CN116891488A - 稠环化合物、包含其的药物组合物及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，本发明提供了一种稠环化合物、包含其的药物组合物及应用，所述化合物具有式(I)所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、代谢产物、代谢前体、同位素替代形式、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶物；本发明提供的化合物可用于治疗KRAS突变导致的癌症，所述KRAS突变导致的癌症选自KRAS G12C，KRAS G12V，KRAS G12A和G12D突变导致的癌症中的一种或多种，特别是可作为G12D抑制剂，具有较高的抑制活性。

Description

稠环化合物、包含其的药物组合物及应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种稠环化合物、包含其的药物组合物及应用。
背景技术
KRAS(Kirsten Rat Sarcoma ViralOncogene Homolog)基因属于RAS家族，该家族的另外两个基因分别是HRAS和NRAS，各基因之间的同源性可达85％。KRAS本质是一单聚体G蛋白，位于细胞膜的两侧，具有GTP酶活性，其编码蛋白由188～189个氨基酸组成，分子量为21KD。KRAS在肿瘤细胞生长以及血管生成等过程的信号传导通路中起着重要调控作用，正常情况下能控制调控细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。当KRAS基因发生突变时，该基因永久活化，持续刺激细胞生长，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变。
KRAS是人类最常见的癌症突变基因，全部癌症的大约30％与KRAS突变的激活相关，包括95％的胰腺导管腺癌(PDAC)，45％的结肠癌和直肠癌(CRC)和35％的非小细胞肺癌(NSCLC)等。因蛋白结构问题，KRAS一度被认为是肿瘤药研发领域"不可成药"靶标。不过随着研究的深入，研究人员发现一些特定的突变型KRAS蛋白会形成一个可与药物作用的位点，在与小分子药物结合后，能够将KRAS锁定在非活性的KRAS蛋白-GDP的状态，起到抑制KRAS通路活化的作用，从而启动抗肿瘤的效果。近年来，多个KRAS G12C候选药物进入临床，其中以Amgen的AMG 510和Mirati Therapeutics的MRTX 849进展最快，前者已经获得FDA批准上市。但G12C并不是最主要的KRAS突变亚型。
发明内容
有鉴于此，本申请提供一种稠环化合物、包含其的药物组合物及应用，提供的所述化合物可用于治疗KRAS突变导致的癌症，所述KRAS突变导致的癌症选自KRAS G12C，KRASG12V，KRAS G12A和G12D突变导致的癌症中的一种或多种，特别是可作为G12D抑制剂，具有较高的抑制活性，具有良好的利用度，可以用于制备预防和/或治疗KRAS G12D介导的疾病的药物，有很好的应用前景。
本发明提供一种式(I)所示的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、代谢产物、代谢前体、同位素替代形式、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶物：
其中，
A1、A2、A3、A4、A5、A6分别独立选自C-R4或氮；
R1选自取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；
R2选自取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂环烷基；
R3选自取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂环烷基；
A1、A2、A3、A4、A5、A6中的取代基R4可以分别选自氢、氘、卤素、取代或非取代的烷基或杂烷基、取代或非取代的环烷基或杂环烷基、取代或非取代的不饱和环基或杂环基、取代或非取代的芳基或杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基；
L1和L2不存在或独立选自-CH＝CH-、-N(Ra)-、-N(Ra)-(CRaRb)n-、-O-(CRaRb)n-、-(CRaRb)n-；
Ra和Rb分别独立选自氢、氘、C1～C6的烷基，C1～C6的杂烷基、C3～C6的环烷基。
优选地，所述化合物具有式(II)所示结构；
其中，
R1选自取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；
R2选自取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂环烷基；
R3选自取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂环烷基；
L1不存在或为-CH＝CH-、-N(Ra)-或-N(Ra)-(CRaRb)n-；L2为-O-(CRaRb)n-、-CH＝CH-或-(CRaRb)n-；
Ra和Rb分别独立选自氢、氘、C1～C6的烷基，C1～C6的杂烷基、C3～C6的环烷基。优选地，L1不存在或为-N(Ra)-或-N(Ra)-(CRaRb)n；L2为-O-(CRaRb)n-或-(CRaRb)n-。
优选地，所述化合物具有式(Ⅲ)所示结构或式(Ⅳ)所示结构；
其中，
环A为4至12元杂环，杂原子为N和/或O；
环B为4至12元杂环，杂原子为N；
所述环A和环B分别独立选自饱和或部分饱和单环、并环、桥环、螺环；
Z选自氢或氘；
R1选自取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；
R5、R6、R7分别独立选自氢、氘、卤素、取代或非取代的烷基或环烷基、取代或非取代杂烷基或杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基，其中所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基；
m1选自0～6的整数；
m2选自0～6的整数。
优选地，所述卤素为F。
优选地，环B选自
其中，
X1、X2独立的选自氢、氘、卤素；Y选自氢或氘；
R8、R20、R21分别选自氢、取代或非取代的芳基或杂芳基、取代或非取代的烷基或环烷基、取代或非取代杂烷基或杂环烷基；
R9、R10、R22分别选自氢、取代或非取代的烷基或环烷基、取代或非取代杂烷基或杂环烷基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基，其中所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基；
R11选自取代的单环杂烷基，其中杂原子为氮和/或氧。
优选地，R9、R10选自
优选地，环A选自
环C为
其中，
X3～X16分别独立选自-NR12-、-O-、-CO-、-CR14R15-；
R12、R13、R14、R15分别独立选自氢、氘、卤素、取代或非取代的烷基或环烷基、取代或非取代杂烷基或杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基，其中所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基；
q选自0～3的整数，当q＝0时，该化学键不存在。
优选地，R1选自
或者/>
其中，W1、W3、W5、W8、W9、W11、W12、W13、W15、W16、W17选自-NR12-、-O-、-CO-、-CR17R18-、-SO2-；W2、W4、W6、W7、W10、W14、W18、W19、W20、W21、W22、W23、W24、W25、W26、W27选自N原子或R16取代的C原子；当W23和W24选自R16取代的C原子时，两个碳原子可通过化学键连接成饱和或不饱和的5元或6元环；
R12、R16、R17、R18分别独立选自氢、氘、卤素、取代或非取代的烷基或环烷基、取代或非取代杂烷基或杂环烷基、羟基、炔基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基，其中所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基。
优选地，所述化合物具有式(Ⅴ)所示结构、式(VI)所示结构和式(VII)所示结构中任意一种；
其中，
X1、X2独立的选自氢、氘、卤素；Y选自氢或氘；Z选自氢或氘；
R8、R20、R21分别独立选自氢、取代或非取代的芳基或杂芳基、取代或非取代的烷基或环烷基、取代或非取代杂烷基或杂环烷基；
R22选自氢、取代或非取代的烷基或环烷基、取代或非取代杂烷基或杂环烷基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基，其中所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基；
X3选自-NR12-、-O-、-CO-、-CR14R15-；
W19、W20、W22独立选自N原子、R16取代的C原子。
优选地，所述化合物具有式(Ⅴ)所示结构。
优选地，所述化合物具有式(VIII)所示结构；式(IX)所示结构和式(X)所示结构中的任意一种
X1、X2独立的选自氢、氘、卤素；Y选自氢或氘；Z选自氢或氘；
X3选自-NR12-、-O-、-CO-、-CR14R15-；
W19、W20、W22分别独立选自N原子、R16取代的C原子；
R19选自-H、-OH、卤素、-NO2、-CN、-CF3、-C2F5、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、取代或非取代的烷基或环烷基、取代或非取代杂烷基或杂环烷基、烷氧基、炔基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基，其中所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基；
R22选自氢、取代或非取代的烷基或环烷基、取代或非取代杂烷基或杂环烷基、烷氧基、炔基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基，其中所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基；
m3选自0～5的整数，当m3大于等于2时，R19还可以是与苯环并联的4至7元环。
优选地，所述化合物具有式(VIII)所示结构。
在本发明的优选实施方式中，所述化合物具有式(Ⅺ)所示结构或式(Ⅻ)所示结构：
Y选自氢或氘；Z选自氢或氘；
其中，通式Ⅺ中R23独立选自-H、-F、-Cl、-CN、-CF3、烯基、炔基、C1-3直链烷基、C3-6环烷基。
R24选自-H、C1-5烷基或杂烷基、-COR55，R55选自-H，C1-10直链/支链烷基、C1-10直链/支链杂烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基。
R25选自-H、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)、-COO-CH2-OCO(C0-10烷基)、-COO-CH(CH3)-OCO(C0-10烷基)。
K选自C或N，当K为N时，其所对应的R29不存在。所述R26、R27、R28、R29、R30独立的选自-H、-OH、卤素、-NO2、-CN、-CF3、-C2F5、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、磷酸基、一甲基磷酸基、二甲基磷酸基、C1-5直链/支链烷基、C1-5烷氧基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-S(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C5-6芳基、五元杂芳基、六元杂芳基；或R27、R28与R27和R28之间的碳原子形成饱和或不饱和的C3-8环烷基、饱和或不饱和的C3-8杂环烷基、饱和或不饱和的环内酯、C5-6芳基、桥环烷基、螺环烷基，其中，上述基团中的H可被-D、-OH、-F、-NO2、-CN、-CF3、-C2F5、C1-3烷基、酰胺基取代。
m4选自0～4的整数。
其中，通式Ⅻ中R31独立选自-F、-Cl、-NH2、-CN、-CF3、-C2F5、-OCF3、烯基、炔基、C1-3直链/支链烷基、C1-3直链/支链烷氧基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基。
R32选自-H、C1-5直链/支链烷基、C3-6环烷基。
R33选自-H、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)、-COO-CH2-OCO(C0-10烷基)、-COO-CH(CH3)-OCO(C0-10烷基)。
所述R34、R35、R36、R37、R38独立的选自-H、-OH、卤素、-NO2、-CN、-CF3、-C2F5、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、C1-5直链/支链烷基、C1-5烷氧基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基；或R35、R36与R35和R36之间的碳原子形成饱和或不饱和的C3-8环烷基、饱和或不饱和的C3-8杂环烷基，其中，上述基团中的H可被-D、-OH、-F、-NO2、-CN、-CF3、-C2F5、C1-3烷基、酰胺基取代。
m5选自0～4的整数。
更优选地，所述化合物具有如下所示结构：
其中，R39、R40独立的选自-H、-F、-Cl、-CN、炔基、C1-3直链烷基；R41、R42、R43、R44独立的选自-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-CF3、-C2F5、-OCF3、一甲基磷酰基、二甲基磷酰基、C1-5直链/支链烷基、C1-5烷氧基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、-S(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C5-6芳基、五元杂芳基、六元杂芳基；或R42、R43与R42和R43之间的碳原子形成饱和或不饱和的C3-8环烷基、饱和或不饱和的C3-8杂环烷基、五元环内酯、C5-6芳基、桥环烷基、螺环烷基，其中，上述基团中的H可被-D、-OH、-F、-NO2、-CN、-CF3、-C2F5、C1-3烷基、酰胺基取代。
R45和R46独立的选自-H、-F、-Cl、-NH2、-CN、-CF3、-C2F5、-OCF3、炔基、C1-3直链烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基；R47、R48、R49独立的选自-H、-F、-Cl、-CN、-CF3、-C2F5；或R47、R48与R47和R48之间的碳原子形成饱和或不饱和的C3-8环烷基、饱和或不饱和的C3-8杂环烷基，其中，上述基团中的H可被-D、-OH、-F、-CN、-CF3、C1-3烷基取代。
其中，式XIII中苯环上的R42、R43与R42和R43之间的碳原子形成饱和或不饱和的C3-8环烷基、饱和或不饱和的C3-8杂环烷基、五元环内酯、C5-6芳基、桥环烷基、螺环烷基包括：
其中，K2、K3、K4与苯环稠合形成饱和或不饱和五元环，K2、K3、K4独立的选自C、N、O、S；K5、K6、K7独立的选自C、N、O、S；K8独立的选自C、N、O、S；R50、R51、R52、R53独立的选自-H、-D、-OH、-F、-NO2、-CN、-CF3、-C2F5、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基，，m6、m7、m8、m9选自0～6的整数。
式XIV中苯环上的R47、R48与R47和R48之间的碳原子形成饱和或不饱和的C3-8环烷基、饱和或不饱和的C3-8杂环烷基包括：
K9、K10、K11独立的选自C、N、O；R54独立的选自-H、-F、-CN、-CF3、-C2F5、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基，m10选自0～4的整数。
优选地，式(I)结构选自：
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本发明提供一种药用组合物，所述药用组合物的活性化合物包括选自根据上述的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、代谢产物、代谢前体、同位素替代形式、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶物中的一种或多种。
优选地，所述药用组合物还包括药学上可接受的辅料所述药学上可接受的辅料选自载体、稀释剂或赋形剂中的一种或几种。此外，本发明对所述药物组合物的制剂类型等没有特殊限制。
本发明提供述的上述的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、代谢产物、代谢前体、同位素替代形式(如氢原子被氘原子取代)、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶物在制备KRAS抑制剂药物中的用途。
优选地，上述化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、代谢产物、代谢前体、同位素替代形式、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶物在制备在KRAS G12D突变药物中的用途。
