RU2691406C2 - [2.2.2]-бициклические производные и способы применения - Google Patents
[2.2.2]-бициклические производные и способы применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2691406C2 RU2691406C2 RU2015103607A RU2015103607A RU2691406C2 RU 2691406 C2 RU2691406 C2 RU 2691406C2 RU 2015103607 A RU2015103607 A RU 2015103607A RU 2015103607 A RU2015103607 A RU 2015103607A RU 2691406 C2 RU2691406 C2 RU 2691406C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bicyclo
- octane
- patients
- carboxylate
- sodium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 38
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 15
- PNKGHXVHKCJNBW-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid Chemical class C1CC2C(C(=O)O)CC1CC2 PNKGHXVHKCJNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- -1 Pagluferal Chemical compound 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 5
- QMOWPJIFTHVQMB-UHFFFAOYSA-N benzobarbital Chemical compound O=C1C(CC)(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 QMOWPJIFTHVQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 4
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 claims description 4
- OQLKNTOKMBVBKV-UHFFFAOYSA-N hexamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 OQLKNTOKMBVBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001915 hexamidine Drugs 0.000 claims description 4
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940035305 topamax Drugs 0.000 claims description 3
- 229940072170 lamictal Drugs 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 abstract description 12
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000036651 mood Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 abstract description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 56
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 28
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- CHAQZFGXPLBFOT-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methyloctanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCC(C)C([O-])=O CHAQZFGXPLBFOT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- XERXWILDMUVGLU-UHFFFAOYSA-M sodium;bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylate Chemical compound [Na+].C1CC2C(C(=O)[O-])CC1CC2 XERXWILDMUVGLU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 9
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 9
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 9
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 8
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 7
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 6
- UMLBDXMNKFFXMS-ASCIAHIESA-L magnesium;(3s)-bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylate Chemical compound [Mg+2].C1CC2[C@@H](C(=O)[O-])CC1CC2.C1CC2[C@@H](C(=O)[O-])CC1CC2 UMLBDXMNKFFXMS-ASCIAHIESA-L 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 4
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 4
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229940090016 tegretol Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000002877 Epileptic Syndromes Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001544 dysphoric effect Effects 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- PODHJIQSMSGBRQ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=C1.P(O)(O)=O Chemical compound C1=CC=CC=C1.P(O)(O)=O PODHJIQSMSGBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000004051 Chronic Traumatic Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- 206010049119 Emotional distress Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010071081 Idiopathic generalised epilepsy Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008348 Post-Concussion Syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- DCSKIRGWTHEYIH-URIAWATPSA-L calcium;(3r)-bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylate Chemical compound [Ca+2].C1CC2[C@H](C(=O)[O-])CC1CC2.C1CC2[C@H](C(=O)[O-])CC1CC2 DCSKIRGWTHEYIH-URIAWATPSA-L 0.000 description 1
- DCSKIRGWTHEYIH-ASCIAHIESA-L calcium;(3s)-bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylate Chemical compound [Ca+2].C1CC2[C@@H](C(=O)[O-])CC1CC2.C1CC2[C@@H](C(=O)[O-])CC1CC2 DCSKIRGWTHEYIH-ASCIAHIESA-L 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229940000032 cardiovascular system drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 201000002421 chronic toxic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000002454 frontal bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001214 frontal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 description 1
- 230000000870 hyperventilation Effects 0.000 description 1
- 201000001993 idiopathic generalized epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- CHGXQXZWZFRAOH-UHFFFAOYSA-M lithium;2-methyloctanoate Chemical compound [Li+].CCCCCCC(C)C([O-])=O CHGXQXZWZFRAOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000001115 mace Substances 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- UMLBDXMNKFFXMS-URIAWATPSA-L magnesium;(3r)-bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylate Chemical compound [Mg+2].C1CC2[C@H](C(=O)[O-])CC1CC2.C1CC2[C@H](C(=O)[O-])CC1CC2 UMLBDXMNKFFXMS-URIAWATPSA-L 0.000 description 1
- UMLBDXMNKFFXMS-UHFFFAOYSA-L magnesium;bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylate Chemical compound [Mg+2].C1CC2C(C(=O)[O-])CC1CC2.C1CC2C(C(=O)[O-])CC1CC2 UMLBDXMNKFFXMS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229920002601 oligoester Polymers 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 125000000061 phosphanyl group Chemical group [H]P([H])* 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- XERXWILDMUVGLU-XJRLSETOSA-M sodium;(3r)-bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylate Chemical compound [Na+].C1CC2[C@H](C(=O)[O-])CC1CC2 XERXWILDMUVGLU-XJRLSETOSA-M 0.000 description 1
- XERXWILDMUVGLU-CEGZMALOSA-M sodium;(3s)-bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylate Chemical compound [Na+].C1CC2[C@@H](C(=O)[O-])CC1CC2 XERXWILDMUVGLU-CEGZMALOSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004962 sulfoxyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- MLMZKLBONDAGIK-URIAWATPSA-L zinc;(3r)-bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylate Chemical compound [Zn+2].C1CC2[C@H](C(=O)[O-])CC1CC2.C1CC2[C@H](C(=O)[O-])CC1CC2 MLMZKLBONDAGIK-URIAWATPSA-L 0.000 description 1
- MLMZKLBONDAGIK-ASCIAHIESA-L zinc;(3s)-bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylate Chemical compound [Zn+2].C1CC2[C@@H](C(=O)[O-])CC1CC2.C1CC2[C@@H](C(=O)[O-])CC1CC2 MLMZKLBONDAGIK-ASCIAHIESA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/315—Zinc compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение касается лечения эпилепсии. Предложено применение соли бицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата для снижения числа или силы припадков у субъекта человека, страдающего эпилепсией, где доза вводимой соли бицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата составляет от 400 до 1200 мг в сутки. Технический результат состоит в реализации назначения, при этом самочувствие пациентов улучшалось, повышались настроение и качество сна. У пациентов, в прошлом страдавших от алкогольной зависимости, дисфория и пароксизмальная активность на ЭЭГ исчезли или снизились в результате лечения, что коррелировало с исчезновением алкогольной зависимости. 3 з.п. ф-лы, 5 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится в целом к области органической химии, разработки лекарственных средств, фармакологии и медицины. Более конкретно, изобретение относится к модулированию физиологии человека посредством введения одного или более [2.2.2] бициклических производных.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Разработка новых лекарственных средств для лечения заболеваний человека часто основана на идентификации химических соединений, которые оказывают благоприятное воздействие на один или более чем один физиологический процесс человека. Перспективными кандидатами в лекарственные средства являются такие соединения, которые предотвращают или ослабляют связанные с заболеванием процессы, не проявляя при этом существенной токсичности. В обычных фармацевтических разработках, новые или уже известные соединения, которые могут быть пригодны для применения в качестве лекарственных средств, сначала испытывают с помощью тестов in vitro и/или на животных моделях для определения благоприятных воздействий, так и побочных реакций. На этой стадии подавляющее большинство проверяемых соединений отбрасывают как неэффективные или как непригодные для введения людям (например, вследствие токсичности, нестабильности или плохой фармакокинетики). Среди немногих кандидатов, которые преодолевают этот первый барьер, только малая доля в конце концов допускается к применению в качестве лекарственных средств для человека, так как большинство из них не удовлетворяет требованиям безопасности и эффективности, установленным правительственными контролирующими органами. Вследствие этого выпуск нового лекарственного средства на рынок в настоящее время занимает несколько лет и стоит около 800 миллионов долларов США. Соответственно ценность соединений, имеющих перспективы стать лекарственными средствами, существенно возрастает после того, как на ранних этапах клинических испытаний на людях показано, что они безопасны и эффективны.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение основано на открытии того факта, что соль бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоновой кислоты проявляет многочисленные благоприятные воздействия на человека при незначительном количестве существенных побочных эффектов. В частности, как описано подробнее ниже, клинические испытания бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия на людях показали его эффективность для ослабления дисфории у субъектов, страдающих дисфорическим расстройством, уменьшения пристрастия к алкоголю у алкоголиков, снижения скорости оседания эритроцитов и уровня маркеров функции печени (ACT (аспартатаминотрансфераза), АЛТ (аланинаминотрансфераза) и билирубин) у субъектов и снижения числа или силы эпилептических припадков у больных эпилепсией при отсутствии во всех этих случаях каких-либо серьезных побочных эффектов. Таким образом соли бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоновой кислоты и их производные обладают многообещающими потенциальными возможностями в качестве новых лекарственных средств.
