KR101840178B1 - 〔２.２.２〕비시클릭 유도체 및 사용방법 - Google Patents
〔２.２.２〕비시클릭 유도체 및 사용방법 Download PDFInfo
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Abstract
비시클로 [2.2.2] 옥탄-2-카본산 염의 투여는 불쾌감을 가지는 피험자의 불쾌감을 감소시키며, 알코올 중독 피험자의 에탄올 욕구를 개선하며, 인간 피험자의 적혈구 침강속도 및 간 기능 표지(AST, ALT 및 빌리루빈)의 수준을 감소시키고, 간질 피험자의 발작의 횟수 또는 강도를 감소시킨다.
Description
본 출원은 2008년 12월 20일에 출원된 미국 가출원 번호 제61/139,562호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 일반적으로 유기화학 분야, 약물개발 분야, 약리학 및 의학 분야와 관련이 있다. 더 구체적으로는, 본 발명은 하나 이상의 [2.2.2] 비시클릭 유도체를 투여하여 인간의 생리를 조절하는 것과 관련이 있다.
인간의 질병을 치료하기 위한 새로운 약물을 개발하는 것은 하나 이상의 인간의 생리학적 과정에 이로운 효과를 가하는 화학물질을 발견하는 것에 종종 기초한다. 심각한 독성을 유발하지 않는 질병과 관련된 과정을 예방하거나 감소시키는 이러한 화합물은 새로운 약물에 대한 후보군일 것 같다. 종래의 약학 개발에서, 약물로써 사용하기에 적합할 수 있는 새로운 또는 오래된 화합물은 이로운 효과 및 부정적인 효과에 대하여 체외에서 진행되는 분석 및/또는 동물 모델에서 최초 시험된다. 시험된 방대한 대부분의 화합물은 이 단계에서 효과적이지 않거나 인간 피험자에게 투여하기에 부적절(예, 독성, 불안정성 또는 좋지 못한 약물 동력학)하다고 하여 제외된다. 상기 몇 개의 후보군에서 이런 첫 번째 장애를 극복한 것 중, 매우 적은 부분만이 인간에게 사용하기 위한 약물로 인정된다. 왜냐하면, 대부분이 정부 규제 신체(govermental regulatory bodies)에 의해 요구되는 안정성 및 효험 요건을 충족하지 못하기 때문이다. 이러한 이유 때문에, 시장에 새로운 약물을 시판하는데 현재 약 8 억불의 비용이 들고, 몇 년의 시간이 걸린다. 따라서, 신규 약물이 될 확신이 보이는 상기 화합물의 가치는, 이것이 초기 단계의 인간 시험에서 안전하고 효과적인 것으로 보여짐에 따라 상당히 증가한다.
본 발명의 목적은 [2.2.2] 비시클릭 유도체를 제공하고 이의 사용방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 비시클로[2.2.2] 옥탄-2-카본산이 인간에게 중대한 부작용이 없는 많은 이로운 효과를 나타낸다는 것을 발견한 것에 기초한다. 특히, 하기에서 더 자세히 기술되는 것처럼, 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨의 임상 시험은 이것이 불쾌감을 갖는 피험자의 불쾌감을 감소시키는데에 효과적이며, 알콜 중독자의 에탄올 욕구를 개선하고, 적혈구 침강속도 및 피험자의 간 기능 표지의 수준 (AST, ALT 및 빌리루빈)을 감소시키며, 그리고 간질의 발작의 횟수 또는 강도를 감소시킨다는 것을 보여주었고, 이러한 효과와 함께 어떠한 심각한 부작용도 수반되지 않았다. 따라서, 비시클로 [2.2.2] 옥탄-2-카본산 염 및 이의 유도체 염은 새로울 약물에 대한 기대되는 가능성을 제안한다.
그러므로, 본 발명은, 피험자의 불쾌감을 감소시키는데에 효과적인 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨의 양을 피험자에게 투여함으로써 인간 피험자의 불쾌감을 치료 및/또는 방지하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양태로, 본 발명은, 피험자의 에탄올 욕구를 감소시키는데에 효과적인 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨의 양을 피험자에게 투여함으로써 인간 피험자의 에탄올 중독을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
게다가, 본 발명은, 피험자의 간 기능 표지의 수준을 감소시키는데에 효과적인 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨의 양을 피험자에게 투여함으로써 AST, ALT 및 빌리루빈과 같은 인간 피험자의 간 기능 표지의 수준을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은, 피험자의 적혈구 침강속도를 감소시키는데에 효과적인 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨의 양을 피험자에게 투여함으로써 인간 피험자의 적혈구 침강속도를 감소시키는 방법을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은, 피험자의 발작의 횟수 또는 강도를 감소시키는데에 효과적인 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨의 양을 피험자에게 투여함으로써 간질을 앓는 인간 피험자의 발작의 횟수 또는 강도를 감소시키고/감소시키거나 방지하는 방법을 특징으로 한다.
상술한 방법에서, 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨은 하루에 적어도 400 또는 600 mg의 투여량으로, 경구로, 정제형으로, 및/또는 적어도 원하는 효과를 달성할 때까지(예, 불쾌감이 감소 될 때까지, 적어도 60 일 동안, 간질의 증상 중 적어도 하나가 감소 될 때까지, 에탄올 욕구가 감소 될 때까지, 간 기능 표지의 수준이 감소 될 때까지, 적혈구 침강속도가 감소 될 때까지, 및/또는 발작의 횟수 또는 강도가 감소 될 때까지) 인간 피험자에게 투여될 수 있다.
상술한 방법에서, 상기 피험자는 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨이 아닌 항-발작 약물 중 적어도 하나로 치료될 수 있다(예, 데파킨(Depakin), 카바마제핀(Carbamazepine), 라믹탈(Lamictal), 벤조날(Benzonal), 핀렙신 (Finlepsin), 클로나제팜(clonazepam), 패클루페랄(Paglupheral), 핀렙신-레타드 (Finlepsin-Retard), 헥사미딘(Hexamidine), 테그레톨(Tegretol), 토포맥스 (Topomax), 디페닌(Diphenin), 글리신(Glycin), 바이오트레딘(Biotredin), 및/또는 상술한 것의 조합).
또 다른 양태로, 본 발명은 피험자(동물 또는 인간)의 생리 과정을 조절하도록 다른 [2.2.2] 비시클릭 유도체를 사용하기 위해 제공된다.
명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 전문용어는 본 발명과 관련된 당해 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 뜻을 가진다. 화학 용어의 통상적으로 이해되는 정의는 Oxford Dictionary of Chemistry, John Daintith, ed., Oxford University Press, 2008 및 R. T. Morrisson 등, Organic Chemistry, 6th edition, Addison-Wesley Publishing Co.: Boston, Mass., 1992 에서 찾을 수 있다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물은 "전구약물(pro-drug)"의 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 이 용어는, 약물의 비활성 형태를 일반적으로 나타내며, 이는 신체 내에서 대사과정 이후에 가용형(usable form)으로 전환되어 활성을 가진다. 본 발명의 전구약물은 화학식 1의 카복실산염, 황산염 및 인산염 에스테르를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 상기 용어 "알킬"는 탄소 및 수소로 주로 구성되는 분자 단위를 나타낸다. 상기 알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 더 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 쇄일 수 있다. 간단한 알킬기는 iso-프로필, iso-부틸, tert-부틸과 같은 분지형 이성질체와 함께 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸이 있다. "알킬"의 정의 안에 특별히 포함되는 것은 선택적으로 치환되는 탄화수소 쇄이다. 적합한 치환기는 히드록실, 알콕시, 알킬아미노 및 할로겐(플루오로가 특히 바람직함)과 같은 작용기를 포함한다.
본 명세세에서 정의에 사용된 탄소 수는 탄소 주골격 및 탄소 분지를 나타내지만, 알콕시 치환기 등과 같은 치환기의 탄소 원자는 포함하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 상기 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 나타낸다.
임의의 변형이 임의의 구성 성분 또는 임의의 화학식에 한번을 초과하여 일어나는 경우, 변형이 있을 때마다 이의 정의는 다른 일상적인 변형시의 정의에 독립적이다. 치환기 및/또는 변형의 조합은 오직 결과물이 안정한 화합물인 경우에만 허용된다.
본 명세서에서 사용되는 상기 용어 "입체이성질체"는 동일한 분자식의 화합물이지만 공간에서의 배치가 다른 것을 나타낸다. 입체이성질체의 구체적인 형태는 거울상체 및 부분입체이성질체가 있다.
본 명세서에서 사용되는 상기 용어 "N-산화물"은 헤테로방향족 고리 또는 3차 아민 중 어느 하나의 염기성 질소 원자가 산화되어서 양의 형식전하를 띠는 4차 질소 및 음의 형식전하를 띠는 산소 원자가 결합 된 화합물을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 표현 "약학적으로 허용가능한 염"은 인간에게 사용함에 있어서 의약적으로 효과적이고 안전한 본 발명의 화합물 염을 나타낸다. 적절한 염기 염은 알루미늄, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 아연 및 특정 암모늄 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 염기 염을 확인하기 위해서는 P. H. Stahl 및 C. G. Wermuth Handbook of Pharmaceutical Salts (2008)를 참조하고, 참조 문헌으로 여기에 포함된다.
"약학적으로 허용가능한"은 음파 의료용 판단의 범위 내에서 독성, 과민증, 알레르기 반응 또는 적당한 유익/위험률에 상응하여 다른 문제를 일으키는 합병증이 없게 인간과 동물의 조직과 접촉하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 제형을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 상기 용어 "투여"는 화합물 또는 조성물 중 어느 하나를 환자에게 직접 투여하는 것, 또는 상기 화합물의 유사체를 환자에게 투여하는 것을 나타내며, 이는 환자의 신체 내의 활성 화합물 또는 성분과 동등한 양을 형성할 것이다.
"피험자" 또는 "환자"는 포유류, 바람직하게는 인간을 포함하여, 동물을 나타낸다.
"유효량" 또는 "효과적인 양"은 질병이나 이의 합병증의 증상을 치유 또는 적어도 일부 개선하기에 충분한 양을 의미한다.
본 발명에서 개시하는 유사하거나 동등한 방법 및 물질은 실습에 사용되거나 본 발명의 시험에 사용될 수 있고, 적합한 방법 및 물질은 하기에 개시된다. 본 명세서에서 언급된 모든 공개문헌은 참조문헌으로써 전체가 포함된다. 상충되는 경우에, 정의를 포함하여 본 출원은 제한될 것이다. 게다가, 하기에서 논의되는 특정 실시예는 오직 설명하기 위함이지 제한하기 위한 의도가 아니다.
본 발명은 [2.2.2] 비시클릭 유도체 및 피험자(동물 또는 인간)의 생리 과정을 조절하도록 상기 유도체를 사용하는 방법을 아우른다. 바람직한 배치에서, 본 발명은 인간 피험자에서 상당한 부작용없이 이로운 효과를 미치도록 비시클로 [2.2.2] 옥탄-2-카본산 염을 사용하는 방법과 관련이 있다. 이로운 효과는 불쾌감을 갖는 피험자의 불쾌감을 감소시키는 것, 알콜 중독자의 에탄올 욕구를 개선하는 것, 피험자의 적혈구 침강속도 및 간 기능 표지의 수준(AST, ALT 및 빌리루빈)을 감소시키는 것, 그리고 간질의 발작의 횟수 또는 강도를 감소시키는 것을 포함한다. 하기에 개시되는 바람직한 실시예는 이러한 방법의 개조를 설명한다. 그럼에도 불구하고, 이러한 실시예의 서술로부터 본 발명의 다른 양태가 만들어질 수 있고/있거나 하기 제공된 설명에 기초하여 실행될 수 있다.
일반적인 방법
종래의 유기화학, 의약화학, 의약과학 및 약물개발 기술과 관련된 방법은 본 명세서에 개시된다. 이러한 방법은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st edition (2005); Drug Discovery and Development, Mukund S. Chorghade (편집자) Wiley-Interscience; 1st edition (2007); The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edition, Camille Georges Wermuth (편집자) Academic Press; 3rd edition (2008); 및 Clayden 등, Organic Chemistry, Oxford University Press, 1st edition (2000)에 개시된다.
[2.2.2] 비시클릭 유도체
본 발명은 [2.2.2] 비시클릭 유도체 및 피험자(동물 또는 인간)의 생리 과정을 조절하도록 상기 유도체를 사용하는 방법을 제공한다. 일 실시예로, 본 발명은 화학식 1의 화합물로 나타내진다:
[화학식 1]
상기 R1 내지 R8은 H, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C8 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알킬설파이드로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 각각 선택적 치환되며; 화학식 1의 이중고리 골격(bicycle skeleton) 상의 R1 및 R2 또는 R1 및 R3 등과 같은 동일한 탄소 또는 인접한 탄소 중의 하나에 결합되는 모든 R1 내지 R8의 이원 조합은 C3-C8 시클로알킬을 형성하며; R1 내지 R8은 할로겐, 히드록실, OR9, SR9, NHR9, NR9R10, ONHR9 또는 ONR9R10로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; R1 내지 R8은 O-[(CH2)mO]nR9 형태의 올리고에테르 테더(oligoether tethers)이며, 상기 m은 2 내지 6이고, n은 1 내지 6이며; X1 및 X2는 H, (CR9R10)nCO2R9, (CR9R10)nC(O)SR9, (CR9R10)nSO2R9, (CR9R10)nP(O)(OR9)(OR10)이며, 이때 상기 n은 0 내지 6, 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 음으로 하전된 군은 옥살산 염, 질산 염, (CR9R10)nCO2 -, (CR9R10)nSO3 -, (CR9R10)nPO3 -을 포함하지만 아에 제한되지 않으며, 이때 상기 n은 0 내지 6이며; 또는 (CR9R10)nAr1; X3 및 X4는 O, S, N-산화물, 카보닐, 설포닐, 설폭실, 포스피닐, 포르파닐, NR11 또는 CR11R12이며; R9 및 R10은 H, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-CR11R12, 헤티로아릴-CR11R12, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C2-C8 시클로알킬이며, 상기 알킬 및 시클로알킬은 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 히드록실, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알킬설파이드로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 각각 선택적으로 치환되며; Ar1은 벤조산염, 벤젠설폰산염, 벤젠포스폰산염, 살리실산염, 2-니코틴산염, 3-니코틴산염 또는 파라-시나모산염을 포함하는 오쏘-, 메타-, 파라-치환된 아릴기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; R11 및 R12는 H, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C8 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알킬설파이드로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 각각 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 및 하나 이상의 또는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로 나타내진다. 더 구체적으로, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 사용을 제공하며, 이 때 X1 및 X2 중 하나는 수소이고 다른 하나는 카복실산 염이며, X3 및 X4는 CH2이다.
화학식 1의 화합물은 입체이성질체형이 생기게하는 하나 또는 다수의 카이랄 중심을 포함할 수 있다. 화학식 1은 본 명세서에서 논의되는 활성을 지니는 모든 가능한 입체이성질체형을 아우른다. 이러한 형태는 한 쌍의 거울쌍체, 거울쌍체의 혼합물 및 입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 본 방법에서 사용되는 화합물은 광학 활성형 또는 라세믹형으로 분리될 수 있다. 따라서, 특정 입체화학 또는 이성질체형이 특별히 제시되지 않는 한, 구조의 모든 카이랄형, 부분입체이성질체형, 라세믹형 및 모든 기하이성질체형을 의미한다. 상기 화학식 1의 화합물의 입체이성질체는 당해 기술자에게 알려진 입체(stereo-) 및 거울쌍(enantio-)-선택적 반응을 이용하여 선택적으로 합성될 수 있다. 그렇지 않으면, 하나의 이성질체는 카이랄 및 아카이랄(achiral) 염으로 재결정화 및 카이랄을 포함하는 다양한 매체로 크로마토그래피하는 기술을 포함하지만 이제 제한되지 않는 잘 알려진 기술을 이용하여 순수한 형태로 분리될 수 있다.
또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 동위원소가 라벨링된 화학식 1의 화합물을 포함하며, 이때 하나 이상의 원자는 흔하지 않은 동위원소로 대체된다. 본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 중수소 및 삼중 수소와 같은 수소의 동위원소, 11C, 13C 및 14C와 같은 탄소의 동위원소, 13N 및 15N과 같은 질소의 동위원소, 15O, 17O 및 18O와 같은 산소의 동위원소, 18F와 같은 불소의 동위원소, 123I 및 125I와 같은 요오드의 동위원소, 32P와 같은 인의 동위원소를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
예를 들어 방사선 동위원소를 포함하는, 특정 동위원소가 라벨링된 화학식 1의 화합물은 약물 대사 및 조직 분배의 연구에 유용하다. 상기 방사선 동위원소 삼중 수소 및 14C는 제조하기가 보통 쉽고 신체에서 낮은 농도로도 용이하게 검출할 수 있기 때문에 특히 이러한 목적에 유용하다. 또한, 화학식 1의 화합물의 수소가 중수소로 치환된 것은 본 발명에 포함된다. 이러한 치환은 본 발명의 치료 화합물의 더 나은 대사 안정도를 갖게 해서 치료 가능성을 최대한 증가시킬 수 있다. 11C, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소(positron emitting isotopes)로의 치환, 그리고 특히 18F로의 치환은 양전자방출 단층촬영(PET)를 이용한 의학 화상 연구에 유용하다. 이러한 연구는 치료 화합물의 약물 대사 및 조직 분배를 연구하는데 일반적으로 사용된다.
상기 화학식 1의 화합물은 하기에 제시된 일반적 합성 경로를 포함하는 유기화학 분야의 기술자에게 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 온도, 시약, 용매 및 다른 변수와 같은 특정 조건은 하기에 주어진 반응에 적합하고 당해 기술자에게 용이하게 알려진 것이다. 화학식 1의 화합물은 반응식 1로 설명된 것처럼 제조될 수 있다. 화학식 4 이중고리 알켄은 보통 가열 및 압력 하에서 디일스-알더 (Diel-Alder) 반응 또는 다이엔 2 및 친다이엔체 3의 협동 [4+2] 첨가반응에 의해 제조될 수 있다. 종종 이러한 반응은 용매 없이 수행될 수 있다. 다음으로, 4 의 이중결합에 화합물 5 의 첨가는 화학식 1의 화합물을 가져온다. R5 및 R7이 수소이면, 이러한 첨가는 수소화 반응이고, 이러한 반응은 보통 팔라듐 또는 플라티늄과 같은 촉매에 의해 달성된다.
[반응식 1]
상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 염기의 한 분자의 당량에 상응하는 유리산(free acid)으로 처리하여 제조될 수 있다. 더 구체적으로, 화학식 1의 화합물에서, X1이 CO2R9이면, 카복실산으로의 가수분해는 반응식 2에서 설명된 것처럼 가능하다. 이러한 가수분해 반응은 대개 금속 수산화물로 처리한 이후에 산으로 워크업(workup) 함으로써 달성된다. 다음으로, 금속 수산화물과 같은 염기로 상기 카복실산을 처리하는 것은 카복실산 염 (X1=CO2M)을 가져온다.
[반응식 2]
상기 방법 및 반응식에서 개시된 시약 및 시작 물질은 상업적으로 구입가능하거나, 알려진 화합물로부터 유기화학 분야의 당해 기술자에게 자명한 방법을 사용하여 용이하게 수득할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물을 가져오는 중간체는, 실리카겔 크로마토그래피, 증류, 재결정화, 또는 카이랄, 역상 또는 정상 컬럼을 사용하는 준비 HPLC 크로마토그래피와 같은 일반적인 방법에 의해 정제될 수 있다.
비시클로 [2.2.2] 옥탄-2-카복실산염
상기 선행하는 화합물의 특히 바람직한 실시예는 화학식 1의 2개의 거울쌍이성질체이며:
[화학식 1a]
[화학식 1b]
상기 M은 1가 양이온인 Li, Na 및 K; 또는 2가 양이온인 Ca, Mg 및 Zn으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 특정 실시예는 화학식 1의 하기 화합물, 이의 모든 약학적으로 허용가능한 염, 이의 복합체 및 투여시에 약학적 활성 화합물로 전환하는 이의 유도체를 포함한다.
(S)-비시클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트 리튬 염;
(R)-비시클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트 리튬 염;
(S)-비시클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트 나트륨 염;
(R)-비시클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트 나트륨 염;
(S)-비시클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트 칼륨 염;
(R)-비시클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트 칼륨 염;
(S)-비시클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트 칼슘(II) 염;
(R)-비시클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트 칼슘(II) 염;
(S)-비시클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트 마그네슘(II) 염;
(R)-비시클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트 마그네슘(II) 염;
(S)-비시클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트 아연(II) 염;
(R)-비시클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트 아연(II) 염.
비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨은 0.2 몰의 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산(m.p. 84-86℃)을 0.18 몰의 NaOH 또는 NaHCO3용액, 또는 물 중의 0.9 몰의 Na2CO3에 첨가하여 제조될 수 있다. 실온에서 1시간 동안 혼합물을 교반한 후에, 과잉 산(excess acid)은 여과하여 제거되거나 유기용매를 사용하여 추출되고, 수용액은 120-140℃의 진공에서 증발되고 건조되어 나트륨 염을 내놓는다. 상기 수율은 93 %이고, 분해되는 녹는점은 440-450℃이다. 상기 염은 백색 결정의 외관을 가지며, 쉽게 흡습하여, 안정한 결정질수산화물을 형성하지 않는다. 상기 수용액은 중화반응을 한다. 순수한 산 및 염기를 합성에 사용하는 것은 98-99% 순도를 갖는 염을 생산하고, 합성의 마지막 단계에서 추가적인 정제과정의 필요를 없앤다. 건조단계의 완료는 염의 적외선 스펙트럼에서 3430 cm-1 밴드의 부존재에 의해 확인된다. 상기 순도는 적외선 스펙트럼에서 3040 cm-1 근처에서의 흡수의 부존재 및 NMR 스펙트럼에서 6.5-7.0 ppm 신호의 부존재에 의해 확인된다. 구조상의 특징은 카복실릭 음이온의 IR 에서 신축 진동수(stretching frequency)가 1570-1554 cm-1 및 1420-1411 cm-1 이중선(바세린 오일)이며; NMR 스펙트럼(200.13 MHz, D2O)에서 α-양성자와 관련하여 2.42 ppm 다중선; 13C-NMR(50.31 MHz, D2O)의 스펙트럼에서 21.72, 23.71(C4), 24.75, 24.96, 26.03, 27.71(C1), 29.03, 44.22 및 185.65(COO-)ppm의 9개 신호를 갖는 것이다. 이러한 방법으로 제조된 상기 염은 광학적으로 활성이 없다.
비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 마그네슘은 비활성 환경 하에서 가열로 활성화된 마그네슘 0.05 g을 건조한 메탄올 50 ml에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 그로부터 제조된 용액은 메탄올 50 ml 중의 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산을 0.1 몰과 함께 부분적으로 혼합된다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 그로부터 얻은 침전물은 여과하여 제거되고, 진공에서 건조되어서 약 99%의 수율을 갖는 마그네슘 염을 내놓는다. 상기 염은 백색 판의 외관을 가지고, 분해되는 녹는점은 432-436℃이다. 이러한 방법으로 제조된 상기 염은 광학적으로 활성이 없다.
일반적이거나 바람직한 제조 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지며, 또한 다른 제조 조건은 다른 명시된 것이 없는 한 사용될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일반적인 최적화 과정에 의해 당해 기술자가 결정할 수 있다.
게다가, 당해 기술자에게 자명함에 따라, 종래의 보호기는 부반응의 진행으로부터 특정 작용기를 보호하기 위해 사용될 수 있다. 다양한 작용기뿐만 아니라 특정 작용기를 보호하고 탈보호하는 적합한 조건에 대해 적합한 보호기는 당해 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [T. W. Greene 및 G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999], 및 상기 문헌에서 인용하는 참조 문헌을 참고하여라.
하나 이상의 카이랄 중심을 함유하는 화합물에 대해서, 만일 원한다면, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체, 즉, 각각의 거울쌍체 또는 부분입체이성질체, 또는 입체이성질체가 풍부한 혼합물로서 제조되거나 분리될 수 있다. 특별히 제시되지 않는 한, 이러한 모든 입체이성질체(및 입체이성질체가 풍부한 혼합물)는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체(또는 입체이성질체가 풍부한 혼합물)는 예를 들어, 광학적으로 활성인 시작물질 또는 당해 분야에서 잘 알려진 입체선택성 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세믹 혼합물은 예를 들어, 카이랄 컬럼 크로마토그래피, 카이랄 용해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 시작 물질은 일반적으로 알려진 화합물이거나 또는 알려진 방법 또는 이의 명백하게 변형된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 시작 물질은 Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., USA), Bachem (Torrance, Calif., USA), Emka-Chemce or Sigma (St. Louis, Mo., USA)와 같은 상업적 생산자 (commercial supplier)로부터 판매된다. 이외의 것들은, Fieser 및 Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley 및 Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 및 Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley 및 Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley 및 Sons, 4.sup.th Edition), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)와 같은 표준 참조 문헌에서 개시된 제조방법 또는 이의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다.
약학 제제
상기 화학식 1의 화합물 및 이의 유도체는, 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 및 비강내를 포함하는 다양한 경로로 투여될 수 있는 약학 조성물을 만들기 위해 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함될 수 있다. 본 발명의 사용을 위한 적합한 제제는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., (1985)]에서 발견된다.
일반적으로, 상기 활성 성분은 부형제와 혼합되며, 부형제로 희석되며, 및/또는 캡슐, 봉지(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 넣어진다. 상기 부형제가 희석제의 역할을 하면, 이는 상기 활성 성분에 대해 비히클 (vehicle), 담체 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 환약, 분말, 캔디, 봉지, 카시에(cachets), 영약, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 연무제(고체 또는 액체 매질로써), 연고, 부드러운 및 딱딱한 젤라틴 캡슐, 좌약, 살균한 주사용 용액, 비강내 투여용 살균한 액체(예, 분무 장치), 및 살균한 패키지형 파우더의 형태일 수 있다. 제제의 제조시에, 다른 성분과 혼합하기 이전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 상기 활성 화합물을 분쇄하는 것이 필요할 수 있다. 적절한 부형제의 일부 예는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 아라비아 고무, 인산칼슘, 알긴산, 트래거캔스 고무, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질의 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 및 메틸셀룰로오스를 포함한다. 상기 제제는 활석, 스테아린산마그네슘 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 서스펜션화제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조산과 같은 보존제; 감미제; 및 방향제(flavoring agents)를 추가적으로 포함할 수 있다. 본 발명의 상기 조성물은 당해 분야에 알려진 방법을 사용하여 환자에게 투여한 후에, 활성성분의 빠른, 지속된 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형화 될 수 있다.
바람직하게는, 상기 조성물은 단위 제형으로 제형화되며, 이 때 각각의 투여량은 상기 활성성분을 25 내지 약 1200 mg(예, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1100, 및 1200 mg 단위 제형) 함유한다.
상기 활성 화합물은 투여량 범위 전반에 대해 효과적이고, 일반적으로 약학적 유효량이 투여된다(예, 환자당 하루에 50 내지 1200 mg 또는 하루에 1-20 mg/kg; 또는 바람직하게, 환자당 하루에 400 내지 600 mg 또는 하루에 약 5-8 mg/kg). 반면에, 실제로 투여되는 화합물의 양은 관련된 상황을 고려하여 내과의사에 의해 결정될 것이라고 이해되며, 상기 관련된 상황은 치료조건, 투여경로의 선택, 투여되는 실제 화합물, 나이, 몸무게, 및 개개의 환자의 대답, 상기 환자의 증상의 심각성 등을 포함한다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위하여, 주된 활성성분은 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 선제제(preformulation)를 형성하도록 약학적 부형제와 혼합된다. 정제 또는 환약은 연장된 작용의 이점을 제공하는 제형을 제공하도록 코팅되거나 그렇지 않으면 혼합된다. 예를 들어, 상기 정제 또는 환약은 내부 투여량 및 외부 투여량 요소를 포함할 수 있으며, 상기 외부 투여량 요소는 상기 내부 투여량 요소에 대하여 봉투의 형태이다. 상기 2 개의 요소는 위(stomach)에서 분해를 막고 내부 요소가 십이지장을 그대로 통과하거나 방출을 지연시키는 역할을 하는 장막에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질은 이러한 장막 또는 코팅을 위해 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체산(polymeric acid) 및 셸락 (shellac), 세틸알콜(cetyl alcohol) 및 셀룰로오스 아세트산과 같은 물질과 중합체산의 혼합물을 포함한다.
액체형은 경구로, 구강으로, 비강으로 투여하기 위해 포함될 수 있거나, 주입에 의해 적절하게 향미된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액 수용액, 그리고 목화씨유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩유 뿐만 아니라 엘릭스르제 및 유사한 약학 비히클과 같은 식용 오일을 갖는 향미 에멀젼을 포함한다. 혈청 반감기를 향상시키기 위하여, 상기 화합물은 캡슐화되거나, 리포솜의 루멘 안에 주입되거나, 콜로이드로 제조될 수 있으며, 또는 다른 종래의 기술이 상기 화합물의 길어진 혈청 반감기를 제공하도록 사용될 수 있다. 예를 들어, Szoka 등에 의한 미국특허 제4,235,871호, 제4,501,728호 및 제4,837,028호에서 개시되는 다양한 방법은 리포솜을 제조할 수 있게 하며, 각각은 참조로 본 명세서에 포함된다.
환자에게 투여되는 양은 무엇이 투여되는지, 예방 또는 치료와 같은 투여의 목적, 환자의 상태, 투여의 방식 등에 따라 달라질 것이며, 이는 자격증이 있는 내과의사 및 약사의 기술에 의해 결정된다. 치료 적용에서, 조성물은 이미 질병으로 고통받는 환자에게 질병 및 이의 합병증의 증상을 치유하거나 적어도 일부를 저지하기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 사용을 위한 유효량은 치료되는 질병의 조건에 의존할 뿐만 아니라, 증상의 심각성, 나이, 몸무게 및 환자의 일반적인 조건 등과 같은 인자에 따라 임상의 주치의의 판단에 따를 것이다.
다른 활성 성분은 약학 조성물 예를 들어, 다른 신경학적 활성 물질에 포함될 수도 있다.
사용방법
본 발명은, 질병 또는 질환의 증상을 감소시키기 위하여 화학식 1의 화합물 또는 이의 유도체의 유효량을 피험자에게 투여함으로써, 신경 질병, 정신 질병, 또는 다른 질병을 갖는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 예를 들어, 불쾌감은 피험자의 불쾌감을 감소시키는데에 효과적인 화학식 1의 화합물 또는 이의 유도체의 양을 피험자에게 투여함으로써 감소시킬 수 있다. 에탄올 중독은 피험자의 에탄올 욕구를 감소시키는데에 효과적인 화학식 1의 화합물 또는 이의 유도체의 양을 피험자에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 간질은 피험자의 발작의 횟수 또는 강도를 감소시키는데에 효과적인 화학식 1의 화합물 또는 이의 유도체의 양을 피험자에게 투여함으로써 치료될 수 있다.
게다가, 본 발명은 피험자의 질병과 연관된 상태를 위한 방법을 특징으로 한다. 예를 들어, AST, ALT 및 빌리루빈과 같은 간 기능 표지의 수준은 피험자의 간 기능 표지의 수준을 감소시키는데에 효과적인 화학식 1의 화합물 또는 이의 유도체의 양을 피험자에게 투여함으로써 감소시킬 수 있다. 유사하게, 피험자의 적혈구 침강속도는 피험자의 적혈구 침강속도를 감소시키는데에 효과적인 화학식 1의 화합물 또는 이의 유도체의 양을 피험자에게 투여함으로써 감소시킬 수 있다.
상술한 방법에서, 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨은 하루에 적어도 400 내지 600 mg의 투여량으로, 구강으로, 정제형으로, 및/또는 적어도 원하는 효과가 달성될 때까지(예, 불쾌감이 감소 될 때까지, 적어도 60 일 동안, 간질의 증상 중 적어도 하나가 감소 될 때까지, 에탄올 욕구가 감소 될 때까지, 간 기능 표지의 수준이 감소 될 때까지, 적혈구 침강속도가 감소 될 때까지, 및/또는 발작의 횟수 또는 강도가 감소 될 때까지) 피험자에게 투여될 수 있다.
실시예
1
비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨을 이용한 임상실험
인간 임상실험에서, 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨은 상당한 부작용이 없이 뛰어난 흡수를 나타내는 것으로 보였다. 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨의 투여를 포함하는 임상 실험을 모스크바에 있는 두 개의 병원에서 30명의 간질 환자 및 20명의 지원자에 대해서 수행했다. International Classification of Epilepsy and Epileptic Syndromes (ILAE, 1989)에 따라서 상기 환자를 분류했다. 일부 피험자는 중독 장애(알콜중독, 약물중독)로 고통받고 있었다. 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨의 투여는 실험 대상자의 73 %에서 간질 발작의 빈도, 강도 및 지속시간을 감소시켰다. 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨은 특히 급성 부분간질을 앓는 환자에서 진경효과(antispasmodic effect)를 보였다. 이것은 대뇌혈액 순환을 정상화시켰고, 환자의 교감 긴장 (sympathetic tonus)를 증가시켰다. 또한, 이것은 간질 발작의 2 차 일반화를 억제했으며, 그리고 피험자의 기분, 일 효율 및 건강 증진의 전반적인 느낌을 향상시켰다.
다음이 실험 대상자를 평가하기 위해 사용되었다:
- 시각적 건강 진단
- EEG
- CT
- MRT
- 임상 혈액 검사 및 소변검사
- 보통의 혈액검사
- 생화학적 혈액검사
- 보통의 소변검사
- 장기 및 시스템의 검사 및 건강진단:
- 호흡기계
- 심혈관계
- 소화기계
- 비뇨기계
- 신경의 상태
- 공존하는 질병의 상태.
실시예
2
비시클로
-[2.2.2]-옥탄-2-
카복실산
나트륨 투여의 안정성,
순응성
및 효과에 대한 무작위 개방-통제 연구(Randomized Open-controlled Study)
기초 치료에 첨가하는 것으로서, 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨의 연구를 성인 간질 환자의 군에서 수행했다. 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨을 10주 동안 투여했다. 양쪽 병원에 있는 30명의 환자(26명의 남성 및 4명의 여성)가 본 연구에 포함되었다.
| 환자의 데모그래픽 | ||
| 파라미터 | 남성 | 여성 |
| 평균 나이(년) | 35 | 32 |
| 평균 몸무게(kg) | 71.5 | 60 |
| 평균 키(cm) | 176 | 165 |
| 질병 지속기간(년) | 3-29 | 3-29 |
International Anti-epileptic League (1989)의 권고에 부합되게 기초 치료가 진행됐다. 연구 도중에, 상기 환자는 병원성 치료(pathogenetic treatment)를 지속적으로 받았다. 약제 명칭, 투여량 및 임의의 치료의 지속기간을 환자의 진료 기록(MR)에 기재했다. 상기 환자는 미리 정해진 표준약제를 지속적으로 받았고, 연구 도중에 어느 때에도 다른 약물로 바꾸지 않았다.
비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨 전상(prephase)으로 기초 치료는 다음의 약물을 하나 또는 이를 조합하여 복용하는 것을 포함한다:
1) 데파킨(발프로 산)
2) 카바마제핀(핀렙신, 테그레톨)
3) 라믹탈(라모트리진) + 클로나제팜
4) 데파킨 + 벤조날(벤코날룸)
5) 데파킨 + 핀렙신
6) 카바마제핀 + 클로나제팜
7) 카바마제핀 + 패클루페랄
8) 핀렙신 + 벤존알
9) 핀렙신-레타드 + 헥사미딘
10) 테그레톨 + 토포맥스(토피라메이트)
11) 디페닌(페니토인) + 글리신
12) 헥사미딘 E + 핀렙신
13) 바이오트레딘 + 글리신
14) 글리신 + 카바마제핀.
도입 기간의 7 내지 10 일 동안 상기 환자를 조사했으며; 기초 치료 계획을 마무리졌고, 표준 계획서에 기술했다. 계획서에 따르면, 포함/배제 인자에 대하여 상기 환자를 검진했다. 동의서에 싸인하고 포함 기준을 충족시키는 환자만 연구에 포함되었다. 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨 전상 기초 치료를 받는 환자의 간질 발작의 빈도는 한 달에 1 내지 16 번으로 다양했다.
비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨 계획서의 시작에서, 모든 환자는 하루에 4 번 100 mg의 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨을 받기 시작했다. 만일 임상 효과가 14 일째까지 없으면, 상기 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨의 투여량을 150 mg으로 증가시켰다. 다양한 간질의 형태를 갖는 환자를 연구를 위해 선택했다(표 2).
| 환자군 | ||
| 간질 형태 | 환자의 수 | |
| 일반적인 간질 | 국부적으로 일반화되는 발작이 있음 |
5 |
| 부분 간질 |
단순히 부분적인 2차 일반화되는 발작이 있음 |
4 |
| 복합적으로 부분적인 2차 일반화되는 발작이 있음 |
12 | |
| 다형성 발작이 있음 | 9 | |
표 2에서 볼 수 있듯이, 5명의 환자는 국부적으로 일반화되는 발작을 갖는 특발성 일반적인 간질로 진단됐다. 나머지 환자들은 단순한 또는 복잡한 증상을 갖는 부분 간질로부터 고통받았다. 이 군에서, 4명의 환자는 단순히 부분적이고 2 차 일반화되는 발작을 갖는다고 진단했고, 12명의 환자는 복합적으로 부분적인 2 차 일반화되는 발작을 앓았고, 9명의 환자는 다형성 발작으로 고통받았다.
일부 환자에서, 발작과 과거에 고통받았던 머리뇌 외상 사이에 명백한 연관성이 존재했으며, 이는 이미징(imaging)(CAT 스캔, MRI)에 의해 확인되었다. 상기 환자 중의 하나에서, 발작의 시작은 머리뇌 외상을 개방함으로써 진행되었다(전두골의 골절은 전두동의 손상을 동반함). 이러한 환자는 성형수술을 받았다.
CAT 스캔 및 MRI 단층사진상에, 다양한 외상후 변화(외상후 낭포, 외상후 위축성의 변화, 외상후 뇌병증의 신호 및 고혈압 증후군)가 감지되었다. 4명의 환자에서, 신경감염(nero-infection) 이후에 상기 간질 발작의 시작이 뒤따랐다. 2명의 환자에게서, 발작이 없는 발작(seizureless paroxysm)을 갖는 혼합되고 복잡한 발생의 부분 간질로 진단됐다. 나머지 환자에게서, 복합적 부분 및 2 차 일반화되는 발작은 신경계의 만성적인 독성 다발성신경장애 및 독성 변성의 환경을 발생시켰다.
부분 간질 증상을 갖는 환자군의 구조는 하기에 요약된다.
상기 치료 일정을 시행하기 위해서, 내과의 연구사는 환자에게 직접 약제를 건네주었고, 연구문서 및 환자의 진료기록부(MRs)에 투여일 및 투여량을 기록하였다. 연구와 관련된 정보인지와 상관없이 환자의 MRs에 환자 및 환자의 현재 치료 상태에 관한 종합적인 정보를 기록했다.
각각의 예정된 방문 중에 그리고 연구의 종료시에, 각각의 환자에 대하여 전체적인 신체검사를 수행했다. 신체 검사는 환자의 일반적인 조건, 피부 검사, ENT 검사, 폐 검사, 심장 검사, 위 검사, 림프절 검사, 중추 신경계 검사 등을 포함했다. MRs의 적절한 부분에 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 치료의 시작 이전에 얻은 유효한 데이터를 입력했다. 상기 MRs의 간략한 설명 부분에 치료중에 수집된 상기 데이터(관찰된 부작용 포함)를 입력했다.
주요한 연구 변수는 발작의 횟수 및 심각성과 같은 효율 기준, 및 임상시험 및 실험실 시험과 같은 안전 기준을 포함했다. 완전한 검사는:
1) 신경 검사,
2) 컴퓨터 보조 단층촬영(CAT 스캔),
3) 뇌의 MRI,
4) 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 치료 이전을 기준으로, 치료의 시작 후 2 주 및 1.5 달 동안의 일반적인 혈액 검사,
5) 일반적인 소변 분석
6) 혈액의 생화학적 성질
7) ECG
8) EEG 및 약학-EEG을 포함했다.
내과의 연구사는 MRs에 신체검사 및 시험 결과를 기재했고, 통계학상의 방법으로 분석했다.
상기 연구 약물은 0.2 g의 백색 정제로 정제화된 50 mg 투여량의 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨이었다. 상기 최대 유효기간은 3 년이었다. 최대 온도가 25℃인 건조하며 빛으로부터 보호되는 서늘한 장소에 상기 약물을 보관했다.
상기 결과의 분석은 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨이 상당한 부작용이 없는 효과적인 항-간질 약물이라고 보여졌다. 환자의 60 %에서 상기 효과적인 치료 투여량은 하루에 400 mg로 확인됐고, 환자의 40 %에서는 하루에 600 mg로 확인됐다. 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨의 안정성 면은 임상의 변수 및 실험 변수를 모니터링함으로써 치료 중과 치료 후에 평가됐다. 혈구 수치 및 혈액의 생화학적 성질상에 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨의 불리한 효과가 관찰되었다(표 3 및 4 참조).
| 일반적인 혈액 검사 데이터 | ||||||||||
|
|
적혈구 | 헤모글로빈 | 색소지수 | 혈소판 | 백혈구 | |||||
| 전 | 후 | 전 | 후 | 전 | 후 | 전 | 후 | 전 | 후 | |
| 평균 | 4.75 | 4.79 | 143.4 | 140.13 | 0.895 | 0.928 | 205.5 | 230.3 | 7.9 | 7.47 |
| %편차 | 1.48 | 2.3 | 3.7 | 12.07 | 5.95 | |||||
|
|
림프구(%) | 단핵구(%) | 호중구(%) | 호산백혈구(%) | ESR,mm | |||||
| 전 | 후 | 전 | 후 | 전 | 후 | 전 | 후 | 전 | 후 | |
| 평균 | 20.9 | 21.1 | 3.0 | 2.8 | 72.7 | 71.2 | 2.53 | 2.53 | 7.3 | 5.2 |
| %편차 | 0.94 | 6.7 | 2.06 | 0 | 28.8 | |||||
| 혈액의 화학 데이터 | ||||||||||||
| 일반 단백질 | 글루코오스 | ACT | ALT | 일반 빌리루빈 | 그리아티닌 | |||||||
| 전 | 후 | 전 | 후 | 전 | 후 | 전 | 후 | 전 | 후 | 전 | 후 | |
| 평균 | 75.5 | 77.4 | 4.75 | 4.48 | 45.1 | 24.6 | 46.2 | 21.5 | 14.3 | 11.5 | 70.5 | 69.4 |
| %편차 | 2.5 | 5.7 | 45.4 | 53.5 | 19.6 | 1.6 | ||||||
전 - 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨 치료 이전.
후 - 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨 치료 이후.
비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨 치료 이전과 이후에 다른 변수의 통계학상 상당한 차이가 발견되지 않았다.
치료 효험을 평가하기 위해서, 간질 발작의 빈도 및 심각성을 모니터링했다. 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨으로의 치료는 발작을 약화시키고, 빈도를 2 내지 2.5 번으로 감소시켰다. 발작빈도의 감소는 22 명의 환자(73.3 %)에게서 관찰되었다. 부분 간질로 고통받는 대부분의 환자에게서, 발작은 덜 심각해졌고, 덜 빈번하게 일어났다. 상기 환자는 기분, 작업 능률 및 수면 질의 향상을 포함하여, 더 좋은 느낌을 받는다고 보고했다. 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨으로 6 주 기간의 치료 동안, 혼합된 병인의 뇌병증 및 복잡한-부분 2 차 일반화되는 경련 발작의 증상을 보이는 부분 간질로 고통받는 환자는 2 차 일반화가 없는 자율 운동 및 스크래칭을 동반하는 복잡한-부분 발작이 매우 드물게 발생했다.
일부 환자는 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨으로 6 주 치료하는 동안 주목할만한 향상을 보이지 않았다. 뇌에서의 수드증 및 확산의 위축(KT) 그리고 증상을 보이는 부분 간질과 고통받는 2 명의 환자는 어떠한 향상도 보이지 않았다. 또 다른 환자에게서, 상기 유형의, 발작의 지속시간 및 빈도는 1.5 달의 치료 동안 변하지 않았다. 이러한 환자는 태아 병리학의 결과로 고통받았고, 증상을 보이는 부분 간질을 앓는다. MRI는 뇌의 구조상의 반흔 및 위축성 변화를 밝혔다. 부분 간질을 앓는 5 명의 환자에게서, 발작의 빈도가 변하지 않고 그대로 유지되었다. 반면에, 이러한 환자의 발작은 짧아지고 덜 심각해졌으며, 이러한 환자는 더 나은 느낌, 기분, 작업 능률 및 수면 질을 갖는다고 보고했다.
중요하게는, 과거에 알콜 중독으로 고통받았던 환자에게서, 불쾌감 및 발작성의 활성은 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨으로 1.5 달 치료한 후에 EEG상에서 없어지거나 감소하였다. 이런 효과는 알콜 중독의 소멸과 연관되었다.
EEG 변수 상에서 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨 효과의 조사는 하기로 밝혀졌다:
1) 간질 발작의 빈도가 감소했다.
2) 전기생리학적 복합체 및 이의 다양성(파이크 파(pike waves), 극파 또는 예서파(spike wave-slow wave))의 절대수(absolute number)는 음자극 (phonostimulation) 도중 또는 이후에 감소된다.
3) α-리듬의 저하를 감소시킨다.
4) β-, γ-, δ-활성의 국부적 신호가 소멸되었다.
5) 음자극 상에 의미 있는 변화가 일어났다.
6) 환기항진 상에 국부적인 활성이 감소되었다.
| EEG 변수(병리학의 활성의 초점), μV | 치료 전 | 197.7 |
| 치료 후 | 151.5 |
간질 환자로부터 EEG의 시각적 평가 및 스펙트럼 파워 분석(spectrum power analysis)에 기초하는 것은 환자의 EEG 유형에 따라 상기 환자의 3 개의 주요군으로의 식별을 가능하게 한다. 환자의 제 1 군에서, EEG는 광역차이를 갖고, 분절 및 약하게 조절된 α-리듬을 보여주었다. 환자의 제 2 군에서, 상기 EEG는 기본 리듬이 무질서했다. 환자의 제 3 군에서, 상기 EEG는 α-리듬을 갖지 않고, 저강도의 생체전위 활성을 가졌다.
뇌의 다른 영역으로부터의 EEG상의 독특한 진동수 요소의 일관성을 평가하기 위하여, 복잡한 일관성 기능(COH)의 계산을 수행했다. 이 방법은 강도에 관계없이, 뇌 중의 2 개의 다른 영역에서 전기적 프로세스의 통계학적인 선형 링크를 연구할 수 있도록 하고, 각각 분리된 주파수에서 링크 값에 기초하여 평가할 수 있게 한다. 뇌에서 전기적 활성의 유형에 따라, EEGs를 상술한 군으로 분류함으로써 일관성 분석을 수행했다.
환자의 제 1 군에서, EEG는 광역 차이를 보일 뿐만 아니라, 분절 및 약하게 조절된 α-리듬을 보여주었다. 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨으로 1.5 달 치료한 이후에, 상기 뇌의 반구 안으로의 연결은 우측 및 좌측에서 모두 감소했다. 또한, 뇌의 반구간의 짧은 연결의 감소를 알았고, α-리듬 COH 값은 전두 영역에서 감소했다. 대부분의 제 2 군 환자에서, 안정한 임상 효과가 달성됐다. 치료 도중에, 뇌의 반구 안으로 그리고 짧은 뇌의 반구 간의 연결에 대한 α-리듬- 및 θ-리듬-COH 값의 감소가 보여졌으며, 상기 값은 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨 치료의 1.5 달 기간이 끝나갈 무렵에 최대치에 도달했다. "평평한" 유형의 생체 전위 활성을 나타내는 환자의 제 3 군에서, 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨의 단일 투여는 뇌의 반구 안으로의 연결(초점임)에 대한 δ- 및 θ-활성의 COH 값의 감소를 야기했으며, 상기 값은 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨 치료의 1.5 달 기간이 끝나갈 무렵에 최대치에 도달했다.
치료기간 동안, α-리듬에 의한 뇌의 반구 간의 연결은 지속적으로 감소했고, 치료가 끝나갈 무렵에 정상값에 도달했다. 게다가, β-리듬에 의한 뇌의 반구 안으로의 연결의 상당한 감소가 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨의 최초 투여 이후에 즉시 관찰되었다.
따라서, 간질 환자는 주로 δ- 및 θ-범위 내로 일관성 있는 감소를 보여주었으며, 이는 발작성 활성의 초점에서 이례적인 뉴런의 연결을 약화시키는 것을 나타냈다.
치료를 시작하기 전, 연구의 과정 중(보통의 기준에서) EGGs를 기록하였고, 연구 직후에 완료되었다. 상기 대부분의 환자는 심장 활성에 어떤 변화도 보이지 않았다. 이러한 환자에게서 정상적인 동박절이 보여졌다. 기외수축에 따른 리듬 및 심계 항진을 갖는 환자에서, 기외수축에 따른 리듬은 최초 치료한 달이 끝나갈 때까지 관찰되지 않았지만, 심박동수는 평균 88/min에서 80/min으로 감소했다. 서맥을 갖는 환자에서, 동박절은 더 떨어졌다.
요약하면:
1) 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨은 간질환자에게서 확연한 항-경련 활성을 보였다. 발작 빈도의 통계학적으로 상당한 감소는 모든 경우 중 73.3%에서 관찰되었다. 상기 대부분의 환자는 짧고, 덜 심각하고 덜 빈번한 발작을 경험했다.
2) 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨은 모든 경우 중 93.3%에서 불쾌감 또는 불쾌감과 비슷한 조건의 효과적인 치료가 있다고 증명했다. 이러한 환자에서, 감정의 고통은 감소됐고, 이는 거동 및 생각 속도를 정상화하는 것을 동반한다.
3) 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨은 혈액 및 요소 검사에서 어떤 변화도 야기하지 않았다.
4) 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨은 심장에 약간의 효과를 나타냈다.
5) 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산 나트륨 치료의 10 주 동안, 환자의 거동 및 주요 장기 및 시스템의 기능에 부정적인 영향을 끼치지 않았다.
다른
실시예
비록, 본 발명은 본 발명의 상세한 설명과 함께 개시되지만, 상술한 설명은 설명하기 위한 의도이지 첨부된 청구항의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하기 위함이 아니라고 이해되어야 한다. 다른 양태, 효과 및 변형은 하기 청구항의 범위 내에서 이루어진다.
Claims (7)
- 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산염을 활성 성분으로 포함하는, 간질을 앓는 인간 피험자의 불쾌감 치료용 약학 조성물로서,
상기 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산염의 투여량은 하루에 50 내지 1200 mg인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물. - 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산염을 활성 성분으로 포함하는, 간질을 앓는 인간 피험자의 에탄올 중독 치료용 약학 조성물로서,
상기 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산염의 투여량은 하루에 50 내지 1200 mg인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물. - 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산염을 활성 성분으로 포함하는, 간질을 앓는 인간 피험자의 간 기능 장애 치료용 약학 조성물로서,
상기 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산염의 투여량은 하루에 50 내지 1200 mg이며,
상기 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산염은 AST, ALT, 또는 빌리루빈의 수준을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물. - 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산염을 활성 성분으로 포함하는, 간질을 앓는 인간 피험자에서 적혈구 침강속도의 상승 억제용 약학 조성물로서,
상기 비시클로-[2.2.2]-옥탄-2-카복실산염의 투여량은 하루에 50 내지 1200 mg인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물. - 삭제
- 삭제
- 제 3항에 있어서, 상기 간 기능 장애는 항-간질 약물에 의해 야기되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
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