CN106659763A - 使用nmda调节剂治疗抑郁症的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了用于治疗患者(例如需要此类治疗的患者)的抑郁症(例如抗治疗性抑郁症)的方法和方案。

Description

使用NMDA调节剂治疗抑郁症的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年8月14日提交的美国临时专利申请62/037,374的优先权，该临时专利申请据此以全文引用的方式并入本文中。
背景
抑郁症为一种情绪障碍，其引起持久的忧愁感和兴趣丧失。据估计，50％或更多的抑郁症患者不经历对已知的所施用药物的充足的治疗反应。在大多数情况下，如在关于抑郁症药理学治疗的开放标记研究中注意到的，在观测到有意义的改善之前需要2周或更多周的药物治疗。(Rush等人，Am.J.Psychiatry 2006，163：1905)。当前没有针对抑郁症、焦虑以及其他相关疾病的单一有效治疗。
N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体(NMDAR)为一种突触后促离子型受体，其尤其对兴奋性氨基酸谷氨酸和甘胺酸以及合成化合物NMDA具反应性。NMDA受体控制二价与单价离子通过受体相关通道向突触后神经细胞中的流动(Foster等人，Nature 1987，329：395-396；Mayer等人，Trends in Pharmacol.Sci.1990，11：254-260)。在指定神经元架构和突触连接性的发展期间已涉及到NMDA受体，并且其可参与经验依赖性突触修饰。此外，NMDA受体还被认为参与长期增强作用和中枢神经系统病症。
据信NMDA受体由嵌入突触后膜的若干蛋白质链组成。迄今为止发现的头两种类型的亚单位形成大胞外区，所述大胞外区可能含有大多数变构结合位点；若干跨膜区，其形成环并且折叠以便形成孔隙或通道，所述孔隙或通道是Ca++可渗透的；以及羧基末端区。通道的打开和闭合是通过各种配位体结合于存在于胞外表面上的蛋白质的结构域(变构位点)来调控。所述结合反映为通道打开、部分打开、部分闭合或闭合。
NMDA受体在构成许多较高级的认知功能(诸如记忆的获得、保持以及学习)的基础的突触可塑性中，以及某些认知路径中和疼痛的感觉中发挥主要作用(Collingridge等人，The NMDA Receptor，Oxford University Press，1994)。此外，NMDA受体的某些特性表明它们可参与脑中构成有意识本身的基础的信息加工。
NMDA受体因其似乎参与许多CNS病症已引起特别关注。举例来说，在由中风或创伤性损伤引起的脑缺血期间，从被损害或被剥夺氧的神经元释放过量的兴奋性氨基酸谷氨酸。此过量谷氨酸结合于NMDA受体，此将其配位体门控性离子通道打开；钙流入又产生高水平的胞内钙，所述胞内钙活化生物化学级联反应，从而导致蛋白质降解和细胞死亡。此现象被称为兴奋性毒性，还被认为引起与在低血糖症和心搏停止至癫痫症范围内的其他病症相关神经损害。此外，有初步报告指示在亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)以及阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)的慢性神经退行性改变中的类似受累。已证实NMDA受体的活化引起中风后惊厥，并且在某些癫痫症模型中，已证实NMDA受体的活化为产生癫痫发作所必需的。还已认识到NMDA受体的神经精神系统受累，因为动物麻醉剂PCP(苯环利定(phencyclidine))堵塞NMDA受体Ca++通道在人类中产生类似于精神分裂症的精神病状态(在Johnson，K.和Jones，S.，1990中综述)。另外，在某些类型的空间学习中也涉及到NMDA受体。
当前的人类临床研究已将NMDAR识别为一种受到高度关注的用于治疗抑郁症的新颖靶标。这些使用已知NMDAR拮抗剂CPC-101，606和氯胺酮进行的研究已显示罹患难治性抑郁症的患者的汉密尔顿抑郁症评定得分(Hamilton Depression Rating Score)的显著降低。虽然功效为显著的，但据报道使用这些NDMAR拮抗剂的副作用严重。
近年来，已报导改进的NMDAR部分激动剂，称为GLYX-13。通过以下结构例示GLYX-13：
分子量：413.47，并且化学式：C18H31N5O6。GLYX-13展现促智、神经保护以及镇痛活性，并且在活体内增强学习、记忆以及认知。GLYX-13还已被证实展现快速作用的稳健并且持续的抗抑郁活性，并且没有与靶向NMDA受体的其他药物和机制相关的拟精神病副作用。
概述
本公开提供用于治疗患者(例如需要此类治疗的患者)，例如在单独用别的抗抑郁剂治疗而未实现显著完全反应或有效性的情况下正在通过另一抗抑郁剂治疗抑郁症的患者的抑郁症(例如抗治疗性抑郁症)的方法和方案。候选患者可包括但不限于(i)具有自我报导的一种或多种抑郁症症状；和/或(ii)已被诊断为罹患抑郁症(例如未治疗的抑郁症，例如4、5、6、7、8或更多周未治疗)，例如用汉密尔顿抑郁症评定量表(“HDRS”)得到大于7的得分和/或用蒙哥马利抑郁症评定量表(Depression RatingScale，MADRS)得到大于10的得分；和/或(iii)已进行或当前正进行使用至少一种其他抗抑郁剂的抑郁症治疗；以及/或者(iv)易患抑郁症或处于抑郁症风险中的个体。本文所公开的方法和方案包括在足够的时间段内以特定频率(或频率范围，例如每周一次或每两周一次)施用特定剂量(或剂量范围)的GLYX-13(或含有GLYX-13的组合物)，以在所述时间段内为患者提供两个或更多个(例如两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个)剂量的GLYX-13。使患者接受两个或更多个剂量的时间段在本文中有时被称为“诱导时段”(在本文中有时还被称为“重复”或“重复的”给药)。本文所描述的方法和方案可进一步包括“休息时段”，在此时间期间患者不接受GLYX-13(或含有所述物质的组合物)。在一些实施方案中，所述方法和方案包括两个或更多个治疗周期(例如连续周期)，其中各周期包括诱导时段和休息时段。如熟练人员将了解，所述治疗周期中的每一者可独立地在剂量、频率、诱导时段的持续时间、休息时段的持续时间等方面彼此不同。本文所描述的方法和方案可进一步包括在任何诱导时段和/或任何休息时段之前、期间或之后的任何点施用一种或多种其他抗抑郁剂。
