JP7472044B2 - プリノン化合物及び癌の治療におけるそれらの使用 - Google Patents
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Description
A1は、N又はCR2Aを表し、A2は、N又はCR2Bを表し、A3は、N又はCR2Cを表し、ここで、A1、A2及びA3のただ1つがNを表し;
R1は、C4~6シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個のヘテロ原子を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、C4~6シクロアルキル又は4~6員ヘテロシクロアルキルは、フルオロ、C1~3アルキル(ヒドロキシル及びC1~2アルコキシから選択される基により任意選択で置換されている)、シクロプロピル、ヒドロキシル、NH2、ジオキソ、C(O)C1~2アルキル、アゼチジニル及びオキセタニルから選択される1つ以上の基により任意選択で置換されており;
R2A、R2B及びR2Cは各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す)
又は薬学的に許容し得るその塩を記載する。
A1は、N又はCR2Aを表し、A2は、N又はCR2Bを表し、A3は、N又はCR2Cを表し、ここで、A1、A2及びA3のただ1つがNを表し;
R1は、C4~6シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個のヘテロ原子を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、C4~6シクロアルキル又は4~6員ヘテロシクロアルキルは、フルオロ、C1~3アルキル(ヒドロキシル及びC1~2アルコキシから選択される基により任意選択で置換されている)、シクロプロピル、ヒドロキシル、NH2、ジオキソ、C(O)C1~2アルキル、アゼチジニル及びオキセタニルから選択される1つ以上の基により任意選択で置換されており;
R2A、R2B及びR2Cは各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す)
又は薬学的に許容し得るその塩が提供される。
(式中、
A1は、N又はCR2Aを表し、A2は、N又はCR2Bを表し、A3は、N又はCR2Cを表し、ここで、A1、A2及びA3のただ1つがNを表し;
R1は、シクロヘキサニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はテトラヒドロチオピラニルを表し、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、NH2、ジオキソ、C(O)Me及びオキセタニルから選択される1つ又は2つの基により任意選択で置換され、ここで、エチルは、ヒドロキシル又はメトキシにより任意選択で置換されており;
R2A、R2B及びR2Cは各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す)
も提供する。
(式中、
A1は、N又はCR2Aを表し、A2は、N又はCR2Bを表し、A3は、N又はCR2Cを表し、ここで、A1、A2及びA3のただ1つがNを表し;
R1は、ピロリジニル又はピペリジニルを表し、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、NH2、ジオキソ及びオキセタニルから選択される1つ又は2つの基により任意選択で置換され、ここで、エチルは、ヒドロキシル又はメトキシにより任意選択で置換されており;
R2A、R2B及びR2Cは各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す)
も提供する。
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキナゾリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-((2,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-((3,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
2-((4,7-ジメチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-((4-メトキシ-7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキナゾリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
2-((2,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
