JP2014501234A - 置換ピリミド[1,2−b]インダゾールおよびPI3K/AKT経路のモジュレーターとしてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、置換ピリミド[1,2−b]インダゾール化合物およびそれらの製造方法に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに癌の処置のためのこれらの化合物の使用方法に関する。
癌は、米国で2番目の高い死亡原因であり、年に450,000名が死亡している。実質的進歩として、癌の環境的および遺伝的推定原因のいくつかが同定されているが、癌および関連疾患を標的とするさらなる治療法が必要とされている。特に、無調節な成長/増殖と関係する疾患の処置のための治療法が必要とされている。
上記課題は、別のAkt阻害剤の提供により解決される。今回、以下で詳述される新しい縮合ピリミド[1,2−b]インダゾール化合物がAkt阻害剤として見出された。
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、COO(1−6C−アルキル)、COOH、所望によりヒドロキシで置換されていてよい1−6Cアルキル、所望によりCOO(1−6Cアルキル)または(CO)NR7R8で置換されていてよい(2−6Cアルケニル)、アリール(ここで、アリール環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、1−6C−アルコキシ、−SO2−(1−6C−アルキル)、−SO2−NR7R8、1−6C−アルキル、(1−6C−アルキレン)OH、COO(1−6C−アルキル)、COOH、(CO)NR7R8から選択される群より、1または2回、独立して置換されていてよい)、またはヘテロアリール(ここで、ヘテロアリール環は、所望により1−3C−アルキル、ヒドロキシ、またはCOO(1−6Cアルキル)で置換されていてよい)であり、
R2は、水素、ハロゲン、1−4Cアルキル、1−4Cアルコキシ、OCF3、またはNO2であり、
R3は、水素、NH(3−7C−シクロアルキル)、またはNH(1−6C−アルキル)であり、
R4は、所望により1−6C−アルキル、ハロゲン、またはシアノで置換されていてよいフェニルであり、
R5は、水素、またはハロゲンであり、
Xは、−CH2−であり、
Yは、−CH2−、または−CH(OH)−であり、
R6は、水素、またはCOO(1−6C−アルキル)であり、
R7、R8は、同一または異なっていてよく、水素、1−6C−アルキル(所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−またはジ−1−6C−アルキルアミノから選択される基で独立して1回またはそれ以上置換されていてよい)、1−6C−アルコキシ、または3−7C−シクロアルキルであるか、
または、−NR7R8の場合に、R7およびR8は、それらが結合する窒素と共に3−6C−ヘテロ環式環を形成していてもよい]
で示される化合物、またはそのN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、COOH、COO(1−6C−アルキル)、COOH、所望によりヒドロキシで置換されていてよい1−6Cアルキル、所望によりCOO(1−6Cアルキル)または(CO)NR7R8で置換されていてよい(2−6Cアルケニル)、アリール(ここで、アリール環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、1−6C−アルコキシ、−SO2−(1−6C−アルキル)、−SO2−NR7R8、1−6C−アルキル、(1−6C−アルキレン)OH、COO(1−6C−アルキル)、COOH、(CO)NR7R8から選択される群より、1または2回、独立して置換されていてよい)、またはヘテロアリール(ここで、ヘテロアリール基は、所望によりCOO(1−6Cアルキル)で置換されていてよい)であり、
R2が、水素、ハロゲン、1−4Cアルキル、1−4Cアルコキシ、OCF3、またはNO2であり、
R3が、水素、NH(3−7C−シクロアルキル)、またはNH(1−6C−アルキル)であり、
R4が、所望により1−6C−アルキル、ハロゲン、またはシアノで置換されていてよいフェニルであり、
R5が、水素、またはハロゲンであり、
Xが、−CH2−であり、
Yが、−CH2−、または−CH(OH)−であり、
R6が、水素、またはCOO(1−6C−アルキル)であり、
R7、R8が、同一または異なっていてよく、水素、1−6C−アルキル(所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−またはジ−1−6C−アルキルアミノから選択される基で独立して1回またはそれ以上置換されていてよい)、1−6C−アルコキシ、または3−7C−シクロアルキルであるか、
または、−NR7R8の場合に、R7およびR8は、それらが結合する窒素と共に3−6C−ヘテロ環式環を形成していてもよい]
で示される式(I)の化合物、またはそのN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
R1が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、COOH、COO(1−4C−アルキル)、所望によりヒドロキシで置換されていてよい(1−4Cアルキル)、所望によりCOO(1−4Cアルキル)または(CO)NR7R8で置換されていてよい(2−4Cアルケニル)、フェニル(ここで、フェニル環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、1−4C−アルコキシ、(1−4C−アルキル)−SO2、1−4C−アルキル、ヒドロキシ(1−4C−アルキル)、COO(1−4C−アルキル)、(CO)NR7R8から選択される基により独立して1回または2回置換されていてよい)、またはヘテロアリール(ここで、ヘテロアリール基は、所望により1−3C−アルキル、ヒドロキシまたはCOO(1−4Cアルキル)により置換されていてよい)であり、
R2が水素であり、
R3が、水素、NH(3−6C−シクロアルキル)、またはNH(1−4C−アルキル)であり、
R4がフェニルであり、
R5が水素であり、
Xが−CH2−であり、
Yが、−CH2−、または−CH(OH)−であり、
R6が、水素、またはCOO(1−4C−アルキル)であり、
R7、R8が、同一または異なっていてよく、水素、1−4C−アルキル(所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−またはジ−1−4C−アルキルアミノから選択される基で独立して1回またはそれ以上置換されていてよい)、1−4C−アルコキシ、または3−7C−シクロアルキルであるか、
または、−NR7R8の場合に、R7およびR8は、それらが結合する窒素と共に3−6C−ヘテロ環式環を形成していてもよい]
で示される式(I)の化合物、またはそのN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
R1が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、COOH、COO(1−4C−アルキル)、所望によりヒドロキシで置換されていてよい(1−4Cアルキル)、所望によりCOO(1−4Cアルキル)または(CO)NR7R8で置換されていてよい(2−4Cアルケニル)、フェニル(ここで、フェニル環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、(1−4C−アルキル)−SO2、1−4C−アルキル、ヒドロキシ(1−4C−アルキル)、COO(1−4C−アルキル)、(CO)NR7R8から選択される基により独立して1回または2回置換されていてよい)、またはヘテロアリール、(ここで、ヘテロアリール基は、所望によりヒドロキシルまたはCOO(1−4Cアルキル)により置換されていてよい)であり、
R2が水素であり、
R3が、水素、NH(3−6C−シクロアルキル)、NH(1−4C−アルキル)であり、
R4がフェニルであり、
R5が水素であり、
Xが−CH2−であり、
Yが、−CH2−、または−CH(OH)−であり、
R6が、水素、COO(1−4C−アルキル)であり、
R7、R8が、同一または異なっていてよく、水素、1−4C−アルキル(所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−またはジ−1−4C−アルキルアミノから選択される基で独立して1回またはそれ以上置換されていてよい)、1−4C−アルコキシ、または3−7C−シクロアルキルであるか、
または、−NR7R8の場合に、R7およびR8は、それらが結合する窒素と共に3−6C−ヘテロ環式環を形成していてもよい]
で示される式(I)の化合物、またはそのN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
R1が、F、Br、シアノ、ヒドロキシ、COOCH3、CH2OH、−C2H2−COOCH3、−C2H2−CONH2、−CH=CH−(CO)−OCH3、−CH=CH−(CO)−NH2、1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−5−イル、3−ピリジル(ここで、ピラゾールおよびピリジニル基は、所望によりメチル、ヒドロキシまたはCOOCH3により置換されていてよい)、またはフェニル(ここで、フェニル環は、F、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、SO2CH3、SO2NH2、メチル、CH2OH、COOCH3、CONH2から選択される基により独立して1回または2回置換される)であり、
R2が水素であり、
R3が、水素、NH(シクロプロピル)、またはNHCH3であり、
R4がフェニルであり、
R5が水素であり、
Xが−CH2−であり、
Yが−CH2−であり、
R6が、水素、COOC(CH3)3である]、
で示される式(I)の化合物、またはそのN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
R1が、F、Br、シアノ、ヒドロキシ、COOCH3、CH2OH、−C2H2−COOCH3、−C2H2−CONH2、1H−ピラゾール−4−イル、3−ピリジル(ここで、ピラゾールおよびピリジニル基は、所望によりヒドロキシまたはCOOCH3により置換されていてよい)、またはフェニル(ここで、フェニル環は、F、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、SO2CH3、SO2NH2、メチル、CH2OH、COOCH3、CONH2から選択される基により独立して1回または2回置換される)であり、
R2が水素であり、
R3が、水素、NH(シクロプロピル)、またはNHCH3であり、
R4がフェニルであり、
R5が水素であり、
Xが−CH2−であり、
Yが−CH2−であり、
R6が、水素、COOC(CH3)3である]
で示される式(I)の化合物、またはそのN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
1−[4−(9−フルオロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]シクロブチルアミン
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−N−シクロプロピル−9−フルオロ−3−フェニル−ピリミド[1,2−b]インダゾール−4−アミン
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−N−メチル−9−フルオロ−3−フェニル−ピリミド[1,2−b]インダゾール−4−アミン
3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−ピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル}ベンゾニトリル
1−{4−[8−(4−メシルフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
1−{4−[8−(4−フルオロフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
塩酸1−[4−(8−ブロモ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]シクロブチルアミン
5−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル}−2−フルオロベンジルアルコール
ギ酸5−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル}−2−フルオロフェノール
1−{4−[8−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}シクロブチルアミン
ギ酸1−{4−[8−(3−メシルフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}シクロブチルアミン
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−カルボン酸メチルエステル
3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル}ベンズアミド
4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル}ベンズアミド
1−{4−[3−フェニル−8−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
5−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル}ピリジン−2−オール
5−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル}ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
1−{4−[9−(4−フルオロフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}−シクロブチルアミン
3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}安息香酸メチルエステル
3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}ベンゾニトリル
1−[4−(9−ブロモ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]シクロブチルアミン
ギ酸4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}ベンゾニトリル
ギ酸3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}ベンジルアルコール
