JPS61130238A - 動脈硬化巣認識モノクロナル抗体および反応試薬 - Google Patents
動脈硬化巣認識モノクロナル抗体および反応試薬Info
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- JPS61130238A JPS61130238A JP59252013A JP25201384A JPS61130238A JP S61130238 A JPS61130238 A JP S61130238A JP 59252013 A JP59252013 A JP 59252013A JP 25201384 A JP25201384 A JP 25201384A JP S61130238 A JPS61130238 A JP S61130238A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産 土の１
本発明は動脈硬化症、特に粥状硬化症の血管病巣部位を
抗原として認識し、結合するモノクロナル抗体に関し、
さらにこのモノクロナル抗体の１種または２種以上を含
有してなる動脈硬化巣反応試薬に関する。
抗原として認識し、結合するモノクロナル抗体に関し、
さらにこのモノクロナル抗体の１種または２種以上を含
有してなる動脈硬化巣反応試薬に関する。
″ ・およびル
粥状硬化症（アセロスレローシス： Ａ ｔ ｈ ｅ
ｒｏｓｃｌｅｒｏｓｔｓ）は大動脈、冠動脈および脳動
腿の筋型動脈等に多く発生し、心筋梗塞、脳梗塞等の主
因となる病気である。
ｒｏｓｃｌｅｒｏｓｔｓ）は大動脈、冠動脈および脳動
腿の筋型動脈等に多く発生し、心筋梗塞、脳梗塞等の主
因となる病気である。
その成因はまだ明らかになっていないが、大動脈を例に
とると、正常な大動脈は内皮細胞よりなる内膜１弾性繊
維と中膜平滑筋よりなる中膜、弾性繊維よりなる外膜の
３層構造からなるものであるが、この大動脈が何らかの
原因でこの内膜と中膜の境界の内膜側に肥厚が生ずるこ
とが、粥状硬化症の特徴で、この肥厚部には、 イ）中膜平滑筋細胞の遊走と増殖。
とると、正常な大動脈は内皮細胞よりなる内膜１弾性繊
維と中膜平滑筋よりなる中膜、弾性繊維よりなる外膜の
３層構造からなるものであるが、この大動脈が何らかの
原因でこの内膜と中膜の境界の内膜側に肥厚が生ずるこ
とが、粥状硬化症の特徴で、この肥厚部には、 イ）中膜平滑筋細胞の遊走と増殖。
口）細胞内に大量の脂質を取り込んだ泡沫細胞の発生、
ハ）結合組織、カルシウム塩の沈着、
二）ＩＩ胞郊外脂質沈着
ホ）血栓形成。
等が起こっている事が報告されている。
従来の動脈硬化症の検査方法としては、人体を直接被検
体とする方法として、■音波の伝搬速度や反射エコーを
利用する方法、■血管像映により映像を直接観察して検
査する方法等がある。
体とする方法として、■音波の伝搬速度や反射エコーを
利用する方法、■血管像映により映像を直接観察して検
査する方法等がある。
他方、間接的な検査方法としては、人体から血液を採取
し、これを検体とし、血中コレステロール値、リポタン
パクの分析、凝固因子の検査から危険度を評価し、直圧
等の変化を含めて、硬化度を予測する方法がある。前記
Ｏの方法は解像度が悪く確度が良くない欠点があり、前
記■の方法は危険度が高く、機械的操作が煩雑で技術的
に難しい欠点があり、前記間接法は危険因子を観ている
だけで動脈硬化巣を直接観るものでなく、かつ危険因子
と動脈硬化巣の状態が必ずしも相関することが確認され
ていないことから、確度の高い検査法と言えないという
欠点があった。従って、手軽にでき、安全で、動脈硬化
病巣に特異性の高い検査診断法が望まれている。
し、これを検体とし、血中コレステロール値、リポタン
パクの分析、凝固因子の検査から危険度を評価し、直圧
等の変化を含めて、硬化度を予測する方法がある。前記
Ｏの方法は解像度が悪く確度が良くない欠点があり、前
記■の方法は危険度が高く、機械的操作が煩雑で技術的
に難しい欠点があり、前記間接法は危険因子を観ている
だけで動脈硬化巣を直接観るものでなく、かつ危険因子
と動脈硬化巣の状態が必ずしも相関することが確認され
ていないことから、確度の高い検査法と言えないという
欠点があった。従って、手軽にでき、安全で、動脈硬化
病巣に特異性の高い検査診断法が望まれている。
また治療においては、今のところ抗高脂血症薬の投与と
食事療法の併用が主流である。
食事療法の併用が主流である。
この抗高脂血症薬は文字通り高脂血症の脂質濃度を下げ
る目的で使われており、直接動脈硬化巣に作用するもの
ではなく、脂質濃度を下げても動脈硬化が治るという相
関関係はまだ確認されていない。
る目的で使われており、直接動脈硬化巣に作用するもの
ではなく、脂質濃度を下げても動脈硬化が治るという相
関関係はまだ確認されていない。
すなわち、この療法は動脈硬化巣に直接作用するもので
なく、その危険因子をわずかに軽減させる働きしかなく
、病巣そのものを直接攻撃対象として治療を行なえるも
のではない。しかもその抗動脈硬化作用および治療効果
は十分でないという欠点があった。このようなことから
現在、動屈硬化巣に直接作用する治療薬が求められてい
る。
なく、その危険因子をわずかに軽減させる働きしかなく
、病巣そのものを直接攻撃対象として治療を行なえるも
のではない。しかもその抗動脈硬化作用および治療効果
は十分でないという欠点があった。このようなことから
現在、動屈硬化巣に直接作用する治療薬が求められてい
る。
−々 するための
本発明は前述した問題点を解決するもので、本発明者等
が動脈硬化巣に直接作用する治療薬を提供すべく研究を
重ねた結果、動脈硬化巣に存在する物質を抗原として認
識し、このものに特異的に結合することのできるモノク
ロナル抗体を見出し、本発明に到達したものである。
が動脈硬化巣に直接作用する治療薬を提供すべく研究を
重ねた結果、動脈硬化巣に存在する物質を抗原として認
識し、このものに特異的に結合することのできるモノク
ロナル抗体を見出し、本発明に到達したものである。
すなわち本発明は動脈硬化巣の血管病巣部位を抗原とし
て認識するモノクロナル抗体に関するものである。
て認識するモノクロナル抗体に関するものである。
動脈硬化病巣部位はいずれも抗原となり得るが。
特に治療および診断の観点から好ましい血管病巣部位の
抗原としては粥腫または泡沫細胞を挙げることができる
。
抗原としては粥腫または泡沫細胞を挙げることができる
。
本発明のモノクロナル抗体は正常な血管は認識せず、動
脈硬化巣、例えば血管病巣部位の粥腫又は泡沫細胞を認
識し、これらに特異的に結合することができるのである
。
脈硬化巣、例えば血管病巣部位の粥腫又は泡沫細胞を認
識し、これらに特異的に結合することができるのである
。
本発明のモノクロナル抗体は、抗動脈硬化症血管病巣部
位抗体産生細胞とミエローマ細胞との融合細胞から産生
ずることができる。この製造方法について更に詳しく述
べると、まず病巣部を用いて動物を感作する。病巣部と
しては上記のように粥腫または泡沫細胞が好ましい。次
いで感作された動物の牌臓（外に胸腺、末梢リンパ節、
末梢血等）より感作細胞を単離して抗動脈硬化症血管病
巣部位抗体産生細胞を得、これをミエローマ細胞（Ｍｙ
ｅｌｏｍａ、ｃｅｌｌ）と融合させ、抗体産生性融合細
胞（Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ）を得る。
位抗体産生細胞とミエローマ細胞との融合細胞から産生
ずることができる。この製造方法について更に詳しく述
べると、まず病巣部を用いて動物を感作する。病巣部と
しては上記のように粥腫または泡沫細胞が好ましい。次
いで感作された動物の牌臓（外に胸腺、末梢リンパ節、
末梢血等）より感作細胞を単離して抗動脈硬化症血管病
巣部位抗体産生細胞を得、これをミエローマ細胞（Ｍｙ
ｅｌｏｍａ、ｃｅｌｌ）と融合させ、抗体産生性融合細
胞（Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ）を得る。
この融合細胞を複数のウェルに分注し、培養し、□各つ
ェルのその上清を間接蛍光抗体法等の手段により分析し
、動脈硬化巣のみに特異的に結合し、正常な血管には結
合しないモノクロナル抗体を選択した。この選択したモ
ノクロナル抗体を産生ずる融合細胞を更に培養してモノ
クロナル抗体を製造することができる。
ェルのその上清を間接蛍光抗体法等の手段により分析し
、動脈硬化巣のみに特異的に結合し、正常な血管には結
合しないモノクロナル抗体を選択した。この選択したモ
ノクロナル抗体を産生ずる融合細胞を更に培養してモノ
クロナル抗体を製造することができる。
一方、このモノクロナル抗体は動脈硬化症の進展等を測
定する反応試薬として用いることができるものである。
定する反応試薬として用いることができるものである。
すなわち、この抗体の認識する抗原のあるものは、その
一部が血流中に流出するので、その場合は採取した血清
を、モノクロナル抗体を反応試薬として、例えば酵素、
放射性同位元素、蛍光物質等の標識物質を結合せしめて
種々の免疫測定法１例えば酵素免疫吸着法などにより、
その流出抗原を定量することにより動脈硬化の進展度を
予測することができる。
一部が血流中に流出するので、その場合は採取した血清
を、モノクロナル抗体を反応試薬として、例えば酵素、
放射性同位元素、蛍光物質等の標識物質を結合せしめて
種々の免疫測定法１例えば酵素免疫吸着法などにより、
その流出抗原を定量することにより動脈硬化の進展度を
予測することができる。
又、この抗体を検査に用いる場合は、一つの方法として
金コロイド等を結合させた抗体のＦ（ａｂ）２鎖を血中
投与して病巣部に集まる金コロイドを用いた動脈シンチ
グラムを行うことにより病巣の局在性と大きさを評価す
ることができる。
金コロイド等を結合させた抗体のＦ（ａｂ）２鎖を血中
投与して病巣部に集まる金コロイドを用いた動脈シンチ
グラムを行うことにより病巣の局在性と大きさを評価す
ることができる。
このように、動脈硬化症血管病巣部位を抗原として得ら
れる抗体産生細胞である抗動脈硬化症血管病巣部位抗体
産生細胞とミエローマ細胞との融合細胞からのモノクロ
ナル抗体は、その１種または２種以上を用いることによ
り動脈硬化症の反応試薬として使用される。
れる抗体産生細胞である抗動脈硬化症血管病巣部位抗体
産生細胞とミエローマ細胞との融合細胞からのモノクロ
ナル抗体は、その１種または２種以上を用いることによ
り動脈硬化症の反応試薬として使用される。
この抗体を治療に用いる場合、モノクロナル抗体を血管
内に投与して病巣部との間に免疫複合体を形成させる。
内に投与して病巣部との間に免疫複合体を形成させる。
この複合体はそれ自体で白血球の遊走能があり、この複
合体により補体が活性化され、それにより多核白血球（
ＰＭＮ）、次いでマクロファージの動員が起こる。動員
されたマクロファージは自らのＦｃ受容体（Ｆｃ Ｒ
ｅｃａｐｔ ｏ ｒ）を介して複合体に結合することに
より重責機能が活性化される。この複合体を貴重したマ
クロファージがそのまま血中入流出することにより、病
巣部の退縮が起こり、動脈硬化症は治癒するものである
。
合体により補体が活性化され、それにより多核白血球（
ＰＭＮ）、次いでマクロファージの動員が起こる。動員
されたマクロファージは自らのＦｃ受容体（Ｆｃ Ｒ
ｅｃａｐｔ ｏ ｒ）を介して複合体に結合することに
より重責機能が活性化される。この複合体を貴重したマ
クロファージがそのまま血中入流出することにより、病
巣部の退縮が起こり、動脈硬化症は治癒するものである
。
正反
抗動脈硬化症血管病巣部位抗体産生細胞とミエローマ細
胞との融合細胞から得られ、動脈硬化巣の血管病巣部位
を特異的に認識する本発明のモノクロナル抗体は、正常
な血管は認識せず、動派硬化巣、すなわち血管病巣部位
の例えば粥腫または泡沫細胞を認識し、これらに特異的
に結合することができるものである。従ってこのモノク
ロナル抗体に＃Ｒ識物質を結合せしめて血管内に投入し
、動脈硬化の部位１、進展度を予測することが可能で診
断薬としても利用できる。また該モノクロナル抗体と病
巣部との間の免疫複合体は、それ自体、マクロファージ
の動員効果、ひいてはマクロファージの重責機能の活性
化を促し、動脈硬化症の治療にも有効なものである。
胞との融合細胞から得られ、動脈硬化巣の血管病巣部位
を特異的に認識する本発明のモノクロナル抗体は、正常
な血管は認識せず、動派硬化巣、すなわち血管病巣部位
の例えば粥腫または泡沫細胞を認識し、これらに特異的
に結合することができるものである。従ってこのモノク
ロナル抗体に＃Ｒ識物質を結合せしめて血管内に投入し
、動脈硬化の部位１、進展度を予測することが可能で診
断薬としても利用できる。また該モノクロナル抗体と病
巣部との間の免疫複合体は、それ自体、マクロファージ
の動員効果、ひいてはマクロファージの重責機能の活性
化を促し、動脈硬化症の治療にも有効なものである。
寒産板
以下、実施例に基いて本発明をさらに詳細に説明する。
本発明はこれらの実施例に限定されるものでないことは
言うまでもない。
言うまでもない。
（１）抗原の調製方法
ＷＨＨＬ−ラビット（月齢２０ケ月前後、体重２．８〜
３．０Ｋｇ）の雌のホモ（ｈｏｍｏ）をネンブタール麻
酔下に放血死させた後開胸し、胸部大動脈を得た。抗原
採取用ラビットとしては、胸部大動脈がほとんど一様に
肥厚し、内膜と中膜の湿重量は１．０〜１．５ｇであり
、正常ラビットのそれより２〜３倍重いものを数匹選択
した。
３．０Ｋｇ）の雌のホモ（ｈｏｍｏ）をネンブタール麻
酔下に放血死させた後開胸し、胸部大動脈を得た。抗原
採取用ラビットとしては、胸部大動脈がほとんど一様に
肥厚し、内膜と中膜の湿重量は１．０〜１．５ｇであり
、正常ラビットのそれより２〜３倍重いものを数匹選択
した。
次に選択したラビットの胸部大動脈の外膜を剥ぎ取って
、肥厚部を主としだ内膜と中膜部位を取り出し、それを
ハサミで１ｍｍ角に細切した後、ポリトロンホモゲナイ
ザ−（ｐｏｌｙｔｒｏｎ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｒ）
にかけ、ホモゲネイト（ｈｏｍｏｇｅｎａｔｇ）を調製
した。
、肥厚部を主としだ内膜と中膜部位を取り出し、それを
ハサミで１ｍｍ角に細切した後、ポリトロンホモゲナイ
ザ−（ｐｏｌｙｔｒｏｎ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｒ）
にかけ、ホモゲネイト（ｈｏｍｏｇｅｎａｔｇ）を調製
した。
全ての操作は１ｍＭＥＤＴＡ、Ｄ、１％エタノールを含
むＤ、２５Ｍサッカロース溶液（ｐＨ７゜５）（以下Ｄ
、２５Ｍ ＳＶＥという）中にて行なった。このとき、
Ｄ、２５Ｍ ＳＶＥの使用量は内膜と中膜部位の湿重
量１ｇ当り５〜１０ｍ１の割合であった。
むＤ、２５Ｍサッカロース溶液（ｐＨ７゜５）（以下Ｄ
、２５Ｍ ＳＶＥという）中にて行なった。このとき、
Ｄ、２５Ｍ ＳＶＥの使用量は内膜と中膜部位の湿重
量１ｇ当り５〜１０ｍ１の割合であった。
このホモゲネイトを４重のガーゼで濾過し、濾液を遠心
分離管に取り、その上に等量の１ｍＭＥＤＴＡ、Ｄ、１
％エタノール含有溶液（ｐＨ７゜５、密度はサッカロー
スを含まないのでＤ、２５Ｍ ＳＶＥより小さい）（以
下ＯＶＥという）を重層し、不連続密度勾配を形成させ
２２０Ｘｇ＋３０分間遠心した。
分離管に取り、その上に等量の１ｍＭＥＤＴＡ、Ｄ、１
％エタノール含有溶液（ｐＨ７゜５、密度はサッカロー
スを含まないのでＤ、２５Ｍ ＳＶＥより小さい）（以
下ＯＶＥという）を重層し、不連続密度勾配を形成させ
２２０Ｘｇ＋３０分間遠心した。
この遠心操作により比重の小さい蓄積脂質をＯＶＥ層に
回収除去した。更にＤ、２５Ｍ ＳＶＥ層に残った蛋白
性物質（ＩＩＩ成分を含む）に予め一２０℃迄冷却して
おいた４倍量のアセトンを加えてよく撹拌し、−２０℃
に３０分間放置した。
回収除去した。更にＤ、２５Ｍ ＳＶＥ層に残った蛋白
性物質（ＩＩＩ成分を含む）に予め一２０℃迄冷却して
おいた４倍量のアセトンを加えてよく撹拌し、−２０℃
に３０分間放置した。
この冷却操作により生じた沈澱画分を０℃、１１０００
Ｘ、３０分間遠心して集め、リン酸緩衝生理食塩水（Ｐ
ＢＳ）をＳＶＥ量と等１加えて分散させ、抗原液とした
。この溶液は２〜５ｍｇ／ｍｌの濃度の蛋白質を含み、
以下、アセトン−パウダー溶液として、抗原分画に用い
た。
Ｘ、３０分間遠心して集め、リン酸緩衝生理食塩水（Ｐ
ＢＳ）をＳＶＥ量と等１加えて分散させ、抗原液とした
。この溶液は２〜５ｍｇ／ｍｌの濃度の蛋白質を含み、
以下、アセトン−パウダー溶液として、抗原分画に用い
た。
（２）動脈硬化巣特異的モノクロナル抗体の製造方法
２頭のＢ Ａ Ｌ Ｂ ／ ｃのマウスの雌（８週）を
、前記（１）で調製した抗原溶液とそれと同量のフロイ
ント（Ｆｙａｕｎｄ）の完全アジュバント（Ａｄ ｊ、
ｕ ｖ ａ ｎ ｔ）の混合溶液で免疫した。１頭当り
Ｄ、２ｍｌの抗原溶液を使用した。３１日後、免疫マウ
スを抗原溶液とそれと同量の不完全アジュバントの混合
液で免疫した。６５日後、免疫マウスをＤ、２５ｍ１／
マウスの抗原溶液で免疫した後、３日後に肺臓を摘出し
、牌臓絹胞（Ｓｐｌａｅｎ Ｃｅ１ｌ）を得た。肺臓
細胞数は４゜４Ｘ１０８個であった。これを予め培養し
ておいたミエローマ細胞（Ｐ３−Ｕｌ）４．８ＸＩＯ７
個と５０％ポリエチレングリコール〔メルク（Ｍａ ｒ
ｋ）社製ＰＥＧ４０００）溶液の存在下に混合した。
、前記（１）で調製した抗原溶液とそれと同量のフロイ
ント（Ｆｙａｕｎｄ）の完全アジュバント（Ａｄ ｊ、
ｕ ｖ ａ ｎ ｔ）の混合溶液で免疫した。１頭当り
Ｄ、２ｍｌの抗原溶液を使用した。３１日後、免疫マウ
スを抗原溶液とそれと同量の不完全アジュバントの混合
液で免疫した。６５日後、免疫マウスをＤ、２５ｍ１／
マウスの抗原溶液で免疫した後、３日後に肺臓を摘出し
、牌臓絹胞（Ｓｐｌａｅｎ Ｃｅ１ｌ）を得た。肺臓
細胞数は４゜４Ｘ１０８個であった。これを予め培養し
ておいたミエローマ細胞（Ｐ３−Ｕｌ）４．８ＸＩＯ７
個と５０％ポリエチレングリコール〔メルク（Ｍａ ｒ
ｋ）社製ＰＥＧ４０００）溶液の存在下に混合した。
これを９６六マイクロプレートに１ウェル当り４．５Ｘ
１０’個の牌臓籟胞を含むよう分注し。
１０’個の牌臓籟胞を含むよう分注し。
合計１０プレート、９８０ウエルに分注した。常法によ
りハツト（ＨＡＴ）選別を行い、ハイブリドーマを成育
させた。その結果、９８０ウエル中、９９％の９７４ウ
エルでハイブリドーマの成育が見られた。
りハツト（ＨＡＴ）選別を行い、ハイブリドーマを成育
させた。その結果、９８０ウエル中、９９％の９７４ウ
エルでハイブリドーマの成育が見られた。
ハイブリドーマの成育したウェルの上清を酵素免疫吸着
法（酵素免疫定量法ともいう）により分析した。
法（酵素免疫定量法ともいう）により分析した。
抗原として前記のアセトン−パウダー溶液を３３倍に希
釈した溶液を、イムノプレート（ヌンク社製）に吸着さ
せ、２次抗体としてアルカリ性ホスファターゼ結合マウ
スＩ ｇ （Ｍ＋Ａ＋Ｇ）を用いた。アルカリ性ホスフ
ァターゼの基質であるバラニトロフェニルホスフェート
の発色の強さに応じて全体を５グループに分け、強い方
から２つのグループ（第１のグループは７８ウエル、第
２のグループは２８４ウエルで合計３６２ウエル）につ
いて顕微鏡下で間接蛍光抗体法により分析した。
釈した溶液を、イムノプレート（ヌンク社製）に吸着さ
せ、２次抗体としてアルカリ性ホスファターゼ結合マウ
スＩ ｇ （Ｍ＋Ａ＋Ｇ）を用いた。アルカリ性ホスフ
ァターゼの基質であるバラニトロフェニルホスフェート
の発色の強さに応じて全体を５グループに分け、強い方
から２つのグループ（第１のグループは７８ウエル、第
２のグループは２８４ウエルで合計３６２ウエル）につ
いて顕微鏡下で間接蛍光抗体法により分析した。
この中から特異的な染色性を示す５０ウエルを選択し、
継代焙養後、再度分坤し、重複したものを除いて、全部
で１１個のハイブリドーマを限界希釈法でクローニング
した。
継代焙養後、再度分坤し、重複したものを除いて、全部
で１１個のハイブリドーマを限界希釈法でクローニング
した。
さらに２回のクローニングを行い、最終的に８個のクロ
ーン（２０１Ｆ、２１２Ｄ、２１２Ｅ。
ーン（２０１Ｆ、２１２Ｄ、２１２Ｅ。
３０５Ｄ、４０３Ｄ、５１００，８０９Ａ、９０４Ｂ）
を得た。それぞれのクローン化した細胞の培養上清を用
いて間接蛍光抗体法により染色した結果および各免疫グ
ロブリンのクラス判定結果を第１表に示す。
を得た。それぞれのクローン化した細胞の培養上清を用
いて間接蛍光抗体法により染色した結果および各免疫グ
ロブリンのクラス判定結果を第１表に示す。
２１２Ｅと４０３Ｄは動脈硬化を生じていないもの（ｎ
ｏｒｍａｌ）の内皮細胞や、中膜平滑筋細胞も染色した
が、他の６クロ一ン抗体は病巣部位のみを特異的に染色
した。
ｏｒｍａｌ）の内皮細胞や、中膜平滑筋細胞も染色した
が、他の６クロ一ン抗体は病巣部位のみを特異的に染色
した。
これらの８個のクローンは各々、Ｄ、５ｍｌのプリスタ
ンで１週間前に処理したＢ Ａ Ｌ Ｂ ／ ｃマウス
に、ｌＸ１０７個細胞／ｍｌの条件で腹腔に移植し、増
殖せしめた。その後、これらの腹水を採取し、硫安で免
疫グロブリン分画を沈澱せしめ、これをｐＨ７，４のリ
ン酸緩衝液に溶解した後透析することにより粗製の免疫
グロブリン含有液を得ることができた。
ンで１週間前に処理したＢ Ａ Ｌ Ｂ ／ ｃマウス
に、ｌＸ１０７個細胞／ｍｌの条件で腹腔に移植し、増
殖せしめた。その後、これらの腹水を採取し、硫安で免
疫グロブリン分画を沈澱せしめ、これをｐＨ７，４のリ
ン酸緩衝液に溶解した後透析することにより粗製の免疫
グロブリン含有液を得ることができた。
なお各ハイブリドーマが産生じたモノクロナル抗体の免
疫グロブリンクラスの判定方法としてはマウス免疫グロ
ブリンである、Ｉ ｇＡｒ Ｉ ｇＧｌ ＋Ｉ ｇＧ
２Ｌ＋ Ｉ ｇＧ２ｂ ＋ Ｉ ｇＧ３．Ｉ ｇＭに
対するウサギ抗体を用いて、オクタ−ローニー（Ｏｕｃ
ｈｔａｒｌｏｎｙ）法ならびに酵素免疫吸着法によって
行なった。なお免疫グロブリン・のクラスの判定は、各
クローンの培養上清を硫安処理して得られた免疫グロブ
リン分画を用いて行なったものである。
疫グロブリンクラスの判定方法としてはマウス免疫グロ
ブリンである、Ｉ ｇＡｒ Ｉ ｇＧｌ ＋Ｉ ｇＧ
２Ｌ＋ Ｉ ｇＧ２ｂ ＋ Ｉ ｇＧ３．Ｉ ｇＭに
対するウサギ抗体を用いて、オクタ−ローニー（Ｏｕｃ
ｈｔａｒｌｏｎｙ）法ならびに酵素免疫吸着法によって
行なった。なお免疫グロブリン・のクラスの判定は、各
クローンの培養上清を硫安処理して得られた免疫グロブ
リン分画を用いて行なったものである。
また染色状態を顕微鏡写真によって、さらに詳述する。
各図面におけるａは蛍光抗体免疫顕微鏡像の場合を示し
、ｂは位相差顕微鏡像の場合を示す６ 第１図ａ、ｂは対照群で、ミエローマ細胞培養上清を用
いた顕微鏡像（Ｘ２００）である。第１図ａ右下部に弾
性線維に対応して自己蛍光のみが観察され、他に蛍光は
観察されなかった。
、ｂは位相差顕微鏡像の場合を示す６ 第１図ａ、ｂは対照群で、ミエローマ細胞培養上清を用
いた顕微鏡像（Ｘ２００）である。第１図ａ右下部に弾
性線維に対応して自己蛍光のみが観察され、他に蛍光は
観察されなかった。
第２図ａ、ｂは２０１Ｆの培養上清を用いた顕微鏡像（
Ｘ２００）で、第２図すより２層の粥腫が重なり合って
おり、その境界部（右下）より上方に立ち上っている泡
沫細胞が観察される。第２図ａ、ｂの結果から、その泡
沫細胞に対応して染色されていることがわかる。
Ｘ２００）で、第２図すより２層の粥腫が重なり合って
おり、その境界部（右下）より上方に立ち上っている泡
沫細胞が観察される。第２図ａ、ｂの結果から、その泡
沫細胞に対応して染色されていることがわかる。
第３図ａ、ｂは９０４Ｂの培養上清を用いた顕微鏡像（
Ｘ ２００）で、第３図すより粥腫中央部を横に走る泡
沫細胞集団が観察される。第３図ａの結果から、この泡
沫細胞に対応して染色されていることがわかる。
Ｘ ２００）で、第３図すより粥腫中央部を横に走る泡
沫細胞集団が観察される。第３図ａの結果から、この泡
沫細胞に対応して染色されていることがわかる。
第４図ａ、ｈは２１２Ｄの培養上清を用いた顕微鏡像（
Ｘ ２００）で、第４図すより下側に平滑筋層が認めら
れる。平滑筋の両側には粥腫が観察され、第４ ＠ ａ
の結果から、図右側の粥腫の細胞間脂質蓄積部に対応し
て染色されていることがわかる。
Ｘ ２００）で、第４図すより下側に平滑筋層が認めら
れる。平滑筋の両側には粥腫が観察され、第４ ＠ ａ
の結果から、図右側の粥腫の細胞間脂質蓄積部に対応し
て染色されていることがわかる。
第５図ａ、−ｂは３０５Ｄの培養上清を用いた顕微鏡像
（Ｘ ２００）で、第５図すより下側に平滑筋層が認め
られる。平滑筋の両側には粥腫が［祭され、第５図ａの
結果から、上記の２１２Ｄの場合とほぼ同じ部位ならび
に左右粥腫の内皮細胞近傍にも染色部位がある。この点
で、２１２Ｄとは異なるモノクロナル抗体であると結論
される。
（Ｘ ２００）で、第５図すより下側に平滑筋層が認め
られる。平滑筋の両側には粥腫が［祭され、第５図ａの
結果から、上記の２１２Ｄの場合とほぼ同じ部位ならび
に左右粥腫の内皮細胞近傍にも染色部位がある。この点
で、２１２Ｄとは異なるモノクロナル抗体であると結論
される。
第６図ａ、ｂは５１０Ｄの培養上清を用いた顕微鏡像（
Ｘ ２００）で、第６図すにも写真面側に粥腫が観察さ
れるが、第６図ａの結果から粥腫の内皮近傍のみが染色
されていることがわかる。
Ｘ ２００）で、第６図すにも写真面側に粥腫が観察さ
れるが、第６図ａの結果から粥腫の内皮近傍のみが染色
されていることがわかる。
第７図ａ、ｂは８０９Ａの培養上清を用いた顕微鏡像（
Ｘ ２００）で、第７図すより中央上部に粥腫がａ察さ
れる６第７図ａより粥腫の先端部の細胞間に対応して染
色されていることがわかる。
Ｘ ２００）で、第７図すより中央上部に粥腫がａ察さ
れる６第７図ａより粥腫の先端部の細胞間に対応して染
色されていることがわかる。
第８図ａ、ｂＬｔ２１２Ｅの培養上清を用いた顕微鏡像
（Ｘ４００）で、第８図すより内皮細胞。
（Ｘ４００）で、第８図すより内皮細胞。
泡沫細胞、平滑筋細胞のいずれも観察される。第８図ａ
より、これらの内皮細胞、泡沫細胞、平滑筋細胞のいず
れも染色されていることがわかる。
より、これらの内皮細胞、泡沫細胞、平滑筋細胞のいず
れも染色されていることがわかる。
第９図ａ、ｂは２１２Ｅの培養上清を用いて正常な血管
組織を染色せしめた顕微鏡像（ｘｔｏ。
組織を染色せしめた顕微鏡像（ｘｔｏ。
Ｏ）である。第９図ａより、正常な内皮細胞ならびに中
膜の一部が染色されていることがわかる。
膜の一部が染色されていることがわかる。
第８図及び第９図よりわかるとおり、比較例としてのモ
ノクロナル抗体である２１２Ｅは動脈硬化病巣の他、正
常血管組織とも結合しており、動脈硬化病巣に特異性が
ない。
ノクロナル抗体である２１２Ｅは動脈硬化病巣の他、正
常血管組織とも結合しており、動脈硬化病巣に特異性が
ない。
ｌ匪血肱夏
Ｗ’ ＨＨＬラビットの雌のホモから採取した胸部大動
脈を本発明のモノクロナル抗体溶液に浸漬した。この胸
部大動脈を間接蛍光抗体法でＩｉＩ！察したところ、本
発明のモノクロナル抗体を用いた場合は泡沫細胞、細胞
間蓄積脂質、動脈硬化内皮等が選択的に蛍光染色された
。従って、本発明のモノクロナル抗体は動脈硬化巣と特
異的に結合する性質を有する。
脈を本発明のモノクロナル抗体溶液に浸漬した。この胸
部大動脈を間接蛍光抗体法でＩｉＩ！察したところ、本
発明のモノクロナル抗体を用いた場合は泡沫細胞、細胞
間蓄積脂質、動脈硬化内皮等が選択的に蛍光染色された
。従って、本発明のモノクロナル抗体は動脈硬化巣と特
異的に結合する性質を有する。
また１本発明のモノクロナル抗体を使い分けることによ
り、例えば動脈硬化巣のうち、細胞間蓄積脂質、泡沫細
胞、動脈硬化内皮等のいずれかにモノクロナル抗体を結
合させたり、または複数のモノクロナル抗体を結合させ
て各種の検査、診断ができる。
り、例えば動脈硬化巣のうち、細胞間蓄積脂質、泡沫細
胞、動脈硬化内皮等のいずれかにモノクロナル抗体を結
合させたり、または複数のモノクロナル抗体を結合させ
て各種の検査、診断ができる。
また、本発明のモノクロナル抗体を血管内投与すること
により、モノクロナル抗体が血液によす動脈硬化巣に送
られたとき、病巣との間に抗原抗体複合体が生ずる。こ
の複合体により補体が活性化され、マクロファージの動
員が起こり、マクロファージは泡沫細胞を介して複合体
と結合して貴重能を活性化させる。この複合体を重責し
たマクロファージがそのまま血中へ流出することにより
、病巣部が治癒する可能性が期待される。
により、モノクロナル抗体が血液によす動脈硬化巣に送
られたとき、病巣との間に抗原抗体複合体が生ずる。こ
の複合体により補体が活性化され、マクロファージの動
員が起こり、マクロファージは泡沫細胞を介して複合体
と結合して貴重能を活性化させる。この複合体を重責し
たマクロファージがそのまま血中へ流出することにより
、病巣部が治癒する可能性が期待される。
この様に、本発明のモノクロナル抗体は動脈硬化巣に特
異的に結合するので臨床検査分野、治療分野等の利用に
有用である。
異的に結合するので臨床検査分野、治療分野等の利用に
有用である。
また１本発明のモノクロナル抗体はハイブリドーマの培
養によって同じものを多量に製造することも可能である
。
養によって同じものを多量に製造することも可能である
。
添付の図面は動脈硬化巣部位、および動脈硬化巣部位と
本発明または比較例のモノクロナル抗体との結合状態を
示す顕微鏡写真であり、各回におけるａは蛍光抗体免疫
顕微鏡像の場合であり、ｂは位相差顕微鏡像の場合であ
る。 第１図は動脈硬化巣の対照顕微鏡写真である。 第２図ないし第７図の各ａは、間接蛍光抗体法により本
発明のモノクロナル抗体が動脈硬化巣に結合している状
態を示す顕微鏡写真である。 第８図ａは比較例のモノクロナル抗体と動脈硬化巣部位
との結合状態を示す顕微鏡写真であり。 第９図ａは比較例のモノクロナル抗体と正常な動脈部位
との結合状態を示す顕微鏡写真である。 又、第１図ｂ〜第９図すは第１図ａ〜第９図ａに対応す
る位相差顕微鏡像を示す。
本発明または比較例のモノクロナル抗体との結合状態を
示す顕微鏡写真であり、各回におけるａは蛍光抗体免疫
顕微鏡像の場合であり、ｂは位相差顕微鏡像の場合であ
る。 第１図は動脈硬化巣の対照顕微鏡写真である。 第２図ないし第７図の各ａは、間接蛍光抗体法により本
発明のモノクロナル抗体が動脈硬化巣に結合している状
態を示す顕微鏡写真である。 第８図ａは比較例のモノクロナル抗体と動脈硬化巣部位
との結合状態を示す顕微鏡写真であり。 第９図ａは比較例のモノクロナル抗体と正常な動脈部位
との結合状態を示す顕微鏡写真である。 又、第１図ｂ〜第９図すは第１図ａ〜第９図ａに対応す
る位相差顕微鏡像を示す。
Claims (10)
- （１）動脈硬化症の血管病巣部位を特異的に認識するモ
ノクロナル抗体。 - （２）血管病巣部位が粥腫である特許請求の範囲第１項
記載のモノクロナル抗体。 - （３）血管病巣部位が泡沫細胞である特許請求の範囲第
１項記載のモノクロナル抗体。 - （４）モノクロナル抗体が抗動脈硬化症血管病巣部位抗
体産生細胞とミエローマ細胞との融合細胞からのモノク
ロナル抗体である特許請求の範囲第１項記載のモノクロ
ナル抗体。 - （５）融合細胞が２１２Ｄ、３０５Ｄ、２０１Ｆ、９０
４Ｂ、５１０Ｄ、８０９Ａである特許請求の範囲第１項
記載のモノクロナル抗体。 - （６）動脈硬化症血管病巣部位を特異的に認識するモノ
クロナル抗体の１種または２種以上を含有してなる動脈
硬化巣反応試薬。 - （７）抗動脈硬化症血管病巣部位抗体産生細胞とミエロ
ーマ細胞との融合細胞からのモノクロナル抗体の１種ま
たは２種以上を含有してなる特許請求の範囲第６項記載
の動脈硬化巣反応試薬。 - （８）血管病巣部位が粥腫である特許請求の範囲第６項
記載の動脈硬化巣反応試薬。 - （９）血管病巣部位が泡沫細胞である特許請求の範囲第
６項記載の動脈硬化巣反応試薬。 - （１０）融合細胞が２１２Ｄ、３０５Ｄ、２０１Ｆ、９
０４Ｂ、５１０Ｄ、８０９Ａである特許請求の範囲第７
項記載の動脈硬化巣反応試薬。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59252013A JPS61130238A (ja) | 1984-11-30 | 1984-11-30 | 動脈硬化巣認識モノクロナル抗体および反応試薬 |
| CA000496181A CA1308677C (en) | 1984-11-30 | 1985-11-26 | Monoclonal antibody capable of recognizing arteriosclerotic lesions and agents for detecting and treating arteriosclerosis |
| EP85402359A EP0189688A3 (en) | 1984-11-30 | 1985-11-29 | Monoclonal antibody capable of recognizing arteriosclerotic lesions and agents for detecting and treating arteriosclerosis |
| DE8686400462T DE3680099D1 (de) | 1984-11-30 | 1986-03-05 | Zum erkennen von aderverkalkungsschaeden faehiger monoklonaler antikoerper und mittel zum nachweis und zur behandlung von aderverkalkung. |
| EP86400462A EP0236637B1 (en) | 1984-11-30 | 1986-03-05 | Monoclonal antibody capable of recognizing arteriosclerotic lesions and agents for detecting and treating arteriosclerosis |
| US07/132,687 US5110738A (en) | 1984-11-30 | 1987-12-14 | Monoclonal antibody capable of recognizing arteriosclerotic lesions and agents for detecting and treating arteriosclerosis |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59252013A JPS61130238A (ja) | 1984-11-30 | 1984-11-30 | 動脈硬化巣認識モノクロナル抗体および反応試薬 |
| EP86400462A EP0236637B1 (en) | 1984-11-30 | 1986-03-05 | Monoclonal antibody capable of recognizing arteriosclerotic lesions and agents for detecting and treating arteriosclerosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61130238A true JPS61130238A (ja) | 1986-06-18 |
| JPH0254078B2 JPH0254078B2 (ja) | 1990-11-20 |
Family
ID=39618879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59252013A Granted JPS61130238A (ja) | 1984-11-30 | 1984-11-30 | 動脈硬化巣認識モノクロナル抗体および反応試薬 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5110738A (ja) |
| EP (2) | EP0189688A3 (ja) |
| JP (1) | JPS61130238A (ja) |
| CA (1) | CA1308677C (ja) |
| DE (1) | DE3680099D1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01224400A (ja) * | 1988-03-03 | 1989-09-07 | Tatsuya Takano | ヒト動脈硬化症認識モノクロナル抗体およびその製造法 |
| JPH07238098A (ja) * | 1994-02-24 | 1995-09-12 | Betsuseru Res Lab:Kk | ヒト粥状硬化病巣関連抗原を認識するモノクローナル抗体 |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61130238A (ja) * | 1984-11-30 | 1986-06-18 | Res Dev Corp Of Japan | 動脈硬化巣認識モノクロナル抗体および反応試薬 |
| US5955584A (en) * | 1986-03-31 | 1999-09-21 | Charter Ventures | Atherosclerotic plaque specific antigens, antibodies thereto, and uses thereof |
| US6025477A (en) * | 1986-03-31 | 2000-02-15 | Calenoff; Emanuel | Atherosclerotic plaque specific antigens, antibodies thereto, and uses thereof |
| US5811248A (en) * | 1986-03-31 | 1998-09-22 | Charter Ventures | Atherosclerotic plaque specific antigens, antibodies thereto, and uses thereof |
| EP0248630A3 (en) * | 1986-06-06 | 1990-04-25 | Vasocor | Atherosclerotic plaque antigen immunoassay |
| EP0250119A3 (en) * | 1986-06-20 | 1990-04-18 | Vasocor | Atherosclerotic anti-idiotype antibody immunoassay and reagents |
| US4877599A (en) * | 1986-11-10 | 1989-10-31 | New England Deaconess Hospital Corporation | Detection of vascular disease with labelled antibodies |
| FR2619924B1 (fr) * | 1987-08-26 | 1989-12-29 | Diatech Sa | Procede de preparation de fractions antigeniques destinees a la detection d'anticorps revelateurs d'un risque cardio-vasculaire, fractions antigeniques ainsi obtenues et leur utilisation pour le diagnostic d'un risque cardio-vasculaire |
| CA1320461C (en) * | 1988-02-04 | 1993-07-20 | Tatsuya Takano | Monoclonal antibody capable of recognizing human arteriosclerosis and process for preparing same |
| US5726153A (en) * | 1988-05-02 | 1998-03-10 | New England Deaconess Hospital Corporation | Synthetic peptides for arterial imaging |
| US5972890A (en) * | 1988-05-02 | 1999-10-26 | New England Deaconess Hospital Corporation | Synthetic peptides for arterial imaging |
| CA1340977C (en) * | 1988-11-15 | 2000-04-25 | Monty Krieger | Scavenger receptor protein and antibody thereto |
| US5376356A (en) * | 1989-03-14 | 1994-12-27 | Neorx Corporation | Imaging tissue sites of inflammation |
| JPH0330085U (ja) * | 1989-07-31 | 1991-03-25 | ||
| US5196324A (en) * | 1989-12-15 | 1993-03-23 | Eli Lilly And Company | Monoclonal antibodies reactive with a human atheroma associated antigen |
| WO1991013085A1 (en) * | 1990-03-02 | 1991-09-05 | Brigham And Women's Hospital | Mononuclear leukocyte directed endothelial adhesion molecule associated with atherosclerosis |
| JPH04122977U (ja) * | 1991-04-03 | 1992-11-05 | サンデン株式会社 | 熱交換器 |
| US5449679A (en) * | 1994-07-29 | 1995-09-12 | Leonard; Robert J. | Process and products for reducing biological fluid levels of a lipid soluble waste |
| US20050197283A1 (en) * | 1998-10-04 | 2005-09-08 | Vascular Biogenics Ltd. | Compositions containing beta 2-glycoprotein I for the prevention and/or treatment of vascular disease |
| IL126447A (en) * | 1998-10-04 | 2004-09-27 | Vascular Biogenics Ltd | An immune preparation that confers tolerance in oral administration and its use in the prevention and / or treatment of atherosclerosis |
| WO2005111208A1 (ja) | 2004-04-27 | 2005-11-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | プラズマ細胞の増殖方法 |
| WO2006109312A2 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Vascular Biogenics Ltd. | Compositions containing beta 2-glycoprotein i-derived peptides for the prevention and/or treatment of vascular disease |
| ITUA20161994A1 (it) * | 2016-03-24 | 2017-09-24 | Azienda Ospedaliera Univ Senese | Uso degli inibitori ddx3 come agenti anti-iperproliferativi |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61130238A (ja) * | 1984-11-30 | 1986-06-18 | Res Dev Corp Of Japan | 動脈硬化巣認識モノクロナル抗体および反応試薬 |
-
1984
- 1984-11-30 JP JP59252013A patent/JPS61130238A/ja active Granted
-
1985
- 1985-11-26 CA CA000496181A patent/CA1308677C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-29 EP EP85402359A patent/EP0189688A3/en not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-03-05 EP EP86400462A patent/EP0236637B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-05 DE DE8686400462T patent/DE3680099D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-12-14 US US07/132,687 patent/US5110738A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01224400A (ja) * | 1988-03-03 | 1989-09-07 | Tatsuya Takano | ヒト動脈硬化症認識モノクロナル抗体およびその製造法 |
| JPH07238098A (ja) * | 1994-02-24 | 1995-09-12 | Betsuseru Res Lab:Kk | ヒト粥状硬化病巣関連抗原を認識するモノクローナル抗体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3680099D1 (de) | 1991-08-08 |
| EP0189688A2 (en) | 1986-08-06 |
| JPH0254078B2 (ja) | 1990-11-20 |
| EP0236637A1 (en) | 1987-09-16 |
| EP0189688A3 (en) | 1988-03-16 |
| CA1308677C (en) | 1992-10-13 |
| EP0236637B1 (en) | 1991-07-03 |
| US5110738A (en) | 1992-05-05 |
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