EA036935B1 - Ингибиторы kv1.3 и их применение в медицине - Google Patents

Ингибиторы kv1.3 и их применение в медицине Download PDF

Info

Publication number
EA036935B1
EA036935B1 EA201791817A EA201791817A EA036935B1 EA 036935 B1 EA036935 B1 EA 036935B1 EA 201791817 A EA201791817 A EA 201791817A EA 201791817 A EA201791817 A EA 201791817A EA 036935 B1 EA036935 B1 EA 036935B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
hydrogen
methyl
alkyl
quinolin
Prior art date
Application number
EA201791817A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791817A1 (ru
Inventor
Штефан Таслер
Ильга Криммельбайн
Original Assignee
4Ск Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4Ск Аг filed Critical 4Ск Аг
Publication of EA201791817A1 publication Critical patent/EA201791817A1/ru
Publication of EA036935B1 publication Critical patent/EA036935B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (III) или его соли, где значения радикалов A2, A3, A4, A5, A6, R2, R7, R8 и Y определены в формуле изобретения, а также к его применению для лечения заболеваний или медицинских состояний, при которых ингибирование потенциал-зависимого калиевого канала Kv1.3 является благоприятным, и к способам его получения.

Description

Настоящее изобретение относится к ингибиторам потенциал-зависимого калиевого канала Kv1.3 и к их применению в лечении состояний, при которых активность Kv1.3 способствует болезненному состоянию, в частности тех состояний, которые опосредованы активированными эффекторными Tклетками памяти.
Предпосылки изобретения
Потенциал-зависимые калиевые каналы обеспечивают основную ионную проводимость, детектируемую как в возбудимых, так и в невозбудимых клетках, и выполняют важные функции в клеточных процессах, таких как регуляция ионного равновесия, мембранного потенциала, секреции и способности клеток к возбуждению (Lan et al., Cancer Biol. Ther. 2005, 4, 1342). Такие явления могут опосредовать или запускать определенные сигнальные каскады, которые обуславливают широкое разнообразие клеточных процессов.
Для определенных клеток иммунной системы, например, необходимо сложное взаимодействие различных ионных каналов для превращения болезнетворного сигнала в соответствующее действие, такое как пролиферация и/или секреция цитокинов. Особенно в T- и B-лимфоцитах данный тип активации запускает кальциевый сигнал в клетке, который должен поддерживаться на протяжении продолжительного периода времени для обеспечения транскрипционной активности и, следовательно, завершенности программы активации. У T-клеток активация посредством T-клеточного рецептора (TCR) запускает сигнальный каскад, приводящий в результате к высвобождению кальция из эндоплазматического ретикулума в цитозоль. Это высвобождение запускает открытие CRAC (канала, активируемого высвобождением Ca2+), создавая возможность для большого притока кальция в клетку. Для поддержания такого притока кальция на протяжении продолжительного периода времени, необходимого для эффективной Tклеточной иммунной реакции на клеточном уровне, калий должен быть высвобожден из цитозоля.
Для этой цели T-клетки наделены двумя калиевыми каналами: KCa3.1(IK-1), который является кальций-зависимым и, следовательно, открывается при повышении концентрации кальция в цитозоле, и Kv1.3, который является потенциал-зависимым и открывается вследствие деполяризации мембранного потенциала, вызванного притоком кальция. Оба они действуют совместно для выведения калия, обеспечивая в то же время дополнительный приток кальция через CRAC в клетку. Это взаимодействие CRAC, IK-1 и Kv1.3 принципиально важно для активации лимфоцитов с обеспечением пролиферации и/или продуцирования цитокинов (Lewis, Annu. Rev. Immunol. 2001, 19, 497; Vig et al., Nat. Immunol. 2009, 10, 21; Feske et al., Nat. Rev. Immunol. 2012, 12, 532).
Различные субпопуляции T- и B-клеток демонстрируют различные количества экспрессируемых IK-1 и Kv1.3, среди которых в B-клетках памяти с переключенным синтезом изотипа и повторно активируемых эффекторных T-клетках памяти (в TEM-клетках; CD4+ T-клетках и CD8+ T-клетках) доминирует Kv1.3. Данные субпопуляции лимфоцитов представляют собой фенотип с Ку1.3на высоком w™6 IK-1на жзк™ уровне, при котором выявляли количество экспрессируемого Kv1.3, составляющее 1000-2900 каналов на клетку, тогда как количество канала IK-1 в данных клетках явно ниже 100. В противоположность этому другие активированные субпопуляции T- и B-клеток демонстрируют относительно одинаковые количества экспрессируемых Kv1.3 и IK-1, составляющие несколько сотен на клетку для каждого, а в некоторых случаях даже с преобладанием IK-1 (для дополнительной информации смотрите обзорные статьи, перечисленные ниже).
Следовательно, ингибирование Kv1.3 является эффективным в уменьшении пролиферации лимфоцитов и/или продуцирования цитокинов с фенотипом Kv1.3 на высоком уровне 1К-1на низком уровне, тогда как предполагается, что другие субпопуляции лимфоцитов незначительно реагируют (для дополнительной информации смотрите обзорные статьи, перечисленные в следующем абзаце, и Shah et al., Cell. Immunol. 2003, 22, 100).
В нескольких обзорных статьях рассматривают структуру канала Kv1.3, распределение в тканях и типах клеток человека и фармакологический потенциал его ингибирования для лечения заболеваний, в том числе: Wulff et al., Chem. Rev. 2008, 108, 1744; Lam et al., Drug Dev. Res. 2011, 72, 573; Wang et al., Pharmacother. 2013, 33, 515.
Было выдвинуто предположение о том, что TEM-клетки с фенотипом Ку1.3на высоком w™6 ГК-1на низком уровне являются ключевой субпопуляцией опосредствующих заболевание лимфоцитов при аутоиммунных нарушениях, обусловленных T -клетками (для дополнительной информации смотрите обзорные статьи из предыдущего абзаца). Это было непосредственно продемонстрировано в изолятах от пациентов-людей, например, с диабетом 1 типа (T1D; PNAS 2006, 103, 17414), ревматоидным артритом (RA; PNAS 2006, 103, 17414), рассеянным склерозом (MS; J. Clin. Invest. 2003, 111, 1703; PNAS 2005, 102, 11094), псориазом и псориатическим артритом (J. Invest. Dermatol. 2011, 131, 118; J. Autoimmunity 2014, 55, 63) и гломерулонефритом, вызванным антителами к базальной мембране клубочков (Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2010, 299, F1258). В PBMC, выделенных от пациентов с острым коронарным синдромом (ACS), число CD4+CD28nuU T-клеток было значительно выше, чем в контрольной группе здоровых людей, и непосредственно коррелировало с уровнями hs-CRP у данных пациентов. У этих пациентов данная связанная с заболеваниями субпопуляция T-клеток сверхэкспрессирует Kv1.3 (Huang et al., J. Geriatric Cardiol. 2010, 7, 40), и было выявлено, что она состоит в основном из TEM-клеток (Xu et al., Clin. Immunol.
- 1 036935
2012, 142, 209). В индуцированной мокроте от пациентов с астмой были выявлены повышенные уровни
TEM-клеток, имеющих при этом фенотип с повышенным уровнем экспрессии Kv1.3 (Koshy et al., J. Biol.
Chem. 2014, 289, 12623).
Также сообщалось, что TEM-клетки являются важными участниками в развитии заболевания и/или прогрессировании хронических заболеваний, таких как васкулит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими аутоантителами (ANCA) (AAV; Abdulahad et al., Arthritis Res. Ther. 2011, 13, 236; Wilde et al., Arthritis Res. Ther. 2010, 12, 204), системная красная волчанка (SLE; Dolff et al., Ann. Rheum. Dis. 2010, 69, 2034), реакция трансплантат против хозяина (Yamashita et al., Blood 2004, 103, 3986; Zhang et al., J. Immunol. 2005, 174, 3051; Beeton et al., Neuroscientist 2005, 11, 550), воспалительные заболевания кишечника (IBD; Kanai et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006, 290, G1051), в том числе болезнь Крона (de Tena et al., J. Clin. Immunol. 2004, 24, 185; Beeton et al., Neuroscientist 2005, 11, 550), аутоиммунный тиреоидит и болезнь Хашимото (Seddon et al., J. Exp. Med. 1999, 189, 279; Beeton et al., Neuroscientist 2005, 11, 550), увеит, в том числе промежуточный увеит (Pedroza-Seres et al., Br. J. Ophthalmol. 2007, 91, 1393; Oh et al., J. Immunol. 2011, 187, 3338; Beeton et al., Neuroscientist 2005, 11, 550), очаговая алопеция (Gilhar et al., J. Invest. Dermatol. 2013, 133, 2088), витилиго, листовидная пузырчатка, миозит с включениями, дерматомиозит и склеродермия (Beeton et al., Neuroscientist 2005, 11, 550). Более того, также была описана важная функция B-клеток памяти с переключенным синтезом изотипа в патогенезе заболевания для T1D, RA и MS (Wulff et al., J. Immunol. 2004, 173, 776), болезни Грейвса и Хашимото и синдрома Шегрена (Beeton et al., Neuroscientist 2005, 11, 550). Кроме того, сообщалось о том, что ингибиторы Kv1.3 ингибируют дифференциацию и пролиферацию CD8' TEM/TEMRA-клеток и высвобождение ими гранзима B и связаны с уменьшением их нейротоксичности и, следовательно, с возможностью лечения нейровоспалительных нарушений, таких как MS (Wang et al., PLoS One 2012, 7, e43950; Hu et al., PLoS One 2013, 8, e54267).
Более того, Kv1.3 был выявлен в других типах клеток иммунной системы, таких как макрофаги (DeCoursey et al., J. Membrane Biol. 1996, 152, 141; Villalonga et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007, 352, 913), микроглия (Eder, Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1998, 275, C327; Menteyne et al., PLoS One 2009, 4, e6770; Pannasch et al., Mol. Cell. Neurosci. 2006, 33, 401), дендритные клетки (Zsiros et al., J. Immunol. 2009, 183, 4483), неадгезивные естественные клетки-киллеры (Koshy et al., PLoS One 2013, 8, e76740), в клетках ЦНС, таких как клетки-предшественники нейронов человека (Wang et al., J. Neurosci. 2010, 30, 5020; Peng et al., J. Neurosci. 2010, 30, 10609), постганглионарные симпатические нейроны (Doczi et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2008, 295, 733), определенные центральные и периферические нейроны, нейроны в ядре одиночного пути (Ramirez-Navarro et al., J. Neurophysiol. 2011, 105, 2772) и олигодендроциты (Tegla et al., Exp. Mol. Pathol. 2011, 91, 335.). Что касается клеток микроглии, то их нейротоксичный эффект при активации либо гликопротеином HIV-1 gp120, либо белком tat HIV-1 был нейтрализован с помощью обработки ингибиторами Kv1.3, что подчеркивает их потенциал для терапии HIV-1ассоциированных нейрокогнитивных расстройств (HAND) и других опосредованных воспалением неврологических нарушений (Liu et al., Cell Death Dis. 2012, 3, e254; и PLoS One 2013, 8, e64904). Более того, примирование микроглии β-амилоидом, приводящее к продуцированию активных форм кислорода (ROS) при вторичном стимулировании, ингибировали путем обработки ингибиторами Kv1.3, делая таким образом каналы Kv1.3 потенциальными мишенями для уменьшения индуцированного микроглией оксидативного стресса при болезни Альцгеймера (Schilling et al., J. Cell. Physiol. 2011, 226, 3295). Более того, было показано, что ингибирование Kv1.3 уменьшает миграцию микроглии (Nutile-McMenemy et al., J. Neurochem. 2007, 103, 2035). В отношении макрофагов было показано, что ингибиторы Kv1.3, например, модулируют молекулы, ассоциированные с метаболизмом холестерина, ингибируя таким образом дифференциацию макрофагов в ксантомные клетки, что представляет собой стратегию лечения атеросклероза (также известного как атеросклеротическое поражение сосудов или ASVD) (Yang et al., J. Lipid Res. 2013, 54, 34).
Также Kv1.3 был выявлен в ганглиозных клетках сетчатки (Koeberle et al., Cell Death Diff. 2010, 17, 134), тромбоцитах и мегакариоцитах (McCloskey et al., J. Physiol. 2010, 588, 1399; Emerson, J. Physiol. 2010, 588, 1809) и в онкогенных эпителиальных клетках молочной железы человека (Jang et al., BMB reports 2009, 42, 535), в клетках рака яичника человека, таких как SKOV3 (Weng et al., Prog. Mod. Biomed. 2011, 11, 2053), клетках аденокарциномы легкого человека A549 (Jang et al., Eur. J. Pharmacol. 2011, 651, 26), жировой ткани и гепатоцитах (Upadhyay et al., PNAS 2013, 110, E2239), клеточных линиях скелетных мышц (Hamilton et al., J. Physiol. Sci. 2014, 64, 13). Кроме того, сообщалось о том, что Kv1.3 представляет собой возможный сенсор метаболизма в обонятельной луковице (Fadool et al., PLoS One 2011, 6, e24921; Tucker et al., J. Physiol. 2013, 10, 2541 и J. Neuroendocrinol. 2012, 24, 1087). Более того, Kv1.3 был выявлен во внутренней мембране митохондрий, где они вовлечены в природный путь апоптоза, и их ингибирование оценивали в отношении лечения хронического лимфобластного лейкоза (B-CLL) (Leanza et al., Leukemia 2013, 27, 1782), остеосаркомы, нейробластомы и меланомы (Leanza et al., EMBO Mol. Med. 2012, 4, 577; Wu et al., Int. J. Mol. Sci. 2013, 14, 19245; Leanza et al., Curr. Pharmaceut. Design 2014, 20, 189), и предлагали для деплеции макрофагов, ассоциированных с опухолью (Leanza et al., Curr. Med. Chem. 2012, 19, 5394). Также было показано, что ингибиторы Kv1.3 активно подавляют миграцию и пролифе- 2 036935 рацию клеток гладкой мускулатуры сосудов, что может представлять собой новый принцип лечения рестеноза/гиперплазии неоинтимы (Jackson, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010, 30, 1073; Cheong et al.,
Cardiovasc. Res. 2011, 89, 282; Olschewski, Cardiovasc. Res. 2011, 89, 255; Cidad et al., Arterioscler. Thromb.
Vasc. Biol. 2012, 32, 1299; Ishii et al., Free Rad. Biol. Med. 2013, 65, 102; Cidad et al., Pflugers Arch. Eur. J.
Physiol.; DOI 10.1007/s00424-014-1607-y).
Также было показано, что экспрессия Kv1.3 является возможным маркером заболевания в биоптатах воспаленной слизистой оболочки от пациентов с язвенным колитом и коррелирует с уровнями экспрессии определенных цитокинов (Hansen et al., J. Crohn's Col. 2014, 8, 1378).
Было показано, что ингибитор Kv1.3 уменьшает уровни активации Th2-клеток и цитотоксических CD8' T-клеток в PBMC от пациентов с острым ишемическим инсультом (AIS), потенциально уменьшая его нежелательные клинические последствия (Folyovich et al., CNS Neurol. Diorders Drug Targets 2014, 13, 801).
В отношении CD4+ T-лимфоцитов из PBMC, выделенных от пациентов с эссенциальной гипертензией, хроническим слабовыраженным воспалительным заболеванием, сообщалось о повышенных уровнях экспрессии Kv1.3 по сравнению с контрольной группой без заболевания (Li, Exp. Clin. Cardiol. 2014, 20, 5870).
Сообщалось об эффективности ингибиторов Kv1.3 в отношении соответствующих животных моделей аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, MS, очаговая алопеция, ревматоидный артрит, диабет I типа, аллергический и контактный дерматит вследствие раздражения (Azam et al., J. Invest. Dermatol. 2007, 127, 1419; Ueyama et al., Clin. Experiment. Dermatol. 2013, 38, 897; Kundu-Raychaudhuri et al., J. Autoimmunity 2014, 55, 63), гломерулонефрит, вызванный антителами к базальной мембране клубочков (как причина быстро прогрессирующего гломерулонефрита), а также в отношении астмы, хронического заболевания почек, почечного фиброза при хронической почечной недостаточности и терминальной стадии заболевания почек (Kazama, J. Physiol. Sci. 2015, 65, 25; Kazama et al., Int. J. Nephrol. 2012, ID статьи 581581), и в отношении меланомы, ожирения, инсулинорезистентности, и нейропротекции, и восстановления функции нервной ткани (Peng et al., Neuro-Oncology 2014, 16, 528). Сообщалось, что ингибитор Kv1.3 уменьшает объем опухоли в ксенотрансплантатной модели с применением клеток аденокарциномы легкого человека A549 (Jang et al., Eur. J. Pharmacol. 2011, 651, 2 6) и уменьшает образование гиперплазии интимы, указывая на терапевтический потенциал в отношении рестеноза (Cidad et al., Cardiovasc. Drugs Ther. 2014, 28, 501). Ингибирование Kv1.3 предупреждало образование бляшек и уменьшало экзоцитоз цитоплазматических гранул из CD4+CD28null T-клетках в крысиной модели атеросклероза, демонстрируя потенциал в подавлении развития атеросклероза и предупреждении острого коронарного синдрома (Wu et al., Heart Vessels 2015, 30, 108).
Было показано, что комбинация ингибитора IK-1 и ингибитора Kv1.3 является эффективной в предупреждении отторжения трансплантата в животной модели (Grgic et al., Transplant. Proc. 2009, 41, 2601). Сообщалось о подобном эффекте для ингибитора Kv1.3, корреолида C, в отношении модели васкуляризованного композитного аллотрансплантата (VCA) (Hautz et al., Transplant. Int. 2013, 26, 552). Также было показано, что ингибирование Kv1.3 является эффективным в предупреждении опосредованного Tклетками воспалительного заболевания, сопровождающегося резорбцией кости (Valverde et al., J. Bone Miner. Res. 2004, 19, 155).
Сообщалось об определенных низкомолекулярных ингибиторах Kv1.3. Для краткого обзора см. Wulff et al., Chem. Rev. 2008, 108, 1744; и Wulff et al., Nat. Rev. Drug Disc. 2009, 8, 982. Более того, была опубликована информация об определенных соединениях как об ингибиторах Kv1.3, относящихся по строению к таким структурам как сульфонамиды (WO2011/073269, WO2011/073273, WO2011/073277, WO2010/130638, WO2010/023448), спиро-соединения (WO2010/066840), пиразолы и имидазолы (WO2007/020286), диоксидобензотиазолы (Haffner et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 6983 и 6989; WO2005/11304) и фенантридины (Pegoraro et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2299 и 2011, 21, 5647).
Из данного перечня соединений, в частности, определенные келлиноны (Baell et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 2326; Harvey et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 1433; Cianci et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 2055; WO03/078416; WO2006/096911; WO2008/040057; WO2008/040058; WO2009/043117;
WO2009/149508) и производное псоралена PAP-1 (Vennekamp et al., Mol. Pharmacol. 2004, 65, 1364; Schmitz et al., Mol. Pharmacol. 2005, 68, 1254; Bodendiek et al., Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 1838; WO2006/041800; US 7772408) оценивали в отношении их потенциала в качестве ингибиторов Kv1.3.
Более того, определенные ингибиторы Kv1.3 были описаны в области патологий сердечнососудистой системы, в частности в области заболеваний, возникающих в результате гиперплазии внутренней оболочки стенки аорты (WO2010/040803), а также их применение при нейродегенеративных заболеваниях, в частности для нейропротекции и стимуляции роста нейронов (WO2007/139771) и уменьшения нейротоксичности, опосредованной микроглией (WO2012/170917). Также сообщалось о влиянии ингибиторов Kv1.3 на регуляцию веса, регуляцию уровня жировой ткани в организме и потребления пищи и, следовательно, об их применении в лечении ожирения, диабета и инсулинорезистентности (WO2002/100248). Более того, было описано комбинированное лечение с помощью ингибитора Kv1.3 с пептидом, представляющим собой предимплантационный фактор, для лечения внутриклеточного повре- 3 036935 ждения, вызванного, например, болезнью Лайма, сердечно-сосудистым заболеванием, язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, атеросклерозом или туберкулезом (WO2012/119072). В WO2013/052507 описано целенаправленное воздействие на канал Kv1.3 для лечения ожирения и связанных с ожирением нарушений.
Синтезы определенных производных 5-фенил-фуро[3,2-g]кумарина (то есть 4-фенил-псоралена), которые описаны в литературе, обычно предусматривают циклизацию Пехмана и реакцию Маклеода. См., например, Ansary, Bull. Fac. Pharm. Cairo Univ. 1998, 36, 85; Garazd et al., Chem. Nat. Comp. 2000, 36, 478; Garazd et al., Chem. Nat. Comp. 2002, 38, 539; Traven et al., Heterocyclic Commun. 1997, 3, 339; Pardanani et al., J. Ind. Chem. Soc. 1969, 46, 1014. Конкретный путь для изменения порядка аннелирования кольца лактона и фурана описан в Kawase et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1978, 51, 1907-1908; Zhang et al., Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 5258. Путь синтеза определенных фуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-она, тиено[3,2g]кумарина, 6H-хромено[6,7-d]оксазол-6-она (т.е. оксазолокумарина) и производных 8-азапсоралена описан в Guiotto et al., Il Farmaco 1995, 50, 479; Chilin et al., Gazz. Chim. Ital. 1988, 118, 513 и Rodighiero et al., J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 847, однако все данные соединения содержат только метильные заместители.
Были описаны определенные специфические псоралены и, в частности, ксантотоксин, в отношении их потенциальной фотобиологической активности и в отношении их применения в фотохимиотерапии (PUVA=псорален+UVA-облучение) (Pathak et al., J. Invest. Dermatol. 1959, 32, 255; Juettermann et al., Farmaco, Edizione Scientifica 1985, 40, 3; Toth et al., J. Photochem. Photobiol. В Biol. 1988, 2, 209; Nofal et al., Pakistan J. Scientific Ind. Res. 1990, 33, 148; Tuveson et al., Photochem. Photobiol. 1992, 56, 341; Becker et al., J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1993, 89, 1007; Korner, Arch. Pharm. Med. Chem. 2002, 5, 187). Данные исследования также проводили для определенных производных 5-фенил-фуро[3,2-д]кумарина (то есть 4фенил-псоралена): Farag, Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 18; Lown et al., Bioorg. Chem. 1978, 7, 85; Ansary, Bull. Fac. Pharm. Cairo Univ. 1998, 36, 85. Также исследовали данный фотобиологический эффект для специфических линейных производных фуро[3,2-g]хинолона, тиено[3,2-g]кумарина, 8-азапсоралена и тиено-[3,2-g]-8-азакумарина: Guiotto et al., J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 917; Guiotto et al., Il Farmaco 1995, 50, 479; Aubin et al., J. Invest. Dermatol. 1991, 97, 50 and 995; Vedaldi et al., Il Farmaco 1991, 46, 1407.
Более того, сообщалось, что определенные 5-фенил-фуро[3,2-g]кумарины являются перспективными в лечении или предупреждении заболеваний, вызванных или опосредованных Helicobacter pylori (CN102091067, Zhang et al., Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 5258), в лечении сахарного диабета и его осложнений (CN101307056), в контроле кокцидов (JP63057590) и в качестве ингибиторов NFkB и его функций при муковисцидозе (Piccagli et al., Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 8341).
В отношении фурохинолонов, об определенной биологической активности сообщалось только для 4-метилбензофуро[3,2-g]хинолин-2(1H)-она: в качестве ингибитора FKBP52-усиленной активности стероидного рецептора (WO2011/034834), в качестве ингибитора белка ABCG2 для способа улучшения обработки опухолевых клеток с помощью химиотерапевтического средства (WO2009/061770) и для стимуляции или ингибирования связывания и транспорта липидов, опосредованных SR-BI, и перенаправления поглощения и метаболизма липидов и холестерина клетками (WO2004/032716).
В отношении лечения воспалительных заболеваний, обусловленных повторно активированными TEM-клетками, особенно аутоиммунных заболеваний, в применяемых в настоящее время схемах лечения используют общепринятые иммунодепрессанты (например, микофенолата мофетил, циклофосфамид, циклоспорин A, азатиоприн и т.д.), что приводит в результате к общему подавлению лимфоцитов, увеличивая таким образом риск возникновения оппортунистических инфекций. Кроме того, продолжительное лечение часто приводит к побочным эффектам, снижая общее соблюдение пациентом терапевтических рекомендаций (например, атрофия кожи и повышенный риск развития остеропороза при лечении глюкокортикоидами, повышенный риск развития рака кожи и рабдомиолиза при лечении такролимусов с помощью местного нанесения, тошнота и рвота при лечении циклофосфамидом и циклоспорином A). Недавно одобренные лекарственные препараты для лечения данных заболеваний включают несколько биологических препаратов (например, алефацепт, натализумаб, адалимумаб, устекинумаб, белимумаб), которые демонстрируют возможность в плане обычного профиля побочных действий, известных для данных лекарственных средств, такие как сенсибилизация, анафилактический шок, резистентность, и опять часто демонстрируют повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций.
Таким образом, существует потребность в новых низкомолекулярных лекарственных препаратах, которые по сравнению с вышеуказанными терапевтическими средствами, в частности, являются более селективными по отношению к конкретным субпопуляциям клеток иммунной системы и, в частности, лишены вышеупомянутых нежелательных эффектов, особенно при терапии вышеуказанных медицинских состояний.
Подробное описание изобретения
В ходе настоящей работы было установлено, что данный низкомолекулярный лекарственный препарат может быть представлен ингибиторами Kv1.3, которые по сравнению с вышеуказанными терапевтическими средствами, в частности, являются более селективными по отношению к клеткам с фенотипом Ку1.3на высоком w™®5, в частности к B-клеткам памяти с переключенным синтезом изотипа и/или эффектор- 4 036935 ным T-клеткам памяти с фенотипом Kv1.3Ha высоком уровне и, в частности, лишены вышеупомянутых нежелательных эффектов, особенно при терапии вышеуказанных медицинских состояний.
Варианты осуществления настоящего изобретения подробно описаны в следующих пунктах.
1. Соединение общей формулы (III) или его соль
где A1 выбран из группы, состоящей из N и C-R8;
A2 выбран из группы, состоящей из N и C-R3;
A3 выбран из группы, состоящей из N и C-R9;
