CN104230946A - 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用 - Google Patents

抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN104230946A
CN104230946A CN201410250690.6A CN201410250690A CN104230946A CN 104230946 A CN104230946 A CN 104230946A CN 201410250690 A CN201410250690 A CN 201410250690A CN 104230946 A CN104230946 A CN 104230946A
Authority
CN
China
Prior art keywords
aryl
amino
alkyl
compound
heterocyclic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410250690.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104230946B (zh
Inventor
詹正云
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Aibo Medical Technology Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Aibo New Medication Research & Development Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Aibo New Medication Research & Development Co Ltd filed Critical Shanghai Aibo New Medication Research & Development Co Ltd
Priority to CN201410250690.6A priority Critical patent/CN104230946B/zh
Priority to CN201910485610.8A priority patent/CN111116563B/zh
Priority to CN201610199890.2A priority patent/CN105837561B/zh
Publication of CN104230946A publication Critical patent/CN104230946A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104230946B publication Critical patent/CN104230946B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了抑制丙肝病毒(HCV)的化合物、药物组合物及其应用。本发明提供了如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐。本发明还提供了由所述的如式Ia或Ib所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物和药学上可接受的盐中的一种或多种组成的混合物在制备用于抑制HCV的药物中的应用。本发明的化合物能够有效抑制丙型肝炎病毒NS5A，可以用于制备预防和/或治疗丙型肝炎病毒(HCV-NS5A)感染的疾病的药物，具有良好的市场开发前景。

