) δ 8.25-8.04 (m, 5H), 7.46-7.27 (m, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H). 13С NMR (75 MHz, DMSO) δ 162.93 (d, J=246.5 Hz), 156.89, 155.93, 128.38 (d, J=8.7 Hz), 125.56,115.97 (d, J=22.0
Hz), 36.94, 24.45.
Пример 17. Синтез гидрохлорида 5-(3-нитрофенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.16, TRX0052). Выход 0,057 г (48%). Тпл = 214-216°С.
HRMS (ESI) найденный для C10H11N5O2 [M+H+] 234.0986 Да, рассчитанный 234.0986 Да. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.78-8.76 (m, 1H), 8.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (br.s, 3H), 7.79 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 157.9, 156.1, 148.5, 132.2, 132.0, 131.0, 124.2, 120.5, 37.2, 24.5.
Пример 18. Синтез гидрохлорида5-(4-бутоксифенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.17, TRX0053). Выход 0,019 г (15%). Тпл = 205-207°С.
HRMS (ESI) найденный для C14H20N4O [М+Н+] 261.1710 Да, рассчитанный 261.1710 Да. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.32 (br.s, 3Н), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.04 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.33 - 3.12 (m, 4H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 160.4, 155.7, 155.6, 128.1, 119.2, 114.9, 67.4, 36.8, 30.6, 24.4, 18.7, 13.7.
Пример 19. Синтез гидрохлорида 5-(4-((2-фторбензил)окси)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.18, TRX-0054). Выход 0,023 г (15%). Тпл = 232-235°С.
HRMS (ESI) найденный для C17H17FN4O [М+Н+] 313.1459 Да, рассчитанный 313.1459 Да. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.16 (br.s, 3Н), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.59 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 3.31-3.19 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 160.5 (d, J=246.2 Hz), 159.5, 156.6, 156.4, 130.9 (d, J=4.0 Hz), 130.6 (d, J=8.2 Hz), 127.8, 124.6 (d, J=3.4 Hz), 123.4 (d, J=14.5 Hz), 120.8, 115.5 (d, J=21.0 Hz), 115.1, 63.8, 37.1, 24.7.
Пример 20. Синтез гидрохлорида 5-(4-((3-фторбензил)окси)фенил)-4Ы-(1,2,4-триазол)-3этанамина(1.19, TRX-0055). Выход 0,051 г(31%). Тпл.= 214-216°С.
HRMS (ESI) найденный для C17H17fN4O [М+Н+] 313.1459 Да, рассчитанный 313.1459 Да. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.20 (br.s, 3Н), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.51-7.40 (m, 1Н), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 162.7 (d, J=243.6 Hz), 160.1, 156.8, 156.6, 140.1 (d, J=7.5 Hz), 131.0 (d, J=8.3 Hz), 128.3, 124.1 (d, J=1.6 Hz), 120.9, 115.8, 115.2 (d, J=21.0 Hz), 114.8 (d, J=21.7 Hz), 69.0, 37.5, 25.0.
Пример 21. Синтез гидрохлорида 5-(4-((4-фторбензил)окси)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.20, TRX-0056). Выход 0,070 г (46%). Тпл = 220,5-222°С.
HRMS (ESI) найденный для C17H17FN4O [M+H+] 313.1459 Да, рассчитанный 313.1459 Да. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.20 (s, 3Н), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.53 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.28-7.15 (m, 4H), 5.17 (s, 2H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 162.3 (d, J=243.8 Hz), 160.4, 156.3, 156.2, 133.4 (d, J=3.0 Hz), 130.6 (d, J=8.3 Hz), 128.5, 120.3, 115.8 (d, J=21.4 Hz), 115.8, 69.2, 37.3, 24.9.
Пример 22. Синтез гидрохлорида 5-(3-метил-4-((3-фторбензил)окси)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3этанамина (1.21, TRX-0057). Выход 0,053 г (32%). Тпл.= 215-216°С.