A4, A5 и A6 независимо выбраны из группы, состоящей из N и C-R1;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)αлкила, галогена, (C1-C3)αлкокси и (C1C3)галогеналкила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (C1-C3)aлкила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)aлкила, NR4R5, (C1-C3)aлкил-NR4R5 и циано; где R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)aлкила, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее в дополнение к вышеуказанному атому азота дополнительную гетероатомную группу, выбранную из группы, состоящей из O и NR6, где R6 представляет собой водород;
Y выбран из группы, состоящей из O и S;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C3)aлкила;
R8 выбран из группы, состоящей из (C1-C4)aлкила и (С3-С5) циклоалкила; и
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)aлкила, (C1-C3)aлкокси.
2. Соединение по п.1 или его соль, где если Y представляет собой O, то по меньшей мере один из A1, A2 или A3 представляет собой N.
3. Соединение по п.1 или его соль, где A1 представляет собой C-R8; A2 представляет собой C-R3; A3 представляет собой C-R9 и Y представляет собой О.
4. Соединение по любому из пп.1-3 или его соль, где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, хлора, фтора, метокси, этокси и трифторметила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, брома и метила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, морфолинила, морфолинометила, Nметиламинометила, N,N-диметиламинометила и циано;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и метила;
R8 выбран из группы, состоящей из метила, этила и циклопропила; и
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и метокси.
5. Соединение по любому из пп.1-4 или его соль, где
A1 представляет собой C-CH3;
Y представляет собой O;
A2 выбран из группы, состоящей из N и CH;
A3 выбран из группы, состоящей из N и C-CH3;
A4, и A5, и A6 независимо выбраны из группы, состоящей из N и C-R1;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, хлора, фтора и метокси;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и брома; и
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и метила.
6. Соединение по любому из п.1 или пп.3-5 или его соль, где
A1 представляет собой C-CH3;
A2 представляет собой C-H;
A3 представляет собой C-CH3;
Y представляет собой O;
A4, и A5, и A6 независимо выбраны из группы, состоящей из N и C-R1;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, хлора, фтора и метокси;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и брома; и
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и метила.
7. Соединение по любому из пп.1-6 или его соль, где A4, и A5, и A6 независимо выбраны из группы, состоящей из N и CH; и R2 выбран из группы, состоящей из водорода и метила.
8. Соединение по п.1 или его соль, которое выбрано из группы, состоящей из:
- 5 036935
6-бром-З,9-диметил-5-фенилфуро[3,2-g]хинолин-7 (8Н)-она,
6-бром-5-(2-фторфенил)-3,9-диметилфуро[3,2-д]хинолин-7 (8Н)она,
6-бром-З,9-диметил-5-(о-толил)фуро[3,2-д]хинолин-7 (8Н)-она,
3,9-ди метил-5-(о-толил)фуро[3,2-д]хинолин-7 (8Н)-она,
5-(2-фторфенил)-3,6,9-триметилфуро[3,2-д]хинолин-7 (8Н)-она,
3,6,9- триметил-5-фенилфуро[3,2-д]хинолин-7 (8Н)-она,
3,8,9- триметил-5-фенилфуро[3,2-д]хинолин-7 (8Н)-она, 6-бром-З,8,9-триметил-5-фенилфуро[3,2-д]хинолин-7 (8Н)-она, 3,6,8,9-тетраметил-5-фенилфуро[3,2-д]хинолин-7 (8Н)-она,
3,6,9-т риметил-5-фенилизоксазоло[4,5-д]хинолин-7(8Н)-она,
5-(2-хлорфенил)-3,6,9-триметилфуро[3,2-д]хинолин-7 (8Н)-она,
3,6,8-т риметил-5-фенилфуро[2,3-Ь] [1,8]нафтиридин-7 (8Н)-она,
3,9-диметил-5-фенилизоксазоло[4,5-д]хинолин-7 (8Н)-она,
3,6,8,9-тетраметил-5-фенилизоксазоло[4,5-д]хинолин-7 (8Н)она,
3,6,9-т риметил-5-(пиридин-3-ил)фуро[3,2-д]хинолин-7 (8Н)она,
3,6,8,9 -тетраметил-5-(пиридин-3-ил)фуро[3,2-д]хинолин-
7(8Н)-она,
3,6,8,9-тетраметил-5-(пиридин-3-ил)изоксазоло[4,5д]хинолин-7 (8Н)-она,
3,6,8,9- тетраметил-5-(о-толил)фуро[3,2-д]хинолин-7 (8Н)-она,
5-(2-хлорфенил)-3,6,8,9-тетраметилфуро[3,2-д]хинолин-7(8Н)она,
5-(2-фторфенил)-3,6,8,9-тетраметилфуро[3,2-д]хинолин-7(8Н)она и
5-(2-метоксипиридин-3-ил)-3,6,8,9-тетраметилфуро[3,2—
д]хинолин-7 (8Н)-она.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
10. Применение соединения по любому из пп.1-8 для лечения заболеваний или медицинских состояний, при которых ингибирование потенциал-зависимого калиевого канала Kv1.3 является благоприятным, и где указанное заболевание или медицинское состояние выбирают из ревматоидного артрита; остеоартрита; псориатического артрита; диабета типа I; рассеянного склероза; гломерулонефрита, вызванного антителами к базальной мембране клубочков; острого коронарного синдрома (ACS); воспалительных заболеваний кишечника; аутоиммунного тиреоидита; болезни Хашимото; болезни Грейвса; болезни Крона; увеита; промежуточного увеита; листовидной пузырчатки; миозита с включениями; дерматомиозита; синдрома Шегрена; язвенного колита; атеросклероза; рестеноза/гиперплазии неоинтимы; острого коронарного синдрома; гипертензии; аллергического и контактного дерматита вследствие раздражения; астмы; хронической почечной недостаточности на поздних стадиях; хронического заболевания почек; почечного фиброза; терминальной стадии заболевания почек; гиперплазии интимы; ожирения; резистентности к инсулину; нечувствительности к инсулину; рестеноза; отторжения трансплантата; опосредованного T-клетками воспалительного заболевания, сопровождающегося резорбцией кости; гиперплазии внутренней оболочки стенки аорты; нейротоксичности, опосредованной микроглией; внутриклеточного повреждения, вызванного болезнью Лайма; сердечно-сосудистого заболевания, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; туберкулеза; очаговой алопеции; атопического дерматита; витилиго; склеродермии и красного плоского лишая.
11. Применение соединения по любому из пп.1-8 для изготовления фармацевтической композиции для лечения заболеваний или медицинских состояний, при которых ингибирование потенциалзависимого калиевого канала Kv1.3 является благоприятным, и где указанное заболевание или медицинское состояние выбирают из ревматоидного артрита; остеоартрита; псориатического артрита; диабета типа I; рассеянного склероза; гломерулонефрита, вызванного антителами к базальной мембране клубочков; острого коронарного синдрома (ACS); воспалительных заболеваний кишечника; аутоиммунного
- 6 036935 тиреоидита; болезни Хашимото; болезни Грейвса; болезни Крона; увеита; промежуточного увеита; листовидной пузырчатки; миозита с включениями; дерматомиозита; синдрома Шегрена; язвенного колита; атеросклероза; рестеноза/гиперплазии неоинтимы; острого коронарного синдрома; гипертензии; аллергического и контактного дерматита вследствие раздражения; астмы; хронической почечной недостаточности на поздних стадиях; хронического заболевания почек; почечного фиброза; терминальной стадии заболевания почек; гиперплазии интимы; ожирения; резистентности к инсулину; нечувствительности к инсулину; рестеноза; отторжения трансплантата; опосредованного T-клетками воспалительного заболевания, сопровождающегося резорбцией кости; гиперплазии внутренней оболочки стенки аорты; нейротоксичности, опосредованной микроглией; внутриклеточного повреждения, вызванного болезнью Лайма; сердечно-сосудистого заболевания, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; туберкулеза; очаговой алопеции; атопического дерматита; витилиго; склеродермии и красного плоского лишая.
12. Способ получения соединения общей формулы III согласно следующей схеме:
где A2 выбран из группы, состоящей из N и C-R3;
A3 выбран из группы, состоящей из N и C-R9;
A4, A5 и A6 независимо выбраны из группы, состоящей из N и C-R1;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)αлкила, галогена, (C1-C3)αлкокси и (C1C3)галогеналкила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (C1-C3)aлкила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)алкила, NR4R5, (C1-C3)алкил-NR4R5 и циано; где R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)αлкила, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее в дополнение к вышеуказанному атому азота дополнительную гетероатомную группу, выбранную из группы, состоящей из O и NR6, где R6 представляет собой водород;
Y выбран из группы, состоящей из O и S;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C3)αлкила;
R8 выбран из группы, состоящей из (C1-C4)αлкила и (С3-С5)циклоалкила;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)алкила, (C1-C3)αлкокси; и
W выбирают из
и где R8 определен выше, и при этом указанный способ предусматривает стадию внутримолекулярного алкилирования, опосредованного переходным металлом, в положении, обозначенном звездочкой в указанной выше формуле III' путем применения смеси солей Ni(II) и Cr(II) с последующей циклизацией с применением гидроксиламина.
13. Способ получения соединения формулы III согласно следующей схеме:
где A2 выбран из группы, состоящей из N и C-R3;
A3 выбран из группы, состоящей из N и C-R9;
A4, A5 и A6 независимо выбраны из группы, состоящей из N и C-R1;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)aлкила, галогена, (C1-C3)aлкокси и (C1C3)галогеналкила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (C1-С3)aлкила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)алкила, NR4R5, (C1-C3)алкил-NR4R5 и циано; где R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)αлкила, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, необяза- 7 036935 тельно содержащее в дополнение к вышеуказанному атому азота дополнительную гетероатомную группу, выбранную из группы, состоящей из O и NR6, где R6 представляет собой водород;
Y выбран из группы, состоящей из O и S;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C3)алкила;
R8 выбран из группы, состоящей из (C1-C4)алкила и (С3-С5)циклоалкила;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)алкила, (C1-C3)алкокси; и
W представляет собой водород, и указанный способ предусматривает ацилирование, опосредованное переходным металлом, в положении, обозначенном звездочкой в вышеуказанной формуле III', с применением
W^,°^ SnRc 3 где W2 выбирают из группы, состоящей из CH2, CH-CH3, C(CH3)2, CH-CH2-CH3, C(CH3)-CH2-CH3, CH-CH(CH3)-CH3 и CH-CH2-Ch2-CH3, и Rc представляет собой (C1-C4)алкил;
путем применения катализатора на основе палладия и 1-этоксивинил-три-н-бутилолова, с последующей циклизацией с применением гидроксиламина.
В конкретных вариантах осуществления по настоящему изобретению A6 представляет собой C-R1, более конкретно C-H.
В других конкретных вариантах осуществления по настоящему изобретению A6 представляет собой N.
Более конкретные варианты осуществления по настоящему изобретению представлены соответствующими конкретными соединениями из приведенных ниже табл. 1 и/или 2, которые охватываются каждым из соответствующих вышеуказанных перечисленных вариантов осуществления, еще более конкретно таковыми, которые имеют показатель IC50, обозначенный ++ или +++, даже еще более конкретно таковыми, которые имеют показатель IC50, обозначенный +++.
Чтобы сделать определения как можно более короткими, следует понимать, что термин алкил охватывает в определенных вариантах осуществления алкил, алкенил и алкинил.
Подразумевается, что специалисту в данной области очевидно, что Ci-алкенил и Ci-алкинил не включены.
В контексте настоящего изобретения (C1-C4)алкильная группа, если не указано иное, в частности, обозначает линейный или разветвленный (C1-C4)алкил, более конкретно выбранный из группы, состоящей из -CH3, -C2H5, -CH=CH2, -С CH, -С3Н7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, C(CH3)=CH2, -ch=ch-ch3, -С=С-СН3. -СН2-С=СН, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, CH(CH3)-C2H5 и -С(СН3)3, еще более конкретно выбранный из группы, состоящей из -CH3, -C2H5, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -CH2-CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5 и -C(CH3)3. Вышеуказанные алкильные группы могут быть независимо замещены одной или несколькими (С1-С3)алкоксигруппами, в частности одной (С1-С3)алкоксигруппой, в частности, где указанный (C1 -С3)алкокси является незамещенным.
В контексте настоящего изобретения (С1-С3)алкильная группа, если не указано иное, в частности, обозначает линейный или разветвленный (С1-С3)алкил, более конкретно выбранный из группы, состоящей из -СНз, -C2H5, -(СН2)2СНз, -СН(СНз)2, -(СЩзСНз, -СН2-СН(СНз)2, СЩСНзХН и -C(CH3)3. Вышеуказанные алкильные группы могут быть независимо замещены одной или несколькими (C1С3)алкоксигруппами, в частности одной (С1-С3)алкоксигруппой, в частности, где указанный (C1С3)алкокси является незамещенным.
В контексте настоящего изобретения (С3-С5)циклоалкильная группа обозначает неароматическую кольцевую систему, содержащую три-пять атомов углерода, в частности циклопропан, циклобутан, циклопентан и циклопентен. Вышеуказанные циклоалкильные группы могут быть независимо замещены одной или несколькими (С1-С3)алкокси- и/или (С1-С3)алкильными группами, в частности одной (C1С3)алкокси- или (С1-С3)алкильной группой, в частности, где указанные (С1-С3)алкокси и (С1-С3)алкил являются незамещенными.
В контексте настоящего изобретения (С3-С5)гетероциклоалкильная группа обозначает неароматическую кольцевую систему, содержащую три-пять атомов углерода, где один или несколько, в частности один, из атомов углерода в кольце замещены гетероатомной группой, выбранной из группы, предусматривающей O, S, SO, SO2, N и NR, в частности выбранной из группы, предусматривающей O, SO2 и NR, где R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С4)алкила, формила и ацетила. В частности, указанная (С3-С5)гетероциклоалкильная группа выбрана из группы, состоящей из -оксетан-2-ила, -оксетан-3-ила, -тетрагидрофуран-2-ила, -тетрагидрофуран-3-ила, азиридин-2-ила, -азетидин-2-ила, -азетидин-3-ила, -пирролидин-2-ила, -пирролидин-3-ила, 1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ила, 1,1-диоксидотиетан-3-ила, более конкретно выбрана из группы, состоящей из -тетрагидрофуран-2-ила, -тетрагидрофуран-3-ила, азиридин-2-ила, -пирролидин-2-ила и -пирролидин-3-ила, где азиридин-2-ил, -азетидин-2-ил, -азетидин-3-ил, -пирролидин-2-ил, -пирролидин-3-ил независимо замещены по их соответствующему атому азота остатком R, подробно описанным выше. Вышеуказанные гетероциклоалкильные
- 8 036935 группы могут быть независимо замещены одной или несколькими (С1-С3)алкокси- и/или (C1С3)алкильными группами, в частности одной (C1 -C3)алкокси- или (C1 -C3)алкильной группой, в частности, где указанные (C1 -C3)алкокси и (C1 -C3)алкил являются незамещенными.
(C1-C3)алкоксигруппа обозначает O-(C1-C3)алкильную группу, где соответствующая алкильная часть определена выше; в конкретных вариантах осуществления по настоящему изобретению (C1С3)алкоксигруппа выбрана из группы, включающей метокси, этокси и изопропокси.
(C1-C3)галогеналкильная группа обозначает (C1-C3)алкильную группу, определенную выше, замещенную одним или несколькими атомами галогена, в частности замещенную одним-пятью атомами галогена. Более конкретно, (C1-C3)галогеналкильная группа выбрана из группы, состоящей из -C(R10)3, -CR10(Rw)2, -CR10(R10')R10, -C2(R10)5, -Cl C-C(R);. -C(R10')2-CH(R10)2, -CH2-CR10(R10')2, -CH2CR10(R10')R10, -C3(R10)7 или -C2H4-C(R10)3, где R10, R10', R10 независимо представляют собой F, Cl, Br или I, в частности F; более конкретно (C1-C3)галогеналкил представляет собой CF3.
В конкретных вариантах осуществления по настоящему изобретению галоген или галогеновая группа обозначает фтор, хлор, бром или йод; в частности бром, хлор или фтор.
Составные части, которые, как указано в данном документе, могут быть необязательно замещены, если не указано иное, могут быть замещены по любому положению, возможному с химической точки зрения.
Настоящее изобретение предусматривает все таутомерные формы соединения по настоящему изобретению, которые точно раскрыты в данном документе посредством описания и/или в виде структурной формулы в графическом виде, в том числе, в частности, лактимовая форма лактама, образованного NR7 и смежной группой C=O, если R7 представляет собой водород. В соответствии со знаниями специалиста соединения по настоящему изобретению, а также их соли могут содержать, например при выделении в кристаллической форме, различные количества растворителей. Таким образом, в объем настоящего изобретения включены все сольваты и, в частности, все гидраты соединений по настоящему изобретению, а также все сольваты и, в частности, все гидраты солей соединений по настоящему изобретению. Конкретные сольваты или гидраты представляют собой стехиометрические или субстехиометрические сольваты или гидраты, содержащие 0,5, 1 или 2 молекулы сольвата или воды на молекулу соединения по настоящему изобретению.
В способе получения соединения согласно настоящему изобретению, где W представляет собой Ч w^o^
V или где применяют SnRC3 для ацилирования, опосредованного переходным металлом, в положении, обозначенном звездочкой в формуле III', R8 образован из вышеуказанной группы W2 при сочетании, опосредованном переходным металлом, в положении, обозначенном звездочкой в формуле III', при этом атом водорода добавляют к атому углерода W2, являющегося частью двойной связи, при этом полученный R8 может быть в данном случае выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила и изобутила.
Для более подробного описания определенного аспекта способа получения соединения согласно настоящему изобретению опосредованное переходным металлом алкилирование в положении, обозначенном звездочкой в формуле III', в частности, означает, что углерод-углеродная связь образуется между атомом углерода в положении, обозначенном звездочкой в формуле III' (замещая таким образом атом брома), и атомом углерода группы W, являющегося частью двойной связи (либо к углероду, либо к кислороду), и обеспечивает возможность экзоциклической циклизации (приводящей к образованию 5членного кольца).
Для более подробного описания определенного аспекта настоящего изобретения в способе получения соединения согласно настоящему изобретению, где W представляет собой водород (т.е. группа -Y-W представляет собой -Y-H), ацилирование, опосредованное переходным металлом, в положении, обозначенном звездочкой в формуле III', как описано выше, осуществляют первым (замещая таким образом атом брома группой -CO-R8) с последующей циклизацией с применением гидроксиламина. В конкретных вариантах осуществления указанного способа, где W представляет собой водород, указанная циклизация с применением гидроксиламина характеризуется стадией превращения карбонильной группы вышеуказанной группы -CO-R8 в оксим с применением гидроксиламина с последующей стадией превращения гидроксильной функциональной группы указанного оксима в подходящую уходящую группу (например, путем ацилирования с помощью Ac2O), с последующей внутримолекулярной циклизацией путем нагревания либо в чистом виде, либо в основных условиях (например, в присутствии K2CO3 или пиридина); возможное представление приведено на схеме 5, стадии SP-5A и SP-5C.
В конкретных вариантах осуществления способа получения соединения согласно настоящему изобретению, где W представляет собой - указанное внутримолекулярное алкилирование, опосредованное переходным металлом, в положении, обозначенном звездочкой в формуле III', осуществляют путем применения катализатора на основе палладия, более конкретно Pd(OAc)2, в частности в полярном апротонном растворителе, более конкретно в DMF, в частности при температуре от 60 до 130°C, более кон
- 9 036935 кретно при приблизительно 80°C, еще более конкретно в DMF при приблизительно 80°C.
В других конкретных вариантах осуществления способа получения соединения согласно настоящеκγο му изобретению, где W представляет собой А указанное внутримолекулярное алкилирование, опосредованное переходным металлом, в положении, обозначенном звездочкой в формуле III', осуществляют путем применения смеси солей Ni(II) и Cr(II), более конкретно смеси хлорида никеля (II) и хлорида хрома(11), в частности, в полярном апротонном растворителе, более конкретно в DMF, в частности, при температуре от 100 до 150°C, более конкретно при температуре от 120 до 140°C, еще более конкретно в DMF при температуре от 120 до 140°C.
В еще одном конкретном варианте осуществления способ получения соединения согласно настоящему изобретению, где W представляет собой водород, указанное ацилирование, опосредованное переходным металлом, в положении, обозначенном звездочкой в формуле III', осуществляют путем применения катализатора на основе палладия, более конкретно PdCl2(PPh3)2, и 1-этоксивинил-три-н-бутилолова, в частности в полярном апротонном растворителе, более конкретно в DMF, в частности при температурах от 120 до 180°C, более конкретно при приблизительно 160°C, еще более конкретно в DMF при приблизительно 160°C, даже еще более конкретно в условиях микроволнового излучения.
Используемые в данном документе термины заболевание, показание и медицинское состояние применяют взаимозаменяемо.
Следует понимать, что варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединению по настоящему изобретению, в частности, для применения в лечении заболевания или медицинского состояния, как подробно описано в данном документе, причем лекарственная форма, способ введения и тому подобное аналогичным образом относятся к применению соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного препарата для применения в лечении указанных заболеваний или медицинских состояний, а также к способам лечения указанных заболеваний или медицинских состояний, предусматривающих введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению нуждающемуся в этом субъекту.
В контексте настоящего изобретения, определить, является ли экспрессия Kv1.3 в клетках субъекта высокой, как определено в данном документе, в частности можно посредством:
1) получения образца от указанного субъекта,
2) необязательного выделения из указанного образца клеток, в которых экспрессия Kv1.3 подлежит определению,
3) необязательного культивирования указанных клеток в подходящей среде,
4) определения уровня экспрессии Kv1.3 в указанных клетках, где указанный образец, в частности, представляет собой образец жидкости, в частности образец синовиальной или спинномозговой жидкости, образец, полученный при лейкаферезе, или образец периферической крови, например, от субъекта, предположительно страдающего ревматоидным артритом, или образец ткани, в частности образец пораженной ткани, такой как ткань из псориатического очага, синовиальная ткань или инфильтрат головного мозга, от указанного субъекта;
при этом указанные клетки, в которых экспрессия Kv1.3 подлежит определению, представляют собой в частности лимфоциты, B-клетки или T-клетки, такие как TEM-клетки; CD4+ T-клетки или CD8+ Tклетки;
указанные клетки, в которых экспрессия Kv1.3 подлежит определению, выделяют с помощью методик, известных в данной области, в частности центрифугирования в градиенте плотности и FACS (сортировки клеток с активированной флуоресценцией), при этом данное выделение применяют в случае образцов жидкостей;
указанная подходящая среда известна в данной области, например среда Дульбекко, такая как среда Дульбекко, модифицированная Исковым, которая может быть дополнена необходимыми добавками, такими как антибиотики;
в случае образцов ткани выделение и культивирование в определенных случаях может быть заменено стадией подготовки образца, например подготовки с помощью парафинизации;
экспрессию Kv1.3 в указанных клетках определяют с помощью известных в данной области методик, в частности, с помощью фиксации потенциала, такой как методика локальной фиксации потенциала, упоминаемой в данном документе, или путем иммуногистохимического окрашивания указанных клеток и определения уровня экспрессии Kv1.3 с помощью флуоресцентной микроскопии, такой, которая описана в литературе, ссылки на которую включены в данный документ, при этом соответствующий уровень экспрессии Kv1.3 в указанных клетках можно рассчитать из результатов, полученных с помощью вышеуказанных методик, посредством известных в данной области способов, таких, которые описаны в литературе, ссылки на которую включены в данный документ;
примеры данных способов описаны, например, в PNAS 2006, 103, 17414; J. Clin. Invest. 2003, 111, 1703; J. Invest. Dermatol. 2011, 131, 118; PNAS 2005, 102, 11094.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, наборам и со- 10 036935 стоящим из частей наборам, содержащим соединение по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению соединения по настоящему изобретению в получении фармацевтических композиций и к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению, которые в дополнительных конкретных вариантах осуществления используют для лечения и/или профилактики заболеваний и/или медицинских состояний, раскрытых в данном документе.
В частности, фармацевтические композиции, описанные в данном документе, содержат соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают с помощью способов, по сути, известных и знакомых специалисту в данной области. В качестве фармацевтических средств соединения по настоящему изобретению можно использовать как таковые или, в частности, в комбинации с подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами и/или наполнителями, например, в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, капсул, каплет, суппозиториев, пластырей (например, в виде TTS), эмульсий, суспензий, гелей или растворов, при этом содержание активного соединения составляет, например, от 0,1 до 99% или от 0,1 до 95%, и где путем выбора соответствующих вспомогательных средств и/или наполнителей обеспечивают соответствие фармацевтической формы для введения (например, формы с отстроченным высвобождением или энтеросолюбильной формы) активному соединению и/или достижение необходимого начала действия.
В конкретных вариантах осуществления пути введения выбраны из группы, состоящей из внутривенного, перорального, внутримышечного, внутриглазного, местного нанесения и энтерального введения.
Стандартная доза соединений по настоящему изобретению в случае системной терапии (перорально) обычно составляет от 0,3 до 30 мг/кг в сутки, или от 0,3 до 100 мг/кг в сутки, для (i.v.) обычно составляет от 0,3 и 30 мг/кг/ч. Выбор оптимального режима дозирования и продолжительности лечения, в частности, необходимых в каждом случае оптимальной дозы и способа введения активных соединений может осуществить специалист в данной области на основе его/ее специальных знаний.
Специалист в данной области знаком со вспомогательными средствами, средами-носителями, наполнителями, разбавителями, носителями или вспомогательными веществами, которые являются подходящими для требуемых фармацевтических составов, препаратов или композиций ввиду его/ее специальных знаний. В дополнение к растворителям, гелеобразователям, мазевым основам и другим наполнителям для активного соединения в фармацевтических композициях по настоящему изобретению можно применять, например, антиоксиданты, диспергирующие средства, эмульгаторы, консерванты, солюбилизаторы, красители, комплексообразующие средства или вещества, повышающие проникающую способность.
В зависимости от конкретного заболевания и/или медицинского состояния, которое подлежит лечению или предупреждению, необязательно совместно с соединениями по настоящему изобретению можно вводить дополнительные терапевтические активные средства, которые обычно вводят для лечения или предупреждения данного заболевания. Используемые в данном документе дополнительные терапевтические средства, которые обычно вводят для лечения или предупреждения конкретного заболевания, известны специалисту в данной области как предназначенные для лечения данного заболевания.
Специалисту в данной области на основании его/ее специальных знаний известны общая суточная (общие суточные) доза (дозы) и форма (формы) введения дополнительного терапевтического (дополнительных терапевтических) средства (средств), которое совместно вводят. Указанная общая суточная (общие суточные) доза (дозы) может (могут) варьироваться в широком диапазоне. При практическом осуществлении настоящего изобретения и в зависимости от подробностей, характеристик или целей их вышеупомянутых применений соединения согласно настоящему изобретению можно вводить при комбинированной терапии отдельно, последовательно, одновременно или отсрочено во времени (например, в виде единичных лекарственных форм с объединенными дозами, в виде разделенных на дозы единичных лекарственных форм или единичных лекарственных форм со вспомогательными отдельными дозами, в виде комбинаций с фиксированными или нефиксированными дозами, в виде состоящих из частей наборов или в виде смесей) с одним или несколькими стандартными терапевтическими средствами. В определенных вариантах осуществления данные стандартные терапевтические средства предусматривают известные в данной области химиотерапевтические или противораковые средства, целенаправленно воздействующие на мишень.
Для получения фармацевтических композиций соединения по настоящему изобретению подходящим образом смешивают с подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами и дополнительно обрабатывают с получением подходящих фармацевтических составов. Подходящие фармацевтические составы представляют собой, например, порошки, эмульсии, суспензии, спреи, масла, мази, жирные мази, кремы, пасты, гели или растворы. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению получают с помощью, по сути, известных способов.
Используемый в данном документе термин комнатная температура или к.т. обычно означает приблизительно 25°C.
- 11 036935
Используемые аналитические приборы
Аналитический LC/ESI-MS: автоматический дозатор Waters 2700. Система для подачи нескольких растворителей Waters 1525. Петлевой дозатор 5 мкл. Колонка: Phenomenex Onyx Monolythic C18 50x2 мм с предфильтром 2 мкм из нержавеющей стали. Элюент А: H2O+0,1% HCOOH; элюент В: MeCN. Градиент: от 5% В до 100% В за 3,80 мин, затем изократическое элюирование в течение 0,20 мин, затем снова до 5% В за 0,07 мин, затем изократическое элюирование в течение 0,23 мин; скорость потока 0,6 мл/мин, и 1,2 мл/мин.
Одноквадрупольный масс-спектрометр Waters Micromass ZQ 4000 с источником ионизации электрораспылением. Способ MS: MS4_15minPM-80-800-35V; режим детектирования положительно/отрицательно заряженных ионов, масса/заряд 80-800 за 0,5 с; напряжение на капилляре: 3,50 кВ; напряжение на конусе: 50 В; напряжение на умножителе: 650 В; температура блока с источником и газа для десольватации - 120°C и 300°C, соответственно. Двухволновой детектор поглощения Waters 2487, установленный на 254 нм. Программное обеспечение: Waters Masslynx V 4.0.
Одноквадрупольный масс-спектрометр Waters Micromass LCZ Platform 4000 с источником ионизации электрораспылением. Способ MS: MS4_15minPM-80-800-35V; режим детектирования положительно/отрицательно заряженных ионов, масса/заряд 80-800 за 1 с; напряжение на капилляре: 4,0 кВ; напряжение на конусе: 30 В; напряжение на умножителе: 900 В; температура блока с источником и газа для десольватации - 120°C и 300°C, соответственно. Детектор на фотодиодной матрице Waters 996, установленный на 200-400 нм. Программное обеспечение: Waters Masslynx V4.0.
Значения для [M+H]+, приведенные в примерах, являются такими, которые представлены на соответствующей хроматограмме LC/MS для соответствующего соединения. Все данные значения измерены в приемлемых пределах +/-0,3 единицы по сравнению с рассчитанной точной массой при протонировании соединения.
Препаративная тонкослойная хроматография (препаративная TLC): пластины Merck PLC, силикагель 60 F254, 0,5 мм, 1,0 мм или 2,0 мм.
Колоночная хроматография: силикагель Acros 60A, 0,035-0,070 MM.
Препаративная HPLC-MS: автоматический дозатор Waters 2767, система для подачи нескольких растворителей с аналитическими насадками для насоса Waters 600 (100 мкл); регулятор Waters 600; модуль для бинарного градиента с препаративными насадками для насоса Waters 2525 (500 мкл). Разведение в колонке: растворитель 1: MeCN:H2O 70:30 (объем/объем), растворитель 2: MeCN:MeOH:DMF 80:15:5 (объем/объем/объем); скорость потока: 5 мл/мин. Автоматический дозатор 2767 с 10 мл шприцем и 10 мл петлевой дозатор. Колонка с 6-позиционным клапаном Flom 401 с Waters X-Terra RP18, 5 мкм, 19x150 мм с защитным картриджем X-Terra RP18 5 мкм, 19x10 мм, используемым при скорости потока 20 мл/мин.; Waters SunFire Prep OBD 5 мкм, 30x50 мм с защитным картриджем SunFire RP18 5 мкм, 19x10 мм, используемым при скорости потока 25 мл/мин.; Waters Atlantis Prep T3 OBD 5 мкм, 30x50 мм с защитным картриджем Atlantis, используемым при скорости потока 50 мл/мин.; Waters X-Bridge Prep OBD 5 мкм, 19x150 мм с защитным картриджем X-Bridge RP18 5 мкм, 19x10 мм, используемым при скорости потока 20 мл/мин.; Waters Atlantis Prep T3 OBD 5 мкм, 19x50 мм с защитным картриджем Atlantis, используемым при скорости потока 25 мл/мин, и YMC-Actus Hydrosphere C18 5 мкм, 20x50 мм с защитным картриджем Actus, используемым при скорости потока 20 мл/мин. Элюент А: H2O, содержащая 0,1% (объем/объем) HCO2H, или H2O, содержащая 0,1% (объем/объем) NEt3; элюент В: MeCN. Различные линейные градиенты, отдельно приспособленные к образцу. Вводимый объем: 9 мл в зависимости от образца. Дополнительный растворитель: MeOH-MeCN-H2O-HCO2H 80:15:4,95:0,05 (объем/объем/объем/объем). Дополнительный насос: Waters Reagent Manager, скорость потока 0,5 мл/мин. Одноквадрупольный масс-спектрометр Waters ZQ с источником ионизации электрораспылением. Режим детектирования положительно или отрицательно заряженных ионов масса/заряд 105-950 за 1 с; напряжение на капилляре: 3,6 кВ; напряжение на конусе: 45 В; напряжение на умножителе: 700 В; температура образца и газа для десольватации - 120°C и 250°C, соответственно. Устройство Waters Fraction Collector 2767 со сбором фракции, запускаемым по сигналу масс- или УФ-детектора. Двухволновой детектор поглощения Waters 2487, установленный на 254 нм. Программное обеспечение: Waters Masslynx V 4.0 SP4.
Спектры 1H ЯМР регистрировали при комнатной температуре на Фурье ЯМР спектрометре со сверхпроводящим магнитом (Supraleitendes Fourier NMR Spektrometer) Bruker, Avance™ при 300 МГц. Химические сдвиги δ указаны в ppm. Мультиплетность определенного сигнала (синглет, дублет, триплет, квартет, мультиплет) указана соответствующим сокращением (s, d, t, q, m, соответственно). br s указывает на широкий синглет, a mc на центрированный мультиплет. Сигналы остаточного растворителя использовали в качестве внутренних стандартов: δ(CDClз)=7,26, δ(d6-DMSO)=2, 50, δ(CDзOD)=3,31, δ(d6ацетон)=2,05.
Элюенты для препаративной TLC или колоночной хроматографии (CC) на силикагеле:
элюент 1: петролейный эфuр/CH2Cl2/MeOH; элюент 2: CH2Cl2/MeOH; элюент 3: петролейный эфир/этилацетат; для каждого элюента использовали вышеуказанные растворители при различных соотношениях в зависимости от соответствующего соединения.
- 12 036935
Стандартные протоколы и схемы синтеза структурных блоков
При отсутствии на рынке необходимые сложные β-кетоэфиры bl (схема 1) синтезировали посредством конденсации Кляйзена из соответственно замещенных сложных эфиров бензойной кислоты и соответствующих альфа-замещенных сложных эфиров уксусной кислоты согласно Taber et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 1093 и Muller et al., Helvetica Chim. Acta 1998, 81, 317, протоколы синтеза которых включены в данный документ посредством ссылки. Необходимые структурные блоки получали в βкетоэфирной таутомерной форме как единственный или основной компонент в сопровождении в большинстве случаев их таутомерной формой алкил-3-гидрокси-3-арил-2-пропеноата: этил-3-(2-фторфенил)2-метил-3 -оксопропаноата, этил-3 -(2-этоксифенил)-2-метил-3 -оксопропаноата, этил-3 -(2-метоксифенил)2-метил-3-оксопропаноата, этил-3-(3-метоксифенил)-2-метил-3-оксопропаноата, этил-2-метил-3-оксо-3фенилпропаноата, метил-3-(2-хлорфенил)-2-метил-3-оксопропаноата, этил-2-метил-3-оксо-3-(пиридин-3ил)пропаноата, метил-3-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-метил-3-оксопропаноата, метил-3-(4-метоксипиридин-3-ил)-2-метил-3-оксопропаноата, метил-2-метил-3-(о-толил)-3-оксопропаноата.
В качестве примера приведен ЯМР-спектр для этил-2-метил-3-оксо-3-фенилпропаноата, который был получен только в β-кетоэфирной форме: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1,16 (3H, t, OEt), 1,49 (3H, d, Me), 4,15 (2H, q, OEt), 4,37 (1H, q, CH), 7,47 (2H, tt, Ar-H), 7,58 (1H, tt, Ar-H), 7,98 (2H, dt, Ar-H). Аналогично в качестве примера приведен ЯМР-спектр для метил-3-(2-хлорфенил)-2-метил-3-оксопропаноата, который был получен в виде 3:2 смеси с его таутомером: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1,48 (3H, d, Me, кето), 1.59 (3H, s, Me, енол), 3,68 (3H, s, OMe, кето), 3,85 (3H, s, OMe, енол), 4,35 (1H, q, CH, кето), 7,307,49 (4H кето+4H енол, m, Ar-H), 12,57 (1H, s, OH, енол).
Схема 1
R9 R9 R9 а Ы (n = 0,1) c1 e
Стандартная процедура 1 (SP-1): синтез фурокумаринов (см. схему 1)
SP-1A (адаптирована из J. Org. Chem. 1962, 27, 3703): Соответствующий резорцин а (0,36-4,0 ммоль, 1,0 экв.) обрабатывали соответствующим сложным β-кетоэфиром b1 (1,0 экв.) и трифторуксусной кислотой (1-2 мл/ммоль) при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления ледяной воды. Смесь экстрагировали трижды с помощью этилацетата, а объединенные органические фазы промывали однократно с помощью водн. NaHCO3 (5%) и сушили над MgSO4 с получением неочищенного кумарина c1.
SP-1B (адаптирована из Heterocyclic Commun. 1997, 3, 339;
Chem. Nat. Comp. 2000, 36, 478; Chem. Nat. Comp. 2002, 38, 539): Эквиваленты (экв.) указаны по отношению к количеству резорцина, используемого в SP-1A.
1-я стадия: неочищенный кумарин с1 растворяли в ацетоне (10 мл/ммоль; для большего масштаба использовали 5 мл/ммоль), добавляли K2CO3 (2,0 экв.)/NaI (0,3 экв.) и соответствующий альфагалогенкетон d1 (1,6 экв.) и смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Соли отфильтровывали, осадок промывали ацетоном, и фильтрат концентрировали до сухого состояния.
2-я стадия: неочищенную смесь поглощали с помощью iPrOH (3-10 мл/ммоль) и обрабатывали с помощью 1,0 н. водн. NaOH (3-10 мл/ммоль) при 80°C в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли с помощью 5% вод. HCl (до рН 1-2). Добавляли дополнительную H2O, и полученную суспензию хранили при приблизительно 4°C в течение ночи. В зависимости от конечного результата осадок либо отфильтровывали и промывали с помощью 5% водн. NaHCO3, деионизированной водой и в завершение Et2O (SP-1B-1), либо в случае мутной смеси указанную смесь экстрагировали с помощью этилацетата или CH2Cl2, объединенные органические фазы промывали насыщенным водн. NaHCO3, сушили над MgSO4 и очищали с помощью препаративной TLC или колоночной хроматографии на силикагеле для синтезов в большем масштабе (SP-1B-2) с получением фурокумаринов e.
- 13 036935
Схема 2
3,9-Диметил-5-фенил-7Н-фуро[3,2-д]хромен-7-он (e1) синтезировали согласно SP-1A с использованием 2-метилрезорцина и этилбензоилацетата; выход 53% (30 ммоль; продукт осаждали при охлаждении реакционной смеси до к.т., отфильтровывали и промывали водой и MeOH, или реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом) и SP-1B-1 (с использованием хлорацетона d2; конечная очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, от 100% петролейного эфира до элюента 3-6:4, и перекристаллизация из MeOH).
7-Гидрокси-8-метил-4-фенил-2H-хромен-2-он (c1, схема 1): 1H ЯМР (300 МГц, d6-DMSO): δ=2,21 (3H, d, Me), 6,12 (1H, s, Ar-H), 6,84 (1H, d, Ar-H), 7,11 (1H, d, Ar-H), 7,45-7,59 (5H, m, Ar-H), 10,49 (1H, s, OH).
3,9-Диметил-5-фенил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он (e1): LC/MS [M+H]+: 290,93; 1H ЯМР (300 МГц,
CDCl3): δ=2,16 (3H, d, Me), 2,63 (3H, s, Me), 6,31 (1H, s, Ar-H), 7,37 (1H, s, Ar-H), 7,45 (1H, m, Ar-H), 7,477,51 (2H, m, Ar-H), 7,52-7,58 (3H, m, Ar-H). 1H ЯМР (300 МГц, d6-DMSO): δ=2,12 (3H, d, Me), 2,53 (3H, s, Me), 6,34 (1H, s, Ar-H), 7,37 (1H, s, Ar-H), 7,56-7,62 (5H, m, Ar-H), 7,88 (1H, m, Ar-H).
Бромирование 3,9-диметил-5-фенил-7Н-фуро [3,2-д]хромен-7-она (el)
Соединение (e1) (3,4 ммоль) растворяли в CH2Cl2 и AcOH (каждый 4,5 мл/ммоль). Добавляли Nбромсукцинимид (1,2 экв., в CH2Cl2, 2 мл/ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, а затем разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали с помощью 5% водн. NaHCO3. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. При необходимости остаток очищали с помощью препаративной TLC (CH2Cl2 100%); выход 84-96%. 2-Бром-3,9-диметил-5-фенил-7H-фуро[3,2-g]хромен7-он (f): LC/MS [M+H]+: 368,90; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,11 (3H, d, Me), 2,63 (3H, s, Me), 6,33 (1H, s, Ar-H), 7,29 (1H, s, Ar-H), 7,45-7,51 (2H, m, Ar-H), 7,53-7,61 (3H, m, Ar-H).
Хлорметилирование 3,9-диметил-5-фенил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-она (e1)
Добавляли простой хлорметил-метиловый эфир (25 экв.) к раствору соединения (e1) (3,4 ммоль) в HOAc (22 мл/ммоль) и перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли дополнительное количество простого хлорметил-метилового эфира (25 экв.) и смесь перемешивали при к.т. в течение дополнительных 24 ч, а затем выливали в смесь льда/воды и полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент 3-4:1); выход 11%. 2-(Хлорметил)-3,9-диметил-5-фенил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он (h): LC/MS [M+H]+: 338,86; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,19 (3H, d, Me), 2,65 (3H, s, Me), 4,72 (2H, s, CH2), 6,33 (1H, s, Ar-H), 7,35 (1H, s, Ar-H), 7,39-7,51 (2H, m, Ar-H), 7,52-7,58 (3H, m, Ar-H).
Схема 3
- 14 036935
Стандартная процедура 2 (SP-2): синтез фурохинолонов (см. схему 3)
SP-2A
Смешивали 3-амино-о-крезол (k1) (1,0 экв.) и соответствующий метил/этил-3-арил-3-оксопропаноат Ь2 (1,0 экв.) и нагревали при 145°C в течение 5ч с получением преимущественно N-(3-гидрокси-2метилфенил)-3-оксо-3-арилпропанамида, который затем подвергали циклизации путем обработки взвеси с помощью TFA (2,5 мл/ммоль) в течение 1-3 ч при 72°C. Добавляли смесь льда/воды и полученный осадок отфильтровывали и промывали водой с получением неочищенного 7-гидрокси-8-метил-4арилхинолин-2(1H)-она 11 (SP-2A-1). Альтернативно (SP-2A-2) смесь разделяли между водой и этилацетатом, объединенные органические фазы промывали солевым раствором и сушили над MgSO4 и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент 3, 1:1).
SP-2B
7-Гидрокси-8-метил-4-арилхинолин-2(1H)-он 11 (1,0 экв.) суспендировали в CH2Cl2 (5 мл/ммоль) и DMSO (0,75 мл/ммоль) и охлаждали до -10°C. Добавляли HN(iPr)2 (0,5 экв.), NBS добавляли по каплям [1,0 экв. в CH2Cl2 (2,5 мл/ммоль) и DMSO (0,38 мл/ммоль)]. После перемешивания при -10°C в течение 1 ч дополнительно медленно добавляли NBS [0,5 экв., в CH2Cl2 и DMSO как и выше] и это повторяли еще раз. Смесь разделяли между CH2Cl2 и 0,5 М водн. HCl. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водн. NaHCO3 и сушили над MgSO4. С помощью хроматографии на силикагеле получали 3,6-дибром-7-гидрокси-8-метил-4-арилхинолин-2(1H)-он m1.
SP-2C (адаптированная 1-я стадия: J. Med. Chem. 2004, 47, 6392 и Chem. Pharm. Bull. 1983, 852)
1-я стадия: 3,6-дибром-7-гидрокси-8-метил-4-арилхинолин-2(1H)-он m1 (1,0 экв.) растворяли в iPrOH (5 мл/ммоль) 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ене (1,5 экв.) и обрабатывали хлорацетоном (d2) (1,2 экв.) при 80°C в течение 2,5 ч. В случае неполного превращения снова добавляли вышеуказанные количества DBU и хлорацетона (d2) и перемешивание продолжали при 80°C в течение 1,5 ч. Смесь разделяли между CH2Cl2 или этилацетатом и водой. Объединенные органические фазы промывали лимонной кислотой (5%, водн.) и солевым раствором и сушили над MgSO4. Выделение 3,6-дибром-8-метил-7-(2оксопропокси)-4-арилхинолин-2(1H)-она осуществляли с помощью хроматографии на силикагеле.
2-я стадия: 3,6-дибром-8-метил-7-(2-оксопропокси)-4-арилхинолин-2(1H)-он (1,0 экв.) растворяли в DMF (30 мл/ммоль) в атмосфере аргона. Добавляли NiCl2 (0,33 экв.) и CrCl2 (10 экв.) и смесь перемешивали при 125°C в течение 1-2 ч. Соли удаляли путем фильтрации, осадок на фильтре промывали с помощью DMF. Фильтрат разделяли между CH2Cl2 или этилацетатом и 1,0 М водн. HCl. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором и сушили над MgSO4, а затем осуществляли очистку с помощью препаративной TLC (элюент 1-4:6:1), как правило, с получением 3,9-диметил-5-арилфуро[3,2g]хинолин-7(8H)-она n1 (R2=H) в виде основного продукта и 6-бром-3,9-диметил-5-арилфуро[3,2g]хинолин-7(8H)-она n1 (R2=Br) в виде побочного продукта в незначительном количестве.
Схема 4
Стандартная процедура 3 (SP-3): синтез фурохинолонов (см. схему 4)
SP-3A
1-я стадия: соответствующий метил/этил-3-арил-2-метил-3-оксопропаноат или метил/этил-3-арил-3оксопропаноат b1 (1,1 экв.) растворяли в транс-декагидронафталине (1 мл/ммоль;=трансдекалин). Добавляли соответствующий 3-амино-о-крезол k1 или k2 (1,0 экв.), и полученную смесь перемешивали в течение 5-10 ч при 170°C. После охлаждения до комнатной температуры растворитель декантировали и остаток промывали петролейным эфиром. Полученный 3-арил-N-(3-гидрокси-2-метилфенил)-3-оксопропанамид высушивали in vacuo.
2-я стадия: 3-арил-N-(3-гидрокси-2-метилфенил)-3-оксопропанамид подвергали циклизации в TFA (3 мл/ммоль) в течение 2 ч при 72°C. Удаляли TFA при пониженном давлении и остаток разделяли меж- 15 036935 ду водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водн. NaHCO3 и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo. Соответствующее промежуточное соединение, 4-арил-7-гидрокси-8-метилхинолин-2(1H)-он 12, очищали с помощью хроматографии на силикагеле.
SP-3B
4-Арил-7-гидрокси-8-метилхинолин-2(1H)-оны 12 с различными заместителями в положении 3 растворяли в CH2Cl2/DMSO (2:1; 5 мл/ммоль) и охлаждали до 0°C. Добавляли раствор NBS (1,4 экв.) в DMSO (0,35 мл/ммоль NBS) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Если контроль прохождения реакции с помощью TLC указывал на неполное превращение, то одной порцией добавляли дополнительный NBS (1,4 экв.) в виде твердого вещества и перемешивание продолжали в течение 1 ч. при 0°C. Реакционную смесь гасили насыщенным водн. Na2SO3, разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным 1 н. водн. HCl и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo с получением соответствующих неочищенных 3-замещенных-6-бром-4-арил-7-гидрокси-8-метилхинолин-2(1H)-онов m2.
SP-3C
1-я стадия: различные 3-замещенные-6-бром-4-арил-7-гидрокси-8-метилхинолин-2(1H)-оны m2 (1,0 экв.) суспендировали в iPrOH (6,0 мл/ммоль). Добавляли DBU (1,8 экв.) и аллилбромид (1,7 экв.) и полученную смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали in vacuo с получением соответствующего неочищенного O-аллилированного соединения. Если произошло недостаточное образование осадка, то смесь (или в качестве альтернативы надосадочную жидкость и промывающие растворы от осадка) разделяли между H2O и CH2Cl2.
2-я стадия: соответствующее неочищенное производное 7-(аллилокси)-6-бром-8-метил-4фенилхинолин-2(1H)-она (1,0 экв.), гидрат тетрабутиламмония хлорида (1,1 экв.), формиат натрия (1,0 экв.), Na2CO3 (2,5 экв.) и Pd(OAc)2 (0,2 экв.) помещали во флакон с завинчивающейся крышкой. Добавляли DMF (20 мл/ммоль) и полученную смесь дегазировали путем барботирования аргона через раствор. Затем смесь перемешивали при 90°C в атмосфере аргона в течение 1-16 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным 1 н. водн. NaOH и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo. Соответствующий продукт n3 очищали с помощью хроматографии на силикагеле.
SP-4 (см. схему 3): N/O-метилирование фурохинолонов
Соответствующий 3,9-диметил-5-фенилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-он(несущий различные 6заместители) n1 (1,0 экв.) растворяли в DMF (1 мл/0,1 ммоль). Добавляли K2CO3 (3,0 экв.) и йодметан (2,5 экв.) и смесь нагревали до 90°C в течение 2 ч. Суспензию фильтровали, осадок на фильтре промывали этилацетатом и фильтрат экстрагировали лимонной кислотой (5%, водн.) и солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgSO4 и выделение продукта (n2 и o) осуществляли с помощью препаративной TLC (элюент 1-10:6:1).
Схема 5
SP5: синтез изоксазолокумаринов и изоксазолохинолонов (см. схему 5)
SP-5A:
6-бром-7-гидрокси-3,8-диметил-4-арил-2H-хромен-2-он или N-замещенный разными заместителями 6-бром-7-гидрокси-3,8-диметил-4-арилхинолин-2(1H)-он m3 (1,0 экв.) и PdCl2(PPh3)2 (0,15 экв.) помещали в сосуд для обработки микроволновым излучением. Добавляли DMF (4,0 мл/ммоль) и 1-этоксивинилтри-н-бутилолово (1,1 экв.) и полученную смесь нагревали с использованием микроволнового облучения до 160°C в течение 15 мин. Добавляли дополнительное количество PdCl2(PPh3)2 (0,05 экв.) и 1этоксивинил-три-н-бутилолова (0,5 экв.) и смесь снова нагревали с использованием микроволнового об- 16 036935 лучения до 160°C в течение 15 мин. Добавляли 1 н. водн. HCl и смесь перемешивали при к.т. в течение мин. После разбавления водой, смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соответствующего 6-ацетилпроизводного p.
SP-5B: (альтернатива SP-5A: перегруппировка Фриса)
1-я стадия: соответствующий и возможно дополнительно замещенный 7-гидрокси-8-метил-4-арил2H-хромен-2-он или 7-гидрокси-8-метил-4-арилхинолин-2(1H)-он 13 (1,0 экв.) растворяли в пиридине (3 мл/ммоль). Добавляли ацетилхлорид (2,0 экв.) и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Если контроль прохождения реакции с помощью TLC демонстрировал неполное превращение, то добавляли дополнительное количество ацетилхлорида (2,0 экв.) и перемешивание продолжали при к.т. в течение 17 ч. В случае плохой растворимости исходного вещества можно добавлять NMP. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью CH2Cl2 или этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO3, сушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт (возможно дополнительно замещенный 7-ацетокси-8-метил-4-арил-2H-хромен-2-он или 7-ацетокси-8-метил-4-арилхинолин-2(1H)-он) непосредственно использовали для последующей перегруппировки Фриса.
2-я стадия (по аналогии с J. Ind. Chem. Soc. 1969, 46, 1014 и ARKIVOC 2000, 6, 931): соответствующий и возможно дополнительно замещенный 7-ацетокси-8-метил-4-арил-2H-хромен-2-он или 7ацетокси-8-метил-4-арилхинолин-2(1Н)-он (1,0 экв.) и AlCl3 (5,0 экв.) нагревали до 170°C (смесь стала жидкостью/маслом при примерно 145°C) и перемешивали при данной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали с помощью 1 н. водн. HCl (с обработкой ультразвуком). Полученную суспензию разбавляли водой и экстрагировали с помощью CH2Cl2 или этилацетата. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (элюент 2) с получением соответствующего, необязательно дополнительно замещенного производного 6-ацетил-7-гидрокси-8-метил-4-арил-2Н-хромен-2-она или 6-ацетил-7-гидрокси-8-метил-4-арилхинолин-2(1Н)-она р.
SP-5C:
соответствующее, необязательно дополнительно замещенное производное 6-ацетил-7-гидрокси-8метил-4-арил-2Н-хромен-2-она или 6-ацетил-7-гидрокси-8-метил-4-арилхинолин-2(1Н)-она р (1,0 экв.), H2NOH HCl (5,0 экв.) и NaAc (5,0 экв.) суспендировали в MeOH (7 мл/ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, затем концентрировали, и остаток разделяли между водой и EtOAc. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo. Полученный неочищенный продукт суспендировали в уксусном ангидриде (7,0 мл/ммоль) и добавляли CH2C12, диоксан, DMF или NMP для улучшения растворимости. Смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и перемешивали в течение 15 мин. Если образовывался осадок, его отфильтровывали, промывали водой и поглощали с помощью CH2C12. Данную органическую фазу сушили над Na2SO4. Если не произошло образование осадка или оно произошло в недостаточной степени, то смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали насыщенным водн. NaHCO3 и солевым раствором и сушили над Na2SO4. В обоих вышеуказанных случаях растворитель удаляли in vacuo и полученное промежуточное соединение подвергали циклизации путем обработки с помощью K2CO3 (2,2 экв.) в суспензии толуола (7 мл/ммоль) при 110°C в течение 2 ч. Толуол удаляли in vacuo. Остаток суспендировали в CH2Cl2 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением необходимого продукта q.
Схема 6
- 17 036935
Схема 7
Получение пролекарств из соединений по настоящему изобретению
Согласно определенным вариантам осуществления по настоящему изобретению лактамное звено (R7=H) можно использовать для присоединения функциональных групп с получением пролекарства из указанного соединения. Несколько вариантов описаны в Prodrugs: Challenges and Rewards, Part 2, Series: Biotechnology: Pharmaceutical Aspects (Stella, Borchardt, Hageman, Oliyai, Maag, Tilley; Eds.)/Springer 2007, Chapter 3.4. Электрофилы могут вступать в реакцию с лактамным звеном при депротонировании либо по атому азота, либо в форме лактима по атому кислорода. Такие электрофилы могут быть представлены сульфенилхлоридами, в частности, полученными из цистеина (см. Guarino et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 4910). Другая группа пролекарств может быть получена посредством присоединения группы, содержащей метиленовый линкер, или к азоту, или к кислороду лактама. Такие группы могут быть выбраны из фосфатов и сложных фосфатных эфиров (см. Chassaing et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 1111), сульфатов или производных аминокислот, связанных посредством их карбоксильной группы. Таким образом, пролекарства из соединений по настоящему изобретению выбраны из группы, состоящей из производных сульфенила, производных сульфурилоксиметила, производных фосфорилоксиметила или производных ацилоксиметила в форме лактама или лактима указанных соединений, в частности, производных, показанных на схеме 8 ниже.
Схема 8
Q, Q\ Q2: независимо выбраны из Н, (С1-С3)алкила М+: катионный противоион
Примеры соединений по настоящему изобретению
Большая часть процедур синтеза относится к вышеприведенным стандартным процедурам (SP). Там, где это применимо, отступления от SP подробно указаны в круглых скобках, тогда как не упомянутые стадии проводили в соответствии с протоколом SP и поэтому в качестве примера их повторно не приводили.
Обратите внимание, что примеры 1-25, 35, 37-39, 41-48, 50, 53, 57, 58, 62 и 63 не являются частью настоящего изобретения и служат в качестве иллюстративных примеров.
Пример 1. 5-(2-Метоксифенил)-3,9-диметил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Синтезировали из этил-(2-метоксибензоил)ацетата и 2-метилрезорцина в соответствии с SP-1A (0,36 ммоль) с последующим проведением SP-1B-2, используя хлорацетон (d2) (препаративная TLC,
- 18 036935 элюент 1 -4:6:1; или CC, элюент 3-4:1); выход 23%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,13 (3H, d, Me), 2,63 (3H, s, Me), 3,75 (3H, s, ОМе), 6,30 (1H, s, Ar-H), 7,08 (1H, dd, Ar-H), 7,09 (1H, s, Ar-H), 7,12 (1H, td, Ar-H),
7,27 (1H, dd, Ar-H), 7,43 (1H, m, Ar-H), 7,51 (1H, td, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 321,08.
Пример 2. 5-(3-Метоксифенил)-3,9-диметил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Синтезировали из этил-(3-метоксибензоил)ацетата и 2-метилрезорцина с выходом 11% в соответствии с SP-1A (0,36 ммоль) с последующим проведением SP-1B-2, используя хлорацетон (d2) (препаративная TLC, элюент 1-4:6:1). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,17 (3H, d, Me), 2,64 (3H, s, Me), 3,88 (3H, s, OMe), 6,32 (1H, s, Ar-H), 7,01 (1H, m, Ar-H), 7,05-7,10 (2H, m, Ar-H), 7,40 (1H, s, Ar-H), 7,45 (1H, t, Ar-H), 7.46 (1H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 321, 05.
Пример 3. 5-(2-Хлорфенил)-3,9-диметил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Синтезировали из этил-(2-хлорбензоил)ацетата и 2-метилрезорцина с выходом 25% в соответствии с SP-1A (0,64 ммоль) с последующим проведением SP-1B-2, используя хлорацетон (d2) (препаративная TLC, элюент 3-3:1). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,13 (3H, d, Me), 2,64 (3H, s, Me), 6,30 (1H, s, Ar-H), 6,97 (1H, s, Ar-H), 7,35 (1H, dd, Ar-H), 7,44 (1H, td, Ar-H), 7,45 (1H, m, Ar-H), 7,49 (1H, td, Ar-H), 7,58 (1H, dd, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 325,07.
Пример 4. 3,9-Диметил-5-(3-(трифторметил)фенил)-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Синтезировали из этил-(3-трифторметилбензоил)ацетата и 2-метилрезорцина в соответствии с SP1A (0,81 ммоль) с последующим проведением SP-1B-1 (используя хлорацетон d2) и препаративной TLC (элюент 1-4:6:1) в отношении фильтрата; выход 36%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,16 (3H, d, Me), 2,64 (3H, s, Me), 6,33 (1H, s, Ar-H), 7,23 (1H, s, Ar-H), 7,48 (1H, m, Ar-H), 7,67-7,73 (2H, m, Ar-H), 7,76 (1H, s, Ar-H), 7,80-7,85 (1H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 359,03.
Пример 5. 5-(2-Фторфенил)-3,6,9-триметил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Синтезировали из этил-3-(2-фторфенил)-2-метил-3-оксопропаноата и 2-метилрезорцина с выходом 23% в соответствии с SP-1A (4,0 ммоль; время прохождения реакции составляло 5,5 ч, кумарин c1 очищали с помощью препаративной TLC, элюент 3-7:3) с последующим проведением SP-1B-2 (2,6 экв. хлорацетона d2; препаративная TLC, 0¾¾). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,00 (3H, s, Me), 2,10 (3H, d, Me), 2,63 (3H, s, Ar-H), 6,86 (1H, s, Ar-H), 7,22-7,32 (2H, m, Ar-H), 7,35 (1H, td, Ar-H), 7,42 (1H, m, Ar-H), 7,497,58 (1H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 322,89.
Пример 6. 5-(3-Метоксифенил)-3,6,9-триметил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Синтезировали из этил-3-(3-метоксифенил)-2-метил-3-оксопропаноата и 2-метилрезорцина с выходом 17% в соответствии с SP-1A (1,0 ммоль) с последующим проведением SP-1B-2 (2,6 экв. хлорацетона d2; препаративная TLC, элюент 1-4:6:1). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,21 (3H, d, Me), 2,42 (3H, s, Me), 2,67 (3H, s, Me), 3,82 (3H, s, OMe), 7,03-7,12 (2H, m, Ar-H), 7,39 (1H, m, Ar-H), 7,33-7,45 (2H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 334,88.
Пример 7. 5-(2-Метоксифенил)-3,6,9-триметил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Синтезировали из этил-3-(2-метоксифенил)-2-метил-3-оксопропаноата и 2-метилрезорцина с выходом 29% в соответствии с SP-1A (2,0 ммоль) с последующим проведением SP-1B-2 (2,6 экв. хлорацетона d2; промежуточное соединение растворяли в CH2Cl2 и фильтровали через силикагель, а конечный продукт очищали с помощью препаративной TLC, CH2Cl2). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1,94 (3H, s, Me), 2,09 (3H, d, Me), 2,63 (3H, s, Me), 3,74 (3H, s, ОМе), 6,86 (1H, s, Ar-H), 7,07-7,16 (3H, m, Ar-H), 7,40 (1H, m, Ar-H), 7,45-7,54 (1H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 334,86.
Пример 8. 5-(2-Фторфенил)-3,9-диметил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Синтезировали из этил-(2-фторбензоил)ацетата и 2-метилрезорцина в соответствии с SP-1A (4,0 ммоль) с последующим проведением SP-1B-1 (используя хлорацетон d2) и конечной очистки с помощью колоночной хроматографии (элюент 2-9:1); выход 31%. 1H ЯМР (300 МГц, d6-DMSO): δ=2,11 (3H, d, Me), 2,55 (3H, s, Me), 6,46 (1H, s, Ar-H), 7,16 (1H, d, Ar-H), 7,41-7,50 (2H, m, Ar-H), 7,56 (1H, td, Ar-H), 7,62-7,70 (1H, m, Ar-H), 7,89 (1H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 309,12.
Пример 9. 3,6,9-Триметил-5-фенил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Синтезировали из этил-2-метил-3-оксо-3-фенилпропаноата и 2-метилрезорцина с выходом 52% в соответствии с SP-1A (4,0 ммоль) с последующим проведением SP-1B-1 (2,6 экв. хлорацетона d2; промежуточное соединение растворяли в CH2Cl2 и фильтровали через силикагель), конечной очистки с помощью дополнительной фильтрации через силикагель (CH2Cl2) и перекристаллизации из EtOH. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1,98 (3H, s, Me), 2,09 (3H, d, Me), 2,64 (3H, s, Me), 6,88 (1H, s, Ar-H), 7,27 (1H, dd, Ar-H), 7,42 (1H, m, Ar-H), 7,47-7,61 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 305,16.
Пример 10. 5-(2-Этоксифенил)-3,6,9-триметил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Синтезировали из этил-3-(2-этоксифенил)-2-метил-3-оксопропаноата и 2-метилрезорцина с выходом 5% в соответствии с SP-1A (2,0 ммоль) с последующим проведением SP-1B-2 (2,6 экв. хлорацетона d2; препаративная TLC, CH2Cl2). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1,18 (3H, t, OEt), 1,96 (3H, s, Me), 2,09 (3H, d, Me), 2,63 (3H, s, Me), 4,01 (2H, qd, OEt), 6,88 (1H, s, Ar-H), 7,05-7,14 (3H, m, Ar-H), 7,40 (1H, m, Ar-H), 7,42-7,50 (1H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 348,87.
Пример 11. 5-(2-Хлорфенил)-3,6,9-триметил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
- 19 036935
Синтезировали из метил-3-(2-хлорфенил)-2-метил-3-оксопропаноата и 2-метилрезорцина в соответствии с SP-1A (0,48 ммоль), с последующим проведением SP-1B-2 (2,6 экв. хлорацетона d2; препаративная TLC, элюент 3-9:1); выход 4%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1,96 (3H, s, Me), 2,10 (3H, d, Me), 2,64 (3H, s, Me), 6,73 (1H, s, Ar-H), 7,21-7,26 (1H, m, Ar-H), 7,42 (1H, m, Ar-H), 7,43-7,52 (1H, m, Ar-H), 7,587,63 (1H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 339,14.
Пример 12. 3,9-Диметил-2-морфолино-5-фенил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он (см. схему 2, g)
В герметизированной пробирке в атмосфере аргона смешивали 70 мг 2-бром-3,9-диметил-5-фенил7H-фуро[3,2-g]хромен-7-она (f1) (0,19 ммоль), трис(дибензилиден)дипалладия(0) (Pd2dba3, 0,05 экв.), 2(ди-трет-бутилфосфино)бифенила (0,2 экв.) и трет-пентоксида натрия (1,4 экв.) в толуоле (2 мл/ммоль). После добавления морфолина (1,2 экв.) смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. Смесь фильтровали через хлопковую вату, фильтрат концентрировали и остаток дважды очищали посредством препаративной TLC (элюент 3-2:1; с последующим проведением второй хроматографии с помощью смеси петролейный эфир/этилацетат/MeOH - 6:3:1) с получением титульного соединения с выходом 13%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,07 (3H, s, Me), 2,59 (3H, s, Me), 3,31 (4H, t, морфолинил), 3,85 (4H, t, морфолинил), 6,28 (1H, s, Ar-H), 7,14 (1H, s, Ar-H), 7,46-7,56 (5H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 375,94.
Пример 13. 3,9-Дuметил-7-оксо-5-фенил-7H-фуро[3,2-g]хромен-2-карбонитрил (см. схему 2, g)
2-Бром-3,9-диметил-5-фенил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он (f1) (0,3 ммоль), CuCN (4,0 экв.), Pd2dba3 (0,2 экв.) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (1,6 экв.) суспендировали в диоксане (5 мл), и смесь перемешивали при 100°C в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через Celite®. Фильтрат промывали с помощью 5% водн. NaHCO3, солевого раствора и H2O. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной TLC (элюент 3-2:1) с получением титульного соединения с выходом 10%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,38 (3H, s, Me), 2,65 (3H, s, Me), 6,37 (1H, s, Ar-H), 7,45-7,48 (3H, m, Ar-H), 7,55-7,59 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 315,93.
Пример 14. 3,9-Дuметил-2-(морфолинометил)-5-фенил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он (см. схему 2, i)
Смесь 2-(хлорметил)-3,9-диметил-5-фенил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-она (h1) (0,07 ммоль), морфолина (2,0 экв.) и K2CO3 (3,0 экв.) в ацетонитриле (14 мл/ммоль) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч с последующим охлаждением до к.т., фильтрацией, промыванием ацетонитрилом и концентрированием in vacuo. Избыток морфолина удаляли путем совместного выпаривания с толуолом. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (элюент 2-95:5); выход: 27%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,29 (3H, s, Me), 2,64 (3H, s, Me), 3,12 (4H, br s, морфолинил), 4,05 (4H, br s, морфолинил), 4,25 (2H, br s, CH), 6,34 (1H, s, Ar-H), 7,40 (1H, s, Ar-H), 7,44-7,50 (2H, m, Ar-H), 7,53-7,58 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 389,94.
Пример 15. 2-((Диметиламино)метил)-3,9-диметил-5-фенил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он (см. схему 2, i)
В закрытом флаконе 2-(хлорметил)-3,9-диметил-5-фенил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он (h1) (0,12 ммоль) и KI (0,1 экв.) в THF (1,5 мл/ммоль) обрабатывали диметиламином (2 М в THF, 10 экв.) при 65°C в течение 90 мин, затем разделяли между EtOAc и 2 М водн. NaOH. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (элюент 2-95:5); выход: 61%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,14 (3H, s, Me), 2,32 (6H, s, NMe2), 2,63 (3H, s, Me), 3,59 (2H, s, CH), 6,29 (1H, s, Ar-H), 7,31 (1H, s, Ar-H), 7,46-7,57 (5H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 347,94.
Пример 16. 3-Этил-6,9-диметил-5-фенил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Синтезировали из этил-2-метил-3-оксо-3-фенилпропаноата и 2-метилрезорцина с выходом 21% в соответствии с SP-1A (4,0 ммоль) с последующим проведением SP-1B-1, используя 1-бром-2-бутанон (2,6 экв.; продукт осаждали и отфильтровывали, поглощали с помощью CH2Cl2 и фильтровали через подушку из силикагеля с использованием в качестве элюента CH2Cl2). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1,20 (3H, t, Et), 1,98 (3H, s, Me), 2,52 (2H, qd, Et), 2,63 (3H, s, Me), 6,90 (1H, s, Ar-H), 7,23-7,28 (2H, m, Ar-H), 7,41 (1H, t, Ar-H), 7,47-7,59 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 318,89.
Пример 17. 3-Метил-5-(о-толил)-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Данное соединение синтезировали из этил-3-оксо-3-о-толилпропаноата и резорцина с выходом 10% в соответствии с SP-1A (0,7 ммоль) с последующим проведением SP-1B-2, используя хлорацетон (d2) (2,6 экв.; препаративная TLC, элюент 3-3:1; с последующим проведением второй хроматографии с элюентом 1-70:60:15). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,12 (3H, d, Me), 2,19 (3H, s, Me), 6,26 (1H, s, Ar-H), 7,11 (1H, s, Ar-H), 7,23 (1H, d, Ar-H), 7,36 (1H, t, Ar-H), 7,38 (1H, d, Ar-H), 7,43 (1H, m, Ar-H), 7,44 (1H, td, ArH), 7,49 (1H, s, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 291,13.
Пример 18. 3-Метил-5-(м-толил)-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Данное соединение синтезировали из этил-3-оксо-3-м-толилпропаноата и резорцина с выходом 40% в соответствии с SP-1A (0,72 ммоль) с последующим проведением SP-1B-1, используя хлорацетон (d2). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,17 (3H, d, Me), 2,47 (3H, s, Me), 6,31 (1H, s, Ar-H), 7,29 (1H, d, Ar-H), 7,30 (1H, m, Ar-H), 7,36 (1H, d, Ar-H), 7,44 (1H, t, Ar-H), 7,45 (1H, m, Ar-H), 7,49 (1H, s, Ar-H), 7,54 (1H, s, Ar- 20 036935
H); [M+H]+ (HPLC/MS): 291,13.
Пример 19. 5-(2-Метоксифенил)-3-метил-7Н-фуро[3,2-д]хромен-7-он
Данное соединение синтезировали из этил-(2-метоксибензоил)ацетата и резорцина с выходом 18% в соответствии с SP-1A (0,72 ммоль) с последующим проведением SP-1B-1, используя хлорацетон (d2) (2,6 экв.). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,11 (3H, d, Me), 3,73 (3H, s, OMe), 6,28 (1H, s, Ar-H), 7,06 (1H, d, ArH), 7,10 (1H, td, Ar-H), 7,22 (1H, s, Ar-H), 7,25 (1H, dd, Ar-H), 7,40 (1H, m, Ar-H), 7,43 (1H, s, Ar-H), 7,49 (1H, td, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 307,07.
Пример 20. 5-(3-Метоксифенил)-3-метил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Данное соединение синтезировали из этил-(3-метоксибензоил)ацетата и резорцина с выходом 29% в соответствии с SP-1A (0,70 ммоль) с последующим проведением SP-1B-1, используя хлорацетон (d2). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,18 (3H, d, Me), 3,88 (3H, s, OMe), 6,33 (1H, s, Ar-H), 7,02 (1H, s, Ar-H), 7,057,13 (2H, m, Ar-H), 7,45 (1H, m, Ar-H), 7,45-7,52 (2H, m, Ar-H), 7,56 (1H, s, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 307,10.
Пример 21. 5-(2-Хлорфенил)-3-метил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Синтезировали из этил-(2-хлорбензоил)ацетата и резорцина с выходом 52% в соответствии с SP-1A (0,66 ммоль) с последующим проведением SP-1B-2, используя хлорацетон (d2) (препаративная TLC, элюент 1-70:60:15). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,14 (3H, d, Me), 6,31 (1H, s, Ar-H), 7,12 (1H, s, Ar-H), 7,36 (1H, dd, Ar-H), 7,44 (1H, m, Ar-H), 7,45 (1H, td, Ar-H), 7,49 (1H, s, Ar-H), 7,50 (1H, td, Ar-H), 7,59 (1H, dd, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 311,03.
Пример 22. 5-(3-Хлорфенил)-3-метил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Данное соединение синтезировали из этил-(3-хлорбензоил)ацетата и резорцина с выходом 43% в соответствии с SP-1A (0,68 ммоль) с последующим проведением SP-1B-1, используя хлорацетон (d2). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,19 (3H, d, Me), 6,31 (1H, s, Ar-H), 7,38 (1H, d, Ar-H), 7,42-7,58 (6H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 311,09.
Пример 23. 9-Метокси-3-метил-5-фенил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Данное соединение синтезировали из этилбензоилацетата и 2-метоксирезорцина с выходом 17% в соответствии с SP-1A (0,57 ммоль) с последующим проведением SP-1B-2, используя хлорацетон (d2) (препаративная TLC, элюент 1-10:6:1). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,15 (3H, d, Me), 4,32 (3H, s, OMe), 6,32 (1H, s, Ar-H), 7,19 (1H, s, Ar-H), 7,45 (1H, m, Ar-H), 7,47-7,58 (5H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 307,07.
Пример 24. 3-Метил-5-фенил-7H-фуро[2,3-b]пирано [3,2-e]пиридин-7-он (см. схему 6)
Реакцию проводили в соответствии с SP-3A (1-я стадия), используя этилбензоилацетат (b4) и гидрохлорид пиридин-2,6-диола (r2) (6,78 ммоль). Кроме того, добавляли NEt3 (1,2 экв.). В ходе проведения стадии реакции непосредственно получали циклизированное промежуточное соединение, а обработку с помощью TFA не осуществляли (SP-3A, 2-я стадия). Растворитель декантировали от осащденного продукта, который промывали петролейным эфиром и очищали с помощью препаративной TLC (элюент 29:1) с получением 7-гuдрокси-4-фенил-2H-пирано[2,3-b]пиридин-2-она (s). Данное промежуточное соединение превращали в 7-(2-оксопропокси)-4-фенил-2H-пирано[2,3-b]пиридин-2-он в соответствии с SP1B-2 с получением титульного соединения с общим выходом 2%: 1-я стадия, использовали 2,6 экв. хлорацетона (d2) (время прохождения реакции: 3 ч). После удаления солей фильтрат очищали с помощью препаративной TLC (элюент 2-95:5) с последующим проведением препаративной TLC (CH2Cl2/MeOH/NEt3-96:2:2).
Промежуточное соединение 7-(2-оксопропокси)-4-фенил-2H-пирано [2,3-Ь]пиридин-2-он: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,21 (3H, s, Me), 5,05 (2H, s, CH2), 6,29 (1H, s, Ar-H), 6,81 (1H, d, Ar-H), 7,39-7,43 (2H, m, Ar-H), 7,50-7,55 (3H, m, Ar-H), 7,80 (1H, d, Ar-H).
Титульное соединение: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,20 (3H, d, Me), 6,40 (1H, s, Ar-H), 7,46-7,50 (2H, m, Ar-H), 7,52 (1H, m, Ar-H), 7,56-7,61 (3H, m, Ar-H), 7,95 (1H, s, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 277,91.
Пример 25. 3,6-Диметил-5-фенил-7H-фуро[2,3-b]пирано[3,2-e]пиридин-7-он (см. схему 6)
Данное соединение синтезировали по аналогии с примером 24, используя соответствующий βкетоэфир этил-2-метил-3-оксо-3-фенилпропаноата (b4) и гидрохлорид пиридин-2,6-диола (r2) на первой стадии реакции (нагревание продлевали до 12 ч.). Общий выход: 3%.
Промежуточное соединение 3-метил-7-(2-оксопропокси)-4-фенил-2H-пирано[2,3-b]пиридин-2-он: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1,96 (3H, s, Me), 2,25 (3H, s, Me), 5,02 (2H, s, CH), 6,71 (1H, d, Ar-H), 7,187,22 (2H, m, Ar-H), 7,32 (1H, d, Ar-H), 7,45-7,57 (3H, m, Ar-H).
Титульное соединение: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,01 (3H, s, Me), 2,13 (3H, d, Me), 7,26-7,30 (2H, m, Ar-H), 7,46-7,48 (2H, m, Ar-H), 7,52-7,63 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 291,83.
Пример 26. 6-Бром-3,9-диметил-5-фенилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-он
Синтезировали из этил-3-оксо-3-фенилпропаноата и 3-амино-орто-крезола в соответствии с SP-2 (3,0 ммоль; SP-2A-1; обработка SP-2B с помощью колоночной хроматографии, элюент 2-95:5; обработка SP-2C, 1-я стадия с помощью препаративной TLC, элюент 1-4:10:1) с общим выходом 4% наряду с 3,9диметил-5-фенилфуро[3,2-g]хuнолин-7(8H)-оном с общим выходом 8%.
- 21 036935
Промежуточное соединение 7-гидрокси-8-метил-4-фенил-1,2-дигидрохинолин-2-он (11, схема 3):
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3/CD3OD; калибровали в отношении остаточных сигналов CD3OD): δ=2,32 (3H, s, Me), 6,38 (1H, s, Ar-H), 6,71 (1H, d, Ar-H), 7,21 (1H, d, Ar-H), 7,35-7,40 (2H, m, Ar-H), 7,42-7,49 (3H, m,
Ar-H); 1H NMR (300 МГц, d6-ацетон): δ=2,42 (3H, s, Me), 6,26 (1H, s, Ar-H), 6,79 (1H, d, Ar-H), 7,16 (1H, d,
Ar-H), 7,42-7,47 (2H, m, Ar-H), 7,48-7,56 (3H, m, Ar-H).
Промежуточное соединение 3,6-дибром-7-гидрокси-8-метил-4-фенил-1,2-дигидрохинолин-2-он (m1, схема 3): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,46 (3H, s, Me), 6,08 (1H, br s, OH), 7,09 (1H, s, Ar-H), 7,227,26 (2H, m, Ar-H), 7,49-7,59 (3H, m, Ar-H), 9,53 (1H, br s, NH).
Побочный продукт 3,9-диметил-5-фенилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-он (n1, R2=H, схема 3): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3/CD3OD 10:1; калибровали в отношении остаточного сигнала CDCl3): δ=2,14 (3H, d, Me), 2,67 (3H, s, Me), 6,62 (1H, s, Ar-H), 7,26 (1H, s, Ar-H), 7,44-7,54 (6H, m, Ar-H).
Титульное соединение (n1, R2=Br, схема 3): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,09 (3H, d, Me), 2,62 (3H, s, Me), 7,05 (1H, s, Ar-H), 7,28-7,33 (2H, m, Ar-H), 7,41 (1H, m, Ar-H), 7,51-7,62 (3H, m, Ar-H), 9,10 (1H, br s, NH); [M+H]+ (HPLC/MS): 367,92.
Альтернативно титульное соединение синтезировали из этил-3-оксо-3-фенилпропаноата и 3-аминоорто-крезола в соответствии с SP-3 (16,0 ммоль; обработка SP-3A, 2-я стадия - путем промывания полученного неочищенного твердого вещества с помощью CH2Cl2; SP-3B проводили с получением дважды бромированного продукта; обработка SP-3C, 2-я стадия с помощью препаративной TLC, петролейный эфир/CH2Cl2/этилацетат - 2:5:3) с общим выходом 2% (см. схему 4).
Пример 27. 6-Бром-5-(2-фторфенил)-3,9-диметилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-он
Титульное соединение синтезировали из этил-(2-фторбензоил)ацетата и 3-амино-орто-крезола в соответствии с SP-2 (2,0 ммоль; SP-2A-2; обработка SP-2B с помощью препаративной TLC, элюент 1-4:6:1; обработка SP-2C, 1-я стадия с помощью препаративной TLC, элюент 3-1:1) с общим выходом 0,5% наряду с 5-(2-фторфенил)-3,9-диметилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-оном с общим выходом 1%.
Промежуточное соединение 4-(2-фторфенил)-7-гидрокси-8-метил-1,2-дигидрохинолин-2-он (11, схема 3): 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ=2,34 (3H, s, Me), 6,34 (1H, s, Ar-H), 6,73 (1H, d, Ar-H), 6,97 (1H, dd, Ar-H), 7,22-7,40 (3H, m, Ar-H), 7,49-7,56 (1H, m, Ar-H).
Промежуточное соединение 3,6-дибром-4-(2-фторфенил)-7-гидрокси-8-метил-1,2-дигидрохинолин2-он (m1, схема 3): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,43 (3H, s, Me), 7,07 (1H, s, Ar-H), 7,19-7,40 (4H, m, ArH и OH), 7,50-7,58 (1H, m, Ar-H), 9,19 (1H, br s, NH).
Промежуточное соединение 3,6-дибром-4-(2-фторфенил)-8-метил-7-(2-оксопропокси)-1,2-дигидрохинолин-2-он: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,38 (3H, s, Me), 2,56 (3H, s, Me), 4,51 (2H, s, CH2), 7,17 (1H, s, Ar-H), 7,20-7,39 (3H, m, Ar-H), 7,52-7,60 (1H, m, Ar-H), 10,16 (1H, br s, NH).
Побочный продукт 5-(2-фторфенил)-3,9-диметилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-он (n1, R2=H, схема 3): результат LC/MS [M+H]+: 307,92.
Титульное соединение (nl, R2=Br, схема 3): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,11 (3H, d, Me), 2,61 (3H, s, Me), 7,03 (1H, s, Ar-H), 7,27-7,33 (2H, m, Ar-H), 7,37 (1H, td, Ar-H), 7,43 (1H, m, Ar-H), 7,55 (1H, m, ArH), 8,98 (1H, br s, NH); [M+H]+ (HPLC/MS): 385,72.
Пример 28. 6-Бром-3,9-диметил-5-(о-толил)фуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-он
Пример 29. 3,9-Диметил-5-(о-толил)фуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-он
Титульные соединения (примеры 28 и 29) синтезировали из этил-3-оксо-3-о-толилпропаноата и 3амино-орто-крезола в соответствии с SP-2 (2,0 ммоль; SP-2A-2; обработка SP-2B с помощью препаративной TLC, элюент 1-4:6:1; обработка SP-2C, 1-я стадия с помощью препаративной TLC, элюент 3-1:1) с общим выходом 1% для 6-бром-3,9-диметил-5-(о-толил)фуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-она наряду с 3,9диметил-5-(о-толил)фуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-оном с общим выходом 0,5%.
Промежуточное соединение 7-гидрокси-8-метил-4-(2-метилфенил)-1,2-дигидрохинолин-2-он (11, схема 3): 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ=2,08 (3H, s, Me), 2,34 (3H, s, Me), 6,23 (1H, s, Ar-H), 6,68 (1H, d, Ar-H), 6,79 (1H, d, Ar-H), 7,15 (1H, d, Ar-H), 7,26-7,40 (3H, m, Ar-H).
Промежуточное соединение 3,6-дибром-7-гидрокси-8-метил-4-(2-метилфенил)-1,2-дигидрохинолин-2-он (m1, схема 3): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,07 (3H, s, Me), 2,44 (3H, s, Me), 6,96 (1H, s,
Ar-H), 7,06 (1H, d, Ar-H), 7,31-7,46 (4H, m, Ar-H и OH), 9,24 (1H, br s, NH).
Промежуточное соединение 3,6-дибром-8-метил-4-(2-метилфенил)-7-(2-оксопропокси)-1,2-дигидрохинолин-2-он: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,07 (3H, s, Me), 2,38 (3H, s, Me), 2,56 (3H, s, Me), 4,50 (2H, s, CH2), 7,05 (1H, s, Ar-H), 7,06 (1H, d, Ar-H), 7,33-7,47 (3H, m, Ar-H), 10,07 (1H, br s, NH).
Титульное соединение, пример 28: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,08 (3H, d, Me), 2,09 (3H, s, Me), 2,62 (3H, s, Me), 6,93 (1H, s, Ar-H), 7,12 (1H, d, Ar-H), 7,35-7,48 (4H, m, Ar-H), 9,08 (1H, br s, NH); [M+H]+ (HPLC/MS): 381,75.
Титульное соединение, пример 29: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,11 (3H, d, Me), 2,14 (3H, s, Me), 2,61 (3H, s, Me), 6,49 (1H, s, Ar-H), 7,05 (1H, s, Ar-H), 7,26-7,45 (5H, m, Ar-H), 8,99 (1H, br s, NH); [M+H]+ (HPLC/MS): 303,92.
Пример 30. 5-(2-Фторфенил)-3,6,9-триметилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-он
- 22 036935
Титульное соединение синтезировали из этил-3-(2-фторфенил)-2-метил-3-оксопропаноата и 3амино-о-крезола (8,0 ммоль) в соответствии с SP-3A (колоночная хроматография, элюент 2-95:5, SP-3B и SP-2C (очистка с помощью препаративной TLC, элюент 2-95:5, с последующей препаративной TLC, элюент 2-95:5 с последующей препаративной HPLC) с общим выходом 4%. 1H ЯМР (300 МГц, d6DMSO): δ=1,86 (3H, s, Me), 2,02 (3H, d, Me), 2,60 (3H, s, Me), 6,84 (1H, s, Ar-H), 7,37 (1H, td, Ar-H), 7,417,49 (2H, m, Ar-H), 7,62 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H), 11,13 (1H, br s, NH); [M+H]+ (HPLC/MS): 322,05.
Пример 31. 3,6,9-Триметил-5-фенилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-он
Титульное соединение синтезировали из 3-амино-о-крезола (6,5 ммоль) и этил-2-метил-3-оксо-3фенилпропаноата в соответствии с SP-3 (SP-3A: колоночная хроматография, элюент 2-95:5; SP-3C, 2-я стадия: препаративная TLC, элюент 2-95:5) с общим выходом 10%.
Промежуточное соединение 7-гидрокси-3,8-диметил-4-фенил-1,2-дигидрохинолин-2-он (12, схема 4): 1H ЯМР (300 МГц, d6-DMSO): δ=1,78 (3H, s, Me), 2,25 (3H, s, Me), 6,56 (1H, d, Ar-H), 6,62 (1H, d, ArH), 7,19-7,23 (2H, m, Ar-H), 7,43-7,56 (3H, m, Ar-H), 9,82 (1H, br s, NH или OH), 10,68 (1H, br s, OH или NH).
Титульное соединение: 1H ЯМР (300 МГц, d6-DMSO): δ=1,83 (3H, s, Me), 2,00 (3H, d, Me), 2,59 (3H, s, Me), 6,84 (1H, s, Ar-H), 7,29 (2H, m, Ar-H), 7,49-7,62 (3H, m, Ar-H), 7,73 (1H, m, Ar-H), 11,03 (1H, br s, NH); [M+H]+ (HPLC/MS): 304,18.
Альтернативно 6-бром-7-гидрокси-3,8-диметил-4-фенил-1,2-дигидрохинолин-2-он, полученный на стадии SP-3B, может быть превращен в титульное соединение в соответствии с SP-2C (продукт повторно кристаллизовали из MeOH, маточный раствор очищали с помощью препаративной TLC, элюент 3-9:1) с общим выходом 6% в пересчете на 3-амино-о-крезол (см. схему 4).
Пример 32. 3,8,9-Триметил-5-фенилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-он
Титульное соединение синтезировали из 3,9-диметил-5-фенилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-она (побочный продукт синтеза в примере 26; 0,1 ммоль) в соответствии с SP-4 с выходом 11% наряду с 45% побочного продукта 7 -метокси-3,9-диметил-5 -фенилфуро [3,2-g]хинолина.
Титульное соединение (n2, R2=H, схема 3): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,13 (3H, d, Me), 2,85 (3H, s, Me), 3,92 (3H, s, NMe), 6,57 (1H, s, Ar-H), 7,42-7,53 (7H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 304,16.
Побочный продукт в виде простого лактимного эфира, представляющий собой 7-метокси-3,9диметил-5-фенилфуро[3,2-g]хинолин (o, R2=H, схема 3): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,20 (3H, d, Me), 2,90 (3H, s, Me), 4,15 (3H, s, OMe), 6,81 (1H, s, Ar-H), 7,46-7,55 (6H, m, Ar-H), 7,66 (1H, m, Ar-H).
Пример 33. 6-Бром-3,8,9-триметил-5-фенилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-он
Титульное соединение синтезировали в ходе проведения реакции в примере 26 (0,1 ммоль) в соответствии с SP-4 с выходом 3% с 33% побочного продукта 6-бром-7-метокси-3,9-диметил-5фенилфуро [3,2-g]хинолина.
Титульное соединение (n2, R2=Br, схема 3): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,08 (3H, d, Me), 2,84 (3H, s, Me), 4,00 (3H, s, NMe), 7,05 (1H, s, Ar-H), 7,26-7,31 (2H, m, Ar-H), 7,41 (1H, m, Ar-H), 7,51-7,60 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 381,80.
Побочный продукт в виде простого лактимного эфира, представляющий собой 6-бром-7-метокси3,9-диметил-5-фенилфуро [3,2-g] хинолин (o, R2=Br, схема 3): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,13 (3H, d, Me), 2,89 (3H, s, Me), 4,23 (3H, s, OMe), 7,20 (1H, s, Ar-H), 7,29-7,34 (2H, m, Ar-H), 7,47 (1H, m, Ar-H), 7,50-7,60 (3H, m, Ar-H).
Пример 34. 3,6,8,9-Тетраметил-5-фенилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-он
Синтез 2-метил-3-(метиламино)фенола в соответствии с US 2004/0127747, примером 3 (см. схему 4, превращение k1 в k2): 3-амино-о-крезол (4,1 ммоль, 1,0 экв.) и натриевый цеолит типа Y (125 мг/ммоль; от Sigma Aldrich, номер по кат. 334448) суспендировали в диметилкарбонате (5 мл/ммоль). Полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт использовали для дальнейшего преобразования без очистки.
Титульное соединение синтезировали из 2-метил-3-(метиламино)фенола (6,5 ммоль) и этил-2метил-3-оксо-3-фенилпропаноата в соответствии с SP-3 (SP-3A: колоночная хроматография, элюент 295:5; SP-3C, 1-я стадия: время прохождения реакции 1 ч, препаративная TLC, элюент 3-1:1; SP-3C, 2-я стадия: очистка с помощью препаративной TLC, элюент 3-1:1), общий выход 3%.
Промежуточное соединение 6-бром-1,3,8-триметил-4-фенил-7-(проп-2-ен-1-илокси)-1,2дигидрохинолин-2-он: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1,96 (3H, s, Me), 2,59 (3H, s, Me), 3,79 (3H, s, NMe), 4,50 (2H, dt, CH2), 5,30 (1H, dq, алкенил-CH2), 5,45 (1H, dq, алкенил-CH2), 6,16 (1H, ddt, алкенил-CH), 7,09 (1H, s, Ar-H), 7,14-7,19 (2H, m, Ar-H), 7,42-7,54 (3H, m, Ar-H).
Титульное соединение: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1,98 (3H, s, Me), 2,07 (3H, d, Me), 2,83 (3H, s, Me), 3,95 (3H, s, NMe), 6,98 (1H, s, Ar-H), 7,21-7,25 (2H, m, Ar-H), 7,38 (1H, m, Ar-H), 7,44-7,55 (3H, m, ArH); [M+H]+ (HPLC/MS): 318,10.
Пример 35. 3,6,9-Триметил-5-фенил-7H-хромено[6,7-d]изоксазол-7-он
- 23 036935
Исходное вещество, 7-гидрокси-3,8-диметил-4-фенил-2Н-хромен-2-он, синтезировали как описано выше (промежуточное соединение в ходе синтеза в примере 9), выход 79% после SP-1A (от 4,0 до 8,0 ммоль; неочищенный продукт фильтровали через подушку из силикагеля, от CH2Cl2 до элюента 2-95:5).
7-Гидрокси-3,8-диметил-4-фенил-2H-хромен-2-он (1,88 ммоль) подвергали бромированию в соответствии с SP-3B с получением 6-бром-7-гидрокси-3,8-диметил-4-фенил-2H-хромен-2-она с выходом 64% (при очистке с помощью препаративной TLC, элюент CH2Cl2). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1,95 (3H, s, Me), 2,43 (3H, s, Me), 5,87 (1H, br s, OH), 6,94 (1H, s, Ar-H), 7,17-7,22 (2H, m, Ar-H), 7,46-7,57 (3H, m, Ar-H).
Титульное соединение синтезировали из 6-бром-7-гидрокси-3,8-диметил-4-фенил-2H-хромен-2-она (1,0 ммоль) в соответствии с SP-5A и SP-5C (каждое очищали с помощью препаративной TLC, элюент CH2Cl2) с общим выходом 16% (см. схему 5). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1,99 (3H, s, Me), 2,44 (3H, s, Me), 2,67 (3H, s, Me), 7,01 (1H, s, Ar-H), 7,24-7,28 (2H, m, Ar-H), 7,50-7,61 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 306,09.
Пример 36. 3,6,9-Триметил-5-фенилизоксазоло[4,5-g]хинолин-7(8H)-он
Синтез 6-бром-7-гидрокси-3,8-диметил-4-фенилхинолин-2(Ш)-она описан в качестве промежуточного продукта в ходе синтеза в примере 31, получаемого в результате реакции SP-3A (20-70 ммоль) и SP3B (0,4-14 ммоль) с выходом 33%.
Титульное соединение синтезировали из 6-бром-7-гидрокси-3,8-диметил-4-фенилхинолин-2(Ш)она (0,9 ммоль) в соответствии с SP-5A и SP-5C (каждое соединение очищали с помощью препаративной TLC, элюент 2-95:5) с общим выходом 8%. 1H ЯМР (300 МГц, d6-DMSO): δ=1,84 (3H, s, Me), 2,37 (3H, s, Me), 2,61 (3H, s, Me), 7,06 (1H, s, Ar-H), 7,28-7,33 (2H, m, Ar-H), 7,51-7,64 (3H, m, Ar-H), 11,24 (1H, br s, NH); [M+H]+ (HPLC/MS): 305,05.
Пример 37. 6,9-Дuметил-4-фенил-2H-тиено[3,2-g]хромен-2-он (см. схему 7)
Синтез исходного вещества, 7-гидрокси-8-метил-4-фенил-2H-хромен-2-она, описан выше как для промежуточного соединения в ходе синтеза соединения e1 на схеме 2, 3,9-диметил-5-фенил-7H-фуро[3,2g]хромен-7-она, который получали с выходом 75% из этилбензоилацетата и 2-метилрезорцина после SP1A (50 ммоль).
7-Гидрокси-8-метил-4-фенил-2H-хромен-2-он (c2) (2,0 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл/ммоль), добавляли 4-диметиламинопиридин (0,1 экв.), диметилтиокарбамоилхлорид (1,2 экв.) и триэтиламин (2,0 экв.) и смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали диоксаном и фильтрат концентрировали in vacuo. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,34 (3H, s, Me), 3,40 и 3,48 (каждый 3H, s, NMe2), 6,35 (1H, s, Ar-H), 6,93 (1H, d, Ar-H), 7,34 (1H, d, Ar-H), 7,45-7,47 (2H, m, Ar-H), 7,50-7,53 (3H, m, Ar-H).
Полученный O-(8-метил-2-оксо-4-фенил-2H-хромен-7-ил)диметилкарбамотиоат (v) растворяли в простом дифениловом эфире (5 мл/ммоль) и перемешивали при 250°C в условиях микроволнового излучения в течение 2 ч. Реакционную смесь непосредственно загружали в колонку для флеш-хроматографии (от петролейного эфира до элюента 3, 2:1) с получением S-(8-метил-2-оксо-4-фенил-2H-хромен-7ил)диметилкарбамотиоата с выходом 83% за две стадии. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,60 (3H, s, Me), 3,09 (6H, br s, NMe2), 6,39 (1H, s, Ar-H), 7,30 (1H, d, Ar-H), 7,38 (1H, d, Ar-H), 7,41-7,45 (2H, m, Ar-H), 7,49-7,53 (3H, m, Ar-H).
S-(8-Метил-2-оксо-4-фенил-2H-хромен-7-ил) диметилкарбамотиоат растворяли в MeOH (20 мл/ммоль). Добавляли 2 М водн. NaOH (6 экв.) и смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи с последующим разделением между водой и CH2Cl2. Затем водную фазу подкисляли с помощью HCl. Путем экстракции с помощью Et2O, высушивания органической фазы над MgSO4 и удаления растворителя получали неочищенный 7-меркапто-8-метил-4-фенил-2H-хромен-2-он (w).
7-Меркапто-8-метил-4-фенил-2H-хромен-2-он (w) превращали в титульное соединение с помощью хлорацетона (d2) (2,6 экв.) в соответствии с SP-1B-1. Продукт осаждали, отфильтровывали, поглощали с помощью CH2Cl2 и фильтровали через подушку из силикагеля, элюент CH2Cl2. Выход за 3 стадии (в пересчете на S-(8-метил-2-оксо-4-фенил-2H-хромен-7-ил)диметилкарбамотиоат): 8%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,32 (3H, d, Me), 2,70 (3H, s, Me), 6,37 (1H, s, Ar-H), 7,06 (1H, m, Ar-H), 7,52-7,58 (5H, m, Ar-H), 7,60 (1H, s, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 306,85.
Пример 38. 2,4-Диметил-8-фенил-6H-хромено[6,7-d]оксазол-6-он (см. схему 7)
Синтез исходного вещества, 7-гидрокси-8-метил-4-фенил-2H-хромен-2-она, описан выше как для промежуточного соединения в ходе синтеза соединения e1 на схеме 2, 3,9-диметил-5-фенил-7H-фуро[3,2g]хромен-7-она, который получали с выходом 75% из этилбензоилацетата и 2-метилрезорцина после SP1A (50 ммоль).
7-Гидрокси-8-метил-4-фенил-2H-хромен-2-он (c2) (4,8 ммоль; 1,0 экв.) растворяли в концентрированной серной кислоте (1,9 мл/ммоль). После охлаждения до 20°C медленно добавляли смесь 1:3 (объем/объем) концентрированной азотной кислоты и концентрированной серной кислоты (0,3 мл/ммоль) на протяжении периода 30 мин. Перемешивание продолжали при -20°C в течение 10 мин. Смесь выливали
- 24 036935 на лед. Полученную суспензию (после таяния льда) экстрагировали с помощью CH2C12, объединенные органические слои сушили над MgSO4 и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной TLC (элюент 3-2:1) с получением 7-гидрокси-8-метил-6-нитро-4-фенил-2H-хромен-2-она с выходом 33%. 1H
ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,45 (3H, s, Me), 6,34 (1H, s, Ar-H), 7,41-7,45 (2H, m, Ar-H), 7,56-7,59 (3H, m,
Ar-H), 8,18 (1H, s, Ar-H), 11,20 (1H, s, OH).
Восстановление нитрогруппы осуществляли в автоклаве. 7-Гидрокси-8-метил-6-нитро-4-фенил-2Hхромен-2-он (1,5 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в MeOH (7,5 мл/ммоль). Добавляли Pd/C (10% на угле; 0,05 экв. Pd) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (4 бар) при комнатной температуре в течение 90 мин. Суспензию фильтровали через шприцевой фильтр PTFE (размер пор: 0,45 мкм) и фильтрат концентрировали и сушили в высоком вакууме с получением 6-амино-7-гидрокси-8-метил-4-фенил-2H-хромен2-она (y) с выходом 88%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,29 (3H, s, Me), 4,42 (3H, br s, OH/NH2), 6,09 (1H, s, Ar-H), 6,60 (1H, s, Ar-H), 7,31-7,36 (2H, m, Ar-H), 7,39-7,43 (3H, m, Ar-H).
Неочищенный 6-амино-7-гидрокси-8-метил-4-фенил-2H-хромен-2-он (y) (1,2 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в DMF (2,5 мл/ммоль) и добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (0,15 экв.) и 1,1,1триметоксиэтан (1,7 экв.). Смесь перемешивали при 60°C в течение 90 мин. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток высушивали в высоком вакууме. Титульное соединение, 2,4диметил-8-фенил-6H-хромено[6,7-d]оксазол-6-он (z), получали в количестве 15% после очистки посредством препаративной TLC (элюент 3-4:1). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,64 (3H, s, Me), 2,66 (3H, s, Me), 6,36 (1H, s, Ar-H), 7,44-7,47 (2H, m, Ar-H), 7,51-7,54 (3H, m, Ar-H), 7,57 (1H, s, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 291,83.
Пример 39. 4-Метил-2-((метиламино)метил)-8-фенил-6H-хромено[6,7-d]оксазол-6-он
Неочищенный 6-амино-7-гидрокси-8-метил-4-фенил-2H-хромен-2-он синтезировали как описано в примере 38. Циклизацию с получением 2-(бромметил)-4-метил-8-фенил-6H-хромено[6,7-d]оксазол-6-она проводили по аналогии с Tetrahedron 2010, 66, 8189. К смеси 6-амино-7-гидрокси-8-метил-4-фенил-2Hхромен-2-она (1,0 ммоль, 1,0 экв.) в полифосфорной кислоте (40 экв.) добавляли бромуксусную кислоту (1,15 экв.). Смесь перемешивали при 130°C в течение ночи. После добавления воды (40 мл) взвесь перемешивали при 60°C в течение 30 мин и снова охлаждали до комнатной температуры. Смесь экстрагировали с помощью CH2Cl2, объединенные органические слои промывали водой и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением неочищенного 2-(бромметил)-4-метил-8-фенил6H-хромено[6,7-d]оксазол-6-она с выходом 50%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,61 (3H, s, Me), 4,58 (2H, s, CH2), 6,39 (1H, s, Ar-H), 7,43-7,47 (2H, m, Ar-H), 7,50-7,55 (3H, m, Ar-H), 7,66 (1H, s, Ar-H).
2-(Бромметил)-4-метил-8-фенил-6H-хромено[6,7-d]оксазол-6-он (0,3 ммоль, 1,0 экв.) и йодид калия (0,1 экв.) суспендировали в THF (2 мл/ммоль). После добавления метиламина (2 М в THF; 1,2 экв.) смесь перемешивали при 65°C в течение 90 мин. После охлаждения смесь разделяли между EtOAc и 2 н. водн. NaOH. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над MgSO4 и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью повторной препаративной TLC (первая с элюентом 295:5; вторая с элюентом 3-1:2) с получением титульного соединения с выходом 4%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,65 (3H, s, NMe), 2,67 (3H, s, Me), 4,20 (2H, s, CH2), 6,38 (1H, s, Ar-H), 7,43-7,47 (2H, m, Ar-H), 7,51-7,54 (3H, m, Ar-H), 7,64 (1H, s, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 321,17.
Пример 40. 5-(2-Хлорфенил)-3,6,9-триметилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-он
Титульное соединение синтезировали из метил-3-(2-хлорфенил)-2-метил-3-оксопропаноата и 3амино-о-крезола (8,1 ммоль) в соответствии с SP-3A (колоночная хроматография, элюент 2-95:5), SP-3B и SP-2C (очистка с помощью препаративной TLC, 1-я стадия: элюент 2-95:5; 2-я стадия: элюент 2-95:5 с последующей препарат. HPLC) с общим выходом 4%. 1H ЯМР (300 МГц, d6-DMSO): δ=1,80 (3H, s, Me), 2,01 (3H, d, Me), 2,60 (3H, s, Me), 6,70 (1H, s, Ar-H), 7,37 (1H, m, Ar-H), 7,57 (2H, m, Ar-H), 7,69-7,73 (1H, m, Ar-H), 7,74 (1H, m, Ar-H), 11,12 (1H, br s, NH); [M+H]+ (HPLC/MS): 338, 02.
Пример 41. 3-Циклопропил-9-метил-5-фенил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Синтез исходного вещества, 7-гидрокси-8-метил-4-фенил-2H-хромен-2-она, описан выше как для промежуточного соединения в ходе синтеза соединения e1 на схеме 2, который получали с выходом 75% из этилбензоилацетата и 2-метилрезорцина после SP-1A (50 ммоль).
Начиная с 7-гидрокси-8-метил-4-фенил-2H-хромен-2-она (0,4 ммоль) титульное соединение синтезировали с выходом 34% после SP-1B-2, используя 2,6 экв. 2-бром-1-циклопропилэтанона (время прохождения реакции: 3 ч.) (после экстракции конечный продукт кристаллизовали из метанола). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=0,60 (2H, m, CH2), 0,87 (2H, m, CH2), 1,71 (1H, mc, CH), 2,61 (3H, s, Me), 6,31 (1H, s, ArH), 7,35 (1H, s, Ar-H), 7,48-7,57 (6H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 317,05.
Пример 42. 3-Циклопропил-6,9-диметил-5-фенил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Данное соединение синтезировали из этил-2-метил-3-оксо-3-фенилпропаноата и 2-метилрезорцина с выходом 12% в соответствии с SP-1A (4,2 ммоль; неочищенный продукт фильтровали через подушку из силикагеля, от CH2Cl2 до элюента 2-95:5) с последующим проведением SP-1B-2, используя 2-бром-1циклопропилэтанон (2,6 экв.; время прохождения реакции на стадии 1=75 мин.; время прохождения реакции на стадии 2=45 мин.) (препаративная TLC, элюент 1-7:3:0,1). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=0,54
- 25 036935 (2H, m, CH2), 0,81 (2H, m, CH), 1,63 (1H, m^ CH), 1,99 (3H, s, Me), 2,61 (3H, s, Me), 7,01 (1H, s, Ar-H),
7,26-7,31 (3H, m, Ar-H), 7,48-7,60 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 331,03.
Пример 43. 3,6,9-Триметил-4-фенил-2H-тиено[3,2-g]хромен-2-он
Исходное вещество, 7-гидрокси-3,8-диметил-4-фенил-2H- хромен-2-он, синтезировали как описано выше (промежуточное соединение в ходе синтеза в примере 9) с выходом 79% после SP-1A (от 4,0 до 8,0 ммоль; неочищенный продукт фильтровали через подушку из силикагеля, от CH2Cl2 до элюента 2-95:5). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1,95 (3H, s, Me), 2,37 (3H, s, Me), 6,67 (1H, d, Ar-H), 6,73 (1H, d, Ar-H), 7,187,23 (2H, m, Ar-H), 7,42-7,55 (3H, m, Ar-H).
Дальнейшие преобразования для получения титульного соединения по аналогии с примером 37, начиная с 4,0 ммоль 7-гидрокси-3,8-диметил-4-фенил-2H-хромен-2-она (c2, см. схему 7):
стадия 1: дополнительная препаративная TLC (элюент 2-95:5), O-(3,8-диметил-2-оксо-4-фенил-2Hхромен-7-ил)диметилкарбамотиоат (v) с выходом 63%; Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,02 (3H, s, Me), 2,37 (3H, s, Me), 3,43 и 3,49 (каждый 3H, s, NMe2), 6,87 (1H, d, Ar-H), 6,91 (1H, d, Ar-H), 7,24-7,29 (2H, m, Ar-H), 7,47-7,58 (3H, m, Ar-H).
стадия 2: S-(3,8-диметил-2-оксо-4-фенил-2H-хромен-7-ил) диметилкарбамотиоат с выходом 85%; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,00 (3H, s, Me), 2,59 (3H, s, Me), 3,08 (6H, br s, NMe2), 6,83 (1H, d, Ar-H), 7,197,29 (3H, m, Ar-H), 7,47-7,55 (3H, m, Ar-H).
стадия 3: дополнительная препаративная TLC (элюент 2-98:2), 7-меркапто-3,8-диметил-4-фенил-2Hхромен-2-он (w) с выходом 42%;
стадия 4: превращение 7-меркапто-3,8-диметил-4-фенил-2H-хромен-2-она в титульное соединение проводили с использованием хлорацетона (d2) (2,6 экв.) в соответствии с SP-1B-1. Продукт осаждали, отфильтровывали, очищали с помощью препаративной TLC (элюент 1-4:6:0,1). Выход: 10%.
Промежуточное соединение 3,8-диметил-7-[(2-оксопропил)сульфанил]-4-фенил-2H-хромен-2-он: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1,95 (3H, s, Me), 2,25 (3H, s, Me), 2,51 (3H, s, Me), 3,69 (2H, s, CH2), 6,76 (1H, d, Ar-H), 6,96 (1H, d, Ar-H), 7,16-7,20 (2H, m, Ar-H), 7,42-7,53 (3H, m, Ar-H).
Титульное соединение: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,01 (3H, s, Me), 2,23 (3H, d, Me), 2,68 (3H, s, Me), 7,01 (1H, m, Ar-H), 7,11 (1H, s, Ar-H), 7,26-7,30 (2H, m, Ar-H), 7,49-7,60 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 321,06.
Пример 44. 3,9-Диметил-5-(пиридин-3-ил)-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Данное соединение синтезировали из метил-3-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропаноата и 2метилрезорцина с выходом 16% в соответствии с SP-1A (0,64 ммоль) с последующим проведением SP1B-2, используя хлорацетон (d2) (препаративная TLC, элюент 1-10:6:1). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,15 (3H, d, Me), 2,61 (3H, s, Me), 6,30 (1H, s, Ar-H), 7,24 (1H, s, Ar-H), 7,46 (1H, m, Ar-H), 7,52 (1H, ddd, Ar-H), 7,83 (1H, dt, Ar-H), 8,76 (1H, d, Ar-H), 8,80 (1H, dd, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 292,04.
Пример 45. 3,9-Диметил-7-оксо-5-фенил-7H-фуро [3,2-g] хромен-2-карбонитрил
3,6,9-Триметил-5-фенил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он (пример 9, 8,0 ммоль) подвергали 2бромированию согласно протоколу бромирования, описанному для схемы 2 (превращение e2 в f2) с получением 98% 2-бром-3,6,9-триметил-5-фенил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-она после очистки с помощью препаративной TLC (элюент 2-99:1). Последнее соединение (0,39 ммоль) превращали в титульное соединение согласно процедуре, описанной для примера 13 (очистка с помощью дополнительных препаративных TLC, элюент 2-98:2, затем элюент 3-9:1), с выходом 6%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1,99 (3H, s, Me), 2,30 (3H, s, Me), 2,63 (3H, s, Me), 6,98 (1H, s, Ar-H), 7,23-7,27 (2H, m, Ar-H), 7,51-7,60 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 330,05.
Пример 46. 2-((Диметиламино)метил)-3,6,9-триметил-5-фенил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
3,6,9-Триметил-5-фенил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он (пример 9, 2,3 ммоль) подвергали 2-хлорметилированию согласно протоколу хлорметилирования, описанному для схемы 2 (превращение e2 в h2) с получением 73% 2-(хлорметил)-3,6,9-триметил-5-фенил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-она после перекристаллизации осадка из метанола. Последнее соединение (0,39 ммоль) превращали в титульное соединение согласно процедуре, описанной для примера 15 (очистка с помощью дополнительной препаративной TLC, элюент 2-95:5, затем элюент 3-9:1), с выходом 18%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1,97 (3H, s, Me), 2,07 (3H, s, Me), 2,30 (6H, s, NMe2), 2,62 (3H, s, Me), 3,57 (2H, s, CH2), 6,82 (1H, s, Ar-H), 7,23-7,28 (2H, m, Ar-H), 7,47-7,58 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 361,97.
Пример 47. 4-Метил-8-фенил-6H-хромено[6,7-d]оксазол-6-он
6-Амино-7-гидрокси-8-метил-4-фенил-2H-хромен-2-он синтезировали как описано для примера 38 (см. схему 7). При циклизации с получением титульного соединения достигали выхода 33%. 6-Амино-7гидрокси-8-метил-4-фенил-2H-хромен-2-он (y) (0,58 ммоль; 1,0 экв.) растворяли в DMF (1,5 мл) и добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (0,15 экв.) и триметилортоформиат (1,7 экв.). Смесь перемешивали при 60°C в течение 90 мин. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, остаток высушивали in vacuo и очищали посредством последовательных препаративных TLC (первая: элюент 2-95:5; вторая: элюент 1-10:9:1). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,66 (3H, s, Me), 6,36 (1H, s, Ar-H), 7,42-7,48 (2H, m, ArH), 7,50-7,55 (3H, m, Ar-H), 7,71 (1H, s, Ar-H), 8,12 (1H, s, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 278,05.
- 26 036935
Пример 48. 2,4,7-Триметил-8-фенил-6H-хромено[6,7-d]оксазол-6-он
Синтез исходного вещества, 7-гидрокси-3,8-диметил-4-фенил-2Н-хромен-2-она, описан выше как для промежуточного соединения в ходе синтеза в примере 9, который получали с выходом 79% после SP-1A (от 4,0 до 8,0 ммоль; неочищенный продукт фильтровали через подушку из силикагеля, от CH2Cl2 до элюента 2-95:5). Дальнейшие стадии проводили по аналогии с процедурой синтеза, описанной для примера 38 (см. схему 7):
a) 7-гидрокси-3,8-диметил-4-фенил-2H-хромен-2-он (c2) (4,5 ммоль) подвергали нитрозилированию с получением 7-гидрокси-3,8-диметил-6-нитро-4-фенил-2H-хромен-2-она с выходом 24%;
b) 6-нитрогруппу восстанавливали с получением 6-амино-7-гидрокси-3,8-диметил-4-фенил-2Hхромен-2-она (y), используя 0,1 экв. [Pd], время прохождения реакции составляло 16 ч. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной TLC (элюент 2-95:5); выход: 33%;
c) циклизация с 1,1,1-триметоксиэтаном обеспечивала титульное соединение с выходом 23%.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1,99 (3H, s, Me), 2,61 (3H, s, Me), 2,62 (3H, s, Me), 7,06 (1H, s, Ar-H), 7,19-7,24 (2H, m, Ar-H), 7,44-7,55 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 306,06.
Пример 49. 3,6,8-Триметил-5-фенилфуро[2,3-b][1,8]нафтиридин-7(8H)-он
К раствору 2-метокси-6-метиламинопиридина (20 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (0,75 мл/ммоль) добавляли N,N-диизоnропилэтиламин (1,5 экв.) при 0°C. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор пропионилхлорида (1,5 экв.) в тетрагидрофуране (0,75 мл/ммоль) в течение 20 мин. Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Суспензию фильтровали и твердое вещество промывали тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь разделяли между CH2Cl2 и насыщенным водн. раствором NaHCO3, водную фазу экстрагировали несколько раз с помощью CH2Cl2. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью вакуумной перегонки в Kugelrohr (трубке с шаровым расширением) (температура кипения: 180°C при 5 мбар) с получением N-(6-метоксипuридин-2-ил)-Nметилпропанамида в виде желтого масла с выходом 88%; 1H ЯМР (300 МГц, d6-DMSO): δ=0,99 (3H, t, CH3), 2,33 (2H, q, CH), 3,24 (3H, s, NMe), 3,83 (3H, s, OMe), 6,71 (1H, d, Ar-H), 7,04 (1H, d, Ar-H), 7,77 (1H, t, Ar-H).
Раствор диизопропиламида лития (1,2 экв., 1,6 М в THF) в сухом THF (1,5 мл/ммоль) охлаждали до -15°C, N-(6-метоксипuридин-2-ил)-N-метилnропанамид (15 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в сухом THF (2 мл/ммоль) и добавляли по каплям в течение 3 мин при интенсивном перемешивании в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 60 мин при 15°C. Этилбензоат (1,2 экв.) растворяли в THF (1,5 мл/ммоль) и добавляли по каплям в течение 15 мин при -15°C. Обеспечивали нагревание смеси до к.т. в течение 3 ч и перемешивали при к.т. в течение еще 15 ч, после чего ее экстрагировали с помощью насыщенного водн. NH4Cl и солевого раствора, сушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo. Полученное масло красно-оранжевого цвета кристаллизовали из смеси CH2Cl2/петролейный эфир с получением N-(6-метоксипиридин-2-ил)-N,2-диметил-3-оксо-3фенилпропанамида в виде бледно-желтого твердого вещества с выходом 36%; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1,45 (3H, d, Me), 3,33 (3H, s, NMe), 3,88 (3H, s, OMe), 4,63 (1H, q, CH), 6,62 (1H, d, Ar-H), 6,78 (1H, d, Ar-H), 7,39 (2H, tt, Ar-H), 7,51 (1H, tt, Ar-H), 7,58 (1H, t, Ar-H), 7,86 (2H, dt, Ar-H).
N-(6-метоксипuридин-2-ил)-N,2-диметил-3-оксо-3-фенилпропанамид (5,2 ммоль) подвергали циклизации с получением 7-метокси-1,3-диметил-4-фенил-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-2-она (выход 86%) в соответствии с SP-3A, 2-я стадия: время прохождения реакции составляло 7 ч; реакцию гасили путем добавления по каплям смеси в ледяную воду. Полученный осадок отфильтровывали, промывали с помощью водн. NaHCO3 (5%), поглощали с помощью CH2Cl2/MeOH 95:5 и снова фильтровали. Фильтрат сушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,01 (3H, s, Me), 3,90 (3H, s, NMe), 4,04 (3H, s, OMe), 6,47 (1H, d, Ar-H), 7,20 (2H, dt, Ar-H), 7,29 (1H, d, Ar-H), 7,40-7,54 (3H, m, Ar-H).
7-Метокси-1,3-диметил-4-фенил-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-2-он (4,3 ммоль, 1,0 экв.) суспендировали в водн. HBr (37%; 5 мл/ммоль) и охлаждали до 0°C. Добавляли бром (1,1 экв.) по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C и 2 ч при 100°C, затем охлаждали до к.т. Полученный осадок отфильтровывали и промывали небольшими количествами MeOH с получением 6-бром-7гидрокси-1,3-диметил-4-фенил-1,8-нафтиридин-2(1H)-она в виде бледно-оранжевого твердого вещества с выходом 93%; 1H ЯМР (300 МГц, d6-DMSO): δ=1,85 (3H, s, Me), 3,70 (3H, s, NMe), 7,28 (1H, s, Ar-H), 7,29 (2H, dt, Ar-H), 7,49-7,62 (3H, m, Ar-H).
6-Бром-7-гидрокси-1,3-диметил-4-фенил-1,8-нафтиридин-2(1H)-он превращали в титульное соединение в соответствии с SP-2C (3,5 ммоль; 2-я стадия: время прохождения реакции 2 ч, конечную очистку проводили с помощью колоночной хроматографии, CH2Cl2/этилацетат - 7:3) с выходом 51%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,04 (3H, s, Me), 2,12 (3H, m, Me), 3,97 (3H, s, NMe), 7,24-7,28 (2H, m, Ar-H), 7,41 (1H, m, Ar-H), 7,49 (1H, s, Ar-H), 7,48-7,59 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 305,05.
Пример 50. 3,9-Диметил-5-фенил-7H-хромено[6,7-d]изоксазол-7-он
Исходное вещество, 7-гидрокси-8-метил-4-фенил-2H-хромен-2-он, синтезировали как описано выше (промежуточное соединение в ходе синтеза соединения e1, схема 2), получали с выходом 75% из
- 27 036935 этилбензоилацетата и 2-метилрезорцина согласно SP-1A (50 ммоль).
При дальнейшем преобразовании 7-гидрокси-8-метил-4-фенил-2H-хромен-2-она в титульное соединение достигали выхода 16% в соответствии с SP-5B (2,0 ммоль; препаративная TLC, элюент 2-100:1) и SP-5C (препаративная TLC, элюент 2-95:5). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,51 (3H, s, Me), 2,67 (3H, s, Me), 6,35 (1H, s, Ar-H), 7,45-7,49 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, s, Ar-H), 7,54-7,59 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 292,01.
Пример 51. 3,9-Диметил-5-фенилизоксазоло[4,5-g]хинолин-7(8H)-он
При синтезе исходного вещества, 7-гидрокси-8-метил-4-фенилхинолин-2(1H)-она, достигали выхода 57% в соответствии с SP-3A (16,2 ммоль; конечную очистку проводили путем промывания твердого вещества с помощью CH2Cl2), начиная с 3-амино-о-крезола и этил-2-метил-3-оксо-3-фенилпропаноата.
При дальнейшем преобразовании 7-гидрокси-8-метил-4-фенилхинолин-2(1H)-она в титульное соединение достигали выхода 14% в соответствии с SP-5B (1,6 ммоль; препаративная TLC, элюент 2-95:5) и SP-5C (препаративная TLC, элюент 2-95:5). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,51 (3H, s, Me), 2,72 (3H, s, Me), 6,64 (1H, s, Ar-H), 7,45-7,49 (2H, m, Ar-H), 7,53-7,60 (3H, m, Ar-H), 7,64 (1H, s, Ar-H), 10,01 (1H, br s, NH); [M+H]+ (HPLC/MS): 291,06.
Пример 52. 3,6,8,9-Теmраметил-5-фенилизоксазоло[4,5-g]хинолин-7(8H)-он
Исходное вещество, 7-гидрокси-1,3,8-триметил-4-фенилхинолин-2(Ш)-он, синтезировали как описано выше (промежуточное соединение в примере 34), выход 37% после SP-3A (4,37 ммоль). Дальнейшее преобразование 7-гидрокси-1,3,8-mриметил-4-фенилхинолин-2(1H)-она в титульное соединение в соответствии с SP-5B с выходом 25% (0,9 ммоль; препаративная TLC, 1-я стадия элюент 2-95:5; 2-я стадия элюент 3-1:1) и SP-5C (преп. HPLC). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1,97 (3H, s, Me), 2,42 (3H, s, Me), 2,87 (3H, s, Me), 3,94 (3H, s, NMe), 7,10 (1H, s, Ar-H), 7,19-7,24 (2H, m, Ar-H), 7,47-7,58 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 318,94.
Пример 53. 3,6,9-Триметил-5-(пиридин-3-ил)-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Данное соединение синтезировали из этил-2-метил-3-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропаноата и 2метилрезорцина с выходом 43% в соответствии с SP-1A (8,1 ммоль; соединение осаждали после концентрирования органических фаз, полученных в результате экстракции) с последующим проведением SP1B-2, используя 2,6 экв. хлорацетона (d2) (время прохождения реакции на стадии 1=2 ч, стадии 2=1 ч; препаративная TLC, элюент 2-95:5, перекристаллизация из EtOH). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,00 (3H, s, Me), 2,10 (3H, d, Me), 2,63 (3H, s, Me), 6,79 (1H, s, Ar-H), 7,43 (1H, m, Ar-H), 7,54 (1H, ddd, Ar-H), 7,66 (1H, dt, Ar-H), 8,58 (1H, dd, Ar-H), 8,80 (1H, dd, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 306,00.
Пример 54. 3,6,9-Триметил-5-(пиридин-3-ил)фуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-он
Структурный блок 7-гидрокси-3,8-диметил-4-(пиридин-3-ил)хинолин-2(1Н)-она синтезировали из этил-2-метил-3-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропаноата и 3-амино-о-крезола с выходом 95% в соответствии с SP-3A (8,1 ммоль); нагревание в транс-декалине уже приводило к практически полной циклизации лактамного звена. С целью достижения полного превращения использовали нагревание в TFA в соответствии с SP-3A, 2-ой стадией; после удаления TFA, маслянистый остаток поглощали с помощью CH2Cl2 и извлекали путем добавления диэтилового эфира.
Бромирование 7-гидрокси-3,8-диметил-4-(пиридин-3-ил)хинолин-2(Ш)-она проводили в соответствии с SP-3B с выходом 65% (2,8 ммоль): после гашения и разбавления водой, 6-бром-7-гидрокси-3,8диметил-4-(пиридин-3-ил)хинолин-2(Ш)-он образовывал осадок и его использовали как таковой после промывания небольшими количествами MeOH и высушивания in vacuo.
6-Бром-7-гидрокси-3,8-диметил-4-(пиридин-3-ил)хинолин-2(1H)-он превращали в титульное соединение с выходом 11% посредством SP-3C (0,72 ммоль; 2-я стадия: очистка с помощью препаративной TLC, элюент 2-95:5). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,02 (3H, s, Me), 2,09 (3H, d, Me), 2,62 (3H, s, Me), 6,89 (1H, s, Ar-H), 7,40 (1H, m, Ar-H), 7,53 (1H, ddd, Ar-H), 7,65 (1H, dt, Ar-H), 8,57 (1H, d, Ar-H), 8,79 (1H, dd, Ar-H), 9,20 (1H, br s, NH); [M+H]+ (HPLC/MS): 305,00.
Пример 55. 3,6,8,9-Т етраметил-5-(пиридин-3 -ил)фуро [3,2-g] хинолин-7(8Н)-он
Для синтеза структурного блока 2-метил-3-(метиламино)фенола см. пример 34. Структурный блок 7-гидрокси-1,3,8-триметил-4-(пиридин-3-ил)хинолин-2(1Н)-она синтезировали из этил-2-метил-3-оксо-3(пиридин-3-ил)пропаноата и 2-метил-3-(метиламино)фенола с выходом 55% в соответствии с SP-3A (4,0 ммоль); нагревание в транс-декалине уже приводило к (практически) полной циклизации лактамного звена. Если все еще присутствовали небольшие количества М-(3-гидрокси-2-метилфенил)-И,2-диметил3-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропанамида, то их превращали в требуемые продукты путем нагревания в TFA в соответствии с SP-3A, 2-ой стадией; после удаления TFA, маслянистый остаток поглощали с помощью смеси CH2Cl2/MeOH 95:5 и извлекали путем добавления диэтилового эфира.
Бромирование 7-гидрокси-1,3,8-триметил-4-(пиридин-3-ил)хинолин-2(1Н)-она проводили в соответствии с SP-3B с выходом 76% (1,7 ммоль): после гашения и разбавления водой, 6-бром-7-гидрокси1,3,8-триметил-4-(пиридин-3-ил)хинолин-2(1Н)-он экстрагировали этилацетатом. Данный продукт использовали как таковой без дополнительных стадий очистки.
6-Бром-7-гидрокси-1,3,8-триметил-4-(пиридин-3-ил)хинолин-2(1Н)-он превращали в титульное со- 28 036935 единение с выходом 6% после SP-2C (0,70 ммоль; очистка после 1-ой стадии с помощью препаративной
TLC, элюент 2-95:5; конечная очистка с помощью препаративной TLC, элюент 2-95:5). 1H ЯМР (300
МГц, CDCl3): δ=1,99 (3H, s, Me), 2,08 (3H, d, Me), 2,84 (3H, s, Me), 3,95 (3H, s, NMe), 6,85 (1H, s, Ar-H),
7,40 (1H, m, Ar-H), 7,55 (1H, ddd, Ar-H), 7,66 (1H, dt, Ar-H), 8,54 (1H, dd, Ar-H), 8,78 (1H, dd, Ar-H);
[M+H]+ (HPLC/MS): 319,11.
Пример 56. 3,6,8,9-Тетраметил-5-(пиридин-3-ил)изоксазоло[4,5-g]хинолин-7(8H)-он
Синтез структурного блока 6-бром-7-гидрокси-1,3,8-триметил-4-(пиридин-3-ил)хинолин-2(1H)-она описан для примера 55. 6-Бром-7-гидрокси-1,3,8-триметил-4-(пиридин-3-ил)хинолин-2(1H)-он превращали в титульное соединение с выходом 8% после SP-5A (0,70 ммоль; очистка с помощью препаративной TLC, элюент 2-95:5) и SP-5С (очистка с помощью препаративной HPLC). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1,99 (3H, s, Me), 2,44 (3H, s, Me), 2,88 (3H, s, Me), 3,95 (3H, s, NMe), 6,97 (1H, s, Ar-H), 7,59 (1H, dd, ArH), 7,68 (1H, dt, Ar-H), 8,55 (1H, s, Ar-H), 8,81 (1H, d, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 320,01.
Пример 57. 3,9-Диметил-5-(пиридин-2-ил)-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Данное соединение синтезировали из метил-3-оксо-3-(пиридин-2-ил)пропаноата и 2-метилрезорцина с выходом 41% в соответствии с SP-1A (0,41 ммоль) с последующим проведением SP-1B-1, используя хлорацетон (d2). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,15 (3H, d, Me), 2,61 (3H, s, Me), 6,43 (1H, s, Ar-H), 7,44 (1H, m, Ar-H), 7,50 (1H, ddd, Ar-H), 7,53 (1H, s, Ar-H), 7,61 (1H, d, Ar-H), 7,94 (1H, td, Ar-H), 8,82 (1H, d, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 292,06.
Пример 58. 3,9-Диметил-5-(о-толил)-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Данное соединение синтезировали из этил-3-оксо-3-(о-толил)пропаноата и 2-метилрезорцина с выходом 7% в соответствии с SP-1A (4,0 ммоль; препаративная TLC, элюент 2-95:5) с последующим проведением SP-1B-2, используя 2,6 экв. хлорацетона (d2) (время прохождения реакции на стадии 1=1 ч., стадии 2=1 ч.; препаративная TLC, элюент 2-95:5). 1H ЯМР (300 МГц, d6-DMSO): δ=2,06 (3H, d, Me), 2,13 (3H, s, Me), 2,55 (3H, s, Me), 6,30 (1H, s, Ar-H), 6,93 (1H, s, Ar-H), 7,29 (1H, dd, Ar-H), 7,38 (1H, td, Ar-H), 7,42 (1H, dd, Ar-H), 7,45 (1H, td, Ar-H), 7,88 (1H, d, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 305,3.
Пример 59. 3,6,8,9-Тетраметил-5-(о-толил)фуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-он
Для синтеза структурного блока 2-метил-3-(метиламино)фенола см. пример 34. Титульное соединение синтезировали из 2-метил-3-(метиламино)фенола (0,5 ммоль) и метил-2-метил-3-(о-толил)-3оксопропаноата в соответствии с SP-3 (SP-3A, 1-я стадия: нагревание до 170°C в течение 2,5 ч в условиях микроволнового излучения; SP-3A, 2-я стадия: нагревание до 150°C в течение 1 ч в условиях микроволнового излучения; препаративная TLC, элюент 2-95:5; SP-3C, 1-я стадия: нагревание до 100°C в течение 1 ч в условиях микроволнового излучения, разделение между H2O и CH2Cl2; SP-3C, 2-я стадия: время прохождения реакции 1 ч, очистка с помощью препаративной TLC, элюент 2-95:5), общий выход 4%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1,92 (3H, s, Me), 2,02 (3H, s, Me), 2,06 (3H, d, Me), 2,85 (3H, s, Me), 3,97 (3H, s, NMe), 6,87 (1H, s, Ar-H), 7,07 (1H, d, Ar-H), 7,29-7,42 (4H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 332,3.
Пример 60. 5-(2-Хлорфенил)-3,6,8,9-тетраметилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-он
Для синтеза структурного блока 2-метил-3-(метиламино)фенола см. пример 34. Титульное соединение синтезировали из 2-метил-3-(метиламино)фенола (3,3 ммоль) и метил-3-(2-хлорфенил)-2-метил-3оксопропаноата в соответствии с SP-3 (SP-3A: препаративная TLC, элюент 2-95:5; SP-3C, 1-я стадия: время прохождения реакции 2 ч, разделение между H2O и CH2Cl2; SP-3C, 2-я стадия: время прохождения реакции 1 ч, очистка с помощью последовательных препаративных TLC, элюент 3-3:2, затем элюент 298:2), общий выход 1%. 1H ЯМР (300 МГц, d6-DMSO): δ=1,80 (3H, s, Me), 2,01 (3H, d, Me), 2,83 (3H, s, Me), 3,87 (3H, s, NMe), 6,75 (1H, s, Ar-H), 7,35 (1H, m, Ar-H), 7,52-7,61 (2H, m, Ar-H), 7,71 (1H, m, Ar-H), 7,79 (1H, d, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 352,3.
Пример 61. 5-(2-Фторфенил)-3,6,8,9-тетраметилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-он
Для синтеза структурного блока 2-метил-3-(метиламино)фенола см. пример 34. Титульное соединение синтезировали из 2-метил-3-(метиламино)фенола (3,3 ммоль) и этил-3-(2-фторфенил)-2-метил-3оксопропаноата в соответствии с SP-3 (SP-3A: препаративная TLC, элюент 2-95:5; SP-3C, 1-я стадия: время прохождения реакции 2 ч, разделение между H2O и CH2Cl2; SP-3C, 2-я стадия: время прохождения реакции 1 ч, очистка с помощью последовательных препаративных TLC, элюент 3-3:2, затем элюент 298:2), общий выход 1%. 1H ЯМР (300 МГц, d6-DMSO): δ=1,85 (3H, s, Me), 2,02 (3H, d, Me), 2,82 (3H, s, Me), 3,86 (3H, s, NMe), 6,89 (1H, s, Ar-H), 7,35 (1H, td, Ar-H), 7,40-7,48 (2H, m, Ar-H), 7,62 (1H, m, Ar-H), 7,79 (1H, d, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 336,3.
Пример 62. 5-(2-Метоксипиридин-3-ил)-3,6,9-триметил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
Данное соединение синтезировали из метил-3-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-метил-3-оксопропаноата и 2-метилрезорциона с выходом 5% в соответствии с SP-1A (4,0 ммоль; препаративная TLC, элюент 295:5) с последующим SP-1B-2, используя 2,6 экв. хлорацетона (d2) (время прохождения реакции на стадии 1=1 ч, стадии 2=1 ч; препаративная TLC, элюент 2-95:5). 1H ЯМР (300 МГц, d6-DMSO): δ=1,83 (3H, s, Me), 2,07 (3H, d, Me), 2,54 (3H, s, Me), 3,83 (3H, s, OMe), 6,84 (1H, s, Ar-H), 7,25 (1H, dd, Ar-H), 7,73 (1H, dd, Ar-H), 7,85 (1H, d, Ar-H), 8,41 (1H, dd, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 336,3.
Пример 63. 5-(4-Метоксипиридин-3-ил)-3,6,9-триметил-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-он
- 29 036935
Данное соединение синтезировали из метил-3-(4-метоксипиридин-3-ил)-2-метил-3-оксопропаноата и 2-метилрезорциона с выходом 2% в соответствии с SP-1A (2,0 ммоль; препаративная TLC, элюент 295:5) с последующим SP-1B-2, используя 2,6 экв. хлорацетона (d2) (время прохождения реакции на стадии 1=2 ч., последовательные препаративные TLC, элюент 3-3:2, а затем элюент 2-95:5; стадия 2=1 ч.; препаративная TLC, элюент 2-95:5). 1H ЯМР (300 МГц, de-DMSO): δ=1,84 (3H, s, Me), 2,07 (3H, d, Me), 2,54 (3H, s, Me), 3,82 (3H, s, OMe), 6,84 (1H, s, Ar-H), 7,34 (1H, d, Ar-H), 7,85 (1H, d, Ar-H), 8,31 (1H, s, ArH), 8,67 (1H, d, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 336,2.
Пример 64. 5-(2-Метоксипиридин-3-ил)-3,6,8,9-тетраметилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-он
Для синтеза структурного блока 2-метил-3-(метиламино)фенола см. пример 34. Титульное соединение синтезировали из 2-метил-3-(метиламино)фенола (3,6 ммоль) и метил-3-(2-метоксипиридин-3-ил) -2метил-3-оксопропаноата в соответствии с SP-3 (SP-3A: препаративная TLC, элюент 2-95:5; SP-3C, 1-я стадия: время прохождения реакции 2 ч, разделение между H2O и CH2Cl2; SP-3C, 2-я стадия: время прохождения реакции 1 ч, очистка с помощью препаративной TLC, элюент 3-3:2), общий выход 1%. 1H ЯМР (300 МГц, d6-DMSO): δ=1,80 (3H, s, Me), 2,03 (3H, d, Me), 2,82 (3H, s, Me), 3,78 (3H, s, OMe), 3,85 (3H, s, NMe), 6,84 (1H, s, Ar-H), 7,21 (1H, dd, Ar-H), 7,64 (1H, dd, Ar-H), 7,78 (1H, d, Ar-H), 8,37 (1H, dd, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 349,3.
Анализ ингибиторной активности в отношении Kv1.3 с помощью методики локальной фиксации потенциала
Описание проведения методики локальной фиксации потенциала см. Grissmer et al., Mol. Pharmacol. 1994, 45, 1227; регистрацию данных в ходе проведения методики локальной фиксации потенциала в конфигурации целая клетка проводили при количестве отдельных экспериментов n>2 с каждой концентрацией соединения, используя разные клетки. Три или больше различных концентраций определяли для кривой зависимости доза-эффект. Рассчитанные на основе данных анализа показатели IC50 показаны в табл. 1.
- 30 036935
Таблица 1. Диапазон значений активности конкретных соединений по настоящему изобретению по отношению к Kv1.3
Показатели IC50(Kv1.3), полученные с помощью методики локальной фиксации потенциала:
+=1501-3000 нМ; ++=501-1500 нМ; +++ < 500 нМ.
Обратите внимание, что примеры 1-25, 35, 37-39, 41-48, 50, 53, 57, 58, 62 и 63 не являются частью настоящего изобретения и служат в качестве иллюстративных примеров.
Прим. Структура IC50 Прим. Структура IC50
1 Cl Me J θ rtcrti +++ 30 Ol Me F Ccrti Ο-χ^Ν^Ο 1 H +++
2 СС Me J CfYi Ъ-<|А0Л0 + 31 0 Me J Certc O'X^N^O 1 h +++
3 Cl Me jT Cl CcCl O'X^O^O + 32 о H ф^'^З'0 2 +
4 rrCF3 Me + 33 о Me rtrt <bOxr 1 i +++
5 c/V - O7 ' -n +++ 34 О Me jrt O'X^N^O 1 i +++
- 31 036935
6 A Me J ЪОл ++ 35 0 Me J ыъХрОС ++
7 Cl Me JV Ъ£ХХ ο-^γ^ο^ο +++ 36 ο Me J NtOCX 1 H +++
8 CiF Me J F hm +++ 37 0 Me ΛτΓΥι S-C^cAo ++
9 О Me Ъссх +++ 38 О -?ΧΧχ OA^O^O ++
10 Ci Me +++ 39 Q T Ύ X —NH O'^S^ox^O +
11 οζ4^φ -Q _ 0^0 о'' о' +++ 40 с/Ч- ΛΑ izCH) J \ C2 +++
- 32 036935
12 0 Me XX X—f O^s^o^c + 41 Ο θ-Tjo К ΚΖ^'0 +++
13 0 Me XX NC-^Tf^T]^ ο + 42 <7 9 ούχ Ο'η^Ο^Ο ++
14 0 Me J ^7ΎΎ\ О—' + 43 О Me XX Ъосх +++
15 О Me T ^ΧτχΧ —Νχ Ο^Χί^ο^Ο + 44 о Me XX +
16 0 οΎγ +++ 45 nc-kY^T]^ +
17 / Ρ Η -Ά^ο ++ 46 Q Me J ΧΧϊα —N^ O-^Y^Q^o +
- 33 036935
18 oW О _ °CwO θ' \ ++ 47 О 0^0 УЧ_ +
19 Хо о УЧ ^Άζθ ++ 48 р ++
20 о^Ч- О _ ° /° ++ 49 ρ <Ьгхх O^n^N^O 1 +++
21 c/V О _ °С/О О Q ++ 50 о “О _ θΟ-о о' +
22 О _ о' о ++ 51 0 Nbcxx 1 н ++
23 р texY oW^o^O + 52 0 NtXXX 1 i ++
- 34 036935
24 о _ о ++ 53 9 кгУч οΆ^ΑοΑο +++
25 о _ °\З^О <Э ' +++ 54 О OYV Ο^Τ^Ν^Ο 1 н +++
26 с Me Т 1 н +++ 55 Q <οΓΧΎ O^f^N^O 1 i ++
27 О'%-Ф “О о' от -п ++ 56 9 nuO?X 1 i +
28 Q Me Т Ст 1 н ++ 57 9 teA +
29 Ск Me I ЪпЛ O^S^N^O 1 н + 58 9х Axl Ογ^ο^ο ++
- 35 036935
Анализ пролиферации T-клеток (по аналогии с Pegoraro et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2299)
Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) выделяли из крови здоровых доноровлюдей путем центрифугирования в градиенте плотности в водном растворе, содержащем высокомолекулярный полисахарид и диатризоат натрия и характеризующемся плотностью 1,077±0,001 (Ficoll-Hypaque от Sigma-Aldrich, Германия; в соответствии с инструкциями производителя). Очищенные PBMC дважды промывали с помощью PBS и ресуспендировали в культуральной среде RPMI1640 (Gibco - Life Technologies), дополненной 10% термоинактивированной эмбриональной телячьей сыворотки, 1,5 мМ L глутамина, 100 ЕД пенициллина/мл и 100 мг стрептомицина/мл (все реагенты от PAA -GE Healthcare). Для стимуляции клеток PBMC высевали в количестве 1x105 клеток/лунка, инкубировали с TRAM-34 (5 мкМ) и тестируемыми соединениями в течение 4 ч и активировали с помощью 50 нг/мл антитела к CD3 (от eBioscience). Через 48 ч оценивали пролиферацию с помощью анализа пролиферации клеток ELISA на основе BrdU в соответствии с инструкцией. Рассчитанные на основе данных анализа показатели IC50 показаны в табл. 2.
Таблица 2. Диапазон значений активности конкретных соединений по настоящему изобретению в анализе с T-клетками
IC50 (встраивание BrdU): +=3,1-15,0 мкМ; ++=1,3-3,0 мкМ; +++ < 1,2 мкМ.
Обратите внимание, что примеры 1, 5, 7, 9-11, 16, 25, 37, 41, 43 и 53 не являются частью настоящего изобретения и служат в качестве иллюстративных примеров.
Пример IC50 (BrdU) Пример IC50 (BrdU) Пример IC50 (BrdU)
1 + 25 ++ 41 ++
5 ++ 26 +++ 43 ++
7 ++ 30 ++ 49 +
9 +++ 31 +++ 53 ++
10 +++ 34 ++ 54 +
11 ++ 37 + 55 +
16 +++ 40 +++
Модель пристан-индуцированного артрита (PIA)
Артрит индуцировали у самок темных агутиевых крыс путем внутрикожного введения 150 мкл/крыса пристана в основание хвоста в день 0 в соответствии с Vingsbo et al., Am. J. Pathol. 1996, 149, 1675. Обработку соединением начинали в день 16 и продолжали до дня 30, при этом доза соединения из примера 53 составляла 60 мг/кг, перорально, один раз в сутки, а соединения из примера 34 - 45 мг/кг,
- 36 036935 перорально, два раза в сутки, каждое соединение вводили в липофильном составе. В качестве положительного контроля вводили метотрексат (МТХ) интраперитонеально, один раз в сутки, в дозе 0,05 мг/кг, также начиная с дня 16. Ежедневно проводили контроль развития артрита с помощью макроскопической системы оценок в баллах для четырех конечностей, изменяющихся в диапазоне 0-4 (0=отсутствие видимых признаков артрита; 1=отек и/или эритема одного пальца; 2=отек и/или эритема двух суставов; 3=отек и/или эритема более двух суставов; 4=тяжелый артрит с поражением всей лапы и пальцев с сопутствующим анкилозом и деформацией лапы), что выражается в индексе артрита (AI), выражающем сумму оценки в баллах для всех 4 конечностей на крысу (максимум AI=16). Результатом использования обеих режимов лечения было существенное облегчение симптомов артрита.
Индуцирование заболевания у контрольных животных, обработанных солевым раствором и обработанных средой-носителем, обеспечивало достижение максимального значения AI, составляющего около 14. Обработка МТХ приводила к стабилизации заболевания AI=примерно 8,7 (p=0,001). Обработка соединением из примера 53 снижала AI до примерно 10,4 (p=0,01), а соединением из примера 34 снижала AI до примерно 9,1 (p <0,001). Результаты представлены на фигуре.

Claims (13)

1. Соединение общей формулы (III) или его соль
где A1 выбран из группы, состоящей из N и C-R8;
A2 выбран из группы, состоящей из N и C-R3;
A3 выбран из группы, состоящей из N и C-R9;
A4, A5 и A6 независимо выбраны из группы, состоящей из N и C-R1;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)алкила, галогена, (C1-C3)алкокси и (C1C3)галогеналкила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (C1-С3)алкила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)алкила, NR4R5, (C1-C3)алкил-NR4R5 и циано;
где R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)алкила, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее в дополнение к вышеуказанному атому азота дополнительную гетероатомную группу, выбранную из группы, состоящей из O и NR6, где R6 представляет собой водород;
Y выбран из группы, состоящей из O и S;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C3)алкила;
R8 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила и (С3-С5)циклоалкила; и
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)алкила, (C1-C3)алкокси.
2. Соединение по п.1 или его соль, где если Y представляет собой O, то по меньшей мере один из A1, A2 или A3 представляет собой N.
3. Соединение по п.1 или его соль, где A1 представляет собой C-R8; A2 представляет собой C-R3; A3 представляет собой C-R9 и Y представляет собой О.
4. Соединение по любому из п.п.1-3 или его соль, где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, хлора, фтора, метокси, этокси и трифторметила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, брома и метила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, морфолинила, морфолинометила, Nметиламинометила, N,N-диметиламинометила и циано;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и метила;
R8 выбран из группы, состоящей из метила, этила и циклопропила; и
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и метокси.
5. Соединение по п.1 или его соль, где
A1 представляет собой C-CH3;
Y представляет собой O;
A2 выбран из группы, состоящей из N и CH;
A3 выбран из группы, состоящей из N и C-CH3;
A4, и A5, и A6 независимо выбраны из группы, состоящей из N и C-R1;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, хлора, фтора и метокси;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и брома; и
- 37 036935
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и метила.
6. Соединение по любому из п.1 или пп.3-5 или его соль, где
A1 представляет собой C-CH3;
A2 представляет собой C-H;
A3 представляет собой C-CH3;
Y представляет собой O;
A4, и A5, и A6 независимо выбраны из группы, состоящей из N и C-R1;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, хлора, фтора и метокси;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и брома; и
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и метила.
7. Соединение по любому из пп.1-6 или его соль, где
A4, и A5, и A6 независимо выбраны из группы, состоящей из N и CH; и
R2 выбран из группы, состоящей из водорода и метила.
8. Соединение по п.1 или его соль, которое выбрано из группы, состоящей из:
6-бром-3,9-диметил-5-фенилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-она,
6-бром-5-(2-фторфенил)-3,9-диметилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-она,
6-бром-3,9-диметил-5-(о-толил)фуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-она,
3,9-диметил-5-(о-толил)фуро [3,2-g]хинолин-7 (8H)-она,
5-(2-фторфенил)-3,6,9-триметилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-она,
3,6,9-триметил-5-фенилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-она,
3,8,9-триметил-5-фенилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-она, 6-бром-3,8,9-триметил-5-фенилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-она, 3,6,8,9-тетраметил-5-фенилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-она, 3,6,9-триметил-5-фенилизоксазоло[4,5-g]хинолин-7(8H)-она, 5-(2-хлорфенил)-3,6,9-триметилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-она, 3,6,8-mримеmил-5-фенилфуро[2,3-b][1,8]нафmиридин-7(8H)-она, 3,9-диметил-5-фенилизоксазоло[4,5-g]хинолин-7(8H)-она, 3,6,8,9-тетраметил-5-фенилизоксазоло[4,5-g]хинолин-7(8H)-она, 3,6,9-триметил-5-(пиридин-3 -ил)фуро [3,2-g]хинолин-7 (8H)-она, 3,6,8,9-тетраметил-5-(пиридин-3-ил)фуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-она, 3,6,8,9-тетраметил-5-(пиридин-3 -ил)изоксазоло [4,5-g] хинолин-7 (8H)-она, 3,6,8,9-тетраметил-5-(о-толил)фуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-она, 5-(2-хлорфенил)-3,6,8,9-тетраметилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-она, 5-(2-фторфенил)-3,6,8,9-тетраметилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-она и 5-(2-метоксипиридин-3-ил)-3,6,8,9-тетраметилфуро[3,2-g]хинолин-7(8H)-она.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
10. Применение соединения по любому из пп.1-8 для лечения заболеваний или медицинских состояний, при которых ингибирование потенциал-зависимого калиевого канала Kv1.3 является благоприятным, и где указанное заболевание или медицинское состояние выбирают из ревматоидного артрита; остеоартрита; псориатического артрита; диабета типа I; рассеянного склероза; гломерулонефрита, вызванного антителами к базальной мембране клубочков; острого коронарного синдрома (ACS); воспалительных заболеваний кишечника; аутоиммунного тиреоидита; болезни Хашимото; болезни Грейвса; болезни Крона; увеита; промежуточного увеита; листовидной пузырчатки; миозита с включениями; дерматомиозита; синдрома Шегрена; язвенного колита; атеросклероза; рестеноза/гиперплазии неоинтимы; острого коронарного синдрома; гипертензии; аллергического и контактного дерматита вследствие раздражения; астмы; хронической почечной недостаточности на поздних стадиях; хронического заболевания почек; почечного фиброза; терминальной стадии заболевания почек; гиперплазии интимы; ожирения; резистентности к инсулину; нечувствительности к инсулину; рестеноза; отторжения трансплантата; опосредованного T-клетками воспалительного заболевания, сопровождающегося резорбцией кости; гиперплазии внутренней оболочки стенки аорты; нейротоксичности, опосредованной микроглией; внутриклеточного повреждения, вызванного болезнью Лайма; сердечно-сосудистого заболевания, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; туберкулеза; очаговой алопеции; атопического дерматита; витилиго; склеродермии и красного плоского лишая.
11. Применение соединения по любому из пп.1-8 для изготовления фармацевтической композиции для лечения заболеваний или медицинских состояний, при которых ингибирование потенциалзависимого калиевого канала Kv1.3 является благоприятным, и где указанное заболевание или медицинское состояние выбирают из ревматоидного артрита; остеоартрита; псориатического артрита; диабета типа I; рассеянного склероза; гломерулонефрита, вызванного антителами к базальной мембране клубочков; острого коронарного синдрома (ACS); воспалительных заболеваний кишечника; аутоиммунного тиреоидита; болезни Хашимото; болезни Грейвса; болезни Крона; увеита; промежуточного увеита; листовидной пузырчатки; миозита с включениями; дерматомиозита; синдрома Шегрена; язвенного колита;
- 38 036935 атеросклероза; рестеноза/гиперплазии неоинтимы; острого коронарного синдрома; гипертензии; аллергического и контактного дерматита вследствие раздражения; астмы; хронической почечной недостаточности на поздних стадиях; хронического заболевания почек; почечного фиброза; терминальной стадии заболевания почек; гиперплазии интимы; ожирения; резистентности к инсулину; нечувствительности к инсулину; рестеноза; отторжения трансплантата; опосредованного T-клетками воспалительного заболевания, сопровождающегося резорбцией кости; гиперплазии внутренней оболочки стенки аорты; нейротоксичности, опосредованной микроглией; внутриклеточного повреждения, вызванного болезнью Лайма; сердечно-сосудистого заболевания, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; туберкулеза; очаговой алопеции; атопического дерматита; витилиго; склеродермии и красного плоского лишая.
12. Способ получения соединения общей формулы III согласно следующей схеме:
III' r7 iii r7 где A2 выбран из группы, состоящей из N и C-R3;
A3 выбран из группы, состоящей из N и C-R9;
A4, A5 и A6 независимо выбраны из группы, состоящей из N и C-R1;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)αлкила, галогена, (C1-C3)αлкокси и (C1C3)галогеналкила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (C1-C3)aлкила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)алкила, NR4R5, (C1-C3)αлкил-NR4R5 и циано; где R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)aлкила, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, необяза тельно содержащее в дополнение к вышеуказанному атому азота дополнительную гетероатомную группу, выбранную из группы, состоящей из O и NR6, где R6 представляет собой водород;
Y выбран из группы, состоящей из O и S;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C3)aлкила;
R8 выбран из группы, состоящей из (C1-C4)aлкила и (С3-С5)циклоалкила;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)aлкила, (C1-C3)aлкокси; и
W выбирают из
и где R8 определен выше, и при этом указанный способ предусматривает стадию внутримолекулярного алкилирования, опосредованного переходным металлом, в положении, обозначенном звездочкой в указанной выше формуле III', путем применения смеси солей Ni(II) и Cr(II) с последующей циклизацией с применением гидроксиламина.
13. Способ получения соединения формулы III согласно следующей схеме:
5д<^>д6 5д^д6
R7 III R7 где A2 выбран из группы, состоящей из N и C-R3;
А3 выбран из группы, состоящей из N и C-R9;
А4, А5 и А6 независимо выбраны из группы, состоящей из N и C-R1;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)aлкила, галогена, (C1-C3)aлкокси и (C1C3)галогеналкила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (C1-C3)aлкила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)алкила, NR4R5, (C1-C3)αлкил-NR4R5 и циано; где R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)aлкила, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее в дополнение к вышеуказанному атому азота дополнительную гетероатомную группу, выбранную из группы, состоящей из O и NR6, где R6 представляет собой водород;
- 39 036935
Y выбран из группы, состоящей из O и S;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и (С1-С3)алкила;
R8 выбран из группы, состоящей из (C1-C4)алкила и (С3-С5) циклоалкила;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)алкила, (C1-C3)алкокси; и
W представляет собой водород, и указанный способ предусматривает ацилирование, опосредованное переходным металлом, в положении, обозначенном звездочкой в вышеуказанной формуле III', с применением
SnRc 3 где W2 выбирают из группы, состоящей из CH2, CH-CH3, С(СНз)2, СН-СН2-СН3, С(СНз)-СН2-СНз, СН-СН(СНз)-СНз и СН-СН2-СН2-СН3, и
Rc представляет собой (С1-С4)алкил;
путем применения катализатора на основе палладия и 1-этоксивинил-три-н-бутилолова, с последующей циклизацией с применением гидроксиламина.
EA201791817A 2015-03-13 2016-03-14 Ингибиторы kv1.3 и их применение в медицине EA036935B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15159083 2015-03-13
PCT/EP2016/055441 WO2016146575A1 (en) 2015-03-13 2016-03-14 Kv1.3 inhibitors and their medical application

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791817A1 EA201791817A1 (ru) 2018-04-30
EA036935B1 true EA036935B1 (ru) 2021-01-18

Family

ID=52684083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791817A EA036935B1 (ru) 2015-03-13 2016-03-14 Ингибиторы kv1.3 и их применение в медицине

Country Status (28)

Country Link
US (2) US10399991B2 (ru)
EP (1) EP3268372B9 (ru)
JP (1) JP6506410B2 (ru)
KR (1) KR20170137055A (ru)
CN (1) CN107548396B (ru)
AU (1) AU2016232330B2 (ru)
BR (1) BR112017019386A2 (ru)
CA (1) CA2979501A1 (ru)
CY (1) CY1123797T1 (ru)
DK (1) DK3268372T3 (ru)
EA (1) EA036935B1 (ru)
ES (1) ES2818102T3 (ru)
HK (1) HK1243998A1 (ru)
HR (1) HRP20201425T1 (ru)
HU (1) HUE050606T2 (ru)
IL (1) IL254390B (ru)
LT (1) LT3268372T (ru)
MX (1) MX2017011651A (ru)
PH (1) PH12017501653B1 (ru)
PL (1) PL3268372T3 (ru)
PT (1) PT3268372T (ru)
RS (1) RS60800B1 (ru)
SG (1) SG11201707282RA (ru)
SI (1) SI3268372T1 (ru)
TW (1) TWI698438B (ru)
UA (1) UA121494C2 (ru)
WO (1) WO2016146575A1 (ru)
ZA (1) ZA201705676B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220079575A (ko) * 2019-10-07 2022-06-13 디.이. 쇼우 리서치, 엘엘씨 Kv1.3 칼륨 셰이커 채널 차단제로서의 아릴 헤테로비시클릭 화합물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101307056A (zh) * 2007-05-16 2008-11-19 中国科学院上海药物研究所 线型呋喃香豆素衍生物、其制备方法和用途、以及包含该衍生物的药物组合物
WO2012170917A2 (en) * 2011-06-09 2012-12-13 The Regents Of The University Of California Reduction of microglia-mediated neurotoxicity by kv1.3 inhibition

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5729765A (en) 1980-10-08 1982-02-17 Yuuichi Yanagi Melting of snow on roof
AU755202B2 (en) * 1998-12-04 2002-12-05 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators
US6861405B2 (en) 2001-06-12 2005-03-01 Yale University Compositions and methods relating to glucose metabolism, weight control, and food intake
AUPS127202A0 (en) 2002-03-20 2002-04-18 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research, The Therapeutic ion channel blocking agents and methods of use thereof
US7772408B1 (en) 2002-08-29 2010-08-10 The Regents Of The University Of California Substituted 5-alkoxypsoralens as inhibitors of potassium channel activity in lymphocytes and other cells
CA2501685A1 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Massachusetts Institute Of Technology Compounds for modulation of cholesterol transport
ITPD20020325A1 (it) 2002-12-18 2004-06-19 Consorzio Interuniversitario Nazionale La Chimic Sintesi di aniline funzionalizzate mono-n-sostituite.
JP2007536183A (ja) 2004-05-07 2007-12-13 ボイス パテント ゲーエムベーハー 繊維材料ウェブを生産する機械内のサクションロール
US7557138B2 (en) 2004-10-04 2009-07-07 The Regents Of The University Of California 5-phenoxyalkoxypsoralens and methods for selective inhibition of the voltage gated Kv1.3 potassium channel
WO2006096911A1 (en) 2005-03-15 2006-09-21 Harvey Andrew J Novel potassium channel blockers and uses thereof
JP2009504712A (ja) 2005-08-17 2009-02-05 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング カリウムチャンネル阻害化合物の使用方法
US20100239562A1 (en) 2006-05-22 2010-09-23 The Johns Hopkins University Kv CHANNELS IN NEURODEGENERATION AND NEUROPROTECTION
WO2008040058A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Bionomics Limited Novel chromenone potassium channel blockers and uses thereof
AU2007304880B9 (en) 2006-10-04 2012-11-08 Bionomics Limited Novel benzofuran potassium channel blockers and uses thereof
WO2009043117A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Bionomics Limited Novel aryl potassium channel blockers and uses thereof
US9114102B2 (en) 2007-11-07 2015-08-25 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method of inhibiting ABCG2 and related treatments
JP2011522843A (ja) 2008-06-13 2011-08-04 バイオノミクス リミテッド 新規なカリウムチャンネルブロッカー及びその使用
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
ES2345527B1 (es) 2008-10-08 2011-09-08 Hospital Clinic I Provincial De Barcelona Sustancias bloqueadoras de los canales kv 1.3 para el tratamiento de enfermedades asociadas a hiperplasia de la intima.
AR074558A1 (es) 2008-12-12 2011-01-26 Solvay Pharm Bv Espiro azepan oxazolidinonas como bloqueadores del canal de potasio kv1.3
WO2010130638A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Evotec Ag Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
AU2010295806B2 (en) 2009-09-15 2013-12-19 The Regents Of The University Of California Pharmaceutical compositions which inhibit FKBP52-mediated regulation of androgen receptor function and methods of using same
CN102091067B (zh) * 2009-12-09 2013-04-10 中国科学院上海药物研究所 呋喃香豆素类化合物在制备药物中的新用途
WO2011073269A1 (en) 2009-12-16 2011-06-23 Evotec Ag Piperidine aryl sulfonamide derivatives as kv1.3 modulators
WO2011073273A1 (en) 2009-12-16 2011-06-23 Evotec Ag Benzoxazine aryl sulfonamide derivatives as kv1.3 modulators
WO2011073277A1 (en) 2009-12-16 2011-06-23 Evotec Ag PIPERIDINE ARYL SULFONAMIDE DERIVATIVES AS Kv1.3 MODULATORS
EP2680872B1 (en) 2011-03-02 2018-08-15 BioIncept LLC Use of pif peptides for treating infections, atherosclerosis and peritonitis
RU2014117558A (ru) 2011-10-03 2015-11-10 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Лечение ожирения и нарушений, связанных с ожирением, путем нацеливания фармакологических агентов на калиевые каналы

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101307056A (zh) * 2007-05-16 2008-11-19 中国科学院上海药物研究所 线型呋喃香豆素衍生物、其制备方法和用途、以及包含该衍生物的药物组合物
WO2012170917A2 (en) * 2011-06-09 2012-12-13 The Regents Of The University Of California Reduction of microglia-mediated neurotoxicity by kv1.3 inhibition

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NEUSA F. DE MOURA, MOREL ADEMIR F., DESSOY EMILIA C., ZANATTA NILO, B�RGER MARILISE M., AHLERT NEUSA, PORTO GERUSA P., BALDISSEROT: "Alkaloids, Amides and Antispasmodic Activity of Zanthoxylum hyemale", PLANTA MEDICA, vol. 68, no. 6, 1 January 2002 (2002-01-01), pages 534 - 538, XP055264250, DOI: 10.1055/s-2002-32550 *
ZHANG, B.L. ; FAN, C.Q. ; DONG, L. ; WANG, F.D. ; YUE, J.M.: "Structural modification of a specific antimicrobial lead against Helicobacter pylori discovered from traditional Chinese medicine and a structure-activity relationship study", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 45, no. 11, 1 November 2010 (2010-11-01), NL, pages 5258 - 5264, XP027408943, ISSN: 0223-5234 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3268372A1 (en) 2018-01-17
IL254390B (en) 2021-08-31
EA201791817A1 (ru) 2018-04-30
TW201639857A (zh) 2016-11-16
SI3268372T1 (sl) 2020-11-30
AU2016232330B2 (en) 2020-04-30
SG11201707282RA (en) 2017-10-30
KR20170137055A (ko) 2017-12-12
CN107548396B (zh) 2020-04-28
DK3268372T3 (da) 2020-08-31
US20170369501A1 (en) 2017-12-28
US10399991B2 (en) 2019-09-03
CY1123797T1 (el) 2022-03-24
RS60800B1 (sr) 2020-10-30
AU2016232330A1 (en) 2017-09-28
ZA201705676B (en) 2021-03-31
JP2018509425A (ja) 2018-04-05
CA2979501A1 (en) 2016-09-22
US20190352308A1 (en) 2019-11-21
CN107548396A (zh) 2018-01-05
PT3268372T (pt) 2020-09-16
IL254390A0 (en) 2017-11-30
EP3268372B1 (en) 2020-07-01
HRP20201425T1 (hr) 2020-11-27
MX2017011651A (es) 2018-02-09
BR112017019386A2 (pt) 2018-04-24
TWI698438B (zh) 2020-07-11
UA121494C2 (uk) 2020-06-10
HK1243998A1 (zh) 2018-07-27
ES2818102T3 (es) 2021-04-09
PH12017501653A1 (en) 2018-03-12
HUE050606T2 (hu) 2020-12-28
LT3268372T (lt) 2020-09-25
PH12017501653B1 (en) 2018-03-12
JP6506410B2 (ja) 2019-04-24
WO2016146575A1 (en) 2016-09-22
EP3268372B9 (en) 2021-03-31
PL3268372T3 (pl) 2020-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10723743B2 (en) Kv1.3 inhibitors and their medical application
KR20160145796A (ko) BET 단백질의 저해제로서의 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온 및 피라졸로[3,4-c]피리딘-7(6H)-온
CA3012806A1 (en) Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
KR20210021534A (ko) 라파마이신 유사체 및 이의 용도
RU2579513C2 (ru) Ингибиторы активности акт
US20190352308A1 (en) Kv1.3 inhibitors and their medical applications
EP2853530A1 (en) New PI3K/AKT/mTOR inhibitors and pharmaceutical uses thereof
WO2024211744A1 (en) Kcc2 potentiators and uses thereof
CN110612302A (zh) 作为激酶JAK抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
JP2016216446A (ja) ピロリジン−２，５−ジオン誘導体の多形形態、医薬組成物、およびｉｄｏ１阻害薬としての使用方法