JP2006514001A - 痛み軽減薬剤 - Google Patents
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Abstract
ペプチドがシャペロニンであり、それは特に細菌、好ましくはマイコバクテリウム、特に結核菌に由来するものであることを特徴としている。さらに本発明は、熱ショック・ポリペプチドを含有する医薬組成物を用いて痛みの軽減する方法を提供する。
Description
(1999)「感染症の発生病理および防御における熱ショック・ポリペプチドの役割」 Clin. Microbiol. Rev. (12) 1 : 19-39; Ranford ら. (2000) 「シャペロニンは細胞の信号
伝達ポリペプチドである:シャペロン分子のアンフォールディング生物学」Exp. Rev. Mol. Med., 9月15日 www. ermn.cbcu. cam. ac. uk/00002015h. htm).
熱ショック・ポリペプチドは、あらゆる細胞内コンパートメントに見出され、広範な生体分子と相互作用をする能力を有する。熱ショック・ポリペプチドは、とりわけポリペプチドおよびそれらの複合体の集合から離散までの間、どんな時でも、ポリペプチドの折りたたみ(folding)ならびにポリペプチドの転位置を補助し、影響を及ぼしている。
せる酸性ポリペプチドによって構築される。」Nature (275): 416-420)。
構成)から形成される複合体である。その際、互いに向き合っており、シャペロニン10モ
ノマーからなるヘプタマー環によってキャップされている。
シャペロニン構造におけるコンホメーション変化により標的ポリペプチドがその中心部から放出される。(Ransonら,(1998) 総説:「シャペロン」 Biochem. J (333): 233-242).
結核菌(Mycobacterium tuberculosis)は、シャペロニン 60.1 (cpn 60.1)を産生し、このものは他の公知シャペロニンとのアミノ酸配列同一性に基づいて名づけられたポリペプチドである。さらに結核菌シャペロニン・ポリペプチドは、シャペロニン10(cpn 10)およ
びシャペロニン60.2(cpn 60.2)である。シャペロニン60.2は、cpn 60.1に対して59.6%の
アミノ酸配列同一性、ならびに65.6%の核酸配列同一性を示す。
びイブプロフェンといった他の非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)およびシクロオキシゲナ
ーゼ-2-選択的阻害薬(CSI)などによって有効に達成される。麻薬性鎮痛剤は、中枢神経系(CNS)の特異的なレセプターに作用する。コデイン(Codeine)およびジヒドロコデインは、中程度に強力な麻薬性鎮痛剤であり、依存性の恐れは低い。さらに強力な他の麻薬性鎮痛剤、例えばモルヒネおよびメサドン(methadone)は、激痛を鎮めるために用いること
ができる。
潰瘍などがよくある副作用であり、使用者のおよそ3分の2が、少なくとも1度は副作用と効き目が悪いために、NSAIDのブランドを変更する(Steinfeld S および Bjorke PA. 「非ステロイド系抗炎症性薬物を用いる治療の胃腸への負担を評価するために患者サーベイからの結果;rofecoxibの満足を決めるためにEVAからのデータの再調査との対比」 Rheumatology (Oxford) 2002,41 (S1), 23-27.)。さらにNSAIDおよびCSIは、心血管系の併発症を起こす可能性もある(Hillis W S, (2000)「無痛覚症において高まる関心領域:心血管
系併発症」Am. J. Ther. 9 (3) 259- 69)。
供におけるパラセタモールの効能および安全性: 当初40 年間」(2000) Am. J. Ther. 7 (2) 135-41)。麻薬性鎮痛薬は、眠気、便秘、吐き気、頭痛および眩暈を含む様々な副作用を有する。モルヒネといった強力な麻薬性鎮痛薬を繰り返し投与すると依存性となる。
上記熱ショック・ポリペプチドがシャペロニンであることが好ましい。より好ましくは、該シャペロニンが細菌由来である。もっと好ましくは、該シャペロニンが、マイコバクテリウムに由来する。最も好ましくは、該シャペロニンが結核菌(Mycobacterium tuberculosis)に由来することである。
(i)図1および/または図2および/または図3のヌクレオチド配列、あるいは