本发明提供上述的述的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、代谢产物、代谢前体、同位素替代形式、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶物在制备用于治疗、缓解或预防努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、食管癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、胰腺导管腺癌、结直肠及结肠癌相关疾病或病症的药物中的应用。
为了更为清晰地描述本发明的内容，现将所涉及的术语定义如下：
本发明中所述“药学上可接受的”是指包括任意不干扰活性成分的生物活性的有效性且对它被给予的宿主无毒性的物质。
本发明所述药学上可接受的辅料，是药物中除主药以外的一切附加材料的总称，辅料应当具备如下性质：(1)对人体无毒害作用，几无副作用；(2)化学性质稳定，不易受温度、pH、保存时间等的影响；(3)与主药无配伍禁忌，不影响主药的疗效和质量检查；(4)不与包装材料相互发生作用。本发明中辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等；润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；崩解剂包含淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等；湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水或醇等；抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂包含0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇等；调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)等；乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂等；增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物同样可以用于注射制剂。其中，所述注射剂选自液体注射剂(水针)、注射用无菌粉末(粉针)或注射用片剂(系指药物用无菌操作法制成的模印片或机压片，临用时用注射用水溶解，供皮下或肌肉注射之用)。
其中，所述注射用粉剂的中除含有上述化合物外，还至少含有赋形剂。本发明中所述赋形剂，为有意加到药物中的成分，其在所用的量上不应具有药理学特性，但是，赋形剂可以有助于药物的加工、溶解或溶出、通过靶向给药途径递药或有助于稳定性。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
“元”是表示构成环的骨架原子的个数。
本发明中所述“一键”，指该处仅为一个连接键，亦可理解为“无”。
“烷基”，是指脂肪族烃基团，指饱和烃基。烷基部分可以是直链烷基，亦可以是支链烷基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等等。
本发明中使用的C1～Cn包括C1～C2、C1～C3……C1～Cn，n为大于一的整数；作为取代基的前缀表示取代基中碳原子个数的最小值和最大值，例如，“C1～C6烷基”是指含有一个至6个碳原子的直链或支链的烷基。
“杂烷基”是指含有杂原子的烷基，包括烷氧基。
“烯基”，是指具有至少一个碳-碳双键的脂肪族碳氢基团。所的烯基可以是直链或支链的。
“炔基”，是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述炔基可以是直链或支链的。
“酰胺基”是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学结构，其中R可选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等。
“磺酰基”是具有式-S(＝O)2R的化学结构，包括磺酰胺基，其中R可选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基等；
“磷酰基”是具有式-P(＝O)RR’的化学结构，其中R、R’可别独立选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、氨基等；
“酯基”是指具有式-COOR的化学结构，其中R选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等。
“酰基”是指具有式-C(O)R的化学结构，其中R选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等。
“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基。
“杂环烷基”指环骨架上含有至少一个杂原子的环烷基。
杂原子包括但不限于O、S、N、P、Si等。
“环”是指任意的共价封闭结构，包括例如碳环(例如芳基或环烷基)、杂环(例如杂芳基或杂环烷基)、芳香基(如芳基或杂芳基)、非芳香基(如环烷基或杂环烷基)。本发明中所述“环”可以是单环也可以是多环，可以是并环、螺环或桥环。
典型的环烷基包括但不限于：
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、等等。
典型的杂环烷基包括但不限于：
“芳基”，是指平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳基包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基等。
典型的杂芳基包括但不限于：
“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。
“氘”是指氢(H)的同位素，也被称为重氢，元素符号一般为D或2H。
文中所述烷基、杂烷基、环基、杂环基、氨基、酯基、羰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、硼酸基、硼酸酯基、胍基、酰胍基、芳基、杂芳基、亚胺基等，可以是非取代的烷基、杂烷基、环基、杂环基、氨基、酯基、羰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、硼酸基、硼酸酯基、胍基、酰胍基、芳基、杂芳基、亚胺基，也可以是取代的烷基、杂烷基、环基、杂环基、氨基、酯基、羰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、硼酸基、硼酸酯基、胍基、酰胍基、芳基、杂芳基、亚胺基。
上文中，除已经指明的外，所述“取代”是指所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，所述额外的基团各自并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、O＝、胍基、氰基、硝基、酰基、卤素、卤代烷基、氨基等等。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。上述酸碱为广义的路易斯酸碱。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
大多数KRAS错义突变发生在12号密码子中，导致甘氨酸变为其他氨基酸。以KRASG12D和KRAS G12V突变为主，二者在90％的胰腺癌中均有发现。其中，KRAS G12D也是结肠癌中最常见的KRAS突变。但令人遗憾的是，由于突变位点氨基酸残基难以通过化学方式结合，因此KRAS G12D和KRAS G12V目前仍然没有临床或上市药物。
Mirati Therapeutics公开报道了第一个KRAS G12D抑制剂化合物MRTX1133(WO2021041671)，其可以选择性的与KRAS G12D突变蛋白结合并高活性的抑制下游ERK的磷酸化。在胰腺癌和结直肠癌的动物模型上均显示出对KRAS依赖性信号的持续剂量依赖性抑制。不过，该化合物原计划于今年开始的临床试验被推出，先前曾预计该候选药物为传统的口服或静脉内制剂，但Mirati已转向长效制剂，需要较少的输注量。因此，MRTX1133可能还是存在一些尚未公开的不足，如毒副作用等。另外，TAIHO PHARMACEUTICAL CO.,LTD公开一种具有KRAS G12D抑制活性的化合物(WO 2021/106231)，其尚处于早期研究阶段。
针对KRAS抑制剂的开发还有靶向上下游靶点及间接靶向KRAS等策略，不过这些策略可能存在旁路激活，抑制正常KRAS活性等问题，目前的研究进展不多。
因此，寻找并开发新的高效的KRAS G12D突变抑制剂具有重要的临床意义。
本申请与现有技术相比，其详细说明如下：
本发明提供了一类以KRAS G12D为靶点的新型化合物，有着出乎意料的优异活性和药代动力学性能。
本发明化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、代谢产物、代谢前体、同位素替代形式、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶物能够用于制备治疗、缓解或预防努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、食管癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、胰腺导管腺癌、结直肠及结肠癌相关疾病或病症的药物，具有较大的开发价值。
本发明提供的所述化合物可用于治疗KRAS突变导致的癌症，所述KRAS突变导致的癌症选自KRAS G12C，KRAS G12V，KRAS G12A和G12D突变导致的癌症中的一种或多种。
本发明提供的所述化合物可有效阻断KRAS G12D蛋白与SOS1的结合，本发明化合物在KRAS G12D抑制活性、肝微粒体稳定性、大鼠药代方面均有明显的提高。
本发明合成方法操作简便，收率较高。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明中，化合物的结构是通过质谱(MS)和/或核磁共振(1HNMR)设备来确定的。化学缩写简称具有以下意义：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
PE：石油醚
EA：乙酸乙酯
DCM：二氯甲烷
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲
DMSO：二甲基亚砜
中间体的合成
中间体1的制备：(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
步骤1：2-氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺的合成
将2-氯-3-氟-4-氨基吡啶(14.60g，100mmol)溶于200mL乙腈，室温下加入对甲苯磺酸(0.86g，5mmol)，再分批加入NIS(24.75g，110mmol)，加毕后体系于70℃搅拌过夜。反应体系倒入1000mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相依次用保险粉的水溶液及饱和食盐水反洗两次。干燥并旋干后经FCC纯化(PE/EA＝3/1)，得到25.00g黄色固体，收率：92％。
步骤2：4-氨基-6-氯-5-氟烟酸甲酯的合成
向反应瓶中加入2-氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺(25.00g，91.9mmol)，三乙胺(30.30g，300mmol)及300mL甲醇，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(3.66g，5mmol)。该反应混合物在一氧化碳(2大气压)氛围下加热至80℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入1000mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝3/1)，得到14.50g黄色固体，收率：78％。
步骤3：6-氯-5-氟-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)烟酸甲酯的合成
室温条件下，向4-氨基-6-氯-5-氟烟酸甲酯(6.3g，30.9mmol)的100mL THF溶液中加入三氯乙酰异氰酸酯(5.8g，30.9mmol)，反应液室温搅拌1小时。反应体系旋干，粗品用甲基叔丁基醚打浆后得到12.5g黄色固体，收率：100％。
步骤4：7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇的合成
室温条件下，向6-氯-5-氟-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)烟酸甲酯(12.5g，31.8mmol)的100mL甲醇溶液中加入氨/甲醇溶液(7M，20mL)，反应液室温搅拌1小时。反应体系旋干，粗品经FCC(PE/EA＝3/1)纯化得到6.4g黄色固体，收率：94％。
步骤5：2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
室温条件下，将7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(6.4g，29.8mmol)溶于40mL三氯氧磷，加入DIPEA(19.3g，150mmol)后反应液于100℃搅拌1小时。反应体系旋干，粗品直接用于下一步。
步骤6：(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-yl)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(上一步粗品)，DIPEA(25.8g，200mmol)及100mL二氯甲烷，-40℃下加入(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(6.6g，31mmol)。-40℃搅拌1小时后倒入1000mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝3/1)，得到8.1g黄色固体，收率：64％。
步骤7：(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-yl)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(500mg，1.2mmol)，DIPEA(313mg，2.5mmol)，(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(282mg，2.0mmol)及5mL二氧六环，该混合物于80℃搅拌过夜。反应液倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到250mg黄色固体，收率：40％。
中间体2的制备：2-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷
步骤1：1-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘的合成
0℃下，向4-溴萘-2-醇(10.0g，44.8mmol)，DIPEA(17.4g，134.5mmol)的100mL二氯甲烷溶液中滴加氯甲基甲醚(3.6g，45.0mmol)，加毕后混合物于室温搅拌1小时。反应液倒入500mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20/1)，得到11.5g黄色油状物，收率：96％。
步骤2：2-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷的合成
向反应瓶中加入1-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘(10.0g，37.5mmol)，联硼酸频那醇酯(10.2g，40mmol)，乙酸钾(7.8g，80mmol)及100mL二氧六环，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(1.5g，2mmol)。该反应混合物在氮气保护下加热至80℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入500mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1)，得到10.5g白色固体，收率：89％。
中间体3的制备：三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷
步骤1：8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇的合成
向反应瓶中加入间萘二酚(10.0g，62.5mmol)，(溴乙炔基)三异丙基硅烷(19.6g，75.0mmol)，乙酸钾(12.3g，125.0mmol)及100mL二氧六环，置换氮气后加入二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)(3.8g，6.3mmol)。该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入500mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝50/1)，得到11.5g黄色油状物，收率：89％。