有利地，本文所公开的方法和方案产生持久的功效，而不会产生不希望的副作用。在一些实施方案中，诱导期结束时所实现的功效在随之而来的休息时段期间得以维持。在一些实施方案中，在施用GLYX-13后以相对快速并且大体上完全的方式重建(例如归因于复发，例如被迫复发)所实现的功效。
因此，在一个方面中，本公开提供了稳定正处抑郁症治疗阶段的患者的方法，其包括向患者静脉内施用有效量的包含GLYX-13的组合物，其中在诱导时段内每周一次或每两周一次向患者施用组合物。在一些实施方案中，在单独用别的抗抑郁剂治疗而未实现完全反应的情况下，向正处抑郁症治疗阶段的患者施用另一抗抑郁剂。
在另一方面中，本公开提供治疗有需要的患者的抑郁症的方法，其包括连续向患者施用约5mg/kg与约10mg/kg之间的GLYX-13，或在第一段时间内进行，并且其中在连续施用之后接着为在休息时段的时间内不施用GLYX-13。
在另一方面中，本公开提供用于治疗人类患者的抑郁症的方案，其包括在治疗周期内向患者递送GLYX-13，所述周期包括在所述周期中的至少四周内每周或每隔一周静脉内施用约5mg/kg至约10mg/kg剂量的GLYX-13(或约2.5mg/kg至约10mg/kg的GLYX-13，或例如约225mg至约900mg的GLYX-13)，随后至少一周、两周、三周、四周、两个月或更长时间内不施用GLYX-13。
附图简述
图1为示出在诱导时段(图上标识为“稳定化”)期间实现的改善(基于HDRS量表)在休息时段(图上标识为“随机化戒断”)内通常得以维持的图，不过HDRS得分随给药频率改变而改变。
图2为示出图1中所示的图的数据子集的图并且表明在药物戒断情况下受试者的数据似乎显示GLYX-13的持久作用。
图3为表明在单一剂量之后24小时和一周时GLYX-13再可塑性使长期增强作用(“LTP”)增强以及在多个双周剂量之后持续增强LTP的一系列图。
图4为示出在诱导时段(图上标识为“稳定化”)期间实现的改善(基于Bech-6量表)在休息时段(图上标识为“随机化戒断”)内通常得以维持的图，不过Bech-6得分随给药频率改变而改变。
图5为示出在诱导时段期间实现的改善(基于CGI-S量表)在休息时段(图上标识为“第7周”和“第13周”)内通常得以维持的图，不过CGI-S得分随给药频率改变而改变。
图6为指示GLYX-13的稳定化阶段如果在被迫复发之后重建的实例的图。重复的转换可证实对GLYX-13的重复的反应，而对安慰剂则复发。
图7A和7B示出随机化戒断维持研究的典型设计。
详细说明
本公开提供用于治疗患者(例如需要此类治疗的患者)的抑郁症(例如抗治疗性抑郁症)的方法和方案。候选患者可包括但不限于(i)具有自我报导的一种或多种抑郁症症状；和/或(ii)已被诊断为罹患抑郁症(例如未治疗的抑郁症，例如4、5、6、7、8或更多周未治疗)，例如用汉密尔顿抑郁症评定量表(“HDRS”)得到大于7的得分和/或用蒙哥马利抑郁症评定量表(MADRS)得到大于10的得分；和/或(iii)已进行或当前正进行使用至少一种其他抗抑郁剂的抑郁症治疗；以及/或者(iv)易患抑郁症或处于抑郁症风险中的个体。本文所公开的方法和方案包括在足够的时间段内以特定频率(或频率范围，例如每周一次或每两周一次)施用特定剂量(或剂量范围)的GLYX-13(或含有GLYX-13的组合物)，以在所述时间段内为患者提供两个或更多个(例如两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个)剂量的GLYX-13。使患者接受两个或更多个剂量的时间段在本文中有时被称为“诱导时段”(在本文中有时还被称为“重复”或“重复的”给药)。本文所描述的方法和方案可进一步包括“休息时段”，在此时间期间患者不接受GLYX-13(或含有所述物质的组合物)。在一些实施方案中，所述方法和方案包括两个或更多个治疗周期(例如连续周期)，其中各周期包括诱导时段和休息时段。如熟练人员将了解，所述治疗周期中的每一者可独立地在剂量、频率、诱导时段的持续时间、休息时段的持续时间等方面彼此不同。本文所描述的方法和方案可进一步包括在任何诱导时段和/或任何休息时段之前、期间或之后的任何点施用一种或多种其他抗抑郁剂。
抑郁症
抑郁症为一种常见的精神障碍并且是指情绪低落和厌恶活动的精神状态。与抑郁症相关的各种症状包括持久的忧虑或忧愁感、无助感、绝望、悲观和/或无价值、精力不济、不安、易怒、疲劳、对令人愉快的活动或爱好丧失兴趣、睡眠过多、吃得过多、食欲丧失、失眠、自杀想法以及试图自杀。上文所提到的症状的存在、严重程度、频率以及持续时间根据具体情况而变化。在一些实施方案中，患者可具有这些症状中的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种或至少五种。
最常见的抑郁症病状包括重度抑郁症和心境恶劣障碍。其他抑郁症病状在独特的情况下发生。此类抑郁症病状包括但不限于精神病性抑郁症、产后抑郁症、季节性情感障碍(SAD)、情绪障碍、由诸如癌症或慢性疼痛、化学疗法、慢性应激、创伤后应激障碍等慢性医学病状引起的抑郁症以及双相障碍(或躁狂性抑郁症)。
