JP7472044B2 - プリノン化合物及び癌の治療におけるそれらの使用 - Google Patents

プリノン化合物及び癌の治療におけるそれらの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP7472044B2
JP7472044B2 JP2020569143A JP2020569143A JP7472044B2 JP 7472044 B2 JP7472044 B2 JP 7472044B2 JP 2020569143 A JP2020569143 A JP 2020569143A JP 2020569143 A JP2020569143 A JP 2020569143A JP 7472044 B2 JP7472044 B2 JP 7472044B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
purin
amino
dihydro
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020569143A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2019238929A5 (ja
JP2021527095A (ja
Inventor
モーリス・レイモンド・バーショイル・フィンレイ
フレデリック・ウルフ・ゴールドバーグ
マーティン・リチャード・ハワード
アッティラ・クアン・ツイ・ティン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cancer Research Technology Ltd
AstraZeneca AB
Original Assignee
Cancer Research Technology Ltd
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cancer Research Technology Ltd, AstraZeneca AB filed Critical Cancer Research Technology Ltd
Publication of JP2021527095A publication Critical patent/JP2021527095A/ja
Publication of JPWO2019238929A5 publication Critical patent/JPWO2019238929A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7472044B2 publication Critical patent/JP7472044B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32Nitrogen atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/53751,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/53771,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127Liposomes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61NELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00Radiation therapy
    • A61N5/10X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本明細書は、概して、置換されたプリノン化合物及び薬学的に許容し得るその塩に関する。これらの化合物及び薬学的に許容し得るその塩は、DNA依存性タンパク質キナーゼ(「DNA-PK」)を選択的に調節するので、本明細書はまた、癌を含むDNA-PK介在疾患を治療又は予防するための、こうした化合物及びその塩の使用にも関する。本明細書はさらに、プリノン化合物及び薬学的に許容し得るその塩の結晶形;こうした化合物及び塩を含む医薬組成物;こうした化合物及び塩を含むキット;こうした化合物及び塩の製造の方法;こうした化合物及び塩の製造において有用な中間体;並びにこうした化合物及び塩を用いて、癌を含むDNA-PK介在疾患を治療する方法に関する。
DNA-PKは、触媒サブユニットDNA-PKcsとKuタンパク質のヘテロ二量体から構成される核セリン/トレオニンタンパク質キナーゼ複合体(Ku70/Ku80)である。DNA-PKは、ゲノムの完全性を維持する上で役立ち、DNA二本鎖切断(DSB)の修復、及びV(D)J組換えのプロセスにおいて重要な役割を果たし、B細胞及びT細胞にそれぞれ見出される抗体/免疫グロブリン及びT細胞受容体の極めて多様なレパトアをもたらす。DNA-PKは、また、他の様々な生物学的プロセスにも関与しており、そうしたものとして、クロマチン構造の調節、テロメア維持、転写調節、及び複製ストレスに対する応答などが挙げられる(非特許文献1;非特許文献2)。
DNA DSBは、細胞が遭遇し得る最も致死的な病変として考えられている。DNA DSBにより引き起こされる深刻な脅威と闘うために、真核細胞は、その修復を媒介するためにいくつかの機構を進化させた。高等真核細胞において、最も有力な機構は、DNA非相同末端結合(NHEJ)である。これは、細胞周期のあらゆる段階で起こるDSBの切断末端の直接結合を伴う誤りがちなDSB修復経路であり、使用可能な鋳型姉妹染色分体がない早期G1/S期において優先的に使用される(非特許文献3)。これは、DSB修復の第2の主要経路、相同組換え(HR)とは対照的であり、これは、主として、非損傷姉妹染色分体が使用可能である細胞周期のG2/M期に起こる(非特許文献4)。DSB修復のNHEJ又はHRの選択の基礎となる他の機構は、完全には解明されていないが、平滑の、僅かにプロセシングされたDNA末端は、NHEJにより修復され、その場合、HRが起こるために、3’末端切除が必要である(非特許文献5)。末端切除は、BRCA1及び53BP1の相互作用により制御され、53BP1は、抑制及び切除によりNHEJを支持する(非特許文献6)。
NHEJは、環状Ku70/Ku80ヘテロ二量体による切断DNA末端の認識及び結合、続いて、Ku及びDNAとのその相互作用を介したDNA-PKcsのリクルートによって開始される。DNA-PKcsのリクルートは、DNAデュプレックスへのKuヘテロ二量体の移動を促進して、DNA-PKcsが、切断DNA末端のテザーとして役立つと共に、エキソヌクレアーゼによる分解を阻止することを可能にする(非特許文献7)。DNAへの結合は、DNA-PKcs触媒活性の活性化を促進する。DNA末端プロセシング、酵素不活性化及び複合体解離の調節のためには自己リン酸化が重要であることから、恐らく、DNA-PKの最も重要な基質は、キナーゼサブユニット自体である(非特許文献8)。最もよく特性決定された自己リン酸化部位は、Ser2056及びThr2609である(非特許文献9)。DNA-PKcsは、アルテミス、Ku70、Ku80、及びDNAリガーゼ4をはじめとする、NHEJを媒介とする多様な基質をリン酸化し、その活性を改変する(非特許文献10)と共に;ヒストン変異体H2AX(γH2AX)上のSer139もリン酸化し;これは、DNA二本鎖切断の公知のマーカである(非特許文献11)。
二本鎖切断は、代謝中に活性酸素種の生成又は免疫系における発生V(D)J組換えを介して内因的に、並びに電離放射線、ブレオマイシンなどの放射線様作用薬、並びにエトポシド及びドキソルビシンなどのトポイソメラーゼII阻害剤によって外因的に発生し得る。したがって、DNA-PK阻害剤は、これらの物質の致死性を増大する可能性がある。DNA-PK阻害剤はまた、HR及びミスマッチ修復などの他のDNA修復経路における欠損から生じる高い内因性レベルのDNA損傷を伴う腫瘍でも単剤として有効となり得る。例えば、DNA-PK阻害剤は、ATM欠損リンパ腫に対して単剤として有効であることが判明している(非特許文献12)。ATMは、HR修復において重要であり、癌細胞にATMが欠損している場合、細胞は、その生存を可能にするためにNHEJに「依存性」となる。DNA-PKとMSH3との間の合成致死性相互作用も実証されている(非特許文献13)。DNA-PKは、タンパク質キナーゼのホスファチジルイノシトール3-キナーゼ関連キナーゼ(PIKK)ファミリーのメンバーであり、NU7026、NU7441、KU-0060648及びCC-115など、より旧世代のDNA-PK阻害剤は、他のPIKKファミリーメンバーに対する乏しい選択性という点で不利である。しかし、これらの化合物は、DNA-PKタンパク質の既知作用機構と一致するDNA-PKをターゲティングする治療可能性を示している。例えば、NU7026及びKU-0060648は、トポイソメラーゼII阻害剤の細胞傷害性を増強し(非特許文献14;非特許文献15)、NU7441は、乳癌モデルの電離放射線の作用を増強した(非特許文献16)。
Smith and Jackson,1999 Goodwin and Knudsen,2014 Hartlerode and Scully,2009 San Filippo et al.,2008 Symington and Gautier,2011 Escribano-Diaz et al.,2013 Yoo and Dynan,1999 Chan et al.,2002 Douglas et al.,2002 Neal and Meek,2011 An et al.,2010 Riabinska et al.,2013 Deitlein et al.,2014 Willmore et al,2004 Munck et al.,2012 Ciszewski et al.,2014
したがって、選択的で、優れたバイオアベイラビリティを示し、且つ投与に好適なDNA-PK阻害剤が求められる。さらに、長期投与に際して適用期間の増加をもたらすために、より長い半減期を有するDNA-PK阻害剤も求められる。
簡単に言えば、本明細書は、一つには、式(I)の化合物:
Figure 0007472044000001
(式中、
は、N又はCR2Aを表し、Aは、N又はCR2Bを表し、Aは、N又はCR2Cを表し、ここで、A、A及びAのただ1つがNを表し;
は、C4~6シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個のヘテロ原子を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、C4~6シクロアルキル又は4~6員ヘテロシクロアルキルは、フルオロ、C1~3アルキル(ヒドロキシル及びC1~2アルコキシから選択される基により任意選択で置換されている)、シクロプロピル、ヒドロキシル、NH、ジオキソ、C(O)C1~2アルキル、アゼチジニル及びオキセタニルから選択される1つ以上の基により任意選択で置換されており;
2A、R2B及びR2Cは各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す)
又は薬学的に許容し得るその塩を記載する。
本明細書はまた、一つには、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を記載する。
本明細書はまた、一つには、治療法における使用のための、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を記載する。
本明細書はまた、一つには、癌の治療における使用のための、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を記載する。
本明細書はまた、一つには、癌の治療のための医薬品の製造のための、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を記載する。
本明細書はまた、一つには、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療するための方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することを含む方法を記載する。
フォームAの7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(化合物A、実施例44)のXRPDを示す。 フォームAの7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(化合物A、実施例44)のDSCを示す。 フォームAの(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(化合物B、実施例21)のXRPDを示す。 フォームAの(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(化合物B、実施例21)のDSCを示す。 フォームAの9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(化合物C、実施例52)のXRPDを示す。
本発明の多くの実施態様は、本明細書全体を通して詳述され、当業者に明らかであろう。本開示は、そのいずれかの特定の実施態様に限定されると解釈されるべきではない。
第1の実施態様では、式(I)の化合物:
Figure 0007472044000002
(式中、
は、N又はCR2Aを表し、Aは、N又はCR2Bを表し、Aは、N又はCR2Cを表し、ここで、A、A及びAのただ1つがNを表し;
は、C4~6シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個のヘテロ原子を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、C4~6シクロアルキル又は4~6員ヘテロシクロアルキルは、フルオロ、C1~3アルキル(ヒドロキシル及びC1~2アルコキシから選択される基により任意選択で置換されている)、シクロプロピル、ヒドロキシル、NH、ジオキソ、C(O)C1~2アルキル、アゼチジニル及びオキセタニルから選択される1つ以上の基により任意選択で置換されており;
2A、R2B及びR2Cは各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す)
又は薬学的に許容し得るその塩が提供される。
4~6シクロアルキルは、ヘテロ原子を含まない飽和非芳香族炭素環である。C4~6シクロアルキルは、4~6個の炭素原子を含む任意のそうした炭素環である。C4~6シクロアルキル基としては、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキサニル、例えば、シクロヘキサニルが挙げられる。
用語「シクロヘキサニル」は、6個の炭素原子を含む炭素環を指す。1-ヒドロキシシクロへクス-4-イル基及び4-ヒドロキシシクロへクス-1-イル基は、以下に示すものと同じ構造を有する。
Figure 0007472044000003
シス-1-ヒドロキシ-シクロへクス-4-イル基は、シス-4-ヒドロキシ-シクロへクス-1-イルと同等であり、以下の構造を有する:
Figure 0007472044000004
上の構造において、破線は、関連基の結合位置を示す。
4~6員ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素又はイオウから独立に選択される1個のヘテロ原子と、炭素である残りの環員を含む飽和非芳香環である。4~6員ヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル及びオキセタニル、例えば、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキセタニル及びピロリジニルが挙げられる。誤解を避けるために、ヘテロシクロアルキル環に対する置換基は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかを介して結合され得る。
用語「ジオキソ」は、同じ原子に結合される2つのオキソ置換基を意味する。ジオキソ置換の例として、Rがチエニルを表す例が挙げられ、これは、テトラヒドロチオピラニルと呼ばれることもあり、この場合、イオウ環原子は、2つのオキソ基で置換され、すなわち、テトラヒドロチオピラン1,1-ジオキシドである。
p~qアルキル及び他の用語における接頭辞Cp~q(p及びqは整数である)は、その基に存在する炭素原子の範囲を示し、別に記載のない限り、必要な数の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基は、分岐又は非分岐であってもよい。C1~3アルキル基としては、メチル(Me)、エチル(Et)、n-プロピル及びi-プロピル、例えば、メチル及びエチルが挙げられる。
p~qアルキルという用語は、-O-Cp~qアルキル基を含む。C1~2アルコキシ基としては、メトキシ及びエトキシ、例えば、メトキシが挙げられる。
用語「任意選択で」が使用される場合、後に続く特徴は、起こる場合も、又は起こらない場合もあるが意図される。したがって、用語「任意選択で」の使用は、その特徴が存在する事例、また、その特徴が存在しない事例を包含する。例えば、「任意選択で1メトキシ基により置換された」基は、メトキシ置換基を含む及び含まない基を包含する。
用語「置換された」は、置換基を担持する全ての原子が、許容原子価を維持するという条件で、明示される基の1個以上の水素(例えば、1若しくは2個の水素、或いは1個の水素)が、表示される置換基(例えば、1若しくは2個の置換基、或いは1個の置換基)により置換されることを意味する。置換基の組み合わせは、安定した化合物及び安定した合成中間体のみを包含する。「安定した」は、関連化合物又は中間体が、単離されて、合成中間体又は潜在的な治療有用性を有する薬剤のいずれかとして有用性を有する上で十分に頑健であることを意味する。ある基が、「置換された」、又は「任意選択で置換された」と記載されていない場合、これは、非置換(例えば、指定された基の水素のいずれも置換されていない)とみなすべきである。
用語「薬学的に許容し得る」は、ある物体(例えば、塩、剤形、又は賦形剤)が、患者における使用に適していることを明記するために使用される。薬学的に許容し得る塩の例示的リストは、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,P.H.Stahl and C.G.Wermuth,editors,Weinheim/Zuerich:Wiley-VCH/VHCA,2002において参照することができる。
さらなる実施態様は、実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51及び52からなる群から選択される1つ以上の具体例(例えば1、2、又は3具体例)が、個々に放棄されるという条件で、本明細書に定義した実施態様のいずれか(例えば請求項1の実施態様)を提供する。
一実施態様では、Rは、シクロヘキサニル、又はO、S及びNから選択される1個のヘテロ原子を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表す。
別の実施態様では、Rは、O又はNから選択される1個のヘテロ原子を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表す。
別の実施態様では、Rは、1個のNヘテロ原子を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表す。
別の実施態様では、Rは、シクロヘキサニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びテトラヒドロチオピラニルから選択される。
別の実施態様では、Rは、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される。
別の実施態様では、Rは、シクロヘキサニル、オキセタン-3-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル及びテトラヒドロチオピラン-4-イルから選択される。
別の実施態様では、Rは、ピロリジン-3-イル及びピペリジン-4-イルから選択される。
一実施態様では、Rは、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、NH、ジオキソ、C(O)Me及びオキセタニルから選択される1つ又は2つの置換基により任意選択で置換され、ここで、エチルは、ヒドロキシル又はメトキシにより任意選択で置換されている。一実施態様では、Rは、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、NH及びオキセタニルにより任意選択で置換されている。一実施態様では、Rは、フルオロ又はメチルにより任意選択で置換されている。
一実施態様では、Rは、ピロリジニル又はピペリジニルを表し、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、NH及びオキセタニルから選択される1つ又は2つの置換基により任意選択で置換されている。
一実施態様では、Rは、ヒドロキシル、メチル又はNHにより任意選択で置換されたシクロヘキサニルを表す。
別の実施態様では、Rは、オキセタン-3-イルを表す。
別の実施態様では、Rは、テトラヒドロフラン-3-イルを表す。
別の実施態様では、Rは、テトラヒドロピラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表す。
別の実施態様では、Rは、メチルにより任意選択で置換されたピロリジン-3-イルを表す。
別の実施態様では、Rは、フルオロにより任意選択で置換されたピロリジン-3-イルを表す。
別の実施態様では、Rは、4-フルオロピロリジン-3-イルを表す。
別の実施態様では、Rは、メチル、エチル(非置換であるか、又はメトキシ若しくはヒドロキシルで置換されている)、C(O)Me及びオキセタン-3-イルから選択される1つの基により任意選択で置換されたピペリジン-4-イルを表す。別の実施態様では、Rは、メチルにより任意選択で置換されたピペリジン-4-イルを表す。
別の実施態様では、Rは、1-メチルピペリジン-4-イルを表す。
別の実施態様では、Rは、ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルを表す。
一実施態様では、Aは、CR2Aを表し、Aは、CR2Bを表し、Aは、CR2Cを表す。
別の実施態様では、Aは、Nを表し、Aは、CR2Bを表し、Aは、CR2Cを表す。
別の実施態様では、Aは、Nを表し、Aは、CR2Aを表し、Aは、CR2Cを表す。
別の実施態様では、Aは、Nを表し、Aは、CR2Aを表し、Aは、CR2Cを表す。
別の実施態様では、Aは、CR2A又はNを表し、Aは、CR2Bを表し、Aは、CR2Cを表す。
一実施態様では、R2Aは、水素を表す。一実施態様では、R2Bは、水素を表す。一実施態様では、R2Cは、水素を表す。
別の実施態様では、R2A、R2B及びR2Cから選択される1つ、2つ又は3つの基は、メチル及びメトキシから独立に選択され、いずれか残ったR2A、R2B、及び/又はR2C基は、水素を表す。
別の実施態様では、R2A、R2B及びR2Cから選択される1つ、2つ又は3つの基は、メチルを表す。
別の実施態様では、R2A、R2B及びR2Cから選択される1つ、2つ又は3つの基は、メトキシを表す。
別の実施態様では、R2A、R2B及びR2Cから選択される1つ又は2つの基は、メチル及びメトキシから独立に選択される。
別の実施態様では、R2A、R2B及びR2Cから選択される1つ又は2つの基は、メチルを表す。
別の実施態様では、R2A、R2B及びR2Cから選択される1つ又は2つの基は、メトキシを表す。
別の実施態様では、R2A、R2B及びR2Cから選択される1つの基は、メチルを表す。
別の実施態様では、R2A、R2B及びR2Cから選択される1つの基は、メトキシを表す。
本開示はまた、式(I)の化合物:
(式中、
は、N又はCR2Aを表し、Aは、N又はCR2Bを表し、Aは、N又はCR2Cを表し、ここで、A、A及びAのただ1つがNを表し;
は、シクロヘキサニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はテトラヒドロチオピラニルを表し、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、NH、ジオキソ、C(O)Me及びオキセタニルから選択される1つ又は2つの基により任意選択で置換され、ここで、エチルは、ヒドロキシル又はメトキシにより任意選択で置換されており;
2A、R2B及びR2Cは各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す)
も提供する。
本開示はまた、式(I)の化合物:
(式中、
は、N又はCR2Aを表し、Aは、N又はCR2Bを表し、Aは、N又はCR2Cを表し、ここで、A、A及びAのただ1つがNを表し;
は、ピロリジニル又はピペリジニルを表し、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、NH、ジオキソ及びオキセタニルから選択される1つ又は2つの基により任意選択で置換され、ここで、エチルは、ヒドロキシル又はメトキシにより任意選択で置換されており;
2A、R2B及びR2Cは各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す)
も提供する。
一実施態様では、Aは、N又はCR2Aを表し、Aは、CR2Bを表し、Aは、CR2Cを表し;Rは、シクロヘキサニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はテトラヒドロチオピラニルを表し、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、NH、ジオキソ、C(O)Me及びオキセタニルから選択される1つ又は2つの基により任意選択で置換され、ここで、エチルは、ヒドロキシル又はメトキシにより任意選択で置換されており;R2A、R2B及びR2Cは各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す。
一実施態様では、Aは、CR2A又はNを表し、Aは、CR2Bを表し、Aは、CR2Cを表し;Rは、ピロリジニル又はピペリジニルを表し、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、NH、ジオキソ及びオキセタニルから選択される1つ又は2つの基により任意選択で置換され、ここで、エチルは、ヒドロキシル又はメトキシにより任意選択で置換されており;R2A、R2B及びR2Cは各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す。
一実施態様では、Aは、CR2Aを表し、Aは、CR2Bを表し、Aは、CR2Cを表し;Rは、シクロヘキサニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はテトラヒドロチオピラニルを表し、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、NH、ジオキソ、C(O)Me及びオキセタニルから選択される1つ又は2つの基により任意選択で置換され、ここで、エチルは、ヒドロキシル又はメトキシにより任意選択で置換されており;R2A、R2B及びR2Cは各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す。
一実施態様では、Aは、CR2Aを表し、Aは、CR2Bを表し、Aは、CR2Cを表し;Rは、ピロリジニル又はピペリジニルを表し、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、NH、ジオキソ及びオキセタニルから選択される1つ又は2つの基により任意選択で置換され、ここで、エチルは、ヒドロキシル又はメトキシにより任意選択で置換されており;R2A、R2B及びR2Cは各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す。
一実施態様では、A及びAは、いずれもCHを表し、Aは、CR2Cを表し;Rは、シクロヘキサニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はテトラヒドロチオピラニルを表し、フルオロ、メチル、ヒドロキシル、NH、ジオキソ、C(O)Me及びオキセタニルから選択される1つ又は2つの基により任意選択で置換されており;R2Cは、水素、メチル又はメトキシを表す。
別の実施態様では、Aは、Nを表し、A及びAは、いずれもCHを表し;Rは、シクロヘキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニルを表し、ヒドロキシル、メチル又はC(O)Meにより任意選択で置換されている。
一実施態様では、Aは、CH又はNを表し、A及びAは、いずれもCHを表し;Rは、N又はOから選択される1個のヘテロ原子を含む5又は6員ヘテロシクロアルキルを表し、これは、フルオロ又はメチルにより任意選択で置換されている。
別の実施態様では、A、A及びAは各々、CHを表し;Rは、メチルにより置換されたピペリジニルを表す。
別の実施態様では、A、A及びAは各々、CHを表し;Rは、フルオロにより置換されたピロリジニルを表す。
別の実施態様では、Aは、Nを表し、A及びAは、CHを表し;Rは、テトラヒドロフラニルを表す。
一実施態様では、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、化合物は、以下からなる群から選択される:
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキナゾリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-((2,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-((3,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
2-((4,7-ジメチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-((4-メトキシ-7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキナゾリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
2-((2,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
2-((3,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(オキセタン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(ピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-アミノ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-アミノ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-9-(1-メチルピロリジン-3-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-9-(1-メチルピロリジン-3-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-エチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;及び
9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン。
一実施態様では、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、化合物は、以下からなる群から選択される:
7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;及び
9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン。
一実施態様では、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、化合物は、7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(化合物Aとも呼ばれる)である。
一実施態様では、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、化合物は、(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(化合物Bとも呼ばれる)である。
一実施態様では、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、化合物は、9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(化合物Cとも呼ばれる)である。
本明細書に記載する化合物及び塩は、溶媒和形態及び非溶媒和形態で存在することができる。例えば、溶媒和形態は、水和形態、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、又はその代替数量の水和物であり得る。本開示は、すべてのこうした溶媒和及び非溶媒和形態の式(I)の化合物を、特にこうした形態が、例えば本明細書に記載する試験を使用して測定された場合に、DNA-PK阻害活性を有する限りは包含する。
本明細書に記載する化合物及び塩の原子は、その同位体として存在することができる。本開示は、ある原子が1つ以上のその同位体によって置き換えられたすべての式(I)の化合物(例えば、1個以上の炭素原子が11C若しくは13C炭素同位体である、又は、1個以上の水素原子がH若しくはH同位体である、又は、1個以上の窒素原子が15N同位体である、又は、1個以上の酸素原子が17O若しくは18O同位体である式(I)の化合物)を包含する。
本明細書に記載する特定の化合物及び塩は、1つ以上のキラル(すなわち、不斉)中心を含む。本開示は、式(I)の化合物の任意の光学活性又はラセミ体を含み、これは、例えば、本明細書に記載するテストを用いて測定されるように、DNA-PK阻害活性を有する。本明細書における構造又は化学名がキラリティーを示さない限り、構造又は化学名は、その構造又は化学名に対応する任意の単一立体異性体(すなわち、任意の単一キラル異性体)、並びに立体異性体の任意の混合物(例えば、ラセミ体)を包含することが意図される。一部の実施態様では、単一立体異性体は、例えば、キラルクロマトグラフィー分離を用いて、異性体の混合物(例えば、ラセミ体)からそれを単離することにより得られる。他の実施態様では、単一立体異性体は、例えば、キラル出発材料からの直接合成により得られる。
一実施態様によれば、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、これは、鏡像体過剰率(%ee)が≧95%、≧98%又は≧99%の単一光学異性体である。通常、単一光学異性体は、鏡像体過剰率(%ee)≧99%で存在する。
別の実施態様によれば、医薬組成物が提供され、これは、鏡像体過剰率(%ee)が≧95%、≧98%又は≧99%の単一光学異性体である、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩を、1種以上の薬学的に許容し得る賦形剤と結合させて含む。通常、単一光学異性体は、鏡像体過剰率(%ee)≧99%で存在する。
式(I)の特定の化合物、及びこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容し得るその塩は、ジアステレオマーとして存在する。
一実施態様では、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、これは、ジアステレオマー過剰率(%de)が≧95%、≧98%又は≧99%である。一実施態様では、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩は、ジアステレオマー過剰率(%de)≧99%で存在する。
いくつかの式(I)の化合物は、結晶性であってもよく、且つ、2つ以上の結晶形を呈してもよい。本開示が、DNA-PK阻害活性に有用な特性を有する、あらゆる結晶又は非結晶形態、又はその混合物を包含することは理解すべきである。本明細書に後述する標準試験により、結晶又は非結晶形態の有効性を決定する方法は公知である。
結晶性材料を、例えば、X線粉末回折(以後、XRPD)分析及び示差走査熱量測定(以後、DSC)などの、従来の技術を使用して分析することができることが、一般に知られている。
一例として、実施例44の化合物、7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンは、結晶性を呈し、結晶形、すなわちフォームAが明らかにされている。
したがって、別の態様では、フォームAの化合物A(実施例44、7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン)が提供される。
本開示によれば、CuKα放射線を用いて測定して、約2シータ=7.1°での少なくとも1つの固有のピークを伴うXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Aが提供される。
本開示によれば、CuKα放射線を用いて測定して、約2シータ=8.5°での少なくとも1つの固有のピークを伴うXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Aが提供される。
本開示によれば、CuKα放射線を用いて測定して、約2シータ=7.1°及び8.5°での少なくとも2つの固有のピークを伴うXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Aが提供される。
本開示によれば、CuKα放射線を用いて測定して、約2シータ=7.1、8.5、12.7、14.2、15.4、16.3、18.8、19.8、21.5、26.2°での固有のピークを伴うXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Aが提供される。
本開示によれば、図1に示すX線粉末回析パターンと実質的に同じXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Aが提供される。
本開示によれば、CuKα放射線を用いて測定して、2シータ=7.1°プラスマイナス0.2° 2シータでの少なくとも1つの固有のピークを伴うXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Aが提供される。
本開示によれば、CuKα放射線を用いて測定して、2シータ=8.5°プラスマイナス0.2° 2シータでの少なくとも1つの固有のピークを伴うXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Aが提供される。
本開示によれば、CuKα放射線を用いて測定して、2シータ=7.1°及び8.5°での少なくとも2つの固有のピークを伴うXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Aが提供され、ここで、前記値は、プラスマイナス0.2° 2シータであり得る
本開示によれば、CuKα放射線を用いて測定して、2シータ=7.1、8.5、12.7、14.2、15.4、16.3、18.8、19.8、21.5、26.2°での固有のピークを伴うXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Aが提供され、ここで、前記値は、プラスマイナス0.2° 2シータであり得る。
化合物A、フォームAのDSC分析は、約245℃の開始及び約246℃のピークを伴う融解吸熱を示す(図2)。
別の態様によれば、フォームAの化合物B(実施例21、(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン)が提供される。
本開示によれば、CuKα放射線を用いて測定して、約2シータ=9.7°での少なくとも1つの固有のピークを伴うXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Bが提供される。
本開示によれば、約2シータ=12.9°での少なくとも1つの固有のピークを伴うXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Bが提供される。
本開示によれば、CuKα放射線を用いて測定して、約2シータ=9.7°及び12.9°での少なくとも2つの固有のピークを伴うXRPDを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Bが提供される。
本開示によれば、CuKα放射線を用いて測定して、約2シータ=9.7、12.5、12.9、15.8、17.6、17.9、19.4、21.0、26.0、26.4°での固有のピークを伴うXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Bが提供される。
本開示によれば、図3に示すXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Bが提供される。
本開示によれば、CuKα放射線を用いて測定して、2シータ=9.7°プラスマイナス0.2° 2シータでの少なくとも1つの固有のピークを伴うXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Bが提供される。
本開示によれば、CuKα放射線を用いて測定して、2シータ=12.9°プラスマイナス0.2° 2シータでの少なくとも1つの固有のピークを伴うXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Bが提供される。
本開示によれば、CuKα放射線を用いて測定して、2シータ=9.7°及び12.9°での少なくとも2つの固有のピークを伴うXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Bが提供され、ここで、前記値は、プラスマイナス0.2° 2シータであり得る。
本開示によれば、CuKα放射線を用いて測定して、2シータ=9.7、12.5、12.9、15.8、17.6、17.9、19.4、21.0、26.0、26.4°での固有のピークを伴うXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Bが提供され、ここで、前記値は、プラスマイナス0.2° 2シータであり得る。
化合物B、フォームAのDSC分析は、約227℃の開始及び約228℃のピークを伴う融解吸熱を示す(図4)。
別の態様によれば、フォームAの化合物C(実施例52、9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン)が提供される。
本開示によれば、CuKα放射線を用いて測定して、約2シータ=7.3°での少なくとも1つの固有のピークを伴うXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Cが提供される。
本開示によれば、約2シータ=15.0°での少なくとも1つの固有のピークを伴うXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Cが提供される。
本開示によれば、CuKα放射線を用いて測定して、約2シータ=7.3°及び15.0°での少なくとも2つの固有のピークを伴うXRPDを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Cが提供される。
本開示によれば、CuKα放射線を用いて測定して、約2シータ=7.3、15.0、14.6、26.5、12.2、26.0、17.0、15.9、27.3、10.8°での固有のピークを伴うXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Cが提供される。
本開示によれば、図5に示すXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Cが提供される。
本開示によれば、CuKα放射線を用いて測定して、2シータ=7.3°プラスマイナス0.2° 2シータでの少なくとも1つの固有のピークを伴うXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Cが提供される。
本開示によれば、CuKα放射線を用いて測定して、2シータ=15.0°プラスマイナス0.2° 2シータでの少なくとも1つの固有のピークを伴うXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Cが提供される。
本開示によれば、CuKα放射線を用いて測定して、2シータ=7.3°及び15.0°での少なくとも2つの固有のピークを伴うXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Cが提供され、ここで、前記値は、プラスマイナス0.2° 2シータであり得る。
本開示によれば、CuKα放射線を用いて測定して、2シータ=7.3、15.0、14.6、26.5、12.2、26.0、17.0、15.9、27.3、10.8°での固有のピークを伴うXRPDパターンを有する、結晶形、すなわちフォームAの化合物Cが提供され、ここで、前記値は、プラスマイナス0.2° 2シータであり得る。
本開示が、化合物AのフォームA、化合物BのフォームA及び化合物CのフォームAの結晶形に関すると記述される場合、結晶化度の程度は、好都合には約60%超、より好都合には約80%超であり、好ましくは約90%超、より好ましくは約95%超である。最も好ましくは、結晶化度の程度は、約98%超である。
XRPDパターンの2シータ値は、機械によって、又は試料によって僅かに変動し得るため、引用した値は、絶対値として解釈すべきではないことは理解されよう。
測定条件(使用される装置又は機械など)に応じた1つ以上の測定誤差を有するXRPDパターンが得られる可能性があることは知られている。特に、XRPDパターンの強度が、測定条件に応じて変動し得ることは一般に知られている。そのため、本開示の化合物A、フォームA、化合物B、フォームA及び化合物C、フォームAが、図1、3及び5に示すXRPDパターンと同一のXRPDパターンをもたらす結晶に限定されるわけではなく、また、図1、3及び5に示すものと実質的に同じXRPDパターンをもたらすあらゆる結晶が本開示の範囲内にあることを理解すべきである。XRPDの分野の当業者は、XRPDパターンの実質的同一性を判断することが可能である。
XRPDの分野の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、30μmを超える大きさの粒子及び非ユニタリー(non-unitary)アスペクト比によって影響を受ける可能性があり、試料の分析に影響を与える場合があることを理解するであろう。当業者は、さらに、反射の位置が、回折計内で試料が置かれている厳密な高さ、並びに回折計のゼロ較正によって影響を受ける可能性があることも理解するであろう。試料の表面平面性も、若干の影響を有する可能性がある。したがって、提供される回折パターンデータは、絶対値として利用されるべきではない(Jenkins,R & Snyder,R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons 1996;Bunn,C.W.(1948),Chemical Crystallography,Clarendon Press,London;Klug,H.P.& Alexander,L.E.(1974),X-Ray Diffraction Procedures)。
一般に、X線粉末ディフラクトグラムにおける回折角度の測定誤差は、約プラスマイナス0.2° 2シータであることから、図1、3及び5のXRPDパターンを検討する場合、又は表A、B及びCを参照する場合、こうした程度の測定誤差を考慮すべきである。さらに、強度は、実験条件及び試料調製(好ましい配向)に応じて変動し得ることを理解すべきである。
式(I)の化合物は、例えば、式(II)の化合物:
Figure 0007472044000005
(式中、Rは、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであるか、又はその保護形態であり、Xは、脱離基(例えば、塩素原子などのハロゲン原子)である)又はその塩と、式(III)の化合物:
Figure 0007472044000006
(式中、A、A、及びAは、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである)又はその塩との反応によって調製することができる。この反応は、好都合には、適切な溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)中で、塩基(例えば、炭酸セシウム)の存在下、任意選択で適切な触媒(例えば、Brettphos 3rd Gen)の存在下、適切な温度(例えば、約80~100℃の範囲内の温度)で実施される。
したがって、式(II)又は(III)の化合物及びその塩は、式(I)の化合物の調製における中間体として有用であり、さらなる実施態様を提供する。一実施態様では、式(II)の化合物、又はその塩が提供され、式中:
は、C4~6シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個のヘテロ原子を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、C4~6シクロアルキル又は4~6員ヘテロシクロアルキルは、フルオロ、C1~3アルキル(任意選択で、ヒドロキシル及びC1~2アルコキシから選択される基により任意選択で置換されている)、シクロプロピル、ヒドロキシル、NH、ジオキソ、C(O)C1~2アルキル、アゼチジニル及びオキセタニルから選択される1つ以上の基により置換されており;
Xは、脱離基である。
一実施態様では、Xは、ハロゲン原子又はトリフラート基である。一実施態様では、Xは、塩素原子である。
式(II)若しくは(III)の化合物又はその塩が言及される実施態様のいずれかにおいて、こうした塩が、薬学的に許容し得る塩である必要がないことを理解されたい。
式(II)の化合物は、例えば、式(IV)の化合物:
Figure 0007472044000007
(式中、Rは、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、Xは、脱離基(例えば、ヨウ素、臭素、若しくは塩素原子、又はトリフラート基)である)と、メチル化剤との反応によって調製することができる。好適なメチル化剤としては、ヨウ化メチル、DMF-DMAが挙げられる。
式(IV)の化合物は、例えば、式(V)の化合物:
Figure 0007472044000008
(式中、Rは、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、
は、水素であり;
Xは、脱離基(例えば、ヨウ素、臭素、塩素原子又はトリフラート基)である)と、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)との反応によって調製することができる。
この反応は、当業者に周知の標準の条件下で、例えば、DPPA、トリエチルアミン、THF、還流下で実施することができる。
したがって、式(IV)及び(V)の化合物は、式(I)の化合物の調製における中間体として有用であり、さらなる実施態様を提供する。
式(IV)及び(V)の化合物は、実施例のセクションに示すものと同様の方法によって調製することができる。
式(III)の化合物は、例えば、式(VI)の化合物:
Figure 0007472044000009
(式中、A、A及びAは、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである)と、還元剤との反応により調製することができる。好適な還元剤としては、10%Pd/C及び水素、10%Pd/C及びギ酸アンモニウム、塩化鉄/アンモニウムが挙げられる。
式(III)の化合物は、例えば、式(VII)の化合物:
Figure 0007472044000010
(式中、A、A及びAは、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、Xは、脱離基(例えば、臭素、若しくは塩素原子又はトリフラート基である))の反応により調製することもできる。この反応は、通常、塩基(例えば、ナトリウムtert-ブトキシド)及びアミン同等物(例えば、ベンゾフェノンイミン)の存在下、任意選択で好適な触媒(例えば、トリス(ジベンジリンデンアセトン)ジパラジウム)及びリガンド(BINAP)の存在下、好適な温度(例えば、約80~100℃の範囲の温度)にて、好適な溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)中で実施される。
式(III)の化合物はまた、例えば、式(VIII)の化合物:
Figure 0007472044000011
(式中、A、A及びAは、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、PGは、好適な保護基、例えば、BOC又はベンゾフェノンイミンを表す)の反応により調製することもできる。この反応は、通常、酸(塩酸)の存在下、好適な温度(例えば、約20℃の温度)にて、好適な溶媒(例えば、メタノール)中で実施される。
式(III)、(VI)、(VII)及び(VIII)の化合物は、実施例のセクションに示すものと同様の方法によって調製することができる。
本開示の化合物における様々な環置換基のいくつかは、標準の芳香族置換反応により導入してもよいし、又は前述のプロセスの前若しくはその直後のいずれかに通常の官能基修飾により作製してもよく、そして、それ自体で本開示のプロセス態様に含まれることは理解されよう。例えば、式(I)の化合物は、標準の芳香族置換反応又は通常の官能基修飾により、式(I)の別の化合物に変換することができる。こうした反応及び修飾としては、例えば、芳香族置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化による置換基の導入が挙げられる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学分野においてよく知られている。芳香族置換反応の具体的な例としては、濃縮硝酸を用いたニトロ基の導入、フリーデル・クラフツ(Friedel Crafts)条件下で、例えば、ハロゲン化アシルとルイス酸(例えば、三塩化アルミニウム)を用いたアシル基の導入;フリーデル・クラフツ(Friedel Crafts)条件下で、ハロゲン化アルキルとルイス酸(例えば、三塩化アルミニウム)を用いたアルキル基の導入;並びにハロゲン基の導入が挙げられる。修飾の具体的な例として、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は加熱しながら塩酸の存在下で鉄を用いた処理によるニトロ基からアミノ基への還元;アルキルチオからアルキルスルフィニル若しくはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
また、本明細書で述べる反応のいくつかにおいて、化合物中のいずれか感受性の基を保護することが必要/望ましい場合があることも理解されよう。保護が必要な又は望ましい事例及び好適な保護方法は、当業者には周知である。標準的技法にしたがって、通常の保護基を使用してもよい(例示として、T.W.Green,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,1991を参照されたい)。このように、反応物質が、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシなどの基を含んでいれば、本明細書で述べる反応のいくつかにおいて、基を保護することが望ましい場合がある。
式(I)、(II)及び(III)の化合物、並びにこれらを製造するために用いられる中間体は、実施例のセクションに示すものと同様の方法によって調製することができる。
生物アッセイ
本明細書に記載する化合物の効果を測定するために、次のアッセイを使用した:a)DNAPK酵素効力アッセイ;b)DNAPK細胞効力アッセイ。これらのアッセイを説明する際、概して:
i.次の略語を使用する:DMSO=ジメチルスルホキシド;DTT=ジチオトレイトール;EDTA=エチレンジアミン四酢酸;TR-FRET=時間分解蛍光共鳴エネルギー移動;ATP=アデノシン三リン酸、DTT=ジチオトレイトール、DNA=デオキシリボ核酸、HEPES=(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
ii.IC50値は、生物活性の50%を抑制する試験化合物の濃度であった。
アッセイ a)DNAPK酵素効力アッセイ(DNA-PK enz)
DNAPKに対する化合物の阻害活性は、リン酸化生成物に変換する蛍光標識ペプチド基質を測定するTR-FRETによって決定した。蛍光標識ペプチド基質は、Thermo Fisher Scientificから購入した。Echo 555(Labcyte Inc.,Sunnyvale,CA)を用いて、DMSO中に溶解させた10mMストックの化合物から、最大濃度100μMを有する12点half-log化合物濃度-応答曲線を作成した。アッセイは全て、総反応量3μL及び1%(v/v)最終DMSO濃度を用い、ホワイトGreiner 1536ウェルローボリュームプレート(Greiner Bio-One,UK)内で実施した。酵素及び基質を個別に化合物プレートに添加し、室温でインキュベートした。次に、3μLの停止バッファーの添加により、キナーゼ反応物を急冷した。停止したアッセイプレートを、BMG Pherastarを用いて読み取った。Genedata Screener(登録商標)ソフトウェア(Genedata,Inc.,Basel,Switzerland)を用いて、IC50値を計算した。
完全長ヒトDNAPKタンパク質をイオン交換によりHeLa細胞エキスから精製した。初めに、DNAPKタンパク質を反応バッファー(50mM Hepes pH7.5、0.01%Brij-35、10mM MgCl、1mM EGTA、1mM DTT、2μg/mlのCalf Thymus DNA)中で、化合物と一緒に30分間室温でインキュベートした。次に、ATP及び蛍光標識ペプチド基質(フルオレセイン-EPPLSQEAFADLWKK,Thermo Fisher Scientific)の添加により反応を開始した。40分後、3μLの停止バッファー(20mM Tris pH7.5、0.02%アジ化ナトリウム、0.01%Nonidet-P40、20μm EDTA、4nM Tb抗ホスホ-p53[Serl5]抗体の添加により、キナーゼ反応物(18μM ATP、35pM DNAPK、1.6μMペプチド基質)を急冷した。反応物をさらに1時間インキュベートした後、プレートをBMG Pherastarで読み取った。
データを解析し、Genedata Screener(登録商標)ソフトウェア(Genedata,Inc.,Basel,Switzerland)を用いて、IC50値を計算した。pIC50値は、測定された応答の50%低減に必要な化合物のモル濃度の負の対数として計算した。
b)DNAPK細胞効力アッセイ(DNA-PK細胞)
化合物又はDMSO(ジメチルスルホキシド)を、100%(v/v)DMSO又は100%DMSO中に10mMで化合物を含有するソースプレートから、Echo 555 Acoustic dispenser(Labcyte Inc(商標))を用いて、細胞アッセイプレート中に直接分散させた。固定チップ96ヘッドAgilent VPrepリキッドハンドラー(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)を用いて、10mM化合物ストックを1:100希釈することにより、4つの中間体希釈物(10mM、100μM、1μM、10nM)を取得した。次に、化合物IC50値を計算するために、この1:100中間体希釈プレートをEchoで使用して、化合物及びDMSOを、12点用量範囲(30、10、3.125、1.25、0.3、0.1、0.03125、0.0125、0.003、0.001、0.0003125、0.00003μM)の細胞プレートに直接分散させ、その際、アッセイ中の総DMSO濃度は、0.3%(v/v)であった。
DNAPK細胞ELISAアッセイをA549細胞株で実施した。MEM-F12(Minimum Essential Medium F12 Sigma ♯D6421)、10%(v/v)ウシ胎仔血清及び1%(v/v)200mM L-グルタミンから構成される細胞培地中でA549細胞を培養した。収集した後、細胞をブラック384ウェルCostarプレート(♯3712,Corning)中に分散させて、総量40uLの細胞培地中にウェル当たり15,000細胞を取得し、これらを回転インキュベータにおいて、37℃、90%相対湿度及び5%COで、一晩インキュベートした。Greiner 781077オールブラックハイバインド384ウェルELISAプレートをPBS/A中0.5μg/mlのDNAPK抗体(Abcam #ab1832)で一晩4℃にてコーティングした。翌日、Greiner ELISAプレートをPBS-Tで3回洗浄し、3%BSA/PBSで約2時間遮断した後、PBS-Tでさらに3回洗浄した。
Labcyte Echo 555超音波分注装置を用いて、試験化合物及び標準対照を細胞プレートに直接付与した。次に、細胞プレートを37℃で1時間インキュベートした後、8Gyの線量(XRAD320、テーブル高さ65)を投与した。細胞をさらに1時間インキュベートした後、細胞培地を除去した。溶解バッファー(プロテアーゼ阻害剤カクテルタブレット、Roche♯04 693 116 001及びホスファターゼ阻害剤タブレット、Roche♯04906837001を添加した実験室内調製物)を25μl/ウェルで分散させ、プレートを4℃で30分間インキュベートした。CyBio Felixリキッドハンドリングプラットフォームを用いて、細胞溶解物(20μl/ウェル)を、DNAPK抗体をコーティングしたELISAプレートに移し、ELISAプレートを4℃で一晩インキュベートした。
翌日、ELISAプレートをPBS-Tで3回洗浄してから、実験室内pS2056-DNAPK抗体(3%BSA/PBS中0.5μg/ml)と一緒に、20ul/ウェルで分散させた。プレートを抗体と一緒に室温(RT)で2時間インキュベートした後、PBS-Tで3回洗浄した。ヤギ抗ウサギHRP二次抗体(3%BSA/PBS中の1:2000希釈物;Cell Signaling♯7074)を20μl/ウェルで分散させ、プレートをRTで1時間インキュベートした後、PBS-Tで3回洗浄した。
QuantaBlu Working Substrate Solution(Thermo Scientific#15169、製造者の指示にしたがって調製)を20μl/ウェルで分散させ、プレートをRTで1時間インキュベートした後、さらに20ul/ウェルで、キット内に提供されるQuantaBlu Stop Solution(Thermo Scientific#15169)と一緒に分散させた。PerkinElmer EnVisionプレートリーダを用いて、個々のウェルの蛍光強度を決定した。
データを解析し、Genedata Screener(登録商標)ソフトウェア(Genedata,Inc.,Basel,Switzerland)を用いて、IC50値を計算した。pIC50値は、測定された応答の50%低減に必要な化合物のモル濃度の負の対数として計算した。
c)TTK酵素アッセイ
ThermoFisher Scientificにより、そのSelectScreen(登録商標) Biochemical Kinase Profiling Serviceの一環として実施されるLanthaScreen(登録商標) Eu Kinase Bindingアッセイにおいて、TTKに対する化合物の阻害活性を決定した。LanthaScreen(登録商標) Eu Kinase Bindingアッセイフォーマットは、Alexa Fluor(登録商標)コンジュゲート又は「トレーサ」とキナーゼとの結合を使用し、これは、Eu標識抗タグ抗体の添加によって検出される。トレーサ及び抗体とキナーゼの結合によって、高度のFRETが生じるが、キナーゼ阻害剤によるトレーサの置換によって、FRETの喪失が起こる。このアッセイで測定されるFRETの程度を用いて、化合物の結合を決定する。
DMSO中に溶解させた10mMストックの化合物から、最大濃度が10μMの10点3倍希釈化合物濃度-応答曲線を作成した。アッセイは全て、総反応量16μL及び1%(v/v)最終DMSO濃度を用い、ホワイトローボリュームGreiner 384-ウェルプレート(cat.#784207,Greiner)内で実施した。3.84μLのキナーゼバッファー(50mM HEPES pH7.5、0.01%BRIJ-35、10mM MgCl、1mM EGTA)、8μLの2×キナーゼ/抗体混合物(キナーゼバッファー中で調製した、最終濃度5nM TTK、2nM Eu-抗GST)及び4μLの4×AlexaFluor(登録商標)標識トレーサ溶液(キナーゼバッファー中で調製した、最終濃度30nMトレーサ236)を個別に化合物プレートに添加し、プレートシェーカ上に30秒間配置した後、室温で60分間インキュベートした。続いて、蛍光プレートリーダを用いて、プレートを読み取った。モデル番号205(S字状用量-応答モデル)に当てはめた曲線と共に、XLfitソフトウェア(IDBS Ltd,Surrey,UK)を用いて、IC50値を計算した。
d)オーロラ(Aurora)A、オーロラB、JAK1、JAK2、JAK3酵素アッセイ
ThermoFisher Scientificにより、そのSelectScreen(登録商標) Biochemical Kinase Profiling Serviceの一環として実施されるZ’-LYTE(登録商標)アッセイにおいて、AURKA、AURKB、JAK1、JAK2及びJAK3に対する化合物の阻害活性を決定した。Z’-LYTE(登録商標)生化学アッセイフォーマットは、蛍光ベースの結合酵素フォーマットを使用し、これは、タンパク質分解切断に対するリン酸化及び非リン酸化ペプチドの示差的感受性に基づく。ペプチド基質を2つの蛍光団(各末端に1つずつ)で標識すると、これは、FRETペアを構成する。一次反応では、キナーゼが、ATPのγリン酸塩を合成FRET-ペプチド中の単一チロシン、セリン又はトレオニン残基に移す。二次反応では、部位特異的プロテアーゼが、非リン酸化FRET-ペプチドを認識して、切断する。FRET-ペプチドのリン酸化は、Development Reagentにより切断を抑制する。切断は、FRET-ペプチド上のドナー(すなわち、クマリン)及びアクセプター(すなわち、フルオレセイン)蛍光団の間でFRETを崩壊させるが、切断されていないリン酸化FRET-ペプチドは、FRETを維持する。400nmでのドナー蛍光団の励起後のドナー放出とアクセプター放出の比(放出比)を計算するレシオメトリック法を用いて、反応進行を定量する。切断及び非切断FRET-ペプチドのいずれも、蛍光シグナル、したがって放出比に寄与する。FRET-ペプチドのリン酸化の程度は、放出比から計算することができる。放出比は、FRET-ペプチドがリン酸化されていれば低いままであり(すなわち、キナーゼ阻害なし)、FRET-ペプチドが、リン酸化されていなければ高い(すなわち、キナーゼ阻害)。
DMSO中に溶解させた10mMストックの化合物から、最大濃度10μMの10点3倍希釈化合物濃度-応答曲線を作成した。アッセイは全て、総反応量10μL及び1%(v/v)最終DMSO濃度を用い、ブラック、非結合、ローボリュームCorning 384-ウェルプレート(cat.#4514,Corning)内で実施した。2.4μLのキナーゼバッファー(50mM HEPES pH7.5、0.01%BRIJ-35、10mM MgCl、1mM EGTA)、5μLの2×ペプチド/キナーゼ混合物(各キナーゼについて以下に詳述する)及び2.5μLの4×ATP溶液(キナーゼバッファー中で調製)を個別に化合物プレートに添加し、プレートシェーカ上に30秒間配置した後、室温で60分間インキュベートした。続いて、5μLのDevelopment Reagent(ThermoFisher Scientific所有)の添加によってキナーゼ反応物を急冷した。アッセイプレートをプレートシェーカ上に30秒間配置し、室温で60分間インキュベートした後、蛍光プレートリーダを用いて読み取った。モデル番号205(S字状用量-応答モデル)に当てはめた曲線と共に、XLfitソフトウェア(IDBS Ltd,Surrey,UK)を用いて、IC50値を計算した。
オーロラA(AurA):2X AURKA(オーロラA)/Ser/Thr01(ThermoFisher Scientific所有)混合物を50mM HEPES pH7.5、0.01%BRIJ-35、10mM MgCl、1mM EGTA中で調製した。最終10μLのキナーゼ反応物は、50mM HEPES pH7.5、0.01%BRIJ-35、10mM MgCl、1mM EGTA中の15nM AURKA(オーロラA)、2μM Ser/Thr01及び10μM ATP(Km app)から構成された。1時間のキナーゼ反応物インキュベーション後、Development Reagentの1:4096希釈物を5μL添加した。
オーロラB(AurB):2X AURKB(オーロラB)/Ser/Thr01(ThermoFisher Scientific所有)混合物を50mM HEPES pH7.5、0.01%BRIJ-35、10mM MgCl、1mM EGTA中で調製した。最終10μLのキナーゼ反応物は、50mM HEPES pH7.5、0.01%BRIJ-35、10mM MgCl、1mM EGTA中の23nM AURKB(オーロラB)、2μM Ser/Thr01及び75μM ATP(81μM ATPとして測定されるKm app)から構成された。1時間のキナーゼ反応物インキュベーション後、Development Reagentの1:4096希釈物を5μL添加した。
JAK1:2X JAK1/Tyr06(ThermoFisher Scientific所有)混合物を50mM HEPES pH6.5、0.01%BRIJ-35、10mM MgCl、1mM EGTA、0.02%NaN3中で調製した。最終10μLのキナーゼ反応物は、50mM HEPES pH7.0、0.01%BRIJ-35、10mM MgCl、1mM EGTA、0.01%NaN3中の74nM JAK1、2μM Tyr06及び75μM ATP(87μM ATPとして測定されるKm app)から構成された。1時間のキナーゼ反応物インキュベーション後、Development Reagentの1:128希釈物を5μL添加した。
JAK2:2X JAK2/Tyr06(ThermoFisher Scientific所有)混合物を50mM HEPES pH7.5、0.01%BRIJ-35、10mM MgCl、1mM EGTA中で調製した。最終10μLのキナーゼ反応物は、50mM HEPES pH7.5、0.01%BRIJ-35、10mM MgCl、1mM EGTA中の0.27nM JAK2、2μM Tyr06及び25μM ATP(31μM ATPとして測定されるKm app)から構成された。1時間のキナーゼ反応物インキュベーション後、Development Reagentの1:128希釈物を5μL添加した。
JAK3:2X JAK3/Tyr06(ThermoFisher Scientific所有)混合物を50mM HEPES pH7.5、0.01%BRIJ-35、10mM MgCl、1mM EGTA中で調製した。最終10μLのキナーゼ反応物は、50mM HEPES pH7.5、0.01%BRIJ-35、10mM MgCl、1mM EGTA中の2.4nM JAK3、2μM Tyr06及び10μM ATP(14μM ATPとして測定されるKm app)から構成された。1時間のキナーゼ反応物インキュベーション後、Development Reagentの1:128希釈物を5μL添加した。
実施例を前述のアッセイで試験したところ、以下のデータが観察された(示されるデータは、2つ以上の実験から観測されたpIC50値の算術平均である)。
Figure 0007472044000012
Figure 0007472044000013
測定データから、実施例が、これらの特定の標的(TTK、JAK1、JAK2、JAK3、オーロラA、オーロラB)に対して選択的なDNA-PK阻害剤であることがわかる。酵素pIC50値と比較すると、実施例は、示される他の標的に対してDNA-PKからの>2.5log単位の選択性を有することを示している。これは、IC50値の間の>300倍の選択性に相当する。
さらに、式(I)の特定のDNA-PK阻害剤は、特に、Rが塩基性基である、例えば、Rがピロリジニル又はピペリジニルであるとき、良好な分布容積を示し、その結果、インビボで、より長い半減期を有し得る。より長い半減期は、これらの化合物が、特定の併用療法シナリオについて有用であり得ることを意味する。
実施例44及び52の薬物動態データを表Dに示す。データは、ハン・ウィスターラット又はビーグル犬のどちらかに対する式(I)の化合物の短期投与から最大24h後に採取された血漿から取得した。ハン・ウィスターラットに、以下:i)1mg/kg(1M HClを用いて3.96にpH調節した100%脱イオン水)の静脈内用量若しくは5mg/kg(1M HClを用いて3.87にpH調節した水中5%DMSO/95%SBE-B-CD(30%w/v))の経口用量のいずれかとして実施例44を、又はii)0.5mg/kg(水中5%DMSO/95%SBE-B-CD(30%w/v))の静脈内用量若しくは1mg/kg(100%(水中0.5%HPMC/0.1%TWEEN))の経口用量のいずれかとして実施例52を投与した。ビーグル犬には、以下:i)0.5mg/kgの静脈内用量若しくは1mg/kgの経口用量のいずれかとして実施例44(両投与経路とも、水中DMSO/95%SBE-B-CD(30%w/v))を、又はii)0.5mg/kg(水中5%DMSO/95%SBE-B-CD(30%w/v))の静脈内用量若しくは1mg/kg(100%(水中0.5%HPMC/0.1%TWEEN))の経口用量のいずれかとして実施例52を投与した。
Figure 0007472044000014
別の生物学的又は物理的特性に基づいて化合物をさらに選択してもよく、これらは、当技術分野で公知の技術によって測定することができ、治療又は予防適用のための化合物の評価又は選択に、これらを用いることができる。
それらのDNA-PK阻害活性の結果、式(I)の化合物、及び薬学的に許容し得るその塩は、治療に有用であることが予想される。
したがって、本開示の化合物は、抗腫瘍剤として有用である。特に、本開示の化合物は、固形及び/又は液体腫瘍疾患の抑制及び/又は治療において抗増殖性、アポトーシス性、及び/又は抗浸潤性薬剤として有用である。とりわけ、本開示の化合物は、DNA-PKの阻害に対して感受性の腫瘍の予防又は治療において有用であると予想される。さらに、本開示の化合物は、DNA-PKにより単独で、又は部分的に媒介される腫瘍の予防又は治療において有用であると予想される。このように、化合物を用いて、そうした治療を必要とする温血動物にDNA-PK酵素阻害作用を生み出すことができる。
本明細書で述べるように、DNA-PKの阻害剤は、癌などの増殖性疾患、特に固形腫瘍及びそれらの転移、並びに血液腫瘍の治療のために治療効果を有するはずである。
したがって、患者の癌の治療に有用な抗癌効果としては、限定されないが、抗腫瘍効果、応答速度、疾患進行までの時間、及び生存率が挙げられる。本開示の治療方法の抗腫瘍効果としては、限定されないが、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の退縮、腫瘍の縮小、治療停止時の腫瘍の再増殖までの時間の延長、緩徐な疾患進行が挙げられる。抗癌効果は、予防治療並びに既存の疾患の治療も含む。
「癌」が言及される場合、これは、非転移性癌と転移性癌の両方を含むため、癌の治療は、原発腫瘍と腫瘍転移の両方の治療を含む。
「DNA-PK阻害活性」は、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の存在に対する直接的又は間接的応答としての、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の非存在下でのDNA-PKの活性に対するDNA-PKの活性の低下を指す。こうした活性の低下は、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、DNA-PKとの直接的相互作用が原因、又は、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、ひいてはDNA-PK活性に影響を与える1つ以上の他の因子との相互作用が原因であり得る。例えば、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩は、DNA-PKに直接的に結合することによって、又は別の因子にDNA-PK活性を(直接的又は間接的に)低下させることによって、又は細胞又は生物内に存在するDNA-PKの量を(直接的又は間接的に)低下させることによって、DNA-PKを低下させることができる。
用語「治療法」は、その症状の1つ、いくつか、又はすべてを完全に又は部分的に緩和するために、又は根底にある病的状態を治す若しくは相殺するために疾患に対処するという、その通常の意味を有するものとする。用語「治療法」には、それに反する特定の指示が存在しない限り、「予防法」も含まれる。用語「治療的」及び「治療的に」は、それに対応する方式で解釈されるべきである。
用語「予防法」は、その通常の意味を有するものとし、疾患の発症を予防するための一次予防法、及び、疾患が既に発症しており、患者が疾患の増悪若しくは悪化又は疾患の新しい症状の発症から一時的又は永続的に保護される二次予防法が含まれる。
用語「治療」は、「治療法」と同義的に使用される。同様に、用語「治療する」は、「治療法を適用すること」(ここでは、「治療法」は、本明細書に定義した通りである)とみなすことができる。
一実施態様では、治療法における使用のための、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩が提供される。
一実施態様では、医薬品の製造のための、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。
一実施態様では、DNA-PKによって介在される疾患の治療における使用のための、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、DNA-PKによって介在される前記疾患は、癌である。一実施態様では、前記癌は、固形癌又は血液癌である。一実施態様では、前記癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、血液癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌及び頭頸部扁平上皮癌からなる群から選択される。
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供される。
一実施態様では、DNA-PKによって介在される疾患の治療のための医薬品の製造を目的とする、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。一実施態様では、DNA-PKによって介在される前記疾患は、癌である。一実施態様では、前記癌は、固形癌又は血液癌である。一実施態様では、前記癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、血液癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌及び頭頸部扁平上皮癌からなる群から選択される。
一実施態様では、癌の治療のための医薬品の製造を目的とする、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物において、DNA-PKの阻害が有益である疾患を治療するための方法であって、治療有効量の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。一実施態様では、前記疾患は、癌である。一実施態様では、前記癌は、固形癌又は血液癌である。一実施態様では、前記癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、血液癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌及び頭頸部扁平上皮癌からなる群から選択される。
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物の癌を治療するための方法であって、治療有効量の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。
用語「治療有効量」は、対象において「治療法」を提供する、又は対象における疾患又は障害を「治療する」のに有効である、本明細書の実施態様のいずれかに記載した通りの式(I)の化合物の量を指す。癌の場合では、治療有効量は、上の「治療法」、「治療」、及び「予防法」の定義において記載した通りの、対象における観察可能又は測定可能な変化のいずれかを引き起こすことができる。例えば、有効量は、癌若しくは腫瘍細胞の数を減少させる;癌全体の大きさを低下させる;例えば軟部組織及び骨を含む末梢器官への腫瘍細胞浸潤を抑制又は停止させる;腫瘍転移を抑制又は停止させる;腫瘍成長を抑制又は停止させる;癌に伴われる1つ以上の症状をある程度緩和する;罹患率及び死亡率を低下させる;生活の質を向上させることができる;又はこうした効果の組み合わせである。有効量は、DNA-PK活性の阻害に応答して、疾患の症状を軽減するのに十分な量であり得る。癌治療法については、インビボの有効性は、例えば、生存期間、無増悪期間(time to disease progression)(TTP)、奏効率(RR)、奏効期間、及び/又は生活の質を評価することによって測定することができる。当業者によって認識される通り、有効量は、投与経路、賦形剤使用量、及び他の薬剤との同時使用量に応じて変動し得る。例えば、組み合わせ治療法が使用される場合、本明細書に記載する式(I)の化合物又は薬学的に許容し得る塩の量と、医薬として活性な他の薬剤の量は、合わせられた場合に、動物の患者における標的とされる障害を治療するのに協働的に有効である。この状況では、合わせられた量は、これらが、合わせられた場合に、上に記載した通りにDNA-PK活性の阻害に応答して疾患の症状を軽減するのに十分であるならば、「治療有効量」である。一般的に、こうした量は、例えば、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩について本明細書に記載する投薬量範囲、及び医薬として活性な他の化合物の認可された又は他に公表された投薬量範囲から開始することによって、当業者によって決定することができる。
「温血動物」には、例えば、ヒトが含まれる。
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療するための方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。一実施態様では、前記癌は、固形癌又は血液癌である。一実施態様では、前記癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、血液癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌及び頭頸部扁平上皮癌からなる群から選択される。
一般的な意味で癌が言及される、あらゆる実施態様において、前記癌は、固形癌又は血液癌、例えば、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌及び頭頸部扁平上皮癌であり得る。
本明細書に記載する抗癌治療は、単独の治療法として有用であり得、又は、式(I)の化合物の投与に加えて、従来の手術、放射線療法若しくは化学療法;又はこうした追加の治療法の組み合わせを含むこともできる。こうした従来の手術、放射線療法又は化学療法は、式(I)の化合物での治療と同時に、連続して、又は別に施すことができる。
併用療法が、「同時に」投与される場合、これは、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩と追加の抗癌物質の両方を含む単一剤形(例えば、錠剤)による患者の治療;さらには、各々がそれぞれの併用パートナーの一方を個別に含む個別剤形の同時投与も含む。
併用療法が、「連続的に」又は「個別に」投与される場合、これは、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩を含む第1の剤形(例えば、錠剤)による患者の治療、それに続く追加の抗癌物質を含む第2の剤形による同じ患者の治療;又は特定の抗癌物質を含む単一剤形(例えば、錠剤)による患者の治療、それに続く式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩を含む第2の剤形による同じ患者の治療を含む。連続又は個別投与の間にあける間隔は、本明細書に記載の情報を参考にして、熟練した医師により判断され得る。
放射線療法には、1つ以上の次のカテゴリーの治療法が含まれ得る:
i.電磁放射線を使用する外部放射線療法、及び電磁放射線を使用する術中放射線療法;
ii.内部放射線療法又は小線源療法;(組織内放射線療法若しくは腔内放射線療法を含む);或いは
iii.全身放射線療法(限定はされないが、ヨウ素131及びストロンチウム89を含む)。
したがって、一実施態様では、癌の治療における使用のための、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法が提供される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩は、放射線療法と組み合わせて投与される。
一実施態様では、癌の同時、個別(separate)、又は連続治療における使用のための、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法が提供される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩は、放射線療法と同時に、別に、若しくは連続して投与される。一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物の癌を治療する方法であって、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法とを、前記温血動物に施すことを含む方法が提供され、ここで、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法は、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である。
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物の癌を治療する方法であって、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することと、放射線療法を同時に、別に、又は連続して施すこととを含む方法が提供され、ここで、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法は、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である。一実施態様では、癌は、固形癌である。
任意の実施態様において、放射線療法は、上の項目(i)~(iii)で列挙した、1つ以上のカテゴリーの放射線療法からなる群から選択される。
化学療法は、次のカテゴリーの抗腫瘍物質のうちの1つ以上を含むことができる:
i.腫瘍内科で使用されている抗増殖性/抗腫瘍薬及びその組み合わせ、例えば、抗腫瘍抗生物質(例えば、アントラサイクリン(アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ピラルビシン、ダウノマイシン、バルルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン、アムルビシン及びミスラマイシンのような));並びにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン(エトポシド及びテニポシドのような)、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシン)など;
ii.CHKキナーゼなどのDNA修復機構の阻害剤;ATM阻害剤(AZD0156及びAZD1390など);ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼの阻害剤(オラパリブをはじめとするPARP阻害剤);ATRキナーゼの阻害剤(セレラセルチブ/AZD6738など);及びWEE1キナーゼの阻害剤(アダボセルチブ/AZD1775/MK-1775など);並びに
iii.免疫療法手法(例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのエクスビボ及びインビボ手法を含む)、例えばPD-L1に対するブロッキング抗体(例えば、デュルバルマブ/MEDI4736)など。
したがって、一実施態様では、癌の治療における使用のための、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質が提供される。一実施態様では、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩が、追加の抗腫瘍物質と組み合わせて投与される、癌の治療における使用のための、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、1種の追加の抗腫瘍物質が存在する。一実施態様では、2種の追加の抗腫瘍物質が存在する。一実施態様では、3種以上の追加の抗腫瘍物質が存在する。
一実施態様では、癌の同時、個別、又は連続治療における使用のための、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質が提供される。一実施態様では、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩が、追加の抗腫瘍物質と同時に、別に、又は連続して投与される、癌の治療における使用のための、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩が提供される。
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、追加の抗腫瘍物質とを、前記温血動物に投与すること(ここでは、一定量の式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、追加の抗腫瘍物質は、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である)を含む方法が提供される。
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することと、少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質を前記温血動物に同時に、別に、又は連続して投与することと(ここでは、一定量の式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、追加の抗腫瘍物質は、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である)を含む方法が提供される。
あらゆる実施態様では、追加の抗腫瘍物質は、上の項目(i)~(iii)で列挙した、1つ以上の抗腫瘍物質からなる群から選択される。
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも1種の抗悪性腫瘍薬が提供される。一実施態様では、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩が、少なくとも1種の抗悪性腫瘍薬と組み合わせて投与される、癌の治療における使用のための、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、抗悪性腫瘍薬は、上の項目(i)内の抗悪性腫瘍薬のリストから選択される。
一実施態様では、癌の同時、個別、又は連続治療における使用のための、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも1種の抗悪性腫瘍薬が提供される。一実施態様では、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩が、少なくとも1種の抗悪性腫瘍薬と同時に、別に、又は連続して投与される、癌の治療における使用のための、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、抗悪性腫瘍薬は、上の項目(i)内の抗悪性腫瘍薬のリストから選択される。
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩と、ドキソルビシン又はリポソームドキソルビシン、オラパリブ、AZD6738及びAZD0156からなる群から選択される少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質が提供される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩は、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、オラパリブ、AZD6738及びAZD0156からなる群から選択される少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質と組み合わせて投与される。
一実施態様では、癌の同時、個別、又は連続治療における使用のための、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩と、ドキソルビシン又はリポソームドキソルビシン、オラパリブ、AZD6738及びAZD0156からなる群から選択される少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質が提供される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩は、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、オラパリブ、AZD6738及びAZD0156からなる群から選択される少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質と、同時に、別に、若しくは連続して投与される。
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩は、オラパリブと組み合わせて投与される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩は、オラパリブと同時に、別に、若しくは連続して投与される。
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩は、ドキソルビシン又はリポソームドキソルビシンと組み合わせて投与される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩は、ドキソルビシン又はリポソームドキソルビシンと同時に、別に、若しくは連続して投与される。
一実施態様では、式(I)の化合物と少なくとも1種の追加の抗癌物質とを含む医薬組成物が提供される。一実施態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の薬学的に許容し得る賦形剤も含む。
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式(I)の化合物と少なくとも1種の追加の抗癌物質とを含む医薬組成物が提供される。一実施態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の薬学的に許容し得る賦形剤も含む。
さらなる実施態様によれば、以下を含むキットが提供される:
a)第1の単位剤形中の式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩;
b)さらなる単位剤形中のさらなる追加の抗腫瘍物質;
c)前記第1の単位剤形及びさらなる単位剤形を含有するための容器手段;及び任意選択で
d)使用のための説明書。
一実施態様では、抗腫瘍物質は、抗悪性腫瘍薬を含む。
抗悪性腫瘍薬が言及される、あらゆる実施態様では、抗悪性腫瘍薬は、上の項目(i)で列挙した1つ以上の薬剤である。
式(I)の化合物及び薬学的に許容し得るその塩は、薬学的に許容し得る1つ以上の賦形剤を含む医薬組成物として投与することができる。
したがって、一実施態様では、式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも1種の賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
この医薬組成物は、経口使用のために(例えば、錠剤、ロゼンジ、ハード若しくはソフトカプセル、水性若しくは油性の懸濁剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ又はエリキシルとして)、局所使用のために(例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性の液剤又は懸濁剤として)、吸入による投与のために(例えば微粉化された粉末又は液体エアロゾルとして)、吸入による投与のために(例えば微粉化された粉末として)、又は非経口投与のために(例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内投薬のための、無菌の水性若しくは油性の溶液として)、又は直腸内投薬のための座剤として、適した形態であり得る。この組成物は、当技術分野で周知の従来の医薬品添加剤を使用して従来の手順によって得ることができる。したがって、経口使用が意図される組成物は、例えば、1種以上の着色剤、甘味料、着香剤及び/又は保存剤を含有することができる。
一実施態様では、治療法における使用のための、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも1種の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも1種の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。一実施態様では、前記癌は、固形癌又は血液癌である。一実施態様では、前記癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、血液癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌及び頭頸部扁平上皮癌からなる群から選択される。
式(I)の化合物は、通常、2.5~5000mg/m2(動物の体面積)、又は約0.05~100mg/kgの範囲内の単位用量として、温血動物に投与されることとなり、これは、通常、治療有効用量を提供する。錠剤又はカプセル剤などの単位剤形は、通常、例えば0.1~250mgの活性成分を含有することとなる。1日量は、必然的に、治療される受容者、個々の投与経路、同時に施されるいずれかの治療法、及び治療される病気の重症度に応じて変動することとなる。
種々の実施態様を、以下の実施例によって例示する。本実施態様は、実施例に限定されると解釈すべきではない。
他に記述がない限り、出発材料は市販のものであった。溶媒及び市販の試薬は全て、実験室グレードのものであり、受け取った状態で使用した。
一般的な実験
実施例の調製中、一般に:
(i)操作は、他に記述がない限り、室温(rt)、すなわち17~25℃の範囲内で、且つ、Nなどの不活性気体の雰囲気中で実施し;
(ii)概して、反応工程の後、通常、質量分析計(LCMC)に接続された薄層クロマトグラフィー(TLC)及び/又は分析高速液体クロマトグラフィー(HPLC若しくはUPLC)を実施した。付与される反応時間は、必ずしも達成可能な最小値ではない。
(iii)必要であれば、有機溶液を無水MgSO又はNaSOで乾燥させ、ワークアップ作業は、(xiii)に記載するように、伝統的な相分離技術を用いて、又はSCXを使用することによって実施し、蒸発は、真空での回転蒸発により、又はGenevac HT-4/EZ-2若しくはBiotage V10のいずれかで実施し;
(iv)収率は、存在する場合、必ずしも、達成可能な最大値ではなく、必要である場合に、より多量の反応生成物が求められれば、反応を反復し;
(v)一般に、式(I)の最終生成物の構造は、核磁気共鳴(NMR)及び/又は質量スペクトル技術によって確認され;エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、典型的にポジティブ及びネガティブイオンデータの両方を取得するWatersシングル四重極型質量分析計に接続されたWaters Acquity UPLCを用いて取得し、また、概して、親構造に関するイオンだけを記録し;プロトンNMR化学シフト値は、500MHzの電解強度で作動するBruker AV500分光計、400MHzで作動するBruker AV400、又は300MHzで作動するBruker AV300のいずれかを使用してδスケールで測定した。他に記述がない限り、NMRスペクトルは、d6-ジメチルスルホキシドにおいて500MHzで取得した。次の略語を使用し:s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br、広域;qn、五重線;(vi)他に記述がない限り、不斉炭素及び/又はイオウ原子を含有する化合物は、分解せず;
(vii)中間体は、必ずしも完全に精製したわけではないが、それらの構造及び純度は、TLC、分析HPLC/UPLC、及び/又はNMR分析及び/又は質量分析法により評価し;
(viii)他に記述がない限り、フラッシュカラムクロマトグラフィー(fcc)は、Merck Kieselgelシリカ(Aer.9385)カートリッジ又は逆相シリカ(Flukaシリカゲル90 C18)又はSilicycleカートリッジ(40~63μmシリカ、4~330g重量)又はGrace resolvカートリッジ(4~120g)、又はRediSep Rf 1.5 Flashカラム又はRediSep Rf高速Gold Flashカラム(150~415g重量)又はRediSep Rf Gold C18逆相カラム(20~40μmシリカ)で、Isco CombiFlash Companionシステム若しくは同様のシステムを用いて手動若しくは自動のいずれかで実施し;
(ix)分取逆相HPLC(RP HPLC)は、溶出剤として、例えば、溶媒Aとしての[0.1%ギ酸若しくは0.3~5%水性水酸化アンモニウム(d=0.91)を含有する]と、溶媒Bとしてのアセトニトリルとの漸減的極性混合物を使用して、典型的にはWaters XSelect CSH C18カラム(5μmシリカ、直径30mm、長さ100mm)を用いるC18逆相シリカで実施し;典型的な手順は次の通りである:10~20分にわたり、毎分40~50mLで、溶媒A及びBの95:5混合物から、それぞれ溶媒A及びBの5:95混合物への溶媒勾配(又は、必要に応じて別の比)。
(x)次の分析UPLC方法を使用した;一般に、1mL/分の流量で、逆相C18シリカを使用し、検出は、エレクトロスプレー質量分析法及び220~320nmの波長範囲を記録するUV吸光度によって行った。分析UPLCは、寸法2.1×50mm及び粒度1.7ミクロン)のWaters XSelect CSH C18カラムを用いて、CSH C18逆相シリカで実施した。溶出剤として漸減的極性混合物、例えば、溶媒Aとしての水(0.1%ギ酸若しくは0.1%アンモニアを含有)と、溶媒Bとしてのアセトニトリルとの漸減的極性混合物を用いて、勾配分析を使用した。典型的な2分間分析UPLC方法は、1.3分にわたり、毎分約1mLで、溶媒A及びBの97:3混合物から、それぞれ溶媒A及びBの3:97混合物への溶媒勾配を使用する。
(xi)特定の化合物が、酸付加塩、例えば、一塩酸塩又は二塩酸塩として得られた場合、塩の化学量論は、化合物中の塩基性基の数及び性質に基づいて取得し、概して、例えば、元素分析データを用いて、塩の正確な化学量論は決定しなかった;
(xii)反応がマイクロ波の使用に関する場合、次のマイクロ波反応器のうちの1つを使用した:Biotage Initiator、Personal Chemistry Emrys Optimizer、Personal Chemistry Smithcreator又はCEM Explorer;
(xiii)Isolute SPE flash SCX-2又はSCX-3カラム(International Sorbent Technology Limited,Mid Glamorgan,UK)を用いた強力カチオン交換(SCX)クロマトグラフィーにより化合物を精製した;
(xiv)Gilson GX-281 HPLC及びDAICEL CHIRALPAK IC(2×25cm、5um)、DAICEL CHIRALPAK IF(2×25cm、5um)又はXBridge Prep OBD C18 Column(3×15cm、5um)を用いて、次の分取キラルHPLC方法を実施し;概して、10~350ml/分の流量で、検出は、254nmの典型的波長でのUV吸光度により行った。約1~100mg/mlの試料濃度を好適な溶媒混合物中に、注入量0.5~10ml、ランタイム10~150分、並びに典型的なオーブン温度25~35℃で使用し;
(xv)Shimadzu UFLC及びDaicel CHIRALPAK IC-3(50×4.6mm 3um)又はDaicel CHIRALPAK IF-3(50×4.6mm 3um)を用いて、次の分析キラルHPLCを実施し;概して、1ml/分の流量で、検出は、254nmの典型的波長でのUV吸光度により行った。約1mg/mlの試料濃度をEtOHなどの好適な溶媒中に、注入量約10ml、ランタイム10~60分、並びに典型的なオーブン温度25~35℃で使用し;
(xvi)次の分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)方法を使用し;概して、70ml/分の流量で、検出は、254nmの典型的波長でのUV吸光度により行った。約100mg/mlの試料濃度をMeOHなどの好適な溶媒中に、注入量約0.5ml、ランタイム10~150分、並びに典型的なオーブン温度25~35℃で使用し;
(xvii)概して、実施例及び中間体化合物は、ACD Name,“Structure to Name”ChemDraw Ultra(CambridgeSoft)又はBiovia Draw 2016の一部を使用して命名し;
(xviii)上に挙げたもの以外に、下記の略語を使用した。
Figure 0007472044000015
(xix)XRPD解析のために、使用した計器は、Brucker D4であった。X線粉末回析スペクトルは、Brucker製のシリコン単結晶(SSC)ウエハーマウント上に結晶性材料のサンプルを据え付け、顕微鏡用スライドを用いて、サンプルを薄層状に広げることにより測定した。サンプルを毎分30回転で回転させ(計数統計を改善するために)、銅製のロング-ファイン・フォーカス・チューブ(a copper long-fine focus tube)を40kV及び40mAで作動させて発生したX線(波長1.5418オングストローム)を照射した。平行X線源をV20にて設定した自動可変発散スリットに通し、反射された放射線を5.89mmのアンチスキャッター・スリット(anti scatter slit)と9.55mmのデテクター・スリット(detector slit)を通して方向付けした。サンプルを、θ-2θ構成にて2°~40°の2θのスキャン範囲にわたって反射のジオメトリで測定し、0.02°の増分当たり公称0.12秒暴露した。計器には、位置検出素子(Position sensitive detector)(Lynxeye)が装備されている。X線粉末回析の分野の技術者は、ピークの相対強度が、例えば、30ミクロン超のサイズ増加によって影響され得ること、及びサンプルの解析に影響し得る非単一アスペクト比を理解されよう。当業者はまた、サンプルが回析計内に位置する正確な高さ、及び回析計のゼロ点較正によって反射の位置が影響され得ることも理解されよう。サンプルの表面平面性もまた、若干の影響をもたらし得る。したがって、表示される回析パターンデータを絶対値として採用すべきではない;
(xx)示差走査熱量測定のために、使用した計器は、TA Instruments Q2000 DSCであった。蓋付きの標準的アルミニウムパン内に入れた典型的に3mg未満の材料を25℃~300℃の温度範囲にわたり、毎分10℃の一定加熱速度で加熱した。窒素を用いたパージガスを使用した(流量:毎分50mL)。最終データは、標準ソフトウェア、例えば、TA INSTRUMENTS(登録商標)製のUniversal v4.5Aを用いて解析した。
中間体1:5-アミノ-2-ブロモ-4-メチル安息香酸
Figure 0007472044000016
NBS(11.87g、66.15mmol)を、5℃の3-アミノ-4-メチル安息香酸(10.00g、66.15mmol)のDMF(50mL)溶液に5分かけて少量ずつ添加し、その際、温度が15℃を超えないようにした。得られた溶液を5℃で1h攪拌した。反応混合物を攪拌しながら氷水(250mL)に注いだ。得られた固体を濾過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、薄桃色の固体として標題化合物(15.21g、100%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.04-2.09(3H,m),5.21(2H,s),7.06(1H,s),7.21(1H,d),12.84(1H,s).
中間体2:5-アミノ-2-ブロモ-4-メチル安息香酸メチル
Figure 0007472044000017
塩化チオニル(4.80mL、66.11mmol)を、5-アミノ-2-ブロモ-4-メチル安息香酸(15.21g、66.11mmol)のMeOH(200mL)溶液に20℃で5分かけて少量ずつ添加した。得られた溶液を還流で2h攪拌した。反応混合物を冷却させ、少量の水でクエンチングした後、溶媒を真空下で除去した。反応混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、飽和NaHCO(100mL)、水(100mL)、及びsat.塩水(100mL)で順に洗浄した。有機層を相分離濾紙に通過させ、蒸発させて、赤い油として標題化合物(14.85g、92%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.06-2.11(3H,m),3.80(3H,s),5.28(2H,s),7.06(1H,s),7.22-7.28(1H,m);m/z MH 244.
中間体3:2-ブロモ-5-((tert-ブトキシカルボニルアミノ))-4-メチル安息香酸メチル
Figure 0007472044000018
二炭酸ジ-tert-ブチル(20.40g、93.47mmol)を、5-アミノ-2-ブロモ-4-メチル安息香酸メチル(15.21g、62.31mmol)のエタノール(125mL)溶液にrtで添加した。この溶液をrtで18h攪拌した。さらに0.5eqの二炭酸ジ-tert-ブチル(6.80g、31.15mmol)を添加し、反応混合物をrtでさらに18h攪拌した。EtOHを真空下で除去し、得られたスラリーをn-ヘプタン(250mL)で希釈した。固体を濾過により除去し、n-ヘプタンで洗浄した後、乾燥させて、灰色の固体として標題化合物(14.82g、69%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.48(9H,s),2.25(3H,s),3.84(3H,s),7.56-7.6(1H,m),7.89(1H,s),8.73(1H,s);m/z MH 344.
中間体4:(4-ブロモ-5-ホルミル-2-メチルフェニル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007472044000019
水素化ジイソブチルアルミニウム(1M、100mL、100.0mmol)を、2-ブロモ-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチル安息香酸メチル(11.47g、33.33mmol)のDCM(200mL)溶液に-78℃で添加した。この溶液を-78℃で攪拌した。メタノール(20mL)をゆっくりと添加して、反応物をクエンチングした後、溶液をrtまで昇温させた。反応混合物を0.5M aq.HCl(250mL)及びジエチルエーテル(250mL)で希釈した。有機相を分離し、塩水(200mL)で洗浄し、相分離濾紙に通過させ、溶媒を真空下で除去して、所望のアルデヒド及びアルコールの混合物を得た。酸化マンガン(IV)(10.78g、124.1mmol)をDCM(260mL)中の混合物にrtで一度に添加した。反応混合物をrtで1h攪拌した。さらに5当量の酸化マンガン(IV)(14.48g、166.7mmol)を添加し、反応混合物をrtで1h攪拌した。反応混合物をCelite(登録商標)に通過させ、DCM(500mL)で洗浄してから、溶媒を真空下で除去して、白色固体として標題化合物(9.97g、96%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.48(9H,s),2.29(3H,s),7.63-7.66(1H,m),7.95(1H,s),8.78(1H,s),10.14(1H,s);m/z MH 314.
中間体5:N-[4-ブロモ-5-[(Z)-2-ブロモビニル]-2-メチル-フェニル]カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007472044000020
カリウム2-メチルプロパン-2-オレート(4.18g、37.24mmol)を、(ブロモメチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(16.24g、37.24mmol)のTHF(500mL)溶液に-78℃で少量ずつ添加した。得られた懸濁液に、(4-ブロモ-5-ホルミル-2-メチルフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(9.75g、31.03mmol)のTHF(100mL)溶液を添加し、混合物を16h攪拌した後、rtまでゆっくりと昇温させた。n-ヘプタン(500mL)を添加し、沈殿物をセライトで濾過した。溶媒を真空下で除去して、薄茶色の固体を得た。生成物を、n-ヘプタン中0~10%酢酸エチルで溶出するfccにより精製して、白色固体として標題化合物(9.12g、75%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.47(9H,s),2.21(3H,s),6.87(1H,d),7.20(1H,d),7.51(1H,s),7.74(1H,s),8.62(1H,s);この中間体の場合、マスイオンは検出されなかった。
中間体6:6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-メチルシンノリン-1,2-ジカルボン酸ジエチル
Figure 0007472044000021
N-[4-ブロモ-5-[(Z)-2-ブロモビニル]-2-メチル-フェニル]カルバミン酸tert-ブチル(9.12g、23.32mmol)を、窒素下、rtで1,4-ジオキサン(150mL)に溶解させた。混合物を5分の窒素バブリングを付すことにより反応混合物を脱気した。炭酸カリウム(8.06g、58.30mmol)、ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ジエチル(6.16g、34.98mmol)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(1.255mL、11.66mmol)及びヨウ化銅(I)(1.110g、5.83mmol)を添加し、得られた深緑色の懸濁液を100℃で18h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却させ、濾過し、DCM(400mL)で洗浄し、濾過物を真空下で濃縮した。生成物を、n-ヘプタン中0~25%酢酸エチルで溶出するfccにより精製して、白色固体として標題化合物(6.63g、70%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.21(6H,dt),1.47(9H,s),2.22(3H,s),4.18(4H,dq),6.30(1H,d),7.11(1H,s),7.19(1H,s),7.25(1H,s),8.57(1H,s);m/z MH 406.
中間体7:(7-メチルシンノリン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007472044000022
2M aq.NaOH(7.95mL、15.91mmol)を、6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-メチルシンノリン-1,2-ジカルボン酸ジエチル(2.15g、3.18mmol)のEtOH(25mL)溶液にrtで添加した。反応混合物をrtで18h攪拌した後、真空下で濃縮した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈してから、有機層を分離し、水(50mL)及びsat.塩水(50mL)で順に洗浄した。有機層を相分離濾紙に通過させ、真空下で濃縮した後、n-ヘプタン中0~100%EtOAcで溶出するfccにより精製して、オレンジ色のフォームとして標題化合物(0.370g、45%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.53(9H,s),2.54(3H,d),8.09(1H,dd),8.24(2H,d),8.89(1H,s),9.19(1H,d);m/z MH 260.
中間体8:7-メチルシンノリン-6-アミン
Figure 0007472044000023
4M HClの1,4-ジオキサン(1.54mL、6.17mmol)溶液を、(7-メチルシンノリン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル(320mg、1.23mmol)のMeOH(5mL)溶液にrtで添加し、反応混合物をrtで18h攪拌した後、真空下で濃縮して、明るいオレンジ色の固体として標題化合物(245mg、100%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.42(3H,d),6.96(1H,s),7.91(2H,s),8.10(1H,s),8.22(1H,d),8.86(1H,d);m/z MH 160.
中間体9:N-(7-メチル-6-キノリル)-1,1-ジフェニル-メタンイミン
Figure 0007472044000024
Pd(dba)(0.918g、1.13mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(6.49g、67.54mmol)を、6-ブロモ-7-メチルキノリン(10g、45.03mmol)、ジフェニルメタンイミン(8.31mL、49.53mmol)及びrac-BINAP(1.40g、2.25mmol)のトルエン(172mL)中の脱気懸濁液に添加した。反応混合物を90℃で1h加熱した。反応混合物をrtまで冷却させ、EtOAc(200mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を相分離濾紙に通過させた後、溶媒を真空下で除去した。未精製生成物を、n-ヘプタン中0~100%EtOAcで溶出するfccにより精製して、オレンジ色の固体として標題化合物(14.30g、99%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.35-2.4(3H,m),6.92(1H,s),7.20(2H,dd),7.25-7.34(4H,m),7.49-7.55(2H,m),7.58(1H,ddd),7.72-7.79(3H,m),7.94-8.02(1H,m),8.66(1H,dd);m/z MH 323.
中間体10:7-メチルキノリン-6-アミン
Figure 0007472044000025
2M aq.HCl(93.0mL、186.1mmol)を、N-(7-メチル-6-キノリル)-1,1-ジフェニル-メタンイミン(15.00g、46.52mmol)のTHF(35mL)溶液に添加し、反応混合物を1h攪拌した。反応物をEtOAc(100mL)で希釈してから、各層を分離した。水相をEtOAc(50mL)でさらに抽出した。水相を2M aq.NaOHで中和し、得られた固体を濾過により収集し、少量の水で洗浄してから、乾燥させて、クリーム色の固体として標題化合物(6.70g、91%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.25-2.32(3H,m),5.35(2H,s),6.87(1H,s),7.22(1H,dd),7.61(1H,s),7.87-7.98(1H,m),8.46(1H,dd);m/z MH 159.
中間体11:6-ブロモ-4-メトキシ-7-メチルキノリン
Figure 0007472044000026
ナトリウムメタノラート(221mg、4.09mmol)を、6-ブロモ-4-クロロ-7-メチルキノリン(350mg、1.36mmol)のメタノール(8mL)溶液にrtで一度に添加した。反応混合物を65℃で1日攪拌した後、rtまで冷却させた。反応混合物をEtOAc(75mL)で希釈し、水(20mL)及びsat.塩水(20mL)で洗浄した。有機相をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、クリーム色の固体として標題化合物(275mg、80%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.54(3H,s),4.05(3H,s),7.03(1H,d),7.94(1H,s),8.30(1H,s),8.74(1H,d);m/z MH 252.
中間体12:4-メトキシ-7-メチルキノリン-6-アミン
Figure 0007472044000027
Brettphos precat G3(126mg、0.14mmol)を、ジオキサン(9mL)中の6-ブロモ-4-メトキシ-7-メチルキノリン(350mg、1.39mmol)、炭酸セシウム(905mg、2.78mmol)及びアンモニア0.5Mの1,4-ジオキサン(5.55mL、2.78mmol)溶液にrtで一度に添加した。マイクロ波反応器内で反応混合物を100℃で3日間加熱した。反応混合物を濾過し、固体をDCM(50mL)で洗浄した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した後、DCM中の0~5%MeOHで溶出するfccにより精製して、白色固体として標題化合物(200mg、77%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.27(3H,s),3.96(3H,s),5.30(2H,s),6.75(1H,d),7.15(1H,s),7.55(1H,s),8.33(1H,d);m/z MH 189.
中間体13:N-(4-クロロ-7-メチル-6-キノリル)-1,1-ジフェニルメタンイミン
Figure 0007472044000028
Pd(dba)(23.8mg、0.03mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(169mg、1.75mmol)を、6-ブロモ-4-クロロ-7-メチルキノリン(300mg、1.17mmol)、ジフェニルメタンイミン(216μl、1.29mmol)及びrac-BINAP(36.4mg、0.06mmol)のトルエン(4.46mL)中の脱気懸濁液に添加した。反応混合物を90℃で1h加熱した後、rtまで冷却させ、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出した後、合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空下で濃縮し、n-ヘプタン中0~25%EtOAcで溶出するfccにより精製して、黄色のゴムとして標題化合物(408mg、98%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.43(3H,s),7.14(3H,s),7.23(3H,s),7.28(1H,d),7.38-7.56(3H,m),7.84(3H,d),8.55(1H,d);m/z MH 357.
中間体14:N-(4,7-ジメチル-6-キノリル)-1,1-ジフェニルメタンイミン
Figure 0007472044000029
PdCl(dddf)-CHCl付加物(37.3mg、0.05mmol)を、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(0.192mL、1.37mmol)、N-(4-クロロ-7-メチル-6-キノリル)-1,1-ジフェニルメタンイミン(326mg、0.91mmol)及び炭酸セシウム(595mg、1.83mmol)の1,4-ジオキサン(12mL)の脱気混合物にrtで一度に添加した。キャップをしたバイアル中で、得られた懸濁液を120℃で15h攪拌した。反応物をrtまで冷却させ、濾過した後、乾燥まで蒸発させ、n-ヘプタン中0~40%EtOAcで溶出するfccにより精製して、黄色のゴムとして標題化合物(254mg、83%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.38(3H,d),2.43(3H,d),6.86(1H,s),6.94-7.07(1H,m),7.13(2H,dd),7.18-7.24(3H,m),7.38-7.59(3H,m),7.74-7.94(3H,m),8.55(1H,d);m/z MH 337.
中間体15:4,7-ジメチルキノリン-6-アミン
Figure 0007472044000030
2M aq.HCl(0.092mL、3.02mmol)をN-(4,7-ジメチル-6-キノリル)-1,1-ジフェニルメタンイミン(254mg、0.75mmol)のTHF(2mL)溶液に添加し、反応混合物を1h攪拌した。混合物に水を添加し(固体を溶解させるため)、溶液を10gのSCX-2カラム上にロードした。MeOH(2×カラム容量)でベンゾフェノンを洗い流した後、カラムを1M NHのMeOH溶液で溶出して、クリーム色の固体として標題化合物(129mg、99%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.29(3H,d),2.52(3H,s),5.37(2H,s),7.00(1H,s),7.04-7.13(1H,m),7.51-7.66(1H,m),8.33(1H,d);m/z MH 173.
中間体16:6-クロロ-7-ニトロキノキサリン
Figure 0007472044000031
オキサルデヒド(40%水溶液、4.26mL、37.32mmol)を4-クロロ-5-ニトロベンゼン-1,2-ジアミン(5.00g、26.65mmol)のエタノール(100mL)溶液にrtで添加した。得られた溶液を還流で1h加熱した。反応混合物をrtまで冷却させてから、得られた沈殿物を濾過により除去し、乾燥させて、褐色の固体として標題化合物(4.50g、81%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)8.57(1H,s),8.91(1H,s),9.15(1H,d),9.17(1H,d);m/z MH+ 210.
中間体17:6-メチル-7-ニトロキノキサリン
Figure 0007472044000032
2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(2.97mL、21.27mmol)を6-クロロ-7-ニトロキノキサリン(3.43g、16.37mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)及び水(5mL)中の溶液にrtで添加した。KCO(6.79g、49.10mmol)及びジクロロ1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)(1.197g、1.64mmol)を添加し、反応混合物を還流で2h加熱した。反応混合物をrtまで冷却させてから、EtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL)及びsat.塩水(50mL)で洗浄し、有機層を相分離濾紙で濾過した後、真空下で濃縮して、未精製生成物(2.50g、純粋であれば85%)をもたらし、これを次のステップで直接使用した;H NMR(400MHz,DMSO)2.65(3H,s),8.19(1H,s),8.66(1H,s),9.04(2H,dd);m/z MH 190.
中間体18:7-メチルキノキサリン-6-アミン
Figure 0007472044000033
鉄(4.43g、79.29mmol)及び塩酸アンモニア(0.707g、13.22mmol)を6-メチル-7-ニトロキノキサリン(2.50g、13.22mmol)のEtOH(85mL)及び水(15mL)中の溶液にrtで添加した。得られた混合物を100℃で1h加熱した。反応混合物をrtまで冷却させてから、濾過し、EtOHで洗浄した。濾過物を真空下で濃縮して、未精製生成物を、DCM中0~5%MeOHで溶出するfccにより精製して、黄色の固体として標題化合物(1.80g、86%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.24-2.38(3H,m),5.83(2H,s),7.02(1H,s),7.61-7.68(1H,m),8.44(1H,d),8.57(1H,d);m/z MH 160.
中間体19及び20:7-クロロ-2-メチル-6-ニトロキノキサリン(主要)及び6-クロロ-2-メチル-7-ニトロキノキサリン(少量)
Figure 0007472044000034
2-オキソプロパナール(4.80g、26.65mmol)を4-クロロ-5-ニトロベンゼン-1,2-ジアミン(5.00g、26.65mmol)のEtOH(100mL)溶液にrtで添加した。得られた溶液を還流で1h加熱した。反応混合物をrtまで冷却させてから、得られた沈殿物を濾過により分離し、真空下で乾燥させて、7-クロロ-2-メチル-6-ニトロキノキサリン(主要)及び6-クロロ-2-メチル-7-ニトロキノキサリンの6:1混合物(両異性体の合計で4.67g、78%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO,主要異性体)2.78(3H,s),8.43(1H,s),8.84(1H,s),9.05(1H,s);m/z[M-H] 222.
中間体21及び22:2,7-ジメチル-6-ニトロキノキサリン(主要)及び2,6-ジメチル-7-ニトロキノキサリン(少量)
Figure 0007472044000035
2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(1.60mL、11.40mmol)を、1,4-ジオキサン(50mL)及び水(5mL)中の7-クロロ-2-メチル-6-ニトロキノキサリン及び6-クロロ-2-メチル-7-ニトロキノキサリンの6:1混合物(2.04g、9.12mmol)にrtで添加した。炭酸カリウム(3.15g、22.81mmol)及びジクロロ1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)(Pd106)(0.57g、0.76mmol)を添加し、反応混合物を還流で2h加熱した。反応物を冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、濾過した。濾過物を水(50mL)及びsat.塩水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、相分離濾紙で濾過し、真空下で濃縮した後、n-ヘプタン中0~50%EtOAcで溶出するfccにより精製して、黄褐色の固体として、異性体の6:1混合物の標題化合物(合計1.01g、65%)がもたらされた;H NMR(400MHz,DMSO,主要異性体)2.69(3H,s),2.76(3H,s),8.10(1H,s),8.66(1H,s),8.98(1H,s);m/z MH 204.
中間体23及び24:2,7-ジメチルキノキサリン-6-アミン(主要)及び3,7-ジメチルキノキサリン-6-アミン(少量)
Figure 0007472044000036
鉄(1.43g、25.69mmol)及び塩酸アンモニア(229mg、4.28mmol)を、EtOH(30mL)及び水(5mL)中の2,7-ジメチル-6-ニトロキノキサリン及び3,7-ジメチルキノキサリン-6-アミン(1.01g、4.28mmol)の6:1混合物に窒素下、rtで添加した。得られた混合物を100℃で1h攪拌した。反応混合物を冷却させてから、濾過し、EtOHで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、未精製生成物を、fcc、溶出勾配:DCM中0~5%MeOHにより精製して、褐色の固体として標題化合物(600mg、81%)(約5:1混合物)をもたらした;H NMR 主要異性体(400MHz,DMSO)2.30(3H,s),2.56(3H,s),5.63(2H,s),7.01(1H,s),7.56(1H,s),8.50(1H,s);m/z MH 174.
中間体25:5-クロロキナゾリン-6-アミン
Figure 0007472044000037
N-クロロスクシンイミド(4.47g、33.48mmol)をキナゾリン-6-アミン(4.86g、33.48mmol)のDCM(150mL)溶液に25℃で一度に添加した。得られた溶液を25℃で16h攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をfcc、溶出勾配:0~30%EtOAc(石油エーテル中)により精製した。純粋な画分を乾燥まで蒸発させて、薄黄色の固体として標題化合物(6.30g、105%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)6.31(2H,s),7.60(1H,d),7.76(1H,d),9.04(1H,s),9.41(1H,s)m/z MH+ 180.
中間体26:7-ブロモ-5-クロロキナゾリン-6-アミン
Figure 0007472044000038
NBS(5.00g、28.09mmol)を5-クロロキナゾリン-6-アミン(6.10g、33.96mmol)のDCM(150mL)溶液にrtで一度に添加した。得られた溶液をrtで16h攪拌した。反応混合物をsat.aq.NaCO(200mL)でクエンチングし、DCM(4×200mL)で抽出してから、合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~20%EtOAc(石油エーテル中)により精製して、灰色の固体として標題化合物(0.91g、10%)をもたらした;H NMR(400MHz,CDCl)5.03(2H,s),8.22(1H,s),9.19(1H,s),9.56(1H,s);m/z MH 258.
中間体27:5-クロロ-7-メチルキナゾリン-6-アミン
Figure 0007472044000039
Pd(PhP)(384mg、0.33mmol)を7-ブロモ-5-クロロキナゾリン-6-アミン(860mg、3.33mmol)、トリメチルボロキシン(2506mg、9.98mmol)及びKCO(920mg、6.65mmol)のTHF(15mL)溶液にrtで一度に添加した。反応混合物を80℃で48h攪拌した後、rtまで冷却させてから、fcc、溶出勾配:0~30%EtOAc(石油エーテル中)により精製して、薄黄色の固体として標題化合物(540mg、84%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.43(3H,d),6.03(2H,s),7.68(1H,s),9.02(1H,s),9.38(1H,s);m/z MH 194.
中間体28:7-メチルキナゾリン-6-アミン
Figure 0007472044000040
Pd/C10%(500mg、4.70mmol)、5-クロロ-7-メチルキナゾリン-6-アミン(500mg、2.58mmol)及びEtN(0.720mL、5.16mmol)のMeOH(25mL)溶液を3atmの水素下、rtで3日間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、フラッシュC18-フラッシュクロマトグラフィー、溶出勾配:0~30%MeCN(水中)により精製して、黄色の固体として標題化合物(80mg、19%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.32(3H,d),5.71(2H,s),6.95(1H,s),7.62(1H,s),8.86(1H,s),9.14(1H,s);m/z MH 160.
中間体29:2-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸エチル
Figure 0007472044000041
炭酸カリウム(62.50g、452.41mmol)を2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(40.00g、180.97mmol)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(24.90g、181.0mmol)のアセトニトリル(1L)溶液に添加した。反応混合物をrtで16h攪拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、THF(750mL)で洗浄してから、合わせた有機層を真空下で濃縮した。未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~2%THF(DCM中)により精製して、薄黄色の固体として標題化合物(37.74g、73%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.32(3H,t),1.54-1.63(2H,m),1.85-1.89(2H,m),3.43-3.49(2H,m),3.83-3.88(2H,m),4.12-4.26(1H,m),4.29-4.34(2H,m),8.34(1H,d),8.64(1H,s);m/z MH 286.
中間体30:2-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸
Figure 0007472044000042
LiOH(13.11g、547.37mmol)の水(800mL)中の溶液を、2-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(78.20g、273.7mmol)のTHF(800mL)中の攪拌溶液に添加した。反応混合物をrtで3h攪拌した後、真空下で一部を濃縮し、2M aq.HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水(500mL)で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(66.4g、92%)をもたらした;H NMR(300MHz,DMSO)1.48-1.61(2H,m),1.85-1.89(2H,m),3.41-3.49(2H,m),3.81-3.87(2H,m),4.10-4.22(1H,m),8.54(1H,d),8.59(1H,s);m/z MH 258.
中間体31:2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000043
トリエチルアミン(25.4g、251.5mmol)を2-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸(64.8g、251.5mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(69.2g、251.5mmol)のDMA(330mL)溶液に添加した。反応混合物をrtで1h攪拌した後、120℃で16h攪拌した。反応混合物を氷(2L)に注ぎ込み、沈殿物を濾過により収集し、水(400mL)で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(44.8g、70%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.66-1.70(2H,m),2.39-2.47(2H,m),3.45(2H,t),3.95-3.99(2H,m),4.38-4.46(1H,m),8.14(1H,s),11.65(1H,s);m/z MH 255.
中間体32:2-クロロ-7-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000044
NaOH(31.0g、775.50mmol)の水(80mL)中の溶液を2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(39.5g、155.1mmol)及びMeI(48.5mL、775.5mmol)のTHF(720mL)中の攪拌溶液に添加した。反応混合物をrtで16h攪拌した。反応混合物を真空下で一部濃縮した後、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水(300mL)で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(32.5g、69%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.67-1.71(2H,m),2.39-2.48(2H,m),3.37(3H,s),3.46(2H,t),3.96-3.99(2H,m),4.42-4.50(1H,m),8.37(1H,s);m/z MH 269.
中間体33:2-クロロ-4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸エチル
Figure 0007472044000045
炭酸カリウム(78.00g、565.5mmol)を2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(50.00g、226.2mmol)及び(1s,4s)-4-アミノシクロヘキサン-1-オール塩酸塩(34.30g、226.2mmol)のアセトニトリル(700mL)溶液に大気下、rtで添加した。反応混合物をrtで16h攪拌した後、Celite(登録商標)パッドで濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、得られた沈殿物を濾過により収集し、MeCN(100mL)で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(41.0g、61%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.32(3H,t),1.42-1.58(2H,m),1.60-1.75(6H,m),3.66(1H,d),4.06(1H,dd),4.33(2H,q),4.57(1H,d),8.46(1H,d),8.63(1H,s);m/z MH 300.
中間体34:2-クロロ-4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸
Figure 0007472044000046
LiOH(9.75g、407.00mmol)を、2-クロロ-4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(61.0g、203.50mmol)のTHF(400mL)及び水(400mL)溶液に大気下、rtで添加した。反応混合物をrtで16h攪拌した後、真空下で一部を濃縮し、2M aq.HClでpH約2に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水(500mL)で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(52g、94%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.51(2H,d),1.58-1.75(6H,m),3.66(1H,s),4.00-4.07(1H,m),4.56(1H,s),8.59(1H,s),8.69(1H,d),13.82(1H,s);m/z MH 272.
中間体35:2-クロロ-9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000047
トリエチルアミン(28.2mL、202.4mmol)を、2-クロロ-4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸(55.0g、202.4mmol)のアセトニトリル(550mL)溶液に大気下、rtで添加した。反応混合物をrtで15分攪拌した。DPPA(55.7g、202.4mmol)を添加し、反応混合物をrtで30分攪拌した後、90℃で6h加熱した。反応混合物をrtまで冷却させてから、水(4L)に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過により収集し、水(1L)で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(34.9g、64.1%)をもたらした;m/z MH 269.
中間体36:2-クロロ-9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000048
ヨードメタン(31.70g、223.30mmol)を2-クロロ-9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(30.00g、111.65mmol)、NaOH(22.33g、558.24mmol)のTHF(300mL)及び水(150mL)溶液に25℃で添加した。反応混合物を25℃で16h攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。沈殿物を濾過により収集し、水(250mL)で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(24.02g、76%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.43-1.61(4H,m),1.79(2H,d),2.54-2.68(2H,m),3.34(3H,s),3.87(1H,s),4.15-4.21(1H,m),4.46(1H,d),8.34(1H,s);m/z MH 283.
中間体37:2-クロロ-4-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸エチル
Figure 0007472044000049
DIPEA(35.10g、271.5mmol)を2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(40g、181.0mmol)及び(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサン-1-オール(20.84g、181.0mmol)のアセトニトリル(1.25L)溶液に0℃で滴下した。反応混合物をrtまで昇温させた後、rtで16h攪拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、THF(500mL)で洗浄して、合わせた有機層を分離し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~3%THF(DCM中)により精製して、薄黄色の固体として標題化合物(42.0g、77%)をもたらした;H NMR(300MHz,DMSO)1.23-1.45(7H,m),1.82-1.95(4H,m),3.47-3.48(1H,m),3.86-3.95(1H,m),4.27-4.34(2H,m),4.63(1H,d),8.26(1H,d),8.60(1H,s);m/z MH 300.
中間体38:2-クロロ-4-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸
Figure 0007472044000050
LiOH(6.71g、280.23mmol)の水(420mL)溶液を、2-クロロ-4-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(42.00g、140.1mmol)のTHF(420mL)の攪拌溶液に添加した。反応混合物をrtで16h攪拌した後、真空下で一部を濃縮し、2M aq.HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水(350mL)で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(34.29g、90%)をもたらし、これをそれ以上精製せずに使用した;H NMR(300MHz,DMSO)1.24-1.43(4H,m),1.84(2H,d),1.94(2H,d),3.44-3.50(1H,m),3.88-3.90(1H,m),8.47(1H,d),8.58(1H,s),13.79(1H,s),1つの交換性プロトンは不可視;m/z MH 272.
中間体39:2-クロロ-9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000051
ジフェニルホスホリルアジド(38.3g、139.1mmol)を2-クロロ-4-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸(36.0g、132.5mmol)に滴下した後、トリエチルアミン(18.47mL、132.50mmol)のTHF(800mL)溶液をrtで添加した。反応混合物を100℃で12h攪拌し、rtまで冷却させてから、真空下で濃縮し、残留物を水(700mL)で希釈した。固体を濾過により収集し、真空下で乾燥させ、DCMと一緒に粉砕して、白色固体として標題化合物(18.36g、51%)をもたらした;m/z MH 269.
中間体40:2-クロロ-9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000052
水酸化ナトリウム(26.0g、651.28mmol)の水(350mL)溶液を、2-クロロ-9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(35.0g、130.3mmol)及びヨウ化メチル(40.7mL、651.3mmol)のTHF(700mL)溶液にrtで一度に添加した。反応混合物をrtで16h攪拌した後、真空下で一部濃縮し、得られた固体を濾過により分離し、真空下で乾燥させて、淡黄色の固体として標題化合物(31.6g、86%)をもたらした;H NMR(300MHz,DMSO)1.16-1.45(2H,m),1.61-1.81(2H,m),1.87-2.03(2H,m),2.15-2.39(2H,m),3.35(3H,s),3.40-3.60(1H,m),4.00-4.28(1H,m),4.70(1H,d),8.35(1H,s);m/z MH 283.
中間体41:(S)-2-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸エチル
Figure 0007472044000053
(S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩(1.99g、14.48mmol)のMeCN(10mL)を、MeCN(60mL)中のDIPEA(6.30mL、36.19mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(3.20g、14.48mmol)の混合物に、大気下、0℃で5分かけて滴下した。反応混合物を4h攪拌し、rtまでゆっくりと昇温させてから、rtで18h攪拌し、真空下で濃縮し、EtOAc(100mL)で希釈した後、水、次にsat.塩水で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、n-ヘプタン中0~40%EtOAcで溶出するfccにより精製して、黄色の油として標題化合物(3.24g、78%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.32(3H,t),1.49-1.6(1H,m),1.63-1.79(2H,m),1.83-1.94(1H,m),3.48(1H,dd),3.54-3.65(2H,m),3.74(1H,dd),4.08-4.19(1H,m),4.33(2H,q),8.57(1H,d),8.64(1H,s);m/z[M-H] 284.
中間体42:2-クロロ-4-[[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸
Figure 0007472044000054
水酸化リチウム水和物(0.933g、22.23mmol)を(S)-2-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(3.241g、11.12mmol)のTHF(20mL)及び水(20mL)溶液に0℃で一度に添加した。反応混合物をrtまで昇温させてから、rtで16h攪拌した。反応混合物を真空下で一部濃縮した後、2M aq.HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水(50mL)で洗浄した後、一晩空気乾燥させた。得られた白色固体を真空下、50℃で24h乾燥させて、白色固体として標題化合物(2.40g、84%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.55(1H,dq),1.61-1.77(2H,m),1.85-1.95(1H,m),3.45(1H,dd),3.59(2H,t),3.75(1H,dd),4.06-4.16(1H,m),8.60(1H,s),8.76(1H,d),13.62(1H,s);m/z MH 258.
中間体43:(S)-2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000055
ジフェニルホスホリルアジド(2.00mL、9.29mmol)を、2-クロロ-4-[[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸(2.40g、9.29mmol)及びトリエチルアミン(1.30mL、9.29mmol)のTHF(50mL)溶液にrtで一度に添加した。反応混合物を80℃で24h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却させてから、水(40mL)に注ぎ込んだ後、真空下で一部濃縮して、白色の沈殿物を形成させ、これを濾過により分離し、真空下で乾燥させ、水で洗浄し、空気乾燥させた後、真空下、50℃で乾燥させて、白色固体として標題化合物(1.84g、78%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.61-1.82(2H,m),1.88-1.99(1H,m),2.4-2.49(1H,m),3.3-3.37(1H,m),3.78-3.93(3H,m),4.2-4.32(1H,m),8.13(1H,s),11.63(1H,s);m/z MH 255.
中間体44:2-クロロ-9-メチル-9-[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]プリン-8-オン
Figure 0007472044000056
水素化ナトリウム(60%)(0.434g、10.86mmol)を(S)-2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(1.843g、7.24mmol)のDMF(25mL)溶液に0℃で少量ずつ添加した。反応混合物を30分間攪拌した後、ヨードメタン(1.36mL、21.71mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で1h攪拌し、水(50mL)でクエンチングし、得られた沈殿物を濾過により除去し、真空下で乾燥させて、クリーム色の固体として標題化合物(1.62g、83%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.64-1.82(2H,m),1.9-1.98(1H,m),2.41-2.48(1H,m),3.32-3.38(4H,m),3.79-3.91(3H,m),4.25-4.34(1H,m),8.35(1H,s);m/z MH 269.
中間体45:2-クロロ-4-[[(3R)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル
Figure 0007472044000057
(R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩(1.00g、7.27mmol)のアセトニトリル(5mL)を、アセトニトリル(30mL)中のDIPEA(3.16mL、18.17mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(1.606g、7.27mmol)の混合物に、大気下、0℃で5分かけて滴下した。反応混合物を4h攪拌し、rtまでゆっくりと昇温させてから、rtで一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、EtOAc(100mL)で希釈した後、水、次にsat.塩水で洗浄した。有機層を分離し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~50%EtOAc(n-ヘプタン中)により精製して、黄色の油として標題化合物(0.936g、45%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.33(3H,t),1.57(1H,dt),1.71(2H,dtd),1.91(1H,ddt),3.48(1H,dd),3.55-3.66(2H,m),3.75(1H,dd),4.11-4.2(1H,m),4.33(2H,q),8.58(1H,d),8.65(1H,s);m/z MH 286.
中間体46:2-クロロ-4-[[(3R)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸
Figure 0007472044000058
水酸化リチウム水和物(276mg、6.57mmol)を、2-クロロ-4-[[(3R)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル(939mg、3.29mmol)のTHF(1.23mL)及び水(4.10mL)溶液にrtで一度に添加した。反応混合物をrtで30分攪拌してから、真空下で一部濃縮した後、2M aq.HClで酸性化した。得られた固体を濾過により分離し、真空下、45℃で一晩乾燥させて、白色固体として標題化合物(806mg、95%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.56(1H,dq),1.70(2H,ddt),1.91(1H,ddt),3.46(1H,dd),3.60(2H,t),3.76(1H,dd),4.12(1H,d),8.61(1H,s),8.77(1H,d),1つの交換性プロトンは観察されず;m/z MH 258.
中間体47:2-クロロ-9-[(3R)-テトラヒドロピラン-3-イル]-7H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000059
ジフェニルホスホリルアジド(0.674mL、3.13mmol)を、2-クロロ-4-[[(3R)-テトラヒドロピラン-3-イル]アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸(806mg、3.13mmol)及びトリエチルアミン(0.436mL、3.13mmol)のTHF(17.3mL)溶液にrtで一度に添加した。反応混合物を80℃で24h加熱した後、rtまで冷却させてから、水(20mL)に注ぎ込んだ。得られた混合物を真空下で一部濃縮し、得られた沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄し、2h空気乾燥させた後、真空下、45℃で一晩乾燥させて、白色固体として標題化合物(565mg、71%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.64-1.83(2H,m),1.93(1H,d),2.4-2.49(1H,m),3.35(1H,dd),3.8-3.92(3H,m),4.21-4.36(1H,m),8.13(1H,s),11.64(1H,s);m/z MH 255.
中間体48:2-クロロ-7-メチル-9-[(3R)-テトラヒドロピラン-3-イル]プリン-8-オン
Figure 0007472044000060
水素化ナトリウム(60%)(133mg、3.33mmol)を、2-クロロ-9-[(3R)-テトラヒドロピラン-3-イル]-7H-プリン-8-オン(565mg、2.22mmol)のDMF(5.13mL)溶液に0℃で少量ずつ添加した。反応混合物を30分間攪拌した後、ヨードメタン(0.42mL、6.66mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で1h攪拌してから、水(50mL)でクエンチングし、得られた沈殿物を濾過により分離し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(535mg、90%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.73(2H,dddd),1.94(1H,d),2.41-2.49(1H,m),3.36(4H,s),3.81-3.92(3H,m),4.24-4.36(1H,m),8.36(1H,s);m/z MH 269.
中間体49:2-クロロ-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル
Figure 0007472044000061
DIPEA(4.19mL、24.0mmol)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(4.42g、20.0mmol)及び4-アミノシクロヘキサン-1-オン塩酸塩(2.99g、20.0mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液に0℃で2分かけて滴下した。反応混合物をrtまで昇温させた後、rtで16h攪拌し、真空下で濃縮し、fcc、溶出勾配:0~5%EtOAc(DCM中)により精製して、白色固体として標題化合物(3.42g、57%)をもたらした;H NMR(400MHz,CDCl)1.41(3H,t),1.82-1.97(2H,m),2.28-2.41(2H,m),2.44-2.62(4H,m),4.38(2H,q),4.52-4.66(1H,m),8.51-8.59(1H,m),8.71(1H,s);m/z MH 298.
中間体50:2-クロロ-4-((4-オキソシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸
Figure 0007472044000062
LiOH(0.502g、20.96mmol)を、2-クロロ-4-[(4-オキソシクロヘキシル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル(3.12g、10.48mmol)のTHF(25mL)及び水(25mL)溶液に0℃で一度に添加した。反応混合物をrtで48h攪拌した後、真空下で一部を濃縮し、2M aq.HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により分離し、水(20mL)で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(2.80g、99%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.80-1.98(2H,m),2.11-2.31(4H,m),2.50-2.63(2H,m),4.38-4.52(1H,m),8.62(2H,d),13.81(1H,s);m/z MH 270.
中間体51:2-クロロ-9-(4-オキソシクロヘキシル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000063
ジフェニルホスホリルアジド(4.00mL、18.54mmol)を2-クロロ-4-((4-オキソシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸(5.00g、18.54mmol)及びEtN(2.58mL、18.54mmol)のTHF(80mL)溶液にrtで一度に添加した。反応混合物を80℃で16h加熱し、rtまで冷却させてから、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~40%EtOAc(DCM中)により精製して、白色固体として標題化合物(3.50g、71%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.03-2.14(2H,m),2.25-2.35(2H,m),2.54-2.64(2H,m),2.64-2.77(2H,m),4.72-4.85(1H,m),8.15(1H,s),11.65-11.71(1H,m);m/z MH 267.
中間体52:2-クロロ-7-メチル-9-(4-オキソシクロヘキシル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000064
NaH(0.525g、13.12mmol)を2-クロロ-9-(4-オキソシクロヘキシル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(3.50g、13.12mmol)のDMF(50mL)溶液に0℃で一度に添加した。反応混合物をrtまで昇温させてから、rtで30分攪拌した。MeI(2.462mL、39.37mmol)を添加し、反応混合物をrtで16h攪拌した後、水(150mL)に注ぎ込んだ。得られた沈殿物を濾過により分離し、水(50mL)で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(3.30g、90%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.03-2.14(2H,m),2.26-2.37(2H,m),2.53-2.65(2H,m),2.65-2.77(2H,m),3.37(3H,s),4.76-4.89(1H,m),8.38(1H,s);m/z MH 281.
中間体53:2-クロロ-9-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000065
臭化メチルマグネシウム(3M、0.89mL、2.67mmol)を、2-クロロ-7-メチル-9-(4-オキソシクロヘキシル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(500mg、1.78mmol)のTHF(10mL)溶液に0℃で添加した。反応混合物をrtまで昇温させ、rtで4h攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、C18-フラッシュクロマトグラフィー、溶出勾配:水中0~100%MeOHにより精製して、白色固体(ジアステレオマーの混合物)として標題化合物(400mg、76%)をもたらした;H NMR(主要ジアステレオマー)(300MHz,CDCl)1.30(3H,s),1.47(1H,s),1.51-1.92(6H,m),2.44-2.83(2H,m),3.44(3H,s),4.26-4.50(1H,m),8.01(1H,s);m/z MH 297.
中間体54:2-クロロ-4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸エチル
Figure 0007472044000066
DIPEA(8.76mL、50.31mmol)を、アセトニトリル(143mL)中の(1s,4s)-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(5.00g、38.70mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(8.55g、38.70mmol)の混合物に大気下、-5℃で15分かけて滴下した。反応混合物を2h攪拌した後、rtまでゆっくりと昇温させ、真空下で濃縮し、EtOAc(200mL)で希釈し、水、次にsat.塩水で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製混合物を、DCM(20mL)に懸濁させ、得られた固体を濾過により分離し、DCM(5mL)で洗浄して、標題化合物(3.8g)をもたらした。濾過物を、fcc、溶出勾配:0~70%EtOAc(n-ヘプタン中)により精製して、標題化合物(5.3g)をもたらした。両方のバッチを合わせて、白色固体として標題化合物(9.10g、75%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.13(3H,s),1.32(3H,t),1.43(2H,td),1.53-1.61(2H,m),1.69(4H,tt),3.85-3.99(1H,m),4.15(1H,s),4.32(2H,q),8.27(1H,d),8.62(1H,s);m/z MH 314.
中間体55:2-クロロ-4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸
Figure 0007472044000067
水酸化リチウム水和物(2.17g、51.63mmol)を、2-クロロ-4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸エチル(8.10g、25.81mmol)のTHF(97mL)及び水(32.3mL)溶液にrtで一度に添加した。反応混合物をrtで3h攪拌した後、真空下で一部を濃縮し、2M aq.HClで酸性化し、得られた固体を濾過により分離して、白色固体として標題化合物(7.35g、100%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.13(3H,s),1.43(2H,td),1.52-1.75(6H,m),3.89(1H,qd),4.15(1H,s),8.50(1H,d),8.58(1H,s),13.75(1H,s);m/z MH 286.
中間体56:2-クロロ-9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000068
ジフェニルホスホリルアジド(4.79mL、22.22mmol)を2-クロロ-4-(((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸(6.35g、22.22mmol)及びトリエチルアミン(3.10mL、22.22mmol)のTHF(123mL)溶液にrtで一度に添加した。反応混合物を80℃で24h加熱し、rtまで冷却させてから、水(100mL)に注ぎ込んだ。得られた混合物を真空下で一部濃縮し、得られた沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄した後、真空下で、45℃で乾燥させて、白色固体として標題化合物(5.39g、86%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.15(3H,s),1.39-1.52(4H,m),1.66(2H,d),2.54-2.71(2H,m),4.10(2H,qd),8.11(1H,s),11.55(1H,s);m/z MH 283.
中間体57:2-クロロ-9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000069
2M aq.水酸化ナトリウム(37.5mL、74.98mmol)を、2-クロロ-9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(4.24g、15.00mmol)及びヨードメタン(4.69mL、74.98mmol)のTHF(73.2mL)溶液に大気下、rtで一度に添加した。反応混合物をrtで3h攪拌した後、真空下で一部濃縮した。得られた白色の沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄し、真空下、45℃で乾燥させて、白色固体として標題化合物(3.64g、82%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.15(3H,s),1.47(4H,d),1.66(2H,d),2.58-2.65(2H,m),3.36(3H,s),4.1-4.19(2H,m),8.33(1H,s);m/z MH 297.
中間体58:2-クロロ-4-(((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸エチル
Figure 0007472044000070
DIPEA(17.53mL、100.62mmol)を、アセトニトリル(300mL)中の(1r,4r)-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(10.00g、77.40mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(17.11g、77.40mmol)の混合物に大気下、-5℃で5分かけて滴下した。反応混合物を18h攪拌した後、rtまでゆっくりと昇温させ、真空下で濃縮し、EtOAc(200mL)で希釈し、水、次にsat.塩水で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~50%EtOAc(n-ヘプタン中)により精製して、白色固体として標題化合物(17.85g、74%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.16(3H,s),1.32(3H,t),1.46-1.58(6H,m),1.82-1.94(2H,m),4.06(1H,dq),4.26(1H,s),4.32(2H,q),8.45(1H,d),8.61(1H,s);m/z MH 314.
中間体59:2-クロロ-4-(((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸
Figure 0007472044000071
水酸化リチウム水和物(4.77g、113.77mmol)を、2-クロロ-4-(((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸エチル(17.85g、56.89mmol)のTHF(213mL)及び水(71.1mL)溶液にrtで一度に添加した。反応混合物をrtで30分攪拌した後、真空下で一部を濃縮し、2M aq.HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により分離して、白色固体として標題化合物(14.78g、91%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.16(3H,s),1.43-1.56(6H,m),1.89(2H,dt),3.96-4.12(1H,m),4.26(1H,s),8.58(1H,s),8.69(1H,d),13.73(1H,s);m/z MH 286.
中間体60:2-クロロ-9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000072
ジフェニルホスホリルアジド(11.15mL、51.73mmol)を2-クロロ-4-(((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸(14.78g、51.73mmol)及びトリエチルアミン(7.21mL、51.73mmol)のTHF(286mL)溶液にrtで一度に添加した。反応混合物を80℃で24h攪拌し、rtまで冷却させてから、水(200mL)に注ぎ込んだ。得られた混合物を真空下で一部濃縮した。得られた沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄した後、真空下、45℃で乾燥させて、白色固体として標題化合物(12.53g、86%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.27(3H,s),1.53(2H,td),1.6-1.72(4H,m),2.24-2.44(2H,m),4.15(1H,tt),4.41(1H,s),8.12(1H,s),11.60(1H,s);m/z MH 283.
中間体61:2-クロロ-9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000073
2M水酸化ナトリウム(44.8mL、89.66mmol)を、2-クロロ-9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(5.07g、17.93mmol)及びヨードメタン(5.61mL、89.66mmol)のTHF(88mL)溶液に大気下、rtで一度に添加した。反応混合物をrtで5h攪拌した後、真空下で一部濃縮した。得られた固体を濾過により分離し、水で洗浄し、真空下、45℃で乾燥させて、白色固体として標題化合物(4.00g、75%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.27(3H,s),1.46-1.6(2H,m),1.67(4H,d),2.33(2H,ddd),3.36(3H,s),4.19(1H,ddt),4.45(1H,s),8.35(1H,s);m/z MH 297.
中間体62:2-クロロ-4-((4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸エチル
Figure 0007472044000074
DIPEA(4.28mL、24.49mmol)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(2.46g、11.13mmol)及び4-アミノ-4-メチル-シクロヘキサノール塩酸塩(2.00g、11.13mmol)のアセトニトリル(40mL)溶液に0℃で5分かけて滴下した。反応混合物をrtまで昇温させてから、rtで6h攪拌し、真空下で濃縮し、EtOAc(300mL)で希釈し、sat.塩水(100mL×2)で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~20%EtOAc(n-ヘプタン中)により精製して、薄黄色のゴムとして標題化合物(2.82g、81%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.36-1.44(3H,m),1.44-1.58(6H,m),1.57-1.71(1H,m),1.72-2.13(3H,m),2.41-2.54(2H,m),3.63-3.75(1H,m),4.30-4.42(2H,m),8.52-8.59(1H,m),8.67(1H,d);m/z MH 314.
中間体63:2-クロロ-4-((4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸
Figure 0007472044000075
LiOH(0.43g、17.97mmol)を、2-クロロ-4-((4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(2.82g、8.99mmol)のTHF(25mL)及び水(25mL)溶液に0℃で一度に添加した。反応混合物をrtまで昇温させ、rtで5h攪拌した後、真空下で一部を濃縮し、2M aq.HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により分離して、水(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(2.17g、85%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.18-1.32(2H,m),1.34-1.52(5H,m),1.52-1.79(2H,m),2.21-2.30(2H,m),3.37-3.49(1H,m),4.55(1H,s),8.59(1H,d),8.74(1H,s),13.85(1H,s);m/z MH 286.
中間体64:2-クロロ-9-(4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000076
ジフェニルホスホリルアジド(1.64mL、7.59mmol)を2-クロロ-4-((4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸(2.17g、7.59mmol)及びEtN(1.06mL、7.59mmol)のTHF(20mL)溶液にrtで一度に添加した。反応混合物を80℃で2日間加熱した後、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~50%EtOAc(DCM中)により精製して、白色固体として標題化合物(1.79g、83%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.09-1.25(2H,m),1.34-1.64(5H,m),1.65-1.77(2H,m),3.17(2H,d),3.41-3.57(1H,m),4.07-4.15(1H,m),8.10(1H,d),11.61(1H,s);m/z MH 283.
中間体65及び66:2-クロロ-9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン及び2-クロロ-9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000077
NaOH(1.27g、31.66mmol)の水(24mL)中の溶液を、2-クロロ-9-(4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(1.79g、6.33mmol)、ヨードメタン(1.97mL、31.66mmol)及び臭化テトラブチルアンモニウム(0.204g、0.63mmol)のDCM(40mL)中の攪拌混合物にrtで添加した。反応混合物をrtで16h攪拌した後、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~40%EtOAc(DCM中)により精製して、標題化合物をもたらした:
白色固体としての少量の生成物2-クロロ-9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(0.26g、14%);H NMR(400MHz,CDCl)1.66(3H,s),1.67-1.85(4H,m),2.19-2.31(2H,m),2.91-3.02(2H,m),3.41(3H,s),3.89-3.99(1H,m),7.99(1H,s),1つの交換性プロトンが欠測;m/z MH 297.
白色固体としての主要生成物2-クロロ-9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(1.440g、77%);H NMR(400MHz,CDCl)1.42-1.50(2H,m),1.51(3H,s),1.58-1.88(2H,m),1.88-2.00(2H,m),3.40(3H,s),3.52-3.63(2H,m),3.72-3.84(1H,m),7.99(1H,s),1つの交換性プロトンが欠測;m/z MH 297.
中間体67:2-クロロ-7-メチル-9-(1-メチル-4-オキソシクロヘキシル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000078
デス・マーチン(Dess-Martin)ペルヨージナン(1.07g、2.53mmol)を2-クロロ-9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(0.50g、1.68mmol)のDCM(10mL)溶液に添加した。反応混合物をrtで4h攪拌した後、sat.aq.NaHCO(20mL)でクエンチングし、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、フラッシュC18-フラッシュクロマトグラフィー、溶出勾配:0~50%MeOH(水中)により精製して、白色固体として標題化合物(0.43g、87%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.52(3H,s),1.88-2.05(2H,m),2.11-2.25(2H,m),2.37-2.49(2H,m),3.34(3H,s),3.45-3.60(2H,m),8.37(1H,s);m/z MH 295.
中間体68:2-クロロ-9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000079
水素化ホウ素ナトリウム(135mg、3.56mmol)を2-クロロ-7-メチル-9-(1-メチル-4-オキソシクロヘキシル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(700mg、2.37mmol)のMeOH(15mL)溶液にrtで添加した。反応混合物をrtで2h攪拌した後、sat.aq.NHCl(1mL)でクエンチングし、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~40%DCM(EtOAc中)により精製して、白色固体として標題化合物(50mg、7%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.43-1.53(5H,m),1.54-1.65(2H,m),2.01-2.13(2H,m),2.79-2.84(2H,m),3.32(3H,s),3.59-3.70(1H,m),4.51(1H,d),8.33(1H,s);m/z MH 297.
中間体69:2-クロロ-4-[[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル
Figure 0007472044000080
DIPEA(4.74mL、27.14mmol)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(5.00g、22.62mmol)及び(R)-テトラヒドロフラン-3-アミン(1.97g、22.62mmol)のMeCN(100mL)溶液に0℃で添加した。反応混合物をrtまで昇温させてから、rtで4h攪拌し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~9%EtOAc(石油エーテル中)により精製して、黄色の固体として標題化合物(4.90g、80%)をもたらした;H NMR(400MHz,CDCl)1.40(3H,t),1.80-1.98(1H,m),2.29-2.46(1H,m),3.69-3.78(1H,m),3.79-3.93(1H,m),3.95-4.05(2H,m),4.36(2H,q),4.68-4.90(1H,m),8.55(1H,s),8.66-8.71(1H,m);m/z MH 272.
中間体70:2-クロロ-4-[[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸
Figure 0007472044000081
LiOH(0.864g、36.07mmol)の水(40.0mL)溶液を、2-クロロ-4-[[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル(4.90g、18.03mmol)のTHF(40mL)中の攪拌溶液に0℃で添加した。反応混合物をrtまで昇温させてから、rtで3h攪拌した後、真空下で一部を濃縮し、2M aq.HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により分離し、水(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(3.90g、89%)をもたらした;H NMR(400MHz,CDCl)2.01-2.14(1H,m),2.40-2.54(1H,m),3.89-4.23(4H,m),5.01-5.13(1H,m),8.78(1H,s),9.08(1H,d),1つの交換性プロトンは観察されず;m/z MH 244.
中間体71:2-クロロ-9-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]-7H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000082
ジフェニルホスホリルアジド(3.45mL、16.01mmol)を2-クロロ-4-[[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸(3.90g、16.01mmol)及びトリエチルアミン(2.23mL、16.01mmol)のTHF(70mL)溶液に添加した。反応混合物を80℃で24h加熱した後、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~50%EtOAc(DCM中)により精製して、白色固体として標題化合物(3.20g、83%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.16-2.30(1H,m),2.35-2.48(1H,m),3.81-3.94(2H,m),3.94-4.02(1H,m),4.05-4.15(1H,m),4.91-5.03(1H,m),8.14(1H,s),11.68(1H,s);m/z MH 241.
中間体72:2-クロロ-7-メチル-9-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000083
NaH(0.532g、13.30mmol)を2-クロロ-9-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]-7H-プリン-8-オン(3.2g、13.30mmol)のDMF(40mL)溶液に0℃で添加した。反応混合物を0℃で1h攪拌し、MeI(5.66g、39.89mmol)を添加し、反応混合物をrtで5h攪拌した後、真空下で濃縮した。未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~50%EtOAc(DCM中)により精製して、黄色の固体として標題化合物(3.20g、94%)をもたらした;H NMR(300MHz,MeOD)2.28-2.47(1H,m),2.50-2.67(1H,m),3.46(3H,s),3.94-4.15(3H,m),4.23-4.37(1H,m),5.08-5.24(1H,m),8.23(1H,s);m/z MH 255.
中間体73:2-クロロ-4-[[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル
Figure 0007472044000084
DIPEA(4.74mL、27.14mmol)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(5g、22.62mmol)及び(S)-テトラヒドロフラン-3-アミン(1.97g、22.62mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液に0℃で2分かけて滴下した。反応混合物をrtまで昇温させてから、rtで16h攪拌し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~5%EtOAc(石油エーテル中)により精製して、白色固体として標題化合物(4.60g、75%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.32(3H,t),1.83-1.95(1H,m),2.21-2.35(1H,m),3.61-3.69(1H,m),3.69-3.92(3H,m),4.27-4.37(2H,m),4.57-4.68(1H,m),8.44(1H,d),8.63(1H,s);m/z MH 272.
中間体74:2-クロロ-4-[[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸
Figure 0007472044000085
LiOH(0.811g、33.86mmol)を、2-クロロ-4-[[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル(4.60g、16.93mmol)のTHF(50mL)及び水(25mL)溶液に0℃で一度に添加した。反応混合物をrtまで昇温させてから、rtで2h攪拌した後、真空下で一部を濃縮し、2M aq.HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により分離して、水(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(3.50g、85%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.81-1.93(1H,m),2.21-2.35(1H,m),3.60-3.68(1H,m),3.69-3.94(3H,m),4.56-4.68(1H,m),8.63(2H,d),13.84(1H,s);m/z MH 244.
中間体75:2-クロロ-9-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000086
ジフェニルホスホリルアジド(3.10mL、14.37mmol)を2-クロロ-4-[[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸(3.5g、14.4mmol)及びEtN(2.00mL、14.4mmol)のTHF(100mL)溶液にrtで一度に添加した。反応混合物を80℃で2日間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~50%EtOAc(石油エーテル中)により精製して、白色固体として標題化合物(3.20g、93%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.16-2.32(1H,m),2.35-2.48(1H,m),3.81-3.92(2H,m),3.97(1H,t),4.10(1H,q),4.91-5.03(1H,m),8.14(1H,s),11.66(1H,s);m/z MH 241.
中間体76:2-クロロ-7-メチル-9-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000087
NaH(0.532g、13.30mmol)を2-クロロ-9-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(3.2g、13.30mmol)のDMF(30mL)溶液に0℃で一度に添加した。反応混合物をrtで30分間攪拌し、MeI(2.49mL、39.9mmol)を添加した。反応混合物をrtで16h攪拌した後、水(5mL)でクエンチングし、真空下で濃縮した。未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~40%EtOAc(石油エーテル中)により精製して、黄色の固体として標題化合物(2.90g、86%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.18-2.32(1H,m),2.35-2.48(1H,m),3.36(3H,s),3.82-3.94(2H,m),3.98(1H,t),4.11(1H,q),4.95-5.07(1H,m),8.36(1H,s);m/z MH 255.
中間体77:2-クロロ-4-[(1,1-ジオキソチアン-4-イル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル
Figure 0007472044000088
DIPEA(7.68mL、44.0mmol)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(4.42g、20.0mmol)及び4-アミノテトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド塩酸塩(3.71g、20.0mmol)のアセトニトリル(80mL)溶液に0℃で5分かけて滴下した。得られた混合物をrtで6h攪拌し、真空下で濃縮し、EtOAc(500mL)で希釈し、sat.塩水(100mL×2)で洗浄した。有機層を分離し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~6%EtOAc(DCM中)により精製して、白色固体として標題化合物(2.40g、36%)をもたらした;H NMR(400MHz,CDCl)1.42(3H,t),2.23-2.38(2H,m),2.40-2.51(2H,m),3.10-3.27(4H,m),4.34-4.50(3H,m),8.57(1H,d),8.73(1H,s);m/z MH 334.
中間体78:2-クロロ-4-[(1,1-ジオキソチアン-4-イル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸
Figure 0007472044000089
LiOH(0.344g、14.38mmol)を、2-クロロ-4-[(1,1-ジオキソチアン-4-イル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル(2.40g、7.19mmol)のTHF(25mL)及び水(25mL)溶液に0℃で一度に添加した。反応混合物をrtで5h攪拌した後、真空下で一部濃縮し、2M aq.HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により分離して、水(50mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(2.08g、95%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.00-2.15(2H,m),2.18-2.30(2H,m),3.02-3.14(2H,m),3.34-3.55(2H,m),4.27-4.42(1H,m),8.57(1H,d),8.61(1H,s),13.84(1H,s);m/z MH 306.
中間体79:2-クロロ-9-(1,1-ジオキソチアン-4-イル)-7H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000090
ジフェニルホスホリルアジド(1.46mL、6.80mmol)を2-クロロ-4-[(1,1-ジオキソチアン-4-イル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸(2.08g、6.80mmol)及びトリエチルアミン(0.948mL、6.80mmol)のTHF(40mL)溶液にrtで添加した。反応混合物を80℃で2日間攪拌した後、水(75mL)に注ぎ込んだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水(25mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(1.72g、84%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.05-2.15(2H,m),2.81-3.03(2H,m),3.07-3.23(2H,m),3.43-3.56(2H,m),4.59-4.72(1H,m),8.15(1H,s),11.69(1H,s);m/z MH 303.
中間体80:2-クロロ-9-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000091
NaH(0.337g、8.42mmol)を2-クロロ-9-(1,1-ジオキソチアン-4-イル)-7H-プリン-8-オン(1.70g、5.62mmol)のDMF(25mL)溶液にrtで一度に添加し、反応混合物をrtで30分間攪拌した。MeI(0.53mL、8.42mmol)を添加し、反応混合物をrtで2h攪拌した後、水(50mL)で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(1.67g、94%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.05-2.15(2H,m),2.81-2.96(2H,m),3.09-3.21(2H,m),3.36(3H,s),3.44-3.57(2H,m),4.64-4.77(1H,m),8.38(1H,s);m/z MH 317.
中間体81:2-クロロ-5-ニトロ-N-(オキセタン-3-イル)ピリミジン-4-アミン
Figure 0007472044000092
オキセタン-3-アミン(1.507g、20.62mmol)を、2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(4.00g、20.62mmol)及びDIPEA(4.67mL、26.81mmol)のDCM(100mL)溶液に-78℃で滴下した。反応混合物をrtまで昇温させ、rtで2h攪拌した後、水(100mL)及びsat.塩水(100mL)で順に洗浄した。有機層を相分離濾紙に通過させた後、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~100%EtOAc(n-ヘプタン中)により精製して、白色固体として標題化合物(3.70g、78%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)4.71(2H,t),4.77(2H,t),5.09(1H,qd),9.06(1H,s),9.34(1H,d).
中間体82:2-クロロ-N4-(オキセタン-3-イル)ピリミジン-4,5-ジアミン
Figure 0007472044000093
白金(炭素上で10%)(0.313g、1.60mmol)を2-クロロ-5-ニトロ-N-(オキセタン-3-イル)ピリミジン-4-アミン(3.70g、16.04mmol)のEtOAc(50mL)溶液にrtで添加した。反応混合物を水素でパージし、水素下、rtで18h攪拌した。反応混合物をMeOHで希釈し(生成物を可溶化するために)、濾過し、沈殿物をMeOHで洗浄した。合わせたMeOH層を真空下で濃縮して、オフホワイト色の固体として標題化合物(3.10g、96%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)4.49(2H,t),4.83(2H,t),4.9-5.06(3H,m),7.45(1H,s),7.50(1H,d);m/z MH 201.
中間体83:2-クロロ-9-(オキセタン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000094
2-クロロ-N4-(オキセタン-3-イル)ピリミジン-4,5-ジアミン(3.10g、15.45mmol)を、THF(100mL)の入ったフラスコにrtで導入した。ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(4.01g、24.72mmol)を添加し、反応混合物を還流で1h加熱した後、rtまで冷却させ、真空下で一部(約50%)を濃縮した。得られた沈殿物を濾過により分離し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(2.75g、79%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)4.77(2H,dd),5.24(2H,t),5.46(1H,p),8.15(1H,s),11.68(1H,s);m/z MH 227.
中間体84:2-クロロ-7-メチル-9-(オキセタン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000095
水素化ナトリウム(60%)(0.73g、18.20mmol)を2-クロロ-9-(オキセタン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(2.75g、12.13mmol)のDMF(25mL)溶液にrtで少量ずつ添加した。反応混合物を30分間攪拌した後、0℃まで冷却させ、ヨードメタン(2.28mL、36.40mmol)を滴下した。得られた溶液をrtで1h攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、固体を濾過し乾燥させて、クリーム色の固体として標題化合物(2.80g、96%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)3.36(3H,s),4.79(2H,dd),5.23(2H,t),5.50(1H,p),8.38(1H,s);m/z MH 241.
中間体85:4-[(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)アミノ]-2-クロロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチル
Figure 0007472044000096
DIPEA(20.49mL、117.63mmol)を、アセトニトリル(334mL)中の4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(18.12g、90.48mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(20.00g、90.48mmol)の混合物に、大気下、-5℃で15分かけて滴下した。反応混合物を2h攪拌し、rtまでゆっくりと昇温させてから、真空下で濃縮し、EtOAc(300mL)で希釈した後、水、次にsat.塩水で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~40%EtOAc(n-ヘプタン中)により精製して、薄黄色の固体として標題化合物(24.56g、71%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.32(3H,t),1.41(9H,s),1.43-1.53(2H,m),1.84-1.91(2H,m),2.9-3.03(2H,m),3.87(2H,d),4.17(1H,ddt),4.32(2H,q),8.31(1H,d),8.64(1H,s);m/z MH 385.
中間体86:4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボン酸
Figure 0007472044000097
水酸化リチウム水和物(5.36g、127.63mmol)を4-[(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)アミノ]-2-クロロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチル(24.56g、63.82mmol)のTHF(239mL)及び水(80mL)溶液に20℃で一度に添加した。得られた溶液を25℃で3h攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。得られた混合物を2M HClで酸性化した。得られた白色固体を濾過して、白色固体として標題化合物(22.72g、100%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.37-1.51(11H,m),1.89(2H,dd),2.97(2H,s),3.86(2H,d),4.14(1H,qd),8.56(1H,d),8.60(1H,s);m/z MH 357.
中間体87:4-(2-クロロ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007472044000098
ジフェニルホスホリルアジド(13.72mL、63.68mmol)を、4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボン酸(22.72g、63.68mmol)及びトリエチルアミン(8.88mL、63.68mmol)のTHF(352mL)溶液にrtで一度に添加した。反応混合物を80℃で24h加熱し、rtまで冷却させてから、水(200mL)に注ぎ込んだ後、真空下で一部濃縮した。得られた沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(23.56g、105%)をもたらし、これを精製せずに次のステップで使用した;H NMR(400MHz,DMSO)1.44(9H,s),1.68-1.8(2H,m),2.19-2.36(2H,m),2.87(2H,s),4.07(2H,d),4.38(1H,tt),8.14(1H,s),11.63(1H,s);m/z MH 354.
中間体88:4-(2-クロロ-7-メチル-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007472044000099
2M aq.NaOH(159mL、317.97mmol)を、4-(2-クロロ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(22.50g、63.59mmol)及びヨードメタン(19.88mL、317.97mmol)のTHF(310mL)溶液に、大気下、rtで一度に添加した。反応混合物をrtで3h攪拌した後、真空下で一部濃縮した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下、45℃で乾燥させて、白色固体として標題化合物(17.98g、77%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.44(9H,s),1.7-1.78(2H,m),2.26(2H,qd),2.88(2H,s),3.36(3H,s),4.07(2H,d),4.42(1H,tt),8.36(1H,s);m/z MH 368.
中間体89:2-クロロ-7-メチル-9-(ピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン塩酸塩
Figure 0007472044000100
4M HClの1,4-ジオキサン(6.80mL、27.19mmol)を4-(2-クロロ-7-メチル-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.0g、5.44mmol)のメタノール(25mL)溶液にrtで添加し、反応混合物をrtで1h攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた固体をEtOAc及び少量のメタノールと一緒に粉砕して、HCl塩として標題化合物(1.61g、97%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.97(2H,d),2.58(2H,dd),3.04-3.16(2H,m),3.37(3H,s),3.41(2H,d),4.58(1H,ddd),8.39(1H,s),8.52(1H,s),9.08(1H,s);m/z MH 268.
中間体90:2-クロロ-7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000101
ホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.20mL、2.72mmol)を4-(2-クロロ-7-メチル-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg、1.36mmol)のギ酸(2mL)溶液にrtで一度に添加した。反応混合物を55℃で18h加熱し、rtまで冷却させ、真空下で濃縮してから、sat.aq.NaHCO(20mL)及びEtOAc(20mL)に溶解させた。有機層を分離し、相分離濾紙に通過させ、真空下で濃縮して、クリーム色の固体として標題化合物(200mg、52%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.62-1.72(2H,m),1.94-2.04(2H,m),2.21(3H,s),2.45(2H,td),2.85-2.93(2H,m),3.36(3H,s),4.1-4.23(1H,m),8.35(1H,s);m/z MH 282.
中間体91:9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-クロロ-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000102
塩化アセチル(0.472mL、6.62mmol)のDCM(5mL)溶液をトリエチルアミン(2.51mL、18.04mmol)及び2-クロロ-7-メチル-9-(ピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン塩酸塩(1.61g、5.29mmol)のDCM(50mL)溶液に0℃で添加し、反応混合物をrtで1h攪拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(50mL)及びsat.塩水(40mL)で順に洗浄した。有機層を分離し、相分離濾紙に通過させ、真空下で濃縮して、ベージュ色の固体として標題化合物(1.36g、83%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.80(2H,t),2.06(3H,s),2.18(1H,qd),2.26-2.38(1H,m),2.66(1H,t),3.20(1H,t),3.36(3H,s),3.96(1H,d),4.4-4.6(2H,m),8.37(1H,s);m/z MH 310.
中間体92:(4-(ベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007472044000103
ベンジルアミン(2.309mL、21.12mmol)を、(1-メチル-4-オキソシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(4g、17.60mmol)のDCM(45mL)溶液にrtで一度に添加した。反応混合物をrtで2h攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(7.46g、35.20mmol)及びAcOH(0.050mL、0.88mmol)を添加し、反応混合物をrtで16h攪拌した後、sat.aq.NaCO(100mL)でクエンチングし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~50%EtOAc(石油エーテル中)により精製して、無色の油として標題化合物(5.60g、100%)をもたらした;H NMR(300MHz,CDCl)1.17-1.54(15H,m),1.73-1.89(3H,m),2.00-2.16(1H,m),2.44-2.69(1H,m),3.80(2H,d),4.40-4.49(1H,m),7.18-7.41(5H,m),NHプロトンは観察されず;m/z MH 319.
中間体93:(4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007472044000104
Pd/C 10%(1.00g、9.40mmol)及び(4-(ベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(5.60g、17.58mmol)のエタノール(50mL)溶液を3atmの水素下、rtで30h攪拌した。反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、真空下で濃縮して、薄黄色の油として標題化合物(4.06g、101%)をもたらした;H NMR(400MHz,CDCl)1.26-1.34(5H,m),1.42(9H,s),1.59-1.86(5H,m),2.00-2.12(1H,m),2.70-2.75(1H,m),3.45(2H,s),4.42(1H,d).
中間体94:4-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボン酸エチル
Figure 0007472044000105
DIPEA(3.69mL、21.12mmol)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(3.89g、17.60mmol)及び(4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(4.02g、17.6mmol)のアセトニトリル(80mL)溶液に0℃で2分かけて滴下した。反応混合物をrtで16h攪拌し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~10%EtOAc(石油エーテル中)により精製して、薄黄色のゴムとして標題化合物(6.0g、83%)をもたらした;H NMR(400MHz,CDCl)1.33-1.43(6H,m),1.43-1.64(11H,m),1.70-1.82(1H,m),1.85-2.01(4H,m),2.17(1H,s),4.07-4.24(2H,m),4.30-4.42(2H,m),8.24-8.57(1H,m),8.67(1H,s);m/z MH 413.
中間体95:4-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボン酸
Figure 0007472044000106
LiOH(0.696g、29.06mmol)を、4-((4-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(6.0g、14.5mmol)のTHF(50mL)及び水(50mL)溶液に0℃で一度に添加した。反応混合物をrtで5h攪拌した後、真空下で一部濃縮し、2M aq.HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により分離して、水(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(5.24g、94%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.16-1.63(16H,m),1.67-1.89(3H,m),2.08-2.18(1H,m),3.82-4.08(1H,m),6.44(1H,d),8.56(1H,s),8.57-8.82(1H,m);m/z MH 385.
中間体96:(4-(2-クロロ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007472044000107
ジフェニルホスホリルアジド(2.91mL、13.51mmol)を、4-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボン酸(5.20g、13.51mmol)及びトリエチルアミン(1.88mL、13.51mmol)のTHF(50mL)溶液にrtで一度に添加した。反応混合物を80℃で2日間加熱した後、rtまで冷却させてから、水(150mL)に注ぎ込んだ。得られた沈殿物を濾過により分離し、水(25mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(4.53g、88%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.24(3H,d),1.34-1.51(10H,m),1.58-1.80(3H,m),1.93(1H,d),2.27-2.46(3H,m),4.07-4.20(1H,m),6.52(1H,d),8.12(1H,d),11.62(1H,d);m/z MH 382.
中間体97:(4-(2-クロロ-7-メチル-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキシル)tert-ブチル
Figure 0007472044000108
DMF-DMA(2.01mL、15.0mmol)を、(4-(2-クロロ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(1.909g、5.00mmol)のDMF(20mL)溶液にrtで一度に添加した。反応混合物を80℃で6h加熱した後、rtまで冷却させてから、水(100mL)でクエンチングし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~30%EtOAc(石油エーテル中)により精製して、薄黄色の固体として標題化合物(1.540g、78%)をもたらした;H NMR(400MHz,CDCl)1.36-1.55(14H,m),1.59-1.80(2H,m),1.99-2.09(1H,m),2.25-2.34(1H,m),2.49-2.66(2H,m),3.45(3H,d),4.29-4.47(1H,m),4.58(1H,d),8.01(1H,d);m/z MH 396.
中間体98:4-(((3S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボン酸エチル
Figure 0007472044000109
DIPEA(5.19mL、29.78mmol)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(5.06g、22.91mmol)及び(3S,4R)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.00g、22.91mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液に、0℃で少量ずつ添加した。反応混合物をrtで4h攪拌し、真空下で濃縮し、EtOAc(200mL)で希釈した後、水(100mL)及びsat.塩水(100mL)で順に洗浄した。有機層を相分離濾紙に通過させ、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~50%EtOAc(n-ヘプタン中)により精製して、白色の結晶性固体として標題化合物(4.87g、53%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.32(3H,t),1.41(9H,s),1.56-1.67(1H,m),1.82(1H,d),2.93(1H,s),4.01(1H,s),4.33(5H,q),4.86(1H,d),8.53(1H,d),8.69(1H,s);m/z MH 403.
中間体99:4-(((3S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボン酸
Figure 0007472044000110
水酸化リチウム水和物(0.99g、23.58mmol)の水(45mL)溶液を、4-(((3S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(4.75g、11.79mmol)のTHF(45mL)溶液にrtで添加した。反応混合物をrtで1h攪拌した後、真空下で一部濃縮し、2M aq.HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、白色固体として標題化合物(4.24g、96%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.41(9H,s),1.60(2H,d),1.82(1H,d),4.01(1H,s),4.18-4.49(3H,m),4.85(1H,d),8.64(1H,s),8.79(1H,s);m/z MH 375.
中間体100:(3S,4R)-4-(2-クロロ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-3-フルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007472044000111
ジフェニルホスホリルアジド(2.44mL、11.31mmol)を、4-(((3S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボン酸(4.24g、11.31mmol)及びトリエチルアミン(1.58mL、11.31mmol)のTHF(75mL)溶液にrtで添加した。反応混合物を80℃で16h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却させてから、水(150mL)を添加し、真空下で一部濃縮した。得られた固体を濾過により分離し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(3.94g、94%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.43(9H,s),1.82(1H,d),4.09-4.37(4H,m),4.53(1H,ddd),4.82(2H,d),8.17(1H,s),11.71(1H,s);m/z MH 372.
中間体101:(3S,4R)-4-(2-クロロ-7-メチル-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-3-フルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007472044000112
2M aq.NaOH(23.13mL、46.26mmol)を、(3S,4R)-4-(2-クロロ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-3-フルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.44g、9.25mmol)及びヨードメタン(2.89mL、46.26mmol)のTHF(50mL)溶液に、大気下、rtで一度に添加した。反応混合物をrtで3h攪拌した後、真空下で濃縮し、水(50mL)で希釈した。得られた沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄して、薄いオレンジ色の固体として標題化合物(2.08g、58%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.43(9H,s),1.82(1H,d),3.03-3.15(2H,m),3.38(3H,s),4.09-4.36(3H,m),4.58(1H,ddt),4.82(1H,d),8.39(1H,s);m/z MH 386.
中間体102:4-[[(3R)-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル]アミノ]-2-クロロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチル
Figure 0007472044000113
DIPEA(6.59mL、37.83mmol)を、アセトニトリル(108mL)中の(R)-3-アミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.42g、29.10mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(6.43g、29.10mmol)の混合物に、大気下、-5℃で15分かけて滴下した。反応混合物を2h攪拌し、rtまでゆっくりと昇温させた。反応混合物を真空下で濃縮し、EtOAc(100mL)で希釈した後、水、次にsat.塩水で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、0~70%EtOAcのn-ヘプタン溶液で溶出するfccにより精製して、薄黄色の固体として標題化合物(7.92g、73%)をもたらした。H NMR(400MHz,DMSO)1.32(3H,t),1.41(9H,s),1.92-2.03(1H,m),2.19(1H,s),3.21(1H,dd),3.37(2H,t),3.62(1H,dd),4.32(2H,q),4.59(1H,s),8.39(1H,d),8.65(1H,s);m/z MH 371.
中間体103:4-[[(3R)-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル]アミノ]-2-クロロ-ピリミジン-5-カルボン酸
Figure 0007472044000114
水酸化リチウム水和物(1.79g、42.71mmol)を、4-[[(3R)-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル]アミノ]-2-クロロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチル(7.92g、21.36mmol)のTHF(80mL)及び水(26.7mL)溶液にrtで一度に添加した。反応混合物をrtで3h攪拌した後、真空下で一部濃縮し、2M aq.HClで酸性化した。得られた白色固体を濾過により分離し、真空下、45℃で乾燥させて、白色固体として標題化合物(7.07g、97%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.41(9H,s),1.95(1H,s),2.19(1H,s),3.20(1H,dd),3.37(2H,t),3.62(1H,dd),4.57(1H,s),8.61(1H,s),8.67(1H,d),13.80(1H,s);m/z MH 343.
中間体104:(3R)-3-(2-クロロ-8-オキソ-7H-プリン-9-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007472044000115
ジフェニルホスホリルアジド(4.44mL、20.63mmol)を、4-[[(3R)-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル]アミノ]-2-クロロ-ピリミジン-5-カルボン酸(7.07g、20.63mmol)及びトリエチルアミン(2.87mL、20.63mmol)のTHF(114mL)溶液にrtで一度に添加した。得られた溶液を80℃で24h攪拌した。混合物を冷却させてから、水(100mL)に注ぎ込んだところ、沈殿物は形成されなかった。溶媒を真空下で除去して、水中に白い沈殿物を形成させた。沈殿物を真空下で濾過し、水で洗浄し、真空下で30分間空気乾燥させた後、真空オーブン内に45℃で4h配置して、白色固体として標題化合物(5.45g、78%)をもたらし、これを精製せずに次のステップで使用した。H NMR(400MHz,DMSO)1.42(9H,d),2.19(1H,s),2.50(1H,s)3.37(1H,s),3.53-3.67(2H,m),3.68-3.74(1H,m),4.94(1H,q),8.14(1H,s),11.64(1H,s);m/z[M-H] 338.
中間体105:(3R)-3-(2-クロロ-7-メチル-8-オキソ-プリン-9-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007472044000116
2M水酸化ナトリウム(36.8mL、73.6mmol)を(3R)-3-(2-クロロ-8-オキソ-7H-プリン-9-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.00g、14.72mmol)及びヨードメタン(4.60mL、73.58mmol)のTHF(71.8mL)溶液に大気下、rtで一度に添加した。反応混合物をrtで3h攪拌した後、真空下で一部濃縮し、DCM(100mL)で抽出した。有機層を分離し、相分離濾紙に通過させた後、真空下で濃縮して、黄色のゴムとして標題化合物(5.17g、99%)をもたらした。H NMR(400MHz,DMSO)1.42(9H,d),2.21(1H,s),2.53(1H,d),3.36(4H,s),3.5-3.75(3H,m),4.91-5.07(1H,m),8.37(1H,s);m/z MH 354.
中間体106:4-[[(3S)-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル]アミノ]-2-クロロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチル
Figure 0007472044000117
(S)-3-アミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.00g、26.84mmol)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(5.93g、26.84mmol)及びDIPEA(6.08mL、34.90mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液に、0℃でゆっくりと添加した。反応混合物をrtまで昇温させ、rtで4h攪拌した後、真空下で濃縮し、EtOAc(200mL)で希釈し、水(100mL)及びsat.塩水(100mL)で順に洗浄した。有機層を相分離濾紙に通過させ、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~50%EtOAc(n-ヘプタン中)により精製して、白色固体として標題化合物(5.40g、54%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.32(3H,t),1.41(9H,s),1.99(1H,d),2.19(1H,s),3.21(1H,dd),3.37(2H,t),3.62(1H,dd),4.32(2H,q),4.59(1H,s),8.39(1H,d),8.65(1H,s);m/z[M-H] 369.
中間体107:4-[[(3S)-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル]アミノ]-2-クロロ-ピリミジン-5-カルボン酸
Figure 0007472044000118
水酸化リチウム水和物(1.22g、29.12mmol)の水(50mL)溶液を、4-[[(3S)-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル]アミノ]-2-クロロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチル(5.40g、14.56mmol)のTHF(50mL)溶液にrtで添加した。反応混合物をrtで2h攪拌した後、真空下で一部濃縮し、2M aq.HClで酸性化し、DCM(100mL)で抽出した。有機層を塩水(50mL)で洗浄し、相分離濾紙に通過させ、真空下で濃縮して、標題化合物(4.95g、99%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.41(9H,s),1.95(1H,s),2.19(1H,s),3.37(2H,t),3.59-3.64(2H,m),4.57(1H,s),8.61(2H,s),13.80(1H,s);m/z MH 343.
中間体108:(3S)-3-(2-クロロ-8-オキソ-7H-プリン-9-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007472044000119
ジフェニルホスホリルアジド(3.08mL、14.29mmol)を、4-[[(3S)-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル]アミノ]-2-クロロ-ピリミジン-5-カルボン酸(4.90g、14.29mmol)及びトリエチルアミン(1.99mL、14.29mmol)のTHF(50mL)溶液にrtで添加した。反応混合物を還流で16h加熱し、rtまで冷却させてから、水(100mL)で希釈した。得られた沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(4.35g、90%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.41(9H,s),2.19(1H,s),3.37(1H,d),3.5-3.67(3H,m),3.67-3.74(1H,m),4.89-5.01(1H,m),8.14(1H,s),11.66(1H,s);m/z MH 340.
中間体109:(3S)-3-(2-クロロ-7-メチル-8-オキソ-プリン-9-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007472044000120
水素化ナトリウム(60%)(0.662g、16.55mmol)を(3S)-3-(2-クロロ-8-オキソ-7H-プリン-9-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.75g、11.04mmol)のDMF(30mL)溶液にrtで少量ずつ添加した。反応混合物を1h攪拌した後、0℃まで冷却し、ヨードメタン(2.07mL、33.11mmol)を滴下した。反応混合物をrtまで昇温させた後、rtで1h攪拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(3×50mL)及びsat.塩水(50mL)で順に洗浄した。有機層を相分離濾紙に通過させた後、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物をEtOAcと一緒に粉砕して、黄色の固体として標題化合物(1.65g、42%)をもたらした。H NMR(400MHz,DMSO)1.42(9H,d),2.21(1H,s),2.47(1H,d),3.36(4H,s),3.61(2H,d),3.70(1H,dd),4.92-5.04(1H,m),8.37(1H,s);m/z MH 354.
中間体110:4-(7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007472044000121
炭酸セシウム(33.4g、102.4mmol)を、7-メチルキノリン-6-アミン(5.40g、34.1mmol)及び4-(2-クロロ-7-メチル-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(12.56g、34.13mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン(110mL)溶液に添加した。反応混合物に窒素を5分間バブリングした。2,2’-ビス(ジフェニルホスファニル)-1,1’-ビナフタレン(1.06g、1.71mmol)及びジアセトキシパラジウム(0.192g、0.85mmol)を添加し、反応混合物を80℃で1h加熱した後、rtまで冷却させた。反応混合物をrtまで冷却し、濾過し、固体を10%MeOHのDCM(100mL)溶液で洗浄した。濾過物を真空下で濃縮した。未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~100%(10%MeOHのEtOAc溶液)(n-ヘプタン中)により精製して、クリーム色の固体として標題化合物(14.70g、88%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.35(9H,s),1.78(2H,d),2.36(2H,qd),2.50(3H,s),2.84(2H,s),3.30(3H,s),4.05-4.17(2H,m),4.37(1H,tt),7.38(1H,dd),7.84(1H,s),8.07-8.15(1H,m),8.16(1H,s),8.30(1H,s),8.51(1H,s),8.72(1H,dd);m/z MH 490.
中間体111:(3R)-3-[7-メチル-2-[(7-メチル-6-キノリル)アミノ]-8-オキソ-プリン-9-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007472044000122
炭酸セシウム(368mg、1.13mmol)を、7-メチルキノリン-6-アミン(89mg、0.57mmol)及び(3R)-3-(2-クロロ-7-メチル-8-オキソ-プリン-9-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg、0.57mmol)の1,4-ジオキサン(3.2mL)溶液に20℃で一度に添加し、混合物を5分間の窒素バブリングに付すことにより脱気した。Brettphos precat G3(25.6mg、0.03mmol)を添加し、反応物を100℃で2h加熱した。反応混合物を熱時濾過し、フィルタカップをDCM(20mL)でよく洗浄した。DCM層を蒸発させ、残留物をシリカに吸着させ、fcc(12g Interchimカラム)、溶出勾配:0~5%MeOH(DCM中)により精製して、黄色のゴムとして標題化合物(174mg、64.7%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.37(9H,s),2.18(1H,d),2.5(3H,s),2.64-2.76(1H,m),3.33(4H,s),3.53(1H,s),3.64(1H,s),3.75(1H,s),4.96(1H,s),7.38(1H,dd),7.85(1H,s),8.12(1H,s),8.18(1H,s),8.30(1H,d),8.54(1H,d),8.73(1H,dd);m/z MH 476.
中間体112:(3S)-3-[7-メチル-2-[(7-メチル-6-キノリル)アミノ]-8-オキソ-プリン-9-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007472044000123
炭酸セシウム(368mg、1.13mmol)を、7-メチルキノリン-6-アミン(71.5mg、0.45mmol)及び(3S)-3-(2-クロロ-7-メチル-8-オキソ-プリン-9-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg、0.57mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に添加した。Brettphos precat G3(25.6mg、0.03mmol)を添加し、反応混合物を100℃で1h加熱した。5%のBrettphos precat G3触媒をさらに添加し、反応混合物を1h攪拌した後、rtまで冷却させ、濾過し、固体をDCM(10mL)で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮した後、得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~10%MeOH(DCM中)により精製して、クリーム色の固体として標題化合物(80mg、30%)をもたらした;H NMR(400MHz,CDCl)1.47(9H,d),2.23(1H,s),2.59(3H,s),2.91(1H,dq),3.43(4H,s),3.66-3.91(2H,m),4.02(1H,d),5.10(1H,s),7.08(1H,d),7.31(1H,s),7.92(1H,s),7.97(1H,s),8.04(1H,s),8.69(1H,d),8.75(1H,dd);m/z MH 476.
中間体113:4-(7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007472044000124
炭酸セシウム(531mg、1.63mmol)を、7-メチルシンノリン-6-アミン(130mg、0.82mmol)及び4-(2-クロロ-7-メチル-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg、0.82mmol)の1,4-ジオキサン(6mL)溶液に添加した。Brettphos precat G3(37mg、0.04mmol)を添加し、反応混合物を100℃で1h攪拌した。さらに5%のBrettphos precat G3触媒を添加し、反応混合物を100℃で2h加熱した。5%の触媒をさらに添加し、反応混合物を100℃で16h加熱した。さらに5%の触媒を添加し、反応混合物を100℃で1h加熱した。反応混合物をrtまで冷却させ、濾過し、固体を10%MeOHのDCM(3mL)溶液で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮した後、得られた未精製混合物を、fcc、溶出勾配:0~10%MeOH(DCM中)により精製して、褐色の油として標題化合物(138mg、35%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.33(9H,s),1.80(2H,d),2.08(2H,s),2.63(3H,s),2.88(2H,s),3.37(3H,s),4.11(2H,s),4.40(1H,d),7.88(1H,d),8.24(1H,s),8.28(1H,s),8.52(1H,s),8.68(1H,s),9.10(1H,d);m/z MH 491.
中間体114:(3S,4R)-3-フルオロ-4-(7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007472044000125
炭酸セシウム(760mg、2.33mmol)を、7-メチルキノリン-6-アミン(123mg、0.78mmol)及び(3S,4R)-4-(2-クロロ-7-メチル-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-3-フルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg、0.78mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン(4mL)溶液に添加した。反応混合物を5分間の窒素バブリングに付すことにより溶液を脱気した。2,2’-ビス(ジフェニルホスファニル)-1,1’-ビナフタレン(24.2mg、0.04mmol)及びジアセトキシパラジウム(4.36mg、0.02mmol)を添加し、反応混合物を80℃で3h加熱した後、rtまで冷却させ、真空下で濃縮し、DCM(3mL)に溶解させた後、濾過した。濾過物を、fcc、溶出勾配:0~10%メタノール(DCM中)により精製して、金色の固体として標題化合物(132mg、33%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.21-1.51(9H,m),1.88(1H,d),2.96(1H,s),3.11-3.29(2H,m),3.30(3H,s),3.36(3H,s),4.17(1H,s),4.31(1H,s),4.53(1H,dd),4.88(1H,d),7.36(1H,dd),7.83(1H,s),8.10(1H,d),8.21(1H,s),8.38(1H,s),8.49(1H,s),8.72(1H,dd);m/z MH 508.
中間体115:7-メチル-2-[(7-メチル-6-キノリル)アミノ]-9-[(3R)-ピロリジン-3-イル]プリン-8-オン
Figure 0007472044000126
4M HClの1,4-ジオキサン(0.45mL、1.83mmol)を、(3R)-3-[7-メチル-2-[(7-メチル-6-キノリル)アミノ]-8-オキソ-プリン-9-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(174mg、0.37mmol)のメタノール(2.2mL)溶液にrtで添加し、反応混合物をrtで1h攪拌した。混合物を水(3mL)で希釈して、固体を溶解させてから、5g SCXカラムにロードし、MeOHで洗浄した後、1N NHのMeOH溶液で溶出した。溶媒を真空下で除去して、黄色のゴムとして標題化合物(122mg、89%)をもたらし、これを次のステップで直接使用した;m/z[M-H] 374.
中間体116:7-メチル-2-[(7-メチル-6-キノリル)アミノ]-9-[(3S)-ピロリジン-3-イル]プリン-8-オン
Figure 0007472044000127
4M HClの1,4-ジオキサン(0.21mL、0.84mmol)溶液を、(3S)-3-[7-メチル-2-[(7-メチル-6-キノリル)アミノ]-8-オキソ-プリン-9-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(80mg、0.17mmol)のメタノール(1mL)溶液にrtで添加し、反応混合物をrtで2h攪拌した後、真空下で濃縮して、薄黄色の固体としてHCl塩の標題化合物(70mg、101%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.32-2.41(2H,m),2.73(3H,s),3.32(1H,dd),3.37(3H,s),3.57(2H,q),3.77(1H,d),5.11-5.22(1H,m),7.95(1H,dd),8.23(1H,s),8.26(1H,s),8.78(1H,s),9.07(2H,dd),9.51(2H,s),9.84(1H,s);m/z[M-H] 374.
中間体117:7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(ピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000128
4M HClの1,4-ジオキサン(0.262mL、1.05mmol)溶液を、4-(7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(103mg、0.21mmol)のメタノール(1.2mL)溶液にrtで添加し、反応混合物をrtで1h攪拌した後、真空下で濃縮し、5g SCXカラムにロードし、MeOHで洗浄した後、1N NH/MeOHで溶出した。溶媒を真空下で除去し、MeCN(3mL)を添加し、真空下で濃縮して、褐色の固体として標題化合物(61mg、74%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.75(2H,d),2.53(2H,s),2.63(1H,s),2.65(3H,s),3.1-3.19(3H,m),3.37(3H,s),4.32(1H,t),8.08(1H,d),8.24(1H,s),8.28(1H,s),8.63(1H,s),8.75(1H,s),9.12(1H,d);m/z MH 391.
中間体118:4-(((3R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボン酸エチル
Figure 0007472044000129
DIPEA(7.33mL、41.97mmol)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(4.64g、20.98mmol)及び(3R,4R)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(市販品から供給)(4.5g、22.03mmol)のMeCN(100mL)溶液に、rtで一度に添加した。反応混合物をrtで13h攪拌した。反応混合物を、類似の試薬及び条件を用いた小規模な反応混合物(最大2.26mmolの所望の生成物)と合わせ、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~30%EtOAc(石油エーテル中)により精製して、白色固体として標題化合物(合計7.60g、84%)をもたらした。H NMR(400MHz,DMSO)1.31(3H,q),1.43(9H,s),3.39-3.80(4H,m),4.21-4.38(2H,m),4.70(1H,s),5.26(1H,d),8.34(1H,d),8.69(1H,s);m/z MH 389.
中間体119:4-(((3R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボン酸
Figure 0007472044000130
水酸化リチウム(0.91g、38.06mmol)の水(150mL)溶液を、4-(((3R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(7.40g、19.03mmol)のTHF(150mL)溶液にrtで一度に添加した。反応混合物をrtで16h攪拌した後、真空下で濃縮し、水(100mL)で希釈し、2M aq.HClでpH2に酸性化した。得られた沈殿物を収集し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(6.10g、89%)をもたらした。H NMR(400MHz,DMSO)1.43(9H,s),3.39-3.81(5H,m),4.67(1H,s),5.25(1H,d),8.64(1H,s),13.78(1H,br s);m/z MH 361.
中間体120:(3R,4R)-3-(2-クロロ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007472044000131
ジフェニルリン酸アジド(3.57g、12.97mmol)を、4-(((3R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボン酸(3.90g、10.81mmol)及びEtN(4.52mL、32.43mmol)のトルエン(140mL)溶液にrtで一度に添加した。反応混合物を100℃で16h加熱した後、rtまで冷却させた。反応混合物を、類似の試薬及び条件を用いた小規模な反応混合物(最大4.16mmolの所望の生成物)と合わせ、得られた混合物をDCM(200mL)で希釈した。有機層を分離し、sat.塩水で洗浄した後、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~5%MeOH(DCM中)により精製して、褐色の油として標題化合物(合計3.50g、67%)をもたらした。H NMR(400MHz,DMSO)1.43(9H,s),3.53-4.06(4H,m),5.03(1H,d),5.44-5.64(1H,m),8.18(1H,s),11.82(1H,s);m/z MH 358.
中間体121:(3R,4R)-3-(2-クロロ-7-メチル-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007472044000132
60%w/w水素化ナトリウムの鉱油(0.67g、16.77mmol)溶液を、(3R,4R)-3-(2-クロロ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.00g、11.18mmol)のDMF(100mL)溶液に0℃で少量ずつ添加し、反応混合物を0℃で10分攪拌した。ヨードメタン(1.40mL、22.36mmol)を添加し、反応混合物をrtで1h攪拌した。反応混合物を、類似の試薬及び条件を用いた小規模な反応混合物(最大1.40mmolの所望の生成物)と合わせた。得られた混合物を水(1L)に注ぎ込み、得られた沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させた後、MTBEと一緒に粉砕し、fcc、溶出勾配:0~3%MeOH(DCM中)により精製して、黄色の固体として標題化合物(合計1.80g、39%)をもたらした。H NMR(400MHz,DMSO)1.43(9H,s),3.36(3H,s),3.51-4.02(4H,m),5.06(1H,d),5.36-5.68(1H,m),8.40(1H,s);m/z MH 372.
中間体122:(3R,4R)-3-フルオロ-4-(7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007472044000133
Brettphos Pd G3(0.51g、0.56mmol)を、(3R,4R)-3-(2-クロロ-7-メチル-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.60g、4.30mmol)、CsCO(3.51g、10.76mmol)及び7-メチルキノリン-6-アミン(0.72g、4.52mmol)の1,4-ジオキサン(60mL)の攪拌混合物にrtで一度に添加した。反応混合物を100℃で16h加熱した。混合物をrtまで冷却させ、DCM(200mL)で希釈した。得られた混合物をsat.塩水で洗浄し、得られた有機層を分離し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~2%MeOH(DCM中)により精製して、黄色の固体として標題化合物(1.80g、85%)をもたらした。H NMR(400MHz,DMSO)1.35(9H,s),3.30(3H,s),3.31(3H,s),3.22-3.94(4H,m),5.02(1H,d),5.57(1H,ddt),7.38(1H,dd),7.83(1H,s),8.06-8.30(3H,m),8.62(1H,d),8.72(1H,dd);m/z MH 494.
実施例1:9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000134
炭酸セシウム(210mg、0.65mmol)を、9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-クロロ-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(100mg、0.32mmol)及び7-メチルシンノリン-6-アミン(51.4mg、0.32mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)溶液に添加した。Brettphos Pd G3(14.6mg、0.02mmol)を添加し、得られた懸濁液を100℃で1h攪拌した。さらに5%Brettphos Pd G3触媒を添加し、反応混合物を100℃で2h加熱した後、5%Pd触媒をさらに添加し、反応混合物を100℃で16h加熱した。反応混合物をrtまで冷却させ、真空下で濃縮した。残留物をDMF(2mL)に溶解させ、濾過し、分取HPLCにより精製した。残留物をDCM(1mL)に溶解させ、数滴のn-ヘプタンを添加した。溶媒を真空下で除去して、黄色の油を得た。アセトニトリル(2mL)を添加し、固体を濾過により分離し、真空下で乾燥させて、黄色の固体として標題化合物(8.0mg、6%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.84(2H,s),1.95(3H,s),2.62(5H,s),3.1-3.24(2H,m),3.36(3H,s),3.96(1H,d),4.48(1H,t),4.59(1H,d),7.86(1H,d),8.23(1H,s),8.27(1H,s),8.49(1H,s),8.73(1H,s),9.09(1H,d);m/z MH 433.
実施例2:9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000135
炭酸セシウム(210mg、0.65mmol)を、9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-クロロ-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(100mg、0.32mmol)及び7-メチルキノキサリン-6-アミン(51.4mg、0.32mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)溶液に添加した。Brettphos Pd G3(14.6mg、0.02mmol)を添加し、得られた懸濁液を100℃で1h攪拌した。さらに5mol%のBrettphos Pd G3(14.6mg、0.02mmol)を添加し、反応混合物を100℃で2h加熱した。さらに5mol%のBrettphos Pd G3(14.6mg、0.02mmol)を添加し、反応混合物を100℃で1h加熱した。反応混合物をrtまで冷却させ、真空下で濃縮した。残留物をDMF(2mL)で希釈し、濾過し、分取HPLCにより精製した。DCM(2mL)及び数滴のジエチルエーテルを添加し、混合物を真空下で濃縮して、緑色の固体として標題化合物(27mg、19%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.76(1H,d),1.85(1H,d),1.98(3H,s),2.15-2.27(1H,m),2.55(5H,s),3.15(1H,t),3.34(3H,s),3.96(1H,d),4.39-4.49(1H,m),4.52(1H,d),7.89(1H,s),8.22(1H,s),8.55(1H,s),8.66(1H,s),8.73(1H,d),8.76(1H,d);m/z MH 433.
実施例3:9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキナゾリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000136
RuPhos Pd G3(9.2mg、11μmol)を、9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-クロロ-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(68.1mg、0.22mmol)、7-メチルキナゾリン-6-アミン(35mg、0.22mmol)、RuPhos(10.3mg、0.02mmol)及びCsCO(215mg、0.66mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)溶液に窒素下で添加した。反応混合物を100℃で16h加熱した後、rtまで冷却させ、真空下で濃縮して、分取HPLCにより精製して、白色固体として標題化合物(22mg、23%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.74-1.87(2H,m),1.95(3H,s),2.16-2.31(1H,m),2.34-2.49(1H,m),2.53-2.67(4H,m),3.09-3.21(1H,m),3.34(3H,s),3.95(1H,d),4.38-4.48(1H,m),4.48-4.58(1H,m),7.86(1H,s),8.20(1H,s),8.43(1H,s),8.78(1H,s),9.13(1H,s),9.36(1H,s);m/z MH 433.
実施例4:9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-((2,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
実施例5:9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-((3,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000137
炭酸セシウム(1.05g、3.23mmol)を、1,4-ジオキサン(10mL)中の9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-クロロ-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(500mg、1.61mmol)、2,7-ジメチルキノキサリン-6-アミン(224mg、1.29mmol)及び3,7-ジメチルキノキサリン-6-アミン(55.9mg、0.32mmol)の混合物に添加した。Brettphos Pd G3(73.2mg、0.08mmol)を添加し、反応混合物を100℃で1h加熱した。さらに5mol%Brettphos Pd G3(73.2mg、0.08mmol)を添加し、反応混合物を100℃で1h加熱した後、rtまで冷却させ、濾過し、DCM(10mL)で洗浄した。濾過物を真空下で濃縮し、fcc、溶出勾配:0~10%MeOH(DCM中)により精製して、標題化合物を混合物としてもたらした。実施例4及び5をSFCにより分離して、クリーム色の固体としての標題化合物4(62mg、10%)及びクリーム色の固体としての5(20mg、3%)をもたらした。
実施例4:H NMR(400MHz,DMSO)1.75(1H,d),1.84(1H,d),1.98(3H,s),2.21(1H,qd),2.45(1H,dd),2.52(3H,s),2.54-2.64(1H,m),2.66(3H,s),3.13(1H,d),3.34(3H,s),3.96(1H,d),4.44(1H,tt),4.52(1H,d),7.77-7.81(1H,m),8.19(1H,s),8.45(1H,s),8.61(1H,s),8.68(1H,s);m/z MH 447.
実施例5:H NMR(400MHz,DMSO)1.77(1H,d),1.85(1H,d),1.94(3H,s),2.15-2.27(1H,m),2.4-2.48(1H,m),2.52(3H,s),2.57-2.64(1H,m),2.66(3H,s),3.13(1H,d),3.34(3H,s),3.94(1H,d),4.45(1H,ddd),4.53(1H,d),7.83(1H,s),8.20(1H,s),8.39(1H,s),8.63(2H,d);m/z MH 447.
実施例6:9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000138
RuPhos Pd G3(40.1mg、0.04mmol)を、2-クロロ-9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(125mg、0.44mmol)、7-メチルキノリン-6-アミン(70mg、0.44mmol)及びCsCO(288mg、0.88mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)溶液に添加した。反応混合物を100℃で16h加熱した後、rtまで冷却させ、濾過し、固体をMeOH(10mL)で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、分取HPLCにより精製して、白色固体として標題化合物(20mg、11%)をもたらした;H NMR(300MHz,DMSO)1.18-1.37(2H,m),1.67-1.78(2H,m),1.87-1.98(2H,m),2.28-2.43(2H,m),2.51(3H,s),3.32(3H,s),3.35-3.37(1H,m),4.06-4.24(1H,m),4.66(1H,d),7.42(1H,dd),7.85(1H,s),8.08-8.14(1H,m),8.14-8.21(1H,m),8.29(1H,s),8.61(1H,s),8.74(1H,dd);m/z MH 405.
実施例7:9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000139
炭酸セシウム(230mg、0.71mmol)を、2-クロロ-9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(100mg、0.35mmol)及び7-メチルシンノリン-6-アミン(56.3mg、0.35mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に添加した。反応混合物を窒素で脱気し、Brettphos Pd G3(32mg、0.04mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2h加熱した。さらに5%のBrettphos Pd G3を添加し、1h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却させ、濃縮した。得られた未精製生成物を分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせて、一部濃縮したところ、生成物が水から結晶化し、これを濾過により分離し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物(30mg、21%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.32(2H,q),1.76(2H,d),1.96(2H,d),2.3-2.44(2H,m),2.64(3H,s),3.35(3H,s),3.43(1H,s),4.20(1H,ddd),4.67(1H,d),7.88(1H,d),8.26(2H,s),8.52(1H,s),8.71(1H,s),9.15(1H,d);m/z MH 406.
実施例8:2-((4,7-ジメチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000140
炭酸セシウム(488mg、1.50mmol)を、4,7-ジメチルキノリン-6-アミン(129mg、0.75mmol)及び2-クロロ-9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(212mg、0.75mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液にrtで一度に添加し、混合物を5分の窒素バブリングに付すことにより、反応混合物を脱気した。Brettphos Pd G3(67.9mg、0.07mmol)を添加し、反応混合物を100℃で4h加熱し、rtまで冷却させ、DCMで希釈してから、セライトで濾過した。DCM層を真空下で濃縮し、fcc、溶出勾配:0~5%MeOH(DCM中)により精製して、クリーム色の固体として標題化合物(175mg、56%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.26(2H,q),1.71(2H,d),1.90(2H,d),2.22-2.38(2H,m),2.50(3H,s),2.59-2.66(3H,m),3.32(3H,s),3.33-3.37(1H,m),4.18(1H,ddd),4.61(1H,d),7.26-7.31(1H,m),7.84(1H,s),8.14(1H,s),8.40(1H,s),8.56(1H,s),8.60(1H,d);m/z MH 419.
実施例9:9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-((4-メトキシ-7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000141
炭酸セシウム(346mg、1.06mmol)を、4-メトキシ-7-メチルキノリン-6-アミン(100mg、0.53mmol)及び2-クロロ-9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(150mg、0.53mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)溶液にrtで一度に添加し、混合物を5分の窒素バブリングに付すことにより、反応混合物を脱気した。Brettphos Pd G3(48.1mg、0.05mmol)を添加し、反応混合物を100℃で18h加熱した後、rtまで冷却させ、DCMで希釈してから、セライトで濾過した。DCM層を真空下で濃縮し、fcc、溶出勾配:0~5%MeOH(DCM中)により精製して、クリーム色の固体として標題化合物(70mg、30%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.26(2H,q),1.70(2H,d),1.89(2H,d),2.32(3H,q),2.48(3H,s),3.32(3H,s),4.02(3H,s),4.09-4.19(1H,m),4.58(1H,d),6.92(1H,d),7.78(1H,s),8.14(1H,s),8.46(1H,s),8.51(1H,s),8.58(1H,d);m/z MH 435.
実施例10:9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000142
炭酸セシウム(1.73g、5.31mmol)を、2-クロロ-9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(750mg、2.65mmol)及び7-メチルキノキサリン-6-アミン(422mg、2.65mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)溶液に添加した。Brettphos Pd G3(120mg、0.13mmol)を添加し、反応混合物を100℃で2h加熱した後、rtまで冷却させ、濾過し、固体をDCM(10mL)で洗浄した。合わせたDCM層を真空下で濃縮し、fcc、溶出勾配:0~10%MeOH(DCM中)により精製した。得られた固体をMeCN(50mL)に懸濁させた。懸濁液を還流で加熱した後、rtまで冷却させ、濾過し、少量のMeCNで洗浄し、固体を真空下、45℃で乾燥させて、黄色の固体として標題化合物(460mg、43%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.29(2H,q),1.73(2H,d),1.94(2H,d),2.41(2H,d),2.58(3H,s),3.34(3H,s),3.54(1H,d),4.13-4.24(1H,m),4.60(1H,d),7.90(1H,s),8.22(1H,s),8.61(1H,s),8.69(1H,s),8.73(1H,d),8.80(1H,d);m/z MH 406.
実施例11:9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000143
Brettphos Pd G3(64.1mg、0.07mmol)を、2-クロロ-9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(100mg、0.35mmol)、7-メチルキノリン-6-アミン(84mg、0.53mmol)及びCsCO(346mg、1.06mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)溶液に添加した。反応混合物を100℃で16h加熱した。反応混合物をrtまで冷却させ、fcc、溶出勾配:0~35%MeCN(0.1%FA含有の水中)により直接精製した後、分取HPLCによりさらに精製して、白色固体として標題化合物(45mg、32%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.47-1.61(4H,m),1.79-1.89(2H,m),2.52(3H,s),2.67-2.82(2H,m),3.33(3H,s),3.87-3.94(1H,m),4.15-4.28(1H,m),4.48(1H,d),7.38(1H,dd),7.83(1H,s),8.16(1H,s),8.32(1H,dd),8.38(1H,s),8.47(1H,s),8.70(1H,dd);m/z MH 405.
実施例12:9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000144
炭酸セシウム(230mg、0.71mmol)を、2-クロロ-9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(100mg、0.35mmol)及び7-メチルシンノリン-6-アミン(56.3mg、0.35mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に添加した。反応混合物を窒素で脱気し、Brettphos Pd G3(16.0mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2h加熱した。さらに5%Pd触媒を添加し、反応混合物を100℃で2h加熱した後、rtまで冷却させ、真空下で濃縮し、分取HPLCにより精製し、MeCNとの粉砕によりさらに精製して、ベージュ色の固体として標題化合物(35mg、24%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.58(4H,q),1.87(2H,d),2.65(3H,s),2.79(2H,q),3.37(3H,s),3.95(1H,s),4.25(1H,t),4.56(1H,d),8.18(1H,d),8.23(1H,s),8.28(1H,s),8.49(1H,s),8.74(1H,s),9.10(1H,d);m/z MH 406.
実施例13:9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000145
炭酸セシウム(230mg、0.71mmol)を、2-クロロ-9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(100mg、0.35mmol)及び7-メチルキノキサリン-6-アミン(56.3mg、0.35mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に添加した。反応混合物を窒素で脱気し、Brettphos Pd G3(16.0mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2h加熱した。さらにBrettphos Pd G3(16.0mg、0.02mmol)を添加し、反応混合物を100℃で1h加熱した後、rtまで冷却させ、真空下で濃縮した。残留物をMeOH(3mL)で希釈し、濾過し、分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせて、一部濃縮した。得られた沈殿物を濾過により分離し、真空下で乾燥させて、黄色の固体として標題化合物(65mg、45%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.45-1.61(4H,m),1.83(2H,d),2.58(3H,s),2.66-2.79(2H,m),3.34(3H,s),3.91(1H,s),4.25(1H,td),4.34(1H,d),7.90(1H,s),8.20(1H,s),8.54(1H,s),8.70(1H,s),8.73(1H,d),8.79(1H,d);m/z MH 406.
実施例14:9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
実施例15:9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000146
RuPhos Pd G3(169mg、0.20mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジ-i-プロポキシ-1,1’-ビフェニル(94mg、0.20mmol)を、2-クロロ-9-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(300mg、1.01mmol)、7-メチルキノリン-6-アミン(240mg、1.52mmol)及びCsCO(988mg、3.03mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に添加した。反応混合物を100℃で5h加熱した後、rtまで冷却させ、fcc、溶出勾配:0~32%MeCN(0.1%FA含有の水中)により直接精製し、次いで分取HPLCによりさらに精製して、白色固体としての14(102mg、24%)及び白色固体としての15(36mg、9%)をもたらした。
実施例14:H NMR(400MHz,DMSO)1.17(3H,s),1.37-1.56(4H,m),1.66-1.75(2H,m),2.52(3H,s),2.65-2.80(2H,m),3.32(3H,s),4.11-4.24(2H,m),7.39(1H,dd),7.83(1H,s),8.15(1H,s),8.31(1H,dd),8.38(1H,s),8.45(1H,s),8.71(1H,dd);m/z MH 419.
実施例15:H NMR(400MHz,DMSO)0.69(3H,s),1.35-1.48(2H,m),1.48-1.62(4H,m),2.18-2.34(2H,m),2.46(3H,s),3.31(3H,s),4.03-4.16(1H,m),4.31(1H,s),7.41(1H,dd),7.85(1H,s),8.08(1H,s),8.15(2H,d),8.68(1H,s),8.74(1H,dd);m/z MH 419.
実施例16:9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
実施例17:9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000147
炭酸セシウム(220mg、0.67mmol)を、2-クロロ-9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(100mg、0.34mmol)及び7-メチルシンノリン-6-アミン(53.6mg、0.34mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に添加した。Brettphos Pd G3(15.3mg、0.02mmol)を添加し、反応混合物を100℃で2h加熱した。さらに5%触媒を添加し、反応混合物を100℃で2h加熱した後、rtまで冷却させ、真空下で濃縮した。残留物をDCM(3mL)で希釈し、濾過した後、fcc、溶出勾配:0~10%MeOH(DCM中)により精製して、薄茶色の固体としての実施例16(15mg、11%)及びベージュ色の固体としての実施例17(25mg、18%)をもたらした。
実施例16:H NMR(400MHz,DMSO)1.19(3H,s),1.50(4H,q),1.73(2H,d),2.64(3H,s),2.76(2H,q),3.36(3H,s),4.21(2H,s),8.15(1H,d),8.22(1H,s),8.27(1H,s),8.47(1H,s),8.72(1H,s),9.10(1H,d);m/z MH 420.
実施例17:H NMR(400MHz,DMSO)0.85(3H,s),1.42-1.54(2H,m),1.57-1.69(4H,m),2.27-2.4(2H,m),2.57-2.64(3H,m),3.35(3H,s),4.17(1H,dq),4.34(1H,s),7.92(1H,dd),8.25(2H,d),8.33(1H,s),8.79(1H,s),9.15(1H,d);m/z MH 420.
実施例18:9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
実施例19:9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000148
炭酸セシウム(220mg、0.67mmol)を、2-クロロ-9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(100mg、0.34mmol)及び7-メチルキノキサリン-6-アミン(53.6mg、0.34mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に添加した。反応物を脱気し、Brettphos Pd G3(15.3mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2h加熱した。さらに5mol%のBrettphos Pd G3(15.3mg、0.02mmol)を添加し、反応混合物を100℃で2h加熱した後、rtまで冷却させ、真空下で濃縮した。残留物をMeOH(3mL)で希釈して、濾過し、分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で一部濃縮し、得られた沈殿物を濾過により分離した後、真空下で乾燥させ、黄色の固体としての実施例18(35mg、25%)及びベージュ色の固体としての実施例19(55mg、39%)をもたらした。
実施例18:H NMR(400MHz,DMSO)0.82(3H,s),1.4-1.51(2H,m),1.59(4H,t),2.22-2.4(2H,m),2.54(3H,s),3.34(3H,s),4.14(1H,ddt),4.30(1H,s),7.88-7.95(1H,m),8.21(1H,s),8.41(1H,s),8.71(1H,s),8.75(1H,d),8.79(1H,d);m/z MH 420.
実施例19:H NMR(400MHz,DMSO)1.16(3H,s),1.38-1.55(4H,m),1.68(2H,d),2.57(3H,s),2.66-2.78(2H,m),3.33(3H,s),4.10(1H,s),4.20(1H,td),7.89(1H,s),8.19(1H,s),8.50(1H,s),8.69-8.74(2H,m),8.78(1H,d);m/z MH 420.
実施例20:9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000149
RuPhos Pd G3(14.1mg、0.02mmol)を、2-クロロ-9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(50mg、0.17mmol)、7-メチルキノキサリン-6-アミン(26.8mg、0.17mmol)、CsCO(453mg、1.39mmol)及びRuPhos(15.7mg、0.03mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に添加した。反応混合物を100℃で16h加熱した後、真空下で濃縮した。残留物を、fcc、溶出勾配:0~50%MeCN(水中)により精製して、黄色の固体として標題化合物(45mg、64%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.44-1.56(5H,m),1.56-1.66(2H,m),1.99-2.11(2H,m),2.57(3H,s),2.90-2.95(2H,m),3.30(3H,s),3.62-3.68(1H,m),4.47(1H,s),7.89(1H,s),8.22(1H,s),8.51(1H,s),8.56(1H,s),8.73(1H,d),8.79(1H,d);m/z MH 420.
実施例21:(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000150
RuPhos Pd G3(263mg、0.31mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジ-i-プロポキシ-1,1’-ビフェニル(147mg、0.31mmol)を、2-クロロ-7-メチル-9-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(960mg、3.77mmol)、7-メチルシンノリン-6-アミン(500mg、3.14mmol)及びCsCO(3.07g、9.42mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)溶液に添加した。反応混合物を100℃で16h加熱した後、rtまで冷却させ、fcc、溶出勾配:0~40%MeCN(水中)により直接精製し、次いで分取HPLCによりさらに精製して、淡黄色の固体として標題化合物(847mg、72%)をもたらした;H NMR(300MHz,DMSO)2.27-2.35(1H,m),2.36-2.48(1H,m),2.62(3H,s),3.35(3H,s),3.74-3.88(1H,m),3.92-4.19(3H,m),4.97-5.15(1H,m),7.94(1H,d),8.22(1H,s),8.27(1H,s),8.63(1H,s),8.67(1H,s),9.13(1H,d);m/z MH 378.
フォームA
最終生成物、すなわち(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンをXRPD及びDSCにより分析したところ、これが結晶性であることが判明した。この物質の試料のXRPDは、図3に示すような回析パターンをもたらした。(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、フォームAは、CuKα放射線を用いて測定して、9.7°又は12.9°の2θ値で少なくとも1つのピークを特徴とする。XRPDの10の最も顕著なピークを表Aに示す。
Figure 0007472044000151
実施例22:(S)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000152
RuPhos Pd G3(32.8mg、0.04mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジ-i-プロポキシ-1,1’-ビフェニル(18.3mg、0.04mmol)を、2-クロロ-7-メチル-9-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(100mg、0.39mmol)、7-メチルキノキサリン-6-アミン(68.8mg、0.43mmol)及びCsCO(384mg、1.18mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に添加した。反応混合物を100℃で16h加熱した。反応混合物をrtまで冷却させ、fcc、溶出勾配:0~70%MeCN(水中)により直接精製し、次いで分取HPLCによりさらに精製して、黄色の固体として標題化合物(44mg、30%)をもたらした;H NMR(300MHz,DMSO)2.18-2.32(1H,m),2.51-2.62(4H,m),3.35(3H,s),3.76-3.84(1H,m),3.88(1H,dd),3.97(1H,t),4.11(1H,q),4.92-5.05(1H,m),7.91(1H,d),8.24(1H,s),8.58(1H,s),8.66(1H,s),8.74(1H,d),8.80(1H,d);m/z MH 378.
実施例23:(R)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000153
RuPhos Pd G3(26.3mg、0.03mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジ-i-プロポキシ-1,1’-ビフェニル(14.7mg、0.03mmol)を、2-クロロ-7-メチル-9-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(96mg、0.38mmol)、7-メチルシンノリン-6-アミン(50mg、0.31mmol)及びCsCO(205mg、0.63mmol)の1,4-ジオキサン(1.5mL)溶液に添加した。反応混合物を100℃で16h加熱した。反応混合物をrtまで冷却させ、fcc、溶出勾配:0~40%MeCN(水中)により直接精製し、次いで分取HPLCによりさらに精製して、ピンク色の固体として標題化合物(60mg、51%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.21-2.35(1H,m),2.38-2.51(1H,m),2.64(3H,d),3.37(3H,s),3.76-3.86(1H,m),3.99-4.15(3H,m),5.02-5.14(1H,m),7.96(1H,d),8.24(1H,s),8.30(1H,s),8.69(2H,d),9.15(1H,d);m/z MH 378.
実施例24:(R)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000154
RuPhos Pd G3(32.8mg、0.04mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジ-i-プロポキシ-1,1’-ビフェニル(18.32mg、0.04mmol)を、2-クロロ-7-メチル-9-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(100mg、0.39mmol)、7-メチルキノキサリン-6-アミン(68.8mg、0.43mmol)及びCsCO(256mg、0.79mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)溶液に添加した。反応混合物を100℃で3h加熱した。反応物をrtまで冷却させ、fcc、溶出勾配:0~34%MeCN(水中)により直接精製し、次いで分取HPLCによりさらに精製して、白色固体として標題化合物(71mg、48%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.14-2.33(1H,m),2.50-2.62(4H,m),3.33(3H,s),3.72-4.02(3H,m),4.03-4.17(1H,m),4.89-5.05(1H,m),7.89(1H,d),8.23(1H,s),8.57(1H,s),8.64(1H,s),8.72(1H,d),8.78(1H,d);m/z MH 378.
実施例25:(R)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000155
炭酸セシウム(243mg、0.74mmol)を、2-クロロ-7-メチル-9-[(3R)-テトラヒドロピラン-3-イル]プリン-8-オン(100mg、0.37mmol)及び7-メチルシンノリン-6-アミン(59.2mg、0.37mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に添加した。反応物を窒素で脱気し、Brettphos Pd G3(16.9mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2h加熱した。さらに5%Pd触媒を添加し、反応混合物を100℃で2h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却させ、真空下で濃縮した。残留物をDMF(3mL)で希釈し、濾過した後、分取HPLCにより精製して、褐色の固体として標題化合物(30mg、21%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.70(1H,d),1.79(1H,d),1.97(1H,d),2.64(3H,s),3.2-3.3(2H,m),3.36(3H,s),3.85(2H,d),3.99(1H,t),4.29-4.4(1H,m),7.92(1H,d),8.27(2H,s),8.52(1H,s),8.76(1H,s),9.16(1H,d);m/z MH 392.
実施例26:(R)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000156
炭酸セシウム(243mg、0.74mmol)を、2-クロロ-7-メチル-9-[(3R)-テトラヒドロピラン-3-イル]プリン-8-オン(100mg、0.37mmol)及び7-メチルキノキサリン-6-アミン(59.2mg、0.37mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に添加した。反応物を窒素で脱気し、Brettphos Pd G3(16.9mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2h加熱した。さらに5mol%のBrettphos precat G3(16.87mg、0.02mmol)を添加し、反応混合物を100℃で2h加熱した。反応混合物をrtまで冷却させ、真空下で濃縮した。残留物をDMF(3mL)で希釈し、濾過し、分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、一部濃縮し、得られた沈殿物を濾過により分離した後、真空下で乾燥させて、標題化合物(50mg、34%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.71(2H,dt),1.94(1H,d),2.59(4H,s),3.35(3H,s),3.41(1H,td),3.79-3.9(2H,m),4.05(1H,t),4.33(1H,ddt),7.91(1H,s),8.25(1H,s),8.65(1H,s),8.7-8.76(2H,m),8.79(1H,d);m/z MH 392.
実施例27:(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000157
炭酸セシウム(1.21g、3.72mmol)を、2-クロロ-7-メチル-9-[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]プリン-8-オン(500mg、1.86mmol)及び7-メチルシンノリン-6-アミン(296mg、1.86mmol)の1,4-ジオキサン(12mL)溶液に添加した。反応物を窒素で脱気し、Brettphos Pd G3(84mg、0.09mmol)を添加した。反応混合物を100℃で24h加熱した。熱いうちに反応混合物を濾過し、固体をDCM(10mL)で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~5%MeOH(DCM中)により精製し、次いで分取HPLCによりさらに精製した。得られた固体をMeCN中で一晩攪拌した後、濾過して、薄茶色の固体として標題化合物(153mg、21%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.63-1.83(2H,m),1.97(1H,d),2.53-2.58(1H,m),2.64(3H,s),3.25(1H,td),3.35(3H,s),3.82-3.9(2H,m),3.99(1H,t),4.34(1H,ddt),7.91(1H,dd),8.26(2H,d),8.52(1H,s),8.75(1H,s),9.15(1H,d);m/z MH 392.
実施例28:(S)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000158
炭酸セシウム(243mg、0.74mmol)を、2-クロロ-7-メチル-9-[(3S)-テトラヒドロピラン-3-イル]プリン-8-オン(100mg、0.37mmol)及び7-メチルキノキサリン-6-アミン(59.2mg、0.37mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に添加した。反応物を窒素で脱気し、Brettphos Pd G3(16.9mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2h加熱した。さらに5mol%のBrettphos precat G3(16.9mg、0.02mmol)を添加し、反応混合物を100℃で2h加熱した。反応混合物をrtまで冷却させ、真空下で濃縮した。残留物をDMF(3mL)で希釈し、濾過し、分取HPLCにより精製した。合わせた純粋な画分を真空下で一部濃縮し、得られた固体を濾過により分離した後、真空下で乾燥させ、薄茶色の固体として標題化合物(65mg、45%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.70(2H,dt),1.93(1H,d),2.59(4H,s),3.35(3H,s),3.36-3.46(1H,m),3.8-3.9(2H,m),4.05(1H,t),4.33(1H,ddd),7.91(1H,s),8.25(1H,s),8.66(1H,s),8.71-8.75(2H,m),8.79(1H,d);m/z MH 392.
実施例29:7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000159
炭酸セシウム(243mg、0.74mmol)を、2-クロロ-7-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(100mg、0.37mmol)及び7-メチルシンノリン-6-アミン(59.2mg、0.37mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に添加した。反応物を窒素で脱気し、Brettphos Pd G3(16.9mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2h加熱した。さらに5%触媒を添加し、反応混合物を100℃で2h加熱した後、rtまで冷却させ、真空下で濃縮した。残留物をMeOH(3mL)で希釈し、濾過し、分取HPLCにより、次いでMeCNとの粉砕により精製して、ベージュ色の固体として標題化合物(15mg、10%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.75(2H,d),2.58-2.71(5H,m),3.37(3H,s),3.49(2H,t),4.03(2H,dd),4.51(1H,ddd),7.95(1H,d),8.25(1H,s),8.29(1H,s),8.70(2H,d),9.14(1H,d);m/z MH 392.
実施例30:7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000160
RuPhos Pd G3(218mg、0.24mmol)を、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジ-i-プロポキシ-1,1’-ビフェニル(112mg、0.24mmol)、7-メチルキノリン-6-アミン(380mg、2.40mmol)、2-クロロ-7-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(645mg、2.40mmol)及びCsCO(1.56g、4.80mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)溶液に添加した。反応混合物を100℃で16h加熱した後、rtまで冷却させ、濾過し、固体をMeOH(10mL)で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、分取HPLCにより精製して、白色固体として標題化合物(208mg、22%)をもたらした;H NMR(300MHz,DMSO)1.64-1.76(2H,m),2.52(3H,s),2.54-2.71(2H,m),3.33(3H,s),3.44(2H,dd),3.92-4.04(2H,m),4.36-4.53(1H,m),7.41(1H,dd),7.84(1H,s),8.17(1H,s),8.19(1H,d),8.44(1H,s),8.55(1H,s),8.71(1H,dd);m/z MH 391.
実施例31:7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000161
炭酸セシウム(1.81g、5.58mmol)を、2-クロロ-7-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(750mg、2.79mmol)及び7-メチルキノキサリン-6-アミン(444mg、2.79mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に添加した。Brettphos Pd G3(127mg、0.14mmol)を添加し、反応混合物を100℃で2h加熱した後、rtまで冷却させ、濾過し、固体をDCM(10mL)で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、fcc、溶出勾配:0~10%MeOH(DCM中)により精製し、MeCNと一緒に粉砕して、薄黄色の固体として標題化合物(340mg、31%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.68-1.75(2H,m),2.54-2.63(5H,m),3.35(3H,s),3.43(2H,t),3.98(2H,dd),4.46(1H,ddt),7.91(1H,s),8.22(1H,s),8.60(1H,s),8.65(1H,s),8.74(1H,d),8.79(1H,d);m/z MH 392.
実施例32:7-メチル-2-((7-メチルキナゾリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000162
RuPhos Pd G3(9.2mg、11.0μmol)を、2-クロロ-7-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(59.1mg、0.22mmol)、7-メチルキナゾリン-6-アミン(35mg、0.22mmol)、RuPhos(10.3mg、0.02mmol)及びCsCO(215mg、0.66mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)溶液に添加した。反応混合物を100℃で16h加熱した後、rtまで冷却させ、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~40%MeCN(0.1%NHHCO含有の水溶離液中)により精製し、次いで分取HPLCによりさらに精製して、白色固体として標題化合物(16mg、19%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.68-1.77(2H,m),2.54-2.70(5H,m),3.35(3H,s),3.41-3.52(2H,m),3.96-4.05(2H,m),4.41-4.54(1H,m),7.87(1H,s),8.23(1H,s),8.67(1H,s),8.73(1H,s),9.12(1H,s),9.40(1H,s);m/z MH 392.
実施例33:2-((2,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
実施例34:2-((3,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000163
炭酸セシウム(1.21mg、3.72mmol)を、2-クロロ-7-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(500mg、1.86mmol)、2,7-ジメチルキノキサリン-6-アミン(258mg、1.49mmol)及び3,7-ジメチルキノキサリン-6-アミン(64.5mg、0.37mmol)の混合物の1,4-ジオキサン(10mL)溶液に添加した。Brettphos Pd G3(84mg、0.09mmol)を添加し、反応混合物を100℃で1h加熱した。さらに5mol%のBrettphos precat G3(84mg、0.09mmol)を添加し、反応混合物を1h攪拌した後、rtまで冷却させ、濾過し、固体をDCM(10mL)で洗浄した。合わせた濾過物を真空下で濃縮し、未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~10%MeOH(DCM中)により精製した後、EtOAcと一緒に粉砕することにより、標題化合物の混合物をもたらした。異性体をSFCにより分離して、クリーム色の固体としての33(125mg、17%)及びクリーム色の固体としての34(25mg、3%)をもたらした。
実施例33:H NMR(400MHz,DMSO)1.66-1.74(2H,m),2.53-2.62(5H,m),2.66(3H,s),3.34(3H,s),3.42(2H,t),3.97(2H,dd),4.45(1H,tt),7.76-7.82(1H,m),8.18(1H,s),8.48(1H,s),8.60(1H,s),8.70(1H,s);m/z MH 406.
実施例34:H NMR(400MHz,DMSO)1.71(2H,d),2.53-2.63(5H,m),2.65(3H,s),3.35(3H,s),3.43(2H,t),3.98(2H,dd),4.46(1H,ddd),7.84(1H,s),8.20(1H,s),8.51(1H,s),8.60(1H,s),8.64(1H,s);m/z MH 406.
実施例35:9-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000164
RuPhos Pd G3(26.4mg、0.03mmol)を、2-クロロ-9-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(100mg、0.32mmol)、7-メチルキノリン-6-アミン(59.9mg、0.38mmol)、RuPhos(14.7mg、0.03mmol)及びCsCO(309mg、0.95mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に添加した。反応混合物を100℃で16h加熱した。反応物をrtまで冷却させ、混合物を、フラッシュC18-フラッシュクロマトグラフィー、溶出勾配:0~50%MeCN(水中)により精製し、次いで分取HPLCによりさらに精製して、白色固体として標題化合物(42mg、30%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.14(2H,d),2.52(3H,s),3.00(2H,q),3.17(2H,d),3.34(3H,s),3.42-3.55(2H,m),4.60-4.73(1H,m),7.39(1H,dd),7.85(1H,s),8.20(1H,s),8.30-8.33(1H,m),8.34(1H,s),8.46(1H,s),8.72(1H,dd);m/z,MH 439.
実施例36:7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(オキセタン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000165
炭酸セシウム(271mg、0.83mmol)を、2-クロロ-7-メチル-9-(オキセタン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(100mg、0.42mmol)及び7-メチルキノリン-6-アミン(65.7mg、0.42mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に添加した。反応物を窒素で脱気した後、Brettphos Pd G3(18.8mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物を100℃で1h加熱した。さらに5%のPd触媒を添加し、反応混合物を100℃で1h攪拌した。さらに2当量の炭酸セシウムと5%のPd触媒を添加し、反応混合物を100℃で18h加熱した後、rtまで冷却させ、真空下で濃縮した。残留物をDCM(3mL)で希釈し、濾過し、fcc、溶出勾配:0~8%MeOH(DCM中)により精製して、オフホワイト色の固体として標題化合物(15mg、10%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.52(3H,d),3.33(3H,s),4.83(2H,dd),5.36(2H,t),5.49(1H,qn),7.39(1H,dd),7.84(1H,s),8.17(1H,d),8.21(1H,s),8.51(1H,s),8.57(1H,s),8.71(1H,dd);m/z MH 363.
実施例37:7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(ピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000166
4M HClの1,4-ジオキサン(0.23mL、0.92mmol)溶液を、4-(7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(90mg、0.18mmol)のメタノール(1mL)溶液にrtで添加し、反応混合物をrtで1h攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を5g SCXカラムにロードし、MeOHで洗浄した後、1N NH/MeOHで溶出した。溶媒を真空下で除去し、MeCN(2mL)を添加した後、真空下で濃縮して、黄色の固体として標題化合物(62mg、87%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.71(2H,d),2.45(2H,dt),2.53(3H,s),2.61(2H,t),3.10(2H,d),3.33(3H,s),4.27(1H,ddd),7.40(1H,dd),7.85(1H,s),8.16(1H,s),8.27(1H,d),8.47(2H,d),8.72(1H,dd);m/z MH 390.
実施例38:9-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000167
4M HClの1,4-ジオキサン(1.00mL、4.00mmol)溶液を、(3S,4R)-3-フルオロ-4-(7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(85mg、0.17mmol)のメタノール(3mL)溶液にrtで添加し、反応混合物をrtで1h攪拌した後、真空下で濃縮した。1Mアンモニアのメタノール(1.5mL)及び水(1mL)溶液を添加し、得られた固体を濾過により分離して、白色固体として標題化合物(50mg、73%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.77(1H,d),2.06(1H,s),2.52(3H,s),2.62(1H,d),2.82(1H,dd),3.04(1H,d),3.20(2H,d),3.36(3H,s),4.35-4.5(1H,m),4.73(1H,d),7.40(1H,dd),7.84(1H,s),8.20(2H,s),8.47(2H,d),8.72(1H,dd);m/z MH 408.
実施例39:9-((1s,4s)-4-アミノ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
実施例40:9-((1r,4r)-4-アミノ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000168
第3世代RuPhosプレ触媒(84mg、0.10mmol)及びRuPhos(47.1mg、0.10mmol)を、tert-ブチル(4-(2-クロロ-7-メチル-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキシル)(400mg、1.01mmol)、7-メチルキノリン-6-アミン(240mg、1.52mmol)及びCsCO(988mg、3.03mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に添加した。反応混合物を100℃で16h攪拌した後、rtまで冷却させ、真空下で濃縮して、(1-メチル-4-(7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチルを黄色のゴムとしてもたらし、これをそれ以上精製せずに使用した。4M HClの1,4-ジオキサン(10mL、40mmol)溶液を未精製混合物に滴下し、反応混合物をrtで3h攪拌した後、フラッシュC18-フラッシュクロマトグラフィー、溶出勾配:0~70%MeCN(水中)により直接精製し、次いで分取HPLCによりさらに精製して、白色固体としての実施例39(48mg、11%)及び黄色の固体としての実施例40(46mg、11%)をもたらした。
実施例39:H NMR(300MHz,DMSO)1.03(3H,s),1.32-1.59(6H,m),2.49(4H,s),2.51-2.59(1H,m),3.32(3H,s),4.02-4.19(1H,m),7.40(1H,dd),7.84(1H,s),8.14(1H,s),8.19(1H,d),8.23(1H,s),8.60(1H,s),8.73(1H,dd);m/z MH 418.
実施例40:H NMR(300MHz,DMSO)0.61(3H,s),1.20-1.39(2H,m),1.39-1.59(4H,m),2.18-2.39(2H,m),2.46(3H,s),3.31(3H,s),3.98-4.16(1H,m),7.40(1H,dd),7.84(1H,s),8.08(1H,s),8.15(2H,d),8.67(1H,s),8.74(1H,dd);m/z MH 418.
実施例41:(R)-7-メチル-9-(1-メチルピロリジン-3-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000169
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(138mg、0.65mmol)を、7-メチル-2-[(7-メチル-6-キノリル)アミノ]-9-[(3R)-ピロリジン-3-イル]プリン-8-オン(122mg、0.32mmol)、ホルムアルデヒド(37%aq.溶液)(0.048mL、0.65mmol)及び酢酸(0.074mL、1.30mmol)のDCM(1mL)溶液にrtで添加し、反応混合物をrtで24h攪拌した後、真空下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、白色固体として標題化合物(32mg、25%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.07-2.18(4H,m),2.27(1H,ddd),2.41(1H,q),2.48(3H,s),2.59-2.7(2H,m),2.90(1H,t),3.32(3H,s),4.85(1H,dtd),7.41(1H,dd),7.86(1H,s),8.15(1H,s),8.17-8.22(2H,m),8.58(1H,s),8.74(1H,dd);m/z[M-H] 388.
実施例42:(S)-7-メチル-9-(1-メチルピロリジン-3-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000170
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(51.5mg、0.24mmol)を、ホルムアルデヒド(37%水溶液、19.7mg、0.24mmol)及び7-メチル-2-[(7-メチル-6-キノリル)アミノ]-9-[(3S)-ピロリジン-3-イル]プリン-8-オン、HCl(50mg、0.12mmol)のMeOH溶液にrtで添加した。反応混合物をrtで30分攪拌した。さらに2eqのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(51.5mg、0.24mmol)を添加し、反応混合物を30分攪拌し、真空下で濃縮した後、分取HPLCにより精製して、白色固体として標題化合物(20mg、42%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)2.13(4H,s),2.22-2.31(1H,m),2.41(1H,q),2.48-2.49(3H,m),2.64(2H,dq),2.90(1H,t),3.32(3H,s),4.85(1H,dtd),7.41(1H,dd),7.86(1H,s),8.15(1H,s),8.19(2H,d),8.58(1H,s),8.74(1H,dd);m/z MH 390.
実施例43:7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000171
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(60.8mg、0.29mmol)を、7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(ピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(56mg、0.14mmol)、ホルムアルデヒド(37%aq.溶液)(0.021mL、0.29mmol)及び酢酸(0.033mL、0.57mmol)のDCM(1mL)溶液にrtで添加し、反応混合物をrtで3.5h攪拌した後、真空下で濃縮し、分取HPLCにより精製して、白色固体として標題化合物(22mg、38%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.73(2H,d),2-2.08(3H,m),2.29(3H,s),2.64-2.66(3H,m),2.72(1H,d),2.95(2H,d),3.37(3H,s),4.17-4.27(1H,m),8.07(1H,d),8.24(1H,s),8.29(1H,s),8.64(1H,s),8.84(1H,s),9.14(1H,d);m/z MH 405.
実施例44:7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000172
パラホルムアルデヒド(568mg、1.46mmol)を7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(ピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(568mg、1.46mmol)のMeOH(6mL)溶液に添加した。反応混合物をrtで30分攪拌した。シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(275mg、4.38mmol)をrtで添加し、反応混合物を80℃で30分加熱した後、rtまで冷却させ、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、fcc、溶出勾配:0~10%MeOH(0.5%NHのDCM溶液中)により精製して、白色固体として標題化合物(390mg、66%)をもたらした。H NMR(400MHz,DMSO)1.67-1.71(2H,m),1.99-2.08(2H,m),2.25(3H,s),2.54(3H,s),2.60-2.74(2H,m),2.92(2H,d),3.34(3H,s),4.12-4.22(1H,m),7.34-7.42(1H,m),7.84(1H,s),8.18(1H,s),8.28-8.30(1H,m),8.50(1H,s),8.58(1H,s),8.70-8.72(1H,m);m/z MH 404.
フォームA
最終生成物、すなわち7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンをXRPD及びDSCにより分析したところ、これが結晶性であることが判明した。この物質の試料のXRPDは、図1に示すような回析パターンをもたらした。7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、フォームAは、CuKα放射線を用いて測定して、7.1°又は8.5°の2θ値で少なくとも1つのピークを特徴とする。XRPDの10の最も顕著なピークを表Bに示す。
Figure 0007472044000173
実施例45:7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000174
RuPhos Pd G3(47.5mg、0.06mmol)及びRuPhos(26.5mg、0.06mmol)を、2-クロロ-7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(80mg、0.28mmol)、7-メチルキノキサリン-6-アミン(54.2mg、0.34mmol)及びCsCO(185mg、0.57mmol)の1,4-ジオキサン(6mL)溶液にrtで添加した。反応混合物を100℃で4h加熱した後、rtまで冷却させ、真空下で濃縮し、残留物を、fcc、溶出勾配:0~10%MeOH(DCM中)により精製し、次いで分取HPLCによりさらに精製して、黄色の固体として標題化合物(49mg、43%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.68(2H,d),1.97(2H,t),2.17(3H,s),2.52-2.63(5H,m),2.88(2H,d),3.34(3H,s),4.11-4.25(1H,m),7.90(1H,s),8.20(1H,s),8.62(2H,d),8.73(1H,d),8.79(1H,d);m/z MH 405.
実施例46:9-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000175
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(118mg、0.55mmol)を、ホルムアルデヒド(37%の水溶液、90mg、1.11mmol)及び9-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(113mg、0.28mmol)のiPrOH(2mL)の混濁液にrtで添加した。MeOH(1mL)を添加し、反応混合物をrtで30分攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(59mg、0.27mmol)を添加し、反応混合物をrtで30分攪拌した。反応混合物をsat.aq.NaHCO(2mL)でクエンチングし、EtOAc(2×2mL)で抽出した。合わせた有機層をsat.塩水(1mL)で洗浄し、相分離濾紙に通過させた後、真空下で濃縮した。得られた固体にMeCN(3mL)を添加し、固体を濾過により分離して、黄色の固体として標題化合物(25mg、21%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.03-1.11(1H,m),1.83(1H,s),2.29(3H,s),2.53(3H,s),2.89(1H,s),3.18(1H,s),3.36(3H,s),3.44-3.57(1H,m),4.25-4.41(1H,m),4.56-4.72(1H,m),4.85(1H,d),7.40(1H,dd),7.83(1H,s),8.21(1H,s),8.25(1H,d),8.46(1H,s),8.58(1H,s),8.71(1H,dd);m/z MH 422.
実施例47:7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000176
オキセタン-3-オン(30.5mg、0.42mmol)を、7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(ピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(150mg、0.39mmol)のMeOH(5mL)溶液に添加した。反応混合物を60℃で1h加熱した。NaBHCN(36.3mg、0.58mmol)を添加し、反応混合物を60℃で16h加熱した後、rtまで冷却させ、水(125mL)に注ぎ込み、DCM(3×125mL)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、分取HPLCにより精製して、白色固体として標題化合物(21mg、12%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.91-2.08(2H,d),2.33-2.53(2H,t),2.56(3H,d),2.67-2.71(2H,m),2.89(2H,d),3.33(3H,s),3.44-3.47(1H,m),4.22-4.23(1H,m),4.48-4.59(2H,t),4.61-4.62(2H,t),7.42-7.45(1H,m),7.85(1H,s),8.21(1H,s),8.48(1H,s),8.52-8.54(1H,m),8.71-8.75(2H,m);m/z MH 446.
実施例48:9-(1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000177
2-ブロモエタン-1-オール(52.9mg、0.42mmol)を、7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(ピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(150mg、0.39mmol)及びDIPEA(0.202mL、1.16mmol)のiPrOH(3mL)溶液に添加した。反応混合物を80℃で16h加熱し、rtまで冷却させ、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、分取HPLCにより精製して、白色固体として標題化合物(18mg、11%)をもたらした;H NMR(300MHz,CDOD)1.81-1.85(2H,m),2.25-2.59(2H,m),2.59-2.65(5H,m),2.74-2.88(2H,m),3.16-3.20(2H,m),3.42(3H,s),3.73(2H,t),4.31-4.41(1H,m),7.43-7.47(1H,m),7.87(1H,s),8.09(1H,s),8.34-8.37(1H,m),8.67-8.69(2H,m);m/z MH 434.
実施例49:9-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000178
1-ブロモ-2-メトキシエタン(58.9mg、0.42mmol)を、7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(ピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(150mg、0.39mmol)及びDIPEA(0.202mL、1.16mmol)のiPrOH(5mL)溶液に添加した。反応混合物を80℃で16h加熱した。反応混合物をrtまで冷却させ、分取HPLCにより直接精製して、黄色の固体として標題化合物(26mg、15%)をもたらした;H NMR(300MHz,CDCl)1.69(2H,d),2.27(2H,s),2.64(3H,s),2.73(2H,s),2.92(2H,s),3.19(2H,d),3.21-3.63(6H,m),3.63-3.68(2H,m),4.40(1H,t),7.15(1H,s),7.28-7.34(1H,m),7.96(2H,d),8.30(1H,d),8.76-8.78(1H,m),8.97(1H,s);m/z MH 448.
実施例50:9-(1-エチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000179
アセトアルデヒド(18.7mg、0.42mmol)を7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(ピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(150mg、0.39mmol)のMeOH(5mL)溶液に添加した。反応混合物をrtで1h攪拌した。NaBHCN(36.9mg、0.58mmol)を添加し、反応混合物をrtで1h攪拌した後、水(150mL)に注ぎ込み、DCM(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した後、分取HPLCにより精製して、黄色の固体として標題化合物(49mg、31%)をもたらした;H NMR(300MHz,CDCl)1.22(3H,s),1.85-1.88(2H,d),2.15(2H,s),2.57-2.63(5H,s),2.91(2H,s),3.20(2H,s),3.46(3H,s),4.41-4.45(1H,m),7.16(1H,s),7.28-7.33(1H,m),7.95(2H,d),8.35-8.37(1H,m),8.77(1H,s),9.01(1H,s);m/z MH 418.
実施例51:9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000180
炭酸セシウム(3.09g、9.49mmol)を、9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-クロロ-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(840mg、2.71mmol)及び7-メチルキノリン-6-アミン塩酸塩(528mg、2.71mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)溶液に添加した。Brettphos Pd G3(123mg、0.14mmol)を添加し、反応混合物を100℃で1h加熱した後、rtまで冷却させ、濾過し、DCM(10mL)で洗浄した。合わせた濾過物を真空下で濃縮し、残留物を、fcc、溶出液:0~10%MeOH(DCM中)により精製した。得られた油をMeCN(20mL)に溶解させ、得られた懸濁液を還流で短時間加熱した後、rtまで冷却させた。得られた沈殿物を濾過により分離し、少量のMeCNで洗浄し、真空下で乾燥させて、薄黄色の固体として標題化合物(550mg、47.0%)をもたらした;H NMR(400MHz,DMSO)1.81(2H,t),1.93(3H,s),2.21-2.32(1H,m),2.38-2.47(1H,m),2.52(3H,s),2.62(1H,t),3.15(1H,t),3.34(3H,s),3.94(1H,d),4.44(1H,ddd),4.57(1H,d),7.39(1H,dd),7.85(1H,s),8.13(1H,d),8.17(1H,s),8.29(1H,s),8.59(1H,s),8.74(1H,dd);m/z MH 432.
実施例52:9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 0007472044000181
4M HClの1,4-ジオキサン(11.40mL、45.59mmol)を、(3R,4R)-3-フルオロ-4-(7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.5g、3.04mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)の攪拌溶液にrtで一度に添加し、反応混合物をrtで12h攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた残留物をDCM(200mL)で希釈し、7M NHのMeOH(10mL)溶液で塩基性化した。混合物をsat.塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、溶出剤として、水(0.1%NHHCOを含有)とMeCNとの漸減的極性混合物を用いて、分取HPLC(XBridge Prep C18 OBDカラム、5μシリカ、直径19mm、長さ150mm)により精製した後、MeCNと一緒に粉砕して、1バッチの標題化合物をもたらした。粉砕からの液体を分取HPLC(カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column 19*250mm、10um;移動相A:水(10mmol/L NHHCO)、移動相B:ACN;流量:25mL/min;勾配:7分で25%Bから35%B;254;220nm;Rt:6.83min)により精製して、さらなる標題化合物をもたらした。2つのバッチを合わせて、白色固体として標題化合物(620mg、52%)をもたらした。H NMR(300MHz,DMSO,23℃)2.49(3H,s),2.80-3.02(2H,m),3.02-3.31(2H,m),3.34(3H,s),4.75(1H,dt),5.57(1H,dd),7.41(1H,dd),7.86(1H,s),8.12-8.25(3H,m),8.67(1H,s),8.74(1H,dd),1つのNHが欠測;m/z MH 394.
フォームA
最終生成物、すなわち9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンをXRPDにより分析したところ、これが結晶性であることが判明した。この物質の試料のXRPDは、図5に示すような回析パターンをもたらした。9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、フォームAは、CuKα放射線を用いて測定して、7.3°又は15.0°の2θ値で少なくとも1つのピークを特徴とする。XRPDの10の最も顕著なピークを表Cに示す。
Figure 0007472044000182
参考文献
An J et al.DNA-PKcs plays a dominant role in the regulation ofH2AX phosphorylation in response to DNA damage and cell cycle progression.BMC Mol Biol 2010;11:18
Ashley AK.DNA-PK phosphorylation of RPA32 Ser4/Ser8 regulates replication stress checkpoint activation,fork restart,Homologous recombination and mitotic catastrophe.DNA Repair 2014;21:131-139
Buisson R et al.Distinct but concerted roles of ATR,DNA-PK and Chk1 in countering replication stress during S phase.Molecular Cell 2015;59:1011-1024
Chan DW et al.Autophosphorylation of the DNA-dependent protein kinase catalytic subunit is required for rejoining of DNA double-strand breaks.Genes Dev 2002;16:2333-2338
Ciszewski WM et al.DNA-PK inhibition by NU7441 sensitizes breast cancer cells to ionizing radiation and doxorubicin.Breast Cancer Res Treat 2014;143:47-55
Deitlein F et al.A functional cancer genomics screen identifies a druggable synthetic lethal interaction between MSH3 and PRKDC.Cancer Discovery 2014;4:592-605
Douglas P et al.Identification of in vitro and in vivo phosphorylation sites in the catalytic subunit of the DNA dependent protein kinase.Biochem J 2002;368:243-251
Escribano-Diaz C.et a.A cell cycle dependentregulatory cicuit composed of 53BP1-RIF1 and BRCA1-CtIP controls DNA reapir pathway choice.Mol Cell 2013;49:872-883
Goodwin JF and Knudsen KE.Beyond DNA repair:DNA-PK function in cancer.Cancer Discovery 2014;4:1126-1139
Goodwin JF et al.AHormone-DNA repair circuit governs the response to genotoxic insult.Cancer Discovery 2013;3:1254-1271
Hartlerode AJ and Scully R.Mechanisms of double-strand break repair in somatic mammalian cells.Biochem J 2009;423:157-168
Lin Y-F et al.DNA-PKcs is required to maintain stability of Chk1 and claspin for optimal replication stress response.Nucleic Acids Res 2014;42:4463-4473
Medunjanin S et al.Interaction of the double strand break repair kinase DNA-PK and estrogen receptor alpha.Mol Biol Cell 2010;21:1620-1628
Munck JM et al.Chemosensitization of cancer cells by KU-0060648,a dual inhibitor of DNA-PK and PI-3K.Mol Cancer Ther 2012;11:1789-1798
Neal JA and Meek K.Choosing the right path:does DNA-PKHelp make the decision? Mutat Res 2011;711:73-86
Riabinska A et al.Therapeutic targeting of a robust non-oncogene addiction to PRKDC in ATM-defective tumors.Science Translational Medicine 2013;189:189ra78
San Filippo J et al.Mechanism of ukaryoticHomologous recombination.Annu Rev Biochem 2008;77:229-257
Smith GCM and Jackson SP.The DNA dependent protein kinase.Genes and Development 1999;13:916-934
Symington LS and Gautier J.Double strand break end resection and repair pathway choice.Annu Rev Genet 2011;45:247-271
Willmore E et al.A novel DNA-dependent protein kinase inhibitor,NU7026,potentiates the cytotoxicity of topoisomerase II poisons used in the treatment of leukemia
Blood 2004;103:4659-4665
Yoo S and Dynan WS.Geometry of a complex formed by double strand break repair proteins at a single DNA end:recruitment of DNA-PKcs induces inward translocation of Ku protein.Nucleic Acids Res 1999;27:4679-4686
さらに、本発明は次の態様を含む:
項1.式(I)の化合物:
Figure 0007472044000183
(式中、
は、N又はCR 2A を表し、A は、N又はCR 2B を表し、A は、N又はCR 2C を表し、ここで、A 、A 及びA のただ1つがNを表し;
は、C 4~6 シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個のヘテロ原子を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、前記C 4~6 シクロアルキル又は4~6員ヘテロシクロアルキルは、フルオロ、C 1~3 アルキル(ヒドロキシル及びC 1~2 アルコキシから選択される基により任意選択で置換されている)、シクロプロピル、ヒドロキシル、NH 、ジオキソ、C(O)C 1~2 アルキル、アゼチジニル及びオキセタニルから選択される1つ以上の基により任意選択で置換されており;
2A 、R 2B 及びR 2C は各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す)
又は薬学的に許容し得るその塩。
項2.A は、CR 2A を表し、A は、CR 2B を表し、A は、CR 2C を表す、項1に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項3.R 2A 、R 2B 及びR 2C は各々、水素を表す、項1又は2に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項4.R は、シクロヘキサニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキセタニル、及びピロリジニルから選択される、項1~3のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項5.R は、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、NH 、ジオキソ、C(O)Me及びオキセタニルから選択される1つ以上の基により任意選択で置換され、ここで、前記エチルは、ヒドロキシル又はメトキシにより任意選択で置換されている、項1~4のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項6.R は、ピペリジニル及びピロリジニルから選択される、項1~5のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項7.R は、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、NH 及びオキセタニルから選択される1つ以上の基により任意選択で置換されている、項1~6のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項8.R は、ピロリジン-3-イルである、項1~7のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項9.R は、4-フルオロピロリジン-3-イルである、項1~8のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項10.前記化合物が、以下:
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキナゾリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-((2,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-((3,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
2-((4,7-ジメチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-((4-メトキシ-7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキナゾリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
2-((2,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
2-((3,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(オキセタン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(ピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-アミノ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-アミノ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-9-(1-メチルピロリジン-3-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-9-(1-メチルピロリジン-3-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-エチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;及び
9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
からなる群から選択される、項1に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項11.前記化合物が、9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである、項1に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項12.前記化合物が、9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである、項1に記載の式(I)の化合物。
項13.前記化合物が、9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである、項1に記載の式(I)の結晶性化合物。
項14.前記化合物が、CuKα放射線を用いて測定して、実質的に図5に示されるようなXRPDを有する、項13に記載の式(I)の結晶性化合物。
項15.前記化合物が、7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである、項1に記載の式(I)の結晶性化合物。
項16.前記化合物が、CuKα放射線を用いて測定して、実質的に図1に示されるようなXRPDを有する、項15に記載の式(I)の結晶性化合物。
項17.前記化合物が、(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである、項1に記載の式(I)の結晶性化合物。
項18.前記化合物が、CuKα放射線を用いて測定して、実質的に図3に示されるようなXRPDを有する、項17に記載の式(I)の結晶性化合物。
項19.項1~18のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも1種の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
項20.治療法における使用のための、項1~18のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項21.癌の治療における使用のための、項1~18のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項22.前記式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が、放射線療法と組み合わせて投与される、項21に記載の癌の治療における使用のための、項1~18のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項23.前記式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、オラパリブ、AZD6738及びAZD0156からなる群から選択される抗腫瘍物質と組み合わせて投与される、項21に記載の癌の治療における使用のための、項1~18のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項24.癌の治療を目的とする薬剤の製造のための、項1~18のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩の使用。
項25.こうした治療を必要とする温血動物における癌の治療のための方法であって、前記温血動物に、項1~18のいずれか一項に記載の、治療有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を投与することを含む方法。

Claims (24)

  1. 式(I)の化合物:
    Figure 0007472044000184
    (式中、
    は、N又はCR2Aを表し、Aは、N又はCR2Bを表し、Aは、N又はCR2Cを表し、ここで、A、A及びAのただ1つがNを表し;
    は、C4~6シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個のヘテロ原子を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、前記C4~6シクロアルキル又は4~6員ヘテロシクロアルキルは、フルオロ、C1~3アルキル(ヒドロキシル及びC1~2アルコキシから選択される基により任意選択で置換されている)、シクロプロピル、ヒドロキシル、NH、ジオキソ、C(O)C1~2アルキル、アゼチジニル及びオキセタニルから選択される1つ以上の基により任意選択で置換されており;
    2A、R2B及びR2Cは各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す)
    又は薬学的に許容し得るその塩。
  2. は、CR2Aを表し、Aは、CR2Bを表し、Aは、CR2Cを表す、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
  3. 2A、R2B及びR2Cは各々、水素を表す、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
  4. は、シクロヘキサニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキセタニル、及びピロリジニルから選択される、請求項1~3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
  5. は、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、NH、ジオキソ、C(O)Me及びオキセタニルから選択される1つ以上の基により任意選択で置換され、ここで、前記エチルは、ヒドロキシル又はメトキシにより任意選択で置換されている、請求項1~4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
  6. は、ピペリジニル及びピロリジニルから選択される、請求項1~5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
  7. は、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、NH及びオキセタニルから選択される1つ以上の基により任意選択で置換されている、請求項1~6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
  8. は、ピロリジン-3-イルである、請求項1~7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
  9. は、4-フルオロピロリジン-3-イルである、請求項1~8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
  10. 前記化合物が、以下:
    9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキナゾリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-((2,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-((3,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    2-((4,7-ジメチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-((4-メトキシ-7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    (S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    (S)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    (R)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    (R)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    (R)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    (R)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    (S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    (S)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    7-メチル-2-((7-メチルキナゾリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    2-((2,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    2-((3,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(オキセタン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(ピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-((1s,4s)-4-アミノ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-((1r,4r)-4-アミノ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    (R)-7-メチル-9-(1-メチルピロリジン-3-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    (S)-7-メチル-9-(1-メチルピロリジン-3-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-(1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-(1-エチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;及び
    9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
    からなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
  11. 前記化合物が、9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
  12. 前記化合物が、9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
  13. 前記化合物が、9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである、請求項1に記載の式(I)の化合物の結晶
  14. 前記化合物が、CuKα放射線を用いて測定して、下記図5に示されるXRPDを有する、請求項13に記載の式(I)の化合物の結晶
    Figure 0007472044000185
  15. 前記化合物が、7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである、請求項1に記載の式(I)の化合物の結晶
  16. 前記化合物が、CuKα放射線を用いて測定して、下記図1に示されるXRPDを有する、請求項15に記載の式(I)の化合物の結晶
    Figure 0007472044000186
  17. 前記化合物が、(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである、請求項1に記載の式(I)の化合物の結晶
  18. 前記化合物が、CuKα放射線を用いて測定して、下記図3に示されるXRPDを有する、請求項17に記載の式(I)の化合物の結晶
    Figure 0007472044000187
  19. 請求項1~12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩、又は請求項13~18のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の結晶と、少なくとも1種の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
  20. 治療法における使用のための、請求項19に記載の医薬組成物。
  21. 癌の治療における使用のための、請求項19に記載の医薬組成物。
  22. 放射線療法と組み合わせて投与される、請求項21に記載の医薬組成物。
  23. ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、オラパリブ、AZD6738及びAZD0156からなる群から選択される抗腫瘍物質と組み合わせて投与される、請求項21に記載の医薬組成物。
  24. 癌の治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項1~12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩、又は請求項13~18のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の結晶の使用。
JP2020569143A 2018-06-15 2019-06-14 プリノン化合物及び癌の治療におけるそれらの使用 Active JP7472044B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862685325P 2018-06-15 2018-06-15
US62/685,325 2018-06-15
PCT/EP2019/065686 WO2019238929A1 (en) 2018-06-15 2019-06-14 Purinone compounds and their use in treating cancer

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2021527095A JP2021527095A (ja) 2021-10-11
JPWO2019238929A5 JPWO2019238929A5 (ja) 2022-06-23
JP7472044B2 true JP7472044B2 (ja) 2024-04-22

Family

ID=67107385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020569143A Active JP7472044B2 (ja) 2018-06-15 2019-06-14 プリノン化合物及び癌の治療におけるそれらの使用

Country Status (29)

Country Link
US (2) US11884671B2 (ja)
EP (1) EP3807278B1 (ja)
JP (1) JP7472044B2 (ja)
KR (1) KR20210020944A (ja)
CN (1) CN112236431B (ja)
AR (1) AR114971A1 (ja)
AU (1) AU2019287295B2 (ja)
BR (1) BR112020025127A2 (ja)
CA (1) CA3102195A1 (ja)
CL (1) CL2020003131A1 (ja)
CO (1) CO2020015758A2 (ja)
CR (1) CR20200620A (ja)
DO (1) DOP2020000241A (ja)
EA (1) EA202190006A1 (ja)
EC (1) ECSP20080276A (ja)
ES (1) ES2931448T3 (ja)
IL (1) IL279370A (ja)
JO (1) JOP20200315A1 (ja)
MA (1) MA52886A (ja)
MX (1) MX2020013570A (ja)
NI (1) NI202000099A (ja)
PE (1) PE20210003A1 (ja)
PH (1) PH12020552148A1 (ja)
SG (1) SG11202012035WA (ja)
TW (1) TWI820146B (ja)
UA (1) UA126837C2 (ja)
UY (1) UY38263A (ja)
WO (1) WO2019238929A1 (ja)
ZA (1) ZA202100195B (ja)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202110849A (zh) * 2019-05-27 2021-03-16 大陸商迪哲(江蘇)醫藥股份有限公司 Dna依賴性蛋白激酶抑制劑
JP7383818B2 (ja) * 2019-11-25 2023-11-20 ザイ ラボ (シャンハイ) カンパニー、リミテッド. Dna-pk阻害剤としてのピリミドイミダゾル系化合物
CN113121573A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 成都百裕制药股份有限公司 嘌呤衍生物及其在医药上的应用
CN113121538B (zh) * 2019-12-31 2023-04-21 成都百裕制药股份有限公司 呋喃衍生物及其在医药上的应用
CN113121574B (zh) * 2019-12-31 2023-02-17 成都百裕制药股份有限公司 嘌呤衍生物及其在医药上的用途
WO2021204111A1 (zh) * 2020-04-10 2021-10-14 南京明德新药研发有限公司 作为dna-pk抑制剂的氨基嘧啶化合物及其衍生物
EP4137491A4 (en) 2020-04-17 2024-05-08 Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co Ltd IMIDAZOLINONE DERIVATIVE AND ITS USE IN MEDICINE
WO2021260583A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Astrazeneca Uk Limited Combination of antibody-drug conjugate and dna-pk inhibitor
CN116406272A (zh) * 2020-07-20 2023-07-07 首药控股(北京)股份有限公司 Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途
WO2022135360A1 (zh) * 2020-12-21 2022-06-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘌呤酮衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114656486B (zh) * 2020-12-22 2023-09-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘌呤酮类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114656487B (zh) * 2020-12-22 2023-11-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合嘧啶类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022135555A1 (zh) * 2020-12-24 2022-06-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘌呤酮类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN116917288A (zh) * 2021-03-22 2023-10-20 成都赜灵生物医药科技有限公司 一种7,9-二氢嘌呤衍生物及其制药用途
WO2023274310A1 (zh) * 2021-06-29 2023-01-05 成都百裕制药股份有限公司 嘌呤衍生物的晶型及其药物组合物
CN117940437A (zh) * 2021-09-07 2024-04-26 首药控股(北京)股份有限公司 Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010536841A (ja) 2007-08-23 2010-12-02 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖性疾患治療のためのttk/mps1阻害剤としての2−アニリノプリン−8−オン類
JP2013509382A (ja) 2009-10-29 2013-03-14 パラウ ファーマ,ソシエダッド アノニマ Jak3キナーゼ阻害剤としての窒素含有ヘテロアリール誘導体
JP2013536256A (ja) 2010-08-28 2013-09-19 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング DNA−PK阻害剤としてのイミダゾ[4,5−c]キノリン
JP2014515362A (ja) 2011-05-25 2014-06-30 アルミラル・ソシエダッド・アノニマ 骨髄増殖性疾患、移植拒絶、免疫介在性疾患および炎症性疾患の処置のための医薬の製造に有用な、ピリジン−2(1h)−オン誘導体
WO2018114999A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Astrazeneca Ab Amino-triazolopyridine compounds and their use in treating cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010118207A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Schering Corporation Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
AP2013007158A0 (en) * 2011-03-11 2013-10-31 Gilead Calistoga Llc Combination therapies for hematologic malignancies

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010536841A (ja) 2007-08-23 2010-12-02 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖性疾患治療のためのttk/mps1阻害剤としての2−アニリノプリン−8−オン類
JP2013509382A (ja) 2009-10-29 2013-03-14 パラウ ファーマ,ソシエダッド アノニマ Jak3キナーゼ阻害剤としての窒素含有ヘテロアリール誘導体
JP2013536256A (ja) 2010-08-28 2013-09-19 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング DNA−PK阻害剤としてのイミダゾ[4,5−c]キノリン
JP2014515362A (ja) 2011-05-25 2014-06-30 アルミラル・ソシエダッド・アノニマ 骨髄増殖性疾患、移植拒絶、免疫介在性疾患および炎症性疾患の処置のための医薬の製造に有用な、ピリジン−2(1h)−オン誘導体
WO2018114999A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Astrazeneca Ab Amino-triazolopyridine compounds and their use in treating cancer

Also Published As

Publication number Publication date
UY38263A (es) 2019-12-31
ZA202100195B (en) 2022-08-31
NI202000099A (es) 2021-09-24
BR112020025127A2 (pt) 2021-03-23
PE20210003A1 (es) 2021-01-05
CL2020003131A1 (es) 2021-04-30
ECSP20080276A (es) 2021-01-29
EP3807278B1 (en) 2022-08-31
MX2020013570A (es) 2021-05-27
EP3807278A1 (en) 2021-04-21
WO2019238929A1 (en) 2019-12-19
CO2020015758A2 (es) 2021-04-30
CA3102195A1 (en) 2019-12-19
AR114971A1 (es) 2020-11-11
SG11202012035WA (en) 2021-01-28
AU2019287295B2 (en) 2022-05-26
IL279370A (en) 2021-01-31
CR20200620A (es) 2021-03-09
TWI820146B (zh) 2023-11-01
UA126837C2 (uk) 2023-02-08
KR20210020944A (ko) 2021-02-24
US20210171525A1 (en) 2021-06-10
TW202035410A (zh) 2020-10-01
US20240150355A1 (en) 2024-05-09
CN112236431A (zh) 2021-01-15
EA202190006A1 (ru) 2021-03-29
CN112236431B (zh) 2024-02-13
PH12020552148A1 (en) 2021-07-05
DOP2020000241A (es) 2021-04-30
JP2021527095A (ja) 2021-10-11
US11884671B2 (en) 2024-01-30
AU2019287295A1 (en) 2021-02-04
JOP20200315A1 (ar) 2020-12-07
ES2931448T3 (es) 2022-12-29
MA52886A (fr) 2021-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7472044B2 (ja) プリノン化合物及び癌の治療におけるそれらの使用
CA3046339C (en) Amino-triazolopyridine compounds and their use in treating cancer
CA3061650A1 (en) Heteroaryl compounds that inhibit g12c mutant ras proteins
WO2016001077A1 (en) Compounds inhibiting the enzyme monopolar spindle 1 kinase,pharmaceutical compositions and uses thereof
EA043669B1 (ru) Пуриноновые соединения и их применение при лечении рака

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220614

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220614

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20230519

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230530

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230816

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20231010

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240105

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240312

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240410

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7472044

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150