JP2002526416A - アテローム硬化症の予防および/または治療のための組成物 - Google Patents
アテローム硬化症の予防および/または治療のための組成物Info
- Publication number
- JP2002526416A JP2002526416A JP2000573378A JP2000573378A JP2002526416A JP 2002526416 A JP2002526416 A JP 2002526416A JP 2000573378 A JP2000573378 A JP 2000573378A JP 2000573378 A JP2000573378 A JP 2000573378A JP 2002526416 A JP2002526416 A JP 2002526416A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ldl
- density lipoprotein
- active ingredient
- low density
- hsp
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims abstract description 133
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims abstract description 133
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 50
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 claims abstract description 37
- 101000738180 Euglena gracilis Chaperonin CPN60, mitochondrial Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 108010058432 Chaperonin 60 Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 101710098119 Chaperonin GroEL 2 Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000003614 tolerogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 102000006303 Chaperonin 60 Human genes 0.000 claims abstract 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 76
- 230000020192 tolerance induction in gut-associated lymphoid tissue Effects 0.000 claims description 35
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 29
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 13
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 8
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 6
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 claims description 6
- 230000006057 immunotolerant effect Effects 0.000 claims 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 abstract description 9
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 abstract description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 42
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 30
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 24
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 17
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 16
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 16
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 16
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 15
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 14
- 102100038222 60 kDa heat shock protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 13
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 13
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 13
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 13
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 13
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 12
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 11
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 description 10
- 101710154868 60 kDa heat shock protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 8
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 8
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 6
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 210000003291 sinus of valsalva Anatomy 0.000 description 6
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 5
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 4
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 4
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 4
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 4
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 3
- 101000839464 Leishmania braziliensis Heat shock 70 kDa protein Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000944608 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) Chaperonin GroEL 2 Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003429 anti-cardiolipin effect Effects 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710163595 Chaperone protein DnaK Proteins 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018932 HSP70 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010027992 HSP70 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710178376 Heat shock 70 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 101710152018 Heat shock cognate 70 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 101001033280 Homo sapiens Cytokine receptor common subunit beta Proteins 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N Oil red O Chemical compound Cc1ccc(C)c(c1)N=Nc1cc(C)c(cc1C)N=Nc1c(O)ccc2ccccc12 NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 208000006170 carotid stenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- -1 for example Polymers 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 102000055647 human CSF2RB Human genes 0.000 description 2
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 1
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007687 Carotid artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000362 Chlamydial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000015689 E-Selectin Human genes 0.000 description 1
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 102000009485 HLA-D Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010048896 HLA-D Antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000879758 Homo sapiens Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 108010013709 Leukocyte Common Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 206010035673 Pneumonia chlamydial Diseases 0.000 description 1
- 102100037330 Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 241000283907 Tragelaphus oryx Species 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003627 anti-cholesterol Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007961 artificial flavoring substance Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N azane;(2e)-3-ethyl-2-[(e)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound [NH4+].[NH4+].S/1C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N(CC)C\1=N/N=C1/SC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N1CC OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 208000033068 episodic angioedema with eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000002864 food coloring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036433 growing body Effects 0.000 description 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008004 immune attack Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002530 ischemic preconditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 208000030773 pneumonia caused by chlamydia Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000000207 pro-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 102000014452 scavenger receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010078070 scavenger receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Description