抗治疗性抑郁症(在本文中有时被称为难治性抑郁症)发生在对标准药理学治疗(包括三环抗抑郁剂、MAOI、SSRI、艾氯胺酮(esketamine)或其他NMDA调节剂、双重和三重摄取抑制剂和/或抗焦虑药物以及抗精神病药治疗)以及非药理学治疗(诸如精神疗法、电惊厥疗法、迷走神经刺激以及/或者经颅磁刺激)具抗性的罹患抑郁症的患者中。可将抗治疗性患者识别为尽管进行了一种或多种标准药理学或非药理学治疗仍未能经历一种或多种抑郁症症状(例如持久的忧虑或忧愁感、无助感、绝望、悲观)缓解的患者。在某些实施方案中，抗治疗性患者为尽管使用两种不同抗抑郁药物进行治疗仍未能经历一种或多种抑郁症症状缓解的患者。在其他实施方案中，抗治疗性患者为尽管使用三种或四种不同抗抑郁药物进行治疗仍未能经历一种或多种抑郁症症状缓解的患者。还可将抗治疗性患者识别为不愿进行一种或多种标准药理学或非药理学治疗或不能耐受其副作用的患者。
“治疗”包括使得病状、疾病、病症等改善的任何作用，例如减轻、降低、调节或消除。“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用并且包括任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，并且最优选为人类。
术语“有效量”是指本发明组分(例如GLYX-13或含有GLYX-13的组合物)将在组织、系统、动物或人类中引发研究者、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物或医学反应的量。GLYX-13(或含有GLYX-13的组合物)以及与GLYX-13组合使用的任何其他抗抑郁剂的治疗有效量可各自随所治疗的抑郁症病状的形式、所需治疗时间的长度、患者的年龄和状况而变化，并且最终由主治医师决定。举例来说，有效量可为有效治疗本文所描述的疾病、病症以及病状中的任一者(例如抗治疗性抑郁症)的量。或者，有效量可指实现所需治疗及/或预防效果所需的量，例如如由以下量表或度量中的一者或多者所指示，与在诱导时段之后所实现的改善水平相比，在随之而来的休息时段期间，患者大体上维持抑郁症症状的改善水平：HDRS、MADRS或相对于基线的症状减轻度％(例如如紧跟在诱导期之后和在休息时段期间所测定)。举例来说，在随之而来的休息时段期间，患者大体上维持小于7或约7的HDRS-17得分；和/或维持小于10或约10的MADRS得分；以及/或者维持大于或等于约50％的相对于基线的抑郁症症状减轻度。实现和维持患者的抑郁症症状改善(例如实现和维持小于7或约7的HDRS-17得分；和/或小于10或约10的MADRS得分；以及/或者大于或等于约50％的相对于基线的抑郁症症状减轻度)在本文中有时被称为“稳定”患者。
GLYX-13
“GLYX-13”由下式表示：
并且包括以上化合物的多晶型物、水合物、溶剂合物、游离碱以及/或者适合的盐形式。
可通过诸如描述于以引用的方式并入本文中的美国专利5,763,393和4,086,196中的那些重组或合成方法来获得GLYX-13。还涵盖GLYX 13的多晶型物、水合物、同源物、溶剂合物、游离碱以及/或者适合的盐形式，诸如但不限于乙酸盐。如US 5,763,393中进一步描述，肽可呈环化或非环化形式。在一些实施方案中，GLYX-13类似物可包括一个或多个Thr或Pro基团上的部分的插入或缺失，诸如CH2、OH或NH2部分的缺失。在其他实施方案中，GLYX-13可任选用一个或多个卤素、C1-C3烷基(任选用卤素或胺基取代)、羟基以及/或者胺基取代。预期用于本文中的用途的其他化合物包括US 5,763,393、US 6,107,271以及Wood等人，Neuro.Report，19，1059-1061，2008中所公开的NMDAR的甘胺酸-位点部分激动剂，所述参考文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
可理解的是，在此所公开的肽可包括天然与非天然氨基酸，例如所有天然氨基酸(或其衍生物)、所有非天然氨基酸(或其衍生物)或天然与非天然氨基酸的混合物。举例来说，GLYX-13中的一个、两个、三个或更多个氨基酸可各自独立地具有d-构型或1-构型。
方法
在一个方面中，本公开提供了稳定正处抑郁症治疗阶段的患者的方法，其包括向患者静脉内施用有效量的包含GLYX-13的组合物，其中在诱导时段内每周一次或每两周一次向患者施用组合物。
在一些实施方案中，各诱导时段独立地为约一周至约六个月(例如约两周至约六个月、约三周至约六个月、约四周至约六个月、约五周至约六个月、约六周至约六个月)。在某些实施方案中，各诱导时段独立地为约三周至约十六周、约三周至约十二周、约三周至约十周、约三周至约八周、约三周至约六周；约四周至约十六周、约四周至约十二周、约四周至约十周、约四周至约八周、约四周至约六周；约五周至约十六周、约五周至约十二周、约五周至约十周、约五周至约八周、约五周至约六周；约六周至约十六周、约六周至约十二周、约六周至约十周或约六周至约八周。
在某些实施方案中，各诱导时段独立地为约三周至约十二周，例如约四周至约十二周、约六周至约十二周、约五周至约八周。在某些实施方案中，各诱导时段独立地为约三周、约四周、约五周、约六周、约七周、约八周、约十周或约十二周，例如约六周。
在一些实施方案中，在诱导时段之后，在休息时段(或戒断时段)内不向患者施用GLYX-13(或含有GLYX-13的组合物)。在一些实施方案中，各休息时段独立地为约一周至约六个月(例如约一周至约十六周、约一周至约十二周、约一周至约十周、约一周至约八周、约一周至约六周、约一周至约四周、约一周至约三周)。在某些实施方案中，各休息时段独立地为约一周至约六周。
在一些实施方案中，各诱导时段独立地为约三周至约十二周，例如约四周至约十二周、约六周至约十二周、约五周至约八周，并且各休息时段独立地为约一周至约六周。在某些实施方案中，各诱导时段独立地为约三周、约四周、约五周、约六周、约七周、约八周、约十周或约十二周，例如约六周，并且各休息时段独立地为约一周至约六周。
