CN106554355A - 一种制备Selectfluor的方法 - Google Patents
一种制备Selectfluor的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106554355A CN106554355A CN201611010451.9A CN201611010451A CN106554355A CN 106554355 A CN106554355 A CN 106554355A CN 201611010451 A CN201611010451 A CN 201611010451A CN 106554355 A CN106554355 A CN 106554355A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- selectfluor
- passed
- preparing
- fluorinated
- grams
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明涉及一种制备Selectfluor的方法，首先将1‑氯甲基‑1，4‑二氮杂双环辛烷四氟硼酸盐溶解于乙腈中，然后将反应混合物用冰盐水冷却到0~‑5℃，通入三氟化硼，再接着通入F2/N2混合气氟化，氟化结束后经浓缩结晶、过滤、干燥后，即得Selectfluor。本发明不需使用传统方法中的四氟硼酸钠，而是使用三氟化硼，反应条件温和，单批生产能力增加，原子利用率高，产率高，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机氟化领域，尤其涉及一种制备Selectfluor的方法。
背景技术
近年来，向有机分子中引入氟原子越来越受到有机化学家的重视，其主要原因是有机氟化物在医药、农药及材料领域显示出了越来越广泛的应用。氟是自然界中电负性最大的元素，而其原子半径又与氢原子最接近。 因此, 在药物设计中经常利用氟原子及含氟取代基的电子效应、阻碍效应、伪拟效应、渗透效应等设计和改造药物。研究发现，在药物分子中引入氟原子，常常可以增强药物的结合力、改变理化性质、提高药物的代谢稳定性和选择性，从而提高药效。据统计在目前上市的农药和医药中，有高达35%的上市农药分子中含有氟原子，有高达20%的医药分子中含有氟原子。因此向有机分子中引入氟原子就显得尤为重要。传统的方法是用氟气直接氟化有机分子，由于氟气非常活泼，选择性差，而且氟化时又存在许多安全隐患，因此氟气直接氟化在工业上应用较少。第二种向有机分子中引入氟原子方法是利用亲核氟化试剂，如金属氟化物、氟化氢、DAST 及Deoxofluor等，但用金属氟化物氟化时反应活性很低，而DAST 及Deoxofluor虽然有较高的活性，但他们的稳定性差，反应时易发生爆炸。鉴于这些氟化方法的缺点，近年来人们发展了一类N-F亲电氟化试剂，其中Selectfluor由于其较好的稳定性、高选择性及高反应活性。已被广泛应用于有机化合物的选择性氟化反应中。Selectfluor已商业化，在我公司已生产多年。
Selectfluor的化学名称为：1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐；或1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐；或1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐。英文名称为：1-Chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate)。CAS号为140681-55-6。
其结构为：。
目前，Selectfluor(Finger 1)的生产方法基本都采用将1-氯甲基-1，4-二氮杂双环辛烷四氟硼酸盐与四氟硼酸钠在乙腈中混合后，通入F2/N2混合气进行氟化，反应完成后过滤除去氟化钠，将滤液浓缩结晶、过滤、干燥后得成品（Scheme 1）。
Scheme 1
例如，美国专利US5086178A； J. Fluorine Chem. 1999,100, 157-161；J. Chem.Soc., Perkin Trans. 1 1996, 2069-2074等文献中所报道的方法均采用四氟硼酸钠法。工业生产上也都采用该法生产Selectfluor。然而此法在反应过程中会析出大量的NaF，由于Selectfluor在乙腈中溶解度不大，因此常常造成在产品中混有NaF，从而造成产品质量下降。另外生产过程中要使用大量的溶剂，溶剂回收量大，造成产品成本增加。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种原子利用率高、经济环保、操作简便、成本低廉的制备Selectfluor的方法。
为解决上述问题，本发明所述的一种制备Selectfluor的方法，其特征在于：首先将1-氯甲基-1，4-二氮杂双环辛烷四氟硼酸盐溶解于其质量15~25倍的乙腈中，然后将反应混合物用冰盐水冷却到0~-5℃，通入三氟化硼，再接着通入F2/N2混合气氟化，氟化结束后经浓缩结晶、过滤、干燥后，即得Selectfluor；所述1-氯甲基-1，4-二氮杂双环辛烷四氟硼酸盐与所述三氟化硼的摩尔比为1：1.0~5.0。
所述F2/N2的比例为5%~50%。
所述浓缩结晶的条件是指温度为45~55℃。
所述干燥的条件是指温度为40~50℃，时间为20~24 h。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
本发明由于使用三氟化硼原料，反应物中所有原子都被引入到产物分子中，溶剂回收利用，整个过程中不产生无机固体废料，原子利用率高，符合原子经济及绿色环保的理念。同时由于三氟化硼的使用，不但操作简便、减小了溶剂的使用量，而且使整个生产设备体积缩小，产量增加，产品品质更高，从而降低了生产成本，适合工业化生产。
由三氟化硼制备Selectfluor的方法，反应方程见Scheme 2。
Scheme 2。
具体实施方式
以下所述的是本发明的优选实施方式，本发明所保护的不仅限于以下优选实施方式。对本领域的技术人员在此发明的构思基础上，围绕三氟化硼所做出的若干改进，都属于本发明的保护范围。
实施例1 一种制备Selectfluor的方法，首先向带有搅拌器，导气管的2L夹套不锈钢反应器中，放入1-氯甲基-1，4-二氮杂双环辛烷四氟硼酸盐200克(0.806mol)溶解于其质量20倍的乙腈中，然后将反应混合物用冰盐水冷却到-5℃，通入三氟化硼55克（0.806mol），再接着通入10%的F2/N2混合气900克氟化，通入过程中调节速度，使反应液温度保持在0~-5℃范围内，氟化结束后先于45℃条件下浓缩，蒸出大约2/3的溶剂后，将残余物降到室温，结晶后过滤，得到沉淀物，该沉淀物用乙腈洗涤后于40℃条件下干燥24 h，即得Selectfluor产品198克，产率69%，纯度98.2%。
对所得产品分别进行1H NMR、13C NMR和19F NMR检测，确定其结构正确：
1H NMR (600 MHz, CD3CN) δ 5.33 (s, 2H), 4.77-4.73 (dd, J = 18.0, 6.0 Hz,6H), 4.32 – 4.29 (m, 6H).
13C NMR (150 MHz, CD3CN) δ70.03 , 58.29, 58.19, 54.70。
19F NMR (564 MHz, CD3CN) δ -151.06 (s)。
实施例2 一种制备Selectfluor的方法，首先向带有搅拌器，导气管的2L夹套不锈钢反应器中，放入1-氯甲基-1，4-二氮杂双环辛烷四氟硼酸盐200克(0.806mol)溶解于其质量15倍的乙腈中，然后将反应混合物用冰盐水冷却到-5℃，通入三氟化硼66克（0.967mol），再接着通入10%的F2/N2混合气900克氟化，通入过程中调节速度，使反应液温度保持在0~-5℃范围内，氟化结束后先于55℃条件下浓缩，蒸出大约2/3的溶剂后，将残余物降到室温，结晶后过滤，得到沉淀物，该沉淀物用乙腈洗涤后于50℃条件下干燥20 h，即得Selectfluor产品220克，产率77%，纯度98.0%。
实施例3 一种制备Selectfluor的方法，首先向带有搅拌器，导气管的2L夹套不锈钢反应器中，放入1-氯甲基-1，4-二氮杂双环辛烷四氟硼酸盐200克(0.806mol)溶解于其质量25倍的乙腈中，然后将反应混合物用冰盐水冷却到-5℃，通入三氟化硼66克（0.967mol），再接着通入20%的F2/N2混合气460克氟化，通入过程中调节速度，使反应液温度保持在0~-5℃范围内，氟化结束后先于50℃条件下浓缩，蒸出大约2/3的溶剂后，将残余物降到室温，结晶后过滤，得到沉淀物，该沉淀物用乙腈洗涤后于45℃条件下干燥24 h，即得Selectfluor产品219克，产率76.8%，纯度98.0%。
实施例4 一种制备Selectfluor的方法，首先向带有搅拌器，导气管的2L夹套不锈钢反应器中，放入1-氯甲基-1，4-二氮杂双环辛烷四氟硼酸盐200克(0.806mol)溶解于其质量18倍的乙腈中，然后将反应混合物用冰盐水冷却到-5℃，通入三氟化硼82克（1.206mol），再接着通入10%的F2/N2混合气900克氟化，通入过程中调节速度，使反应液温度保持在0~-5℃范围内，氟化结束后先于45℃条件下浓缩，蒸出大约2/3的溶剂后，将残余物降到室温，结晶后过滤，得到沉淀物，该沉淀物用乙腈洗涤后于40℃条件下干燥22 h，即得Selectfluor产品218克，产率76%，纯度98.3%。
实施例5 一种制备Selectfluor的方法，首先向带有搅拌器，导气管的2L夹套不锈钢反应器中，放入1-氯甲基-1，4-二氮杂双环辛烷四氟硼酸盐200克(0.806mol)溶解于其质量20倍的乙腈中，然后将反应混合物用冰盐水冷却到-5℃，通入三氟化硼110克（1.612mol），再接着通入10%的F2/N2混合气900克氟化，通入过程中调节速度，使反应液温度保持在0~-5℃范围内，氟化结束后先于55℃条件下浓缩，蒸出大约2/3的溶剂后，将残余物降到室温，结晶后过滤，得到沉淀物，该沉淀物用乙腈洗涤后于50℃条件下干燥23 h，即得Selectfluor产品202克，产率71%，纯度97.1%。
实施例6 一种制备Selectfluor的方法，首先向带有搅拌器，导气管的2L夹套不锈钢反应器中，放入1-氯甲基-1，4-二氮杂双环辛烷四氟硼酸盐400克(1.612mol)溶解于其质量20倍的乙腈中，然后将反应混合物用冰盐水冷却到-5℃，通入三氟化硼132克（1.941mol），再接着通入10%的F2/N2混合气1800克氟化，通入过程中调节速度，使反应液温度保持在0~-5℃范围内，氟化结束后先于50℃条件下浓缩，蒸出大约2/3的溶剂后，将残余物降到室温，结晶后过滤，得到沉淀物，该沉淀物用乙腈洗涤后于45℃条件下干燥24 h，即得Selectfluor产品445克，产率78%，纯度98.0%。
实施例7 一种制备Selectfluor的方法，首先向带有搅拌器，导气管的2L夹套不锈钢反应器中，放入1-氯甲基-1，4-二氮杂双环辛烷四氟硼酸盐200克(0.806mol)溶解于其质量20倍的乙腈中，然后将反应混合物用冰盐水冷却到-5℃，通入三氟化硼192克（2.821mol），再接着通入5%的F2/N2混合气900克氟化，通入过程中调节速度，使反应液温度保持在0~-5℃范围内，氟化结束后先于50℃条件下浓缩，蒸出大约2/3的溶剂后，将残余物降到室温，结晶后过滤，得到沉淀物，该沉淀物用乙腈洗涤后于45℃条件下干燥24 h，即得Selectfluor产品218克，产率76%，纯度98.4%。
实施例8 一种制备Selectfluor的方法，首先向带有搅拌器，导气管的2L夹套不锈钢反应器中，放入1-氯甲基-1，4-二氮杂双环辛烷四氟硼酸盐200克(0.806mol)溶解于其质量20倍的乙腈中，然后将反应混合物用冰盐水冷却到-5℃，通入三氟化硼274克（4.03mol），再接着通入50%的F2/N2混合气1000克氟化，通入过程中调节速度，使反应液温度保持在0~-5℃范围内，氟化结束后先于50℃条件下浓缩，蒸出大约2/3的溶剂后，将残余物降到室温，结晶后过滤，得到沉淀物，该沉淀物用乙腈洗涤后于45℃条件下干燥24 h，即得Selectfluor产品220克，产率77%，纯度98.1%。
Claims (4)
1.一种制备Selectfluor的方法，其特征在于：首先将1-氯甲基-1，4-二氮杂双环辛烷四氟硼酸盐溶解于其质量15~25倍的乙腈中，然后将反应混合物用冰盐水冷却到0~-5℃，通入三氟化硼，再接着通入F2/N2混合气氟化，氟化结束后经浓缩结晶、过滤、干燥后，即得Selectfluor；所述1-氯甲基-1，4-二氮杂双环辛烷四氟硼酸盐与所述三氟化硼的摩尔比为1：1.0~5.0。
2.如权利要求1所述的一种制备Selectfluor的方法，其特征在于：所述F2/N2的比例为5%~50%。
3.如权利要求1所述的一种制备Selectfluor的方法，其特征在于：所述浓缩结晶的条件是指温度为45~55℃。
4.如权利要求1所述的一种制备Selectfluor的方法，其特征在于：所述干燥的条件是指温度为40~50℃，时间为20~24h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201611010451.9A CN106554355A (zh) | 2016-11-17 | 2016-11-17 | 一种制备Selectfluor的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201611010451.9A CN106554355A (zh) | 2016-11-17 | 2016-11-17 | 一种制备Selectfluor的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106554355A true CN106554355A (zh) | 2017-04-05 |
Family
ID=58443360
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201611010451.9A Pending CN106554355A (zh) | 2016-11-17 | 2016-11-17 | 一种制备Selectfluor的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106554355A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0478210A1 (en) * | 1990-09-20 | 1992-04-01 | Air Products And Chemicals, Inc. | Fluorinated diazabicycloalkane derivatives |
| WO1995017404A1 (en) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Alliedsignal, Inc. | 1-substituted-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane salts and their application as fluorinating agents |
| WO2014068341A2 (en) * | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Isis Innovation Limited | Chiral fluorinating reagents |
-
2016
- 2016-11-17 CN CN201611010451.9A patent/CN106554355A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0478210A1 (en) * | 1990-09-20 | 1992-04-01 | Air Products And Chemicals, Inc. | Fluorinated diazabicycloalkane derivatives |
| WO1995017404A1 (en) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Alliedsignal, Inc. | 1-substituted-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane salts and their application as fluorinating agents |
| WO2014068341A2 (en) * | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Isis Innovation Limited | Chiral fluorinating reagents |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1760057A1 (en) | Method for producing polyhalogenated diamantane and derivative thereof | |
| CN104370791B (zh) | 一种左乙拉西坦的纯化方法 | |
| CN103724261A (zh) | 一种硫酸羟基氯喹啉的工业化新方法 | |
| WO2019041462A1 (zh) | 一种1，1'-乙撑-2，2'-联吡啶二氯盐的制备方法 | |
| CN111018740A (zh) | 一种4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法 | |
| CN103965242B (zh) | 新型二氟亚甲基鏻内盐的合成及其应用 | |
| CN101570491B (zh) | 一种四氟硼酸季铵盐的制备方法 | |
| CN104557567B (zh) | 一种盐酸美金刚的制备方法 | |
| CN107868053B (zh) | 一种硫酸一烃基酯盐的制备方法 | |
| CN107118090A (zh) | 一种以三氯异氰尿酸为氯代剂制备1‑氯‑1`‑氯乙酰基环丙烷的方法 | |
| CN104945339B (zh) | 一种1,4‑二取代‑1,2,3‑三氮唑衍生物的制备方法 | |
| CN106554355A (zh) | 一种制备Selectfluor的方法 | |
| CN114044735B (zh) | 一种合成四缩醛的方法 | |
| CN108530380B (zh) | 一种n-甲基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的合成方法 | |
| CN103709039B (zh) | Cu-丝光沸石催化合成没食子酸甲(乙)酯的方法 | |
| CN109180416A (zh) | 萘系含氟中间体1-氟萘的合成方法 | |
| CN106336340B (zh) | 邻溴三氟甲苯的合成方法 | |
| CN103934020A (zh) | 八取代的双胍盐作为氟甲基六氟异丙基醚的合成催化剂的应用及催化合成方法 | |
| CN104230751B (zh) | 一种2,4,4,4-四氯丁腈的合成方法 | |
| CN106397240A (zh) | 2-卤代乙酰胺的合成方法 | |
| CN108383720A (zh) | 一种邻取代苯甲酸间位氯化方法 | |
| CN103833673A (zh) | 一种制备4-甲基-2-氨基苯并噻唑的方法 | |
| CN105061137A (zh) | 一种4,4’-双（氯甲基）联苯的合成方法 | |
| CN102391129A (zh) | 一种2,7-二硝基芴酮的制取方法 | |
| CN103936769B (zh) | 一种制备高光学纯脱水长春碱的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170405 |