BRPI0710133A2

BRPI0710133A2 - uso de compostos de imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida para tratar dor neuropática

Info

Publication number: BRPI0710133A2
Application number: BRPI0710133-3A
Authority: BR
Inventors: Jon Durkin; Kimberley Hewitt; Peter Winocour
Original assignee: Aegera Therapeutics Inc
Priority date: 2006-04-13
Filing date: 2007-04-13
Publication date: 2012-10-30
Also published as: MX2008013089A; JP2009533359A; AU2007240082A1; US20090170845A1; NO20084270L; KR20090033833A; RU2008144808A; IL194686A0; EP2012782A1; CA2584745A1; WO2007118318A1

Abstract

USO DE COMPOSTOS DE IMIDAZO[2,1-b]-1,3,4-TIADIAZOL-2-SULFONAMIDA PARA TRATAR DOR NEUROPáTICA. São descrito aqui métodos e composições para o tratamento e/ou profilaxia de dor neuropática em um indivíduo. Os métodos compreendem administrar ao indivíduo que está sofrendo de dor neuropática, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com a Fórmula (I): ou um sal deste, em que A, R5 e R6 são definidos aqui.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE COMPOSTOS DE IMIDAZO[2,1-b]-1,3,4-TIADIAZOL-2-SULFONAMIDA PARA TRATAR DOR NEUROPÁTICA".

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se ao uso de compostos de imida- zo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida como agentes farmacêuticos para tratar dor neuropática em mamíferos, particularmente os seres humanos. FUNDO DA INVENÇÃO

A dor neuropática é o resultado de uma lesão ou mau funciona- mento no sistema nervoso central ou periférico. As condições de dor neuro- pática são caracterizadas através de hiperestesia (sensibilidade aumentada aos estímulos naturais), hiperalgesia (sensibilidade anormal a dor), alodinia (dor de estímulos que normalmente não são dolorosos) e/ou dor ardente es- pontânea. Em seres humanos, as dores neuropáticas tendem a ser crônicas. A dor é freqüentemente ativada por uma lesão, porém esta lesão pode ou não envolver lesão real ao sistema nervoso. Os nervos podem ser infiltrados ou podem ser comprimidos por tumores, estrangulados por tecido de cicatriz, ou podem ser inflamados por infecção ou sendo anfitrião de uma infecção viral tal como vírus do Herpes ou vírus da Imunodeficiência Humana. A dor freqüentemente tem ardência, dilaceramento, ou qualidades de choque elé- trico. Alodinia persistente, dor que é o resultado de um estímulo não doloro- so tal como um toque leve, também é uma característica comum de dor neu- ropática. A dor pode persistir por meses ou anos além da cura aparente de qualquer tecido lesionado. Nesta colocação, os sinais de dor já não repre- sentam um alarme em torno da lesão contínua ou iminente, ao invés o pró- prio sistema de alarme está defeituoso. Os exemplos incluem neuralgia pós- herpética (ou pós-herpes), distrofia simpática de reflexo/causalgia (trauma de nervo), componentes de dor de câncer, dor de membro fantasma, neuro- patia de encarceramento (por exemplo, síndrome do túnel cárpico), e poli- neuropatia periférica (lesão de nervo difundido). Entre as muitas causas de dor neuropática, a diabete é a mais comum, porém a condição também pode ser causada por uso de álcool crônico, exposição a outras toxinas (incluindo muitas quimioterapias), deficiências de vitamina, e uma variedade grande de outras condições médicas - não é incomum para a causa da condição conti- nuar não diagnosticada.

A dor neuropática tem sido tratada tradicionalmente usando a- nalgésicos narcóticos tal como opióides. A administração de vários deriva- dos de opióide tal como morfina pode forncer algum grau de alívio, porém em doses que são não práticas para tratamentos vitalícios (Bennett, Hosp. Practice Vol. 33, páginas 95 a 114, 1998). Pregabalin foi recentemente apro- vado para o tratamento de dor neuropática associada com neuropatia perifé- rica diabética (DN) e neuralgia posherpética, entretanto, demonstra eficácia clínica limitada e requer múltipla dosagem diariamente. Outros agentes far- macêuticos usados para tratar dor neuropática incluem antidepressivos, an- ticonvulsivante, e anestésicos locais. Embora muitos destes agentes forne- çam alívio sintomático de dor, o seu uso em longo prazo é complicado por eficácia clínica limitada, duração curta de ação e modos não relacionados de ação; com efeitos colaterais característicos tal como vertigem, sonolência, ataxia, confusão, pensamento anormal, visão borrada, incoordenação, e o desenvolvimento de dependência ou hábito. Como um todo, estas classes de agentes passaram por sucesso clínico limitado, necessitando da necessi- dade de desenvolver terapias alternativas para o tratamento, profilaxia ou cura para dor neuropática.

Foi previamente descrito que uma família de imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamidas demonstrou efeitos neuroprotetores in vitro, caracterizados por proteção dos neurônios do Gânglio Cervical Superior (SCG) submetidos à retirada de NGF1 de morte apoptótica. Estes compostos também protegem neurônios cultivados de múltiplos insultos neurotóxicos incluindo tratamento com agentes citotóxicos tal como taxanos, derivados de platina e vinca alcalóides. Uma seleção destes compostos, e seus derivados de pró-fármacos de N-acila, demonstrou eficácia em modelos de animal de neuropatia periférica, que resultam em recuperação funcional realçada de estímulos periféricos nocivos, tal como aqueles causando neuropatia induzi- da por quimioterapia (CTIN). A recuperação funcional foi medida em termos de velocidade de condução de nervo recuperado e mobilidade de marcha melhorada. Os compostos mostraram redesenvolvimento axonal realçado em um modelo de lesão de nervo e função de eletrorretinografia melhorada seguinte isquemia retinal. Devido às suas propriedades de proteção de neu- rônios cultivados de insultos neurotóxicos tal como retirada de Fator de Crescimento Neuronal (NGF), acredita-se que estes compostos atuem na sobrevivência das trilhas de sinalização de neurotrofina. A terapia de substi- tuição de NGF foi demonstrada como um tratamento clinicamente pertinente para neuropatia periférica diabética e neuropatia periférica induzida por HIV1 entretanto, foi mostrada estar associada com um nível inaceitável de hipe- ralgesia induzida e dor local no sítio da injeção. Claramente, seria útil identi- ficar compostos que tentam tratar uma neuropatia subjacente sem induzir ou exacerbar um estado de dor neuropática.

Esta invenção se refere à descoberta inesperada que os com- postos da presente invenção são capazes de tratar estados dolorosos neu- ropáticos tais como aqueles induzidos por diabete, e mediadores inflamató- rios, que resultam em alívio de dor de longa duração, de início rápido. Além disso, os compostos desta classe parecem prevenir ou inverter a lesão de nervo em um modelo de Neuropatia Diabética, como indicado por avaliação tanto das medições de velocidade de condução do nervo (NCV) sensório e motor quanto reversão de perda de morfologia e diâmetro axonal.

O mecanismo de estudos de ação demonstrou recentemente que uma ligação molecular comum em muitos insultos neurotóxicos periféri- cos é a indução de fosforilação de JNK em neurônios, por exemplo, neurô- nios do corno dorsal em cultura de célula, que resulta em indução do estado apoptótico neuronal. Os compostos da presente invenção são capazes de bloquear esta indução de fosforilação de JNK em cultura de célula neuronal in vitro.

Um corpo crescente de literatura recente demonstra que a ativi- dade e fosforilação de JNK super-reguladas também são observadas in vivo em neurônios do PNS em modelos pré-clínicos de neuropatia diabética (DN) e em modelos de dor neuropática (Daulhac e outros, 2006; Zhuang e outros, tratados por veículo, B aos animais tratados por composto 150, Dl indica ra- tos diabéticos, e C indica controles combinados pela idade não diabéticos;

Figura 5 é um gráfico que ilustra o efeito do Composto 150 em Alodinia Tátil em ratos Diabéticos após 1, 5 e 10 tratamentos;

Figura 6 é um gráfico que ilustra o efeito do Composto 157 em Alodinia Tátil em ratos Diabéticos antes do tratamento, e após 1, 13 e 14 tratamentos diários;

Figura 7 é um gráfico que ilustra o efeito do Composto 158 em Alodinia Tátil em ratos Diabéticos antes do tratamento, e após 1, 13 e 14 tratamentos diários;

Figura 8 é um gráfico que ilustra o efeito do composto 155 em alodinia tátil em ratos diabéticos 6 horas após uma única administração sub- cutânea;

Figura 9 é um gráfico que ilustra o efeito do composto 157 em alodinia tátil em ratos diabéticos 6 horas após administração subcutânea;

Figura 10 é um gráfico que ilustra o efeito do composto 157 em alodinia tátil em ratos diabéticos 6 horas após administração oral;

Figura 11 é um gráfico que ilustra o efeito do composto 154 em alodinia tátil em ratos diabéticos 6 horas após administração subcutânea;

Figura 12 é um gráfico que ilustra o efeito do composto 158 em alodinia tátil em ratos diabéticos 6 horas após administração subcutânea;

Figura 13 ilustra o efeito do composto 160 em alodinia tátil em ratos diabéticos 6 horas após administração subcutânea;

Figura 14 é um gráfico que ilustra o efeito do composto 157 em alodinia tátil em ratos diabéticos 6 horas após a 5ã administração oral do fármaco, dado oralmente uma vez diariamente durante cinco dias consecuti- vos;

Figura 15 é um gráfico ilustrando o efeito do composto 158 em alodinia tátil em ratos diabéticos 6 horas após a 5ã administração oral do fármaco, dado oralmente uma vez diariamente durante cinco dias consecuti- vos;

Figura 16 é um gráfico que ilustra o efeito do composto 150 em lesão de nervo em um modelo de DN, como indicado por avaliação tanto de medições de velocidade de condução de nervo sensório e motor (NCV) quanto morfologia axonal.

De acordo com uma modalidade da presente invenção, é forne- cido um método de tratamento e/ou profilaxia de dor neuropática, compreen- dendo: administrar a um paciente sofrendo de dor neuropática, uma quanti- dade terapeuticamente efetiva de um ou mais compostos de imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida acilado ou não acilado.

De acordo com outra modalidade da presente invenção, é forne- cido um método de tratamento e/ou profilaxia de dor neuropática, compreen- dendo: administrar a um paciente sofrendo de dor neuropática, uma quanti- dade terapeuticamente efetiva de um composto, de acordo com a Fórmula I:

<formula>formula see original document page 6</formula> ou um sal deste, em que: η é 1 ou 2;

m é um número inteiro de 0 a 22;

s é um número inteiro de 0 a 6;

p é um número inteiro de 0 a 1;

Yé NH, OouS; A é-S(O)2NR1R2;

R1 e R2 são independentemente selecionados de:

.1) H,

.2) CrC6 alquila, ou

.3) C(O)R4;

R4 é

.1) CrCi8 alquila,

.2) arila, .3) heteroarila,

.4) (CH2)s-(C(O))p-(OCH2CH2)mOR10; ou

.5) C-C6 alquil-NR11R12,

em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes R15; e arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20;

R5 é :

.1)H,

.2) halogênio

.3) C1-C6 alquila,

.4) fenila,

.5) S-arila, ou

.6) S-heteroarila,

em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20;

R6 é

.1) haloalquila,

.2) adamantila,

.3) arila,

.4) heteroarila,

.5) fenil-cicloalquila fundida substituída com alquila, ou

.6) fenil-heterociclila fundida opcionalmente substituída com ci- cloalquila, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R20;

R 10 é

.1) C1-C6 alquila,

.2) C3-C7 cicloalquila,

.3) haloalquila,

.4) C2-C3 alquenila .5) C2-C6 alquenila;

.6) C5-C7 cicloalquenila,

.7) arila, .8) heteroarila, ou

.9) heterociclila,

em que a alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquenila são opcio- nalmente substituídas com um ou mais substituintes R151 e a arila, heteroari- la, heterociclila, e bifenila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20;

em que a alquila e a cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R15, e a arila, heteroarila, heterociclila, e bifenila são op- cionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; ou R11 e R12 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de cinco, seis ou sete membros opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes R20; R15 é

<formula>formula see original document page 8</formula> .3) halogênio

.4) C1-C6 alquila,

.5) C3-C7 cicloalquila,

.6) haloalquila, .7) arila,

.8) heteroarila,

.9) heterociclila,

.10) OR101

.11) S(O)nR10, . 12) NR11R121

.13) COR10,

.14) CO2R141

.15) CONR11R12, ou

.16) S(O)nNR11R12,

em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R10;

R20 é

.1)N02,

.2) CN,

. 3) N3,

.4) B(OH)2,

.5) adamantila,

.6) halogênio

.7) CrC6 alquila,

. 8) C3-C7 cicloalquila,

.9) arila,

.10) heteroarila,

.11) heterociclila,

.12) fenil heterociclila fundida, . 13) haloalquila,

.14) OR10,

.15) SR10, 16) S(O)nR10,

17) NR11R121 ou

18) COR10,

em que a alquila, a arila, a heteroarila, a heterociclila, e a cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R15.

De acordo com outra modalidade da presente invenção, é forne- cida uma composição farmacêutica para tratamento e/ou profilaxia de dor neuropática, compreendendo: um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, de acordo com a Formulai:

ou um sal deste; em que A, R5 e R6 são como definidos acima.