在一些实施方案中，例如在诱导时段期间用于成人治疗所施用的GLYX-13的治疗有效量在每次施用约0.01mg/kg至约1000mg/kg范围内(例如约0.01mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg、约0.01mg/kg至约25mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约100mg/kg、约0.1mg/kg至约50mg/kg、约0.1mg/kg至约50mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约100mg/kg、约1mg/kg至约50mg/kg、约1mg/kg至约50mg/kg/天，每次施用约1mg/kg至约10mg/kg或约1mg/kg至约10mg/kg，例如每周一次、每周两次或每周三次以及/或者如本文所描述)。GLYX-13的剂量可为包括但不限于以下的任何剂量：约1ug/kg、25ug/kg、50ug/kg、75ug/kg、100u ug/kg、125ug/kg、150ug/kg、175ug/kg、200ug/kg、225ug/kg、250ug/kg、275ug/kg、300ug/kg、325ug/kg、350ug/kg、375ug/kg、400ug/kg、425ug/kg、450ug/kg、475ug/kg、500ug/kg、525ug/kg、550ug/kg、575ug/kg、600ug/kg、625ug/kg、650ug/kg、675ug/kg、700ug/kg、725ug/kg、750ug/kg、775ug/kg、800ug/kg、825ug/kg、850ug/kg、875ug/kg、900ug/kg、925ug/kg、950ug/kg、975ug/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg或100mg/kg。在某些实施方案中，在约1至约10mg/kg(例如约5至约10mg/kg，例如约1mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg)范围(例如静脉内剂量范围)内GLYX-13可对抑郁症具有治疗有效性。
在一些实施方案中，例如在诱导时段期间用于成人治疗所施用的GLYX-13的治疗有效量可为约1000mg至约200mg或900mg至约100mg的固定剂量，例如约200mg至约500mg，例如50mg、100mg、225mg、250mg、200mg、300mg、350mg、450mg、500mg、600mg、700mg、750mg以及/或者900mg单位剂量。应了解，维持剂量可低于诱导剂量。
在一些实施方案中，可以少于每天为基础，例如每隔一天一次(例如每两天一次)；每周一次或两次；每周一次、两次或三次；每周两次或三次；每周两次(例如每3天、每4天、每5天、每6天或例如各剂量之间间隔约2天至约3天进行施用)；每三至四天一次；每周一次；每两周一次(每两周)；每月两次；每月一次或甚至更不经常施用本文所描述的GLYX-13剂量中的任一者。在某些实施方案中，以每周一次、每周两次、每两周一次的频率或其任何组合施用GLYX-13。
在某些实施方案中，以约1至约10mg/kg(例如约5至约10mg/kg，例如约1mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg)的范围(例如静脉内剂量范围)施用GLYX-13(rapastinel)，并且/或者以每周一次、每两周一次的频率或其任何组合施用GLYX-13。
举例来说，治疗有需要的患者的抑郁症的方法可包括在第一段时间(即诱导时段)内连续向患者施用约2.5mg/kg与约10mg/kg或约5mg/kg与约10mg/kg之间的GLYX-13(或约225mg至约900mg的GLYX-13)，并且其中在连续施用之后接着为在休息时段的时间内不施用GLYX-13。在某些实施方案中，将连续施用和不施用重复至少一次(例如两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次)。在某些实施方案中，在约三周至约十二周的第一段时间(即诱导时段)内每周或每隔一周施用GLYX-13(例如每周或每隔一周连续施用约5mg/kg或约10mg/kg持续三至十二周、五至十周、三至六周、六至十二周或更久)，并且其中休息时段为约一周至约六周(或更久)，例如一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周或八周或更久。
在一些实施方案中，所述方法和方案包括两个或更多个治疗周期(例如连续周期)，其中各周期包括诱导时段和休息时段。如熟练人员将了解，所述治疗周期中的每一者可独立地在剂量、频率、诱导时段的持续时间、休息时段的持续时间等方面彼此不同。
举例来说，用于治疗人类患者的抑郁症的方案可包括在治疗周期中向患者递送GLYX-13，其中所述周期在所述周期中的至少四周(即诱导时段)内每周或每隔一周静脉内施用约5mg/kg至约10mg/kg剂量的GLYX-13，随后至少一周、两周、三周、四周、两个月或更长时间内不施用GLYX-13(休息时段)。在某些实施方案中，所述周期的诱导时段包括至少三次周剂量施用。在某些实施方案中，将所述周期重复至少一次(例如两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次)。在某些实施方案中，所述周期为连续的。
在一些实施方案中，患者可包括但不限于(i)具有自我报导的一种或多种抑郁症症状；和/或(ii)已被诊断为罹患抑郁症(例如未治疗的抑郁症，例如4、5、6、7、8或更多周未治疗)，例如用汉密尔顿抑郁症评定量表(“HDRS”)得到大于7的得分和/或用蒙哥马利抑郁症评定量表(MADRS)得到大于10的得分；和/或(iii)已进行或当前正进行使用至少一种(例如至少两种、至少三种)其他抗抑郁剂的抑郁症治疗；以及/或者(iv)易患抑郁症或处于抑郁症风险中的个体。在某些实施方案中，患者为抗治疗性患者(例如被识别为在施用GLYX-13之前已用至少一种类型的抗抑郁剂治疗进行治疗的患者或在施用GLYX-13之前已用至少两种类型的抗抑郁剂治疗进行治疗的患者)。