Description

抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是引起大多数非甲非乙型肝炎主要病原体。丙型肝炎病毒感染造成慢性肝病，如肝硬化和肝癌。由于丙型肝炎病毒的感染人数估计已达3-5％的世界人口，故丙型肝炎病毒感染可被视为一种迫切的人类健康问题(参考Lavanchy et al,J.ViralHepatitis,1999,6,35-47；Alter et al,J.Hepatology1999,31，88-91；Alberti et al,J.Hepatology1999,31，17-24.)。
丙型肝炎病毒是一种黄病毒科(Flaviviridae)正单链RNA病毒，它包括一个核衣壳蛋白(C)和包膜蛋白(E1和E2)，和一些非结构蛋白(NS1，NS2，NS3，NS4a，NS5a和NS5b)。其中，病毒的多种酶和蛋白质区域可以作为这些新药物的目标。最新、最有前途的目标物之一是丙型肝炎病毒(HCV)非结构性蛋白5A(NS5A)。这种蛋白质的结构由三个独立的特征片段组成，这些片段的功能仍在继续研究调查中。现在，各个制药公司的多种NS5A抑制剂的应用研究正在快速和广泛地进行。
有一类化合物通过瞄准NS5A，能有效地抑制HCV RNA复制。生物化学的研究表明，NS5A分子抑制剂直接绑定到NS5A多肽上。NS5A多肽链的片段Ⅰ内的耐药突变进一步证明这一点。
NS5A蛋白是在裸露基团表达磷酸化(p56)和过度磷酸化(p58)形式的一种多功能蛋白。NS5A磷酸化作用已经牵涉到丙肝病毒复制调节的多个方面。虽然这些化合物确切的抑制机制还不明确，但他们能阻止NS5A的过度磷酸化已被确证。NS5A抑制剂破坏过度磷酸化作用而不影响NS5A的C-末端区域的基础磷酸化。这种抑制剂的活性不依赖NS5A特征结构片段Ⅱ和Ⅲ，并且与阻滞NS5A过度磷酸化细胞激酶抑制剂截然不同，其活性与NS5A的N末端区域内抑制剂结合位点是一致的。
另外，NS5A抑制剂能促进中间多聚蛋白的积累，这表明抑制剂绑定NS5A优先于多聚蛋白复合。实验证明，NS5A抑制剂的确改变了NS5A蛋白的亚细胞定位、分离模式和生化分馏分析结果。NS5A抑制剂可能影响丙肝病毒的表达和调控的多个方面。这些发现有助于解释这类HCV复制复合抑制剂的特殊效力。自2000年以来，欧美许多研究所和制药公司广泛深入地研发了各种小分子丙型肝炎病毒NS5A抑制剂，但至今还没有一个抑制NS5A病毒的新药批准上市，目前处于临床阶段的NS5A病毒抑制剂也存在不同程度的副作用等缺点，因而有必要进一步研发疗效更好、副作用更低的NS5A病毒抑制剂新药。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中没有有效抑制丙型肝炎病毒的药物的缺陷，而提供了一种与现有技术完全不同的抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用。本发明的化合物能够有效抑制丙型肝炎病毒NS5A，用于制备预防和/或治疗丙型肝炎病毒(HCV-NS5A)感染的疾病的药物，具有良好的市场开发前景。
本申请的发明人经过大量研发，设计合成了一类化合物，其为新型的HCV-NS5A蛋白抑制剂，可用于有效抑制丙型肝炎病毒蛋白NS5A，治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。本发明通过在直链多肽类化合物为主的结构上引进不同的功能团取代基，以及优化新型直链多肽类多环化合物的结构，提高了直链多肽类杂环化合物抑制丙型肝炎病毒NS5A的生物活性，为有效抑制丙型肝炎病毒的直链多肽类多环化合物的进一步优化和临床应用，提供了更多更好的选择。
本发明提供了如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐，
其中，n＝1，2或3；m＝1，2或3；
为单键或双键；
为单键时，D和D1各自独立地为氧、硫、或其中，Ra为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20烷基氨基羰基、C1-C20环烷氧基羰基、C1-C20烷基磺酰基、C3-C20环烷基磺酰基、C1-C20烷基氨基磺酰基、C2-C20杂环氨基磺酰基、或C6-C20芳氨基磺酰基；Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基、C6-C20杂环芳氧基、C6-C20稠环芳氧基、C6-C20稠环氧基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基氨基、C1-C20烷基氨基羰基、C1-C20烷基羰基氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20烷基氨基磺酰胺基；或Rb和Rc之间连接成为C2-C20环烷基、C2-C20环烯基、C2-C20环醚基；
为双键时，D和D1各自独立地为氮、CH或C(Rb)；其中，Rb的定义与为单键时，所述的D和D1中的Rb的定义相同；
Ar、Ar1和Ar2各自独立地为C6-C20的芳基、C2-C20的杂环芳基、C8-C20的稠环芳基、或者，Ar和Ar1之间或者Ar1和Ar2之间可以如二者之间虚线所示连接成为C10-C20的稠环烷基芳基、或者C8-C20的稠环芳基；如果Ar1或Ar2不存在，Ar1或Ar2两边相连的基团可以直接相连。
E和G各自独立地为氮、CH或C(Rb)；其中，Rb的定义与为单键时，所述的D和D1中的Rb的定义相同；
K为C2-C20杂环芳基、C8-C20稠环芳基、或C4-C20稠环杂环芳基；其中包括含有2-4个稠环的杂环芳基或非芳基稠环基团；
L和L1各自独立地为氧、硫、 或L和/或L1各自不存在；其中，Ra的定义与为单键时，所述的D和D1中的Ra的定义相同；
Q和Q1各自独立地为C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷基、C1-C20烷基氨基、C3-C20环烷基氨基、C6-C20芳基、C3-C20稠环芳基、C3-C20杂环芳基或当L和/或L1各自不存在时，则L和L1分别相连的Q和Q1各自亦不存在；
W和W1各自独立地为羰基、硫代羰基C1-C20烷基、C6-C20芳基或C2-C20杂环芳基；
W2和W3各自独立地为羰基、硫代羰基磺酰基C1-C20烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基；
Y和Y1各自独立地为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C1-C20烷基羰基、C6-C20芳基羰基、C1-C20烷氧基羰基、C3-C20环烷基氧基羰基、C1-C20烷基氨基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C3-C20杂环芳氧基羰基、C6-C20芳基氨基羰基、C1-C20烷基磺酰基、C3-C20环烷基磺酰基、C6-C20芳基磺酰基、C1-C20烷氧基磺酰基、C3-C20环烷氧基磺酰基、或C6-C20芳氧基磺酰基；
Z和Z1各自独立地为氢、羟基、氨基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C1-C20烷基氨基、C3-C20环烷基氨基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氨基、C3-C20杂环芳氧基、C3-C20杂环芳氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C3-C20环烷基磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20烷氧基磺酰胺基、C3-C20环烷氧基磺酰胺基、C6-C20芳氧基磺酰胺基、C1-C20烷氨基磺酰胺基、C3-C20环烷氨基磺酰胺基、C6-C20芳氨基磺酰胺基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20烷基氨基羰基、C1-C20烷基氨基磺酰基、C2-C20杂环氨基磺酰基、或者C6-C20芳氨基磺酰基；
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、氨基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C2-C20杂环基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳基氨基、C1-C20烷氧基羰基氨基、C1-C20烷基氨基羰基氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20烷基氨基磺酰胺基；或者，R5与R6之间可以相互连接成环状结构，R7与R8之间可以相互连接成环状结构；
R9、R10、R11和R12各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、氨基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳基氨基、或C1-C20烷氧基羰基氨基；其中，R9与R10之间可以相互连接成环状或螺环结构，R11与R12之间可以相互连接成环状或螺环结构。
本发明中所述的如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐，优选，在式Ia或Ib中，
n＝1,2或3；m＝1,2或3；为单键或双键；
为单键时，D和D1各自独立地为氧、硫、或其中，Ra为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15杂环氧基羰基、C1-C15烷基氨基羰基、C1-C15环烷氧基羰基、C1-C15烷基磺酰基、C3-C15环烷基磺酰基、C1-C15烷基氨基磺酰基、C2-C15杂环氨基磺酰基、或C6-C15芳氨基磺酰基；Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C2-C15杂环基、C6-C15芳基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基、C6-C15杂环芳氧基、C6-C15稠环芳氧基、C6-C15稠环氧基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15杂环氧基羰基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷基氨基羰基、C1-C15烷基羰基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15烷基氨基磺酰胺基；或者，Rb和Rc之间连接成为C2-C15环烷基、C2-C15环烯基或C2-C15环醚基；
为双键时，D和D1各自独立地为氮、CH或C(Rb)；其中，Rb的定义与上述D和D1中的Rb的定义相同；
Ar、Ar1和Ar2各自独立地为C6-C15的芳基、C2-C15的杂环芳基、C8-C15的稠环芳基、或者，Ar和Ar1之间或者Ar1和Ar2之间可以如二者之间虚线所示连接成为C10-C15的稠环烷基芳基、或者C8-C15的稠环芳基；如果Ar1或Ar2不存在，Ar1或Ar2两边相连的基团直接相连；
E和G各自独立地为氮、CH或C(Rb)；其中，Rb的定义与所述的D和D1中的Rb的定义相同；
K为C2-C15杂环芳基、C8-C15稠环芳基、或C4-C15稠环杂环芳基；其中包括含有2-4个稠环的杂环芳基或非芳基稠环基团；
L和L1各自独立地为氧、硫、 或L和/或L1各自不存在；其中，Ra的定义与上述D和D1中的Ra相同；
Q和Q1各自独立地为C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C3-C15环烷基、C1-C15烷基氨基、C3-C15环烷基氨基、C6-C15芳基、C3-C15稠环芳基、C3-C15杂环芳基、或者当L和/或L1各自不存在时，则L和L1分别相连的Q和Q1各自亦不存在；
W和W1各自独立地为羰基、硫代羰基、C1-C15烷基、C6-C15芳基、或C2-C15杂环芳基；
W2和W3各自独立地为羰基、硫代羰基、磺酰基C1-C15烷基、C2-C15杂环基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基；
Y和Y1各自独立地为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C1-C15烷基羰基、C6-C15芳基羰基、C1-C15烷氧基羰基、C3-C15环烷基氧基羰基、C1-C15烷基氨基羰基、C6-C15芳氧基羰基、C3-C15杂环芳氧基羰基、C6-C15芳基氨基羰基、C1-C15烷基磺酰基、C3-C15环烷基磺酰基、C6-C15芳基磺酰基、C1-C15烷氧基磺酰基、C3-C15环烷氧基磺酰基、或C6-C15芳氧基磺酰基；
Z和Z1各自独立地为氢、羟基、氨基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C3-C15环烷氧基、C1-C15烷基氨基、C3-C15环烷基氨基、C2-C15杂环基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氨基、C3-C15杂环芳氧基、C3-C15杂环芳氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C3-C15环烷基磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15烷氧基磺酰胺基、C3-C15环烷氧基磺酰胺基、C6-C15芳氧基磺酰胺基、C1-C15烷氨基磺酰胺基、C3-C15环烷氨基磺酰胺基、C6-C15芳氨基磺酰胺基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C2-C15杂环基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15杂环氧基羰基、C1-C15烷基氨基羰基、C1-C15烷基氨基磺酰基、C2-C15杂环氨基磺酰基、或C6-C15芳氨基磺酰基；
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、氨基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C2-C15杂环基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷氧基羰基氨基、C1-C15烷基氨基羰基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基氨基磺酰胺基、或者，R5与R6之间可以相互连接成环状结构，R7与R8之间可以相互连接成环状结构。
R9、R10、R11和R12各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、氨基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳基氨基、或C1-C15烷氧基羰基氨基；其中，R9与R10之间可以相互连接成环状或螺环结构，R11与R12之间可以相互连接成环状或螺环结构。
本发明中所述的如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐，进一步优选，在式Ia或Ib中，
n＝1,2或3；m＝1,2或3；为单键或双键；
为单键时，D和D1各自独立地为氧、硫、或其中，Ra为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8杂环氧基羰基、C1-C8烷基氨基羰基、C1-C8环烷氧基羰基、C1-C8烷基磺酰基、C3-C8环烷基磺酰基、C1-C8烷基氨基磺酰基、C2-C8杂环氨基磺酰基、或C6-C12芳氨基磺酰基；Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环基、C6-C12芳基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基、C6-C12杂环芳氧基、C6-C12稠环芳氧基、C6-C12稠环氧基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8杂环氧基羰基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷基氨基羰基、C1-C8烷基羰基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8烷基氨基磺酰胺基；或Rb和Rc之间连接成为C2-C8环烷基、C2-C8环烯基或C2-C8环醚基；
为双键时，D和D1各自独立地为氮、CH或C(Rb)；其中，Rb的定义与所述的D和D1中的Rb的定义相同；
Ar、Ar1和Ar2各自独立地为C6-C12的芳基、C2-C12的杂环芳基、C8-C15的稠环芳基、或者，Ar和Ar1之间或者Ar1和Ar2之间可以如二者之间虚线所示连接成为C10-C15的稠环烷基芳基、或C8-C15的稠环芳基；如果Ar1或Ar2不存在，Ar1或Ar2两边相连的基团直接相连；
E和G各自独立地为氮、CH或C(Rb)；其中，Rb的定义与所述的D和D1中的Rb的定义相同；
K为C2-C12杂环芳基、C8-C12稠环芳基、或C4-C12稠环杂环芳基；其中包括含有2-4个稠环的杂环芳基或非芳基稠环基团；
L和L1各自独立地为氧、硫、 或L和/或L1各自不存在；其中，Ra的定义与上所述的D和D1中的Ra的定义相同；
Q和Q1各自独立地为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C12环烷基、C1-C8烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、C6-C12芳基、C3-C15稠环芳基、C3-C12杂环芳基、或当L和/或L1各自不存在时，则L和L1分别相连的Q和Q1各自亦不存在；
W和W1各自独立地为羰基、硫代羰基、C1-C8烷基、C6-C12芳基、或C2-C12杂环芳基；
W2和W3各自独立地为羰基、硫代羰基、磺酰基C1-C8烷基、C2-C8杂环基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基；
Y和Y1各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C1-C8烷基羰基、C6-C12芳基羰基、C1-C8烷氧基羰基、C3-C8环烷基氧基羰基、C1-C8烷基氨基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C3-C12杂环芳氧基羰基、C6-C12芳基氨基羰基、C1-C8烷基磺酰基、C3-C8环烷基磺酰基、C6-C12芳基磺酰基、C1-C8烷氧基磺酰基、C3-C8环烷氧基磺酰基、或C6-C12芳氧基磺酰基；
Z和Z1各自独立地为氢、羟基、氨基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C8烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、C2-C8杂环基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氨基、C3-C12杂环芳氧基、C3-C12杂环芳氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C3-C8环烷基磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8烷氧基磺酰胺基、C3-C8环烷氧基磺酰胺基、C6-C12芳氧基磺酰胺基、C1-C8烷氨基磺酰胺基、C3-C8环烷氨基磺酰胺基、C6-C12芳氨基磺酰胺基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8杂环氧基羰基、C1-C8烷基氨基羰基、C1-C8烷基氨基磺酰基、C2-C8杂环氨基磺酰基、或C6-C12芳氨基磺酰基；
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、氨基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷氧基羰基氨基、C1-C8烷基氨基羰基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基氨基磺酰胺基、或者，R5与R6之间可以相互连接成环状结构，R7与R8之间可以相互连接成环状结构；
R9、R10、R11和R12各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、氨基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳基氨基、或C1-C8烷氧基羰基氨基；其中，R9与R10之间可以相互连接成环状或螺环结构，R11与R12之间可以相互连接成环状或螺环结构。
本发明中所述的如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐，再进一步优选，在式Ia或Ib中，
n＝1或2；m＝1或2；为单键或双键；
为单键时，D和D1各自独立地为氧(O)、其中，Ra为氢、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷基磺酰基、C3-C5环烷基磺酰基；Rb为氢,Rc为氢、羟基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳氧基、C6-C12杂环芳氧基、C6-C12稠环芳氧基、C6-C12稠环氧基，或者Rb和Rc之间连接成为C2-C5环烷基、或C2-C5环醚基；
为双键时，D和D1各自独立地为CH；
Ar为C6-C8芳基、C10-C15稠环芳基；
Ar1和Ar2各自独立地为C6-C8芳基、C2-C8杂环芳基、C8-C10稠环芳基、或者，Ar和Ar1之间或者Ar1和Ar2之间可以如二者之间虚线所示连接成为C8-C12的稠环芳基；如果Ar1或Ar2不存在，Ar1或Ar2两边相连的基团直接相连；
E为氮；G为CH；
K为C2-C10杂环芳基、C8-C12稠环芳基、或C4-C12稠环杂环芳基；其中包括下列含有2-4个稠环的杂环芳基或非芳基稠环基团；
所述的K优选
L和L1各自独立地为氧、或L和/或L1各自不存在；
Q和Q1各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氨基、C6-C12芳基、C3-C12稠环芳基、或当L和/或L1各自不存在时，则L和L1分别相连的Q和Q1各自亦不存在；
W和W1各自独立地为羰基；
W2和W3各自独立地为羰基、硫代羰基磺酰基C1-C8烷基、C2-C8杂环基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基；
Y和Y1各自独立地为氢、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C6环烷基磺酰基、或C6-C10芳基磺酰基；
Z和Z1各自独立地为C1-C5烷氧基、C3-C5环烷氧基、或C1-C5烷基氨基；
R1和R2各自独立地为氢；R3和R4各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或C6-C8芳基；
R5和R7各自独立地为氢、或C1-C6烷基；R6和R8各自独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C8芳基、或者，R5与R6之间相互连接成C1-C6环状结构，R7与R8之间相互连接成C3-C6环状结构。
R9、R10、R11和R12各自独立地为氢；R13为氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基)或C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基)；与其他取代基相连接的位置可以为杂环上任意可以与其他取代基相连接的位置，例如5、6或7位；R13的位置为杂环上任意可以带取代基的位置，例如2、5、6或7位。
本发明中，所述的如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐，
所述的n优选1或2；所述的m优选1；
所述的D或D1优选氧(O)、
所述的L或L1优选或者不存在；
所述的Q或Q1优选C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或者取代或未取代的C3-C12稠环杂环基。所述的“C1-C6烷基”优选甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；所述的“C1-C6烷氧基”优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基；所述的“C3-C6环烷基”优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；所述的“取代或未取代的C3-C12稠环杂环基”优选杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1-3个的取代或未取代的C3-C12稠环芳基，进一步优选喹喔啉基、异吲哚啉基、所述的喹喔啉基优选所述的异吲哚啉基优选所述的取代的异吲哚啉基优选 所述的“取代或未取代的C3-C12稠环芳基”中，所述的取代优选被卤素(优选氟、氯或溴)、C1-C3烷氧基(优选甲氧基)和C4杂环芳基(优选噻吩基，进一步优选2-噻吩基)中的一个或多个所取代；
所述的W、W1、W2或W3优选
所述的E优选氮；G优选CH；
所述的R3或R4优选氢；
所述的Ar、Ar1或Ar2优选取代或未取代的C6-C12的芳基(优选取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的联苯基；所述的未取代的苯基优选所述的未取代的联苯基优选取代或未取代的C6-C15的稠环芳基(优选取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基、取代或未取代的菲基、取代或未取代的芴基、或者杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1-3个的取代或未取代的C6-C12稠环芳基；所述的未取代的萘基优选所述的取代的芴基优选被F、Cl和Br中的一个或多个所取代的芴基；所述的被F、Cl和Br中的一个或多个所取代的芴基优选被一个或多个氟原子所取代的芴基，所述的被一个或多个氟原子取代的芴基优选所述的菲基优选所述的未取代的芴基优选所述的杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1-3个的未取代的C6-C12稠环芳基优选呋喃并呋喃基、噻吩并噻吩基或苯并咪唑基；所述的呋喃并呋喃基优选所述的噻吩并噻吩基优选所述的苯并咪唑基优选其中，Ar和Ar1之间或者Ar1和Ar2之间可以如二者之间虚线所示连接成为取代或未取代的C6-C15稠环芳基(优选杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1-3个的取代或未取代的C6-C12稠环芳基，所述的杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1-3个的未取代的C6-C12稠环芳基优选呋喃并呋喃基、噻吩并噻吩基或苯并咪唑基；所述的呋喃并呋喃基优选所述的噻吩并噻吩基优选或所述的苯并咪唑基优选所述的取代或未取代的C6-C12的芳基、或者取代或未取代的C6-C15的稠环芳基中所述的取代优选被F、Cl和Br中的一个或多个所取代；如果Ar1或Ar2不存在，Ar1或Ar2两边相连的基团直接以化学键相连。
所述的R5或R6优选氢、C1-C5烷基(优选C1-C3烷基，进一步优选异丙基或叔丁基)；或者R5与R6形成C3-C6的环烷基(优选环丙基、环戊基或环己基)或C3-C6的芳基(优选苯基)；
所述的R7或R8优选氢、C1-C5烷基(优选C1-C3烷基，进一步优选异丙基或叔丁基)；或者R7与R8形成C3-C6的环烷基(优选环丙基、环戊基或环己基)或C3-C6的芳基(优选苯基)。
本发明中所述的如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐，当为双键时，
所述的n优选1或2；所述的m优选1；所述的D或D1优选氧(O)或CH2；所述的L或L1优选不存在；Q或Q1优选不存在；所述的W、W1、W2或W3优选所述的E优选氮；G优选CH；所述的R3或R4优选氢；
所述的Ar、Ar1或Ar2优选取代或未取代的C6-C12的芳基(优选取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的联苯基；所述的未取代的苯基优选所述的未取代的联苯基优选取代或未取代的C6-C15的稠环芳基(所述的取代的C6-C15的稠环芳基优选被F、Cl或Br取代的C6-C15的稠环芳基，或者杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1-3个的取代或未取代的C6-C12稠环芳基，所述的被F、Cl和Br中的一个或多个所取代的C6-C15的稠环芳基优选被F、Cl和Br中的一个或多个所取代的芴基，所述的被F、Cl和Br中的一个或多个所取代的芴基优选被一个或多个氟原子所取代的芴基，所述的被一个或多个氟原子所取代的芴基优选所述的未取代的C6-C12稠环芳基优选呋喃并呋喃基、噻吩并噻吩基或苯并咪唑基；所述的苯并咪唑基优选
所述的R5或R6优选氢、C1-C5烷基(优选C1-C3烷基，进一步优选异丙基或叔丁基)；或R5与R6形成C3-C6的环烷基(优选环丙基、环戊基或环己基)或C3-C6的芳基(优选苯基)；所述的R7或R8优选氢、C1-C5烷基(优选C1-C3烷基，进一步优选异丙基或叔丁基)；或R7与R8形成C3-C6的环烷基(优选环丙基、环戊基或环己基)或C3-C6的芳基(优选苯基)。
本发明还提供了由所述的如式Ia或Ib所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物和药学上可接受的盐中的一种或多种组成的混合物。
本发明中所述的如式Ia或Ib所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物和药学上可接受的盐再进一步优选如下所示的任一化合物：
式Ia所示的化合物结构如下：
式Ib所示的化合物结构如下：
本发明不仅设计和合成了用于抑制丙型肝炎病毒的杂环类化合物，还进一步通过对杂环类化合物抑制丙型肝炎病毒活性的研究，深入探究了不同结构的新型杂环类化合物与抑制丙型肝炎病毒活性的关系，进一步研发优化了有效用于治疗丙型肝炎病毒感染的新型杂环类化合物、及其制备方法。
本发明合成杂环类化合物过程中的化学试剂和溶剂的英文缩写注释全部汇总列在实施例中仪器及原料说明部分。
本领域人员应理解，在得知了本发明化合物的结构以后，可通过多种本领域熟知的方法、利用公知的原料，来获得本发明的化合物，比如化学合成或从植物中提取的方法，这些方法均包含在本发明中。
本发明的关健创新点是首先选用下列结构式系列1中含杂环功能团的化合物SM1和结构式系列2中含杂环功能团的化合物SM2，通过酰胺化偶合等反应合成出中间体3(IIa)，然后分别脱去保护基团(如：PG和/或PG1)分别得到中间体4或5、再通过偶合或酰胺化反应制备得到新型的式Ia化合物6(详见结构式系列3)。它们的制备方法分别如下列反应路线1-3所述；其中，下列反应路线1和2中SM1和SM3化合物中的“X”为溴(Br)，SM2和SM4化合物中的“Y”为硼酸或硼酸酯。
本发明还提供了所述的如式Ia所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐的制备方法，其为下述任一方法(具体合成方法和反应条件详见实施例)：
方法1：在有机溶剂中，将化合物SM1与化合物SM2进行Suzuki催化偶联反应得到化合物3(IIa)；
方法2，将化合物SM3与化合物SM4进行催化偶合反应得到化合物6(Ia)；
以下实例是选用下列结构式系列1中含杂环功能团的化合物SM3(SM-3a至SM-3cs)和结构式系列2中含杂环功能团的化合物SM4(SM-4a至SM-4bk)，采用组合化学制备技术，通过催化偶合反应(反应路线3)合成得到了一系列新型的式Ia和Ib化合物6(6a-6ej和6fa-6ft，详见下列结构式系列3)。
方法3:
通过下列化合物SM3与化合物SM4进行催化偶合反应分别得到化合物6fa-6ft(Ib):
以下实例是选用结构式系列1中含杂环功能团的化合物SM3(SM3a-3cs)和结构式系列2中含杂环功能团的化合物SM4(SM4a-4bk)，通过催化偶合反应(反应路线3)合成得到新型的式Ia-Ib化合物6a-6ft(详见结构式系列3)。
结构式系列1和2分别为本发明合成目标化合物Ia所需的化合物原料SM3和SM4，它们具有结构式如下：
结构式系列1化合物原料SM3(SM-3a至SM-3cs):
以下结构式系列2为本发明合成的关键结构的化合物原料SM4(SM-4a至SM-4bk)的具体例子，它们具有结构式如下：
结构式系列2化合物原料SM4(SM-4a至SM-4bk):
以下是通过上述反应路线3合成制得的结构式系列3目标化合物6a-6ep(Ia)和目标化合物6fa-6ft(Ib)的具体例子。
以下为式Ia所示的化合物6a-6ep：
式Ib所示的化合物6fa-6ft结构如下：
本发明的还提供了所述的如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐在制备用于抑制HCV的药物中的应用。
本发明还提供了由所述的如式Ia或Ib所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物和药学上可接受的盐中的一种或多种组成的混合物在制备用于抑制HCV的药物中的应用。
本还提供了一种药物组合物，其包含：所述的如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
本发明中所述的药物组合物，还可以包括：免疫调节剂、丙型肝炎病毒HCV-NS3/4A抑制剂、丙型肝炎病毒HCV-NS5B抑制剂、属于丙型肝炎病毒抑制剂的核苷和核苷衍生物以及非核苷类、乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂、人类免疫缺陷病毒(HIV)抑制剂、癌症药物和抗发炎药物中的一种或多种。其中，所述的免疫调节剂优选干扰素或干扰素衍生物；其中所述的干扰素优选聚乙二醇干扰素；所述的HIV抑制剂包含利托那韦(Ratonavir)和/或利巴韦林(Ritonavir)；所述的乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂包含拉米夫定(Lamivudine)、替比夫定(Telbivudine)、阿德福韦酯(阿德福韦，Adefovir或Dipivoxil)、恩曲他滨(Emtricitabine)、恩替卡韦(Entecavir)、替诺福韦酯(替诺福韦,Tenofovir或Disoproxil)和克来夫定(Clevudine)；所述的丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂优选VX-950、ZN2007、ABT-450、RG-7227、TMC-435、MK-5172或MK-7009；所述的丙型肝炎病毒聚合酶抑制剂优选GS-5885。
本发明所述的药物组合物中，所述的如式Ia或Ib所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物和药学上可接受的盐的含量为治疗有效量的，优选质量百分比0.01％-99.9％；所述的质量百分比是指所述的如式Ia所示的化合物、如式Ib所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物和药学上可接受的盐占药物组合物总质量的百分比。
本发明的还提供了所述的药物组合物在制备用于抑制丙型肝炎病毒(HCV)的药物中的应用。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷基”，意指包括1～20个碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基，优选1～10个碳原子，更优选1～8个碳原子，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等；以及包含下述任意1～4种取代基的上述烷基：芳基、杂环芳基、环烷基、环烯基、环醚基、杂环基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基、烷基氨基、烷基氨基羰基、芳氨基、杂环氨基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、杂环氨基磺酰基、烷基磺酰胺基、杂环磺酰胺基、芳基磺酰胺基、烷基氨基磺酰胺基、烷基羰基氨基、稠环芳基、稠环烷基芳基、稠环烷基、稠环氧基、烷基脲基、烷基、烷硫基、烷基硫脲基、脲基或硫脲基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷氧基”表示烷基与氧原子连接后的生成基团，即R为烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“芳基”是指任何稳定的每个环可高达7个原子的单环或者二环，其中至少一个环是芳香环；当为二环时不包括两个环稠和的情况，但是包括两个环螺和的情况。例如苯基或以及包含下述一种或多种本发明定义的取代基的上述芳基：芳基、杂环芳基、环烷基、环烯基、环醚基、杂环基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基、烷基氨基、烷基氨基羰基、芳氨基、杂环氨基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、杂环氨基磺酰基、烷基磺酰胺基、杂环磺酰胺基、芳基磺酰胺基、烷基氨基磺酰胺基、烷基羰基氨基、稠环芳基、稠环烷基芳基、稠环烷基、稠环氧基、烷基脲基、烷基、烷硫基、烷基硫脲基、脲基或硫脲基，例如联苯基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“杂环芳基”表示每个环可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N、和S的杂原子；以及包含下述一种或多种本发明定义的取代基的上述杂环芳基：芳基、杂环芳基、环烷基、环烯基、环醚基、杂环基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基、烷基氨基、烷基氨基羰基、芳氨基、杂环氨基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、杂环氨基磺酰基、烷基磺酰胺基、杂环磺酰胺基、芳基磺酰胺基、烷基氨基磺酰胺基、烷基羰基氨基、稠环芳基、稠环烷基芳基、稠环烷基、稠环氧基、烷基脲基、烷基、烷硫基、烷基硫脲基、脲基或硫脲基。在此定义范围内的杂环芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。正如以下杂环的定义一样，“杂环芳基”还应当理解为包括任何含氮杂环芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂环芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷硫基”表示烷基与硫原子连接后的生成基团，即R为烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“芳氧基”表示芳基与氧原子连接后的生成基团，即R为芳基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“芳氨基”是指“NH3”中的一个氢被芳基取代后的氨基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“环烷基”指全碳单环或多环基团，其中每个环不含有双键。优选3～20个碳所形成的1～3个环的环烷基，更优选3～10个碳，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸烷和环十二烷基；环烷基可被下述任意1～4种本发明定义的取代基所取代：氘、卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳烷基、环烷基、烷氨基、酰氨基、氧、酰基、芳基羰基氨基、氨基、腈基、巯基、烷硫基和烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“环烯基”指全碳单环或多环基团，其中每个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。优选3～20个碳所形成的1～3个环的环烯基，更优选3～10个碳，例如：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环癸烯和环十二烯基；环烯基可被下述任意一种或多种本发明定义的取代基所取代：氘、卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳烷基、环烷基、烷氨基、酰氨基、氧、羰基、芳基羰基氨基、氨基、腈基、巯基、烷硫基和烷基。当环烯基的取代基取代在碳碳双键上且使双键达到饱和时，可以形成环烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“环醚基”是指还上带有醚基的环烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“杂环基”为含有选自O、N和S的杂原子中的一个或多个的芳香或者非芳香杂环，并且包括二环基团。因此，“杂环基”包括上述杂环芳基以及其二氢或者四氢类似物。“杂环基”的其它实例包括但不限于以下：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异氮杂茚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、六氢氮杂草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。杂环基可以经碳原子或者杂原子与中心分子进行连接。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“稠环芳基”指两个或两个以上的芳基和/或杂环芳基，稠和形成的多环有机化合物，所述的稠环芳基也可以被本发明中定义的烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳氨基、杂环基、环烷基、环烯基、环醚基、芳基、卤素、羰基、羟基、杂环芳基等基团以合理的方式取代。例如萘、蒽、醌、菲、芴、苯并咪唑基、呋喃并呋喃基、噻吩并噻吩基、苊基(acenaphthyl)、
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“稠环烷基芳基”表示芳基中碳上的氢被稠环烷基取代后生成的基团。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“稠环烷基”表示稠环芳基中的一个或多个双键被还原后生成的非芳香多环体系。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“稠环氧基”表示稠环芳基或者稠环烷基与氧连接形成的基团，即R为稠环芳基或者稠环烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷氧基羰基”表示烷氧基与羰基连接后的生成基团，即R为烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“芳氧基羰基”表示芳氧基与羰基连接后的生成基团，即R为芳基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“杂环氧基”表示杂环基与氧连接后的生成基团，即R为杂环基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷基氨基”表示烷基与氨基连接后的生成基团，即R为烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷基氨基羰基”表示烷基氨基与羰基连接后的生成基团，即R为烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“芳氨基”表示芳基与氨基连接后的生成基团，即R为芳基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“杂环氨基”表示杂环基与氨基连接后的生成基团，即R为杂环基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“芳氨基磺酰基”表示芳氨基与磺酰基连接后的生成基团，即R为芳基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷基氨基磺酰基”表示烷基氨基与磺酰基连接后的生成基团，即R为烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“杂环氨基磺酰基”表示杂环氨基与磺酰基连接后的生成基团，即R为杂环基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷基磺酰胺基”表示烷基与磺酰胺基连接后的生成基团，即R为烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“杂环磺酰胺基”表示杂环基与磺酰胺基连接后的生成基团，即R为杂环基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“芳基磺酰胺基”表示芳基与磺酰胺基连接后的生成基团，即R为芳基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷基氨基磺酰胺基”表示烷基氨基与磺酰胺基连接后的生成基团，即R为烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷基羰基氨基”表示烷基与羰基连接后再与氨基相连生成的基团，即R为烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷基脲基”表示烷基与脲基连接后再与氨基相连生成的基团，即R为烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷基硫脲基”表示烷基与硫脲基连接后再与氨基相连生成的基团，即R为烷基。
本发明中，所述的术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘或砹。
本发明中，所述的术语“羟基”表示
本发明中，所述的术语“氨基”表示
本发明中，所述的术语“氰基”表示
本发明中，所述的术语“羧基”表示
本发明中，所述的术语“磺酰基”表示
本发明中，所述的术语“磺酰胺基”表示
本发明中，所述的术语“羰基”表示
本发明中，所述的“脲基”表示
本发明中，所述的“硫脲基”表示
本发明中，所述的确定了碳数范围的“Cx1-y1”的取代基(x1和y1为整数)、如“Cx1-y1”的烷基、“Cx1-y1”的烷氧基、“Cx1-y1”的烷硫基、“Cx1-y1”的芳基、“Cx1-y1”的杂环芳基、“Cx1-y1”的环烷基、“Cx1-y1”的环烯基、“Cx1-y1”的环醚基、“Cx1-y1”的杂环基、“Cx1-y1”的烷氧基羰基、“Cx1-y1”的芳氧基羰基、“Cx1-y1”的杂环氧基、“Cx1-y1”的烷基氨基、“Cx1-y1”的烷基氨基羰基、“Cx1-y1”的芳氨基、“Cx1-y1”的杂环氨基、“Cx1-y1”的芳基磺酰基、“Cx1-y1”的烷基氨基磺酰基、“Cx1-y1”的杂环氨基磺酰基、“Cx1-y1”的烷基磺酰胺基、“Cx1-y1”的杂环磺酰胺基、“Cx1-y1”的芳基磺酰胺基、“Cx1-y1”的烷基氨基磺酰胺基、“Cx1-y1”的烷基羰基氨基、“Cx1-y1”的稠环芳基、“Cx1-y1”的稠环烷基芳基、“Cx1-y1”的稠环烷基、“Cx1-y1”的稠环氧基、“Cx1-y1”的烷基脲基或“Cx1-y1”的烷基硫脲基，均表示未包含取代基的碳数，例如C1～C20烷基表示未包含取代基的C1～C20烷基。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：1)本发明首先设计引入了下列二个含取代基“L、Q和/或L1、Q1”或双键的新型杂环功能团：以及式Ib中不含“L、Q和L1、Q1”的杂环功能团：并且合成出了一类能够有效抑制丙型肝炎病毒的新型线型含杂环功能团的多肽化合物，尤其是高选择性抑制丙型肝炎病毒NS5A的新型含杂环功能团的化合物。
2)本发明的化合物具有明显抑制丙型肝炎病毒(NS5A)活性等优点，本发明还进一步研发优化了有效抑制丙型肝炎病毒感染的多种新型杂环线型化合物的结构。
3)本发明在抗丙型肝炎病毒(NS5A)抑制剂的结构及其活性关系研究中发现了几个抑制丙型肝炎病毒(NS5A)活性很高的化合物(6dy和6fm)，优于目前已知的临床试验新药(如：BMS790052)，并且高剂量毒性很低、没有明显的副作用，为进一步发明一个高效抗丙肝病毒新药填定了基础。
4)本发明制备的化合物的主要用途为抑制丙型肝炎病毒NS5A，也可与其它任一或多个药品组合抑制HCV等病毒，在新药研发生产领域可为社会提供更多更好的新产品。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择，或由赞南科技等CRO公司按照WO2008/021927A2、WO2010/132601A1、和WO2011/075615A1等有关参考资料制备得到本项目关键的中间体原料SM1、SM2、SM3、和SM4系列化合物。
本发明中之化合物可含有三环功能团及一个或多个杂环不对称中心。因此，该等化合物可为消旋和外消旋混合物，单一对映体，互变异构体形式。本发明所制备的化合物6a-6ax(Ia)是手性杂环化合物，产物中天然的氨基酸和非天然的氨基酸光学纯度分别通过旋光度或/和手性色谱柱测定，每个最终产物(包括6a-6ft和下列参照化合物Ref-1“BMS790052”、Ref-2“GS5885”、Ref-3等)的结构表征分别由LC-MS和氢谱核磁共振(1H-NMR)分析确定。
以下通过实施例说明本发明各类化合物和中间体的合成和效果。
实施例中涉及到的仪器及原料说明如下：
红外光谱数据是采用赛莫尼克莱公司(Thermo Nicolet)公司的Fourier TransformAVATARTM360E.S.PTM红外仪分析得到，以cm-1为单位来表示。
核磁共振氢谱是400或500(Varian Mercury Plus400or500)(400、500MHz)核磁仪分析得到。化学位移以四甲基硅烷为内标来记录，以ppm为单位来表示(CHCl3：δ＝7.26ppm)。记录的数据信息如下：化学位移及其裂分和偶合常数(s:单重峰；d:双重峰；t:三重峰；q:四重峰；br:宽峰；m:多重峰)。
质谱数据除其他需要，都采用菲尼根高级LCQ公司(Finnigan LCQ Advantage)的液质联用仪进行分析，所有反应都在干燥氩气保护的无水无氧条件下进行操作。固体金属有机化合物在氩气保护干燥箱中进行储藏。
四氢呋喃和乙醚是经过蒸馏得到，蒸馏时在其中加入金属钠和二苯甲酮。二氯甲烷(DCM)，戊烷和己烷是用氢化钙来处理。本发明中渉及的特殊原料和中间体由赞南科技有限公司等订制加工提供，其他所有化学试剂从上海试剂公司、阿尔得里奇公司(Aldrich)、阿克罗公司(Acros)等试剂供应商购买。如合成过程中反应所需的中间体或产物不够下一步等试验，则重复多次合成至足够数量为止。本发明所制备化合物的HCV-NS5A抑制活性(EC50)测试和毒性(MTD)实验由WuXi AppTec等CRO服务单位完成。
本发明及其实施例中渉及的有关化学原料、试剂和溶剂的英文缩写注释如下：
AIBN：偶氮二异丁腈
Boc:叔丁氧基羰基
(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯
CDI：N,N'-羰基二咪唑
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
EDCI：N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
DMAP：4-二甲胺基吡啶
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
SOCl2：氯化亚砜
Pd/C：钯炭
HMTA：六亚甲基四胺
HOAc：冰乙酸
HBr：氢溴酸
HCl：盐酸
TFA：三氟乙酸
TsOH：对甲苯磺酸
K2CO3：碳酸钾
ACN：乙腈
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
Et2O：二乙醚
EA：乙酸乙酯
PE：石油醚
THF：四氢呋喃
TBME：甲基叔丁基醚
实施例1
化合物6a的合成
将原料SM-3a(0.11g，0.24mmol)和SM-4i(0.168g，0.24mmol，1.0eq.)溶于5mL的DMF中，搅拌下加入碳酸钾(0.1g，0.72mmol，3.0eq.)和水(3mL)，氮气保护下，加热到100度，然后一次性加入四(三苯基膦钯)(0.01g)，100度搅拌至反应完成。HPLC显示反应结束后将反应液过滤，加水，加入乙酸乙酯萃取，再合并有机相，用食盐水洗涤后干燥，最后柱层析分离纯化，得到黄色固体产物6a(0.068g)，产率:30％。
经检测，产物6a的1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.49-7.84(m,8H),7.22-7.24(m,2H),6.65-6.78(m,2H),5.98-5.99(m,2H),5.51-5.55(m,2H),5.43-5.51(m,2H),5.27-5.31(m,1H),4.60-4.72(m,4H),4.12-4.38(m,3H),3.85-3.91(m,1H),3.64-3.74(m,4H),3.49(s,3H),2.54-2.61(m,1H),2.36-2.42(m,1H),1.91-2.28(m,5H),0.85-0.91(m,12H)。质谱分析确证，6a的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值944.4,实测值944.5。
实施例2
化合物6b的合成
制备化合物6b的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6b，其中在反应中采用化合物SM-3c(0.24mmol)和SM-4j(0.24mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6b(0.062g)，收率:25％。
经检测，产物6b的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.48-7.84(m,8H),6.66-6.77(m,2H),5.98(m,2H),5.14-5.57(m,5H),4.60-4.72(m,4H),4.13-4.32(m,3H),3.84(m,2H),3.71(m,1H),3.37(m,1H),2.58(m,1H),1.93-2.36(m,8H),1.25-1.45(m,20H),0.87-1.13(m,12H)。质谱分析确证，6b的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值1028.5,实测值1028.6。
实施例3
化合物6c的合成
制备化合物6c的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6c，其中在反应中采用化合物SM-3e(0.24mmol)和SM-4k(0.24mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6c(0.078g)，收率:31％。
质谱分析确证，6c的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值1056.6,实测值1056.7。
实施例4
化合物6d的合成
制备化合物6d的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6d，其中在反应中采用化合物SM-3a(0.29mmol)和SM-4j(0.29mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6d(0.16g)，收率:57％。
经检测，产物6d的1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.31-7.79(m,8H),7.22-7.27(m,2H),6.66-6.78(m,2H),5.98-5.99(m,2H),5.28-5.56(m,4H),4.62-4.69(m,4H),4.20-4.59(m,3H),3.88-3.97(m,1H),3.62-3.75(m,4H),1.78-2.01(m,8H),1.36-1.46(m,9H),0.89-0.94(m,12H)。质谱分析确证，6d的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值986.5,实测值986.6。
实施例5
化合物6e的合成
制备化合物6e的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6e，其中在反应中采用化合物SM-3i(0.14mmol)和SM-4j(0.14mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6e(0.048g)，收率:30％。
经检测，产物6e的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.82(brs,2H),7.50-7.61(m,6H),6.66-6.78(m,4H),5.98(s,2H),5.97(s,2H),5.55(brs,2H),5.39-5.46(m,4H),4.60-4.74(m,8H),4.21-4.25(m,4H),3.84-3.85(m,2H),3.49(s,6H),2.57(m,2H),1.93-1.94(m,2H),1.73(m,4H),1.32(m,1H),1.12(m,1H),0.82-0.88(m,12H)。质谱分析确证，6e的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值1149.5,实测值1149.6。
实施例6
化合物6f的合成
制备化合物6f的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6f，其中在反应中采用化合物SM-3j(0.23mmol)和SM-4j(0.23mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6e(0.12g)，收率:42.3％。
经检测，产物6f的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.62-7.83(m,8H),6.68-6.78(m,4H),5.96-5.98(m,4H),5.55(s,2H),5.47(s,2H),5.15(m,2H),4.61-4.72(m,8H),4.12-4.22(m,4H),3.85(m,2H),3.49(s,6H),2.58(m,2H),1.74-1.92(m,4H),1.25-1.35(m,20H),1.12(m,2H),0.84(s,12H)。质谱分析确证，6f的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值1233.6,实测值1233.6。
实施例7
化合物6g的合成
制备化合物6g的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6g，其中在反应中采用化合物SM-3m(0.08mmol)和SM-4m(0.08mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6g(0.013g)，收率:14％。
经检测，产物6g的1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.38-7.34(m,1H),7.00-6.96(m,2H),6.11-6.03(m,1H),5.43-5.39(m,1H),5.29-5.27(m,1H),4.65-4.64(m,2H),4.62(s,2H),4.57(s,2H)。质谱分析确证，6g的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值1257.6,实测值1257.6。
实施例8
化合物6h的合成
制备化合物6h的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6h，其中在反应中采用化合物SM-3g(0.05mmol)和SM-4m(0.05mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6h(0.01g)，收率:20％。
经检测，产物6h的1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.38-7.34(m,1H),7.00-6.96(m,2H),6.11-6.03(m,1H),5.43-5.39(m,1H),5.29-5.27(m,1H),4.65-4.64(m,2H),4.62(s,2H),4.57(s,2H)。质谱分析确证，6h的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值1052.5,实测值1052.6。
实施例9
化合物6i的合成
制备化合物6i的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6i，其中在反应中采用化合物SM-3a(0.19mmol)和SM-4n(0.19mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6i(0.10g)，收率:55％。
经检测，产物6i的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.62-7.83(m,8H),6.72(s,1H),6.66(s,1H),5.97(s,2H),5.44-5.54(m,4H),5.28(m,1H),4.57-4.69(m,4H),4.34(m,1H),4.25(m,1H),4.17(m,1H),3.83-3.86(m,2H),3.74-3.76(m,1H),3.70(s,3H),3.65(m,1H),3.50(s,3H),2.57(m,1H),2.36(m,1H),2.20(m,1H),2.09-2.10(m,1H),1.79-1.98(m,5H),1.04-1.16(m,2H),0.84-0.89(m,12H)。质谱分析确证，6i的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值944.4,实测值944.5。
实施例10
化合物6j的合成
制备化合物6j的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6j，其中在反应中采用化合物SM-3c(0.19mmol)和SM-4p(0.19mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6j(0.04g)，收率:20％。
经检测，产物6j的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.83(m,2H),7.51-7.64(m,6H),6.72(s,1H),6.64(s,1H),5.97(m,2H),5.14-5.56(m,5H),4.55-4.67(m,4H),4.13-4.31(m,3H),3.82(m,2H),3.48-3.60(m,2H),2.57(m,1H),2.32(m,1H),1.72-2.07(m,7H),1.08-1.32(m,20H),0.84-0.90(m,12H)。质谱分析确证，6j的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值1028.5,实测值1028.6。
实施例11
化合物6k的合成
制备化合物6k的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6k，其中在反应中采用化合物SM-3e(0.21mmol)和SM-4q(0.21mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6k(0.045g)，收率:20％。
经检测，产物6k的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.62-7.81(m,8H),6.71(s,1H),6.62(s,1H),5.97(s,2H),5.16-5.50(m,5H),4.58-4.66(m,4H),4.28-4.35(m,2H),4.21-4.23(d,J＝9.5Hz,1H),3.90(m,1H),3.78(m,1H),3.66(m,1H),3.42(m,1H),2.58(m,1H),2.34(m,1H),2.01-2.09(m,2H),1.49-1.64(m,5H),1.32(s,9H),1.26(s,9H),0.82-0.93(m,18H)。质谱分析确证，6k的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值1056.6,实测值1056.7。
实施例12
化合物6m的合成
制备化合物6m的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6m，其中在反应中采用化合物SM-3a(0.38mmol)和SM-4p(0.38mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6m(0.3g)，收率:79％。
经检测，产物6m的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.58-7.82(m,8H),6.71(s,1H),6.64(s,1H),5.97(s,2H),5.46-5.55(m,3H),5.18-5.28(m,2H),4.56-4.66(m,4H),4.35(m,1H),4.15-4.24(m,2H),3.84-3.89(m,2H),3.67-3.75(m,5H),2.58(m,1H),2.37(m,1H),2.22(m,1H),2.10(m,1H),1.91-2.05(m,3H),1.36(s,9H),1.07-1.13(m,4H),0.84-0.90(m,12H)。质谱分析确证，6m的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值986.5,实测值986.6。
实施例13
化合物6n的合成
制备化合物6n的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6n，其中在反应中采用化合物SM-3n(0.24mmol)和SM-4n(0.24mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6n(0.054g)，收率:19.3％。
经检测，产物6n的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.83(brs,2H),7.50-7.63(m,6H),6.72(s,2H),6.66(s,2H),5.97(s,4H),5.36-5.54(m,6H),4.57-4.68(m,8H),4.24-4.27(m,2H),4.16-4.19(m,2H),3.84-3.85(m,2H),3.51(s,6H),2.55-2.59(m,2H),1.92-1.94(m,2H),1.66-1.68(m,4H),1.32(m,1H),1.12(m,1H),0.84-0.88(m,12H)。质谱分析确证，6n的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值1149.5,实测值1149.6。
实施例14
化合物6p的合成
制备化合物6p的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6p，其中在反应中采用化合物SM-3p(0.32mmol)和SM-4p(0.32mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6p(0.20g)，收率:50％。
经检测，产物6p的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.83(brs,2H),7.51-7.63(m,6H),6.71(s,2H),6.64(s,2H),5.97(s,4H),5.48-5.54(m,4H),5.17(m,2H),4.55-4.66(m,8H),4.14-4.22(m,4H),3.59-3.84(m,2H),2.58(m,2H),1.69-2.05(m,6H),1.26-1.36(m,20H),0.84-0.90(m,12H)。质谱分析确证，6p的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值1233.6,实测值1233.6。
实施例15
化合物6q的合成
制备化合物6q的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6q，其中在反应中采用化合物SM-3r(0.16mmol)和SM-4r(0.16mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6q(0.02g)，收率:10％。
经检测，产物6q的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.83-7.84(m,2H),7.52-7.63(m,6H),6.72(s,2H),6.65(s,2H),5.97(s,4H),5.43-5.53(m,4H),5.21(m,2H),4.57-4.77(m,8H),4.29(m,4H),3.80-3.82(m,2H),3.49(m,2H),2.57(m,2H),1.88-1.91(m,2H),1.59-1.70(m,16H),1.12-1.33(m,6H),0.81-0.85(m,12H)。质谱分析确证，6q的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值1257.6,实测值1257.7。
实施例16
化合物6r的合成
制备化合物6r的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6r，其中在反应中采用化合物SM-3g(0.09mmol)和SM-4r(0.09mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6r(0.044g)，收率:47.8％。
经检测，产物6r的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.85-7.84(m,2H),7.60(m,6H),6.72(s,1H),6.66(s,1H),5.97(s,2H),5.54(m,2H),5.10-5.31(m,5H),4.57-4.78(m,4H),4.22-4.34(m,3H),3.86(m,2H),3.68(m,1H),3.15-3.46(m,1H),2.58(m,1H),2.36(m,1H),2.22-2.24(m,2H),1.99-2.11(m,5H),1.15-1.50(m,18H),0.74-0.90(m,12H)。质谱分析确证，6r的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值1052.5,实测值1052.6。
实施例17
化合物6s的合成
制备化合物6s的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6s，其中在反应中采用化合物SM-3a(0.17mmol)和SM-4s(0.17mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6s(0.05g)，收率:31％。
经检测，产物6s的1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.57-7.67(m,4H),7.21-7.25(m,2H),6.93-7.07(m,3H),5.55-5.57(m,2H),5.46-5.47(m,2H),5.24-5.27(m,1H),4.69-4.84(m,4H),4.32-4.36(m,1H),4.22(m,1H),4.10-4.14(m,1H),3.84-3.86(m,1H),3.68-3.73(m,6H),3.43-3.46(m,3H),2.94-2.95(m,1H),2.56-2.58(m,1H),2.33-2.35(m,1H),2.20-2.22(m,1H),2.08-2.11(m,1H),1.92-2.02(m,3H),0.84-0.89(m,12H)。质谱分析确证，6s的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值918.4,实测值918.5。
实施例18
化合物6t的合成
制备化合物6t的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6t，其中在反应中采用化合物SM-3c(0.38mmol)和SM-4t(0.38mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6t(0.25g)，收率:65％。
经检测，产物6t的1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.72-7.82(m,2H),7.59(s,4H),6.95-7.07(m,3H),5.48-5.55(m,3H),5.13-5.30(m,4H),4.71-4.81(m,4H),4.20-4.32(m,4H),3.84-3.47(m,5H),2.59-2.59(m,1H),1.89-2.34(m,5H),1.26(s,18H),0.85-0.88(m,12H)。质谱分析确证，6t的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值1002.5,实测值1002.6。
实施例19
化合物6u的合成
制备化合物6u的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6u，其中在反应中采用化合物SM-3a(0.15mmol)和SM-4t(0.15mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6u(0.051g)，收率:35％。
经检测，产物6u的1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.58(s,4H),7.21-7.23(m,1H),6.95-7.06(m,3H),6.80-6.82(m,1H),5.46-5.53(m,3H),5.23-5.30(m,3H),4.71-4.80(m,3H),4.32-4.33(m,1H),4.19-4.20(m,1H),3.82-3.85(m,1H),3.65-3.74(m,4H),2.94-2.96(m,1H),2.88-2.89(m,1H),2.62(s,4H),2.33-2.34(m,1H),2.18-2.22(m,2H),1.89-2.10(m,4H),1.25-1.31(m,9H),0.83-0.8(m,12H)。质谱分析确证，6u的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值960.5,实测值960.6。
实施例20
化合物6v的合成