ギ酸4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}ベンジルアルコール
ギ酸4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}ベンゼンスルホンアミド
5−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}−2−フルオロベンジルアルコール
1−{4−[3−フェニル−9−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}−シクロブチルアミン
ギ酸4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−10−イル}ベンゾニトリル
1−[4−(3−フェニル−10−p−トリルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]シクロブチルアミン x 0.5ギ酸
ギ酸1−{4−[10−(4−フルオロフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
ギ酸4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−10−イル}ベンジルアルコール
3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−イル}ベンゾニトリル
塩酸1−[4−(7−ブロモ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]シクロブチルアミン
1−{4−[7−(4−フルオロフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
ギ酸4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−イル}ベンジルアルコール
1−{4−[7−(3−メシルフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
1−{4−[3−フェニル−7−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン x 0.5ギ酸
ギ酸2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−カルボン酸メチルエステル
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−オール
{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−イル}メタノール
(E)−3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−イル}アクリル酸メチルエステル
(E)−3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−イル}アクリルアミド
またはそのN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
1−[4−(9−フルオロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]シクロブチルアミン
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−N−シクロプロピル−9−フルオロ−3−フェニル−ピリミド[1,2−b]インダゾール−4−アミン
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−N−メチル−9−フルオロ−3−フェニル−ピリミド[1,2−b]インダゾール−4−アミン
3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−ピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル}ベンゾニトリル
1−{4−[8−(4−メシルフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
1−{4−[8−(4−フルオロフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
塩酸1−[4−(8−ブロモ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]シクロブチルアミン
5−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル}−2−フルオロベンジルアルコール
ギ酸5−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル}−2−フルオロフェノール
1−{4−[8−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}シクロブチルアミン
ギ酸1−{4−[8−(3−メシルフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}シクロブチルアミン
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−カルボン酸メチルエステル
3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル}ベンズアミド
4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル}ベンズアミド
1−{4−[3−フェニル−8−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
5−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル}ピリジン−2−オール
5−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル}ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
1−{4−[9−(4−フルオロフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}−シクロブチルアミン
1−[4−(3−フェニル−9−p−トリルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]シクロブチルアミン
3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}安息香酸メチルエステル
3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}ベンゾニトリル
ギ酸4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}ベンゾニトリル
ギ酸3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}ベンジルアルコール
ギ酸4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}ベンジルアルコール
ギ酸4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}ベンゼンスルホンアミド
5−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}−2−フルオロベンジルアルコール
1−{4−[3−フェニル−9−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}−シクロブチルアミン
ギ酸4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−10−イル}ベンゾニトリル
1−[4−(3−フェニル−10−p−トリルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]シクロブチルアミン x 0.5ギ酸
ギ酸1−{4−[10−(4−フルオロフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
ギ酸4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−10−イル}ベンジルアルコール
3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−イル}ベンゾニトリル
塩酸1−[4−(7−ブロモ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]シクロブチルアミン
1−{4−[7−(4−フルオロフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
ギ酸4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−イル}ベンジルアルコール
1−{4−[7−(3−メシルフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
1−{4−[3−フェニル−7−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン x 0.5ギ酸
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−カルボニトリル
ギ酸2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−カルボン酸メチルエステル
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−オール
{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−イル}メタノール
(E)−3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−イル}アクリル酸メチルエステル
(E)−3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−イル}アクリルアミド
1−{4−[3−フェニル−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−ピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
1−{4−[8−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}シクロブチルアミン
1−{4−[3−フェニル−9−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
1−{4−[9−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}シクロブチルアミン
(E)−3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}アクリル酸メチルエステル
(E)−3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}アクリルアミド
またはそのN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
1−{4−[3−フェニル−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−ピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
1−{4−[8−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}シクロブチルアミン
1−{4−[3−フェニル−9−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
1−{4−[9−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}シクロブチルアミン
(E)−3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}アクリル酸メチルエステル
(E)−3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}アクリルアミド
またはそのN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
[式中、R1は、三環式環系の7、8または9位における臭素であり、R2は水素であり、R3、R4、R5、X、Y、RxおよびRyは、請求項1に定義の意味を有する]
で示される中間体である。
R1が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、COO(1−6C−アルキル)、COOH、所望によりヒドロキシで置換されていてよい1−6Cアルキル、所望によりCOO(1−6Cアルキル)またはCONR7R8で置換されていてよい(2−6Cアルケニル)、アリール(ここで、アリール環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、1−6C−アルコキシ、−SO2−(1−6C−アルキル)、−SO2−NR7R8、1−6C−アルキル、(1−6C−アルキレン)OH、COO(1−6C−アルキル)、COOH、−CO−NR7R8、CONR7R8から選択される基により独立して1回または2回置換されていてよい)、またはヘテロアリール(ここで、ヘテロアリール環は、所望によりヒドロキシ、COO(1−6Cアルキル)により置換されていてよい)であり、
R2が水素である、
式(I)の化合物である。
R1が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、COO(1−6C−アルキル)、COOH、所望によりヒドロキシで置換されていてよい1−6Cアルキル、所望によりCOO(1−6Cアルキル)またはCONR7R8で置換されていてよい(2−6Cアルケニル)、アリール(ここで、アリール環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、1−6C−アルコキシ、−SO2−(1−6C−アルキル)、−SO2−NR7R8、1−6C−アルキル、(1−6C−アルキレン)OH、COO(1−6C−アルキル)、COOH、−CO−NR7R8、CONR7R8から選択される基により独立して1回または2回置換されていてよい)、またはヘテロアリール(ここで、ヘテロアリール環は、所望によりヒドロキシ、COO(1−6Cアルキル)により置換されていてよい)であり、
R2が、水素、ハロゲン、1−4Cアルキル、1−4Cアルコキシ、OCF3、またはNO2であり、
R3=R4=R5=R6=水素である、
式(I)の化合物である。