容誘発性組成物に関する。
にとっても最も危険な傷害の1つである。従って、その早期無痛性進行を遅延も
しくは停止させる手段を提供することを目的として原因病理を調査するために広
大な努力が費やされてきたことは驚くに当たらない。まだ明確な解答は存在して
いないが、以前に脂質平衡の調節障害に関して推測されたようにアテローム斑を
発生させる原因となるのが1つの単独メカニズムだけではないことは明らかにな
りつつある。
セスを定義するためにアテローム硬化症という表現を使用する。動脈の閉塞は、
循環から輸送された大量の脂肪で徐々に充填されつつある様々な起源の種々の細
胞の蓄積によって惹起される。主として“悪玉”コレステロールである低密度リ
ポタンパク質(LDL)から構成される脂肪は、血管壁に沈着する主要物質であ
る。アテローム硬化症の後期においては、脂質充填帯域にはカルシウムが蓄積し
始める。カルシウムの沈着は動脈をより剛性にかつより低柔軟性にさせるので、
それによって結局は“動脈の硬化症”(アテローム硬化症)のよく知られた発現
につながる外観であるそれらの“石のような”外観を惹起する。関係する動脈が
心臓への血流を遮断すると、人は‘心臓発作’に襲われる:脳動脈が閉塞すると
、その人は脳卒中を経験する。四肢への動脈が狭くなると、その結果として重度
の疼痛や身体運動能の低下が発生し、さらにもしかすると手足の切断が必要にな
る。
発現しないことは明白である。これらの発現が検出可能になったときには、疾患
が進行期にあるために、治療を行うのは極めて困難になる。
、それによってアテローム斑の層を作り出す。前記層は生きている器官への血液
の流れを塞ぎ、それによって脳血管障害、心筋梗塞または末梢血管疾患を引き起
こす。この状態の急速な進行に対して知られているリスク因子には、高血圧、糖
尿病、肥満、喫煙および運動不足が含まれる。
ーウイルス(EBV)およびクラミジア肺炎のような感染因子もまたアテローム
硬化症の進行に関係している可能性があることが明らかになっている。上記は血
管閉塞や再狭窄と抗CMV抗原に対する自己抗体力価との相関関係、またはアテ
ローム斑中での感染性微粒子の発見に加えて、アテローム硬化症と歯肉炎を結び
付けることによって証明されてきた。
という理論を支持する一連の証拠が積み重ねられてきた。
体成分(自己抗原)を攻撃する。自己免疫疾患は自己抗体媒介性または細胞媒介
性疾患に分類される。典型的な自己抗体媒介性自己免疫疾患は、重症筋無力症お
よび特発性血小板減少性紫斑病(ITP)であり、典型的な細胞媒介性疾患は橋
本甲状腺炎およびI型糖尿病である。
めて早期においてリンパ球およびマクロファージ、つまり脂肪線条が一貫して観
察されることから生じた。早期病変ではCD4+細胞が優勢な集団(残りはCD
8+細胞)を含有するこれらのリンパ球がマクロファージよりはるかに多量に発
見されたが、より進行した病変ではこの比率が逆転する傾向を示す。これらの発
見は、それらが可能性のある抗原に対する一次免疫感作を反映しているのか、あ
るいはまたそれらが以前に誘発された局所的組織損傷の単なる随伴現象として存
在するのかについての疑問を引き起こした。早期斑へのこれらの炎症性細胞の補
充現象の原因となる因子とは無関係に、それらはMHCクラスII HLA−D
Rおよびインターロイキン(IL)レセプター並びに白血球共通抗原(CD45
R0)および超遅延活性化抗原1(VLA−1)インテグリンの随伴発現によっ
て現れる活性化状態を示していると思われる。
ち、内皮細胞、マクロファージ、平滑筋細胞および炎症性細胞)による様々なサ
イトカイン類の産生をもたらす一次開始事象であるか、またはこの反応が危険な
プロセスに向かう身体の防衛免疫系の形のいずれかである可能性がある。常在型
細胞によってアップレギュレートされることが証明されているサイトカイン類に
はTNF−α、IL−1、IL−2、IL−6、IL−8、IFN−γおよび単
球化学誘導物質ペプチド−1(MCP−1)が含まれる。アテローム斑内のすべ
ての細胞成分によって発現される血小板由来成長因子(PDGF)もまた過剰発
現されることが証明されており、従ってもしかすると有糸分裂誘発性かつ化学走
化性因子の形での共刺激支援によって先在する炎症反応を強化する可能性がある
。極めて近年に、Uyemura K,Demer LL,Castle SC
et al. Cross regulatory roles of IL
−12 and IL−10 in atherosclerosis(アテロ
ーム硬化症におけるIL−12およびIL−10の交差調節の役割). J C
lin Invest 1996 97;2130−2138は、正常な動脈と
比較してIL−4 mRNAは発現しないがIFN−γが強力に発現することに
よって実証されたヒトのアテローム硬化性病変における1型T細胞サイトカイン
パターンを解明した。さらにその上、主として活性化単球およびTh1サイトカ
インパターンの選択的誘導物質によって産生するT細胞成長因子であるIL−1
2は、その主要ヘテロ二量体形であるp70およびp40(その優勢誘導タンパ
ク質)mRNAの豊富さによって明らかなように、病変内で過剰発現することが
発見された。
て、さらにまた局所体液性免疫系の関与を支持する豊富なデータも存在する。従
って、常在型マクロファージ内のC3bおよびC3Biレセプターの強化発現に
加えて、斑内での免疫グロブリンと補体成分の沈着が証明されている。
かりは動物モデルによってもたらされる。従って、免疫低下マウス(クラスI
MHC欠損)は免疫コンピテントマウスよりも進行性のアテローム硬化症を発生
する傾向があると思われる。さらに、IL−2転写の強力なサプレッサーである
シクロスポリンA用いたC57BL/6マウス(Emeson EE,Shen
ML. Accelerated atherosclerosis in
hyperlipidemic C57BL/6 mice treated
with cyclosporin A(シクロスポリンAを用いて処理された
高脂血症性C57BL/6マウスにおける進行性アテローム硬化症). Am
J Pathol 1993;142:1906−1915)およびNew−Z
ealand White系ウサギ(Roselaar SE,Schonfe
ld G,Daugherty A. Enhanced developme
nt of atherosclerosis in cholesterol
fed rabbits by supprssion of cell m
ediated immunity(細胞媒介性免疫の抑制によるコレステロー
ル飼養ウサギにおける増強されたアテローム硬化症の発生). J Clin
Invest 1995; 96: 1389−1394)の処理は“通常の”
リポタンパク質“負荷”下でアテローム硬化症を有意に増大させた。後者の研究
はアテローム斑内に居座りつづける炎症プロセスに対抗するときに関与するよう
な免疫系の可能性のある役割についての洞察を提供する可能性がある。
斑の産生のようなその発現の一部は免疫系作用に関連している可能性がある。古
典的自己免疫疾患においては、免疫系に攻撃される自己抗原を極めて明快に定義
することができ、免疫系に属していてリンパ球と呼ばれる自己抗原(自己抗体ま
たは細胞)を攻撃する免疫系の一部を定義することができる。特に、免疫系のこ
れらの構成要素の受身伝達によって健常な動物において疾患を誘発することがで
きること、またはヒトの場合には疾患が病気の妊婦から彼女の子孫へ移される可
能性があることを証明することができる。上記のうちの多数はアテローム硬化症
においては一般的ではない。さらに、この疾患は確実に例えば高血圧、糖尿病、
運動不足、喫煙およびその他のような共通リスク因子を有しており、この疾患は
高齢者に大きな影響を与え、古典的自己免疫疾患とは相違する遺伝的優勢を有し
ている。
初頭以降知られてきている。アレルギー患者に低用量の既知のアレルゲンを投与
すると、身体の免疫寛容が回復してアレルギー反応が発生しなくなった。
ることを説明するために使用される用語である。動物に‘原因と見なされた’抗
原を投与することによって産生する寛容化は免疫応答への‘麻痺させる’作用の
ために疾患の発生を排除することができる。本発明の発明者らは最近、ヒトβ2
GP1をこの分子による免疫の前に経口投与すると抗リン脂質(APS)同等症
候群の改善が生じることを証明した。
の寛容を回復させる必要がある自己免疫疾患の分野において適応されてきた。こ
れは低用量の自己抗原を被験者に投与することによって実施された。これまでの
ところ、経口寛容の回復は数種の動物モデルについて報告されている。その中に
は被験動物に各々コラーゲンおよびHSP−65を投与することによってアジュ
バント関節炎およびコラーゲン関節炎を防止することに加えて、ミエリン塩基性
タンパク質(MBP)と呼ばれる神経膜からのタンパク質を被験動物に投与する
ことによって多発性硬化症(MS)と同等である実験的アレルギー性脳脊髄炎(
EAE)の発生を防止することが含まれる。Autoimmuneと称するボス
トンに所在する会社は、糖尿病、多発性硬化症、慢性関節リウマチおよびブドウ
膜炎を防止するためのヒトを対象とした数種の実験を実施している。ヒトを対象
とした実験の結果は非ヒト動物を対象とした実験に比べて印象的ではないが、し
かし関節炎の防止に関しては成功が得られている。
ビタミンEおよびβカロチン)を含む高分子量タンパク質の複合体である。天然
分子内(分離B領域内)でのネオエピトープ類の形成を伴うLDLの酸化変性は
マクロファージ上でのスカベンジャーレセプターによるその認識をもたらす。ア
テローム斑内のすべての細胞成分(すなわち、内皮細胞、マクロファージ、平滑
筋細胞、リンパ球)が様々な程度のLDL酸化の産生とともに脂質過酸化を強化
できることはあり得るが、それでも各々の相対寄与は未だ決定されていない。こ
れらの細胞の正確な役割とは無関係に、血管壁のレベルでの酸化力と抗酸化力の
間の平衡がその後の有害作用を伴うOx LDLへの曝露の度合いを決定するの
であろうと思われる。Ox LDLは例えばリソホスファチジルコリン(LPC
)のような活性誘導体を有しており、さらに分子量がより少ないにもかかわらず
、それでもその生物学的活性の一部を保持している。
る。これはアテローム発生の第1ステップを誘発できる活性な生物学的物質であ
る。実際に、これはOx LDLよりはるかに強力でさえある。
斑の発生に及ぼす全体的影響は本発明の範囲をはるかに越えているが、Ox L
DLと免疫系の間のよく知られている関係を述べておくことは重要である。
いる。Ox LDLおよびその副産物はさらにまた、どれもが強力な成長刺激物
質である例えば単球化学走化性因子1のような因子の発現、コロニー刺激因子の
分泌および血小板活性化特性を誘発することが知られている。
てのOx LDLに反応した斑クローン内でCD4+を単離したStemme
S,Faber B,Holm J. T lymphocytes from
human atherosclerotic plaques recog
nize oxidiezed low density lipoprote
in(ヒトアテローム斑からのTリンパ球は酸化低密度リポタンパク質を認識す
る). Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:3
893−97によって立証されている。Ox LDLに対応するクローン(27
種中の4種)はIL−4ではなくむしろ主としてインターフェロン−γを産生し
た。上記のT細胞クローンが刺激性の強力なイムノゲン(Ox LDL)を含む
細胞免疫系との単なる接触を意味するのかどうか、またはこの反応が明白に無痛
性アテローム硬化性プロセスと戦う手段を提供するのかについての判定はまだ行
われていない。
の余地がある。幾つかの報告はOx LDLに対する抗体レベル上昇をアテロー
ム硬化症の進行(頸動脈狭窄の程度、末梢血管疾患の重症度等によって現れる)
と関連付けている。しかし、これらのデータは他の科学者によっては再現されな
かった。それはおそらくLDLに対する抗体を測定するために使用されたアッセ
イ法に関して標準化が欠如していたためである。いずれの場合においても、アテ
ローム斑内の免疫複合体の形状でのOx LDL抗体の存在に関しては意見の一
致が見られると思われるが、この発見の真の重要性はまだ確立されていない。
すと仮説が立てられている。そこで、Ox LDLの免疫複合体およびその対応
する抗体はOx LDLと比較して懸濁液中においてマクロファージによってよ
り効率的に取り込まれることは知られている。アテローム硬化症の病因に関する
この一貫した発見から結論を引き出すことはできないが、それはマクロファージ
によるOx LDLの取り込みの加速が有益であるのか有害であるのかという問
題がまだ解決されていないためである。
デルによってもたらされる。相同酸化LDLによるLDLレセプター欠損ラビッ
トの過剰免疫は高レベルの抗Ox LDL抗体の産生を生じさせ、リン酸緩衝生
理食塩水(PBS)を用いて過剰免疫された対照群と比較してアテローム硬化性
病変の程度における有意な減少と結び付いていたことが発見されている。アテロ
ーム斑形成の減少はさらにまた抗コレステロール抗体の付随産生を伴うコレステ
ロールリッチなリポソームによるウサギの免疫によっても達成されたが、この作
用には超低密度リポタンパク質コレステロールレベルの35%低下が付随した。
本発明の発明者らは、アポEノックアウトマウスにおいて相同Ox LDLによ
る繰り返し免疫が抗Ox LDL抗体の産生およびアテローム硬化症の減少を生
じさせることを証明した。
に対する追加の主要抗原成分は60Kdの熱ショックタンパク質である。このミ
トコンドリアタンパク質は様々な種間で高度の配列相同性を示す約24種のタン
パク質から構成されるHSPファミリーのメンバーである。これらのタンパク質
は、それらの名称が意味するようにフリーラジカル、熱、機械的剪断応力、感染
症、サイトカインその他への曝露を含む種々のストレスの多い傷害へ反応してア
ップレギュレートされる。HSPの目的論的重要性は、ストレスの多い刺激によ
って沈殿した細胞タンパク質の変性に対するそれらの保護的役割から生じる。こ
