CN106999467A - 治疗认知减退的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的实施方案涉及用于治疗患者的与年龄相关的认知减退的方法，它包括对该患者施用低剂量的四氢大麻酚(THC)，优选用量为10‑400微克(μg)。可以以各种途径施用四氢大麻酚。还公开了使用四氢大麻酚延迟或减缓或逆转与年龄相关的认知减退的进展的方法。上文提及的方法可以减缓与年龄相关的认知减退的进展。所述认知减退可以在患有轻度认知缺损(MCI)的患者或没有MCI的患者中，其中认知减退被预防。
Description
相关申请
本申请要求享有根据35U.S.C.119(e)的2014年11月3日提交的美国临时申请62/074,134的权益，通过引用将美国临时申请的公开内容并入本申请。
技术领域
本发明的实施方案涉及用于治疗认知减退的方法和用于治疗认知减退的组合物。
背景
脑衰老过程影响多个系统、细胞类型和途径，并且通常导致认知减退和阿尔茨海默病(AD)的风险增加。与年龄相关的认知减退通常与记忆丧失相关，但可伴随包括，但不限于以下的症状：意识错乱、判断力受损、人格变化、定向障碍和语言技能丧失。这些衰老过程通常是自发性的，并且与其它病理或损伤没有关联。
在衰老早期，特别是在老龄人中，典型地在60岁以上，可能发生脑功能或行为异常的轻度症状。一些患者可能从40至50岁中间开始早期发生这类症状。具有一些观察到的认知减退症状但典型地在日常生活中进行正常活动并且未患有其它病理现象的患者可能被诊断为患有“轻度认知缺损”(MCI)。患有主要影响记忆的MCI的患者可能被视为患有健忘性MCI。有些人认为MCI是前驱期，即在疾病之前但在朝着疾病(例如AD)的途径上的一个阶段。然而，许多MCI患者将始终不会发生其它疾病，并将仍然为MCI患者。
可能与年龄相关但与其它病理现象相关的其它类型的认知减退包括AD、Lewy体痴呆、血管性痴呆、帕金森病和亨廷顿病。
已经建议了预防和治疗的各种治疗方法，包括药物干预，饮食优化，睡眠优化，减轻压力，运动和脑刺激。迄今为止，尚未发现与年龄相关的认知减退的治疗或预防是有效的并被批准使用。胆碱酯酶抑制剂已被施用于患有与AD相关的痴呆的患者，但益处轻微。
概述
本发明的实施方案提供了用于治疗和/或预防与年龄相关的认知减退的方法，它包括向有需此要的患者施用低剂量的四氢大麻酚(THC)。在老年患者中，低剂量的THC可以有效治疗和预防与年龄相关的认知减退，例如记忆丧失。优选地，所述的低剂量是患者不会感觉到急性副作用的剂量。实施根据本发明的实施方案的方法时可以避免的急性副作用可以选自由以下各项组成的组：欣快、镇静、嗜睡、精神朦胧、运动协调性下降和食欲增加。
THC(其主要异构体在化学上被称作(–)-反式-Δ9-四氢大麻酚)是大麻(cannabis)植物的主要精神活性成分。大麻是植物属，包含大麻(Cannabis sativa)、印度大麻(C.indica)和莠草大麻(C.ruderalis)种。大麻植物已被栽培用于各种用途，包括制造纤维(hemp)、药物用途和娱乐药物用途。大麻通常也被称作麻利华纳(marijuana)。
在许多国家中大麻用于药物用途(也称为医用麻利华纳)的方式之一是通过吸烟。典型地通过使用管、通过使用在吸入前经水过滤烟雾的水管(也称作大麻管)或通过卷在纸中形成麻利华纳烟(也通俗地称作“大麻叶烟”)进行吸麻利华纳。典型地用于吸烟的植物的部分是整个花和正发芽的叶子。当患者通过吸烟自我施用大麻时，患者通常会通过持续吸烟来自我递增剂量直到他或她感觉到期望的情绪改变、欣快感或松弛感。
大麻素类是对人类大麻素受体有活性的化合物。植物来源的大麻素类(也称作植物大麻素类)在大麻属植物中含量丰富。在大麻中以相对高浓度存在的两种已知的大麻素是THC和大麻二酚(CBD)。已研究了许多大麻素类的精神活性作用和其它医学作用。例如，发现THC具有欣快效应、镇痛作用、抗氧化作用并增加食欲。虽然分离了大麻的单体化学成分，但许多司法管辖区批准使用和销售医用大麻植物物质用于各种适应症。
包含纯THC的药物制剂称作屈大麻酚，并且可以以称作的口服胶囊获得。在不同国家已被批准用于治疗AIDS患者中与体重减轻相关的食欲缺乏。也被批准作为化疗治疗中的止吐药和作为神经性疼痛中的添加性镇痛剂。
分离的THC可以通过从大麻植物物质中分离或通过化学合成来制备，例如通过将另一种大麻素转化成THC来制备。
提供本概述以简化形式介绍挑选的概念，在下面的详细描述中进一步描述它们。本概述不想用于鉴别所要求保护的主题的关键特征或必要特征，也不想用于限制所要求保护的主题的范围。
附图简述
图1描述了棒形图，显示表示记忆的物体识别试验结果，其涉及在年青对照组、未治疗的老龄小鼠组和用低剂量THC治疗的老龄小鼠组中呈现给小鼠的“新物体”和“旧物体”的相对探索时间，其中相对于未治疗的老龄小鼠，记忆显著改善，与旧物体相比新物体的探索时间显著延长证明了这一点。
详细描述
以常规剂量(其相当于约1至约20毫克/千克(mg/kg)的啮齿类动物中的剂量)使用大麻素类诱导大麻素类的常规躯体作用和促精神作用，包括减慢运动和精神活动。当这种常规剂量的大麻素类(包括THC)慢性施用于啮齿动物时，它们诱导长期认知缺损，其伴随脑中的变性过程。
在人类中，单次暴露于常规剂量的大麻(麻利华纳)损伤精神能力几个小时(视施用的剂量而定)，而长期暴露于常规剂量的大麻素类导致长时间持续的认知缺陷，其表现为注意力、动机、记忆或执行功能受损。MRI研究显示，长期大量大麻使用者的大脑中白质和灰质减少。
本发明人惊奇地发现，施用显著低于常规剂量的剂量具有施用常规剂量的相反效果。此外，显示这种低剂量的施用在老龄小鼠中实施的啮齿动物模型中治疗与年龄相关的认知减退。本发明人已经证实不诱导急性可测量的躯体作用和/或促精神作用的低剂量的施用，并在下文进一步详细描述它以治疗和逆转与年龄有关的记忆减退。显示低剂量间歇性施用约3周足以提供对小鼠中与年龄相关的认知减退的长期效果。建议甚至单次低剂量的施用可以有效提供类似的长期效果。
常规剂量可以由吸大麻并且通过使用者持续吸而自我递增直到他或她感觉到期望的情绪变化、欣快感或放松感时所施用的THC的量来表示。通过吸来施用的大麻的使用者以每次吸的期间约2毫克至约20毫克之间自我施用。有些使用者可能自我施用每日1次至几次。另外，常规剂量的屈大麻酚胶囊形式的THC可以2.5、5或10毫克的剂量利用。
口粘膜喷雾剂nabiximols(以商品名上市销售并在不同国家被授权用于治疗多发性硬化痉挛状态)包含THC和大麻二酚，其用量为每次喷雾2.7毫克的THC。患者每天施用约4-12次喷雾。这也代表了THC的常规给药。
如下面更详细地显示的，老龄小鼠中的小鼠模型显示，相对于年青小鼠未治疗的老龄小鼠患有记忆力降低。当用低剂量的THC(0.002mg/kg)治疗老龄小鼠时，老龄小鼠显示记忆改善至其它们所测试的记忆与年青小鼠相似的程度。
本发明人在小鼠中证实有效的剂量相当于在人类中每千克约0.2微克(μg/kg)至约8μg/kg的剂量。在体重为70千克(kg)的普通人中，这相当于约10-400微克(μg)的剂量。正如FDA指南所建议的，动物剂量转换为人类剂量是基于体表面积归一化。
根据本发明的一个实施方案，提供了治疗患者的与年龄相关的认知减退的方法，其中给患者施用约10-400μg之间的低剂量的THC。根据一个实施方案，所施用的量在10-100μg之间。根据一个实施方案，所施用的量在10-20μg之间。
根据本发明的一个实施方案，给患者施用低剂量的THC，每天1次，每周3次，或每周1次。根据本发明的一个实施方案，治疗时程可以为1天、约3周或约1个月。根据本发明的一个实施方案，在治疗方案后评价患者的与年龄相关的认知减退的症状，并且患者随后可以在重新评价时重新施用THC。
根据本发明实施方案的药物组合物便利地以单位剂量形式存在，并且通过药剂学领域中众所周知的任何方法制备。在本发明的一个实施方案中，单位剂量形式为片剂、胶囊、锭剂、糯米纸囊剂、贴剂、安瓿剂、小瓶剂、喷雾剂、定量吸入器、舌下或颊粘膜滴剂、栓剂或预装注射器的形式。
在本发明的一个实施方案中，剂型是配置用于吸烟或汽化的固体植物物质。在本发明的一个实施方案中，可以使固体植物物质形成提取物，例如通过舌下途径或通过肠胃外途径施用所述提取物。
本发明的组合物可以以包含至少一种活性成分与药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物的形式施用。
对于经口施用，药物组合物可以采取溶液、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊、散剂等形式。与各种崩解剂，例如淀粉，优选马铃薯淀粉或木薯淀粉和某些复合硅酸盐，以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起，使用包含各种赋形剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂。此外，润滑剂例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉通常对于压片目的非常有用。相似类型的固体组合物也用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂；在这方面，优选的物质还包括乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇。当经口施用需要含水混悬剂和/或酏剂时，本发明的成分可以与各种甜味剂、矫味剂、着色剂、乳化剂和/或助悬剂以及稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种类似的组合合并。
根据本发明实施方案的组合物还可以以控释制剂、例如缓释或速释制剂的形式施用。这类控释剂量组合物可以使用本领域技术人员众所周知的方法来制备。
为了肠胃外施用的目的，可以使用在芝麻油或花生油中或在含水丙二醇中的溶液，以及相应的水溶性盐的无菌水溶液。如果必要，这样的溶液可以被适当地缓冲，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些溶液特别适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射目的。
根据本发明的实施方案的药物组合物可以包含有效量0.0000001-10％的THC。
根据本发明实施方案的药物组合物可以配制成非水溶液，其任选地包封在软明胶胶囊中。软明胶胶囊制剂还可以包含以下赋形剂的一种或多种：甘油和芝麻油。
包含THC的药物组合物可以如美国专利8,603,515、8,476,312、7,648,696、6,730,330、6,509,005中所公开的制备，通过引用将这些文献并入本申请。示例性组合物可以是用于颊粘膜施用的泵-行为喷雾剂的形式。该组合物可以包含溶剂和助溶剂的组合，其中溶剂是醇，而助溶剂选自由二醇、糖醇、碳酸酯和氯代烃组成的组。
可以使用醇作为溶剂制备示例性组合物，加入碳酸。可以制备示例性组合物用于吸入肺，该组合物包含含有醇、水和二醇的半水溶剂。任选地，乙醇：水：丙二醇的体积比可以分别选自10-70：10-30：20-80范围内的那些。
可以制备示例性组合物用于经由粘膜表面施用，并且其可以包含选自由以下各项组成的组的增溶剂：甘油单油酸酯、单硬脂酸甘油酯、中链甘油三酯、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯基脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯和山梨坦酯。
可以制备示例性组合物用于通过定量吸入器施用，并且其可以包含1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷和有机溶剂。本发明的一些实施方案涉及作为单一疗法的治疗，其中低剂量的THC是用于治疗疾病的唯一药物活性剂。本发明的一些实施方案涉及联合疗法，其中低剂量的THC与另一种药物活性剂组合使用以治疗疾病。“组合”是指两种药物同时在体内基本上有效。两种药物可以基本上同时施用，或者两种药物可以在不同时间施用，但同时对躯体有作用。
根据本发明的一个实施方案，提供用于治疗与年龄相关的认知减退的方法，其中将低剂量的THC与至少另一种大麻素联合施用。根据本发明的一个实施方案，所述另一种大麻素是CBD。根据本发明的一个实施方案，将THC和CBD组合施用，不添加任何另外的大麻素类。
根据本发明的一个实施方案，提供用于治疗与年龄相关的认知减退的方法，其中不与任何另外的大麻素一起施用低剂量的THC。
根据本发明的一个实施方案，提供用于治疗与年龄相关的认知减退的方法，其中以大麻素植物物质的形式施用低剂量的THC。根据一个实施方案，通过在燃烧或汽化后吸入施用所述植物物质。
根据本发明的一个实施方案，提供用于治疗与年龄相关的认知减退的方法，其中通过表面、系统或局部施用低剂量的THC。可以通过静脉内、皮下或肌内注射施用THC。可以通过吸入或吹入施用THC。可以通过口服、颊粘膜、舌下、透皮、鼻、直肠或肠胃外途径施用THC。
根据本发明的一个实施方案，提供用于治疗与年龄相关的认知减退的方法，其中将低剂量THC施用于45岁或更老的患者。根据本发明的一个实施方案，提供用于治疗与年龄相关的认知减退的方法，其中将低剂量THC施用于50岁或更老的患者。根据本发明的一个实施方案，提供用于治疗与年龄相关的认知减退的方法，其中将低剂量THC施用于55岁或更老的患者。根据本发明的一个实施方案，提供用于治疗与年龄相关的认知减退的方法，其中将低剂量THC施用于60岁或更老的患者。根据本发明的一个实施方案，提供用于治疗与年龄相关的认知减退的方法，其中将低剂量THC施用于65岁或更老的患者。根据本发明的一个实施方案，提供用于治疗与年龄相关的认知减退的方法，其中将低剂量THC施用于70岁或更老的患者。根据本发明的一个实施方案，提供用于治疗与年龄相关的认知减退的方法，其中将低剂量THC施用于75岁或更老的患者。
根据本发明的一个实施方案，提供用于治疗与年龄相关的认知减退的方法，其中将低剂量THC施用于未表现出阿尔茨海默病病理学征兆的患者。
根据本发明的一个实施方案，提供用于治疗与年龄相关的认知减退的方法，其中将低剂量THC施用于表现出AD病理学征兆的患者。
AD病理学可以根据临床医师检查、临床痴呆评定量表、简易精神状态检查表、成像扫描例如正电子发射断层摄影术(PET)扫描或这些方法的任意组合来确定。
根据本发明的一个实施方案，提供用于治疗与年龄相关的认知减退的方法，其中将低剂量THC施用于未经历中风的患者。
根据本发明的一个实施方案，提供用于治疗与年龄相关的认知减退的方法，其中将低剂量THC施用于未经历外伤性脑损伤的患者。
根据本发明的一个实施方案，提供用于治疗与年龄相关的认知减退的方法，其中将低剂量THC施用于未经历癫痫发作的患者。
根据本发明的一个实施方案，提供用于治疗与年龄相关的认知减退的方法，其中给患有与年龄相关的认知减退或处于其风险中的患者施用低剂量的THC，由此阻止认知减退进展。根据本发明的一个实施方案，通过临床痴呆评定量表(CDR)和简易精神状态检查表(MMSE)的一种或多种评价认知减退的进展。
不受理论的束缚，建议低剂量的THC可以激活施用所述剂量的患者的胞外信号调节激酶(ERK)、cAMP应答元件结合蛋白(CREB)和脑衍生的神经营养因子(BDNF)，并且可以保护患者的大脑免受与年龄相关的衰退，甚至可以逆转与年龄相关的认知缺陷。
实施例1a：使用物体识别试验在老龄小鼠中施用低剂量的THC后测试记忆
每组10只小鼠的3组ICR雌性小鼠用于本试验。通过腹膜内途径，每周3次给15个月龄的小鼠(老龄小鼠)注射0.002mg/kg的THC，持续3周。通过将100mg/ml THC在乙醇中的储备溶液溶于由1：1：18比例的乙醇：乳浮(cremophor)：盐水组成的介质溶液制备THC溶液。将THC稀释至合适的剂量，并以每10克小鼠体重0.1毫升的注射体积施用。使用2组小鼠作为对照。1个对照组包含10只8周龄的年青小鼠，用不含THC的介质治疗。另1个对照组包含10只老龄小鼠，用不含THC的介质治疗。在施用时未发现不良急性作用。在最后一次施用后3周，通过物体识别试验(一种基于小鼠探索新物体的天生趋势来测量视觉记忆的行为学测定法)来测试小鼠的认知能力。在实验的第一天，使小鼠熟悉实验场地中的两个物体。小鼠在两个物体之间没有分开，并花费了相似的时间来探索它们中的每一个。24小时后，将小鼠引入同一个场所，其中一个经熟悉的物体被一个新的物体替代。相对于旧物体新物体的探索时间统计学显著更长表示，对照年青小鼠(YOUNG)记住了旧的物体，并且偏好探索新的物体。未经治疗的老龄小鼠(AGED)丧失了这种能力，并没有花费比旧物体更多的时间探索新物体，表明它们没有记住旧物体。用低剂量的THC治疗的老龄小鼠(AGED+THC)表现出与年青对照小鼠相似的行为，相对于旧物体花费了显著更多的时间探索新物体，表明它们记住了旧物体。对于每组的相对探索时间的结果如图1中所示。相对探索时间等于指定物体的探索时间除以两个物体的探索时间。
小鼠中的这种模型表明，低剂量的THC有效将老龄小鼠认知减退影响的记忆恢复至与不受年龄相关的认知减退影响的小鼠相似的水平。
可以施用人类中相当的低剂量THC来恢复患有与年龄相关的认知减退的患者的记忆。
实施例1b：以常规剂量与低剂量测试THC的不想要的副作用
给每组6只的ICR小鼠通过腹膜内途径施用单剂量的常规剂量的THC(1、2或10mg/kg)或低剂量的THC(0.001、0.002或0.01mg/kg)，使用实施例1a中所述的方法配制它，稀释至合适的剂量。然后从注射后15分钟开始进行测试。使用“热板试验”测试动物与常规剂量的THC和低剂量的THC相关的镇痛，试验中将动物放置在维持在45℃的热板上的透明玻璃圆筒内。观察动物以确定达到对通过舔或跳跃所指示的热板引起的疼痛反应的时间。使用直肠温度计测试动物与施用常规剂量的THC和低剂量的THC相关的体温过高。使用开场(openfield)试验测试动物与常规剂量的THC和低剂量的THC相关的不动性。在开场试验中，将动物放置在场所中5分钟，并测定动物活动。此外，记录在5分钟期间进行的后腿站立次数。
所有常规剂量诱导小鼠中THC的常规急性大麻素作用，包括镇痛、低体温和不动。低剂量的THC(0.001、0.002和0.01mg/kg)没有诱导这些作用中的任何作用。
从在小鼠中使用常规剂量和低剂量实施的模型中可以看出，当以低剂量处理小鼠时，没有发生镇痛(响应于有害刺激的更长潜伏期)、降低的体温和运动活动的减慢。从这些模型可以假定，在人类中使用等效剂量(10-400μg)可以定期间隔施用延长的时间期限，而不会在人类中产生急性负面副作用，例如运动和心理活动减慢。预计欣快、心率和血压改变、嗜睡、精神朦胧、运动协调性下降和受刺激的食欲(通常在高剂量下看到)不会出现在施用低剂量的人中。
实施例1c：施用低剂量THC的小鼠的行为测试
将约8-12周龄的年青ICR小鼠和约15个月龄的体重各自约30-40克的老龄ICR小鼠在标准条件下饲养，自由获得食物和水。在处理前通过每日腹膜内注射盐水至少4次使小鼠习惯于操作和注射。
通过将100mg/ml THC的储备溶液溶于由1:1:18比例的乙醇：乳浮：盐水组成的介质溶液中来制备THC溶液。以每10克小鼠体重0.1毫升的注射体积施用THC。施用的THC浓度为0.002mg/kg。
测试4组小鼠。注射介质或THC的8-12周龄的年青小鼠；仅注射介质的老龄对照小鼠；以及注射0.002mg/kg的THC的老龄试验小鼠。在每个组中，使用8-12只小鼠。在测试前，给每组注射介质或THC每周3次，持续3周。
使用绿洲迷宫试验在所有4组中测试认知缺陷。绿洲迷宫是一项陆基空间学习测定法。该迷宫由直径为200厘米的白色塑料场地组成，20个孔排列成3个同心圆。每个孔包含0.25毫升水。迷宫位于一个包含各种视觉线索的室内。从实验前三天开始和整个实验期间仅允许小鼠每天自由饮水1小时。每个实验包含两部分。在第一部分，在最后一次THC或介质注射后至少1周开始的训练阶段，所有的孔都填充了水。1只小鼠在不同的起点被引入所述场所，其头转向场所的壁，并且记录小鼠从引入场所直到它发现孔并从孔中饮水所用的时间。训练阶段由每次3分钟的3次试验组成。在本实验的第二部分(测试阶段)期间，1只小鼠被引入同一个场所，但现在20个孔中仅有1个孔填充水，每次试验期间都填充同一个孔。每只小鼠每天两次被引入场所，每次试验后用酒精清洗场所。记录每只小鼠定位单一被填充的孔并且从中饮水所用的时间，每只小鼠记录8次试验。
在完成本实验时，结果可以表明，在第一个训练阶段，来自介质组和THC组的年青小鼠都快速地形成了找到被填充的孔的策略。在随后的测试阶段，空间记忆的建立使年青小鼠能够缩短找到被填充的孔的时间。随后找到被填充的孔的时间随着时间的推移而减少。在试验阶段，单独用介质处理的老龄小鼠不会显著减少找到被填充的孔的时间，表明由于与年龄相关的认知减退而空间记忆受损。这提示在测试试验中用低剂量的THC处理的老龄小鼠发现被填充的孔的时间显著少于单独用介质处理的老龄小鼠。在测试试验中用低剂量THC处理的老龄小鼠可以与年青小鼠行为相似。这可能表明低剂量的THC可以有效增强作为与年龄相关的认知减退的结果而导致的空间学习和记忆。
实施例1d：使用物体识别试验在老龄小鼠中低剂量THC与CBD联合施用后测试记忆
每组具有10只小鼠的3组ICR雌性小鼠用于本试验。通过腹膜内途径，给15个月龄的测试小鼠(老龄小鼠)注射0.002mg/kg THC与5mg/kg CBD联合，每周3次，持续3周。通过将100mg/ml THC和100mg/ml CBD在乙醇中的储备溶液溶于由1：1：18比例的乙醇：乳浮：盐水组成的介质溶液中来制备THC/CBD溶液。将THC和CBD稀释至适合的剂量，并以每10克小鼠体重0.1毫升的注射体积施用。使用2组小鼠作为对照。1个对照组包含10只8周龄的年青小鼠，用不含THC/CBD的介质处理它们。另1个对照组包含10只老龄小鼠，用不含THC/CBD的介质处理它们。
如实施例1a中所述保存和测试动物。
使用THC/CBD处理的老龄小鼠显示具有与所测试的年青小鼠相似的记忆。使用THC/CBD处理的老龄小鼠相对于单独施用低剂量THC的老龄小鼠可以具有改善的记忆。
实施例2：THC在患有与年龄相关的认知减退的人中的临床试验
约100位具有MCI的患者进入试验。患者根据以下标准准入：1.年龄从50岁到<85岁，体重在60和90千克之间。2.根据Petersen标准并且以约0.5的临床痴呆评定量表(CDR)评分支持的轻度认知缺损的诊断，遗忘型(单个或多个区域)。3.简易精神状态检查表(MMSE)评分为24-30(含端值)。4.能够参加所有临床访问并且具有能够在2年或本研究持续期间陪同该受试者进行特定诊所访问的报告人。5.足够的手动灵巧、视觉和听觉能力以完成认知和功能评价的所有方面。
本试验是双盲的。根据表1中的方案，将患者随机分为3个治疗组和1个安慰剂组。
表1：
| 组 | 治疗和频率 |
| 安慰剂 | 安慰剂，每日1次或每周1次 |
| 治疗#1 | 100微克，每日1次，经舌下给药4周 |
| 治疗#2 | 100微克，每周1次，舌下，4周 |
| 治疗#3 | 100微克，每周1次，舌下，持续至试验结束 |
在基线和在开始施用治疗方案或安慰剂后的2、8、16和24个月时分析每个患者。分析评价通过MMSE和CDR测定的认知行为表现的改变。
提示在1-3组的治疗过程中，THC可以成功地减缓或停止MCI患者的认知行为表现的减退，正如通过MMSE和CDR所测定的。在一些患者中，认知行为表现的减退甚至可能被逆转。此外，提示在治疗组1-3中，进展至AD的程度明显可以低于安慰剂组的程度。
根据本发明的一个实施方案进一步提供了一种用于治疗患者的与年龄相关的认知减退的方法，它包括以10-400微克(μg)的量向该患者施用四氢大麻酚(THC)。根据本发明的实施方案进一步提供了一种用于延迟或减缓患者的与年龄相关的认知减退的进展的方法，它包括以10-400微克(μg)的量向该患者施用四氢大麻酚(THC)。任选地，所述患者患有轻度认知缺损(MCI)。任选地，MCI是健忘性MCI。任选地，与年龄相关的认知减退涉及记忆减退。任选地，所述施用减慢与年龄相关的认知减退的进展，正如通过临床痴呆评定量表或简易精神状态检查表所确定的。任选地，所述剂量小于或等于100μg。任选地，所述剂量小于或等于20μg。任选地，以每日为基础施用THC。任选地，每周2至6次施用THC。任选地，每周一次施用THC。任选地，通过包含至少一种赋形剂的药物组合物施用THC。任选地，通过选自由以下途径组成的组的途径施用THC：表面、系统、局部、静脉内、皮下、肌内、吸入、吹入、口服、颊粘膜、舌下、透皮、鼻、直肠和肠胃外途径。任选地，与另一种药物活性剂联合施用THC。任选地，与至少另一种大麻素联合施用THC。任选地，所述大麻素是大麻二酚(CBD)。任选地，在没有另一种大麻素的存在下施用THC。任选地，以提取的、燃烧的或汽化的大麻植物物质的形式施用THC。任选地，所述患者大于或等于45岁。任选地，所述患者大于或等于50岁。任选地，所述患者大于或等于55岁。任选地，所述患者大于或等于60岁。所述患者大于或等于65岁。任选地，所述患者大于或等于70岁。任选地，所述患者大于或等于75岁。任选地，所述患者表现出阿尔茨海默病(AD)病理学的征兆。任选地，所述患者未表现出AD病理学的征兆。任选地，患者在施用THC前的一个月内没有经历中风。任选地，所述患者在施用THC前的一个月内没有经历外伤性脑损伤。任选地，患者在施用THC前的一个月内没有经历癫痫发作。任选地，将THC慢性施用约一个月的期限。任选地，将THC慢性施用至少一年的期限。任选地，在单一治疗中施用THC。根据本发明的一个实施方案进一步提供了用于改善老年患者的认知功能的方法，它包括对该患者施用四氢大麻酚(THC)，其用量为10-400μg的THC。
根据本发明的一个实施方案进一步提供了一种制备用于治疗与年龄相关的认知减退的药剂的方法，该药剂包含10-400μg的量的THC。根据本发明的一个实施方案还提供了用于治疗与年龄相关的认知减退的药物组合物，其包含10-400μg的量的THC。
根据本发明的一个实施方案进一步提供了包含10和400μg之间的THC的单位剂量形式的药物组合物。任选地，该剂量形式为片剂、胶囊、锭剂、糯米纸囊剂、贴剂、安瓿剂、小瓶剂、喷雾剂、定量吸入器、舌下或颊粘膜滴剂、栓剂或预装注射器的形式。
在本申请的说明书和权利要求书中，动词“包含”、“包括”和“具有”及其结合词各自用于表示该动词的对象或主体不一定是该动词的一个或多个主题的成分、要素或部分的完整列出。
本申请中本发明的实施方案的描述作为实施例提供，但不想用于限制本发明的范围。所述的实施方案包含不同的特征，并非所述特征全部是本发明所有实施方案中所需要的。一些实施方案仅利用所述特征的一些或所述特征的可能组合。所述的本发明的实施方案的变化以及包含在所述实施方案中所指明的特征的不同组合的本发明的实施方案对于本领域技术人员而言是存在的。本发明的范围仅受权利要求限定。
Claims (40)
1.治疗患者的与年龄相关的认知减退的方法，它包括对该患者施用10-400微克(μg)量的四氢大麻酚(THC)。
2.延迟或减缓患者的与年龄相关的认知减退的进展的方法，它包括对该患者施用10-400微克量的四氢大麻酚(THC)。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述患者患有轻度认知缺损(MCI)。
4.根据权利要求3的方法，其中所述轻度认知缺损是健忘性轻度认知缺损。
5.根据上述权利要求任一项的方法，其中所述与年龄相关的认知减退涉及记忆减退。
6.根据上述权利要求任一项的方法，其中通过临床痴呆评定量表或简易精神状态检查表确定，所述施用减缓与年龄相关的认知减退的进展。
7.根据上述权利要求任一项的方法，其中所述剂量小于或等于100微克。
8.根据上述权利要求任一项的方法，其中所述剂量小于或等于20微克。
9.根据上述权利要求任一项的方法，其中以每日为基础施用四氢大麻酚。
10.根据权利要求1-8任一项的方法，其中每周2-6次施用四氢大麻酚。
11.根据权利要求1-8任一项的方法，其中每周1次施用四氢大麻酚。
12.根据上述权利要求任一项的方法，其中通过包含至少一种赋形剂的药物组合物施用四氢大麻酚。
13.根据上述权利要求任一项的方法，其中通过选自由以下各项组成的组的途径施用四氢大麻酚：表面、系统、局部、静脉内、皮下、肌内、吸入、吹入、口服、颊粘膜、舌下、透皮、鼻、直肠和肠胃外途径。
14.根据上述权利要求任一项的方法，其中与另一种药物活性剂联合施用四氢大麻酚。
15.根据上述权利要求任一项的方法，其中与至少另一种大麻素联合施用四氢大麻酚。
16.根据权利要求15的方法，其中所述大麻素是大麻二酚(CBD)。
17.根据权利要求16的方法，其中以2～20毫克的量施用大麻二酚。
18.根据权利要求17的方法，其中以5毫克的量施用大麻二酚。
19.根据权利要求1-14任一项的方法，其中在没有另一种大麻素的存在下施用四氢大麻酚。
20.根据权利要求1的方法，其中以提取的、燃烧的或汽化的大麻植物物质的形式施用四氢大麻酚。
21.根据上述权利要求任一项的方法，其中所述患者大于或等于45岁。
22.根据上述权利要求任一项的方法，其中所述患者大于或等于50岁。
23.根据上述权利要求任一项的方法，其中所述患者大于或等于55岁。
24.根据上述权利要求任一项的方法，其中所述患者大于或等于60岁。
25.根据上述权利要求任一项的方法，其中所述患者大于或等于65岁。
26.根据上述权利要求任一项的方法，其中所述患者大于或等于70岁。
27.根据上述权利要求任一项的方法，其中所述患者大于或等于75岁。
28.根据上述权利要求任一项的方法，其中所述患者表现出阿尔茨海默病(AD)病理学的征兆。
29.根据权利要求1-27任一项的方法，其中所述患者未表现出阿尔茨海默病病理学的征兆。
30.根据上述权利要求任一项的方法，其中所述患者在施用四氢大麻酚之前的那个月中未经历中风。
31.根据上述权利要求任一项的方法，其中所述患者在施用四氢大麻酚之前的那个月中未经历外伤性脑损伤。
32.根据上述权利要求任一项的方法，其中所述患者在施用四氢大麻酚之前的那个月中未经历癫痫发作。
33.根据上述权利要求任一项的方法，其中慢性施用四氢大麻酚约1个月的期限。
34.根据上述权利要求任一项的方法，其中慢性施用四氢大麻酚至少1年的期限。
35.根据权利要求1的方法，其中在单次治疗中施用四氢大麻酚。
36.改善老年患者的认知功能的方法，它包括对该患者施用10-400微克四氢大麻酚量的四氢大麻酚(THC)。
37.制备用于治疗与年龄相关的认知减退的药剂的方法，该药剂包含10-400微克量的四氢大麻酚。
38.用于治疗与年龄相关的认知减退的药物组合物，它包含10-400微克量的四氢大麻酚。
39.单位剂量形式的药物组合物，它包含10和400微克之间的四氢大麻酚。
40.根据权利要求39的药物组合物，其中所述剂量形式为片剂、胶囊、锭剂、糯米纸囊剂、贴剂、安瓿剂、小瓶剂、喷雾剂、定量吸入器、舌下或颊粘膜滴剂、栓剂或预装注射器的形式。
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Families Citing this family (8)
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| US12016829B2 (en) | 2019-10-11 | 2024-06-25 | Pike Therapeutics Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating seizure disorders |
| US12036228B2 (en) | 2022-04-12 | 2024-07-16 | Shackelford Pharma Inc. | Treatment of seizure disorders |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080112895A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-05-15 | Insys Therapeutics Inc. | Aqueous dronabinol formulations |
| US20110257256A1 (en) * | 2008-07-31 | 2011-10-20 | Bionoria Research Gmbh | Cannabinoids for use in treating or preventing cognitive impairment and dementia |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5804592A (en) | 1997-05-30 | 1998-09-08 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Method for improving disturbed behavior and elevating mood in humans |
| US6509005B1 (en) | 1998-10-27 | 2003-01-21 | Virginia Commonwealth University | Δ9 Tetrahydrocannabinol (Δ9 THC) solution metered dose inhaler |
| US7648696B2 (en) | 1999-08-20 | 2010-01-19 | Unimed Pharmaceuticals, Llc | Composition for inhalation comprising delta-9-tetrahydrocannabinol in a semiaqueous solvent |
| US6730330B2 (en) | 2001-02-14 | 2004-05-04 | Gw Pharma Limited | Pharmaceutical formulations |
| US6946150B2 (en) | 2002-08-14 | 2005-09-20 | Gw Pharma Limited | Pharmaceutical formulation |
| US8039509B2 (en) | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Johnson Matthey Public Limited Company | Composition comprising (−)-Δ9-trans-tetrahydrocannabinol |
| US20130281523A1 (en) | 2010-11-18 | 2013-10-24 | Peter LETENDRE | Low dose cannabinoid medicaments |
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2020
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| US20110257256A1 (en) * | 2008-07-31 | 2011-10-20 | Bionoria Research Gmbh | Cannabinoids for use in treating or preventing cognitive impairment and dementia |
Non-Patent Citations (1)
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|---|
| Y SARNE等: "The Dual Neuroprotective-Neurotoxic Profile of Cannabinoid Drugs", 《BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY》 * |
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