步骤2：3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇的合成
0℃下，向8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇(11.5g，34.0mmol)及DIPEA(17.4g，134.5mmol)的100mL二氯甲烷溶液中滴加氯甲基甲醚(2.7g，34.0mmol)，加毕后混合物于室温搅拌1小时。反应液倒入500mL水中，二氯甲烷萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝50/1)，得到8.6g黄色油状物，收率：66％。
步骤3：3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯的合成
0℃下，向3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇(8.6g，22.4mmol)及DIPEA(5.8g，45.0mmol)的100mL二氯甲烷溶液中滴加三氟甲磺酸酐(7.0g，24.8mmol)，加毕后混合物于室温搅拌1小时。反应液倒入500mL水中，二氯甲烷萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝50/1)，得到5.5g黄色固体，收率：48％。
步骤4：三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷的合成
向反应瓶中加入3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(4.8g，9.3mmol)，联硼酸频那醇酯(5.0g，19.7mmol)，乙酸钾(2.9g，29.6mmol)及50mL二氧六环，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(0.7g，1mmol)。该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入200mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20/1)，得到2.1g白色固体，收率：46％。
中间体4的制备：((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷
步骤1：7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇的合成
向反应瓶中加入7-氟-1,3-萘二醇(178mg，1.0mmol)，(溴乙炔基)三异丙基硅烷(260mg，1.0mmol)，乙酸钾(196mg，2.0mmol)及5mL二氧六环，置换氮气后加入二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)(60mg，0.1mmol)。该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入500mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1)，得到295mg黄色油状物，收率：82％。
步骤2：7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇的合成
0℃下，向7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇(295mg,0.84mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入DIPEA(319mg,2.47mmol)，滴加MOMCl(67mg,0.84mmol)。0℃下反应2小时后缓慢升温至室温。反应结束后，体系旋干，硅胶柱纯化(PE/EA＝20/1)，得210mg淡黄色固体，收率62％。
步骤3：7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯的合成
-78℃下，向7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇(210mg,0.52mmol)的二氯甲烷溶液中加入DIPEA(194mg,1.50mmol)，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(169mg,0.60mmol)。保温搅拌1小时，反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相依次用水，饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥，旋干，Prep-TLC纯化(PE/EA＝20/1)，得255mg淡黄色固体，两步收率81％。
步骤4：((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷的合成
向反应瓶中加入-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(225mg，0.42mmol)，联硼酸频那醇酯(127mg，0.50mmol)，乙酸钾(98mg，1.00mmol)及5mL二氧六环，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(15mg，0.02mmol)。该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(PE/EA＝20/1)，得到140mg白色固体，收率：65％。
中间体5的制备：2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷
步骤1：4-甲氧基-4-氧代-3-(三苯基-亚膦基)丁酸的合成
将三苯基膦(52.46g,200mmol)溶解于乙腈(800mL)中，室温下，向其中滴加顺丁烯二酸酐(19.5g,200mmol)的乙腈溶液。三十分钟滴加完毕后室温反应3小时。有黄色固体析出，过滤。收集滤饼，旋干后加入800mL甲醇，室温搅拌反应16小时，固体全部溶清后将反应体系旋干，得蓬松黄色固体55g，收率84％。
步骤2：4-(2-溴-4,5-二氟苯基)-3-(甲氧基羰基)丁-3-烯酸的合成
将4-甲氧基-4-氧代-3-(三苯基-亚膦基)丁酸(8.9g,22.73mmol)溶于甲苯(50mL)和二氯甲烷(10mL)的混合溶液中，氮气保护下向其中滴加2-溴-4,5-二氟苯甲醛(5g,22.73mmol)的二氯甲烷溶液。氮气保护下室温反应16小时。反应结束后向体系中缓慢加入氢氧化钠水溶液，搅拌5分钟，加入乙酸乙酯萃取三次。收集水相，调酸后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，有机相用氢氧化钠溶液反洗，再次收集水相，调酸萃取。所得有机相干燥旋干得灰白色固体5.5g，收率72％。
步骤3：4-乙酰氧基-8-溴-5,6-二氟-2-萘甲酸甲酯的合成
在单口瓶中加入4-(2-溴-4,5-二氟苯基)-3-(甲氧基羰基)丁-3-烯酸(12g,35.9mmol)，乙酸钠(3.54g,43.2mmol)，乙酸酐(120mL)，140℃下反应6小时。反应结束后，70℃下将体系中的乙酸酐旋干，并用石油醚：乙酸乙酯＝1：1冲快速柱，得到13.96g黑色粗品，直接用于下一步。
步骤4：8-溴-5,6-二氟-4-羟基-2-萘甲酸甲酯的合成
向上步粗品的甲醇(200mL)溶液中加入碳酸钾(10.9g,76.8mmol)，常温下搅拌反应1小试。反应结束后，将体系旋干，粗品直接用于下一步。
步骤5：4-(苄氧基)-8-溴-5,6-二氟-2-萘甲酸甲酯的合成
向上步所得粗品的DMF溶液中缓慢滴加溴化苄(8g,46.7mmol)。滴加完毕后常温搅拌反应半个小时。反应结束，向体系中加水，用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，有机相依次用水，饱和食盐水反洗，并用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液旋干，硅胶柱纯化(PE/EA＝50/1)，得9.5g黄色固体，三步收率65％。
步骤6：(4-(苄氧基)-5,6-二氟萘-2-基)甲醇的合成
-78℃，氮气保护下，向4-(苄氧基)-8-溴-5,6-二氟-2-萘甲酸甲酯(9.5g,23.4mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入氢化铝锂(1.3g,35.2mmol)。低温下反应1小时后，缓慢升温至室温，室温反应过夜。反应结束后降温至0℃，加入四氢呋喃稀释体系，依次缓慢加入水(2mL)，15％氢氧化钠溶液(2mL)，水(6mL)，升温至室温搅拌15分钟。加入适量无水硫酸钠，室温搅拌15分钟后，垫硅藻土过滤，滤液旋干得7.5g淡黄色固体。粗品直接用于下一步。
步骤7：4-(苄氧基)-5,6-二氟-2-萘醛的合成
向(4-(苄氧基)-5,6-二氟萘-2-基)甲醇(7.5g,25mmol)的二氯甲烷溶液中加入二氧化锰(20g,141mmol),常温反应过夜。反应结束后，体系垫硅藻土过滤，滤液旋干，硅胶柱纯化(PE/EA＝20/1)，得5.5g白色固体，收率73％。
步骤8：4-(苄氧基)-5,6-二氟萘-2-醇的合成
氮气保护下，向4-(苄氧基)-5,6-二氟-2-萘醛(5.4g,18.1mmmol)的二氯甲烷(54mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(11g,70mmol),常温反应过夜。反应结束，体系直接过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，将滤液旋干，再用乙酸乙酯溶解后滴加到碳酸钠水溶液中。搅拌1小时后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相依次用水，饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥，旋干。粗品直接用于下一步。
步骤9：8-(苄氧基)-1,2-二氟-6-(甲氧基甲氧基)萘的合成
0℃下，向上一步所得粗品的二氯甲烷(50mL)溶液中加入DIPEA(4.7g,36.4mmol)，滴加MOMCl(1.2g,14.8mmol)。0℃下反应2小时后缓慢升温至室温。反应结束后，体系旋干，硅胶柱纯化(PE/EA＝20/1)，得540mg淡黄色固体，两步收率9％。
步骤10：7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-醇的合成
向8-(苄氧基)-1,2-二氟-6-(甲氧基甲氧基)萘(540mg,1.6mmol)的甲醇溶液中加入钯碳(10％，50mg)，置换氢气，氢气氛围下反应3小时。反应结束后体系垫硅藻土过滤，用甲醇冲洗滤饼，滤液旋干得粗品。未进一步纯化。
步骤11：7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基三氟甲磺酸酯的合成
-78℃下，向上步所得粗品的二氯甲烷溶液中加入DIPEA(645mg,5mmol)，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(517mg,1.83mmol)。保温搅拌1小时，反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相依次用水，饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱纯化(PE/EA＝20/1)，得420mg淡黄色固体，两步收率69％。
步骤12：2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷的合成
向反应瓶中加入7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(372mg，1.0mmol)，联硼酸频那醇酯(254mg，1.0mmol)，乙酸钾(196mg，2.0mmol)及5mL二氧六环，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)。该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20/1)，得到240mg白色固体，收率：69％。
中间体6的制备：(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2S,3aR)-2-氟六氢戊烯-3a(1H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
向反应瓶中加入(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-yl)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(500mg，1.2mmol)，DIPEA(313mg，2.5mmol)，((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(318mg，2.0mmol)及5mL二氧六环，该混合物于80℃搅拌过夜。反应液倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到275mg黄色固体，收率：43％。
中间体7的制备：(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
步骤1：7-溴-8-氟喹唑啉-2,4-二醇的合成
向反应瓶中加入2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(1.0g,4.27mmol)，尿素(3.0g,50.00mmol)，该反应体系加热至170℃搅拌反应4小时。将反应体系冷却至室温，加入水、乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液后过柱纯化(PE/EA＝5/1)，得到675mg目标产物，收率：61％。
步骤2：7-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉的合成
向反应瓶中加入7-溴-8-氟喹唑啉-2,4-二醇(300mg,1.16mmol)，三氯氧磷(1.5g,9.80mmol)，DIEA(650mg,5.04mmol)，该反应体系加热至90℃搅拌反应3小时。将反应体系冷却至室温，减压浓缩滤液得粗品，直接用于下一步。
步骤3：(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入上一步所得粗品，DIEA(650mg,5.04mmol)，叔丁基(1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,0.95mmol)和30mL无水乙醇，该反应体系加热至80℃搅拌反应4小时。将反应体系冷却至室温，加入水、乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液后经柱层析纯化(PE/EA＝8/1)，得到190mg目标产物，两步收率：35％。
实施例1
3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(二氟(苯基)甲基)苯酚
步骤1：(3-溴-5-甲氧基苯基)(苯基)甲醇的合成
0℃及氮气保护下，向3-溴-5-甲氧基苯甲醛(2.15g，10.0mmol)的20mLTHF溶液中滴加苯基溴化镁 (1M，11mL，11.0mmol)，该反应混合物于0℃搅拌1小时，反应体系倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1)，得到2.8g淡黄色固体，收率：96％。
步骤2：(3-溴-5-甲氧基苯基)(苯基)甲酮的合成
向(3-溴-5-甲氧基苯基)(苯基)甲醇(2.8g，9.6mmol)的50mL二氯甲烷溶液中加入活性二氧化锰(4.4g，50.6mmol)，反应混合物室温搅拌过夜。抽滤，滤液旋干，经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝50/1)，得到2.6g淡黄色固体，收率：93％。
步骤3：(3-溴-5-羟基苯基)(苯基)甲酮的合成
(3-溴-5-甲氧基苯基)(苯基)甲酮(2.0g，6.9mmol)溶于20mL二氯甲烷，0℃下，加入BBr3(2.5g，10.0mmol)，反应混合物室温搅拌过夜。反应体系倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1)，得到1.2g黄色固体，收率：63％。
步骤4：(3-溴-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)(苯基)甲酮的合成
0℃下，向(3-溴-5-羟基苯基)(苯基)甲酮(277mg，1.0mmol)及碳酸钾(276mg，2.0mmol)的50mL乙腈溶液中滴加对甲氧基卞溴(241mg，1.2mmol)，加毕后混合物于室温搅拌5小时。抽滤，滤液干燥，得到370mg黄色固体，收率：93％。
步骤5：1-溴-3-(二氟(苯基)甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯的合成