の役割は分子‘シャペロン(chaperones)’としてのそれらの名称を
もたらした。しかし、これらのHSPの外見上は好都合な作用はもろ刃の剣であ
る可能性がある。なぜならそれらの過剰発現は、一定条件下では自己免疫反応を
促進し、その結果として組織損傷を引き起こす可能性があるからである。HSP
免疫媒介性損傷の原因となる機序は完全には理解されていないが、隠れたネオエ
ピトープ類が免疫系に曝露させられ、免疫系がもはやネオエピトープ類をそれら
のアップレギュレート後の‘自己’とは見なさないことが推定されている。ある
いはまた、‘異物’HSPと自己の構造に対する免疫攻撃を誘発するように機能
する感染後に導入された自己HSPとの間の交差反応が存在することが提案され
た。
ラス”を構成する別個のタンパク質であり、in−vivoにサブセットのタン
パク質を包み込むための隔離環境を提供する。
れは宿主の免疫エフェクターによる交差認識を可能にする。
における強化自己抗体並びにHSP 60/65に対する細胞応答を証明する試
験によって提供されている。
おけるGeorg Wickの研究グループによって実施された先駆的研究(X
u Q,Dietrich H,Steiner HJ & al. Indu
ction of arteriosclerosis in normoch
olesterolemic mice rabbits by immuni
zation with heat shock protein 65(熱シ
ョックタンパク質65を用いた免疫による正常コレステロール血症性マウスおよ
びウサギにおけるアテローム硬化症の誘発).Arteriosclerosi
s Thrombosis 1992;12:789−799)に続いて提起さ
れた。彼らは、免疫に使用される調製物が完全フロイントアジュバント(CFA
)を含有している場合には、種々の抗原を用いて免疫されたウサギがアテローム
硬化症を発生することを発見した。CFAの主要成分はその主要成分がHSP−
65である熱で死滅させられた結核菌(mycobacterium tube
rculosis)であるので、彼らはこの成分に対する免疫反応がアテローム
硬化症の発生を導いたのであると結論した。この仮説は、動物が引続いてHSP
−65だけを用いて免疫されて顕著なアテローム硬化症を示したときに確証され
た。ここでリポタンパク質プロフィールに関してグループ間で有意差が認められ
ないということを強調しておかなければならない。後になってWickの研究グ
ループによって実施された追加の研究は、アテローム硬化症を発生するように誘
発されたウサギの病変から抽出されたT細胞は各動物からの末梢血と比較してH
SP−65を過剰発現することが発見され、従ってこれはストレスのかかった動
脈血管の近くでの局所的かつ限局的な免疫反応を証明していることを明らかにし
た。本発明の発明者らは、HSP−65(または結核菌)によるナイーブ(実験
未使用)マウスの免疫が脂肪線条形成の加速を生じさせることを証明することに
よってWickの発見を強化した。
がアテローム硬化症に罹っている患者において観察されたときに実証された。そ
こで、高レベルの抗HSP 65抗体と超音波検査によって評価された健常者の
スクリーンにおける頸動脈狭小化の程度との相関関係が確立されている。
するために設計されたin−vitroアッセイによって強化された。その結果
、内皮細胞をHSP 65と一緒に培養すると濃度および時間依存性である単球
および顆粒球への付着性を誘発することが証明されている。さらにその上、この
作用が内皮細胞E−セレクチン(C62E)、血管細胞付着分子−1(CD10
6)および細胞内付着分子−1(CD54)の過剰発現によって媒介されること
が証明されている。
るLDL−レセプターノックアウトマウスにおける抗カルジオリピンの産生が早
期アテローム硬化症の加速を生じさせることを発見した。この観察はアテローム
硬化症における抗カルジオリピン抗体の可能性のある前アテローム発生性役割に
関して蓄積されてきた付随的データと一致している。
れた分子である。抗β2GP1抗体は、実験的APSを生じさせ、内皮細胞およ
び血小板を活性化させることが証明されている。本発明の発明者らは、β2GP
1を用いて免疫されたトランスジェニックLDL−RD欠損マウスが各抗体を発
生すること、およびCD4+細胞の局所的蓄積に付随して早期脂肪線条形成が増
強されることを証明した。従って、β2GP1はアテローム硬化症における自己
免疫反応の自己抗原標的として役立つ可能性がある。
Ox LDLに対する自己抗体力価とアテローム硬化症のレベルとの間に相関関
係が発見されている。Ox LDLは天然LDLの酸化によって身体内で産生し
、アテローム硬化症の有害因子であると見なされている。前記毒素に反応して、
抗Ox LDL抗体が産生する。β2GP−1は凝固プロセスにおいて重要な役
割を果たすヒト血液中の天然タンパク質であり、HSP 65は様々なストレス
刺激の結果である。
トマウス)を用いて実施された実験において、マウスに低用量のOx LDLを
投与することによってアテローム硬化症状態における30%の低下が証明された
。
びに免疫系(リンパ球および自己抗体)の明白な関与は、例えばOx LDL、
HSP 60/65およびβ2GP1のような自己抗原を用いて経口寛容を誘発
することによって疾患を操作する可能性を指摘している。
死亡率と戦う方法を開示している。この方法はその細胞もしくは組織の生存率を
増大させるために効果的な量で細胞もしくは組織に熱ショックタンパク質70(
HSP 70)を接触させるステップを含んでいる。この方法はアテローム硬化
症、血管形成術後の再狭窄およびそうした治療が必要なヒトもしくは動物被験者
における神経損傷と戦うときに使用できる可能性がある。薬学的に許容可能な調
製物中に治療的に有効量のHSP70を含有する医薬組成物もまた開示されてい
る。
ンパク質からなるファミリーに属するが、これらは2つの完全に別個の特徴を表
している。例えば、それらの作用機序はストレスの多い刺激からの保護を支配す
るときに協調して機能するとは思われない。
ようなその他のストレスの多い傷害中の顕著な誘発のために特許が付与された。
実際に、トランスジェニック動物におけるHSP 70の過剰発現はストレスの
多い危険からの保護と関連している。
してもいない。
せて変性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパク質(Ox LDL)、
熱ショックタンパク質60/65(HSP 60/65)、β2−糖タンパク質
−1(β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそれらの混合物からなる群
から選択された有効成分を含有する、アテローム硬化症を予防および/または治
療するための経口免疫寛容誘発性組成物が提供される。
体と組み合わせて変性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパク質(Ox
LDL)、熱ショックタンパク質60/65(HSP 60/65)、β2−
糖タンパク質−1(β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそれらの混合
物からなる群から選択された有効成分を含有する、心臓発作を予防および/また
は治療するための経口免疫寛容誘発性組成物が提供される。
な担体と組み合わせて変性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパク質(
Ox LDL)、熱ショックタンパク質60/65(HSP 60/65)、β 2 −糖タンパク質−1(β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそれらの
混合物からなる群から選択された有効成分を含有する、血管形成術後の再狭窄を
予防および/または治療するための経口免疫寛容誘発性組成物が提供される。
能な担体と組み合わせて変性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパク質
(Ox LDL)、熱ショックタンパク質60/65(HSP 60/65)、
β2−糖タンパク質−1(β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそれら
の混合物からなる群から選択された有効成分を含有する、脳卒中を予防および/
または治療するための経口免疫寛容誘発性組成物が提供される。
ポタンパク質であるか、または前記有効成分が酸化低密度リポタンパク質(Ox
LDL)であるか、または前記有効成分が酸化低密度リポタンパク質(Ox
LDL)の活性誘導体であるか、または前記有効成分が熱ショックタンパク質6
0/65(HSP 60/65)であるか、または前記有効成分がβ2−糖タン
パク質−1(β2GP−1)である経口免疫寛容誘発性組成物が提供される。
免疫寛容誘発性組成物を提供する。
)である経口免疫寛容誘発性組成物を提供する。
合わせて変性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパク質(Ox LDL
)、熱ショックタンパク質60/65(HSP 60/65)、β2−糖タンパ
ク質−1(β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそれらの混合物からな
る群から選択された有効成分を含有する経口免疫寛容誘発性組成物を投与するス
テップを含有する、被験者におけるアテローム硬化症を予防および/または治療
するための方法が提供される。
体と組み合わせて変性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパク質(Ox
LDL)、熱ショックタンパク質60/65(HSP 60/65)、β2−
糖タンパク質−1(β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそれらの混合
物からなる群から選択された有効成分を含有する経口免疫寛容誘発性組成物を投
与するステップを含有する、被験者における心臓発作を予防および/または治療
するための方法が提供される。
な担体と組み合わせて変性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパク質(
Ox LDL)、熱ショックタンパク質60/65(HSP 60/65)、β 2 −糖タンパク質−1(β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそれらの
混合物からなる群から選択された有効成分を含有する経口免疫寛容誘発性組成物
を投与するステップを含有する、被験者における血管形成術後の再狭窄を予防お
よび/または治療するための方法が提供される。
容可能な担体と組み合わせて変性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパ
ク質(Ox LDL)、熱ショックタンパク質60/65(HSP 60/65
)、β2−糖タンパク質−1(β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそ
れらの混合物からなる群から選択された有効成分を含有する経口免疫寛容誘発性
組成物を投与するステップを含有する、被験者における脳卒中を予防および/ま
たは治療するための方法が提供される。
ポタンパク質であるか、または前記有効成分が酸化低密度リポタンパク質(Ox
LDL)であるか、または前記有効成分が酸化低密度リポタンパク質(Ox
LDL)の活性誘導体であるか、または前記有効成分が熱ショックタンパク質6
0/65(HSP 60/65)であるか、または前記有効成分がβ2−糖タン
パク質−1(β2GP−1)である被験者におけるアテローム硬化症を予防およ
び/または治療するための方法が提供される。
者におけるアテローム硬化症を予防および/または治療するための方法を提供す
る。
)である被験者におけるアテローム硬化症を予防および/または治療するための
方法を提供する。
合タンパク質類、融合キメラタンパク質類および精製レセプター類並びに前記タ
ンパク質類のフラグメント、欠失および保存的置換を含むことが意図されている
。
の発生を防止できるという証拠と組み合わせて、アテローム硬化症におけるOx
LDLに対する免疫応答の存在およびOx LDLに対する反応と疾患の重症
度との相関関係によって、本発明の発明者らはヒト被験者にOx LDLを投与
することによる免疫寛容の誘発がアテローム硬化症進行率の低下を生じさせるこ
とができるという結論するに至った。ここで、経口投与による免疫寛容の誘発の
メカニズムはおそらくサイトカインTGFβの刺激と産生および非特異的サプレ
ッサーT細胞の発生によって媒介されるのであることを言及しておかなければな
らない。
能性がある:つまりアテローム斑の近くで発生してその進行に寄与する他の(非
抗原特異的)自己免疫(抗自己)反応を遮断する。
る上昇を達成することではなく寛容化を誘発するまたはHSP 65に対する免
疫応答を麻痺させることであることを言及しておかなければならない。
因子によって惹起される疾患であるアテローム硬化症を結合している。Ox L
DLはマウスおよびウサギにおいてOx LDL抗原の免疫反応(免疫寛容を誘
発することとは対照的に)およびアテローム硬化症の状態における改善を誘発す
ることが報告されている。これらの動物モデルにおいては、Ox LDLが経口
投与を用いて実験されたことは報告されておらず、経口寛容については全く提案
されていない。
よって調製され、その投与は知られている経口投与方法によって行われる。 上述の疾患を治療するのに有効な量は疾患の性質及び重症度、及び哺乳動物の
体重の如き通常の要因に依存する。
しい。
口液状調製物、粉末剤、顆粒剤その他の形状で経口投与のために適切に適合させ
られる。
に例えば結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、潤滑剤、錠剤分解物質、着色料、
人工香味料および湿潤剤のような従来型賦形剤を含有する。錠剤は技術において
よく知られた方法に従ってコーティングすることができる。
よびその他の類似の物質が含まれる。適切な錠剤分解物質には、デンプン、ポリ
ビニルピロリドンおよび例えばデンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプ
ン誘導体類が含まれる。適切な潤滑剤には、例えばステアリン酸マグネシウムが
含まれる。適切な薬学的に許容可能な湿潤剤にはラウリル硫酸ナトリウムが含ま
れる。
することができる。有効物質をこれらの組成物全体に分布させるためには、大量
の充填剤を使用して繰り返し混合作業を使用することができる。そうした作業は
