MX2011006576A - Derivados [2.2.2] bicíclicos y métodos de uso. - Google Patents

Abstract

La administración de una sal del ácido biciclo [2.2.2] octano-2-carbónico reduce la diosforia en sujetos disfóricos, disminuye el anhelo de etanol en alcohólicos, reduce la tase de sedimentacon de eritrocitos y el nivel de maracadores de la función gepatica (ast, lat y bilirrubina) en sujetos humanos, y reduce el numero o intensidad de convulsiones en epilépticos.

Description

DERIVADOS [2.2.2] BICÍCLICOS Y MÉTODOS DE USO REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de patente de E.U. serie número 61/139,562, presentada el 20 de diciembre del 2008.

DECLARACIÓN EN CUANTO A LA INVESIGACIÓN FEDERALMENTE PATROCINADA No aplicable.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere en general a los campos de la química orgánica, al desarrollo de fármacos, a la farmacología y a la medicina. Más particularmente, la invención se refiere a la modulación de la fisiología humana mediante la administración de uno o más derivados [2.2.2] bicíclicos .

ANTECEDENTES El desarrollo de nuevos fármacos para tratar enfermedades humanas se basa frecuentemente en la identificación de compuestos químicos que ejercen un efecto benéfico en uno o más procesos fisiológicos humanos. Los compuestos que previenen o reducen los procesos asociados con enfermedad sin ocasionar toxicidad seria son candidatos promisorios para nuevos fármacos. En el desarrollo farmacéutico convencional, se prueban primeramente los nuevos o antiguos compuestos que pueden ser adecuados para su uso como fármacos en ensayos in-vitro y/o en modelos animales tanto por sus efectos benéficos como por sus reacciones adversas. La vasta mayoría de los compuestos probados se descarta en esta etapa por no ser efectivos o adecuados para su administración a sujetos humanos (e.g., debido a su toxicidad, inestabilidad o baja farmacocinética) . De esos pocos candidatos que superan este primer obstáculo, solamente una pequeña fracción se aprueba como fármacos para uso humano debido a que la mayoría fracasan en el cumplimiento de los requerimientos de seguridad y eficacia requeridos por los organismos normativos gubernamentales. Debido a esto, actualmente cuesta aproximadamente 800 millones de dólares y tarda varios años llevar un nuevo fármaco al mercado. Por consiguiente, el valor de los compuestos que se muestran promisorios para convertirse en nuevos fármacos se incrementa considerablemente una vez que demuestran ser seguros y eficaces en las pruebas en humanos en la etapa temprana.

SUMARIO La invención se basa en el descubrimiento de que una sal de ácido bi-ciclo [2.2.2] octano-2 -carbónico exhibe numerosos efectos benéficos en seres humanos con pocos efectos secundarios significativos. En particular, como se describe en mayor detalle más adelante, las pruebas clínicas en humanos del biciclo- [2.2.2 ] -octano-2 -carboxilato de sodio - - demostraron su efectividad para reducir la disforia en sujetos disfóricos, para disminuir el ansia de etanol en alcohólicos, reducir la tasa de sedimentación de eritrocitos y el nivel de marcadores de la función hepática (AS (Aspartato Transaminasa) , ALT(alanina Transaminasa) , y bilirrubina) en sujetos, y para reducir el número o la intensidad de las convulsiones en epilépticos - todo sin ocasionar ningún efecto secundario serio. Por tanto, las sales de ácido bi-ciclo [2.2.2] octano-2-carbónico y sus derivados ofrecen un fascinante potencial para nuevos fármacos .

Por consiguiente, la invención presenta un método para tratar y/o prevenir la disforia en sujetos humanos al administrar al sujeto, una cantidad de biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio efectiva para reducir la disforia en el sujeto.

En otro aspecto, la invención presenta un método para tratar la adicción al etanol en un sujeto humano al administrar al sujeto una cantidad de biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio efectiva para reducir el ansia por etanol en el sujeto.

Además, la invención presenta un método para reducir el nivel de un marcador de la función hepática tal como AST, ALT y bilirrubina en un sujeto humano al administrar al sujeto una cantidad de biciclo- [2.2.2 ] -octano- - - 2-carboxilato de sodio efectiva para reducir el nivel de ese marcador de la función hepática en el sujeto.

La invención también presenta un método para reducir la tasa de sedimentación de eritrocitos en un sujeto humano al administrar al sujeto una cantidad de biciclo-[2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio efectiva para reducir la tasa de sedimentación de eritrocitos en el sujeto.

Aun adicionalmente, la invención presenta un método para reducir y/o prevenir el número o la intensidad de las convulsiones en un sujeto humano que sufre de epilepsia al administrar al sujeto una cantidad de biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio efectiva para reducir el número o la intensidad de las convulsiones en el sujeto.

En los métodos anteriores, el- biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio puede administrarse al sujeto en una dosis de al menos 400 o 600 mg por día, oralmente, en forma de tableta y/o al menos hasta lograr el efecto deseado (e.g., la disforia se reduce durante al menos 60 días, al menos un síntoma de la epilepsia se reduce, se reduce el ansia por etanol, se reduce el nivel de un marcador de la función hepática, se reduce la tasa de sedimentación de eritrocitos y/o se reduce el número o la intensidad de las convulsiones) .

En los métodos anteriores, el sujeto humano puede ser alguien tratado con al menos un fármaco anti-convulsivo - - diferente al biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio (e.g., Depakin, Carbamazepina, Lamictal, Benzonal, Finlepsina, Clonazepam, Pagluferal, Finlepsin-Retard, Hexamidina, Tegretol, Topomax, Difenina, Glicina, Biotredina y/o combinaciones de los anteriores.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de otros derivados de [2.2.2] bicíclico para modular los procesos fisiológicos en un sujeto (animales o seres humanos) .

A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos utilizados en la presente tienen el mismo significado comúnmente entendido por las personas de experiencia ordinaria en la técnica a la cual pertenece esta invención. Las definiciones comúnmente entendidas de los términos químicos pueden encontrarse en el Oxford Dictionary of Chemistry (Diccionario de Química de Oxford) , John Daintith, ed. , Oxford University Press, 2008 y en R. T. Morrison et al., Organic Chemistry (Química orgánica), 6a edición, Addison-Wesley Publishing Co . : Boston, Mass., 1992.

Los compuestos empleados en los métodos de la presente invención pueden existir en forma de un "profármaco". Este término, como se utiliza en la presente, se refiere a una forma generalmente inactiva de un fármaco que se hace activa después de que los procesos metabólicos dentro del cuerpo lo convierten en una forma útil. En la - - presente invención, los profármacos pueden incluir, pero no se limitan a, los ésteres de carboxilato, sulfonato y fosfonato de la Fórmula (1) .

El término "alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a unidades moleculares que se comprenden principalmente de carbono e hidrógeno. Un grupo alquilo puede ser una cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono, o más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo simples son metilo, etilo, propilo, butilo, conjuntamente con isómeros ramificados tales como isopropilo, isobutilo, y ter-butilo. Se encuentran específicamente incluidos dentro de la definición de "alquilo" aquellas cadenas de hidrocarburo que están opcionalmente sustituidas. Las sustituciones adecuadas incluyen grupos funcionales tales como hidroxilo, alcoxi, alquilamino y halógeno siendo particularmente preferido el flúor .

El número de carbonos como se utiliza en las definiciones en la presente se refiere a la estructura de carbono y a la ramificación del carbono, pero no incluye átomos de carbono de los sustituyentes , tales como las sustituciones alcoxi y lo similar.

El término "halo" y "halógeno" como se utiliza en la presente, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.

- - Cuando se presenta cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula, su definición en cada presentación es independiente de su definición en cualquier otra ocurrencia. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

El término, "estereoisómeros" como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos de la misma fórmula molecular pero que difieren de su disposición en el espacio. Las formas específicas de estereoisómeros son los enantiómeros y los diastereómeros .

El término "N-óxido", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos en donde el átomo de nitrógeno básico ya sea de un anillo heteroaromático o de una amina terciaria se oxida para proporcionar un nitrógeno cuaternario que contiene una carga formal positiva y un átomo de oxígeno que contiene una carga formal negativa.

La frase "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a aquellas sales de los compuestos de la invención que son medicinalmente efectivas y seguras para su uso en humanos . Las sales base adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales de aluminio, litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, zinc, y ciertas sales de amonio. Para una revisión de sales base farmacéuticamente aceptables ver, P. H. Stahl y C. G . Wermuth, Handbook of - - Pharmaceutical salts (2008) (Manual de sales farmacéuticas) , incorporado en la presente para referencia.

"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis que, dentro del alcance del juicio médico de sondeo, son adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otras complicaciones problemáticas en proporción con una razonable tasa de beneficio/riesgo.

Los términos "administrar", "administrando" o "administración", como se utilizan en la presente, se refieren ya sea a la administración de un compuesto o composición directamente a un paciente, o a la administración de un derivado del profármaco o análogo del compuesto al paciente, que formará una cantidad equivalente del compuesto o sustancia activa dentro del cuerpo del paciente.

"Sujeto" o "paciente" se refiere a animales, incluyendo mamíferos, preferentemente humanos.

Una "cantidad efectiva" o "una cantidad efectiva para" significa una cantidad adecuada para curar o al menos mejorar parcialmente los síntomas de una enfermedad o sus complicaciones .

Aunque pueden utilizarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente en la práctica o pruebas de la presente invención, los métodos y - - materiales adecuados se describen más adelante. Todas las publicaciones mencionadas en la presente se incorporan mediante la referencia en su totalidad. En caso de conflicto, dominará la presente especificación incluyendo las definiciones. Además, las modalidades particulares descritas más adelante son solamente ilustrativas y no pretenden ser limitantes .

DESCRIPCIÓN DETALLADA La invención abarca derivados [2.2.2] bicíclicos y métodos para utilizar tales derivados para modular los procesos fisiológicos en un sujeto (animal o ser humano) . En una disposición preferida, la invención se refiere a métodos para utilizar una sal de ácido [2.2.2] octano-2 -carbónico para ejercer un efecto benéfico en un sujeto humano con efectos secundarios significativos. Los efectos benéficos incluyen reducción de la disforia en sujetos disfóricos, mejoramiento del ansia de etanol en alcohólicos, reducción de la tasa de sedimentación de eritrocitos y del nivel de marcadores de la función hepática (AST, ALT, y bilirrubina) en sujetos, reducción del número o la intensidad de las convulsiones en epilépticos. Las modalidades preferidas descritas a continuación ilustran la adaptación de estos métodos. No obstante, a partir de la descripción de estas modalidades, pueden producirse y/o practicarse otros aspectos de la invención en base a la descripción proporcionada a - - continuación .

Métodos Generales Se describen en la presente métodos que involucran técnicas de química orgánica convencional, química medicinal, las ciencias farmacéuticas y el desarrollo de fármacos. Tales métodos se describen en: Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Remington: La ciencia y práctica de farmacia) Lippincot Williams & Wilkins, 21a edición (2005); Drug Discovery and Development (Descubrimiento y desarrollo de fármacos) Mukund S. Chorghade (Editor) Wiley-Interscience; Ia edición (2007); The Practice of Medicinal Chemistry (La práctica de la química medicina), 3a edición, Camille Georges Wermuth (Editor) Academic Press; 3a edición (2008); y Clayden et al., Organic Chemistry, (Química orgánica), Oxford University Press, Ia edición (2000) .