2-((3,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(オキセタン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(ピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-アミノ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-アミノ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-9-(1-メチルピロリジン-3-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-9-(1-メチルピロリジン-3-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-エチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;及び
9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン。
7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;及び
9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン。
R1は、C4~6シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個のヘテロ原子を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、C4~6シクロアルキル又は4~6員ヘテロシクロアルキルは、フルオロ、C1~3アルキル(任意選択で、ヒドロキシル及びC1~2アルコキシから選択される基により任意選択で置換されている)、シクロプロピル、ヒドロキシル、NH2、ジオキソ、C(O)C1~2アルキル、アゼチジニル及びオキセタニルから選択される1つ以上の基により置換されており;
Xは、脱離基である。
RAは、水素であり;
Xは、脱離基(例えば、ヨウ素、臭素、塩素原子又はトリフラート基)である)と、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)との反応によって調製することができる。
本明細書に記載する化合物の効果を測定するために、次のアッセイを使用した:a)DNAPK酵素効力アッセイ;b)DNAPK細胞効力アッセイ。これらのアッセイを説明する際、概して:
i.次の略語を使用する:DMSO=ジメチルスルホキシド;DTT=ジチオトレイトール;EDTA=エチレンジアミン四酢酸;TR-FRET=時間分解蛍光共鳴エネルギー移動;ATP=アデノシン三リン酸、DTT=ジチオトレイトール、DNA=デオキシリボ核酸、HEPES=(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
ii.IC50値は、生物活性の50%を抑制する試験化合物の濃度であった。
DNAPKに対する化合物の阻害活性は、リン酸化生成物に変換する蛍光標識ペプチド基質を測定するTR-FRETによって決定した。蛍光標識ペプチド基質は、Thermo Fisher Scientificから購入した。Echo 555(Labcyte Inc.,Sunnyvale,CA)を用いて、DMSO中に溶解させた10mMストックの化合物から、最大濃度100μMを有する12点half-log化合物濃度-応答曲線を作成した。アッセイは全て、総反応量3μL及び1%(v/v)最終DMSO濃度を用い、ホワイトGreiner 1536ウェルローボリュームプレート(Greiner Bio-One,UK)内で実施した。酵素及び基質を個別に化合物プレートに添加し、室温でインキュベートした。次に、3μLの停止バッファーの添加により、キナーゼ反応物を急冷した。停止したアッセイプレートを、BMG Pherastarを用いて読み取った。Genedata Screener(登録商標)ソフトウェア(Genedata,Inc.,Basel,Switzerland)を用いて、IC50値を計算した。
化合物又はDMSO(ジメチルスルホキシド)を、100%(v/v)DMSO又は100%DMSO中に10mMで化合物を含有するソースプレートから、Echo 555 Acoustic dispenser(Labcyte Inc(商標))を用いて、細胞アッセイプレート中に直接分散させた。固定チップ96ヘッドAgilent VPrepリキッドハンドラー(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)を用いて、10mM化合物ストックを1:100希釈することにより、4つの中間体希釈物(10mM、100μM、1μM、10nM)を取得した。次に、化合物IC50値を計算するために、この1:100中間体希釈プレートをEchoで使用して、化合物及びDMSOを、12点用量範囲(30、10、3.125、1.25、0.3、0.1、0.03125、0.0125、0.003、0.001、0.0003125、0.00003μM)の細胞プレートに直接分散させ、その際、アッセイ中の総DMSO濃度は、0.3%(v/v)であった。