Соответственно, в изобретении предложен способ лечения и/или предупреждения дисфории у субъекта человека путем введения субъекту количества бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия, эффективного для ослабления дисфории у данного субъекта.
В другом аспекте, в изобретении предложен способ лечения алкогольной зависимости у субъекта человека путем введения субъекту количества бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия, эффективного для уменьшения пристрастия к алкоголю у данного субъекта.
Кроме того, в изобретении предложен способ снижения уровня маркера функции печени, такого как ACT, АПТ и билирубин, у субъекта человека путем введения субъекту количества бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия, эффективного для снижения уровня этого маркера у данного субъекта.
В изобретении также предложен способ снижения скорости оседания эритроцитов у субъекта человека путем введения субъекту количества бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия, эффективного для снижения скорости оседания эритроцитов у данного субъекта.
Более того, в изобретении предложен способ снижения числа или силы припадков и/или предупреждения припадков у субъекта человека, страдающего эпилепсией, путем введения субъекту количества бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия, эффективного для снижения числа или силы припадков у данного субъекта.
В вышеупомянутых способах бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия может быть введен субъекту в дозе по меньшей мере 400 или 600 мг в сутки, перорально в форме таблетки, и/или по меньшей мере до тех пор, пока не будет достигнут желаемый эффект (например, состояние дисфории ослаблено, в течение по меньшей мере 60 суток, по меньшей мере один из симптомов эпилепсии ослаблен, пристрастие к алкоголю уменьшено, уровень маркера функции печени снижен, скорость оседания эритроцитов снижена и/или число или сила припадков снижены).
В вышеупомянутых способах субъекта можно лечить по меньшей мере одним противосудорожным лекарственным средством, отличным от бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия (например, Депакином, Карбамазепином, Ламикталом, Бензоналом, Финлепсином, Клоназепамом, Паглюфералом, Финлепсином Ретард, Гексамидином, Тегретолом, Топамаксом, Дифенином, Глицином, Биотредином и/или комбинациями вышеупомянутых лекарственных средств.
В другом аспекте в изобретении предложено применение других [2.2.2]-бициклических производных для модулирования физиологических процессов у субъекта (животного или человека).
Если не указано иначе, все используемые здесь технические термины имеют такое же значение, которое обычно подразумевается специалистом в области, к которой принадлежит это изобретение. Общепринятые определения химических терминов могут быть найдены в Oxford Dictionary of Chemistry, John Daintith, ed., Oxford University Press, 2008 и R.T. Morrisson et al., Organic Chemistry, 6th edition, Addison-Wesley Publishing Co.: Boston, Mass., 1992.
Соединения, используемые в способах по настоящему изобретению, могут существовать в форме «пролекарств». Этот термин, при использовании здесь, относится к неактивной в обычных условиях форме лекарственного средства, которое становится активным в результате метаболических процессов в организме, преобразующих ее в пригодную для применения форму. В настоящем изобретении пролекарства могут включать сложные эфиры карбоновых, сульфоновых и фосфоновых кислот формулы (1), но не ограничены ими.
При использовании здесь термин «алкил» относится к молекулярным группам, которые в основном состоят из углерода и водорода. Алкильная группа может быть линейной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, или более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Простыми алкильными группами являются метил, этил, пропил, бутил, вместе с разветвленными изомерами, таким как изопропил, изобутил и трет-бутил. Отдельно в определение «алкила» включены такие углеводородные цепи, которые могут быть возможно замещены. Подходящие заместители включают такие функциональные группы, как гидроксил, алкокси, алкиламино и галогены, наиболее предпочтительно фторо.
При использовании здесь в определениях, число атомов углерода относится к углеродному скелету и углеродным ветвям, но не включает углеродные атомы заместителей, таких как алкокси-заместители и тому подобные группы.
При использовании здесь, термины "галогено" и "галоген" относятся к фторо, хлоро, бромо или йодо.
Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любом заместителе или в любой формуле, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения для других случаев. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если такие комбинации образуют стабильные соединения.
При использовании здесь, термин "стереоизомер" относится к соединениям, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу, но отличаются по расположению в пространстве. Конкретными формами стереоизомеров являются энантиомеры и диастереомеры.
При использовании здесь, термин "N-оксид" относится к соединениям, в которых исходный атом азота гетероароматического кольца или третичного амина окислен до образования четвертичного азота, формально несущего положительный заряд, с присоединенным атомом кислорода, формально несущим отрицательный заряд.
При использовании здесь, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям соединений по изобретению, которые эффективны с медицинской точки зрения и безопасны для применения человеком. Подходящие соли присоединения основания включают соли алюминия, лития, натрия, калия, магния, кальция, цинка и некоторые соли аммония, но не ограничены ими. Обзор фармацевтически приемлемых солей присоединения основания можно найти в P.H. Stahl, С.G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts (2008), который включен в данный документ путем ссылки.
Термин "фармацевтически приемлемый" относится к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках тщательной медицинской оценки признаны пригодными для контакта с тканями человека и животных при разумном соотношении пользы и риска без чрезмерной токсичности, раздражения и аллергической реакции или других проблем или осложнений.
При использовании здесь термины "вводить", "при введении" или "введение" относятся либо к непосредственному введению пациенту соединения или композиции, либо к введению пациенту пролекарственного производного или аналога соединения, которое будет образовывать эквивалентное количество активного соединения или вещества в организме пациента.
"Субъект" или "пациент" относятся к животным, включая млекопитающих, предпочтительно людям.
"Эффективное количество" или "количество, эффективное для" означают количество, достаточное для излечения или по меньшей мере облегчения симптомов заболевания или его осложнений.
Подходящие способы и вещества описаны ниже, хотя при практическом применении или испытании настоящего изобретения могут быть использованы сходные с ними или эквивалентные им способы и вещества. Все упомянутые здесь публикации включены в данный документ в полном объеме путем ссылки. В случае противоречий, преимущество имеет настоящее описание, включая определения. Кроме того, рассмотренные ниже частные воплощения приведены только для пояснения и не носят ограничительный характер.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Изобретение охватывает [2.2.2]-бициклические производные и способы применения таких производных для регулирования физиологических процессов у субъекта (животного или человека). В предпочтительном воплощении изобретение относится к способам применения соли бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоновой кислоты для оказания благоприятного воздействия на человека без существенных побочных эффектов. Благоприятные воздействия включают ослабление дисфории у субъектов, страдающих дисфорическим расстройством, уменьшение пристрастия к алкоголю у алкоголиков, снижение скорости оседания эритроцитов и уровня маркеров функции печени (ACT, АЛТ и билирубина) у субъектов и снижение числа или силы припадков у больных эпилепсией. Описанные ниже предпочтительные воплощения иллюстрируют адаптации этих способов. Однако, несмотря на описание этих воплощений, могут быть реализованы и/или осуществлены на практике другие аспекты изобретения, основанные на представленном ниже описании.
Общие способы
Здесь описаны способы, включающие общепринятые методы органической химии, медицинской химии, фармацевтики и разработки лекарственных средств. Такие способы описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st edition (2005), Drug Discovery and Development, Mukund S. Chorghade (Editor) Wiley-Interscience, 1st edition (2007), The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edition, Camille Georges Wermuth (Editor) Academic Press, 3rd edition (2008) и Clayden et al., Organic Chemistry, Oxford University Press, 1st edition (2000).
[2.2.2]-Бициклические производные
В настоящем изобретении предложены [2.2.2]-бициклические производные и способы применения таких производных для модулирования физиологических процессов у субъекта (животного или человека). В одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (1):
где:
R1-R8 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С2-С8циклоалкила, где указанные алкил, алкенил и алкинил каждый возможно замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, гидроксила, С1-С4алкокси и С1-С4алкилсульфида; все бинарные комбинации R1-R8, которые присоединены либо к одному и тому же атому углерода, либо к соседним атомам углерода бициклического скелета формулы (1), как, например, R1 и R2 или R1 и R3, и т.д., образуют С3-С8 циклоалкил; R1-R8 независимо выбраны из группы, состоящей из галогенов, гидроксила, OR9, SR9, NHR9, NR9R10, ONHR9 или ONR9R10; R1-R8 представляют собой олигоэфирные линкеры вида O-[(CH2)mO]nR9, где m равно от 2 до 6, и n равно от 1 до 6; X1 и X2 представляют собой H, (CR9R10)nCO2R9, (CR9R10)nC(O)SR9, (CR9R10)nSO2R9, (CR9R10)nP(O)(OR9)(OR10), где n равно от 0 до 6, отрицательно заряженные группы, которые образуют фармацевтически приемлемые соли, которые могут включать, оксалаты, нитраты, (CR9R10)nCO2 -, (CR9R10)nSO3 -, (CR9R10)nPO3 -, где n равно от 1 до 6, но не ограничиваются ими; или (CR9R10)nAr1; X3 и X4 представляют собой О, S, N-оксид, карбонил, сульфонил, сульфоксил, фосфинил, фосфанил, NR11 или CR11R12; R9 и R10 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, арила, гетероарила, групп арил-CR11R12, гетероарил-CR11R12, линейного или разветвленного C1-С6алкила, С2-С8циклоалкила, где указанные алкил и циклоалкил каждый возможно замещен заместителями выбранными из группы, состоящей из галогенов, арила, гетероарила, гидроксила, С1-С4алкокси и С1-С4алкилсульфида; Ar1 независимо выбран из группы, состоящей из орто-, мета-, паразамещенных арильных групп, включая бензоат, бензолсульфонат, бензолфосфонат, салицилат, 2-никотинат, 3-никотинат или пара-циннамат; R11 и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С2-С8циклоалкила, где указанные алкил, алкенил и алкинил каждый возможно замещены заместителями выбранными из группы, состоящей из галогенов, гидроксила, С1-С4алкокси и С1-С4алкилсульфида.
В другом воплощении изобретение относится к композициям, содержащим соединение формулы (1) и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель. В частности, настоящее изобретение предлагает применение соединений формулы (1), где один из X1 и X2 представляет собой водород, а другой представляет собой карбоксилат; X3 и X4 представляют собой СН2.
Соединения формулы (1) могут включать один или несколько хиральных центров, обуславливающих образование стереоизомерных форм. Формула (1) охватывает все возможные стереоизомерные формы, и в особенности те, которые обладают рассматриваемой здесь активностью. Эти формы включают отдельные энантиомеры, смеси энантиомеров и смеси диастереомеров. Соединения, используемые в настоящих способах, могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Таким образом, если специально не указана конкретная стереохимическая или изомерная форма, то имеются в виду все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры. Стереоизомеры соединений формулы (1) могут быть избирательно синтезированы с помощью стерео- и энантиоселективных реакций, известных специалистам в данной области. Альтернативно, отдельные изомеры могут быть выделены в чистом виде с помощью общеизвестных методов, которые включают, но не ограничены, перекристаллизацию с хиральными и ахиральными солями и хроматографией на различных носителях, включая хиральные.
Настоящее изобретение также включает все фармацевтически приемлемые, меченые изотопами соединения формулы (1), где один или более чем один атом замещен своим менее распространенным изотопом. Примеры изотопов, пригодных для введения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как дейтерий и тритий, углерода, такие как 11С, 13С и 14С, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 15O, 17O и 18O, фтора, такие как 18F, йода, такие как 123I и 125I, и фосфора, такие как 32Р.
Некоторые меченые изотопами соединения формулы (1), например, включающие радиоактивные изотопы, полезны для изучения метаболизма лекарственных средств и их распределения в тканях. Для этой цели особенно полезны радиоактивные изотопы тритий и углерод-14, так как они обычно просты в получении и могут быть легко обнаружены в организме в низких концентрациях. Замещение водорода в соединениях формулы (1) дейтерием также включено в настоящее изобретение. Такое замещение может способствовать большей метаболической стабильности терапевтических соединений по изобретению, возможно повышая их терапевтический потенциал. Замещение позитрон-излучающими изотопами, такими как 11С, 15O, 13N, и особенно 18F, может быть полезно в медицинских исследованиях с применением позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Такие исследования обычно проводятся для изучения метаболизма лекарственных средств и распределения в тканях терапевтических соединений.
Соединения формулы (1) могут быть получены способами, известными специалистам в области органической химии, включая обычные пути синтеза, обозначенные ниже. Конкретные условия, такие как температура, реагенты, растворители и другие переменные параметры, представляют собой такие условия, которые подходят для реакций, перечисленных ниже, и являются очевидными для специалистов в данной области. Соединения формулы (1) могут быть получены с помощью реакций, приведенных на Схеме 1. Бициклический алкен формулы (4) может быть получен реакцией Дильса-Альдера или аналогичной реакцией присоединения [4+2] диена (2) и диенофила (3) обычно при нагревании и под давлением. Часто эти реакции проводятся без растворителя. Последующее присоединение соединения (5) по двойной связи соединения (4) приводит к образованию соединения формулы (1). Если R5 и R7 представляют собой водород, такое присоединение известно как реакция гидрогенизации, и обычно проводится в присутствии катализатора, такого как палладий или платина.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (1) могут быть получены обработкой соответствующей свободной кислоты одним молярным эквивалентом фармацевтически приемлемого основания. В частности, для соединений формулы (1), в случае когда X1 представляет собой CO2R9, возможен гидролиз до карбоновой кислоты, как показано на Схеме 2. Эти реакции гидролиза обычно проводят воздействием гидроксида металла с последующей обработкой кислотой. Дальнейшая обработка карбоновой кислоты основанием, таким как гидроксид металла, приводит к образованию соли карбоновой кислоты (X1=CO2M).
Реагенты и исходные вещества, описанные в вышеупомянутых методиках и схемах, имеются в продаже или могут быть легко получены из известных соединений способами, очевидными для специалистов в органической химии.
Промежуточные соединения при получении соединений формулы (1) могут быть очищены обычными методиками, такими как хроматография на силикагеле, дистилляция, перекристаллизация или препаративная ВЭЖХ с использованием хиральных, обращенно-фазовых или нормально-фазовых колонок.
Бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилаты
Особенно предпочтительными примерами вышеуказанных соединений являются два энантиомерных изомера формулы (1):
где М независимо выбран из группы, состоящей из монокатионов Li, Na, и K; или дикатионов Са, Mg, и Zn.
Конкретные воплощения настоящего изобретения включают следующие соединения формулы (1), все их фармацевтически приемлемые соли, их комплексы и их производные, которые превращаются в фармацевтически активное соединение после введения:
(S)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат лития;
(R)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат лития;
(S)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия;
(R)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия;
(S)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат калия;
(R)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат калия;
(S)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат кальция (II);
(R)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат кальция (II);
(S)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат магния (II);
(R)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат магния (II);
(S)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат цинка (II);
(R)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат цинка (II).
Бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия может быть получен добавлением 0,2 моль бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоновой кислоты (т.пл. 84-86°С) к раствору 0,18 моль NaOH или NaHCO3, или 0,9 моль Na2CO3 в воде. После перемешивания смеси в течение 1 часа при комнатной температуре, избыток кислоты отфильтровывают или экстрагируют органическим растворителем, а водный раствор выпаривают досуха под вакуумом при 120-140°С, получая соль натрия. Выход составляет 93%, т.пл. 440-450°C с разложением. Соль имеет вид белых слоистых кристаллов, слабо гигроскопична и не образует устойчивых кристаллогидратов. Водные растворы имеют нейтральную реакцию. Использование в синтезе чистой кислоты и основания приводит к получению соли с чистотой 98-99% и позволяет обойтись без дополнительной очистки на заключительном этапе синтеза. Полноту высушивания контролируют по отсутствию 3430 см-1 полосы в инфракрасном спектре соли. Чистоту подтверждает отсутствие поглощения около 3040 см-1 в инфракрасном спектре и сигналов при 6,5-7,0 млн-1 в спектре ядерного магнитного резонанса. Структурными характеристиками являются валентные колебания карбоксильного аниона - дуплеты 1570-1554 см-1 и 1420-1411 см-1 в ИК спектре (вазелиновое масло); мультиплет при 2.42 млн-1, относящийся к α-протону, в спектре ЯМР (200,13 МГц, D2O); девять сигналов при 21.72, 23.71 (С4), 24.75, 24.96, 26.03, 27.71 (C1), 29.03, 44.22 и 185.65 (COO-) млн-1 в спектре углеродного ЯМР (50,31 МГц, D2O). Полученная с помощью этого способа соль не является оптически активной.
Бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат магния может быть получен растворением 0,05 г активированного магния при нагревании в 50 мл безводного метанола в инертной атмосфере. Полученный раствор порциями смешивают с раствором 0,1 моль бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоновой кислоты в 50 мл метанола. После перемешивания смеси в течение 1 часа при комнатной температуре образующийся осадок отфильтровывают и высушивают под вакуумом, получая соль магния с выходом примерно 99%. Соль имеет вид белых пластин, т.пл. 432-436°C с разложением. Полученная с помощью этого способа соль не является оптически активной.
Следует принять во внимание, что там, где приведены типичные или предпочтительные условия способа получения (т.е. температуры реакции, продолжительность, молярные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), также можно использовать и другие условия, если не оговорено иное. Оптимальные условия реакций могут изменяться в зависимости от используемых реагентов или растворителей, однако специалист в данной области может определить эти условия с помощью общепринятых способов оптимизации.
Кроме того, для специалистов в данной области очевидно, что для предотвращения вступления определенных функциональных групп в нежелательные реакции могут быть использованы общеизвестные защитные группы. Подходящие защитные группы для различных функциональных групп, а также подходящие условия для введения и снятия защитных групп общеизвестны в данной области, см., например, Т.W. Greene and G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999 и цитируемые там источники.
Если необходимо, соединения, содержащие один или более чем один хиральный центр могут быть получены или выделены в виде чистых стереоизомеров, т.е. в виде индивидуальных энантиомеров или диастереомеров, или в виде обогащенных стереоизомерами смесей. Если не оговорено иное, все такие стереоизомеры (и обогащенные смеси) включены в объем изобретения. Чистые стереоизомеры (или обогащенные смеси) могут быть получены с помощью, например, оптически активных исходных веществ или стереоселективных реагентов, общеизвестных в данной области. Альтернативно, рацемические смеси таких соединений могут быть разделены с помощью, например, хиральной колоночной хроматографии, хиральных разделяющих агентов и тому подобных способов.
Исходные вещества для вышеуказанных реакций представляют собой общеизвестные соединения или могут быть получены общеизвестными способами или очевидными модификациями этих способов. Например, многие исходные вещества могут быть приобретены у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., USA), Bachem (Torrance, Calif., USA), Emka-Chemce или Sigma (St. Louis, Mo., USA). Другие вещества могут быть получены способами или их очевидными модификациями, описанными в известных справочниках, таких как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4.sup.th Edition) и Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
Фармацевтические композиции
Соединение формулы (1) и его производные могут быть объединены вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом для получения фармацевтических композиций, которые могут быть введены различными способами, включая пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. Примеры подходящих композиций для применения по настоящему изобретению можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., (1985).
Как правило активный ингредиент смешивают с эксципиентом, разбавляют эксципиентом и/или заключают в носитель, который может иметь форму капсулы, саше, бумажного пакета или другого контейнера. Когда эксципиент служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, выступающим в качестве наполнителя, носителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, леденцов, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердом виде или в жидкой среде), мазей, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъекционных растворов, стерильных жидкостей для интраназального введения (например, в виде спрея) и стерильных упакованных порошков. При изготовлении композиции может потребоваться измельчение активного соединения для получения частиц подходящего размер перед объединением с другими ингредиентами. Некоторые примеры подходящих эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, очищенную патоку и метил целлюлозу. Дополнительно препараты могут включать смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; увлажнители; эмульгаторы и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители и корригенты. При использовании общеизвестных в данной области способов, композиции по изобретению могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, непрерывное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту.
Композиции предпочтительно изготавливают в виде стандартных лекарственных форм, каждая из которых содержит от 25 до примерно 1200 мг активного ингредиента (например, стандартные лекарственные формы, содержащие 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1100 и 1200 мг активного ингредиента).
Активное соединение эффективно в определенном диапазоне дозировок и обычно вводится в фармацевтически эффективном количестве (например, от 50 до 1200 мг в сутки пациенту или примерно 1-20 мг/кг в сутки; или предпочтительно от 400 до 600 мг в сутки пациенту или около 5-8 мг/кг в сутки). Следует понимать, однако, что фактически вводимое количество соединения будет определяться врачом с учетом важных обстоятельств, включая болезненное состояние, которое лечат, выбранный способ введения, конкретное вводимое соединение, возраст, массу тела и реакцию данного пациента, серьезность симптомов у пациента и тому подобные факторы.
Для изготовления твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом для получения твердой предварительной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения. Таблетки или пилюли могут быть покрыты оболочкой или изготовлены иным образом для получения лекарственной формы, обладающей преимуществами пролонгированного действия. Например, таблетки или пилюли могут включать внутренний и внешний компонент дозы таким образом, что последний образует оболочку вокруг первого. Два компонента могут быть разделены кишечнорастворимым слоем, который служит для защиты от разрушения в желудке, позволяя внутреннему компоненту в целости достигать двенадцатиперстной кишки, или для отсроченного высвобождения. Для таких кишечнорастворимых слоев или оболочек могут быть использованы различные вещества, эти вещества включают ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими веществами как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, которые можно изготавливать для перорального, буккального, интраназального или инъекционного введения, включают водные растворы, подходящим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и сходные фармацевтические среды. Для увеличения периода полувыведения из сыворотки крови, соединения могут быть инкапсулированы, введены в полость липосом, изготовлены в виде коллоидного раствора, или могут быть использованы другие общеизвестные способы, которые обеспечивают увеличение периода полувыведения соединений из сыворотки крови. Для изготовления липосом доступен ряд способов, таких как описаны, например, в Szoka, et al., Патенты США №4235871, №4501728 и №4837028, каждый из которых включен в данный документ по ссылке.
Количество, вводимое пациенту, будет варьироваться в зависимости от того, какое конкретно соединение вводят, цели введения, например, профилактики или лечения, состояния пациента, способа введения и тому подобных факторов, которые полностью находятся в компетенции квалифицированного врача или фармацевта. При терапевтическом применении композиции вводят пациенту, уже страдающему заболеванием, в количестве, достаточном для лечения или, по меньшей мере, частичного купирования симптомов заболевания и его осложнений. Количества, эффективные для такого применения, будут зависеть от болезненного состояния, которое лечат, а также от заключения лечащего врача, зависящего от таких факторов, как серьезность симптомов, возраст, масса тела, общее состояние пациента и тому подобных обстоятельств.
Также в фармацевтическую композицию могут быть включены другие активные ингредиенты, например, другие неврологически активные лекарственные средства.
Способы применения
В изобретении предложены способы лечения пациента (например, человека или животного, такого как собака или кошка), страдающего неврологическим, психологическим или другим заболеванием или расстройством, путем введения субъекту соединения формулы (1) или его производного в количестве, эффективном для ослабления симптомов заболевания или расстройства. Например, дисфорию можно ослабить путем введения субъекту количества соединения формулы (1) или его производного, эффективного для ослабления дисфории у данного субъекта. Пристрастие к алкоголю можно лечить путем введения субъекту количества соединения формулы (1) или его производного, эффективного для уменьшения пристрастия к алкоголю у данного субъекта. Эпилепсию можно лечить путем введения субъекту количества соединения формулы (1) или его производного, эффективного для снижения числа или силы припадков у данного субъекта.
Кроме того, в изобретении предложен способ для связанных с заболеванием состояний у субъекта. Например, уровень маркера функции печени, такого как ACT, АЛТ и билирубин, может быть снижен путем введения субъекту количества соединения формулы (1) или его производного, эффективного для снижения уровня этого маркера функции печени у данного субъекта. Аналогичным образом, скорость оседания эритроцитов у субъекта может быть снижена путем введения субъекту количества соединения формулы (1) или его производного, эффективного для снижения скорости оседания эритроцитов у данного субъекта.
В вышеупомянутых способах бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия можно вводить субъекту в дозе по меньшей мере 400 или 600 мг в сутки, перорально в форме таблеток и/или по меньшей мере до тех пор, пока не будет достигнут желаемый эффект (например, дисфория ослаблена, по меньшей мере в течение 60 суток, по меньшей мере один из симптомов эпилепсии ослаблен, пристрастие к алкоголю уменьшено, уровень маркера функции печени снижен, скорость оседания эритроцитов снижена и/или число или сила припадков снижены).
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Клинические испытания бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия
При проведении клинических испытаний с участием людей было выявлено, что бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия проявляет отличную ассимиляцию без существенных отрицательных побочных эффектов. Клинические испытания, включающие введение бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия, были проведены с участием 30 пациентов, страдающих эпилепсией, и 20 добровольцев в двух клиниках в Москве. Группа пациентов, страдающих эпилепсией, характеризовалась множеством форм заболевания различного происхождения. В соответствии с Международной классификацией эпилепсии и эпилептических синдромов (ILAE, 1989) была проведена классификация пациентов. Некоторые пациенты также страдали от заболеваний, вызывающих привыкание (алкоголизм, наркомания). У 73% испытуемых пациентов введение бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия снижало частоту, интенсивность и длительность эпилептических припадков. Бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия оказал исключительно антиспазматическое влияние на пациентов с острой формой частичной эпилепсии. Он нормализовал циркуляцию крови в мозге и повышал симпатический тонус пациентов. Он также подавлял вторичную генерализацию эпилептических припадков и улучшал настроение пациентов, работоспособность и общее состояние здоровья.
Для оценки испытуемых использовали следующее:
- Визуальный осмотр
- ЭЭГ (Электроэнцефалограмму)
- КТ (Компьютерную томографию)
- МРТ (Магнитно-резонансную томографию)
- Клинические анализы крови и мочи
- общий анализ крови
- биохимический анализ крови
- общий анализ мочи
- Обследование и осмотр органов и систем:
- дыхательной системы
- сердечно-сосудистой системы
- пищеварительной системы
- мочевыделительной системы
- Неврологический статус
- Статус конкурирующих заболеваний.
Пример 2. Рандомизированное открытое контролируемое исследование безопасности, переносимости и последствий введения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия
Исследование бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия как дополнения к базовой терапии проводили в группе взрослых пациентов, страдающих эпилепсией. Бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия вводили в течение 10 недель. В исследованиях участвовали 30 пациентов (26 мужчин и 4 женщины) из обеих больниц.
Базовую терапию проводили в соответствии с рекомендациями Международной Противоэпилептической Лиги (1989). В ходе исследования пациенты продолжали получать патогенетическое лечение. Названия лекарственных препаратов, дозы и продолжительность любого лечения регистрировали в медицинских картах пациентов. Пациенты продолжали получать их обычные прописанные лекарственные препараты и ни разу в течение исследования не переходили на другие лекарственные средства.
Базовая терапия на этапе до введения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия включала следующие лекарственные средства, взятые по отдельности или в комбинации:
1) Депакин (вальпроевая кислота)
2) Карбамазепин (Финлепсин, Тегретол)
3) Ламиктал (ламотриджин) + Клоназепам
4) Депакин + Бензонал (бензонал)
5) Депакин + Финлепсин
6) Карбамазепин + Клоназепам
7) Карбамазепин + Паглюферал
8) Финлепсин + Бензонал
9) Финлепсин Ретард + Гексамидин
10) Тегретол + Топамакс (топирамат)
11) Дифенин (фенитоин) + Глицин
12) Гексамидин + Финлепсин
13) Биотредин + Глицин
14) Глицин + Карбамазепин.
В течение предварительного периода от 7 до 10 суток проводили осмотр пациентов; завершали и заносили в стандартный протокол базовую схему терапии. Согласно протоколу проводили скрининг пациентов на соответствие критериям включения/исключения. В исследование включали только тех пациентов, которые подписали информированное согласие и которые соответствовали критериям включения. Частота эпилептических припадков у пациентов получавших базовую терапию до введения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия, варьировалась от 1 до 16 раз в месяц.
В начале протокола испытаний бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия все пациенты начали получать по 100 мг бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия четыре раза в сутки. Если на 14 сутки клинический эффект отсутствовал, дозу бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия увеличивали до 150 мг. Для исследования были выбраны пациенты с различными формами эпилепсии (Таблица 2).
Как видно из Таблицы 2, у пяти пациентов диагностировали идиопатическую генерализованную эпилепсию с единичными генерализованными припадками. Остальные пациенты страдали парциальной эпилепсией с простыми и комплексными синдромами. В этой группе у четырех пациентов диагностировали простые и вторично-генерализованные припадки, двенадцать пациентов имели комплексные парциальные вторично-генерализованные припадки, и девять пациентов страдали полиморфными припадками.
У некоторых пациентов имелась очевидная связь между припадками и перенесенной ранее черепно-мозговой травмой, которая была подтверждена визуализацией (АКТ (аксиальная компьютерная томографии), МРТ (магнитно-резонансная томография)). У одного из пациентов началу припадков предшествовала открытая черепно-мозговая травма (перелом лобной кости с сопутствующим повреждением лобных пазух). Пациент перенес пластическую операцию.
На АКТ и МРТ томограммах были обнаружены различные посттравматические изменения (посттравматические кисты, посттравматические атрофические изменения, признаки посттравматической энцефалопатии и гипертонического синдрома). У четырех пациентов началу припадков предшествовала нейроинфекция. У двух пациентов диагностировали парциальную эпилепсию смешанного и комплексного происхождения с бессудорожными пароксизмами. У остальных пациентов комплексные парциальные и вторично-генерализованные припадки развивались на фоне хронической токсической полиневропатии и токсической дегенерации нервной системы.
Структура группы пациентов с парциальной эпилепсией обобщена ниже.
Для обеспечения режима терапии лекарственные препараты передавали пациентам непосредственно врачи-исследователи, и даты введения и дозы заносили в документацию по исследованию и медицинские карты пациентов. Всестороннюю информацию о пациентах и их текущем состоянии записывали в медицинские карты пациентов независимо от значимости этой информации для исследования.
Во время каждого планового посещения и по завершению исследования проводили полный медицинский осмотр каждого пациента. Медицинский осмотр включал общее состояние пациента, обследование кожи, ЛОР-органов, легких, сердца, желудка, лимфоузлов, центральной нервной системы и т.д. Достоверные данные, полученные перед началом лечения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилатом натрия, заносили в соответствующие разделы медицинских карт пациентов. Данные, собранные в ходе лечения (включая наблюдаемые побочные эффекты), заносили в раздел Краткое Описание медицинских карт пациентов.
Основные параметры исследования включали критерий эффективности, такие как число и тяжесть припадков, и критерии безопасности, такие как клинические и лабораторные анализы. Полное обследование включало:
1) Неврологические обследования.
2) Компьютерную томографию (АКТ).
3) МРТ мозга.
4) Общий анализ крови: базовый уровень перед лечением бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилатом натрия, через 2 недели и через 1,5 месяца после начала лечения.
5) Общий анализ мочи.
6) Биохимический анализ крови.
7) Электрокардиограмму (ЭКГ).
8) Электроэнцефалограмму (ЭЭГ) и фармако-ЭЭГ.
Результаты медицинского осмотра и анализов врачи-исследователи регистрировали в медицинских картах пациентов и анализировали статистическими методами.
Исследуемое лекарственное средство представляло собой бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия в дозе 50 мг в форме белых таблеток весом 0,2 г. Максимально допустимый срок хранения составлял 3 года. Лекарственное средство хранили в сухом, прохладном месте, защищенном от прямого света, при максимальной температуре 25°С.
Анализ результатов показал, что бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия является эффективным противоэпилептическим лекарственным средством, не проявляющим серьезных побочных эффектов. Эффективную терапевтическую дозу определили в количестве 400 мг в сутки для 60% пациентов и 600 мг в сутки для остальных 40% пациентов. Аспекты безопасности бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия оценивали в ходе лечения и после лечения, отслеживая клинические и лабораторные параметры. Неблагоприятного влияния бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия на формулу крови и биохимию крови не выявлено (см. Таблицы 3 и 4).
Между другими параметрами до и после лечения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилатом натрия статистически значимых различий не наблюдали.
Для оценки эффективности лечения отслеживали частоту и тяжесть эпилептических припадков. Лечение бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилатом натрия приводило к ослаблению припадков и снижению их частоты в 2-2,5 раза. Снижение частоты припадков наблюдали у 22 пациентов (73,3%). У большинства пациентов, страдающих парциальной эпилепсией, припадки становились менее тяжелыми и случались реже. Пациенты сообщали об улучшении самочувствия, повышении настроения, работоспособности и качества сна. В течение шестинедельного периода лечения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилатом натрия у пациентов, страдающих энцефалопатией смешанной этиологии и симптоматической парциальной эпилепсией с комплексными парциальными вторично-генерализованными судорожными припадками происходили только редкие комплексные парциальные припадки, сопровождавшиеся непроизвольными движениями и почесыванием, без вторичной генерализации.
Некоторые пациенты не показали заметного улучшения в течение 6 недель лечения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилатом натрия. Два пациента с гидроцефалией и диффузной атрофией мозга (КТ), страдающие симптоматической парциальной эпилепсией, не показали никаких улучшений. У другого пациента тип, продолжительность и частота припадков не изменились в течение 1,5 месяцев лечения. Этот пациент страдал от последствий пренатальной патологии и симптоматической парциальной эпилепсией. Анализ МРТ выявил структурное рубцевание и атрофические изменения мозга. У пяти пациентов с парциальной эпилепсией частота припадков осталась неизменной. Однако припадки у этих пациентов стали короче и менее тяжелыми, эти пациенты сообщали об улучшении самочувствия, повышении настроения, работоспособности и качества сна.
Важно, что у пациентов, которые страдали в прошлом алкогольной зависимостью, дисфория и пароксизмальная активность на ЭЭГ исчезли или снизились после 1,5 месяцев лечения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилатом натрия. Этот эффект коррелировал с исчезновением алкогольной зависимости.
Исследование влияния бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия на параметры ЭЭГ выявило следующее:
1) Частота эпилептических припадков снизилась.
2) Абсолютное число электрофизиологических комплексов и их разнообразие (пик-волны, спайк-волны, или острая волна-медленная волна) снизилось в течение и после фоностимуляции.
3) Снижение α-ритма замедлилось.
4) Локализация признаков β-, δ- и θ-активности исчезла.
5) При фоностимуляции происходили значимые изменения.
6) Локализованная активность при гипервентиляции снизилась.
Усредненные изменения в ЭЭГ обобщены в Таблице 5.
Визуальная оценка и анализ спектральной мощности ЭЭГ пациентов с эпилепсией позволили идентифицировать три основные группы пациентов согласно типу их ЭЭГ. У пациентов первой группы, ЭЭГ имела региональные различия и демонстрировала фрагментированный и слабо модулированный α-ритм. У пациентов второй группы ЭЭГ была дезорганизована по основному ритму. У пациентов третьей группы на ЭЭГ отсутствовал α-ритм, и биоэлектрическая активность имела низкую амплитуду.
Для оценки на ЭЭГ когерентности характерных частотных компонентов различных областей мозга выполняли расчет комплексной функции когерентности (СОН). Этот метод позволяет исследовать статистические линейные связи электрических процессов двух различных областей мозга и оценить их по величине связанности для каждой отдельной частоты независимо от амплитуды. В соответствие с типом электрической активности мозга, анализ когерентности проводили по ЭЭГ, классифицированным по описанным выше группам.
У пациентов первой группы ЭЭГ показала региональные различия, а также фрагментированный и слабо модулированный α-ритм. После 1,5 месяцев лечения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилатом натрия, внутриполушарные связи ослаблялись как с правой, так и с левой стороны. Также отмечали ослабление коротких межполушарных связей и уменьшение значений СОН α-ритма в передней центральной области. У большинства пациентов второй группы был достигнут устойчивый клинический эффект. В ходе лечения наблюдали уменьшение значений СОН α-ритма и θ-ритма для внутриполушарных и коротких межполушарных связей, которое достигло своего максимума к концу 1,5-месячного периода лечения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилатом натрия. У пациентов третьей группы, которые проявляли «плоский» тип биоэлектрической активности, единичное введение бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия вызывало уменьшение значений СОН β- и θ-активностей для внутриполушарных связей (в очаге), которое достигало своего максимума к концу 1,5-месячного периода лечения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилатом натрия.
В течение периода лечения, межполушарные связи на частотах α-ритма постоянно ослаблялись и достигали нормальных значений к концу лечения. Кроме того, непосредственно после первого введения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия наблюдали существенное ослабление внутриполушарных связей на частотах β-ритма.
Таким образом, у пациентов с эпилепсией наблюдали снижение когерентности главным образом в δ- и θ-диапазонах, которое отражало ослабление аномальных нейрональных связей в очаге пароксизмальной активности.
Данные ЭКГ записывали перед началом лечения, в ходе исследования (на регулярной основе) и непосредственно после завершения исследования. Большинство пациентов не показало никаких изменений в сердечной активности. Нормальный синусовый ритм наблюдали у всех пациентов. У пациентов с экстрасистолией и тахикардией, экстрасистолию не наблюдали к окончанию первого месяца лечения, тогда как частота сердечных сокращений в среднем снизилась с 88 уд./мин до 80 уд./мин. У пациентов с брадикардией синусовый ритм продолжал понижаться.
В заключение:
1) Бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия оказывал выраженное противосудорожное действие на пациентов с эпилепсией. Статистически значимое снижение частоты припадков наблюдали в 73,3% всех случаев. Большинство пациентов испытывало менее продолжительные, менее тяжелые и менее частые припадки.
2) Показано, что бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия является эффективным средством для лечения дисфории или подобных дисфории состояний в 93,3% всех случаев. У этих пациентов наблюдалось ослабление эмоционального дистресса, сопровождавшееся нормализацией поведения и темпа мышления.
3) Применение бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия не вызывало никаких изменений в анализах крови и мочи.
4) Применение бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия оказывало некоторое воздействие на работу сердца.
5) Лечение бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилатом натрия в течение 10 недель не оказало негативного влияния на поведение пациентов и функции основных органов и систем.
ДРУГИЕ ВОПЛОЩЕНИЯ
Следует понимать, что хотя изобретение представлено вместе со своим подробным описанием, указанное описание предназначено для пояснения и не ограничивает объем изобретения, который определен объемом прилагаемой формулы изобретения. Остальные аспекты, преимущества и модификации включены в объем следующей далее формулы изобретения.
Claims (4)
1. Применение соли бицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата для снижения числа или силы припадков у субъекта человека, страдающего эпилепсией, где доза вводимой соли бицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата составляет от 400 до 1200 мг в сутки.
2. Применение по п. 1, где субъекта лечат по меньшей мере одним противосудорожным лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из Депакина, Карбамазепина, Ламиктала, Бензонала, Финлепсина, Клоназепама, Паглюферала, Финлепсин Ретарда, Гексамидина, Тегретола, Топамакса, Дифенина, Глицина и Биотредина.
3. Применение по п. 1, где соль бицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата вводят субъекту в течение по меньшей мере 60 суток.