Conseqüentemente em outra modalidade, é fornecido um méto- do para tratamento e/ou profilaxia de dor neuropática, compreendendo: ad- ministrar a um paciente sofrendo de dor neuropática, em combinação, um composto da Fórmula I, e outro agente, em uma quantidade terapeuticamen- te efetiva suficiente para causar a redução da dor.

Conseqüentemente em outra modalidade, é fornecido um méto- do para tratamento e/ou profilaxia de dor neuropática, compreendendo: ad- ministrar a um paciente sofrendo de dor neuropática, em combinação, uma composição como descrito acima, e outro agente, em uma quantidade tera- peuticamente efetiva suficiente para causar redução da dor.

De acordo com outra modalidade da presente invenção, é forne- cido uso de um composto da Fórmula I, ou uma composição farmacêutica, como descrito acima, para o tratamento e/ou profilaxia de dor neuropática em um paciente.

De acordo com outra modalidade da presente invenção, é forne- cido uso de um composto da Fórmula I, ou uma composição farmacêutica, como descrito acima na fabricação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de dor neuropática em um paciente.

De acordo com outra modalidade da presente invenção, é forne- cido uso de uma combinação de um composto da Fórmula I ou uma compo- sição farmacêutica, como descrito acima, e outro agente, para a profilaxia e/ou tratamento de dor neuropática em um paciente.

Conseqüentemente em outra modalidade, é fornecido uso de, em combinação, um composto da Fórmula I ou uma composição farmacêuti- ca como descrito acima, e outro agente, para a fabricação de um medica- mento para a profilaxia e/ou tratamento de dor neuropática. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Outros aspectos e vantagens da presente invenção serão mais bem entendidos com referência à descrição em associação com as seguin- tes Figuras, em que:

Figura 1 é um gráfico que ilustra o impacto do composto 150 em

velocidade de condução de nervo sensório (SNCV) em ratos diabéticos após dois meses de tratamento, com terapia iniciada após déficits de velocidade de condução já terem sido aparentes;

Figura 2 é um gráfico que ilustra o impacto do composto 150 em velocidade de condução de nervo motor (MNCV) em ratos diabéticos após dois meses de tratamento, com terapia iniciada após déficits de velocidade de condução já terem sido aparentes;

Figura 3 é um gráfico que ilustra uma análise morfométrica de axônios mielinados do nervo sural. Nota-se que D se refere aos animais tra- tados por veículo, B a animais tratados por composto 150, Dl, indica ratos diabéticos, e C indica controles combinados pela idade não diabéticos; Figu- ra 3a ilustra área de axônio média; Figura 3b ilustra histograma de freqüên- cia por tamanho;

Figura 4 é um gráfico que ilustra uma análise morfométrica de axônios mielinados do nervo sural de calibre maior (maior do que 9 mícrons quadrados). Figura 4A: área de axônio média e Figura 4B: histograma de freqüência classificado por tamanho. Nota-se que D se refere aos animais tratados por veículo, B aos animais tratados por composto 150, Dl indica ra- tos diabéticos, e C indica controles combinados pela idade não diabéticos;

Figura 16 é um gráfico que ilustra o efeito do composto 150 em hiperalgesia tátil no modelo de dor de CFA após administração subcutânea;

Figura 17 é um gráfico que ilustra o efeito do composto 155 em hiperalgesia tátil no modelo de dor de CFA após administração subcutânea;

Figura 18 é um gráfico que ilustra o efeito do composto 157 em hiperalgesia tátil no modelo de dor de CFA após administração subcutânea;

Figura 19 é um gráfico que ilustra o efeito do composto 158 em hiperalgesia tátil no modelo de dor de CFA após administração subcutânea;

Figura 20 é um gráfico que ilustra o efeito do composto 157 em hiperalgesia tátil no modelo de dor de CFA após administração oral; e

Figura 21 é um gráfico que ilustra o efeito do composto 157 em hiperalgesia tátil 6 horas após a 5â administração oral do fármaco, dado o- ralmente uma vez diariamente durante cinco dias consecutivos. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições

A menos que de outro modo especificado, as seguintes defini- ções se aplicam:

As formas singulares "um", "uma" e "o", "a" incluem referências plurais correspondentes a menos que o contexto dito claramente o contrário.

Como usado aqui, o termo "compreender" é pretendido significar que a lista de elementos seguinte à palavra "compreendendo" é requerido ou obrigatório, porém que outros elementos são opcionais e podem ou não po- dem estar presente.

Como usado aqui, o termo "consistindo em" é pretendido signifi- car incluindo e limitado a tudo que segue a frase "que consiste em". Desse modo, a frase "que consiste em" indica que os elementos listados são reque- ridos ou obrigatórios e que nenhum outro elemento pode estar presente.

Como usado aqui, o termo "alquila" é pretendido incluir grupos de hidrocarboneto alifático saturado tanto de cadeia ramificada quanto linear tendo o número especificado de átomos de carbono, por exemplo, C1-C6 como em C1-C6- alquila é definido como incluindo grupos que têm 1, 2, 3, 4,5 ou 6 carbonos em uma disposição linear ou ramificada, e C1-C4 como em C1-C4 alquila é definido como incluindo grupos que têm 1, 2, 3, ou 4 carbo- nos em uma disposição linear ou ramificada. Os exemplos de Ci-C6-alquila e CrC4 alquila como definidos acima incluem, porém não estão limitados a, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, i-butila, pentila e hexila. Também incluído nesta definição está C-m8 como em Cm8 alquila que é de- finido como incluindo grupos tendo 1,2,3,4,5,6,7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14,15, 16, 17, ou 18 átomos de carbono em uma disposição linear ou ramifica- da.

Como usado aqui, o termo,"alquenila" é pretendido significar grupos de hidrocarboneto de cadeia ramificada ou linear não saturada tendo o número especificado de átomos de carbono neles, e nos quais pelo menos dois dos átomos de carbono são ligados a cada outro por uma ligação dupla, e tendo quaisquer das regeoquímicas E ou de Z e combinações destas. Por exemplo, C2-C6 como em C2-Ce alquenila é definido como incluindo grupos que têm 2, 3, 4, 5, ou 6 carbonos em uma disposição linear ou ramificada, pelo menos dois dos átomos de carbono sendo ligados por uma ligação du- pla. Os exemplos de C2-C6 alquenila incluem etenila (vinil), 1-propenila, 2- propenila, 1-butenila e similares.

Como usado aqui, o termo "alquinila" é pretendido significar gru- pos de hidrocarboneto de cadeia linear não saturado tendo o número especi- ficado de átomos de carbono nele e em qual pelo menos dois átomos de carbono são ligados juntos por uma ligação tripla. Por exemplo, C2-C4 como em C2-C4 alquinila é definido como incluindo grupos que têm 2, 3, ou 4 áto- mos de carbono em uma cadeia, pelo menos dois dos átomos de carbono sendo ligados juntos por uma ligação tripla. Os exemplos de tais alquinilas incluem etinila, 1-propinila, 2-propinila e similares.

Como usado aqui, o termo "cicloalquila" é pretendido significar um grupo de hidrocarboneto alifático saturado monocíclico que tem o núme- ro especificado de átomos de carbono nele, por exemplo, C3-C7 como em C3-C7 cicloalquila é definido como incluindo grupos que têm 3, 4, 5, 6, ou 7 30 carbonos em uma disposição monocíclica. Os exemplos de C3-C7 cicloalqui- la como definido acima incluem, porém não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Como usado aqui, o termo "cicloalquenila" é pretendido significar um grupo de hidrocarboneto alifático monocíclico saturado que tem o núme- ro especificado de átomos de carbono nele, por exemplo, C3-C7 como em C3-C7 cicloalquenila é definido como incluindo grupos que têm 3, 4, 5, 6, ou 7 carbonos em uma disposição monocíclica. Os exemplos de C3-C7 cicloal- quenila como definido acima incluem, porém não estão limitados a, ciclopen- tenila, e cicloexenila.

Como usado aqui, o termo "halo" ou "halogênio" é pretendido significar flúor, cloro, bromo e iodo.

Como usado aqui, o termo "haloalquila" é pretendido significar uma alquila como definido acima, na qual cada átomo de hidrogênio pode ser substituído sucessivamente por um átomo de halogênio. Os exemplos de haloalquilas incluem, porém não estão limitados a, CH2F, CHF2 e CF3.

Como usado aqui, o termo "arila" é pretendido significar qualquer anel de carbono aromático monocíclico ou bicíclico estável que contém 6 ou átomos de carbono. Os exemplos de tais substituintes de arila incluem, porém não estão limitados a, fenila e naftila.

Como usado aqui, o termo "bifenila" é pretendido que significar dois grupos de fenila ligados juntos em qualquer um dos sítios disponíveis no anel de fenila. Por exemplo:

<image>image see original document page 15</image>

Como usado aqui, o termo "aril-C3-C7cicloalquila fundido" é pre- tendido significar um grupo arila, como definido aqui, que é fundido com um grupo cicloalquila como definido aqui. O aril-C3-C7 cicloalquila fundido pode estar conectado a outro grupo ou em uma posição adequada no anel de ci- cloalquila ou no anel aromático. Por exemplo:

<image>image see original document page 15</image>

As linhas em seta puxadas do sistema de anel indicam que a ligação pode ser presa a quaisquer dos átomos de anel adequados.

Como usado aqui, o termo "Ineteroaril-C3-C7 cicloalquila fundido" é pretendido significar um grupo heteroarila, como definido aqui, que é fun- dido com um grupo cicloalquila como definido aqui. O heteroaril-C3-C7 ciclo- alquila fundido pode ser conectado a outro grupo em uma posição adequada no anel de cicloalquila ou no anel heteroaromático.

Como usado aqui, o termo "aril-heterociclila fundido" é pretendi- do significar um grupo heterociclila, como definido aqui que é fundido com um grupo arila, como definido aqui. O aril-heterociclila fundido pode ser co- nectado a outro grupo em uma posição adequada no anel de arila ou no anel de heterociclila. Os exemplos de aril-heterociclila fundido incluem, porém não estão limitados a benzo[d][1 ,3]dioxol, 2,3-diidrobenzo [b][1,4]dioxina e .3,4-diidro-2H-benzo[b] [1,4]dioxepina.

Como usado aqui, o termo "heteroaril-heterociclila fundido" é pretendido significar um grupo heteroarila, como definido aqui que é fundido com um grupo heterociclila como definido aqui. A heteroaril-heterociclila fun- dida ou pode ser conectado a outro grupo em uma posição adequada no anel de heteroarila ou no anel de heterociclila.

Como usado aqui, o termo "heteroarila" é pretendido significar um sistema de anel monocíclico ou bicíclico de até dez átomos, em que pelo menos um anel é aromático, e contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N, e S. O substituinte de heteroarila pode ser preso por um átomo de carbono de anel ou por um dos heteroátomos. Os exemplos de grupos de heteroarila incluem, porém não são limitados à tieni- Ia, benzimidazolila, benzo[b]tienila, furila, benzofuranila, piranila, isobenzofu- ranila, cromenila, xantenila, 2H-pirrolila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridi- la, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolizinila, isoindolila, 3H-indolila, indo- lila, indazolila, purinila, 4H-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, nap- tiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, isotiazolila, isocro- manila, cromanila, isoxazolila, furazanila, indolinila, e isoindolinila,

Como usado aqui, o termo "heterociclo", "heterocíclico" ou "hete- rociclila" é pretendido significar um sistema de anel não aromático de 5, 6, ou 7 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S. Os exemplos de heterociclos incluem, porém não estão limitados à pirrolidinila, tetraidrofuranila, piperidila, pirrolinila, piperazi- nila, imidazolidinila, morfolinila, imidazolinila, pirazolidinila, e pirazolinila.

Como usado o termo "dor neuropática" é pretendido significar dor causada por trauma do nervo periférico, neuropatia de encarceramento, transação nervosa, incluindo cirurgia, causaglia, amputação e dor de toco, neuroma, e dor pós-coracotomia, mononeuropatias tal como diabética, inva- são de plexo/nervo maligna, irradiação isquêmica, doença de tecido conecti- vo, artrite reumática, lúpus sistêmico eritematoso, poliarterite nodosa; poli- neuropatias tal como diabéticas, alcoólicas, nutricionais, amilóide, doença de Fabry, substância química (por exemplo, agentes quimioterapêuticos), neu- ropatia idiopática e AIDS; gânglio de raiz e raiz dorsal, disco em prolap- so/compressão, neuralgia pós-herpética ou trigeminal, aracnoidite, avulsão de raiz, compressão de tumor e rizotomia cirúrgica; por dano da coluna espi- nhal tal como trauma, transação, hemisseção, seção do trato de Lissauer, siringe, esclerose múltipla, compressão de tumor, malformação arterioveno- sa, Discrafismo, deficiência de Vitamina B12, hematomielia, mielite sifilítica, e mielotomia comissural dano de tronco cerebral tal como síndrome de Wal- lenberg, esclerose múltipla, tuberculoma, tumor, e siringe; dano do tálamo, tal como infarto, tumor, lesões cirúrgicas essenciais, núcleo sensor, e hemor- ragia; dano cortical/subcortical, tal como infarto, trauma, tumor, e malforma- ção arteriovenosa, neuropatia periférica diabética dolorosa, neuralgia pós- herpética, trigeminal neuralgia, dor pós-acidente vascular cerebral, dor asso- ciada à esclerose múltipla, dor associada à neuropatias tal como em mono- neurite e neuropatia idiopática ou pós-traumáticas, dor neuropática associa- da com HIV, dor neuropática associada com câncer, dor neuropática associ- ada com o túnel cárpico, dor associada com dano da coluna espinhal, sín- drome de dor regional complexa, dor neuropática associada com fibromialgi- a, dor lombar e cervical, distrofia simpática de reflexo, síndrome do membro fantasma e outras síndromes de dor associada com condição crônica e debi- litante. Como usado aqui, o termo "heteroátomo" é pretendido significar O, S ou N.