(ii) 配列(i)に対し66%を超える同一性を有する配列、または
2×SSC (SCC=0.15M NaCl、0.15M クエン酸ナトリウム、pH 7.2)、65℃の条件下で、配列(i)にハイブリダイズする配列であり、図 1および/または 図2および/または図3のヌクレオチド配列によってコードされる配列に機能的に等価なポリペプチドをコードする配列、あるいは
(iii)配列(i)または(ii)のフラグメントで、機能的に等価なポリペプチド・フラグメントをコードするフラグメント。
(i) 図1および/または図2および/または図3のアミノ酸配列、あるいは
(ii) 配列(i)に対し、60%を超える同一性を有し、機能的に等価なポリペプチドを与える
配列、あるいは
(iii) 配列(i)または(ii)に機能的に等価なフラグメント。
好ましくは前記核酸分子が、上記で定義した機能的に等価なフラグメントをコードする。
より好ましくは、前記医薬が上記の核酸分子またはポリペプチドの作用を補助するか、または補強する少なくとも1つの付加剤と組み合わせて提供される。
れる。
好ましくは1日あたりの投与レベルが、0.0001〜100,000 mgで、1回もしくは分けて投
与される。より好ましくは1日あたりの投与レベルが、0.0001〜1000 mgである。
患者への用量投与する時間間隔が、前回投与の後、9時間と12時間の間であることが望ましい。
る。より好ましくは患者への用量投与する時間間隔は、12時間と12日の間である。
本発明の組成物は、鼻腔内、口腔内、腸管外、局所、眼、座薬、ペッサリーまたは吸入の経路から選択される少なくとも1つの経路による投与を可能とするように製剤化されることが望ましい。
好ましくは上記医薬は、ヒトまたは動物の患者の痛み軽減に使用される。最も好ましくは、該患者がヒトである。
定義
「痛みの軽減に使用する」ことには、一個体によって感じられる痛みに影響を与える治療すべてが包含される。そのような影響には、痛みの開始の遅延、過酷さの減少、持続時間の短縮、および/または痛みの感覚の除去を含むものである。「付加剤」とは、主薬と
は別個に、またはそれとの組み合わせで薬理活性があり、主薬とともに投薬される成分を意味し、これにより医薬におけるその存在が、主薬の作用を補助するか、または増強する。
「機能的に等価」により、痛みを軽減する活性を有するポリペプチドおよびポリペプチド・フラグメントを意味する。かかる活性は、結核菌に由来するシャペロニンの軽減活性と好ましくは実質的に同一であるか、より好ましくはそれ以上の軽減活性を有する。機能等価性は、実施例に記載された方法、例えば加熱プレート上での足・潜時(Paw latency
)を用いて測定することができる。
例えばウィスコンシン大学“Genetic Computing”グループのGAPプログラムを用いて決定される。パーセント配列同一性は、その配列が最適に並べられたポリペプチドに関して計算されることが理解されるだろう。
Fast ペアワイズアライメント・パラメーター: K-tuple (word) サイズ; 1, ウィンドウ
サイズ; 5, gap penalty; 3, number of top diagonals; 5. Scoring方法: x percent.
マルチプルアライメント パラメーター: gap open penalty; 10, gap extension penalty; 0.05.
Scoringマトリックス: BLOSUM.
PWL =足・逃避の潜時(Paw withdrawal latency)
PWD =足・逃避の持続時間(Paw withdrawal duration)
VFF 4.31 = Von Frey モノフィラメント-直径4.31
VFF 5.07 = Von Frey モノフィラメント-直径5.07
熱ショック・ポリペプチドの実験的な試験を、複数の群に分けた試験動物で研究した。ある群に痛覚過敏 (すなわち、痛みに対する感覚の鋭敏化)を誘発し、熱ショック・ポリ
ペプチドの作用を正常および痛覚過敏症の動物について観察し、測定した。
方法および材料
シャペロニンの鎮痛作用は、Kanaanら(1996) Pain 66, p373-379,(その開示は参照に
より本明細書に取り込まれる。)に記載された、炎症性の痛みモデルを用いて測定できる。このモデルは、ラットおよびマウスにおいてエンドトキシン(ET)により誘発された炎症性痛覚過敏症に基づいている。使用したその方法の簡単な説明を以下に示す。
群 1-注射なし.
群 2-エンドトキシンのみ.
群 3-エンドトキシンおよび熱ショック・ポリペプチド.
群 4-熱ショック・ポリペプチドのみ.
試験基質の注射
群2および3には、左後肢にSalmonella typhosa 0901から調製された エンドトキシン (Difco,デトロイト,ミシガン州,米国)、1.25μgが皮下注射された。群1および4は、エンドトキシン(ET)を投与されなかったが、代わりに無菌の生理食塩水を同様に注射された。群3および4は、さらに1 μg/ip の熱ショック・ポリペプチドを同様に注射投与されたが
、同一混合物としてではなかった。
行動の観察
注射後、各動物は48時間観察された。
温度プレート試験
動物は、温度を52.8℃と53.3℃との間に調整した、表面が熱いプレート上、または4.8
℃と5.3℃の間に調整した、低温表面のプレート上に1匹ずつ置いた。熱い苦痛を避ける
ために足を舌でなめるか、飛び跳ねるといった最初の兆候までの潜時を、痛みの閾値の指標として採用した。
機械的異疼痛についてVon Frey モノフィラメント(monofilament)試験
Von Frey試験の方法が、El-Khoury Cら、Neuroscience 2002, 112: 541-553 (その開
示は参照により本明細書に取り込まれる。)に記載されている。
実験プロトコルおよびデータ解析
ETおよび/または熱ショック・ポリペプチドの作用を調べるために、各群(群1〜群4)の
代表を有する一組の動物(n=5)は、3日間連続で痛みの試験を受けた。各動物は、ET注射の後、3、6、9および24時間の時間間隔で痛みの試験を受けた。痛みの試験各々について、
コントロール値と実験値との間で、変動の有意性の程度は、ANOVA検定により評価した。
検証した熱ショック・ポリペプチド
好適な方法が、結核菌シャペロニン・ポリペプチド、Cpn 60.1、Cpn 60.2およびCpn10
を用いて検証された。
のものは、その後本発明に係るポリペプチドの発現および産生のために、適切な宿主細胞を形質転換するために用いられる。
)、特許番号4,530, 901号(1985年7月23日発行、Weissman)、特許番号4,582, 800号(1986年4月15日発行Crowl)、特許番号4,677, 063号(1987年6月30日発行、Markら)、 特
許番号4,678, 751号(1987年7月7日発行、 Goeddel)、特許番号4,704, 362号(1987年11月3日発行、Itakuraら)、特許番号4,710, 463号(1987年12月1日発行、Murray)、特許
番号4,757, 006号(1988年7月12日発行、Toole,Jr.ら)、特許番号4,766, 075号(1988年8月23日発行、Goeddel ら)号および特許番号4,810, 648(1989年3月7日発行、Stalker)に開示された技術を含むものである。これらの開示すべてが、参照により本明細書に取り込まれる。
結果
結果が図4〜図9に示されており、明らかに試験されたシャペロニン、3つとも強力な鎮痛作用を示している。
図4は、結核菌cpn60. 1が存在する場合および存在しない場合、2つの異なるVon Frey モノフィラメント(4.31 および 5.07)を用いて、10試行当りの足・逃避の回数を示す。両試験とも大雑把に同じであるパターンの結果を与えた。
トラック3では、ETにより誘発された痛覚過敏症のcpn60.1による治療作用が現れ、3〜9
時間の時点で、PWDがバックグラウンドのレベルまで減少したことを示す。トラック4で
は、注入cpn60.1の作用がそれだけによる固有のもの、つまり注入されないコントロール
群に見られるものをしのぐほどの差異がないことを示す。
ることを示している。
図5は、加熱プレート(PWL/Heat)および低温プレート(PWD/Cold)上にいる動物の足
・逃避反応の持続時間(duration of the responses of paw withdrawal)を示す。加熱プ
レートでの結果は、潜伏の持続時間(duration of latency)が4〜5秒に短縮された3〜9
