ES2356371T3 - Medicamentos terapéuticos para inducir tolerancia. - Google Patents
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Abstract
Uso de una prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción de cAMP en macrófagos en la fabricación de un medicamento para inducir tolerancia a un antígeno en un paciente en el que al paciente se le administra un inhibidor selectivo tipo IV de la PDE y en donde la combinación de la prostaglandina o agonista de la misma y el inhibidor selectivo tipo IV de la PDE se utiliza para inducir tolerancia a un antígeno en el paciente, con la excepción del tratamiento de artritis reumatoide.
Description
Medicamentos terapéuticos para inducir
tolerancia.
La presente invención trata de medicamentos
terapéuticos y usos; en particular de los medicamentos que inducen
la tolerancia hacia un antígeno en un paciente.
La inmunidad de un organismo hacia un antígeno
surge como consecuencia de un primer encuentro con el antígeno y la
subsiguiente producción de las moléculas de inmunoglobina, por
ejemplo, anticuerpos, capaces de aglutinar selectivamente ese
antígeno. Además, la respuesta inmune está controlada por células T
que pueden ser específicas del antígeno. La inmunidad permite la
rápida captación, usualmente por estimulación a una respuesta
inflamatoria, de las células que pueden desechar al antígeno
extraño. Bajo ciertas circunstancias, el sistema de respuesta
inmune hacia los antígenos no se produce debido a los mecanismos
llamados de "tolerancia". Por ejemplo, un sistema inmune puede
normalmente discriminar antígenos extraños y constituyentes del
propio organismo, debido al mecanismo a través del cual todos los
linfocitos B que podrían producir potencialmente anticuerpos a los
elementos constituyentes de su propio organismo ("antígenos
propios") son destruidos durante el desarrollo, eliminan de por
ello la capacidad del organismo para producir anticuerpos directos a
un antígeno propio.
La tolerancia es probablemente un proceso
activo. Esto significa que la tolerancia periférica se adquiere
donde un antígeno se presenta a una célula T en un medio particular
(ej, altos niveles de IL-10 y bajos niveles de
IL-12). Las células T entonces circulan y cuando se
encuentran con ese antígeno específico otra vez, no montan una
respuesta inmune (células T anérgicas) o aumentan una respuesta
acallada (células T regulatorias). Un papel para las células T
regulatorias ha sido propuesto en la tolerancia. Las células T
regulatorias están programadas por el medio de la célula que
presenta el antígeno para reaccionar con su antígeno cognado
mediante la liberación de citoquinas
"reguladores-bajos". Las primeras células
regulatorias tales descritas fueron inducidas por
IL-10 (Groux et al., 1997, Nature
389:737-742).
Donde la tolerancia falla, el organismo podría
producir una respuesta celular inmune (incluyendo células T
citotóxicas) a los constituyentes normales del organismo,
produciendo una "enfermedad autoinmune". Ejemplos de
enfermedades autoinmunes incluyen lupus eritematoso sistémico (SLE),
esclerosis múltiple (SE) y enfermedad de Hashimoto.
En algunas circunstancias, incluso una respuesta
normal del sistema inmune hacia los antígenos extraños pueden
producir resultados indeseables, tal como en el caso del tejido o
injerto de órgano o transplante, donde el sistema inmune del tejido
o del órgano receptor reconoce injerto del tejido u órgano o el
transplante como extraño y actúa rechazándolo.
Uno de los inconvenientes de los métodos
existentes en el tratamiento o las condiciones o las enfermedades
inmunes o inflamatorias, sin embargo, es el rango limitado de
opciones y su inadecuación terapéutica. Por ejemplo, los
glucocorticosteroides usados para el tratamiento de la enfermedad
respiratoria tienen efectos tóxicos en muchos pacientes, y las
alternativas como la ciolosporina A o el interferon \gamma son de
alto riesgo, caras y generalmente insatisfactorias.
Inesperadamente, el inventor ha encontrado que
hay un efecto de sinergia entre una prostaglandina que estimula la
producción de cAMP en macrófagos y un inhibidor selectivo tipo IV de
la fosfodiesterasa (PDE) en la liberación de interleucina - 10
(IL-10) de las células del sistema inmune. Por otra
parte, el inventor ha encontrado que hay una marcada estimulación
de la IL-10 e inhibición de la
interleucina-12 (IL-12) en las
células del sistema inmune cuando una prostaglandina que estimula
la producción de cAMP en los macrófagos y un inhibidor selectivo
tipo IV de la PDE se utilizan en combinación. En presencia de un
inhibidor selectivo tipo IV de la PDE, la estimulación de la
IL-10 por ambos PGE y 19-hidroxi PGE
se incrementó notablemente.
Los inhibidores selectivos tipo IV de la PDE
tales como Rolipram son conocidos por aumentar los niveles del cAMP
y de IL-10 en monocitos /macrófagos estimulados con
la capa bacterial del lipopolisacárido (LPS) (Strassman et
al., 1994 J. Exp. Med..180: 2365-70; Kraan et
al., 1995 J. Exp. Med. 181: 775-9; Kambayashi
et al., 1995 J. Immunol. 155: 4909-16).
Inesperadamente, el inventor ha encontrado que hay un efecto
sinérgico entre una prostaglandina que estimula la producción de
cAMP en los macrófagos y un inhibidor selectivo tipo IV de la PDE
sobre la liberación de IL-10 a partir de células del
sistema inmunológico, que resulta en un gran aumento en la
liberación de IL-10.
El inventor también muestra un aumento en la
actividad de la PDE que se deriva de la aplicación tanto de PGE y
de 19-hidroxi PGE. Se trata de una retroalimentación
negativa directa para reducir el efecto del estímulo. El uso de un
PGE y un inhibidor efectivo tipo IV de la PDE aumenta el mensaje de
PDE aún más, pero entonces la fosfodiesterasa sintetizada es
anulada por la presencia del inhibidor.
En las enfermedades derivadas de una respuesta
inmune anormal o no deseada, a menudo hay una deficiencia en
IL-10 y/o un aumento de la IL-12.
Este desequilibrio en la IL-10 puede ser perjudicial
para el desarrollo de células T cooperadora útiles, en particular
las células T reguladoras; un predominio de las células T
cooperadoras tipo 1 sobre las tipo 2 se cree que es característico
de enfermedad autoinmune. Por lo tanto, la estimulación de la
producción de IL-10 y la inhibición de la
IL-12 se cree que induce un entorno de tolerancia
para la activación de células T.
El inventor propone ahora el uso de un tipo de
inhibidor de tipo IV selectivo de la PDE en combinación con una
prostaglandina o de agonista de la misma que estimula la producción
de cAMP en los macrófagos en la inducción de la tolerancia, o la
tolerancia a un antígeno en un paciente.
Además, la combinación de un inhibidor tipo IV
selectivo de la PDE y una prostaglandina o agonista de la misma que
estimula la producción de cAMP en los macrófagos es considerada por
el inventor que logra el efecto deseable de reducir la cantidad de
prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción de
cAMP en los macrófagos o inhibidor PDE necesario para lograr un
grado útil de un beneficio terapéutico, y/o reducir los efectos
secundarios de la administración de prostaglandina o agonista de la
misma que estimula la producción de cAMP en los
macrófagos.
macrófagos.
Por lo que el inventor es consciente, no ha
habido ninguna sugerencia de que una combinación de una
prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción de
cAMP en los macrófagos y un tipo de inhibidor selectivo tipo IV de
la PDE podría utilizarse para estimular la producción de
IL-10, y no ha habido ninguna sugerencia de un
tratamiento con esta combinación para estimular la
IL-10. Por otra parte, nunca ha habido ninguna
sugerencia de que esta combinación puede ser utilizada para inhibir
la producción de IL-12, o para inducir un ambiente
de tolerancia para la activación de células T, o para inducir la
tolerancia a un antígeno en un paciente.
