ES2296781T3 - Metodo para el tratamiento de la artritis reactiva o de la bursitis. - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica para emplear en el tratamiento de los síntomas de la artritis reactiva o de la bursitis, que comprende L-lisina, minociclina hidrocloruro y metronidazol, caracterizada porque además incluye una cantidad efectiva de aciclovir.

Description

Método para el tratamiento de la artritis reactiva o de la bursitis.
Antecedentes de la presente invención
La presente invención se refiere a un tratamiento mejorado para los síntomas de la artritis reactiva o de la bursitis idiopática en humanos.
La artritis reactiva se refiere a una espondilartritis que suele surgir como complicación de una infección en otra parte del cuerpo. La artritis reactiva puede ser causada por especies de bacteria Shigella (sobre todo Shigella flexneri), Yersinia enterocolitica, Campylobacter jejuni, varias especies de Salmonella, agentes patógenos génitourinarios, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhea, Ureaplasma urealyticum, Streptococcus pyogenes y otros agentes infecciosos aún no identificados.
La artritis reactiva se presenta en hombres y mujeres jóvenes, pero también puede aparecer a cualquier edad. Los pacientes sufren dolor, rigidez, enrojecimiento o hinchazón de las articulaciones. Los síntomas corrientes pueden incluir fatiga, malestar, fiebre y pérdida de peso. Las articulaciones de las extremidades inferiores, incluyendo las rodillas, los tobillos y las articulaciones de los pies, son los puntos más afectados, pero estos síntomas también pueden aparecer en muñecas, dedos, codos, hombros, cuello y zona lumbar. Otros síntomas pueden ser uretritis y prostatitis en los hombres y cervicitis o salpingitis en las mujeres. La afectación ocular es frecuente, oscilando entre una conjuntivitis transitoria asintomática y una uveítis anterior agresiva que puede acabar en ceguera. Las lesiones mucocutáneas y las alteraciones de las uñas son habituales. Con menor frecuencia o en raras ocasiones, las manifestaciones de la artritis reactiva comprenden defectos de conducción cardiaca, insuficiencia aórtica, lesiones del sistema nervioso central o periférico e infiltrados pleuropulmonares.
El tratamiento de los pacientes que sufren de artritis reactiva mediante fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("AINES") proporciona alguna ventaja, aunque los síntomas de la artritis reactiva raramente se alivian del todo y algunos pacientes no responden en absoluto. En el tratamiento inicial de la artritis reactiva se opta preferentemente por la indometacina en dosis de 75 a 150 miligramos diarios. El AINE al que puede recurrirse en último término - debido a sus efectos secundarios potencialmente graves - es la fenilbutazona, en dosis de 100 miligramos dos o tres veces al día. Los pacientes con síntomas de debilidad que son refractarios a la terapia con AINES pueden tratarse con agentes citotóxicos tales como azatioprina o metotexato, o con sulfasalazina. La tendinitis, otras lesiones y la uveítis pueden beneficiarse de los corticosteroides. La minociclina hidrocloruro - un derivado semisintético de la tetraciclina - está indicada para infecciones causadas por, al menos, microorganismos de Shigella, Streptococcus pyogenes y Neisserie gonorrhoeae. Por lo tanto es un tratamiento aceptado en incidentes de artritis reactiva provocados por estas entidades biológicas.
Los estudios de seguimiento a largo plazo han indicado que algunos de los síntomas de las articulaciones persisten en muchos pacientes de artritis reactiva, sino en la mayoría. Son frecuentes las recurrencias de los síntomas más agudos y hasta un veinticinco por ciento de los pacientes quedan incapacitados para trabajar o se ven forzados a cambiar de ocupación debido a la persistencia de los problemas articulares.
La bursitis es la inflamación de una bolsa, un saco de paredes delgadas recubierto de tejido sinovial. La función de la bolsa es facilitar el movimiento de tendones y músculos por encima de las prominencias óseas. La bursitis puede estar ocasionada por fuerzas de fricción excesivas, traumatismos y enfermedades sistémicas como artritis reumatoide, gota o infecciones. La forma más común de bursitis es la subacromial. La bursitis trocantérica provoca en los pacientes dolor en la parte lateral de la cadera y superior del muslo, y sensibilidad en la parte posterior del trocánter mayor. La bursitis retrocalcánea afecta a la bolsa situada entre el calcáneo y la superficie posterior del tendón de Aquiles. Se nota dolor detrás del talón y aparece hinchazón en la parte media o en los lados del tendón o en ambas zonas. La bursitis retrocalcánea es concomitante con espondilartritis, artritis reumatoide, gota y traumatismo.