Como usado aqui, o termo "opcionalmente substituído com um ou mais substituintes" ou seu termo equivalente "opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte" é pretendido significar que o evento sub- seqüentemente descrito de circunstâncias pode ou não pode ocorrer, e que a descrição inclui exemplos onde o evento ou circunstância ocorre e exem- plos nos quais não ocorre. A definição é pretendida significar de zero a cinco substituintes.

Como usado aqui, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" é pretendido significar a quantidade de um composto da presente invenção eficaz para reduzir ou eliminar a dor neuropática por tratamento e/ou profila- xia.

Como usado aqui, o termo "paciente" é pretendido significar hu- manos e mamíferos não humanos tal como primatas, gatos, cachorros, suí- nos, gado, ovelha, cabras, cavalos, coelhos, ratos, camundongos e simila- res.

Como usado aqui, o termo "veículo, diluente ou excipiente far- maceuticamente aceitável" é pretendido significar, sem limitação, qualquer adjuvante, veículo, excipiente, deslizante, agente adoçante, diluente, con- servante, tintura/corante, realçador de sabor, tensoativo, agente umectante, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizador, agente isotônico, solvente, emulsificante, ou agente de encapsulação, tal como um lipossoma, ciclodextrinas, sistemas de liberação polimérica de encapsulação ou matriz de polietilenoglicol, que são aceitáveis para uso no paciente, preferivelmente os seres humanos.

Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" é pretendido significar sais de adição tanto de ácido quanto de base.

Como usado aqui, o termo "sal de adição ácido farmaceutica- mente aceitável" é pretendido significar aqueles sais que retêm a efetividade e propriedades biológicas das bases livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis, e que são formados com ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos tal como ácido acético, ácido trifluo- roacético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, áci- do maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta- nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicíli- co, e similares.

Como usado aqui, o termo "sal de adição de base farmaceuti- camente aceitável" é pretendido significar aqueles sais que retêm a efetivi- dade e propriedades biológicas dos ácidos livres, que não são biologicamen- te ou de outro modo indesejáveis. Estes sais são preparados de adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, porém não estão limitados aos sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alu- mínio e similares. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, porém não estão limitados aos sais de amina primária, secundária, e terciária, aminas substituídas que incluem aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de permuta de íon básicas, tais como resinas de isopropi- lamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2- dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicicloexilamina, lisina, arginina, his- tidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glico- samina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N- etilpiperidina, poliamina e similares.

Os compostos da presente invenção, ou seus sais farmaceuti- camente aceitáveis podem conter um ou mais centros assimétricos, eixos quirais e planos quirais e podem desse modo dar origem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas e podem ser definidos em termos de estereoquímica absoluta, tal como (R)- ou (S)- ou, como (D)- ou (L)- para aminoácidos. A presente invenção é pretendida incluir todos tais possíveis isômeros, como também, suas formas racêmicas e opticamente puras. Os isômeros (+) e (-), (R) - e (S) -, ou (D) - e (L) - opticamente ativos podem ser preparado usando sintons quirais ou reagentes quirais, ou resol- vidos usando técnicas convencionais, tal como HPLC de fase reversa. As misturas racêmicas podem ser preparadas e por conseguinte separadas em isômeros ópticos individuais ou aqueles isômeros ópticos podem ser prepa- rados através de síntese quiral. Os enantiômeros podem ser resolvidos por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, por for- mação de sais diastereoisoméricos que podem então ser separados por cris- talização, cromatografia de gás-líquido ou líquido, reação seletiva de um e- nantiômero com um reagente específico de enantiômero. Também será a- preciado por aqueles versados na técnica que onde o enantiômero desejado é convertido em outra entidade química por uma técnica de separação, uma etapa adicional é então exigida para formar a forma enantiomérica desejada. Alternativamente, os enantiômeros específicos podem ser sintetizados por síntese assimétrica usando reagentes, substratos, catalisadores, ou solven- tes opticamente ativos ou convertendo um enantiômero em outro através de transformação assimétrica.

Certos compostos da presente invenção podem existir na forma híbrida e a presente invenção inclui formas híbridas destes compostos e mis- turas destes. I. Compostos

Os compostos da presente invenção podem ser representados

pela Fórmula I. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando a substância química ou adaptações desta, que são descritos nos WO 03/051.890 A1; e WO 2004/111.061 A, os conteúdos dos quais estão desse modo incorporados por referência em sua totalidade. Um subconjunto de compostos da Fórmula I inclui os compostos

da Fórmula 1a:

<formula>formula see original document page 20</formula>ou um sal deste, em que R1, R21 R5 e R6 são como aqui acima definido. Em um subconjunto da Fórmula 1a, R1 e R2 são selecionados individualmente do grupo que consiste em H, metila, etila, propila, e butila. Em um exemplo, R1 e R2 são ambos H.

Em um subconjunto alternativo da Fórmula 1a, R2 é H e R1 é C(O)R4, em que R4 é descrito aqui acima.

Em um subconjunto da Fórmula 1a, R5 é H, C1-C6 alquila ou feni- la. Em um exemplo R5 é o H. Em um subconjunto da Fórmula 1a, R6 é

1) haloalquila,

2) adamantila,

3) arila,

4) heteroarila,

5) fenil-cicloalquila fundida substituída com alquila, ou

6) fenil-heterociclila fundida opcionalmente substituída com ci- cloalquila, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R20;

Em um subconjunto do R6 descrito imediatamente acima, R6 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de R20. Em um exemplo, R6 é selecionado do grupo que consiste em:

<formula>formula see original document page 21</formula> <formula>formula see original document page 22</formula> <formula>formula see original document page 23</formula> <formula>formula see original document page 24</formula>

Em um subconjunto alternativo dA Fórmula 1a, R6 é heteroarila, fenila-cicloalquila fundida substituída com dois ou mais grupos metila, ou fenila-heterociclila fundida susbstituída com cicloexano. Em um exemplo, R6 é selecionado do grupo que consiste em:

<formula>formula see original document page 24</formula> <formula>formula see original document page 25</formula> <table>table see original document page 26</column></row><table> <table>table see original document page 27</column></row><table> <table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table> <table>table see original document page 30</column></row><table> <table>table see original document page 31</column></row><table> <table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table> <table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table> <table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table> <table>table see original document page 40</column></row><table> <table>table see original document page 41</column></row><table> <table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table>

Outros exemplos específicos incluem compostos da Fórmula Ia:

<formula>formula see original document page 45</formula>

<table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table> Outros compostos de imidazo tiadiazol que podem ser úteis na prática dos métodos da presente invenção incluem:

<table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table>

.2. Composições

Os compostos da presente invenção, ou seus sais farmaceuti- camente aceitáveis ou seus pró-fármacos, podem ser administrados na for- ma pura ou em uma composição farmacêutica apropriada, e podem ser rea- Iizados por quaisquer dos modos aceitos da prática farmacêutica Galênica.

As composições farmacêuticas da invenção com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável apropriado, podem ser preparados misturando um composto da presente invenção, com o veículo, diluente ou excipiente e então podem ser formulados em preparações nas formas sólidas, semi-sólidas, líquidas ou gasosas, tais como comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, ungüentos, soluções, supositórios, injeções, inalan- tes, géis, microesferas, e aerossóis. As vias típicas de administração de tais composições farmacêuticas incluem, sem limitação, oral, tópico, transdérmi- ca, inalação, parenteral (injeções subcutâneas, intravenosas, intramuscula- res, injeção intra-esternal ou técnicas de infusão), sublingual, ocular, retal, vaginal, e intranasal. As composições farmacêuticas da presente invenção são formuladas para permitir que os ingredientes ativos contidos nela sejam biodisponíveis na administração da composição a um paciente. As composi- ções que serão administradas a um indivíduo ou paciente tomam a forma de unidades de uma ou mais dosagens onde, por exemplo, um comprimido po- de ser uma dosagem de unidade única, e um recipiente de um composto da presente invenção na forma de aerossol pode guardar uma pluralidade de unidades de dosagem. Os métodos atuais de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão evidentes para aqueles versados na técnica; por exemplo, veja Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18â Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990). A composição a ser admi- nistrada, em todo caso, conterá uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para tratamento de dor neuropática como descrito acima.

Uma composição farmacêutica da presente invenção pode estar na forma de um sólido ou líquido. Em um aspecto, o veículo(s) é particulado, de forma que as composições fiquem, por exemplo, na forma de comprimido ou pó. O veículo(s) pode ser líquido, com as composições sendo, por exem- plo, um xarope oral, líquido injetável ou um aerossol, que seja útil, por e- xemplo, na administração inaladora.

Para administração oral, a composição farmacêutica está tipica- mente na forma sólida ou líquida, onde as formas semi-sólidas, semilíquidas, suspensão e de gel são incluídas nas formas consideradas aqui ou como sólido ou líquido.

Como uma composição sólida para administração oral, a com- posição farmacêutica pode ser formulada em um pó, grânulo, comprimido prensado, pílula, cápsula, chiclete, bolacha ou formas similares. Uma tal composição sólida tipicamente conterá um ou mais diluente inertes ou veícu- los comestíveis. Além disso, um ou mais dos seguintes pode estar presente: aglutinantes tal como carboximetilcelulose, celulose de etila, celulose micro- cristalina, goma de tragacanto ou gelatina; excipientes tal como goma, Iacto- se ou dextrinas, agentes desintegrantes tais como ácido algínico, aJginato de sódio, Primogel, amido de milho, e similares; lubrificantes tal como estearato de magnésio ou Sterotex; deslizantes tal como dióxido de silício coloidal; agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina; agente de aromatiza- ção tal como hortelã, salicilato de metila ou aromatizante de laranja; e agen- te de coloração.

Quando a composição farmacêutica está na forma de uma cáp- sula, por exemplo, uma cápsula de gelatina, ela pode conter, além dos mate- riais do tipo acima, um veículo líquido tal como polietileno glicol ou óleo tal como óleo de soja ou vegetal.

A composição farmacêutica pode estar na forma de um líquido, por exemplo, um elixir, xarope, solução, emulsão ou suspensão. O líquido pode ser para administração oral ou para liberação através de injeção, como dois exemplos. Quando pretendido para administração oral, uma composi- ção pode conter, além dos compostos presentes, um ou mais de um agente adoçante, conservantes, tintura/corante e intensificador de sabor. Em uma composição pretendida ser administrada através de injeção, um ou mais de um tensoativo, conservante, agente umectante, agente dispersante, agente de suspensão, tampão, estabilizador e agente isotônico podem ser incluídos.

As composições farmacêuticas líquidas da presente invenção, se elas são soluções, suspensões ou outro tipo de forma, podem incluir um ou mais dos seguintes adjuvantes: diluentes estéreis tal como água para injeção, solução salina, tipicamente salina fisiológica, a solução de Ringer, cloreto de sódio isotônico, óleos fixos tal como mono- ou diglicerídeos sinté- ticos que podem servir como o solvente ou meio de suspensão, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes; os agentes antibacteri- anos tais como álcool de benzila ou metil parabeno; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfeto de sódio; os agentes de quelação tais como ácido tetraacético de etilenodiamina; tampões tais como acetato, citratos ou fosfato e agentes para o ajuste de tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parenteral pode ser incluída em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose múltipla feitos de vidro ou plástico. Uma composição farmacêutica injetável é tipicamente estéril. Uma composição farmacêutica líquida da presente invenção u- sada para administração parenteral ou oral deveria conter uma quantidade de um composto da presente invenção tal que uma dosagem adequada seja obtida. Tipicamente, esta quantidade é pelo menos 0,01% de um composto da presente invenção na composição. Quando pretendida para administra- ção oral, esta quantidade pode ser variada para estar entre 0,1 e cerca de 70% do peso da composição. Para uso parenteral, as composições e prepa- rações de acordo com a presente invenção são preparadas de forma que uma unidade de dosagem parenteral contenha pelo menos 0,01% em peso do composto da presente invenção.

A composição farmacêutica da presente invenção pode ser usa- da para administração tópica, em cujo caso o veículo pode adequadamente compreender uma solução, emulsão, ungüento ou base de gel. Por exemplo, a base pode compreender um ou mais dos seguintes: petrolato, lanolina, polietileno glicóis, cera de abelha, óleo mineral, diluentes tais como água e álcool, e emulsificantes e estabilizadores. Os agentes espessantes podem estar presentes em uma composição farmacêutica para administração tópi- ca. Se pretendida para administração transdérmica, a composição pode in- cluir um emplastro transdérmico ou dispositivo de iontoforese. As formula- ções tópicas podem conter uma concentração do composto da presente in- venção de pelo menos 0,1% em peso/volume (volume de peso por unidade).