ThermoFisher Scientificにより、そのSelectScreen(登録商標) Biochemical Kinase Profiling Serviceの一環として実施されるLanthaScreen(登録商標) Eu Kinase Bindingアッセイにおいて、TTKに対する化合物の阻害活性を決定した。LanthaScreen(登録商標) Eu Kinase Bindingアッセイフォーマットは、Alexa Fluor(登録商標)コンジュゲート又は「トレーサ」とキナーゼとの結合を使用し、これは、Eu標識抗タグ抗体の添加によって検出される。トレーサ及び抗体とキナーゼの結合によって、高度のFRETが生じるが、キナーゼ阻害剤によるトレーサの置換によって、FRETの喪失が起こる。このアッセイで測定されるFRETの程度を用いて、化合物の結合を決定する。
ThermoFisher Scientificにより、そのSelectScreen(登録商標) Biochemical Kinase Profiling Serviceの一環として実施されるZ’-LYTE(登録商標)アッセイにおいて、AURKA、AURKB、JAK1、JAK2及びJAK3に対する化合物の阻害活性を決定した。Z’-LYTE(登録商標)生化学アッセイフォーマットは、蛍光ベースの結合酵素フォーマットを使用し、これは、タンパク質分解切断に対するリン酸化及び非リン酸化ペプチドの示差的感受性に基づく。ペプチド基質を2つの蛍光団(各末端に1つずつ)で標識すると、これは、FRETペアを構成する。一次反応では、キナーゼが、ATPのγリン酸塩を合成FRET-ペプチド中の単一チロシン、セリン又はトレオニン残基に移す。二次反応では、部位特異的プロテアーゼが、非リン酸化FRET-ペプチドを認識して、切断する。FRET-ペプチドのリン酸化は、Development Reagentにより切断を抑制する。切断は、FRET-ペプチド上のドナー(すなわち、クマリン)及びアクセプター(すなわち、フルオレセイン)蛍光団の間でFRETを崩壊させるが、切断されていないリン酸化FRET-ペプチドは、FRETを維持する。400nmでのドナー蛍光団の励起後のドナー放出とアクセプター放出の比(放出比)を計算するレシオメトリック法を用いて、反応進行を定量する。切断及び非切断FRET-ペプチドのいずれも、蛍光シグナル、したがって放出比に寄与する。FRET-ペプチドのリン酸化の程度は、放出比から計算することができる。放出比は、FRET-ペプチドがリン酸化されていれば低いままであり(すなわち、キナーゼ阻害なし)、FRET-ペプチドが、リン酸化されていなければ高い(すなわち、キナーゼ阻害)。
i.電磁放射線を使用する外部放射線療法、及び電磁放射線を使用する術中放射線療法;
ii.内部放射線療法又は小線源療法;(組織内放射線療法若しくは腔内放射線療法を含む);或いは
iii.全身放射線療法(限定はされないが、ヨウ素131及びストロンチウム89を含む)。
i.腫瘍内科で使用されている抗増殖性/抗腫瘍薬及びその組み合わせ、例えば、抗腫瘍抗生物質(例えば、アントラサイクリン(アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ピラルビシン、ダウノマイシン、バルルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン、アムルビシン及びミスラマイシンのような));並びにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン(エトポシド及びテニポシドのような)、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシン)など;
ii.CHKキナーゼなどのDNA修復機構の阻害剤;ATM阻害剤(AZD0156及びAZD1390など);ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼの阻害剤(オラパリブをはじめとするPARP阻害剤);ATRキナーゼの阻害剤(セレラセルチブ/AZD6738など);及びWEE1キナーゼの阻害剤(アダボセルチブ/AZD1775/MK-1775など);並びに
iii.免疫療法手法(例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのエクスビボ及びインビボ手法を含む)、例えばPD-L1に対するブロッキング抗体(例えば、デュルバルマブ/MEDI4736)など。
a)第1の単位剤形中の式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩;
b)さらなる単位剤形中のさらなる追加の抗腫瘍物質;
c)前記第1の単位剤形及びさらなる単位剤形を含有するための容器手段;及び任意選択で
d)使用のための説明書。
実施例の調製中、一般に:
(i)操作は、他に記述がない限り、室温(rt)、すなわち17~25℃の範囲内で、且つ、N2などの不活性気体の雰囲気中で実施し;
(ii)概して、反応工程の後、通常、質量分析計(LCMC)に接続された薄層クロマトグラフィー(TLC)及び/又は分析高速液体クロマトグラフィー(HPLC若しくはUPLC)を実施した。付与される反応時間は、必ずしも達成可能な最小値ではない。