制备化合物6v的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6v，其中在反应中采用化合物SM-3g(0.09mmol)和SM-4u(0.09mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6v(0.034g)，收率:37％。
经检测，产物6v的1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.77-7.82(m,3H),7.54-7.62(m,5H),6.95-7.08(m,3H),6.02-6.05(m,1H),5.83-5.85(m,1H),5.52(s,1H),5.39-5.44(m,2H),5.30-5.32(m,1H),5.22-5.24(m,1H),5.06-5.08(m,1H),4,68-4.86(m,5H),4.42-4.44(m,1H),4.32-4.36(m,1H),4.24-4.25(m,2H),3.97-4.00(m,1H),3.88-3.91(m,1H),2.66-2.68(m,1H),2.42-2.45(m,1H),2.31-2.34(m,1H),2.19-2.30(m,2H),2.12-2.18(m,1H),1.63-1.84(m,16H),1.24-1.26(m,2H),1.09-1.16(m,4H),0.86-0.96(m,6H)。质谱分析确证，6v的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值1026.5,实测值1026.6。
实施例21
化合物6w的合成
制备化合物6w的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6w，其中在反应中采用化合物SM-3v(0.19mmol)和SM-4a(0.19mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6w(0.07g)，收率:38％。
经检测，产物6w的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.11(m,1H),8.01-8.00(m,1H),δ7.84-7.79(m,2H),7.64-7.45(m,10H),7.21-7.13(m,3H),5.61-5.58(m,1H),5.53-5.51(m,1H),5.45-5.43(m,1H),5.27-5.25(m,1H),4.51-4.48(m,1H),4.35-4.27(m,2H),4.13-4.09(m,1H),3.85-3.84(m,1H),3.67(s,3H),3.40(s,3H),2.20-2.96(m,8H),0.89-0.83(m,12H)。质谱分析确证，6w的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值965.4,实测值965.5。
实施例22
化合物6x的合成
制备化合物6x的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6x，其中在反应中采用化合物SM-3w(0.47mmol)和SM-4a(0.47mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6x(0.16g)，收率:35％。
经检测，产物6x的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.04-8.02(m,1H),δ7.90-7.88(m,1H),7.68-7.52(m,11H),7.36-7.32(m,2H),7.22-7.24(m,2H),5.55-5.48(m,3H),5.28(m,2H),4.42-4.34(m,2H),3.88-3.86(m,2H),3.71(s,6H),2.40-2.01(m,8H),0.92-0.89(m,12H)。质谱分析确证，6x的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值965.4,实测值965.5。
实施例23
化合物6y的合成
制备化合物6y的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6y，其中在反应中采用化合物SM-3x(0.51mmol)和SM-4a(0.51mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6y(0.07g)，收率:19％。
经检测，产物6y的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.68-7.47(m,7H),7.33-7.18(m,3H),5.54-5.53(m,1H),5.35-5.25(m,2H),4.35-4.30(m,1H),3.87-3.85(m,1H),3.76-3.69(m,6H),3.30(m,1H),2.91(m,1H),2.38-2.35(m,2H),2.34-1.92(m,7H),1.38-1.20(m,12H),0.95-0.85(m,6H)。质谱分析确证，6y的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值723.4,实测值723.5。
实施例24
化合物6z的合成
制备化合物6z的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6z，其中在反应中采用化合物SM-3y(0.54mmol)和SM-4a(0.54mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6z(0.204g)，收率:50％。
经检测，产物6z的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.76-7.56(m,7H),7.34-7.21(m,3H),5.51-5.26(m,3H),4.34-4.33(m,1H),3.84-3.60(m,7H),3.51(m,1H),2.76-2.74(m,1H),2.40-2.33(m,2H),2.38-1.95(m,13H),1.26-1.23(m,4H),0.93-0.86(m,6H)。质谱分析确证，6z的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值751.4,实测值751.5。
实施例25
化合物6aa的合成
制备化合物6aa的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6aa，其中在反应中采用化合物SM-3z(0.54mmol)和SM-4a(0.54mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6aa(0.142g)，收率:34％。
经检测，产物6aa的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.82-7.49(m,6H),7.34-7.19(m,4H),5.54-5.49(m,1H),5.36-5.27(m,1H),4.37-4.28(m,1H),3.57-3.55(m,6H),2.98(m,1H),2.34-2.33(m,2H),2.27-1.57(m,12H),1.44-1.21(m,8H),0.94-0.87(m,6H)。质谱分析确证，6aa的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值765.4,实测值765.5。
实施例26
化合物6ab的合成
制备化合物6ab的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ab，其中在反应中采用化合物SM-3aa(7.36mmol)和SM-4a(7.36mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ab(3.6g)，收率:65％。
经检测，产物6ab的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.85-7.76(m,2H),7.67-7.56(m,5H),7.40-7.37(m,2H),7.22-7.16(m,1H),5.51-5.45(m,2H),5.40-5.30(m,2H),4.45-4.36(m,2H),3.88-3.86(m,2H),3.71(s,6H),2.87-2.85(m,1H),2.51-1.74(m,11H),1.10-0.80(m,12H)。质谱分析确证，6ab的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值753.4,实测值753.5。
实施例27
化合物6ac的合成
制备化合物6ac的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ac，其中在反应中采用化合物SM-3aa(0.19mmol)和SM-4n(0.19mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ac(0.08g)，收率:42％。
经检测，产物6ac的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.81-7.45(m,8H),7.37-7.22(m,4H),6.72-6.62(m,2H),5.97-5.93(m,2H),5.55-5.35(m,3H),4.71-4.57(m,4H),4.26-4.12(m,2H),3.77-3.70(m,3H),3.51-3.43(m,3H),2.83(m,1H),2.57-2.47(m,2H),2.07-1.77(m,9H),1.12-1.11(m,6H),0.84-0.82(m,6H)。质谱分析确证，6ac的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值958.4,实测值958.5。
实施例28
化合物6ad的合成
制备化合物6ad的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ad，其中在反应中采用化合物SM-3aa(0.20mmol)和SM-4i(0.20mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ad(0.064g)，收率:33％。
经检测，产物6ad的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.80-7.46(m,8H),7.37-7.22(m,4H),6.78-6.66(m,2H),5.98-5.97(m,2H),5.56-5.34(m,3H),4.75-4.59(m,4H),4.25-4.17(m,2H),3.86-3.64(m,3H),3.49-3.46(m,3H),2.82(m,1H),2.58-2.47(m,2H),2.08-1.76(m,9H),1.12-1.11(m,6H),0.86-0.84(m,6H)。质谱分析确证，6ad的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值958.4,实测值958.5。
实施例29
化合物6ae的合成
制备化合物6ae的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ae，其中在反应中采用化合物SM-3a(0.13mmol)和SM-4ac(0.13mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ae(0.021g)，收率:17％。
经检测，产物6ae的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.81-7.55(m,8H),7.34-7.22(m,4H),6.80-6.69(m,2H),5.99-5.97(m,1H),5.57-5.56(m,1H),5.32-5.17(m,2H),4.93-4.72(m,4H),4.35-4.25(m,2H),3.74-3.69(m,6H),2.96(m,1H),2.37-2.36(m,1H),2.24-1.76(m,8H),1.16-0.79(m,12H)。质谱分析确证，6ae的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值929.4,实测值929.5。
实施例30
化合物6af的合成
制备化合物6af的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6af，其中在反应中采用化合物SM-3a(0.16mmol)和SM-4ad(0.16mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6af(0.015g)，收率:10％。
经检测，产物6af的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.77-7.54(m,8H),7.28-7.22(m,2H),6.73-6.68(m,2H),6.00-5.98(m,2H),5.61-5.46(m,2H),5.35-5.22(m,2H),4.85-4.75(m,4H),4.365-4.10(m,2H),3.72-3.70(m,6H),2.95(m,1H),2.39(m,1H),2.03-1.81(m,8H),1.10-0.90(m,12H)。质谱分析确证，6af的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值929.4,实测值929.5。
实施例31
化合物6ag的合成
制备化合物6ag的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ag，其中在反应中采用化合物SM-3ab(0.24mmol)和SM-4a(0.24mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ag(0.15g)，收率:65％。
经检测，产物6ag的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.83-7.53(m,7H),7.47-7.19(m,3H),5.50-5.48(m,1H),5.27-5.26(m,1H),5.08-5.03(m,1H),4.54-4.48(m,1H),4.40-4.33(m,1H),4.01-3.82(m,3H),3.70(m,6H),2.95-2.90(m,1H),2.38-2.37(m,1H),2.23-1.83(m,8H),1.27-1.11(m,6H),0.97-0.86(m,6H)。质谱分析确证，6ag的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值755.4,实测值755.5。
实施例32
化合物6ah的合成
制备化合物6ah的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ah，其中在反应中采用化合物SM-3ab(0.24mmol)和SM-4n(0.24mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ah(0.033g)，收率:14.2％。
经检测，产物6ah的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.80-7.59(m,8H),7.27(m,2H),6.71-6.65(m,2H),5.96(s,2H),5.46-5.38(m,3H),5.08-5.03(m,1H),4.68-4.53(m,5H),3.79-3.70(m,3H),3.57-3.50(m,3H),2.91-2.84(m,2H),2.15-1.88(m,10H),1.26-1.11(m,6H),0.93-0.86(m,6H)。质谱分析确证，6ah的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值960.4,实测值960.5。
实施例33
化合物6ai的合成
制备化合物6ai的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ai，其中在反应中采用化合物SM-3ab(0.03mmol)和SM-4i(0.03mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ai(0.075g)，收率:25％。
经检测，产物6ai的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.80-7.58(m,8H),7.28-7.23(m,2H),6.78-6.66(m,2H),5.98-5.97(m,2H),5.47-5.37(m,3H),5.08-5.04(m,1H),4.75-4.53(m,5H),4.24-4.21(m,2H),3.79-3.65(m,3H),3.57-3.49(m,3H),2.92(m,1H),2.57(m,1H),2.15-1.73(m,8H),1.28-1.11(m,6H),0.83-0.75(m,6H)。质谱分析确证，6ai的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值960.4,实测值960.5。
实施例34
化合物6aj的合成
制备化合物6aj的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6aj，其中在反应中采用化合物SM-3ab(0.36mmol)和SM-4aa(0.36mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6aj(0.15g)，收率:43％。
经检测，产物6aj的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.85-7.39(m,8H),5.58-5.54(m,1H),5.41-5.35(m,1H),5.09-5.05(m,1H),4.60(m,1H),4.54-4.40(m,2H),4.31-4.30(m,1H),4.20-4.18(m,1H),4.02(m,1H),3.80(m,3H),3.72-3.43(m,3H),3.04-3.03(m,2H),2.98-2.84(m,2H),2.45(m,1H),2.30(m,1H),1.76-1.62(m,2H),1.49-1.33(m,2H),1.15-1.12(m,6H),0.95-0.87(m,6H)。质谱分析确证，6aj的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值769.4,实测值769.5。
实施例35
化合物6ak的合成
制备化合物6ak的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ak，其中在反应中采用化合物SM-3ae(0.2mmol)和SM-4n(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ak(收率:51％)。
经检测，产物6ak的质谱分析确证，6ak的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值970.4,实测值970.6。
实施例36
化合物6am的合成
制备化合物6am的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6am，其中在反应中采用化合物SM-3ae(0.2mmol)和SM-4ad(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6am(收率:53％)。
经检测，产物6am的质谱分析确证，6am的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值955.4,实测值955.6。
实施例37
化合物6an的合成
制备化合物6an的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6an，其中在反应中采用化合物SM-3ae(0.2mmol)和SM-4i(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6an(收率:52％)。
经检测，产物6an的质谱分析确证，6an的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值970.4,实测值970.6。
实施例38
化合物6ap的合成
制备化合物6ap的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ap，其中在反应中采用化合物SM-3ae(0.2mmol)和SM-4ac(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ap(收率:53％)。
经检测，产物6ap的质谱分析确证，6ap的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值955.4,实测值955.6。
实施例39
化合物6aq的合成
制备化合物6aq的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6aq，其中在反应中采用化合物SM-3af(0.2mmol)和SM-4a(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6aq(收率:53％)。
经检测，产物6aq的质谱分析确证，6aq的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值885.4,实测值885.5。
实施例40
化合物6ar的合成
制备化合物6ar的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ar，其中在反应中采用化合物SM-3ag(0.2mmol)和SM-4a(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ar(收率:55％)。
经检测，产物6ar的质谱分析确证，6ar的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值903.4,实测值903.5。
实施例41
化合物6as的合成
制备化合物6as的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6as，其中在反应中采用化合物SM-3ah(0.2mmol)和SM-4a(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6as(收率:54％)。
经检测，产物6as的质谱分析确证，6as的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值903.4,实测值903.5。
实施例42
化合物6at的合成
制备化合物6at的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6at，其中在反应中采用化合物SM-3ai(0.2mmol)和SM-4a(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6at(收率:51％)。
经检测，产物6at的质谱分析确证，6at的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值919.4,实测值919.5。
实施例43
化合物6au的合成
制备化合物6au的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6au，其中在反应中采用化合物SM-3aj(0.2mmol)和SM-4a(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6au(收率:52％)。
经检测，产物6au的质谱分析确证，6au的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值919.4,实测值919.5。
实施例44
化合物6av的合成
制备化合物6av的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6av，其中在反应中采用化合物SM-3am(0.2mmol)和SM-4a(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6av(收率:63％)。
经检测，产物6av的的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.54-7.80(m,9H),7.17-7.22(m,3H),6.76-6.85(m,3H),5.60-5.72(m,2H),5.19-5.44(m,4H),4.82-4.92(m,5H),3.97-4.34(m,4H),3.79-3.82(m,3H),3.68-3.73(m,6H),2.95(m,1H),2.37(m,1H),2.20-2.21(m,1H),1.98-2.11(m,4H),0.88-0.95(m,12H)。质谱分析确证，6阿的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值915.4，实测值915.5。
实施例45
化合物6aw的合成
制备化合物6aw的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6aw，其中在反应中采用化合物SM-3ak(0.2mmol)和SM-4a(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6aw(收率:61％)。
经检测，产物6aw的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.48-7.80(m,9H),7.16-7.25(m,4H),6.83-6.84(m,1H),6.72-6.73(m,1H),5.70-5.78(m,2H),5.22-5.41(m,4H),4.74-4.98(m,5H),4.28-4.30(m,2H),4.01-4.13(m,2H),3.81(s,3H),3.64-3.66(m,6H),2.92(m,1H),2.38(m,1H),2.17-2.18(m,1H),1.94-2.07(m,4H),0.85-0.91(m,12H)。质谱分析确证，6aw的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值915.4，实测值915.5。
实施例46
化合物6ax的合成
制备化合物6ax的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ax，其中在反应中采用化合物SM-3an(0.2mmol)和SM-4a(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ax(收率:54％)。
经检测，产物6ax的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.54-7.84(m,9H),7.23(s,1H),7.20(s,1H),6.79(s,2H),6.74(s,1H),6.81-6.87(m,2H),5.58-5.70(m,2H),5.46(m,1H),5.19-5.34(m,3H),4.72-4.92(m,5H),3.97-4.35(m,4H),3.86-3.89(m,6H),3.69-3.74(m,6H),2.96(m,1H),2.38(m,1H),2.22(m,1H),1.99-2.12(m,4H),0.89-0.96(m,12H)。质谱分析确证，6ax的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值945.5，实测值945.6。
实施例47
化合物6ay的合成
制备化合物6ay的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ay，其中在反应中采用化合物SM-3ac(0.2mmol)和SM-4ag(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ay(收率:53％)。
经检测，产物6ay的质谱分析确证，6ay的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值963.4,实测值963.5
实施例48
化合物6az的合成
制备化合物6az的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6az，其中在反应中采用化合物SM-3n(0.2mmol)和SM-4ae(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6az(收率:56％)。
经检测，产物6az的质谱分析确证，6az的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值956.4,实测值956.5。
实施例49
化合物6ba的合成
制备化合物6ba的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ba，其中在反应中采用化合物SM-3a(0.55mmol)和SM-4b(0.55mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ba(0.13g)，收率:32％。
经检测，产物6ba的1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.50-7.63(m,6H),7.16-7.23(m,2H),6.26(s,1H),6.06-6.08(m,1H),5.98(s,1H),5.58-5.59(m,2H),5.24-5.30(m,1H),4.72-4.75(m,1H),4.47-4.49(m,1H),4.28-4.36(m,2H),3.83-3.88(m,1H),3.70(s,6H),2.93-2.94(m,1H),2.34-2.38(m,1H),2.16-2.24(m,1H),1.98-2.11(m,4H),0.83-0.91(m,12H)。质谱分析确证，6ba的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值737.4,实测值737.5。
实施例50
化合物6bb的合成
制备化合物6bb的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6bb，其中在反应中采用化合物SM-3e(0.057mmol)和SM-4f(0.057mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6bb(0.013g)，收率:27.5％。
经检测，产物6bb的1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.57-7.72(m,4H),7.16-7.23(m,2H),6.29(s,1H),6.00-6.07(m,2H),5.24-5.36(m,3H),4.75,4.76(d,1H),4.45-4.57(m,2H),4.27-4.36(m,2H),3.88(s,1H),3.67-3.68(m,1H),2.20-2.34(m,2H),1.99-2.09(m,2H),1.46(s,18H),0.93(m,18H)。质谱分析确证，6bb的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值849.5,实测值849.6。
实施例51
化合物6bc的合成
制备化合物6bc的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6bc，其中在反应中采用化合物SM-3a(0.31mmol)和SM-4d(0.31mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6bc(0.048g)，收率:20％。
经检测，产物6bc的1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.46-7.54(m,4H),7.15-7.24(m,2H),6.29(s,1H),6.07-6.08(m,1H),6.00(s,1H),5.50-5.52(m,1H),5.23-5.27(m,2H),4.69-4.72(m,1H),4.25-4.47(m,3H),3.83-3.86(m,1H),3.70(s,3H),2.34-2.38(m,1H),1.95-2.23(m,5H),1.46(s,6H),0.88-0.93(m,12H)。质谱分析确证，6bc的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值779.4,实测值779.5。
实施例52
化合物6bd的合成
制备化合物6bd的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6bd，其中在反应中采用化合物SM-3b(0.32mmol)和SM-4b(0.32mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6bd(0.08g)，收率:33.7％。
经检测，产物6bd的1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.77-7.80(m,2H),7.56-7.60(m,4H),7.20-7.23(m,2H),6.30-6.33(m,2H),6.08-6.09(m,2H),5.99(s,2H),5.34-5.39(m,2H),4.72-4.74(m,2H),4.42-4.45(m,2H),4.27-4.30(m,2H),3.71(s,6H),1.96-2.01(m,2H),1.25-1.34(m,6H),0.87-0.90(m,6H)。质谱分析确证，6bd的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值735.4,实测值735.4。
实施例53
化合物6be的合成
制备化合物6be的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6be，其中在反应中采用化合物SM-3d(0.29mmol)和SM-4d(0.29mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6be(0.10g)，收率:42％。
经检测，产物6be的1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.70-7.76(m,2H),7.47-7.60(m,4H),7.21-7.25(m,2H),6.28-6.32(m,2H),6.07-6.08(m,2H),6.01(s,2H),5.21-5.23(m,2H),4.69-4.72(m,2H),4.44-4.47(m,2H),4.25-4.29(m,2H),1.94-1.99(m,2H),1.46(s,18H),0.82-0.89(m,12H)。质谱分析确证，6be的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值819.5,实测值819.5。
实施例54
化合物6bf的合成
制备化合物6bf的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6bf，其中在反应中采用化合物SM-3h(0.11mmol)和SM-4h(0.11mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6bf(0.031g)，收率:33.6％。
经检测，产物6bf的1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.47-7.63(m,6H),7.15-7.23(m,2H),7.21-7.24(m,2H),6.07-6.08(m,2H),6.00(s,2H),5.30-5.32(m,2H),5.08-5.09(m,2H),4.73-4.76(m,2H),4.48-4.51(m,2H),4.27-4.30(m,2H),1.94-2.00(m,2H),1.83-1.86(m,4H),1.71(s,8H),1.58(s,4H),0.90-0.91(m,12H)。质谱分析确证，6bf的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值843.5,实测值843.6。
实施例55
化合物6bg的合成
制备化合物6bg的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6bg，其中在反应中采用化合物SM-3g(0.11mmol)和SM-4h(0.11mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6bg(0.014g)，收率:15％。
经检测，产物6bg的1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.38-7.34(m,1H),7.00-6.96(m,2H),6.11-6.03(m,1H),5.43-5.39(m,1H),5.29-5.27(m,1H),4.65-4.64(m,2H),4.62(s,2H),4.57(s,2H)。质谱分析确证，6bg的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值845.5,实测值845.6。
实施例56
化合物6bh的合成
制备化合物6bh的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6bh，其中在反应中采用化合物SM-3x(0.4mmol)和SM-4b(0.4mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6bh(0.165g)，收率:57.5％。