時間の時点でのET処置動物を除いて、時点および処置が異なってもそれらの間には差異がないことを示している。低温プレートの結果は、エンドトキシン注射(3〜9時間の時点でPWD上昇を示す。)を例外として、バックグラウンドより上のPWDを示すものがないことを表している。エンドトキシンにより誘発される痛覚過敏症をCpn 60.1が軽減することが示された。
図6は、M. tuberculosis cpn60.2が存在する場合および存在しない場合、直径が異なる2つのVon Frey モノフィラメント(VFF 4.31およびVFF 5.07)を用いて、10試行当りの足
・逃避の回数を示す。両結果は、大ざっぱに同じパターンの結果を示す。
やや小さく、VFF 5.07において、2.5 PWDより小さいバックグラウンドを有していた。
トラック2では、ポジティブ・コントロール (ETまたはリポポリサッカライドの注入)
は、約6 (VFF4. 31)および7.5 (VFF5.07) PWDの最大値まで増加した。
され、これは3〜9時間の時点でPWDがバックグラウンドレベル (コントロールレベル)まで減少することを表している。
入されなかったコントロール群に見られるもの以上の効果がないことを示している。
これらの結果から、エンドトキシンにより誘発された痛覚過敏症をcpn60.2が軽減する
ことがわかる。
避応答の持続時間を示す。
加熱プレートでの結果は、潜伏の持続時間が4〜5秒まで短縮された3時間および6時間
の時点でのET処置動物を除き、時点および処置が異なってもそれらの間には差異がないことを示している。低温プレートの結果は、エンドトキシン注射(3〜9時間の時点で顕著に上昇を示す。)を例外として、バックグラウンドより上のPWDを示すものがないことを表
している。これらの結果から、エンドトキシンにより誘発された痛覚過敏症をこのcpn60.2が軽減することがわかる。
図8は、M. tuberculsosis cpn 10が存在する場合および存在しない場合、異なる直径
の2つのVon Frey モノフィラメント(VFF 4.31およびVFF 5.07)を用いて、10試行当りの
足・逃避の回数を示す。両結果は、大ざっぱに同じパターンの結果を示す。
クグラウンドを有していた。
トラック2では、ポジティブ・コントロール (ETまたはリポポリサッカライドを注入)
が、約6 (VFF4.31)および8(VFF5.07) PWDの最大値まで増加した。
いて示されている。VFF4.31については、3時間の時点でPWDのバックグラウンドレベルま
での減少があり、6および9時間の時点ではバックグラウンドよりも少しだけ上であった。VFF 5.07については、cpnl0はより少ない減少となり、具体的には3時間の時点で3.5まで
、6時間の時点で3まで、9時間の時点で2.5の減少があり、24時間では減少がなかった。
るものをしのぐ効果がないことを示している。
図9は、加熱プレート(PWL/Heat)および低温プレート(PWD/Cold)上にいる動物の足・逃
避応答の持続時間を示す。加熱プレートの結果は、潜伏の持続時間(duration of latency)が4〜5秒まで短縮される3〜9時間の時点でのET処置動物を除き、時点および処置が異なってもそれらの間には顕著な差異がないことを示している。低温プレートの結果は、エンドトキシン注入の場合ならびにエンドトキシンとcpn 10との併用の場合を例外として(3〜9時間の時点で 顕著に上昇を示す。)、バックグラウンドより上のPWDを示すものがないことを表している。これらの時点でcpn l0は、それでも持続時間を約50%減少させた。
これらの結果から、cpn 10がエンドトキシンにより誘発された痛覚過敏症の軽減に有効であることがわかる。
本発明の別の面から、意図された投与経路および標準的な製薬上のプラクティスの点から選択され、製薬学的または獣医学的に許容できる補助剤、希釈剤または担体との混合において、熱ショック・ポリペプチド(医薬物質)を含む医薬用処方製剤が提供される。
懸濁剤の形態で、経口的に、頬側または舌下より投与することができる。これらはフレーバー剤または着色剤を含んでもよく、急速な放出または徐放出、制御された放出の適用のために投与される。本発明の化合物は空洞内への注射によっても投与できる。
モロコシ、ジャガイモまたはタピオカのデンプン)、デンプングリコレートナトリウム、
クロスカルメローセナトリウム(croscarmellose sodium)およびある複合ケイ酸塩のよ
うな崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、シュクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムの
ような造粒結合剤を含んでもよい。さらに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル(glyceryl behenate)およびタルクを含めてもよい。
、本発明の化合物を、様々な甘味剤または香味剤、着色物質または色素と一緒にしてもよく、乳化剤および/または懸濁化剤とともに、水、エタノール、プロピレングリコールお
よびグリセリンのような希釈剤、あるいはそれらを併用して一緒にしてもよい。
ヒト患者に対する経口および非経口的な投与について、本発明の化合物は毎日の投与レベルとして、通常、成人には0.0001〜100,000 mgを一回または複数回に分けて投与される。
めに含有してもよい。500mgの錠剤またはカプセルは、1個またはそれ以上の錠剤または
カプセル剤を、一回、繰り返し投与するのに適当であるだろうと考察される。いずれにしても医師は、個々の各患者にとり最も適切である実際の投与量を決定することになる。それは個別の患者の年齢、体重および応答で変化するであろう。上記の用量は、平均的な患者の典型例である。もちろん個々には、より多い投与またはより少ない投与が有益である事例もあり得るわけで、そうしたことは本発明の範囲内に含まれる。
二酸化炭素または他の適当なガスを使用して、乾燥粉末吸入器、あるいは加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器から与えられるエアゾールスプレーの形態で便利に適用することができる。
末基材との粉末混合物を含むように調製される。
ように配合される。エアゾールを用いる毎日の全投与量は、患者から患者へと変動し、一度の投与で、あるいは通常は1日を通じて分割された分量で投与されることが認識される
だろう。
口腔洗浄剤が挙げられる。
本発明の化合物は、次のような痛みの発生;腰痛、頭痛、歯痛、耳の痛み、関節炎、痛風、軟組織損傷、靱帯/腱の外傷性損傷、骨折、ガン、手術後の痛み、月経生理痛、分娩
痛、腎路尿管痛、内臓痛、火傷、膿瘍および他の感染において、痛みを有効に軽減する。
Claims (28)
- 痛みの軽減に使用される医薬の製造において、熱ショック・ポリペプチドおよび/また
はそれをコードする核酸配列の使用。 - 前記熱ショック・ポリペプチドは、シャペロニンであることを特徴とする請求項1に記
載の使用。 - 前記熱ショック・ポリペプチドが、細菌由来であることを特徴とする請求項2に記載の
使用。 - 前記熱ショック・ポリペプチドが、マイコバクテリウムに由来することを特徴とする請求項3に記載の使用。
- 前記熱ショック・ポリペプチドが、Mycobacterium tuberculosisに由来することを特徴とする請求項4に記載の使用。
- 前記核酸が、
(i)図1および/または図2および/または図3のヌクレオチド配列、あるいは
(ii) 配列(i)に対し66%を超える同一性を有する配列、または
2×SSC (SCC=0.15M NaCl、0.15M クエン酸ナトリウム、pH 7.2)、65℃の条件下で、配列(i)にハイブリダイズする配列であり、図 1および/または 図2および/または図3のヌクレオチド配列によってコードされる配列に機能的に等価なポリペプチドをコードする配列、あるいは
(iii)配列(i)または(ii)のフラグメントで、機能的に等価なポリペプチド・フラグメントをコードするフラグメント
を含むことを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の使用。 - 前記ポリペプチドは、
(i) 図1および/または図2および/または図3のアミノ酸配列、あるいは
(ii) 配列(i)に対し、60%を超える同一性を有し、機能的に等価なポリペプチドを与える
配列、あるいは
(iii) 配列(i)または(ii)に機能的に等価なフラグメント
を含むことを特徴とする請求項1または2に記載の使用。 - 前記の機能的に等価なフラグメントが、3〜400 残基の長さを有することを特徴とする
請求項7に記載の使用。 - 前記の機能的に等価なフラグメントが3〜100残基の長さを有することを特徴とする請求項8に記載の使用。
- 前記核酸が、請求項7、8または9で定義された機能的に等価なフラグメントをコードすることを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の使用。
- 前記医薬が、さらに製剤上許容される賦形剤、希釈剤または担体を含むことを特徴とする請求項1〜10にいずれかに記載の使用。
- 前記医薬が、前記の核酸またはポリペプチドの作用を補助するか、または補強する少なくとも1つの付加剤をさらに含むことを特徴とする請求項1〜11にいずれかに記載の使用
。 - 前記付加剤が、パラセタモール、アスピリン、イブプロフェン、その他の非ステロイド系抗炎症性薬剤(NSAID)、シクロオキシゲナーゼ-2-選択的阻害剤(CSI)、ならびにアヘン
剤の少なくとも1つが選ばれることを特徴とする請求項12に記載の使用。 - 前記医薬が、延長された、または持続性の痛みの軽減をもたらすことを特徴とする請求項1〜13にいずれかに記載の使用。
- 1日あたりの投与レベルは、0.0001〜100,000 mgで、1回もしくは分けて投与されることを特徴とする請求項1〜14にいずれかに記載の使用。
- 1日あたりの投与レベルは、0.0001〜1000 mgであることを特徴とする請求項15に記載
の使用。 - 患者へ用量投与する時間間隔は、6時間と12時間の間にあることを特徴とする請求項15または16に記載の使用。
- 患者への用量投与する時間間隔は、前回投与の後、9時間と12時間の間であることを特徴とする請求項17に記載の使用。
- 患者へ用量投与する時間間隔は、12時間と12日の間にあることを特徴とする請求項15または16に記載の使用。
- 患者へ用量投与する時間間隔は、12日と6ヶ月の間にあることを特徴とする請求項15ま
たは16に記載の使用。 - 前記組成物が、鼻腔内、口腔内、腸管外、局所の、眼の、座薬、ペッサリーまたは吸入の経路から選択される少なくとも1つの経路による投与を可能とするように製剤化されることを特徴とする請求項1〜20のいずれかに記載の使用。
- 前記組成物が、吸入による投与を可能とするように製剤化されることを特徴とする請求項21のいずれかに記載の使用。
- 前記医薬は、ヒトまたは動物の患者の痛み軽減に使用されることを特徴とする請求項1
〜20のいずれかに記載の使用。 - 前記患者がヒトであることを特徴とする請求項23に記載の使用。
- 前記の痛みが、腰痛、頭痛、歯痛、耳の痛み、関節炎、痛風、軟組織損傷、靱帯/腱の
外傷性損傷、骨折、ガン、手術後の痛み、月経生理痛、分娩痛、腎路尿管痛、内臓痛、火傷、膿瘍および他の感染から、少なくとも1つ選択されるものであることを特徴とする、請求項1〜24のいずれかに記載の使用。 - 請求項1〜25のいずれかで定義された、痛みの軽減のための医薬をある量を患者に投与
することを含む方法。 - 痛みの軽減のために、付随する実施例および図を参照して本明細書に記載された熱ショック・ポリペプチドまたはそれをコードする核酸配列の使用。
- 付随する実施例および図を参照して本明細書に記載された、熱ショック・ポリペプチド
またはそれをコードする核酸配列を投与することにより痛みを軽減する方法。
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