向反应瓶中加入(3-溴-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)(苯基)甲酮(370mg，0.9mmol)和1mL双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫。反应混合物于80℃搅拌2小时。反应体系倒入10mL冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，经Prep-TLC纯化(PE/EA＝30/1)，得到80mg淡黄色固体，收率：21％。
步骤6：2-(3-(二氟(苯基)甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷的合成
向反应瓶中加入1-溴-3-(二氟(苯基)甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯(60mg，0.14mmol)，联硼酸频那醇酯(38mg，0.15mmol)，乙酸钾(29mg，0.30mmol)及2mL二氧六环，置换氮气后加入10mg Pd(dppf)Cl2。该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌6小时。反应体系降温至室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(PE/EA＝20/1)，得到60mg黄色固体，收率：90％。
步骤7：(1R,5S)-3-(7-(3-(二氟(苯基)甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(67mg，0.13mmol)，2-(3-(二氟(苯基)甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(60mg，0.13mmol)，碳酸钾(40mg，0.29mmol)及二氧六环/水(2mL/0.2mL)，置换氮气后加入5mg Pd(dppf)Cl2。该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌6小时。反应体系降温至室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到17mg灰色固体，收率：16％。
步骤8：3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(二氟(苯基)甲基)苯酚的合成
将(1R,5S)-3-(7-(3-(二氟(苯基)甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(17mg，0.02mmol)溶于2mL乙酸乙酯，室温下加入HCl/EA(4M，1mL)后搅拌0.5小时。反应体系旋干，加入2mL碳酸钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝8/1)，得到4mg灰色固体，收率：31％。
LC/MS:m/z＝617.3[M+H]+.
实施例2
5-乙炔基-4-(8-氟-4-((1-(羟甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛基-4-基)氨基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
步骤1：4-氧代环己烷-1,1,3-三羧酸三乙酯的合成
称取NaH(8.56g,357mmol)悬浮于无水THF(80mL)，升温至40-45℃，滴加丙二酸二乙酯(22.85g，149mmol)的THF溶液，滴毕，保持该温度搅拌反应15分钟。滴加丙烯酸乙酯的THF溶液，加毕，继续反应15min。将反应液冷却至室温后加入冰水中，浓HCl调pH至3，加乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得无色油状(37.6g，83％)。
步骤2：4-氧代环己烷-1,1-二羧酸二乙酯的合成
将4-氧代环己烷-1,1,3-三羧酸三乙酯(37.6g，120mmol)，氯化钠(20.97g，359mmol)加入到DMSO(170mL)和H2O(5mL)中于160℃反应1.7h。反应液冷却，加入冰水中，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得无色油状(21.6g，75％)。
步骤3：1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二羧酸二乙酯的合成
称取4-氧代环己烷-1,1-二羧酸二乙酯(21.6g，89.2mmol)，乙二醇(6.64g，107mmol)和对甲苯磺酸-水合物(169mg，0.89mmol)加入甲苯(180mL)中，于120℃分水回流4h。反应液冷却，加入到饱和NaHCO3水溶液中，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得浅黄色液体(23.7g，93％)。
步骤4：(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二基)二甲醇的合成
称取LAH(6.47g，166mmol)于三口瓶中，加入无水THF(150mL)，氮气置换，冰-盐浴冷却下滴加1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二羧酸二乙酯(23.7g，82.8mmol)的THF(100mL)溶液，滴加完毕后缓慢升至室温反应5h。冰水浴下向反应中缓慢滴加H2O/THF(1:1，30mL)，再加入5N氢氧化钠水溶液(8mL)，室温搅拌过夜。向反应瓶中加入DCM/MeOH(5:1，250mL)稀释反应液，过滤，用DCM/MeOH(5:1)淋洗。向滤液中加入50g硅胶，搅拌15min，过滤，淋洗。滤液减压浓缩得产物(16.7g，99％)。
步骤5：(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)的合成
称取(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二基)二甲醇(16.7g，82.6mmol)于反应瓶中，加入吡啶(100mL)，冰水浴下加入TsCl(34.6g，182mmol)，室温搅拌过夜。反应液加乙酸乙酯稀释，用10％的柠檬酸溶液及饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩。所得粗品用乙醇打浆，得白色固体(35g，83％)。
步骤6：(4-氧代环己烷-1,1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)的合成
称取(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)(35g，68.5mmol)于反应瓶中，加入1N HCl溶液(260mL)和THF(300mL)于80℃反应5h。反应液加乙酸乙酯萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得目标产物(26.2g，82％)。
步骤7：((4-(1,3-二噻烷-2-基)-4-羟基环己烷-1,1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)的合成
向反应瓶中加入化合物1，3-二噻烷(2.1g，17.4mmol)，无水THF(40mL)，氮气置换，干冰-乙醇浴冷却下滴加正丁基锂(2.5M，8.5mL)，滴毕升至0℃反应1h。干冰-乙醇浴冷却后，滴加(4-氧代环己烷-1,1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)(6.5g，13.9mmol)的THF溶液，滴毕升至室温反应1h。将反应液加入饱和NH4Cl溶液中淬灭，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得目标产物(6.77g，83％)。
步骤8：(1-(1,3-二噻烷-2-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的合成
向反应瓶中加入((4-(1,3-二噻烷-2-基)-4-羟基环己烷-1,1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)(6.77g，11.5mmol)，NaOH(1.38g，34.6mmol)，THF(170mL)于70℃回流过夜。将反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得目标产物(3.7g，77％)。
步骤9：((1-甲酰基-2-氧杂双环[2.2.2]辛基-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的合成
向反应瓶中加入(1-(1,3-二噻烷-2-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(3.7g，8.92mmol)，乙腈(50mL)和水(12.5mL)，冰水浴下加入NBS(5.56g，31.2mmol)，加毕，移至室温反应3h。将反应液加入饱和NaHCO3溶液中，加乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液反洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，未进一步纯化。
步骤10：(1-(羟甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛基-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的合成
将上述所得粗品加乙醇溶解，冰水浴下加入NaBH4(508mg,13.4mmol)，移至室温反应1h。将反应液加入饱和NH4Cl溶液中淬灭，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得目标产物(2.66g，两步收率91％)。
步骤11：(1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛基-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的合成
向反应瓶中加入(1-(羟甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛基-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(2.56g，7.84mmol)，DMAP(287mg，2.35mmol)，咪唑(1.06g，15.7mmol)和DMF(15mL)，再加入TBDPSCl(2.59g，9.41mmol)于室温反应0.5h。将反应液加入水中，加乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液反洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得目标产物(4.0g，90％)。
步骤12：(1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛基-4-基)甲醇的合成
向反应瓶中加入(1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛基-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(4.0g，7.08mmol)和甲醇(120mL)，室温搅拌下加入Mg(1.89g，77.9mmol)，30分钟后，反应剧烈放热，反应搅拌过夜。将反应液加入饱和NH4Cl溶液中，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得目标产物(2.4g，83％)。
步骤13：1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸的合成
向反应瓶中加入(1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛基-4-基)甲醇(2.4g，5.85mmol)和DMF(30mL)，冰水浴下加入PDC(6.6g，17.6mmol)，加毕，移至室温反应2h。向反应瓶中加入乙酸乙酯稀释反应液，加水萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液反洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得目标产物(1.99g，80％)。
步骤14：1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛基-4-胺的合成
向反应瓶中加入1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸(1.0g，2.35mmol)，DPPA(688mg，2.50mmol)，2mL叔丁醇和10mL甲苯，反应体系于100℃搅拌过夜。冷却至室温后，加入0.5mL浓盐酸，继续搅拌10分钟。反应体系倒入50mL水中，碳酸钠调节pH值至碱性，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝2/1)，得到60mg黄色油状物，收率：6％。
步骤15：N-(1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺的合成
将1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛基-4-胺(50mg，0.13mmol)，2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(33mg，0.13mmol)及DIPEA(39mg，0.30mmol)溶于2mL二氯甲烷，室温搅拌6小时。反应体系倒入10mL水中，二氯甲烷萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝50/1)，得到60mg黄色固体，收率：76％。
步骤16：N-(1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺的合成
室温下，向(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(21mg，0.15mmol)的2mL THF溶液中加入NaH(60％，8mg，0.20mmol)，所得反应液室温搅拌1小时后，加入N-(1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.10mmol)。该混合物于室温搅拌2小时。反应液倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到33mg黄色固体，收率：46％。
步骤17：N-(1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛基-4-基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基))乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺的合成
向反应瓶中加入N-(1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(33mg，0.046mmol)，三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(25mg，0.051mmol)，碳酸钾(14mg，0.100mmol)及二氧六环/水(2mL/0.2mL)，置换氮气后加入5mg Pd(dppf)Cl2。该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌6小时。反应体系降温至室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到17mg灰色固体，收率：35％。
步骤18：(4-((7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛基-1-基)甲醇的合成
将N-(1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛基-4-基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基))乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(10mg，0.0095mmol)溶于1mLDMF，室温下加入CsF(10mg)后搅拌过夜。反应体系倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，粗品直接用于下一步反应。
步骤19：5-乙炔基-4-(8-氟-4-((1-(羟甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛基-4-基)氨基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
将上步粗品溶于2mL乙酸乙酯，加入HCl/EA(4M，0.5mL)，搅拌10分钟。反应体系旋干，经Prep-HPLC纯化，得到1mg灰色固体，两步收率：17％。
LC/MS:m/z＝610.3[M+H]+.