A composição farmacêutica da presente invenção pode ser usa- da para administração retal na forma de, por exemplo, um supositório que derreterá no reto e liberará o fármaco. A composição para administração retal pode conter uma base oleaginosa como um excipiente não irritante a- dequado. Tais bases incluem, sem limitação, lanolina, manteiga de cacau e polietileno glicol.

A composição farmacêutica da presente invenção pode incluir vários materiais que modificam a forma física de uma unidade de dosagem sólida ou líquida. Por exemplo, a composição pode incluir materiais que for- mam uma casca de revestimento ao redor dos ingredientes ativos. Os mate- riais que formam a casca de revestimento são tipicamente inertes, e podem ser selecionados de, por exemplo, açúcar, goma-laca, e outros agentes de revestimento entérico. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser encaixados em uma cápsula de gelatina.

A composição farmacêutica da presente invenção na forma sóli- da ou líquida pode incluir um agente que se liga ao composto da presente invenção e desse modo ajuda na liberação do composto. Os agentes ade- quados que podem agir nesta capacidade incluem, porém não estão limita- dos a um anticorpo monoclonal ou policlonal, uma proteína ou um Iiposso- ma.

A composição farmacêutica da presente invenção pode consistir em unidades de dosagem que podem ser administradas como um aerossol. O termo aerossol é usado para denotar uma variedade de sistemas que va- riam daqueles de natureza coloidal para sistemas que consistem em emba- lagens pressurizadas. A liberação pode ser por um gás liqüefeito ou compri- miu ou por um sistema de bomba adequado que dispensa os ingredientes ativos. Os aerossóis de compostos da presente invenção podem ser libera- dos em sistemas de fase única, bifásicos, ou trifásicos para liberar o ingredi- ente(s) ativo. A liberação do aerossol inclui o recipiente, ativadores, válvulas, sub-recipientes, e similares necessários, que juntos possam formar um kit. Alguém versado na técnica, sem experimentação imprópria, pode determinar aerossóis específicos.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas por metodologia bem conhecida na técnica farmacêutica. Por exemplo, uma composição farmacêutica pretendida ser administrada através de injeção pode ser preparada misturando um composto da presente inven- ção com água estéril, destilada para formar uma solução. Um tensoativo po- de ser adicionado para facilitar a formação de uma solução ou suspensão homogênea. Os tensoativos são compostos que interagem não covalente- mente com o composto da presente invenção para facilitar a dissolução ou suspensão homogênea do composto no sistema de liberação aquosa.

Os compostos da presente invenção, ou seus sais farmaceuti- camente aceitáveis, são administrados em uma quantidade terapeuticamen- te eficaz que variará dependendo de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado; a estabilidade metabólica e a duração da ação do composto; a idade, peso de corpo, saúde geral, sexo, e dieta do paciente; o modo e tempo de administração; a taxa de excreção; a combinação de fármaco; a severidade da dor neuropática, e do paciente que sofre a terapia. 3. Utilidades

Os compostos de imidazo[2,1-b]- 1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida acilado e não acilado serão descritos agora para fornecer ou tratamento e/ou profilaxia de dor neuropática. Desse modo, os compostos e composições farmacêuticas descritos aqui encontram uso como terapêuticas para trata- mento e/ou profilaxia de dor neuropática em mamíferos, particularmente os seres humanos.

Como descrito acima, os compostos descritos aqui são adequa- dos para uso em uma variedade de sistemas de liberação de fármaco. Os níveis de dose de injeção para tratar condições relacionadas com dor podem variar de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg por uma rotina intraveno- sa. Um regime de injeção intramuscular pode liberar a quantidade em uma a três doses diárias. Um bolo de pré-carga de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou mais também pode ser administrado para alcançar níveis ade- quados de estado estável. A dose total máxima não é esperada exceder cer- ca de 2 g/dia para um paciente humano de 40 a 80 kg.

Para o tratamento de condições em longo prazo, tal como dor neuropática crônica, o regime para tratamento pode se prolongar durante muitos meses ou anos, então a dosagem oral é típica para conveniência e tolerância do paciente. Com dosagem oral, um a cinco e especialmente dois a quatro e tipicamente três doses orais por dia podem ser regimes represen- tativos. Usando estes regimes de dosagem, cada dose pode fornecer de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg do composto, com doses típicas cada fornecendo de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg.

Os compostos podem ser administrados como o agente ativo exclusivo ou eles podem ser administrados em combinação com agentes analgésicos ativos, tais como agentes analgésicos opióides, incluindo morfi- na, tramado, buprenorfina, petidina, oxicodona, hidrocodona e diamorfina, paracetamol, gabapentina. aspirina e os NSAIDs.

Também útil em terapia de combinação com compostos da pre- sente invenção são os agentes da classe de antidepressiva tais como, ami- triptilina, desipramina, maprotilina, paroxetina, nortriptilina e venlafaxina; anti- convulsivos tais como carbamazepina, valproato, gabapentina e clonaze- pam; e anestésicos locais tais como mexiletina e lidocaína.

Para a profilaxia de dor neuropática, as composições supracita- das também podem ser administradas ao paciente. EXEMPLOS

Os seguintes exemplos são somente para propósitos ilustrativos e não são pretendidos serem limitantes. Síntese do Composto 1: 6-Fenilimidazor2,1 -bl-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida

.2-Bromoacetofenona (4,00 g, 20,0 mmols) e 2-amino-1 ,3,4- tiadiazol-5-sulfonamida (3,60 g, 20,0 mmols) foram refluxados em etanol (150 ml_) durante 60 horas. A solução resultante foi esfriada em gelo e o precipitado resultando foi coletado através de filtração e lavado com etanol para fornecer composto 1 como um sólido cristalino branco (2,50 g, 44%). 1H RMN (200MHz, DMSO-d6) □ 8,89 (s, 1 H), 8,72 (br s, 2H), 7,90 (d, J=7,3 Hz1 .2H), 7,43 (t, J=7,3Hz, 2H), 7,32 (t, J=7,3Hz, 1H). Síntese de Composto 148:

Sal de mono sódio de 6-fenilimidazor2,1-b1-1.3.4-tiadiazol-2-sulfonamida

O Composto 1 (200 mg, 0,71 mmol) foi adicionado a uma solu- ção de hidróxido de sódio (28 mg, 0,71 mmol) em 4:1 Me0H/H20 (5 mL). A solução foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto 148 como um sólido branco (235 mg, 99%). 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) □ 8,59 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (m, 3H). Farmacocinéticos

O composto pode ser liberado por várias rotinas incluindo, por exemplo, IV, SC, intramuscular ou oral. Várias formulações e rotinas de libe- ração são possíveis. Por exemplo, uma formulação aquosa solúvel envolve a dissolução do sal de monossódio de um composto na presente invenção em 20% de HPCD, freqüentemente tamponado com tampão de bicarbonato de sódio. Esta formulação solúvel é adequada para administração SC, IV, IM e oral do fármaco, fornecendo concentração de plasma aceitável de fármaco.

Alternativamente, os compostos da presente invenção podem ser administrados na sua forma de origem/não ionizada como um sólido ou dissolvidos em uma mistura de excipiente ou solvente apropriado. 10 Em qualquer caso, é a base livre que é a espécie ativa e é quan-

tificada in vivo. Por exemplo, o composto 1 representa a base livre ou forma de origem, ao mesmo tempo em que o composto 148 é o sal de mono sódio do composto 1. O composto 148 pode ser formulado em 20% de HPCD e liberado SC a um animal, porém uma vez que o composto 148 se dissociou 15 dos 20% de HPCD ele é neutralizado no plasma e circula in vivo como a ba- se livre, composto 1. Similarmente, a liberação do composto 148 em 20% de HPCD oralmente resultará na neutralização do composto 148 através de ácidos de estômago, e desse modo o composto 1 é absorvido pelo paciente.

Pelos métodos similares àqueles descritos para o composto 148, 20 acima, as seguintes bases livres podem ser convertidas para seus sais de mono sódio correspondentes.

Base livre ÍCDd. NQ) Na-Sal (CDd. Ne) 1 148 12 154 25 21 155 24 156 30 157 49 158 52 159 30 53 160 81 150

Os compostos da presente invenção demonstram farmacocinéti- cos aceitáveis quando administrados por várias rotinas.

Os compostos da invenção revertem os déficits de velocidade de condução, atenuam a atrofia axonal, melhoram dor neuropática em ratos diabéticos tratados com STZ, e previnem hiperalgesia mediada por CFA.

Foi previamente mostrado que os compostos da presente inven- ção melhoram a morte de célula neuronal in vitro de retirada de NGF ou ex- posição a fármacos de quimioterapia. In vivo os compostos podem atenuar a neuropatia induzida por quimioterapia induzida por cisplatina, paclitaxel e oxaliplatina. Os dados apresentados aqui demonstram que o tratamento com Composto 150 para ratos diabéticos pode melhorar as mudanças neuropáti- cas em velocidade de condução de nervo (NCV) e atrofia axonal com trata- mento crônico (2 meses). Além disso, os Compostos 155, 157, 154, 158 e 160 podem reverter a dor neuropática em ratos diabéticos quando dados por rotinas de liberação subcutâneas e/ou orais. Uma característica única dos efeitos analgésicos é que o efeito farmacodinâmico dos compostos leva a- proximadamente 3-6 horas para se manifestar e pode durar por até 24 horas após uma única administração (exemplificado pelos Compostos 150 e 158), e com administração repetida, estes efeitos podem durar por 24-48 horas. Este é um perfil muito diferente de terapias convencionais onde a atividade de farmacodinâmica do fármaco normalmente combina com os farmacociné- ticos de plasma, resultando em eficácia de duração curta e a necessidade para dosagem freqüente.

Para expandir e verificar os efeitos analgésicos desta classe de compostos, eles foram testados também em um modelo de Adjuvante de Freund Completo (CFA) de hiperalgesia em ratos. Os Compostos 150, 155, 157 e 158 ficaram ativos após liberação subcutânea e/ou oral, efetivamente restabelecendo a sensibilidade à dor para normal em ratos.

Estes resultados estão resumidos na tabela abaixo. <table>table see original document page 58</column></row><table>

A capacidade destes compostos para inibir a trilha de JNK e a- tenuar sua ativação representa um mecanismo moderno para tratar sensibi- lidade de dor anormal em condições neuropáticas. O Composto 150 repre- senta um único composto que impacta o estado de doença subjacente de neuropatia diabética experimental (déficits de velocidade de condução e a- trofia axonal), e a classe como um todo representa uma nova abordagem para tratar estados de dor neuropática ou inflamatória. O Efeito de Composto 150 em Neuropatia Diabética - Velocidade de Condu- cão de Nervo & Degeneracão

Os efeitos do Composto 150 em condução de nervo (motor e sensório) e atrofia axonal foram examinados em ratos diabéticos. Um para- digma intervencional cego foi aplicado para avaliar duas moléculas peque- nas relacionadas em neuropatia periférica diabética de rato experimental estabelecido de 2 meses de duração dadas durante 2 meses subseqüentes, especificamente avaliando a condução motora e sensória e calibre de axônio sural. Métodos:

Ratos Sprague-Dawley machos (200-300 g) criados em gaiolas de plástico cobertas de serragem em um quarto com momento de luz normal escura, e alimentados com comida de rato padrão foram usados para esta experiência. O protocolo foi revisado e aprovou pela Universidade de Comitê de Cuidado Animal de Calgary que adere às normas do Conselho Canaden- se em Cuidado de Animal (CCAC). A diabete foi induzida por uma única in- jeção intraperitoneal de estreptozotocin (STZ) em tampão de citrato (65 mg/kg) com controles de idade combinada dado o tampão sem STZ. Os a- nimais foram usados para o estudo se os níveis de glicose em jejum 5-7 dias depois fossem > 16,0 mmols/L (Tiras de Touch Fas Take, Johnson e John- son).

Os tratamentos foram aplicados após 2 meses de hiperglicemia por uma duração de 2 meses. Os registros de condução motora (1-3) foram feitos antes de intervenção então após um e dois meses de diabete. Condu- ção sensória utilizou a abordagem de Parry e Kozu envolvendo estimulação das ramificações digitais do nervo ciático e registro do nervo ciático no nível da fossa popliteal com temperatura de nervo próxima mantida a 37°C (4).

No final (4 meses de diabete, 2 meses de tratamento) os ratos foram eutanizados e os nervos surais colhidos para estudos morfométricos. Os nervos surais foram fixados em glutaraldeído tamponado por cacodilato, desidratados com álcoois, fixados em tetróxido de ósmio então incrustados em epon para gerar uma seção de mícron, como no trabalho anterior (5,6). As seções foram fotografadas sob imersão de óleo (1000X) para provar todo o nervo sural. As imagens foram analisadas usando imagem de Scion offline para medir a área de axônio para 100 axônios mielinados para cada fascícu- Io de nervo sural. Os dados consistiram em arbitrariamente e aleatoriamente selecionar 80 axônios em 9 mícrons de quadrado em área ("axônios gran- des") e 20 axônios menores do que 9 mícrons quadrado ("axônios peque- nos") em área. As áreas de superfície geradas pela técnica de análise de imagem de Scion calibrada representam áreas de axônio atuais e não são corrigidas para uma forma circular postulada, como ocorre em alguns pro- gramas. As áreas axonais surais médias foram convertidas por um programa gerando estimativas de área axonal circular da circunferência de axônio, uma abordagem que gera áreas surais médias maiores (1 ,7,8). Para nervos surais com mais de um fascículo, cada fascículo sofreu análise separada e uma área de axônio média foi calculada para o rato dos fascículos. Todas as medições foram realizadas com o experimentalista cego para o grupo de tratamento.