4. Применение по п. 1, где соль бицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата представляет собой натриевую соль.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13956208P | 2008-12-20 | 2008-12-20 | |
US61/139,562 | 2008-12-20 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011127331/15A Division RU2545876C2 (ru) | 2008-12-20 | 2009-12-21 | [2.2.2]-бициклические производные и способы применения |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015103607A RU2015103607A (ru) | 2015-06-20 |
RU2015103607A3 RU2015103607A3 (ru) | 2018-10-01 |
RU2691406C2 true RU2691406C2 (ru) | 2019-06-13 |
Family
ID=42269293
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011127331/15A RU2545876C2 (ru) | 2008-12-20 | 2009-12-21 | [2.2.2]-бициклические производные и способы применения |
RU2015103607A RU2691406C2 (ru) | 2008-12-20 | 2009-12-21 | [2.2.2]-бициклические производные и способы применения |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011127331/15A RU2545876C2 (ru) | 2008-12-20 | 2009-12-21 | [2.2.2]-бициклические производные и способы применения |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20110313037A1 (ru) |
EP (1) | EP2396002B1 (ru) |
JP (1) | JP6108423B2 (ru) |
KR (2) | KR20110116135A (ru) |
CN (2) | CN106309418A (ru) |
AU (1) | AU2009327316B2 (ru) |
CA (2) | CA2747803C (ru) |
IL (2) | IL213609A (ru) |
MX (1) | MX341241B (ru) |
RU (2) | RU2545876C2 (ru) |
WO (1) | WO2010071872A2 (ru) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5786380A (en) * | 1992-09-12 | 1998-07-28 | Nau; Heinz | VPA-analogous antiepileptics |
WO1999023056A1 (fr) * | 1997-11-05 | 1999-05-14 | Susanna Askanazovna Saakian | Nouveaux medicaments anti-convulsions |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
US4501728A (en) | 1983-01-06 | 1985-02-26 | Technology Unlimited, Inc. | Masking of liposomes from RES recognition |
US4837028A (en) | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
RU2091366C1 (ru) * | 1992-06-16 | 1997-09-27 | Инесса Ивановна Крицкая | Натриевая соль бицикло(2.2.2.)октан -2-карбоновой кислоты, проявляющая противосудорожную активность |
RU2183454C1 (ru) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Чухрова Марина Геннадьевна | Средство для купирования наркотического абстинентного синдрома |
DE10224170A1 (de) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
RU2210360C1 (ru) * | 2002-09-19 | 2003-08-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик" | Психотропное средство |
JP2008126189A (ja) * | 2006-11-24 | 2008-06-05 | Hiroyuki Hoshino | 静電界式水素イオン低減装置 |
RU2347523C2 (ru) * | 2007-10-29 | 2009-02-27 | Государственное учреждение здравоохранения "Свердловская областная клиническая больница N 1" (СОКБ N1) | Способ оценки тяжести состояния больного очаговой формой клещевого энцефалита |
-
2009
- 2009-12-21 JP JP2011542530A patent/JP6108423B2/ja active Active
- 2009-12-21 CA CA2747803A patent/CA2747803C/en active Active
- 2009-12-21 WO PCT/US2009/068920 patent/WO2010071872A2/en active Application Filing
- 2009-12-21 US US13/140,259 patent/US20110313037A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-21 CN CN201610662515.7A patent/CN106309418A/zh active Pending
- 2009-12-21 CA CA3075760A patent/CA3075760C/en active Active
- 2009-12-21 RU RU2011127331/15A patent/RU2545876C2/ru active
- 2009-12-21 EP EP09833871.8A patent/EP2396002B1/en active Active
- 2009-12-21 KR KR1020117016773A patent/KR20110116135A/ko active Search and Examination
- 2009-12-21 RU RU2015103607A patent/RU2691406C2/ru active
- 2009-12-21 MX MX2011006576A patent/MX341241B/es active IP Right Grant
- 2009-12-21 KR KR1020177010257A patent/KR101840178B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-21 AU AU2009327316A patent/AU2009327316B2/en active Active
- 2009-12-21 CN CN2009801555955A patent/CN102300573A/zh active Pending
-
2011
- 2011-06-16 IL IL213609A patent/IL213609A/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-07-19 IL IL246841A patent/IL246841B/en active IP Right Grant
- 2016-09-15 US US15/265,983 patent/US9943493B2/en active Active
-
2018
- 2018-03-13 US US15/919,361 patent/US10751307B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-18 US US16/823,309 patent/US10966944B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5786380A (en) * | 1992-09-12 | 1998-07-28 | Nau; Heinz | VPA-analogous antiepileptics |
WO1999023056A1 (fr) * | 1997-11-05 | 1999-05-14 | Susanna Askanazovna Saakian | Nouveaux medicaments anti-convulsions |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
МИХАЙЛОВ И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. С-Пб, Фолиант, 2001, с.449, абзацы 1-9, с.459 4-й абзац. * |
МИХАЙЛОВ И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. С-Пб, Фолиант, 2001, с.449, абзацы 1-9, с.459 4-й абзац. ЧЕПУРНОВА Н.Е. и др. Status epilepticus - новые механизмы и пути торможения (литий-пилокарпиновая модель). Успехи физиологических наук. 2005, N1, с.69-83. Реферат 1182563. Найдено из базы данных Электронная библиотека ДВГМУ. * |
НЕВРОЛОГИЯ. Под ред. М.Самуэльса, М., Практика, 1997, с.174 3-й абзац. * |
Реферат 1182563. Найдено из базы данных Электронная библиотека ДВГМУ. * |
РУКОВОДСТВО ПО ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМУ (ДОКЛИНИЧЕСКОМУ) ИЗУЧЕНИЮ НОВЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ М., МЗ РФ, 2000, с.111 глава 2.6. * |
РУКОВОДСТВО ПО ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМУ (ДОКЛИНИЧЕСКОМУ) ИЗУЧЕНИЮ НОВЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ М., МЗ РФ, 2000, с.111 глава 2.6. НЕВРОЛОГИЯ. Под ред. М.Самуэльса, М., Практика, 1997, с.174 3-й абзац. * |
ЧЕПУРНОВА Н.Е. и др. Status epilepticus - новые механизмы и пути торможения (литий-пилокарпиновая модель). Успехи физиологических наук. 2005, N1, с.69-83. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL185991B1 (pl) | Nowe podstawione cykliczne aminokwasy i kompozycja farmaceutyczna | |
EP0552240A1 (en) | New method of treating depression | |
JP2023506480A (ja) | アルツハイマー病の治療のための化合物 | |
JP2004535398A (ja) | NAALADase阻害剤としてのヒドロキサム酸およびアシルヒドロキサミン | |
RU2691406C2 (ru) | [2.2.2]-бициклические производные и способы применения | |
RU2698093C2 (ru) | Снижение количества эпилептических припадков | |
JPS61257924A (ja) | 脳衰退症状及び精神的衰微を治療するための医薬組成物 | |
US10759735B2 (en) | Bridged bicyclic compounds and their derivatives as neuroprotective agents and methods of use thereof | |
JP2021534178A (ja) | 置換ピラゾール類化合物、その調製方法、医薬組成物及び用途 | |
NZ508422A (en) | Use of 4-piperidinemethanol derivatives in treatment of neurodevelopmental disorders | |
JPH02769A (ja) | 3―アミノプロパンスルホン酸のフェニルベンジリデン誘導体 | |
CA3020226A1 (en) | Methods and compositions for treatment of rett syndrome | |
EP4337631A1 (en) | Derivatives of cannabidiol-c4 for the treatment of epilepsy | |
KR20240008882A (ko) | 약학적 활성 화합물로서 레조르시놀 유도체 및 이의 제조방법 | |
JP6261564B2 (ja) | 4−ハイドロパーオキシ−トランス−2−デセン酸誘導体及びこれを含有する医薬 | |
RU2436782C1 (ru) | 2-МЕТОКСИ-4[(3aR,7aS)-3,3,6-ТРИМЕТИЛ-1,3,3a,4,5,7a-ГЕКСАГИДРО-2-БЕНЗОФУРАН-1-ИЛ]ФЕНОЛ - НОВОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant |