CN112236431A - 嘌呤酮化合物及其在治疗癌症中的用途 - Google Patents

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Abstract

本说明书总体上涉及具有式(I)的化合物：(I)及其药学上可接受的盐，其中R1、A1、A2和A3具有本文所定义的含义中的任一种。本说明书还涉及此类化合物及其盐用于治疗或预防DNA‑PK介导的疾病的用途，该疾病包括癌症。本说明书还涉及包含此类化合物和盐的药物组合物；包含此类化合物和盐的试剂盒；制造此类化合物和盐的方法；用于制造此类化合物和盐的中间体；以及涉及使用此类化合物和盐治疗DNA‑PK介导的疾病的方法，该疾病包括癌症。

Description

嘌呤酮化合物及其在治疗癌症中的用途
技术领域
本说明书总体上涉及取代的嘌呤酮化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物及其药学上可接受的盐选择性地调节DNA依赖性蛋白激酶(“DNA-PK”)，并且因此本说明书还涉及这些化合物及其盐用于治疗或预防DNA-PK介导的疾病(包括癌症)的用途。本说明书进一步涉及嘌呤酮化合物的结晶形式及其药学上可接受的盐；包含此类化合物和盐的药物组合物；包含此类化合物和盐的试剂盒；制造此类化合物和盐的方法；用于制造此类化合物和盐的中间体；以及涉及使用此类化合物和盐治疗DNA-PK介导的疾病(包括癌症)的方法。
背景技术
DNA-PK是由催化亚基DNA-PKcs和Ku蛋白的异二聚体(Ku70/Ku80)组成的核丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶复合物。DNA-PK在DNA双链断裂(DSB)的修复、用于维持基因组完整性、以及V(D)J重组的过程中起着至关重要的作用，导致分别在B细胞和T细胞上发现的抗体/免疫球蛋白和T细胞受体的高度多样性谱系。DNA-PK还已经涉及一系列其他生物学过程，包括染色质结构的调节、端粒维持、转录调节、以及对复制应激的响应(Smith和Jackson，1999；Goodwin和Knudsen，2014)。
DNA DSB被认为是细胞能够遭遇的最致命的损伤。为了对抗由DNA DSB造成的严重威胁，真核细胞已经进化出若干种机制来介导它们的修复。在高等真核生物中，主要机制是DNA非同源末端连接(NHEJ)。这是一种容易出错的DSB修复途径，其涉及在细胞周期的所有阶段中发生的DSB的断裂末端的直接连接，并且优先地在G1/S早期阶段使用，其中没有模板姐妹染色单体可用(Hartlerode和Scully，2009)。这与DSB修复的第二个主要途径-同源重组(HR)相反，当未损伤的姐妹染色单体可用时，其主要发生在细胞周期的G2/M阶段(SanFilippo等人，2008)。用于DSB修复的NHEJ或HR的选择的其他机制没有完全确定，尽管通过NHEJ修复钝性，最低限度处理的DNA末端，而HR发生需要3’末端切除(Symington和Gautier，2011)。末端切除由BRCA1和53BP1的相互作用控制，其中53BP1通过抑制末端切除来支持NHEJ(Escribano-Diaz等人，2013)。
NHEJ通过环形Ku70/Ku80异二聚体识别和结合断裂的DNA末端，然后通过其与Ku和DNA的相互作用募集DNA-PKcs来启动。DNA-PKcs的募集促进了Ku异二聚体向DNA双链体的移动，使得DNA-PKcs用作断裂的DNA末端的系链并防止外切核酸酶的降解(Yoo和Dynan，1999)。与DNA的结合促进DNA-PKcs催化活性的激活。也许最重要的DNA-PK底物是激酶亚基本身，因为自身磷酸化对DNA末端加工，酶失活和复杂的解离的调控是至关重要的(Chan等人，2002)。最充分表征的自磷酸化位点是Ser2056和Thr2609(Douglas等人，2002)。DNA-PKcs磷酸化并改变介导NHEJ的多种底物的活性，包括Artemis、Ku70、Ku80和DNA连接酶4(Neal和Meek，2011)；它还使组蛋白变体H2AX(γH2AX)上的Ser139磷酸化；这是众所周知的DNA双链断裂标记(An等人，2010)。
双链断裂可以经由在代谢期间产生活性氧物质或经由免疫系统中的发育V(D)J重组内源性产生，并通过电离辐射，拟放射性药物如博来霉素和拓扑异构酶II抑制剂如依托泊苷和多柔比星外源性产生。因此，DNA-PK抑制剂可能会增加这些药剂的致死性。DNA-PK抑制剂也可以作为单一药剂有效地用于肿瘤，这些肿瘤具有由其他DNA修复途径(如HR和错配修复)中的缺陷导致的高内源性DNA损伤水平。例如，已显示DNA-PK抑制剂作为针对ATM缺陷性淋巴瘤的单一药剂是有效的(Riabinska等人，2013)。ATM在HR修复中是重要的，当癌细胞缺乏ATM时，细胞对NHEJ“上瘾”以使其存活。在DNA-PK和MSH3之间也证实了合成的致死相互作用(Deitlein等人，2014)。DNA-PK是蛋白激酶的磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(PIKK)家族的成员，并且老一代DNA-PK抑制剂如NU7026、NU7441、KU-0060648和CC-115对其他PIKK家族成员的选择性差。然而，这些化合物已证明靶向DNA-PK的治疗潜力与DNA-PK蛋白的已知作用机制一致。例如，NU7026和KU-0060648可以增强拓扑异构酶II抑制剂的细胞毒性(Willmore等人，2004；Munck等人，2012)，并且NU7441增强了乳腺癌模型中电离辐射的作用(Ciszewski等人，2014)。
因此，需要具有选择性，显示出良好生物利用度并适合于给药的DNA-PK抑制剂。此外，需要具有更长半衰期的DNA-PK抑制剂，以在慢性给药后提供增加的覆盖持续时间。
发明内容
简言之，本说明书部分地描述了具有式(I)化合物：
Figure BDA0002825342710000031
或其药学上可接受的盐，其中：
A1表示N或CR2A，A2表示N或CR2B并且A3表示N或CR2C，其中A1、A2和A3中不多于一个表示N；
R1表示C4-6环烷基或含有一个选自O、S和N的杂原子的4至6元杂环烷基，其中C4-6环烷基或4至6元杂环烷基任选地被一个或多个选自氟、C1-3烷基(任选地被选自羟基和C1-2烷氧基的基团取代)、环丙基、羟基、NH2、二氧代、C(O)C1-2烷基、氮杂环丁烷基和氧杂环丁烷基的基团取代；
R2A、R2B和R2C各自独立地表示氢、甲基或甲氧基。
本说明书还部分地描述了药物组合物，其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于癌症治疗。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制造用于治疗癌症的药物。
本说明书还部分地描述了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1显示7-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物A，实例44)的A型的XRPD。
图2显示7-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物A，实例44)的A型的DSC。
图3显示(S)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物B，实例21)的A型的XRPD。
图4显示(S)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物B，实例21)的A型的DSC。
图5显示9-((3R，4R)-4-氟吡咯烷-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物C，实例52)的A型的XRPD。
具体实施方式
本公开的许多实施例在整个说明书中详细描述，并且对于本领域有技术的读者而言将是明显的。本公开不被解释为受限于其任何具体的一个或多个实施例。
在第一实施例中，提供了一种具有式(I)的化合物：
Figure BDA0002825342710000051
或其药学上可接受的盐，其中：
A1表示N或CR2A，A2表示N或CR2B并且A3表示N或CR2C，其中A1、A2和A3中不多于一个表示N；
R1表示C4-6环烷基或含有一个选自O、S和N的杂原子的4至6元杂环烷基，其中C4-6环烷基或4至6元杂环烷基任选地被一个或多个选自氟、C1-3烷基(任选地被选自羟基和C1-2烷氧基的基团取代)、环丙基、羟基、NH2、二氧代、C(O)C1-2烷基、氮杂环丁烷基和氧杂环丁烷基的基团取代；
R2A、R2B和R2C各自独立地表示氢、甲基或甲氧基。
C4-6环烷基是不含杂原子的饱和非芳族碳环。C4-6环烷基是含有4至6个碳原子的任何此类碳环。C4-6环烷基包括环丁基、环戊基和环己基，例如环己基。
术语“环己基”是指含有六个碳原子的碳环。1-羟基环己-4-基和4-羟基环己-1-基具有相同的结构，如下所示。
Figure BDA0002825342710000061
顺式-1-羟基-环己-4-基等同于顺式-4-羟基-环己-1-基，并具有以下结构：
Figure BDA0002825342710000062
在以上结构中，虚线指示相关基团的键合位置。
4至6元杂环烷基是饱和的非芳族环，其包含一个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，其余的环成员是碳。4至6元杂环烷基包括哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、氮杂环丁烷基和氧杂环丁烷基，例如哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、氧杂环丁烷基和吡咯烷基。为避免疑义，在杂环烷基环上的取代基可以经由碳原子或杂原子连接。
术语“二氧代”意指两个与相同原子连接的氧代取代基。二氧代取代的实例包括其中R1表示硫杂环丁烷基的情况，其也可称为四氢噻喃基，其中硫环原子被两个氧代基团取代，即四氢噻喃1，1-二氧化物。
Cp-q烷基和其他术语中的前缀Cp-q(其中p和q是整数)指示存在于该基团中的碳原子的范围，除非另有说明，否则含有所需数量的碳原子的烷基和烷氧基可以是分支的或不分支的。C1-3烷基包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基和异丙基，例如甲基和乙基。
术语Cp-q烷氧基包括-O-Cp-q烷基。C1-2烷氧基包括甲氧基和乙氧基，例如甲氧基。
在使用术语“任选地”时，意指随后的特征可以发生或可以不发生。因此，使用术语“任选地”包括特征存在的情况、以及还有特征不存在的情况。例如，基团“任选地被一个甲氧基取代”包括具有和不具有甲氧基取代基的基团。
术语“被取代的”意指在指定基团上的一个或多个氢(例如1或2个氢，或替代地1个氢)被指示的一个或多个取代基(例如1或2个取代基，或替代地1个取代基)替代，其条件是具有取代基的任一个或多个原子保持允许的化合价。取代基组合仅涵盖稳定的化合物以及稳定的合成中间体。“稳定的”是指相关的化合物或中间体足够稳固以便分离并且具有作为合成中间体或作为具有潜在治疗效用的试剂的效用。如果基团未被描述为“被取代的”或“任选地被取代的”，则应视为未被取代的(即，在指定基团上的氢都尚未被替代)。
术语“药学上可接受的”通常是指对象(例如盐、剂型或赋形剂)是适合在患者中使用的。药学上可接受的盐的实例列表可以发现于：Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use[药用盐手册：特性、选择和使用]，P.H.Stahl和C.G.Wermuth编著，Weinheim/Zürich：Wiley-VCH/VHCA，2002。
另一个实施例提供了本文所定义的任何实施例(例如权利要求1所述的实施例)，其条件是一个或多个具体实例(例如一个、两个或三个具体实例)被单独地放弃，该实例选自由以下组成的组：实例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51和52。
在一个实施例中，R1表示环己基或含有一个选自O、N或S的杂原子的4至6元杂环烷基。
在另一个实施例中，R1表示含有一个选自O或N的杂原子的4至6元杂环烷基。
在另一个实施例中，R1表示含有一个N杂原子的4至6元杂环烷基。
在另一个实施例中，R1选自环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基和四氢噻喃基。
在另一个实施例中，R1选自吡咯烷基和哌啶基。
在另一个实施例中，R1选自环己基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基和四氢噻喃-4-基。
在另一个实施例中，R1选自吡咯烷-3-基和哌啶-4-基。
在一个实施例中，R1任选地被一个或两个选自氟、甲基、乙基、羟基、NH2、二氧代、C(O)Me和氧杂环丁烷基的取代基取代，其中乙基任选地被羟基或甲氧基取代。在一个实施例中，R1任选地被氟、甲基、乙基、羟基、NH2和氧杂环丁烷基取代。在一个实施例中，R1任选地被氟或甲基取代。
在一个实施例中，R1表示吡咯烷基或哌啶基，并且任选地被一个或两个选自氟、甲基、乙基、羟基、NH2和氧杂环丁烷基的取代基取代。
在一个实施例中，R1表示任选地被羟基、甲基或NH2取代的环己基。
在另一个实施例中，R1表示氧杂环丁烷-3-基。
在另一个实施例中，R1表示四氢呋喃-3-基。
在另一个实施例中，R1表示四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基。
在另一个实施例中，R1表示任选地被甲基取代的吡咯烷-3-基。在另一个实施例中，R1表示任选地被氟取代的吡咯烷-3-基。
在另一个实施例中，R1表示4-氟吡咯烷-3-基。
在另一个实施例中，R1表示任选地被选自甲基、乙基(未取代的或被甲氧基或羟基取代)、C(O)Me和氧杂环丁烷-3-基的基团取代的哌啶-4-基。在另一个实施例中，R1表示任选地被甲基取代的哌啶-4-基。
在另一个实施例中，R1表示1-甲基哌啶-4-基。
在另一个实施例中，R1表示二氧化四氢-2H-噻喃-4-基。
在一个实施例中，A1表示CR2A，A2表示CR2B并且A3表示CR2C。
在另一个实施例中，A1表示N，A2表示CR2B并且A3表示CR2C。
在另一个实施例中，A2表示N，A1表示CR2A并且A3表示CR2C。
在另一个实施例中，A3表示N，A1表示CR2A并且A2表示CR2C。
在另一个实施例中，A1表示CR2A或N，A2表示CR2B并且A3表示CR2C。
在一个实施例中，R2A表示氢。在一个实施例中，R2B表示氢。在一个实施例中，R2C表示氢。
在另一个实施例中，选自R2A、R2B和R2C的一个、两个或三个基团独立地选自甲基和甲氧基，并且任何剩余的R2A、R2B和/或R2C基团表示氢。
在另一个实施例中，选自R2A、R2B和R2C的一个、两个或三个基团表示甲基。
在另一个实施例中，选自R2A、R2B和R2C的一个、两个或三个基团表示甲氧基。
在另一个实施例中，选自R2A、R2B和R2C的一个或两个基团独立地选自甲基和甲氧基。
在另一个实施例中，选自R2A、R2B和R2C的一个或两个基团表示甲基。
在另一个实施例中，选自R2A、R2B和R2C的一个或两个基团表示甲氧基。
在另一个实施例中，选自R2A、R2B和R2C的一个基团表示甲基。
在另一个实施例中，选自R2A、R2B和R2C的一个基团表示甲氧基。
本公开还提供具有式(I)的化合物，其中：
A1表示N或CR2A，A2表示N或CR2B并且A3表示N或CR2C，其中A1、A2和A3中不多于一个表示N；
R1表示环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基或四氢噻喃基，并且任选地被一个或两个选自氟、甲基、乙基、羟基、NH2、二氧代、C(O)Me和氧杂环丁烷基的基团取代，其中乙基任选地被羟基或甲氧基取代；并且
R2A、R2B和R2C各自独立地表示氢、甲基或甲氧基。
本公开还提供具有式(I)的化合物，其中：
A1表示N或CR2A，A2表示N或CR2B并且A3表示N或CR2C，其中A1、A2和A3中不多于一个表示N；
R1表示吡咯烷基或哌啶基，并且任选地被一个或两个选自氟、甲基、乙基、羟基、NH2、二氧代和氧杂环丁烷基的基团取代，其中乙基任选地被羟基或甲氧基取代；并且
R2A、R2B和R2C各自独立地表示氢、甲基或甲氧基。
在一个实施例中，A1表示N或CR2A，A2表示CR2B并且A3表示CR2C；R1表示环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基或四氢噻喃基，并且任选地被一个或两个选自氟、甲基、乙基、羟基、NH2、二氧代、C(O)Me和氧杂环丁烷基的基团取代，其中乙基任选地被羟基或甲氧基取代；并且R2A、R2B和R2C各自独立地表示氢、甲基或甲氧基。
在一个实施例中，A1表示CR2A或N，A2表示CR2B并且A3表示CR2C；R1表示吡咯烷基或哌啶基，并且任选地被一个或两个选自氟、甲基、乙基、羟基、NH2、二氧代和氧杂环丁烷基的基团取代，其中乙基任选地被羟基或甲氧基取代；并且R2A、R2B和R2C各自独立地表示氢、甲基或甲氧基。
在一个实施例中，A1表示CR2A，A2表示CR2B并且A3表示CR2C；R1表示环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基或四氢噻喃基，并且任选地被一个或两个选自氟、甲基、乙基、羟基、NH2、二氧代、C(O)Me和氧杂环丁烷基的基团取代，其中乙基任选地被羟基或甲氧基取代；并且R2A、R2B和R2C各自独立地表示氢、甲基或甲氧基。
在一个实施例中，A1表示CR2A，A2表示CR2B并且A3表示CR2C；R1表示吡咯烷基或哌啶基，并且任选地被一个或两个选自氟、甲基、乙基、羟基、NH2、二氧代和氧杂环丁烷基的基团取代，其中乙基任选地被羟基或甲氧基取代；并且R2A、R2B和R2C各自独立地表示氢、甲基或甲氧基。
在一个实施例中，A1和A2均表示CH，A3表示CR2C；R1表示环己基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基或四氢噻喃基，并且任选地被一个或两个选自氟、甲基、羟基、NH2、二氧代、C(O)Me和氧杂环丁烷基的基团取代；并且R2C表示氢、甲基或甲氧基。
在另一个实施例中，A1表示N，并且A2和A3均表示CH；R1表示环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或哌啶基，并且任选地被羟基、甲基或C(O)Me取代。
在一个实施例中，A1表示CH或N，并且A2和A3均表示CH；并且R1表示含有一个选自N或O的杂原子的任选地被氟或甲基取代的5或6元杂环烷基。
在另一个实施例中，A1、A2和A3各自表示CH；并且R1表示被甲基取代的哌啶基。
在另一个实施例中，A1、A2和A3各自表示CH；并且R1表示被氟取代的吡咯烷基。
在另一个实施例中，A1表示N，并且A2和A3表示CH；并且R1表示四氢呋喃基。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹唑啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((2，7-二甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3，7-二甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-((4，7-二甲基喹啉-6-基)氨基)-9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-2-((4-甲氧基-7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s，4s)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s，4s)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s，4s)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s，4s)-4-羟基-1-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-2-((7-甲基喹唑啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-((2，7-二甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-((3，7-二甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(1，1-二氧代四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-9-(哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((3S，4R)-3-氟哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s，4s)-4-氨基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1r，4r)-4-氨基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-7-甲基-9-(1-甲基吡咯烷-3-基)-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-7-甲基-9-(1-甲基吡咯烷-3-基)-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(1-甲基哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((3S，4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-9-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；以及
9-((3R，4R)-4-氟吡咯烷-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
7-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；以及
9-((3R，4R)-4-氟吡咯烷-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是7-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(也称为化合物A)。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是(S)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(也称为化合物B)。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是9-((3R，4R)-4-氟吡咯烷-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(也称为化合物C)。
本说明书中描述的化合物和盐可以以溶剂化形式和非溶剂化形式存在。例如，溶剂化形式可以是水合形式，如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其替代量。本公开涵盖具有式(I)的化合物的所有这些溶剂化和非溶剂化形式，特别是就此类形式具有DNA-PK抑制活性的程度而言，如例如使用本文所描述的测试测量的。
本说明书中所描述的化合物和盐的原子可以作为它们的同位素存在。本公开涵盖具有式(I)的所有化合物，其中原子被一个或多个其同位素替代(例如具有式(I)的化合物，其中一个或多个碳原子是11C或13C碳同位素，或其中一个或多个氢原子是2H或3H同位素，或其中一个或多个氮原子是15N同位素，或其中一个或多个氧原子是17O或18O同位素)。
本说明书中描述的某些化合物和盐包括一个或多个手性(即不对称)中心。本公开包括具有式(I)的化合物的任何光学活性形式或外消旋形式，其具有DNA-PK抑制活性，如例如使用本文所描述的测试测量的。如果本说明书中的结构或化学名称不表示手性，则结构或名称旨在包括对应于该结构或名称的任何单一立体异构体(即任何单一手性异构体)，以及立体异构体的任何混合物(例如，外消旋体)。在一些实施例中，单一立体异构体通过使用例如手性色谱分离将其与异构体混合物(例如外消旋体)分离而获得。在其他实施例中，单一立体异构体通过直接合成从例如手性起始材料获得。
根据一个实施例，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其是对映异构体过量(％ee)≥95％、≥98％或≥99％的单一对映异构体。适宜地，单一对映异构体以对映异构体过量(ee％)≥99％存在。
根据另一个实施例，提供药物组合物，其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，结合一种或多种药学上可接受的赋形剂，该化合物是对映异构体过量(ee％)≥95％、≥98％或≥99％的单一对映异构体。适宜地，单一对映异构体以对映异构体过量(ee％)≥99％存在。
某些具有式(I)的化合物和这些化合物中任一种的药学上可接受的盐作为非对映异构体存在。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其非对映异构体过量(％de)≥95％、≥98％或≥99％。在一个实施例中，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以非对映异构体过量(％de)≥99％存在。
一些具有式(I)的化合物可以是结晶的并且可以具有多于一种的结晶形式。应理解，本公开涵盖任何结晶或无定形形式或其混合物，其具有可用于DNA-PK抑制活性的性质。已经熟知如何通过在下文中描述的标准试验来测定结晶或无定形形式的功效。
通常已知可以使用常规技术分析结晶材料，例如X射线粉末衍射(下文称为XRPD)分析和差示扫描量热法(下文称为DSC)。
作为实例，已经鉴定实例44的化合物7-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮表现出结晶度和一种晶型A型。
因此，在另一方面中，提供化合物A的A型(实例44，7-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮)。
根据本公开，提供了化合物A的晶型A型，其具有使用CuKα辐射测量的在约2-θ＝7.1°处具有至少一个特定峰的XRPD图。
根据本公开，提供了化合物A的晶型A型，其具有使用CuKα辐射测量的在约2-θ＝8.5°处具有至少一个特定峰的XRPD图。
根据本公开，提供了化合物A的晶型A型，其具有使用CuKα辐射测量的在约2-θ＝7.1°和8.5°处具有至少两个特定峰的XRPD图。
根据本公开，提供了化合物A的晶型A型，其具有使用CuKα辐射测量的在约2-θ＝7.1°、8.5°、12.7°、14.2°、15.4°、16.3°、18.8°、19.8°、21.5°、26.2°处具有特定峰的XRPD图。
根据本公开，提供了化合物A的晶型A型，其具有与图1中所示的X-射线粉末衍射图基本上相同的XRPD图。
根据本公开，提供了化合物A的晶型A型，其具有使用CuKα辐射测量的在2-θ＝7.1°±0.2°2-θ处具有至少一个特定峰的XRPD图。
根据本公开，提供了化合物A的晶型A型，其具有使用CuKα辐射测量的在2-θ＝8.5°±0.2°2-θ处具有至少一个特定峰的XRPD图。
根据本公开，提供了化合物A的晶型A型，其具有使用CuKα辐射测量的在2-θ＝7.1°和8.5°处具有至少两个特定峰的XRPD图，其中所述值可±0.2°2-θ。
根据本公开，提供了化合物A的晶型A型，其具有使用CuKα辐射测量的在2-θ＝7.1°、8.5°、12.7°、14.2°、15.4°、16.3°、18.8°、19.8°、21.5°、26.2°处具有特定峰的XRPD图，其中所述值可±0.2°2-θ。
化合物A(A型)的DSC分析显示出以约245℃开始以及约246℃处于峰值的熔融吸热(图2)。
根据另一方面，提供化合物B的A型(实例21，(S)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮)。
根据本公开，提供了化合物B的晶型A型，其具有使用CuKα辐射测量的在约2-θ＝9.7°处具有至少一个特定峰的XRPD图。
根据本公开，提供了化合物B的晶型A型，其具有在约2-θ＝12.9°处具有至少一个特定峰的XRPD图。
根据本公开，提供了化合物B的晶型A型，其具有使用CuKα辐射测量的在约2-θ＝9.7°和12.9°处具有至少两个特定峰的XRPD图。
根据本公开，提供了化合物B的晶型A型，其具有使用CuKα辐射测量的在约2-θ＝9.7°、12.5°、12.9°、15.8°、17.6°、17.9°、19.4°、21.0°、26.0°、26.4°处具有特定峰的XRPD图。
根据本公开，提供了化合物B的晶型A型，其具有与图3中所示的XRPD图基本上相同的XRPD图。
根据本公开，提供了化合物B的晶型A型，其具有使用CuKα辐射测量的在2-θ＝9.7°±0.2°2-θ处具有至少一个特定峰的XRPD图。
根据本公开，提供了化合物B的晶型A型，其具有使用CuKα辐射测量的在2-θ＝12.9°±0.2°2-θ处具有至少一个特定峰的XRPD图。
根据本公开，提供了化合物B的晶型A型，其具有使用CuKα辐射测量的在2-θ＝9.7°和12.9°处具有至少两个特定峰的XRPD图，其中所述值可±0.2°2-θ。
根据本公开，提供了化合物B的晶型A型，其具有使用CuKα辐射测量的在2-θ＝9.7°、12.5°、12.9°、15.8°、17.6°、17.9°、19.4°、21.0°、26.0°、26.4°处具有特定峰的XRPD图，其中所述值可±0.2°2-θ。
化合物B的A型的DSC分析显示出以约227℃开始以及约228℃处于峰值的熔融吸热(图4)。
在另一方面中，提供化合物C的A型(实例52，9-((3R，4R)-4-氟吡咯烷-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮)。
根据本公开，提供了化合物C的晶型A型，其具有使用CuKα辐射测量的在约2-θ＝7.3°处具有至少一个特定峰的XRPD图。
根据本公开，提供了化合物C的晶型A型，其具有在约2-θ＝15.0°处具有至少一个特定峰的XRPD图。
根据本公开，提供了化合物C的晶型A型，其具有使用CuKα辐射测量的在约2-θ＝7.3°和15.0°处具有至少两个特定峰的XRPD图。
根据本公开，提供了化合物C的晶型A型，其具有使用CuKα辐射测量的在约2-θ＝7.3°、15.0°、14.6°、26.5°、12.2°、26.0°、17.0°、15.9°、27.3°、10.8°处具有特定峰的XRPD图。
根据本公开，提供了化合物C的晶型A型，其具有与图5中所示的XRPD图基本上相同的XRPD图。
根据本公开，提供了化合物C的晶型A型，其具有使用CuKα辐射测量的在2-θ＝7.3°±0.2°2-θ处具有至少一个特定峰的XRPD图。
根据本公开，提供了化合物C的晶型A型，其具有使用CuKα辐射测量的在2-θ＝15.0°±0.2°2-θ处具有至少一个特定峰的XRPD图。
根据本公开，提供了化合物C的晶型A型，其具有使用CuKα辐射测量的在2-θ＝7.3°和15.0°处具有至少两个特定峰的XRPD图，其中所述值可±0.2°2-θ。
根据本公开，提供了化合物C的晶型A型，其具有使用CuKα辐射测量的在2-θ＝7.3°、15.0°、14.6°、26.5°、12.2°、26.0°、17.0°、15.9°、27.3°、10.8°处具有特定峰的XRPD图，其中所述值可±0.2°2-θ。
当指出本公开涉及化合物A的A型，化合物B的A型和化合物C的A型的结晶形式时，结晶度适宜地大于约60％，更适宜地大于约80％，优选地大于约90％以及更优选地大于约95％。最优选地，结晶度大于约98％。
应理解，XRPD图的2-θ值从一台机器到另一台机器或从一个样品到另一个样品可以轻微变化，因此所引用的值并不被解释为是绝对的。
已知可以获得XRPD图，其具有取决于测量条件(例如所使用的仪器或机器)的一个或多个测量误差。特别地，通常已知XRPD图中的强度可能根据测量条件而波动。因此，应当理解，本公开的化合物A(A型)，化合物B(A型)和化合物C(A型)不限于提供与图1、3和5中所示的XRPD图相同的XRPD图的晶体，提供与图1、3和5中所示的那些基本上相同的XRPD图的任何晶体都落入本公开的范围内。XRPD领域的技术人员能够判断XRPD图的基本一致性。
XRPD领域的技术人员将理解，峰的相对强度可受到例如尺寸大于30微米和非统一长宽比的颗粒影响，这可能影响样品的分析。技术人员还将理解，反射位置可以受到样品在衍射计中所处的确切高度和衍射计的零点校正影响。样品的表面平面性也可能具有细微影响。因此，所呈现的衍射图数据不应视为绝对值。(Jenkins，R和Snyder，R.L.‘Introductionto X-Ray Powder Diffractometry[X射线粉末衍射测定法的介绍]’，约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)1996；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography[化学晶体学]，克拉伦登出版社(Clarendon Press，London)，伦敦；Klug，H.P.和Alexander，L.E.(1974)，X-Ray Diffraction Procedures[X射线衍射程序])。
通常，X射线粉末衍射图中的衍射角的测量误差大约是±0.2°2-θ，并且当考虑图1、3和5中的XRPD图时和当阅读表A、B和C时，这样的测量误差程度应该予以考虑。此外，应理解，强度可能根据实验条件和样品制备(优选取向)而波动。
具有式(I)的化合物可以例如通过将具有式(II)的化合物：
Figure BDA0002825342710000211
或其盐(其中R1如本文的任何实施例中所定义，或其保护形式，并且X是离去基团(例如卤素原子，如氯原子))与具有式(III)的化合物：
Figure BDA0002825342710000212
或其盐(其中A1、A2和A3如本文任何实施例中所定义)进行反应来制备。该反应在适合的溶剂(例如1，4-二噁烷)中，在碱(例如碳酸铯)存在下，并且任选地在适合的催化剂(例如第3代Brettphos)存在下，在适合的温度(例如在约80℃-100℃范围内的温度)下便利地进行。
因此具有式(II)或(III)的化合物及其盐在具有式(I)的化合物的制备中作为中间体，并且提供了另一个实施例。在一个实施例中，提供了具有式(II)的化合物或其盐，其中：
R1表示C4-6环烷基或含有一个选自O、S和N的杂原子的4至6元杂环烷基，其中C4-6环烷基或4至6元杂环烷基任选地被一个或多个选自氟、C1-3烷基(任选地被选自羟基和C1-2烷氧基的基团取代)、环丙基、羟基、NH2、二氧代、C(O)C1-2烷基、氮杂环丁烷基和氧杂环丁烷基的基团取代；并且
X是离去基团。
在一个实施例中，X是卤素原子或三氟甲磺酸盐基团。在一个实施例中，X是氯原子。
在具有式(II)或(III)的化合物或其盐被提及的任何实施例中，要理解的是此类盐不必是药学上可接受的盐。
具有式(II)的化合物例如可以通过具有式(IV)的化合物：
Figure BDA0002825342710000221
(其中R1如本文任何实施例中所定义，并且X是离去基团(例如碘原子、溴原子、或氯原子或三氟甲磺酸盐基团))与甲基化剂反应来制备。适合的甲基化剂包括甲基碘、DMF-DMA。
具有式(IV)的化合物可以例如通过将具有式(V)的化合物：
Figure BDA0002825342710000231
(其中R1如本文的任何实施例中所定义；
RA是氢；并且
X是离去基团(例如碘原子、溴原子、氯原子或三氟甲磺酸盐基团))与二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)反应来制备。
该反应可以在本领域技术人员熟知的标准条件下进行，例如DPPA、三乙胺、THF、回流。
因此具有式(IV)和(V)的化合物在具有式(I)的化合物的制备中作为中间体，并且提供了另一个实施例。
具有式(IV)和(V)的化合物可以通过与实例部分所示的那些相似的方法来制备。
具有式(III)的化合物例如可以通过将具有式(VI)的化合物：
Figure BDA0002825342710000232
(其中A1、A2和A3如本文的任何实施例中所定义)与还原剂反应来制备。适合的还原剂包括10％Pd/C和氢、10％Pd/C和甲酸铵、铁/氯化铵。
具有式(III)的化合物例如也可以通过具有式(VII)的化合物的反应制备：
Figure BDA0002825342710000241
其中A1、A2和A3如本文的任何实施例中所定义，并且X是离去基团(例如溴原子、或氯原子或三氟甲磺酸盐基团)。该反应在适合的溶剂(例如1，4-二噁烷)中，在碱(例如叔丁醇钠)和胺当量(例如二苯甲酮亚胺)存在下，并且任选地在适合的催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯)和配体(BINAP)存在下，在适合的温度(例如在约80℃-100℃范围内的温度)下便利地进行。
具有式(III)的化合物例如也可以通过具有式(VIII)的化合物的反应制备：
Figure BDA0002825342710000242
其中A1、A2和A3如本文的任何实施例中所定义且PG表示合适的保护基团，例如BOC或二苯甲酮亚胺。该反应在适合的溶剂(例如甲醇)中并且在酸(盐酸)存在下，在适合的温度(例如在约20℃范围内的温度)下便利地进行。
具有式(III)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物可以通过与实例部分中所示的那些类似的方法制备。
应当理解，本公开化合物中的某些环取代基可以通过标准芳族取代反应引入或通过常规官能团修饰在上述方法之前或之后立即产生，并且因此包括在本公开的过程方面中。例如，通过标准芳族取代反应或通过常规官能团修饰，可以将具有式(I)的化合物转化为另外的具有式(I)的化合物。此类反应和修饰包括，例如，通过芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。用于此类程序的试剂和反应条件是化学领域熟知的。芳族取代反应的具体实例包括使用浓硝酸引入硝基，使用例如酰卤以及路易斯酸(如三氯化铝)在弗里德尔-克拉夫茨条件下引入酰基；使用烷基卤化物以及路易斯酸(如三氯化铝)在弗里德尔-克拉夫茨条件下引入烷基；以及引入卤素基团。修饰的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化氢化或在盐酸存在下用铁加热处理将硝基还原成氨基；烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应理解的是，在本文提及的一些反应中可能有必要/令人希望的是保护化合物中的任何敏感基团。其中保护是必要的或令人希望的情况以及用于保护的适当方法是本领域的普通技术人员已知的。常规保护基团可以根据标准实践使用(出于说明，参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团]，约翰·威利父子公司(John Wiley and Sons)，1991)。因此，如果反应物包括基团，如氨基、羧基或羟基，可能所希望的是在本文所提及的某些反应中保护该基团。
具有式(I)、(II)和(III)的化合物，以及用来制备这些的中间体可以通过与实例部分所示的那些相似的方法来制备。
生物学测定
使用以下测定来测量文中描述的这些化合物的效果：a)DNAPK酶效力测定；b)DNAPK细胞效力测定。在测定的描述中，通常：
i.使用以下缩写：DMSO＝二甲基亚砜；DTT＝二硫苏糖醇；EDTA＝乙二胺四乙酸、TR-FRET＝时间分辨荧光共振能量传递、ATP＝三磷酸腺苷、DTT＝二硫苏糖醇、DNA＝脱氧核糖核酸、HEPES＝(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
ii.IC50值是抑制50％生物活性的测试化合物的浓度。
测定a)：DNAPK酶效力测定(DNA-PK酶)
通过TR-FRET测量转化为磷酸化产物的荧光标记的肽底物来确定化合物对DNAPK的抑制性活性。荧光标签化的肽底物购自赛默飞世尔科技公司(Thermo FisherScientific)。使用Echo 555(Labcyte Inc.，森尼维耳市(Sunnyvale)，加利福尼亚)，从溶解在DMSO中的10mM化合物原液产生具有100μM最高浓度的12点半对数化合物浓度-响应曲线。所有测定均在白色Greiner 1536孔低容量板(Greiner Bio-One，英国)中，以3μL的总反应体积和1％(v/v)最终DMSO浓度进行。将酶和底物分别添加至化合物板中并且在室温下孵育。然后通过添加3μL终止缓冲液将该激酶反应淬灭。使用BMG Pherastar读取终止的测定板。使用Genedata
Figure BDA0002825342710000261
软件(Genedata，Inc.公司，巴塞尔，瑞士)计算IC50值。
通过离子交换从HeLa细胞萃取物中纯化全长人DNAPK蛋白。最初，将DNAPK蛋白与化合物在室温在反应缓冲液(50mM Hepes pH 7.5，0.01％Brij-35，10mM MgCl2，1mM EGTA，1mM DTT，2μg/mL小牛胸腺DNA)中孵育30分钟。然后通过添加ATP和荧光标签化的肽底物(荧光素-EPPLSQEAFADLWKK，赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific))引发该反应。40分钟之后，通过添加3μL终止缓冲液(20mM Tris pH 7.5，0.02％叠氮化钠，0.01％Nonidet-P40，20μm EDTA，4nM Tb抗-磷酸-p53[Ser15]抗体)将该激酶反应(18μM ATP，35pMDNAPK，1.6μM肽底物)淬灭。将该反应再孵育一小时并且将这些板在BMG Pherastar上读取。
分析数据并使用Genedata
Figure BDA0002825342710000262
软件(Genedata，Inc.，巴塞尔，瑞士)计算IC50值。pIC50值计算为在测量响应中减少50％所需的化合物的摩尔浓度的负对数。
b)DNAPK细胞效力测定(DNA-PK细胞)
使用Echo 555声学分配器(Labcyte IncTM)，将化合物或DMSO(二甲亚砜)从在100％(v/v)DMSO或100％DMSO中包含10mM化合物的来源板直接分配到细胞测定板中。使用固定尖端96头Agilent V制备型液体处理器(fixed-tip 96-head Agilent VPrep liquidhandler)(安捷伦科技公司(Agilent Technologies)，圣克拉拉，加利福尼亚)以1∶100稀释10mM化合物原液，得到4个中间稀释液(10mM、100μM、1μM、10nM)。然后由Echo使用此1∶100中间稀释液板来将化合物和DMSO直接分配到具有12点剂量范围(30、10、3.125、1.25、0.3、0.1、0.03125、0.0125、0.003、0.001、0.0003125、0.00003μM)的细胞板中来计算化合物IC50值，其中测定中总DMSO浓度是0.3％(v/v)。
在A549细胞系中进行DNAPK细胞ELISA测定。将A549细胞在细胞培养基中培养，该细胞培养基由MEM-F12(最低必需培养基F12希格玛公司(Sigma)#D6421)、10％(v/v)胎牛血清和1％(v/v)200mM L-谷氨酰胺组成。收获后，将细胞分配至黑色384-孔Costar板(#3712，康宁公司(Corning))中，在40μL细胞培养基总体积中产生每孔15,000个细胞，并且在旋转培养箱中在37℃、90％相对湿度以及5％CO2下孵育过夜。Greiner 781077全黑高结合384-孔ELISA板用在PBS/A中的0.5μg/mL DNAPK抗体(Abcam#abl832)涂覆，在4℃下过夜。第二天，将Greiner ELISA板用PBS-T洗涤3次，并且用3％BSA/PBS封闭约2h，然后用PBS-T再次洗涤3次。
使用Labcyte Echo 555声学分配器将测试化合物和参比对照直接添加到细胞板中。然后将这些细胞板在37℃下孵育1小时，然后接受辐射剂量的8Gy(XRAD 320，工作台高度65)。在去除细胞培养基之前，将这些细胞再孵育1小时。将裂解缓冲液(添加蛋白酶抑制剂混合物片剂，罗氏公司(Roche)#04 693 116 001和磷酸酶抑制剂片剂，罗氏公司(Roche)#04906837001的内部制剂)按25μL/孔分配，并且将这些板在4℃下孵育30分钟。使用CyBio Felix液体处理平台将细胞裂解物(20μL/孔)转移至DNAPK抗体-涂覆的ELISA板，并且将ELISA板在4℃下孵育过夜。
第二天，ELISA板用PBS-T洗涤3次，并且按20ul/孔分配有内部pS2056-DNAPK抗体(0.5μg/mL，在3％BSA/PBS中)。在用PBS-T洗涤3x之前，将板在室温(rt)用抗体孵育2小时。将山羊抗兔HRP第二抗体(1∶2000稀释于3％BSA/PBS中；细胞信号传导#7074)按20μL/孔分配，并且在用PBS-T洗涤3x之前，将板在室温孵育1小时。
将QuantaBlu工作底物溶液(赛默科技公司(Thermo Scientific)#15169，根据制造商说明书制备)按20μL/孔分配，并且将板在室温下孵育1小时，然后按20ul/孔再分配试剂盒内提供的QuantaBlu终止溶液(赛默科技公司(Thermo Scientific)#15169)。使用PerkinElmer EnVision读板仪来确定单个孔的荧光强度。
分析数据并使用Genedata
Figure BDA0002825342710000281
软件(Genedata，Inc.，巴塞尔，瑞士)计算IC50值。pIC50值计算为在测量响应中减少50％所需的化合物的摩尔浓度的负对数。
c)TTK酶测定
化合物对TTK的抑制活性在ThermoFisher Scientific运行的
Figure BDA0002825342710000282
Eu激酶结合测定中测定，作为其
Figure BDA0002825342710000283
生物化学激酶序型分析服务(BiochemicalKinase Profiling Service)的一部分。
Figure BDA0002825342710000284
Eu激酶结合测定形式使用Alexa
Figure BDA0002825342710000285
缀合物或“示踪物”与激酶的结合，其通过添加Eu标记的抗标签抗体来检测。将示踪物和抗体结合至激酶导致高度的FRET，而用激酶抑制剂置换示踪物导致FRET的损失。在该测定中测量的FRET程度用于确定化合物的结合。
从溶解于DMSO中的10mM化合物原液产生具有10μM最高浓度的10点三倍稀释化合物浓度-响应曲线。所有测定均在白色低容量Greiner 384-孔板(目录#784207，格瑞纳公司(Greiner))中以16μL的总反应体积和1％(v/v)最终DMSO浓度进行。将3.84μL激酶缓冲液(50mM HEPES pH 7.5，0.01％BRIJ-35，10mM MgCl2，1mM EGTA)、8μL 2x激酶/抗体混合物(最终浓度5nM TTK，2nM Eu-抗-GST，在激酶缓冲液中制备)和4μL 4x
Figure BDA0002825342710000291
标记的示踪溶液(最终浓度30nM示踪物236，在激酶缓冲液中制备)分别添加至化合物板中，放置在平板摇床上持续30秒，并且然后在室温孵育60分钟。然后使用荧光读板仪来读取板。使用XLfit软件(IDBS Ltd，萨里郡(Surrey)，英国)计算IC50值，该曲线拟合至模型编号205(S形剂量响应模型)。
d)极光-A、极光-B、JAK1、JAK2、JAK3酶测定
化合物对AURKA、AURKB、JAK1、JAK2和JAK3的抑制活性在ThermoFisherScientific运行的
Figure BDA0002825342710000292
测定中测定，作为其
Figure BDA0002825342710000293
生物化学激酶序型分析服务(Biochemical Kinase Profiling Service)的一部分。
Figure BDA0002825342710000294
生化测定形式采用基于荧光的偶联酶形式，并基于磷酸化和非磷酸化肽对蛋白水解切割的差异敏感性。将肽底物用两个荧光团(每个末端一个，其构成FRET对)标记。在初级反应中，激酶将ATP的γ-磷酸转移至合成FRET-肽中的单个酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。在二级反应中，位点特异性蛋白酶识别并切割非磷酸化的FRET-肽。FRET-肽的磷酸化抑制显影剂的切割。切割破坏FRET-肽上的供体(即香豆素)和受体(即荧光素)荧光团之间的FRET，而未切割的磷酸化FRET-肽维持FRET。将在400nm激发供体荧光团后计算供体发射与受体发射的比率(发射率)的比率方法用于定量反应进程。切割和未切割的FRET-肽两者对荧光信号有贡献，并因此对发射率有贡献。FRET-肽的磷酸化程度可以由发射率计算。如果FRET-肽被磷酸化(即，没有激酶抑制)，则发射率将保持很低，并且如果FRET-肽未被磷酸化(即，激酶抑制)，则发射率将是高的。
从溶解于DMSO中的10mM化合物原液产生具有10μM最高浓度的10点三倍稀释化合物浓度-响应曲线。所有测定均在黑色、非结合、低容量Corning 384-孔板(目录#4514，康宁公司(Corning))中以10μL的总反应体积和1％(v/v)最终DMSO浓度进行。将2.4μL激酶缓冲液(50mM HEPES pH7.5，0.01％BRIJ-35，10mM MgCl2，1mM EGTA)、5μL 2x肽/激酶混合物(下面详述每种激酶)和2.5μL 4x ATP溶液(在激酶缓冲液中制备)分别添加至化合物板中，放置在平板摇床上持续30秒，并且然后在室温下孵育60分钟。然后将该激酶反应通过添加5μL显影剂(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)所有权)淬灭。将测定板在平板摇床上放置30秒，在室温下孵育60分钟，并且然后使用荧光读板仪读取。使用XLfit软件(IDBS Ltd，萨里郡(Surrey)，英国)计算IC50值，该曲线拟合至模型编号205(S形剂量响应模型)。
极光A(AurA)：2X AURKA(极光A)/Ser/Thr 01(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)所有权)混合物在50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mMMgCl2、1mM EGTA中制备。最终10μL激酶反应由在50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mMMgCl2、1mM EGTA中的15nM AURKA(极光A)、2μM Ser/Thr 01和10μM ATP(Km app)组成。在1小时激酶反应孵育之后，添加5μL 1∶4096稀释的显影剂。
极光B(AurB)：2X AURKB(极光B)/Ser/Thr 01(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)所有权)混合物在50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mMMgCl2、1mM EGTA中制备。最终10μL激酶反应由在50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mMMgCl2、1mM EGTA中的23nM AURKB(极光B)、2μM Ser/Thr 01和75μM ATP(Km app，测量为81μM ATP)组成。在1小时激酶反应孵育之后，添加5μL 1∶4096稀释的显影剂。
JAK1：2X JAK1/Tyr 06(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)所有权)混合物在50mM HEPES pH 6.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02％NaN3中制备。最终10μL激酶反应由在50mM HEPES pH 7.0、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01％NaN3中的74nM JAK1、2μM Tyr 06和75μM ATP(Km app，测量为87μM ATP)组成。在1小时激酶反应孵育之后，添加5μL 1∶128稀释的显影剂。
JAK2：2X JAK2/Tyr 06(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)所有权)混合物在50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA中制备。最终10μL激酶反应由在50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA中的0.27nMJAK2、2μM Tyr 06和25μM ATP(Km app，测量为31μM ATP)组成。在1小时激酶反应孵育之后，添加5μL 1∶128稀释的显影剂。
JAK3：2X JAK3/Tyr 06(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)所有权)混合物在50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA中制备。最终10μL激酶反应由在50mM HEPES pH7.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA中的2.4nM JAK3、2μM Tyr 06和10μM ATP(Km app，测量为14μM ATP)组成。在1小时激酶反应孵育之后，添加5μL 1∶128稀释的显影剂。
在上述测定中测试实例并观察以下数据(显示的数据是从两次或更多次实验中观察到的pIC50值的算术平均值)。
Figure BDA0002825342710000311
Figure BDA0002825342710000321
Figure BDA0002825342710000331
从测量的数据可以看出，实例是对这些特定靶标-TTK、JAK1、JAK2、JAK3、极光A、极光B具有选择性的DNA-PK抑制剂。比较酶pIC50值表明实例具有＞2.5对数单位的DNA-PK对所示其他靶标的选择性。这相当于IC50值之间＞300倍的选择性。
此外，某些具有式(I)的DNA-PK抑制剂显示出良好的分布体积，因此可以具有更长的体内半衰期，特别是当R1是碱性基团时，例如其中R1是吡咯烷基或哌啶基。半衰期越长意味着这些化合物可用于某些组合治疗方案。
实例44和52的药代动力学数据显示在表D中。在向han wistar大鼠或比格犬急性给予具有式(I)的化合物后直至24小时，从血浆收集获得数据。向han wistar大鼠给药：i)实例44，静脉内给药1mg/kg(使用1M HCl将pH调节至3.96的100％去离子水)或口服给药5mg/kg(水中的5％DMSO/95％SBE-B-CD(30％w/v)，使用1M HCl将pH调节至3.87)，或ii)实例52，静脉内给药0.5mg/kg(5％DMSO/95％SBE-B-CD(30％w/v)水溶液)或口服给药1mg/kg(100％(0.5％HPMC/0.1％TWEEN吐温水溶液))。向比格犬给药：i)实例44(DMSO/95％SBE-B-CD(30％w/v)水溶液，用于两种施用途径)，静脉内给药0.5mg/kg或口服给药1mg/kg，或ii)实例52，静脉内给药0.5mg/kg(5％DMSO/95％SBE-B-CD(30％w/v)水溶液)或口服给药1mg/kg(100％(0.5％HPMC/0.1％吐温水溶液))。
表D
实例44 实例52
离散PK大鼠：
清除率(CL) 13mL/min/kg 12.2mL/min/kg
分布体积(V) 3.4L/kg 1.65L/kg
口服t1/2 3.9h 3.6h
静脉内t1/2 4.3h 4.6h
离散PK犬：
清除率(CL) 7.5mL/min/kg 16mL/min/kg
分布体积(V) 7.8L/kg 5.4L/kg
口服t1/2 未确定 6.3h
静脉内t1/2 15h 6.2h
可以基于其他生物或物理性质进一步选择化合物，这些生物或物理性质可以通过本领域已知的技术测量，并且可以用于评估或选择用于治疗或预防应用的化合物。
由于其DNA-PK抑制活性，因此预期具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可用于治疗。
因此，本公开的化合物作为抗肿瘤剂是有价值的。特别地，本公开的化合物在实体和/或液体肿瘤疾病的控制和/或治疗中作为抗增殖剂、抗凋亡剂和/或抗侵袭剂是有价值的。特别地，预期本公开的化合物可用于预防或治疗对DNA-PK抑制敏感的那些肿瘤。此外，预期本公开的化合物可用于预防或治疗单独或部分地由DNA-PK介导的那些肿瘤。因此这些化合物可用于在需要这种治疗的温血动物中产生DNA-PK酶抑制作用。
如本文所述，DNA-PK抑制剂应对于治疗增生性疾病如癌症，特别是实体瘤及其转移和血液肿瘤具有治疗价值。
因此可用于治疗患者癌症的抗癌作用包括但不限于抗肿瘤效果、应答率、疾病进展时间和存活率。本公开的治疗方法的抗肿瘤效果包括但不限于，肿瘤生长的抑制、肿瘤生长延迟、肿瘤的消退、肿瘤的缩小、停止治疗时肿瘤再生长的时间增加、疾病进展的放缓。抗癌症效果包括预防性治疗连同存在的疾病的治疗。
在提及“癌症”的情况下，这包括非转移性癌症和转移性癌症两者，使得治疗癌症涉及治疗原发性肿瘤和肿瘤转移两者。
“DNA-PK抑制活性”是指作为对具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的存在的直接或间接响应，DNA-PK的活性相对于在不存在具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐下DNA-PK激酶的活性降低。此类活性的降低可以由于具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与DNA-PK的直接相互作用，或由于具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种反过来影响DNA-PK活性的其他因素的相互作用。例如，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以通过直接与DNA-PK结合，通过(直接或间接)引起另一因素以降低DNA-PK活性，或通过(直接或间接)降低存在于细胞或有机体中DNA-PK的量来降低DNA-PK。
术语“治疗(therapy)”旨在具有其正常的含义：处理疾病，以便完全或部分缓解其症状的一种、一些或全部，或以便针对潜在病理进行纠正或补偿。术语“治疗(therapy)”还包括“预防(prophylaxis)”，除非有相反的具体指示。术语“治疗的(therapeutic)”和“治疗地(therapeutically)”应以相应的方式被解释。
术语“预防(prophylaxis)”旨在具有其正常的含义，并包括防止疾病发展的初级预防和继发性预防，其中该疾病已经发展并且患者被暂时或永久保护对抗疾病的加重或恶化或者对抗与疾病相关的新症状的发展。
术语“治疗”(treatment)与“治疗”(therapy)同义地使用。类似地，术语“治疗”(treat)可视为“施加治疗”(applying therapy)，其中“治疗”(therapy)是如本文所定义的。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药物的用途。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗由DNA-PK介导的疾病。在一个实施例中，所述由DNA-PK介导的疾病是癌症。在一个实施例中，所述癌症是实体癌症或血液癌症。在一个实施例中，所述癌症选自由乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、血液癌症、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌和头颈部鳞状细胞癌组成的组。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗由DNA-PK介导的疾病的药物中的用途。在一个实施例中，所述由DNA-PK介导的疾病是癌症。在一个实施例中，所述癌症是实体癌症或血液癌症。在一个实施例中，所述癌症选自由乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、血液癌症、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌和头颈部鳞状细胞癌组成的组。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗癌症的药物的用途。
在一个实施例中，提供了用于治疗其中DNA-PK的抑制在需要这种治疗的温血动物中是有益的疾病的方法，该方法包括向所述温血动物施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述疾病是癌症。在一个实施例中，所述癌症是实体癌症或血液癌症。在一个实施例中，所述癌症选自由乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、血液癌症、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌和头颈部鳞状细胞癌组成的组。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
术语“治疗有效量”是指如在本文任何实施例中所描述的具有式(I)的化合物的量，该量在受试者中有效地提供“治疗”，或在受试者中有效地“治疗”疾病或障碍。在癌症的情况下，如在以上“治疗(therapy)”、“治疗(treatment)”和“预防(prophylaxis)”的定义中所述的，治疗有效量可以在受试者中引起任何可观察或可测量的变化。例如，该有效量可以降低癌症或肿瘤细胞的数量；减小总体肿瘤大小；抑制或停止肿瘤细胞浸润至外周器官(例如包括软组织和骨)中；抑制和停止肿瘤转移；抑制和停止肿瘤生长；在某种程度上缓解与癌症相关的症状中的一种或多种；降低发病率和死亡率；改善生活质量；或这些作用的组合。有效量可以是足以减少响应于DNA-PK活性的抑制的疾病症状的量。对于癌症治疗，体内疗效例如可以通过评估存活期、疾病进展时间(TTP)、应答率(RR)、应答持续时间和/或生活质量来测定。如由本领域技术人员所认可的，有效量可以根据施用途径、赋形剂的使用、以及与其他药剂的共同使用而改变。例如，在使用组合治疗的情况下，本说明书中描述的具有式(I)的化合物或药学上可接受的盐的量和其他药学活性剂的量在组合时共同有效治疗动物患者的靶障碍。在这种情况下，如果它们在组合时足以减少响应于如上所述的DNA-PK活性抑制的疾病症状，则组合量为“治疗有效量”。通常，这样的量可以由本领域技术人员通过例如，从本说明书中针对具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐所述的剂量范围开始，以及从其他一种或多种药学上有活性的化合物的一个或多个批准的或以其他方式公布的剂量范围开始来确定。
“温血动物”包括例如人类。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述癌症是实体癌症或血液癌症。在一个实施例中，所述癌症选自由乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、血液癌症、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌和头颈部鳞状细胞癌组成的组。
在一般意义上提及癌症的任何实施例中，所述癌症可以是实体癌症或血液癌症，例如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌和头颈部鳞状细胞癌。
本说明书中描述的抗癌治疗可以作为单一治疗使用，或者除了施用具有式(I)的化合物之外，还可以包括常规手术、放疗或化疗；或此类另外的治疗的组合。这种常规手术、放疗或化疗可以与具有式(I)的化合物同时地、顺序地或分别地施用以进行治疗。
在“同时”施用组合治疗的情况下，这包括用单一剂型(例如片剂)治疗患者，该单一剂型包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和另外的抗癌物质；并且还包括单独剂型的同时给药，每个剂型单独地包含对应的组合配偶体中的一种。
在“顺序”或“单独”施用组合治疗的情况下，这包括用包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的第一剂型(例如片剂)治疗患者，然后用包含另外的抗癌物质的第二剂型治疗同一患者；或者用包含特定抗癌物质的单一剂型(例如片剂)治疗患者，然后用包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的第二剂型治疗同一患者。顺序或单独给药之间的间隔可以由熟练的从业者参考本说明书中的信息判断。
放疗可以包括以下治疗类别中的一种或多种：
i.使用电磁辐射的外部放射治疗，和使用电磁辐射的术中放射治疗；
ii内部放射治疗或近距离放射治疗；包括间质性放射治疗或腔内放射治疗；或
iii.全身放射治疗，包括但不限于碘131和锶89。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和放疗，其用于癌症治疗。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于癌症治疗，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与放疗组合施用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和放疗，其用于癌症的同时、单独或顺序治疗。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于癌症治疗，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与放疗同时、单独或顺序地施用。在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和放疗，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和放疗共同有效地产生抗癌效果。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且同时地、单独地或顺序地施用放疗，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和放疗共同有效地产生抗癌效果。在一个实施例中，癌症是实体癌症。
在任何实施例中，放疗选自由上面点(i)-(iii)列出的放疗类别中的一种或多种组成的组。
化疗可以包括以下抗肿瘤物质类别中的一种或多种：
i.用于医学肿瘤学的抗增生/抗肿瘤药物及其组合，例如抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，像阿霉素、博来霉素、多柔比星、脂质体多柔比星、吡柔比星、道诺霉素、戊柔比星、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素、氨柔比星以及光辉霉素)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，像依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、拓扑替康以及喜树碱)；
ii.DNA修复机制的抑制剂，如CHK激酶；ATM抑制剂(如AZD0156和AZD1390)；聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制剂(PARP抑制剂，包括奥拉帕尼(olaparib))；ATR激酶抑制剂(如cerelasertib/AZD6738)；和WEE1激酶抑制剂(如adavosertib/AZD1775/MK-1775)；以及
iii.免疫治疗方法，包括例如离体和体内方法以增加患者肿瘤细胞的免疫原性，例如阻断针对PD-L1的抗体(例如度伐单抗/MEDI4736)。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种另外的抗肿瘤物质，其用于癌症治疗。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于癌症治疗，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另外的抗肿瘤物质组合施用。在一个实施例中，存在另外一种抗肿瘤物质。在一个实施例中，存在另外两种抗肿瘤物质。在一个实施例中，存在另外三种或更多种抗肿瘤物质。
在一个实施例中，提供了一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种另外的抗肿瘤物质，其用于同时、单独或顺序治疗癌症。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另外的抗肿瘤物质同时、单独或顺序地施用。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种另外的抗肿瘤物质，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及另外的抗肿瘤物质的量共同有效地产生抗癌效果。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且向所述温血动物同时、单独或顺序地施用至少一种另外的抗肿瘤物质，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及另外的抗肿瘤物质的量共同有效地产生抗癌效果。
在任何实施例中，另外的抗肿瘤物质选自由上面点(i)-(iii)列出的抗肿瘤物质中的一种或多种组成的组。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种抗肿瘤剂，其用于癌症治疗。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于癌症治疗，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种抗肿瘤剂组合施用。在一个实施例中，该抗肿瘤剂选自在以上点(i)中的抗肿瘤剂的列表。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种抗肿瘤剂，其用于同时、单独或顺序治疗癌症。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于癌症治疗，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种抗肿瘤剂同时、单独或顺序地施用。在一个实施例中，该抗肿瘤剂选自在以上点(i)中的抗肿瘤剂的列表。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种另外的抗肿瘤物质，其用于治疗癌症，该另外的抗肿瘤物质选自由多柔比星或脂质体多柔比星、奥拉帕尼、AZD6738和AZD0156组成的组。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于癌症治疗，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质组合施用，该另外的抗肿瘤物质选自由多柔比星、脂质体多柔比星、奥拉帕尼、AZD6738和AZD0156组成的组。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种另外的抗肿瘤物质，其用于同时、单独或顺序治疗癌症，该另外的抗肿瘤物质选自由多柔比星或脂质体多柔比星、奥拉帕尼、AZD6738和AZD0156组成的组。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于癌症治疗，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质同时、单独或顺序地施用，该另外的抗肿瘤物质选自由多柔比星、脂质体多柔比星、奥拉帕尼、AZD6738和AZD0156组成的组。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于癌症治疗，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与奥拉帕尼组合施用。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于癌症治疗，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与奥拉帕尼同时、单独或顺序地施用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于癌症治疗，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与多柔比星或脂质体多柔比星组合施用。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于癌症治疗，其该中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与多柔比星或脂质体多柔比星同时、单独或顺序地施用。
在一个实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物以及至少一种另外的抗肿瘤物质的药物组合物。在一个实施例中，药物组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物以及至少一种另外的抗肿瘤物质的药物组合物，其用于癌症治疗。在一个实施例中，药物组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据另一个实施例，提供了试剂盒，该试剂盒包括：
a)呈第一单位剂型的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
b)呈另外的单位剂型的又另一抗肿瘤物质；
c)包含所述第一单位剂型和另外的单位剂型的容器装置；以及任选地
d)使用说明书。
在一个实施例中，该抗肿瘤物质包括抗肿瘤剂。
在抗肿瘤剂被提及的任何实施例中，该抗肿瘤剂是列于以上点(i)中的这些药剂中的一种或多种。
具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以作为药物组合物施用，该药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
因此，在一个实施例中，提供了药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
这些组合物可采用适合于以下的形式：口服(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、或者水性或油性溶液或悬浮液)，通过吸入施用(例如作为细碎粉末或液体气雾剂)，通过吹入施用(例如作为细碎粉末)或肠胃外施用(例如作为用于静脉内、皮下或肌内给药的无菌水性或油性溶液)，或作为用于直肠给药的栓剂。组合物可以使用本领域熟知的常规药物赋形剂通过常规程序获得。因此，用于口服的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
在一个实施例中，提供了药物组合物，其用于治疗，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了药物组合物，其用于癌症治疗，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个实施例中，所述癌症是实体癌症或血液癌症。在一个实施例中，所述癌症选自由乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、血液癌症、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌和头颈部鳞状细胞癌组成的组。
具有式(I)的化合物通常以范围为2.5-5000mg/m2动物体表面积、或约0.05-100mg/kg内的单位剂量施用给温血动物，并且这通常提供治疗有效剂量。单位剂型如片剂或胶囊剂通常含有例如0.1-250mg的活性成分。日剂量将必然随所治疗的宿主、具体的施用途径、共施用的任何治疗、以及正在治疗的疾病的严重性而变化。
实例
通过以下实例说明各种实施例。该实施例不应被解释为限于实例。
除非另外说明，否则起始材料可商购获得。所有溶剂和商业试剂均是实验室级别，并且按收到的原样使用。
一般实验
在实例的制备期间，通常：
(i)除非另外说明，否则操作在室温(rt)(即在17℃至25℃范围内)下和在惰性气体氛围如N2或Ar下进行；
(ii)通常，反应过程之后接着是通常偶联至质谱仪(LCMS)的薄层色谱法(TLC)和/或分析型高效液相色谱法(HPLC或UPLC)。给出的反应时间不一定是可以达到的最小值；
(iii)在必要时，将有机溶液用无水MgSO4或Na2SO4干燥，使用传统的相分离技术或通过使用如(xiii)中描述的SCX进行加工程序，蒸发通过真空旋转蒸发或在Genevac HT-4/EZ-2或Biotage V10中进行；
(iv)在存在的情况下，收率不一定是可达到的最大值，并且在必要的时候，如果需要更大量的反应产物，则重复反应；
(v)一般而言，具有式(I)的终产物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术来确认的；电喷雾质谱数据通常使用偶联到采集阳离子和阴离子数据的沃特斯(Waters)单重四极质谱仪的沃特斯Acquity UPLC来获得，并且通常仅报道与母体结构相关的离子；质子NMR化学位移值在δ尺度上使用在500MHz场强度下操作的布鲁克(Bruker)AV500光谱仪，在400MHz下操作的布鲁克AV400或在300MHz下操作的布鲁克AV300来测量。除非另有说明，否则在500MHz下在d6-二甲亚砜中获得NMR光谱。已使用以下缩写：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；qn，五重峰；(vi)除非另有说明，否则包含不对称的碳和/或硫原子的化合物未经拆分；
(vii)中间体不一定完全纯化，但是其结构和纯度通过TLC、分析型HPLC/UPLC和/或NMR分析和/或质谱法来评估；
(viii)除非另有说明，否则在Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)上或在反相二氧化硅(Fluka硅胶90 C18)上或在Silicycle筒(40μm-63μm二氧化硅、4g至330g重量)上或在Grace resolv筒(4g-120g)上或在RediSep Rf 1.5快速柱上或在RediSep Rf高性能Gold快速柱(150g-415g重量)上或在RediSep Rf Gold C18反相柱(20μm-40μm二氧化硅)上，使用Isco CombiFlash Companion系统或类似系统手动地或自动化进行快速柱色谱法(fcc)；
(ix)典型地使用沃特斯(Waters)XSelect CSH C18柱(5μm二氧化硅、30mm直径、100mm长度)，使用极性渐减的混合物作为洗脱液，例如[包含0.1％甲酸或0.3％-5％水性氢氧化铵(d＝0.91)]作为溶剂A并且乙腈作为溶剂B，在C18反相二氧化硅上进行制备型反相HPLC(RP HPLC)；典型程序将如下：溶剂梯度经过10-20分钟，以每分钟40-50mL，从溶剂A和B的95∶5混合物分别至溶剂A和B的5∶95混合物(或按情况而定可替代的比率)。
(x)使用以下分析型UPLC方法；一般而言，以1mL/分钟的流速使用反相C18二氧化硅，并且通过电喷雾质谱法以及通过记录220-320nm的波长范围的UV吸收进行检测。使用具有2.1×50mm尺寸和1.7微米粒径的沃特斯XSelect CSH C18柱在CSH C18反相硅胶上进行分析型UPLC。采用渐减地极性混合物作为洗脱液，例如水(包含0.1％甲酸或0.1％氨)作为溶剂A以及乙腈作为B的渐减地极性混合物进行梯度分析。典型的2分钟分析型UPLC方法采用经过1.3分钟的溶剂梯度，每分钟大约1mL，从溶剂A和B的97∶3混合物分别至溶剂A和B的3∶97混合物。
(xi)在将某些化合物作为酸加成盐(例如单盐酸盐或二盐酸盐)获得的情况下，盐的化学计量基于化合物中碱性基团的数量和性质，例如通过元素分析数据通常不能确定盐的精确化学计量；
(xii)在反应涉及使用微波时，使用以下微波反应器中的一种：Biotage引发器、个人化学Emrys优化器(Personal Chemistry Emrys Optimizer)、个人化学Smithcreator(Personal Chemistry Smithcreator)或CEM探测器；
(xiii)通过强阳离子交换(SCX)色谱法，使用Isolute SPE快速SCX-2或SCX-3柱(国际吸着剂技术有限公司(International Sorbent Technology Limited)，中格拉摩根(Mid Glamorgan)，英国)对化合物进行纯化；
(xiv)使用Gilson GX-281 HPLC和DAICEL CHIRALPAK IC(2×25cm，5um)、DAICELCHIRALPAK IF(2×25cm，5um)或XBridge Prep OBD C18柱(3×15cm，5μm)，进行以下制备型手性HPLC方法；一般而言，流速为10-350mL/分钟，并且通过在254nm的典型波长下的UV吸收进行检测。在合适的溶剂混合物中使用约1-100mg/mL的样品浓度，注射体积为0.5-10mL，运行时间为10-150分钟，典型的烘箱温度为25℃-35℃；
(xv)使用Shimadzu UFLC和Daicel CHIRALPAK IC-3(50×4.6mm 3um)或DaicelCHIRALPAK IF-3(50×4.6mm 3μm)，进行以下分析型手性HPLC方法；一般而言，流速为1mL/分钟，并且通过在254nm的典型波长下的UV吸收进行检测。在合适的溶剂如EtOH中使用约1mg/mL的样品浓度，注射体积为约10μl，运行时间为10-60分钟，典型的烘箱温度为25℃-35℃；
(xvi)使用以下制备型手性超临界流体色谱(SFC)方法；一般而言，流速为约70mL/分钟，并且通过在254nm的典型波长下的UV吸收进行检测。在合适的溶剂如MeOH中使用约100mg/mL的样品浓度，注射体积为约0.5mL，运行时间为10-150分钟，典型的烘箱温度为25℃-35℃；
(xvii)一般而言，使用ACD命名，ChemDraw Ultra(CambridgeSoft)或Biovia Draw2016的“结构到名称”部分命名实例和中间体化合物；
(xviii)除了以上提到的名称以外，还使用了以下缩写：
Figure BDA0002825342710000471
Figure BDA0002825342710000481
(xix)对于XRPD分析，使用的仪器是Bruker D4。通过将结晶物质样品安装在Bruker单晶硅(SSC)晶片支架上且借助于显微镜载片将样品展开成薄层来测定X射线粉末衍射图。使样品以每分钟30转旋转(以改良计数统计)且用由在40kV和40mA下操作的铜制长细聚焦管产生的具有1.5418埃的波长的X射线来照射。使准直X射线源穿过设定在V20下的自动可变发散狭缝且引导反射的辐射穿过5.89mm防散射狭缝和9.55mm检测器狭缝。将样品以反射几何学以θ-2θ配置在2°至40°2θ扫描范围内进行测量，其中标称0.12秒暴露/0.02°增量。该仪器装备有位置敏感性检测器(联凯(Lynxeye))。X射线粉末衍射领域的技术人员将理解，峰的相对强度可受到例如尺寸大于30微米和非统一长宽比的颗粒影响，这可能影响样品的分析。技术人员还将理解，反射位置可以受到样品在衍射计中所处的确切高度和衍射计的零点校正影响。样品的表面平面性也可能具有细微影响。因此，所呈现的衍射图数据不应视为绝对值；
(xx)对于差示扫描量热法，使用的仪器是TA Instruments Q2000 DSC。典型地，将装有盖子的标准铝盘中所含的少于3mg的材料在25℃至300℃的温度范围内以10℃/分钟的恒定加热速率加热。以50mL/min的流速使用采用氮气的吹扫气体。使用标准软件，例如，来自TA
Figure BDA0002825342710000482
的通用v.4.5A对热数据进行分析。
中间体1：5-氨基-2-溴-4-甲基苯甲酸
Figure BDA0002825342710000491
在5℃下，经5分钟将NBS(11.87g，66.15mmol)分批添加到3-氨基-4-甲基苯甲酸(10.00g，66.15mmol)的DMF(50mL)溶液中，使得温度不升高超过15℃。将所得溶液在5℃下搅拌1小时。在搅拌下将反应混合物倒入冰水(250mL)中。过滤所得固体，用冰冷水洗涤并干燥，以得到标题化合物(15.21g，100％)，呈淡粉红色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)2.04-2.09(3H，m)，5.21(2H，s)，7.06(1H，s)，7.21(1H，d)，12.84(1H，s)。
中间体2：5-氨基-2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002825342710000492
在20℃下，经5分钟，将亚硫酰氯(4.80mL，66.11mmol)滴加到5-氨基-2-溴-4-甲基苯甲酸(15.21g，66.11mmol)的MeOH(200mL)溶液中。将所得溶液在回流下搅拌2小时。使反应混合物冷却，用少量水淬灭，真空除去溶剂。将该反应混合物用EtOAc(250mL)稀释，并且依次用饱和的NaHCO3(100mL)、水(100mL)和饱和的盐水(100mL)洗涤。使有机层通过相分离滤纸并蒸发，以得到标题化合物(14.85g，92％)，呈红色油状物；1H NMR(400MHz，DMSO)2.06-2.11(3H，m)，3.80(3H，s)，5.28(2H，s)，7.06(1H，s)，7.22-7.28(1H，m)；m/z MH+244。
中间体3：2-溴-5-((叔丁氧基羰基氨基))-4-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002825342710000501
在室温下，将二碳酸二叔丁酯(20.40g，93.47mmol)添加到5-氨基-2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(15.21g，62.31mmol)的乙醇(125mL)溶液中。将溶液在室温下搅拌18小时。再添加0.5当量的二碳酸二叔丁酯(6.80g，31.15mmol)，将反应混合物在室温下再搅拌18小时。真空除去EtOH，将所得浆液用正庚烷(250mL)稀释。滤出固体，用正庚烷洗涤并干燥，以得到标题化合物(14.82g，69％)，呈灰色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.48(9H，s)，2.25(3H，s)，3.84(3H，s)，7.56-7.6(1H，m)，7.89(1H，s)，8.73(1H，s)；m/z MH+344。
中间体4：(4-溴-5-甲酰基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002825342710000502
在-78℃下，将二异丁基氢化铝(1M，100mL，100.0mmol)添加到2-溴-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯(11.47g，33.33mmol)的DCM(200mL)溶液中。将溶液在-78℃下搅拌1小时。缓慢添加甲醇(20mL)以淬灭反应，并将溶液温热至室温。将反应混合物用0.5M HCl水溶液(250mL)和乙醚(250mL)稀释。分离有机相，用盐水(200mL)洗涤，通过相分离滤纸，真空除去溶剂，得到所需醛和醇的混合物。在室温下将氧化锰(IV)(10.78g，124.1mmol)一次性添加到混合物的DCM(260mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。再添加5当量的氧化锰(IV)(14.48g，166.7mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物通过
Figure BDA0002825342710000512
过滤，用DCM(500mL)洗涤，真空除去溶剂，以得到标题化合物(9.97g，96％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.48(9H，s)，2.29(3H，s)，7.63-7.66(1H，m)，7.95(1H，s)，8.78(1H，s)，10.14(1H，s)；m/z MH+314。
中间体5：N-[4-溴-5-[(Z)-2-溴乙烯基]-2-甲基-苯基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002825342710000511
在-78℃下，将2-甲基丙-2-醇钾(4.18g，37.24mmol)分批添加到(溴甲基)三苯基溴化鏻(16.24g，37.24mmol)的THF(500mL)溶液中。向所得悬浮液中滴加(4-溴-5-甲酰基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(9.75g，31.03mmol)的THF(100mL)溶液，将混合物搅拌16小时并使其缓慢地温热至室温。添加正庚烷(500mL)，将沉淀物通过硅藻土过滤。真空除去溶剂，得到浅棕色固体。使产物经fcc纯化，用0-10％乙酸乙酯的正庚烷溶液洗脱，以得到标题化合物(9.12g，75％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.47(9H，s)，2.21(3H，s)，6.87(1H，d)，7.20(1H，d)，7.51(1H，s)，7.74(1H，s)，8.62(1H，s)；未检测到该中间体的质量离子。
中间体6：6-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-甲基噌啉-1，2-二甲酸二乙酯
Figure BDA0002825342710000521
在室温下，在氮气下将N-[4-溴-5-[(Z)-2-溴乙烯基]-2-甲基-苯基]氨基甲酸叔丁酯(9.12g，23.32mmol)溶于1，4-二噁烷(150mL)中。通过将氮气鼓泡通过混合物5分钟使反应混合物脱气。添加碳酸钾(8.06g，58.30mmol)、肼-1，2-二甲酸二乙酯(6.16g，34.98mmol)、N1，N2-二甲基乙-1，2-二胺(1.255mL，11.66mmol)和碘化铜(I)(1.110g，5.83mmol)，将所得深绿色悬浮液在100℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，用DCM(400mL)洗涤，将滤液真空浓缩。将该产物经fcc纯化，用0-25％乙酸乙酯的正庚烷溶液洗脱，以得到标题化合物(6.63g，70％)，呈白色泡沫状物；1H NMR(400MHz，DMSO)1.21(6H，dt)，1.47(9H，s)，2.22(3H，s)，4.18(4H，dq)，6.30(1H，d)，7.11(1H，s)，7.19(1H，s)，7.25(1H，s)，8.57(1H，s)；m/z MH+406。
中间体7：(7-甲基噌啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002825342710000522
在室温下，将2M NaOH水溶液(7.95mL，15.91mmol)添加到6-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-甲基噌啉-1，2-二甲酸二乙酯(2.15g，3.18mmol)的EtOH(25mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后真空浓缩。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，分离有机层，依次用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。使有机层通过相分离滤纸，真空浓缩，然后通过fcc纯化，用0-100％EtOAc的正庚烷溶液洗脱，以得到标题化合物(0.370g，45％)，呈橙色泡沫状物；1H NMR(400MHz，DMSO)1.53(9H，s)，2.54(3H，d)，8.09(1H，dd)，8.24(2H，d)，8.89(1H，s)，9.19(1H，d)；m/z MH+260。
中间体8：7-甲基噌啉-6-胺
Figure BDA0002825342710000531
在室温下，将4M HCl的1，4-二噁烷(1.54mL，6.17mmol)溶液添加到(7-甲基噌啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯(320mg，1.23mmol)的MeOH(5mL)溶液中并将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后真空浓缩，以得到标题化合物(245mg，100％)，呈亮橙色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)2.42(3H，d)，6.96(1H，s)，7.91(2H，s)，8.10(1H，s)，8.22(1H，d)，8.86(1H，d)；m/z MH+160。
中间体9：N-(7-甲基-6-喹啉基)-1，1-二苯基-甲亚胺
Figure BDA0002825342710000532
将Pd2(dba)3(0.918g，1.13mmol)和叔丁醇钠(6.49g，67.54mmol)添加到6-溴-7-甲基喹啉(10g，45.03mmol)、二苯基甲亚胺(8.31mL，49.53mmol)和rac-BINAP(1.40g，2.25mmol)在甲苯(172mL)中的脱气悬浮液中。将反应在90℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(200mL)稀释并用水(100mL)洗涤。用EtOAc(2×100mL)萃取水层，然后使合并的有机层通过相分离滤纸并真空除去溶剂。将该粗产物通过fcc纯化，用0-100％EtOAc的正庚烷溶液洗脱，以得到标题化合物(14.30g，99％)，呈橙色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)2.35-2.4(3H，m)，6.92(1H，s)，7.20(2H，dd)，7.25-7.34(4H，m)，7.49-7.55(2H，m)，7.58(1H，ddd)，7.72-7.79(3H，m)，7.94-8.02(1H，m)，8.66(1H，dd)；m/z MH+323。
中间体10：7-甲基喹啉-6-胺
Figure BDA0002825342710000541
将2M HCl水溶液(93.0mL，186.1mmol)添加到N-(7-甲基-6-喹啉基)-1，1-二苯基-甲亚胺(15.00g，46.52mmol)的THF(35mL)溶液中并将反应混合物搅拌1小时。将反应用EtOAc(100mL)稀释，分离各层。将水层进一步用EtOAc(50mL)萃取。将水相用2M NaOH水溶液中和，通过过滤收集所得固体，用少量水洗涤并干燥，以得到标题化合物(6.70g，91％)，呈膏状固体；1H NMR(400MHz，DMSO)2.25-2.32(3H，m)，5.35(2H，s)，6.87(1H，s)，7.22(1H，dd)，7.61(1H，s)，7.87-7.98(1H，m)，8.46(1H，dd)；m/z MH+159。
中间体11：6-溴-4-甲氧基-7-甲基喹啉
Figure BDA0002825342710000542
在室温下，将甲醇钠(221mg，4.09mmol)一次性添加到6-溴-4-氯-7-甲基喹啉(350mg，1.36mmol)的甲醇(8mL)溶液中。将反应混合物在65℃下搅拌1天，然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，并用水(20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到标题化合物(275mg，80％)，呈膏状固体；1H NMR(400MHz，DMSO)2.54(3H，s)，4.05(3H，s)，7.03(1H，d)，7.94(1H，s)，8.30(1H，s)，8.74(1H，d)；m/z MH+252。
中间体12：4-甲氧基-7-甲基喹啉-6-胺
Figure BDA0002825342710000552
在室温下，将Brettphos precat G3(126mg，0.14mmol)一次性添加到6-溴-4-甲氧基-7-甲基喹啉(350mg，1.39mmol)、碳酸铯(905mg，2.78mmol)和0.5M氨(在1，4-二噁烷中)(5.55mL，2.78mmol)在二噁烷(9mL)中的溶液中。将反应混合物在微波反应器中在100℃下加热3天。过滤反应混合物，用DCM(50mL)洗涤固体。合并有机层并真空浓缩，然后通过fcc纯化，用0-5％MeOH的DCM溶液洗脱，以得到标题化合物(200mg，77％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)2.27(3H，s)，3.96(3H，s)，5.30(2H，s)，6.75(1H，d)，7.15(1H，s)，7.55(1H，s)，8.33(1H，d)；m/z MH+189。
中间体13：N-(4-氯-7-甲基-6-喹啉基)-1，1-二苯基甲亚胺
Figure BDA0002825342710000551
将Pd2(dba)3(23.8mg，0.03mmol)和叔丁醇钠(169mg，1.75mmol)添加到6-溴-4-氯-7-甲基喹啉(300mg，1.17mmol)、二苯基甲亚胺(216μl，1.29mmol)和rac-BINAP(36.4mg，0.06mmol)在甲苯(4.46mL)中的脱气悬浮液中。将反应混合物在90℃下加热1小时，然后冷却至室温，用EtOAc稀释并用水洗涤。将水层用EtOAc萃取，然后将合并的有机层经MgSO4干燥，真空浓缩并通过fcc纯化，用0-25％EtOAc的正庚烷溶液洗脱，以得到标题化合物(408mg，98％)，呈黄色胶状物；1H NMR(400MHz，DMSO)2.43(3H，s)，7.14(3H，s)，7.23(3H，s)，7.28(1H，d)，7.38-7.56(3H，m)，7.84(3H，d)，8.55(1H，d)；m/z MH+357。
中间体14：N-(4，7-二甲基-6-喹啉基)-1，1-二苯基甲亚胺
Figure BDA0002825342710000561
在室温下，将PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.3mg，0.05mmol)一次性添加到2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼烷(0.192mL，1.37mmol)、N-(4-氯-7-甲基-6-喹啉基)-1，1-二苯基甲亚胺(326mg，0.91mmol)和碳酸铯(595mg，1.83mmol)在1，4-二噁烷(12mL)中的脱气混合物中。将所得悬浮液在加盖的小瓶中在120℃下搅拌15小时。将反应冷却至室温并过滤，然后蒸发至干燥并通过fcc纯化，用0-40％EtOAc的正庚烷溶液洗脱，以得到标题化合物(254mg，83％)，呈黄色胶状物；1H NMR(400MHz，DMSO)2.38(3H，d)，2.43(3H，d)，6.86(1H，s)，6.94-7.07(1H，m)，7.13(2H，dd)，7.18-7.24(3H，m)，7.38-7.59(3H，m)，7.74-7.94(3H，m)，8.55(1H，d)；m/z MH+337。
中间体15：4，7-二甲基喹啉-6-胺
Figure BDA0002825342710000562
将2M HCl水溶液(0.092mL，3.02mmol)添加到N-(4，7-二甲基-6-喹啉基)-1，1-二苯基甲亚胺(254mg，0.75mmol)的THF(2mL)溶液中并将反应混合物搅拌1小时。将水添加到混合物中(以溶解固体)，将溶液上样到10g SCX-2柱上。用MeOH(2倍柱体积)洗去二苯甲酮，然后用1M NH3的MeOH溶液洗脱柱，以得到标题化合物(129mg，99％)，呈膏状固体；1H NMR(400MHz，DMSO)2.29(3H，d)，2.52(3H，s)，5.37(2H，s)，7.00(1H，s)，7.04-7.13(1H，m)，7.51-7.66(1H，m)，8.33(1H，d)；m/z MH+173。
中间体16：6-氯-7-硝基喹喔啉
Figure BDA0002825342710000571
在室温下，将草醛(40％水溶液，4.26mL，37.32mmol)添加到4-氯-5-硝基苯-1，2-二胺(5.00g，26.65mmol)的乙醇(100mL)溶液中。将所得溶液在回流下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，滤出所得沉淀物并干燥，以得到标题化合物(4.50g，81％)，呈棕色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)8.57(1H，s)，8.91(1H，s)，9.15(1H，d)，9.17(1H，d)；m/z MH+210。
中间体17：6-甲基-7-硝基喹喔啉
Figure BDA0002825342710000572
在室温下，将2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼烷(2.97mL，21.27mmol)添加到6-氯-7-硝基喹喔啉(3.43g，16.37mmol)在1，4-二噁烷(50mL)和水(5mL)中的溶液中。添加K2CO3(6.79g，49.10mmol)和二氯1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)(1.197g，1.64mmol)，将反应混合物在回流下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，将有机层通过相分离滤纸过滤，真空浓缩，以得到粗产物(2.50g，85％如果纯)，将其直接用于下一步骤；1H NMR(400MHz，DMSO)2.65(3H，s)，8.19(1H，s)，8.66(1H，s)，9.04(2H，dd)；m/z MH+190。
中间体18：7-甲基喹喔啉-6-胺
Figure BDA0002825342710000573
在室温下，将铁(4.43g，79.29mmol)和氨盐酸盐(0.707g，13.22mmol)添加到6-甲基-7-硝基喹喔啉(2.50g，13.22mmol)在EtOH(85mL)和水(15mL)中的溶液中。将所得混合物在100℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并用EtOH洗涤。将滤液真空浓缩，将粗产物通过fcc纯化，用0-5％MeOH的DCM溶液洗脱，以得到标题化合物(1.80g，86％)，呈黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)2.24-2.38(3H，m)，5.83(2H，s)，7.02(1H，s)，7.61-7.68(1H，m)，8.44(1H，d)，8.57(1H，d)；m/z MH+160。
中间体19和20：7-氯-2-甲基-6-硝基喹喔啉(主要)和6-氯-2-甲基-7-硝基喹喔啉(次要)
Figure BDA0002825342710000581
在室温下，将2-氧代丙醛(4.80g，26.65mmol)添加到4-氯-5-硝基苯-1，2-二胺(5.00g，26.65mmol)的EtOH(100mL)溶液中。将所得溶液在回流下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，通过过滤分离所得沉淀，真空干燥，得到7-氯-2-甲基-6-硝基喹喔啉(主要)和6-氯-2-甲基-7-硝基喹喔啉(4.67g，两种异构体总共78％)的6∶1混合物；1H NMR(400MHz，DMSO，主要异构体)2.78(3H，s)，8.43(1H，s)，8.84(1H，s)，9.05(1H，s)；m/z[M-H]-222。
中间体21和22：2，7-二甲基-6-硝基喹喔啉(主要)和2，6-二甲基-7-硝基喹喔啉(次要)
Figure BDA0002825342710000582
在室温下，将2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼烷(1.60mL，11.40mmol)添加到7-氯-2-甲基-6-硝基喹喔啉和6-氯-2-甲基-7-硝基喹喔啉的6∶1混合物(2.04g，9.12mmol)在1，4-二噁烷(50mL)和水(5mL)中的溶液中。添加碳酸钾(3.15g，22.81mmol)和二氯1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)(Pd106)(0.57g，0.76mmol)，将反应混合物在回流下加热2小时。将反应冷却，用EtOAc(100mL)稀释并过滤。将滤液用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。分离有机层，通过相分离滤纸过滤，真空浓缩，通过fcc纯化，用0-50％EtOAc的正庚烷溶液洗脱，以得到标题化合物，为异构体的6∶1混合物(1.01g，总共65％)，呈褐色固体；1H NMR(400MHz，DMSO，主要异构体)2.69(3H，s)，2.76(3H，s)，8.10(1H，s)，8.66(1H，s)，8.98(1H，s)；m/z MH+204。
中间体23和24：2，7-二甲基喹喔啉-6-胺(主要)和3，7-二甲基喹喔啉-6-胺(次要)
Figure BDA0002825342710000591
在室温下，在氮气下，将铁(1.43g，25.69mmol)和氨盐酸盐(229mg，4.28mmol)添加到2，7-二甲基-6-硝基喹喔啉和3，7-二甲基喹喔啉-6-胺的6∶1混合物(1.01g，4.28mmol)在EtOH(30mL)和水(5mL)中的溶液中。将所得混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却，过滤并用EtOH洗涤。真空除去溶剂，将粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至5％MeOH的DCM溶液，以得到标题化合物(600mg，81％)，呈棕色固体(约5∶1混合物)；主要异构体的1HNMR(400MHz，DMSO)2.30(3H，s)，2.56(3H，s)，5.63(2H，s)，7.01(1H，s)，7.56(1H，s)，8.50(1H，s)；m/z MH+174。
中间体25：5-氯喹唑啉-6-胺
Figure BDA0002825342710000601
在25℃下，将N-氯代琥珀酰亚胺(4.47g，33.48mmol)一次性添加到喹唑啉-6-胺(4.86g，33.48mmol)的DCM(150mL)溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌16小时。减压除去溶剂，将残余物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至30％EtOAc的石油醚溶液。将纯级分蒸发至干，以得到标题化合物(6.30g，105％)，呈浅黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)6.31(2H，s)，7.60(1H，d)，7.76(1H，d)，9.04(1H，s)，9.41(1H，s)m/z MH+180。
中间体26：7-溴-5-氯喹唑啉-6-胺
Figure BDA0002825342710000602
在室温下，将NBS(5.00g，28.09mmol)一次性添加到5-氯喹唑啉-6-胺(6.10g，33.96mmol)的DCM(150mL)溶液中。将所得溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和Na2CO3水溶液(200mL)淬灭，用DCM(4×200mL)萃取，并将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将该粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至20％EtOAc的石油醚溶液，以得到标题化合物(0.91g，10％)，呈灰色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)5.03(2H，s)，8.22(1H，s)，9.19(1H，s)，9.56(1H，s)；m/z MH+258。
中间体27：5-氯-7-甲基喹唑啉-6-胺
Figure BDA0002825342710000603
在室温下，将Pd(Ph3P)4(384mg，0.33mmol)一次性添加到7-溴-5-氯喹唑啉-6-胺(860mg，3.33mmol)、三甲基环硼氧烷(2506mg，9.98mmol)和K2CO3(920mg，6.65mmol)的THF(15mL)溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌48小时，然后冷却至室温并通过fcc纯化，洗脱梯度为0至30％EtOAc的石油醚溶液，以得到标题化合物(540mg，84％)，呈浅黄色固体；1HNMR(400MHz，DMSO)2.43(3H，d)，6.03(2H，s)，7.68(1H，s)，9.02(1H，s)，9.38(1H，s)；m/z MH+194。
中间体28：7-甲基喹唑啉-6-胺
Figure BDA0002825342710000611
在室温下，在3atm氢气下将Pd/C 10％(500mg，4.70mmol)、5-氯-7-甲基喹唑啉-6-胺(500mg，2.58mmol)和Et3N(0.720mL，5.16mmol)的MeOH(25mL)溶液搅拌3天。将反应混合物经过硅藻土过滤并且真空浓缩。将所得粗产物通过快速C18-快速色谱法纯化，洗脱梯度为0至30％MeCN的水溶液，以得到标题化合物(80mg，19％)，呈黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)2.32(3H，d)，5.71(2H，s)，6.95(1H，s)，7.62(1H，s)，8.86(1H，s)，9.14(1H，s)；m/z MH+160。
中间体29：2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002825342710000612
将碳酸钾(62.50g，452.41mmol)添加到2，4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(40.00g，180.97mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(24.90g，181.0mmol)的乙腈(1L)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤收集所得沉淀物，用THF(750mL)洗涤，并将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至2％THF的DCM溶液，以得到标题化合物(37.74g，73％)，呈浅黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.32(3H，t)，1.54-1.63(2H，m)，1.85-1.89(2H，m)，3.43-3.49(2H，m)，3.83-3.88(2H，m)，4.12-4.26(1H，m)，4.29-4.34(2H，m)，8.34(1H，d)，8.64(1H，s)；m/z MH+286。
中间体30：2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0002825342710000621
将LiOH(13.11g，547.37mmol)的水(800mL)溶液添加到2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(78.20g，273.7mmol)在THF(800mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在真空中部分浓缩并用2M HCl水溶液酸化。通过过滤收集所得沉淀物，用水(500mL)洗涤并真空干燥，以得到标题化合物(66.4g，92％)，呈白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO)1.48-1.61(2H，m)，1.85-1.89(2H，m)，3.41-3.49(2H，m)，3.81-3.87(2H，m)，4.10-4.22(1H，m)，8.54(1H，d)，8.59(1H，s)；m/z MH+258。
中间体31：2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000622
将三乙胺(25.4g，251.5mmol)添加到在DMA(330mL)中的2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-甲酸(64.8g，251.5mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(69.2g，251.5mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在120℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入冰(2L)中，通过过滤收集沉淀物，用水(400mL)洗涤并真空干燥，以得到标题化合物(44.8g，70％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.66-1.70(2H，m)，2.39-2.47(2H，m)，3.45(2H，t)，3.95-3.99(2H，m)，4.38-4.46(1H，m)，8.14(1H，s)，11.65(1H，s)；m/z MH+255。
中间体32：2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000631
将NaOH(31.0g，775.50mmol)的水(80mL)溶液添加到2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(39.5g，155.1mmol)和MeI(48.5mL，775.5mmol)在THF(720mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在真空中部分浓缩，然后用水稀释。通过过滤收集所得沉淀物，用水(300mL)洗涤并真空干燥，以得到标题化合物(32.5g，69％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.67-1.71(2H，m)，2.39-2.48(2H，m)，3.37(3H，s)，3.46(2H，t)，3.96-3.99(2H，m)，4.42-4.50(1H，m)，8.37(1H，s)；m/z MH+269。
中间体33：2-氯-4-(((1s，4s)-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002825342710000632
在室温下，在空气中将碳酸钾(78.00g，565.5mmol)添加到2，4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(50.00g，226.2mmol)和(1s，4s)-4-氨基环己-1-醇盐酸盐(34.30g，226.2mmol)的乙腈(700mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后通过
Figure BDA0002825342710000642
垫过滤。将滤液在真空中部分浓缩，通过过滤收集所得沉淀，用MeCN(100mL)洗涤，真空干燥，以得到标题化合物(41.0g，61％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.32(3H，t)，1.42-1.58(2H，m)，1.60-1.75(6H，m)，3.66(1H，d)，4.06(1H，dd)，4.33(2H，q)，4.57(1H，d)，8.46(1H，d)，8.63(1H，s)；m/z MH+300。
中间体34：2-氯-4-(((1s，4s)-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0002825342710000641
在室温下，在空气中将LiOH(9.75g，407.00mmol)添加到在THF(400mL)和水(400mL)中的2-氯-4-(((1s，4s)-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(61.0g，203.50mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空中部分浓缩并用2M HCl水溶液酸化至pH约2。通过过滤收集所得沉淀物，用水(500mL)洗涤并真空干燥，以得到标题化合物(52g，94％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.51(2H，d)，1.58-1.75(6H，m)，3.66(1H，s)，4.00-4.07(1H，m)，4.56(1H，s)，8.59(1H，s)，8.69(1H，d)，13.82(1H，s)；m/z MH+272。
中间体35：2-氯-9-((1s，4s)-4-羟基环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000651
在室温下，在空气中将三乙胺(28.2mL，202.4mmol)添加至2-氯-4-(((1s，4s)-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸(55.0g，202.4mmol)的乙腈(550mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。添加DPPA(55.7g，202.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在90℃下加热6小时。将反应混合物冷却至室温并倒入水(4L)中。通过过滤收集沉淀物，用水(1L)洗涤并真空干燥，以得到标题化合物(34.9g，64.1％)，呈白色固体；m/z MH+269。
中间体36：2-氯-9-((1s，4s)-4-羟基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000652
在25℃下，将碘甲烷(31.70g，223.30mmol)添加到2-氯-9-((1s，4s)-4-羟基环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(30.00g，111.65mmol)、NaOH(22.33g，558.24mmol)在THF(300mL)和水(150mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。通过过滤收集沉淀物，用水(250mL)洗涤并真空干燥，以得到标题化合物(24.02g，76％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.43-1.61(4H，m)，1.79(2H，d)，2.54-2.68(2H，m)，3.34(3H，s)，3.87(1H，s)，4.15-4.21(1H，m)，4.46(1H，d)，8.34(1H，s)；m/z MH+283。
中间体37：2-氯-4-(((1r，4r)-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002825342710000661
在0℃下，将DIPEA(35.10g，271.5mmol)滴加到2，4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(40g，181.0mmol)和(1r，4r)-4-氨基环己-1-醇(20.84g，181.0mmol)的乙腈(1.25L)溶液中。将反应混合物温热至室温，然后在室温下搅拌16小时。通过过滤收集所得沉淀物，用THF(500mL)洗涤，分离合并的有机层并真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至3％THF的DCM溶液，以得到标题化合物(42.0g，77％)，呈浅黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO)1.23-1.45(7H，m)，1.82-1.95(4H，m)，3.47-3.48(1H，m)，3.86-3.95(1H，m)，4.27-4.34(2H，m)，4.63(1H，d)，8.26(1H，d)，8.60(1H，s)；m/z MH+300。
中间体38：2-氯-4-(((1r，4r)-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0002825342710000662
将LiOH(6.71g，280.23mmol)的水(420mL)溶液添加到2-氯-4-(((1r，4r)-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(42.00g，140.1mmol)在THF(420mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空中部分浓缩并用2M HCl水溶液酸化。通过过滤收集所得沉淀物，用水(350mL)洗涤并真空干燥，以得到标题化合物(34.29g，90％)，呈白色固体，其不经进一步纯化即可使用；1H NMR(300MHz，DMSO)1.24-1.43(4H，m)，1.84(2H，d)，1.94(2H，d)，3.44-3.50(1H，m)，3.88-3.90(1H，m)，8.47(1H，d)，8.58(1H，s)，13.79(1H，s)，1个可交换的质子不可见；m/z MH+272。
中间体39：2-氯-9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000671
在室温下，将二苯基磷酰基叠氮化物(38.3g，139.1mmol)滴加到2-氯-4-(((1r，4r)-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸(36.0g，132.5mmol)和三乙胺(18.47mL，132.50mmol)的THF(800mL)溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌12小时，然后冷却至室温，真空浓缩，将残余物用水(700mL)稀释。通过过滤收集固体，真空干燥，用DCM研磨，以得到标题化合物(18.36g，51％)，呈白色固体；m/z MH+269。
中间体40：2-氯-9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000672
在室温下，将氢氧化钠(26.0g，651.28mmol)的水(350mL)溶液一次性添加到2-氯-9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(35.0g，130.3mmol)和甲基碘(40.7mL，651.3mmol)的THF(700mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空中部分浓缩，通过过滤分离所得固体，真空干燥，以得到标题化合物(31.6g，86％)，呈浅黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO)1.16-1.45(2H，m)，1.61-1.81(2H，m)，1.87-2.03(2H，m)，2.15-2.39(2H，m)，3.35(3H，s)，3.40-3.60(1H，m)，4.00-4.28(1H，m)，4.70(1H，d)，8.35(1H，s)；m/z MH+283。
中间体41：(S)-2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002825342710000681
在0℃下，在空气中，经5分钟将(S)-四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(1.99g，14.48mmol)的MeCN(10mL)溶液滴加到DIPEA(6.30mL，36.19mmol)和2，4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(3.20g，14.48mmol)在MeCN(60mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌4小时，缓慢温热至室温，然后在室温下搅拌18小时，真空浓缩，用EtOAc(100mL)稀释，用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，并通过fcc纯化，用0-40％EtOAc的正庚烷溶液洗脱，以得到标题化合物(3.24g，78％)，呈黄色油状物；1H NMR(400MHz，DMSO)1.32(3H，t)，1.49-1.6(1H，m)，1.63-1.79(2H，m)，1.83-1.94(1H，m)，3.48(1H，dd)，3.54-3.65(2H，m)，3.74(1H，dd)，4.08-4.19(1H，m)，4.33(2H，q)，8.57(1H，d)，8.64(1H，s)；m/z[M-H]-284。
中间体42：2-氯-4-[[(3S)-四氢吡喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0002825342710000682
在0℃下，将氢氧化锂水合物(0.933g，22.23mmol)一次性添加到(S)-2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(3.241g，11.12mmol)在THF(20mL)和水(20mL)中的溶液中。将反应混合物温热至室温并在室温下搅拌16小时。将反应混合物在真空中部分浓缩，然后用2M HCl水溶液酸化。通过过滤收集所得沉淀物，用水(50mL)洗涤并空气干燥过夜。将所得白色固体在真空中在50℃下进一步干燥24小时以得到呈白色固体的标题化合物(2.40g，84％)；1H NMR(400MHz，DMSO)1.55(1H，dq)，1.61-1.77(2H，m)，1.85-1.95(1H，m)，3.45(1H，dd)，3.59(2H，t)，3.75(1H，dd)，4.06-4.16(1H，m)，8.60(1H，s)，8.76(1H，d)，13.62(1H，s)；m/z MH+258。
中间体43：(S)-2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000691
在室温下，将二苯基磷酰基叠氮化物(2.00mL，9.29mmol)一次性添加到2-氯-4-[[(3S)-四氢吡喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸(2.40g，9.29mmol)和三乙胺(1.30mL，9.29mmol)的THF(50mL)溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，然后在真空中部分浓缩，形成白色沉淀，通过过滤分离，真空干燥，用水洗涤，空气干燥，然后在50℃下真空干燥，以得到标题化合物(1.84g，78％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.61-1.82(2H，m)，1.88-1.99(1H，m)，2.4-2.49(1H，m)，3.3-3.37(1H，m)，3.78-3.93(3H，m)，4.2-4.32(1H，m)，8.13(1H，s)，11.63(1H，s)；m/z MH+255。
中间体44：2-氯-7-甲基-9-[(3S)-四氢吡喃-3-基]嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000701
在0℃下，将氢化钠(60％)(0.434g，10.86mmol)分批添加到(S)-2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(1.843g，7.24mmol)的DMF(25mL)溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，然后滴加碘甲烷(1.36mL，21.71mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用水(50mL)淬灭，滤出所得沉淀物并真空干燥，以得到标题化合物(1.62g，83％)，呈膏状固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.64-1.82(2H，m)，1.9-1.98(1H，m)，2.41-2.48(1H，m)，3.32-3.38(4H，m)，3.79-3.91(3H，m)，4.25-4.34(1H，m)，8.35(1H，s)；m/z MH+269。
中间体45：2-氯-4-[[(3R)-四氢吡喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002825342710000702
在0℃下，在空气中，经5分钟将(R)-四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(1.00g，7.27mmol)的乙腈(5mL)溶液滴加到DIPEA(3.16mL，18.17mmol)和2，4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(1.606g，7.27mmol)在乙腈(30mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌4小时，缓慢温热至室温，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，用EtOAc(100mL)稀释，并用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤。将有机层分离并且经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至50％EtOAc的正庚烷溶液，以得到标题化合物(0.936g，45％)，呈黄色油状物；1H NMR(400MHz，DMSO)1.33(3H，t)，1.57(1H，dt)，1.71(2H，dtd)，1.91(1H，ddt)，3.48(1H，dd)，3.55-3.66(2H，m)，3.75(1H，dd)，4.11-4.2(1H，m)，4.33(2H，q)，8.58(1H，d)，8.65(1H，s)；m/z MH+286。
中间体46：2-氯-4-[[(3R)-四氢吡喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0002825342710000711
在室温下，将氢氧化锂水合物(276mg，6.57mmol)一次性添加到2-氯-4-[[(3R)-四氢吡喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯(939mg，3.29mmol)在THF(1.23mL)和水(4.10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在真空中部分浓缩并用2M HCl水溶液酸化。通过过滤分离所得固体，并在45℃下真空干燥过夜，以得到标题化合物(806mg，95％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.56(1H，dq)，1.70(2H，ddt)，1.91(1H，ddt)，3.46(1H，dd)，3.60(2H，t)，3.76(1H，dd)，4.12(1H，d)，8.61(1H，s)，8.77(1H，d)，一个可交换的质子观察不到；m/z MH+258。
中间体47：2-氯-9-[(3R)-四氢吡喃-3-基]-7H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000712
在室温下，将二苯基磷酰基叠氮化物(0.674mL，3.13mmol)一次性添加到2-氯-4-[[(3R)-四氢吡喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸(806mg，3.13mmol)和三乙胺(0.436mL，3.13mmol)在THF(17.3mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下加热24小时，然后冷却至室温并倒入水(20mL)中。将所得混合物在真空中部分浓缩，通过过滤分离所得沉淀物，用水洗涤，空气干燥2小时，然后在45℃下真空过夜，以得到标题化合物(565mg，71％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.64-1.83(2H，m)，1.93(1H，d)，2.4-2.49(1H，m)，3.35(1H，dd)，3.8-3.92(3H，m)，4.21-4.36(1H，m)，8.13(1H，s)，11.64(1H，s)；m/z MH+255。
中间体48：2-氯-7-甲基-9-[(3R)-四氢吡喃-3-基]嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000721
在0℃下，将氢化钠(60％)(133mg，3.33mmol)分批添加到2-氯-9-[(3R)-四氢吡喃-3-基]-7H-嘌呤-8-酮(565mg，2.22mmol)的DMF(5.13mL)溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，然后滴加碘甲烷(0.42mL，6.66mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用水(50mL)淬灭，通过过滤分离所得沉淀，真空干燥，以得到标题化合物(535mg，90％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.73(2H，dddd)，1.94(1H，d)，2.41-2.49(1H，m)，3.36(4H，s)，3.81-3.92(3H，m)，4.24-4.36(1H，m)，8.36(1H，s)；m/z MH+269。
中间体49：2-氯-4-[(4-氧代环己基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002825342710000722
在0℃下，经2分钟，将DIPEA(4.19mL，24.0mmol)滴加到2，4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(4.42g，20.0mmol)和4-氨基环己-1-酮盐酸盐(2.99g，20.0mmol)的乙腈(100mL)溶液中。将反应混合物温热至室温，然后在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩，通过fcc纯化，洗脱梯度为0至5％EtOAc的DCM溶液，以得到标题化合物(3.42g，57％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.41(3H，t)，1.82-1.97(2H，m)，2.28-2.41(2H，m)，2.44-2.62(4H，m)，4.38(2H，q)，4.52-4.66(1H，m)，8.51-8.59(1H，m)，8.71(1H，s)；m/z MH+298。
中间体50：2-氯-4-((4-氧代环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0002825342710000731
在0℃下，将LiOH(0.502g，20.96mmol)一次性添加到2-氯-4-[(4-氧代环己基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯(3.12g，10.48mmol)在THF(25mL)和水(25mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌48小时，然后在真空中部分浓缩并用2M HCl水溶液酸化。通过过滤分离所得沉淀物，用水(20mL)洗涤并真空干燥，以得到标题化合物(2.80g，99％)，呈白色固体；1HNMR(400MHz，DMSO)1.80-1.98(2H，m)，2.11-2.31(4H，m)，2.50-2.63(2H，m)，4.38-4.52(1H，m)，8.62(2H，d)，13.81(1H，s)；m/z MH+270。
中间体51：2-氯-9-(4-氧代环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000732
在室温下，将二苯基磷酰基叠氮化物(4.00mL，18.54mmol)一次性添加到2-氯-4-((4-氧代环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸(5.00g，18.54mmol)和Et3N(2.58mL，18.54mmol)的THF(80mL)溶液中。将反应混合物在80℃下加热16小时，然后冷却至室温并真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至40％EtOAc的DCM溶液，以得到标题化合物(3.50g，71％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)2.03-2.14(2H，m)，2.25-2.35(2H，m)，2.54-2.64(2H，m)，2.64-2.77(2H，m)，4.72-4.85(1H，m)，8.15(1H，s)，11.65-11.71(1H，m)；m/z MH+267。
中间体52：2-氯-7-甲基-9-(4-氧代环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000741
在0℃下，将NaH(0.525g，13.12mmol)一次性添加到2-氯-9-(4-氧代环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(3.50g，13.12mmol)的DMF(50mL)溶液中。将反应混合物温热至室温并在室温下搅拌30分钟。添加MeI(2.462mL，39.37mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后倒入水(150mL)中。通过过滤分离所得沉淀物，用水(50mL)洗涤并真空干燥，以得到标题化合物(3.30g，90％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)2.03-2.14(2H，m)，2.26-2.37(2H，m)，2.53-2.65(2H，m)，2.65-2.77(2H，m)，3.37(3H，s)，4.76-4.89(1H，m)，8.38(1H，s)；m/z MH+281。
中间体53：2-氯-9-(4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000751
在0℃下，将甲基溴化镁(3M，0.89mL，2.67mmol)添加到2-氯-7-甲基-9-(4-氧代环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(500mg，1.78mmol)的THF(10mL)溶液中。将反应混合物温热至室温并在室温下搅拌4小时，然后真空浓缩。将所得粗产物通过C18-快速色谱法纯化，洗脱梯度为0至100％MeOH的水溶液，以得到标题化合物(400mg，76％)，呈白色固体(非对映异构体的混合物)；1H NMR(主要非对映异构体)(300MHz，CDCl3)1.30(3H，s)，1.47(1H，s)，1.51-1.92(6H，m)，2.44-2.83(2H，m)，3.44(3H，s)，4.26-4.50(1H，m)，8.01(1H，s)；m/z MH+297。
中间体54：2-氯-4-(((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)-嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002825342710000752
在-5℃下，在空气中，经15分钟将DIPEA(8.76mL，50.31mmol)滴加到(1s，4s)-4-氨基-1-甲基环己-1-醇(5.00g，38.70mmol)和2，4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(8.55g，38.70mmol)在乙腈(143mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌2小时，然后缓慢温热至室温，真空浓缩，用EtOAc(200mL)稀释，用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。将所得粗混合物悬浮在DCM(20mL)中，通过过滤分离所得固体，用DCM(5mL)洗涤，以得到标题化合物(3.8g)。将滤液通过fcc纯化，洗脱梯度为0至70％EtOAc的正庚烷溶液，以得到另外的标题化合物(5.3g)。将两批次合并，以得到标题化合物(9.10g，75％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.13(3H，s)，1.32(3H，t)，1.43(2H，td)，1.53-1.61(2H，m)，1.69(4H，tt)，3.85-3.99(1H，m)，4.15(1H，s)，4.32(2H，q)，8.27(1H，d)，8.62(1H，s)；m/z MH+314。
中间体55：2-氯-4-(((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0002825342710000761
在室温下，将氢氧化锂水合物(2.17g，51.63mmol)一次性添加到2-氯-4-(((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)-嘧啶-5-甲酸乙酯(8.10g，25.81mmol)在THF(97mL)和水(32.3mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在真空中部分浓缩，并用2MHCl水溶液酸化，通过过滤分离所得固体，以得到标题化合物(7.35g，100％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.13(3H，s)，1.43(2H，td)，1.52-1.75(6H，m)，3.89(1H，qd)，4.15(1H，s)，8.50(1H，d)，8.58(1H，s)，13.75(1H，s)；m/z MH+286。
中间体56：2-氯-9-((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000762
在室温下，将二苯基磷酰基叠氮化物(4.79mL，22.22mmol)一次性添加到2-氯-4-(((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸(6.35g，22.22mmol)和三乙胺(3.10mL，22.22mmol)在THF(123mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下加热24小时，然后冷却至室温并倒入水(100mL)中。将所得混合物在真空中部分浓缩，通过过滤分离所得沉淀物，用水洗涤，然后在45℃下真空干燥，以得到标题化合物(5.39g，86％)，呈白色固体；1HNMR(400MHz，DMSO)1.15(3H，s)，1.39-1.52(4H，m)，1.66(2H，d)，2.54-2.71(2H，m)，4.10(2H，qd)，8.11(1H，s)，11.55(1H，s)；m/z MH+283。
中间体57：2-氯-9-((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000771
在室温下，在空气中将2M氢氧化钠水溶液(37.5mL，74.98mmol)一次性添加到2-氯-9-((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(4.24g，15.00mmol)和碘甲烷(4.69mL，74.98mmol)的THF(73.2mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后真空中部分浓缩。通过过滤分离所得的白色沉淀物，用水洗涤并在45℃下真空干燥，以得到标题化合物(3.64g，82％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.15(3H，s)，1.47(4H，d)，1.66(2H，d)，2.58-2.65(2H，m)，3.36(3H，s)，4.1-4.19(2H，m)，8.33(1H，s)；m/z MH+297。
中间体58：2-氯-4-(((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)-嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002825342710000781
在-5℃下，在空气中，经5分钟将DIPEA(17.53mL，100.62mmol)滴加到(1r，4r)-4-氨基-1-甲基环己-1-醇(10.00g，77.40mmol)和2，4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(17.11g，77.40mmol)在乙腈(300mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌18小时，缓慢温热至室温，然后真空浓缩，用EtOAc(200mL)稀释，用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至50％EtOAc的正庚烷溶液，以得到标题化合物(17.85g，74％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.16(3H，s)，1.32(3H，t)，1.46-1.58(6H，m)，1.82-1.94(2H，m)，4.06(1H，dq)，4.26(1H，s)，4.32(2H，q)，8.45(1H，d)，8.61(1H，s)；m/z MH+314。
中间体59：2-氯-4-(((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0002825342710000782
在室温下，将氢氧化锂水合物(4.77g，113.77mmol)一次性添加到2-氯-4-(((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)-嘧啶-5-甲酸乙酯(17.85g，56.89mmol)在THF(213mL)和水(71.1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在真空中部分浓缩并用2M HCl水溶液酸化。通过过滤分离所得沉淀物，以得到标题化合物(14.78g，91％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.16(3H，s)，1.43-1.56(6H，m)，1.89(2H，dt)，3.96-4.12(1H，m)，4.26(1H，s)，8.58(1H，s)，8.69(1H，d)，13.73(1H，s)；m/z MH+286。
中间体60：2-氯-9-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000791
在室温下，将二苯基磷酰基叠氮化物(11.15mL，51.73mmol)一次性添加到2-氯-4-(((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸(14.78g，51.73mmol)和三乙胺(7.21mL，51.73mmol)在THF(286mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌24小时，然后冷却至室温，然后倒入水(200mL)中。将所得混合物在真空中部分浓缩。通过过滤分离所得沉淀物，用水洗涤并在45℃下真空干燥，以得到标题化合物(12.53g，86％)，呈白色固体；1HNMR(400MHz，DMSO)1.27(3H，s)，1.53(2H，td)，1.6-1.72(4H，m)，2.24-2.44(2H，m)，4.15(1H，tt)，4.41(1H，s)，8.12(1H，s)，11.60(1H，s)；m/z MH+283。
中间体61：2-氯-9-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000792
在室温下，在空气中，将2M氢氧化钠(44.8mL，89.66mmol)一次性添加到2-氯-9-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(5.07g，17.93mmol)和碘甲烷(5.61mL，89.66mmol)的THF(88mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后在真空中部分浓缩。通过过滤分离所得固体，用水洗涤并在45℃下真空干燥，以得到标题化合物(4.00g，75％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.27(3H，s)，1.46-1.6(2H，m)，1.67(4H，d)，2.33(2H，ddd)，3.36(3H，s)，4.19(1H，ddt)，4.45(1H，s)，8.35(1H，s)；m/z MH+297。
中间体62：2-氯-4-((4-羟基-1-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002825342710000801
在0℃下，经5分钟将DIPEA(4.28mL，24.49mmol)滴加到2，4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(2.46g，11.13mmol)和4-氨基-4-甲基-环己醇盐酸盐(2.00g，11.13mmol)的乙腈(40mL)溶液中。将反应混合物温热至室温，然后在室温下搅拌6小时并真空浓缩，用EtOAc(300mL)稀释并用饱和盐水(100mL x 2)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至20％EtOAc的正庚烷溶液，以得到标题化合物(2.82g，81％)，呈浅黄色胶状物；1H NMR(400MHz，DMSO)1.36-1.44(3H，m)，1.44-1.58(6H，m)，1.57-1.71(1H，m)，1.72-2.13(3H，m)，2.41-2.54(2H，m)，3.63-3.75(1H，m)，4.30-4.42(2H，m)，8.52-8.59(1H，m)，8.67(1H，d)；m/z MH+314。
中间体63：2-氯-4-((4-羟基-1-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0002825342710000811
在0℃下，将LiOH(0.43g，17.97mmol)一次性添加到2-氯-4-((4-羟基-1-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2.82g，8.99mmol)在THF(25mL)和水(25mL)中的溶液中。将反应混合物温热至室温并在室温下搅拌5小时，然后在真空中部分浓缩并用2M HCl水溶液酸化。通过过滤分离所得沉淀物，用水(20mL)洗涤并真空干燥，以得到标题化合物(2.17g，85％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.18-1.32(2H，m)，1.34-1.52(5H，m)，1.52-1.79(2H，m)，2.21-2.30(2H，m)，3.37-3.49(1H，m)，4.55(1H，s)，8.59(1H，d)，8.74(1H，s)，13.85(1H，s)；m/z MH+286。
中间体64：2-氯-9-(4-羟基-1-甲基环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000812
在室温下，将二苯基磷酰基叠氮化物(1.64mL，7.59mmol)一次性添加到2-氯-4-((4-羟基-1-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酸(2.17g，7.59mmol)和Et3N(1.06mL，7.59mmol)的THF(20mL)溶液中。将反应混合物在80℃下加热2天，然后真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至50％EtOAc的DCM溶液，以得到标题化合物(1.79g，83％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.09-1.25(2H，m)，1.34-1.64(5H，m)，1.65-1.77(2H，m)，3.17(2H，d)，3.41-3.57(1H，m)，4.07-4.15(1H，m)，8.10(1H，d)，11.61(1H，s)；m/z MH+283。
中间体65和66：2-氯-9-((1s，4s)-4-羟基-1-甲基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮和2-氯-9-((1r，4r)-4-羟基-1-甲基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000821
在室温下，将NaOH(1.27g，31.66mmol)的水(24mL)溶液添加到2-氯-9-(4-羟基-1-甲基环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(1.79g，6.33mmol)、碘甲烷(1.97mL，31.66mmol)和四丁基溴化铵(0.204g，0.63mmol)在DCM(40mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至40％EtOAc的DCM溶液，以得到标题化合物：
次要产物2-氯-9-((1s，4s)-4-羟基-1-甲基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.26g，14％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.66(3H，s)，1.67-1.85(4H，m)，2.19-2.31(2H，m)，2.91-3.02(2H，m)，3.41(3H，s)，3.89-3.99(1H，m)，7.99(1H，s)，一个可交换的质子缺失；m/z MH+297。
主要产物2-氯-9-((1r，4r)-4-羟基-1-甲基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(1.440g，77％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.42-1.50(2H，m)，1.51(3H，s)，1.58-1.88(2H，m)，1.88-2.00(2H，m)，3.40(3H，s)，3.52-3.63(2H，m)，3.72-3.84(1H，m)，7.99(1H，s)，一个可交换的质子缺失；m/z MH+297。
中间体67：2-氯-7-甲基-9-(1-甲基-4-氧代环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000831
将Dess-Martin高碘烷(1.07g，2.53mmol)添加到2-氯-9-((1r，4r)-4-羟基-1-甲基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.50g，1.68mmol)的DCM(10mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将所得粗产物通过快速C18-快速色谱法纯化，洗脱梯度为0至50％MeOH的水溶液，以得到标题化合物(0.43g，87％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.52(3H，s)，1.88-2.05(2H，m)，2.11-2.25(2H，m)，2.37-2.49(2H，m)，3.34(3H，s)，3.45-3.60(2H，m)，8.37(1H，s)；m/z MH+295。
中间体68：2-氯-9-((1s，4s)-4-羟基-1-甲基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000832
在室温下，将硼氢化钠(135mg，3.56mmol)添加到2-氯-7-甲基-9-(1-甲基-4-氧代环己基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(700mg，2.37mmol)的MeOH(15mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(1mL)淬灭并真空浓缩。将所得粗制混合物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至40％DCM的EtOAc溶液，以得到标题化合物(50mg，7％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.43-1.53(5H，m)，1.54-1.65(2H，m)，2.01-2.13(2H，m)，2.79-2.84(2H，m)，3.32(3H，s)，3.59-3.70(1H，m)，4.51(1H，d)，8.33(1H，s)；m/z MH+297。
中间体69：2-氯-4-[[(3R)-四氢呋喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002825342710000841
在0℃下，将DIPEA(4.74mL，27.14mmol)添加到2，4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(5.00g，22.62mmol)和(R)-四氢呋喃-3-胺(1.97g，22.62mmol)的MeCN(100mL)溶液中。将反应混合物温热至室温并在室温下搅拌4小时，然后真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至9％EtOAc的石油醚溶液，以得到标题化合物(4.90g，80％)，呈黄色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.40(3H，t)，1.80-1.98(1H，m)，2.29-2.46(1H，m)，3.69-3.78(1H，m)，3.79-3.93(1H，m)，3.95-4.05(2H，m)，4.36(2H，q)，4.68-4.90(1H，m)，8.55(1H，s)，8.66-8.71(1H，m)；m/z MH+272。
中间体70：2-氯-4-[[(3R)-四氢呋喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0002825342710000842
在0℃下，将LiOH(0.864g，36.07mmol)的水(40.0mL)溶液添加到2-氯-4-[[(3R)-四氢呋喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯(4.90g，18.03mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物温热至室温并在室温下搅拌3小时，然后在真空中部分浓缩并用2M HCl水溶液酸化。通过过滤分离所得沉淀物，用水(20mL)洗涤并真空干燥，以得到标题化合物(3.90g，89％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)2.01-2.14(1H，m)，2.40-2.54(1H，m)，3.89-4.23(4H，m)，5.01-5.13(1H，m)，8.78(1H，s)，9.08(1H，d)，一个可交换的质子观察不到；m/z MH+244。
中间体71：2-氯-9-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-7H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000851
将二苯基磷酰基叠氮化物(3.45mL，16.01mmol)添加到2-氯-4-[[(3R)-四氢呋喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸(3.90g，16.01mmol)和三乙胺(2.23mL，16.01mmol)的THF(70mL)溶液中。将反应混合物在80℃下加热24小时，然后真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至50％EtOAc的DCM溶液，以得到标题化合物(3.20g，83％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)2.16-2.30(1H，m)，2.35-2.48(1H，m)，3.81-3.94(2H，m)，3.94-4.02(1H，m)，4.05-4.15(1H，m)，4.91-5.03(1H，m)，8.14(1H，s)，11.68(1H，s)；m/z MH+241。
中间体72：2-氯-7-甲基-9-[(3R)-四氢-3-呋喃基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000852
在0℃下，将NaH(0.532g，13.30mmol)添加到2-氯-9-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-7H-嘌呤-8-酮(3.2g，13.30mmol)的DMF(40mL)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后添加MeI(5.66g，39.89mmol)并将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后真空浓缩。将该粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至50％EtOAc的DCM溶液，以得到标题化合物(3.20g，94％)，呈黄色固体；1H NMR(300MHz，MeOD)2.28-2.47(1H，m)，2.50-2.67(1H，m)，3.46(3H，s)，3.94-4.15(3H，m)，4.23-4.37(1H，m)，5.08-5.24(1H，m)，8.23(1H，s)；m/z MH+255。
中间体73：2-氯-4-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002825342710000861
在0℃下，经2分钟将DIPEA(4.74mL，27.14mmol)滴加到2，4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(5g，22.62mmol)和(S)-四氢呋喃-3-胺(1.97g，22.62mmol)的乙腈(100mL)溶液中。使反应混合物温热至室温，然后在室温下搅拌16小时并真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至5％EtOAc的石油醚溶液，以得到呈白色固体的标题化合物(4.60g，75％)；1HNMR(400MHz，DMSO)1.32(3H，t)，1.83-1.95(1H，m)，2.21-2.35(1H，m)，3.61-3.69(1H，m)，3.69-3.92(3H，m)，4.27-4.37(2H，m)，4.57-4.68(1H，m)，8.44(1H，d)，8.63(1H，s)；m/z MH+272。
中间体74：2-氯-4-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0002825342710000862
在0℃下，将LiOH(0.811g，33.86mmol)一次性添加到2-氯-4-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯(4.60g，16.93mmol)在THF(50mL)和水(25mL)中的溶液中。将反应混合物温热至室温，在室温下搅拌2小时，真空下部分浓缩并用2M HCl水溶液酸化。通过过滤分离所得沉淀物，用水(20mL)洗涤并真空干燥，以得到标题化合物(3.50g，85％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.81-1.93(1H，m)，2.21-2.35(1H，m)，3.60-3.68(1H，m)，3.69-3.94(3H，m)，4.56-4.68(1H，m)，8.63(2H，d)，13.84(1H，s)；m/z MH+244。
中间体75：2-氯-9-[(3S)-四氢-3-呋喃基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000871
在室温下，将二苯基磷酰基叠氮化物(3.10mL，14.37mmol)一次性添加到2-氯-4-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基]嘧啶-5-甲酸(3.5g，14.4mmol)和Et3N(2.00mL，14.4mmol)的THF(100mL)溶液中。将该反应混合物在80℃下加热2天。减压除去溶剂。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至50％EtOAc的石油醚溶液，以得到呈白色固体的标题化合物(3.20g，93％)；1H NMR(400MHz，DMSO)2.16-2.32(1H，m)，2.35-2.48(1H，m)，3.81-3.92(2H，m)，3.97(1H，t)，4.10(1H，q)，4.91-5.03(1H，m)，8.14(1H，s)，11.66(1H，s)；m/z MH+241。
中间体76：2-氯-7-甲基-9-[(3S)-四氢-3-呋喃基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000872
在0℃下，将NaH(0.532g，13.30mmol)一次性添加到2-氯-9-[(3S)-四氢-3-呋喃基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(3.2g，13.30mmol)的DMF(30mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加MeI(2.49mL，39.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用水(5mL)淬灭并真空浓缩。将该粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至40％EtOAc的石油醚溶液，以得到呈黄色固体的标题化合物(2.90g，86％)；1H NMR(400MHz，DMSO)2.18-2.32(1H，m)，2.35-2.48(1H，m)，3.36(3H，s)，3.82-3.94(2H，m)，3.98(1H，t)，4.11(1H，q)，4.95-5.07(1H，m)，8.36(1H，s)；m/z MH+255。
中间体77：2-氯-4-[(1，1-二氧代硫化环戊烷-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002825342710000881
在0℃下，经5分钟，将DIPEA(7.68mL，44.0mmol)滴加到2，4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(4.42g，20.0mmol)和4-氨基四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物盐酸盐(3.71g，20.0mmol)的乙腈(80mL)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌6小时，然后真空浓缩，用EtOAc(500mL)稀释，并用饱和盐水(100mL×2)洗涤。分离有机层并用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至6％EtOAc的DCM溶液，以得到呈白色固体的标题化合物(2.40g，36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.42(3H，t)，2.23-2.38(2H，m)，2.40-2.51(2H，m)，3.10-3.27(4H，m)，4.34-4.50(3H，m)，8.57(1H，d)，8.73(1H，s)；m/z MH+334。
中间体78：2-氯-4-[(1，1-二氧代硫化环戊烷-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0002825342710000891
在0℃下，将LiOH(0.344g，14.38mmol)一次性添加到2-氯-4-[(1，1-二氧代硫化环戊烷-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯(2.40g，7.19mmol)在THF(25mL)和水(25mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后在真空中部分浓缩并用2M HCl水溶液酸化。通过过滤收集所得沉淀物，用水(50mL)洗涤并真空干燥，以得到标题化合物(2.08g，95％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)2.00-2.15(2H，m)，2.18-2.30(2H，m)，3.02-3.14(2H，m)，3.34-3.55(2H，m)，4.27-4.42(1H，m)，8.57(1H，d)，8.61(1H，s)，13.84(1H，s)；m/z MH+306。
中间体79：2-氯-9-(1，1-二氧代硫化环戊烷-4-基)-7H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000892
在室温下，将二苯基磷酰基叠氮化物(1.46mL，6.80mmol)一次性添加到2-氯-4-[(1，1-二氧代硫化环戊烷-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酸(2.08g，6.80mmol)和三乙胺(0.948mL，6.80mmol)的THF(40mL)溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌2天，然后倒入水(75mL)中。通过过滤收集所得沉淀物，用水(25mL)洗涤并真空干燥，以得到标题化合物(1.72g，84％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)2.05-2.15(2H，m)，2.81-3.03(2H，m)，3.07-3.23(2H，m)，3.43-3.56(2H，m)，4.59-4.72(1H，m)，8.15(1H，s)，11.69(1H，s)；m/z MH+303。
中间体80：2-氯-9-(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000901
在室温下，将NaH(0.337g，8.42mmol)一次性添加到2-氯-9-(1，1-二氧代硫化环戊烷-4-基)-7H-嘌呤-8-酮(1.70g，5.62mmol)的DMF(25mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加MeI(0.53mL，8.42mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用水(50mL)稀释。通过过滤收集所得沉淀物，用水(20mL)洗涤并真空干燥，以得到标题化合物(1.67g，94％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)2.05-2.15(2H，m)，2.81-2.96(2H，m)，3.09-3.21(2H，m)，3.36(3H，s)，3.44-3.57(2H，m)，4.64-4.77(1H，m)，8.38(1H，s)；m/z MH+317。
中间体81：2-氯-5-硝基-N-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA0002825342710000902
在-78℃下，将氧杂环丁烷-3-胺(1.507g，20.62mmol)逐滴加到2，4-二氯-5-硝基嘧啶(4.00g，20.62mmol)和DIPEA(4.67mL，26.81mmol)的DCM(100mL)溶液中。将反应混合物温热至室温并在室温下搅拌2小时，然后依次用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。将有机层通过相分离滤纸过滤并真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至100％EtOAc的正庚烷溶液，以得到标题化合物(3.70g，78％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)4.71(2H，t)，4.77(2H，t)，5.09(1H，qd)，9.06(1H，s)，9.34(1H，d)。
中间体82：2-氯-N4-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4，5-二胺
Figure BDA0002825342710000911
在室温下，将铂(10％碳载)(0.313g，1.60mmol)添加到2-氯-5-硝基-N-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-胺(3.70g，16.04mmol)的EtOAc(50mL)溶液中。将反应混合物用氢气吹扫并在氢气下在室温下搅拌18小时。将反应混合物用MeOH稀释(以溶解产物)并过滤，用MeOH洗涤沉淀物。将合并的MeOH层真空浓缩，以得到标题化合物(3.10g，96％)，呈灰白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)4.49(2H，t)，4.83(2H，t)，4.9-5.06(3H，m)，7.45(1H，s)，7.50(1H，d)；m/z MH+201。
中间体83：2-氯-9-(氧杂环丁烷-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000912
在室温下，将2-氯-N4-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4，5-二胺(3.10g，15.45mmol)置于烧瓶中的THF(100mL)中。添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(4.01g，24.72mmol)，将反应混合物在回流下加热1小时，然后冷却至室温，并在真空中部分浓缩(约50％)。通过过滤分离所得沉淀物并真空干燥，以得到标题化合物(2.75g，79％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)4.77(2H，dd)，5.24(2H，t)，5.46(1H，p)，8.15(1H，s)，11.68(1H，s)；m/z MH+227。
中间体84：2-氯-7-甲基-9-(氧杂环丁烷-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000921
在室温下，将氢化钠(60％)(0.73g，18.20mmol)分批添加2-氯-9-(氧杂环丁烷-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(2.75g，12.13mmol)的DMF(25mL)溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，然后冷却至0℃并逐滴添加碘甲烷(2.28mL，36.40mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，滤出固体并干燥，得到标题化合物(2.80g，96％)，呈膏状固体；1H NMR(400MHz，DMSO)3.36(3H，s)，4.79(2H，dd)，5.23(2H，t)，5.50(1H，p)，8.38(1H，s)；m/z MH+241。
中间体85：4-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氨基]-2-氯-嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002825342710000922
在-5℃下，在空气中，经15分钟将DIPEA(20.49mL，117.63mmol)逐滴添加到4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(18.12g，90.48mmol)和2，4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(20.00g，90.48mmol)在乙腈(334mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌2小时，缓慢温热至室温，然后真空浓缩，用EtOAc(300mL)稀释，用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至40％EtOAc的正庚烷溶液，以得到标题化合物(24.56g，71％)，呈浅黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.32(3H，t)，1.41(9H，s)，1.43-1.53(2H，m)，1.84-1.91(2H，m)，2.9-3.03(2H，m)，3.87(2H，d)，4.17(1H，ddt)，4.32(2H，q)，8.31(1H，d)，8.64(1H，s)；m/z MH+385。
中间体86：4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0002825342710000931
在20℃下，将氢氧化锂水合物(5.36g，127.63mmol)一次性添加到4-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氨基]-2-氯-嘧啶-5-甲酸乙酯(24.56g，63.82mmol)在THF(239mL)和水(80mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌3小时。减压除去有机溶剂。将所得混合物用2M HCl酸化。过滤所得的白色固体，以得到标题化合物(22.72g，100％)，呈白色固体；1HNMR(400MHz，DMSO)1.37-1.51(11H，m)，1.89(2H，dd)，2.97(2H，s)，3.86(2H，d)，4.14(1H，qd)，8.56(1H，d)，8.60(1H，s)；m/z MH+357。
中间体87：4-(2-氯-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002825342710000932
在室温下，将二苯基磷酰基叠氮化物(13.72mL，63.68mmol)一次性添加到4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸(22.72g，63.68mmol)和三乙胺(8.88mL，63.68mmol)在THF(352mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下加热24小时，冷却至室温，然后倒入水(200mL)中并在真空中部分浓缩。通过过滤分离所得沉淀物，用水洗涤并真空干燥，以得到标题化合物(23.56g，105％)，呈白色固体，将其不经纯化用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO)1.44(9H，s)，1.68-1.8(2H，m)，2.19-2.36(2H，m)，2.87(2H，s)，4.07(2H，d)，4.38(1H，tt)，8.14(1H，s)，11.63(1H，s)；m/z MH+354。
中间体88：4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002825342710000941
在室温下，在空气中，将2M NaOH水溶液(159mL，317.97mmol)一次性添加到4-(2-氯-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(22.50g，63.59mmol)和碘甲烷(19.88mL，317.97mmol)的THF(310mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后真空中部分浓缩。通过过滤收集所得沉淀物，用水洗涤并在45℃下真空干燥，以得到标题化合物(17.98g，77％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.44(9H，s)，1.7-1.78(2H，m)，2.26(2H，qd)，2.88(2H，s)，3.36(3H，s)，4.07(2H，d)，4.42(1H，tt)，8.36(1H，s)；m/z MH+368。
中间体89：2-氯-7-甲基-9-(哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮盐酸盐
Figure BDA0002825342710000951
在室温下，将4M HCl的1，4-二噁烷(6.80mL，27.19mmol)溶液添加到4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，5.44mmol)的甲醇(25mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。将所得固体用EtOAc和少量甲醇研磨，以得到标题化合物(1.61g，97％)，呈HCl盐；1H NMR(400MHz，DMSO)1.97(2H，d)，2.58(2H，dd)，3.04-3.16(2H，m)，3.37(3H，s)，3.41(2H，d)，4.58(1H，ddd)，8.39(1H，s)，8.52(1H，s)，9.08(1H，s)；m/z MH+268。
中间体90：2-氯-7-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000952
在室温下，将甲醛(37％水溶液)(0.20mL，2.72mmol)一次性添加到4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.36mmol)的甲酸(2mL)溶液中。将反应混合物在55℃下加热18小时，然后冷却至室温，真空浓缩，并溶解在饱和NaHCO3水溶液(20mL)和EtOAc(20mL)中。分离有机层，通过相分离过滤器，真空浓缩，以得到标题化合物(200mg，52％)，呈膏状固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.62-1.72(2H，m)，1.94-2.04(2H，m)，2.21(3H，s)，2.45(2H，td)，2.85-2.93(2H，m)，3.36(3H，s)，4.1-4.23(1H，m)，8.35(1H，s)；m/z MH+282。
中间体91：9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-氯-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710000961
在0℃下，将乙酰氯(0.472mL，6.62mmol)的DCM(5mL)溶液添加到三乙胺(2.51mL，18.04mmol)和2-氯-7-甲基-9-(哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮盐酸盐(1.61g，5.29mmol)的DCM(50mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，依次用水(50mL)和饱和盐水(40mL)洗涤。分离有机层并通过相分离过滤器并真空浓缩，以得到标题化合物(1.36g，83％)，呈米色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.80(2H，t)，2.06(3H，s)，2.18(1H，qd)，2.26-2.38(1H，m)，2.66(1H，t)，3.20(1H，t)，3.36(3H，s)，3.96(1H，d)，4.4-4.6(2H，m)，8.37(1H，s)；m/z MH+310。
中间体92：(4-(苄基氨基)-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002825342710000962
在室温下，将苄胺(2.309mL，21.12mmol)一次性添加到(1-甲基-4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(4g，17.60mmol)的DCM(45mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(7.46g，35.20mmol)和AcOH(0.050mL，0.88mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用饱和Na2CO3水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至50％EtOAc的石油醚溶液，以得到标题化合物(5.60g，100％)，呈无色油状物；1H NMR(300MHz，CDCl3)1.17-1.54(15H，m)，1.73-1.89(3H，m)，2.00-2.16(1H，m)，2.44-2.69(1H，m)，3.80(2H，d)，4.40-4.49(1H，m)，7.18-7.41(5H，m)，NH质子未观察到；m/z MH+319。
中间体93：(4-氨基-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002825342710000971
在室温下，在3atm的氢气下，将Pd/C 10％(1.00g，9.40mmol)和(4-(苄基氨基)-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(5.60g，17.58mmol)的乙醇(50mL)溶液搅拌30小时。将反应混合物通过
Figure BDA0002825342710000973
过滤并真空浓缩，以得到标题化合物(4.06g，101％)，呈浅黄色油状物；1HNMR(400MHz，CDCl3)1.26-1.34(5H，m)，1.42(9H，s)，1.59-1.86(5H，m)，2.00-2.12(1H，m)，2.70-2.75(1H，m)，3.45(2H，s)，4.42(1H，d)。
中间体94：4-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基环己基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002825342710000972
在0℃下，经2分钟，将DIPEA(3.69mL，21.12mmol)逐滴添加2，4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(3.89g，17.60mmol)和(4-氨基-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(4.02g，17.6mmol)的乙腈(80mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时并真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至10％EtOAc的石油醚溶液，以得到标题化合物(6.0g，83％)，呈浅黄色胶状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.33-1.43(6H，m)，1.43-1.64(11H，m)，1.70-1.82(1H，m)，1.85-2.01(4H，m)，2.17(1H，s)，4.07-4.24(2H，m)，4.30-4.42(2H，m)，8.24-8.57(1H，m)，8.67(1H，s)；m/z MH+413。
中间体95：4-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基环己基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0002825342710000981
在0℃下，将LiOH(0.696g，29.06mmol)一次性添加到4-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基环己基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(6.0g，14.5mmol)在THF(50mL)和水(50mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后在真空中部分浓缩并用2M HCl水溶液酸化。通过过滤分离所得沉淀物，用水(20mL)洗涤并真空干燥，以得到标题化合物(5.24g，94％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.16-1.63(16H，m)，1.67-1.89(3H，m)，2.08-2.18(1H，m)，3.82-4.08(1H，m)，6.44(1H，d)，8.56(1H，s)，8.57-8.82(1H，m)；m/z MH+385。
中间体96：(4-(2-氯-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002825342710000982
在室温下，将二苯基磷酰基叠氮化物(2.91mL，13.51mmol)一次性添加到4-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基环己基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸(5.20g，13.51)和三乙胺(1.88mL，13.51mmol)在THF(50mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下加热2天，然后冷却至室温并倒入水(150mL)中。通过过滤分离所得沉淀物，用水(25mL)洗涤并真空干燥，以得到标题化合物(4.53g，88％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.24(3H，d)，1.34-1.51(10H，m)，1.58-1.80(3H，m)，1.93(1H，d)，2.27-2.46(3H，m)，4.07-4.20(1H，m)，6.52(1H，d)，8.12(1H，d)，11.62(1H，d)；m/z MH+382。
中间体97：叔丁基(4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己基)
Figure BDA0002825342710000991
在室温下，将DMF-DMA(2.01mL，15.0mmol)一次性添加到(4-(2-氯-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.909g，5.00mmol)的DMF(20mL)溶液中。将反应混合物在80℃下加热6小时，使其冷却至室温，然后用水(100mL)淬灭并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至30％EtOAc的石油醚溶液，以得到标题化合物(1.540g，78％)，呈浅黄色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.36-1.55(14H，m)，1.59-1.80(2H，m)，1.99-2.09(1H，m)，2.25-2.34(1H，m)，2.49-2.66(2H，m)，3.45(3H，d)，4.29-4.47(1H，m)，4.58(1H，d)，8.01(1H，d)；m/z MH+396。
中间体98：4-(((3S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002825342710001001
在0℃下，将DIPEA(5.19mL，29.78mmol)分批添加到2，4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(5.06g，22.91mmol)和(3S，4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.00g，22.91mmol)的乙腈(100mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后真空浓缩，用EtOAc(200mL)稀释，依次用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。将有机层通过相分离滤纸过滤并真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至50％EtOAc的正庚烷溶液，以得到标题化合物(4.87g，53％)，呈白色结晶固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.32(3H，t)，1.41(9H，s)，1.56-1.67(1H，m)，1.82(1H，d)，2.93(1H，s)，4.01(1H，s)，4.33(5H，q)，4.86(1H，d)，8.53(1H，d)，8.69(1H，s)；m/z MH+403。
中间体99：4-(((3S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0002825342710001002
将氢氧化锂水合物(0.99g，23.58mmol)的水(45mL)溶液添加到4-(((3S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(4.75g，11.79mmol)的THF(45mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空中部分浓缩并用2M HCl水溶液酸化。过滤所得沉淀物，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(4.24g，96％)，呈白色固体；1HNMR(400MHz，DMSO)1.41(9H，s)，1.60(2H，d)，1.82(1H，d)，4.01(1H，s)，4.18-4.49(3H，m)，4.85(1H，d)，8.64(1H，s)，8.79(1H，s)；m/z MH+375。
中间体100：(3S，4R)-4-(2-氯-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002825342710001011
在室温下，将二苯基磷酰基叠氮化物(2.44mL，11.31mmol)添加到4-(((3S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸(4.24g，11.31mmol)和三乙胺(1.58mL，11.31mmol)的THF(75mL)溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并添加水(150mL)，并在真空中部分浓缩。通过过滤分离所得固体，真空干燥，以得到标题化合物(3.94g，94％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.43(9H，s)，1.82(1H，d)，4.09-4.37(4H，m)，4.53(1H，ddd)，4.82(2H，d)，8.17(1H，s)，11.71(1H，s)；m/z MH+372。
中间体101：(3S，4R)-4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002825342710001021
在室温下，在空气中，将2M NaOH水溶液(23.13mL，46.26mmol)一次性添加到(3S，4R)-4-(2-氯-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.44g，9.25mmol)和碘甲烷(2.89mL，46.26mmol)的THF(50mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩并用水(50mL)稀释。通过过滤分离所得沉淀物并用水洗涤，以得到标题化合物(2.08g，58％)，呈浅橙色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.43(9H，s)，1.82(1H，d)，3.03-3.15(2H，m)，3.38(3H，s)，4.09-4.36(3H，m)，4.58(1H，ddt)，4.82(1H，d)，8.39(1H，s)；m/z MH+386。
中间体102：4-[[(3R)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]氨基]-2-氯-嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002825342710001022
在-5℃下，在空气中，经15分钟将DIPEA(6.59mL，37.83mmol)逐滴添加到(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.42g，29.10mmol)和2，4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(6.43g，29.10mmol)在乙腈(108mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌2小时，缓慢温热至室温。将反应混合物真空浓缩，用EtOAc(100mL)稀释，并用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，用0-70％EtOAc的正庚烷溶液洗脱，以得到标题化合物(7.92g，73％)，呈浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)1.32(3H，t)，1.41(9H，s)，1.92-2.03(1H，m)，2.19(1H，s)，3.21(1H，dd)，3.37(2H，t)，3.62(1H，dd)，4.32(2H，q)，4.59(1H，s)，8.39(1H，d)，8.65(1H，s)；m/z MH+371。
中间体103：4-[[(3R)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]氨基]-2-氯-嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0002825342710001031
在室温下，将氢氧化锂水合物(1.79g，42.71mmol)一次性添加到4-[[(3R)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]氨基]-2-氯-嘧啶-5-甲酸乙酯(7.92g，21.36mmol)在THF(80mL)和水(26.7mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在真空中部分浓缩并用2MHCl水溶液酸化。通过过滤分离所得白色固体，并在45℃下真空干燥，以得到标题化合物(7.07g，97％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.41(9H，s)，1.95(1H，s)，2.19(1H，s)，3.20(1H，dd)，3.37(2H，t)，3.62(1H，dd)，4.57(1H，s)，8.61(1H，s)，8.67(1H，d)，13.80(1H，s)；m/z MH+343。
中间体104：(3R)-3-(2-氯-8-氧代-7H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002825342710001032
在室温下，将二苯基磷酰基叠氮化物(4.44mL，20.63mmol)一次性添加到4-[[(3R)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]氨基]-2-氯-嘧啶-5-甲酸(7.07g，20.63mmol)和三乙胺(2.87mL，20.63mmol)的THF(114mL)溶液中。将所得溶液在80℃下搅拌24小时。使混合物冷却，然后倒入水(100mL)中，没有形成沉淀。真空除去溶剂，在水中形成白色沉淀。在真空下滤出沉淀物，用水洗涤，在真空中空气干燥30分钟，然后在45℃下放置在真空烘箱中4小时，以得到标题化合物(5.45g，78％)，呈白色固体，将其不经纯化用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO)1.42(9H，d)，2.19(1H，s)，2.50(1H，s)3.37(1H，s)，3.53-3.67(2H，m)，3.68-3.74(1H，m)，4.94(1H，q)，8.14(1H，s)，11.64(1H，s)；m/z[M-H]-338。
中间体105：(3R)-3-(2-氯-7-甲基-8-氧代-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002825342710001041
在室温下，在空气中，将2M氢氧化钠(36.8mL，73.6mmol)一次性添加到(3R)-3-(2-氯-8-氧代-7H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.00g，14.72mmol)和碘甲烷(4.60mL，73.58mmol)的THF(71.8mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在真空中部分浓缩并用DCM(100mL)萃取。分离有机层并通过相分离过滤器，然后真空浓缩，以得到标题化合物(5.17g，99％)，呈黄色胶状物。1H NMR(400MHz，DMSO)1.42(9H，d)，2.21(1H，s)，2.53(1H，d)，3.36(4H，s)，3.5-3.75(3H，m)，4.91-5.07(1H，m)，8.37(1H，s)；m/z MH+354。
中间体106：4-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]氨基]-2-氯-嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002825342710001051
在0℃下，将(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.00g，26.84mmol)缓慢添加到2，4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(5.93g，26.84mmol)和DIPEA(6.08mL，34.90mmol)的乙腈(100mL)溶液中。将反应混合物温热至室温并在室温下搅拌4小时，然后真空浓缩，用EtOAc(200mL)稀释，依次用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。将有机层通过相分离滤纸过滤并真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至50％EtOAc的正庚烷溶液，以得到标题化合物(5.40g，54％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.32(3H，t)，1.41(9H，s)，1.99(1H，d)，2.19(1H，s)，3.21(1H，dd)，3.37(2H，t)，3.62(1H，dd)，4.32(2H，q)，4.59(1H，s)，8.39(1H，d)，8.65(1H，s)；m/z[M-H]-369。
中间体107：4-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]氨基]-2-氯-嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0002825342710001052
在室温下，将氢氧化锂水合物(1.22g，29.12mmol)的水(50mL)溶液添加到4-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]氨基]-2-氯-嘧啶-5-甲酸乙酯(5.40g，14.56mmol)的THF(50mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空中部分浓缩，用2M HCl水溶液酸化，并萃取到DCM(100mL)中。将有机层用盐水(50mL)洗涤，通过相分离滤纸并真空浓缩，以得到标题化合物(4.95g，99％)；1H NMR(400MHz，DMSO)1.41(9H，s)，1.95(1H，s)，2.19(1H，s)，3.37(2H，t)，3.59-3.64(2H，m)，4.57(1H，s)，8.61(2H，s)，13.80(1H，s)；m/zMH+343。
中间体108：(3S)-3-(2-氯-8-氧代-7H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002825342710001061
在室温下，将二苯基磷酰基叠氮化物(3.08mL，14.29mmol)添加到4-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]氨基]-2-氯-嘧啶-5-甲酸(4.90g，14.29mmol)和三乙胺(1.99mL，14.29mmol)的THF(50mL)溶液中。将反应混合物在回流下加热16小时，冷却至室温并用水(100mL)稀释。通过过滤分离所得沉淀物，用水洗涤并真空干燥，以得到标题化合物(4.35g，90％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.41(9H，s)，2.19(1H，s)，3.37(1H，d)，3.5-3.67(3H，m)，3.67-3.74(1H，m)，4.89-5.01(1H，m)，8.14(1H，s)，11.66(1H，s)；m/z MH+340。
中间体109：(3S)-3-(2-氯-7-甲基-8-氧代-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002825342710001062
在室温下，将氢化钠(60％)(0.662g，16.55mmol)分批添加到(3S)-3-(2-氯-8-氧代-7H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.75g，11.04mmol)的DMF(30mL)溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后冷却至0℃并滴加碘甲烷(2.07mL，33.11mmol)。将反应混合物温热至室温，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，依次用水(3×50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。使有机层通过相分离滤纸并真空浓缩。将所得粗产物用EtOAc研磨，以得到标题化合物(1.65g，42％)，呈黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)1.42(9H，d)，2.21(1H，s)，2.47(1H，d)，3.36(4H，s)，3.61(2H，d)，3.70(1H，dd)，4.92-5.04(1H，m)，8.37(1H，s)；m/z MH+354。
中间体110：4-(7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002825342710001071
将碳酸铯(33.4g，102.4mmol)添加到7-甲基喹啉-6-胺(5.40g，34.1mmol)和4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.56g，34.13mmol)的2-甲基四氢呋喃(110mL)溶液中。将氮气鼓泡通过反应混合物5分钟。添加2，2′-双(二苯基磷基)-1，1′-联萘(1.06g，1.71mmol)和二乙酰氧基钯(0.192g，0.85mmol)，将反应混合物在80℃下加热1小时，然后冷却至室温。将反应混合物冷却至室温，过滤并将固体用10％MeOH的DCM溶液(100mL)洗涤。将滤液真空浓缩。将粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至100％(10％MeOH的EtOAc溶液)的正庚烷溶液，以得到标题化合物(14.70g，88％)，呈膏状固体；1HNMR(400MHz，DMSO)1.35(9H，s)，1.78(2H，d)，2.36(2H，qd)，2.50(3H，s)，2.84(2H，s)，3.30(3H，s)，4.05-4.17(2H，m)，4.37(1H，tt)，7.38(1H，dd)，7.84(1H，s)，8.07-8.15(1H，m)，8.16(1H，s)，8.30(1H，s)，8.51(1H，s)，8.72(1H，dd)；m/z MH+490。
中间体111：(3R)-3-[7-甲基-2-[(7-甲基-6-喹啉基)氨基]-8-氧代-嘌呤-9-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002825342710001081
在20℃下，将碳酸铯(368mg，1.13mmol)一次性添加到7-甲基喹啉-6-胺(89mg，0.57mmol)和(3R)-3-(2-氯-7-甲基-8-氧代-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.57mmol)的1，4-二噁烷(3.2mL)溶液中，并通过将氮气鼓泡通过混合物5分钟来脱气。添加Brettphos preat G3(25.6mg，0.03mmol)，将反应在100℃下加热2小时。将反应混合物热过滤，并用DCM(20mL)洗涤滤杯。蒸发DCM层，将残余物吸附在二氧化硅上，然后通过fcc(12gInterchim柱)纯化，洗脱梯度为0至5％MeOH的DCM溶液，以得到标题化合物(174mg，64.7％)，呈黄色胶状物；1H NMR(400MHz，DMSO)1.37(9H，s)，2.18(1H，d)，2.5(3H，s)，2.64-2.76(1H，m)，3.33(4H，s)，3.53(1H，s)，3.64(1H，s)，3.75(1H，s)，4.96(1H，s)，7.38(1H，dd)，7.85(1H，s)，8.12(1H，s)，8.18(1H，s)，8.30(1H，d)，8.54(1H，d)，8.73(1H，dd)；m/z MH+476。
中间体112：(3S)-3-[7-甲基-2-[(7-甲基-6-喹啉基)氨基]-8-氧代-嘌呤-9-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002825342710001091
将碳酸铯(368mg，1.13mmol)添加到7-甲基喹啉-6-胺(71.5mg，0.45mmol)和(3S)-3-(2-氯-7-甲基-8-氧代-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.57mmol)的1，4-二噁烷(5mL)溶液中。添加Brettphos preat G3(25.6mg，0.03mmol)，将反应混合物在100℃下加热1小时。添加另外5％的Brettphos precat G3催化剂，将反应混合物搅拌1小时，然后冷却至室温，过滤，用DCM(10mL)洗涤固体。将合并的有机层真空浓缩，将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至10％MeOH的DCM溶液，以得到标题化合物(80mg，30％)，呈膏状固体；1HNMR(400MHz，CDCl3)1.47(9H，d)，2.23(1H，s)，2.59(3H，s)，2.91(1H，dq)，3.43(4H，s)，3.66-3.91(2H，m)，4.02(1H，d)，5.10(1H，s)，7.08(1H，d)，7.31(1H，s)，7.92(1H，s)，7.97(1H，s)，8.04(1H，s)，8.69(1H，d)，8.75(1H，dd)；m/z MH+476。
中间体113：4-(7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002825342710001092
将碳酸铯(531mg，1.63mmol)添加到7-甲基噌啉-6-胺(130mg，0.82mmol)和4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.82mmol)的1，4-二噁烷(6mL)溶液中。添加Brettphos preat G3(37mg，0.04mmol)，将反应混合物在100℃下搅拌1小时。添加另外5％的Brettphos precat G3催化剂，将反应混合物在100℃下加热2小时。添加另外5％催化剂，将反应混合物在100℃下加热16小时。添加另外5％催化剂，将反应混合物在100℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温并过滤，并将固体用10％MeOH的DCM溶液(3mL)洗涤。将合并的有机层真空浓缩，并将所得粗制混合物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至10％MeOH的DCM溶液，以得到标题化合物(138mg，35％)，呈棕色油状物；1H NMR(400MHz，DMSO)1.33(9H，s)，1.80(2H，d)，2.08(2H，s)，2.63(3H，s)，2.88(2H，s)，3.37(3H，s)，4.11(2H，s)，4.40(1H，d)，7.88(1H，d)，8.24(1H，s)，8.28(1H，s)，8.52(1H，s)，8.68(1H，s)，9.10(1H，d)；m/z MH+491。
中间体114：(3S，4R)-3-氟-4-(7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002825342710001101
将碳酸铯(760mg，2.33mmol)添加到7-甲基喹啉-6-胺(123mg，0.78mmol)和(3S，4R)-4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.78mmol)的2-甲基四氢呋喃(4mL)溶液中。通过将氮气鼓泡通过反应混合物5分钟使溶液脱气。添加2，2′-双(二苯基磷基)-1，1′-联萘(24.2mg，0.04mmol)和二乙酰氧基钯(4.36mg，0.02mmol)，将反应混合物在80℃下加热3小时，然后冷却至室温，真空浓缩，溶于DCM(3mL)中并过滤。将滤液通过fcc纯化，洗脱梯度为0至10％甲醇的DCM溶液，以得到标题化合物(132mg，33％)，呈金色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.21-1.51(9H，m)，1.88(1H，d)，2.96(1H，s)，3.11-3.29(2H，m)，3.30(3H，s)，3.36(3H，s)，4.17(1H，s)，4.31(1H，s)，4.53(1H，dd)，4.88(1H，d)，7.36(1H，dd)，7.83(1H，s)，8.10(1H，d)，8.21(1H，s)，8.38(1H，s)，8.49(1H，s)，8.72(1H，dd)；m/z MH+508。
中间体115：7-甲基-2-[(7-甲基-6-喹啉基)氨基]-9-[(3R)-吡咯烷-3-基]嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001111
在室温下，将4M HCl的1，4-二噁烷(0.45mL，1.83mmol)溶液添加到(3R)-3-[7-甲基-2-[(7-甲基-6-喹啉基)氨基]-8-氧代-嘌呤-9-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(174mg，0.37mmol)的甲醇(2.2mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水(3mL)稀释以溶解固体，然后上样到5g SCX柱上，用MeOH洗涤，然后用1N NH3的MeOH溶液洗脱。真空除去溶剂，以得到标题化合物(122mg，89％)，呈黄色胶状物，将其直接用于下一步骤；m/z[M-H]-374。
中间体116：7-甲基-2-[(7-甲基-6-喹啉基)氨基]-9-[(3S)-吡咯烷-3-基]嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001112
在室温下，将4M HCl的1，4-二噁烷(0.21mL，0.84mmol)溶液添加到(3S)-3-[7-甲基-2-[(7-甲基-6-喹啉基)氨基]-8-氧代-嘌呤-9-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.17mmol)的甲醇(1mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩，以得到标题化合物的HCl盐(70mg，101％)，呈淡黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)2.32-2.41(2H，m)，2.73(3H，s)，3.32(1H，dd)，3.37(3H，s)，3.57(2H，q)，3.77(1H，d)，5.11-5.22(1H，m)，7.95(1H，dd)，8.23(1H，s)，8.26(1H，s)，8.78(1H，s)，9.07(2H，dd)，9.51(2H，s)，9.84(1H，s)；m/z[M-H]-374。
中间体117：7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001121
在室温下，将4M HCl的1，4-二噁烷(0.262mL，1.05mmol)溶液添加到4-(7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(103mg，0.21mmol)的甲醇(1.2mL)溶液，将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩，上样到5g SCX柱上，用MeOH洗涤，然后用1N NH3/MeOH洗脱。真空除去溶剂，添加MeCN(3mL)并真空浓缩，以得到标题化合物(61mg，74％)，呈棕色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.75(2H，d)，2.53(2H，s)，2.63(1H，s)，2.65(3H，s)，3.1-3.19(3H，m)，3.37(3H，s)，4.32(1H，t)，8.08(1H，d)，8.24(1H，s)，8.28(1H，s)，8.63(1H，s)，8.75(1H，s)，9.12(1H，d)；m/z MH+391。
中间体118：4-(((3R，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002825342710001131
在室温下，将DIPEA(7.33mL，41.97mmol)一次性添加到2，4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(4.64g，20.98mmol)和(3R，4R)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(商业来源)(4.5g，22.03mmol)的MeCN(100mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌13小时。将反应混合物与使用相似的试剂和条件(最多2.26mmol所需产物)的较小规模的反应混合物合并，并真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至30％EtOAc的石油醚溶液，以得到标题化合物(7.60g，总计84％)，呈白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)1.31(3H，q)，1.43(9H，s)，3.39-3.80(4H，m)，4.21-4.38(2H，m)，4.70(1H，s)，5.26(1H，d)，8.34(1H，d)，8.69(1H，s)；m/z MH+389。
中间体119：4-(((3R，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0002825342710001132
在室温下，将氢氧化锂(0.91g，38.06mmol)的水(150mL)溶液一次性添加到4-(((3R，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(7.40g，19.03mmol)在THF(150mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩，用水(100mL)稀释，并使用2M HCl水溶液酸化至pH 2。收集所得沉淀物并在真空下干燥，以得到标题化合物(6.10g，89％)，呈白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)1.43(9H，s)，3.39-3.81(5H，m)，4.67(1H，s)，5.25(1H，d)，8.64(1H，s)，13.78(1H，br s)；m/z MH+361。
中间体120：(3R，4R)-3-(2-氯-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002825342710001141
在室温下，将二苯基磷酸叠氮化物(3.57g，12.97mmol)一次性添加到4-(((3R，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸(3.90g，10.81mmol)和Et3N(4.52mL，32.43mmol)的甲苯(140mL)溶液中。将反应混合物在100℃下加热16小时，然后冷却至室温。将反应混合物与使用相似的试剂和条件(最多4.16mmol所需产物)的较小规模的反应混合物合并，并将所得混合物用DCM(200mL)稀释。分离有机层并用饱和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至5％MeOH的DCM溶液，以得到标题化合物(3.50g，总计67％)，呈棕色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO)1.43(9H，s)，3.53-4.06(4H，m)，5.03(1H，d)，5.44-5.64(1H，m)，8.18(1H，s)，11.82(1H，s)；m/zMH+358。
中间体121：(3R，4R)-3-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002825342710001142
在0℃下，将在矿物油(0.67g，16.77mmol)中的60％w/w氢化钠分批添加到(3R，4R)-3-(2-氯-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.00g，11.18mmol)的DMF(100mL)溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。添加碘甲烷(1.40mL，22.36mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物与使用相似的试剂和条件(最多1.40mmol所需产物)的较小规模的反应混合物合并。将所得混合物倒入水(1L)中，通过过滤收集所得沉淀物并真空干燥，然后用MTBE研磨并通过fcc纯化，洗脱梯度为0至3％MeOH的DCM溶液，以得到标题化合物(1.80g，总计39％)，呈黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)1.43(9H，s)，3.36(3H，s)，3.51-4.02(4H，m)，5.06(1H，d)，5.36-5.68(1H，m)，8.40(1H，s)；m/z MH+372。
中间体122：(3R，4R)-3-氟-4-(7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002825342710001151
在室温下，将Brettphos Pd G3(0.51g，0.56mmol)一次性添加到(3R，4R)-3-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.60g，4.30mmol)、Cs2CO3(3.51g，10.76mmol)和7-甲基喹啉-6-胺(0.72g，4.52mmol)在1，4-二噁烷(60mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在100℃下加热16小时。将混合物冷却至室温并用DCM(200mL)稀释。将所得混合物用饱和盐水洗涤，分离所得有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至2％MeOH的DCM溶液，以得到标题化合物(1.80g，85％)，呈黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)1.35(9H，s)，3.30(3H，s)，3.31(3H，s)，3.22-3.94(4H，m)，5.02(1H，d)，5.57(1H，ddt)，7.38(1H，dd)，7.83(1H，s)，8.06-8.30(3H，m)，8.62(1H，d)，8.72(1H，dd)；m/z MH+494。
实例1：9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001161
将碳酸铯(210mg，0.65mmol)添加到9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-氯-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(100mg，0.32mmol)和7-甲基噌啉-6-胺(51.4mg，0.32mmol)的1，4-二噁烷(3mL)溶液中。添加Brettphos Pd G3(14.6mg，0.02mmol)，将所得悬浮液在100℃下搅拌1小时。添加另外5％Brettphos Pd G3催化剂并将反应混合物在100℃下加热2小时，然后添加另外5％Pd催化剂并将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶于DMF(2mL)中，过滤并通过制备型HPLC纯化。将残余物溶于DCM(1mL)中并添加几滴正庚烷。真空除去溶剂，得到黄色油状物。添加乙腈(2mL)，通过过滤分离固体，真空干燥，以得到标题化合物(8.0mg，6％)，呈黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.84(2H，s)，1.95(3H，s)，2.62(5H，s)，3.1-3.24(2H，m)，3.36(3H，s)，3.96(1H，d)，4.48(1H，t)，4.59(1H，d)，7.86(1H，d)，8.23(1H，s)，8.27(1H，s)，8.49(1H，s)，8.73(1H，s)，9.09(1H，d)；m/zMH+433。
实例2：9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001171
将碳酸铯(210mg，0.65mmol)添加到9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-氯-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(100mg，0.32mmol)和7-甲基喹喔啉-6-胺(51.4mg，0.32mmol)的1，4-二噁烷(3mL)溶液。添加Brettphos Pd G3(14.6mg，0.02mmol)，将所得悬浮液在100℃下搅拌1小时。添加另外5mol％Brettphos Pd G3(14.6mg，0.02mmol)，将反应混合物在100℃下加热2小时。添加另外5mol％Brettphos Pd G3(14.6mg，0.02mmol)，将反应混合物在100℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物用DMF(2mL)稀释，过滤并通过制备型HPLC纯化。添加DCM(2mL)和几滴乙醚，将混合物真空浓缩，以得到标题化合物(27mg，19％)，呈绿色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.76(1H，d)，1.85(1H，d)，1.98(3H，s)，2.15-2.27(1H，m)，2.55(5H，s)，3.15(1H，t)，3.34(3H，s)，3.96(1H，d)，4.39-4.49(1H，m)，4.52(1H，d)，7.89(1H，s)，8.22(1H，s)，8.55(1H，s)，8.66(1H，s)，8.73(1H，d)，8.76(1H，d)；m/zMH+433。
实例3：9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹唑啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001172
在氮气下，将RuPhos Pd G3(9.2mg，11μmol)添加到9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-氯-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(68.1mg，0.22mmol)、7-甲基喹唑啉-6-胺(35mg，0.22mmol)、RuPhos(10.3mg，0.02mmol)和Cs2CO3(215mg，0.66mmol)的1，4-二噁烷(1mL)溶液中。将反应混合物在100℃下加热16小时，然后冷却至室温并真空浓缩，通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(22mg，23％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.74-1.87(2H，m)，1.95(3H，s)，2.16-2.31(1H，m)，2.34-2.49(1H，m)，2.53-2.67(4H，m)，3.09-3.21(1H，m)，3.34(3H，s)，3.95(1H，d)，4.38-4.48(1H，m)，4.48-4.58(1H，m)，7.86(1H，s)，8.20(1H，s)，8.43(1H，s)，8.78(1H，s)，9.13(1H，s)，9.36(1H，s)；m/z MH+433。
实例4：9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((2，7-二甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
实例5：9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3，7-二甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001181
将碳酸铯(1.05g，3.23mmol)添加到9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-氯-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(500mg，1.61mmol)、2，7-二甲基喹喔啉-6-胺(224mg，1.29mmol)和3，7-二甲基喹喔啉-6-胺(55.9mg，0.32mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物中。添加Brettphos Pd G3(73.2mg，0.08mmol)，将反应混合物在100℃下加热1小时。添加另外5mol％Brettphos Pd G3(73.2mg，0.08mmol)，将反应混合物在100℃下加热1小时，然后冷却至室温，过滤并用DCM(10mL)洗涤。将滤液真空浓缩，并通过fcc纯化，洗脱梯度为0至10％MeOH的DCM溶液，以混合物形式得到标题化合物。通过SFC分离实例4和5，以得到呈膏状固体的标题化合物4(62mg，10％)和呈膏状固体的5(20mg，3％)。
实例4：1H NMR(400MHz，DMSO)1.75(1H，d)，1.84(1H，d)，1.98(3H，s)，2.21(1H，qd)，2.45(1H，dd)，2.52(3H，s)，2.54-2.64(1H，m)，2.66(3H，s)，3.13(1H，d)，3.34(3H，s)，3.96(1H，d)，4.44(1H，tt)，4.52(1H，d)，7.77-7.81(1H，m)，8.19(1H，s)，8.45(1H，s)，8.61(1H，s)，8.68(1H，s)；m/z MH+447。
实例5：1H NMR(400MHz，DMSO)1.77(1H，d)，1.85(1H，d)，1.94(3H，s)，2.15-2.27(1H，m)，2.4-2.48(1H，m)，2.52(3H，s)，2.57-2.64(1H，m)，2.66(3H，s)，3.13(1H，d)，3.34(3H，s)，3.94(1H，d)，4.45(1H，ddd)，4.53(1H，d)，7.83(1H，s)，8.20(1H，s)，8.39(1H，s)，8.63(2H，d)；m/z MH+447。
实例6：9.((1r，4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001191
将RuPhos Pd G3(40.1mg，0.04mmol)添加到2-氯-9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(125mg，0.44mmol)、7-甲基喹啉-6-胺(70mg，0.44mmol)和Cs2CO3(288mg，0.88mmol)的1，4-二噁烷(4mL)溶液中。将反应混合物在100℃下加热16小时，然后冷却至室温，过滤并将固体用MeOH(10mL)洗涤。将合并的有机层真空浓缩，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(20mg，11％)，呈白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO)1.18-1.37(2H，m)，1.67-1.78(2H，m)，1.87-1.98(2H，m)，2.28-2.43(2H，m)，2.51(3H，s)，3.32(3H，s)，3.35-3.37(1H，m)，4.06-4.24(1H，m)，4.66(1H，d)，7.42(1H，dd)，7.85(1H，s)，8.08-8.14(1H，m)，8.14-8.21(1H，m)，8.29(1H，s)，8.61(1H，s)，8.74(1H，dd)；m/z MH+405。
实例7：9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001201
将碳酸铯(230mg，0.71mmol)添加到2-氯-9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(100mg，0.35mmol)和7-甲基噌啉-6-胺(56.3mg，0.35mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液中。将反应混合物用氮气脱气并添加Brettphos Pd G3(32mg，0.04mmol)。将反应混合物在100℃下加热2小时。添加另外5％Brettphos Pd G3并搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将所得粗产物通过制备型HPLC纯化。将纯级分合并并部分浓缩，产物从水中结晶出来，通过过滤分离，真空干燥，以得到标题化合物(30mg，21％)，呈米色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.32(2H，q)，1.76(2H，d)，1.96(2H，d)，2.3-2.44(2H，m)，2.64(3H，s)，3.35(3H，s)，3.43(1H，s)，4.20(1H，ddd)，4.67(1H，d)，7.88(1H，d)，8.26(2H，s)，8.52(1H，s)，8.71(1H，s)，9.15(1H，d)；m/z MH+406。
实例8：2-((4，7-二甲基喹啉-6-基)氨基)-9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001211
在室温下，将碳酸铯(488mg，1.50mmol)一次性添加到4，7-二甲基喹啉-6-胺(129mg，0.75mmol)和2-氯-9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(212mg，0.75mmol)的1，4-二噁烷(5mL)溶液中，通过将氮气鼓泡通过混合物5分钟使反应混合物脱气。添加Brettphos Pd G3(67.9mg，0.07mmol)并将反应混合物在100℃加热4小时，然后冷却至室温，用DCM稀释并通过硅藻土过滤。将DCM层真空浓缩，并通过fcc纯化，洗脱梯度为0至5％MeOH的DCM溶液，以得到标题化合物(175mg，56％)，呈膏状固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.26(2H，q)，1.71(2H，d)，1.90(2H，d)，2.22-2.38(2H，m)，2.50(3H，s)，2.59-2.66(3H，m)，3.32(3H，s)，3.33-3.37(1H，m)，4.18(1H，ddd)，4.61(1H，d)，7.26-7.31(1H，m)，7.84(1H，s)，8.14(1H，s)，8.40(1H，s)，8.56(1H，s)，8.60(1H，d)；m/z MH+419。
实例9：9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-2-((4-甲氧基-7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001212
在室温下，将碳酸铯(346mg，1.06mmol)一次性添加到4-甲氧基-7-甲基喹啉-6-胺(100mg，0.53mmol)和2-氯-9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(150mg，0.53mmol)的1，4-二噁烷(4mL)溶液中，通过将氮气鼓泡通过混合物5分钟使反应混合物脱气。添加Brettphos Pd G3(48.1mg，0.05mmol)，将反应混合物在100℃下加热18小时，然后冷却至室温，用DCM稀释，通过硅藻土过滤。将DCM层真空浓缩，并通过fcc纯化，洗脱梯度为0至5％MeOH的DCM溶液，以得到标题化合物(70mg，30％)，呈膏状固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.26(2H，q)，1.70(2H，d)，1.89(2H，d)，2.32(3H，q)，2.48(3H，s)，3.32(3H，s)，4.02(3H，s)，4.09-4.19(1H，m)，4.58(1H，d)，6.92(1H，d)，7.78(1H，s)，8.14(1H，s)，8.46(1H，s)，8.51(1H，s)，8.58(1H，d)；m/z MH+435。
实例10：9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001221
将碳酸铯(1.73g，5.31mmol)添加到2-氯-9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(750mg，2.65mmol)和7-甲基喹喔啉-6-胺(422mg，2.65mmol)的1，4-二噁烷(15mL)溶液中。添加Brettphos Pd G3(120mg，0.13mmol)，将反应混合物在100℃下加热2小时，然后冷却至室温，过滤，用DCM(10mL)洗涤固体。将合并的DCM层真空浓缩，并通过fcc纯化，洗脱梯度为0至10％MeOH的DCM溶液。将所得固体悬浮在MeCN(50mL)中。将该悬浮液在回流下加热，然后冷却至室温，过滤，用少量MeCN洗涤，将该固体在45℃下真空干燥，以得到标题化合物(460mg，43％)，呈黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.29(2H，q)，1.73(2H，d)，1.94(2H，d)，2.41(2H，d)，2.58(3H，s)，3.34(3H，s)，3.54(1H，d)，4.13-4.24(1H，m)，4.60(1H，d)，7.90(1H，s)，8.22(1H，s)，8.61(1H，s)，8.69(1H，s)，8.73(1H，d)，8.80(1H，d)；m/z MH+406。
实例11：9-((1s，4s)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001231
将BrettPhos Pd G3(64.1mg，0.07mmol)添加到2-氯-9-((1s，4s)-4-羟基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(100mg，0.35mmol)、7-甲基喹啉-6-胺(84mg，0.53mmol)和Cs2CO3(346mg，1.06mmol)的1，4-二噁烷(3mL)溶液中。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并通过fcc直接纯化，洗脱梯度为0至35％MeCN的水溶液(含0.1％FA)，然后通过制备型HPLC进一步纯化，以得到标题化合物(45mg，32％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.47-1.61(4H，m)，1.79-1.89(2H，m)，2.52(3H，s)，2.67-2.82(2H，m)，3.33(3H，s)，3.87-3.94(1H，m)，4.15-4.28(1H，m)，4.48(1H，d)，7.38(1H，dd)，7.83(1H，s)，8.16(1H，s)，8.32(1H，dd)，8.38(1H，s)，8.47(1H，s)，8.70(1H，dd)；m/z MH+405。
实例12：9-((1s，4s)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001232
将碳酸铯(230mg，0.71mmol)添加到2-氯-9-((1s，4s)-4-羟基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(100mg，0.35mmol)和7-甲基噌啉-6-胺(56.3mg，0.35mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液中。将反应混合物用氮气脱气并添加Brettphos Pd G3(16.0mg，0.02mmol)。将反应混合物在100℃下加热2小时。添加另外5％Pd催化剂并将反应混合物在100℃下加热2小时，然后冷却至室温，真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，然后通过用MeCN研磨进一步纯化，以得到标题化合物(35mg，24％)，呈米色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.58(4H，q)，1.87(2H，d)，2.65(3H，s)，2.79(2H，q)，3.37(3H，s)，3.95(1H，s)，4.25(1H，t)，4.56(1H，d)，8.18(1H，d)，8.23(1H，s)，8.28(1H，s)，8.49(1H，s)，8.74(1H，s)，9.10(1H，d)；m/z MH+406。
实例13：9-((1s，4s)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001241
将碳酸铯(230mg，0.71mmol)添加到2-氯-9-((1s，4s)-4-羟基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(100mg，0.35mmol)和7-甲基喹喔啉-6-胺(56.3mg，0.35mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液中。将反应混合物用氮气脱气并添加Brettphos Pd G3(16.0mg，0.02mmol)。将反应混合物在100℃下加热2小时。添加另外的Brettphos Pd G3(16.0mg，0.02mmol)，然后将反应混合物在100℃下加热1小时，然后冷却至室温并真空浓缩。将残余物用MeOH(3mL)稀释，过滤并通过制备型HPLC纯化。将纯级分合并，并部分浓缩。通过过滤分离所得沉淀物并真空干燥，以得到标题化合物(65mg，45％)，呈黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.45-1.61(4H，m)，1.83(2H，d)，2.58(3H，s)，2.66-2.79(2H，m)，3.34(3H，s)，3.91(1H，s)，4.25(1H，td)，4.34(1H，d)，7.90(1H，s)，8.20(1H，s)，8.54(1H，s)，8.70(1H，s)，8.73(1H，d)，8.79(1H，d)；m/z MH+406。
实例14：9-((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
实例15：9-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001251
将RuPhos Pd G3(169mg，0.20mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二-异-丙氧基-1，1′-联苯(94mg，0.20mmol)添加到2-氯-9-(4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(300mg，1.01mmol)、7-甲基喹啉-6-胺(240mg，1.52mmol)和Cs2CO3(988mg，3.03mmol)的1，4-二噁烷(5mL)溶液中。将反应混合物在100℃下加热5小时，然后冷却至室温并通过fcc直接纯化，洗脱梯度为0至32％MeCN的水溶液(含0.1％FA)，然后通过制备型HPLC进一步纯化，以得到呈白色固体的14(102mg，24％)和呈白色固体的15(36mg，9％)。
实例14：1H NMR(400MHz，DMSO)1.17(3H，s)，1.37-1.56(4H，m)，1.66-1.75(2H，m)，2.52(3H，s)，2.65-2.80(2H，m)，3.32(3H，s)，4.11-4.24(2H，m)，7.39(1H，dd)，7.83(1H，s)，8.15(1H，s)，8.31(1H，dd)，8.38(1H，s)，8.45(1H，s)，8.71(1H，dd)；m/z MH+419。
实例15：1H NMR(400MHz，DMSO)0.69(3H，s)，1.35-1.48(2H，m)，1.48-1.62(4H，m)，2.18-2.34(2H，m)，2.46(3H，s)，3.31(3H，s)，4.03-4.16(1H，m)，4.31(1H，s)，7.41(1H，dd)，7.85(1H，s)，8.08(1H，s)，8.15(2H，d)，8.68(1H，s)，8.74(1H，dd)；m/z MH+419。
实例16：9-((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
实例17：9-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001261
将碳酸铯(220mg，0.67mmol)添加到2-氯-9-((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(100mg，0.34mmol)和7-甲基噌啉-6-胺(53.6mg，0.34mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液中。添加Brettphos Pd G3(15.3mg，0.02mmol)，将反应混合物在100℃下加热2小时。添加另外5％催化剂，将反应混合物在100℃下加热2小时，然后冷却至室温并真空浓缩。将残余物用DCM(3mL)稀释，过滤并通过fcc纯化，洗脱梯度为0至10％MeOH的DCM溶液，以得到呈浅棕色固体的实例16(15mg，11％)和呈米色固体的实例17(25mg，18％)。
实例16：1H NMR(400MHz，DMSO)1.19(3H，s)，1.50(4H，q)，1.73(2H，d)，2.64(3H，s)，2.76(2H，q)，3.36(3H，s)，4.21(2H，s)，8.15(1H，d)，8.22(1H，s)，8.27(1H，s)，8.47(1H，s)，8.72(1H，s)，9.10(1H，d)；m/z MH+420。
实例17：1H NMR(400MHz，DMSO)0.85(3H，s)，1.42-1.54(2H，m)，1.57-1.69(4H，m)，2.27-2.4(2H，m)，2.57-2.64(3H，m)，3.35(3H，s)，4.17(1H，dq)，4.34(1H，s)，7.92(1H，dd)，8.25(2H，d)，8.33(1H，s)，8.79(1H，s)，9.15(1H，d)；m/z MH+420。
实例18：9-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
实例19：9-((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001271
将碳酸铯(220mg，0.67mmol)添加到2-氯-9-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(100mg，0.34mmol)和7-甲基喹喔啉-6-胺(53.6mg，0.34mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液中。将反应脱气并添加Brettphos Pd G3(15.3mg，0.02mmol)。将反应混合物在100℃下加热2小时。添加另外5mol％Brettphos Pd G3(15.3mg，0.02mmol)，将反应混合物在100℃下加热2小时，然后冷却至室温并真空浓缩。将残余物用MeOH(3mL)稀释，过滤并通过制备型HPLC纯化。将纯级分合并，真空下部分浓缩，通过过滤分离所得沉淀物，真空干燥，以得到呈黄色固体的实例18(35mg，25％)，和呈米色固体的实例19(55mg，39％)。
实例18：1H NMR(400MHz，DMSO)0.82(3H，s)，1.4-1.51(2H，m)，1.59(4H，t)，2.22-2.4(2H，m)，2.54(3H，s)，3.34(3H，s)，4.14(1H，ddt)，4.30(1H，s)，7.88-7.95(1H，m)，8.21(1H，s)，8.41(1H，s)，8.71(1H，s)，8.75(1H，d)，8.79(1H，d)；m/z MH+420。
实例19：1H NMR(400MHz，DMSO)1.16(3H，s)，1.38-1.55(4H，m)，1.68(2H，d)，2.57(3H，s)，2.66-2.78(2H，m)，3.33(3H，s)，4.10(1H，s)，4.20(1H，td)，7.89(1H，s)，8.19(1H，s)，8.50(1H，s)，8.69-8.74(2H，m)，8.78(1H，d)；m/z MH+420。
实例20：9-((1s，4s)-4-羟基-1-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001281
将RuPhos Pd G3(14.1mg，0.02mmol)添加到2-氯-9-((1s，4s)-4-羟基-1-甲基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(50mg，0.17mmol)、7-甲基喹喔啉-6-胺(26.8mg，0.17mmol)、Cs2CO3(453mg，1.39mmol)和RuPhos(15.7mg，0.03mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液中。将反应混合物在100℃下加热16小时，然后真空浓缩。将残余物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至50％MeCN的水溶液，以得到标题化合物(45mg，64％)，呈黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.44-1.56(5H，m)，1.56-1.66(2H，m)，1.99-2.11(2H，m)，2.57(3H，s)，2.90-2.95(2H，m)，3.30(3H，s)，3.62-3.68(1H，m)，4.47(1H，s)，7.89(1H，s)，8.22(1H，s)，8.51(1H，s)，8.56(1H，s)，8.73(1H，d)，8.79(1H，d)；m/z MH+420。
实例21：(S)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001282
将RuPhos Pd G3(263mg，0.31mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二-异-丙氧基-1，1′-联苯(147mg，0.31mmol)添加到2-氯-7-甲基-9-[(3S)-四氢-3-呋喃基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(960mg，3.77mmol)、7-甲基噌啉-6-胺(500mg，3.14mmol)和Cs2CO3(3.07g，9.42mmol)的1，4-二噁烷(15mL)溶液中。将反应混合物在100℃下加热16小时，然后冷却至室温并通过fcc直接纯化，洗脱梯度为0至40％MeCN的水溶液，然后通过制备型HPLC进一步纯化，以得到标题化合物(847mg，72％)，呈浅黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO)2.27-2.35(1H，m)，2.36-2.48(1H，m)，2.62(3H，s)，3.35(3H，s)，3.74-3.88(1H，m)，3.92-4.19(3H，m)，4.97-5.15(1H，m)，7.94(1H，d)，8.22(1H，s)，8.27(1H，s)，8.63(1H，s)，8.67(1H，s)，9.13(1H，d)；m/z MH+378。
A型
将最终产物(S)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮通过XRPD和DSC进行分析，并发现是结晶的。材料的样品的XRPD产生如图3中所示的衍射图。(S)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(A型)的特征在于使用CuKα辐射测量的在2θ值9.7°或12.9°处的至少一个峰。十个最突出的XRPD峰在表A中示出。
表A：(S)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7，9-二氢- 8H-嘌呤-8-酮(A型)的十个最突出的XRPD峰
Figure BDA0002825342710001291
其中2-θ值是+/-0.2°。
实例22：(S)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001301
将RuPhos Pd G3(32.8mg，0.04mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二-异-丙氧基-1，1′-联苯(18.3mg，0.04mmol)添加到2-氯-7-甲基-9-[(3S)-四氢-3-呋喃基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(100mg，0.39mmol)、7-甲基喹喔啉-6-胺(68.8mg，0.43mmol)和Cs2CO3(384mg，1.18mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液中。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并通过fcc直接纯化，洗脱梯度为0至70％MeCN的水溶液，然后通过制备型HPLC进一步纯化，以得到标题化合物(44mg，30％)，呈黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO)2.18-2.32(1H，m)，2.51-2.62(4H，m)，3.35(3H，s)，3.76-3.84(1H，m)，3.88(1H，dd)，3.97(1H，t)，4.11(1H，q)，4.92-5.05(1H，m)，7.91(1H，d)，8.24(1H，s)，8.58(1H，s)，8.66(1H，s)，8.74(1H，d)，8.80(1H，d)；m/z MH+378。
实例23：(R)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001302
将RuPhos Pd G3(26.3mg，0.03mmol)和2-二环己基膦基-2′，6-二-异-丙氧基-1，1′-联苯(14.7mg，0.03mmol)添加到2-氯-7-甲基-9-[(3R)-四氢-3-呋喃基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(96mg，0.38mmol)、7-甲基噌啉-6-胺(50mg，0.31mmol)和Cs2CO3(205mg，0.63mmol)的1，4-二噁烷(1.5mL)溶液中。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应冷却至室温并通过fcc直接纯化，洗脱梯度为0至40％MeCN的水溶液，然后通过制备型HPLC进一步纯化，以得到标题化合物(60mg，51％)，呈粉红色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)2.21-2.35(1H，m)，2.38-2.51(1H，m)，2.64(3H，d)，3.37(3H，s)，3.76-3.86(1H，m)，3.99-4.15(3H，m)，5.02-5.14(1H，m)，7.96(1H，d)，8.24(1H，s)，8.30(1H，s)，8.69(2H，d)，9.15(1H，d)；m/z MH+378。
实例24：(R)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001311
将RuPhos Pd G3(32.8mg，0.04mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二-异-丙氧基-1，1′-联苯(18.32mg，0.04mmol)添加到2-氯-7-甲基-9-[(3R)-四氢-3-呋喃基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(100mg，0.39mmol)、7-甲基喹喔啉-6-胺(68.8mg，0.43mmol)和Cs2CO3(256mg，0.79mmol)的1，4-二噁烷(3mL)溶液中。将反应混合物在100℃下加热3小时。使反应冷却至室温并通过fcc直接纯化，洗脱梯度为0-34％MeCN的水溶液，然后通过制备型HPLC进一步纯化，以得到标题化合物(71mg，48％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)2.14-2.33(1H，m)，2.50-2.62(4H，m)，3.33(3H，s)，3.72-4.02(3H，m)，4.03-4.17(1H，m)，4.89-5.05(1H，m)，7.89(1H，d)，8.23(1H，s)，8.57(1H，s)，8.64(1H，s)，8.72(1H，d)，8.78(1H，d)；m/z MH+378。
实例25：(R)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001321
将碳酸铯(243mg，0.74mmol)添加到2-氯-7-甲基-9-[(3R)-四氢吡喃-3-基]嘌呤-8-酮(100mg，0.37mmol)和7-甲基噌啉-6-胺(59.2mg，0.37mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液中。将反应用氮气脱气并添加Brettphos Pd G3(16.9mg，0.02mmol)。将反应混合物在100℃下加热2小时。添加另外5％Pd催化剂并将反应混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物用DMF(3mL)稀释，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(30mg，21％)，呈棕色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.70(1H，d)，1.79(1H，d)，1.97(1H，d)，2.64(3H，s)，3.2-3.3(2H，m)，3.36(3H，s)，3.85(2H，d)，3.99(1H，t)，4.29-4.4(1H，m)，7.92(1H，d)，8.27(2H，s)，8.52(1H，s)，8.76(1H，s)，9.16(1H，d)；m/z MH+392。
实例26：(R)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001322
将碳酸铯(243mg，0.74mmol)添加到2-氯-7-甲基-9-[(3R)-四氢吡喃-3-基]嘌呤-8-酮(100mg，0.37mmol)和7-甲基喹喔啉-6-胺(59.2mg，0.37mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液中。将反应用氮气脱气并添加Brettphos Pd G3(16.9mg，0.02mmol)。将反应混合物在100℃下加热2小时。添加另外5mol％Brettphos precat G3(16.87mg，0.02mmol)，将反应混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物用DMF(3mL)稀释，过滤并通过制备型HPLC纯化。将纯级分合并，并部分浓缩，通过过滤分离所得沉淀物，真空干燥，以得到标题化合物(50mg，34％)；1H NMR(400MHz，DMSO)1.71(2H，dt)，1.94(1H，d)，2.59(4H，s)，3.35(3H，s)，3.41(1H，td)，3.79-3.9(2H，m)，4.05(1H，t)，4.33(1H，ddt)，7.91(1H，s)，8.25(1H，s)，8.65(1H，s)，8.7-8.76(2H，m)，8.79(1H，d)；m/z MH+392。
实例27：(S)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001331
将碳酸铯(1.21g，3.72mmol)添加到2-氯-7-甲基-9-[(3S)-四氢吡喃-3-基]嘌呤-8-酮(500mg，1.86mmol)和7-甲基噌啉-6-胺(296mg，1.86mmol)的1，4-二噁烷(12mL)溶液中。将反应用氮气脱气并添加Brettphos Pd G3(84mg，0.09mmol)。将反应混合物在100℃下加热24小时。趁热过滤反应混合物，然后用DCM(10mL)洗涤固体。将合并的有机层真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至5％MeOH的DCM溶液，然后通过制备型HPLC进一步纯化。将所得固体在MeCN中搅拌过夜，然后过滤，以得到标题化合物(153mg，21％)，呈浅棕色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.63-1.83(2H，m)，1.97(1H，d)，2.53-2.58(1H，m)，2.64(3H，s)，3.25(1H，td)，3.35(3H，s)，3.82-3.9(2H，m)，3.99(1H，t)，4.34(1H，ddt)，7.91(1H，dd)，8.26(2H，d)，8.52(1H，s)，8.75(1H，s)，9.15(1H，d)；m/z MH+392。
实例28：(S)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001341
将碳酸铯(243mg，0.74mmol)添加到2-氯-7-甲基-9-[(3S)-四氢吡喃-3-基]嘌呤-8-酮(100mg，0.37mmol)和7-甲基喹喔啉-6-胺(59.2mg，0.37mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液中。将反应用氮气脱气并添加Brettphos Pd G3(16.9mg，0.02mmol)。将反应混合物在100℃下加热2小时。添加另外5mol％Brettphos precat G3(16.9mg，0.02mmol)，将反应混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物用DMF(3mL)稀释，过滤并通过制备型HPLC纯化。将合并的纯级分在真空中部分浓缩，通过过滤分离所得固体，真空干燥，得到标题化合物(65mg，45％)，呈浅棕色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.70(2H，dt)，1.93(1H，d)，2.59(4H，s)，3.35(3H，s)，3.36-3.46(1H，m)，3.8-3.9(2H，m)，4.05(1H，t)，4.33(1H，ddd)，7.91(1H，s)，8.25(1H，s)，8.66(1H，s)，8.71-8.75(2H，m)，8.79(1H，d)；m/zMH+392。
实例29：7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001342
将碳酸铯(243mg，0.74mmol)添加2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(100mg，0.37mmol)和7-甲基噌啉-6-胺(59.2mg，0.37mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液中。将反应用氮气脱气并添加Brettphos Pd G3(16.9mg，0.02mmol)。将反应混合物在100℃下加热2小时。添加另外5％催化剂，将反应混合物在100℃下加热2小时，然后冷却至室温并真空浓缩。将残余物用MeOH(3mL)稀释，过滤并通过制备型HPLC纯化，然后通过用MeCN研磨，以得到标题化合物(15mg，10％)，呈米色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.75(2H，d)，2.58-2.71(5H，m)，3.37(3H，s)，3.49(2H，t)，4.03(2H，dd)，4.51(1H，ddd)，7.95(1H，d)，8.25(1H，s)，8.29(1H，s)，8.70(2H，d)，9.14(1H，d)；m/z MH+392。
实例30：7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001351
将RuPhos Pd G3(218mg，0.24mmol)添加到2-二环己基膦基-2′，6′-二-异-丙氧基-1，1′-联苯(112mg，0.24mmol)、7-甲基喹啉-6-胺(380mg，2.40mmol)、2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(645mg，2.40mmol)和Cs2CO3(1.56g，4.80mmol)的1，4-二噁烷(4mL)溶液中。将反应混合物在100℃下加热16小时，然后冷却至室温，过滤并将固体用MeOH(10mL)洗涤。将合并的有机层真空浓缩，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(208mg，22％)，呈白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO)1.64-1.76(2H，m)，2.52(3H，s)，2.54-2.71(2H，m)，3.33(3H，s)，3.44(2H，dd)，3.92-4.04(2H，m)，4.36-4.53(1H，m)，7.41(1H，dd)，7.84(1H，s)，8.17(1H，s)，8.19(1H，d)，8.44(1H，s)，8.55(1H，s)，8.71(1H，dd)；m/z MH+391。
实例31：7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001361
将碳酸铯(1.81g，5.58mmol)添加到2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(750mg，2.79mmol)和7-甲基喹喔啉-6-胺(444mg，2.79mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液中。添加Brettphos Pd G3(127mg，0.14mmol)，将反应混合物在100℃下加热2小时，然后冷却至室温，过滤并用DCM(10mL)洗涤固体。将合并的有机层真空浓缩，并通过fcc纯化，洗脱梯度为0至10％MeOH的DCM溶液，并用MeCN研磨，以得到标题化合物(340mg，31％)，呈浅黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.68-1.75(2H，m)，2.54-2.63(5H，m)，3.35(3H，s)，3.43(2H，t)，3.98(2H，dd)，4.46(1H，ddt)，7.91(1H，s)，8.22(1H，s)，8.60(1H，s)，8.65(1H，s)，8.74(1H，d)，8.79(1H，d)；m/z MH+392。
实例32：7-甲基-2-((7-甲基喹唑啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001362
将RuPhos Pd G3(9.2mg，11.0μmol)添加到2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(59.1mg，0.22mmol)、7-甲基喹唑啉-6-胺(35mg，0.22mmol)、RuPhos(10.3mg，0.02mmol)和Cs2CO3(215mg，0.66mmol)的1，4-二噁烷(1mL)溶液中。将反应混合物在100℃下加热16小时，然后冷却至室温并真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至40％MeCN的含有0.1％NH4HCO3的水洗脱液，然后通过制备型HPLC进一步纯化，以得到标题化合物(16mg，19％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.68-1.77(2H，m)，2.54-2.70(5H，m)，3.35(3H，s)，3.41-3.52(2H，m)，3.96-4.05(2H，m)，4.41-4.54(1H，m)，7.87(1H，s)，8.23(1H，s)，8.67(1H，s)，8.73(1H，s)，9.12(1H，s)，9.40(1H，s)；m/z MH+392。
实例33：2-((2，7-二甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
实例34：2-((3，7-二甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001371
将碳酸铯(1.21mg，3.72mmol)添加到2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(500mg，1.86mmol)、2，7-二甲基喹喔啉-6-胺(258mg，1.49mmol)和3，7-二甲基喹喔啉-6-胺(64.5mg，0.37mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物中。添加Brettphos Pd G3(84mg，0.09mmol)，将反应混合物在100℃下加热1小时。添加另外5mol％Brettphos preat G3(84mg，0.09mmol)，将反应混合物搅拌1小时，然后冷却至室温，过滤并用DCM(10mL)洗涤固体。将合并的滤液真空浓缩，将粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至10％MeOH的DCM溶液，然后用EtOAc研磨，以得到标题化合物的混合物。通过SFC分离异构体，以得到呈膏状固体的33(125mg，17％)和呈膏状固体的34(25mg，3％)。
实例33：1H NMR(400MHz，DMSO)1.66-1.74(2H，m)，2.53-2.62(5H，m)，2.66(3H，s)，3.34(3H，s)，3.42(2H，t)，3.97(2H，dd)，4.45(1H，tt)，7.76-7.82(1H，m)，8.18(1H，s)，8.48(1H，s)，8.60(1H，s)，8.70(1H，s)；m/z MH+406。
实例34：1H NMR(400MHz，DMSO)1.71(2H，d)，2.53-2.63(5H，m)，2.65(3H，s)，3.35(3H，s)，3.43(2H，t)，3.98(2H，dd)，4.46(1H，ddd)，7.84(1H，s)，8.20(1H，s)，8.51(1H，s)，8.60(1H，s)，8.64(1H，s)；m/z MH+406。
实例35：9-(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001381
将RuPhos Pd G3(26.4mg，0.03mmol)添加到2-氯-9-(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(100mg，0.32mmol)、7-甲基喹啉-6-胺(59.9mg，0.38mmol)、RuPhos(14.7mg，0.03mmol)和Cs2CO3(309mg，0.95mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液中。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应冷却至室温并将混合物通过快速C18-快速色谱法纯化，洗脱梯度为0至50％MeCN的水溶液，然后通过制备型HPLC进一步纯化，以得到标题化合物(42mg，30％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)2.14(2H，d)，2.52(3H，s)，3.00(2H，q)，3.17(2H，d)，3.34(3H，s)，3.42-3.55(2H，m)，4.60-4.73(1H，m)，7.39(1H，dd)，7.85(1H，s)，8.20(1H，s)，8.30-8.33(1H，m)，8.34(1H，s)，8.46(1H，s)，8.72(1H，dd)；m/z，MH+439。
实例36：7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001391
将碳酸铯(271mg，0.83mmol)添加到2-氯-7-甲基-9-(氧杂环丁烷-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(100mg，0.42mmol)和7-甲基喹啉-6-胺(65.7mg，0.42mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液中。将反应用氮气脱气并添加Brettphos Pd G3(18.8mg，0.02mmol)。将反应混合物在100℃下加热1小时。添加另外5％Pd催化剂并将反应混合物在100℃下搅拌1小时。添加另外2当量的碳酸铯和5％Pd催化剂，将反应混合物在100℃下加热18小时，然后冷却至室温并真空浓缩。将残余物用DCM(3mL)稀释，过滤并通过fcc纯化，洗脱梯度为0至8％MeOH的DCM溶液，以得到标题化合物(15mg，10％)，呈灰白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)2.52(3H，d)，3.33(3H，s)，4.83(2H，dd)，5.36(2H，t)，5.49(1H，qn)，7.39(1H，dd)，7.84(1H，s)，8.17(1H，d)，8.21(1H，s)，8.51(1H，s)，8.57(1H，s)，8.71(1H，dd)；m/z MH+363。
实例37：7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-9-(哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001392
在室温下，将4M HCl的1，4-二噁烷(0.23mL，0.92mmol)溶液添加到4-(7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.18mmol)的甲醇(1mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，将残余物上样到5g SCX柱上，用MeOH洗涤，然后用1N NH3/MeOH洗脱。真空除去溶剂，添加MeCN(2mL)并真空浓缩，以得到标题化合物(62mg，87％)，呈黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.71(2H，d)，2.45(2H，dt)，2.53(3H，s)，2.61(2H，t)，3.10(2H，d)，3.33(3H，s)，4.27(1H，ddd)，7.40(1H，dd)，7.85(1H，s)，8.16(1H，s)，8.27(1H，d)，8.47(2H，d)，8.72(1H，dd)；m/zMH+390。
实例38：9-((3S，4R)-3-氟哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001401
在室温下，将4M HCl的1，4-二噁烷(1.00mL，4.00mmol)溶液添加到(3S，4R)-3-氟-4-(7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(85mg，0.17mmol)的甲醇(3mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。添加1M氨的甲醇溶液(1.5mL)和水(1mL)，通过过滤分离所得固体，以得到标题化合物(50mg，73％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.77(1H，d)，2.06(1H，s)，2.52(3H，s)，2.62(1H，d)，2.82(1H，dd)，3.04(1H，d)，3.20(2H，d)，3.36(3H，s)，4.35-4.5(1H，m)，4.73(1H，d)，7.40(1H，dd)，7.84(1H，s)，8.20(2H，s)，8.47(2H，d)，8.72(1H，dd)；m/z MH+408。
实例39：9-((1s，4s)-4-氨基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
实例40：9-((1r，4r)-4-氨基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001411
将第3代RuPhos催化剂前体(84mg，0.10mmol)和RuPhos(47.1mg，0.10mmol)添加到叔丁基(4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己基)(400mg，1.01mmol)、7-甲基喹啉-6-胺(240mg，1.52mmol)和Cs2CO3(988mg，3.03mmol)的1，4-二噁烷(5mL)溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌16小时，然后冷却至室温并真空浓缩，以得到(1-甲基-4-(7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，呈黄色胶状物，将其不经进一步纯化而使用。将4M HCl的1，4-二噁烷(10mL，40mmol)溶液滴加到粗制混合物中，将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后通过快速C18-快速色谱法直接纯化，洗脱梯度为0至70％MeCN的水溶液，然后通过制备型HPLC进一步纯化，以得到呈白色固体的实例39(48mg，11％)和呈黄色固体的实例40(46mg，11％)。
实例39：1H NMR(300MHz，DMSO)1.03(3H，s)，1.32-1.59(6H，m)，2.49(4H，s)，2.51-2.59(1H，m)，3.32(3H，s)，4.02-4.19(1H，m)，7.40(1H，dd)，7.84(1H，s)，8.14(1H，s)，8.19(1H，d)，8.23(1H，s)，8.60(1H，s)，8.73(1H，dd)；m/z MH+418。
实例40：1H NMR(300MHz，DMSO)0.61(3H，s)，1.20-1.39(2H，m)，1.39-1.59(4H，m)，2.18-2.39(2H，m)，2.46(3H，s)，3.31(3H，s)，3.98-4.16(1H，m)，7.40(1H，dd)，7.84(1H，s)，8.08(1H，s)，8.15(2H，d)，8.67(1H，s)，8.74(1H，dd)；m/z MH+418。
实例41：(R)-7-甲基-9-(1-甲基吡咯烷-3-基)-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001421
在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(138mg，0.65mmol)添加到7-甲基-2-[(7-甲基-6-喹啉基)氨基]-9-[(3R)-吡咯烷-3-基]嘌呤-8-酮(122mg，0.32mmol)、甲醛(37％水溶液)(0.048mL，0.65mmol)和乙酸(0.074mL，1.30mmol)的DCM(1mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(32mg，25％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)2.07-2.18(4H，m)，2.27(1H，ddd)，2.41(1H，q)，2.48(3H，s)，2.59-2.7(2H，m)，2.90(1H，t)，3.32(3H，s)，4.85(1H，dtd)，7.41(1H，dd)，7.86(1H，s)，8.15(1H，s)，8.17-8.22(2H，m)，8.58(1H，s)，8.74(1H，dd)；m/z[M-H]-388。
实例42：(S)-7-甲基-9-(1-甲基吡咯烷-3-基)-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001422
在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(51.5mg，0.24mmol)添加到甲醛(37％水溶液，19.7mg，0.24mmol)和7-甲基-2-[(7-甲基-6-喹啉基)氨基]-9-[(3S)-吡咯烷-3-基]嘌呤-8-酮，HCl(50mg，0.12mmol)在MeOH中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加另外2当量的三乙酰氧基硼氢化钠(51.5mg，0.24mmol)，将反应混合物搅拌30分钟，真空浓缩，用制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(20mg，42％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)2.13(4H，s)，2.22-2.31(1H，m)，2.41(1H，q)，2.48-2.49(3H，m)，2.64(2H，dq)，2.90(1H，t)，3.32(3H，s)，4.85(1H，dtd)，7.41(1H，dd)，7.86(1H，s)，8.15(1H，s)，8.19(2H，d)，8.58(1H，s)，8.74(1H，dd)；m/z MH+390。
实例43：7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(1-甲基哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001431
在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(60.8mg，0.29mmol)添加到7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(56mg，0.14mmol)、甲醛(37％水溶液)(0.021mL，0.29mmol)和乙酸(0.033mL，0.57mmol)的DCM(1mL)溶液中，将反应混合物搅拌3.5小时，然后真空浓缩，通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(22mg，38％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.73(2H，d)，2-2.08(3H，m)，2.29(3H，s)，2.64-2.66(3H，m)，2.72(1H，d)，2.95(2H，d)，3.37(3H，s)，4.17-4.27(1H，m)，8.07(1H，d)，8.24(1H，s)，8.29(1H，s)，8.64(1H，s)，8.84(1H，s)，9.14(1H，d)；m/z MH+405。
实例44：7-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001432
将多聚甲醛(568mg，1.46mmol)添加到7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-9-(哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(568mg，1.46mmol)的MeOH(6mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下添加氰基三氢硼酸钠(275mg，4.38mmol)，然后将反应混合物在80℃下加热30分钟，然后冷却至室温并真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为在(0.5％NH3的DCM溶液)中的0-10％MeOH，以得到标题化合物(390mg，66％)，呈白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)1.67-1.71(2H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.25(3H，s)，2.54(3H，s)，2.60-2.74(2H，m)，2.92(2H，d)，3.34(3H，s)，4.12-4.22(1H，m)，7.34-7.42(1H，m)，7.84(1H，s)，8.18(1H，s)，8.28-8.30(1H，m)，8.50(1H，s)，8.58(1H，s)，8.70-8.72(1H，m)；m/zMH+404。
A型
将最终产物7-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮通过XRPD和DSC进行分析，并发现是结晶的。材料的样品的XRPD产生如图1中所示的衍射图。7-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(A型)的特征在于使用CuKα辐射测量的在2θ值7.1°或8.5°处的至少一个峰。十个最突出的XRPD峰在表B中示出。
表B：7-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H- 嘌呤-8-酮(A型)的十个最突出的XRPD峰
角度2-θ(2θ) 强度％
8.5 100.0
7.1 51.2
18.8 47.1
21.5 44.8
15.4 39.1
26.2 37.5
16.3 29.7
14.2 21.0
12.7 17.8
19.8 17.4
其中2-θ值是+/-0.2°。
实例45：7-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001451
在室温下，将RuPhos Pd G3(47.5mg，0.06mmol)和RuPhos(26.5mg，0.06mmol)添加到2-氯-7-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(80mg，0.28mmol)、7-甲基喹喔啉-6-胺(54.2mg，0.34mmol)和Cs2CO3(185mg，0.57mmol)的1，4-二噁烷(6mL)溶液中。将反应混合物在100℃下加热4小时，然后冷却至室温，真空浓缩，将残余物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至10％MeOH的DCM溶液，然后通过制备型HPLC进一步纯化，以得到标题化合物(49mg，43％)，呈黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.68(2H，d)，1.97(2H，t)，2.17(3H，s)，2.52-2.63(5H，m)，2.88(2H，d)，3.34(3H，s)，4.11-4.25(1H，m)，7.90(1H，s)，8.20(1H，s)，8.62(2H，d)，8.73(1H，d)，8.79(1H，d)；m/z MH+405。
实例46：9-((3S，4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001452
在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(118mg，0.55mmol)添加到甲醛(37％水溶液，90mg，1.11mmol)和9-((3S，4R)-3-氟哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(113mg，0.28mmol)在iPrOH(2mL)中的悬浮液中。添加MeOH(1mL)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(59mg，0.27mmol)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(2mL)淬灭，并用EtOAc(2×2mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(1mL)洗涤，通过相分离滤纸并真空浓缩。将MeCN(3mL)添加所得固体中，通过过滤分离固体，以得到标题化合物(25mg，21％)，呈黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.03-1.11(1H，m)，1.83(1H，s)，2.29(3H，s)，2.53(3H，s)，2.89(1H，s)，3.18(1H，s)，3.36(3H，s)，3.44-3.57(1H，m)，4.25-4.41(1H，m)，4.56-4.72(1H，m)，4.85(1H，d)，7.40(1H，dd)，7.83(1H，s)，8.21(1H，s)，8.25(1H，d)，8.46(1H，s)，8.58(1H，s)，8.71(1H，dd)；m/z MH+422。
实例47：7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-9-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001461
将氧杂环丁烷-3-酮(30.5mg，0.42mmol)添加到7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-9-(哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(150mg，0.39mmol)的MeOH(5mL)溶液中。将反应混合物在60℃下加热1小时。添加NaBH3CN(36.3mg，0.58mmol)并将反应混合物在60℃下加热16小时，然后冷却至室温并倒入水(125mL)中并用DCM(3x125mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，然后通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(21mg，12％)，呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.91-2.08(2H，d)，2.33-2.53(2H，t)，2.56(3H，d)，2.67-2.71(2H，m)，2.89(2H，d)，3.33(3H，s)，3.44-3.47(1H，m)，4.22-4.23(1H，m)，4.48-4.59(2H，t)，4.61-4.62(2H，t)，7.42-7.45(1H，m)，7.85(1H，s)，8.21(1H，s)，8.48(1H，s)，8.52-8.54(1H，m)，8.71-8.75(2H，m)；m/z MH+446。
实例48：9-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001471
将2-溴乙-1-醇(52.9mg，0.42mmol)添加到7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-9-(哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(150mg，0.39mmol)和DIPEA(0.202mL，1.16mmol)的iPrOH(3mL)溶液中。将反应混合物在80℃下加热16小时，冷却至室温并且真空浓缩。将所得粗产物通过制备型HPLC进行纯化，提供呈白色固体的标题化合物(18mg，11％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)1.81-1.85(2H，m)，2.25-2.59(2H，m)，2.59-2.65(5H，m)，2.74-2.88(2H，m)，3.16-3.20(2H，m)，3.42(3H，s)，3.73(2H，t)，4.31-4.41(1H，m)，7.43-7.47(1H，m)，7.87(1H，s)，8.09(1H，s)，8.34-8.37(1H，m)，8.67-8.69(2H，m)；m/z MH+434。
实例49：9-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001481
将1-溴-2-甲氧基乙烷(58.9mg，0.42mmol)添加到7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-9-(哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(150mg，0.39mmol)和DIPEA(0.202mL，1.16mmol)的iPrOH(5mL)溶液中。将反应混合物在80℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并通过制备型HPLC直接纯化，以得到标题化合物(26mg，15％)，呈黄色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)1.69(2H，d)，2.27(2H，s)，2.64(3H，s)，2.73(2H，s)，2.92(2H，s)，3.19(2H，d)，3.21-3.63(6H，m)，3.63-3.68(2H，m)，4.40(1H，t)，7.15(1H，s)，7.28-7.34(1H，m)，7.96(2H，d)，8.30(1H，d)，8.76-8.78(1H，m)，8.97(1H，s)；m/z MH+448。
实例50：9-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001482
将乙醛(18.7mg，0.42mmol)添加到7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-9-(哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(150mg，0.39mmol)的MeOH(5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加NaBH3CN(36.9mg，0.58mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入水(150mL)中并用DCM(3x150mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，然后通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(49mg，31％)，呈黄色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)1.22(3H，s)，1.85-1.88(2H，d)，2.15(2H，s)，2.57-2.63(5H，s)，2.91(2H，s)，3.20(2H，s)，3.46(3H，s)，4.41-4.45(1H，m)，7.16(1H，s)，7.28-7.33(1H，m)，7.95(2H，d)，8.35-8.37(1H，m)，8.77(1H，s)，9.01(1H，s)；m/z MH+418。
实例51：9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001491
将碳酸铯(3.09g，9.49mmol)添加到9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-氯-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(840mg，2.71mmol)和7-甲基喹啉-6-胺盐酸盐(528mg，2.71mmol)的1，4-二噁烷(15mL)溶液中。添加Brettphos Pd G3(123mg，0.14mmol)，将反应混合物在100℃下加热1小时，然后冷却至室温，过滤并用DCM(10mL)洗涤。将合并的滤液真空浓缩，将残余物通过fcc纯化，洗脱液为0-10％MeOH的DCM溶液。将所得油状物溶于MeCN(20mL)中，并将所得悬浮液在回流下短暂加热，然后冷却至室温。通过过滤分离所得沉淀物，用少量MeCN洗涤并真空干燥，以得到标题化合物(550mg，47.0％)，呈浅黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)1.81(2H，t)，1.93(3H，s)，2.21-2.32(1H，m)，2.38-2.47(1H，m)，2.52(3H，s)，2.62(1H，t)，3.15(1H，t)，3.34(3H，s)，3.94(1H，d)，4.44(1H，ddd)，4.57(1H，d)，7.39(1H，dd)，7.85(1H，s)，8.13(1H，d)，8.17(1H，s)，8.29(1H，s)，8.59(1H，s)，8.74(1H，dd)；m/z MH+432。
实例52：9-((3R，4R)-4-氟吡咯烷-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0002825342710001501
在室温下，将4M HCl的1，4-二噁烷(11.40mL，45.59mmol)溶液一次性添加到(3R，4R)-3-氟-4-(7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g，3.04mmol)的1，4-二噁烷(50mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后真空浓缩。将所得残余物用DCM(200mL)稀释，然后用7M NH3的MeOH溶液(10mL)碱化。将混合物用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得粗产物通过制备型HPLC(XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，19mm直径，150mm长度)纯化，使用极性渐减的水(含有0.1％NH4HCO3)和MeCN的混合物作为洗脱液，然后用MeCN研磨至得到一批标题化合物。将来自研磨的液体通过制备型HPLC纯化(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱19*250mm，10um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：7分钟内25％B至35％B；254；220nm；Rt：6.83分钟)，以得到另外的标题化合物。将两批合并，以得到标题化合物(620mg，52％)，呈白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO，23℃)2.49(3H，s)，2.80-3.02(2H，m)，3.02-3.31(2H，m)，3.34(3H，s)，4.75(1H，dt)，5.57(1H，dd)，7.41(1H，dd)，7.86(1H，s)，8.12-8.25(3H，m)，8.67(1H，s)，8.74(1H，dd)，一个NH缺失；m/z MH+394。
A型
将最终产物9-((3R，4R)-4-氟吡咯烷-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮通过XRPD进行分析，并发现是结晶的。材料的样品的XRPD产生如图5中所示的衍射图。9-((3R，4R)-4-氟吡咯烷-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(A型)的特征在于使用CuKα辐射测量的在2θ值7.3°或15.0°处的至少一个峰。十个最突出的XRPD峰在表C中示出。
表C：9-((3R，4R)-4-氟吡咯烷-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(A型)的十个最突出的XRPD峰按强度的顺序排列，第一个值具有最大强度。
Figure BDA0002825342710001511
其中2-θ值是+/-0.2°。
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Claims (25)

1.一种具有式(I)的化合物：
Figure FDA0002825342700000011
或其药学上可接受的盐，其中：
A1表示N或CR2A，A2表示N或CR2B并且A3表示N或CR2C，其中A1、A2和A3中不多于一个表示N；
R1表示C4-6环烷基或含有一个选自O、S和N的杂原子的4至6元杂环烷基，其中C4-6环烷基或4至6元杂环烷基任选地被一个或多个选自氟、C1-3烷基(任选地被选自羟基和C1-2烷氧基的基团取代)、环丙基、羟基、NH2、二氧代、C(O)C1-2烷基、氮杂环丁烷基和氧杂环丁烷基的基团取代；
R2A、R2B和R2C各自独立地表示氢、甲基或甲氧基。
2.根据权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1表示CR2A，A2表示CR2B并且A3表示CR2C。
3.根据以上权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A、R2B和R2C各自表示氢。
4.根据以上权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自环己基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、氧杂环丁烷基和吡咯烷基。
5.根据以上权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1任选地被一个或多个选自氟、甲基、乙基、羟基、NH2、二氧代、C(O)Me和氧杂环丁烷基的基团取代，其中该乙基任选地被羟基或甲氧基取代。
6.根据以上权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自哌啶基和吡咯烷基。
7.根据以上权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1任选地被一个或多个选自氟、甲基、乙基、羟基、NH2和氧杂环丁烷基的基团取代。
8.根据以上权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是吡咯烷-3-基。
9.根据以上权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是4-氟吡咯烷-3-基。
10.根据权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自由以下组成的组：
9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹唑啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((2，7-二甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3，7-二甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-((4，7-二甲基喹啉-6-基)氨基)-9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-2-((4-甲氧基-7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1r，4r)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s，4s)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s，4s)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s，4s)-4-羟基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s，4s)-4-羟基-1-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-2-((7-甲基喹唑啉-6-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-((2，7-二甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-((3，7-二甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(1，1-二氧代四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-9-(氧杂环丁烷-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-9-(哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((3S，4R)-3-氟哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1s，4s)-4-氨基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1r，4r)-4-氨基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-7-甲基-9-(1-甲基吡咯烷-3-基)-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-7-甲基-9-(1-甲基吡咯烷-3-基)-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(1-甲基哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((7-甲基喹喔啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((3S，4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-9-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；以及
9-((3R，4R)-4-氟吡咯烷-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
11.根据权利要求1所述的具有式(I)的化合物，其中该化合物是9-((3R，4R)-4-氟吡咯烷-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的具有式(I)的化合物，其中该化合物是9-((3R，4R)-4-氟吡咯烷-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
13.根据权利要求1所述的具有式(I)的结晶化合物，其中该化合物是9-((3R，4R)-4-氟吡咯烷-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
14.根据权利要求13所述的具有式(I)的结晶化合物，其中该化合物具有使用CuKα辐射测定的基本上如图5中所示的XRPD。
15.根据权利要求1所述的具有式(I)的结晶化合物，其中该化合物是7-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
16.根据权利要求15所述的具有式(I)的结晶化合物，其中该化合物具有使用CuKα辐射测定的基本上如图1中所示的XRPD。
17.根据权利要求1所述的具有式(I)的结晶化合物，其中该化合物是(S)-7-甲基-2-((7-甲基噌啉-6-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
18.根据权利要求17所述的具有式(I)的结晶化合物，其中该化合物具有使用CuKα辐射测定的基本上如图3中所示的XRPD。
19.一种药物组合物，其包含根据以上权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
21.根据权利要求1至18中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于癌症治疗。
22.根据权利要求1至18中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于根据权利要求21所述的癌症治疗，其中将该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与放疗组合施用。
23.根据权利要求1至18中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于根据权利要求21所述的癌症治疗，其中将该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与选自由多柔比星、脂质体多柔比星、奥拉帕尼、AZD6738和AZD0156组成的组的抗肿瘤物质组合施用。
24.根据权利要求1至18中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗癌症的药物的用途。
25.一种用于在需要所述治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物施用治疗有效量的根据权利要求1至18中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
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