El uso de una combinación de una prostalglandina
y un inhibidor de PDE para aliviar los síntomas de la soriasis y
trastornos proliferativos relacionados con la piel, ha sido sugerido
en U.S. 4.034.087, sin facilitar realmente ningún ejemplo de uso de
una prostaglandina y un inhibidor de PDE para tratarlas. Tal
aplicación de un inhibidor de la PDE y PGE es antiinflamatoria más
que inmunomoduladora. Moriuchi et al., 1998 Arthritis and
Rheumatism 41 (9) S161 revela la uso de la pentoxifilina rolipram o
en combinación con la PGE1 en el tratamiento de la artritis
reumatoide.
reumatoide.
El receptor principal de la prostaglandina E2
(PGE2) son los subtipos EP2 y EP4, sin embargo, otros receptores de
sub-tipos existen, nombrados como, EP1 y EP3. Los
receptores EP2 y EP4 se acoplan con adenilciclasa y usan cAMP
elevado como sistema mensajero. Los niveles de cAMP en los tejidos
se rigen tanto por la síntesis y catabolismo de la PDE. PDE puede
ser bloqueado por inhibidores específicos. El inventor cree, pero
sin estar relacionado por ninguna teoría, que la administración de
inhibidor selectivo tipo IV de la PDE aumentará el efecto de una
prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción
cAMP en los macrófagos en la inducción de tolerancia a un antígeno
en un paciente. Por lo tanto, el inventor cree, sin estar vinculado
a cualquier teoría, que el efecto de una prostaglandina o agonista
de la misma que estimula la producción de cAMP en macrófagos (como
PGE) que actúa en sus receptores EP2 y EP4 debe estimular la cAMP y
la adición del inhibidor selectivo tipo IV de la PDE proporciona
una acción sinérgica en monocitos y macrófagos resultando en una
reducción de la respuesta inmune que es mayor que el efecto de la
suma de la misma cantidad de cualquiera de la prostaglandina o
agonista de la misma que estimula la producción de cAMP en los
macrófagos o en el inhibidor selectivo tipo IV de la PDE
administrado
solo.
solo.
Un primer aspecto de la invención proporciona el
uso de una prostaglandina o agonista de la misma, que estimula la
producción de la cAMP en los macrófagos o de un inhibidor selectivo
tipo IV de la PDE, o una combinación de los mismos en la
fabricación de un medicamento para inducir la tolerancia a un
antígeno en un paciente, según lo establecido en las
reivindicaciones 1 a 3.
En inducir la tolerancia a un antígeno, nosotros
incluimos el significado de que el sistema inmunológico del
paciente puede llegar a ser tolerante de un antígeno ante el que era
intolerante antes, o el sistema inmunológico puede montar una
respuesta reducida o nula respuesta (es decir, una respuesta no
detectable) a un estímulo inmunológico, como un antígeno.
Un efecto del tratamiento de un paciente con una
prostaglandina o un agonista de la misma que estimula la producción
de cAMP en los macrófagos y un inhibidor selectivo tipo IV de la PDB
puede ser el facilitar o mejorar de la tolerancia a un antígeno. El
antígeno puede ser ajeno al paciente, tal como un antígeno que
interviene en el síndrome de intestino irritable.
Se apreciará que la inducción de la tolerancia
al antígeno en un paciente por administración de prostaglandina o
agonista de la misma que estimula la producción de cAMP en
macrófagos y el inhibidor selectivo tipo IV de PDE podrían conducir
a supresión del antígeno específico inmune. Por lo tanto, la
invención incluye la fabricación de un medicamento para inducir la
tolerancia a un antígeno en un paciente para crear una supresión
inmune en el paciente, comprendiendo una prostaglandina o agonista
de la misma que estimula la producción de cAMP en macrófagos o un
inhibidor selectivo tipo IV de PDE o combinación de los mismos. Tal
estado de supresión inmune es caracterizado por el aumento del
umbral de la respuesta inmune mediada por célula en cualquier
estímulo antigénico.
Por lo tanto, se verá que la invención también
proporciona el uso de la combinación de una prostaglandina o
agonista de la misma que estimula la producción de cAMP en los
macrófagos y un inhibidor de la PDE en la fabricación de un
inmunosupresor.
La invención incluye por ello la fabricación de
los medicamentos para la supresión el sistema inmune en un
paciente. Por "supresión" nosotros incluimos el significado de
que la respuesta del sistema inmune está alterada de forma tal que
el sistema inmune provoca una respuesta reducida o no presenta
respuesta ante un estimulo inmune. De acuerdo con la invención, se
incluye la fabricación del medicamento para inducir tolerancia al
antígeno en el paciente que conduce a una mejora de o una respuesta
inmune no deseada o aberrante en el paciente.
El medicamento fabricado relacionado con la
invención también incluye aquellos que inducen la tolerancia a un
antígeno en un paciente para el tratamiento de enfermedades o
condiciones donde hay una respuesta inmune no deseable.
La invención incluye la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmune en un
paciente, que comprende una prostaglandina o agonista de la misma
que estimula la producción de cAMP en los macrófagos o un inhibidor
selectivo tipo IV de la PDE o combinaciones de ellos. Estas
enfermedades autoinmunes incluyen: mixedema primario,
tirotoxicosis, anemia perniciosa, enfermedades autoinmunes gástricas
atróficas, enfermedad de Addison, diabetes mellitus
insulino-dependiente (IDDM), síndrome de
Goodpasture, la miastenia gravis, oftalmia simpatetica, MS, anemia
hemolítica autoinmune, leucopenia idiopática, la colitis ulcerosa,
dermatomiositis, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido
conectivo, síndrome de intestino irritable, SLE, enfermedad de
Hashimoto, la tiroiditis, enfermedad de Behcet, enfermedad
celíaca/dermatitis herpetiforme, y enfermedad desmielinizante.
La invención incluye la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, con
la excepción de la artritis reumatoide, en un paciente, que
comprende una prostaglandina o agonista de la misma que estimula la
producción de cAMP en los macrófagos o un tipo de inhibidor
selectivo de tipo IV de la PDE o una combinación de ambos.
El medicamento se cree que es capaz de combatir
la respuesta indeseable autoinmune directamente como el tratamiento
de los síntomas con un papel pro-inflamatorio
mediante las células T.
Sin estar sujeto a la teoría, el inventor cree
que los medicamentos de la presente invención puede afectar a la
programación de las células T para que sean reguladoras o de
supresión, más que las células T pro-inflamatorias.
Cuando una célula T se encuentra con un antígeno, en presencia de
una prostaglandina que estimula la producción de cAMP en los
macrófagos y el inhibidor selectivo tipo IV de la PDE, se liberará
una citoquina supresiva como IL-10 y no una
citoquina inflamatoria como la IL-12. El tratamiento
con una prostaglandina que estimula la producción de cAMP en los
macrófagos y el inhibidor selectivo tipo IV selectivo de la PDE es
en lo que se cree para evitar o minimizar la respuesta inflamatoria
en desarrollo. Así, el tratamiento con una prostaglandina que
estimula la producción de cAMP en los macrófagos y el inhibidor
selectivo tipo IV de la PDE se puede utilizar profilacticamente, o
cuando los primeros síntomas de, por ejemplo, una enfermedad
autoinmune, aparecen. Además, debido a que las células T están
presentes en todo el cuerpo, pueden ser programadas o estar
preparadas en un sitio remoto de su localización final de la
acción. Del mismo modo, a diferencia de otras formas de tratamiento
de ciertas enfermedades autoinmunes, el medicamento puede ser útil
en la prevención de la respuesta inflamatoria antes de su comienzo.
Así, el medicamento puede ser útil en el tratamiento de los
pacientes que, por ejemplo, debido a su edad o los factores
genéticos, están predispuestos a una enfermedad autoinmune, antes de
cualquier síntoma inflamatorio mostrado.