、もちろん技術において慣習的である。
剤、またはエリキシル剤であってよく、または使用前に水もしくはその他の適切
な賦形剤を用いて再構成するための乾燥製剤として与えられてもよい。そうした
液状調製物は、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸ゲル
アルミニウムまたは硬化食用脂のような懸濁剤、例えばレクチン、モノオレイン
酸ソルビタンもしくはアカシアのような乳化剤のような従来型添加剤;例えばア
ーモンド油、ヤシ油、例えばグリセリン、プロピレングリコールもしくはエチル
アルコールのエステル類のような油性エステル類のような非水性賦形剤(食用脂
を含んでいてよい);例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルま
たはソルビン酸のような保存料および必要な場合は従来型人工甘味料もしくは着
色料を含有することができる。
剤のような従来型徐放性調製物が含まれている。
おいて一定の好ましい実施態様と結び付けて説明するが、本発明をこれらの特定
実施態様に限定することは意図されていない。それどころか反対に、添付のクレ
ームによって定義されるように本発明の範囲内に含まれるようなすべての代替物
、変性物および等価物を含むことが意図されている。従って、好ましい実施態様
を含む下記の実施例は、示されている詳細は例示するためおよび本発明の好まし
い実施態様の具体的説明を行う目的でのみ記載されており、調製方法並びに本発
明の原理および概念的態様の最も有用かつ容易に理解される説明となると考えら
れるものを提供するために呈示されていると理解すれば、本発明の実践を例証す
るために役立つであろう。
129Sv系との雑種)を作製する。マウスはJackson Laborat
ory(バーハーバー、メイン州)から購入する。LDL−RDマウスを使用す
るのは、それらが固形飼料で飼養される場合には高コレステロールレベル(ヒト
の数値に類似する)を有しており、高脂肪食が与えられたときにのみアテローム
硬化症を有意に発生するためである。LDL−RDマウスには重量で4.5%の
脂肪(0.02%コレステロール)を含有する通常の固形飼料または1.25%
コレステロール、7.5%カゼインおよび0.5%(重量で)コール酸ナトリウ
ムを含有するアテローム発生食(Harlan、Teklad Premier
Laboratory Diets、マディソン、ワイオミング州)のどちら
かを与える。マウスは明暗各12時間のサイクルで維持し、飼料および水には任
意に摂取できるようにさせる。
/ml)中に収集する。LDL(密度=1.019−1.063g/l)はKb
r−を用いた密度調整後に50型ローターを使用して50,000rpm/mi
nでの22時間の沈殿超遠心分離によって血漿から分離する。LDL沈殿物は超
遠心分離によって洗浄し、pH7.4の0.15mol/L EDTAに対して
透析し、凝集物を除去するためにアクロディスク(Acrodisc)フィルタ
ー(孔径0.22μm)を通過させ、さらに窒素下の暗所に保存する。
mg/ml)を硫酸銅(10μM)と一緒に37℃で24時間インキュベーショ
ンすることによって実施する。リポタンパク質の酸化は、脂質過酸化試験によっ
てマロンジアルデヒド(MDA)等価物を測定するチオバルビツール酸反応物質
(TBARS)の分析およびさらにリポタンパク質の共役ジエン含量の分析によ
っても確認する。
ト(Nunc Maxisorp、デンマーク)にOx LDL、天然LDL(
PBS中で5μg/mlの濃度)またはPBSのいずれかを4℃で一晩塗布する
。0.05%のTweenおよび0.001%のアプロチニン(Sigma、米
国)を含有するPBSを用いて4回洗浄した後に、室温で2時間に渡って2%ウ
シ血清アルブミン(BSA)を用いてプレートをブロックする。血清画分は0.
05%のTweenおよび0.2%のBSAを含有するPBS中で1:50に希
釈する。さらに追加して一晩インキュベーションした後、プレートを洗浄し、ア
ルカリホスファターゼ結合ヤギ抗マウスIgG(Jackson Immuno
Research laboratory Inc.、米国)を添加し、室温で
1時間かけて0.05%のTweenおよび0.2%のBSAを含有するPBS
中で1:10,000に希釈する。多数回の洗浄後に、pH9.8の1mM M
gCl2を含有する50mM炭酸塩緩衝液中の1mg/mlのp−ニトロフェニ
ル−ホスフェート(Sigma)を基質として添加する。この反応は1MのNa
OHを添加することによって30分後に停止させる。Titertek ELI
SAリーダー(S.L.T Laboratory Instruments,
ウィーン、オーストリア)において波長405nmで色を読み取り、結果は40
5nmでのO.D.(光学密度)として表す。抗Ox LDL抗体の力価は天然
LDLへの結合から得られた数値をOx LDLへの結合から得られた数値から
差し引くことによって計算する。
る重要なイムノゲンであるHSPとの可能性のある交差反応性について検査する
ために阻害検定を実施する。Ox LDLへの最高結合の半分を生じさせるHS
P−65免疫マウス血清の濃度を測定し、濃度を上昇させながら様々な阻害剤(
すなわち、HSP−65、OxLDL、ウシ血清アルブミン)を適用する。
g/ml)を平底96−ウェルELISAプレート(Nunc Maxisor
p、デンマーク)上に一晩4℃でのインキュベーションによって塗布しておく。
0.02% Tweenを含有するPBSを用いての洗浄およびPBS中の1%
BSAを用いてのブロックの後に、種々の希釈率(PBS中で1:50、1:1
00、1:200)で血清を添加し、室温で1時間インキュベートする。ペルオ
キシダーゼ結合ウサギ抗マウスIgG(Dako Ltd,ハイウィカム、英国
)を添加し、室温で1時間インキュベートした後に、PBS/Tweenを用い
て4回洗浄する。最後に、0.53mg/mlの2,2−アジノ−ビス−3−エ
チルベンズチアゾリン−6−スルホン酸(ABTS;Sigma)を含有する1
00μLのクエン酸リン酸緩衝液(0.1M、pH4.2)を添加し、さらに3
0分後にTitertek ELISAリーダーにおいて490nmで吸光度を
測定する。
施する。マイクロタイタープレート(Nunc Maxisorp、デンマーク
)にどれもSigma Chemicals Co.(セントルイス、ミズーリ
州)製の50μg/mlの濃度でエタノールに溶解させたアニオン性PL[カル
ジオリピン(CL)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジルイノシト
ール(PI)]および1:3のクロロホルム−メタノールに溶解させたホスファ
チジルコリン(PC)のどちらかを塗布する。プレートを真空下で乾燥させ、0
.5%ゼラチンを含有するTBS(三臭化サリチルアニリド)を用いてブロック
する。その後TBSを用いてプレートを3回洗浄し、ヒトβ2GP1(5μg/
mlで30分間)または0.1%ゼラチン/TBS単独を用いて処置されたウェ
ルに種々の濃度のマウス調製物を添加する。抗体の結合は、ヤギ抗マウスアルカ
リホスファターゼ抱合体および基質(p−ニトロ−フェニルホスフェート)の添
加を用いて検出する。結果は405nmでの吸光度(OD405)として表現す
る。
プレート(Nunc製)において50mMの重炭酸イオン緩衝剤(pH9.6)
中で4℃で一晩インキュベートする。TBSを用いての3回の洗浄後、0.5%
ゼラチン/TBSを用いて2時間に渡ってブロックを実施する(抗PL ELI
SAに関して)。プレートをその後3回洗浄し、マウス血清(ゼラチン/TBS
中で1:100に希釈されている)を添加し、室温で2時間インキュベートする
。3回の洗浄後、0.1%ゼラチン/TBS中で各々希釈されたアルカリホスフ
ァターゼ結合ヤギ抗ヒトIgG(1:10,000)を2時間に渡って添加する
。さらに3回の洗浄後、炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.8)中の基質p−ニト
ロフェニルホスフェートを添加し、405nmで吸光度を読み取る。
SP−65、Ox LDL、β2GP1またはオボアルブミンの存在下でマイク
ロタイタープレートのウェル内の0.2ml培地中で72時間に渡り1ml当た
り1×106個の細胞を3回ずつインキュベートする。増殖はインキュベーショ
ンの最終12時間中のDNA内への[3H]チミジンの取り込みによって測定す
る。結果は刺激指数(S.I.):抗原の不在下で得られた平均バックグラウン
ドcpmに対する抗原の平均cpmの比率として計算する。
アルブミンと一緒に3日間インキュベートした後に、上清を収集する。サイトカ
インプロフィール(IL−4、IL−10、IFN−γおよびTGF−β)は脾
細胞の培養上清で測定する。
と呼ばれている。これらの動物は身体の全細胞においてLDLに対するレセプタ
ーにおける欠損を惹起する遺伝子突然変異を有する。このレセプターは循環から
‘悪玉’コレステロール(LDL)を排出かつ除去することに責任を負っており
、それが欠損している場合はマウスは高脂質血症性となり、彼らが3〜5週間に
渡って高脂肪食を摂取したときにはアテローム硬化症を発生する。
へ挿入できるように設計された、従って飼料物質のほとんどが胃に到達すること
を保証する特殊器具(カニューラ)によって与えられた。
に5回の投与が行われた。最終投与の終了時に、マウスには高脂肪食が与えられ
、この食餌が3週間または5週間続けられた後に屠殺された。
ミン)の5回の投与が行われ、その後この特別食が3週間または5週間続けられ
た後に屠殺された。
びOx LDLに対する抗体のレベルについて評価した。
DLを投与されたマウスはアテローム硬化症を発生することが低いことが発見さ
れた(30%低下)。
口寛容が及ぼす有益な作用が証明されている。試験結果が例えばアジュバント関
節炎(リウマチ様関節炎に類似)、糖尿病、ブドウ膜炎、EAE(多発性硬化症
に類似)におけるコラーゲンのような様々な自己免疫疾患における経口寛容の有
効性を指摘している数多くの試験がある。上記の試験ではヒトを対象とする臨床
試験が実施された。近年、リウマチ様関節炎を有する患者に経口コラーゲンII
(経口寛容)が投与されたときに顕著な作用が認められた。様々な自己免疫疾患
におけるマウス試験およびヒト試験の間の匹敵する作用はヒトにおける成功が推
定されることを示している。この治療には副作用がないことを強調しておかなけ
ればならない。
高脂肪食誘発性アテローム硬化症の抑制 LDL−RDマウス(n=15)に3種類の濃度(1mg/用量、100μg
/用量および1mg/用量)でヒトOx LDLを(1日おきに)5回投与する
。別のLDL−RDマウス(1群当たりn=15)には対照抗原(類似用量のオ
ボアルブミン)を投与する。
)を与える。
在について全マウスからの血清を評価し、さらに脂質プロフィール検査(総コレ
ステロール、LDL、VLDL、HDLおよびトリグリセリド)を実施する。
(材料および方法の部を参照)。CD3、CD4、CD8、マクロファージ、平
滑筋細胞およびリンパ球活性化マーカーに対するモノクローナル抗体を使用して
冷凍保存切片についての免疫組織化学試験を実施する。Ox LDLの活性誘導
体であるLPCを用いて同様の投与プロトコルを実行する。
制 本発明の発明者らはMTを用いていったん免疫したLDL−RDが早期アテロ
ーム硬化症の発生を増大させることを観察している。そこでLDL−RDマウス
(n=15)に3種類の濃度(100mg/用量、10μg/用量および1μg
/用量)で組換えHSP 65を(1日おきに)5回投与する。別のLDL−R
Dマウス(1群当たりn=15)には対照抗原(類似用量のオボアルブミン)を
投与する。
たMTの熱死滅懸濁液(10mg/ml;100μg/マウス)を用いて免疫さ
れる。マウスはMTによる免疫の12週間後に屠殺する。
価し、さらに脂質プロフィール検査(総コレステロール、LDL、VLDL、H
DLおよびトリグリセリド)を実施する。
飼料マウスからのHSP 65に対して評価する。
はin−vitroでHSP 65を用いてリンパ球が誘発された培地から収集
された上清中で評価する。
判定するために冷凍保存切片検査を実施する(1切片当たり5μm)。関連のあ
る切片(大動脈洞領域から)はオイルレッドOを用いて染色し、アテローム硬化
症の程度はグリッドによって計数した面積を計数することによって判定する。
ロファージ、平滑筋細胞およびリンパ球活性化マーカーに対するモノクローナル
抗体を使用して実施する。
り、β2GP1による免疫が早期アテローム発生を誘発するという観察に基づい
ている。
算すること(幾つかの変更とともに)によって実施する。手短には、心臓および
大動脈の上方切片を動物から取り出し、辺縁の脂肪を注意深く取り除く。上方切
片をOCT培地中に包埋して冷凍する。大動脈洞全体(400μm)の他の各切
片(10μmの厚さ)を分析のために採取する。大動脈洞の遠位部分は大動脈か
ら心臓への接合部である3弁尖によって認識される。オイルレッドOを用いて染
色した後に切片を脂肪線条病変について評価する。切片毎の病変面積は、試験し
た標本について何も知らされていない観察者がグリッドを用いて計数する。
染色を実施する。病変面積はRubin EM,Kraus RM,Spang
ler EA & al.(Inhibition of early ath
erogenesis in transgenic mice by hum
an apolipoprotein Al(ヒトアポリポタンパク質Alによ
るトランスジェニックマウスにおける早期アテローム発生の抑制). Natu
re 1991;353:265−267)の変形方法によって定量する。
D4+およびS3−6.7(Ly−2)−抗マウスCD8aはPharMing
en(サンディエゴ、カリフォルニア州、米国)から入手する;MCA497(
F4/80)抗マウスマクロファージはSerotec(オックスフォード、英
国)から入手する。
の厚さ5μmの冷凍切片について実施する。切片は−20℃でメタノール中で4
分間固定し、その後−20℃でエタノールと一緒に10分間インキュベートする
。その後非免疫ヤギ血清を用いて室温で15分間に渡ってブロックし、その後室
温で30分間CASブロッキング剤と一緒にインキュベートする。引続いて、ラ
ットモノクローナル抗マウスCD4/CD8を室温で1時間に渡り添加する。洗
浄後、室温で30分間に渡ってアフィニティー精製ビオチン化ウサギ抗ラットI
gG抗体を添加する。洗浄後、スライドを0.3%H2O2と一緒にインキュベ
ートし、さらに追加のすすぎ洗いおよび室温で30分間に渡るストレプトアビジ
ン−ペルオキシダーゼ抱合体と一緒にインキュベートする。洗浄後、スライドを