Para análise estatística, valores médios foram estudados com erros padrões dos valores médios e comparados nos grupos intervencionais com um modo ANOVA ou medições ANOVA repetidas e os testes t de Stu- dent post-hoc. Resultados

(i) SNCV: Em Comparações (Grupos Diabéticos Somente):

O grupo diabético tratado com veículo teve uma redução signifi- cante em SNCV de Valor de Referência para 2 meses pós (p=0,005). Os grupos tratados com Composto 150 não mudaram significantemente do valor de referência. Desse modo, ao mesmo tempo em que os animais diabéticos pioraram, os animais tratados com fármaco tiveram SNCV estável no mesmo período de tempo.

Comparações entre Grupo (Diabéticos ν Normal)

Os animais diabéticos tratados com Composto 150 (5 dias por semana) não foram significantemente diferentes de normais tratados com Composto 150 após 2 meses de tratamento (p>0,05), demonstrando que o Composto 150, dosado 5 dias por semana, inverteu os efeitos de diabete em SNCV em ratos diabéticos. O Composto 150, dosado 2 dias por semana, não confere proteção semelhante uma vez que ratos diabéticos foram signi- ficantemente diferentes de ambos os animais normais tratados com veículo ou composto 150.

Comparações entre Grupo (Diabéticos somente)

Em valor de referência: Todos os grupos diabéticos foram equi- valentes. Em 2 meses: Os animais recebendo composto 150 (5 di- as/semana) foram significantemente melhor do que os diabéticos tratados com veículo (p=0,04). O Composto 150 dado duas vezes por semana não permitiu proteção semelhante.

Os resultados são ilustrados na Figura 1.

(ii) MNCV: Em Comparações (Grupos Diabéticos somente): Não houve nenhuma mudança no grupo de controle diabético com o passar do tempo. O Composto 150 (5 dias por semana) causou uma melhora significante em MNCV de valor de referência para 2 meses em ani- mais diabéticos (p = 0,007). O Composto 150 (2 dias por semana) teve efei- tos idênticos como a fármaco dado 5 dias por semana em ratos diabéticos (p = 0,005 & 0,001 respectivamente). Comparações entre Grupo (Diabéticos ν Normal):

Composto 150 (5 dias por semana) não restaura MNCV para normal em ratos diabéticos (comparado a normais similarmente tratados com Composto 150). O Composto 150 (2 dias por semana) não restaura MNCV para normal (comparado com normal tratado com veículo e normal tratado com Composto 150 de 5 dias por semana. Comparações entre Grupo (Diabéticos somente):

Valor de Referência: Todos os grupos diabéticos foram equiva- lentes. 2 meses: Os animais recebendo o Composto 150 (5 dias por semana e 2X/semana) foram significantemente melhores do que os diabéticos trata- dos com veículo respectivamente; p=0,007 & 0,002. Os resultados são ilus- trados na Figura 2.

(iii) Morfometria de axônio mielinado de nervo sural:

Estudos morfométricos foram limitados a diabéticos e não diabé- ticos aos quais foi dado o Composto 150 (5 de 7 dias) ou veículo para anali- sar mudanças naqueles com mudanças eletrofisiológicas mais robustas. Pa- ra área média de todos os axônios medidos em todos os 4 grupos, ANOVA não foi significante, porém a análise separada (dois testes t de Student a- daptados) comparando somente diabéticos aos quais foi dado veículo vs. aqueles aos quais foi dado Composto 150, identificou uma elevação em área axonal média com o agente ativo (p=0,016). Somente uma tendência não significante para área média menor foi observada ao comparar não diabéti- cos e diabéticos aos quais foi dado veículo. A comparação de área axonal média em somente axônios mielinados "grandes" (maiores do que 9 mícrons de área quadrada) foi em seguida realizada. ANOVA entre os quatro grupos não foi significante. Como na análise anterior, entretanto, comparação sepa- rada (dois testes t de Student adaptados) entre diabéticos recebendo veículo vs. Composto 150 notou um aumento significante na área axonal média com o agente ativo (p=0,012). Como acima, houve somente uma tendência não significante para área média menor ao comparar não diabéticos e diabéticos aos quais foi dado veículo.

Os resultados são dados nas Figuras 3 e 4.

Discussão

Um modelo experimental de neuropatia diabética Tipo I em ratos foi usado. Os ratos expostos a 2 meses de diabete experimental subseqüen- temente tratados durante 2 meses com Composto 150 5/7 dias por semana exibiram benefícios em velocidade de condução de nervo sensório e motor comparados àqueles tratados com veículo somente. Os axônios surais mie- Iinados em ratos tratados com:

Composto 150 5/7 dias tiveram áreas maiores do que aqueles aos quais foi dado veículo somente. As descobertas identificam impacto do Composto 150 em três índices de diabete experimental.

Polineuropatia diabética humano (DPN)1 associada com perda sensória, dor e risco elevado de amputação de pé, é comum (50% de paci- entes diabéticos) e incapacitante. Nenhum tratamento está disponível para impedir ou reverter a doença. O envolvimento sensório é a forma mais pre- coce e mais proeminente da doença em seres humanos, porém mais tarde fraqueza motora também pode de desenvolver. Vários modelos experimen- tais existem para testar novas formas de terapia porém o mais comum estu- dado e reportado é aquele associado com estreptozotocina (STZ) em ratos. STZ é uma toxina de célula beta que é associado com o início abrupto de hiperglicemia em 3-5 dias e é usado como um modelo de doença humana Tipo I. Os ratos aos quais é dado STZ sobrevivem por 12 meses e além sem a exigência de insulina. Sem insulina, o modelo permite análise mais rápida do desenvolvimento de DPN sem o problema de confusão potencial de pro- priedades neurotróficas de insulina. Há uma grande literatura em abordagem intervencional ao usar este modelo em terapêuticos humanos em desenvol- vimento. Várias advertências surgem ao usar o modelo que pode melhorar seu valor na predição de terapia humana futura. Ao mesmo tempo em que muitos estudos mostram retardamento da condução motora, uma caracterís- tica eletrofisiológica de indicação da doença, tal retardamento ocorre muito cedo no modelo e é maleável para um número grande de abordagens repor- tadas. Também pode não refletir envolvimento sensório direto em diabete. As abordagens intervencionais mais rigorosas enfatizam: (i) registros de condução motora e sensória (nervo caudal, ou mais recentemente nervos digitais ciáticos) sob controle de temperatura de nervo rígido próximo; (ii) um paradigma "reverso" tal que a intervenção seja aplicada após já haver diabe- te estabelecida e características de DPN; (iii) um modelo de duração sufici- ente (de duração final maior do que 8 semanas) para refletir melhor transla- ção de informação de modelo para doença de humano onde DPN se desen- volve por décadas; (iv) adição de índices adicionais de DPN como pontos finais no estudo (por exemplo, morfometria de nervo sural, inervação de fibra epidérmica, alodinia tátil). Ao mesmo tempo em que o modelo de rato de STZ não demonstra retirada evidente de axônios nos nervos ciáticos ou su- rais ou perda de neurônios sensórios em gânglios, há atrofia de axônios de nervo sural (se a duração de diabete for pelo menos 2-3 meses), e perda de axônios epidérmicos da pele. Nós sugerimos que todo o modelo de rato de STZ é valioso modelando características precoces de DPN humano que não incluem perda de neurônio catastrófica. Como tal o modelo ilustra um único processo patofisiológico: a retração das fibras terminais primeiro em órgãos alvos (por exemplo, pele) com atrofia retrógrada de axônios, mudanças si- multâneas em excitabilidade (velocidade de condução), sub-regulação de expressão de gene em neurônios sensórios de proteínas estruturais e outras destinadas para axônios (com super-regulação de algumas moléculas so- breviventes e danificadas) e somente muito depois retirada eventual de neu- rônios ou axônios. Em ratos STZ a retirada não ocorre em 12 meses de dia- bete.

A hiperglicemia foi associada com características eletrofisiológi- cas fortes de DPN por 2 meses de retardamento da velocidade de condução sensória e motor. Como descrito acima, o afinamento de mielina de nervo sural e retirada de axônio ostensiva não são características deste modelo. Entretanto, a atrofia de axônio pode ser observada em alguns estudos desta duração usando este modelo, porém é geralmente moderada. A atrofia re- presenta uma diminuição na área ou diâmetro axonal médio. Neste estudo, as áreas de axônio sural tendem para mais valores baixos em diabéticos tratados com veículo comparados com não diabéticos, porém a diferença não alcançou estatística significante.

O Composto 150 iniciado em 2 meses de DPN estabelecido re- verteu o retardamento da velocidade de condução tanto motora quanto sen- sória. Nenhuma das intervenções normalizou o retardamento e nenhuma tendência para melhoria foi observada após somente um mês de tratamento. Nenhum dos agentes exibiu evidência de neurotoxicidade. O Composto 150 mostrou as melhorias mais fortes e foi escolhido para o trabalho morfométri- co. Uma comparação direta de diabéticos tratados com veículo vs. agente indicou a área axonal aumentada nos diabéticos recebendo Composto 150.

Na avaliação de novos compostos potenciais destinados para possível tradução em estudos de DPN humano, experiências clínicas mais recentes contaram com dados de condução de nervo pré-clínicos. Houve um número grande de intervenções no modelo de rato de STZ que identifica uma elevação na velocidade de condução motora. Porém, um número pode ser criticado quando avaliando diabete experimental de período muito curto, quando aplicando intervenção do início de hiperglicemia (paradigma de pre- venção) ou contando somente com os resultados de condução motora. No trabalho atual, a abordagem reverteu anormalidades de eletrofisiológicas estabelecidas e houve mudanças simultâneas em axônios motores e sensó- rios. A identificação de uma elevação em calibre axonal na coorte tratada com Composto 150, embora moderada (e com só uma tendência para atrofia no grupo diabético) é importante porque atrofia moderada pode ser demons- trada neste modelo de duração semelhante e sua reversão com outras abor- dagens (por exemplo, insulina intratecal) comparado com melhorias eletrofi- siológicas também. A atrofia mais provavelmente reflete um prejuízo de sín- tese neuronal, exportação e inserção de neurofilamentos em segmentos a- xonais (5). Ao mesmo tempo em que a atrofia axonal pode gerar retarda- mento de condução em axônios, seu desenvolvimento em diabete provavel- mente representa uma faceta diferente, estrutural da doença. O retardamen- to da condução de desenvolve rapidamente em diabete de STZ antes de atrofia, ou declínios em exportação de neurofilamento podem ser identifica- dos. Mais provavelmente reflete uma mudança induzida metabólica em exci- tabilidade de axônio como descrito por Sima e colegas (12). Desse modo, os resultados supracitados identificam três impactos separados doss compos- tos em DPN experimental: condução motora, condução sensória e calibre de axônio.

Tratamento de Dor Neuropática Associada com Neuropatia Diabética

Os efeitos dos compostos 150, 155, 157 e 158 em respostas de dor neuropática caracterizadas por alodinia tátil em ratos diabéticos foram examinados. Um paradigma intervencional reverso cego foi aplicado para avaliar os compostos, com terapia iniciada quando um estado de dor aber- rante foi claramente estabelecido. Os efeitos de regime de dosagem única ou repetida (5 ou dois dias por semana) foram avaliados como descrito. Métodos:

Ratos (Sprague Dawley fêmeas; 250-270 g) foram tornados dia- béticos com a estreptozotocina de agente comercialmente disponível e, fo- ram comparados com controles de idade combinada tratados com veículo, mantidos durante até 6 semanas ou mais. Os parâmetros fisiológicos padrão (peso de corpo e glicose de sangue) foram registrados antes, durante e após o estudo para avaliar o estado metabólico dos animais.

Estudo 1: Ambos grupos normais e diabéticos foram divididos em dois grupos de 12 e receberam ou veículo ou Composto 150 em 20% de HPCD (10 mg/kg, sc) 5 dias por semana, durante duas semanas. Os índices padrões de função de nervo sensório (limiar de resposta tátil) foram medidos em valor de referência, antes do tratamento de fármaco, 48 horas após a 5ã dose, e novamente antes do sacrifício (após a 10â dose) junto com os parâ- metros fisiológicos padrões de peso corpóreo e glicose de plasma.

Estudo 2: Como para Estudo 1, exceto que os animais foram tratados com composto 157 ou 158 em 20% de HPCD (10mg/kg, sc) durante .14 dias consecutivos.

Estudo 3: Após 1 mês de diabete os ratos foram tratados subcu- taneamente com uma única administração de 150, 155, 157, 154, 158 ou .160 em 20% de HPCD, como indicado; oralmente por gavagem com uma única administração de 157, ou durante 5 dias consecutivos por gavagem oral com 157 e 158 para avaliar os efeitos cumulativos. O efeito dos compos- tos foi avaliado 6 horas após a administração única ou final.

Os métodos detalhados para realizar as tarefas de comporta- mento podem ser encontrados Journal of Neuroscience Methods (1994), 53:55-63 and Methods in Molecular Medicine, Volume 99: Pain Research: me- thods and protocols, editado porZ.D. Luo, Humana Press Inc., Totowa, NJ. Resultados: Estudo 1:

Os animais foram testados para alodinia tátil antes e após 1, 5 e injeções com veículo ou Composto 150. Os resultados são mostrados na Figura 5. Os animais diabéticos demonstraram alodinia acentuada no valor de referência (Figura 5), com limiares de resposta mais baixos para filamen- tos von Frey aplicados à superfície plantar das patas traseiras. Seis horas depois do tratamento inicial com Composto 150, alodinia tátil foi revertida em animais diabéticos. Este efeito persistiu ao longo do resto da experiência, (Figura 5)

Conclusões: Composto 150 teve um efeito acentuado em dor neuropática induzida por diabete, indicado pela reversão em alodinia. O fár- maco teve um perfil muito diferente do que um analgésico típico e provavel- mente tmr um mecanismo muito único para afetar a dor. A maioria dos anal- gésicos diretos tem um começo rápido, e período curto de ação. Após uma injeção inicial para ratos diabéticos, Composto 150 levou quatro a seis horas para ter um impacto na dor, e isto persistiu durante pelo menos 24 horas. Múltiplas dosagens tiveram animais diabéticos que respondem constante- mente dentro da faixa normal a estimulação tátil. Estudo 2: Os Compostos 157 (Figura 6) e 158 (Figura 7) demonstraram um efeito rápido em alodinia tátil em ratos diabéticos a partir de 3-6 horas após o tratamento inicial, com o efeito de 157 que persiste durante 24 horas após uma única administração. Como o composto 150 no Estudo 1, com dosagem repetida este efeito foi evidente durante pelo menos 24 horas após a dosagem para ambos 157 e 158 (o último momento avaliado no estudo) (Figuras 6-7).

Conclusões: Ambos Compostos 157 e 158 reverteram um esta- do de dor neuropática estabelecido em ratos diabéticos. Estes compostos parecem oferecer uma vantagem sobre aquele reportado para Gabapentina1 uma vez que com a repetição de dosagem há um efeito duradouro em dor neuropática, que sugere melhor eficácia com uma exigência de dosagem menos freqüente. Estudo 3:

Os efeitos de administrações únicas foram observados para os Compostos 150, 155, 157 (dados ambos sc e po), e 154, 158, e 160 quando examinados 6 horas após uma única administração a ratos diabéticos (Figu- ras 8-13, respectivamente). Quando foram dosados 157 e 158 durante 5 dias consecutivos por uma rotina oral, a eficácia equivalente foi observada (Figu- ras 14-15), confirmando a atividade oral para os compostos. Observe que, ao mesmo tempo em que 157 foi eficaz como uma dose única em 10-20 mg/kg, po, com dosagem repetida a faixa de dose requerida para eficácia foi reduzida para 5-10 mg/kg, po.

Conclusões: Uma característica comum desta classe de com- postos é a sua capacidade de reverter dor neuropática quando medida por alodinia tátil em ratos diabéticos. Eles são oralmente ativos, e têm um efeito antialodínico prolongado após dosagem cumulativo. Efeito de Compostos em Dor mediada por CFA

O Adjuvant de Freund Completo (CFA) foi usado para induzir uma resposta inflamatória, resultando em hiperalgesia. Este modelo foi esco- lhido como um segundo paradigma experimental para obter evidência direta para atividade dos compostos contra estados de dor por causa de sua liga- ção com a indução de fosforilação de JNK forte, e comprova para que esta cascata de sinalização parece, pelo menos em parte, mediar a resposta de dor neste modelo (Doya e outros, 2005). Métodos:

Aos ratos Sprague Dawley fêmeas foram dados veículo ou

Compostos 150 (10 mg/kg, sc), 155 (1-10 mg/kg, sc), 157 (1-10 mg/kg, sc;10-40 mg/kg, po) ou 158 (10mg/kg, sc) 6 horas antes do teste de dor (os compostos 150, 155, 157, e 158 foram dissolvidos em 20% de HPCD a 1-10 mg/mL). O Composto 157 também foi testado sob condições de dosagem repetida onde ele foi dado em 5-20 mg/kg, po durante cinco dias consecuti- vos. Sob todas as condições de tratamento, uma única injeção de CFA (50 uL) foi dada na superfície plantar da pata traseira direita 1 hora antes do tes- te de dor (isto é, 5 horas depois da administração final do composto). Ime- diatamente após a injeção de CFA, os animais foram colocados em câmaras de teste com um fundo de malha de arame para se acostumarem. Os fila- mentos von Frey padrões foram usados para avaliar os limiares de resposta tátil. A esquerda, a pata não injetada serviu como um controle. As fibras fo- ram aplicadas da maneira descrita por Dixon (1980) usando o método de cima para baixo. O limiar de retirada de 50% (em gramas) foi determinado para cada pata. Resultados:

Os Compostos 150, 155, 157, e 158 todos atenuaram hiperalge- sia tátil induzida por CFA quando dados subcutaneamente em doses < 10 mg/kg (Figura 16-19). O Composto 157 também foi testado oralmente neste modelo, e foi eficaz em uma faixa de dose de 20-40 mg/kg, demonstrando atividade oral mais uma vez (Figura 20). Entretanto, se um paradigma de dose repetida foi aplicado com animais recebendo dosagem diária durante 5 dias consecutivos, a faixa de dose exigida foi reduzida para 5-10 mg/kg, po (Figura 21).

Conclusões: Esta classe de compostos mostrou eficácia forte em

um segundo modelo de dor, utilizando CFA para induzir hiperalgesia tátil. Como no modelo de STZ, a liberação de fármaco repetida resultou em uma exigência de dosagem mais baixa. Sumário Total:

Os compostos exemplificados aqui são capazes de impactar múltiplas facetas de neuropatia induzida por diabete. Em animais que esta- beleceram déficits de velocidade de condução e dor neuropática, estes com- postos foram capazes de prevenir o declínio adicional (SNCV), ou déficits de condução invertidos de fato (MNCV), ao mesmo tempo em que atenuando alodinia tátil. Além disso, atrofia neuronal também foi impactada favoravel- mente através de tratamento, sugerindo que estes compostos não estão de fato mascarando a simptomologia da neuropatia, porém podem favoravel- mente promover a saúde e função do nervo. Os efeitos analgésicos dos compostos transladaram para um segundo, modelo de dor inflamatória, de- monstrando que eles provavelmente têm um impacto em um mecanismo comum que dirige os estados de dor diferentes. Acredita-se que este seja um mecanismo novo que resulta de uma redução induzida por fármaco nos níveis fortes de JNK fosforilado. Finalmente, outra vantagem destes compos- tos na longevidade de ação, com efeitos vistos por até 24 horas, e em al- guns casos 48 horas após a dosagem repetida. Isto poderia sugerir que a freqüência de dosagem pudesse ser tão pouca quanto uma vez por dia, ou até mesmo uma vez a cada dois dias. Isto oferece vantagem clara sobre os farmacêuticos atuais tal como os opióides, e moduladores de canal, que re- querem tempos múltiplos de dosagem por dia e não sem efeitos colaterais significantes para muitos pacientes. Referências

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(12) Sima AAF1 Brismar T, Yagihashi S. Neuropathies encounte- red in the spontaneously diabetic BB Wistar rat. In: Dyck PJ, Thomas PK, Asbury AK, Winegrad Al, Porte D, Jr., Outras Modalidades

A partir da descrição precedente, será evidente para aqueles de capacidade ordinária na técnica que variações e modificações podem ser feitas para a invenção descrita aqui para adaptá-la a vários usos e condi- ções. Tais modalidades também estão dentro do escopo da presente inven- ção.

Todas as publicações mencionadas neste relatório são desse modo incorporadas por referência.

Claims

1. Método de tratamento e/ou profilaxia de dor neuropática, compreendendo: administrar a um paciente sofrendo de dor neuropática, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com a Fórmula I: <formula>formula see original document page 72</formula> ou um sal deste, em que: n é 1 ou 2; m é um número inteiro de O a 22; s é um número inteiro de 0 a 6; ρ é um número inteiro de 0 a 1; Y é NH, Oou S; A é-S(O)2NR1R2; R1 e R2 são independentemente selecionados de: .1) H, .2) C1-C6 alquila, ou .3) C(O)R4; R4 é .1) C1-C18 alquila, .2) arila, .3) heteroarila, .4) (CH2)s-(C(O))p-(OCH2CH2)mOR10; ou .5) C-C6 alquil-NR11R12, em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes R15; e arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; R5 é : .1) H, .2) halogênio .3) C1-C6 alquila, .4) fenila, .5) S-arila, ou .6) S-heteroarila, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; cloalquila, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R20; em que a alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquenila são opcio- nalmente substituídas com um ou mais substituintes R15, e a arila, heteroari- la, heterociclila, e bifenila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; R11 e R12 são independentemente selecionados de: .1) C1-C6 alquila, R6 é .1) haloalquila, .2) adamantila, .3) arila, .4) heteroarila, .5) fenil-cicloalquila fundida substituída com alquila, ou .6) fenil-heterociclila fundida opcionalmente substituída com ci- R 10 é .1) C1-C6 alquila, .2) C3-C7 cicloalquila, .3) haloalquila, .4) C2-C3 alquenila .5) C2-C6 alquenila; .6) C5-C7 cicloalquenila, .7) arila, .8) heteroarila, ou .9) heterociclila, em que a alquila,cicloalquila,alquenila,alquinila,cicloalquenila são opcio- nalmente substituídas com um ou mais substituintes R15,e a arila,heteroari- la, heterociclila, abifenila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20 R11 e R12 são independentemente selecionados de: .1)C1-C6 alquila, .2) C3-C7 cicloalquila, .3) haloalquila, .4) arila, .5) heteroarila, .6) heterociclila, .7) CO-C1-C6 alquila .8) CO-C3-C7 cicloalquila .9) CO-arila, .10) CO-heteroarila, .11) CO-heterociclila, .12) C(O)Y-CrC6 alquila .13) C(O)Y-C3-C7 cicloalquila .14) C(0)Y-arila, .15) C(0)Y-heteroarila, ou .16) C(0)Y-heterociclila, em que a alquila e a cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R15, e a arila, heteroarila, heterociclila, e bifenila são op- cionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; ou R11 e R12 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de cinco, seis ou sete membros opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes R20; R15 é .1)N02, .2) CN, .3) halogênio .4) C1-C6 alquila, .5) C3-C7 cicloalquila, .6) haloalquila, .7) arila, .8) heteroarila, .9) heterociclila, .10) OR10, .11)S(O)nR10 .12)NR11R12 .13)COR10 .14)CO2R14 .15)CONR11R12,ou .16)S(O)nNR11R13, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R10 R20 é .1)NO2, .2)CN .3)N3 .4)B(OH)2 .5)adamantila, .6) halogênio, .7)C1-C6 alquila, .8)C3-C7cicloalqiula .9)arila .10)heteroarila .11)heterociclila, .12)fenil heterociclila fundida, .13)haloalquila, .14)oR10 .15)SR10, .16)S(O)nR10, .17)NR10R12,ou .18)COR10, em que a alquila ,a arila ,a heteroarila, a heterociclila, e a cicloalquila são opcionalmente substituídas com com um ou mais substituintes R15.

2.Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é um sal farmaceuticamente aceitavel.

3.Método, de acordo com a reivindicação 1,em que o composto de Fórmula I inclui compostos de Fórmula 1a: <formula>formula see original document page 76</formula> ou um sal deste, em que R11 R2, R5 e R6 são como definido na reivindicação 1.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, em que R1 e R2 são individualmente selecionados do grupo consistindo em H, metila, etila, propi- la, e butila.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, em que R1 e R2 são ambos H.

6. Método, de acordo com a reivindicação 3, em que R2 é H e R1 é C(O)R4.

7. Método, de acordo com a reivindicação 3, em que R5 é H, Cr C6 alquila ou fenila.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, em que R5 é H.

9. Método, de acordo com a reivindicação 3, em que R6 é .1) haloalquila, .2) adamantila, .3) arila, .4) heteroarila, .5) fenil-cicloalquila fundida substituída com alquila, ou .6) fenil-heterociclila fundida opcionalmente substituída com ci- cloalquila, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R20.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, em que R6 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes R20.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, em que R6 é se- lecionado do grupo consistindo em : <formula>formula see original document page 77</formula> <formula>formula see original document page 78</formula> <formula>formula see original document page 79</formula> <formula>formula see original document page 80</formula>

12. Método, de acordo com a reivindicação 9, em que R6 é hete- roarila, fenil-cicloalquila fundida substituída com dois ou mais grupos metila, ou fenil-heterociclila fundida substituída com cicloexano.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, em que R6 é se- lecionado do grupo consistindo em : <formula>formula see original document page 80</formula>

14. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o compos- to é selecionado do grupo consistindo nos compostos nss 12, 154, 21, 155, .24, 156, 30, 157, 49, 158, 52, 159, 53, 160, 81 , e 150.

15. Método, de acordo com a reivindicação 1 , em que o com- posto é administrado subcutaneamente, intramuscularmente, intravenosa- mente ou oralmente.

16. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o indiví- duo é um ser humano.

17. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a dor neu- ropática é causada por trauma de nervo periférico, neuropatia de encarce- ramento, transação nervosa, incluindo cirurgia, causalgia, amputação e dor de toco, neuroma, e dor pós-coracotomia, mononeuropatias tal como diabé- tica, invasão de plexo/nervo maligna, é irradiação química, doença de tecido conectivo, artrite reumatóide, lúpus sistêmico eritematoso, poliarterite nodo- sa; polineuropatias tal como diabética, alcoólica, nutricional, amilóide, doen- ça de Fabry, neuropatia química (por exemplo, agentes quimioteráspicos), idiopáticos e AIDS; gânglio de raiz e raiz dorsal, disco em prolap- so/compressão, neuralgia posherpética ou trigeminal, aracnoidite, avulsão de raiz, compressão de tumor e rizotomia cirúrgica; por dano da coluna espi- nhal tal como trauma, transação, hemisseção, Seção de trato Lissauer, sirin- ge, esclerose múltipla, compressão de tumor, malformação arteriovenosa, Discrafismo, Deficiência de vitamina B12, hematomielia, mielite sifílica, e Mielotomia comissural; dano de tronco cerebral tal como síndrome de Wal- lenberg, esclerose múltipla, tuberculoma, tumor, e siringe; dano do tálamo, tal como infarto, tumor, lesões cirúrgicas essenciais, núcleo sensor, e hemor- ragia; dano cortical/subcortical, tal como infarto, trauma, tumor, e malforma- ção arteriovenosa, neuropatia periférica diabética dolorosa, neuralgia pós- herpética, trigeminal neuralgia, dor pós-acidente vascular cerebral, dor asso- ciada à esclerose múltipla, dor associada a neuropatias tal como em mono- neurite e neuropatia idiopática ou pós-traumáticas, dor neuropática associa- da com HIV, dor neuropática associada com câncer, dor neuropática associ- ada com o túnel cárpico, dor associada com dano da coluna espinhal, sín- drome de dor regional complexa, dor neuropática associada com fibromialgi- a, dor lombar e cervical, distrofia simpática de reflexo, síndrome do membro fantasma e outras síndromes de dor associada com condição crônica e debi- litante. dor neuropática, compreendendo: um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com a Fórmula I:

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que a dor neuropática é causada por neuropatia diabética.

19. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o compos- to de Fórmula I reduz a alodinia tátil.

20. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o compos- to de Fórmula I reduz a atrofia neuronal.

21. Composição farmacêutica para tratamento e/ou profilaxia de ou um sal deste, em que: n é 1 ou 2; m é um número inteiro de 0 a 22; s é um número inteiro de 0 a 6; ρ é um número inteiro de 0 a 1 ; Y é NH, Oou S; A é-S(O)2NR1R2; <formula>formula see original document page 83</formula> .2) C3-C7 cicloalquila, .3) haloalquila, .4) C2-C6 alquenila, .5) C2-C6 alquenila; .6) C5-C7 cicloalquenila, .7) arila, .8) heteroarila, ou .9) heterociclila, em que a alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquenila são opcio- nalmente substituídas com um ou mais substituintes R15, e a arila, heteroari- la, heterociclila, e bifenila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; R11 e R12 são independentemente selecionados de: .1) C1-C6 alquila, .2) C3-C7 cicloalquila, .3) haloalquila, .4) arila, .5) heteroarila, .6) heterociclila, .7) CO-C1-C6 alquila .8) CO-C3-C7 cicloalquila .9) CO-arila, .10) CO-heteroarila, .11) CO-heterociclila, .12) C(O)Y-Ci-C6 alquila, .13) C(O)Y-C3-C7 cicloalquila, .14) C(0)Y-arila, .15) C(0)Y-heteroarila, ou .16) C(0)Y-heterociclila, em que a alquila e a cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R15, e a arila, heteroarila, heterociclila, e bifenila são op- cionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; ou R11 e R12 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de cinco, seis ou sete membros opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes R20; R15 é .1)N02, .2) CN, .3) halogênio .4) C1-C6 alquila, .5) C3-C7 cicloalquila, .6) haloalquila, .7) arila, .8) heteroarila, .9) heterociclila, .10) OR10, .11) S(O)nR10, .12) NR11R12 , .13) COR10, .14) CO2R141 .15) CONR11R12i ou .16) S(O)nNR11R12l em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R10; R20 é .1)N02, .2) CN1 .3) N3l .4) B(OH)2, .5) adamantila, .6) halogênio .7) C1-C6 alquila, .8) C3-C7 cicloalquila, .9) arila, .10) heteroarila, .11) heterociclila, .12) fenil heterociclila fundida, .13) haloalquila, .14) OR101 .15) SR101 .16) S(O)nR10, .17) NR11R121 ou .18) COR10, em que a alquila, a arila, a heteroarila, a heterociclila, e a cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R15.

22. Método de tratamento e/ou profilaxia de dor neuropática, compreendendo: administrar a um paciente sofrendo de dor neuropática, em combinação, um composto da Fórmula I, <formula>formula see original document page 86</formula> ou um sal deste, em que: η é 1 ou 2; m é um número inteiro de O a 22; s é um número inteiro de O a 6; ρ é um número inteiro de O a 1; Y é NH, Oou S; A é -S(O)2NR1R2; R1 e R2 são independentemente selecionados de: .1)H, .2) C1-C6 alquila, ou .3) C(O)R4; R4 é .1) C1-C18 alquila, .2) arila, .3) heteroarila, .4) (CH2)s-(C(O))p-(OCH2CH2)mOR10; ou .5) C-C6 alquil-NR11R12, em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes R15; e arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; R5 é : .1)H, .2) halogênio .3) C1-C6 alquila, .4) fenila, .5) S-arila, ou .6) S-heteroarila, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; R6 é .1) haloalquila, .2) adamantila, .3) arila, .4) heteroarila, .5) fenil-cicloalquila fundida substituída com alquila, ou .6) fenil-heterociclila fundida opcionalmente substituída com ci- cloalquila, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R ; R 10 é .1) C1-C6 alquila, .2) C3-C7 cicloalquila, .3) haloalquila, .4) C2-C3 alquenila . 5) C2-C6 alquinila; .6) C5-C7 cicloalquenila, .7) arila, .8) heteroarila, ou .9) heterociclila, em que a alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquenila são opcio- nalmente substituídas com um ou mais substituintes R15, e a arila, heteroari- la, heterociclila, e bifenila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; em que a alquila e a cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R15, e a arila, heteroarila, heterociclila, e bifenila são op- cionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; ou R11 e R12 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de cinco, seis ou sete membros opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes R20; R15 é R11 e R12 são independentemente selecionados de: .1) CC6 alquila, .2) C3-C7 cicloalquila, .3) haloalquila, .4) arila, .5) heteroarila, .6) heterociclila, .7) CO-C1-C6 alquila .8) CO-C3-C7 cicloalquila .9) CO-arila, .10) CO-heteroarila, .11) CO-heterociclila, .12) C(O)Y-C1-C6 alquila .13) C(O)Y-C3-C7 cicloalquila .14) C(0)Y-arila, .15) C(0)Y-heteroarila, ou .16) C(0)Y-heterociclila, .1)N02, .2) CN, .3) halogênio .4) C1-C6 alquila, .5) C3-C7 cicloalquila, .6) haloalquila, . 7) arila, .8) heteroarila, .9) heterociclila, .10) OR10, .11) S(O)nR10, .12)<formula>formula see original document page 89</formula> .13) COR10, .14) CO2R14, .15) CONR11R12, ou .16) S(O)nNR11R12, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R10; R20 é .1)N02, .2) CN, .3) N3, .4)B(OH)2, .5)adamantila, .6)halogênio .7)C1-C6 alquila, .8) C3-C7 cicloalquila, .9)arila, .10)heteroarila, .11)heterociclila, .12) fenil heterociclila fundida, .13) haloalquila, .14) OR10, .15) SR101 <formula>formula see original document page 90</formula> em que a alquila, a arila, a heteroarila, a heterociclila, e a cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R15. e outro agente, em uma quantidade terapeuticamente eficaz suficiente para causar redução da dor.

23. Método de tratamento e/ou profilaxia de dor neuropática, compreendendo: administrar a um paciente sofrendo de dor neuropática, em combinação, uma composição, como definido na reivindicação 21, e outro agente, em uma quantidade terapeuticamente eficaz suficiente para causar redução da dor.

24. Método, de acordo com as reivindicações 22 e 23, em que o outro agente é um agente analgésico ativo.

25. Método, de acordo com a reivindicação 24, em que o agente analgésico é agente analgésico opióide, paracetamol, aspirina ou os outro agente é um antidepressivo, um anti-convulsivante, ou um anestésico compreendendo: administrar a um paciente sofrendo de dor neuropática, uma quantidade terapeuticamente eficaz um ou mais compostos de imida- zo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida de Fórmula I. NSAIDs.

26. Método, de acordo com as reivindicações 22 e 23, em que o local.

27. Método de tratamento e/ou profilaxia de dor neuropática, compreendendo: administrar a um paciente sofrendo de dor neuropática, uma quantidade terapeuticamida eficaz um ou mais compostps de imida- zo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida de Fórmula I.

28. Uso de um composto de Fórmula I: <formula>formula see original document page 90</formula> ou um sal deste, em que: n é 1 ou 2; m é um número inteiro de 0 a 22; s é um número inteiro de 0 a 6; ρ é um número inteiro de 0 a 1; Y é NH1OouS; A é-S(O)2NR1R2; R1 e R2 são independentemente selecionados de: .1)H, .2) C1-C6 alquila, ou .3) C(O)R4; R4 é .1) C1- C18 alquila, .2) arila, .3) heteroarila, .4) (CH2)s-(C(O))p-(OCH2CH2)mOR10; ou .5) C-CealquiI-NR11R12, em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes R15; e arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; R5 é : .1)H, .2) halogênio .3) C1-C6 alquila, .4) fenila, .5) S-arila, ou .6) S-heteroarila, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; R6 é .1) haloalquila, .2) adamantila, .3) arila, .4) heteroarila, .5) fenil-cicloalquila fundida substituída com alquila, ou .6) fenil-heterociclila fundida opcionalmente substituída com ci- cloalquila, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R20; R 10 é .1)C1-C6alquila, .2) C3-C7 cicloalquila, .3) haloalquila, .4) C2-C3 alquenila .5) C2-C6 alquinila; .6) C5-C7 cicloalquenila, .7) arila, .8) heteroarila, ou .9) heterociclila, em que a alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquenila são opcio- nalmente substituídas com um ou mais substituintes R15, e a arila, heteroari- la, heterociclila, e bifenila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; R11 e R12 são independentemente selecionados de: .1) C1-C6 alquila, .2) C3-C7 cicloalquila, .3) haloalquila, .4) arila, .5) heteroarila, .6) heterociclila, .7) CO-C1-C6 alquila .8) CO-C3-C7 cicloalquila .9) CO-arila, .10) CO-heteroarila, .11) CO-heterociclila, .12) C(O)Y-CrC6 alquila .13) C(O)Y-C3-C7 cicloalquila .14) C(0)Y-arila, .15) C(0)Y-heteroarila, ou .16) C(0)Y-heterociclila, em que a alquila e a cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R15, e a arila, heteroarila, heterociclila, e bifenila são op- cionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; ou R11 e R12 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de cinco, seis ou sete membros opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes R20; R15 é .1)NO2, .2)CN, .3)halogênio .4)C1-C6 alquila, .5)C3-C7 cicloalquila, .6)haloalquila, .7)arila, .8)heteroarila, .9)heterociclila, .10)OR10 .11)S(O)nR10, .12)NR11R12. .13)COR10 .14)CO2R14 .15)CONR11R12, ou .16)S(O)nNR11R12, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais são substituintes R10; R20 é .1)NO2 .2)CN .3)N3 .4)B(OH)2. .5)adamantila, .6)halogênio .7)C1-C6 alquila, .8)C3-C7 cicloalquila, .9)arila, .10)heteroarila, .11)heterociclila, .12)fenil heterociclila fundida, .13)haloalquila, .14)OR10 .15)SR10, .16)S(o)nR10, .17)NR11R12,ou .18)COR10, em que a alquila, a arila, a heteroarila,a heterociclila,e a cicloalquila são opcionalmente substituídascom um ou mais substituintes R15; para o tratamento e/ou profilaxia de dor neuropática em um indiciíduo.

29.Uso de um coposto de Fórmula I : <formula>formula see original document page 43</formula> ou um sal deste, em que: n é1 ou 2; m é um número inteiro de 0 a 22; s é um número inteiro de 0 a 6; p é um número inteiro de 0 a 1; Y é NH,O ou S; A é-S(o)2NR1R2 R1 e R2 são independentemente selecionados de: .1) H .2) C1-C6 alquila, ou .3) C(O)R4; R4 é .1) C1-C18 alquila, .2) arila, .3) heteroarila, .4) (CH2)s-(C(O))p-(OCH2CH2)mOR10; ou .5) C-C6 alquil-NR11R12, em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes R15; e arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; R5 é : .1) H1 .2) halogênio .3) C1-C6 alquila, .4) fenila, .5) S-arila, ou .6) S-heteroarila, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; R6 é .1) haloalquila, .2) adamantila, .3) arila, .4) heteroarila, .5) fenil-cicloalquila fundida substituída com alquila, ou -6) fenil-heterociclila fundida opcionalmente substituída com ci- cloalquila, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R ; R 10 é .1) C1-C6 alquila, .2) C3-C7 cicloalquila, .3) haloalquila, .4) C2-C3 alquenila .5) C2-C6 alquinila; .6) C5-C7 cicloalquenila, . 7) arila, .8) heteroarila, ou .9) heterociclila, em que a alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquenila são opcio- nalmente substituídas com um ou mais substituintes R15, e a arila, heteroari- la, heterociclila, e bifenila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; R11 e R12 são independentemente selecionados de: .1) C1-C6 alquila, .2) C3-C7 cicloalquila, .3) haloalquila, .4) arila, .5) heteroarila, .6) heterociclila, .7) CO-C1-C6 alquila .8) CO-C3-C7 cicloalquila .9) CO-arila, .10) CO-heteroarila, .11) CO-heterociclila, .12) C(O)Y-C1-C6 alquila .13) C(O)Y-C3-C7 cicloalquila .14) C(0)Y-arila, .15) C(0)Y-heteroarila, ou .16) C(0)Y-heterociclila, em que a alquila e a cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R15, e a arila, heteroarila, heterociclila, e bifenila são op- cionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; ou R11 e R12 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de cinco, seis ou sete membros opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes R20; R15 é .1)N02> .2) CN, .3) halogênio .4) C1-C6 alquila, .5) C3-C7 cicloalquila, .6) haloalquila, .7) arila, .8) heteroarila, .9) heterociclila, .10) OR101 .11) S(O)nR10, .12) NR11R121 .13) COR10, .14) CO2R141 .15) CONR11R12, ou .16) S(O)nNR11R12, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R10; R20 é .1)N02l .2) CN1 .3) N3, .4) B(OH)2, .5) adamantila, .6) halogênio .7) C1-C6 alquila, .8) C3-C7 cicloalquila, .9) arila, .10) heteroarila, .11) heterociclila, .12) fenil heterociclila fundida, .13) haloalquila, .14) OR10, .15) SR101 .16) S(O)nR10, .17) NR11R12, ou .18) COR10, em que a alquila, a arila, a heteroarila, a heterociclila, e a cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R15; na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de dor neuropática em um indivíduo.

30. Uso de uma combinação de um composto de Fórmula I: R5 A é-S(O)2NR1R2; R1 e R2 são independentemente selecionados de: .1)H, .2) CrC6 alquila, ou ou um sal deste em que: η é 1 ou 2; m é um número inteiro de 0 a 22; s é um número inteiro de 0 a 6; ρ é um número inteiro de 0 a 1; Y é NH, Oou S; .3) C(O)R4; R4 é .1) C1-C18 alquila, .2) arila, .3) heteroarila, .4) <formula>formula see original document page 99</formula> .5) <formula>formula see original document page 99</formula> em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes R15; e arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; R5 é : <formula>formula see original document page 99</formula> em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; R6 é .1) haloalquila, .2) adamantila, .3) arila, .4) heteroarila, .5) fenil-cicloalquila fundida substituída com alquila, ou .6) fenil-heterociclila fundida opcionalmente substituída com ci- cloalquila, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R20; <formula>formula see original document page 99</formula> .8) heteroarila, ou .9) heterociclila, em que a alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquenila são opcio- nalmente substituídas com um ou mais substituintes R15, e a arila, heteroari- la, heterociclila, e bifenila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; em que a alquila e a cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R15, e a arila, heteroarila, heterociclila, e bifenila são op- cionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; ou R11 e R12 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de cinco, seis ou sete membros opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes R20; R15 é R11 e R12 são independentemente selecionados de: .1) CrC6 alquila, .2) C3-C7 cicloalquila, .3) haloalquila, .4) arila, .5) heteroarila, .6) heterociclila, .7) CO-CrC6 alquila .8) CO-C3-C7 cicloalquila .9) CO-arila, .10) CO-heteroarila, .11) CO-heterociclila, .12) C(O)Y-CrC6 alquila .13) C(O)Y-C3-C7 cicloalquila .14) C(0)Y-arila, .15) C(0)Y-heteroarila, ou .16) C(0)Y-heterociclila, .1)N02> .2) CN, .3) halogênio .4) C1-C6 alquila, .5) C3-C7 cicloalquila, .6) haloalquila, .7) arila, .8) heteroarila, .9) heterociclila, .10) OR101 .11) S(O)nR10, .12) NR11R121 .13) COR10, .14) CO2R141 .15) CONR11R12i ou .16) S(O)nNR11R12, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R10; R20 é .1) N02, .2) CN1 .3) N3, .4) B(OH)2, .5) adamantila, .6) halogênio .7) C1-C6 alquila, .8) C3-C7 cicloalquila, .9) arila, .10) heteroarila, .11) heterociclila, .12) fenil heterociclila fundida, .13) haloalquila, .14) OR10, .15) SR10, .16) S(O)nR10, .17) NR11R12, ou .18) COR10, em que a alquila, a arila, a heteroarila, a heterociclila, e a cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R15; e outro agente, para o tratamento e/ou profilaxia de dor neuropática em um indivíduo.

31. Uso de uma combinação de um composto de Fórmula I: <formula>formula see original document page 102</formula> ou um sal deste em que: η é 1 ou 2; m é um número inteiro de O a 22; s é um número inteiro de O a 6; ρ é um número inteiro de O a 1; Y é NH, Oou S; A é-S(O)2NR1R2; R1 e R2 são independentemente selecionados de: .1)H, .2) CrC6 alquila, ou .3) C(O)R4; R4 é .1) C1-C18 alquila, .2) arila, .3) heteroarila, .4) (CH2)s-(C(O))p-(OCH2CH2)mOR10; ou .5) C-C6 alquil-NR11R12, em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes R15; e arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; R5 é : .1) Η, .2) halogênio .3) C1-C6 alquila, .4) fenila, .5) S-arila, ou .6) S-heteroarila, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; R6 é .1) haloalquila, .2) adamantila, .3) arila, .4) heteroarila, .5) fenil-cicloalquila fundida substituída com alquila, ou .6) fenil-heterociclila fundida opcionalmente substituída com ci- cloaiquila, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R20; R 10 é .1) CrC6 alquila, .2) C3-C7 cicloalquila, .3) haloalquila, .4) C2-C3 alquenila .5) C2-C6 alquinila; .6) C5-C7 cicloalquenila, .7) arila, .8) heteroarila, ou .9) heterociclila, em que a alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquenila são opcio- nalmente substituídas com um ou mais substituintes R15, e a arila, heteroari- la, heterociclila, e bifenila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; R11 e R12 são independentemente selecionados de: .1) CrC6 alquila, .2) C3-C7 cicloalquila, .3) haloalquila, .4) arila, .5) heteroarila, .6) heterociclila, .7) CO-CrC6 alquila .8) CO-C3-C7 cicloalquila .9) CO-arila, .10) CO-heteroarila, .11) CO-heterociclila, .12) C(O)Y-CrC6 alquila .13) C(O)Y-C3-C7 cicloalquila .14) C(0)Y-arila, .15) C(0)Y-heteroarila, ou .16) C(0)Y-heterociclila, em que a alquila e a cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R15j e a arila, heteroarila, heterociclila, e bifenila são op- cionalmente substituídas com um ou mais substituintes R20; ou R11 e R12 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de cinco, seis ou sete membros opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes R20; R15 é .1)N02, .2) CN, .3) halogênio .4) CrC6 alquila, .5) C3-C7 cicloalquila, .6) haloalquila, .7) arila, .8) heteroarila, .9) heterociclila, .10) OR101 .11) S(O)nR10, .12) NR11R121 .13) COR10, .14) CO2R14, .15) CONR11R12, ou .16) S(O)nNR11R12, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R10; R20 é .1)N02, .2) CN1 .3) N3, .4) B(OH)2, .5) adamantila, .6) halogênio .7) CrC6 alquila, .8) C3-C7 cicloalquila, .9) arila, .10) heteroarila, .11) heterociclila, .12) fenil heterociclila fundida, .13) haloalquila, .14) OR10, .15) SR101 .16) S(O)nR10l .17) NR11R12, ou . 18) COR101 em que a alquila, a arila, a heteroarila, a heterociclila, e a cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes R15; e outro agente para a fabricação de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de dor neuropática em um indivíduo.

32. Uso, de acordo com as reivindicações 28, 29, 30 ou 31, em que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável.

33. Uso, de acordo com as reivindicações 28, 29, 30 ou 31, em que o composto de Fórmula I inclui compostos de Fórmula 1a: <formula>formula see original document page 106</formula> ou um sal deste, em que R1, R2, R5 e R6 são como definido na reivindicação 1.

34. Uso, de acordo com a reivindicação 33, em que R1 e R2 são 10 individualmente selecionados do grupo consistindo em H, metila, etila, propi- la, e butila.

35. Uso, de acordo com a reivindicação 34, em que R1 e R2 são ambos H.

36. Uso, de acordo com a reivindicação 33, em que R2 é H e R1 é C(O)R4.

37. Uso, de acordo com a reivindicação 33, em que R5 é H, Cr Οβ alquila ou fenila.

38. Uso, de acordo com a reivindicação 37, em que R5 é H.

39. Método, de acordo com a reivindicação 33, em que R6 é .1) haloalquila, .2) adamantila, .3) arila, .4) heteroarila, .5) fenil-cicloalquila fundida substituída com alquila, ou .6) fenil-heterociclila fundida opcionalmente substituída com ci- cloalquila, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R20.

40. Uso, de acordo com a reivindicação 39, em que R6 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes R20.

41. Uso, de acordo com a reivindicação 40, em que R6 é sele- cionado do grupo consistindo em : <formula>formula see original document page 107</formula> <formula>formula see original document page 108</formula> <formula>formula see original document page 109</formula> <formula>formula see original document page 110</formula>

42. Uso, de acordo com a reivindicação 39, em que R6 é hetero- arila, fenil-cicloaiquila fundida substituída com dois ou mais grupos metila, ou fenil-heterociclila fundida substituída com cicloexano.

43. Uso, de acordo com a reivindicação 42, em que R6 é sele- cionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 110</formula> <formula>formula see original document page 111</formula>

44. Uso, de acordo com a reivindicação 28, 29, 30 ou 31, em que o composto é selecionado do grupo consistindo em: compostos n-s 12,154, 21, 155, 24, 156, 30, 157, 49, 158, 52, 159, 53, 160, 81, e 150.

45. Uso, de acordo com as reivindicações 28, 29, 30 ou 31, em que o composto é administrado subcutaneamente, intramuscularmente, in- travenosamente ou oralmente.

46. Uso, de acordo com a reivindicação 28, 29, 30 ou 31, em que o indivíduo é um ser humano.

47. Método, de acordo com a reivindicação 28, 29, 30 ou 31, em que a dor neuropática é causada por trauma de nervo periférico, neuropatia de encarceramento, transação nervosa, incluindo cirurgia, causalgia, ampu- tação e dor de toco, neuroma, e dor pós-coracotomia, mononeuropatias tal como diabética, invasão de plexo/nervo maligna, é irradiação química, doen- ça de tecido conectivo, artrite reumatóide, lúpus sistêmico eritematoso, poli- arterite nodosa; polineuropatias tal como diabética, alcoólica, nutricional, a- milóide, doença de Fabry, neuropatia química (por exemplo, agentes quimio- teráspicos), idiopáticos e AIDS; gânglio de raiz e raiz dorsal, disco em pro- lapso/compressão, neuralgia posherpética ou trigeminal, aracnoidite, avulsão de raiz, compressão de tumor e rizotomia cirúrgica; por dano da coluna espi- nhal tal como trauma, transação, hemisseção, seção de trato Lissauer, sirin- ge, esclerose múltipla, compressão de tumor, malformação arteriovenosa, discrafismo, deficiência de vitamina B12, hematomielia, mielite sifílica, e mie- Iotomia comissural; dano de tronco cerebral tal como síndrome de Wallen- berg, esclerose múltipla, tuberculoma, tumor, e siringe; dano do tálamo, tal como infarto, tumor, lesões cirúrgicas essenciais, núcleo sensor, e hemorra- gia; dano cortical/subcortical, tal como infarto, trauma, tumor, e malformação arteriovenosa, neuropatia periférica diabética dolorosa, neuralgia pós- herpética, trigeminal neuralgia, dor pós-acidente vascular cerebral, dor asso- ciada à esclerose múltipla, dor associada à neuropatias tal como em mono- neurite e neuropatia idiopática ou pós-traumáticas, dor neuropática associa- da com HIV, dor neuropática associada com câncer, dor neuropática associ- ada com o túnel cárpico, dor associada com dano da coluna espinhal, sín- drome de dor regional complexa, dor neuropática associada com fibromialgi- a, dor lombar e cervical, distrofia simpática de reflexo, síndrome do membro fantasma e outras síndromes de dor associada com condição crônica e debi- litante.

48. Uso, de acordo com a reivindicação 47, em que a dor neuro- pática é causada por neuropatia diabética.

49. Uso, de acordo com a reivindicação 28, 29, 30 ou 31, em que o composto de Fórmula I reduz a alodinia tátil.

50. Uso, de acordo com a reivindicação 28, 29, 30 ou 31, em que o composto de Fórmula I reduz a atrofia neuronal.

51. Uso, de acordo com as reivindicações 30 e 31, em que o ou- tro agente é um agente analgésico ativo.

52. Uso, de acordo com a reivindicação 51, em que o agente analgésico é um agente analgésico opióide, paracetamol, aspirina ou os NSAIDs.

53. Uso, de acordo com as reivindicações 30 e 31, em que o ou- tro agente é um antidepressivo, um anticonvulsivante, ou um anestésico Io- cal.