R1が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、COO(1−6C−アルキル)、COOH、所望によりヒドロキシで置換されていてよい1−6Cアルキル、所望によりCOO(1−6Cアルキル)またはCONR7R8で置換されていてよい(2−6Cアルケニル)、アリール(ここで、アリール環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、1−6C−アルコキシ、−SO2−(1−6C−アルキル)、−SO2−NR7R8、1−6C−アルキル、(1−6C−アルキレン)OH、COO(1−6C−アルキル)、COOH、−CO−NR7R8、CONR7R8から選択される基により独立して1回または2回置換されていてよい)、またはヘテロアリール(ここで、ヘテロアリール環は、所望によりヒドロキシ、COO(1−6Cアルキル)により置換されていてよい)である、
式(I)の化合物である。
R1が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、COOH、COO(1−4C−アルキル)、所望によりヒドロキシで置換されていてよい(1−4Cアルキル)、所望によりCOO(1−4Cアルキル)またはCONR7R8で置換されていてよい(2−4Cアルケニル)、フェニル(ここで、フェニル環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、(1−4C−アルキル)−SO2、1−4C−アルキル、ヒドロキシ(1−4C−アルキル)、COO(1−4C−アルキル)、CONR7R8から選択される基により独立して1回または2回置換されていてよい)、またはヘテロアリール(ここで、ヘテロアリール基は、所望によりヒドロキシルまたはCOO(1−4Cアルキル)により置換されていてよい)である、
式(I)の化合物である。
R1が、F、Br、シアノ、ヒドロキシ、COOCH3、CH2OH、−C2H2−COOCH3、−C2H2−CONH2、1H−ピラゾール−4−イル、3−ピリジル(ここで、ピラゾールおよびピリジニル基は、所望によりヒドロキシまたはCOOCH3により置換されていてよい)、またはフェニル(ここで、フェニル環は、F、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、SO2CH3、SO2NH2、メチル、CH2OH、COOCH3、CONH2から選択される基により独立して1回または2回置換される)である、
式(I)の化合物である。
R1がアリール(ここで、アリール環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、1−6C−アルコキシ、−SO2−(1−6C−アルキル)、−SO2−NR7R8、1−6C−アルキル、(1−6C−アルキレン)OH、COO(1−6C−アルキル)、COOH、−CO−NR7R8、CONR7R8から選択される基により独立して1回または2回置換されていてよい)、またはヘテロアリール(ここで、ヘテロアリール環は、所望によりヒドロキシ、COO(1−6Cアルキル)により置換されていてよい)である、
式(I)の化合物である。
R1が、アリール(ここで、アリール環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、1−6C−アルコキシ、−SO2−(1−6C−アルキル)、−SO2−NR7R8、1−6C−アルキル、(1−6C−アルキレン)OH、COO(1−6C−アルキル)、COOH、−CO−NR7R8、CONR7R8から選択される基により独立して1回または2回置換されていてよい)であり、好ましくはR1が、フェニル(ここで、フェニル環は、F、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、SO2CH3、SO2NH2、メチル、CH2OH、COOCH3、CONH2から選択される基により独立して1回または2回置換される)である、
式(I)の化合物である。
R1が、ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリール環は、所望によりヒドロキシ、COO(1−6Cアルキル)により置換されていてよい)であり、好ましくはR1が、ピラゾリルまたはピリジニル(ここで、ピラゾールおよびピリジル基は、所望によりヒドロキシまたはCOOCH3により置換されていてよい)であり、より好ましくはR1が、1H−ピラゾール−4−イルまたは3−ピリジニル(ここで、ピラゾールおよびピリジニル基は、所望によりヒドロキシまたはCOOCH3により置換されていてよい)である、
式(I)の化合物である。
R1が、−CH=CH−(CO)−OCH3、−CH=CH−(CO)−NH2である、
式(I)の化合物である。
R1が、ピラゾリル、好ましくは1H−ピラゾール−4−イルまたは1H−ピラゾール−5−イルである、
式(I)の化合物である。
R1が、ピラゾリル、好ましくは1H−ピラゾール−4−イルまたは1H−ピラゾール−5−イル(所望によりメチル、ヒドロキシまたはCOOCH3で置換されていてよい)である、
式(I)の化合物である。
R1が、ピラゾリル、好ましくは1H−ピラゾール−4−イルである、
式(I)の化合物である。
R1が、ピリジニル、好ましくは3−ピリジニルである、
式(I)の化合物である。
−NR7R8の場合、R7およびR8が、それらが結合する窒素と共に3−6C−ヘテロ環式環を形成し得る、
式(I)の化合物である。
式(I)の化合物である。
用語“1−6C−アルキル”は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基である。例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、好ましくは1−4個の炭素原子(1−4C−アルキル)、より好ましくは、1−3個の炭素原子(1−3C−アルキル)である。別の数の炭素原子を有する本明細書に記載の他のアルキル構成成分は、それらの鎖の異なる長さを考慮して上記の通り定義されるべきである。
Rxは、R6の意味を有し、保護基でもよく;
RyはHであるか、または保護基であり、ここで、RxおよびRyは共に、またはYおよびRxは共に、環状保護基を形成していてよく;Halはハロゲンであり;Xaは、ハロゲンのような脱離基、またはスルホニルエステル、好ましくはCl、Br、I、トシレート、トリフルオロメタンスルホネート、ノナフルオロブタンスルホネートであり;Mは、−B(OH)2、−Sn(1−4C−アルキル)3、−ZnCl、−ZnBr、−ZnI、または
を意味し、XaがClであるとき、60℃ないし120℃のような好適な温度で、炭酸ナトリウム水溶液または炭酸カリウム水溶液のような好適な塩基の存在下、テトラヒドロフラン、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジオキサンまたはそれらの混合物のような好適な溶媒中で、パラジウム触媒、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)[Pd(dppf)Cl2]、ビス(トリ−tert.−ブチルホスフィン)パラジウム(0)[Pd(PtBu3)2]、またはPd(PPh3)4のような好適な金属触媒を用いることにより、達成され得る。
を意味するとき、溶媒の沸点までの温度、好ましくは80−120℃のような高温にて、ジオキサン、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフランのような好適な溶媒中、好適なパラジウム塩および好適なホスフィンリガンドからインサイチュで形成されたパラジウム複合体、例えば、PdCl2(CH3CN)2およびSPhos(CAS657408−07−6)、またはピナコールボラン、またはビス(ピナコレート)ジボロン(CAS73183−34−3)のような好適なホウ素化試薬のような予め形成されたパラジウム複合体のような好適な金属複合体を用いて、パラジウムにより触媒されるホウ素化反応(borylation reaction)により、一般式(V)の化合物から製造され得る。ピナコールボランを用いる、ハロゲン化アリールのパラジウムにより触媒されるホウ素化反応と類似の方法は、Buchwald et al in J. Org. Chem. 2008, p5589に記載されている。あるいは、ホウ素化反応は、ハロゲン−金属交換を行い、その後、該陰イオンを好適なホウ酸エステルでクエンチして達成され得る。例えば、一般式(IV)の化合物は、−78℃ないし−20℃、好ましくは−78℃ないし−50℃のような好適な温度にて、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中、2当量のsec−ブチルリチウムまたはn−ブチルリチウムと反応させ、その後メチルピナコールホウ酸エステルまたはイソプロピルピナコールホウ酸エステルと反応させ得る。類似の方法が、文献、例えばEP1870099にて公知である。
反応スキーム2
[式中、R1、R2、R3およびR4は、請求項1に定義の意味を有し、Xaは脱離基である]
で示される化合物を、一般式(IV)
[式中、R5、XおよびYは、請求項1に定義の意味を有し、Mは−B(OH)2、−Sn(1−4C−アルキル)3、−ZnCl、−ZnBr、−ZnI、または
で示される化合物と反応させて、一般式(II)
で示される化合物を形成し、その後、必要であれば脱保護して、一般式(I)の化合物
で示される化合物を形成することを特徴とする、一般式(I)の化合物の製造方法である。
本発明の式(I)の化合物および式(I)の化合物の立体異性体は、以後、本発明の化合物と称する。特に、本発明の化合物は薬学的に許容される。本発明の化合物は、有用な薬理学的性質を有し、これは本発明の化合物を商業的に有用なものにしている。特に、本発明の化合物はPi3K/Akt経路を阻害し、細胞活性を示す。本発明の化合物は、疾患(例えば、過剰活性化Pi3K/Aktに依存する疾患)の治療に商業的に適用できることが期待される。Pi3K/Akt経路の異常な活性化は、ヒト腫瘍の発症と維持に必須の工程であり、従って例えばAKT阻害剤によるその阻害は、ヒト腫瘍の治療の有効な手段であると理解される。最近の総説については、Garcia−Echeverriaらの(Oncogene, 2008, 27, 551−5526)を参照されたい。
本発明の化合物は、上記したように良性および悪性の疾患(例えば、良性または悪性新生物、特に癌、とりわけPi3K/Akt経路の阻害に感受性の癌)の治療、予防または改善のために好適である。
a)薬学的に許容される担体または希釈剤と共に製剤化される少なくとも1種の本発明の化合物、および
b)薬学的に許容される担体または希釈剤と共に製剤化される少なくとも1種の当分野で公知の抗癌剤、例えば上記の抗癌剤の1種またはそれ以上、
を含んでなる組合せ剤に関する。
以下の表は、それらが本文中で説明されていない限り、本部分と中間体例および実施例で使用される略語を列記する。NMRピークはスペクトルに現れるままに記載され、可能性のある高次の作用は考慮されていない。化合物名は、MDL ISIS Drawで行われるようにAutoNom2000を使用して作成された。ある場合には、AutoNom2000で作成した名前の代わりに、市販の試薬の一般に認められた名前を使用した。
本明細書に記載される本発明の種々の面は、いかなる場合にも本発明を限定することを意味しない以下の実施例により例示される。
UPLC−MS標準的操作法
以下の通りに分析UPLC−MSを行った。質量(m/z)は、ネガティブモード(ES−)を記載していない場合は、ポジティブモード・エレクトロスプレー・イオン化法から報告される(ES−)。この場合のほとんどにおいて、方法Aが使用される。そうでない場合、それは記載される。
装置:Waters Acquity UPLC−MS ZQ4000;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50 x 2.1mm;溶離剤A:水+0.1%ギ酸、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0−1.6分 1−99%B、1.6−2.0分 99%B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210−400nm
装置:Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50 x 2.1mm;溶離剤A:水+0.2%アンモニア、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0−1.6分 1−99%B、1.6−2.0分 99%B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210−400nm;ELSD
装置:Waters Acquity UPLC−MS ZQ4000;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50 x 2.1mm;溶離剤A:水+0.05%ギ酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.05%ギ酸;勾配:0−1.6分 1−99%B、1.6−2.0分 99%B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210−400nm
装置:Waters Acquity UPLC−MS ZQ4000;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50 x 2.1mm;溶離剤A:水+0.2%アンモニア、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0−1.6分 1−99%B、1.6−2.0分 99%B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210−400nm;ELSD
2−クロロ−9−フルオロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール
工程1:9−フルオロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2,4−ジオール
14.3g(60.2mmol)のフェニルマロン酸ジエチル、9.1g(60.2mol)の5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イルアミンおよび25.3mLのトリブチルアミンを、180℃にて15時間加熱した。反応混合物を、2M水酸化ナトリウムおよび水で処理し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を捨て、水層を濃塩酸で酸性化した。沈殿を濾過により集め、水で洗浄して、14gの所望の生成物を90%純度で得た。
MS (CI、M+1): 296
1H−NMR (400 MHz, dDMSO): δ 7.69−7.79 (m, 1H), 7.50−7.68 (m, 4H), 7.26−7.39 (m, 2H), 7.13−7.22 (m, 1H).