15分に渡り3−アミノ−9−エチルカルボナソール(AEC)基質(Dako
)を用いて展開させる。ヘマトキシリンを用いて切片を対比染色する。脾切片を
陽性対照として使用する。第1または第2抗体が欠如する染色を陰性対照として
使用する。
8細胞のどちらか)を単離し、LDL−RD同腹子へ移し、これらに6週間に渡
ってアテローム発生食を投与する。実験の終了時に、アテローム硬化症の評価お
よび免疫組織化学検査のために心臓を取り出す。
、および本発明がその重要な特性から逸脱することなく他の特異な形態で具体化
できることは明白であろう、および従って本発明の実施態様および実施例はあら
ゆる面において上記の説明にとってではなく添付のクレームにとっての例示的か
つ非制限的な参照であると見なされることが望ましく、さらにクレームの意味お
よび同等性の範囲内に含まれるすべての変更はその中に含まれることが意図され
ている。
せて変性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパク質(Ox LDL)、
熱ショックタンパク質60/65(HSP 60/65)、β2−糖タンパク質
−1(β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそれらの混合物からなる群
から選択された有効成分を含有する、経口投与によってアテローム硬化症を予防
および/または治療するための経口免疫寛容誘発性組成物が提供される。
体と組み合わせて変性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパク質(Ox
LDL)、熱ショックタンパク質60/65(HSP 60/65)、β2−
糖タンパク質−1(β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそれらの混合
物からなる群から選択された有効成分を含有する、経口投与によって心臓発作を
予防および/または治療するための経口免疫寛容誘発性組成物が提供される。
な担体と組み合わせて変性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパク質(
Ox LDL)、熱ショックタンパク質60/65(HSP 60/65)、β 2 −糖タンパク質−1(β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそれらの
混合物からなる群から選択された有効成分を含有する、経口投与によって血管形
成術後の再狭窄を予防および/または治療するための経口免疫寛容誘発性組成物
が提供される。
能な担体と組み合わせて変性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパク質
(Ox LDL)、熱ショックタンパク質60/65(HSP 60/65)、
β2−糖タンパク質−1(β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそれら
の混合物からなる群から選択された有効成分を含有する、経口投与によって脳卒
中を予防および/または治療するための経口免疫寛容誘発性組成物が提供される
。
合わせて変性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパク質(Ox LDL
)、熱ショックタンパク質60/65(HSP 60/65)、β2−糖タンパ
ク質−1(β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそれらの混合物からな
る群から選択された有効成分を含有する経口免疫寛容誘発性組成物を経口投与す
るステップを含有する、被験者におけるアテローム硬化症を予防および/または
治療するための方法が提供される。
体と組み合わせて変性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパク質(Ox
LDL)、熱ショックタンパク質60/65(HSP 60/65)、β2−
糖タンパク質−1(β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそれらの混合
物からなる群から選択された有効成分を含有する経口免疫寛容誘発性組成物を経
口投与するステップを含有する、被験者における心臓発作を予防および/または
治療するための方法が提供される。
な担体と組み合わせて変性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパク質(
Ox LDL)、熱ショックタンパク質60/65(HSP 60/65)、β 2 −糖タンパク質−1(β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそれらの
混合物からなる群から選択された有効成分を含有する経口免疫寛容誘発性組成物
を経口投与するステップを含有する、被験者における血管形成術後の再狭窄を予
防および/または治療するための方法が提供される。
容可能な担体と組み合わせて変性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパ
ク質(Ox LDL)、熱ショックタンパク質60/65(HSP 60/65
)、β2−糖タンパク質−1(β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそ
れらの混合物からなる群から選択された有効成分を含有する経口免疫寛容誘発性
組成物を経口投与するステップを含有する、被験者における脳卒中を予防および
/または治療するための方法が提供される。
Claims (26)
- 【請求項1】 経口投与のための薬学的に許容可能な担体と組み合わせて変
性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパク質(Ox LDL)、熱ショ
ックタンパク質60/65(HSP 60/65)、β2−糖タンパク質−1(
β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそれらの混合物からなる群から選
択された有効成分を含有する、アテローム硬化症を予防および/または治療する
ための経口免疫寛容誘発性組成物。 - 【請求項2】 経口投与のための薬学的に許容可能な担体と組み合わせて変
性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパク質(Ox LDL)、熱ショ
ックタンパク質60/65(HSP 60/65)、β2−糖タンパク質−1(
β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそれらの混合物からなる群から選
択された有効成分を含有する、心臓発作を予防および/または治療するための経
口免疫寛容誘発性組成物。 - 【請求項3】 経口投与のための薬学的に許容可能な担体と組み合わせて変
性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパク質(Ox LDL)、熱ショ
ックタンパク質60/65(HSP 60/65)、β2−糖タンパク質−1(
β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそれらの混合物からなる群から選
択された有効成分を含有する、血管形成術後の再狭窄を予防および/または治療
するための経口免疫寛容誘発性組成物。 - 【請求項4】 経口投与のための薬学的に許容可能な担体と組み合わせて変
性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパク質(Ox LDL)、熱ショ
ックタンパク質60/65(HSP 60/65)、β2−糖タンパク質−1(
β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそれらの混合物からなる群から選
択された有効成分を含有する、脳卒中を予防および/または治療するための経口
免疫寛容誘発性組成物。 - 【請求項5】 前記有効成分が変性低密度リポタンパク質である請求項1に
記載の経口免疫寛容誘発性組成物。 - 【請求項6】 前記有効成分が酸化低密度リポタンパク質(Ox LDL)
である請求項1に記載の経口免疫寛容誘発性組成物。 - 【請求項7】 前記有効成分が酸化低密度リポタンパク質(Ox LDL)
の活性誘導体である請求項1に記載の経口免疫寛容誘発性組成物。 - 【請求項8】 前記有効成分が熱ショックタンパク質60/65(HSP
60/65)である請求項1に記載の経口免疫寛容誘発性組成物。 - 【請求項9】 前記有効成分が熱ショックタンパク質60/65(HSP
60/65)の活性誘導体である請求項1に記載の経口免疫寛容誘発性組成物。 - 【請求項10】 前記有効成分がβ2−糖タンパク質−1(β2GP−1)
である請求項1に記載の経口免疫寛容誘発性組成物。 - 【請求項11】 前記有効成分がβ2GP−1の活性誘導体である請求項1
に記載の経口免疫寛容誘発性組成物。 - 【請求項12】 前記活性誘導体がリソホスファチジルコリン(LPC)で
ある請求項1に記載の経口免疫寛容誘発性組成物。 - 【請求項13】 前記LDLがマロンジアルデヒドLDL(MDA−LDL
)である請求項1に記載の経口免疫寛容誘発性組成物。 - 【請求項14】 経口投与のための薬学的に許容可能な担体と組み合わせて
変性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパク質(Ox LDL)、熱シ
ョックタンパク質60/65(HSP 60/65)、β2−糖タンパク質−1
(β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそれらの混合物からなる群から
選択された有効成分を含有する経口免疫寛容誘発性組成物を投与するステップを
含有する、被験者におけるアテローム硬化症を予防および/または治療するため
の方法。 - 【請求項15】 経口投与のための薬学的に許容可能な担体と組み合わせて
変性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパク質(Ox LDL)、熱シ
ョックタンパク質60/65(HSP 60/65)、β2−糖タンパク質−1
(β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそれらの混合物からなる群から
選択された有効成分を含有する経口免疫寛容誘発性組成物を投与するステップを
含有する、被験者における心臓発作を予防および/または治療するための方法。 - 【請求項16】 経口投与のための薬学的に許容可能な担体と組み合わせて
変性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパク質(Ox LDL)、熱シ
ョックタンパク質60/65(HSP 60/65)、β2−糖タンパク質−1
(β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそれらの混合物からなる群から
選択された有効成分を含有する経口免疫寛容誘発性組成物を投与するステップを
含有する、被験者における血管形成術後の再狭窄を予防および/または治療する
ための方法。 - 【請求項17】 経口投与のための薬学的に許容可能な担体と組み合わせて
変性低密度リポタンパク質、酸化低密度リポタンパク質(Ox LDL)、熱シ
ョックタンパク質60/65(HSP 60/65)、β2−糖タンパク質−1
(β2GP−1)、それらの機能的誘導体およびそれらの混合物からなる群から
選択された有効成分を含有する経口免疫寛容誘発性組成物を投与するステップを
含有する、被験者における脳卒中を予防および/または治療するための方法。 - 【請求項18】 前記有効成分が変性低密度リポタンパク質である請求項1
4に記載の方法。 - 【請求項19】 前記有効成分が酸化低密度リポタンパク質(Ox LDL
)である請求項14に記載の方法。 - 【請求項20】 前記有効成分が酸化低密度リポタンパク質(Ox LDL
)の活性誘導体である請求項14に記載の方法。 - 【請求項21】 前記有効成分が熱ショックタンパク質60/65(HSP
60/65)である請求項14に記載の方法。 - 【請求項22】 前記有効成分が熱ショックタンパク質60/65(HSP
60/65)の活性誘導体である請求項14に記載の方法。 - 【請求項23】 前記有効成分がβ2−糖タンパク質−1(β2GP−1)
である請求項14に記載の方法。 - 【請求項24】 前記有効成分がβ2−糖タンパク質−1(β2GP−1)
の活性誘導体である請求項14に記載の方法。 - 【請求項25】 前記活性誘導体がリソホスファチジルコリン(LPC)で
ある請求項14に記載の方法。 - 【請求項26】 前記LDLがマロンジアルデヒドLDL(MDA−LDL
)である請求項14に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IL12644798A IL126447A (en) | 1998-10-04 | 1998-10-04 | An immune preparation that confers tolerance in oral administration and its use in the prevention and / or treatment of atherosclerosis |
IL126447 | 1998-10-04 | ||
PCT/IL1999/000519 WO2000020019A2 (en) | 1998-10-04 | 1999-09-30 | A composition for the prevention and/or treatment of atherosclerosis |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002526416A true JP2002526416A (ja) | 2002-08-20 |
JP4834219B2 JP4834219B2 (ja) | 2011-12-14 |
Family
ID=11072009
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000573378A Expired - Fee Related JP4834219B2 (ja) | 1998-10-04 | 1999-09-30 | アテローム硬化症の予防および/または治療のための組成物 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20030114367A1 (ja) |
EP (1) | EP1126867B1 (ja) |
JP (1) | JP4834219B2 (ja) |
KR (1) | KR100680707B1 (ja) |
CN (2) | CN1176716C (ja) |
AT (1) | ATE240115T1 (ja) |
AU (1) | AU760582B2 (ja) |
BR (1) | BR9914631A (ja) |
CA (1) | CA2345445C (ja) |
DE (1) | DE69907945T2 (ja) |
DK (1) | DK1126867T3 (ja) |
ES (1) | ES2198163T3 (ja) |
HK (2) | HK1076600A1 (ja) |
HU (1) | HUP0104410A3 (ja) |
IL (1) | IL126447A (ja) |
PT (1) | PT1126867E (ja) |
WO (1) | WO2000020019A2 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006514001A (ja) * | 2002-11-08 | 2006-04-27 | ヘルパーバイ セラピューティクス リミテッド | 痛み軽減薬剤 |
JP2008526727A (ja) * | 2005-01-04 | 2008-07-24 | アンスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サントゥ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル(イーエヌエスエーエールエム) | アテローム性動脈硬化症を治療するための組成物 |
JP2009515929A (ja) * | 2005-11-14 | 2009-04-16 | ネステク ソシエテ アノニム | 糖化タンパク質を用いた経口免疫寛容促進 |
JP2011519826A (ja) * | 2008-04-10 | 2011-07-14 | ザ・トロンボシス・リサーチ・インスティテュート | 抗アテロームワクチン |
JP2018035200A (ja) * | 2003-09-24 | 2018-03-08 | 株式会社日健総本社 | ドナリエラ属(Dunaliella)の粉末の治療的使用 |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100361933B1 (ko) * | 1993-09-08 | 2003-02-14 | 라 졸라 파마슈티칼 컴파니 | 화학적으로정의된비중합성결합가플랫폼분자및그것의콘주게이트 |
US6858210B1 (en) | 1998-06-09 | 2005-02-22 | La Jolla Pharmaceutical Co. | Therapeutic and diagnostic domain 1 β2GPI polypeptides and methods of using same |
US20050197283A1 (en) * | 1998-10-04 | 2005-09-08 | Vascular Biogenics Ltd. | Compositions containing beta 2-glycoprotein I for the prevention and/or treatment of vascular disease |
US6458953B1 (en) * | 1998-12-09 | 2002-10-01 | La Jolla Pharmaceutical Company | Valency platform molecules comprising carbamate linkages |
JP4789311B2 (ja) * | 1999-07-16 | 2011-10-12 | エンゾー セラピューティクス, インコーポレイテッド | 新規の選択的免疫ダウンレギュレーション(sidr)媒介性移植プロセス、被験体における疾患を予防または処置するためのプロセス、およびsidrを確立するために有用である、馴化またはプログラミングされた細胞、組織または器官を含む組成物 |
JP2004501061A (ja) * | 1999-12-15 | 2004-01-15 | ペプトル・リミテツド | 熱ショックタンパク質60のフラグメントおよびアンタゴニスト |
US6812205B2 (en) | 2000-03-15 | 2004-11-02 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | Suppression of vascular disorders by mucosal administration of heat shock protein peptides |
FR2816060A1 (fr) * | 2000-10-27 | 2002-05-03 | Pf Medicament | Procede d'identification de nouvelles molecules se liant au recepteur lox et utilisation de ces molecules |
GB0028122D0 (en) * | 2000-11-17 | 2001-01-03 | St Georges Entpr Ltd | Method |
CN1501810A (zh) * | 2001-01-04 | 2004-06-02 | 包含硬化斑相关分子的组合物和用于预防和治疗动脉粥样硬化的方法 | |
SE0103754L (sv) * | 2001-04-05 | 2002-10-06 | Forskarpatent I Syd Ab | Peptider från apolipoprotein B, användning därav immunisering, diagnosmetod eller terapeutisk behandling av ischemiska kardiovaskulära sjukdomar, samt farmaceutisk komposition och vaccin innehållande sådan peptid |
US20030077279A1 (en) * | 2001-10-24 | 2003-04-24 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods for treating vascular disease by inhibiting toll-like receptor-4 |
AU2003273176A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-12-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Beta-2-glycoprotein 1 is an inhibitor of angiogenesis |
SI1853631T1 (sl) * | 2005-01-24 | 2016-04-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Fuzijski konstrukti, ki zajemajo regijo FC in se vežejo na fosfatidilserine, ter njihova terapevtska uporaba |
US8961982B2 (en) * | 2005-12-16 | 2015-02-24 | The Regents Of The University Of California | Modulation of developmental immune programming and protection against cardiovascular disease, diabetes, infectious diseases, and cancer |
EP2328911A4 (en) | 2008-09-22 | 2012-03-14 | Cedars Sinai Medical Center | HUMAN MD-2 IN SHORT FORM AS NEGATIVE REGULATOR OF TOLL-4 TYPE RECEIVER SIGNALING |
US9512196B2 (en) | 2008-09-22 | 2016-12-06 | Cedars-Sinai Medical Center | Short-form human MD-2 as a negative regulator of toll-like receptor 4 signaling |
CN103185801B (zh) * | 2011-12-30 | 2015-04-15 | 深圳市亚辉龙生物科技有限公司 | 一种检测抗β2糖蛋白I抗体的试剂装置及其方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04506415A (ja) * | 1990-04-06 | 1992-11-05 | ヤマサ醤油株式会社 | リン脂質およびその抗体の測定方法 |
JPH09511239A (ja) * | 1994-03-21 | 1997-11-11 | リークスウニフエルジタイト・ユトレヒト | 微生物ストレスタンパク質のペプチド断片、および炎症性疾患の治療および予防のためのそれらから作られる医薬組成物 |
Family Cites Families (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3561444A (en) * | 1968-05-22 | 1971-02-09 | Bio Logics Inc | Ultrasonic drug nebulizer |
US3948262A (en) * | 1969-04-01 | 1976-04-06 | Alza Corporation | Novel drug delivery device |
US3993073A (en) * | 1969-04-01 | 1976-11-23 | Alza Corporation | Novel drug delivery device |
US3699963A (en) * | 1969-10-31 | 1972-10-24 | Alza Corp | Therapeutic adhesive patch |
US3703173A (en) * | 1970-12-31 | 1972-11-21 | Ted A Dixon | Nebulizer and tent assembly |
US3944064A (en) * | 1973-10-26 | 1976-03-16 | Alza Corporation | Self-monitored device for releasing agent at functional rate |
US5869534A (en) * | 1992-05-21 | 1999-02-09 | The Picower Institute For Medical Research | Glycosylation of lipids and lipid-containing particles, and diagnostic and therapeutic methods and materials derived therefrom |
US4635627A (en) * | 1984-09-13 | 1987-01-13 | Riker Laboratories, Inc. | Apparatus and method |
US4624251A (en) * | 1984-09-13 | 1986-11-25 | Riker Laboratories, Inc. | Apparatus for administering a nebulized substance |
JPS61130238A (ja) * | 1984-11-30 | 1986-06-18 | Res Dev Corp Of Japan | 動脈硬化巣認識モノクロナル抗体および反応試薬 |
US4874795A (en) * | 1985-04-02 | 1989-10-17 | Yesair David W | Composition for delivery of orally administered drugs and other substances |
US4839369A (en) * | 1985-04-16 | 1989-06-13 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
US4690683A (en) * | 1985-07-02 | 1987-09-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal varapamil delivery device |
US6019970A (en) * | 1985-07-31 | 2000-02-01 | Ghent William R. | Treatment of iodine deficiency diseases |
WO1987005505A1 (en) * | 1986-03-21 | 1987-09-24 | Eurasiam Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
US6025477A (en) * | 1986-03-31 | 2000-02-15 | Calenoff; Emanuel | Atherosclerotic plaque specific antigens, antibodies thereto, and uses thereof |
EP0249343B1 (en) * | 1986-06-13 | 1992-01-08 | Alza Corporation | Moisture activation of transdermal drug delivery system |
CN1093255A (zh) * | 1986-06-17 | 1994-10-12 | 恩特雷麦德有限公司 | 抗甾醇疫苗 |
US5399347A (en) * | 1987-06-24 | 1995-03-21 | Autoimmune, Inc. | Method of treating rheumatoid arthritis with type II collagen |
US5843445A (en) * | 1987-06-24 | 1998-12-01 | Autoimmune, Inc. | Method of treating rheumatoid arthritis with type II collagen |