El tratamiento de la bursitis consiste generalmente en impedir la agravación del estado, hacer que repose la parte afectada, administrar un AINE e inyectar localmente un esteroide. A largo plazo la bursitis puede acabar en la pérdida del uso de una articulación y en síndrome de dolor crónico.
Los efectos a largo plazo de la artritis reactiva y de la bursitis varían desde el dolor crónico hasta la invalidez discapacitante. Se piensa que muchos casos de osteoartritis y de artritis psoriática son en realidad artritis reactiva. Por desgracia en la práctica habitual se tratan los síntomas de estas enfermedades más que sus agentes patógenos subyacentes.
Resumen de la presente invención
Los inventores han descubierto que pueden conseguirse ventajas importantes tratando las personas afectadas de estados relacionados con la artritis reactiva o con la bursitis mediante el empleo de combinaciones de aciclovir, L-lisina, minociclina hidrocloruro y metronidazol. Una forma de ejecución alternativa de la presente invención implica la adición de hidrazida de ácido isonicotínico (corrientemente designada como InH) a la combinación antedicha.
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El aciclovir es un fármaco antiviral. La denominación química del aciclovir es 2-amino-1,9-dihidro-9-[(2-hidroxi-etoxi)metil]-6H-purin-6-ona. El aciclovir puede adquirirse en cápsulas, en tabletas o en suspensión bajo la marca comercial ZOVIRAX®. El aciclovir tiene una acción antiviral demostrada contra los virus del herpes simple tipo I y II, el virus de varicela-zóster, el virus Epstein-Barr y los citomegalovirus, tanto in vitro como in vivo.
Se ha demostrado que la L-lisina inhibe el crecimiento de los cultivos de virus del herpes y que puede ser efectiva para aliviar los síntomas asociados con las infecciones por herpes, tanto oral como genital.
La minociclina hidrocloruro es un antibiótico bacteriostático que ejerce su acción antimicrobiana inhibiendo la síntesis proteica de las bacterias. Se ha demostrado que es eficaz contra las bacterias gram-negativas, algunas bacterias gram-positivas y otros microorganismos.
El metronidazol es un agente antiprotozoario y antibacteriano sintético por vía oral. Hasta ahora ha sido indicado para tratar la tricomoniasis sintomática, la amebiasis intestinal y una extensa serie de infecciones intra-abdominales, cutáneas y ginecológicas, de los huesos y articulaciones, del tracto respiratorio inferior y del sistema nervioso central; la septicemia bacteriana y la endocarditis.
Es sabido que la InH actúa contra los bacilos tuberculosos en crecimiento activo. Hasta ahora la InH ha sido indicada para tratar la tuberculosis pulmonar. A veces se observa que los adultos con dosis elevadas de InH tienen déficit de piridoxina hidrocloruro. Por tanto a los pacientes sometidos a tratamiento con InH se les administran dosis apropiadas de piridoxina hidrocloruro.
Un método útil para tratar los síntomas de la artritis reactiva o de la bursitis idiopática o de ambas en los seres humanos consiste en administrar la combinación formada por L-lisina, minociclina hidrocloruro y metronidazol. El método preferido incluye la administración de aciclovir con la combinación fundamental de L-lisina, minociclina hidrocloruro y metronidazol. Un método alternativo incluye la administración de InH.
El método de tratamiento de la presente invención hace remitir las dolencias de la artritis reactiva y de la bursitis. El tratamiento es capaz de curar la artritis reactiva y la bursitis, pero aún no se ha realizado un ensayo definitivo que lo confirme.
Por lo tanto es un objetivo principal de la presente invención proporcionar un método de tratamiento para estados asociados con la artritis reactiva o la bursitis idiopática, o con ambas, en seres humanos.