经检测，产物6bh的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.66-7.52(m,8H),7.20(m,2H),6.23(m,1H),6.23(m,1H),6.06-6.05(m,1H),5.98(m,1H),5.73(m,1H),5.53-5.52(m,1H),5.35(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.49-4.47(m,1H),4.29-4.26(m,1H),3.77-3.69(m,6H),2.33-2.32(m,1H),2.09-1.95(m,4H),1.32-1.24(m,4H),0.91-0.80(m,6H)。质谱分析确证，6bh的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值721.3,实测值721.5。
实施例57
化合物6bi的合成
制备化合物6bi的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6bi，其中在反应中采用化合物SM-3y(0.41mmol)和SM-4b(0.41mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6bi(0.13g)，收率:42.5％。
经检测，产物6bi的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.76-7.55(m,8H),7.26-7.23(m,2H),6.29-6.28(m,1H),6.08-6.07(m,1H),5.99(m,1H),5.51-5.49(m,1H),5.37(m,1H),4.75-4.72(m,1H),4.47-4.44(m,1H),4.30-4.27(m,1H),3.72-3.70(m,6H),2.77-2.74(m,1H),2.39-2.34(m,1H),2.15-1.73(m,10H),1.26(m,1H),0.90-0.85(m,6H)。质谱分析确证，6bi的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值749.4,实测值749.5。
实施例58
化合物6bj的合成
制备化合物6bj的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6bj，其中在反应中采用化合物SM-3z(0.39mmol)和SM-4b(0.39mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6bj(0.10g)，收率:33.5％。
经检测，产物6bj的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.75-7.46(m,6H),7.35-7.24(m,4H),6.08-5.99(m,1H),5.52-5.48(m,1H),4.75-4.72(m,1H),4.47-4.44(m,1H),4.30-4.28(m,1H),3.76-3.58(m,6H),2.39(m,2H),2.14-1.55(m,11H),1.26(m,6H),0.94-0.88(m,6H)。质谱分析确证，6bj的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值763.4,实测值763.5。
实施例59
化合物6bk的合成
制备化合物6bk的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6bk，其中在反应中采用化合物SM-3aa(0.22mmol)和SM-4b(0.22mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6bk(0.10g)，收率:61％。
经检测，产物6bk的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.81-7.52(m,6H),7.38-7.20(m,4H),6.09(m,1H),6.0(m,1H),5.43(m,1H),4.73-4.70(m,1H),4.48-4.43(m,1H),4.32-4.29(m,1H),3.70-3.63(m,6H),2.85-2.83(m,1H),2.09-1.48(m,11H),1.11(m,6H),0.92-0.85(m,6H)。质谱分析确证，6bk的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值751.4,实测值751.5。
实施例60
化合物6bm的合成
制备化合物6bm的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6bm，其中在反应中采用化合物SM-3ab(5.83mmol)和SM-4b(5.83mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6bm(3.0g)，收率:54％。
经检测，产物6bm的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.76-7.42(m,9H),7.28-7.21(m,1H),6.24(m,1H),6.10-6.09(m,1H),5.99(m,1H),5.45-5.46(m,1H),5.13-5.04(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.53-4.52(m,2H),4.41-4.28(m,2H),4.14-4.00(m,2H),3.70(m,6H),2.94(m,1H),2.11-1.99(m,3H),1.27-1.12(m,6H),0.95-0.87(m,6H)。质谱分析确证，6bm的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值753.4,实测值753.5。
实施例61
化合物6bn的合成
制备化合物6bn的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6bn，其中在反应中采用化合物SM-3n(0.2mmol)和SM-4af(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6bn(收率:61％)。
经检测，产物6bn的质谱分析确证，6bn的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值958.4,实测值958.5。
实施例62
化合物6bp的合成
制备化合物6bp的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6bp，其中在反应中采用化合物SM-3ap(0.2mmol)和SM-4n(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6bp(收率:56％)。
经检测，产物6bp的质谱分析确证，6bp的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值992.4,实测值992.5。
实施例63
化合物6bq的合成
制备化合物6bq的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6bq，其中在反应中采用化合物SM-3aq(0.2mmol)和SM-4bj(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6bq(收率:53％)。
经检测，产物6bq的质谱分析确证，6bq的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值835.4,实测值835.5。
实施例64
化合物6br的合成
制备化合物6br的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6br，其中在反应中采用化合物SM-3ap(0.2mmol)和SM-4n(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6br(收率:52％)。
经检测，产物6br的质谱分析确证，6br的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值1042.4,实测值1042.5。
实施例65
化合物6bs的合成
制备化合物6bs的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6bs，其中在反应中采用化合物SM-3ar(0.2mmol)和SM-4bj(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6bs(收率:54％)。
经检测，产物6bs的质谱分析确证，6bs的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值1027.4,实测值1027.5。
实施例66
化合物6bt的合成
制备化合物6bt的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6bt，其中在反应中采用化合物SM-3as(0.2mmol)和SM-4bi(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6bt(收率:52％)。
经检测，产物6bt的质谱分析确证，6bt的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值968.4,实测值968.5。
实施例67
化合物6bu的合成
制备化合物6bu的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6bu，其中在反应中采用化合物SM-3at(0.2mmol)和SM-4ad(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6bu(收率:56％)。
经检测，产物6bu的质谱分析确证，6bu的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值979.4,实测值979.5。
实施例68
化合物6bv的合成
制备化合物6bv的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6bv，其中在反应中采用化合物SM-3au(0.2mmol)和SM-4a(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6bv(收率:53％)。
经检测，产物6bv的质谱分析确证，6bv的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值991.3,实测值991.4。
实施例69
化合物6bw的合成
制备化合物6bw的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6bw，其中在反应中采用化合物SM-3av(0.2mmol)和SM-4ad(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6bw(收率:52％)。
经检测，产物6bw的质谱分析确证，6bw的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值1025.3,实测值1025.4。
实施例70
化合物6bx的合成
制备化合物6bx的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6bx，其中在反应中采用化合物SM-3ay(0.2mmol)和SM-4a(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6bx(收率:54％)。
经检测，产物6bx的质谱分析确证，6bx的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值7714,实测值771.4。
实施例71
化合物6by的合成
制备化合物6by的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6by，其中在反应中采用化合物SM-3b(0.2mmol)和SM-4ag(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6by(收率:56％)。
经检测，产物6by的质谱分析确证，6by的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值771.4,实测值771.4。
实施例72
化合物6bz的合成
制备化合物6bz的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6bz，其中在反应中采用化合物SM-3ax(0.2mmol)和SM-4ah(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6bz(收率:61％)。
经检测，产物6bz的质谱分析确证，6bz的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值805.3,实测值805.4。
实施例73
化合物6ca的合成
制备化合物6ca的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ca，其中在反应中采用化合物SM-3ay(0.2mmol)和SM-4ah(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ca(收率:53％)。
经检测，产物6ca的质谱分析确证，6ca的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值803.3,实测值803.4。
实施例74
化合物6cb的合成
制备化合物6cb的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6cb，其中在反应中采用化合物SM-3ba(0.2mmol)和SM-4ah(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6cb(收率:52％)。
经检测，产物6cb的质谱分析确证，6cb的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值833.3,实测值833.4。
实施例75
化合物6cc的合成
制备化合物6cc的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6cc，其中在反应中采用化合物SM-3av(0.2mmol)和SM-4ah(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6cc(收率:58％)。
经检测，产物6cc的质谱分析确证，6cc的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值867.3,实测值867.3。
实施例76
化合物6cd的合成
制备化合物6cd的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6cd，其中在反应中采用化合物SM-3aw(0.2mmol)和SM-4ah(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6cd(收率:54％)。
经检测，产物6cd的质谱分析确证，6cd的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值865.2,实测值865.3。
实施例77
化合物6ce的合成
制备化合物6ce的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ce，其中在反应中采用化合物SM-3bb(0.2mmol)和SM-4ai(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ce(收率:57％)。
经检测，产物6ce的质谱分析确证，6ce的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值831.4,实测值831.5。
实施例78
化合物6cf的合成
制备化合物6cf的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6cf，其中在反应中采用化合物SM-3bd(0.2mmol)和SM-4aj(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6cf(收率:56％)。
经检测，产物6cf的质谱分析确证，6cf的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值803.3,实测值803.4。
实施例79
化合物6cg的合成
制备化合物6cg的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6cg，其中在反应中采用化合物SM-3bg(0.2mmol)和SM-4ak(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6cg(收率:52％)。
经检测，产物6cg的质谱分析确证，6cg的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值763.4,实测值763.5。
实施例80
化合物6ch的合成
制备化合物6ch的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ch，其中在反应中采用化合物SM-3bi(0.2mmol)和SM-4am(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ch(收率:53％)。
经检测，产物6ch的。质谱分析确证，6ch的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值735.4,实测值735.5。
实施例81
化合物6ci的合成
制备化合物6ci的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ci，其中在反应中采用化合物SM-3bg(0.2mmol)和SM-4a(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ci(收率:53％)。
经检测，产物6ci的质谱分析确证，6ci的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值750.4,实测值750.5。
实施例82
化合物6cj的合成
制备化合物6cj的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6cj，其中在反应中采用化合物SM-3bi(0.2mmol)和SM-4a(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6cj(收率:59％)。
经检测，产物6cj的质谱分析确证，6cj的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值736.4,实测值736.5。
实施例83
化合物6ck的合成
制备化合物6ck的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ck，其中在反应中采用化合物SM-3bi(0.2mmol)和SM-4am(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ck(收率:53％)。
经检测，产物6ck的质谱分析确证，6ck的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值735.4,实测值735.5。
实施例84
化合物6cm的合成:
制备化合物6cm的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6cm，其中在反应中采用化合物SM-3a(0.2mmol)和SM-4an(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6cm(110mg)，收率:54％。
经检测，产物6cm的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.74-7.80(m,1H),7.53-7.62(m,8H),7.26-7.28(m,3H),7.18-7.22(m,3H),5.56-5.67(m,2H),5.44(m,1H),4.74-4.94(m,5H),4.34(m,1H),4.23(m,1H),4.08(m,1H),3.85(m,1H),3.67-3.73(m,6H),2.92(m,1H),2.37(m,1H),2.22(m,1H),2.00-2.11(m,4H),0.90-0.91(m,12H)。质谱分析确证，6cm的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值919.4，实测值919.5。
实施例85
化合物6cq的合成:
制备化合物6cq的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6cq，其中在反应中采用化合物SM-3a(0.2mmol)和SM-4ar(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6cq(83mg)，收率:43％。
经检测，产物6cq的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.46-7.75(m,9H),7.12-7.30(m,3H),6.81-6.87(m,2H),5.64-5.74(m,2H),5.17-5.41(m,4H),4.56-4.93(m,5H),3.94-4.30(m,4H),3.81-3.85(m,6H),3.63-3.65(m,6H),2.83(m,1H),2.33(m,1H),2.17(m,1H),1.96-2.07(m,4H),0.86-0.89(m,12H)。质谱分析确证，6cq的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值945.5，实测值945.7。
实施例86
化合物6cu的合成:
制备化合物6cu的合成方法与实施例1类似，经一步催化偶合反应得产物后脱Boc，中和后纯化得到6cu，其中在反应中采用化合物SM-3a(0.2mmol)和SM-4av(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体Boc保护的产物(310mg)，收率:25％。加入10mL3N HCl/Et2O，室温反应完全后中和至碱性，制备TLC纯化，得到黄色固体6cu(55mg)，上述两步反应收率：37％。
经检测，产物6cu的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.50-7.78(m,9H),7.02-7.35(m,3H),5.67(m,2H),5.13-5.26(m,2H),4.69-4.75(m,2H),4.35-4.41(m,2H),4.13-4.14(m,1H),3.88(m,1H),3.71(s,6H),3.35(m,1H),2.18-2.39(m,2H),2.00-2.11(m,4H),0.91(s,12H)。质谱分析确证，6cu的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值740.4，实测值740.5。
实施例87
化合物6cv的合成:
制备化合物6cv的合成方法与实施例1类似，经一步催化偶合反应得产物后脱Boc，中和后纯化得到6cv，其中在反应中采用化合物SM-3b(0.2mmol)和SM-4av(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体Boc保护的产物(110mg)，加入10mL3NHCl/Et2O，室温反应完全后中和至碱性，制备TLC纯化，得到黄色固体6cv(47mg)，上述两步反应收率：32％。
质谱分析确证，6cv的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值738.4，实测值738.5。
实施例88
化合物6cw的合成:
制备化合物6cw的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6cw，其中在反应中采用化合物SM-3b(0.2mmol)和SM-4av(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6cw，收率:35％。
质谱分析确证，6cw的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值838.4，实测值838.6。
实施例89
化合物6cx的合成:
制备化合物6cx的合成方法与实施例1类似，经一步催化偶合反应得Boc保护产物，然后脱Boc得到6cx，其中在反应中采用化合物SM-3b(0.2mmol)和SM-4aw(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物13mg，收率10％。取出10mg，加入10mL3N HCl/乙醚，室温搅拌至反应完全。浓缩后得到黄色固体6cx，收率:32％。
质谱分析确证，6cx的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值778.5，实测值778.6。
实施例90
化合物6cy的合成:
制备化合物6cy的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6cy，其中在反应中采用化合物SM-3b(0.2mmol)和SM-4aw(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6cy(33mg)，收率:23％。
质谱分析确证，6cy的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值878.5，实测值878.6。
实施例91
化合物6cz的合成:
制备化合物6cz的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6cz，其中在反应中采用化合物SM-3bj(0.2mmol)和SM-4b(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6cz，收率:29％。
经检测，产物6cz的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.62-7.78(m,10H),5.98-6.09(m,2H),5.43-5.59(m,2H),4.49-4.60(m,4H),3.70-3.75(m,8H),3.01(s,3H),2.78(m,1H),0.89-0.91(m,12H)。质谱分析确证，6cz的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值816.3，实测值816.5。
实施例92
化合物6da的合成:
制备化合物6da的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6da，其中在反应中采用化合物SM-3bk(0.2mmol)和SM-4b(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6da，收率:32％。
质谱分析确证，6da的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值理论值842.4，实测值842.5。
实施例93
化合物6db的合成:
制备化合物6db的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6db，其中在反应中采用化合物SM-3bm(0.2mmol)和SM-4b(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6db，收率:22％。
质谱分析确证，6db的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值796.4，实测值796.6。
实施例94
化合物6dc的合成:
制备化合物6dc的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6dc，其中在反应中采用化合物SM-3bn(0.2mmol)和SM-4b(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6dc，收率:33％。
质谱分析确证，6dc的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值824.4，实测值824.5。
实施例95
:化合物6dd的合成
制备化合物6dd的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6dd，其中在反应中采用化合物SM-3bp(0.2mmol)和SM-4b(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6dd(20mg)，收率:28％。
质谱分析确证，6dd的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值844.4，实测值844.5。
实施例96
化合物6de的合成:
制备化合物6de的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6de，其中在反应中采用化合物SM-3bf(0.2mmol)和SM-4a(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6de，收率:35％。
经检测，产物6de的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.81(m,1H)，7.53-7.59(m,8H)，7.34(s,1H),7.24(s,1H),7.19(s,1H),5.55-5.56(d,J＝8.5Hz,1H),5.10-5.12(d,J＝8.5Hz,1H),4.48-4.51(t,J＝7.5Hz,1H),4.33-4.36(m,1H),3.97(m,1H),3.85(m,1H),3.70(s,3H),3.45(m,1H),3.14(m,1H),2.95(s,6H).2.34-2.39(m,2H),2.19-2.24(m,2H),1.97-2.10(m,6H),0.86-0.91(m,12H)。质谱分析确证，6de的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值752.4，实测值752.5。
实施例97
化合物6df的合成:
制备化合物6df的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6df，其中在反应中采用化合物SM-3bf(0.2mmol)和SM-4b(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6df，收率:35％。
经检测，产物6df的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.82-7.86(m,1H)，7.54-7.68(m,8H)，7.34(s,1H),7.19-7.23(m,2H),6.24-6.28(m,1H),5.98-6.08(m,2H),5.44-5.53(m,1H),5.26(m,1H),5.08-5.09(m,1H),4.71(m,1H),4.49-4.51(m,1H),4.28-4.34(m,1H),3.94-3.95(m,1H),3.70(s,3H),3.43(m,1H),3.15(m,1H),2.92(s,6H),1.97-2.20(m,6H),1.05-1.10(m,6H),0.88(s,6H)。质谱分析确证，6df的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值750.4，实测值750.5。
实施例98
化合物6dg的合成:
制备化合物6dg的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6dg，其中在反应中采用化合物SM-3b(0.2mmol)和SM-4ax(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6dg，收率:36％。
经检测，产物6dg的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.10-7.71(m,17H),5.97-6.15(m,3H),5.41-5.55(m,3H),4.73(m,1H),4.48-4.55(m,1H),4.26(m,1H),4.03(m,1H),3.69(s,3H),3.30(m,1H),2.72(m,1H),2.44(s,3H),1.97-2.27(m,6H),0.88-0.99(m,6H)。质谱分析确证，6dg的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值770.4，实测值770.5。
实施例99
化合物6dh的合成:
制备化合物6dh的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6dh，其中在反应中采用化合物SM-3bq(0.2mmol)和SM-4a(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6dh，收率:22％。
质谱分析确证，6dh的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值763.4，实测值763.5。
实施例100
化合物6di的合成:
制备化合物6di的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6di，其中在反应中采用化合物SM-3br(0.2mmol)和SM-4a(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6di，收率:38％。
质谱分析确证，6di的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值777.4,实测777.4。
实施例101
化合物6dj的合成：
制备化合物6dj的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6dj，其中在反应中采用化合物SM-3bs(0.2mmol)和SM-4a(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6dj，收率:46％。
经检测，产物6dj的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.59-7.47(m,10H),6.26(m,1H),6.08(m,1H),5.99(m,1H),5.26(s,1H),4.77(m,1H),4.54(m,1H),4.35(m,1H),4.28(m,1H),3.87(m,1H),3.73(s,6H),2.39(m,2H),2.21-1.69(m,14H),1.26(d,6H)。质谱分析确证，6dj的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值777.4,实测777.5。
实施例102
化合物6dk的合成：
制备化合物6dk的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6dk，其中在反应中采用化合物SM-3br(0.2mmol)和SM-4ay(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6dk，收率:36％。
质谱分析确证，6dk的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值817.4，实测值817.6。
实施例103
化合物6dm的合成：
制备化合物6dm的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6dm，其中在反应中采用化合物SM-3br(0.2mmol)和SM-4az(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6dm，收率:38％。
质谱分析确证，6dm的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值815.4，实测值815.5。
实施例104
化合物6dn的合成：
制备化合物6dn的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6dn，其中在反应中采用化合物SM-3bq(0.2mmol)和SM-4ay(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6dn，收率:30％。
质谱分析确证，6dn的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值803.4，实测值803.5。
实施例105
化合物6dp的合成：
制备化合物6dp的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6dp，其中在反应中采用化合物SM-3bq(0.2mmol)和SM-4ba(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6dp，收率:28％。
经检测，产物6dp的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.02(s,1H),7.85-7.55(m,9H),6.34(m,1H),6.09(m,1H),5.99(m,1H),5.42(m,1H),5.36(m,1H),4.81(m,1H),4.44(m,1H),4.38(m,1H),3.90(m,1H),3.71(s,6H),3.50(m,1H),2.34-2.01(m,16H)。质谱分析确证，6dp的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值789.4，实测值789.5。
实施例106
化合物6dq的合成：
制备化合物6dq的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6dq，其中在反应中采用化合物SM-3bt(0.2mmol)和SM-4b(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6dq，收率:36％。
经检测，产物6dq的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.53-7.22(m,8H),6.21(m,1H),6.10(m,1H),6.03(m,1H),5.46(m,1H),5.39(m,1H),4.74(m,1H),4.60(m,1H),4.32(m,1H),4.21(m,1H),3.99(m,1H),3.86(m,1H),3.72(s,3H),3.69(s,3H),2.62(m,1H),2.44(m,1H),2.06-1.72(m,6H),1.26(d,12H)。质谱分析确证，6dq的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值753.4，实测值753.5。
实施例107
化合物6dr的合成：
制备化合物6dr的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6dr，其中在反应中采用化合物SM-3bu(0.2mmol)和SM-4b(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6dr，收率:33％。
质谱分析确证，6dr的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值753.4，实测值753.5。
实施例108
化合物6ds的合成：
制备化合物6ds的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ds，其中在反应中采用化合物SM-3bv(0.2mmol)和SM-4a(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ds，收率:38％。
质谱分析确证，6ds的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值797.4，实测值797.5。
实施例109
化合物6dt的合成：
制备化合物6dt的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6dt，其中在反应中采用化合物SM-3bv(0.2mmol)和SM-4b(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6dt，收率:41％。
质谱分析确证，6dt的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值795.4，实测值795.5。
实施例110
化合物6du的合成：
制备化合物6du的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6du，其中在反应中采用化合物SM-3bw(0.2mmol)和SM-4b(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6du，收率:39％。
经检测，产物6du的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.16-7.82(m,15H),5.98-6.26(m,3H),5.35-5.53(m,1H),4.71-4.74(m,1H),4.48-4.51(m,1H),3.91-4.04(m,6H),3.62-3.69(m,8H),2.47-2.38(m,1H),2.04-2.08(m,1H),1.69-2.00(m,1H),1.05-0.87(m,6H)。质谱分析确证，6du的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值829.4，实测值829.5。
实施例111
化合物6dv的合成：
制备化合物6dv的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6dv，其中在反应中采用化合物SM-3bw(0.2mmol)和SM-4ah(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6dv，收率:34％。
质谱分析确证，6dv的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值863.3，实测值863.5。
实施例112
化合物6dw的合成：
制备化合物6dw的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6dw，其中在反应中采用化合物SM-3bv(0.2mmol)和SM-4ah(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6dw，收率:37％。
质谱分析确证，6dw的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值829.4，实测值829.4。
实施例113
化合物6dy的合成：
制备化合物6dy的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6dy，其中在反应中采用化合物SM-3ay(0.2mmol)和SM-4a(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6dy，收率:42％。
经检测，产物6dy的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.65-7.18(m,15H),6.23(m,1H),6.01(m,1H),5.89(m,1H),5.50(m,1H),5.39(m,1H),5.25(m,1H),4.52(m,1H),4.34(m,1H),4.12(m,1H),3.84(m,1H),3.67(s,3H),3.61(s,3H),2.34-1.83(m,6H),1.23(d,6H)。质谱分析确证，6dy的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值771.4，实测值771.4。
实施例114
化合物6dz的合成：
制备化合物6dz的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6dz，其中在反应中采用化合物SM-3ck(0.2mmol)和SM-4bf(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6dz，收率:38％。
经检测，产物6dz的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.71-7.40(m,20H),6.28(m,1H),6.04(m,1H),5.99(m,1H),5.50(m,1H),5.39(m,1H),4.54(m,1H),4.12(m,1H),3.98(m,1H),3.68(s,3H),3.65(s,3H),2.23-1.82(m,6H)。质谱分析确证，6dz的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值805.3，实测值805.5。
实施例115
化合物6ea的合成：
制备化合物6ea的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ea，其中在反应中采用化合物SM-3ay(0.2mmol)和SM-4b(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ea，收率:33％。
经检测，产物6ea的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.67-7.20(m,13H),6.26(s,1H),6.15(s,1H),6.08(m,1H),5.99(m,1H),5.59(m,1H),5.46(m,1H),5.31(m,1H),4.76(m,1H),4.48(m,1H),4.30(m,1H),3.70(s,3H),3.65(s,3H),3.22(m,1H),2.24-1.92(m,6H),1.26(d,6H)。质谱分析确证，6ea的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值771.4，实测值771.5。
实施例116
化合物6eb的合成：
制备化合物6eb的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6eb，其中在反应中采用化合物SM-3bx(0.2mmol)和SM-4b(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6eb，收率:37％。
质谱分析确证，6eb的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值737.4，实测值737.4。
实施例117
化合物6ec的合成：
制备化合物6ec的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ec，其中在反应中采用化合物SM-3by(0.2mmol)和SM-4b(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ec，收率:43％。
质谱分析确证，6ec的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值737.4，实测值737.5。
实施例118
化合物6ee的合成：
制备化合物6ee的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ee，其中在反应中采用化合物SM-3at(0.2mmol)和SM-4ad(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ee(收率:52％)。
经检测，产物6ee的质谱分析确证，6ee的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值979.4,实测值979.5。
实施例119
化合物6ef的合成：
制备化合物6ef的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ef，其中在反应中采用化合物SM-3at(0.2mmol)和SM-4b(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ef(收率:51％)。
经检测，产物6ef的质谱分析确证，6ef的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值787.4,实测值：787.5。
实施例120
化合物6eg的合成：
制备化合物6eg的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6eg，其中在反应中采用化合物SM-3bz(0.2mmol)和SM-4a(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6eg(收率:58％)。
经检测，产物6eg的质谱分析确证，6eg的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值787.4,实测值787.5。
实施例121
化合物6eh的合成：
制备化合物6eh的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6eh，其中在反应中采用化合物SM-3cm(0.2mmol)和SM-4b(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6eh(收率:53％)。
经检测，产物6eh的质谱分析确证，6eh的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值833.3,实测值833.4。
实施例122
化合物6ei的合成：
制备化合物6ei的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ei，其中在反应中采用化合物SM-3cp(0.2mmol)和SM-4a(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ei(收率:47％)。
经检测，产物6ei的质谱分析确证，6ei的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值833.3,实测值833.4。
实施例123
化合物6ej的合成：
制备化合物6ej的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ej，其中在反应中采用化合物SM-3ci(0.2mmol)和SM-4bd(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ej(收率:43％)。
经检测，产物6ej的质谱分析确证，6ej的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值880.4,实测值880.5。
实施例124
化合物6ek的合成：
制备化合物6ek的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ek，其中在反应中采用化合物SM-3cq(0.2mmol)和SM-4b(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ek(81mg)，收率:46％。
经检测，产物6ek的质谱分析确证，质谱分析确证，6ek的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值881.5,实测881.5。
实施例125
化合物6em的合成：
制备化合物6em的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6em，其中在反应中采用化合物SM-3cq(0.2mmol)和SM-4bf(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6em(75mg)，收率:41％。
经检测，产物6em的质谱分析确证，质谱分析确证，6em的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值915.5,实测915.5。
实施例126
化合物6en的合成：
制备化合物6en的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6en，其中在反应中采用化合物SM-3cr(0.2mmol)和SM-4bg(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6en(94mg)，收率:54％。
经检测，产物6en的质谱分析确证，质谱分析确证，6en的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值869.5,实测869.5。
实施例127
化合物6ep的合成：
制备化合物6ep的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ep，其中在反应中采用化合物SM-3cr(0.2mmol)和SM-4bh(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ep(71mg)，收率:39％。
经检测，产物6ep的质谱分析确证，质谱分析确证，6ep的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值903.5,实测903.5。
实施例128
化合物6fa的合成：
制备化合物6fa的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6fa，其中在反应中采用化合物SM-3cb(0.2mmol)和SM-4b(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6fa(69mg)，收率:43％。
经检测，产物6fa的质谱分析确证，质谱分析确证，6fa的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值865.3,实测865.3。
实施例129
化合物6fb的合成：
制备化合物6fb的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6fb，其中在反应中采用化合物SM-3cn(0.2mmol)和SM-4b(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6fb(32mg)，收率:20％。
经检测，产物6fb的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.39-7.10(m,8H),6.09(s,1H),5.99(s,1H),5.49(s,1H),5.25(s,1H),4.74(m,1H),4.38(m,1H),4.32(m,1H),3.91(s,1H),3.71(s,6H),2.38(m,2H),2.19(m,2H),2.09-2.07(m,4H),1.28(s,6H),1.27(s,6H)。质谱分析确证，6fb的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值799.3,实测799.3。
实施例130
化合物6fc的合成：
制备化合物6fc的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6fc，其中在反应中采用化合物SM-3cm(0.2mmol)和SM-4bf(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6fc(46mg)，收率:26％。
经检测，产物6fc的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.92-7.27(m,18H),6.24(s,1H),6.19(s,1H),5.97(s,1H),5.89(s,1H),5.48(m,1H),5.28(s,1H),4.55(m,1H),4.10(s,1H),3.76(s,6H),2.32-2.03(m,6H)。质谱分析确证，6fc的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值867.3,实测867.3。
实施例131
化合物6fd的合成：
制备化合物6fd的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6fd，其中在反应中采用化合物SM-3cm(0.2mmol)和SM-4b(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6fd(59mg)，收率:25％。
经检测，产物6fd的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.46-7.41(m,13H),6.20(s,1H),6.09(s,1H),5.99(s,1H),5.51(m,1H),5.31(m,1H),4.78(m,1H),4.57(m,1H),4.31(m,1H),3.70(s,6H),3.24(m,1H),2.24-1.92(m,6H),1.28(s,6H)。质谱分析确证，6fd的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值833.3,实测833.3。
实施例132
化合物6fe的合成：
制备化合物6fe的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6fe，其中在反应中采用化合物SM-3cn(0.2mmol)和SM-4bf(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6fe(53mg)，收率:35％。
经检测，产物6fe的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.47-7.32(m,13H),6.16(s,1H),5.98(s,1H),5.92(s,1H),5.53(m,1H),5.47(m,1H),5.23(m,1H),4.61(m,1H),4.37(m,1H),3.88(m,1H),3.74(s,6H),2.34-2.03(m,6H),1.27(s,6H)。质谱分析确证，6fe的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值833.3,实测833.3。
实施例133
化合物6ff的合成：
制备化合物6ff的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ff，其中在反应中采用化合物SM-3cp(0.2mmol)和SM-4be(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ff(40mg)，收率:26％。
经检测，产物6ff的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.46-7.31(m,18H),6.27(s,1H),6.12(s,1H),5.99(s,1H),5.90(s,1H),5.52(m,1H),5.33(s,1H),4.53(m,1H),4.11(s,1H),3.69(s,6H),2.34-1.99(m,6H)。质谱分析确证，6ff的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值867.3,实测867.3。
实施例134
化合物6fg的合成：
制备化合物6fg的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6fg，其中在反应中采用化合物SM-3cp(0.2mmol)和SM-4a(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6fg(81mg)，收率:48％。
经检测，产物6fg的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.47-7.40(m,13H),6.24(s,1H),5.97(s,1H),5.90(s,1H),5.58(m,1H),5.27(s,1H),4.62(m,1H),4.36(m,1H),4.12(m,1H),3.88(m,1H),3.73(s,6H),2.18-2.02(m,6H),1.26(s,6H)。质谱分析确证，6fg的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值833.3,实测833.3。
实施例135
化合物6fh的合成：
制备化合物6fh的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6fh，其中在反应中采用化合物SM-3cb(0.2mmol)和SM-4a(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6fh(63mg)，收率:38％。
经检测，产物6fh的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.55-7.13(m,8H),6.07(s,1H),5.98(s,1H),5.57(s,1H),5.28(s,1H),4.79(m,1H),4.60(m,1H),4.39(m,1H),4.33(s,1H),3.73(s,6H),2.39(m,1H),2.25(m,1H),2.11-2.07(m,6H),1.07(s,6H),0.94(s,6H)。质谱分析确证，6fh的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值799.3,实测799.3。
实施例136
化合物6fi的合成：
制备化合物6fi的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6fi，其中在反应中采用化合物SM-3cb(0.2mmol)和SM-4be(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6fi(59mg)，收率:35％。
经检测，产物6fi的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.45-7.39(m,13H),6.18(s,1H),6.06(s,1H),5.95(s,1H),5.61(m,1H),5.30(m,1H),4.77(m,1H),4.56(m,1H),4.30(m,1H),3.70(s,3H),3.63(s,3H),3.22(s,1H),2.25-1.91(m,6H),1.26(s,6H)。质谱分析确证，6fi的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值833.3,实测833.3。
实施例137
化合物6fj的合成：
制备化合物6fj的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6fj，其中在反应中采用化合物SM-3cc(0.2mmol)和SM-4b(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6fj(61mg)，收率:37％。
质谱分析确证，6fj的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值799.3，实测值799.4。
实施例138
化合物6fk的合成：
制备化合物6fk的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6fk，其中在反应中采用化合物SM-3cc(0.2mmol)和SM-4bf(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6fk(59mg)，收率:35％。
质谱分析确证，6fk的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值833.3，实测值833.4。
实施例139
化合物6fm的合成：
制备化合物6fm的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6fm，其中在反应中采用化合物SM-3cd(0.2mmol)和SM-4bf(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6fm(57mg)，收率:32％。
质谱分析确证，6fm的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值867.3，实测值867.5。
实施例140
化合物6fn的合成：
制备化合物6fn的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6fn，其中在反应中采用化合物SM-3cd(0.2mmol)和SM-4b(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6fn(59mg)，收率:35％。
经检测，产物6fn的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.20-7.66(m,13H),5.99-6.26(m,3H),5.56-5.58(m,1H),5.31-5.32(m,1H),4.73-4.76(m,2H),4.49-4.51(m,1H),3.79-3.82(m,2H),3.68-3.71(m,5H),3.54(s,3H),1.93-2.04(m,5H),0.90-0.91(m,6H)。质谱分析确证，6fn的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值833.3，实测值833.5。
实施例141
化合物6fp的合成：
制备化合物6fp的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6fp，其中在反应中采用化合物SM-3ce(0.2mmol)和SM-4bf(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6fp(60mg)，收率:37％。
质谱分析确证，6fp的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值817.3,实测817.3。
实施例142
化合物6fq的合成：
制备化合物6fq的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6fq，其中在反应中采用化合物SM-3cf(0.2mmol)和SM-4b(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6fq(52mg)，收率:32％。
质谱分析确证，6fq的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值817.3,实测817.3。
实施例143
化合物6fr的合成：
制备化合物6fr的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6fr，其中在反应中采用化合物SM-3cf(0.2mmol)和SM-4bf(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6fr(55mg)，收率:32％。
质谱分析确证，6fr的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值851.3,实测851.3。
实施例144
化合物6fs的合成：
制备化合物6fs的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6fs，其中在反应中采用化合物SM-3cg(0.2mmol)和SM-4bf(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6fs(67mg)，收率:39％。
质谱分析确证，6fs的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值850.3，实测值850.5。
实施例145
化合物6ft的合成：
制备化合物6ft的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物6ft，其中在反应中采用化合物SM-3ch(0.2mmol)和SM-4be(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物6ft(82mg)，收率:48％。
质谱分析确证，6ft的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值833.3，实测值833.5。
实施例146
化合物Ref-3的合成：
制备化合物Ref-3的合成方法与实施例1相同，经一步催化偶合反应得产物Ref-3，其中在反应中采用化合物SM-3cm(0.2mmol)和SM-4be(0.2mmol)代替化合物SM-3a和SM-4i得到黄色固体产物Ref-3(69mg)，收率:40％。
经检测，产物Ref-3的1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.53(s,1H),7.75-7.14(m,17H),6.13(m,2H),5.46(m,2H),5.31(m,2H),3.80(m,6H),3.23(m,2H),2.91(m,2H),2.23-1.67(m,12H)。质谱分析确证，Ref-3的ESI-MS[(M+H)+]:m/z理论值869.3,实测869.3。
效果实施例
由于HCV在体外普通肝细胞中自主复制水平极低，且其唯一的可感染动物为黑猩猩，故目前抗丙型肝炎病毒药物的临床前药效研究没有合适的动物试验模型，有人研究将体外感染HCV的人肝组织移植入免疫缺陷小鼠建立在体小鼠模型,但饲养这种小鼠存在技术难度，模型不稳定，而且缺乏正常的免疫反应，与丙型肝炎的发病过程差异太大，故未被用于评价丙肝药效研究的动物模型。1999年之前没有有效繁殖复制HCV的细胞培养系统，无法弄清HCV的致病机制和病毒生活周期，使得抗病毒药物的研究进展缓慢。研究者们进行了大量的尝试,直到1999年才克服困难有了突破性的进展,建立了一个有效的细胞培养模型-复制子(replicon)系统，这个系统的基础是使用基因工程构建的亚基因组的HCV RNA，在转染的人肝癌细胞系Huh-7细胞中可以自主复制。
采用本行业内已经接受的上述有效的细胞培养模型-复制子(replicon)系统,进行了离体实验，根据实验结果对药物进行评价，其中对丙型肝炎病毒靶点HCV NS5复制酶抑制剂主要的离体实验结果数据包括：
1)化合物对HCV NS5复制酶活性的抑制作用(IC50)；
2)化合物对丙肝病毒NS5复制子(Replicon)的抑制作用(EC50)；
至今国外临床前和临床试验结果研究表明，这样的离体试验结果与相关体内活性试验结果具有一致性。
本发明所制备的化合物可藉由下列临床前体外抑制活性测试实验初步测定筛选其对丙型肝炎病毒感染的疗效，然后藉由临床试验进一步加以确认。其他方法对本领域中具一般技术之人员而言亦是显而易见的。
丙肝病毒(NS5A)复制子(Replicon)系统抗病毒活性(EC50)测试方法：
用新构建的双报告基因Replicon系统完成，感染细胞中病毒复制水平是通过报告基因海肾荧光素酶(Renilla luciferase)检测实现的。报告基因的表达水平与HCV的RNA复制水平及病毒蛋白表达水平呈很好的线性关系。5个2倍稀释的浓度梯度，3个复孔，3次重复，设1到2种阳性药物对照。最终计算化合物的EC50。
本发明化合物、或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、或其药学上可接受的盐及其混合物，经实验测定，均对丙型肝炎病毒感染有较好的疗效，具有明显的抑制丙型肝炎病毒NS5的效果。而且6a-6ej(Ia)、6fa-6ft(Ib)和参照化合物Ref-1(BMS-790052)、Ref-2(GS5885)、Ref-3等经HCV-NS5的抑制活性测试，测试结果发现新型含环戊/己烯胺和/或含杂环功能团取代基的线型多肽化合物6a-6ej、6fa-6ft和参照化合物Ref-1、Ref-2、Ref-3等具有效好的丙型肝炎病毒抑制效果。具体每个化合物6a-6ej和参照化合物Ref-1、Ref-2、Ref-3等抑制HCV-NS5A丙肝病毒活性的测试结果列于下表1；其中，活性范围(EC50)在≥50nM标示为“A”，活性范围在1.0-49.9nM标示为“B”，活性范围0.001-0.999nM标示为“C”。测试采用的复制子GT-1a、GT-1b、GT-2a、GT-3a、GT-4a、GT-5a和GT-6a为本领域中的常规复制子并且市售可得。具体抑制丙肝病毒NS5A复制子的测试数据见表1和表2。
表1：本发明的化合物(6a-6ft)抑制丙肝病毒NS5A复制子的活性测试结果
表2：本发明高效抑制丙肝病毒NS5A复制子的化合物及其活性结果
N/A:Not Available(没测活性数据).
上述表2结果表明，本发明的化合物6a-6ep(Ia)和6fa-6ft(Ib)对丙型肝炎病毒NS5A抑制的活性很好，是目前该领域中活性较好的新型丙型肝炎病毒NS5A抑制剂，尤其是有些化合物(如表2中6dy和6fg)的抑制活性明显优于Ref-1(BMS-790052)、Ref-2(GS5885)、Ref-3(Idenix化合物)，故本发明设计合成的式Ia和Ib新型化合物(如6dy和6fg等)具有进一步药物试验和推广应用的价值。
化合物毒性(MTD)筛选试验
方法：ICR小鼠每组10只，雌雄各半。试验设溶媒对照组及每个样品的给药组，溶媒对照组给予0.5％CMC-Na溶液。给药前小鼠隔夜禁食不禁水，给药前体重范围18.8～24.1g。经口灌胃给药，给药容积40mL/kg。给药当天药后3小时密切观察，之后每天上下午各观察1次，给药后观察7天。观察期末进行解剖，对样品每组雌雄各随机选取2只对部分组织器官进行组织病理学检查。
为了测试一些新型杂环类化合物6a-6ej(Ia)、6fa-6ft(Ib)和参照化合物Ref-1、Ref-2、Ref-3中活性较高化合物(例如：6ba,6bx,6by,6bz,6dy,6fb,6fc,6fd,6fg,6ft等)的毒性，本发明采用18-22g健康小鼠，均采用单一剂量2000mg/kg，一次或一天一次、连续5天灌服给药，在连续7天内观察实验动物所产生的毒性反应来评估受试物对机体的毒性大小，进行急性毒性(Acute Toxocity Study,MTD)考察，结果表明该类化合物的总体毒性很小(LD50>10000)，绝大部分小鼠给药后存活率为80％-100％，其中有三分之二抑制丙肝病毒活性较好(EC50：<0.05nM)的新型杂环化合物分别在小鼠灌服剂量2000mg/kg后存活率为100％。为此，本发明化合物经实验测定，不仅对丙型肝炎病毒感染有较好的疗效，具有明显的高效抑制丙型肝炎病毒NS5A的效果，而且有三分之二活性很高的新化合物总体毒性非常低(小鼠存活率为100％)，一般认定为无毒。

Claims (17)

1.一种如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐，
其中，n＝1，2或3；m＝1，2或3；
为单键或双键；
为单键时，D和D1各自独立地为氧、硫、或其中，Ra为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20烷基氨基羰基、C1-C20环烷氧基羰基、C1-C20烷基磺酰基、C3-C20环烷基磺酰基、C1-C20烷基氨基磺酰基、C2-C20杂环氨基磺酰基、或C6-C20芳氨基磺酰基；Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基、C6-C20杂环芳氧基、C6-C20稠环芳氧基、C6-C20稠环氧基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基氨基、C1-C20烷基氨基羰基、C1-C20烷基羰基氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20烷基氨基磺酰胺基；或Rb和Rc之间连接成为C2-C20环烷基、C2-C20环烯基或C2-C20环醚基；
为双键时，D和D1各自独立地为氮、CH或C(Rb)；其中，Rb的定义与为单键时，所述的D和D1中的Rb的定义相同；
Ar、Ar1和Ar2各自独立地为C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C8-C20稠环芳基；或者，Ar和Ar1之间或者Ar1和Ar2之间如二者之间虚线所示连接成为C10-C20稠环烷基芳基、或者C8-C20稠环芳基；如果Ar1或Ar2不存在，Ar1或Ar2两边相连的基团可以直接相连；
E和G各自独立地为氮、CH或C(Rb)；其中，Rb的定义与为单键时，所述的D和D1中的Rb的定义相同；
K为C2-C20杂环芳基、C8-C20稠环芳基、或C4-C20稠环杂环芳基；其中包括含有2-4个稠环的杂环芳基或非芳基稠环基团；
L和L1各自独立地为氧、硫、 或L和/或L1各自不存在；其中，Ra的定义与为单键时，所述的D和D1中的Ra的定义相同；
Q和Q1各自独立地为C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷基、C1-C20烷基氨基、C3-C20环烷基氨基、C6-C20芳基、C3-C20稠环芳基、C3-C20杂环芳基或当L和/或L1各自不存在时，则L和L1分别相连的Q和Q1各自亦不存在；
W和W1各自独立地为羰基、硫代羰基、C1-C20烷基、C6-C20芳基或C2-C20杂环芳基；
W2和W3各自独立地为羰基、硫代羰基、磺酰基、C1-C20烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基；
Y和Y1各自独立地为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C1-C20烷基羰基、C6-C20芳基羰基、C1-C20烷氧基羰基、C3-C20环烷基氧基羰基、C1-C20烷基氨基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C3-C20杂环芳氧基羰基、C6-C20芳基氨基羰基、C1-C20烷基磺酰基、C3-C20环烷基磺酰基、C6-C20芳基磺酰基、C1-C20烷氧基磺酰基、C3-C20环烷氧基磺酰基、或C6-C20芳氧基磺酰基；
Z和Z1各自独立地为氢、羟基、氨基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C1-C20烷基氨基、C3-C20环烷基氨基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氨基、C3-C20杂环芳氧基、C3-C20杂环芳氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C3-C20环烷基磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20烷氧基磺酰胺基、C3-C20环烷氧基磺酰胺基、C6-C20芳氧基磺酰胺基、C1-C20烷氨基磺酰胺基、C3-C20环烷氨基磺酰胺基、C6-C20芳氨基磺酰胺基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20烷基氨基羰基、C1-C20烷基氨基磺酰基、C2-C20杂环氨基磺酰基、或者C6-C20芳氨基磺酰基；
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、氨基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C2-C20杂环基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳基氨基、C1-C20烷氧基羰基氨基、C1-C20烷基氨基羰基氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20烷基氨基磺酰胺基、或者，R5与R6之间相互连接成环状结构，R7与R8之间相互连接成环状结构；
R9、R10、R11和R12各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、氨基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳基氨基、或C1-C20烷氧基羰基氨基；其中，R9与R10之间可以相互连接成环状或螺环结构，R11与R12之间可以相互连接成环状或螺环结构。
2.如权利要求1所述的如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐，其特征在于：
在式Ia或Ib中，n＝1,2或3；m＝1,2或3；为单键或双键；
为单键时，D和D1各自独立地为氧、硫、或其中，Ra为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15杂环氧基羰基、C1-C15烷基氨基羰基、C1-C15环烷氧基羰基、C1-C15烷基磺酰基、C3-C15环烷基磺酰基、C1-C15烷基氨基磺酰基、C2-C15杂环氨基磺酰基、或C6-C15芳氨基磺酰基；Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C2-C15杂环基、C6-C15芳基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基、C6-C15杂环芳氧基、C6-C15稠环芳氧基、C6-C15稠环氧基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15杂环氧基羰基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷基氨基羰基、C1-C15烷基羰基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15烷基氨基磺酰胺基；或者，Rb和Rc之间连接成为C2-C15环烷基、C2-C15环烯基或C2-C15环醚基；
为双键时，D和D1各自独立地为氮、CH或C(Rb)；其中，Rb的定义与所述的D和D1中的Rb的定义相同；
Ar、Ar1和Ar2各自独立地为C6-C15的芳基、C2-C15的杂环芳基、C8-C15的稠环芳基、或者，Ar和Ar1之间或者Ar1和Ar2之间如二者之间虚线所示连接成为C10-C15的稠环烷基芳基、或者C8-C15的稠环芳基；如果Ar1或Ar2不存在，Ar1或Ar2两边相连的基团直接相连；
E和G各自独立地为氮、CH或C(Rb)；其中，Rb的定义与所述的D和D1中的Rb的定义相同；
K为C2-C15杂环芳基、C8-C15稠环芳基、或C4-C15稠环杂环芳基；其中包括含有2-4个稠环的杂环芳基或非芳基稠环基团；
L和L1各自独立地为氧、硫、 或L和/或L1各自不存在；其中，Ra的定义与所述的D和D1中的Ra的定义相同；
Q和Q1各自独立地为C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C3-C15环烷基、C1-C15烷基氨基、C3-C15环烷基氨基、C6-C15芳基、C3-C15稠环芳基、C3-C15杂环芳基、或者当L和/或L1各自不存在时，则L和L1分别相连的Q和Q1各自亦不存在；
W和W1各自独立地为羰基、硫代羰基、C1-C15烷基、C6-C15芳基、或C2-C15杂环芳基；
W2和W3各自独立地为羰基、硫代羰基、磺酰基、C1-C15烷基、C2-C15杂环基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基；
Y和Y1各自独立地为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C1-C15烷基羰基、C6-C15芳基羰基、C1-C15烷氧基羰基、C3-C15环烷基氧基羰基、C1-C15烷基氨基羰基、C6-C15芳氧基羰基、C3-C15杂环芳氧基羰基、C6-C15芳基氨基羰基、C1-C15烷基磺酰基、C3-C15环烷基磺酰基、C6-C15芳基磺酰基、C1-C15烷氧基磺酰基、C3-C15环烷氧基磺酰基、或C6-C15芳氧基磺酰基；
Z和Z1各自独立地为氢、羟基、氨基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C3-C15环烷氧基、C1-C15烷基氨基、C3-C15环烷基氨基、C2-C15杂环基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氨基、C3-C15杂环芳氧基、C3-C15杂环芳氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C3-C15环烷基磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15烷氧基磺酰胺基、C3-C15环烷氧基磺酰胺基、C6-C15芳氧基磺酰胺基、C1-C15烷氨基磺酰胺基、C3-C15环烷氨基磺酰胺基、C6-C15芳氨基磺酰胺基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C2-C15杂环基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15杂环氧基羰基、C1-C15烷基氨基羰基、C1-C15烷基氨基磺酰基、C2-C15杂环氨基磺酰基、或C6-C15芳氨基磺酰基；
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、氨基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C2-C15杂环基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷氧基羰基氨基、C1-C15烷基氨基羰基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基氨基磺酰胺基、或者，所述的R5与R6之间相互连接成环状结构，所述的R7与R8之间相互连接成环状结构；
R9、R10、R11和R12各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、氨基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳基氨基、或C1-C15烷氧基羰基氨基；其中，R9与R10之间可以相互连接成环状或螺环结构，R11与R12之间可以相互连接成环状或螺环结构。
3.如权利要求1所述的如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐，其特征在于：
在式Ia或Ib中，n＝1,2或3；m＝1,2或3；为单键或双键；
为单键时，D和D1各自独立地为氧、硫、或其中，Ra为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8杂环氧基羰基、C1-C8烷基氨基羰基、C1-C8环烷氧基羰基、C1-C8烷基磺酰基、C3-C8环烷基磺酰基、C1-C8烷基氨基磺酰基、C2-C8杂环氨基磺酰基、或C6-C12芳氨基磺酰基；Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环基、C6-C12芳基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基、C6-C12杂环芳氧基、C6-C12稠环芳氧基、C6-C12稠环氧基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8杂环氧基羰基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷基氨基羰基、C1-C8烷基羰基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8烷基氨基磺酰胺基；或Rb和Rc之间连接成为C2-C8环烷基、C2-C8环烯基或C2-C8环醚基；
为双键时，D和D1各自独立地为氮、CH或C(Rb)；其中，Rb的定义与所述的D和D1中的Rb的定义相同；
Ar、Ar1和Ar2各自独立地为C6-C12的芳基、C2-C12的杂环芳基、C8-C15的稠环芳基、或者，Ar和Ar1之间或者Ar1和Ar2之间如二者之间虚线所示连接成为C10-C15的稠环烷基芳基、或C8-C15的稠环芳基；如果Ar1或Ar2不存在，Ar1或Ar2两边相连的基团直接相连；
E和G各自独立地为氮、CH或C(Rb)；其中，Rb的定义与所述的D和D1中的Rb的定义相同；
K为C2-C12杂环芳基、C8-C12稠环芳基、或C4-C12稠环杂环芳基；其中包括含有2-4个稠环的杂环芳基或非芳基稠环基团；
L和L1各自独立地为氧、硫、 或L和/或L1各自不存在；其中，Ra的定义与所述的D和D1中的Ra的定义相同；
Q和Q1各自独立地为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C12环烷基、C1-C8烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、C6-C12芳基、C3-C15稠环芳基、C3-C12杂环芳基、或当L和/或L1各自不存在时，则L和L1分别相连的Q和Q1各自亦不存在；
W和W1各自独立地为羰基、硫代羰基、C1-C8烷基、C6-C12芳基、或C2-C12杂环芳基；
W2和W3各自独立地为羰基、硫代羰基、磺酰基、C1-C8烷基、C2-C8杂环基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基；
Y和Y1各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C1-C8烷基羰基、C6-C12芳基羰基、C1-C8烷氧基羰基、C3-C8环烷基氧基羰基、C1-C8烷基氨基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C3-C12杂环芳氧基羰基、C6-C12芳基氨基羰基、C1-C8烷基磺酰基、C3-C8环烷基磺酰基、C6-C12芳基磺酰基、C1-C8烷氧基磺酰基、C3-C8环烷氧基磺酰基、或C6-C12芳氧基磺酰基；
Z和Z1各自独立地为氢、羟基、氨基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C8烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、C2-C8杂环基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氨基、C3-C12杂环芳氧基、C3-C12杂环芳氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C3-C8环烷基磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8烷氧基磺酰胺基、C3-C8环烷氧基磺酰胺基、C6-C12芳氧基磺酰胺基、C1-C8烷氨基磺酰胺基、C3-C8环烷氨基磺酰胺基、C6-C12芳氨基磺酰胺基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8杂环氧基羰基、C1-C8烷基氨基羰基、C1-C8烷基氨基磺酰基、C2-C8杂环氨基磺酰基、或C6-C12芳氨基磺酰基；
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、氨基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷氧基羰基氨基、C1-C8烷基氨基羰基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基氨基磺酰胺基、或者，R5与R6之间相互连接成环状结构，R7与R8之间相互连接成环状结构；
R9、R10、R11和R12各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、氨基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳基氨基、或C1-C8烷氧基羰基氨基；其中，R9与R10之间可以相互连接成环状或螺环结构，R11与R12之间可以相互连接成环状或螺环结构。
4.如权利要求1所述的如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐，其特征在于：
在式Ia或Ib中，n＝1或2；m＝1或2；为单键或双键；
为单键时，D和D1各自独立地为氧、其中，Ra为氢、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷基磺酰基、C3-C5环烷基磺酰基；Rb为氢,Rc为氢、羟基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳氧基、C6-C12杂环芳氧基、C6-C12稠环芳氧基、C6-C12稠环氧基，或Rb和Rc之间连接成为C2-C5环烷基、或C2-C5环醚基；
为双键时，D和D1各自独立地为CH；
Ar为C6-C8芳基、C10-C15稠环芳基；
Ar1和Ar2各自独立地为C6-C8芳基、C2-C8杂环芳基、C8-C10稠环芳基、或者，Ar和Ar1之间或者Ar1和Ar2之间如二者之间虚线所示连接成为C8-C12的稠环芳基；如果Ar1或Ar2不存在，Ar1或Ar2两边相连的基团直接相连；
E为氮；G为CH；
K为C2-C10杂环芳基、C8-C12稠环芳基、或C4-C12稠环杂环芳基；其中包括下列含有2-4个稠环的杂环芳基或非芳基稠环基团；
L和L1各自独立地为氧、或L和/或L1各自不存在；
Q和Q1各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氨基、C6-C12芳基、C3-C12稠环芳基、或当L和/或L1各自不存在时，则L和L1分别相连的Q和Q1各自亦不存在；
W和W1各自独立地为羰基；
W2和W3各自独立地为羰基、硫代羰基、磺酰基、C1-C8烷基、C2-C8杂环基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基；
Y和Y1各自独立地为氢、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C6环烷基磺酰基、或C6-C10芳基磺酰基；
Z和Z1各自独立地为C1-C5烷氧基、C3-C5环烷氧基、或C1-C5烷基氨基；
R1和R2各自独立地为氢；R3和R4各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或C6-C8芳基；
R5和R7各自独立地为氢、或C1-C6烷基；R6和R8各自独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C8芳基；或者，R5与R6之间相互连接成C3-C6环状结构，R7与R8之间相互连接成C1-C6环状结构；
R9、R10、R11和R12各自独立地为氢；R13为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
5.如权利要求1所述的如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐，其特征在于：
n为1或2；所述的m为1；
所述的D或D1为氧、
所述的L或L1为或者不存在；
所述的Q或Q1为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或者取代或未取代的C3-C12稠环杂环基；所述的“取代或未取代的C3-C12稠环芳基”中，所述的取代为被卤素、C1-C3烷氧基和C4杂环芳基中的一个或多个所取代；
所述的W、W1、W2或W3为
所述的E为氮；G为CH；
所述的R3或R4为氢；
所述的Ar、Ar1或Ar2为取代或未取代的C6-C12的芳基、取代或未取代的C6-C15的稠环芳基、或者，Ar和Ar1之间或者Ar1和Ar2之间如二者之间虚线所示连接成为取代或未取代的C6-C15稠环芳基；如果Ar1或Ar2不存在，Ar1或Ar2两边相连的基团直接以化学键相连；所述的取代或未取代的C6-C12的芳基、或者取代或未取代的C6-C15的稠环芳基中所述的取代为被F、Cl和Br中的一个或多个所取代；
所述的R5或R6为氢、C1-C5烷基、或者R5与R6形成C3-C6的环烷基或C3-C6的芳基；
所述的R7或R8为氢、C1-C5烷基、或者R7与R8形成C3-C6的环烷基或C3-C6的芳基。
6.如权利要求5所述的如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐，其特征在于：
当所述的Q或Q1中所述的取代为被卤素取代时，所述的“卤素”为氟、氯或溴；
当所述的Q或Q1中所述的取代为被C1-C3烷氧基取代时，所述的“C1-C3烷氧基”为甲氧基；
当所述的Q或Q1中所述的取代为被C4杂环芳基取代时，所述的“C4杂环芳基”为噻吩基；
当所述的Ar、Ar1或Ar2为取代或未取代的C6-C12的芳基时，所述的取代或未取代的C6-C12的芳基为取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的联苯基；
当所述的Ar、Ar1或Ar2为取代或未取代的C6-C15的稠环芳基时，所述的取代或未取代的C6-C15的稠环芳基为取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基、取代或未取代的菲基、取代或未取代的芴基、或者杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1-3个的取代或未取代的C6-C12稠环芳基；
当所述的Ar和Ar1之间或者Ar1和Ar2之间如二者之间虚线所示连接成为取代或未取代的C6-C15稠环芳基时，所述的取代或未取代的C6-C15稠环芳基为杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1-3个的取代或未取代的C6-C12稠环芳基。
7.如权利要求6所述的如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐，其特征在于：
当所述的Q或Q1为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；
当所述的Q或Q1为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基；
当所述的Q或Q1为C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
当所述的Q或Q1为取代或未取代的C3-C12稠环杂环基时，所述的“取代或未取代的C3-C12稠环杂环基”为杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1-3个的取代或未取代的C3-C12稠环芳基；
当所述的Ar、Ar1或Ar2为未取代的联苯基时，所述的未取代的联苯基为
当所述的Ar、Ar1或Ar2为未取代的萘基时，所述的未取代的萘基为
当所述的Ar、Ar1或Ar2为未取代的芴基时，所述的未取代的芴基为
当所述的Ar、Ar1或Ar2为取代的芴基时，所述的取代的芴基为被F、Cl和Br中的一个或多个所取代的芴基；
当所述的Ar、Ar1或Ar2为杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1-3个的取代或未取代的C6-C12稠环芳基时，所述的“所述的杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1-3个的未取代的C6-C12稠环芳基”为呋喃并呋喃基、噻吩并噻吩基或苯并咪唑基；
当所述的Ar和Ar1之间或者Ar1和Ar2之间如二者之间虚线所示连接成杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1-3个的取代或未取代的C6-C12稠环芳基时，所述的“杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1-3个的取代或未取代的C6-C12稠环芳基”为 呋喃并呋喃基、噻吩并噻吩基或苯并咪唑基。
8.如权利要求7所述的如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐，其特征在于：
当所述的Q或Q1为被一个或多个F所取代的芴基时，所述的被一个或多个F所取代的芴基为
当所述的Q或Q1为杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1-3个的取代或未取代的C3-C12稠环芳基时，所述的“杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1-3个的取代或未取代的C3-C12稠环芳基”为喹喔啉基、异吲哚啉基、
当所述的Ar、Ar1或Ar2为呋喃并呋喃基时，所述的呋喃并呋喃基为
当所述的Ar、Ar1或Ar2为噻吩并噻吩基时，所述的噻吩并噻吩基为或
当所述的Ar、Ar1或Ar2为苯并咪唑基时，所述的苯并咪唑基为
当所述的Ar和Ar1之间或者Ar1和Ar2之间如二者之间虚线所示连接成呋喃并呋喃基时，所述的呋喃并呋喃基为
当所述的Ar和Ar1之间或者Ar1和Ar2之间如二者之间虚线所示连接成噻吩并噻吩基时，所述的噻吩并噻吩基为
当所述的Ar和Ar1之间或者Ar1和Ar2之间如二者之间虚线所示连接成苯并咪唑基时，所述的苯并咪唑基为
9.如权利要求8所述的如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐，其特征在于：当所述的Q或Q1为喹喔啉基时，所述的“喹喔啉基”为
当所述的Q或Q1为异吲哚啉基时，所述的“异吲哚啉基”为
当所述的Q或Q1为取代的异吲哚啉基时，所述的“取代的异吲哚啉基”为
10.如权利要求5所述的如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐，其特征在于：
当所述的R5或R6为C1-C5烷基时，所述的C1-C5烷基为C1-C3烷基；
当所述的R5与R6形成C3-C6的环烷基时，所述的C3-C6的环烷基为环丙基、环戊基或环己基；
当所述的R5与R6形成C3-C6的芳基时，所述的C3-C6的芳基为苯基；
当所述的R7或R8为C1-C5烷基时，所述的C1-C5烷基为C1-C3烷基；
当所述的R7与R8形成C3-C6的环烷基时，所述的C3-C6的环烷基为环丙基、环戊基或环己基；
当所述的R7与R8形成C3-C6的芳基时，所述的C3-C6的芳基为苯基。
11.如权利要求1所述的如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐，其特征在于：所述的如式Ia或Ib所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物和药学上可接受的盐为如下表所示的任一化合物，
式Ia所示的化合物结构如下：
式Ib所示的化合物结构如下：
12.如权利要求1～11任一项所述的如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐在制备用于抑制HCV的药物中的应用。
13.一种药物组合物，其特征在于包含：如权利要求1～11任一项所述的如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于还包括：免疫调节剂、丙型肝炎病毒HCV-NS3/4A抑制剂、丙型肝炎病毒HCV-NS5B抑制剂、属于丙型肝炎病毒抑制剂的核苷和核苷衍生物以及非核苷类、乙型肝炎病毒抑制剂、人类免疫缺陷病毒(HIV)抑制剂、癌症药物和抗发炎药物中的一种或多种。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其特征在于：其中，所述的免疫调节剂为干扰素或干扰素衍生物；
所述的乙型肝炎病毒抑制剂包含拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩曲他滨、恩替卡韦、替诺福韦酯和克来夫定；
所述的人类免疫缺陷病毒抑制剂为利托那韦和/或利巴韦林；
所述的丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂为VX-950、ZN2007、ABT-450、RG-7227、TMC-435、MK-5172或MK-7009；
所述的丙型肝炎病毒聚合酶抑制剂为GS-5885。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于：其中所述的干扰素为聚乙二醇干扰素。
17.如权利要求13～16任一项所述的药物组合物在制备用于抑制丙型肝炎病毒的药物中的应用。
CN201410250690.6A 2013-06-06 2014-06-06 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用 Active CN104230946B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410250690.6A CN104230946B (zh) 2013-06-06 2014-06-06 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用
CN201910485610.8A CN111116563B (zh) 2013-06-06 2014-06-06 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用
CN201610199890.2A CN105837561B (zh) 2013-06-06 2014-06-06 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310224756X 2013-06-06
CN201310224756.X 2013-06-06
CN201310224756 2013-06-06
CN201410250690.6A CN104230946B (zh) 2013-06-06 2014-06-06 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610199890.2A Division CN105837561B (zh) 2013-06-06 2014-06-06 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用
CN201910485610.8A Division CN111116563B (zh) 2013-06-06 2014-06-06 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104230946A true CN104230946A (zh) 2014-12-24
CN104230946B CN104230946B (zh) 2017-03-08

Family

ID=52005969

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910485610.8A Active CN111116563B (zh) 2013-06-06 2014-06-06 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用
CN201410250690.6A Active CN104230946B (zh) 2013-06-06 2014-06-06 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用
CN201610199890.2A Active CN105837561B (zh) 2013-06-06 2014-06-06 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910485610.8A Active CN111116563B (zh) 2013-06-06 2014-06-06 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610199890.2A Active CN105837561B (zh) 2013-06-06 2014-06-06 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用

Country Status (2)

Country Link
US (2) US9334291B2 (zh)
CN (3) CN111116563B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015184753A1 (zh) * 2014-06-06 2015-12-10 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用
CN107266529A (zh) * 2016-04-08 2017-10-20 上海长森药业有限公司 一类抑制丙肝病毒的大环状杂环化合物及其制备和用途
CN108290904A (zh) * 2015-12-10 2018-07-17 正大天晴药业集团股份有限公司 氘修饰的elbasvir 衍生物、含有该化合物的药物组合物及其用途

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015110048A1 (en) 2014-01-23 2015-07-30 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Bridged ring compounds as hepatitis c virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
GB201506658D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201506660D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
CN105891400B (zh) * 2015-07-29 2017-09-12 福建广生堂药业股份有限公司 一种检测恩替卡韦关键中间体的方法
WO2017112531A1 (en) * 2015-12-21 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Silane-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CN107655982A (zh) * 2016-07-23 2018-02-02 复旦大学附属华山医院 一种检测血浆中替比夫定含量的方法
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN109456375B (zh) * 2018-12-11 2019-10-22 枣庄学院 一种抑制丙肝病毒的含单糖基杂环类化合物及制备方法

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010117635A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2011031934A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2011146401A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2012041014A1 (en) * 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives for treating hepatitis c virus infection
WO2012040923A1 (en) * 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012048421A1 (en) * 2010-10-14 2012-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
WO2012050850A1 (en) * 2010-09-29 2012-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Polycyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CN102427729A (zh) * 2009-03-27 2012-04-25 默沙东公司 丙型肝炎病毒复制的抑制剂
CN102480971A (zh) * 2009-09-04 2012-05-30 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 化合物
CN102712628A (zh) * 2009-11-12 2012-10-03 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
CN102863428A (zh) * 2011-07-09 2013-01-09 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎病毒抑制剂的螺环化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010062821A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-03 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
RS55249B8 (sr) * 2009-05-13 2021-06-30 Gilead Pharmasset Llc Antiviralna jedinjenja
MY159958A (en) * 2009-12-18 2017-02-15 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
EP2515902A1 (en) * 2009-12-24 2012-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
AR081848A1 (es) * 2010-06-09 2012-10-24 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la proteina ns5a del vhc
US20120252721A1 (en) * 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102427729A (zh) * 2009-03-27 2012-04-25 默沙东公司 丙型肝炎病毒复制的抑制剂
WO2010117635A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CN102480971A (zh) * 2009-09-04 2012-05-30 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 化合物
WO2011031934A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
CN102712628A (zh) * 2009-11-12 2012-10-03 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
WO2011146401A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2012041014A1 (en) * 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives for treating hepatitis c virus infection
WO2012040923A1 (en) * 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012050850A1 (en) * 2010-09-29 2012-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Polycyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012048421A1 (en) * 2010-10-14 2012-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
CN102863428A (zh) * 2011-07-09 2013-01-09 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎病毒抑制剂的螺环化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MIN GAO ET AL.: ""Chemical genetics strategy identifies an HCV NS5A inhibitor with a potent clinical effect"", 《NATURE》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015184753A1 (zh) * 2014-06-06 2015-12-10 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用
CN108290904A (zh) * 2015-12-10 2018-07-17 正大天晴药业集团股份有限公司 氘修饰的elbasvir 衍生物、含有该化合物的药物组合物及其用途
CN108290904B (zh) * 2015-12-10 2020-10-09 正大天晴药业集团股份有限公司 氘修饰的elbasvir衍生物、含有该化合物的药物组合物及其用途
CN107266529A (zh) * 2016-04-08 2017-10-20 上海长森药业有限公司 一类抑制丙肝病毒的大环状杂环化合物及其制备和用途

Also Published As

Publication number Publication date
US9334291B2 (en) 2016-05-10
CN105837561B (zh) 2019-06-28
CN111116563A (zh) 2020-05-08
CN104230946B (zh) 2017-03-08
US20140364429A1 (en) 2014-12-11
US20160136134A1 (en) 2016-05-19
US9820972B2 (en) 2017-11-21
CN105837561A (zh) 2016-08-10
CN111116563B (zh) 2023-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105837561B (zh) 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用
EP3330257B1 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
RU2534613C2 (ru) Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
EA026114B1 (ru) Макроциклические ингибиторы вирусов flaviviridae
KR101857689B1 (ko) 9,9,10,10-테트라플루오로-9,10-디하이드로페난트렌 c형 간염 바이러스 억제제 및 그 적용
JP2015510512A (ja) ヘテロ三環状部分を有する抗ウイルス性化合物
KR20200043407A (ko) 안드로겐 수용체 길항제로서 다이아릴티오하이단토인 화합물
WO2015101183A1 (zh) 尿嘧啶核苷酸类似物及其制备方法和应用
CN102775458B (zh) β-D-(2’R)-2’-脱氧—2’-氟-2’-C-甲基胞苷衍生物的制备及用途
CN102827246B (zh) 抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其制备和应用
ES2829920T3 (es) Compuestos para inhibir el virus de la hepatitis C, composiciones farmacéuticas y usos de las mismas
CN106967141B (zh) 核苷氨基磷酸酯化合物及其医药组合物和用途
CN102134243A (zh) 具有抗肿瘤活性的双环氨基吡唑类衍生物
RU2804108C1 (ru) Соединение диарилтиогидантоина в качестве антагониста андрогенового рецептора
RU2804108C9 (ru) Соединение диарилтиогидантоина в качестве антагониста андрогенового рецептора
CN112142809A (zh) 尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用
WO2017076194A1 (zh) 具有抑制hcv活性的化合物及其制备方法和应用
BR112018001695B1 (pt) COMPOSTO PIRROLO[2,3-d]PIRIMIDINA, INIBIDOR DE JAK3, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, AGENTE, USOS DO DITO COMPOSTO E MÉTODO PRA PRODUÇÃO DO MESMO

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20180115

Address after: 201108, B69 building, building 3, building 4299, 6 Jin Du Road, Shanghai, Minhang District

Patentee after: Shanghai Aibo Medical Technology Co Ltd

Address before: 201108 Shanghai City, Minhang District Jin Road, a room of No. 302, room 4299

Patentee before: Shanghai Aibo New Medication Research & Development Co., Ltd.

TR01 Transfer of patent right