US5849298A (en) * | 1987-06-24 | 1998-12-15 | Autoimmune Inc. | Treatment of multiple sclerosis by oral administration of bovine myelin |
US6645504B1 (en) * | 1987-06-24 | 2003-11-11 | Autoimmune Inc. | Bystander suppression of type I diabetes by oral administration of glucagon |
US5110597A (en) * | 1987-06-25 | 1992-05-05 | Alza Corporation | Multi-unit delivery system |
US4917895A (en) * | 1987-11-02 | 1990-04-17 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
US4837027A (en) * | 1987-11-09 | 1989-06-06 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
DE69031563T2 (de) * | 1989-07-14 | 1998-02-12 | Autoimmune, Inc., Lexington, Mass. | Behandlung der autoimmunen uveoretinitis in menschen |
CA2044142A1 (en) * | 1989-10-19 | 1991-04-20 | Eiji Matsuura | Carrier for binding of anti-phospholipid antibodies, an immunoassay method using the same and a kit therefor |
US5196324A (en) * | 1989-12-15 | 1993-03-23 | Eli Lilly And Company | Monoclonal antibodies reactive with a human atheroma associated antigen |
US6036957A (en) * | 1990-03-30 | 2000-03-14 | Autoimmune, Inc. | Suppression of T-cell proliferation using peptide fragments of myelin basic protein |
EP0474849B1 (en) * | 1990-04-06 | 1995-09-13 | Yamasa Shoyu Co., Ltd. | Methods for determining antiphospholipid antibodies |
US5348945A (en) * | 1990-04-06 | 1994-09-20 | Wake Forest University | Method of treatment with hsp70 |
US5397771A (en) * | 1990-05-10 | 1995-03-14 | Bechgaard International Research And Development A/S | Pharmaceutical preparation |
IL99699A (en) * | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
US5733542A (en) * | 1990-11-16 | 1998-03-31 | Haynesworth; Stephen E. | Enhancing bone marrow engraftment using MSCS |
US6277969B1 (en) * | 1991-03-18 | 2001-08-21 | New York University | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
US5698195A (en) * | 1991-03-18 | 1997-12-16 | New York University Medical Center | Methods of treating rheumatoid arthritis using chimeric anti-TNF antibodies |
US5656272A (en) * | 1991-03-18 | 1997-08-12 | New York University Medical Center | Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies |
JPH06508371A (ja) * | 1991-06-21 | 1994-09-22 | ユニバーシティー オブ シンシナティ | 経口投与できる治療用タンパク質及びその製法 |
ATE175275T1 (de) * | 1992-02-05 | 1999-01-15 | Yamasa Corp | Festphasenreagenz und selbiges verwendendes antikörpertestverfahren |
US6130059A (en) * | 1992-03-02 | 2000-10-10 | Covacci; Antonello | Helicobacter pylori proteins useful for vaccines and diagnostics |
US5807884A (en) * | 1992-10-30 | 1998-09-15 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5409710A (en) * | 1993-04-20 | 1995-04-25 | Endocon, Inc. | Foam cell drug delivery |
US5900359A (en) * | 1993-09-29 | 1999-05-04 | Yamasa Corporation | Method for determination of oxidized lipoproteins and use thereof |
JP2818301B2 (ja) * | 1993-10-01 | 1998-10-30 | シーメンス アクチエンゲゼルシヤフト | ファラデー効果を利用して2つの逆向きの光信号により電流を測定する方法および装置 |
US5681571A (en) * | 1993-10-08 | 1997-10-28 | Duotol Ab | Immunological tolerance-inducing agent |
AU696638B2 (en) * | 1993-11-16 | 1998-09-17 | Yamasa Corporation | Method of assaying antiphospholipid antibody and kit therefor |
DE4413938A1 (de) * | 1994-04-21 | 1995-11-02 | Gerhild Dr Wildner | Peptide als Therapeutikum für Autoimmunerkrankungen |
US6156500A (en) * | 1995-02-10 | 2000-12-05 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment and diagnosis of cardiovascular disease |
US5874409A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-23 | La Jolla Pharmaceutical Company | APL immunoreactive peptides, conjugates thereof and methods of treatment for APL antibody-mediated pathologies |
US6410775B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-06-25 | La Jolla Pharmaceutical Company | APL immunoreactive peptides, conjugates thereof and methods of treatment for APL antibody-mediated pathologies |
IL122502A0 (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-15 | Autoimmune Inc | Medicaments for inducing oral tolerance in skin diseases presenting with t-cell mediated inflammation |
US5856446A (en) * | 1995-07-07 | 1999-01-05 | Autoimmune Inc. | Method of treating rheumatoid arthritis with low dose type II collagen |
TW460753B (en) * | 1995-07-20 | 2001-10-21 | Shinetsu Chemical Co | Chemically amplified positive resist material |
FR2742989B1 (fr) * | 1995-12-29 | 1998-01-23 | Adir | Composition pharmaceutique bioadhesive pour la liberation controlee de principes actifs |
US5843449A (en) * | 1996-03-25 | 1998-12-01 | Akzo Nobel N.V. | Proteins and novel peptides derived from autoantigen for use in immunotherapy of autoimmune diseases |
US6034102A (en) * | 1996-11-15 | 2000-03-07 | Pfizer Inc | Atherosclerosis treatment |
US6114395A (en) * | 1996-11-15 | 2000-09-05 | Pfizer Inc. | Method of treating atherosclerosis |
US6225070B1 (en) * | 1997-08-07 | 2001-05-01 | The Regents Of The University Of California | Antibodies to oxidation-specific epitopes on lipoprotein and methods for their use in detecting, monitoring and inhibiting the growth of atheroma |
US6019975A (en) * | 1997-11-13 | 2000-02-01 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Antisebum and antioxidant compositions containing a low molecular weight fraction of gugulipid |
US5935577A (en) * | 1998-01-23 | 1999-08-10 | Autoimmune Inc. | Treatment of autoimmune disease using tolerization in combination with methotrexate |
US6541011B2 (en) * | 1998-02-11 | 2003-04-01 | Maxygen, Inc. | Antigen library immunization |
US5945308A (en) * | 1998-04-03 | 1999-08-31 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Human oxidized LDL receptor |
IL140700A0 (en) * | 1998-07-13 | 2002-02-10 | Univ Texas | Cancer treatment methods using therapeutic conjugates that bind to aminophospholipids |
US6818213B1 (en) * | 1998-07-13 | 2004-11-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Cancer treatment compositions comprising therapeutic conjugates that bind to aminophospholipids |
US6309888B1 (en) * | 1998-09-04 | 2001-10-30 | Leuven Research & Development Vzw | Detection and determination of the stages of coronary artery disease |
US20050197283A1 (en) * | 1998-10-04 | 2005-09-08 | Vascular Biogenics Ltd. | Compositions containing beta 2-glycoprotein I for the prevention and/or treatment of vascular disease |
US20050148499A1 (en) * | 1998-10-04 | 2005-07-07 | Dror Harats | Compositions containing beta 2-glycoprotein I for the prevention and/or treatment of atherosclerosis |
US6812205B2 (en) * | 2000-03-15 | 2004-11-02 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | Suppression of vascular disorders by mucosal administration of heat shock protein peptides |
US6610713B2 (en) * | 2000-05-23 | 2003-08-26 | North Shore - Long Island Jewish Research Institute | Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation |
CN1501810A (zh) * | 2001-01-04 | 2004-06-02 | 包含硬化斑相关分子的组合物和用于预防和治疗动脉粥样硬化的方法 | |
EP1368354A1 (en) * | 2001-03-07 | 2003-12-10 | Pfizer Products Inc. | Modulators of chemokine receptor activity |
US20030100036A1 (en) * | 2001-11-08 | 2003-05-29 | Aristo Vojdani | Saliva immunoassay for detection of antibodies for cardiovascular disease |
-
1998
- 1998-10-04 IL IL12644798A patent/IL126447A/en not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-30 DE DE69907945T patent/DE69907945T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-30 CN CNB998140309A patent/CN1176716C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-30 BR BR9914631-2A patent/BR9914631A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-30 AT AT99970026T patent/ATE240115T1/de active
- 1999-09-30 AU AU59966/99A patent/AU760582B2/en not_active Ceased
- 1999-09-30 DK DK99970026T patent/DK1126867T3/da active
- 1999-09-30 ES ES99970026T patent/ES2198163T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-30 WO PCT/IL1999/000519 patent/WO2000020019A2/en active IP Right Grant
- 1999-09-30 PT PT99970026T patent/PT1126867E/pt unknown
- 1999-09-30 HU HU0104410A patent/HUP0104410A3/hu unknown
- 1999-09-30 CA CA2345445A patent/CA2345445C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-30 US US09/806,400 patent/US20030114367A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-30 EP EP99970026A patent/EP1126867B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-30 KR KR1020017004285A patent/KR100680707B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-30 CN CNB2004100119407A patent/CN100430090C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-30 JP JP2000573378A patent/JP4834219B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-09-04 US US09/944,592 patent/US20020025321A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-07-19 HK HK05108561.7A patent/HK1076600A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-07-19 HK HK02105365A patent/HK1043743A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04506415A (ja) * | 1990-04-06 | 1992-11-05 | ヤマサ醤油株式会社 | リン脂質およびその抗体の測定方法 |
JPH09511239A (ja) * | 1994-03-21 | 1997-11-11 | リークスウニフエルジタイト・ユトレヒト | 微生物ストレスタンパク質のペプチド断片、および炎症性疾患の治療および予防のためのそれらから作られる医薬組成物 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6010017476, NILSSON,J. et al, "Immunization with homologous oxidized low density lipoprotein reduces neointimal formation after bal", J Am Coll Cardiol, 1997, Vol.30, No.7, p.1886−91 * |
JPN6010017480, PALINSKI,W. et al, "Immunization of low density lipoprotein (LDL) receptor−deficient rabbits with homologous malondialde", Proc Natl Acad Sci U S A, 1995, Vol.92, No.3, p.821−5 * |
JPN6010017481, CASSADER,M. et al, "Apolipoprotein H levels in diabetic subjects: correlation with cholesterol levels", Metabolism, 1997, Vol.46, No.5, p.522−5 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006514001A (ja) * | 2002-11-08 | 2006-04-27 | ヘルパーバイ セラピューティクス リミテッド | 痛み軽減薬剤 |
JP2018035200A (ja) * | 2003-09-24 | 2018-03-08 | 株式会社日健総本社 | ドナリエラ属(Dunaliella)の粉末の治療的使用 |
JP2008526727A (ja) * | 2005-01-04 | 2008-07-24 | アンスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サントゥ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル(イーエヌエスエーエールエム) | アテローム性動脈硬化症を治療するための組成物 |
JP2009515929A (ja) * | 2005-11-14 | 2009-04-16 | ネステク ソシエテ アノニム | 糖化タンパク質を用いた経口免疫寛容促進 |
JP2011519826A (ja) * | 2008-04-10 | 2011-07-14 | ザ・トロンボシス・リサーチ・インスティテュート | 抗アテロームワクチン |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2198163T3 (es) | 2004-01-16 |
DE69907945D1 (de) | 2003-06-18 |
JP4834219B2 (ja) | 2011-12-14 |
CN1176716C (zh) | 2004-11-24 |
EP1126867A2 (en) | 2001-08-29 |
HUP0104410A3 (en) | 2004-07-28 |
US20020025321A1 (en) | 2002-02-28 |
CA2345445A1 (en) | 2000-04-13 |
DK1126867T3 (da) | 2003-09-08 |
IL126447A (en) | 2004-09-27 |
PT1126867E (pt) | 2003-09-30 |
DE69907945T2 (de) | 2004-03-11 |
AU5996699A (en) | 2000-04-26 |
AU760582B2 (en) | 2003-05-15 |
KR100680707B1 (ko) | 2007-02-08 |
US20030114367A1 (en) | 2003-06-19 |
ATE240115T1 (de) | 2003-05-15 |
CN1332636A (zh) | 2002-01-23 |
CN1616085A (zh) | 2005-05-18 |
EP1126867B1 (en) | 2003-05-14 |
HUP0104410A2 (hu) | 2002-03-28 |
CA2345445C (en) | 2010-08-24 |
BR9914631A (pt) | 2001-07-03 |
HK1043743A1 (en) | 2002-09-27 |
CN100430090C (zh) | 2008-11-05 |
IL126447A0 (en) | 1999-08-17 |
HK1076600A1 (en) | 2006-01-20 |
WO2000020019A2 (en) | 2000-04-13 |
KR20010083886A (ko) | 2001-09-03 |
WO2000020019A3 (en) | 2000-06-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2002526416A (ja) | アテローム硬化症の予防および/または治療のための組成物 | |
JP5300820B2 (ja) | アテローム性動脈硬化症の治療のためのペプチドに基づいた免疫治療、及び酸化した低密度リポ蛋白質に対する免疫応答の測定のためのペプチドベースのアッセーの開発 | |
JP4191997B2 (ja) | アテローム性動脈硬化を防止および処置するために斑関連分子を用いる方法および斑関連分子を含有する組成物 | |
US20090068207A1 (en) | Compositions Containing Beta 2-Glycoprotein I-Derived Peptides for the Prevention and/or Treatment of Vascular Disease | |
JPH08504745A (ja) | 自己免疫疾患のバイスタンダー抑制 | |
JPH09511745A (ja) | 経口寛容および/またはタイプiインターフェロンを用いた自己免疫疾患の治療 | |
US20050148499A1 (en) | Compositions containing beta 2-glycoprotein I for the prevention and/or treatment of atherosclerosis | |
US20050197283A1 (en) | Compositions containing beta 2-glycoprotein I for the prevention and/or treatment of vascular disease | |
EP3988109A2 (en) | Human myosin peptides | |
Steverson | The Role of Mammalian Tribbles Homolog 3 (TRB3) in Macrophage Biology; Evidence for Reciprocal Regulation of Macrophage Function in Foam Cell Formation | |
Penninger et al. | Molecular Mimicry and Heart Disease | |
Cote | The contribution of prostanoids to allergy and lung inflammation | |
IL156770A (en) | Compositions containing plaque associated molecules and uses thereof for preparing medicaments for prevention and treatment of atherosclerosis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060908 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100406 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100702 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110304 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110602 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110913 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110926 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140930 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |