CN1093255A - 抗甾醇疫苗 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于免疫反应活性组合物和使人或动
物对甾醇，如胆甾醇免疫的方法，及它们在降低免疫
个体血清胆甾醇水平、延缓或减小由摄取食物中胆甾
醇引起的动脉粥样硬化或硬化斑的严重程度中的用
途。本发明的另一实施方案包括含有麦角甾醇的组
合物，它可用于治疗或预防真菌感染，及其使用方
法。
本发明的另一方面是由按照本发明对麦角甾醇
免疫的产乳动物产生的、含有抗麦角甾醇抗体的乳制
品，及其制备方法。
Description
本发明是关于使人或动物对甾醇免疫或超免疫的免疫反应活性组合物及其方法。更体地说，本发明是关于抗胆甾醇和胆甾醇衍生物、麦角甾醇和麦角甾醇衍生物的疫苗。本发明可用于降低免疫的人或动物的血清胆甾醇水平、并阻止或减小由饮食中胆甾醇的摄入或其它因素所导致的动脉粥样硬化或动脉粥样硬化斑的严重性。另外，本发明涉及用于免疫和超免疫人和动物抗真菌感染的具有免疫反应活性的麦角甾醇组合物和该组合物用于人和动物的方法。本发明还涉及含有抗麦角甾醇抗体的乳制品。高浓度的血清胆甾醇在动脉粥样硬化和相关疾病如冠状动脉粥样硬化心脏病、动脉粥样硬化脑血管疾病、肾病等的发病机理中有明显的致病作用。而且认为血液胆甾醇浓度的降低与动脉粥样硬化血管疾病的好转是相关的（Goodman，D.S.等，Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detertion，Evaluation，and Tretment of High Blood Cholesterol in Adults.Arch.Intern.Med.148：36-69，1988;Kromhout，D.等，Serum cholesterol and 25-year incidence of and mortality from myocardial
infraction and cancer.（见The Zutphen Study.Arch.Intern.Med.148：1051-1055，1988））。在1984年，全国健康协会发展研讨小组（a National Institutes of Health consensus development conference panel）提出了进行检查和治疗高胆甾醇血症的框架。基于这项研究，全国胆甾醇教育计划委员会（National Cholesterol Education Program）向成年人做出了著名的建议“了解你的胆甾醇值”（Luepker，P.V.等，Recommendations Regarding Pubilc sceening for measuring blood cholesterol.Summary of a National Heart，Lung，and Blood Institute Workshop，October 1988.Arch.Intern.Med.149：2650-2654，1989）。
用以达到降低血清胆甾醇浓度的传统方法是通过减少胆甾醇和其它脂肪的饮食摄入，和用降低血液胆甾醇的药物治疗血胆甾醇过多的病人。血液胆甾醇浓度与和作为胆甾醇载体的血浆脂蛋白浓度有关的体内环境稳定机制特别相关。从动脉粥样硬化的危险率的角度上看，通常说的危险的脂蛋白是指低密度脂蛋白（LDL）.LDL的浓度由细胞膜上的LDL受体的活性所调节，特别是在肝脏中（见Brown，M.S.和Goldste in，J.L.A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis.Science 232：34-47，1986）.许多使用药物降低血液胆甾浓度的策略涉及到干扰由LDL产生胆甾醇的过程。通过饮食降低胆甾醇的含量受到许多因素的制约，药物降低胆甾醇经常伴随着意外的副作用。其它各种变化因素，如基
因背景，紧张和年龄，无论那种情况都能影响胆甾醇的浓度。降低胆甾醇的其它方法希望具有对身体健康有利的效果，特别是对那些在动脉粥样硬化疾病发生明显进展之前就接受治疗的病人。
就我们所知，人还从未对胆甾醇主动免疫。对胆甾醇主动免疫的安全性和对血清胆甾醇浓度或饮食中脂类的摄入造成的动脉粥样硬化的发展的可能影响还没有确定。已经证实根据个体的血清，人血清中通常确实含有不同量的”天然产生”的胆甾醇抗体。（见Alving等，Naturally occurring autoantibodies to Cholesteral in humans.Biochem.Soc.Trans.17：637-639（1989））。但是这种“天然产生”的抗体与血清胆甾醇浓度或动脉粥样硬化还没有发现存在任何关系。
天然产生胆甾醇的抗体可能是老化过程中一个正常部分，可能有助于（而非改善）动脉粥样硬化（Alving，C.R.Antibodies to liposomes，phospholipids，and cholesteral：Implications for autoimmunity，atherosclerosis，and aging.Horizons in Membrance Bio-technology，Nicolau，C.和Chapman，D.，editors，Wiley-Liss，pp.41-41 1990）。
虽然本发明者没有发现使人对胆甾醇免疫的现有技术，但在文献中有一关于尝试用免疫的方法改善兔子的高胆甾醇血症和动脉粥样硬化的描述。Bailey等用由胆甾醇结合牛血清白蛋白组成的抗原免疫兔子（见Bailey等，Immunization with a synthetic
cholesterol-ester antigen and induced atherosclerosis in rabbits.Nature 201：407-408（1964））.Bailey等指出“利用界面沉淀技术测定的抗效体价为1：7000”，但并没有尝试产生或测定胆甾醇的特异性抗体。分析抗原是由原来的结合构成，并非单独的胆甾醇或胆甾醇作为另一结合的部分。Bailey等没有述及他们的诱导了胆甾醇抗体，也没有述及产生了胆甾醇抗体或这些抗体在降低血清胆甾醇浓度或改善动脉粥样硬化中起作用。
Bailey等观察到饲以高胆甾醇饮食的免疫动物可以降低高胆甾醇血症和减少动脉粥样硬化斑形成。但是，在缺少更多的资料的情况下，抗体效价可能完全是对牛血清白蛋白部分，通过非特异性机制，如通过白蛋白对血清中的胆甾醇的非特异性吸收，胆甾醇-白蛋白结合可以简单地降低胆甾醇。白蛋白具有相当程度的疏水性，可以作为一种反应物用以促进胆甾醇在含水介质如血清中的溶解，这些事实支持了后一种解释。Bailey等公开的内容太不充分，还不能得出实验结果中胆甾醇抗体所起作用的免疫学的结论。也许正是因为如此，Bailey等没有叙及这一作用。
本发明的另一具体实施方案是关于预防和治疗人和动物的真菌感染。在那些免疫功能降低的个体中，例如患有艾滋病，癌症及由于事故或外科手术造成创伤，衰弱性代谢病如糖尿病，及血液暴露于环境微生物中的人例如植入静脉导管的病人，甚至在一些老年人中，血液和组织的真菌感染可以导致严重的、甚至威胁生命的病情。
在那些发展成全身真菌感染的癌症患者中死亡率是很高的。在另一些情况下，大量的人由于暴露于环境中，一般通过空气导入肺部的真菌或类真菌感染是常见的。后一类型的感染的例子包括：源自加利福尼亚的San Joaquin的和Flagstaff，Arizona地区的球孢子菌病;在Midwest是很平常的组织胞浆菌病。其它能在免疫缺陷（immunocompromised）病人中导致严重传染病的其它常见类型的真菌或类真菌感染，包括芽生菌病、隐球菌病、念珠菌病和支原体感染如结核病。
据观察，在白血病和淋巴瘤病人中，真菌是最普遍的非菌感染的原因，假丝酵母（candida）菌株和曲霉属（Aspergillus）在癌症病人中是最常见的真菌种类。估计这两种感染总死亡率为20%（LopezBerestein，G.，Metha，R.，Hopfer，R.，Metha，K.，Herrsh，E.M.，和Juliano，R.，Cancer Drug Delivery，1：37-42，1983）。某些其它的具有寄生特性的生物，例如利什曼原虫（leishmaniasis）与真菌感染的致病特性、行为和病理学类似。
能够引起上述疾病的生物的共同特征是麦角甾醇作为主要或唯一的甾醇而存在，而非胆甾醇。胆甾醇是哺乳动物细胞和组织中发现的主要甾醇。在这些生物中麦角甾醇具有多种在哺乳动物中胆甾醇所具有的膜相关的生理学功能。质膜的脂双层中胆甾醇和麦角甾醇的浓度的改变对膜的流动性和渗透性有很大影响，麦角甾醇的存在对于某些微生物的生存是关键的，就象胆甾醇的存在对于
哺乳动物细胞生存是重要的一样。在许多植物中发现的主要的甾醇化合物是麦角甾醇，而不是胆甾醇，这一点证实了麦角甾醇巨大的重要性。除了哺乳动物膜以外，其它任何膜中都很少能发现胆甾醇，在各种细菌中很难发现胆甾醇和麦角甾醇。
而且，已知哺乳动物在乳汁中浓缩抗体，包括初乳（产后首先产生的乳汁）和后来产生的乳汁。在干酪的制造中，抗体可以浓缩在乳清中，早已证明，如具有肠毒素的革兰氏阴性大肠杆菌或其CFA-1，CFA-2菌毛的抗原对奶牛的免疫作用导致产生大量抗完整菌体和/或其感染性菌毛的抗体。摄入饲养的产奶动物产生的奶制品，包括乳清、浓缩乳清和其它奶制品，表明可获得受体动物的被动免疫。抗体可以经受胃酸并成功地保存下来，在胃肠系统中作用以调理摄入的抗原，形成抗体-微生物复合物，并无害地排泄出来。
所需要的是能用于使人或动物对甾醇如胆甾醇或麦角甾醇免疫的方法和组合物。通过给人或动物接种抗体胆甾醇疫苗，可以廉价安全地降低血液胆甾醇浓度，通过给人或动物接种抗麦角甾醇疫苗，人或动物可以更好地抵抗真菌感染，而且通过给产奶动物接种抗麦角甾醇疫苗，产奶动物产生的乳汁将含有高浓度的抗麦角甾醇抗体。结果，该乳汁和由此而来的其它乳制品将对真菌有抗性，可用于被动免疫人或动物。
本发明包括含甾醇的疫苗和可以有效地使人对甾醇如胆甾醇
或麦角甾醇免疫的方法。在一个具体表实施方案中，本发明包括可用于使人对甾醇免疫，通过免疫过程本身或结合其它用于降低胆甾醇的常规方法以降低血清胆甾醇浓度的疫苗配方。
一个适用的配方例子为含有磷脂酰胆碱、胆甾醇和脂质A的脂质体，其摩尔比大约为2∶5∶0.02（这里脂质A的摩尔数是根据天然脂质A中的磷酸酯的摩尔数计）。但这一比率并不严格，因为其它的比率也能成功达到同样的效果。非脂质体的其它转运载体也同样适用，包括微胶囊、微球体、脂球体、聚合物和缓释剂都能代替脂质体被使用。一种免子实验已经证明了本发明的抗胆甾醇疫苗可以改善饮食诱导的血清胆甾醇的提高。
本发明的另一具体实施方案为降低食用动物的胆甾醇含量。本发明可用于给食用动物接种抗胆甾醇疫苗，藉以降低食用动物的血清胆甾醇和动物肉中的胆甾醇浓度。
本发明的第二个方面包括含有麦角甾醇的脂质体或其它转运组合物及其使用方法。这些组合物可用于免疫人和动物，以预防和治疗真菌感染。本发明的另一具体实施方案中，脂质体组合物还可以含有脂质A。
所以本发明的一个目的是提供使人或动物对甾醇免疫的方法和组合物。
本发明的另一目的是提供使人或动物对胆甾醇及其衍生物免疫的方法和组合物。
本发明的另一目的是提供使人或动物对麦角甾醇及其衍生物免疫的方法和组合物。
本发明的另一目的是提供增加人或动物对真菌的抵抗力的方法和组合物。
本发明的另一目的是减少食用动物肉中胆甾醇含量的方法和组合物。
本发明的另一目的是提供使产奶动物对麦角甾醇免疫的方法和组合物。
本发明的另一目的就是提供含有高浓度抗麦角甾醇抗体的乳制品。
在阅读过下列揭示的具体实施方案和附属权利要求的详细描述后，本发明的这些和其它目的、特点和优点将变得很明显。
附图的简要说明
图1描述了胆甾醇的结构
图2描述了麦角甾醇的结构
本发明是指用于使人或动物对甾醇（更具体地对胆甾醇和/或麦角甾醇及这两种化合物的衍生物）免疫的方法和组合物。本发明使用脂质体和其它相关的转运载体技术有效地使人或动物对目的甾醇免疫。
在此使用的“大约”一词是指在所述数字的5%的范围内。例如“大约1∶2.5”意思是比率为大约一份比大约2.5份，每一组分为所
述值的大约±5%。
任何能掺入甾醇，特指胆甾醇或麦角甾醇，或二者之结合的，在给人和动物给药时，可诱导产生抗胆甾醇或麦角甾醇抗体的转运载体都可以用于本发明。这些转运载体主要作为抗原载体，易于将甾醇递呈到免疫系统，藉以引发和增强免疫应答。推测任何已建立的用于诱导抗底物或大分子的抗体的方法，在理论上都适用于诱导抗胆甾醇的抗体。
胆甾醇的免疫原性可以通过佐剂（例如脂质A或其它佐剂）和免疫所用的甾醇的表位密度来加强。通过使用各种转运载体和胆甾醇与蛋白质或其它大分子的高密度结合或缔合，可能会达到高胆甾醇表位密度。本发明的疫苗中可用的转运载体包括但并不局限于生物相容-生物可降解或生物相容-非生物可降解的脂质体、脂球体、聚合物和缓释剂如微球体和微胶囊及其联合。这些和本领域熟知的相似转运载体可以用来给人或动物转运甾醇，特别是胆甾醇和/或麦角甾醇。相似的转运载体是那些与作为甾醇如胆甾醇或麦角甾醇的载体具有相同功能，可将甾醇递呈到个体的免疫系统的载体，将此组合物给药物后可产生免疫应答反应。
本发明的组合物可以选择性地包括任何本领域已知的能激发和增强对胆甾醇和麦角甾醇的免疫应答的佐剂或佐剂混合物。例如佐剂可包括（但并不局限于）掺入到脂质体中的亲脂性胞壁酰二肽衍生物、非离子嵌段聚合物、氢氧化铝或磷酸铝佐剂及其混合物。优
选佐剂为脂质A。
当胆甾醇被用于构成本发明的疫苗时，将降低免疫个体的血清胆甾醇浓度，延缓动脉粥样硬化和动脉粥样硬化斑的严重程度。组成抗胆甾醇疫苗的配方含有胆甾醇或胆甾醇和磷脂酰胆碱;或胆甾醇和二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱及合适的佐剂。胆甾醇和磷脂酰胆碱或二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱的摩尔比大约在0.75∶1至9∶1的范围内。在优选的具体实施方案中，胆甾醇和磷脂酰胆碱或二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱的比为5∶2。
除掺入到脂质体中的未结合的麦角甾醇优选量为胆甾醇的1/13外，含麦角甾醇的免疫疫苗组合物按上述方法制备。因此麦角甾醇和磷脂酰胆碱或二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱的摩尔比大约为0.058∶1至大约0.69∶1。优选比率为0.19∶1。本发明中有用的脂质包括形成中间相的脂质。任何受真菌感染、能产生抗体的人或动物，或者任何准备免疫抵抗真菌感染并能产生抗体的人或动物能都能使用抗麦角甾醇疫苗。
本发明涉及的动物是那些家畜例如肉牛、奶牛、猪、山羊、绵羊、鸡和马。更进一步说，产奶动物如奶牛和鸡可被免疫以产生含有抗麦角甾醇的抗体的乳制品。抗麦角甾醇的产品和它们在乳汁中的浓缩物（雏鸡的情况下是在蛋中的浓缩物）将出现在乳制品中（例如婴儿配方、奶、干酪、黄油、冰淇淋、酸奶酪），当摄食这些乳制品时，会使受体产生抗真菌病的被动免疫。
另外，从免疫乳汁或蛋中精制的乳制品或抗体可被制成治疗阴道念珠菌病的冲洗剂。另外，胃肠真菌感染正在增长，据估计患有胃肠念珠菌病的占美国人口的10%。这一问题由于长期使用抗生素如青霉素、红霉素、四环素等而加重。摄入从接种抗麦角甾醇疫苗的产奶动物得到的乳制品可导致使念珠菌属和其它真菌被无害地排泄。这些产品还可应用于局部治疗皮肤真菌感染。这些抗麦角甾醇的乳制品的另一个好处就是对真菌降解具有抗性，因此可以增加贮存和上架时间，减少损失。
免疫接种可以在哺乳动物中产生有效的对抗麦角固醇的免疫力。因为麦角甾醇不是哺乳动物组织中正常的脂类组分，而是主要在植物、真菌和寄生虫中发现，这一免疫过程可导致产生对含有麦角甾醇的真菌和寄生虫的保护性免疫的疫苗。
虽非局限于下面的理论，但相信可假定本发明的含有麦角甾醇的脂质体和可能的脂质A可诱导产生抗麦角甾醇和其它形式的免疫力。虽然就我们所知，抗脂类和T细胞还未被证实存在，但我们推测这种T细胞确实存在。免疫后，T辅助淋巴细胞将在抗麦角甾醇IgG抗体产生过程中起中介细胞的作用，可使抗麦角甾醇的免疫记忆得以增殖。另外，其它形式的免疫也可被诱导，包括IgM、IgA抗体和特异性抗麦角甾醇的细胞毒T淋巴细胞。
产生这一疫苗的一个主要障碍是高度特异性免疫的产生。众所周知，抗结合有载体分子的甾醇化合物所增殖的抗体经常和具有
相似结构的甾醇发生不同程度的交叉反应，甚至和未用于免疫接种的甾醇结构之间的交叉反应比用于免疫接种的结构更强。在其它地方可查阅这一内容（Frank，M.，Structural aspects of sterol-antibody specificity，J.Steroid Biochem.28：95-108，1987）。这种抗体的交叉反应基础在于所有抗体对应的靶化合物都具有相似的类环戊烷多氢菲多环的甾醇结构。本发明中，观察图1和图2分别所示的胆甾醇和麦角甾醇的结构，非常明显地，环结构上许多抗原决定簇是相似的或相同的，而且无法预测哪些抗原决定簇是真正具有的免疫优势的。
具有更高特异性和低交叉反应性的抗麦角甾醇抗体可通过阻遏3-羟基片段而产生。因为在理论上胆甾醇的3-羟基片段是其分子上的唯一的极性基团，因此它很可能是脂双层界面暴露于水中的基团，相信这一基团位于胆甾醇的免疫优势基团内。阻遏这一基团增强对环结构上其它基团的识别的免疫特异性，从而对麦角甾醇具有更高的免疫特异性。麦角甾醇的3-羟基基团可通过多种方法阻遏，包括加入酯化基团或其它直接与3-羟基位点反应的化学试剂。而且，也可加入其它基团到非常靠近C-3区的位点，以产生空间阻碍作用而阻止那个区域免疫性的产生。类似地，那些直接与麦角甾醇分子反应的分子、如皂苷或大环内酯多烯类抗生素（例如菲律宾菌素、两性霉素或制霉菌素）也会同样通过阻遏麦角甾醇A环C-3位的免疫性而产生对麦角甾醇的定向效果，从而提
高了环上其它位点的免疫特异性的识别。
通过下面的例子可以进一步说明本发明，但并不构成对本发明范围的任何限制。相反，应清楚地认识到本领域熟练技术人员所以藉此提出各种其它实施方案、修改和相应方法，而不脱离本发明的精神和附属权利要求的范围。
实施例Ⅰ
抗胆甾醇疫苗
胆甾醇疫苗包括作为活性成分的
A.转运载体，和
B.（ⅰ）胆甾醇;或
（ⅱ）胆甾醇和佐剂;或
（ⅲ）胆甾醇，磷脂酰胆碱和佐剂;或
（ⅳ）胆甾醇，二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱和佐剂;或
（ⅴ）胆甾醇和磷脂酰胆碱;或
（ⅵ）胆甾醇和二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱。
用常规方法制备脂质体，其中脂质体载有胆甾醇（含约70%胆甾醇）和可能还含有脂质A作为佐剂，用以注射，此脂质体用Swartz等（Antibodies to cholesterol.Proc.Nat.Acal.Sci.85：1902-1906，1988）和Alving等（美国专利No.4，885，256，1989年12月5日公开）的方法制备，以上文献并入这里作为参考。应该认识到存在多种载有胆甾醇或麦角甾醇的脂质体配方，可用于实施本发
明。
实施例Ⅱ
用于对胆甾醇免疫的优选脂质体，含有二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱（DMPC）/胆甾醇（CHOL）/二肉豆蔻酰基磷脂酰基甘油（DMPG）/脂质A（对兔或人，摩尔比约为0.9/2.5/0.1/0.02（71%CHOL），或对人则约为0.9/0.75/0.1/0.02（43%CHOL），其中脂质A的摩尔数以脂质A磷酸酯计）。可用得自Shigella flexneri的氯仿可溶解部分中的脂质A。作为71%胆甾醇脂质体一部分而注射的脂质A的总剂量为50μg脂质A。脂质体胆甾醇浓度用百分比表示，这是参照（DMPC+DMPG）计算摩尔百分比;如，胆甾醇/（DMPC+DMPG）比为0.75/1时就相当于43%，2.5/1则相当于71%。
实施例Ⅲ
酶联免疫吸附试验（ELISA）
ELISA在微量滴定板的孔底部，用结晶胆甾醇进行。加乙醇溶液，将结晶胆甾醇涂布在聚苯乙烯板的孔表面上（Immunlon96.“U”形底，Dynatech实验室，Alexandria，VA），在通风厨中蒸发溶剂。不在同一天使用时，将此板在高真空下进一步干燥，并在-30℃保存。板中加入含有10%热灭活（56°，30分钟）胎牛血清（FBS）（M.A.Bioproducts，Walkersville，MD）的磷酸缓冲盐水（PBS：137mM NaCl/2.7mM KCl/9.6mM磷酸，pH7.2）进行封
闭。每次10分钟洗涤孔三次来完成。经含10%FBS的PBS稀释的，50μl含单克隆抗体的腹水加入这些孔中，并在室温孵育1小时。微滴定板用PBS洗涤三次，每次5分钟。向板中加入50μl羊抗鼠IgM（mμ-链）碱性磷酸酯酶结合体，浓度为每ml含10%FBS的PBS中含1μg，并室温孵育1小时。再用PBS洗涤板三次，每次5分钟。向板中加入50μl底物对硝基苯磷酸酯，其在二乙醇胺缓冲液（Kirkegaard和Perry实验室）中的浓度为2mg/ml，并室温孵育30分钟。板用Titertek Multiscan（Flow实验室）在405nm扫描，以测定光学活性。报道数据是减去既无抗原又无单克降抗体的空白孔的值后的校正值。
实施例Ⅳ
进行了旨在决定改善由饮食引起的兔高胆甾醇血症和动脉粥样硬化的可行性的实验。几组兔对胆甾醇免疫，而另外组别没有免疫，至少一组免疫兔和一组未免疫兔饲以富含胆甾醇的饮食。免疫方法改善了富胆甾醇饮食预期产生的高胆甾醇血症和动脉粥样硬化。下述的免实验实验结果提供了支持我们的预言的实质性证据，实验表明1%胆甾醇饮食一周内（免疫兔初始免疫后6周）引起血清胆甾醇水平剧增，第二周（免疫动物初始免疫后7周）胆甾醇水平继续升高。但在对胆甾醇免疫的动物（Ⅱ组）中饮食引起的胆甾醇增高的水平低30%。
免疫记录
四组兔或用含71mol%胆甾醇的脂质体免疫，或不免疫。免疫通过肌内或静脉进行，每两周一次，共6周。此免疫程序一般在兔中产生抗体，用ELISA或补体诱导的对高胆甾醇脂质体的免疫损害来测定，上述方法见Swartz等Antibodies to cholesterol.Proc.Nat.Acad.Sci.85：1902-1906，1988，和Alving等美国专利No4，885，256，1989年12月5日公开，两者均并入此作为参考。
实验饮食
免疫后6周开始饲以实验饮食。饮食或为普通兔食或为1%胆甾醇饮食（来自Bioserve）。使用四组和两分组动物：Ⅰ组，4只兔，未免疫，饲以正常饮食;Ⅱa组，4只兔，肌内免疫，饲以1%胆甾醇饮食;Ⅱb，2只兔，静脉免疫，饲以1%胆甾醇饮食;Ⅲ组，4只兔，未免疫，饲以正常饮食;Ⅳa组，4只兔，肌内免疫，饲以正常饮食;Ⅳb，2只兔，静脉免疫，饲以正常饮食。
结果
列于表Ⅰ的实验结果表明高胆甾醇饮食总引起血清胆甾醇值升高。但进指定饮食后2周（第7周），免疫组（Ⅱ组）胆甾醇升高比未免疫组（Ⅰ组）胆甾醇升高值少30%。
表Ⅰ
对胆甾醇免疫的兔中饮食诱导的高胆甾醇血症的减轻
高胆甾醇
组别a饮食b免疫c采血时间 血清胆甾醇 与第5周相比 增长值的降
(周) (mg/dl) 的增长值 低率(%)
I - - 5 76
II - + 5 62
III - - 5 73
IV - + 5 83
I + - 6 775 699
II + + 6 797 734
III - - 6 64
IV - + 6 68
I + - 7 1205 1129
II + + 7 952 790 30
III - - 7 74
IV - + 7 62
a 所示数据为实验结果平均值（Ⅰ组，4只兔;Ⅱ，6只兔;Ⅲ4只兔;Ⅳ6只兔）
b 实验开始后第5周，开始饲以1%胆甾醇饮食
c 0周开始对胆甾醇的免疫接种。
本发明还包括使人或动物对其它甾醇如麦角甾醇免疫或超免疫的疫苗。与上述相似的方法可用于制备对其它甾醇的疫苗。下面的实施例表示使人或动物对麦角甾醇免疫的优选通用疫苗组合物。
实施例Ⅴ
抗麦角甾醇疫苗
麦角甾醇疫苗包括作为活性成分的
A.转运载体和
B.（ⅰ）麦角甾醇;或
（ⅱ）麦角甾醇和佐剂;或
（ⅲ）麦角甾醇、磷脂酰胆碱和佐剂;或
（ⅳ）麦角甾醇、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱和佐剂;或
（ⅴ）麦角甾醇和磷脂酰胆碱;或
（ⅵ）麦角甾醇和二肉豆蔻酰基磷酯酰胆碱。
实施例Ⅵ
对麦角甾醇免疫
脂质体可用标准方法制备，其中载有麦角甾醇的注射用脂质体用Swarty等（Anribodies to cholesterol.Proc.Nat.Acad.Sci.85：1902-1906，1988和Alving等（美国专利No.4.885，356）的方法制备，上述两篇文献并入这里作为参考。此麦角甾醇脂质体的麦角甾醇和脂质间的摩尔比为上述胆甾醇脂质体的1/13。因此，含麦角甾醇脂质体中的麦角甾醇∶脂质比为约0.058∶1到约0.69∶1。优
选的麦角甾醇脂质体中的麦角甾醇∶酯质比为0.19∶1。脂质体可能含有脂质A作为佐剂。可与脂质A结合使用或代替脂质A的其它佐剂的例子为（但不限于此）整合在脂质体中的亲脂性胞壁酰二肽衍生物、非离子嵌段聚合物、和氢氧化铝或磷酸铝佐剂。
实施例Ⅶ
酶联免疫吸附试（ELISA）
ELISA在微量滴定板的孔底部，用麦角甾醇作为抗原进行。例如加乙醇溶液，将麦角甾醇涂布在聚苯乙烯板的孔表面上（Immunlon96，"U"形底，Dynatech实验室，Alexandria，VA），在通风厨中蒸发溶剂。不在同一天使用时，将此板在高真空下进一步干燥，并在-30℃保存。用任何适合的本领域技术人员已知的封闭方法对此板封闭。例如板中加入含有10%热灭活胎牛面清（FBS）（M.A.Bioproducts，Walkersville，MD）的磷酸缓冲盐水（PBS：137mM NaCl/2.7mM KCl/9.6mM磷酸，PH7.2）来封闭。每次10分钟洗涤孔二次来完成。
经含10%FBS的PBS稀释的，50μl含单克隆抗体的腹水加入这些涂布的孔中，并在室温孵育1小时，来完成抗体联结。微滴定板用PBS洗涤三次，每次5分钟。向板中加入50μl羊抗鼠IgM（mμ-链）碱性磷酸酯酶结合体（Kirkegaard和Perry实验室，Gaithersburg，MD），浓度为每ml含10%FBS的PBS中含1μg，并室温孵育1小时。再用PBS洗涤此板三次，每次5分钟。向板中
加入50μl底物对硝基苯磷酸酯，其在二乙醇胺缓冲液（Kirkegaard和Perry实验室）中的浓度为2mg/ml，并室温孵育30分钟。板用Titertek Multiscan（Flow实验室）在405nm扫描，以测定光学活性。报道数据是减去既无抗原又无单克降抗体的空白孔的值后的校正值。
实施例Ⅷ
麦角甾醇免疫记录
使用胆甾醇疫苗所用的相似免疫记录。四组兔或用含约5mol%麦角甾醇的脂质体免疫或不免疫。免疫可用肌内或静脉方法进行，每两周一次，共6周。
实施例Ⅸ
真菌攻击
第6周时，用真菌感染攻击动物。任何普通真菌可满足此目的。然后检查免疫和非免疫的动物，以决定是否感染或感染程度如何。
给小鼠注射致死真菌（如曲霉菌或假丝酵母菌）并可按Ahmad等，Indian Journal of Biochemistry & Biophysics，Vol.26，pp.351-356，1989的方法观察到阻止死亡的保护作用，上述文献并入这里作为参考。
简要地说，给雄性BALB/C小鼠（体重20-25g）注射含不同数量真菌孢子的0.17μl0.15m盐水。1.8×107曲菌孢子的孢子剂
量足以引起可传播的真菌感染。对其它真菌，需要不同的孢子剂量以产生可传播的真菌感染。
真菌孢子剂量通过尾部注射给小鼠。孢子攻击24小时后，将动物随机地每15只分成一组。一组接受无胆质体处理，另一组受单独脂质体处理，一组受含甾醇脂质体处理，最后一组则不受处理。处理的效果在存活率和肺中菌落形成单元（CFU）的基础上进行评价。处死动物，无菌条件下取出左肺以测定CFU。将肺均浆化，将一系列稀释物铺在营养平板上。培养24小时后将菌落计数。
当然，应该认识到，上述只涉及本发明的优选实施方案，这里可进行许多修饰或改变，而不离开本发明的精神和附属权利要求所定义的本发明的范围。
Claims (44)
1、疫苗，其中含有转运载体及与之结合的甾醇，它可使人体对甾醇免疫或超免疫。
2、根据权利要求1的疫苗，其中转运载体选自生物相容-可生物降解性聚合物、生物相容-非生物可降解性聚合物、脂质体、脂质球、缓释物质及它们的结合。
3、根据权利要求1的疫苗，其中转运载体为脂质体。
4、根据权利要求3的疫苗，其中脂质体含有选自磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱的脂质。
5、根据权利要求4的疫苗，其中脂质体含有磷脂酰胆碱。
6、根据权利要求4的疫苗，其中脂质体含有二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱。
7、根据权利要求1的疫苗，其中还含有佐剂。
8、根据权利要求7的疫苗，其中佐剂选自脂溶性胞壁酰二肽衍生物、非离子嵌段聚合物、氢氧化铝、磷酸铝和脂质A。
9、根据权利要求8的疫苗，其中佐剂为脂质A。
10、根据权利要求3的疫苗，其中还含有佐剂。
11、根据权利要求10的疫苗，其中佐剂选自脂溶性胞壁酰二肽衍生物、非离子嵌段聚合物、氢氧化铝、磷酸铝和脂质A。
12、根据权利要求11的疫苗，其中佐剂为脂质A。
13、根据权利要求1的疫苗，其中甾醇为胆甾醇或其衍生物。
14、根据权利要求13的疫苗，其中转运载体为脂质体。
15、根据权利要求14的疫苗，其中脂质体含有选自磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱的脂质。
16、根据权利要求15的疫苗，其中脂质体含有磷脂酰胆碱。
17、根据权利要求15的疫苗，其中脂质体含有二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱。
18、根据权利要求13的疫苗，其中还含有佐剂。
19、根据权利要求18的疫苗，其中佐剂选自脂溶性胞壁酰二肽衍生物、非离子嵌段聚合物、氢氧化铝、磷酸铝和脂质A。
20、根据权利要求19的疫苗，其中佐剂为脂质A。
21、根据权利要求1的疫苗，其中甾醇为麦角甾醇或其衍生物。
22、根据权利要求21的疫苗，其中转运载体为脂质体。
23、根据权利要求22的疫苗，其中脂质体含有选自磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱的脂质。
24、根据权利要求23的疫苗，其中脂质体含有磷脂酰胆碱。
25、根据权利要求23的疫苗，其中脂质体含有二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱。
26、根据权利要求21的疫苗，其中还含有佐剂。
27、根据权利要求26的疫苗，其中佐剂选自脂溶性胞壁酰二肽衍生物、非离子嵌段聚合物、氢氧化铝、磷酸铝和脂质A。
28、根据权利要求27的疫苗，其中佐剂为脂质A。
29、使人对胆甾醇免疫以治疗或预防高胆甾醇血症或动脉粥样硬化的治疗方法，其中包括给人体使用足以使个体对胆甾醇免疫的有效剂量的疫苗，此疫苗含有转运载体和胆甾醇或其衍生物。
30、根据权利要求29的方法，其中转运载体为脂质体。
31、根据权利要求30的方法，其中脂质体含有选自磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱的脂质。
32、根据权利要求31的方法，其中脂质体含有磷脂酰胆碱。
33、根据权利要求31的方法，其中脂质体含有二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱。
34、根据权利要求29的方法，其中还含有佐剂。
35、根据权利要求34的方法，其中佐剂选自脂溶性胞壁酰二肽衍生物、非离子嵌段聚合物、氢氧化铝、磷酸铝和脂质A。
36、根据权利要求35的方法，其中佐剂为脂质A。
37、使人或动物对麦角甾醇免疫以治疗或预防真菌感染的治疗方法，其中包括给真菌感染的人或动物使用足以使人或动物对麦角甾醇免疫的有效剂量的疫苗，此疫苗含有转运载体和麦角甾醇或其衍生物。
38、根据权利要求37的方法，其中转运载体为脂质体。
39、根据权利要求38的方法，其中脂质体含有选自磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱的脂质。
40、根据权利要求39的方法，其中脂质体含有磷脂酰胆碱。
41、根据权利要求39的方法，其中脂质体含有二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱。
42、根据权利要求37的方法，其中还含有佐剂。
43、根据权利要求42的方法，其中佐剂选自脂溶性胞壁酰二肽衍生物、非离子嵌段聚合物、氢氧化铝、磷酸铝和脂质A。
44、根据权利要求43的方法，其中佐剂为脂质A。
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