HRmS (ESI) найденный для C18H19FN4O [М+Н+] 327.1616 Да, рассчитанный 327.1616 Да. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.19 (br.s, 3Н), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.33-3.19 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.28 (s, 3Н). 13C NMR(75 MHz, DMSO) δ 163.2 (d, J=243.6 Hz), 159.2, 156.1, 155.8, 140.8 (d, J=7.4 Hz), 131.5 (d, J=8.3 Hz), 129.8, 127.9, 126.9, 124.2 (d, J=2.7 Hz), 119.1, 115.6 (d, J=20.9 Hz), 114.9 (d, J=21.9 Hz), 113.1, 69.5, 37.6, 25.1, 17.1.
Пример 23. Синтез гидрохлорида 5-(3-метил-4-((4-фторбензил)окси)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3этанамина (1.22, TRX-0058). Выход 0,020 г (12%). Тпл.= 182-183°С.
HRmS (ESI) найденный для C18H19FN4O [M+H+] 327.1616 Да, рассчитанный 327.1616 Да. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.12 (br.s, 3Н), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.28-7.14 (m, 3Н), 5.18 (s, 2H), 3.30-3.15 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 2H), 2.24 (s, 3Н). 13С NMR (75 MHz, DMSO) δ 161.6 (d, J=243.6 Hz), 157.5, 156.7, 156.4, 133.1 (d, J=3.0 Hz), 129.5 (d, J=8.3 Hz), 128.2, 126.5, 125.1, 120.2, 115.1 (d, J=21.4 Hz), 111.9, 68.5, 37.0, 24.6, 16.0.
Пример 24. Синтез гидрохлорида 5-(4-(4-метоксифенил)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.23, TRX-0059). Выход 0,065 г (50%). Тпл = 300-301°С.
HRMS (ESI) найденный для C17H18N4O [M+H+] 295.1553 Да, рассчитанный 295.1553 Да. 1Н NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.23 (br.s, 3Н), 8.13 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.33 - 3.22 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 159.5, 157.0, 156.6, 141.3, 131.6, 128.0, 126.9, 126.7, 126.6, 114.7, 55.4, 37.2, 24.7.
Пример 25. Синтез гидрохлорида 5-(4-(4-трифторметоксифенил)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3этанамина (1.24, TRX-0060). Выход 0,060 г (35%). Тпл.= 299-300°С.
HRmS (ESI) найденный для C17H15F3N4O [М+Н+] 349.1271 Да, рассчитанный 349.1271 Да. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.25 (br.s, 3Н), 8.17 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.87 (t, J=8.1 Hz, 4H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.34-3.22 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 157.3, 156.6, 148.1, 140.0, 138.7, 128.8,
- 13 043874
128.3, 127.5, 126.9, 121.7, 120.3 (d, J=256.3 Hz), 37.2, 24.6.
Пример 26. Синтез гидрохлорида 5-(4-(3-фторфенил)фенил)-4Н-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.25,
TRX-0061). Выход 0,040 г (26%). Тпл = 260-262°С.
HRMS (ESI) найденный для C16H15FN4 [M+H+] 283.1354 Да, рассчитанный 283.1354 Да. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.20 (br.s, 3Н), 8.15 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.67-7.47 (m, 3H), 7.297.18 (m, 1H), 3.33-3.21 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 163.1 (d, J-243.4 Hz), 157.4, 156.7, 142.1 (d, J=8.0 Hz), 140.3, 131.4 (d, J=8.4 Hz), 128.7, 127.8, 127.1, 123.2 (d, J=2.4 Hz), 115.1 (d, J=21.4 Hz), 113.9 (d, J=22.2 Hz), 37.4, 25.0.
Пример 27. Синтез гидрохлорида 5-(4-(2,4-дифторфенил)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.26, TRX-0062). Выход 0,059 г (44%). Тпл = 251-253°С.
HRMS (ESI) найденный для C16H14F2N4 [М+Н+] 301.1259 Да, рассчитанный 301.1259 Да. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.12 (m, 5H), 7.73 - 7.60 (m, 3H), 7.45-7.34 (m, 1H), 7.29-7.18 (m, 1H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 162.0 (dd, J=208.5, 12.3 Hz), 158.7 (dd, J=210.1, 12.4 Hz), 156.4, 155.7, 135.5, 131.8 (dd, J=9.7, 4.6 Hz), 129.1 (d, J=2.7 Hz), 127.6, 126.2, 123.9 (dd, J=13.1, 3.8 Hz), 112.1 (dd, J=21.1, 3.6 Hz), 104.7 (t, J=26.6 Hz), 36.7, 24.2.