Otro objeto de la presente invención es disponer de un método de tratamiento para estados asociados con la artritis reactiva o la bursitis idiopática, o con ambas, en los seres humanos, que haga remitir totalmente la enfermedad tratada.
Otro objetivo de la presente invención es disponer de un método de tratamiento para cualquier conjunto de síntomas que responda al tratamiento con la combinación anteriormente señalada, incluyendo por ejemplo casos de artritis reactiva mal diagnosticados como osteoartritis o artritis psoriática.
Descripción detallada de la presente invención
El método de tratamiento descrito en la solicitud de patente US nº 09/270,962 comprende la administración de una combinación de L-lisina, minociclina hidrocloruro y metronidazol. Un método alternativo incluye la administración de InH a las personas que han dado resultado positivo al ensayo de exposición micobacteriana, junto con la combinación principal de L-lisina, minociclina hidrocloruro y metronidazol. Otro método, descrito en la solicitud de patente US nº 09/510,704, incluye la administración de valaciclovir hidrocloruro junto con la combinación principal de L-lisina, minociclina hidrocloruro y metronidazol. El presente método de tratamiento comprende la administración de aciclovir junto con la combinación básica de L-lisina, minociclina hidrocloruro y metronidazol. Cualquiera de estas modalidades puede ser complementada con la administración de piridoxina hidrocloruro, glucosamina, manganeso, vitamina C y agua de mar desalada, como la "Esencia de Vida".
La administración se efectúa generalmente por vía oral, pero también puede realizarse por inyección o cualquier otro método usual de administración de medicamentos internos.
La L-lisina inhibe el crecimiento de los virus del herpes simple. La dosificación preferida de L-lisina es de 2 gramos diarios. La dosis diaria de L-lisina puede variar de 1 hasta 10 gramos.
Como dosis de minociclina hidrocloruro se prefiere una dosificación inicial de 200 mg, seguida de dosis de 100 mg dos veces al día. Las dosis de minociclina hidrocloruro posteriores a la administración inicial de 200 mg pueden variar desde 50 mg hasta 200 mg.
La dosis preferida de metronidazol es de 250 mg cuatro veces al día. La dosis diaria total de metronidazol puede variar desde 100 mg hasta 1.000 mg.
La dosis preferida de InH en un adulto es de 300 mg por día y suele estar reservada para las personas que han dado resultado positivo al ensayo de exposición micobacteriana. Por lo tanto la InH solo se administra a las personas para las cuales está indicada. La dosis diaria de InH puede variar desde 50 mg hasta 300 mg.
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El aciclovir también inhibe los virus del herpes simple, pero, así como la L-lisina tiende a parar la replicación del virus inhibiendo la iniciación del proceso de replicación, el aciclovir inhibe efectivamente la replicación de las partículas víricas activas al interrumpir la replicación del ADN del virus herpético. Esto tiene lugar por inhibición competitiva o inactivación de la polimerasa del ADN vírico o por incorporación y terminación de la cadena del ADN vírico en crecimiento. El aciclovir no se ha usado nunca en el estado técnico anterior, para el tratamiento de la artritis o de la bursitis. Solo no parece ser efectivo para el tratamiento de estas enfermedades. La dosis diaria de aciclovir puede variar desde 200 mg hasta 4 gramos. La dosis preferida de aciclovir es de 400 mg dos veces al día.
La combinación de minociclina hidrocloruro, InH y metronidazol inhibe la multiplicación de organismos susceptibles, incluyendo shigellas, salmonellas, clamidias, estreptococos y micobacterias.
El método básico de tratamiento comprende la combinación principal de L-lisina, minociclina hidrocloruro y metronidazol. Cuando hay personas afectadas que han dado resultado positivo en el ensayo de exposición micobacteriana, el método incluye la InH en la combinación total de fármacos administrados. La forma de ejecución preferida del método de tratamiento comprende la combinación de aciclovir, L-lisina, minociclina hidrocloruro y metronidazol. Se cree que la adición de aciclovir aporta una ventaja sustancial, debido a su inhibición de la replicación del virus. La combinación total de fármacos en cada una de estas formas de ejecución presenta un enfoque de amplio espectro, que se cree va dirigido efectivamente contra la patogénesis de la artritis reactiva, la cual se había mencionado anteriormente como bursitis idiopática, y además es un tratamiento ventajoso para casos particulares de artritis reactiva cuyo conjunto de síntomas ha sido mal diagnosticado como osteoartritis o artritis psoriática, u otros casos similares de diagnóstico erróneo.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención.
Ejemplo 1
(No forma parte de la presente invención)
Se presentó un hombre adulto con síntomas que afectaban a sus rodillas, tobillos, codos y articulaciones de la muñeca y carpofalangianas. Agacharse le producía fuerte dolor en las rodillas. Las simples acciones de conducir le causaban dolor en codos, muñecas y rodillas. Era incapaz de correr o andar a paso ligero debido al dolor en las rodillas y en los tobillos. Al levantar objetos de peso superior a cinco libras le dolía la muñeca y la mano. El paciente fue tratado con metronidazol y minociclina hidrocloruro durante treinta días y simultáneamente con L-lisina y InH durante un año. Al cabo de dos semanas de tratamiento con la combinación de metronidazol, minociclina hidrocloruro, InH y L-lisina se consiguió un alivio sintomático positivo y al final de la parte de tratamiento con InH la recuperación fue completa. El paciente ha seguido tomando L-lisina por el hipotético papel del herpes simple y su tendencia a permanecer en estado latente. Ahora el paciente no tiene ningún problema para levantar, correr o conducir. Sin embargo debe tenerse en cuenta que las infecciones pueden volver a ocurrir y el tratamiento con al menos minociclina hidrocloruro y metronidazol puede ser necesario de nuevo.
Ejemplo 2
(No forma parte de la presente invención)
Una mujer de setenta y un años de edad padecía artritis reactiva y tenía síntomas de dolor articular y rigidez en sus rodillas, muñecas, codos y caderas. Debido al dolor en muchas articulaciones le costaba andar, levantarse de estar sentada para ponerse en pie y sentarse estando de pie. La paciente no podía correr o ir a paso ligero. La paciente fue tratada con metronidazol y minociclina hidrocloruro durante treinta días y simultáneamente con L-lisina y InH durante un año. El tratamiento eliminó todos los dolores articulares. Después del tratamiento la paciente fue capaz de andar sin dolor y levantarse del asiento y sentarse estando de pie, sin dificultad. La paciente también pudo caminar a paso ligero sin molestias ni dificultades.
No se observaron efectos secundarios adversos como consecuencia de los tratamientos arriba descritos o durante los mismos. En los casos examinados el tratamiento eliminó drásticamente los síntomas de la enfermedad a la que se aplicaba.
Los solicitantes han determinado que con la administración paralela de valaciclovir hidrocloruro, además de la combinación básica anteriormente mencionada de L-lisina, minociclina hidrocloruro y metronidazol, los pacientes artríticos experimentan efectos beneficiosos sustanciales. Los pacientes tratados con la combinación que incluía valaciclovir hidrocloruro sintieron una disminución del dolor y de la rigidez en las articulaciones afectadas al cabo de aproximadamente 48 horas, un tiempo de respuesta mucho más rápido en comparación con los pacientes tratados sin incluir el valaciclovir hidrocloruro en la anterior combinación. Asimismo, mientras había pacientes tratados con la combinación principal de L-lisina, minociclina hidrocloruro y metronidazol que notaban efectos beneficiosos definitivos, tal como se ha dicho arriba, se vio que algunas personas tenían rigidez y dolor residuales en las articulaciones, pero indudablemente en menor grado que antes de la administración de la combinación inicial. Se demostró que a los pacientes tratados con la combinación que incluía el valaciclovir hidrocloruro les correspondió un mayor porcentaje de resolución de la rigidez y del dolor articulares. Aunque el tratamiento con la combinación que lleva valaciclovir hidrocloruro ha resultado notablemente eficaz para eliminar los síntomas, no se han efectuado ensayos definitivos con el fin de determinar si la combinación produce una curación.
Personas con síntomas graves - incluyendo hinchazón y contracturas de las articulaciones - para las cuales no se consideraba idóneo el tratamiento solo con la combinación de L-lisina, minociclina hidrocloruro y metronidazol han respondido al tratamiento con la combinación básica y valaciclovir hidrocloruro.
Ejemplo 3
(No forma parte de la presente invención)
Un hombre de 46 años de edad presentaba inicialmente síntomas graves de artritis reactiva, incluyendo hinchazón y contracturas de las articulaciones. Sus síntomas habían sido diagnosticados con anterioridad como artritis psoriática. Sus síntomas articulares incluían dolor y rigidez de varias articulaciones durante al menos cinco años. Esta persona tenía dedos de sus manos en forma de salchicha y contracturas en la articulación PIP de esos dedos, bilateralmente, en la flexión inicial. Cuando este paciente fue visto al principio tenía dificultad para roscar tapas de recipientes con sus manos, para asir pequeños objetos y para extenderlas por encima de su cabeza. También era incapaz de correr, andar a paso ligero o saltar. Este paciente fue tratado con una combinación de L-lisina, minociclina hidrocloruro, metronidazol y valaciclovir hidrocloruro. Al cabo de 48 horas notó un descenso importante del dolor y de la rigidez. Después de una semana las deformaciones articulares de los dedos de sus manos habían desaparecido. Tras dos semanas de tratamiento fue capaz de correr, caminar a paso ligero y saltar. Su capacidad de asir mejoró de modo notorio y después de un mes pudo volver a su trabajo como maquinista.
Ejemplo 4
(No forma parte de la presente invención)
Una mujer de 75 años de edad fue vista con una artritis reactiva anteriormente diagnosticada como osteoartritis. Sus problemas de articulaciones incluían dolor y rigidez en los hombros, codos, caderas, manos y talones. Los dolores en múltiples articulaciones le causaban dificultades para caminar y estar de pie. Primero fue tratada con L-lisina, minociclina hidrocloruro y metronidazol.
El tratamiento con dicha combinación solo mejoró su estado de manera mínima y transitoria. Algunos meses más tarde volvió a un estado semiambulatorio, siendo solamente capaz de caminar con unos andadores y necesitando incluso ayuda para caminar con ellos. Tenía gran dificultad para levantarse del asiento o para sentarse estando de pie. Entonces empezó con L-lisina, minociclina hidrocloruro, metronidazol y valaciclovir hidrocloruro. A las 48 horas notó mucha menor rigidez y mucho menos dolor en las articulaciones. Al cabo de un mes ya podía caminar sin andadores y notó la desaparición de todos los dolores articulares, excepto algún dolor intermitente y ocasional en la zona lumbar.
Ejemplo 5
(No forma parte de la presente invención)
Un hombre de 28 años de edad con artritis reactiva se presentó quejándose de dolores y rigidez en varias articulaciones. Con estos síntomas tenía dificultad para levantar los brazos por encima de la cabeza, para conducir y para inclinarse. El tratamiento se inició mediante la combinación de L-lisina, minociclina hidrocloruro, metronidazol y valaciclovir hidrocloruro. Entre 48 y 72 horas después este paciente notó una disminución importante del dolor y rigidez articular. Al cabo de un mes de tratamiento sus dolores articulares habían desaparecido, excepto un ligero dolor ocasional en un hombro. Sus dificultades para levantar los brazos por encima de la cabeza, conducir e inclinarse se habían resuelto.
Se ha observado que los pacientes tratados con la forma de ejecución preferida, incluyendo el aciclovir, han notado una mejora aproximadamente una semana después del inicio del tratamiento y que la resolución del dolor y de la rigidez al mismo nivel que mediante el método con valaciclovir ha sido eventualmente alcanzada, aunque con un tiempo de tratamiento algo más prolongado. El periodo de tratamiento más largo se puede considerar una opción atractiva, teniendo en cuenta que el aciclovir es bastante menos caro que el valaciclovir.
Ejemplo 6
Un hombre de 56 años de edad se presentó quejándose de dolor en la espina dorsal, hombros, codos, muñecas, dedos, caderas, rodillas, tobillos y talones. Anteriormente se le había diagnosticado osteoartritis. En relación con ello también notaba rigidez matutina y se quejaba de dificultad para andar, subir escaleras y caminar a paso ligero. Se le prescribió aciclovir, L-lisina, metronidazol y minociclina, y a las dos semanas el dolor disminuyó drásticamente. Las dificultades del paciente para andar y subir escaleras también se resolvieron en estas dos semanas. El tratamiento prosigue.
Ejemplo 7
Un hombre de 78 años de edad se presentó quejándose de dolor en la zona cervical y lumbar y en las rodillas. A este paciente se le había diagnosticado previamente osteoartritis. En relación con ello también notaba rigidez matutina en aquellas partes, así como dificultad para estar de pie, lo cual agravaba especialmente su dolor lumbar. Fue tratado con aciclovir, L-lisina, metronidazol y minociclina. El tratamiento resolvió sus dolores en el cuello, en la zona lumbar y en las rodillas al cabo de sesenta días.
Ejemplo 8
Un hombre de 50 años de edad que había sido operado de sustitución de la cadera derecha a consecuencia de una necrosis avascular se presentó quejándose de dolores articulares múltiples. La evaluación determinó que padecía artritis reactiva. Previamente había sido tratado con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. Entonces se empezó a tratar con aciclovir, 400 mg BID, L-lisina, 500 mg BID, metronidazol, 250 mg BID y minociclina, 100 mg BID. Al cabo de tres semanas este señor notó una mejoría importante de todos los síntomas articulares. El tratamiento prosigue.
Ejemplo 9
Un hombre de 31 años de edad se presentó quejándose de dolor de hombro, mano, rodilla y pie. También se observó que tenía las manos hinchadas. Este hombre no podía andar a paso ligero sin notar dolor en las rodillas. Además daba positivo en la prueba cutánea de TB. Se le prescribió InH, 300 QD, metronidazol, 250 mg BID, minociclina, 100 mg BID, aciclovir, 400 mg BID, L-lisina, 500 mg BID y piridoxina, 50 QD. A los tres meses habían remitido todos los síntomas. Ahora corre diariamente y se entrena en la sala de pesas sin dolor. En el ínterin no se le han hinchado las manos.

Claims (14)

1. Composición farmacéutica para emplear en el tratamiento de los síntomas de la artritis reactiva o de la bursitis, que comprende L-lisina, minociclina hidrocloruro y metronidazol, caracterizada porque además incluye una cantidad efectiva de aciclovir.
2. La composición de la reivindicación 1, que además lleva hidrazida de ácido isonicotínico.
3. La composición de la reivindicación 1, adecuada para la administración oral.
4. Uso de una cantidad efectiva de aciclovir en combinación con L-lisina, minociclina hidrocloruro y metronidazol, para elaborar un medicamento destinado al tratamiento de los síntomas de la artritis reactiva o de la bursitis.
5. Uso según la reivindicación 4, en que dicho medicamento es para administración oral.
6. Uso según la reivindicación 4, en que el medicamento es adecuado para proporcionar una dosis diaria de L-lisina entre 1 y 10 gramos.
7. Uso según la reivindicación 4, en que el medicamento es apropiado para proporcionar una dosis diaria de minociclina hidrocloruro entre 50 mg y 200 mg.
8. Uso según la reivindicación 4, en que el medicamento es apropiado para proporcionar una dosis diaria de metronidazol entre unos 100 mg y 1.000 mg.
9. Uso según la reivindicación 4, en que el medicamento es apropiado para proporcionar una dosis diaria de aciclovir entre 200 mg y 4 gramos.
10. Uso según la reivindicación 4, en que dicha combinación incluye además hidrazida de ácido isonicotínico.
11. Uso según la reivindicación 4, en que el medicamento es apropiado para proporcionar una dosis diaria de L-lisina entre 1 y 10 gramos, una dosis diaria de minociclina hidrocloruro entre 50 mg y 200 mg y una dosis diaria de metronidazol entre unos 100 mg y 1.000 mg, y una dosis diaria de aciclovir entre 200 mg y 4 gramos.
12. Uso según la reivindicación 10, en que el medicamento es apropiado para proporcionar una dosis diaria de hidrazida de ácido isonicotínico entre 200 mg y 300 mg.
13. Uso según la reivindicación 4, en que dicho medicamento es para uso humano.
14. Método para proporcionar un medicamento destinado al tratamiento de los síntomas de la artritis reactiva o de la bursitis, el cual consiste en añadir una cantidad efectiva de aciclovir a una combinación de L-lisina, minociclina hidrocloruro y metronidazol.
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