Así pues, la invención también incluye la
fabricación de un medicamento para inducir la tolerancia a un
antígeno en una paciente para inhibir o disminuir una respuesta
inmune o inflamatoria en el paciente. Por "la inhibición o
disminución" se incluyen el aumento del nivel de
IL-10, y/o disminución del nivel de
IL-12 que conduce a un aumento en la respuesta de
Th2 y una disminución en la respuesta Th1.
La invención también incluye la fabricación de
un medicamento para inducir la tolerancia a un antígeno en un
paciente que conduce a la mejoría de una respuesta inflamatoria
desviada o no deseada en el paciente. La respuesta inflamatoria
desviada o no deseada no está asociada con la psoriasis, o un
trastorno proliferativo de la piel relacionado.
Por "respuesta inflamatoria o desviada o
inmune no deseada" se incluyen las enfermedades o condiciones que
causan la presencia de una inflamación visible o medida dentro de
un tejido en un individuo o paciente. Por ejemplo, el tejido que
forma parte de un aloinjerto o los tejidos de un receptor que ha
recibido un aloinjerto, o el sistema nervioso central de una
persona con MS, o insulitis en un paciente con diabetes tipo 1.
La invención incluye la fabricación de un
medicamento para inducir la tolerancia a un antígeno en un paciente
suprimiendo así una respuesta inmune anormal o no deseada o
inflamatoria en el paciente, tales como una respuesta relacionada
con el rechazo del trasplante.
La invención incluye por lo tanto la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición
asociada con el rechazo del trasplante, tales como un injerto contra
la enfermedad del receptor o el receptor contra la enfermedad del
injerto, por ejemplo, en el órgano o transplante de piel. En estos
casos, una inhibición o disminución de una respuesta inmune o
inflamatoria puede ser requerida. Así, la invención incluye la
lucha contra el rechazo del trasplante.
Las enfermedades o condiciones en las que existe
una respuesta inmune anormal o no deseada o inflamatoria también
puede incluir alergias, en donde la respuesta no deseada es una
respuesta alérgica. En tal condición o enfermedad, el antígeno que
tolera es inducido para ser un alérgeno.
Así, la invención incluye la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad alérgica o
enfermedad en un paciente, que comprende una prostaglandina o
agonista de la misma que estimula la producción de cAMP en los
macrófagos o de un inhibidor selectivo tipo IV de la PDE o una
combinación de ambos.
La alergia puede ser cualquier alergia, como la
alergia a la caspa de gato, ácaros del polvo, hierba o polen de los
árboles, hongos, mohos, alimentos, picaduras de insectos, etc.
En una realización preferida, la condición
alérgica o la enfermedad es la alergia al asma, y el PG que estimula
la producción de cAMP en los macrófagos y el inhibidor selectivo
tipo IV de la PDE es preferiblemente administrado a los pulmones o
al árbol bronquial, preferentemente a través de un aerosol. Esta
incorporación puede ser especialmente ventajosa como en algunas
prostaglandinas 19-hidroxi análogas en las que
funcionan como broncodilatadoras, tales como se describe en la
patente US Patente No. 4.127.612. La razón por la PG no se utiliza
ampliamente en el tratamiento del asma es que hacen que el paciente
tosa. La administración de un inhibidor selectivo tipo IV de PDE
permitiría a la PG que estimula la producción de cAMP en los
macrófagos administrarse a una concentración inferior
proporcionando así los beneficios terapéuticos minimizando al mismo
tiempo los efectos secundarios.
Así, la invención incluye el uso de un PGE o
19-hidroxi PGE y un inhibidor selectivo tipo IV de
la PDE en la fabricación de un medicamento para el tratamiento por
inhalación del asma debido a la alergia.
Sea o no un paciente en particular que espera
beneficiarse del tratamiento determinado por el médico.
La prostaglandina o agonista de la misma que
estimula la producción de cAMP en los macrófagos y el inhibidor
selectivo tipo IV de PDE podría ser administrado en cualquier
orden. Preferentemente, son co-administrados. Sin
embargo, podrían ser administrados de modo que el inhibidor
selectivo tipo IV de PDE puede surgir efecto en el acceso de las
células antes de la administración de la prostaglandina, o agonista
de la misma que estimula la producción de cAMP en los macrófagos.
La prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción
de cAMP en los macrófagos y el inhibidor selectivo tipo IV de PDE
pueden ser administrados sustancialmente simultáneamente, por
ejemplo, en la misma composición. El orden y el tiempo de
administración pueden ser determinados por el médico utilizando el
conocimiento de las propiedades de la prostaglandina que estimula la
producción de cAMP en los macrófagos y el inhibidor selectivo de
tipo IV de la PDE. Por ejemplo, la prostaglandina que estimula la
producción de cAMP en los macrófagos (como la misoprostol) puede
estar activa durante un período de 4 horas tras la administración.
El inhibidor selectivo tipo IV de la PDE puede tomar del orden de 30
minutos para entrar en vigor después de la administración. Así
pues, los tiempos adecuados de administración pueden fácilmente
concebirse de esta información.
Cuando la tolerancia a un antígeno desea ser
localizada en un órgano determinado, por ejemplo, la piel o el
árbol bronquial y los pulmones, es preferible si la prostaglandina o
agonista de la misma que estimula la producción de cAMP en los
macrófagos se administra localmente en el sitio de la afección. La
prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción de
cAMP en los macrófagos puede ser administrada en forma de gel o
crema de vapor o spray o en un "parche" en el caso de una
enfermedad localizada en la piel, o como una inhalación de vapor o
spray donde está el sitio de los pulmones o el árbol bronquial.
Como se describe en detalle más adelante, la
prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción de
cAMP en la macrófagos puede ser administrada en forma
sistemáticamente, como por vía oral. Por ejemplo, la prostaglandina
o agonista de la misma que estimula la producción de cAMP en los
macrófagos puede ser administrada en el sistema inmunitario de las
mucosas, por ejemplo, a través de un supositorio, y se espera que
actúe en sitios de la mucosa alejados de donde se ha
administrado.
El inhibidor selectivo tipo IV de la PDE puede
ser administrado por cualquier vía adecuada. El inhibidor selectivo
tipo IV de PDE puede llegar al lugar deseado de la inhibición de la
PDE tipo IV, que son típicamente los leucocitos en relación con la
presente invención utilizando diferentes vías de administración.
Normalmente, en una realización, el inhibidor selectivo tipo IV de
la PDE se administra por vía sistemáticamente. Formas adecuadas de
la administración sistémica incluyen la vía oral, transcutánea o en
supositorios. El inhibidor selectivo tipo IV de la PDE puede ser
administrado con el sistema inmunitario de las mucosas, por ejemplo,
a través de un supositorio, y se espera que actúe en los sitios de
la mucosa remotos a su administración. Los inhibidores selectivos
tipo IV de la PDE están disponibles por vía oral, por lo que pueden
ser convenientes para la administración del inhibidor selectivo
tipo IV de la PDE por vía oral.
También es conveniente administrar el inhibidor
selectivo tipo IV de la PDE a nivel local. Así, el inhibidor
selectivo tipo IV de la PDE puede ser transportado a nivel local,
como en la piel, usando, por ejemplo, un gel o crema de vapor o
spray o en un "parche" como se describe anteriormente
relacionado con la administración de la prostaglandina o agonista
de la misma que estimula la producción de cAMP en los macrófagos.
Del mismo modo, en el caso de administración a través del árbol
bronquial o pulmonar se puede administrar como un aerosol o
vapor.
En realizaciones preferidas de la invención la
prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción de
cAMP en los macrófagos y el inhibidor selectivo tipo IV de la PDE se
pueden combinar en la misma fórmula para el transporte de forma
simultánea. Así, la prostaglandina o agonista de la misma que
estimula la producción de cAMP en los macrófagos y el inhibidor de
PDE pueden combinarse en un gel o una crema o un vapor o un aerosol
o "patch" o supositorio y administrarse juntos al paciente.
En una realización preferida, un supositorio que
contiene PGE o PGE 19 hidroxi y un inhibidor selectivo tipo IV de
PDE tiene un recubrimiento entérico que sólo libera los agentes
activos en el intestino cuando el pH ha aumentado. Este tipo de
preparación ha tenido éxito en el transporte de los glucocorticoides
en el intestino (ficha de datos Entocort CR).
Alternativamente, el PG que estimula la
producción de cAMP en los macrófagos y los inhibidores de la PDE
puede ser administrado en una forma de cápsula adecuada o de otro
tipo que se ingiera. La cápsula u otro modo, tiene un recubrimiento
entérico, que es sensible al pH, conducen a la liberación en un
lugar adecuado del tracto gastrointestinal, donde se desea hacerlo,
por lo general en el íleon distal o el colon.
Alternativamente, la prostaglandina que estimula
la producción de cAMP en los macrófagos y/o el inhibidor selectivo
tipo IV de la PDE pueden ser administrados directamente en el colon
o el íleon distal a través de un tubo no soluble o sistema de
tuberías, tales como las producidas por Egalet.
Un supositorio contiene PGE o PGE 19 hidroxi y
un inhibidor selectivo tipo IV de la PDE que pueden ser eficaces
para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal,
causada por la respuesta inmune específica hacia el antígeno (Groux
et al).
La administración de la prostaglandina que
estimula la producción de cAMP en los macrófagos y el inhibidor
selectivo tipo IV de PDE en un sitio remoto de la mucosa donde se
localiza la inflamación, por ejemplo; por
co-administración como un supositorio en el
tratamiento de la artritis, puede ser especialmente ventajosa en
los cambios patológicos del tracto gastrointestinal en el que están
asociados con dolencias clínicas en múltiples órganos, incluyendo
el sistema musculoesquelético (Alghafeer ER & Sigal, Boletín de
Enfermedades reumáticas, 51 (2):
http://www.arthritis.org/research/bulletin/vol51no2/51_2printable.asp).
Algunas artritis reactivas pueden ser desencadenadas por
enfermedades intestinales inflamatorias, y los linfocitos de la
mucosa intestinal emigran al tejido articular en la artritis
enteropática (Salmi y Jalkanen (2001) J Immunol., 166 (7):
4650-7).
La prostaglandina o agonista de la misma que
estimula la producción de cAMP en los macrófagos puede ser cualquier
prostaglandina adecuada o agonista de la misma que estimula la
producción de cAMP en los macrófagos. Por "prostaglandina o
agonista" nosotros entendemos todo compuesto que actúa como una
prostaglandina o agonista que estimula la producción de cAMP en los
macrófagos en un receptor de prostaglandina. La prostaglandina o
agonista que estimula la producción de cAMP en los macrófagos no
necesita ser un prostanoides. Normalmente, el agonista es el que
une los receptores EP2 y EP4. Es preferible que la prostaglandina
que estimula la producción de cAMP en los macrófagos sea un PGE o
un PGL. Preferentemente, la prostaglandina que estimula la
producción de cAMP en los macrófagos no es un PGF o agonista de la
misma. Es preferible que la prostaglandina o agonista de la misma
que estimula la producción de cAMP en los macrófagos es un PGE2 o un
análogo sintético de la misma. Análogos sintéticos son los
modificados en la posición 15 o 16 por la adición de un grupo metilo
o aquellos en los que el hidroxilo se ha transpuesto desde la
posición 15 a la posición 16. Ejemplos de preferencia análogos de
la prostaglandina que estimula la producción de cAMP en los
macrófagos incluyen Butaprost (un agonista receptor EP2), y
11-desoxi PGE1 (un agonista receptor EP4). Para
evitar dudas, el término "prostaglandina" incluye una
prostaglandina que se da de manera natural estimulando la producción
de cAMP en los macrófagos, así como un análogo de la prostaglandina
sintética que estimula la producción de cAMP en los macrófagos.
Una prostaglandina adecuada o agonista de la
misma que estimula la producción de cAMP en los macrófagos incluye
dinoprostona (se vende como Propess^{TM} por Ferring en Europa y
los bosques en los EE.UU.; se vende como Prostin^{TM} E2 por
Phamacia), gemeprost (se vende por Farillon), el misoprostol (que se
vende como Cytotec^{TM} por Searle y Pharmacia), alprostadil (que
se vende como Caverject^{TM} por Pharmacia y Viridal^{TM} por
Schwarz y MUSE^{TM} de AstraZeneca) y limaprost.
El misoprostol es un análogo de PGE que tiene
efectos agonistas de EP2 y EP3. Su estructura química es (\pm)
metilo 11\alpha,
16-dihidroxi-16-metil-9-oxoprost-13
enoato.
Un ejemplo de un compuesto no prostanoide que
actúa como un agonista de la prostaglandina que estimula la
producción de cAMP en los macrófagos es AH23848, un agonista del
receptor EP4.
Agonistas EP2 pueden ser útiles en la práctica
de la invención, incluyen AH13205.
Una prostaglandina adecuada de la misma que
estimula la producción de cAMP en los macrófagos también incluyen
19-hidroxi - PGE1 y 19-hidroxi PGE2.
Las prostaglandinas agonistas se describen en el EP 1 097 922 y EP
1114 816.
Una de las prostaglandinas adecuada o agonista
de la misma que estimula la producción de cAMP en los macrófagos
puede también incluir cualquiera de la prostaglandina análoga de la
19-hidroxi descrito en Patente U.S. nº
4.127.612.
Es preferible que la prostaglandina que estimula
la producción de cAMP en los macrófagos sea la prostaglandina E2
(PGE2). Una de las prostaglandinas y agonista de la misma que
estimula la producción de cAMP en los macrófagos como PGE2, está
comercialmente disponible, por ejemplo, de Pharmacia and Upjohn como
Prostin^{TM} E2.
El inhibidor selectivo tipo IV de la PDE puede
ser cualquier inhibidor selectivo tipo IV de la PDE, de preferencia,
el inhibidor selectivo tipo IV de PDE inhibe a los tipos IV EDP,
que son conocidos por ser activos en la degradación de cAMP. Por
"selectivo" nosotros incluimos el inhibidor que inhibe a los
tipos IV de PDEs más potentemente que otro tipo. Preferentemente,
el inhibidor selectivo tipo IV de la PDE es por lo menos 2 veces más
potente que otro tipo de PDE. Más preferentemente, el inhibidor
selectivo tipo IV es al menos 5 veces, 10 veces, 20 veces, 30
veces, 40 veces, 50 veces, 100 veces, 200 veces, 500 veces o 1000
veces más potente que otro tipo de inhibidor tipo IV de PDE.
Normalmente, el inhibidor tipo IV de PDE es alrededor 5 a 50 veces
más potente que otro tipo de PDE. Normalmente, el inhibidor de tipo
IV de PDE es 5 a 50 veces más potente que un inhibidor que se
considera no selectivo como la teofilina. Así, la teofilina es 30
veces menos eficaz que el rolipram.
Preferiblemente, la inhibición selectiva está
determinada por la comparación de los niveles de IC50 (Dousa (1999)
Kidney International 55: 29-62).
La Patente U.S. nº 6.127.378 revela
Fenantridinas sustituidas en la posición 6, que se describen como
inhibidores selectivos de la PDE (principalmente de tipo IV), que
pueden ser adecuados para su uso en la fabricación de los
medicamentos de la invención.
Inhibidores específicos (o selectivos) de tipo
IV de PDE incluyen rolipram
(4-[3-cyclopentyloxy-4-metoxifenil]-2-pirrolidinona)
y Ro-20-1724
(4-[3-butoxi-4-metoxibencil]-2-imidazolidinona).
La IC_{50} para rolipram es 800 nm, y la IC_{50} para
Ro-20-1724 es de 2 \muM.
Otro tipo de inhibidor selectivo tipo IV de la
PDE es denbufilina
(1,3-di-n-butil-7-(2-oxopropil)-xantina).
CP 80 633 (Hanifin et al (1996) J.
Invest. Dermatol. 107, 51-56), CP 102 y 995 CP 76
593 son también todos los potentes inhibidores de tipo IV
(disponible en la Central Research Division, Pfizer Inc, Groton,
CT).
Otro tipo de inhibidores selectivos de alta
afinidad tipo IV incluyen CPD 840, PR 73401 y RS 33793 (Dousa,
1999). Los inhibidores selectivos de alta afinidad tipo IV de la PDE
tiene una Ki de aproximadamente 1 nM mientras que los inhibidores
de menor afinidad tienen una Ki de aproximadamente 1 \muM.
Los artículos de Dousa (1999), Müller et
al (1996, Trends Pharmacol. Sci. 17: 294-298);
Palfreyman & Souness (1996, Prog Med Chem 33:
1-52); Stafford y Feldman (1996, Informes Anuales en
Química Médica (Vol. 31) pp 71-80; Ed. Bristol,
Academic Press, NY, EE.UU.), y Teixeira et al (1997, Trends
Pharmacol. Sci. 18: 164-171) contienen revelaciones
relacionadas con los inhibidores selectivos tipo IV de la PDE.
Normalmente, cuando un inhibidor selectivo tipo
IV de la PDE se administra por vía oral, se utiliza alrededor de 1
a 30 mg. Así, una dosis oral típica de rolipram o denbufilina es de
1 mg o 5 mg o 5 mg o 10 mg o 30 mg.
En una fabricación de la prostaglandina o
agonista de la misma que estimula la producción de cAMP en los
macrófagos se administra por vía oral. En particular, la
prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción de
cAMP en los macrófagos es una prostaglandina análoga, que ha sido
modificada para reducir su catabolismo y que está disponible por
vía oral (como el misoprostol).
Aunque el inhibidor selectivo tipo IV de la PDE
puede ser administrado mediante cualquier medio adecuado y de
acuerdo a cualquier ruta, cuando la prostaglandina o agonista de la
misma que estimula la producción de cAMP en los macrófagos se
administra por vía oral es preferible que el inhibidor selectivo
tipo IV de la PDE también sea administrado por vía oral. También es
preferible que la prostaglandina o agonista de la misma que
estimula la producción de cAMP en los macrófagos y el inhibidor
selectivo tipo IV de la PDE sean administrados simultáneamente, por
ejemplo, en la misma composición.
Así, en una realización preferida, el
medicamento fabricado de acuerdo con la invención es para
administración oral de una prostaglandina análoga que estimula la
producción de cAMP en los macrófagos que ha sido modificada para
reducir su catabolismo y que está disponible por vía oral (como
misoprostol) y por administración oral del inhibidor selectivo
tipo IV de la PDE, como rolipram. Las ventajas de la administración
oral es que generalmente tiene un buen cumplimiento en comparación
con otros modos de administración.
El inventor cree que la combinación del
inhibidor selectivo tipo IV de la PDE con prostaglandinas
disponibles orales o agonistas de la mismas que estimulan la
producción de cAMP en los macrófagos significará que una menor
dosis de prostaglandina oral será necesaria en la ausencia del
inhibidor selectivo tipo IV de la PDE. Se cree, por el inventor,
que esto tendrá la ventaja de reducir los efectos secundarios
causados por la prostaglandina oral o agonista de la misma que
estimula la producción de cAMP en los macrófagos, tales como los
calambres musculares.
Por lo general, 0,1 a 100 \mug, de
19-hidroxi PGE y 1 -250 mg Rolipram en 5 ml de
solución salina sería administrado.
Por vía tópica, de 100 a 800 \mug de
misoprostol se administra por vía oral diariamente con 1 a 30 mg de
rolipram o denbufilina.
\newpage
Como se describió anteriormente, la
prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción de
cAMP en los macrófagos puede ser utilizada por vía oral en
combinación con un inhibidor de la PDE en una dosis más baja que en
ausencia del inhibidor de la PDE.
Normalmente, la dosis del inhibidor selectivo
tipo IV de la PDE es como se describe anteriormente y de la
prostaglandina que estimula la a producción de cAMP en los
macrófagos, tal como el misoprostol, es administrada a una dosis de
100 a 400 \mug.
Los datos descritos en las figuras y los
ejemplos muestran que por lo general, una mayor concentración de
19-hidroxi PGE sería necesaria para lograr efectos
similares de los PGE. Sin embargo, el 19-hidroxi PGE
tiene la ventaja de ser más rápidamente catabolizada.
Por lo tanto, de preferencia, la combinación de
un inhibidor selectivo tipo IV de la PDE y la prostaglandina o
agonista de la misma que estimula la producción de cAMP en los
macrófagos, cuenta con un inhibidor selectivo tipo IV de la PDE y
19-hidroxi PGE.
Un segundo aspecto de la invención proporciona
el uso de una prostaglandina o agonista o de la misma que estimula
la producción de cAMP en los macrófagos en la fabricación de un
medicamento para inducir la tolerancia a un antígeno en un paciente
al que se administra un inhibidor selectivo tipo IV de PDE y en
donde la combinación de la prostaglandina o agonista de la misma y
el inhibidor selectivo tipo IV de la PDE se utiliza para inducir la
tolerancia a un antígeno en un paciente. Así, el paciente podría
haberle sido administrado el inhibidor selectivo tipo IV de la PDE
antes de la administración de la prostaglandina o agonista de la
misma que estimula la producción de cAMP en los macrófagos, o el
inhibidor selectivo tipo IV de PDE se administra al mismo tiempo,
como la prostaglandina o agonista de la misma que estimula la
producción de cAMP en los macrófagos o será administrado el
inhibidor selectivo tipo IV de la PDE después de la administración
de la prostaglandina o agonista de la misma que estimula la
producción de cAMP en los macrófagos.
Un tercer aspecto de la invención es el uso de
un inhibidor selectivo tipo IV de la PDE en la fabricación de un
medicamento para la inducción de la tolerancia a un antígeno en un
paciente en el que al paciente se le administra una prostaglandina
o agonista de la misma que estimula la producción de cAMP en los
macrófagos y en donde la combinación de la prostaglandina o de su
agonista y el inhibidor selectivo tipo IV de PDE se utiliza para
inducir la tolerancia a un antígeno en un paciente. Así, al paciente
podría habérsele administrado la prostaglandina o agonista de la
misma que estimula la producción de cAMP en los macrófagos antes de
la administración del inhibidor selectivo tipo IV de la PDE, o se
administra la prostaglandina o agonista de la misma que estimula la
producción de scAMP en los macrófagos al mismo tiempo que el
inhibidor selectivo tipo IV de PDE o será administrado la
prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción de
cAMP en los macrófagos después de la administración del inhibidor
selectivo tipo IV de la PDE.
Un cuarto aspecto de la invención proporciona el
uso de una combinación de una prostaglandina o agonista de la misma
que estimula la producción de cAMP en los macrófagos y un inhibidor
selectivo tipo IV de la PDE en la fabricación de un medicamento
para la inducción de la tolerancia a un antígeno en un paciente.
Así, la prostaglandina o agonista de la misma que estimula la
producción de cAMP en los macrófagos y el inhibidor selectivo tipo
IV de la PDE se pueden combinar en el mismo medicamento antes de la
administración para el paciente.
Preferentemente, el uso de acuerdo a los
aspectos segundo, tercero y cuarto en el tratamiento de una
respuesta inmune anormal o no deseada o inflamatoria en el
paciente.
Las preferencias de la prostaglandina o agonista
de la misma que estimula la producción de cAMP en los macrófagos,
los inhibidores selectivos tipo IV de la PDE, vías de
administración, dosis y así sucesivamente para los aspectos
segundo, tercero y cuarto, de la invención son las mismas que para
el primer aspecto de la invención.
Un quinto aspecto de la invención proporciona un
sistema terapéutico para el uso en la inducción de tolerancia a un
antígeno, el sistema que comprende una prostaglandina o agonista de
la misma que estimula la producción de cAMP en los macrófagos y un
inhibidor selectivo tipo IV de la PDE. El sistema terapéutico
también puede ser llamado un "kit de piezas".
Preferentemente, el sistema terapéutico contiene
una prostaglandina preferida o agonista de la misma que estimula la
producción de cAMP en los macrófagos como se define en el primer
aspecto de la invención. Sin embargo, preferentemente, el sistema
terapéutico contiene un inhibidor selectivo tipo IV de PDE preferido
como se define en el primer aspecto de la invención. El sistema
terapéutico o kit de las partes podría contener tanto la
prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción de
cAMP en los macrófagos y el inhibidor selectivo tipo IV de la PDE
envasados y presentados en formulaciones adecuadas para su uso en
combinación, ya sea para la administración simultánea o para la
administración separada en el tiempo. Así, por ejemplo, en una
realización donde la prostaglandina o agonista de la misma que
estimula la producción de cAMP en los macrófagos y el inhibidor
selectivo tipo IV de PDE son administrados simultáneamente a nivel
local en la piel, el sistema terapéutico puede contener un gel o
crema o spray o de vapor o "parche" que contiene una
combinación de la prostaglandina o agonista de la misma que
estimula la producción de cAMP en los macrófagos y los inhibidores
de la PDE. Alternativamente, en otra realización, donde la
prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción de
cAMP en los macrófagos y el inhibidor selectivo tipo IV de la PDE se
administran por separado en un régimen de tratamiento especial, la
prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción de
cAMP en los macrófagos e inhibidores de la PDE se empaquetan o se
formulan por separado. Por ejemplo, la prostaglandina o agonista de
la misma que estimula la producción de cAMP en los macrófagos pueden
ser formuladas para la administración local utilizando una crema o
gel o de aerosol o de vapor o "parche", y el inhibidor
selectivo tipo IV de la PDE se envasa o formula para una
administración sistémica tal como la administración oral.
Las formulaciones de la prostaglandina o
agonista de la misma que estimula la producción de cAMP solo en los
macrófagos o el inhibidor selectivo tipo IV de la PDE solos o la
combinación de los mismos, puede ser convenientemente presentada en
forma de unidad de dosis y puede ser preparada por cualquiera de los
métodos bien conocidos en materia de farmacia. Esos métodos
incluyen el paso de asociar los ingredientes activos utilizados en
la invención con el portador que constituye uno o más ingredientes
accesorios. En general, las formulaciones se preparan de manera
uniforme e íntimamente consiguiendo la asociación del ingrediente
activo con los líquidos portadores o sólidos finamente divididos, o
ambos, y luego, si es necesario, la configuración del producto.
Formulaciones relacionadas con la presente
invención, adecuadas para la administración oral (por ejemplo, del
inhibidor selectivo tipo IV de la PDE o de una apropiada
prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción
de cAMP en los macrófagos) pueden ser presentadas como unidades
discretas como cápsulas, píldoras o comprimidos, conteniendo cada
uno una cantidad predeterminada de ingrediente activo; en forma de
polvo o gránulos: como una solución o una suspensión en un líquido
acuoso o líquido no acuoso; o como una emulsión líquida aceite en
agua o una emulsión líquida de agua en el aceite. El ingrediente
activo también puede presentarse como un bolo, electuario o
pasta.
Una pastilla puede ser hecha por compresión o
por moldeo de piezas de fundición, opcionalmente con uno o más
ingredientes añadidos. Las pastillas comprimidas pueden ser
preparadas por compresión en una máquina adecuada, el ingrediente
activo en forma de fluido libre como polvo o gránulos, opcionalmente
mezclado con un aglutinante (por ejemplo, povidona, gelatina,
hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, disolvente inerte, sin
conservantes, desintegrante (por ejemplo, almidón glicolato de
sodio, povidona entrecruzada, carboximetilcelulosa de sodio
entrecruzadada), superficie activa o agente dispersante. Comprimidos
moldeados pueden fabricarse por moldeo en una máquina adecuada de
mezcla de compuestos en polvo humedecido con un disolvente líquido
inerte. Los comprimidos pueden ser recubiertos con una película
opcionalmente y pueden ser formulados con el fin de proporcionar la
liberación lenta o bajo el control del ingrediente activo en ella,
utilizando, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones
variables para proporcionar perfil de liberación deseado.
Las formulaciones de unidades de dosificación
recomendadas son las que contienen una dosis diaria o unidad,
sub-dosis diaria o de una adecuada fracción, de un
ingrediente activo.
Debe entenderse que, además de los ingredientes
antes mencionados sobre las formulaciones de esta invención,
podrían incluir otros agentes convencionales en la materia teniendo
en cuenta el tipo de formulación en cuestión, para ejemplo, las
adecuadas para la administración oral que pueden incluir agentes
aromatizantes.
Para la administración local en la piel, puede
ser conveniente formular la prostaglandina o agonista de la misma
que estimula la producción de cAMP en los macrófagos y/o el
inhibidor selectivo tipo IV de la PDE en combinación con un agente
dispersivo o agente que permite el aumento de la transferencia o
penetración transdérmica o transmucosa, como el dimetilsulfóxido
(DMSO) y similares. Agentes adecuados son aquellos que son
compatibles con la prostaglandina o agonista de la misma que
estimula la producción de cAMP en los macrófagos y/o el inhibidor
selectivo tipo IV de la PDE (por ejemplo, son los disolventes del
mismo).
Una composición que comprende una prostaglandina
o agonista de la misma que estimula la producción de cAMP en los
macrófagos y un inhibidor selectivo tipo IV de la PDE es útil en la
práctica de la invención.
Normalmente, la composición está empaquetada y
presentada para su uso en medicina. La composición puede ser
utilizada en medicina humana o veterinaria; preferentemente, se
utiliza en medicina humana.
Normalmente, la composición contiene además un
portador farmacéuticamente aceptable. Así, una composición
farmacéutica (o también llamada formulación), que comprende una
prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción de
cAMP en los macrófagos, un inhibidor selectivo tipo IV de la PDE y
un portador farmacéuticamente aceptable es de utilidad en la
práctica de la invención. El portador(es) debe ser
"aceptable" en el sentido de ser compatible con la composición
de la invención y no perjudicial para los beneficiarios de la misma.
Normalmente, los portadores serán agua o solución salina que serán
esterilizados y libres de pirógenos.
El paciente en el que se utiliza el medicamento
es preferiblemente un ser humano, aunque el paciente puede ser
cualquier mamífero como un gato, perro, caballo, vaca, oveja,
caballo, cerdo, etc.
Se puede apreciar que el medicamento puede ser
utilizado antes de que los síntomas indiquen la necesidad de
inducir la tolerancia de un antígeno que se manifiesta en el
paciente a ser tratado, o bien, alternativamente o además, la
utilización del medicamento puede ser usado después de que los
síntomas o signos sean evidentes. Así, en el caso de un paciente
que recibe un órgano o un transplante de tejidos, podría ser
beneficioso administrar la prostaglandina o agonista de la misma
que estimula la producción de cAMP en los macrófagos y el inhibidor
selectivo tipo IV de la PDE antes de que la cirugía del trasplante
se haya iniciado. Puede ser aún más beneficioso continuar la
administración durante o después de la finalización de la cirugía de
trasplante o injerto. La dosis necesaria puede ser determinada por
el médico, según el grado de tolerancia que se requiera.
Además, se aprecia que cada una de las
prostaglandinas o agonista de la misma que estimula la producción de
cAMP en los macrófagos, el inhibidor selectivo tipo IV de la PDE
pueden ser administrados como una dosis única o en varias dosis más
pequeñas que logren los mismos efectos terapéuticos. La frecuencia
de administración puede variar según el criterio del médico que
administra la dosis o el paciente.
El embarazo es probable que sea una
contraindicación para la presente invención. De hecho, el embarazo
es una contraindicación de varias prostaglandinas como el
misoprostol. ^{TM} Cytotec (misoprostol) no causa una
hipertensión, pero puede ser un posible riesgo con el método de la
invención.
La invención será ahora descrita con más detalle
con la ayuda de las siguientes figuras y ejemplos.
La expresión de ARNm para las citoquinas
IL-10 e IL-12 subunidad p35. El
experimento se llevó a cabo en las células U937 (promonocitos) en
presencia de Rolipram a 1 \mug/ml = 4 \muM e indometacina 10
\muM. La indometacina impide la síntesis de prostaglandinas de
las células. Tenga en cuenta que el efecto de los PGE + Rolipram es
una marcada estimulación de la IL-10 y una
inhibición de IL-12, tanto para las células no
estimuladas y células IFN\gamma estimuladas. La escala vertical es
una medida de ARNm en comparación con un control de la muestra,
medida por PCR en tiempo real cuantitativa (TaqMan).
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 2A es una gráfica que muestra el
efecto de los PGE y Rolipram en la producción de
IL-10 ARNm en las células U937. La figura 2B es una
gráfica que muestra el efecto de LPS, PGE y Rolipram en la
producción de IL-10 ARNm en las células U937. La
figura 2C es una gráfica que muestra el efecto de LPS, PGE y
Rolipram en la liberación de IL-10 a partir de
células U937. La figura 2D es un gráfico que muestra el efecto de
los PGE y Rolipram en la liberación de IL-10 a
partir de células U937.
\vskip1.000000\baselineskip
Un gráfico que muestra el efecto de 19 hidroxi
PGE1 y 19 hidroxi PGE2 en la estimulación de la
IL-10 en presencia y ausencia de rolipram.
\vskip1.000000\baselineskip
Un gráfico que muestra el efecto de la PGE1 y la
PGE2 sobre la estimulación de la IL-10 en presencia
y ausencia de rolipram.
\vskip1.000000\baselineskip
Un gráfico que muestra el efecto de PGE y 19
hidroxi PGE en la producción de la fosfodiesterasa IV b ARNm en
presencia y ausencia rolipram.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células U 937 (línea celular de monocitos
humanos) fueron cultivadas en RPMI (PAA Laboratories) en un medio
con 10% de suero fetal bovino añadido (PAA Laboratories). Las
células fueron tratadas con la prostaglandina E 2 a
10-6 Molar o con interferón-\gamma
a 10 ng/ml durante 24 horas. Rolipram a 1 \mug/ml y la
indometacina en 10 \muM estaba presente en todos los pocillos.
Las células fueron granuladas y el ARNm se extrajo con el reactivo
Tri (Sigma, Poole, Reino Unido). El ARN total fue obtenido mediante
la adición de cloroformo y posterior precipitación isopropanol. El
ARN fue transcripto al revés con la transcriptasa inversa (Applied
Biosystems) y con hexámeros aleatorios (Applied Biosystems). Las
sondas e iniciadores para IL-10 e
IL-12 (p35) fueron diseñados utilizando Primer
Express (Applied Biosystems) y fueron los siguientes:
La plantilla se amplió en una máquina de 7700
Taqman de 40 ciclos usando FAM/TAMRA tintes en la sonda. El Kit de
Applied Biosystems fue utilizado para amplificar y detectar ARN
ribosómico (18S) como control. Después de 40 ciclos, la Ct
(relacionados al número de ciclo en el cual aparece la señal) para
la FAM y el 18S (VIC) fueron registrados y la cuantificación
relativa absoluta se logró mediante la fórmula 2^{-\Delta \Delta
Ct}.
Los resultados de este experimento se describen
en el pie de la Figura 1. Ellos muestran que existe una sinergia
entre una prostaglandina (PGE2) y un inhibidor de la PDE (rolipram)
sobre la liberación de IL-10 a partir de células
del sistema inmune y que existe una marcada estimulación de la
inhibición de IL-10 y de la IL-12
en las células del sistema inmune cuando una prostaglandina (PGE2) y
un inhibidor de la PDE (rolipram) se utilizan en combinación.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células U 937 fueron cultivadas en RPMI (PAA
Laboratories) en un medio con 10% de suero fetal bovino añadido
(PAA Laboratories). 2 x 10^{6} células por matraz fueron tratadas
con la prostaglandina E2 a 10-6 Molar o con
Rolipram (4 x 10^{-6}) durante 24 horas. El medio fue retirado a
las 20 horas y analizado por ELISA. Un anticuerpo de captura
(Pharmingen) estaba cubierto en 96 placas de pocillo y el medio de
cultivo se añadió en cada pocillo. Una curva estándar fue creada
con la proteína recombinante IL-10. Después de
incubación y el lavado, un anticuerpo monoclonal biotinado
(Pharmingen) fue añadido, y tras la incubación y el lavado, se
agregó estreptavidina peroxidasada. Después de lavar el sustrato
tetrametil bencidina se añadió color desarrollado en proporción a
la IL-10 en la muestra original/estándar. El color
fue leído mediante una placa de fotómetro (Labsystems, Multiskan).
Las concentraciones medias (N = 3) en los controles sin
lipopolisacárido (LPS) fueron 38.2 pg/ml y en presencia de LPS (100
nm) fueron 43,9 prostaglandina/ml.
Después de la incubación (20 horas), las células
fueron granuladas y el ARNm se extrajo con
Tri-reactivo (Sigma, Poole, Reino Unido). El ARN
total fue obtenido mediante la adición de cloroformo y posterior
precipitación isopropanol. El ARN fue transcripto a la inversa con
la transcriptasa inversa (Applied Biosystems) y hexámeros
aleatorios (Applied Biosystems). Sondas e iniciadores para la
IL-10 e IL-12 (p35) fueron diseñados
utilizando Primer Express (Applied Biosystems) y fueron los
siguientes:
La Plantilla se amplió en una máquina de 7700
Taqman de 40 ciclos usando tintes FAM/TAMRA en la sonda. El Kit de
Applied Biosystems fue utilizado para amplificar y detectar el ARN
ribosómico (18S) (utilizando tintes VIC/TAMRA) como control
interno en el mismo tubo de reacción. Después de 40 ciclos de la Ct
(relacionado con el número de ciclo en el que aparece la señal)
para la FAM y el 18S (VIC) se registraron y cuantificaron de forma
relativa y absoluta logradas mediante la fórmula 2^{- \Delta \Delta
Ct} donde \Delta se refiere a la diferencia entre la FAM y
señal VIC relacionada con un comparador estándar incluidos en cada
serie.
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto de la PGE1, PGE2, 19 hidroxi PGE1 y 19
hidroxi PGE2 en la estimulación de la IL-10 en
presencia de y ausencia de rolipram fue investigado como se
describió anteriormente en el Ejemplo 2. Los niveles de
IL-10 fueron medidos utilizando un método de ensayo
ELISA (de R & D Ltd, Oxford). Las medidas fueron adoptadas de
conformidad con las instrucciones del fabricante. Los resultados son
se muestra en las Figuras 3 y 4.
\vskip1.000000\baselineskip
El ARNm de la fosfodiesterasa
IV-b fue medido como se describe en el Ejemplo 2.
ARNm se extrajo después de cuatro horas de incubación. La
concentración de los PGE fue de 1 x 10-6 y la de los
19-hidroxi PGE2 fue de 5 x 10-6.
Los siguientes iniciadores y sonda TaqMan se utilizaron para la
cuantificación de la PDE IV b ARNm.
Los resultados se muestran en la Figura 5. Un
aumento en la actividad de la PDE sigue a ambas aplicaciones de PGE
y la 19 hidroxi PGE, que parece ser una retroalimentación negativa
para reducir el efecto de los estímulos. El uso de un PGE y un
inhibidor selectivo tipo IV de PDE aumenta los niveles del mensaje
PDE aún más, pero entonces la fosfodiesterasa sintetizada es
anulada por la presencia del inhibidor.
\vskip1.000000\baselineskip
Un paciente con enfermedad desmielinizante se le
administra el misoprostol 800 \mug y 25 mg de rolipran por vía
oral, todos los días.
Claims (37)
1. Uso de una prostaglandina o agonista de la
misma que estimula la producción de cAMP en macrófagos en la
fabricación de un medicamento para inducir tolerancia a un antígeno
en un paciente en el que al paciente se le administra un inhibidor
selectivo tipo IV de la PDE y en donde la combinación de la
prostaglandina o agonista de la misma y el inhibidor selectivo tipo
IV de la PDE se utiliza para inducir tolerancia a un antígeno en el
paciente, con la excepción del tratamiento de artritis
reumatoide.
2. Uso de un inhibidor selectivo tipo IV de la
PDE en la fabricación de un medicamento para inducir tolerancia a
un antígeno en un paciente en el que al paciente se le administra
una prostaglandina o agonista de la misma que estimula la
producción de cAMP en macrófagos y en donde la combinación de la
prostaglandina o agonista de la misma y el inhibidor selectivo tipo
IV de PDE se utiliza para inducir la tolerancia a un antígeno en el
paciente.
3. Uso de una combinación de una prostaglandina
o agonista de la misma que estimula la producción de cAMP en
macrófagos y un inhibidor selectivo tipo IV de la PDE en la
fabricación de un medicamento para inducir la tolerancia a un
antígeno en un paciente.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3 en el que el inhibidor selectivo de la PDE tipo IV es uno de
rolipram, CP80 633, CP102 995, CP76 593,
Ro-20-1724, denbufilina, CDP 840, PR
73401 o RS 33793.
5. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 donde la prostaglandina o agonista de la
misma es una de las prostaglandina E2, como la prostaglandina
E_{2} o un análogo de la misma, carboprost, dinoprostona,
gemeprost, el misoprostol, alprostadil, lamaprost, butaprost,
11-desoxi PGE1, AH23848, AH13205,
19-hidroxi PGE1 o 19-hidroxi PGE2 o
agonista de la misma.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5 donde la prostaglandina es una 19-hidroxi
PGE.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 6 en el que el medicamento es administrado localmente en un
sitio donde la tolerancia es necesaria.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 7 en el que el medicamento está formulado para ser administrado
sistémicamente.
9. Uso según la reivindicación 8 en donde el
medicamento está formulado para ser administrado oralmente.
10. Uso según la reivindicación 8 en donde el
medicamento se formula como un supositorio o la cápsula.
11. Uso según la reivindicación 10 en el que el
supositorio o la cápsula tiene un recubrimiento entérico para
liberación de la prostaglandina o agonista de la misma y/o el
inhibidor selectivo de tipo IV de la PDE en el intestino del
paciente.
12. Uso según la reivindicación 11 para el
tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.
13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 10 para la luchar contra una enfermedad o condición asociada
con rechazo de trasplante.
14. Uso según la reivindicación 13 donde la
enfermedad o condición asociada con el rechazo de trasplantes
incluye enfermedad del injerto contra el huésped o enfermedad del
huésped contra el injerto.
15. Uso según la reivindicación 13 o 14 en el
que el medicamento se administra antes del trasplante.
16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 10 para el tratamiento de una enfermedad autoinmune que sea
otra que la artritis reumatoide.
17. Uso según la reivindicación 16 donde la
enfermedad autoinmune, es seleccionada de mixoedema primario,
tirotoxicosis, anemia perniciosa, gastritis autoinmune atrófica,
enfermedad de Addison, IDDM, el síndrome de Goodpasture, miastenia
grave, oftalmía simpática, MS, anemia hemolítica autoinmune,
leucopenia idiopática, colitis ulcerosa, dermatomiositis,
esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conectivo, síndrome de
intestino irritable, SLE, enfermedad de Hashimoto, tiroiditis,
enfermedad de Behcet, enfermedad celíaca/herpetifomis dermatitis y
enfermedad desmielinizante.
18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 10 para el tratamiento de una enfermedad o condición alérgica
en el paciente.
19. Uso según la reivindicación 18 donde la
enfermedad o condición alérgica es el asma alérgico.
\newpage
20. Uso según la reivindicación 19 donde la
prostaglandina es un 19-hidroxi PGE, y en donde el
medicamento es formulado en forma de aerosol para la administración
al árbol bronquial o los pulmones del paciente.
21. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 20 en el que la tolerancia a los antígenos es para tratar una
respuesta inmune anormal o no deseada al antígeno en el
paciente.
22. Uso según la reivindicación 21 donde la
respuesta inmune anormal o no deseada implica una deficiencia en la
producción de IL-10 y/o un aumento en la producción
de IL-12.
23. Un sistema terapéutico para el uso en la
inducción de tolerancia a un antígeno en un paciente, el sistema
comprendiendo una prostaglandina o agonista de la misma que estimula
la producción de cAMP en macrófagos y un inhibidor selectivo tipo
IV de la PDE.
24. Un sistema terapéutico según la
reivindicación 23 en el que el inhibidor selectivo tipo IV de la PDE
está en una preparación para administración sistémica.
25. Un sistema terapéutico según la
reivindicación 24 en el que el inhibidor selectivo tipo IV de la PDE
se encuentra en una preparación para la administración oral.
26. Un sistema terapéutico según una cualquiera
de las reivindicaciones 23 a 25 en el que la prostaglandina o
agonista está en una preparación para la administración sistémica,
como la administración oral.
27. Un sistema terapéutico según una cualquiera
de las reivindicaciones 23 a 26 en donde la prostaglandina o
agonista de la misma o del inhibidor selectivo tipo IV de la misma
es como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6.
28. Un sistema terapéutico según una cualquiera
de las reivindicaciones 23 a 27 para combatir una enfermedad o
condición asociada con rechazo del trasplante.
29. Un sistema terapéutico según la
reivindicación 28 donde la enfermedad o condición asociada con el
rechazo de trasplantes comprende enfermedad del injerto contra el
huésped o enfermedad del huésped contra el injerto.
30. Un sistema terapéutico según la
reivindicación 28 o 29 donde la prostaglandina o agonista de la
misma y/o el inhibidor de la PDE son para administración antes del
trasplante.
31. Un sistema terapéutico según una cualquiera
de las reivindicaciones 23 a 27 para el tratamiento de una
enfermedad autoinmune que no sea la artritis reumatoide.
32. Un sistema terapéutico según la
reivindicación 31 donde la enfermedad autoinmune, es seleccionada de
un mixoedema primario, tirotoxicosis, anemia perniciosa, gastris
autoinmune atrófica, enfermedad de Addison, DMID, el síndrome de
Goodpasture, miastenia gravis, oftalmia simpática, MS, anemia
hemolítica autoinmune, leucopenia idiopática, la colitis ulcerosa,
dermatomiositis, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido
conectivo, síndrome de intestino irritable, SLE, la enfermedad y la
tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Behcet, la enfermedad
celíaca/dermatitis herpetiforme, y enfermedad desmielinizante.
33. Un sistema terapéutico según una cualquiera
de las reivindicaciones 23 a 27 para el tratamiento de una
enfermedad o condición alérgica en el paciente.
34. Un sistema terapéutico según la
reivindicación 33 donde la enfermedad o condición alérgica es el
asma alérgico.
35. Un sistema terapéutico según la
reivindicación 34 donde la prostaglandina es un
19-hidroxi PGE, y en donde el
19-hidroxi PGE, y opcionalmente el inhibidor
selectivo tipo IV de la PDE, son para administración al árbol
bronquial o pulmones del paciente mediante un aerosol.
36. Un sistema terapéutico de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 23 a 35, en el que la tolerancia
al antígeno es para tratar una respuesta inmune anormal o no deseada
al antígeno en el paciente.
37. Un sistema terapéutico según la
reivindicación 36 en el que la respuestas inmune anormal o no
deseada implica una deficiencia en la producción de
IL-10 y/o un aumento en la producción de
IL-12.
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