(iii)必要であれば、有機溶液を無水MgSO4又はNa2SO4で乾燥させ、ワークアップ作業は、(xiii)に記載するように、伝統的な相分離技術を用いて、又はSCXを使用することによって実施し、蒸発は、真空での回転蒸発により、又はGenevac HT-4/EZ-2若しくはBiotage V10のいずれかで実施し;
(iv)収率は、存在する場合、必ずしも、達成可能な最大値ではなく、必要である場合に、より多量の反応生成物が求められれば、反応を反復し;
(v)一般に、式(I)の最終生成物の構造は、核磁気共鳴(NMR)及び/又は質量スペクトル技術によって確認され;エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、典型的にポジティブ及びネガティブイオンデータの両方を取得するWatersシングル四重極型質量分析計に接続されたWaters Acquity UPLCを用いて取得し、また、概して、親構造に関するイオンだけを記録し;プロトンNMR化学シフト値は、500MHzの電解強度で作動するBruker AV500分光計、400MHzで作動するBruker AV400、又は300MHzで作動するBruker AV300のいずれかを使用してδスケールで測定した。他に記述がない限り、NMRスペクトルは、d6-ジメチルスルホキシドにおいて500MHzで取得した。次の略語を使用し:s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br、広域;qn、五重線;(vi)他に記述がない限り、不斉炭素及び/又はイオウ原子を含有する化合物は、分解せず;
(vii)中間体は、必ずしも完全に精製したわけではないが、それらの構造及び純度は、TLC、分析HPLC/UPLC、及び/又はNMR分析及び/又は質量分析法により評価し;
(viii)他に記述がない限り、フラッシュカラムクロマトグラフィー(fcc)は、Merck Kieselgelシリカ(Aer.9385)カートリッジ又は逆相シリカ(Flukaシリカゲル90 C18)又はSilicycleカートリッジ(40~63μmシリカ、4~330g重量)又はGrace resolvカートリッジ(4~120g)、又はRediSep Rf 1.5 Flashカラム又はRediSep Rf高速Gold Flashカラム(150~415g重量)又はRediSep Rf Gold C18逆相カラム(20~40μmシリカ)で、Isco CombiFlash Companionシステム若しくは同様のシステムを用いて手動若しくは自動のいずれかで実施し;
(ix)分取逆相HPLC(RP HPLC)は、溶出剤として、例えば、溶媒Aとしての[0.1%ギ酸若しくは0.3~5%水性水酸化アンモニウム(d=0.91)を含有する]と、溶媒Bとしてのアセトニトリルとの漸減的極性混合物を使用して、典型的にはWaters XSelect CSH C18カラム(5μmシリカ、直径30mm、長さ100mm)を用いるC18逆相シリカで実施し;典型的な手順は次の通りである:10~20分にわたり、毎分40~50mLで、溶媒A及びBの95:5混合物から、それぞれ溶媒A及びBの5:95混合物への溶媒勾配(又は、必要に応じて別の比)。
(x)次の分析UPLC方法を使用した;一般に、1mL/分の流量で、逆相C18シリカを使用し、検出は、エレクトロスプレー質量分析法及び220~320nmの波長範囲を記録するUV吸光度によって行った。分析UPLCは、寸法2.1×50mm及び粒度1.7ミクロン)のWaters XSelect CSH C18カラムを用いて、CSH C18逆相シリカで実施した。溶出剤として漸減的極性混合物、例えば、溶媒Aとしての水(0.1%ギ酸若しくは0.1%アンモニアを含有)と、溶媒Bとしてのアセトニトリルとの漸減的極性混合物を用いて、勾配分析を使用した。典型的な2分間分析UPLC方法は、1.3分にわたり、毎分約1mLで、溶媒A及びBの97:3混合物から、それぞれ溶媒A及びBの3:97混合物への溶媒勾配を使用する。
(xi)特定の化合物が、酸付加塩、例えば、一塩酸塩又は二塩酸塩として得られた場合、塩の化学量論は、化合物中の塩基性基の数及び性質に基づいて取得し、概して、例えば、元素分析データを用いて、塩の正確な化学量論は決定しなかった;
(xii)反応がマイクロ波の使用に関する場合、次のマイクロ波反応器のうちの1つを使用した:Biotage Initiator、Personal Chemistry Emrys Optimizer、Personal Chemistry Smithcreator又はCEM Explorer;
(xiii)Isolute SPE flash SCX-2又はSCX-3カラム(International Sorbent Technology Limited,Mid Glamorgan,UK)を用いた強力カチオン交換(SCX)クロマトグラフィーにより化合物を精製した;