在一些实施方案中，抑郁症选自重度抑郁症、心境恶劣障碍、精神病性抑郁症、产后抑郁症、季节性情感障碍、双相障碍、双相抑郁症、情绪障碍、由诸如癌症或慢性疼痛、化学疗法、慢性应激、创伤后应激障碍等慢性医学病状引起的抑郁症以及躁狂性抑郁症。在某些实施方案中，抑郁症为抗治疗性抑郁症。
组合疗法
本公开涵盖“组合疗法”，其包括(但不限于)共施用有效量的GLYX-13和一种或多种其他生物活性剂(例如一种或多种其他抗抑郁剂)作为特定治疗方案的一部分，意在提供由这些治疗剂的共同作用产生的有益作用。所述组合的有益作用包括但不限于由所述治疗剂组合产生的药代动力学或药效动力学共同作用。本文所描述的方法和方案可进一步包括在任何诱导时段和/或任何休息时段之前、期间或之后的任何点施用一种或多种其他抗抑郁剂。组合疗法旨在涵盖以连续方式施用多种治疗剂，即其中在不同的时间施用各治疗剂；以及以大体上同时的方式施用这些治疗剂或治疗剂中的至少两种。可例如通过向受试者施用具有固定比率的各治疗剂的单一片剂或胶囊或静脉内溶液或以关于治疗剂中的每一者的多个单一片剂、胶囊或静脉内溶液的形式实现大体上同时施用。各治疗剂的连续或大体上同时施用可通过任何适当的途径来实现，包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径以及通过粘膜组织直接吸收。可通过相同途径或通过不同途径来施用治疗剂。举例来说，可通过静脉注射来施用所选组合中的第一治疗剂(例如GLYX-13)，同时可经口施用组合中的其他治疗剂。
或者，举例来说，可经口施用所有治疗剂或可通过静脉注射施用所有治疗剂。
在一些实施方案中，将GLYX-13与诸如以下的一种或多种其他抗抑郁剂治疗组合施用：三环抗抑郁剂、MAO-I、SSRI、SNRI以及双重和三重摄取抑制剂、非典型性抗精神病药以及/或者用于制造用于治疗抑郁症、焦虑以及/或者其他相关疾病，包括提供抑郁症、焦虑的缓解以及防止抑郁症和焦虑复发的药剂的抗焦虑药物。可与GLYX肽组合使用的示例性药物包括安那芬尼(Anafranil)、多虑平(Adapin)、Aventyl、巴泼鲁泼林(Buproprion)、依拉维(Elavil)、诺波明(Norpramin)、Pamelor、Pertofrane、Sinequan、Surmontil、Tofranil、Vivactil、Parnate、Nardil、马普兰(Marplan)、Celexa、Lexapro、Luvox、百可舒(Paxil)、百忧解(Prozac)、左洛复(Zoloft)、威博隽(Wellbutrin)、郁复伸(Effexor)、瑞美隆(Remeron)、欣百达(Cymbalta)、Desyrel(曲唑酮(trazodone))以及路滴美(Ludiomill)。应了解，在一些实施方案中，GLYX-13的施用可比共施用的抗抑郁剂治疗更快地起作用，并且因此此类共施用(例如急性或立即施用GLYX-13，同时在大致相同的时间起始使用另一较慢起作用的抗抑郁剂的方案)在第二抗抑郁剂较慢起作用的常见情况下可为特别有利的。在一些实施方案中，将GLYX-13与一种或多种NMDAR拮抗剂组合施用。在某些实施方案中，可按逆转或阻止认知损伤的量给予所公开的化合物，例如GLYX-13。在一些实施方案中，NMDAR拮抗剂选自氯胺酮、艾氯胺酮、美金刚(memantine)、拉尼西明(lanicemine)(AZD6765)、CERC-301、右美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、苯环利定、地卓西平(dizocilpine)(MK-801)、阿曼他汀(amantadine)、艾芬地尔(ifenprodil)以及利鲁唑(riluzole)或其药学上可接受的盐或前药。还涵盖上述NMDAR拮抗剂的衍生物。
本文还涵盖治疗抑郁症的方法，所述方法包括将GLYX-13与诸如以下的其他非药理学治疗组合(例如同时或连续)施用：精神疗法、电惊厥疗法、迷走神经刺激以及/或者经颅磁刺激。
在某些实施方案中，在诱导时段之前和/或期间或之后向患者施用一种或多种其他药理学和/或非药理学治疗(例如一种或多种其他抗抑郁剂)。在其他实施方案中，在休息时段期间向患者施用一种或多种其他药理学和/或非药理学治疗(例如一种或多种其他抗抑郁剂)。在其他实施方案中，在诱导时段之前和/或期间或之后向患者施用一种或多种其他药理学和/或非药理学治疗(例如一种或多种其他抗抑郁剂)，并且在休息时段期间向患者施用一种或多种其他药理学和/或非药理学治疗(例如一种或多种其他抗抑郁剂)。因此，应了解，在任何治疗周期之前和/或期间患者可接受上文所描述的其他药理学和/或非药理学治疗中的任一者。
施用和配制
如本领域中熟知的，视预期用途而定，可通过各种手段来施用本发明的GLYX-13以及任何其他药理学药剂(例如一种或多种其他抗抑郁剂)。举例来说，如果要经口施用本发明的组合物，那么可将其配制成片剂、胶囊、颗粒、粉末或糖浆形式。或者，可以注射剂(静脉内、肌肉内或皮下)、滴注制剂或栓剂的形式肠胃外施用本发明的配制品。对于通过眼部粘膜途径施加，可将本发明的组合物配制成滴眼剂或眼用软膏的形式。可通过常规方法来制备这些配制品，并且(如果需要)可将组合物与任何常规添加剂混合，诸如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、增溶剂、悬浮液剂、乳化剂或包衣剂。
在一些实施方案中，可向患者肠胃外施用本文中的GLYX-13，包括但不限于皮下、肌肉内以及静脉内施用。在一些实施方案中，还可经由缓慢控制的静脉内输注或通过从植入装置释放来施用本文所描述的组合中的组分中的一者或多者。
在本发明的配制品中，润湿剂、乳化剂以及润滑剂(诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂、包衣剂、增甜剂、调味剂和芳香剂、防腐剂以及抗氧化剂可存在于所配制的药剂中。
本发明组合物可适合用于经口、鼻内、局部(包括经颊和舌下)、经直肠、经阴道、气溶胶以及/或者肠胃外施用。配制品可适宜地以单位剂型存在并且可通过制药领域中熟知的任何方法来制备。可与载体材料组合以产生单一剂量的组合物的量视所治疗的受试者以及特定施用模式而变化。
制备这些配制品的方法包括使本发明的组合物与载体以及任选一种或多种辅助成分缔合的步骤。一般来说，通过使药剂与液体载体或精细分散的固体载体或两者均匀且紧密地缔合并且然后必要时使产物成形来制备配制品。
适合用于经口施用的配制品可呈胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、糖锭(使用调味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉末、颗粒形式，或呈于水性或非水性液体中的溶液或悬浮液形式，或呈水包油或油包水液体乳液形式，或呈酏剂或糖浆形式，或呈软锭剂(使用惰性基质，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)形式，其各自含有预定量的本发明组合物作为活性成分。还可以大丸剂、舐剂或糊剂的形式施用本发明的组合物。
在用于经口施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒等)中，将本发明组合物与诸如柠檬酸钠或磷酸二钙等以及/或者以下中的任一者的一种或多种药学上可接受的载体混合：(1)填料或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇以及/或者硅酸；(2)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖以及/或者阿拉伯胶；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如乙酰醇以及单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊、片剂以及丸剂的情况下，组合物还可包含缓冲剂。在使用诸如乳糖(lactose或milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中也可采用类似类型的固体组合物作为填料。
可通过任选在一种或多种辅助成分存在下进行压制或模制来制备片剂。可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压制片剂。可通过在适合的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的本发明组合物的混合物进行模制来制备模制片剂。可任选对片剂和诸如糖衣丸、胶囊、丸剂以及颗粒等其他固体剂型进行刻痕或制备成具有包衣和外壳，诸如药物配制领域中熟知的肠溶衣和其他包衣。
用于经口施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆以及酏剂。除本发明组合物之外，液体剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇以及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；环糊精以及其混合物。
除本发明组合物之外，悬浮液还可含有悬浮剂，如例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶以及其混合物。
适合用于肠胃外施用的本发明药物组合物包含本发明组合物与可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、使得配制品与预期接受者的血液等张的溶质或悬浮或增稠剂的一种或多种药学上可接受的无菌等张水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液或在即将使用之前可复水成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末的组合。
“药学上或药理学上可接受的”包括当向动物或人类(适当时)施用时不产生有害、过敏或其他不良反应的分子实体和组合物。对于人类施用，制剂应满足如FDA生物制品标准办公室(FDA Office of Biologics standards)所要求的无菌性、产热原性、总体安全性以及纯度标准。如本文所用的术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、等张剂以及吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于药学活性物质的用途为本领域中熟知的。本文所描述的组合还可含有提供附加、额外或增强治疗功能的其他活性化合物。可用于本发明的药物组合物中的适合的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其适合的混合物；植物油，诸如橄榄油；以及可注射有机酯，诸如油酸乙酯和环糊精。可例如通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)、在分散体情况下通过维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
可提供所公开的化合物作为液体或固体配制品(例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆以及/或者酏剂)的一部分。还可将组合物配制成用于在使用之前用水或其他适合的媒剂构建的干燥产品的形式。此类液体制剂可含有添加剂，包括但不限于悬浮剂、乳化剂、非水媒剂以及防腐剂。悬浮剂包括但不限于山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶以及氢化可食用脂肪。乳化剂包括但不限于卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯以及阿拉伯胶。非水媒剂包括但不限于食用油、杏仁油、分馏椰子油、油性酯、丙二醇以及乙醇。防腐剂包括但不限于羟基苯甲酸甲酯或羟基苯甲酸丙酯以及山梨酸。还可将所涵盖的化合物配制成用于肠胃外施用，包括但不限于通过注射或连续输注施用。用于注射的配制品可呈于油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液形式，并且可含有配制剂，包括但不限于悬浮剂、稳定剂以及分散剂。还可提供呈用于用包括但不限于无菌、无热原水的适合的媒剂复水的粉末形式的组合物。
本发明具有通过以下非限制性实施例说明的多个方面。
实施例
实施例1重复剂量研究
使用辅助给药对人类受试者进行重复剂量研究(患者当前正摄入另一抗抑郁药物)。如图7A和7B(示出随机化戒断维持研究的典型设计)中所示，在初始稳定期期间每周或每两周使用5mg/kg和10mg/kg的剂量水平。受试者的布置如图7A和7B中指示为144个非反应者和164个反应者(其中在反应者中，70个患者分配至每周给药，36个患者分配至每两周给药，55个患者随机化至安慰剂)。在稳定化阶段期间，大多数反应者支持少剂量，例如最后的反应者中约65％在一个剂量之后显示反应，最后的反应者中约72％在两个剂量之后显示反应，并且最后的反应者中约85％在三个剂量之后显示反应。第三方评定者(HDRS-17)对研究不知情，而临床医师(CGI-S)对治疗组不知情。
图1为示出在诱导时段(图上标识为“稳定化”)期间实现的改善(基于HDRS量表)在休息时段(图上标识为“随机化戒断”)内通常得以维持的图，不过HDRS得分随给药频率改变而改变。
图2为示出图1中所示的图的数据子集的图并且表明在药物戒断情况下受试者的数据似乎显示GLYX-13的持久作用。
图3为表明在单一剂量之后24小时和一周时GLYX-13再可塑性使长期增强作用(“LTP”)增强以及在多个双周剂量之后持续增强LTP的一系列图。
图4为示出在诱导时段(图上标识为“稳定化”)期间实现的改善(基于Bech-6量表)在休息时段(图上标识为“随机化戒断”)内通常得以维持的图，不过Bech-6得分随给药频率改变而改变。
图5为示出在诱导时段期间实现的改善(基于CGI-S量表)在休息时段(图上标识为“第7周”和“第13周”)内通常得以维持的图，不过CGI-S得分随给药频率改变而改变。
图6为表明GLYX-13的功效在被迫复发之后重建的图。重复的转换展现对GLYX-13的重复反应，而对安慰剂则复发。
此研究表明重复给予GLYX-13产生持久的功效，而没有显著的副作用，并且在重复给药的情况下没有明显的耐受性。在被迫复发之后重建功效，并且重复转换研究证实对GLYX-13的重复反应，而对安慰剂则复发，其中约53％的受试者达到临床反应。约三分之二的反应者在早期治疗期间快速复发，并且在重复剂量的情况下反应变得持久。约三分之一的反应者甚至在早期治疗期间也缓慢复发。不知情的第三方评定者(HDRS-17)与对治疗组不知情的临床医师两者均对功效得出相同的相对分配。
实施例2重复剂量研究
使用辅助给药对人类受试者进行如反映在实施例1中的重复剂量研究(患者当前正摄入另一抗抑郁药物)。
方法.向已对另一抗抑郁剂作出不适当反应的受试者施用GLYX-13超过12周。在整个研究过程期间受试者继续摄入别的抗抑郁剂。将研究分成3个部分。在头6周期间，将受试者随机化为接受5mg/kg静脉注射或10mg/kg静脉注射的GLYX-13。受试者每周回到诊所。如果受试者对前一周施用的GLYX-13已达到临床反应(相对于基线HDRS-17降低≥50％)，那么每周施用安慰剂直至复发(相对于基线HDRS-17降低＜50％)。在评估的第6周，基于在安慰剂施用期间复发的时间将在某次拜防时已对GLYX-13实现反应的受试者分配至每周或每两周给药，并且随机化以在后续6周的给药中继续接受GLYX-13或安慰剂(随机化戒断)。在随机化戒断期结束时，受试者接受4周安慰剂注射。受试者对治疗不知情。利用对治疗和方案不知情的第三方评估者。基于数学算法通过相互作用的基于网络的反应系统来计算治疗剂量和时间间隔；现场人员对治疗不知情。
在受试者中，67％为女性，33％为男性，中值年龄为50岁，中值MDD确诊时间平均为18岁。不同组的基线HDRS-17得分为23.2-24.1。在6周适应性剂量时间间隔期期间，368个受试者中53％达到反应。约67％的反应者在GLYX-13停止之后2周内复发，并且在随机化戒断期期间被分配至每周给药，而33％的受试者较慢地复发并且被分配至每两周给药。在随机化戒断期结束时，接受双周剂量的GLYX-13的受试者中65％实现反应并且45％实现缓解(定义为HDRS得分≤7)。在5mg/kg每周组中实现缓解的受试者百分比不在统计学上不同于双周剂量组，而每周接受10mg/kg的受试者中仅42％达到缓解。对治疗组和剂量水平不知情的现场研究者还使用CGI-S评估受试者。不同组在基线处的CGI-I为4.3-4.6。在随机化戒断期结束时，CGI-I得分在双周组中降低达2.5±0.12，在5mg/kg静脉注射周剂量组中则为2.5+0.14，但在10mg/kg静脉注射组中仅降低1.6±0.15。在随机化至安慰剂的受试者中在第二个6周期期间HDRS-17得分不回到基线，并且在随机化戒断阶段之后的4周清除阶段期间，在已接受GLYX-13的受试者以及已接受安慰剂的受试者中HDRS-17得分仍然处于其低水平。因此，在获得对GLYX-13的反应之后接受安慰剂10周的受试者中维持低HDRS-17得分。
在已不适当地对另一抗抑郁剂作出反应的MDD受试者中辅助的GLYX-13引起HDRS-17得分降低。在最初几个剂量之后，超过一周或更长时间时反应复发，但随着治疗继续，响应于各剂量的GLYX-13HDRS-17降低逐渐降低，使得给药6周之后得分从基线处的23.5±0.34降至反应者中的10.3±0.65。在所有给药组中到第10周(随机化戒断的第3周)时最大HDRS-17得分降低为明显的。在给药6周之后，在长达10周内GLYX-13的戒断不与HDRS-17得分回到基线相关。