1HNMR
实施例3
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(4-(二氟(苯基)甲基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：1-溴-4-(二氟(苯基)甲基)苯的合成
向反应管中加入(4-溴苯基)(苯基)甲酮(300mg，1.15mmol)和BAST(3mL)，反应管密封，加热至90℃反应过夜。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后，通过硅胶制备版纯化得到270mg产物，收率：83％。
步骤2：2-(4-(二氟(苯基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷的合成
向反应瓶中加入1-溴-4-(二氟(苯基)甲基)苯(1.0g，3.5mmol)，联硼酸频那醇酯(1.3g，5.1mmol)，乙酸钾(1.0g，10.2mmol)及15mL二氧六环，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(146mg，0.2mmol)。该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌6小时。反应体系降温至室温后倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20/1)，得到970mg类白色固体，收率：75％。
步骤3：4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(4-(二氟(苯基)甲基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
用上步所得产物和相应中间体为原料，通过与实施例1相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝601.3[M+H]+.
实施例4
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(4-(二氟(苯基)甲基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：3-溴-4，5-二氟-1H-吲哚的合成
室温下，向4,5-二氟-1H-吲哚(300mg，2.0mmol)的5mL DMF溶液中加入NBS(356mg，2.0mmol)。室温搅拌6小时后。反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，旋干，得粗品。
步骤2：3-溴-4,5-二氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚的合成
将上步产物溶于5mL THF，0℃下加入NaH(60％，120mg，3.0mmol)，室温搅拌0.5小时后，加入SEM-Cl(367mg，2.2mmol)。反应液于室温搅拌3小时。反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，旋干。柱层析纯化得400mg无色油状，两步收率：85％。
步骤3：4,5-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚的合成
向反应瓶中加入3-溴-4,5-二氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(100mg，0.28mmol)，联硼酸频那醇酯(102mg，0.40mmol)，乙酸钾(59mg，0.60mmol)及3mL二氧六环，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(7mg，0.01mmol)。该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌6小时。反应体系降温至室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝5/1)，得到20mg灰色固体，收率：18％。
步骤4：4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(4,5-二氟-1H-吲哚-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
用上步所得产物和相应中间体为原料，通过与实施例1相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝550.2[M+H]+.
实施例5
4-(4-((1R,5S)-8,8-二氟-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
步骤1：(1R,5S)-3-苄基-8,8-二氟-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成
将3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-酮(250mg，1.2mmol)溶于5mL二氯甲烷中，0℃下滴加DAST(300mg，1.8mmol)。滴加完毕，缓慢升温至室温，搅拌5h。将体系滴到饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取，干燥有机相并浓缩，湿法上柱，经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20/1)得215mg目标产物，为无色油状液体，产率78％。
步骤2：(1R，5S)-8,8-二氟-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成
将(1R,5S)-3-苄基-8,8-二氟-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(200mg，0.8mmol)溶于5mL甲醇中，加入PdOH/C(10％，20mg)和1mL盐酸甲醇溶液(4M)，反应液在2个大气压的H2氛围下室温搅拌4h。过滤，旋干滤液得140mg粗品，产率84％。
步骤3：4-(4-((1R,5S)-8,8-二氟-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇的合成
用上步所得产物和相应中间体为原料，通过与实施例2相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝600.3[M+H]+.
实施例6
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((六氢-5,8-甲桥吲哚嗪-8a(1H)-yl)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
步骤1：2-(叔丁基)3-甲基2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸酯的合成
向反应瓶中加入2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸(5000mg，20.7mmol)，碳酸钾(5726mg，41.5mmol)和50mL DMF，室温下加入碘甲烷(3535mg，24.9mmol)，该反应混合物室温搅拌6小时，TLC显示反应完全。过滤体系，收集滤液，加入250mL水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反洗有机相，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝50/1～20/1)，得到5g目标产物，收率：94％。
步骤2：2-(叔丁基)3-甲基3-(3-溴丙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸酯的合成
向反应瓶中加入2-(叔丁基)3-甲基2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸酯(1000mg，3.9mmol)和10mL THF，该反应混合物冷却至-70℃，在-70℃下滴加LDA(2M，2mL,4.0mmol)，滴加完毕后，继续搅拌1小时，再向体系中滴加1,3-二溴丙烷(1188mg，5.9mmol)，滴加完毕后继续搅拌10分钟后将体系移至室温反应2小时，TLC显示反应完全。反应体系倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20/1～5/1)，得到1.2g目标产物，收率：82％。
步骤3：3-(3-溴丙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯的合成
向反应瓶中加入2-(叔丁基)3-甲基3-(3-溴丙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸酯(1200mg，3.2mmol)及氯化氢的1.4-二氧六环溶液(4M，12mL)，该反应混合物于室温下搅拌2小时，TLC显示反应完全。反应体系旋干，盐酸盐直接用于下一步反应。
步骤4：六氢-5,8-甲桥吲哚嗪-8a(1H)-羧酸甲酯的合成
向反应瓶中加入3-(3-溴丙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯(步骤3的产物)，碳酸钾(1325mg，9.6mmol)及10mL乙腈，该反应混合物于室温下搅拌4小时。TLC显示反应完全。反应体系过滤，滤液干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到611mg目标产物，步骤3和步骤4两步总收率：98％。
步骤5：(六氢-5,8-甲桥吲哚嗪-8a(1H)-基)甲醇的合成
将六氢-5,8-甲桥吲哚嗪-8a(1H)-羧酸甲酯(611mg，3.1mmol)溶于5mL THF，该反应混合物降温至-40℃，在氮气保护下，分批加入氢化铝锂(357mg，9.4mmol)，该混合物于-40℃下搅拌2小时。反应体系中加入5mL THF稀释后加入0.6mL水，搅拌5分钟，在加入15％氢氧化钠水溶液(0.6mL)搅拌10分钟，再加入1.8mL水，继续搅拌30分钟后，加入无水硫酸钠干燥体系，过滤反应体系，滤液旋干后经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到96mg目标产物，收率：18％。
步骤6：叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-5,8-甲桥吲哚嗪-8a(1H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
室温下，向(六氢-5,8-甲桥吲哚嗪-8a(1H)-基)甲醇(84mg，0.50mmol)的2mL THF溶液中加入NaH(60％，40mg，1.0mmol)，所得反应液室温搅拌1小时后，加入(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(214mg，0.50mmol)。该混合物室温搅拌过夜。反应液倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到70mg黄色固体，收率：25％。
步骤7：叔丁基(1R，5S)-3-(8-氟-2-((六氢-5，8-甲桥吲哚嗪-8a(1H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
向反应瓶中加入叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-5,8-甲桥吲哚嗪-8a(1H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70mg，0.13mmol)，2-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(40mg，0.13mmol)，碳酸钾(40mg，0.29mmol)及二氧六环/水(2mL/0.2mL)，置换氮气后加入5mg Pd(dppf)Cl2。该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌6小时。反应体系降温至室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到35mg灰色固体，收率：39％。
步骤8：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((六氢-5,8-甲桥吲哚嗪-8a(1H)-yl)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
将叔丁基(1R，5S)-3-(8-氟-2-((六氢-5，8-甲桥吲哚嗪-8a(1H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(35mg，0.05mmol)溶于2mL乙酸乙酯，室温下加入HCl/EA(4M，1mL)后搅拌0.5小时。反应体系旋干，加入2mL碳酸钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝8/1)，得到16mg灰色固体，收率：57％。
LC/MS:m/z＝567.3[M+H]+.
实施例7
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)异喹啉-1-醇
步骤1：4-溴-1-((4-甲氧基苄基)氧基)异喹啉的合成
向反应瓶中加入4-溴-1-氯异喹啉(300mg，1.24mmol)，叔丁醇钾(279mg，2.48mmol)和(4-甲氧基苯基)甲醇(859mg，6.22mmol)，该反应混合物加热至80℃搅拌3小时，TLC显示反应完全。反应体系降温至室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1)，得到400mg目标产物，收率：94％。
步骤2：1-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊环-2-基)异喹啉的合成
向反应瓶中加入4-溴-1-((4-甲氧基苄基)氧基)异喹啉(400mg，1.17mmol)，联硼酸频那醇酯(889mg，3.51mmol)，醋酸钾(343mg，3.51mmol)和5mL 1,4-二氧六环，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(170mg，0.23mmol)，该反应混合物在氮气保护下加热至90℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1)，得到290mg目标产物，收率：64％。
步骤3：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)异喹啉-1-醇的合成
用上步所得产物和相应中间体为原料，通过与实施例1相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝542.3[M+H]+.
实施例8
3-((4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H))-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)异喹啉-1-基)氧基)丙烷-1,2-二醇
步骤1：4-溴-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)异喹啉的合成
向反应瓶中加入4-溴-1-氯异喹啉(1000mg，4.15mmol)，叔丁醇钾(929mg，8.30mmol)和丙酮缩甘油(2.74g，20.75mmol)，该反应混合物加热至80℃搅拌3小时，TLC显示反应完全。反应体系降温至室温后倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1)，得到700mg目标产物，收率：50％。
步骤2：1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊环-2-基)异喹啉的合成
向反应瓶中加入4-溴-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)异喹啉(200mg，0.59mmol)，联硼酸频那醇酯(452mg，1.78mmol)，醋酸钾(174mg，1.78mmol)和5mL1,4-二氧六环，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(87mg，0.12mmol)，该反应混合物在氮气保护下加热至90℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1)，得到180mg目标产物，收率：79％。
步骤3：3-((4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H))-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)异喹啉-1-基)氧基)丙烷-1,2-二醇的合成
用上步所得产物和相应中间体为原料，通过与实施例1相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝616.3[M+H]+.
实施例9
4-(8-氟-4-(2-(羟甲基)吗啉)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
步骤1：(4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇的合成
向反应瓶中加入吗啉-2-基甲醇(59mg，0.50mmol)，DIPEA(155mg，1.20mmol)和5mL四氢呋喃，-40℃下加入2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg，0.40mmol)的1.5mL四氢呋喃溶液，该反应混合物于-40℃下搅拌2小时。反应体系倒入15mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝50/1)，得到80mg目标产物，收率：60％。
步骤2：(4-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇的合成
室温下，向(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(71mg，0.50mmol)的2mL THF溶液中加入NaH(60％，40mg，1.0mmol)，所得反应液室温搅拌1小时后，加入(4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(80mg，0.24mmol)。该混合物室温搅拌过夜。反应液倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到63mg黄色固体，收率：60％。
步骤3：(4-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇的合成
向反应瓶中加入(4-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(44mg，0.10mmol)，2-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(31mg，0.10mmol)，碳酸钾(28mg，0.20mmol)及二氧六环/水(2mL/0.2mL)，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(7mg，0.01mmol)。该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌6小时。反应体系降温至室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到25mg黄色固体，收率：42％。
步骤4：4-(8-氟-4-(2-(羟甲基)吗啉)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
将(4-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(25mg，0.04mmol)溶于2mL乙酸乙酯，室温下加入HCl/EA(4M，1mL)后搅拌0.5小时。反应体系旋干，加入2mL碳酸钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝8/1)，得到12mg灰色固体，收率：52％。
LC/MS:m/z＝546.2[M+H]+.
实施例10
1-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-yl)-4-(羟甲基)哌啶-4-醇
步骤1：6-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷的合成
向三甲基碘化亚砜(22mg，0.10mmol)的1mL DMSO溶液中加入叔丁醇钾(13mg，0.12mmol)，室温搅拌10分钟后，加入1-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-酮(30mg，0.05mmol，通过与实施例9相似的方法合成得到)，继续室温搅拌20分钟。反应体系倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到6mg目标产物，收率：20％。
步骤2：1-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-yl)-4-(羟甲基)哌啶-4-醇的合成
将6-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(25mg，0.04mmol)溶于1mLTHF及0.5mL水，室温下加入0.2mL三氟乙酸，反应液搅拌1小时。反应体系到入5mL碳酸钠水溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝8/1)，得到6mg灰色固体，收率：25％。
LC/MS:m/z＝560.3[M+H]+.
实施例11
4-(氨基甲基)-1-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-醇
步骤1：4-(氨基甲基)-1-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-醇的合成
将6-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(25mg，0.04mmol)溶于NH3/MeOH(7M，1mL)，反应液于40℃搅拌2小时。旋干，粗品用于下一步反应。
步骤2：4-(氨基甲基)-1-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-醇的合成
将上步粗品溶于2mL EA，室温下加入HCl/EA溶液(4M，1mL)，反应液搅拌0.5小时。反应体系旋干，加入2mL碳酸钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝8/1)，得到5mg灰色固体，两步收率：21％。
LC/MS:m/z＝559.3[M+H]+.
实施例12
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-(2-氟乙基)-2-氮杂双环[2.2).1]庚烷-3-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
步骤1：2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯的合成
将2-(叔丁基)3-甲基2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸酯(1g，3.9mmol)加入10mL氯化氢的1.4-二氧六环，该反应混合物于室温搅拌2小时，TLC显示反应完全。反应体系旋干，得到产物的盐酸盐，直接用于下一步反应。
步骤2：2-(2-氟乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯的合成
将2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯(步骤2的产物)溶于10mL乙腈，再加入碳酸钾(1083mg，7.8mmol)，加毕后该反应混合物于60℃搅拌24小时，反应过滤，滤液干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20/1)，得到407mg目标产物，两步总收率：52％。
步骤3：(2-(2-氟乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)甲醇的合成
向反应瓶中加入2-(2-氟乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯(407mg，2.0mmol)及5mL四氢呋喃，该反应混合物于氮气保护下降温至-40℃搅拌，分批加入氢化铝锂(231mg，6.087mmol)，继续搅拌2小时。TLC显示反应完全。反应体系回温至室温后加入少量THF稀释，再加入0.4mL水，搅拌10分钟，再加入15％的氢氧化钠水溶液(0.4mL)，搅拌10分钟，再加入1.2mL水，搅拌30分钟后加入无水硫酸钠干燥后过滤，滤液干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝5/1～2/1)，得到160mg目标产物，收率：46％。
步骤4：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-(2-氟乙基)-2-氮杂双环[2.2).1]庚烷-3-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
用上步所得产物和相应中间体为原料，通过与实施例6相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝573.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.98(1H,brs),9.16(1H,s),7.80(1H,d,J＝8.4Hz),7.56(1H,d,J＝8.4Hz),7.42-7.45(1H,m),7.22-7.29(3H,m),4.52-4.60(1H,m),4.43-4.46(3H,m),4.17-4.20(1H,m),3.93-3.98(1H,m),3.61(1H,s),3.58(1H,s),3.53(2H,s),3.25(1H,s),2.86-2.88(1H,m),2.78-2.82(1H,m),2.33-2.36(1H,m),2.26-2.27(1H,m),1.80-1.88(1H,m),1.55-1.70(6H,m),1.20-1.33(4H,m).
实施例13
(4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)二甲基氧化膦
步骤1：(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(533mg，1.0mmol)，2-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(314mg，1.0mmol)，碳酸钾(276mg，2.0mmol)及二氧六环/水(8mL/0.8mL)，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)。该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌6小时。反应体系降温至室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到220mg灰色固体，收率：32％。
步骤2：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
将(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(220mg，0.32mmol)溶于5mL乙酸乙酯，室温下加入HCl/EA(4M，2mL)后搅拌0.5小时。反应体系旋干，粗品直接用于下一步反应。
步骤3：(1R，5S)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将上步粗品及0.5mL DIPEA溶于5mL DCM，室温下加入(Boc)2O(109mg，0.5mmol)后搅拌2小时。反应体系倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，粗品直接用于下一步反应。
步骤4：(1R,5S)-3-(8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将上步粗品及0.5mL DIPEA溶于5mL DCM，0℃下加入三氟甲磺酸酐(141mg，0.5mmol)后室温搅拌4小时。反应体系倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到85mg黄色固体，三步收率：34％。
步骤5：(1R,5S)-3-(7-(3-(二甲基磷酰基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入(1R,5S)-3-(8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(77mg，0.1mmol)，二甲基氧化膦(78mg，1mmol)，三乙胺(101mg，1mmol)，xantphos(12mg，0.02mmol)和3mL二氧六环，置换氮气后加入Pd2(dba)3(9mg，0.01mmol)，该反应混合物在氮气保护下加热至110℃搅拌6小时。反应体系降温至室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到17mg目标产物，收率：24％。
步骤6：(4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)二甲基氧化膦的合成
将(1R,5S)-3-(7-(3-(二甲基磷酰基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(17mg，0.024mmol)溶于2mL乙酸乙酯，室温下加入HCl/EA(4M，1mL)后搅拌0.5小时。反应体系旋干，加入2mL碳酸钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝8/1)，得到8mg灰色固体，收率：53％。
LC/MS:m/z＝601.3[M+H]+.
实施例14
(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺
将4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(54mg，0.1mmol)及DIPEA(52mg，0.4mmol)溶于2mL四氢呋喃，室温下加入CDI(16mg，0.1mmol)，反应体系室温搅拌1小时后，加入2,2,2-三氟乙基胺(50mg，0.5mmol)，该混合物于70℃下搅拌6小时。反应体系倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到14mg目标产物，为类白色固体，收率：21％。
LC/MS:m/z＝666.3[M+H]+.
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.98(1H,s),9.17(1H,s),7.80(1H,d,J＝8.4Hz),7.54(1H,d,J＝8.4Hz),7.42-7.44(2H,m),7.21-7.29(3H,m),4.45-4.55(4H,m),4.08(2H,s),3.87-3.95(4H,m),3.63-3.66(2H,m),2.90-2.95(2H,m),1.75-1.90(10H,m),1.52-1.50(2H,m).
实施例15
4-(8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,5S)-8-(2,2,2-三氟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
向反应瓶中加入4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(54mg，0.1mmol)，碳酸钾(28mg，0.2mmol)及2mL乙腈，室温下加入一溴三氟乙烷(16mg，0.1mmol)，反应体系室温搅拌过夜后抽滤，滤液旋干，经TLC纯化(DCM/MeOH＝8/1)，得到5mg目标产物，为类白色固体，收率：8％。
LC/MS:m/z＝623.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.99(1H,s),9.18(1H,s),7.80(1H,d,J＝8.4Hz),7.54(1H,d,J＝8.4Hz),7.42-7.46(1H,m),7.21-7.29(3H,m),4.46-4.50(2H,m),4.15-4.17(2H,m),3.69-3.72(2H,m),3.46(2H,s),3.16-3.23(2H,m),2.96-3.11(2H,m),2.55-2.70(2H,m),1.78-2.00(8H,m),1.59-1.70(4H,m).
实施例16
3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-酮
步骤1：双(2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向双(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g，24.4mmol)的100mL THF溶液中加入PDC(27.5g，73.2mmol)。该反应混合物室温搅拌6小时。反应体系倒入1000mL水中，甲基叔丁基醚萃取。有机相用饱和食盐水反洗三次，干燥，旋干，粗品直接用于下一步反应。
步骤2：9-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯的合成
将上步产物分散于50mL水中，室温下加入3-氧代戊二酸(3.6g，24.8mmol)及醋酸钠(2.1g，25.3mmol)后搅拌0.5小时。将4-甲氧基苄胺(3.4g，24.8mmol)的稀盐酸溶液(3M，8mL)缓慢滴加到反应体中，加毕后反应液室温搅拌过夜。加水稀释，碳酸钠调至碱性，二氯甲烷萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝5/1)，得到3.0g目标产物，两步收率：17％。
步骤3：7-氧代-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯的合成
将9-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(300mg，0.83mmol)溶液5mL甲醇，加入50mg20％的氢氧化钯/碳。反应液于氢气氛围下45℃搅拌3小时。抽滤，滤液旋干，粗品直接用于下一步反应。
步骤4：9-苄基3-(叔丁基)7-氧代-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯的合成
将上步粗品及0.5mL DIPEA溶于5mL DCM，0℃下加入Cbz-Cl(170mg，0.83mmol)后室温搅拌过夜。反应体系倒入20mL水中，二氯甲烷萃取，有机相干燥并旋干，经Prep-TLC纯化(PE/EA＝2/1)，得到200mg无色油状物，两步收率：64％。
步骤5：7-氧代-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸苄酯的合成
9-苄基3-(叔丁基)7-氧代-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯(200mg，0.53mmol)溶液2mL乙酸乙酯，加入2mL氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)，室温搅拌1小时。旋干反应体系，粗品直接用于下一步反应。
步骤6：3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-氧代-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸苄酯的合成
用上步所得产物和相应中间体为原料，通过与实施例9相似的方法合成得到目标产物。
步骤7：3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-酮的合成
将3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-氧代-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸苄酯(10mg)溶液5mL甲醇，加入5mg 10％的钯/碳。反应液于氢气氛围下室温搅拌4小时。抽滤，滤液旋干，粗品直接用于下一步反应。
步骤8：3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-酮的合成
将上步粗品溶于2mL乙酸乙酯，室温下加入HCl/EA(4M，1mL)后搅拌0.5小时。反应体系旋干，加入2mL碳酸钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝8/1)，得到3mg灰色固体，两步收率：39％。
LC/MS:m/z＝569.3[M+H]+.
实施例17
3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-醇
步骤1：3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-羟基-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸苄酯的合成
向3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-氧代-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸苄酯(5mg，0.0067mmol)的1mL THF溶液中加入硼氢化钠(1mg)。该反应混合物室温搅拌0.5小时后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝30/1)，得到4mg灰色固体，收率：80％。
步骤2：3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-醇的合成
用上步所得产物为原料，通过与实施例16相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝571.3[M+H]+.
实施例18
8-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
向4-(氨基甲基)-1-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-醇(5mg，0.009mmol)的1mL THF溶液中加入CDI(2mg，0.012mmol)。该反应混合物室温搅拌0.5小时，再升温至60℃搅拌2小时。反应液倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到2mg灰色固体，收率：38％。
LC/MS:m/z＝585.3[M+H]+.
实施例19
(4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)硼酸
步骤1：(4-(4-((1R,5S)-8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-)吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)硼酸的合成
向叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.13mmol)，乙酸钾(38mg，0.39mmol)，联硼酸频那醇酯(66mg，0.26mmol)的5mL 1,4-二氧六环溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(20mg，0.027mmol)。该反应混合物氮气保护90℃搅拌2小时。反应液倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到6mg黄色固体，收率：38％。
步骤2：(4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)硼酸的合成
将(4-(4-((1R,5S)-8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-)吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)硼酸(6mg)溶于2mL乙酸乙酯，加入HCl/EA(4M，0.5mL)，搅拌1小时。反应体系倒入10mL水中，碳酸氢钠调节pH值至弱碱性，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC(DCM/MeOH＝5/1)纯化，得到1mg淡黄色固体，两步收率：22％。
LC/MS:m/z＝569.3[M+H]+.
实施例20
4-(8-氟-4-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
步骤1：4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(250mg,1.0mmol)，DIPEA(387mg，3.0mmol)及10mL二氯甲烷，-40℃下加入2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(216mg，1.0mmol)。-40℃搅拌1小时后倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到234mg黄色固体，收率：54％。
步骤2：4-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(85mg，0.60mmol)及2mL四氢呋喃，0℃下加入NaH(60％，28mg，0.70mmoL)，该混合物室温搅拌1小时。加入4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(216mg，0.50mmol)后反应液继续室温搅拌2小时。反应液倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到170mg灰色固体，收率：63％。
步骤3：4-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲基)萘-1基)-2-((四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入4-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(107mg，0.20mmol)，2-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(62mg，0.20mmol)，碳酸钾(55mg，0.40mmol)及二氧六环/水(2mL/0.2mL)，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(7mg，0.01mmol)。该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌6小时。反应体系降温至室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到42mg黄色固体，收率：30％。
步骤4：4-(8-氟-4-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
将4-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲基)萘-1基)-2-((四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(40mg,0.058mmol)溶于2mL乙酸乙酯，加入HCl/EA(4M，0.5mL)，搅拌10分钟。反应体系倒入10mL水中，碳酸氢钠调节pH值至弱碱性，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC(DCM/MeOH＝5/1)纯化，得到19mg灰色固体，收率：59％。
LC/MS:m/z＝545.3[M+H]+.
实施例21
1-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-羟基哌啶-4-甲酰胺
向1-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-酮(30mg，0.05mmol)5mL DCM溶液中加入三甲基氰硅烷(15mg，0.15mmol)。该反应混合物氮气保护室温搅拌3小时。再向反应液加入HCl/EA溶液(1mL)，该混合物再室温搅拌4小时。将反应液低温浓缩干，再加入10mL水,用碳酸钠溶液调pH至碱性，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经pre-TLC纯化(DCM/MeOH＝12/1)，得到3mg黄色固体，收率：10％。
LC/MS:m/z＝573.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,2H),7.38-7.29(m,2H),7.23-7.18(m,2H),4.58-4.45(m,3H),4.30(dd,J＝3.5,10.5Hz,1H),4.08(t,J＝10.1Hz,1H),3.61(brs,4H),3.36(s,1H),2.94(t,J＝5.0Hz,1H),2.89-2.86(m,1H),2.48-2.44(m,2H),1.87-1.80(m,2H),1.72-1.59(m,5H),1.39-1.29(m,3H),0.90-0.83(m,1H).
实施例22
4-(4-(3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
步骤1：3-(((苄氧基)羰基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的合成
向3-氨基-1-oxa-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(512mg，2.0mmol)，DIPEA(774mg，6.0mmol)，的10mL THF溶液中冰浴加入氯甲酸苄酯(510mg，3.0mmol)。加完后该反应混合物室温搅拌2小时。反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经得到～700mg灰白色固体，收率：90％。
步骤2：(1-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-3-基)氨基甲酸苄酯的合成
向装有3-(((苄氧基)羰基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(700mg，1.79mmol)的单口瓶中加人HCl/EA溶液10mL，加完后该反应混合物室温搅拌2小时。反应液旋干后经得到粗品～590mg白色固体，收率：100％。
步骤3：4-(4-(3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
用上步所得产物和相应中间体为原料，通过与实施例16相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝585.3[M+H]+.
实施例23
3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-苯氧基苯酚
步骤1：3-溴-4-苯氧基苯甲醛的合成
将3-溴-4-氟苯甲醛(203mg，1.0mmol)，苯酚(113mg，1.2mmol)，碳酸钾(414mg，3.0mmol)的10mL乙腈混合物50℃搅拌2小时。反应结束后直接旋干后经柱层析纯化(PE/EA＝20/1),得到210mg淡黄色固体，收率：76％。
步骤2：3-溴-4-苯氧基苯酚的合成
向3-溴-4-苯氧基苯甲醛(210mg，0.76mmol)的80mL DCM溶液中加入间氯过氧苯甲酸(262mg，1.52mmol)，加完后该反应混合物氮气保护室温搅拌5小时。反应液加水30ml，DCM萃取三次，有机相干燥浓缩干经pre-TLC纯化得到70mg灰白色固体，收率：35％。
步骤3：4-苯氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚的合成
向3-溴-4-苯氧基苯酚(70mg，0.26mmol)，乙酸钾(76mg，0.78mmol)，联硼酸频那醇酯(132mg，0.52mmol)的3mL 1,4-二氧六环溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(15mg，0.02mmol)。该反应混合物氮气保护90℃搅拌2小时。反应液倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经pre-TLC(PE/EA＝5/1)纯化，得到35mg淡黄色固体，收率：43％。
步骤4：3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-苯氧基苯酚的合成
用上步所得产物和相应中间体为原料，通过与实施例1相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝583.3[M+H]+.
实施例24
2-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-[1,1'-联苯]-4-醇
步骤1：2-溴-4-甲氧基-1,1'-联苯的合成
向2-溴-1-碘-4-甲氧基苯(626mg，2.0mmol)，苯硼酸(366mg，3.0mmol)，碳酸钾(828mg，6.0mmol)的10mL的1,4-二氧六环/水溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(125mg，0.17mmol)。加完后该反应混合物氮气保护后加热至80℃搅拌2小时。反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经柱层析纯化(PE/EA＝15/1)，得到350mg灰白色固体，收率：67％。
步骤2：2-溴-[1,1'-联苯]-4-醇的合成
2-溴-4-甲氧基-1,1'-联苯(350mg，1.33mmol)溶于HBr/醋酸溶液5mL，该反应混合物100℃搅拌过夜。反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经柱层析纯化(PE/EA＝4/1)，得到200mg灰白色固体，收率：60％。
步骤3：2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-[1,1'-联苯]-4-醇的合成
向2-溴-[1,1'-联苯]-4-醇(50mg，0.20mmol)，乙酸钾(49mg，0.50mmol)，联硼酸频那醇酯(51mg，0.20mmol)的3mL 1,4-二氧六环溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(7mg，0.01mmol)。该反应混合物氮气保护90℃搅拌2小时。反应液倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC(PE/EA＝5/1)纯化，得到40mg淡黄色固体，收率：68％。
步骤4：2-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-[1,1'-联苯]-4-醇的合成
用上步所得产物和相应中间体为原料，通过与实施例1相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝567.3[M+H]+.
