JP3183665B2 - コレステロール過剰血症およびアテローム性動脈硬化を防止するためのコレステロールに体するワクチン - Google Patents
コレステロール過剰血症およびアテローム性動脈硬化を防止するためのコレステロールに体するワクチンInfo
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【発明の詳細な説明】 Ｉ、政府の所有権 ここに記載する本発明は、われわれにいかなる使用料
を払わないで政府の目的によりまたはそのために製造
し、許諾されそして使用することができる。
を払わないで政府の目的によりまたはそのために製造
し、許諾されそして使用することができる。
II、関係する出願 この出願は、1989年12月１日提出の米国特許出願第07
/444,214号の一部継続出願であり、後者は1988年６月２
日提出の米国特許出願第06/875,048号の一部継続出願で
ある。さらに、この出願は、1990年10月22日提出の米国
特許出願第07/601,090号の一部継続出願であり、後者は
1988年６月２日提出の米国特許出願第07/202,599号の一
部継続出願であり、これは現在1989年12月５日発行の米
国特許第4,885,256号である。
/444,214号の一部継続出願であり、後者は1988年６月２
日提出の米国特許出願第06/875,048号の一部継続出願で
ある。さらに、この出願は、1990年10月22日提出の米国
特許出願第07/601,090号の一部継続出願であり、後者は
1988年６月２日提出の米国特許出願第07/202,599号の一
部継続出願であり、これは現在1989年12月５日発行の米
国特許第4,885,256号である。
III、発明の分野 本発明は、ヒトまたは動物をコレステロールに対して
免疫化および超免疫化する免疫反応性組成物に関し、よ
りとくに免疫化された個体の血清コレステロールのレベ
ルを減少する方法におけるこれらの組成物の使用および
食物コレステロールまたは他の因子の摂取により引き起
こされるアテローム性動脈硬化またはアテローム性動脈
硬化の班のひどさを遅延または減少することに関する。
免疫化および超免疫化する免疫反応性組成物に関し、よ
りとくに免疫化された個体の血清コレステロールのレベ
ルを減少する方法におけるこれらの組成物の使用および
食物コレステロールまたは他の因子の摂取により引き起
こされるアテローム性動脈硬化またはアテローム性動脈
硬化の班のひどさを遅延または減少することに関する。
IV、発明の背景 コレステロールの高いレベルは、アテローム性動脈硬
化および関連する病気、例えば、アテローム性動脈硬化
性冠状心臓病、アテローム性動脈硬化性大脳血管病、腎
臓病などにおける病因における有意の原因であると広く
信じられている。また、血液のコレステロールのレベル
の低下はアテローム性動脈硬化性脈管病の改善に関連す
ると信じられている（Godman、D.S.ら、大人における高
い血液コレステロールの検出、評価および処置について
の国際コレステロール教育プログラムのエキスパートの
報告、Arch.Intern.Med.148:36−1988;Kromhout、D.
ら、心筋梗塞および癌からの血清コレステロールおよび
25歳の出現率および致死率、The Zutphen Study.Arc
h.Intrn.Med.148:1051−1055、1988）。1984年におい
て、ナショナル・インスチチューツ・オブ・ヘルス（Nt
ional Institutes of Health）のコンセンサス・デ
ベロップメント・コンフェレンス・パネル（consensus
development conference panel）は、コレステロー
ル過剰血症の検出および処置のフレームワークを推奨し
た。これに基づいて、国際コレステロール教育プログラ
ムは大人に対するよく知られた推奨を作った：「あなた
のコレステロール数を知りなさい（Kow your cholest
erol number）」（Luepker、R.V.ら、血液コレステロ
ールを測定するための公衆のスクリーニングに関する推
奨、ナショナル・ハート、ルング・アンド・ブラッド・
インスチチュート・ワークショップ（National Heart,
Lung and Blood Institute Workshop）の要約、198
8年10月。Aach Intern.Med.149:2650−2654、1989）。
化および関連する病気、例えば、アテローム性動脈硬化
性冠状心臓病、アテローム性動脈硬化性大脳血管病、腎
臓病などにおける病因における有意の原因であると広く
信じられている。また、血液のコレステロールのレベル
の低下はアテローム性動脈硬化性脈管病の改善に関連す
ると信じられている（Godman、D.S.ら、大人における高
い血液コレステロールの検出、評価および処置について
の国際コレステロール教育プログラムのエキスパートの
報告、Arch.Intern.Med.148:36−1988;Kromhout、D.
ら、心筋梗塞および癌からの血清コレステロールおよび
25歳の出現率および致死率、The Zutphen Study.Arc
h.Intrn.Med.148:1051−1055、1988）。1984年におい
て、ナショナル・インスチチューツ・オブ・ヘルス（Nt
ional Institutes of Health）のコンセンサス・デ
ベロップメント・コンフェレンス・パネル（consensus
development conference panel）は、コレステロー
ル過剰血症の検出および処置のフレームワークを推奨し
た。これに基づいて、国際コレステロール教育プログラ
ムは大人に対するよく知られた推奨を作った：「あなた
のコレステロール数を知りなさい（Kow your cholest
erol number）」（Luepker、R.V.ら、血液コレステロ
ールを測定するための公衆のスクリーニングに関する推
奨、ナショナル・ハート、ルング・アンド・ブラッド・
インスチチュート・ワークショップ（National Heart,
Lung and Blood Institute Workshop）の要約、198
8年10月。Aach Intern.Med.149:2650−2654、1989）。
血清コレステロールのレベルの減少を達成するために
推奨される主要な方法は、コレステロールおよび他の脂
肪の食物摂取の減少、および血液コレステロールを低下
するように設計された薬物でコレステロール過剰血症の
個体を処置することである。血液コレステロールのレベ
ルは、とくにコレステロールの担体としてはたらく血漿
リポタンパク質のレベルに関係する血流遮断のメカニズ
ムに関連する。アテローム性動脈硬化の危険の観点から
危険のリポタンパク質は、低い密度のリポタンパク質
（LDL）であり、そしてLDLのレベルは細胞表面、とくに
肝臓の中の細胞表面の上にLDLレセプターの機能的アク
ティビティにより調節される（Brown、M.S.およびGolds
tein、J.I.、コレステロール血流遮断のためのレセプタ
ー仲介経路、Soience232:34−47、1986）。血液コレス
テロールを減少するために薬物を使用する方法の多数
は、LDLから誘導されるプロセシングの妨害（Brownおよ
びGoldstein、1986）を包含する。
推奨される主要な方法は、コレステロールおよび他の脂
肪の食物摂取の減少、および血液コレステロールを低下
するように設計された薬物でコレステロール過剰血症の
個体を処置することである。血液コレステロールのレベ
ルは、とくにコレステロールの担体としてはたらく血漿
リポタンパク質のレベルに関係する血流遮断のメカニズ
ムに関連する。アテローム性動脈硬化の危険の観点から
危険のリポタンパク質は、低い密度のリポタンパク質
（LDL）であり、そしてLDLのレベルは細胞表面、とくに
肝臓の中の細胞表面の上にLDLレセプターの機能的アク
ティビティにより調節される（Brown、M.S.およびGolds
tein、J.I.、コレステロール血流遮断のためのレセプタ
ー仲介経路、Soience232:34−47、1986）。血液コレス
テロールを減少するために薬物を使用する方法の多数
は、LDLから誘導されるプロセシングの妨害（Brownおよ
びGoldstein、1986）を包含する。
コレステロールを節食により減少することができる程
度は多数の因子により制限され、そして薬物によるコレ
ステロールの減少は薬物の副作用ならびにコストに関連
することができる。いずれの場合においても、種々の追
加の変数はコレステロールのレベル、例えば、一般的バ
ックグラウンドに影響を及ぼすことがある。コレステロ
ールを減少する他の方法は、とくにアテローム性動脈硬
化症の有意な進行が起こってしまう前にこのような処置
を受ける個体において、有益な健康な効果を有すること
を期待することができる。
度は多数の因子により制限され、そして薬物によるコレ
ステロールの減少は薬物の副作用ならびにコストに関連
することができる。いずれの場合においても、種々の追
加の変数はコレステロールのレベル、例えば、一般的バ
ックグラウンドに影響を及ぼすことがある。コレステロ
ールを減少する他の方法は、とくにアテローム性動脈硬
化症の有意な進行が起こってしまう前にこのような処置
を受ける個体において、有益な健康な効果を有すること
を期待することができる。
本発明は、ヒトをコレステロールに対して免疫化し、
これにより、それ自体であるいはコレステロールの低下
に普通に使用される他の方法と組み合わせて、血清コレ
ステロール濃度を低下するために使用されるワクチン配
合物の使用を記載する。種々の免疫化の手順を使用して
コレステロールに対する抗体を誘発することができ、そ
してコレステロールに対する抗体の存在は、結晶質接合
体を使用する固相イムノアッセイによるか、あるいは相
補体依存性アッセイ、例えば、Swarzら［コレステロー
ルに対する抗体、Proc.Natl.Acad.Sci.85:1902−1906、
1988］およびAlving［米国特許第4,885,256号、1989年1
2月５日発行］により教示されているリポソームに対す
る相補体依存性免疫損傷により検出することができる。
これにより、それ自体であるいはコレステロールの低下
に普通に使用される他の方法と組み合わせて、血清コレ
ステロール濃度を低下するために使用されるワクチン配
合物の使用を記載する。種々の免疫化の手順を使用して
コレステロールに対する抗体を誘発することができ、そ
してコレステロールに対する抗体の存在は、結晶質接合
体を使用する固相イムノアッセイによるか、あるいは相
補体依存性アッセイ、例えば、Swarzら［コレステロー
ルに対する抗体、Proc.Natl.Acad.Sci.85:1902−1906、
1988］およびAlving［米国特許第4,885,256号、1989年1
2月５日発行］により教示されているリポソームに対す
る相補体依存性免疫損傷により検出することができる。
われわれが知る限り、ヒトはコレステロールに対して
活性的に決して免疫化されてきておらず、そしてこれを
実施する安全性、ならびに食物脂質の摂取のための血清
コレステロールのレベルまたはアテローム性動脈硬化症
の進行に関する潜在的結果は確立されてきていない。ヒ
トの血清は、通常、個体の血清に依存して、変化する量
の「天然に見いだされる」コレステロールに対する抗体
を含有することが証明された［Alvingら、ヒトにおける
天然に見いだされるコレステロールに対する抗体、Bioc
hem.Soc.Trans.17:637−639（1989）］。しかしなが
ら、このような天然に見いだされる抗体と血清コレステ
ロールまたはアテローム性動脈硬化症との相関関係は存
在しなかった。
活性的に決して免疫化されてきておらず、そしてこれを
実施する安全性、ならびに食物脂質の摂取のための血清
コレステロールのレベルまたはアテローム性動脈硬化症
の進行に関する潜在的結果は確立されてきていない。ヒ
トの血清は、通常、個体の血清に依存して、変化する量
の「天然に見いだされる」コレステロールに対する抗体
を含有することが証明された［Alvingら、ヒトにおける
天然に見いだされるコレステロールに対する抗体、Bioc
hem.Soc.Trans.17:637−639（1989）］。しかしなが
ら、このような天然に見いだされる抗体と血清コレステ
ロールまたはアテローム性動脈硬化症との相関関係は存
在しなかった。
天然に見いだされるコレステロールに対する抗体は老
化するプロセスの通常の部分であり、そしてアテローム
性動脈硬化症（を改善するよりむしろ）に寄与する可能
性が論じられた（Alving、C.R.、リポソーム、リン脂
質、およびコレステロールに対する抗体：自己免疫、ア
テローム性動脈硬化症、および老化のための関係。膜生
物技術における水平線（Horizons in Menbrane Biot
echnology）、Nicolau、C.およびChapman、D.編、Wile
y.Liss、pp.41:41、1990）。コレステロールに対する抗
体を含有する動物の中へのコレステロールを含有するリ
ポソームを注射する起こりうる危険は、Wassefら［小型
のブタにおけるコレステロールに対する自己担体により
仲介されるアナフィラキシー様反応、J.Immunol.143:29
90−2995（1989）］により観察されたアナフィラキシー
様作用により例示された。したがって、本発明がヒトに
おいて実際に使用されることができるということは明ら
かではない。それにもかかわらず、コレステロールに対
する可能な安全なかつ有効なワクチンとしてのこの発明
の潜在的可能性はヒトにおける実験により証明され、こ
こでコレステロールを含有する候補の抗マラリアワクチ
ンの反復した注射は事実コレステロールに対する抗体の
生産を生じた。これは米国特許出願第07/601,090号、発
明の名称：「グラム陰性バクテリアの感染を防止または
処置するヒト抗体を生産するための免疫原性因子として
のカプセル化された高い濃度の脂質Ａ組成物」、Alving
およびSwartz、出願日、1990年10月22日において明瞭に
に示されている。この開示において、その中の第９図に
示す実施例は、コレステロールに対する抗体がある種の
個体において安全に誘発されうることを明瞭に証明して
いる。この発明は、前の抗マラリアの開示におけるより
高くかついっそう首尾一貫した抗体を生産し、そして食
物誘発された血清コレステロールの増加およびアテロー
ム性動脈硬化症を防止する目的でこのような抗体を生産
する抗原を利用する。
化するプロセスの通常の部分であり、そしてアテローム
性動脈硬化症（を改善するよりむしろ）に寄与する可能
性が論じられた（Alving、C.R.、リポソーム、リン脂
質、およびコレステロールに対する抗体：自己免疫、ア
テローム性動脈硬化症、および老化のための関係。膜生
物技術における水平線（Horizons in Menbrane Biot
echnology）、Nicolau、C.およびChapman、D.編、Wile
y.Liss、pp.41:41、1990）。コレステロールに対する抗
体を含有する動物の中へのコレステロールを含有するリ
ポソームを注射する起こりうる危険は、Wassefら［小型
のブタにおけるコレステロールに対する自己担体により
仲介されるアナフィラキシー様反応、J.Immunol.143:29
90−2995（1989）］により観察されたアナフィラキシー
様作用により例示された。したがって、本発明がヒトに
おいて実際に使用されることができるということは明ら
かではない。それにもかかわらず、コレステロールに対
する可能な安全なかつ有効なワクチンとしてのこの発明
の潜在的可能性はヒトにおける実験により証明され、こ
こでコレステロールを含有する候補の抗マラリアワクチ
ンの反復した注射は事実コレステロールに対する抗体の
生産を生じた。これは米国特許出願第07/601,090号、発
明の名称：「グラム陰性バクテリアの感染を防止または
処置するヒト抗体を生産するための免疫原性因子として
のカプセル化された高い濃度の脂質Ａ組成物」、Alving
およびSwartz、出願日、1990年10月22日において明瞭に
に示されている。この開示において、その中の第９図に
示す実施例は、コレステロールに対する抗体がある種の
個体において安全に誘発されうることを明瞭に証明して
いる。この発明は、前の抗マラリアの開示におけるより
高くかついっそう首尾一貫した抗体を生産し、そして食
物誘発された血清コレステロールの増加およびアテロー
ム性動脈硬化症を防止する目的でこのような抗体を生産
する抗原を利用する。
われわれは先行技術においてコレステロールを使用す
るヒトの免疫化に関する教示を発見しなかったが、文献
の中に、ウサギにおけるコレステロール過剰血症および
アテローム性動脈硬化症を免疫学的手段により改善する
ことを試みる試みの記載が存在した。Baileyらの［ウサ
ギにおける合成コレステロール−エステルの抗原を使用
する免疫化および誘発されたアテローム性動脈硬化症。
Nature 201:407−408（1964）］は、ウシ血清アルブミ
ンに接合したコレステロールから成る抗原でウサギを免
疫化した。Baileyらが述べているように、「界面の沈澱
技術により測定した平均の抗体力価は1:7000であった」
が、コレステロールに対する特異性を有する抗体を生産
するか、あるいは測定する試みは存在しなかった。この
アッセイの抗原は、もとの接合体から成っていたが、他
の接合体述べて単独または部分から成っていなかった。
Baileyらはコレステロールに対する抗体を誘発したこと
ことをまったくことを教示していず、そしてコレステロ
ールに対する抗体が生産されたこと、あるいはこのよう
な抗体が血清コレステロールのレベルの低下またはアテ
ローム性動脈硬化症の改善においてある役割を演ずるで
あろうことを教示していない。
るヒトの免疫化に関する教示を発見しなかったが、文献
の中に、ウサギにおけるコレステロール過剰血症および
アテローム性動脈硬化症を免疫学的手段により改善する
ことを試みる試みの記載が存在した。Baileyらの［ウサ
ギにおける合成コレステロール−エステルの抗原を使用
する免疫化および誘発されたアテローム性動脈硬化症。
Nature 201:407−408（1964）］は、ウシ血清アルブミ
ンに接合したコレステロールから成る抗原でウサギを免
疫化した。Baileyらが述べているように、「界面の沈澱
技術により測定した平均の抗体力価は1:7000であった」
が、コレステロールに対する特異性を有する抗体を生産
するか、あるいは測定する試みは存在しなかった。この
アッセイの抗原は、もとの接合体から成っていたが、他
の接合体述べて単独または部分から成っていなかった。
Baileyらはコレステロールに対する抗体を誘発したこと
ことをまったくことを教示していず、そしてコレステロ
ールに対する抗体が生産されたこと、あるいはこのよう
な抗体が血清コレステロールのレベルの低下またはアテ
ローム性動脈硬化症の改善においてある役割を演ずるで
あろうことを教示していない。
Baileyらは、コレステロールに富んだ食物を供給した
免疫化動物におけるコレステロール過剰血症の減少およ
び大動脈の班形成の低下を観察した。しかしながら、そ
れ以上の情報の不存在下では、抗体力価は完全にウシ血
清アルブミンに対して向けられ、そしてコレステロール
−アルブミン接合体は単に非特異的メカニズムによりコ
レステロールを低下した可能性が存在する。この後者の
説明は、アルブミンはかなりな程度の疎水性でありそし
て水性媒質、例えば、血清の中でコレステロールの可溶
性を促進する因子として使用することができるという事
実により支持することができる。Baileyらは、存在する
場合、コレステロールに対する抗体が実験の結果におい
て演ずる役割に関する免疫学的結論を引き出すためには
不十分過ぎる。
免疫化動物におけるコレステロール過剰血症の減少およ
び大動脈の班形成の低下を観察した。しかしながら、そ
れ以上の情報の不存在下では、抗体力価は完全にウシ血
清アルブミンに対して向けられ、そしてコレステロール
−アルブミン接合体は単に非特異的メカニズムによりコ
レステロールを低下した可能性が存在する。この後者の
説明は、アルブミンはかなりな程度の疎水性でありそし
て水性媒質、例えば、血清の中でコレステロールの可溶
性を促進する因子として使用することができるという事
実により支持することができる。Baileyらは、存在する
場合、コレステロールに対する抗体が実験の結果におい
て演ずる役割に関する免疫学的結論を引き出すためには
不十分過ぎる。
Ｖ、発明の要約 本発明は、ヒトをコレステロールに対して免疫化する
とき効果なワクチンから成る。この目的は、免疫化され
た個体の血清コレステロールのレベルを減少し、そして
食物のコレステロールまたは他の因子により引き起こさ
れるアテローム性動脈硬化症またはアテローム性動脈硬
化症の班を遅延するか、あるいはそのひどさ減少するこ
とである。このワクチンはコレステロールまたはコレス
テロールおよびホスファチジルコリン；またはコレステ
ロールおよびジミリストイルホスファチジルコリンなら
びに適当なデリバリーベヒクルを含有する配合物から成
り、そしてまた適当なアジュバントを含有することがで
きる。コレステロールおよびホスファチジルコリンまた
はジミリストイルホスファチジルコリンとの間のモル比
は1:1〜1:2.5の範囲内である。適当な配合物の１例は、
2/2.5/0.02のモル比でホスファチジルコリン、コレステ
ロールおよび脂質Ａを含有するリポソームのモル比でホ
スファチジルコリン、コレステロールおよび脂質Ａを含
有するリポソームであろう（ここで脂質Ａの大部分は天
然の脂質Ａのホスフェートのモル濃度に基づく）。この
比は、他の比が同一の結果を達成するとき有効でありう
るので、必ずしも臨界的であることは必要ではない。リ
ポソーム以外のデリバリーベヒクル、例えば、マイクロ
カプセル、微小球、脂質球、ポリマー、は、また、適当
であり、そしてリポソームの代わりの遅く解放性の装置
は働くことができるであろう。ウサギにおける実験にお
いて、規定したワクチンは食物誘発された血清コレステ
ロールの増加を事実改善することが証明された。
とき効果なワクチンから成る。この目的は、免疫化され
た個体の血清コレステロールのレベルを減少し、そして
食物のコレステロールまたは他の因子により引き起こさ
れるアテローム性動脈硬化症またはアテローム性動脈硬
化症の班を遅延するか、あるいはそのひどさ減少するこ
とである。このワクチンはコレステロールまたはコレス
テロールおよびホスファチジルコリン；またはコレステ
ロールおよびジミリストイルホスファチジルコリンなら
びに適当なデリバリーベヒクルを含有する配合物から成
り、そしてまた適当なアジュバントを含有することがで
きる。コレステロールおよびホスファチジルコリンまた
はジミリストイルホスファチジルコリンとの間のモル比
は1:1〜1:2.5の範囲内である。適当な配合物の１例は、
2/2.5/0.02のモル比でホスファチジルコリン、コレステ
ロールおよび脂質Ａを含有するリポソームのモル比でホ
スファチジルコリン、コレステロールおよび脂質Ａを含
有するリポソームであろう（ここで脂質Ａの大部分は天
然の脂質Ａのホスフェートのモル濃度に基づく）。この
比は、他の比が同一の結果を達成するとき有効でありう
るので、必ずしも臨界的であることは必要ではない。リ
ポソーム以外のデリバリーベヒクル、例えば、マイクロ
カプセル、微小球、脂質球、ポリマー、は、また、適当
であり、そしてリポソームの代わりの遅く解放性の装置
は働くことができるであろう。ウサギにおける実験にお
いて、規定したワクチンは食物誘発された血清コレステ
ロールの増加を事実改善することが証明された。
VI、図面の簡単な説明 本発明のいっそう完全な解釈および多数のその付随す
る利点は、添付図面と組み合わせて考慮するとき、次の
発明の詳細な説明を参照することによって、容易に得ら
れるであろう。
る利点は、添付図面と組み合わせて考慮するとき、次の
発明の詳細な説明を参照することによって、容易に得ら
れるであろう。
第１図は、上の特許出願からの実験の免疫化のコレス
テロールにおいて群IVを構成すう６人のヒトのボランテ
ィアにおいて初期の免疫化後、２週のIgGの応答を示
す。この開示および前の先行技術に教示されているよう
に、個体を43％のコレステロールリポソームで免疫化し
た。成分の各々を、個々に、ELISAにより精製された個
々の成分に対するIgG抗体の出現について試験した。脂
質Ａの場合において、個体にモノホスホリル脂質Ａを含
有するリポソームを注射した。データが示されており、
免疫化前の値は、存在する場合、免疫化後の値から減じ
られている。各血清をELISA分析のために1/100に希釈し
た。６人の免疫化された個体のうちの３人は、有意に増
加されたレベルのコレステロールに対する抗体を発生さ
せた。第１図は、米国特許出願第07/601,090号、発明の
名称「グラム陰性バクテリアの感染を防止または処置す
るヒト抗体を生産するための免疫原性因子としてのカプ
セル化された高い濃度の脂質Ａ組成物」、発明者、Alvi
ngおよびSwartz、出願日、1990年10月22日、からの第９
図に相当する。
テロールにおいて群IVを構成すう６人のヒトのボランテ
ィアにおいて初期の免疫化後、２週のIgGの応答を示
す。この開示および前の先行技術に教示されているよう
に、個体を43％のコレステロールリポソームで免疫化し
た。成分の各々を、個々に、ELISAにより精製された個
々の成分に対するIgG抗体の出現について試験した。脂
質Ａの場合において、個体にモノホスホリル脂質Ａを含
有するリポソームを注射した。データが示されており、
免疫化前の値は、存在する場合、免疫化後の値から減じ
られている。各血清をELISA分析のために1/100に希釈し
た。６人の免疫化された個体のうちの３人は、有意に増
加されたレベルのコレステロールに対する抗体を発生さ
せた。第１図は、米国特許出願第07/601,090号、発明の
名称「グラム陰性バクテリアの感染を防止または処置す
るヒト抗体を生産するための免疫原性因子としてのカプ
セル化された高い濃度の脂質Ａ組成物」、発明者、Alvi
ngおよびSwartz、出願日、1990年10月22日、からの第９
図に相当する。
VII、発明の詳細な説明および実施例 下に記載する実施例は、いかなる限定なしに、コレス
テロールに対してヒトを免疫化するために有用なワクチ
ンを例示する。このワクチンは、コレステロールに対し
てヒトを免疫化または超免疫化するために有効であり、
そして活性成分として、Ａ、デリバリーベヒクル、およ
びＢ、（ｉ）コレステロール；（ii）コレステロールお
よびアジュバント；または（iii）コレステロール、ホ
スファチジルコリンおよびアジュバント、または（iv）
コレステロール、ジミリストイルホスファチジルコリン
およびアジュバント；または（ｖ）コレステロールおよ
びホスファチジルコリン；または（vi）コレステロール
およびジミリストイルホスファチジルコリン、からな
る。
テロールに対してヒトを免疫化するために有用なワクチ
ンを例示する。このワクチンは、コレステロールに対し
てヒトを免疫化または超免疫化するために有効であり、
そして活性成分として、Ａ、デリバリーベヒクル、およ
びＢ、（ｉ）コレステロール；（ii）コレステロールお
よびアジュバント；または（iii）コレステロール、ホ
スファチジルコリンおよびアジュバント、または（iv）
コレステロール、ジミリストイルホスファチジルコリン
およびアジュバント；または（ｖ）コレステロールおよ
びホスファチジルコリン；または（vi）コレステロール
およびジミリストイルホスファチジルコリン、からな
る。
実施例 ウサギにおいて食物誘発されたコレステロール過剰血
症およびアテローム性動脈硬化症を改善する起こりうる
可能性を決定するために、ここで実験を実施する。ウサ
ギの群をコレステロールに対して免疫化すると同時に他
の群は免疫化しなかった；免疫化されたウサギの少なく
とも１つの群および免疫化されない１つの群にコレステ
ロールに富んだ食物を与える。コレステロールに富んだ
食物により生産されることが期待されるコレステロール
過剰血症およびアテローム性動脈硬化症を免疫化のプロ
セスが改善し、そしてこれがここに記載する本発明を実
施するということがわれわれの予測である。下に記載す
るウサギの実験からの実験結果は、１％の食物が１週以
内に血清コレステロールのレベルを劇的に増加し（免疫
化されたウサギにおける免疫化後６週）、そしてコレス
テロールが第２週にわたって上昇し続ける（免疫化され
た動物において最初の免疫化の開始後７）ことを証明す
ることによって、われわれの予測の支持において実質的
な証拠を提供する。しかしながら、食物誘発コレステロ
ールのレベルの増加は、コレステロールに対して免疫化
された動物（群II）における増加より30％だけ少なかっ
た（ここにおける表を参照）。
症およびアテローム性動脈硬化症を改善する起こりうる
可能性を決定するために、ここで実験を実施する。ウサ
ギの群をコレステロールに対して免疫化すると同時に他
の群は免疫化しなかった；免疫化されたウサギの少なく
とも１つの群および免疫化されない１つの群にコレステ
ロールに富んだ食物を与える。コレステロールに富んだ
食物により生産されることが期待されるコレステロール
過剰血症およびアテローム性動脈硬化症を免疫化のプロ
セスが改善し、そしてこれがここに記載する本発明を実
施するということがわれわれの予測である。下に記載す
るウサギの実験からの実験結果は、１％の食物が１週以
内に血清コレステロールのレベルを劇的に増加し（免疫
化されたウサギにおける免疫化後６週）、そしてコレス
テロールが第２週にわたって上昇し続ける（免疫化され
た動物において最初の免疫化の開始後７）ことを証明す
ることによって、われわれの予測の支持において実質的
な証拠を提供する。しかしながら、食物誘発コレステロ
ールのレベルの増加は、コレステロールに対して免疫化
された動物（群II）における増加より30％だけ少なかっ
た（ここにおける表を参照）。
方法 リポソマー リポソマーは、リポソームにコレステロールを配合す
る（71％のコレステロールを含有する）標準の方法によ
り生産されそしてまたアジュバントとして脂質Ａを含有
し、Swartzら［コレステロールに対する抗体、Proc.Nat
l.Acad.Sci.85:1902−1906、1988］およびAlving［米国
特許第4,885,256号、1989年12月５日発行］により教示
されているように、注射のために調製される。
る（71％のコレステロールを含有する）標準の方法によ
り生産されそしてまたアジュバントとして脂質Ａを含有
し、Swartzら［コレステロールに対する抗体、Proc.Nat
l.Acad.Sci.85:1902−1906、1988］およびAlving［米国
特許第4,885,256号、1989年12月５日発行］により教示
されているように、注射のために調製される。
免疫化のために使用するリポソームは、ジミリストイ
ルホスファチジルコリン（DMPC）／コレステロール（ch
ol）／ジミリストイルホスファチジルグリセロール（DM
PG）／脂質Ａ（ウサギについてモル比0.9/2.5/0.1/0.0
2、またはヒトについて0.9/0.75/0.1/0.02、ここで脂質
Ａの大部分は脂質Ａホスフェートと呼ばれる）を含有し
た。71％のコレステロールのリポソームの部分として注
射された脂質Ａの合計の投与量は50μｇの脂質Ａであっ
た。リポソームのコレステロールの濃度は百分率として
記載し、そしてこれは（DMPC＋DMPG）を参照してモル％
として計算する；例えば、0.75/1のコレステロール／
（DMPC＋DMPG）比は43モル％であり、そして2.5/1は71
モル％である。
ルホスファチジルコリン（DMPC）／コレステロール（ch
ol）／ジミリストイルホスファチジルグリセロール（DM
PG）／脂質Ａ（ウサギについてモル比0.9/2.5/0.1/0.0
2、またはヒトについて0.9/0.75/0.1/0.02、ここで脂質
Ａの大部分は脂質Ａホスフェートと呼ばれる）を含有し
た。71％のコレステロールのリポソームの部分として注
射された脂質Ａの合計の投与量は50μｇの脂質Ａであっ
た。リポソームのコレステロールの濃度は百分率として
記載し、そしてこれは（DMPC＋DMPG）を参照してモル％
として計算する；例えば、0.75/1のコレステロール／
（DMPC＋DMPG）比は43モル％であり、そして2.5/1は71
モル％である。
酵素結合免疫収着アッセイ（ELISA） マイクロタイタープレートのウェルの底上で抗原とし
て結晶質コレステロールを使用することによって、ELIS
Aを実施した。エタノール溶液を添加し、そしてヒュー
ムフード内で溶媒を蒸発させることによって、結晶質コ
レステロールをポリスチレンのプレート（Immunlon 9
6、「Ｕ」字形の底、Dynatech Laboratories、バージ
ニア州アレキサンドリア）の中のウェルの表面上で被覆
した。プレートをさらに高真空下に乾燥しそしてその日
に使用しないとき、−30℃において貯蔵した。10％の加
熱不活性化胎児ウシ血清（FBS）（M.A.Bioproducts、マ
リイランド州ウォークスビレ）を含有するリン酸塩緩衝
液（PBS:137mMのNaCl/2.7mMのKCl/9.6mMのホスフェー
ト、pH7.2）の添加により、プレートをブロックした。
これはウェルを各々10分間３回洗浄することによって達
成した。モノクローナル抗体を含有する腹水の50μｌ
を、10％の胎児ウシ血清を含有するPBSの中で希釈し、
ウェルに添加し、そして室温において１時間インキュベ
ーションした。次いでプレートを各々５分間PBSで３回
洗浄した。50μｌのヤギ抗マウスIgG（ミクロ鎖）アル
カリ性ホスファターゼ接合体（Kirkegaard and Perry
Laboratories、マリイランド州ガイサーバーグ）を10
−FBSを含有するPBSの中の１μｇでウェルに添加し、そ
して室温において１時間インキュベーションした。プレ
ートを再び各PBSについて５分間３回洗浄した。50μｌ
のジエタノールアミン中の2mg/mlの基質のｐ−ニトロフ
ェニルホスフェートをウェルに添加し、そして室温にお
いて30分間インキュベーションした。タイターテク・マ
ルチスキャン（Titertek Multiscan）（Flow Laborat
ories）を使用して405nmにおける活性について、プレー
トを走査した。報告した値は、抗原およびモノクローナ
ル抗体の両者を欠如するブランクのウェルにおける値を
減ずることによって、調節した。
て結晶質コレステロールを使用することによって、ELIS
Aを実施した。エタノール溶液を添加し、そしてヒュー
ムフード内で溶媒を蒸発させることによって、結晶質コ
レステロールをポリスチレンのプレート（Immunlon 9
6、「Ｕ」字形の底、Dynatech Laboratories、バージ
ニア州アレキサンドリア）の中のウェルの表面上で被覆
した。プレートをさらに高真空下に乾燥しそしてその日
に使用しないとき、−30℃において貯蔵した。10％の加
熱不活性化胎児ウシ血清（FBS）（M.A.Bioproducts、マ
リイランド州ウォークスビレ）を含有するリン酸塩緩衝
液（PBS:137mMのNaCl/2.7mMのKCl/9.6mMのホスフェー
ト、pH7.2）の添加により、プレートをブロックした。
これはウェルを各々10分間３回洗浄することによって達
成した。モノクローナル抗体を含有する腹水の50μｌ
を、10％の胎児ウシ血清を含有するPBSの中で希釈し、
ウェルに添加し、そして室温において１時間インキュベ
ーションした。次いでプレートを各々５分間PBSで３回
洗浄した。50μｌのヤギ抗マウスIgG（ミクロ鎖）アル
カリ性ホスファターゼ接合体（Kirkegaard and Perry
Laboratories、マリイランド州ガイサーバーグ）を10
−FBSを含有するPBSの中の１μｇでウェルに添加し、そ
して室温において１時間インキュベーションした。プレ
ートを再び各PBSについて５分間３回洗浄した。50μｌ
のジエタノールアミン中の2mg/mlの基質のｐ−ニトロフ
ェニルホスフェートをウェルに添加し、そして室温にお
いて30分間インキュベーションした。タイターテク・マ
ルチスキャン（Titertek Multiscan）（Flow Laborat
ories）を使用して405nmにおける活性について、プレー
トを走査した。報告した値は、抗原およびモノクローナ
ル抗体の両者を欠如するブランクのウェルにおける値を
減ずることによって、調節した。
免疫化のプロトコル ウサギの４つの群を71モル％のコレステロールを含有
するリポソームで免疫化したか、あるいはしなかった。
免疫化は６数週２週毎に筋肉内または静脈内に実施し
た。ELISAによるか、あるいはSwartzら［コレステロー
ルに対する抗体、Proc.Natl.Acad.Sci.85:1902−1906、
1988］およびAlving［米国特許第4,885,256号、1989年1
2月５日発行］により教示されているように、高いコレ
ステロールのリポソームに対する相補体誘発免疫損傷に
より決定して、免疫化の手順はコレステロールに対する
抗体を日常的に誘発した。
するリポソームで免疫化したか、あるいはしなかった。
免疫化は６数週２週毎に筋肉内または静脈内に実施し
た。ELISAによるか、あるいはSwartzら［コレステロー
ルに対する抗体、Proc.Natl.Acad.Sci.85:1902−1906、
1988］およびAlving［米国特許第4,885,256号、1989年1
2月５日発行］により教示されているように、高いコレ
ステロールのリポソームに対する相補体誘発免疫損傷に
より決定して、免疫化の手順はコレステロールに対する
抗体を日常的に誘発した。
43％のコレステロールのリポソームを使用するヒト被
検体の免疫化は、AlvingおよびSwartzにより米国特許出
願として現在調製された、前の開示である、発明の名
称：「グラム陰性バクテリアの感染を防止または処置す
るヒト抗体を生産するための免疫原性因子としてのカプ
セル化された高い濃度の脂質Ａ組成物」、後者は1988年
６月２日提出の米国特許出願第07/202,509号の一部継続
出願（マラリアに対する抗体の誘発のためのワクチン）
である、に教示されているように、マラリア抗原に対す
る抗体および脂質Ａに対する抗体の誘発のためのワクチ
ンの効能の試験の部分として実施した。誘発された抗コ
レステロール抗体は群IVにおいて検出され、そして添付
図面に例示する。
検体の免疫化は、AlvingおよびSwartzにより米国特許出
願として現在調製された、前の開示である、発明の名
称：「グラム陰性バクテリアの感染を防止または処置す
るヒト抗体を生産するための免疫原性因子としてのカプ
セル化された高い濃度の脂質Ａ組成物」、後者は1988年
６月２日提出の米国特許出願第07/202,509号の一部継続
出願（マラリアに対する抗体の誘発のためのワクチン）
である、に教示されているように、マラリア抗原に対す
る抗体および脂質Ａに対する抗体の誘発のためのワクチ
ンの効能の試験の部分として実施した。誘発された抗コ
レステロール抗体は群IVにおいて検出され、そして添付
図面に例示する。
実験データ 第６週において、実験の食事を開始した。食物は通常
のウサギの餌または１％のコレステロールの食物（Bios
erveから入手した）であった。動物の４群および２下位
群を使用した：群Ｉ、４羽のウサギ、免疫化せず、通常
の食物；群II a、４羽のウサギ、筋肉内で免疫化した、
１％のコレステロールの食物を与えた；群II b、２羽の
ウサギ、静脈内で免疫化した、１％のコレステロールの
食物を与えた；群III、４羽のウサギ、免疫化せず、通
常の食物を与えた；群IV a、４羽のウサギ、筋肉内で免
疫化した、通常の食物を与えた；群IV b、２羽のウサ
ギ、静脈内で免疫化した、通常の食物を与えた。
のウサギの餌または１％のコレステロールの食物（Bios
erveから入手した）であった。動物の４群および２下位
群を使用した：群Ｉ、４羽のウサギ、免疫化せず、通常
の食物；群II a、４羽のウサギ、筋肉内で免疫化した、
１％のコレステロールの食物を与えた；群II b、２羽の
ウサギ、静脈内で免疫化した、１％のコレステロールの
食物を与えた；群III、４羽のウサギ、免疫化せず、通
常の食物を与えた；群IV a、４羽のウサギ、筋肉内で免
疫化した、通常の食物を与えた；群IV b、２羽のウサ
ギ、静脈内で免疫化した、通常の食物を与えた。
ウサギを使用する上の教示に加えて、43％のコレステ
ロールを含有するリポソーム（上および前述の先行技術
で教示されるようにリポソームを使用する）でさえ、制
限された数の個々のヒトにおいてコレステロールに対す
る抗体を誘発することができることが現在明らかであ
る。
ロールを含有するリポソーム（上および前述の先行技術
で教示されるようにリポソームを使用する）でさえ、制
限された数の個々のヒトにおいてコレステロールに対す
る抗体を誘発することができることが現在明らかであ
る。
71％のコレステロールのリポソームは、コレステロー
ルに対する抗体を誘発するためのワクチンに基づいて、
43％のコレステロールのリポソームより優れるように思
われる。この結論は、43％のコレステロールを含有する
リポソームで免疫化された小さい数の個々のヒトのみが
コレステロールに対する抗体を発生したという事実によ
り、導かれる［参照、第１図、これは前の米国特許出願
第07/601,090号、発明の名称：「グラム陰性バクテリア
の感染を防止または処置するヒト抗体を生産するための
免疫原性因子としてのカプセル化された高い濃度の脂質
Ａ組成物」、AlvingおよびSwartz、出願日、1990年10月
22日、後者は1988年６月２日提出の米国特許出願第07/2
02,509号の一部継続出願（マラリアに対する抗体の誘発
のためのワクチン）である、から導かれた。71％のコレ
ステロールで免疫化されたマウスからの、対照の、脾細
胞のほぼ70％はコレステロールに対する抗体を生産して
いた［Swartzら、コレステロールに対する抗体、Proc.N
atl.Acad.Sci.85:1902−1960、1988］およびAlving、米
国特許第4,885,256号、1989年12月５日発行］。
ルに対する抗体を誘発するためのワクチンに基づいて、
43％のコレステロールのリポソームより優れるように思
われる。この結論は、43％のコレステロールを含有する
リポソームで免疫化された小さい数の個々のヒトのみが
コレステロールに対する抗体を発生したという事実によ
り、導かれる［参照、第１図、これは前の米国特許出願
第07/601,090号、発明の名称：「グラム陰性バクテリア
の感染を防止または処置するヒト抗体を生産するための
免疫原性因子としてのカプセル化された高い濃度の脂質
Ａ組成物」、AlvingおよびSwartz、出願日、1990年10月
22日、後者は1988年６月２日提出の米国特許出願第07/2
02,509号の一部継続出願（マラリアに対する抗体の誘発
のためのワクチン）である、から導かれた。71％のコレ
ステロールで免疫化されたマウスからの、対照の、脾細
胞のほぼ70％はコレステロールに対する抗体を生産して
いた［Swartzら、コレステロールに対する抗体、Proc.N
atl.Acad.Sci.85:1902−1960、1988］およびAlving、米
国特許第4,885,256号、1989年12月５日発行］。
先行技術に基づいて明らかなように、コレステロール
は高度に免疫原性でありそして免疫原性はアジュバント
（例えば、脂質Ａまたは他のアジュバント）および免疫
化に使用したコレステロールのエピトープ密度の両者に
より増強される。コレステロールの高いエピトープ密度
とアジュバントとの組み合わせは、種々の担体のメカニ
ズム、例えば、マイクロカプセル、微小球、脂質球、コ
レステロールとタンパク質または他の高分子物質との高
い密度の接合または会合（例えば、コレステロールを蓄
積する能力を有するマイコプラズマのような生物）によ
り達成することができるであろう。粒状物質または高分
子に対する抗体を誘発する任意の確立された方法は、理
論的には、コレステロールに対する抗体を誘発するため
に適合させることができることが推定される。
は高度に免疫原性でありそして免疫原性はアジュバント
（例えば、脂質Ａまたは他のアジュバント）および免疫
化に使用したコレステロールのエピトープ密度の両者に
より増強される。コレステロールの高いエピトープ密度
とアジュバントとの組み合わせは、種々の担体のメカニ
ズム、例えば、マイクロカプセル、微小球、脂質球、コ
レステロールとタンパク質または他の高分子物質との高
い密度の接合または会合（例えば、コレステロールを蓄
積する能力を有するマイコプラズマのような生物）によ
り達成することができるであろう。粒状物質または高分
子に対する抗体を誘発する任意の確立された方法は、理
論的には、コレステロールに対する抗体を誘発するため
に適合させることができることが推定される。
実験結果 上の結果が証明するように、高いコレステロールの食
物は不変的に血清コレステロール値を増大した。しかし
ながら、食事の開始後２週（第７週）に、免疫化された
群（群II）におけるコレステロールの増加は、免疫化し
なかった群（群Ｉ）におけるコレステロールの増加より
30％だけ少なかった。
物は不変的に血清コレステロール値を増大した。しかし
ながら、食事の開始後２週（第７週）に、免疫化された
群（群II）におけるコレステロールの増加は、免疫化し
なかった群（群Ｉ）におけるコレステロールの増加より
30％だけ少なかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭50−88219（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−502424（ＪＰ，Ａ) 米国特許4885256（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 39/00 A61K 9/127 A61K 9/52 A61K 39/39 A61P 9/10 ＢＩＯＴＥＣＨＡＢＳ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】活性成分として、 A.デリバリーベヒクル、および B. （ｉ）コレステロール、または （ii）コレステロールおよびアジュバント、または （iii）コレステロール、ホスファチジルコリンおよび
アジュバント、または （iv）コレステロール、ジミリストイルホスファチジル
コリンおよびアジュバント、または （ｖ）コレステロールおよびホスファチジルコリン、ま
たは （vi）コレステロールおよびジミリストイルホスファチ
ジルコリン、 を含んでなる、コレステロールに対してヒトを免疫化ま
たは超免疫化するためのワクチン。 - 【請求項２】アジュバントが脂質Ａである、請求の範囲
第１項に記載のワクチン。 - 【請求項３】デリバリーベヒクルが生物適合性−生物分
解性、または生物適合性−非生物分解性のリポソーム、
またはポリマー；遅放性の装置；およびそれらの組み合
わせから成る群より選択される、請求の範囲第１項に記
載のワクチン。 - 【請求項４】デリバリーベヒクルがリポソームまたはポ
リマーである、請求の範囲第３項に記載のワクチン。 - 【請求項５】デリバリーベヒクルがマイクロカプセルの
形態である、請求の範囲第４項に記載のワクチン。 - 【請求項６】デリバリー物質が微小球の形態である、請
求の範囲第４項に記載のワクチン。 - 【請求項７】ホスファチジルコリン、コレステロールお
よび脂質Ａ含有デリバリーベヒクルから本質的に成る、
請求の範囲第１項に記載のワクチン。 - 【請求項８】ジミリストイルホスファチジルコリン、コ
レステロールおよび脂質Ａ含有デリバリーベヒクルから
本質的に成る、請求の範囲第３項に記載のワクチン。 - 【請求項９】コレステロールとホスファチジルコリンま
たはジミリストイルホスファチジルコリンとの間の相対
モル比が1:1〜1:2.5の範囲内である、請求の範囲第１項
に記載のワクチン。 - 【請求項１０】ホスファチジルコリン、コレステロール
および脂質Ａの相対モル比が1:2.5:0.02である、請求の
範囲第９項に記載のワクチン。 - 【請求項１１】ジミリストイルホスファチジルコリン、
コレステロールおよび脂質Ａの相対モル比が1:2.5:0.02
である、請求の範囲第９項記載のワクチン。 - 【請求項１２】コレステロール過剰血症またはアテロー
ム性動脈硬化症を予防するための請求の範囲第１項に記
載のワクチン。 - 【請求項１３】血清コレステロールの抑制またはアテロ
ーム性動脈硬化症の改善のための請求の範囲第１項に記
載のワクチン。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62495790A | 1990-12-10 | 1990-12-10 | |
| US624,957 | 1990-12-10 | ||
| PCT/US1991/009268 WO1992010203A1 (en) | 1990-12-10 | 1991-12-10 | A vaccine against cholesterol to prevent hypercholesterolemia and atherosclerosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06505714A JPH06505714A (ja) | 1994-06-30 |
| JP3183665B2 true JP3183665B2 (ja) | 2001-07-09 |
Family
ID=24504021
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50369592A Expired - Fee Related JP3183665B2 (ja) | 1990-12-10 | 1991-12-10 | コレステロール過剰血症およびアテローム性動脈硬化を防止するためのコレステロールに体するワクチン |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0562020A4 (ja) |
| JP (1) | JP3183665B2 (ja) |
| AU (1) | AU666473B2 (ja) |
| CA (1) | CA2098101A1 (ja) |
| WO (1) | WO1992010203A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| GB9506863D0 (en) * | 1995-04-03 | 1995-05-24 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| US6410022B1 (en) | 1995-05-01 | 2002-06-25 | Avant Immunotherapeutics, Inc. | Modulation of cholesteryl ester transfer protein (CETP) activity |
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| US6284533B1 (en) | 1996-05-01 | 2001-09-04 | Avant Immunotherapeutics, Inc. | Plasmid-based vaccine for treating atherosclerosis |
| US6846808B1 (en) | 1996-05-01 | 2005-01-25 | Avant Immunotherapeutics, Inc. | Plasmid-based vaccine for treating atherosclerosis |
| CN1968965B (zh) | 2004-04-15 | 2015-12-16 | 阿瑟拉生物技术公司 | 磷酸胆碱偶联物和相应抗体 |
| EP2741770A4 (en) | 2011-08-09 | 2014-12-31 | Athera Biotechnologies Ab | ANTIBODIES FOR BINDING TO PHOSPHORYLCHOLINE (PC) AND / OR PC CONJUGATE |
| AR087485A1 (es) | 2011-08-09 | 2014-03-26 | Athera Biotechnologies Ab | Anticuerpos de union a fosforilcolina (pc) y/o conjugados de pc |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR704M (ja) * | 1960-10-10 | 1961-07-31 | ||
| US4885256A (en) * | 1986-06-17 | 1989-12-05 | The United States Of America As Represented By The United States Army | Monoclonal antibodies to cholesterol and methods |
| NZ230424A (en) * | 1988-08-25 | 1992-05-26 | Liposome Co Inc | Liposomal composition comprising an externally disposed antigen |
| WO1992006709A1 (en) * | 1990-10-22 | 1992-04-30 | Alving Carl L | Lipid a composition as immunogenic agents to prevent or treat gram-negative bacterial infections |
-
1991
- 1991-12-10 JP JP50369592A patent/JP3183665B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-10 AU AU91556/91A patent/AU666473B2/en not_active Ceased
- 1991-12-10 WO PCT/US1991/009268 patent/WO1992010203A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-10 CA CA002098101A patent/CA2098101A1/en not_active Abandoned
- 1991-12-10 EP EP19920903221 patent/EP0562020A4/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU666473B2 (en) | 1996-02-15 |
| CA2098101A1 (en) | 1992-06-10 |
| WO1992010203A1 (en) | 1992-06-25 |
| EP0562020A1 (en) | 1993-09-29 |
| JPH06505714A (ja) | 1994-06-30 |
| AU9155691A (en) | 1992-07-08 |
| EP0562020A4 (en) | 1993-11-18 |
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