所有数据以平均值±S.E.M.表示。通过双因素方差分析(ANOVA)来分析探索数据。此分析检测药物治疗的主效应、任务的主效应以及药物治疗与目标探索之间的交互效应。当发现显著效应时，通过事后学生t检验(post hoc Student’s t-test)进行进一步分析以将探索新颖和熟悉目标所用的时间相比较。主要终点为辨别指数(DI)。当通过ANOVA检测到显著效应时，使用单因素ANOVA继之以邦弗朗尼检验(Bonferroni test)来分析DI(新颖-熟悉/新颖+熟悉)数据。
本领域技术人员将认识到或能够仅仅使用常规实验确定本文所描述的本发明特定实施方案的许多等效物。此类等效物旨在由以下权利要求书涵盖。
本文所引用的所有专利、已公布的专利申请、网站以及其他参考文献的全部内容在此以全文引用的方式明确地并入本文中。

Claims (30)

1.一种稳定正处抑郁症治疗阶段的患者的方法，其包括向所述患者静脉内施用有效量的包含GLYX-13的组合物，其中在诱导时段内每周一次或每两周一次向所述患者施用所述组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中在单独用别的抗抑郁剂治疗而未实现完全反应的情况下，向正处抑郁症治疗阶段的所述患者施用另一抗抑郁剂。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述诱导时段为约五周至约八周，或约三周至约十二周或更久。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述诱导时段为约六周。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在所述诱导时段之后，在休息时段的时间内不向所述患者施用包含GLYX-13的所述组合物。
6.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中在所述休息时段期间向所述患者施用所述别的抗抑郁剂。
7.如权利要求1至6所述的方法，其中所述诱导时段为三周、四周、五周、两个月或更久。
8.如权利要求5至7中任一项所述的方法，其中如由HDRS-17量表所指示，与在所述诱导时段之后的抑郁症症状改善相比，在所述休息时段的时间期间，所述患者大体上维持所述改善。
9.如权利要求8所述的方法，其中如由所述HDRS-17量表所指示，与在所述诱导时段之后的抑郁症症状改善相比，在所述休息时段的时间期间，所述患者通过施用所述别的抗抑郁剂而大体上维持所述改善。
10.如权利要求5至9中任一项所述的方法，其中在所述休息时段的时间期间，所述患者具有小于7或约7的HDRS-17得分。
11.如权利要求5至7所述的方法，其中如由MADRS量表所指示，与在所述诱导时段之后的抑郁症症状改善相比，在所述休息时段的时间期间，所述患者大体上维持所述改善。
12.如权利要求11所述的方法，其中在所述休息时段的时间期间，所述患者具有小于10或约10的MADRS得分。
13.如权利要求7至12中任一项所述的方法，其中紧跟在所述诱导期之后以及在所述休息时段的时间期间，所述患者维持小于或等于约50％的抑郁症症状减轻度。
14.如权利要求1所述的方法，其中在所述诱导期之前、期间或之后还向所述患者施用另一抗抑郁剂。
15.一种治疗有需要的患者的抑郁症的方法，其包括在第一段时间内向所述患者连续施用约2.5mg/kg与约10mg/kg之间的GLYX-13，并且其中在所述连续施用之后接着为在休息时段的时间内不施用GLYX-13。
16.如权利要求15所述的方法，其中将所述连续施用和所述不施用重复至少一次。
17.如权利要求15或16所述的方法，其中在约三周至约十二周的第一段时间内每周或每隔一周施用所述GLYX-13，并且其中所述休息时段的时间为约一周至约六周或更久。
18.如权利要求15至17中任一项所述的方法，其包括每周或每隔一周连续施用约5mg/kg或约10mg/kg持续六至十二周。
19.如权利要求15至18中任一项所述的方法，其中在所述第一段时间之前和/或期间或之后还向所述患者施用另一抗抑郁剂。
20.如权利要求15至19中任一项所述的方法，其中在所述休息时段的时间期间向所述患者施用另一抗抑郁剂。
21.一种用于治疗人类患者的抑郁症的方案，所述方案包括在治疗周期中向所述患者递送GLYX-13，所述周期包括在所述周期中的至少四周内每周或每隔一周静脉内施用约225mg至约900mg剂量的GLYX-13，随后在至少一周、两周、三周、四周、两个月或更长时间内不施用GLYX-13。
22.根据权利要求16所述的方案，其中所述周期包括至少三次周剂量施用。
23.根据权利要求19所述的方案，其中将所述周期重复至少一次。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的方案，其中将所述周期重复达两个周期至十二个周期。
25.根据权利要求21至24中任一项所述的方案，其中所述周期为连续的。
26.根据权利要求21至25中任一项所述的方案，其中在所述周期之前和/或期间还向所述患者施用另一抗抑郁剂。
27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述抑郁症为抗治疗性抑郁症。
28.如权利要求27所述的方法，其中将所述抗治疗性患者识别为在施用GLYX-13之前已用至少一种类型的抗抑郁剂治疗进行过治疗的患者。
29.如权利要求27所述的方法，其中将所述抗治疗性患者识别为在施用GLYX-13之前已用至少两种类型的抗抑郁剂治疗进行过治疗的患者。
30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述抑郁症选自重度抑郁症、心境恶劣障碍、精神病性抑郁症、产后抑郁症、季节性情感障碍、双相障碍、双相抑郁症、情绪障碍、由诸如癌症或慢性疼痛、化学疗法、慢性应激、创伤后应激障碍等慢性医学病状引起的抑郁症以及躁狂性抑郁症。
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