14g(47.4mmol)の9−フルオロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2,4−ジオール、26.5ml(284mmol)のオキシ塩化リンおよび8.9ml(70.5mmol)のN,N−ジメチルアニリンを、100℃にて6時間加熱した。反応混合物を、氷水に注ぎ(ゆっくり、注意深く:熱の強力な発生)、1時間激しく撹拌した。沈殿を濾取し、乾燥させて、14.3g(91%)の表題化合物を不純物の混ざった状態で得た。
MS (ES+、M+1): 332
1H−NMR (400 MHz, dDMSO): δ 7.95−8.08 (m, 2H), 7.48−7.68 (m, 6H).
7.2g(21.7mmol)の2,4−ジクロロ−9−フルオロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾールを、551mLのエタノール、392mLの水および211mLのテトラヒドロフランの混合物中に懸濁させた。5.5g(102.7mmol)の塩化アンモニウムおよび9.1g(138.7mmol)亜鉛を添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をガラス繊維フィルターを介して濾過し、有機溶媒を除去した。沈殿した生成物を濾取した(3.4g=51.9%)。3.4g(42.2%)の出発物質を、亜鉛スラリーを1Lの酢酸エチルと共に撹拌し、亜鉛をガラス繊維フィルターを介して濾過し、有機溶媒を蒸発させて、再び得た。生成物には9−フルオロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール(25%)が混入していた。
UPLC−MS:RT=1.42分;m/z=298(ES+、M+1)
1H−NMR (300 MHz, dDMSO): δ 9.55 (s, 1H), 7.82−8.01 (m, 3H), 7.42−7.62 (m, 5H).
8−ブロモ−2−クロロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール
工程1:8−ブロモ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2,4−ジオール
9.9g(46.7mmol)の6−ブロモ−1H−インダゾール−3−イルアミン、11g(46.7mmol)のフェニルマロン酸ジエチルおよび19.8mL(83.1mmol)のトリブチルアミンを、180℃で15時間加熱した。反応混合物を2M水酸化ナトリウムおよび水で処理し、tert−ブチルメチルエーテルで3回抽出した。有機層を捨て、水層を濃塩酸で酸性化した。沈殿を濾過により集め、水で洗浄して、不純物の混入した所望の生成物(16.2g)を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
MS (ES+、M+1): 356/ 358 (Br同位体)
11.2g(31.4mmol)の8−ブロモ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2,4−ジオール、17.6mL(188.5mmol)のオキシ塩化リンおよび5.9mL(46.8mmol)のN,N−ジメチルアニリンを、100℃で2日間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ(ゆっくり、注意深く:熱の強力な発生)、1時間激しく撹拌した。沈殿を濾取し、乾燥させて、不純物の混入した12.2gの表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
MS (ES+、M+1): 392/ 394/ 396 (BrおよびCl同位体)
7g(17.8mmol)の8−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾールを、453mLのエタノール、322mLの水および173mLのテトラヒドロフランの混合物中に懸濁した。4.5g(84.4mmol)の塩化アンモニウムおよび7.5g(114mmol)の亜鉛を添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をガラス繊維フィルターを介して濾過し、THFで洗浄し、有機溶媒を除去した。残渣を、水および酢酸エチルの混合物で処理し、有機層を分離させた。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出物を、生成物が既に沈殿していたため、先に乾燥させることなく蒸発させた。3.7g(57.9%)の表題化合物を単離した。
UPLC−MS:RT=1.55分;m/z=358/ 360 (ES+、M+1)
1H−NMR (300 MHz, dDMSO): δ 9.59 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.45−7.69 (m, 5H), 7.41 (d, 1H).
30mLのジオキサンおよび4.2mLの水中の、1g(2.9mmol)の9−ブロモ−2−クロロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール(中間体例Int−1−2)、1.09g(2.9mmol)の{1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル、322mg(0.28mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよび886mg(8.4mmol)の炭酸ナトリウムを、105℃で一晩加熱した。反応混合物を水/ジクロロメタンに注ぎ、30分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をHPLCにより精製して、346.4mg(20.6%)の表題化合物を得た。
MS (ES+、M+1): 569/ 571 (Br同位体)
(400 MHz, dDMSO): δ 9.43 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.59 (br., 1H), 7.22−7.48 (m, 9H), 2.19−2.43 (m, 4H), 1.84−2.05 (m, 1H), 1.63−1.84 (m, 1H), 0.95−1.48 (m, 9H).
1.8mLのジオキサンおよび0.3mLの水(両溶媒は脱気されている)中の、5−[2−(4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブチル}フェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル]−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
100mg(0.18mmol)の{1−[4−(8−ブロモ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]−シクロブチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体例Int−2−2)、74.5mg(0.35mmol)の[1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−5−イル]ボロン酸、14.3mg(0.02mmol)の1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロ−パラジウム(II)および55.8mg(0.53mmol)の炭酸ナトリウムを、105℃にて30分間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物を、水/ジクロロメタン/飽和塩化アンモニウムに注ぎ、30分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で2回洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過した。溶媒を蒸発させ、粗残渣(181mg>100%)を、さらに精製することなく次工程に用いた。
UPLC−MS:RT=1.67分;m/z557(ES+、M+1−Boc 残留)
(E)−3−[2−(4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブチル}フェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル]アクリル酸メチルエステル
1.9mLの脱気したアセトニトリル中の、150mg(0.26mmol)の{1−[4−(9−ブロモ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]−シクロブチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体例Int−2−0)、43.4mg(0.53mmol)のアクリル酸メチルエステル、13.63mg(0.045mmol)のトリ−2−トリルホスファン、5.9mg(0.026mmol)の酢酸パラジウム(II)および0.04mL(0.3mmol)のトリエチルアミンを、110℃にて60分間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物を、水/飽和塩化アンモニウム/ジクロロメタンに注ぎ、30分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物(186.8mg>100%)を、さらに精製することなく次工程に用いた。
UPLC−MS:RT=1.76分;m/z=575 (ES+、M+1)
1−[4−(9−フルオロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]シクロブチルアミン
工程1:{1−[4−(9−フルオロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]シクロブチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
7.2mLの1,2−ジメトキシエタン中の、620mg(2.1mmol)の2−クロロ−9−フルオロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール(中間体例Int−1−0)および1.1g(2.9mmol)の{1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバミン酸tert−ブチルエステルに、3.8mLの炭酸ナトリウム水溶液(10%)および170mg(0.2mmol)の1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)を添加した。反応混合物を、100℃にてマイクロ波中、30分間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣(770mg=72.7%)を、さらに精製することなく次工程に用いた。
770mg(1.5mmol)の{1−[4−(9−フルオロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]−シクロブチル}カルバミン酸tert−ブチルエステルを、9mLのジオキサン中に溶解させた。40mLのジオキサン中の4M塩化水素を添加後、反応混合物を、室温にて5時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。酢酸エチルで抽出後(3回)、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。
両実験の粗生成物を、アミンシリカゲル上のジョイントクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール)により精製して、129.5mgの所望の生成物を得た。
UPLC−MS:RT=0.99分;m/z=392 (ES+、M−NH2)
1H−NMR (300 MHz, dDMSO): δ 9.40 (s, 1H), 7.92−8.03 (m, 1H), 7.81−7.92 (m, 1H), 7.49−7.53 (m, 1H), 7.20−7.48 (m, 9H), 2.21−2.41 (m, 2H), 1.85−2.20 (m, 3H), 1.50−1.70 (m, 1H).
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−N−シクロプロピル−9−フルオロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−4−アミン
工程1:(2−クロロ−9−フルオロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−4−イル)シクロプロピルアミン
1g(7.5mmol)の2,4−ジクロロ−9−フルオロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール(中間体例Int−1−0、工程2)および430mg(8.4mmol)のシクロプロピルアミンを、8.4mLのDMF中に溶解し、マイクロ波中、100℃にて20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール)により精製して、560mg(52.7%)の所望の化合物を得た。
UPLC−MS:RT=1.55分;m/z=353/355 (ES+、M+1)
1H−NMR (300 MHz, dDMSO): δ 8.28 (s, 1H), 7.72−7.89 (m, 2H), 7.35−7.58 (m, 6H), 1.90−2.02 (m, 1H), 0.52−0.63 (m, 2H), 0.05−0.19 (m, 2H).
300mg(0.9mmol)の(2−クロロ−9−フルオロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−4−イル)−シクロプロピルアミン、444.4mg(1.2mmol)の{1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル、1.6mLの炭酸ナトリウム水溶液(10%)および31.2mg(0.04mmol)の1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)を、2.9mLのジメトキシエタン中に溶解し、マイクロ波中、120℃にて40分間加熱した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、30分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で2回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を除去し、粗残渣(720mg)を、さらに精製することなく次工程に用いた。
UPLC−MS:RT=1.73分;m/z=564 (ES+、M+1)
720mg(1.3mmol)の粗{1−[4−(9−フルオロ−4−シクロプロピルアミノ−3−フェニル−ピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(工程2に記載)を、36mLのジオキサン中に溶解した。36mLのジオキサン中の4M塩化水素を添加後、反応混合物を室温にて5時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発後、残渣をHPLCにより精製して、44.3mgの所望の化合物を90%純度で得た。
UPLC−MS:RT=1.15分;m/z=447 (ES+、M−NH2)
1H−NMR (300 MHz, dDMSO): δ 7.69−7.90 (m, 3H), 7.09−7.57 (m, 10H), 2.17−2.38 (m, 溶媒のシグナルにより一部不明瞭, 2H), 1.82−2.13 (m, 4H), 1.49−1.68 (m, 1H), 0.43−0.60 (m, 2H), 0.01−0.19 (m, 2H).
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フルオロ−N−メチル−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−4−アミン
工程1:(2−クロロ−9−フルオロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−4−イル)メチルアミン
2g(7.5mmol)の2,4−ジクロロ−9−フルオロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール(中間体例Int−1−0、工程2)および7.5mL(15mmol)のテトラヒドロフラン中の2Mメチルアミン溶液を、16.8mLのN,N−ジメチルホルムアミド中に溶解し、マイクロ波中、100℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール)により精製して、960mg(46.4%)の所望の化合物を得た。
MS (ES+、M+1): 327
1H−NMR (400 MHz, dDMSO): δ 8.35 (s, 1H), 7.31−7.38 (m, 1H), 7.25−7.31 (m, 1H), 7.42−7.53 (m, 6H), 2.41 (s, 3H).
化合物を、300mg(0.92mmol)の(2−クロロ−9−フルオロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−4−イル)メチルアミンを上記の例で記載の条件下で反応させて製造した。粗生成物(608mg)を、さらに精製することなく次工程に用いた。
UPLC−MS:RT=1.63分;m/z=538 (ES+、M+1)
608mg(1.13mmol)の(1−{4−[9−フルオロ−4−(メチルアミノ)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}シクロブチル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを、上記の例に記載の通り、ジオキサン中の4M塩化水素で処理した。HPLCにより精製して、54.3mg(10.4%)の表題化合物を得た。
UPLC−MS:RT=1.05分;m/z=421 (ES+、M−NH2)
1H−NMR (400 MHz, dDMSO): δ 7.95−8.08 (m, 1H), 7.71−7.85 (m, 2H), 7.40−7.52 (m, 1H), 7.13−7.40 (m, 9H), 2.41 (d, 3H), 2.22−2.36 (m, 2H), 1.99−2.11 (m, 2H), 1.85−1.99 (m, 1H), 1.50−1.65 (m, 1H).
3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル}−ベンゾニトリル
工程1:3−(2−クロロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル)ベンゾニトリル
3mLのジメトキシエタン中の、300mg(0.84mmol)の8−ブロモ−2−クロロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール(中間体例Int−1−1)、122.9mg(0.84mmol)の(3−シアノフェニル)ボロン酸、68.3mg(0.084mmol)のビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)および1.5mLの炭酸ナトリウム水溶液(10%)を、マイクロ波中、100℃にて45分間加熱した。反応混合物を水/ジクロロメタンに注ぎ、30分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で2回洗浄した。乾燥および濾過後、溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール)により精製して、179mgの表題化合物の混合物(UPLC/MSにより)を得た。副生成物は3−[2−(3−シアノフェニル)−3−フェニル−ピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル]−ベンゾニトリルである。この混合物をさらに精製することなく次工程に用いた。
UPLC−MS:RT=1.50分;m/z=381 (ES+、M+1)
1.6mLのジメトキシエタン中、179mgの工程1に記載の混合物(3−(2−クロロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル)ベンゾニトリルおよび副生成物3−[2−(3−シアノフェニル)−3−フェニル−ピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル]ベンゾニトリル)、210.5mg(0.56mmol)の{1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル、38.4mg(0.047mmol)のビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)および0.87mLの炭酸ナトリウム水溶液(10%)を、マイクロ波オーブン中、120℃にて60分間加熱した。工程1に記載の通常の後処理後、混合物(239.4mg)を、さらに精製することなく次工程に用いた。
UPLC−MS:RT=1.67分;m/z=592 (ES+、M+1)
239.4mg(1−{4−[8−(3−シアノフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}−シクロブチル)カルバミン酸tert−ブチルエステルと副生成物3−[2−(3−シアノフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル]ベンゾニトリルとを、17mLのジオキサン中の4M塩化水素に溶解した。室温で一晩撹拌後、溶媒を蒸発乾固させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。この水溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を上記の通りに後処理した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール)により精製し、さらにHPLCにより精製して、18.2mgの表題化合物を得た。
UPLC−MS:RT=1.1%分;m/z=475 (ES+、M−NH2)
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.95−8.10 (m, 3H), 7.68−7.79 (m, 1H), 7.59−7.68 (m, 1H), 7.48−7.59 (m, 3H), 7.30−7.48 (m, 7H), 2.45−2.65 (m, 2H), 1.98−2.29 (m, 3H), 1.58−1.92 (m, 溶媒の水シグナルにより完全に不明確, 1H).
1−{4−[9−(4−フルオロフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}−シクロブチルアミン
工程1:2−クロロ−9−(4−フルオロフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール
10mLのジメトキシエタン中の、300mg(0.84mmol)の9−ブロモ−2−クロロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール(中間体例Int−1−2)、128.7mg(0.92mmol)の(4−フルオロフェニル)ボロン酸、68.3mg(0.084mmol)のビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)および1.5mLの炭酸ナトリウム水溶液(10%)を、マイクロ波オーブン中、110℃にて45分間加熱した。反応混合物を水/ジクロロメタンに注ぎ、30分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で2回洗浄した。乾燥および濾過後、溶媒を蒸発させ、残渣(194mg)の表題化合物の混合物(UPLC/MSにより)、位置異性体9−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−3−フェニル−ピリミド[1,2−b]インダゾールおよび副生成物2,9−ビス−(4−フルオロフェニル)−3−フェニル−ピリミド[1,2−b]インダゾールを得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
UPLC−MS:RT=1.61分;m/z=374 (ES+、M+1)
1.8mLのジメトキシエタン中の、194mgの工程1に記載の混合物、2−クロロ−9−(4−フルオロフェニル)−3−フェニル−ピリミド[1,2−b]インダゾール、位置異性体9−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−3−フェニル−ピリミド[1,2−b]インダゾールおよび副生成物2,9−ビス−(4−フルオロフェニル)−3−フェニル−ピリミド[1,2−b]インダゾール、213.2mg(0.57mmol)の{1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル、42mg(0.052mmol)のビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)および0.96mLの炭酸ナトリウム水溶液(10%)を、マイクロ波オーブン中、120℃にて60分間加熱した。工程1に記載の通常の後処理後、混合物(260.3mg)をさらに精製することなく次工程に用いた。
15mLのジオキサン中の4M塩化水素中の、260mgの工程2に記載の混合物を、室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発後、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。この水溶液をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を上記の通りに後処理した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール)により精製し、さらにHPLCにより精製して、24.1mgの表題化合物1−{4−[9−(4−フルオロフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル}フェニル}シクロブチルアミンおよび12.1mgの位置異性体1−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}フェニル}−シクロブチルアミンを得た。
UPLC−MS:RT=1.09分;m/z=468 (ES+、M−NH2);方法C
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.82−8.00 (m, 2H), 7.62−7.80 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.08−7.45 (m, 溶媒のシグナルにより一部不明瞭, 9H), 2.43−2.60 (m, 2H), 1.99−2.29 (m, 3H), 1.69−2.00 (m, 溶媒の水シグナルにより完全に不明瞭, 1H).
3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}−ベンゾニトリル
工程1:(1−{4−[9−(3−シアノフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}−シクロブチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
1.8mLのジオキサンおよび0.3mLの水中の、100mg(0.18mmol)の{1−[4−(9−ブロモ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]−シクロブチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体例Int−2−0)、51.6mg(0.35mmol)の(3−シアノフェニル)ボロン酸、14.3mg(0.02mmol)のビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)および55mg(0.53mmol)の炭酸ナトリウムを、マイクロ波キャップで密封したマイクロ波バイアル中、105℃にて18時間加熱した(加熱ブロック)。通常の後処理後、粗混合物(131.2mg)を、さらに精製することなく次工程に用いた。
UPLC−MS:RT=1.65分;m/z=592 (ES+、M+1)
7mLのジオキサン中の4M塩化水素中の、126.9mg(0.21mmol)の(1−{4−[9−(3−シアノフェニル)3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}シクロブチル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを、室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。ジクロロメタンで抽出(3回)後、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過した。溶媒を除去し、残渣(102mg)をHPLCにより精製して、42mg(37.9%)の表題化合物を得た
UPLC−MS:RT=1.11分;m/z=475 (ES+、M−NH2)
1H−NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.19 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00−8.11 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.59−7.72 (m, 4H), 7.49 (d, 2H), 7.30−7.42 (m, 5H), 2.68−2.80 (m, 2H), 2.48−2.60 (m, 2H), 2.14−2.30 (m, 1H), 1.85−2.02 (m, 1H).
ギ酸4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−10−イル}−ベンゾニトリル
工程1:4−(2−クロロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−10−イル)ベンゾニトリル
12mLの脱気したジオキサンおよび1.68mLの水中の、400mg(1.12mmol)の10−ブロモ−2−クロロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール(中間体例Int−1−3)、172.1mg(1.17mmol)の4−シアノフェニルボロン酸、91mg(0.112mmol)のビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)および354.6mg(3.35mmol)の炭酸ナトリウムを、マイクロ波中、105℃にて45分間加熱した。反応混合物を水/飽和塩化アンモニウム/ジクロロメタンの混合物に注ぎ、30分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で2回洗浄し、乾燥させた(硫酸ナトリウム)。濾過および溶媒の蒸発後、残渣をHPLCにより精製して、114mgの表題化合物を得た。
UPLC−MS:RT=1.51分;m/z=381 (ES+、M+1)
1H−NMR (300 MHz, dDMSO): δ 9.59 (s, 1H), 7.80−8.05 (m, 4H), 7.73 (dd, 1H), 7.42−7.67 (m, 6H), 7.38 (d, 1H).
3.2mLのジオキサンおよび0.45mLの水中の、114mg(0.3mmol)の4−(2−クロロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−10−イル)ベンゾニトリル、122.9g(0.3mmol)の{1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−シクロブチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル、34.6mg(0.03mmol)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)および95mg(0.90mmol)の炭酸ナトリウムを、マイクロ波キャップで密封したマイクロ波バイアル中、105℃にて一晩加熱した(加熱ブロック)。通常の後処理後、粗混合物(235mg)を、さらに精製することなく次工程に用いた。
15mLのジオキサン中の4M塩化水素中の、235mgの(1−{4−[10−(4−シアノフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}−シクロブチル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを、室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。ジクロロメタンで瞬間(trice)抽出後、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた(硫酸ナトリウム)。溶媒を蒸発させ、残渣(189mg)をHPLCにより精製して、50mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, dDMSO): δ 9.48 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.28−7.45 (m, 10H), 2.25−2.42 (m, 2H), 2.09−2.22 (m, 2H), 1.91−2.07 (m, 1H), 1.58−1.70 (m, 1H).
3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−イル}−ベンゾニトリル
工程1:(1−{4−[7−(3−シアノフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}−シクロブチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
1.5mLのジオキサンおよび0.2mLの水中の、80mg(0.14mmol)の{1−[4−(7−ブロモ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]−シクロブチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体例Int−2−1)、41.3mg(0.28mmol)の(3−シアノフェニル)ボロン酸、11.5mg(0.014mmol)のビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)および44.6mg(0.42mmol)の炭酸ナトリウムを、マイクロ波中、105℃にて30分間加熱した。反応混合物を水/飽和塩化アンモニウム/ジクロロメタンの混合物に注ぎ、30分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で2回洗浄し、乾燥させた(硫酸ナトリウム)。濾過および溶媒の蒸発後、粗残渣(172mg)を、さらに精製することなく次工程に用いた。
12mLのジオキサン中の4M塩化水素中の、172mg(0.21mmol)の(1−{4−[9−(3−シアノフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}シクロブチル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを、室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。ジクロロメタンで抽出(3回)後、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過した。溶媒を除去し、粗残渣(117mg)を、HPLCにより精製して、23mgの表題化合物を得た。
UPLC−MS:RT=1.28分;m/z=475 (ES+、M−NH2)
1H−NMR (300 MHz, dDMSO): δ 9.58 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.30−7.48 (m, 10H), 2.28−2.43 (m, 2H), 1.89−2.18 (m, 3H), 1.54−1.70 (m, 1H).
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−カルボニトリル
2.2mLのN,N−ジメチルアセトアミド(脱気した)中の、150mg(0.26mmol)の{1−[4−(7−ブロモ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]−シクロブチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体例Int−2−1)、1.7mg(0.026mmol)の亜鉛、21.6mg(0.026mmol)のビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)および61.8mg(0.53mmol)のシアン化亜鉛を、マイクロ波中、110℃にて4時間撹拌した。さらに当量のシアン化亜鉛および鱗片状亜鉛末(spatelspitze of zinc)を添加後、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)の撹拌を、110℃にて3時間継続した。反応未完であったが、混合物を後処理した。酢酸エチルの添加後、有機層を水および飽和塩化アンモニウムで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。274mgの{1−[4−(7−シアノ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)−フェニル]シクロブチル}カルバミン酸tert−ブチルエステルを得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた(保護基の切断)。
UPLC−MS:RT=1.06分;m/z=399 (ES+、M−NH2)
1H−NMR (400 MHz, dDMSO): δ 9.63 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.30−7.48 (m, 10H), 2.25−2.39 (m, 2H), 2.20 (br., NH2), 1.89−2.10 (m, 3H), 1.53−1.69 (m, 1H).
ギ酸2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−カルボン酸メチルエステル
3mLのジメチルアセトアミド(脱気した)中の、130mg(0.23mmol)の{1−[4−(7−ブロモ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]−シクロブチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体例Int−2−1)、0.028mL(0.68mmol)のメタノール、60.3mg(0.23mmol)のヘキサカルボニルモリブデン、6.6mg(0.023mmol)のトリ−tert−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート、104.2mg(0.69mmol)の1.8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン、および17.3mg(0.023mmol)のトランス−ビス−(アセテート)−ビス−[o−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)を、マイクロ波中、105℃にて30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を水および飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒の除去後、203mgの2−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノシクロブチル)−フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−カルボン酸メチルエステルを得た。
UPLC−MS:RT=0.97分;m/z=449 (ES+、M+1)
1H−NMR (300 MHz, dDMSO): δ 9.59 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.22−7.52 (m, 10H), 3.93 (s, 3H), 2.32−2.50 (m, 溶媒のシグナルにより一部不明瞭, 2H), 2.15−2.32 (m, 2H), 1.92−2.12 (m, 1H), 1.59−1.79 (m, 1H)。
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−オール
2mLの脱気したテトラヒドロフラン中の、200mg(0.35mmol)の{1−[4−(7−ブロモ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]−シクロブチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体例Int−2−1)、98mg(0.39mmol)のビス−(ピナコラト)ジボロン酸、103.4mg(1.05mmol)の酢酸カリウム、28.7mg(0.035mmol)のビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)を、マイクロ波バイアル中で、80℃にて3時間加熱した(加熱ブロック)。反応が不完全なために、さらなる触媒を添加し、加熱を100℃にて4時間継続した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。86mgの1−{4−[3−フェニル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]ピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}シクロブチル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
UPLC−MS:RT=0.82分;m/z=390 (ES+、M−NH2) 方法C
1H−NMR (300 MHz, dDMSO): δ 9.35 (s, 1H), 8.83 (very br., 1H), 7.67 (d, 1H), 7.20−7.52 (m, 9H), 7.09 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 2.28−2.45 (m, 溶媒のシグナルにより一部不明瞭, 2H), 1.89−2.20 (m, 3H), 1.52−1.74 (m, 1H)。
{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−イル}−メタノール
135.7mg(0.247mmol)の2−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−カルボン酸メチルエステル(実施例10に記載)を、5mLのテトラヒドロフラン中に溶解した。18.8mg(0.5mmol)の水素化リチウムアルミニウムを−78℃にて添加後、反応混合物を4時間撹拌した。さらに当量の水素化リチウムアルミニウムを添加後、撹拌をその温度にて3時間継続した。撹拌を室温にてさらに一晩継続した。さらに4当量の水素化リチウムアルミニウムを添加し、反応混合物を、室温にて24時間撹拌した。
UPLC−MS:RT=0.85分;m/z=404 (ES+、M−NH2)
(E)−3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−イル}−アクリル酸メチルエステル
工程1:(E)−3−{2−[4−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−ピリミド[1,2−b]インダゾール−7−イル}アクリル酸メチルエステル
200mg(0.351mmol)の{1−[4−(7−ブロモ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]−シクロブチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体例Int−2−1)、60.5mg(0.7mmol)のアクリル酸メチルエステル、18.2mg(0.06mmol)のトリ−2−トリルホスファンおよび7.9mg(0.035mmol)の酢酸パラジウム(II)を、2.47mLの脱気したアセトニトリル中に加えた。40.5mg(0.4mmol)のトリエチルアミンを添加後、反応混合物を、マイクロ波中、110℃にて1時間撹拌した。反応が不完全であったため、さらにアクリル酸メチルエステル(30mg)および触媒(4mg)を添加し、撹拌を110℃にて2時間継続した。反応混合物を、水(10mL)、飽和塩化アンモニウム(60mL)およびジクロロメタン(150mL)の混合物に注いだ。激しく撹拌後、有機層を分け、水層をジクロロメタン(50mL)で再び抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させた(硫酸ナトリウム)。溶媒の除去後、粗生成物(275mg、>100%)を、さらに精製することなく次工程に用いた。
UPLC−MS:RT=1.70分;m/z=575 (ES+、M+1)
275mgの粗(E)−3−{2−[4−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−イル}アクリル酸メチルエステルを、15mLのジオキサン中の4M塩化水素中で、室温にて18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウムと共に、室温にて1時間撹拌した。ジクロロメタンの添加後、撹拌をさらに1時間継続した。有機層を分け、水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をHPLCにより精製して、35.7mg(15.7%)の表題化合物を得た。
UPLC−MS:RT=1.12分;m/z=458 (ES+、M−NH2)
(300 MHz, CD3OD): δ 9.32 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.30−7.49 (m, 8H), 3.82 (s, 3H), 2.48−2.63 (m, 2H), 2.19−2.38 (m, 2H), 1.98−2.18 (m, 1H), 1.69−1.89 (m, 1H).
(E)−3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−イル}−アクリルアミド
工程1:(E)−3−[2−(4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブチル}フェニル)−3−フェニル−ピリミド[1,2−b]インダゾール−7−イル]アクリルアミド
200mg(0.351mmol)の{1−[4−(7−ブロモ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]−シクロブチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体例Int−2−1)、49.9mg(0.7mmol)のアクリルアミド、18.2mg(0.06mmol)のトリ−2−トリルホスファンおよび7.9mg(0.035mmol)の酢酸パラジウム(II)を、実施例13(工程1)に記載の通り、2.47mLの脱気したアセトニトリルで処理した。後処理後、281mg(>100%)の粗生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
UPLC−MS:RT=1.42分;m/z=560 (ES+、M+1)
281mgの粗(E)−3−[2−(4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブチル}フェニル)−3−フェニル−ピリミド[1,2−b]インダゾール−7−イル]アクリルアミドを、実施例13(工程2)に記載の通り、15.9mLのジオキサン中の4M塩化水素中で、室温にて18時間撹拌した。通常の後処理後、HPLCにより精製して、28.5mg(12.4%)の表題化合物を得た。
UPLC−MS:RT=0.82分;m/z=460 (ES+、M+1)
(300 MHz, CD3OD): δ 9.22 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.23−7.48 (m, 10H), 2.45−2.63 (m, 2H), 2.19−2.32 (m, 2H), 1.98−2.18 (m, 1H), 1.69−1.84 (m, 1H).
1−{4−[3−フェニル−8−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}−シクロブチルアミン
206.7mgの粗5−[2−(4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブチル}フェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル]ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体例Int−3−0)を、15mLのジオキサン中の4M塩化水素中に溶解した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をメタノール中に溶解し、PoraPak Rxn CX カラム上に付した。該カラムを100mLのメタノールで洗浄し、生成物をメタノール/アンモニアで溶出した。溶媒を除去し、残渣をHPLCにより精製して、32.8mgの表題化合物を得た。
UPLC−MS:RT=0.91分;m/z=440 (ES+、M−NH2)
1H−NMR (300 MHz, dDMSO): δ 13.00 (br., 1H), 9.40 (1H), 8.28 (d, 1H), 8.21 (1H), 7.72− 7.92 (very br., 2H), 7.25−7.48 (m, 9H), 6.92 (1H), 2.20−2.40 (m, 2H), 1.89−2.10 (m, 3H), 1.53−1.68 (m, 1H).
発明の化合物の商業的有用性を例示するために以下のアッセイを使用し得る。
生物学的アッセイ1.0:Akt1キナーゼアッセイ
本発明の化合物のAkt1阻害活性は、以下の段落に記載されるAkt1 TR−FRETアッセイを使用して定量される。
本発明の化合物のAkt2阻害活性を、以下の段落に記載されるAkt2 TR−FRETアッセイを使用して定量した。
KPL4乳房腫瘍細胞株(PIK3CAH1047R、HER2O/Eおよびホルモン非依存的)のような応答性細胞株において、PI3K−AKT−mTOR経路の阻害を評価するために、作用の分子機序を実験にて調査した。PI3K−AKT−mTOR軸のリン酸化基質を、経路阻害を評価するために読み出しとして用いた。細胞を、96ウェル細胞培養プレート上に1ウェル当たり60−80%コンフルエントで播種した。37℃、5% CO2で一晩インキュベート後、細胞を、37℃にて2時間、化合物およびビヒクルで処置した。その後、細胞を150μlの溶解緩衝液で溶解させ、T308およびS473部位のリン酸化−AKTレベルおよびT70部位のp−4E−BP1を、対応するAlphaScreen(登録商標) SureFire(登録商標)アッセイキット(Perkin Elmer:4E−BP1 アッセイキット Cat TRG4E2S10K;Akt1/2/3 p−Ser 473 #TGRA4S500およびAkt1/2/3 p−Thr 308 #TGRA3S500ならびに IgG検出キット#6760617M)を用いてマニュアルに記載の通りに決定した。全ての測定は、少なくとも二重試験で行われ、独立した繰り返しによって確認された。
72時間の薬剤曝露後に、腫瘍細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定する細胞ベースのアッセイで、化合物を試験した。細胞生存性は、CellTiter−Glow(登録商標(CTG、Promega、cat# G7571/2/3)を用いて測定される。CellTiter−Glow発光細胞生存性アッセイは、培養中の生存細胞の数を決定するための方法である。検出は、生存細胞からのATP量の測定のための発光反応の使用に基づく。細胞中のATP量は、細胞生存性と相関する。膜の完全性の喪失後数分以内に、細胞はATP合成能を失い、内性ATPasesが残留ATPを破壊する。故に、ATPレベルは急速に低下する。
インビボ薬物動態実験について、試験化合物を雄ウィスターラットに0.3ないし1mgの用量で静脈内投与し、良好な耐容性を示す量のPEG400のような可溶化剤を用いて溶液として製剤された0.6ないし10mg/kgの用量で胃内部に投与された。
化合物が予想された作用経路で腫瘍に作用することを実証するために、AKTタンパク質のリン酸化を、PC3前立腺腫瘍を50mg/kgの化合物で一度処置して調査した。
化合物の治療有効性および耐容性を決定するために、ヌードマウスに異種移植したPC3前立腺腫瘍の腫瘍増殖が観察され得る。マウスを、ビヒクルまたは化合物で処置した。
Claims (12)
- 式(I)
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、COO(1−6C−アルキル)、COOH、所望によりヒドロキシで置換されていてよい1−6Cアルキル、所望によりCOO(1−6Cアルキル)または(CO)NR7R8で置換されていてよい(2−6Cアルケニル)、アリール(ここで、アリール環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、1−6C−アルコキシ、−SO2−(1−6C−アルキル)、−SO2−NR7R8、1−6C−アルキル、(1−6C−アルキレン)OH、COO(1−6C−アルキル)、COOH、(CO)NR7R8から選択される群より、1または2回、独立して置換されていてよい)、またはヘテロアリール(ここで、ヘテロアリール環は、所望により1−3C−アルキル、ヒドロキシ、またはCOO(1−6Cアルキル)で置換されていてよい)であり、
R2は、水素、ハロゲン、1−4Cアルキル、1−4Cアルコキシ、OCF3、またはNO2であり、
R3は、水素、NH(3−7C−シクロアルキル)、またはNH(1−6C−アルキル)であり、
R4は、所望により1−6C−アルキル、ハロゲン、またはシアノで置換されていてよいフェニルであり、
R5は、水素、またはハロゲンであり、
Xは、−CH2−であり、
Yは、−CH2−、または−CH(OH)−であり、
R6は、水素、またはCOO(1−6C−アルキル)であり、
R7、R8は、同一または異なっていてよく、水素、1−6C−アルキル(所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−またはジ−1−6C−アルキルアミノから選択される基で独立して1回またはそれ以上置換されていてよい)、1−6C−アルコキシ、または3−7C−シクロアルキルであるか、
または、−NR7R8の場合に、R7およびR8は、それらが結合する窒素と共に3−6C−ヘテロ環式環を形成していてもよい]
で示される化合物、またはそのN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。 - R1が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、COOH、COO(1−4C−アルキル)、所望によりヒドロキシで置換されていてよい(1−4Cアルキル)、所望によりCOO(1−4Cアルキル)または(CO)NR7R8で置換されていてよい(2−4Cアルケニル)、フェニル(ここで、フェニル環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、1−4C−アルコキシ、(1−4C−アルキル)−SO2、1−4C−アルキル、ヒドロキシ(1−4C−アルキル)、COO(1−4C−アルキル)、(CO)NR7R8から選択される群より独立して1回または2回置換されていてよい)、またはヘテロアリール(ここで、ヘテロアリール基は、所望により1−3C−アルキル、ヒドロキシまたはCOO(1−4Cアルキル)で置換されていてよい)であり、
R2が水素であり、
R3が、水素、NH(3−6C−シクロアルキル)、またはNH(1−4C−アルキル)であり、
R4がフェニルであり、
R5が水素であり、
Xが−CH2−であり、
Yが−CH2−、または−CH(OH)−であり、
R6が、水素、またはCOO(1−4C−アルキル)であり、
R7、R8が、同一または異なっていてよく、水素、1−4C−アルキル(所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−またはジ−1−6C−アルキルアミノから選択される基で独立して1回またはそれ以上置換されていてよい)、1−4C−アルコキシ、または3−7C−シクロアルキルであるか、
または、−NR7R8の場合に、R7およびR8は、それらが結合する窒素と共に3−6C−ヘテロ環式環を形成していてもよい]
で示される請求項1記載の式(I)の化合物、またはそのN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。 - R1が、F、Br、シアノ、ヒドロキシ、COOCH3、CH2OH、−C2H2−COOCH3、−C2H2CONH2、−CH=CH−(CO)−OCH3、−CH=CH−(CO)−NH2、1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−5−イル、3−ピリジル(ここで、ピラゾールおよびピリジニル基は、所望によりメチル、ヒドロキシまたはCOOCH3で置換されていてよい)、またはフェニル(ここで、フェニル環は、F、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、SO2CH3、SO2NH2、メチル、CH2OH、COOCH3、CONH2から選択される基で独立して1回または2回置換されている)であり、
R2が水素であり、
R3が水素、NH(シクロプロピル)、またはNHCH3であり、
R4がフェニルであり、
R5が水素であり、
Xが−CH2−であり、
Yが−CH2−であり、
R6が、水素、またはCOOC(CH3)3である]
で示される請求項1記載の式(I)の化合物、またはそのN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。 - 1−[4−(9−フルオロ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]シクロブチルアミン
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−N−シクロプロピル−9−フルオロ−3−フェニル−ピリミド[1,2−b]インダゾール−4−アミン
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−N−メチル−9−フルオロ−3−フェニル−ピリミド[1,2−b]インダゾール−4−アミン
3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−ピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル}ベンゾニトリル
1−{4−[8−(4−メシルフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
1−{4−[8−(4−フルオロフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
塩酸1−[4−(8−ブロモ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]シクロブチルアミン
5−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル}−2−フルオロベンジルアルコール
ギ酸5−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル}−2−フルオロフェノール
1−{4−[8−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}シクロブチルアミン
ギ酸1−{4−[8−(3−メシルフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}シクロブチルアミン
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−カルボン酸メチルエステル
3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル}ベンズアミド
4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル}ベンズアミド
1−{4−[3−フェニル−8−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
5−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル}ピリジン−2−オール
5−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−8−イル}ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
1−{4−[9−(4−フルオロフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}−シクロブチルアミン
1−[4−(3−フェニル−9−p−トリルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]シクロブチルアミン
3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}安息香酸メチルエステル
3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}ベンゾニトリル
1−[4−(9−ブロモ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]シクロブチルアミン
ギ酸4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}ベンゾニトリル
ギ酸3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}ベンジルアルコール
ギ酸4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}ベンジルアルコール4−{2−[4−(1−アミギ酸ノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}ベンゼンスルホンアミド
5−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}−2−フルオロベンジルアルコール
1−{4−[3−フェニル−9−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}−シクロブチルアミン
ギ酸4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−10−イル}ベンゾニトリル
1−[4−(3−フェニル−10−p−トリルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]シクロブチルアミン x 0.5ギ酸
ギ酸1−{4−[10−(4−フルオロフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
ギ酸4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−10−イル}ベンジルアルコール
3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−イル}ベンゾニトリル
塩酸1−[4−(7−ブロモ−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル)フェニル]シクロブチルアミン
1−{4−[7−(4−フルオロフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
ギ酸4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−イル}ベンジルアルコール
1−{4−[7−(3−メシルフェニル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
1−{4−[3−フェニル−7−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン x 0.5ギ酸
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−カルボニトリル
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−カルボン酸メチルエステル
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−オール
{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−イル}メタノール
(E)−3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−イル}アクリル酸メチルエステル
(E)−3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−7−イル}アクリルアミド
1−{4−[3−フェニル−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−ピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
1−{4−[8−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}シクロブチルアミン
1−{4−[3−フェニル−9−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]−フェニル}シクロブチルアミン
1−{4−[9−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−2−イル]フェニル}シクロブチルアミン
(E)−3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}アクリル酸メチルエステル
(E)−3−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリミド[1,2−b]インダゾール−9−イル}アクリルアミド
からなる群から選択される、請求項1記載の式(I)の化合物。 - (III)
[式中、R1、R2、R3およびR4は、請求項1に定義の意味を有し、Xaは脱離基である]
で示される化合物を一般式(IV)
[式中、R5、XおよびYは、請求項1に定義の意味を有し、Mは、−B(OH)2、−Sn(1−4C−アルキル)3、−ZnCl、−ZnBr、−ZnIまたは
で示される化合物と反応させて、一般式(II)
で示される化合物を形成し、その後、要すれば脱保護して、一般式(I)
で示される化合物を形成することを特徴とする、請求項1記載の式(I)の化合物の製造方法。 - 疾患の処置または予防のための、請求項1ないし5のいずれか一項記載の一般式(I)記載の化合物の使用。
- 該疾患が、良性または悪性新生物である、請求項7記載の一般式(I)記載の化合物の使用。
- 少なくとも1種の請求項1ないし4のいずれか一項記載の一般式(I)記載の化合物を少なくとも1種の薬学的に許容される補助剤と共に含む、医薬組成物。
- 良性または悪性新生物の処置のための、請求項9記載の組成物。
- 請求項1ないし4のいずれか一項記載の一般式(I)記載の化合物から選択される1種またはそれ以上の第一有効成分、ならびに化学療法抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される1種またはそれ以上の第二有効成分を含む、組合せ剤
- 請求項1記載の一般式(I)記載の化合物を含む、キット。
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