Пример 28. Синтез гидрохлорида 5-(4-(4-хлорфенил)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.27, TRX-0063). Выход 0,047 г (36%). Тпл = 247-249°С.
HRMS (ESI) найденный для C16H15ClN4 [M+H+] 299.1058 Да, рассчитанный 299.1058 Да. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.23-8.09 (m, 5H), 7.87-7.74 (m, 4H), 7.58-7.51 (m, 2Н), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H). 13С NMR (75 MHz, DMSO) δ 157.1, 156.4, 139.1, 138.0, 132.7, 129.0, 128.4, 128.1, 127.0, 126.7, 37.0, 24.6.
Пример 29. Синтез гидрохлорида 5-(4-(3,4-диметоксифенил)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.28, TRX-0064). Выход 0,046 г (32%). Тпл. = 199-201°С.
HRMS (ESI) найденный для C18H20N4O2 [М+Н+] 325.1659 Да, рассчитанный 325.1659 Да. 1Н NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.28 (br.s, 3Н), 8.16 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.08 7.03 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.23-3.16 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 156.2, 155.9, 149.2, 149.1, 141.8, 131.8, 126.8, 126.7, 125.8,119.1, 112.3, 110.4, 55.8, 55.7, 36.9, 24.5.
Пример 30. Синтез гидрохлорида 5-(4-(3,5-дифторфенил)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.29, TRX-0065). Выход 0,050 г (38%). Тпл = 260-262°С.
HRMS (ESI) найденный для C16H14F2N4 [М+Н+] 301.1259 Да, рассчитанный 301.1259 Да. 1Н NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.32 (br.s, 3Н), 8.22 - 8.17 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 2Н), 7.31-7.22 (m, 1H), 3.35 - 3.16 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 162.2 (dd, J=205.6, 12.3 Hz), 158.9 (dd, J=207.4,12.3 Hz), 157.5, 156.3, 135.3, 131.9 (dd, J=9.7, 4.7 Hz), 129.2 (d, J=2.9 Hz), 128.5, 126.2, 124.2 (dd, J=13.3, 3.8 Hz), 112.2 (dd, J=21.2, 3.6 Hz), 104.6 (dd, J=26.9, 25.9 Hz), 37.0, 24.6.
Пример 31. Синтез гидрохлорида 5-(3-(4-трифторметоксифенил)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3этанамина (1.30, TRX-0066). Выход 0,045 г (28%). Тпл. = 253-257°С.
HRmS (ESI) найденный для C17H15F3N4O [М+Н+] 349.1271 Да, рассчитанный 349.1271 Да. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.38-8.35 (m, 1H), 8.18 (br.s, 3Н), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 157.1, 156.5, 148.1 (q, J=1.7 Hz), 139.4, 138.8, 129.8, 129.4, 128.8, 128.2, 125.5, 124.4, 121.6, 120.2 (q, J=256.4 Hz), 37.0,24.6.
Пример 32. Синтез гидрохлорида 5-(4-(4-метилфенокси)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина (1.31, TRX-0067). Выход 0,030 г (13%). Тпл = 234,5-236°С.
HRMS (ESI) найденный для C17H18N4O [M+H+] 295.1553 Да, рассчитанный 295.1553 Да. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.16 (br.s, 3H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.09-6.96 (m, 4H), 3.30-3.19 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.31 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 158.9,156.7, 156.3,153.3,133.5,130.7, 128.1,122.9, 119.6,117.9,37.0,24.6,20.4.
Пример 33. Конструирование экспрессирующих плазмид, TAAR и стабильно трансфецированных клеточных линий.
Материалы и методы.
Для проведения экспериментов был получен экспрессионный вектор pchTAARl, содержащий в своем составе ген рецептора TAAR1 человека. Для изучения изменения концентрации цАМФ в клетках, в ответ на действие различных химических соединений, был использован экспрессионный вектор рсЕРАС. Он обеспечивает конститутивную экспрессию гибридного гена Rluc-EPAC-YFP, продукт которого является биосенсором мониторинга активации Gas-сигнального пути. В его основе лежит цАМФ- зависимый фактор ЕРАС1 (Exchange protein activated by cAMP 1), который изменяет свою конформацию в ответ на связывание молекулы цАМФ. Молекулы донора (Rluc) и акцептора (YFP) расположены близко друг к другу в неактивной форме, однако, присвязывании биосенсора с цАМФ, они значительно отдаляются друг от друга (Barak с соавт., 2008) В результате наблюдается снижение резонансного переноса энергии от донора к акцептору. Математически, это выражается в отношении интенсивности люминесценции
- 14 043874 акцептора (535 нм) к интенсивности люминесценции донора (480 нм), в так называемом соотношении
BRET (BRET ratio). Таким образом, при активации Gas- сигнального пути, возникающего при активации изучаемого рецептора каким-либо лигандом, будет наблюдаться снижение соотношения BRET.
Для проведения BRET культуру клеток HEK293T (ATCC#CRL-3216) выращивали на среде DMEM (Gibco), содержащей 4,5 г/л глюкозы, до достижения конфлюентности порядка 70-90%. Затем клетки, выросшие на 10 см чашке Петри, котрансфецировали двумя экспрессионными векторами: pchTAAR1 (35 мкг) и рсЕРАС (3-5 мкг) при помощи липофектамина 2000 (Invitrogen) по стандартному протоколу. В качестве отрицательного контроля, для оценки неспецифического взаимодействия, вместо вектора pchTAAR1 использовали пустой вектор pcDNA3.1(+) в таком же количестве. После проведения липофекции (время проведения - 4 часа) клетки снимали с чашки, суспендировали в среде MEM без фенолового красного (Gibco), содержащей 2 % фетальной бычьей сыворотки, и переносили в 96-ти луночный планшет, предварительной обработанный 0,0001%-ным раствором поли-D-лизина, из расчета 100000150000 клеток на лунку. Клетки выращивали на планшетах в течение 24-48 ч. Затем культуральную жидкость осторожно удаляли при помощи аспиратора, и в каждую лунку последовательно добавляли 70 мкл PBS буфера, содержащего ионы Са2+ и Mg2+, 10 мкл 2мМ раствора IBMX (Sigma) и 10 мкл 50 мкМ раствора коэлентеразина h (Promega). Планшет инкубировали 10 мин при комнатной температуре. Затем для определения эффективной концентрации (ЕС50) добавляли растворы лигандов в разведениях от 0,1 нМ до 10 мкМ и инкубировали еще 5 мин при комнатной температуре. В качестве положительного контроля использовали неселективный агонист в2-адренергического рецептора - изопротенерол (оценка работы биосенсора), в концентрации 100 нМ, а также бета-фенилэтиламин (натуральный агонист TAAR1 рецептора) в концентрациях от 0,1 нМ до 10 мкМ. Все соединения тестировали в 3 повторах. Далее планшет помещали в ридер, и в течение 20 мин считывали значения интенсивности люминесценции с максимумами при длинах волн 535 и 480 нм. Затем математически вычисляли отношение BRET, строили кривые зависимости доза-эффект и определяли эффективную концентрацию лиганда.
Данные по эффективной концентрации лиганда представлены в таблице.
- 15 043874
Активация рецептора TAAR1 соединениями 1.1-1.31
| Номер соединения | Метод синтеза | Структура | % ОТНОСИТ. ЬРЕА | TAAR1 EC50, нМ |
| l.l,TRX-0037 | В | N-N // / М н о | 132 | 910 |
| 1.2, TRX-0038 | В | N-N FjC | 108 | 210 |
| 1.3,TRX-0039 | А | N-N F3CO-'\S₽' Η | 116 | 310 |
| 1.5, TRX-0041 | Б | 113 | 26 | |
| 1.6, TRX-0042 | Б | Ν-Ν βΑΜ* Вг | 124 | 218 |
| 1.7, TRX-0043 | А | ρι Ν-Ν CI | 112 | 23 |
| 1.8, TRX-0044 | В | Ν-Ν --К Д V ΝΗ, | 118 | 283 |
| 1.9, TRX-0045 | В | / Ν-Ν If I Ν н | 116 | 468 |
| 1.10, TRX-0046 | Г | Ν-Ν η | 139 | 550 |
| 1.11, TRX-0047 | Г | Ν-Ν CI-АгД н | 107 | 522 |
- 16 043874
| 1.12, TRX-0048 | Г | N-N сУ г-— | 111 | 696 |
| 1.13, TRX-0049 | Г | N-N / | 122 | 730 |
| 1.14, TRX-0050 | Г | Ν-Ν | 117 | 813 |
| 1.16, TRX-0052 | Г | о,м N-N Κ/-ΝΗ1 | 110 | 440 |
| 1.17, TRX-0053 | Г | / N-N Cov^ | 107 | 34 |
| 1.18, TRX-0054 | г | N-N оА^ Η | 114 | 45 |
| 1.19, TRX-0055 | г | N-N Χ/-ΝΗί II / Ν οΑ^ Η θ' | 112 | 30 |
| 1.20, TRX-0056 | г | Ν-Ν оА^й/ Η | 114 | 22 |
| 1.21, TRX-0057 | г | N-N УуЛК/··^ о-чД н О' | 106 | 142 |
- 17 043874
Таким образом, на основании полученных данных можно сделать вывод о том, что соединения формулы 1 по настоящему изобретению обладают превосходной агонистической активностью в отношении рецептора TAAR1 и могут быть использованы для лечения заболеваний, опосредованных рецепторами следовых аминов TAAR1, таких как психические расстройства, когнитивные расстройства, неврологические и нейродегенеративные заболевания, шизофрения, депрессия, биполярное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактвности (СДВГ), обсессивно- компульсивное расстройство, болезнь Паркинсона, деменция (в т.ч. болезнь Альцгеймера), эпилепсия, мигрень, повышенное артериальное давление (гипертензия), злоупотребление алкоголем или наркотиками, никотиновая зависимость, ожирение, диабет, метаболическое расстройство, расстройство, связанное с потреблением и усвоением энергии, расстройство, связанное с нарушением гомеостаза температуры тела, расстройство сна и циркадных ритмов, а также сердечно-сосудистое расстройство.
-
Claims (11)
- Список использованной литературы1. Borowsky, В., Adham, N., Jones, К. A., Raddatz, R., Aitymyshyn, R., Ogozalek, К. L., Gerald, C. (2001). Trace amines: Identification of a family of mammalian G protein- coupled receptors. Proc Natl Acad Sci U S A 98, 8966-8971.
- 2. Bunzow, J. R., Senders, M. S., Arttamangkul, S., Harrison, L. M., Zhang, G., Quigley, D. I., Grandy, D. K. (2001). Amphetamine, 3,4-methylenedioxymethamphetamine, lysergic acid diethylamide, and metabolites of the catecholamine neurotransmitters are agonists of a rat trace amine receptor. Mol Pharmacol 60,1181-1188.
- 3. Sotnikova, T. D., Zorina, О. I., Ghisi, V., Caron, M. G., & Gainetdinov, R. R.(2008). Trace amine associated receptor 1 and movement control. Parkinsonism Relat Disord 14(Suppl. 2), S99-102.
- 4. Lindemann, L., & Hoener, M. C. (2005). A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends Pharmacol Sci 26,274-281.
- 5. Revel, F. G., Moreau, J. L., Gainetdinov, R. R., Bradaia, A., Sotnikova, T. D., Могу, R., Hoener, M. C. (2011). TAAR1 activation modulates monoaminergic neurotransmission, preventing hyperdopaminergic and hypoglutamatergic activity. Proc Natl Acad Sci U S A 108, 8485-8490.
- 6. Revel, F. G., Moreau, J. L., Gainetdinov, R. R., Ferragud, A., Velazquez-Sanchez, C., Sotnikova, T. D., Hoener, M. C. (2012). Trace amine-associated receptor 1 partial agonism reveals novel paradigm for neuropsychiatric therapeutics. Biol Psychiatry 72, 934-942.
- 7. Lam V. M., Espinoza S., Gerasimov A. S., Gainetdinov R. R., Salahpour A. (2015). In-vivo pharmacology of trace-amine associated receptor 1. Eur. J. Pharmacol. 763 (Pt B), 136142.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли для активации рецептора следовых аминов TAAR1 путем приведения в контакт указанного рецептора с соединением формулы 1, где соединение формулы 1 представляет собойN— NНФормула 1 где R представляет собойС6-С14арил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей изC1-С10алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена;C1-С10алкокси, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена или С6-С14арилом, необязательно замещенным атомом галогена;С6-С14арила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген и C1-С10αлкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;галогена;аминогруппы формулы -N(R1)2, где каждый R1 независимо представляет собой водород или C1-С10алкил;нитрогруппы; иС6-С14арилокси, необязательно замещенного C1-С10αлкилом;или 5-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы.2. Применение по п.1, где R представляет собой С6-С14арил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей метокси, этокси, пропокси, бутокси, трифторметокси и фенилокси, необязательно замещенный C1-С10алкилом.3. Применение по п.1, где R представляет собой С6-С14арил, замещенный С6-С14арилом, необязательно замещенным 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, метокси, этокси, пропокси, бутокси и трифторметокси.4. Применение по п.1, где R представляет собой С6-С14арил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей метил, этил, пропил, бутил и трифторметил.- 19 0438745. Применение по п.1, где R представляет собой С6-С14арил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор и бром.6. Применение по п.1, где R представляет собой С6-С14арил, замещенный аминогруппой, выбранной из группы, включающей метиламино, диметиламино и диэтиламино.7. Применение по п.1, где R представляет собой тиофен.
- 8. Применение по п.1, где соединение формулы 1 выбрано из группы, включающей5-(3-метоксифенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид;5-(3-трифторметилфенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанаминα гидрохлорид;5-(4-трифторметоксифенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид;5-(2-тиофен)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид;5-(4-(бензилокси)фенил)-4H-( 1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид;5-(3-бромфенил)-4H-( 1,2,4-триазол)-3 -этанамина гидрохлорид;5-(3,5-дихлорфенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид;5-(фенил-4H-1,2,4-триазол)-3 -этанамина гидрохлорид;5-(2-метилфенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид;5-(4-этоксифенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид;5-(4-хлорфенил)-4H-(1,2,4-триαзол)-3-этанамина гидрохлорид;5-(2-бромфенил)-4H-( 1,2,4-триазол)-3 -этанамина гидрохлорид;5-(4-(диметиламино)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид;5-(3,5-диметилфенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид;5-(4-фторфенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид;5-(3-нитрофенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид;5-(4-бутоксифенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид;5-(4-((2-фторбензил)окси)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид;5-(4-((3-фторбензил)окси)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид;5-(4-((4-фторбензил)окси)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид;5-(3-метил-4-((3-фторбензил)окси)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид;5-(3-метил-4-((4-фторбензил)окси)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид;5-(4-(4-метоксифенил)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид;5-(4-(4-трифторметоксифенил)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид;5-(4-(3 -фторфенил)фенил)-4H-( 1,2,4-триазол)-3 -этанамина гидрохлорид;5-(4-(2,4-дифторфенил)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанаминагидрохлорид;5-(4-(4-хлорфенил)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этαнамина гидрохлорид;5-(4-(3,4-диметоксифенил)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид;5-(4-(3,5-дифторфенил)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид;5-(3-(4-трифторметоксифенил)фенил)-4H-( 1,2,4-триазол)-3 -этанамина гидрохлорид;5-(4-(4-метилфенокси)фенил)-4H-(1,2,4-триазол)-3-этанамина гидрохлорид.
- 9. Применение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для активации рецептора следовых аминов TAAR1, где соединение формулы 1 представляет собойN-NнФормула 1 где R представляет собойС6-С14арил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей изC1-С10алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена;C1-С10алкокси, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена или С6-С14арилом, необязательно замещенным атомом галогена;С6-С14арила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген и С1-С10алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;галогена;аминогруппы формулы -N(R1)2, где каждый R1 независимо представляет собой водород или C1-С10алкил;нитрогруппы; иС6-С14арилокси, необязательно замещенного C1-С10алкилом;или 5-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы.
- 10. Применение фармацевтической композиции по п.9, где указанное вспомогательное вещество выбрано из группы, включающей фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель и растворитель.- 20 043874
- 11. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.9, 10, где указанная фармацевтическая композиция выполнена в виде лекарственной формы, выбранной из группы, включающей таблетку, порошок, гранулу, драже, суспензию, пеллету, капсулу, саше и инъекционный раствор.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2022/050272 WO2023033681A1 (en) | 2021-09-01 | 2022-09-01 | Substituted 2-(5-aryl-4 h-1,2,4-triazol-3-yl)ethanamines as modulators of trace amine-associated receptor 1 (taar1) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043874B1 true EA043874B1 (ru) | 2023-06-30 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5451602B2 (ja) | キナーゼ阻害薬としての５−ヘテロアリール置換インダゾール類 | |
| JP6116245B2 (ja) | 神経変性疾患治療における使用のためのインドールアミン誘導体および関連化合物 | |
| JP3057109B2 (ja) | 新規インドール誘導体 | |
| RU2134266C1 (ru) | Производные 5-арилиндола и их применение в качестве агонистов серотонина (5-нт1) | |
| JP3067807B2 (ja) | ４−フェニルアミノチアゾール誘導体、その製造方法、および該誘導体を含有してなる医薬組成物 | |
| EP2651887B1 (en) | N-(2-(5-substituted-1H-indol-3-yl)ethyl)biphenyl-4-carboxamide derivatives and related compounds as Tau-aggregation induced toxicity inhibitors for the treatment of neurodegenerative disorders | |
| CZ20031311A3 (cs) | Deriváty tetrahydroazepinu, užitečné jako modulátory receptorů dopaminu D3 (antipsychotická činidla) | |
| EP0634402A1 (en) | Isochinolinone derivatives, their production and use | |
| JP2004520324A (ja) | カルバゾール誘導体およびニューロペプチドｙ５受容体リガンドとしてのそれらの使用 | |
| KR20040032924A (ko) | 2ｈ-프탈라진-1-온 및 이것의 사용 방법 | |
| AU2003281194A1 (en) | Mchir antagonists | |
| BG100040A (bg) | Индолови производни като 5-нт1а и/или 5-нт2 лиганди | |
| AU2006283884B2 (en) | (Indol-3-yl)-heterocycle derivatives as agonists of the cannabinoid CB1 receptor | |
| CA2740262C (en) | 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| AU2008219226B2 (en) | Indole derivatives | |
| WO2010139982A1 (en) | Indole derivatives for the stimulation of stem cell proliferation | |
| JP2005526794A (ja) | 薬剤 | |
| US7763732B2 (en) | Indole derivatives | |
| US7071182B2 (en) | Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor | |
| EA043874B1 (ru) | Замещенные 2-(5-арил-4н-1,2,4-триазол-3-ил)этанамины в качестве модуляторов ассоциированного со следовыми аминами рецептора 1 (taar1) | |
| JP2002543187A (ja) | α−１Ａアドレナリン受容体リガンドとしてのイミダゾリン誘導体 | |
| WO2023033681A1 (en) | Substituted 2-(5-aryl-4 h-1,2,4-triazol-3-yl)ethanamines as modulators of trace amine-associated receptor 1 (taar1) | |
| AU2011324958A1 (en) | Indole derivatives | |
| EA043255B1 (ru) | Замещенные 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепины в качестве модуляторов ассоциированного со следовыми аминами рецептора 1 (taar1) | |
| RU2376302C2 (ru) | Производные (индол-3-ил)гетероциклических соединений в качестве агонистов каннабиноидных рецепторов св1 |