(xiv)Gilson GX-281 HPLC及びDAICEL CHIRALPAK IC(2×25cm、5um)、DAICEL CHIRALPAK IF(2×25cm、5um)又はXBridge Prep OBD C18 Column(3×15cm、5um)を用いて、次の分取キラルHPLC方法を実施し;概して、10~350ml/分の流量で、検出は、254nmの典型的波長でのUV吸光度により行った。約1~100mg/mlの試料濃度を好適な溶媒混合物中に、注入量0.5~10ml、ランタイム10~150分、並びに典型的なオーブン温度25~35℃で使用し;
(xv)Shimadzu UFLC及びDaicel CHIRALPAK IC-3(50×4.6mm 3um)又はDaicel CHIRALPAK IF-3(50×4.6mm 3um)を用いて、次の分析キラルHPLCを実施し;概して、1ml/分の流量で、検出は、254nmの典型的波長でのUV吸光度により行った。約1mg/mlの試料濃度をEtOHなどの好適な溶媒中に、注入量約10ml、ランタイム10~60分、並びに典型的なオーブン温度25~35℃で使用し;
(xvi)次の分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)方法を使用し;概して、70ml/分の流量で、検出は、254nmの典型的波長でのUV吸光度により行った。約100mg/mlの試料濃度をMeOHなどの好適な溶媒中に、注入量約0.5ml、ランタイム10~150分、並びに典型的なオーブン温度25~35℃で使用し;
(xvii)概して、実施例及び中間体化合物は、ACD Name,“Structure to Name”ChemDraw Ultra(CambridgeSoft)又はBiovia Draw 2016の一部を使用して命名し;
(xviii)上に挙げたもの以外に、下記の略語を使用した。
(xx)示差走査熱量測定のために、使用した計器は、TA Instruments Q2000 DSCであった。蓋付きの標準的アルミニウムパン内に入れた典型的に3mg未満の材料を25℃~300℃の温度範囲にわたり、毎分10℃の一定加熱速度で加熱した。窒素を用いたパージガスを使用した(流量:毎分50mL)。最終データは、標準ソフトウェア、例えば、TA INSTRUMENTS(登録商標)製のUniversal v4.5Aを用いて解析した。
白色固体としての少量の生成物2-クロロ-9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(0.26g、14%);1H NMR(400MHz,CDCl3)1.66(3H,s),1.67-1.85(4H,m),2.19-2.31(2H,m),2.91-3.02(2H,m),3.41(3H,s),3.89-3.99(1H,m),7.99(1H,s),1つの交換性プロトンが欠測;m/z MH+ 297.
白色固体としての主要生成物2-クロロ-9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(1.440g、77%);1H NMR(400MHz,CDCl3)1.42-1.50(2H,m),1.51(3H,s),1.58-1.88(2H,m),1.88-2.00(2H,m),3.40(3H,s),3.52-3.63(2H,m),3.72-3.84(1H,m),7.99(1H,s),1つの交換性プロトンが欠測;m/z MH+ 297.
実施例5:9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-((3,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
実施例4:1H NMR(400MHz,DMSO)1.75(1H,d),1.84(1H,d),1.98(3H,s),2.21(1H,qd),2.45(1H,dd),2.52(3H,s),2.54-2.64(1H,m),2.66(3H,s),3.13(1H,d),3.34(3H,s),3.96(1H,d),4.44(1H,tt),4.52(1H,d),7.77-7.81(1H,m),8.19(1H,s),8.45(1H,s),8.61(1H,s),8.68(1H,s);m/z MH+ 447.
実施例5:1H NMR(400MHz,DMSO)1.77(1H,d),1.85(1H,d),1.94(3H,s),2.15-2.27(1H,m),2.4-2.48(1H,m),2.52(3H,s),2.57-2.64(1H,m),2.66(3H,s),3.13(1H,d),3.34(3H,s),3.94(1H,d),4.45(1H,ddd),4.53(1H,d),7.83(1H,s),8.20(1H,s),8.39(1H,s),8.63(2H,d);m/z MH+ 447.
実施例15:9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
実施例14:1H NMR(400MHz,DMSO)1.17(3H,s),1.37-1.56(4H,m),1.66-1.75(2H,m),2.52(3H,s),2.65-2.80(2H,m),3.32(3H,s),4.11-4.24(2H,m),7.39(1H,dd),7.83(1H,s),8.15(1H,s),8.31(1H,dd),8.38(1H,s),8.45(1H,s),8.71(1H,dd);m/z MH+ 419.
実施例15:1H NMR(400MHz,DMSO)0.69(3H,s),1.35-1.48(2H,m),1.48-1.62(4H,m),2.18-2.34(2H,m),2.46(3H,s),3.31(3H,s),4.03-4.16(1H,m),4.31(1H,s),7.41(1H,dd),7.85(1H,s),8.08(1H,s),8.15(2H,d),8.68(1H,s),8.74(1H,dd);m/z MH+ 419.
実施例17:9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
実施例16:1H NMR(400MHz,DMSO)1.19(3H,s),1.50(4H,q),1.73(2H,d),2.64(3H,s),2.76(2H,q),3.36(3H,s),4.21(2H,s),8.15(1H,d),8.22(1H,s),8.27(1H,s),8.47(1H,s),8.72(1H,s),9.10(1H,d);m/z MH+ 420.
実施例17:1H NMR(400MHz,DMSO)0.85(3H,s),1.42-1.54(2H,m),1.57-1.69(4H,m),2.27-2.4(2H,m),2.57-2.64(3H,m),3.35(3H,s),4.17(1H,dq),4.34(1H,s),7.92(1H,dd),8.25(2H,d),8.33(1H,s),8.79(1H,s),9.15(1H,d);m/z MH+ 420.
実施例19:9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
実施例18:1H NMR(400MHz,DMSO)0.82(3H,s),1.4-1.51(2H,m),1.59(4H,t),2.22-2.4(2H,m),2.54(3H,s),3.34(3H,s),4.14(1H,ddt),4.30(1H,s),7.88-7.95(1H,m),8.21(1H,s),8.41(1H,s),8.71(1H,s),8.75(1H,d),8.79(1H,d);m/z MH+ 420.
実施例19:1H NMR(400MHz,DMSO)1.16(3H,s),1.38-1.55(4H,m),1.68(2H,d),2.57(3H,s),2.66-2.78(2H,m),3.33(3H,s),4.10(1H,s),4.20(1H,td),7.89(1H,s),8.19(1H,s),8.50(1H,s),8.69-8.74(2H,m),8.78(1H,d);m/z MH+ 420.
最終生成物、すなわち(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンをXRPD及びDSCにより分析したところ、これが結晶性であることが判明した。この物質の試料のXRPDは、図3に示すような回析パターンをもたらした。(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、フォームAは、CuKα放射線を用いて測定して、9.7°又は12.9°の2θ値で少なくとも1つのピークを特徴とする。XRPDの10の最も顕著なピークを表Aに示す。
実施例34:2-((3,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
実施例33:1H NMR(400MHz,DMSO)1.66-1.74(2H,m),2.53-2.62(5H,m),2.66(3H,s),3.34(3H,s),3.42(2H,t),3.97(2H,dd),4.45(1H,tt),7.76-7.82(1H,m),8.18(1H,s),8.48(1H,s),8.60(1H,s),8.70(1H,s);m/z MH+ 406.
実施例34:1H NMR(400MHz,DMSO)1.71(2H,d),2.53-2.63(5H,m),2.65(3H,s),3.35(3H,s),3.43(2H,t),3.98(2H,dd),4.46(1H,ddd),7.84(1H,s),8.20(1H,s),8.51(1H,s),8.60(1H,s),8.64(1H,s);m/z MH+ 406.
実施例40:9-((1r,4r)-4-アミノ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
実施例39:1H NMR(300MHz,DMSO)1.03(3H,s),1.32-1.59(6H,m),2.49(4H,s),2.51-2.59(1H,m),3.32(3H,s),4.02-4.19(1H,m),7.40(1H,dd),7.84(1H,s),8.14(1H,s),8.19(1H,d),8.23(1H,s),8.60(1H,s),8.73(1H,dd);m/z MH+ 418.
実施例40:1H NMR(300MHz,DMSO)0.61(3H,s),1.20-1.39(2H,m),1.39-1.59(4H,m),2.18-2.39(2H,m),2.46(3H,s),3.31(3H,s),3.98-4.16(1H,m),7.40(1H,dd),7.84(1H,s),8.08(1H,s),8.15(2H,d),8.67(1H,s),8.74(1H,dd);m/z MH+ 418.
最終生成物、すなわち7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンをXRPD及びDSCにより分析したところ、これが結晶性であることが判明した。この物質の試料のXRPDは、図1に示すような回析パターンをもたらした。7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、フォームAは、CuKα放射線を用いて測定して、7.1°又は8.5°の2θ値で少なくとも1つのピークを特徴とする。XRPDの10の最も顕著なピークを表Bに示す。
最終生成物、すなわち9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンをXRPDにより分析したところ、これが結晶性であることが判明した。この物質の試料のXRPDは、図5に示すような回析パターンをもたらした。9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、フォームAは、CuKα放射線を用いて測定して、7.3°又は15.0°の2θ値で少なくとも1つのピークを特徴とする。XRPDの10の最も顕著なピークを表Cに示す。
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さらに、本発明は次の態様を含む:
項1.式(I)の化合物:
A 1 は、N又はCR 2A を表し、A 2 は、N又はCR 2B を表し、A 3 は、N又はCR 2C を表し、ここで、A 1 、A 2 及びA 3 のただ1つがNを表し;
R 1 は、C 4~6 シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個のヘテロ原子を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、前記C 4~6 シクロアルキル又は4~6員ヘテロシクロアルキルは、フルオロ、C 1~3 アルキル(ヒドロキシル及びC 1~2 アルコキシから選択される基により任意選択で置換されている)、シクロプロピル、ヒドロキシル、NH 2 、ジオキソ、C(O)C 1~2 アルキル、アゼチジニル及びオキセタニルから選択される1つ以上の基により任意選択で置換されており;
R 2A 、R 2B 及びR 2C は各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す)
又は薬学的に許容し得るその塩。
項2.A 1 は、CR 2A を表し、A 2 は、CR 2B を表し、A 3 は、CR 2C を表す、項1に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項3.R 2A 、R 2B 及びR 2C は各々、水素を表す、項1又は2に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項4.R 1 は、シクロヘキサニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキセタニル、及びピロリジニルから選択される、項1~3のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項5.R 1 は、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、NH 2 、ジオキソ、C(O)Me及びオキセタニルから選択される1つ以上の基により任意選択で置換され、ここで、前記エチルは、ヒドロキシル又はメトキシにより任意選択で置換されている、項1~4のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項6.R 1 は、ピペリジニル及びピロリジニルから選択される、項1~5のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項7.R 1 は、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、NH 2 及びオキセタニルから選択される1つ以上の基により任意選択で置換されている、項1~6のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項8.R 1 は、ピロリジン-3-イルである、項1~7のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項9.R 1 は、4-フルオロピロリジン-3-イルである、項1~8のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項10.前記化合物が、以下:
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキナゾリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-((2,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-((3,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
2-((4,7-ジメチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-((4-メトキシ-7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキナゾリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
2-((2,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
2-((3,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(オキセタン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(ピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-アミノ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-アミノ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-9-(1-メチルピロリジン-3-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-9-(1-メチルピロリジン-3-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-エチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;及び
9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
からなる群から選択される、項1に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項11.前記化合物が、9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである、項1に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項12.前記化合物が、9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである、項1に記載の式(I)の化合物。
項13.前記化合物が、9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである、項1に記載の式(I)の結晶性化合物。
項14.前記化合物が、CuKα放射線を用いて測定して、実質的に図5に示されるようなXRPDを有する、項13に記載の式(I)の結晶性化合物。
項15.前記化合物が、7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである、項1に記載の式(I)の結晶性化合物。
項16.前記化合物が、CuKα放射線を用いて測定して、実質的に図1に示されるようなXRPDを有する、項15に記載の式(I)の結晶性化合物。
項17.前記化合物が、(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである、項1に記載の式(I)の結晶性化合物。
項18.前記化合物が、CuKα放射線を用いて測定して、実質的に図3に示されるようなXRPDを有する、項17に記載の式(I)の結晶性化合物。
項19.項1~18のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも1種の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
項20.治療法における使用のための、項1~18のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項21.癌の治療における使用のための、項1~18のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項22.前記式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が、放射線療法と組み合わせて投与される、項21に記載の癌の治療における使用のための、項1~18のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項23.前記式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、オラパリブ、AZD6738及びAZD0156からなる群から選択される抗腫瘍物質と組み合わせて投与される、項21に記載の癌の治療における使用のための、項1~18のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
項24.癌の治療を目的とする薬剤の製造のための、項1~18のいずれかに記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩の使用。
項25.こうした治療を必要とする温血動物における癌の治療のための方法であって、前記温血動物に、項1~18のいずれか一項に記載の、治療有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を投与することを含む方法。
Claims (24)
- 式(I)の化合物:
A1は、N又はCR2Aを表し、A2は、N又はCR2Bを表し、A3は、N又はCR2Cを表し、ここで、A1、A2及びA3のただ1つがNを表し;
R1は、C4~6シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個のヘテロ原子を含む4~6員ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、前記C4~6シクロアルキル又は4~6員ヘテロシクロアルキルは、フルオロ、C1~3アルキル(ヒドロキシル及びC1~2アルコキシから選択される基により任意選択で置換されている)、シクロプロピル、ヒドロキシル、NH2、ジオキソ、C(O)C1~2アルキル、アゼチジニル及びオキセタニルから選択される1つ以上の基により任意選択で置換されており;
R2A、R2B及びR2Cは各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す)
又は薬学的に許容し得るその塩。 - A1は、CR2Aを表し、A2は、CR2Bを表し、A3は、CR2Cを表す、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
- R2A、R2B及びR2Cは各々、水素を表す、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
- R1は、シクロヘキサニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキセタニル、及びピロリジニルから選択される、請求項1~3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
- R1は、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、NH2、ジオキソ、C(O)Me及びオキセタニルから選択される1つ以上の基により任意選択で置換され、ここで、前記エチルは、ヒドロキシル又はメトキシにより任意選択で置換されている、請求項1~4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
- R1は、ピペリジニル及びピロリジニルから選択される、請求項1~5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
- R1は、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、NH2及びオキセタニルから選択される1つ以上の基により任意選択で置換されている、請求項1~6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
- R1は、ピロリジン-3-イルである、請求項1~7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
- R1は、4-フルオロピロリジン-3-イルである、請求項1~8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
- 前記化合物が、以下:
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキナゾリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-((2,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-((3,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
2-((4,7-ジメチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-((4-メトキシ-7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキナゾリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
2-((2,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
2-((3,7-ジメチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(オキセタン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(ピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1s,4s)-4-アミノ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((1r,4r)-4-アミノ-4-メチルシクロヘキシル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(R)-7-メチル-9-(1-メチルピロリジン-3-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
(S)-7-メチル-9-(1-メチルピロリジン-3-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノキサリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-9-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-エチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;及び
9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
からなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。 - 前記化合物が、9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
- 前記化合物が、9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 前記化合物が、9-((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-7-メチル-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである、請求項1に記載の式(I)の化合物の結晶。
- 前記化合物が、7-メチル-9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-((7-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである、請求項1に記載の式(I)の化合物の結晶。
- 前記化合物が、(S)-7-メチル-2-((7-メチルシンノリン-6-イル)アミノ)-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである、請求項1に記載の式(I)の化合物の結晶。
- 請求項1~12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩、又は請求項13~18のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の結晶と、少なくとも1種の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
- 治療法における使用のための、請求項19に記載の医薬組成物。
- 癌の治療における使用のための、請求項19に記載の医薬組成物。
- 放射線療法と組み合わせて投与される、請求項21に記載の医薬組成物。
- ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、オラパリブ、AZD6738及びAZD0156からなる群から選択される抗腫瘍物質と組み合わせて投与される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 癌の治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項1~12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩、又は請求項13~18のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の結晶の使用。
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