Derivados [2.2.2] bicíclicos La presente invención proporciona derivados [2.2.2] bicíclicos y métodos para utilizar tales derivados para modular los procesos fisiológicos en un sujeto (animal o ser humano) . En una modalidad, la invención se dirige a los compuestos de la fórmula (1) : - ¬ en donde: R1 a R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C2-Cs, rectos o ramificados, en donde dicho alquilo, alquenilo y alquinilo se sustituyen cada uno opcionalmente con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógenos, hidroxilo, alcoxi C1-C4, y alquilsulfuro C1-C4, ; todas las combinaciones binarias de R1 a R8 que están ya sea unidas al mismo carbono o a carbonos adyacentes en el esqueleto biciclo de la fórmula (1) tales como R1 y R2 o R1 y R3 y etc., forman un cicloalquilo C3-C8; R1 a R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógenos, hidroxilo, OR9, SR9, NHR9, NR9R10, ONHR9 o ONR9R10; R1 a R8 son cadenas de oligoéter de la forma 0-[ (CH2)mO]nR9 en donde m es de 2 a 6 y n es de 1 a 6 ; X1 y X2 son H, (CR9R10)nCO2R9, (CR9R10)nC (0) SR9, (CR9R10) nS02R9 , (CR9R10)nP(O) (OR9) (OR10) , en donde n es de 0 a 6, grupos cargados negativamente que forman sales farmacéuticamente aceptables que pueden incluir pero no se limitan a oxalato, nitrato, (CR9R10) nC02, (CR9R10) nS03 , (CR9R10) nP03 ,- en donde n es de 0 a 6; o (CR9R10) nAR1 ; X3 y X4 son 0, S, N-óxido, carbonilo, sulfonilo, sulfoxilo, fosfinilo, fosfanilo, NR11 o CRnR12; R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, arilo, heteroarilo, arilo-CRuR12 , heteroarilo-CR11R12 , alquilo C1-C6, cicloalquilo C2-C8, rectos o ramificados en - - donde dicho alquilo y cicloalquilo se sustituyen cada uno opcionalmente con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógenos, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, y alquilsulfuro C1-C4, : Ar1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de grupos arilo orto-, meta-, para-sustituidos que incluyen benzoato, bencenosulfonato, benceno fosfonato, salicilato, 2-nicotinato, 3-nicotinato o para-cinamoato R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C2-Ca, rectos o ramificados en donde dicho alquilo, alquenilo y alquinilo se seleccionan cada uno opcionalmente con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógenos, hidroxilo, alcoxi C1-C4, y alquilsulfuro C1-C4.

En otra modalidad, la invención se dirige a composiciones que comprenden el compuesto de la formula (1) y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Más particularmente, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la fórmula (1) en donde: uno de X1 y X2 es hidrógeno y el otro es carboxilato; X3 y X4 son CH2.

Los compuestos de la Fórmula (1) pueden incluir uno o múltiples centros quirales que conducen a las formas estereoisoméricas . La Fórmula (1) abarca todas las formas estereoisoméricas posibles particularmente aquellas que poseen las actividades tratadas en la presente. Estas formas - - incluyen enantiómeros únicos, mezclas de enantiómeros , y mezclas de diastereómeros . Los compuestos empleados en los presentes métodos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Por tanto, se prevén todas las formas quirales, diastereoméricas , racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o la forma isomérica específica. Los estereoisómeros de los compuestos de la Fórmula (1) pueden sintetizarse selectivamente utilizando reacciones estéreo o enantio-selectivas conocidas por los expertos en la técnica. Alternativamente, los isómeros únicos pueden aislarse en forma pura utilizando técnicas muy conocidas que incluyen, pero no se limitan a, recristalización con sales quirales y aquirales, y cromatografía con una variedad de medios incluyendo quirales.

La presente invención también incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de la Fórmula (1) en donde uno o más átomos se reemplazan por sus isótopos menos comunes. Ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno, tales como deuterio y tritio, carbono tal como C, 13C y 1C, nitrógeno tal como 13N y 15N, oxígeno tal como 150, 170 y 180, flúor tal como 18F, yodo tal como 123I y 125I y fósforo tal como 32P.

- - Ciertos compuestos isotrópicamente marcados de la Fórmula (1) , por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios del metabolismo de fármacos y distribución en tejido. Los isótopos radiactivos y el carbono-14 son particularmente útiles para este propósito dado que comúnmente son fáciles de preparar y pueden detectarse fácilmente a bajas concentraciones en el cuerpo. La sustitución del hidrógeno en los compuestos de la Fórmula (1) con deuterio también está incluida en la presente invención. Tal sustitución puede conducir a mayor estabilidad metabolica en los compuestos terapéuticos de esta invención incrementando posiblemente su potencial terapéutico. La sustitución con isótopos que emiten positrón, tales como 11C, 152 y 13N, y especialmente 18F, puede ser útil en estudios médicos de visualización de topografía de emisión de positrón (PET) . Tales estudios se utilizan típicamente para estudiar el metabolismo de fármacos y la distribución en tejido de los compuestos terapéuticos.

Los compuestos de la Fórmula (1) pueden prepararse utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica de la química orgánica incluyendo las trayectorias sintéticas generales indicadas más adelante. Las condiciones específicas tales como la temperatura, los reactivos, los solventes y otras variables son aquellas que son adecuadas para las reacciones proporcionadas a continuación y se - - reconocerían fácilmente por los expertos en la técnica. Los compuestos de la Fórmula (1) pueden prepararse como se ilustra en el Esquema 1 de reacción. El alqueno bicíclico de la Fórmula (4) puede prepararse mediante una reacción de adición [4+2] Diel-Alder o relacionada de dieno (2) y dienófilo (3) comúnmente bajo calor y presión. Frecuentemente esas reacciones pueden llevarse a cabo sin solvente. La adición subsecuente del compuesto (5) al enlace doble de (4) conduce al compuesto de la Fórmula (1) . Cuando R5 y R7 son hidrógeno, esta adición se conoce como una reacción de hidrogenación y comúnmente se provoca mediante catalizadores tales como paladio o platino.

Esquema 1 Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (1) pueden prepararse tratando el ácido libre correspondiente con un equivalente molecular de una base farmacéuticamente aceptable. Más particularmente, en los compuestos de la Fórmula (1), cuando X1 es C02R9, es - - posible la hidrólisis al ácido carboxílico como se ilustra en el Esquema 2. Estas reacciones de hidrólisis comúnmente se provocan mediante el tratamiento con hidróxidos de metal seguido por estimulación acídica. El tratamiento subsecuente del ácido carboxílico con una base tal como un hidróxido de metal conduce a la sal de carboxilato (X1 = C02M) .

Esquema 2 Los reactivos y materiales de inicio descritos en los procedimientos y esquemas anteriores están ya sea comercialmente disponibles o se obtienen fácilmente a partir de compuestos conocidos utilizando métodos aparentes para los expertos en la técnica de la química orgánica.

Los intermediarios que conducen a los compuestos de la Fórmula (1) pueden purificarse mediante procedimientos típicos tales como la cromatografía de gel de sílice, destilación, recristalización o cromatografía HPLC preparativa utilizando columnas quirales, de fase inversa, o de fase normal .

- - Bi-ciclo [2.2.2] Octano-2-Carboxilatos Los ejemplos especialmente preferidos de los compuestos anteriores son dos isómeros enantioméricos de la fórmula (1) : en donde: M se selecciona independientemente del grupo que consiste de: monocationes de Li, Na y K; o dicationes de Ca, Mg y Zn.

Las modalidades especificas de la presente invención incluyen los siguientes compuestos de la Fórmula (1), todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, complejos de los mismos y derivados de los mismos que se convierten en el compuesto farmacéuticamente activo a su administración : sal de (S) -biciclo[2.2.2 ] octano-2-carboxilato de litio; sal de (R) -biciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato de litio; sal de (S) -biciclo[2.2.2] octano-2-carboxilato de sodio; - - sal de (R) -biciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato de sodio; sal de (S) -biciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato de potasio; sal de (R) -biciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato de potasio; sal de (S) -biciclo [2.2.2] octano-2-carboxilato de calcio (II) ; sal de (R) -biciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato de calcio (II) ; sal de ( S) -biciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato de magnesio (II) ; sal de (R) -biciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato de magnesio (II) ; sal de ( S) -biciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato de zinc (II) ; sal de (R) -biciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato de zinc ( II ) .

El biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio puede prepararse agregando 0.2 moles de ácido biciclo- [2.2.2] -octano-2-carboxílico (m.p. 94 a 86°C) a una solución de 0.18 moles de NaOH o NAHC03 0 0.9 moles de Na2C03 en el agua. Después de agitar la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, el exceso de ácido se filtra o se extrae con los solventes orgánicos y la solución acuosa se - - evapora en seco en vacío a de 120 a 140°C para proporcionar la sal de sodio. El rendimiento es de 93%, m.p. de 440 a 450°C con descomposición. La sal tiene la apariencia de cristales blancos en hojuelas, es débilmente higroscópico y no forma los cristalohidratos estables. Las soluciones acuosas tienen la reacción neutra. El uso de ácido puro y base en la síntesis produce una sal con 98 a 99% de pureza y elimina la necesidad de purificación adicional en la etapa final de síntesis. La totalidad del secado se verifica por la ausencia de una banda de 3430 cm"1 en el espectro infrarrojo de la sal. La pureza se confirma por la ausencia de absorción cercana a 3040 cm"1 en el espectro infrarrojo y por señales de 6.5 a 7.0 ppm en el espectro de la resonancia magnética nuclear. Las características estructurales son las frecuencias desplegadas del anión carboxílico - dobles de 1570 a 1554 cm"1 y de 1420 a 1411 cm"1 en el espectro IR (aceite de vaselina); múltiples de 2.42 ppm, asociadas con el protón a en el espectro MR (200.13 MHz, D20; nueve señales a 21.72, 23.71 (C4) , 24.75, 24.96, 26.03, 27.71 (Ci) , 29.03, 44.22 y 185.65 (COO") ppm en el espectro de la NMR del carbono (50.31 MHz, D20) . La sal preparada con este método no es ópticamente activa.

El biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de magnesio puede prepararse disolviendo 0.05 g del magnesio activado con calentamiento en 50 mi de metanol seco bajo una atmósfera - - inerte. La solución resultante se mezcla en porciones con 0.1 moles de ácido biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilico en 50 mi de metanol . Después de agitar la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, el precipitado resultante se filtra y se seca en vacío para producir la sal de magnesio con un rendimiento de aproximadamente 99%. La sal tiene la apariencia de placas blancas, m.p. de 432 a 436°C con descomposición. La sal preparada con este método no es ópticamente activa.

Se apreciará que cuando se dan las condiciones de proceso típicas o preferidas (i.e., temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de los reactivos, solventes, presiones, etc.), también pueden utilizarse otras condiciones de proceso a menos que se defina de otra manera. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos particulares o el solvente utilizado, pero tales condiciones pueden determinarse por el experto en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina.

Adicionalmente, como será evidente para los expertos en la técnica, pueden utilizarse grupos de protección convencionales para prevenir que ciertos grupos funcionales experimentes reacciones indeseables . Los grupos de protección adecuados para varios grupos funcionales así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger los grupos funcionales particulares son muy conocidos en la - - técnica. Ver, por ejemplo, T.W. Greene y G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (Grupos de protección en la síntesis orgánica) , tercera edición, iley, New York, 1999, y las referencias citadas en el mismo.

Para los compuestos que contienen uno o más centros quirales, si se desea, tales compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisómeros puros, i.e., como enantiómeros i diastereómeros individuales, o como mezclas enriquecidas con estereoisómero . Todos tales estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) están incluidos dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique de otra manera. Los estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) pueden prepararse utilizando, por ejemplo, materiales de inicio ópticamente activos o reactivos estereoselectivos muy conocidos en la técnica. Alternativamente, las mezclas racémicas de tales compuestos pueden prepararse utilizando, por ejemplo, cromatografía de columna quiral, agentes de disolución quirales y lo similar.

Los materiales de inicio para las siguientes reacciones son generalmente compuestos conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de inicio están disponibles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis, EUA) , Bachem (Torrance, Calif., EUA), Emka-Chemce o Sigma (St. Louis, Mo, - - EUA) . Otros pueden prepararse mediante procedimientos o modificaciones obvias de los mismos, descritas en textos de referencia estándar tales como Reagents for Organic Synthesis (Reactivos para síntesis orgánica) de Fieser y Fieser, volúmenes 1 a 15 (John Wiley and Sons, 1991), Chemistry of Carbón Compounds (Química de compuestos orgánicos) de Rodd, volúmenes 1 a 5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions (Reacciones orgánicas), volúmenes 1 a 40 (John Wiley and Sons, 1991) , Advanced Organic Chemistry (Química orgánica avanzada) de March, (John iley and Sons, 4-sup-th Edición) , y Comprehensive Organic Transíormations (Transformaciones orgánicas exhaustivas) de Larock (VCH Publishers Inc., 1989).

Formulaciones Farmacéuticas El compuesto de la fórmula 1 y sus derivados pueden incluirse conjuntamente con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables para producir composiciones farmacéuticas que pueden administrarse por una variedad de vías incluyendo oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Las formulaciones adecuadas para su uso en la presente invención se encuentran en Pharmaceutical Sciences (Ciencias farmacéuticas) de Rerrdngton, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, (1985) .

Típicamente, el ingrediente activo se mezcla con un excipiente, se diluye por medio de un excipiente y/o se - - encierra dentro de un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sobre, papel u otro envase. Cuando el excipiente sirve como diluyente, éste puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido, que actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, sobres, pildoras, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos, cápsulas suaves o duras de gelatina, supositorios, soluciones estériles inyectables, líquidos estériles para administración intranasal (e.g., un dispositivo de aspersión) y polvos estériles empacados. Al preparar una formulación, puede ser necesario triturar el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula deseado antes de combinarlo con los otros ingredientes . Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinil pirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa . Las formulaciones pueden incluir adicionalmente : agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservadores tales como metil y propilhidroxi-benzoatos ; agentes edulcorantes; y agentes - - saborizantes . Las composiciones de la invención pueden formularse a fin de proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de su administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.

Las composiciones se formulan preferentemente en una forma de dosis unitaria, conteniendo cada dosis de 25 a aproximadamente 1200 mg (e.g., formas de dosis unitaria de 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 950, 975, 1000, 1100 y 1200 mg) del ingrediente activo.

El compuesto activo es efectivo sobre un rango de dosis y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva (e.g., de 50 a 1200 mg por día por paciente o de aproximadamente 1 a 20 mg/kg por día; o preferentemente, de 400 a 600 mg por día por paciente o de aproximadamente 5 a 8 mg/kg por día) . Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrada la determinará un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición que va a tratarse, la vía de administración seleccionada, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y lo similar.

- - Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición en pre-formulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto. Las tabletas o pildoras pueden recubrirse o de otra manera componerse para proporcionar una forma de dosis que proporcione la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosis interna y un componente de dosis externa, estando la última en forma de un sobre sobre la anterior. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y para permitir que el componente interno pase intacto hacia el duodeno o el retraso de su liberación. Puede utilizarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales numerosos ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas que pueden incorporarse para su administración de manera oral, bucal, intranasal o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco, o aceite de maní, así como elíxires y vehículos farmacéuticos - - similares. Para mejorar la vida media en suero, los compuestos pueden encapsularse, introducirse en el lumen de liposomas, prepararse como un coloide o pueden emplearse otras técnicas convencionales que proporcionan una prolongada vida media en suero de los compuestos. Se encuentra disponible una variedad de métodos para preparar liposomas, como se describe, e.g., en Szoka et al., Patentes de E.U. Nos., 4 , 235 , 871 , 4 , 501 , 728 y 4 , 837 , 028 cada una de las cuales se incorpora en la presente mediante la referencia.

La cantidad administrada al paciente variará dependiendo de qué se administra, del propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, del estado del paciente, de la manera de administración y lo similar, todos los cuales están dentro de la experiencia de los médicos y farmacéuticos calificados. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que sufre ya de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las cantidades efectivas para este uso dependerán de la condición de la enfermedad que se trata así como del juicio del médico a cargo dependiendo de factores tales como la severidad de los síntomas, la edad, el peso y la condición general del paciente, y lo similar.

También podrían incluirse otros ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas, e.g., otros - - fármacos neurologicamente activos.

Métodos de Uso La invención presenta métodos para tratar a un paciente (e.g., un sujeto humano o un animal tal como un perro o gato) que tiene una enfermedad o trastorno neurológico, sicológico u otro, al administrar al sujeto el compuesto de la Fórmula (1) o un derivado del mismo en una cantidad efectiva para reducir un síntoma de la enfermedad o trastorno. Por ejemplo, la disforia puede reducirse administrando a un sujeto una cantidad del compuesto de la Fórmula (1) o un derivado del mismo, efectiva para reducir la disforia en el sujeto. La adicción al etanol puede tratarse administrando a un sujeto una cantidad del compuesto de la fórmula I o un derivado del mismo para reducir el ansia por etanol en el sujeto. La epilepsia puede tratarse administrando a un sujeto una cantidad del compuesto de la fórmula I o un derivado del mismo, efectiva para reducir el número o la intensidad de las convulsiones en el sujeto.

Además, la invención presenta un método para condiciones asociadas con enfermedad en un sujeto. Por ejemplo, el nivel de un marcador de la función hepática tal como AST, ALT, y bilirrubina puede reducirse administrando a un sujeto una cantidad del compuesto de la fórmula I o un derivado del mismo, efectiva para reducir el nivel de ese marcador de la función hepática en el sujeto. De manera - - similar, la tasa de sedimentación de eritrocitos en un sujeto puede reducirse al administrar al sujeto una cantidad del compuesto de la fórmula I o un derivado del mismo para reducir la tasa de sedimentación de eritrocitos en el sujeto.

En los métodos anteriores, puede administrarse al sujeto biciclo- [2.2.2 ] octano-2-carboxilato de sodio en una dosis de al menos 400 o 600 mg por día, oralmente, en forma de tableta y/o al menos hasta lograr el efecto deseado (e.g., se reduce la disforia durante el menos 60 días, se reduce al menos un síntoma de la epilepsia, se reduce el ansia por etanol, se reduce el nivel de la función hepática, se reduce la tasa de sedimentación de eritrocitos y/o se reduce el número o la intensidad de las convulsiones) .

EJEMPLOS Ejemplo 1 - Pruebas Clínicas con biciclo- [ 2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio En pruebas clínicas en humanos, el biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio demostró exhibir excelente asimilación sin efectos secundarios negativos significativos. Las pruebas clínicas que implican la administración de biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio se llevaron a cabo en 30 pacientes epilépticos y 20 voluntarios en dos clínicas en Moscú. Los sujetos en el grupo epiléptico tenían una variedad de formas de epilepsia de diferente etiología. La clasificación de los pacientes se efectuó de acuerdo con la International Classification of Epilepsy and Epileptic Syndromes (Clasificación internacional de epilepsia y síndromes epilépticos) (ILAE, 1989). Algunos de los sujetos también sufrían de trastornos adictivos (alcoholismo, adicción a fármacos) . En el 73% de los sujetos de prueba, la administración del biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio redujo la frecuencia, la intensidad y la duración de las convulsiones epilépticas. El biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio mostró un efecto particularmente antiespasmódico en pacientes con la forma aguda de la epilepsia parcial. Éste normalizó la circulación sanguínea cerebral e incrementó el tono receptivo de los pacientes . También suprimió la generalización secundaria de las convulsiones epilépticas y mejoró el ánimo de los sujetos, la eficiencia en el trabajo y la sensación general de buena salud.

Se utilizó lo siguiente para evaluar a los sujetos de prueba: verificación visual EEG CT MRT Pruebas clínicas en sangre y orina - Prueba sanguínea general - Prueba sanguínea bioquímica - - - Pruebas generales en orina Inspección y verificación de órganos y sistemas: - Sistema respiratorio - Sistema cardiovascular - Sistema alimentario - Sistema urinario Estado neurológico Estado de enfermedad concurrente Ejemplo 2 - Estudio abierto controlado aleatorizado referente a la seguridad, tolerabilidad y efectos de la administración de biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio .

El estudio del biciclo- [2.2.2] -octano-2-carboxilato de sodio como una adición a la terapia básica se condujo en el grupo de pacientes adultos con epilepsia. El biciclo-[2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio se administró durante 10 semanas. Treinta pacientes en ambos hospitales (veintiséis hombres y cuatro mujeres) se incluyeron en los estudios .

Tabla 1. Demografía de los Pacientes Parámetro Hombres Muj eres Edad (años) promedio 35 32 Peso (kg) promedio 71.5 60 Estatura (cm) promedio 176 165 Duración de la enfermedad (años) 3-29 3-29 - - La terapia básica se administró de acuerdo con las recomendaciones de la International Anti-epileptic League (Liga anti-epiléptica internacional) (1989) . Durante el estudio, los pacientes continuaron recibiendo tratamiento patogenético . Los nombres de las medicaciones, las dosis y la duración de cualquier tratamiento se registraron en los registros médicos de los pacientes (MR) . Los pacientes continuaron recibiendo sus medicaciones estándar prescritas y no se cambiaron a un fármaco diferente en ningún momento durante el estudio.

La terapia básica en la fase previa al biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio incluyó los siguientes fármacos tomados como un fármaco único o en combinaciones : 1) Depakin (ácido valproico) 2) Carbamazepina (Finlepsin, Tegretol) 3) Lamictal ( lamotrigina) + Clonazepam 4) Depakin + Benzonal (benzonalum) 5) Depakin + Finlepsin 6) Carbamazepina + Clonazepam 7) Carbamazepina + Pagluferal 8) Finlepsina + Benzonal 9) Finlepsin-Retard + Hexamidina 10) Tegretol + Topomax (topiramato) 11) Difenina (fenito na) + Glicina 12) Hexamidina + Finlepsina - - 13) Biotredin + Glicina 14) Glicina + Carbamaze ina Durante el período de introducción de 7 a 10 días, se examinó a los pacientes; el esquema de la terapia básica estaba finalizando y se describió en un protocolo estándar. De acuerdo con el protocolo, se seleccionó a los pacientes por factores de inclusión/exclusión. Solamente aquellos pacientes que firmaron un consentimiento informado y que satisficieron el criterio de inclusión se incluyeron en el estudio. La frecuencia de convulsiones epilépticas en pacientes que recibieron la terapia básica previa al biciclo-[2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio varió de 1 a 16 veces al mes .

Al inicio del protocolo con biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio, todos los pacientes comenzaron a recibir el biciclo- [2.2.2] -octano-2-carboxilato de sodio a 100 mg cuatro veces al día. Si el efecto clínico estuvo ausente para el día 14, la dosis de biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio se incrementó a 150 mg. Los pacientes con varias formas de epilepsia se seleccionaron para el estudio (Tabla 2) .

- - Tabla 2. Grupos de Pacientes Como puede observarse en la Tabla 2, cinco pacientes fueron diagnosticados con epilepsia idiopática generalizada con convulsiones generalizadas aisladas. Los pacientes restantes sufrieron de epilepsia parcial con síntomas simples o complejos. En este grupo, cuatro pacientes fueron diagnosticados con convulsiones parciales simples y generalizadas secundarias, doce pacientes tuvieron convulsiones generalizadas secundarias parciales complejas y nueve pacientes sufrieron de convulsiones polimorficas .

En . algunos pacientes existió una conexión obvia entre las convulsiones y un traumatismo cráneo cerebral pasado sufrido, lo cual se confirmó mediante visualización (exploración CAT, MRI) . En uno de los pacientes, el inicio de las convulsiones fue precedido por traumatismo cráneo cerebral abierto (fractura del hueso frontal acompañada por - - daño de los senos frontales) . Este paciente experimentó cirugía plástica.

En las exploraciones CAT y en los tomogramas MRI , se detectaron varios cambios post-traumáticos (quistes post-traumáticos, cambios atrópicos post-traumáticos, signos de encefalopatía post-traumática y síndrome de hipertensión) . En cuatro pacientes, al inicio de las convulsiones epilépticas siguió una neuro-infección. En dos pacientes, se diagnosticó epilepsia parcial de génesis mezclada y compleja con paroxismo sin convulsiones. En los pacientes restantes, se desarrollaron convulsiones complejas parciales y generalizadas secundarias en el antecedente de poli-neuropatía crónica tóxica y de degeneración tóxica de un sistema nervioso.

La estructura del grupo de pacientes con epilepsia parcial se resume a continuación.

Epilepsia Parcial - 25 - - Para reforzar el programa de terapia, las medicaciones se pasaron a los pacientes directamente por el médico investigador y las fechas y dosis de administración se registraron en la documentación del estudio y en los registros médicos de los pacientes (MRs) . La información completa acerca de los pacientes y de sus condiciones médicas actuales se registró en los MRs de los pacientes sin importar la relevancia de esta información para el estudio.

Durante cada visita programada y al completar el estudio, se llevó a cabo un examen físico completo de cada paciente. Los exámenes físicos incluyeron la condición general de los pacientes, exámenes de la piel, ENT, pulmones, corazón, estómago, nodos linfáticos, sistema nervioso central, etc. Los datos válidos obtenidos antes de iniciar el tratamiento con biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio se introdujeron en las secciones de los MRs apropiadas. Los datos recolectados durante el tratamiento (incluyendo los efectos secundarios observados) se introdujeron en las secciones de Breve Descripción de los MRs .

Los parámetros principales del estudio incluyeron un criterio de eficiencia tal como el número y la severidad de las convulsiones, y criterios de seguridad tales como las pruebas clínicas y de laboratorio. El examen completo incluyó : 1 ) Exámenes neurológicos - - 2) Tomografía asistida por computadora (exploración CAT) 3 ) MRI del cerebro 4) Función sanguínea general: línea base antes del tratamiento con biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio, 2 semanas y 1.5 meses después del inicio del tratamiento 5) Análisis general de orina 6) Bioquímica sanguínea 7 ) ECG 8) EEG y fármaco-EEG Los exámenes físicos y los resultados de las pruebas se registraron por el médico investigador en los Rs y se analizaron mediante métodos estadísticos.

El fármaco de estudio fue biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio a una dosis de 50 mg formulada como una tableta blanca con un peso de 0.2 g. El tiempo máximo de almacenamiento permitido fue de 3 años. El fármaco se almacenó en un lugar seco, frío protegido de la luz a una temperatura máxima de 25°C.

El análisis de los resultados mostró que el biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio fue un fármaco anti-epiléptico eficiente que carece de efectos secundarios significativos. La dosis terapéutica efectiva se determinó como 400 mg por día en el 60% de los pacientes, y de 600 mg - - por día en el 40% restante. Los aspectos de seguridad del biciclo- [ 2 . 2 . 2 ] -octano-2-carboxilato de sodio se evaluaron durante el tratamiento y después del tratamiento monitoreando los parámetros clínicos y de laboratorio. No se observaron efectos desfavorables del biciclo- [ 2 . 2 . 2 ] -octano-2 -carboxilato de sodio en los conteos sanguíneos ni en la bioquímica sanguínea (ver Tablas 3 y 4) .

Tabla 3. Datos de función sanguínea general .

Tabla 4. Datos de química sanguínea Antes - antes del tratamiento con biciclo- [ 2 . 2 . 2 ] -octano-2 carboxilato de sodio Después - después del tratamiento con biciclo- [ 2 . 2 . 2 ] -octano 2-carboxilato de sodio - - No se detectaron diferencias estadísticamente significativas en ningún otro parámetro antes ni después del tratamiento con biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio.

Para evaluar la eficacia del tratamiento, se monitoreó la frecuencia y la severidad de las convulsiones epilépticas. El tratamiento con biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio dio como resultado el debilitamiento de las convulsiones y la disminución de su frecuencia de 2 a 2.5 veces. La disminución en la frecuencia de las convulsiones se observó en 22 pacientes (73.3%). En la mayoría de los pacientes que sufrían de epilepsia parcial, las convulsiones se hicieron menos severas y ocurrieron menos frecuentemente. Los pacientes reportaron sentirse mejor, con mejoramiento de ánimo, eficiencia en el trabajo, y calidad del sueño. Durante el período de seis semanas de tratamiento por medio del biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio, los pacientes que sufrían de la encefalopatía de etiología mixta y de epilepsia sintomática parcial con ataques convulsivos complejos parciales secundarios generalizados desarrollaron solamente raras convulsiones complejas parciales acompañadas por movimientos automáticos y rasguños con generalización secundaria.

Algunos pacientes no mostraron un mejoramiento perceptible durante las seis semanas de tratamiento por medio del biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio. Dos - - pacientes con hidrocefalia y atrofia difusa en el cerebro (KT) y que sufrían de epilepsia parcial sintomática no demostraron ninguna mejoría. En otro paciente, el tipo, la duración y la frecuencia de las convulsiones no cambió durante 1.5 meses de tratamiento. Este paciente sufrió las consecuencias de la patología prenatal y tuvo epilepsia parcial sintomática. El MRI reveló cicatrices estructurales y cambios atrofíeos en el cerebro. En cinco pacientes con epilepsia parcial, la frecuencia de las convulsiones permaneció sin cambios. Sin embargo, las convulsiones en estos pacientes se volvieron más cortas y menos severas, estos pacientes reportaron sentirse mejor, tener mejor ánimo, eficiencia de trabajo y calidad del sueño.

De manera importante, en los pacientes que sufrían de adicción al alcohol en el pasado, la disforia y la actividad paroximal en EEG desapareció o disminuyó después de 1.5 meses de tratamiento por medio del biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio. Este efecto se correlacionó con la desaparición de la adicción al alcohol .

La investigación del efecto del biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio en los parámetros EEG reveló lo siguiente : 1) La frecuencia de convulsiones epilépticas se disminuyó . 2) El número absoluto de complejos - - electrofisiológicos y su diversidad (ondas punta, ondas pico u onda aguda-onda lenta) se disminuyó durante y después de la fono-estimulación. 3) La depresión de un ritmo disminuyó. 4) Los signos de localización de las actividades ß-, d- y T desaparecieron. 5) Se presentaron cambios significativos a la fono-estimulación. 6) La actividad localizada a la hiperventilación disminuyó .

Los cambios promediados en los parámetros EEG se resumen en la Tabla 5.

Tabla 5 En base a la evaluación visual y al análisis de energía de espectro de EEG de pacientes con epilepsia se permitió la identificación de tres grupos principales de los pacientes de acuerdo con su tipo de EEG. En pacientes del primer grupo, el EEG tuvo diferencias regionales y desplegó un ritmo fragmentado y débilmente modulado. En los pacientes del segundo grupo, el EEG fue desorganizado en el ritmo base. En los pacientes del tercer grupo, el EEG no tuvo ritmo a y tuvo actividad bioeléctrica con baja amplitud.

- - Para evaluar la coherencia de los componentes de frecuencia distintiva en el EEG de diferentes regiones del cerebro, se llevó a cabo la computación de una función de coherencia compleja (COH) . Este método permite estudiar los vínculos lineales estadísticos de los procesos eléctricos en dos regiones diferentes del cerebro y evaluarlos en base al valor del vínculo en cada frecuencia por separado, sin importar la amplitud. De acuerdo con el tipo de actividad eléctrica en el cerebro, el análisis de coherencia se llevó a cabo por medio de EEGs clasificados en los grupos anteriormente descritos.

En los pacientes del primer grupo, el EEG mostró diferencias regionales, así como el ritmo fragmentado y débilmente modulado. Después de 1.5 meses de tratamiento por medio de biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio, las conexiones intra-hemisféricas disminuyeron en los lados tanto derecho como izquierdo. La disminución de las conexiones inter-hemisféricas cortas también se percibió y los valores COH del ritmo a disminuyeron en el área frontal-central. En la mayoría de los pacientes del segundo grupo, se logró un efecto clínico estable. Durante el tratamiento, se observó la disminución de los valores COH del ritmo a y el ritmo T para conexiones intra-hemisféricas e inter-hemisféricas cortas, los cuales alcanzaron su máximo para el final del período de 1.5 meses del tratamiento con biciclo- [2.2.2 ] - - - octano-2-carboxilato de sodio. En los pacientes del tercer grupo que exhibieron un tipo "plano" de actividad bioeléctrica, la administración única del biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio ocasionó una disminución de los valores COH de las actividades d- y T ara las conexiones intra-hemisféricas (en el foco) , que alcanzaron su máximo para el final del período de 1.5 meses del tratamiento con biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio.

Durante el período de tratamiento, las conexiones inter-hemisféricas por ritmo o¡ disminuyeron continuamente y alcanzaron valores normales para el final del tratamiento. Además, se observó una considerable disminución de las conexiones intra-hemisféricas por el ritmo ß inmediatamente después de la primera administración de biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio.

Por tanto, los pacientes con epilepsia desplegaron una disminución en la coherencia principalmente dentro de los rangos d y T, lo cual reflejó una disminución de las conexiones neuronales anómalas en el foco de la actividad paroximal .

Los EEGs se registraron antes del inicio del tratamiento, durante el curso del estudio (en una base regular) e inmediatamente después de haber completado el estudio. La mayoría de los pacientes no mostraron ningún cambio en la actividad del corazón. Se observó un ritmo - - sinusoidal normal en estos pacientes. En los pacientes con extrasistolia y taquicardia, no se observó extrasistolia para el final del primer mes de tratamiento, mientras que el ritmo cardiaco disminuyó en promedio de 88 /minuto a 80 /minuto. En los pacientes con bradicardia, el ritmo sinusoidal cayó adicionalmente .

En resumen: 1) El biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio mostró pronunciada actividad anticonvulsiva en pacientes con epilepsia. Se observó una disminución estadísticamente significativa en la frecuencia de las convulsiones en el 73.3% de todos los casos. La mayoría de los pacientes experimentaron convulsiones más cortas, menos severas y menos frecuentes . 2) El biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio probó ser un tratamiento efectivo de disforia o condiciones similares a disforia en el 93.3% de todos los casos. En estos pacientes, disminuyó la angustia emocional, acompañado por normalización del comportamiento y el índice de pensamiento. 3) El biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio no ocasionó ningún cambio en las pruebas en sangre y orina. 4) El biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio exhibió algún efecto en el corazón. - - 5) Durante 10 semanas de tratamiento con biciclo-[2.2.2 ] -octano-2-carboxilato de sodio el comportamiento y las funciones de los órganos mayores y sistemas del paciente no se afectaron negativamente.

Otras Modalidades Debe entenderse que aunque la invención se ha descrito en conjunción con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, el cual se define por el alcance de las reivindicaciones anexas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones se encuentran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones .

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. El uso de una sal de biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato para tratar la disforia en un sujeto.

2. El uso de una sal de biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato para tratar la adicción al etanol en un sujeto.

3. El uso de una sal de biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato para tratar la disfunción hepática caracterizada por niveles anormales de AST, ALT o bilirrubina en un sujeto.

4. El uso de una sal de biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato para tratar una enfermedad asociada con una tasa elevada de la sedimentación de eritrocitos en un sujeto.

5. El uso de una sal de biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato para reducir el número o la intensidad de convulsiones en un sujeto humano que sufre de epilepsia.

6. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 o 5, en donde se administran al menos 400 mg por día de la sal de biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato .

7. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 5, en donde el sujeto ha sido tratado con al menos un fármaco anticonvulsivo seleccionado del grupo que consiste de: Depakin, Carbamazepina, Lamictal, Benzonal, Finlepsina, Clonazepam, Pagluferal, Finlepsin-Retard, Hexamidina, Tegretol, Topomax, Difenina, Glicina y Biotredina.

8. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4, en donde el sujeto sufre de epilepsia.

9. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 o 5, en donde la sal de biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato se administra al sujeto durante al menos 60 días.

10. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 o 5, en donde la sal de biciclo- [2.2.2 ] -octano-2-carboxilato se administra al sujeto oralmente.