实施例25
4-(4-(3,3-二氟八氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
步骤1：1-(叔丁基)3-乙基4-(苄基氨基)-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二羧酸酯的合成
将1-(叔丁基)3-乙基4-氧代哌啶-1,3-二羧酸酯(1g,3.64mmol)溶于10mL甲苯，加入苄胺(390mg,3.64mmol)。反应体系加热回流过夜。旋干反应液，所得粗品直接用于下一步反应。
步骤2：1-(叔丁基)3-乙基4-(苄基氨基)哌啶-1,3-二羧酸酯的合成
将上步所得粗品溶于10mL甲醇，加入Pd/C(10％,20mg)，反应液于氢气氛围下室温搅拌2小时。抽滤，滤液旋干，粗品直接用于下一步反应。。
步骤3：1-(叔丁基)3-乙基4-(苄基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)哌啶-1,3-二羧酸酯的合成
将上步所得粗品溶于5mL乙腈，加入碳酸钾(138mg,1mmol)及溴乙酸乙酯(84mg,0.5mmol)。加毕后反应液室温搅拌过夜。体系倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到150mg黄色固体，三步收率：9％。
步骤4：5-(叔丁基)3a-乙基1-苄基-3-氧代六氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3a,5(4H)-二羧酸酯的合成
将1-(叔丁基)3-乙基4-(苄基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)哌啶-1,3-二羧酸酯(150mg,0.33mmol)溶于5mL甲苯，0℃下加入叔丁醇钾(98mg,1.00mmol)，室温搅拌1小时后，反应液倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(PE/EA＝2/1)，得到65mg黄色固体，收率：48％。
步骤5：1-苄基-3-氧代八氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的合成
将5-(叔丁基)3a-乙基1-苄基-3-氧代六氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3a,5(4H)-二羧酸酯(65mg,0.16mmol)溶于5mL二氧六环，加入1mL 5M的氢氧化钠水溶液，反应液回流搅拌过夜。体系倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，所得粗品直接用于下一步反应。
步骤6：1-苄基-3,3-二氟八氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的合成
将上步所得粗品溶于3mL二氯甲烷，-78℃下加入DAST(40mg,0.24mmol)。加毕后反应液室温搅拌1小时。体系倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(PE/EA＝1/1)，得到35mg黄色固体，两步收率：61％。
步骤7：1-苄基-3,3-二氟八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶的合成
将1-苄基-3,3-二氟八氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(35mg,0.1mmol)溶于2mL二氯甲烷，加入0.2mL三氟乙酸。反应液室温搅拌1小时。体系旋干，粗品直接用于下一步反应。
步骤8：4-(4-(3,3-二氟八氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
用上步产物和相应中间体为原料，通过与实施例16相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝591.3[M+H]+.
实施例26
4-(4-((1R,5S)-8,8-二氟-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((1-((3-氟吡咯烷-1)-基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
步骤1：2,7-二氯-4-((1R,5S)-8,8-二氟-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
向反应瓶中加入2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(250mg,1.0mmol)，DIPEA(387mg，3.0mmol)及10mL二氯甲烷，-40℃下加入8,8-二氟-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(184mg，1.0mmol)。-40℃搅拌1小时后倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到210mg黄色固体，收率：58％。
步骤2：(1-(((7-氯-4-((1R,5S)-8,8-二氟-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)甲醇的合成
在冰浴氮气保护下向环丙烷-1,1-二基二甲醇(102mg，1.0mmol)的THF溶液5mL中加入钠氢(100mg，2.5mmol)。加完后该反应混合物氮气保护室温搅拌1小时，再在冰浴下向反应体系加入2,7-二氯-4-((1R,5S)-8,8-二氟-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(181mg，0.5mmol)的THF溶液2mL，反应再室温搅拌2小时。反应液倒入50mL氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经柱层析纯化(PE/EA＝3/1)，得到100mg灰白色固体，收率：47％。
步骤3：(1-(((7-氯-4-((1R,5S)-8,8-二氟-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)甲基磺酸酯的合成
向(1-(((7-氯-4-((1R,5S)-8,8-二氟-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)甲醇(100mg，0.23mmol)，三乙胺(100mg，0.92mmol)的5mL DCM中加入甲烷磺酰氯(53mg，0.46mmol)，该反应混合物1室温搅拌3小时。反应液倒入30mL水中，DCM萃取，有机相干燥并旋干得到90mg淡黄色油状物，收率：77％。
步骤4：7-氯-4-((1R,5S)-8,8-二氟-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((1-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
(1-(((7-氯-4-((1R,5S)-8,8-二氟-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)甲基磺酸酯(90mg，0.18mmol)，碳酸钾(99mg，0.72mmol)，3-氟吡咯盐酸盐(45mg，0.36mmol)的4mL乙腈混合物加热至70℃搅拌5小时。反应液倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干经pre-TLC纯化(DCM/MeOH＝30/1)得到20mg灰白色固体，收率：22％。
步骤5：4-(4-((1R,5S)-8,8-二氟-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((1-((3-氟吡咯烷-1)-基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
用上步所得产物为原料，通过与实施例1相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝608.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),7.66-7.61(m,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.24-7.17(m,3H),4.61(d,J＝13.0Hz,2H),4.40(dd,J＝10.9,47.7Hz,2H),3.74(d,J＝13.1Hz,2H),2.88-2.82(m,2H),2.68(d,J＝11.4Hz,1H),2.554-2.48(m,2H),2.39-2.32(m,2H),2.08-1.97(m,2H),1.89-1.84(m,2H),1.68-1.58(m,2H),1.16-1.01(m,2H),0.69(s,2H),0.51(s,2H).
实施例27
4-(4-((1R,5S,8s)-8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
步骤1：4-((1R,5S,8s)-8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
向(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-酮(30mg，0.05mmol，通过与实施例9相似的方法合成得到)的2mL THF溶液中加入3,3-二氟-氮杂环丁烷(9mg，0.10mmol)。该反应混合物室温搅拌0.5小时后，向反应液加入10mg三乙酰氧基硼氢化钠，继续室温搅拌2小时。加入10mL水，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经pre-TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到22mg黄色固体，收率：65％。
步骤2：4-(4-((1R,5S,8s)-8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
将4-((1R,5S,8s)-8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(20mg,0.030mmol)溶于2mL乙酸乙酯，加入HCl/EA(4M，0.5mL)，搅拌10分钟。反应体系倒入10mL水中，碳酸氢钠调节pH值至弱碱性，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到8mg灰色固体，收率：42％。
LC/MS:m/z＝631.3[M+H]+.
实施例28
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[43-d]嘧啶-7-基)菲-2-醇
步骤1：((2’-溴-4’-甲氧基-[1,1’-二联苯基]-2-基)乙炔基)三甲基硅烷的合成
向2-溴-1-碘苯甲醚(311mg，1.0mmol)，碳酸钠(216mg，2.0mmol)，((2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷(300mg，1.0mmol)的5mLdioxane/水(10/1)中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(37mg，0.05mmol)。该反应混合物氮气保护90℃搅拌2小时。反应液倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC(PE/EA＝100/1)纯化，得到280mg白色固体，收率：78％。
步骤2：2-溴-2’-乙炔基-4-甲氧基-1,1’-二联苯的合成
将((2’-溴-4’-甲氧基-[1,1’-二联苯基]-2-基)乙炔基)三甲基硅烷(280mg,0.78mmol)溶于5mL甲醇，加入1g碳酸钾。该反应混合物室温搅拌2小时。过滤，滤液旋干后得230mg黄色固体，收率：100％。
步骤3：4-溴-2-甲氧基菲的合成
将2-溴-2’-乙炔基-4-甲氧基-1,1’-二联苯(230mg,0.80mmol)溶于5mL 1,2-二氯乙烷，加入20mg二氯化铂。该反应混合物90℃搅拌过夜。反应液直接旋干后经Prep-TLC(PE/EA＝100/1)纯化得180mg白色固体，收率：78％。
步骤4：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)菲-2-醇的合成
用上步所得产物及相应的中间体为原料，通过与实施例1相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝609.3[M+H]+.
实施例29
(4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)(甲基)亚磷酸
步骤1：叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-(乙氧基(甲基)亚磷酰基)萘-1-基)8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
向叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg，0.039mmol)，甲基亚磷酸二乙酯(14mg，0.1mmol)，三乙胺(20mg，0.2mmol)及5mg Xantphos的3mL二氧六环溶液中加入5mg Pd2(dba)3。该反应混合物氮气保护100℃搅拌3小时。反应液倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到10mg黄色固体，收率：36％。
步骤2：(4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)(甲基)亚磷酸的合成
将叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-(乙氧基(甲基)亚磷酰基)萘-1-基)8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(10mg，0.014mmol)溶于2mL二氧六环，加入0.5mL 1M的氢氧化钠水溶液，室温搅拌6小时。加入1mL 4M的HCl二氧六环溶液。继续搅拌0.5小时。反应液倒入10mL水中，碳酸钠调至弱碱性，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到1mg灰色固体，收率：12％。
LC/MS:m/z＝603.3[M+H]+.
实施例30
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-乙炔基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
步骤1：2-氨基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸的合成
向反应瓶中加入2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(2.34g,10.0mmol)，Ag2SO4(3.08g,10.0mmol)和30mL无水乙醇，缓慢滴加碘(2.53g,10.0mmol)的乙醇溶液，该反应混合物在室温下搅拌4小时。过滤，滤液浓缩后，加入水、乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后过柱纯化(PE/EA＝1/1)，得到1.96g目标产物，收率：54％。
步骤2：7-溴-8-氟-6-碘喹唑啉-2,4-二醇的合成
向反应瓶中加入2-氨基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸(1.9g,5.28mmol)，尿素(3.5g,50.00mmol)，该反应体系加热至170℃搅拌反应4小时。将反应体系冷却至室温，加入水、乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液后过柱纯化(PE/EA＝5/1)，得到1.2g目标产物，收率：60％。
步骤3：7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘喹唑啉的合成
向反应瓶中加入7-溴-8-氟-6-碘喹唑啉-2,4-二醇(1.2g,3.12mmol)，三氯氧磷(2.3g,15.00mmol)，该反应体系加热至90℃搅拌反应3小时。将反应体系冷却至室温，减压浓缩得粗品，直接用于下一步。
步骤4：叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
向反应瓶中加入7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘喹唑啉(上一步粗品)，DIEA(1.29g,10.00mmol)，叔丁基(1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(678mg,3.20mmol)和20mL无水乙醇，该反应体系室温搅拌反应4小时。加入水、乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液后经柱层析纯化(PE/EA＝4/1)，得到410mg目标产物，两步收率：22％。
步骤5：叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基甲氧基)-6-碘喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
向反应瓶中加叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg,0.20mmol)，((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇(48mg,0.30mmol)，碳酸铯(130mg,0.40mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(22mg,0.20mmol)，氮气保护，加入无水THF(1mL)和DMF(1mL)，再次置换氮气，在60℃下搅拌反应4小时。加入水淬灭反应体系，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤并减压浓缩，粗品经Prep-TLC分离纯化(PE/EA＝1/1)，得到85mg黄色固体，收率：59％。
步骤6：叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基甲氧基)-6-((三甲基硅基)乙炔基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
向反应瓶中加入叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基甲氧基)-6-碘喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(85mg,0.12mmol)，三甲基硅乙炔(15mg,0.15mmol)，三乙胺(30mg,0.30mmol)，5mg碘化亚铜和2mLDMF，置换氮气后加入5mgPd(PPh3)Cl2，该反应体系在氮气保护下加热至80℃搅拌反应3小时。将反应体系冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液后Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到28mg目标产物，收率：35％。
步骤7：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-乙炔基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇的合成
用上步所得产物及相应的中间体为原料，通过与实施例2相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝618.3[M+H]+.
实施例31
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((5-(3-氟丙基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
步骤1：N-(叔丁氧基羰基)-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)丝氨酸甲酯的合成
向反应瓶中加入(叔丁氧羰基)丝氨酸甲酯(3.0g,13.7mmol)，咪唑(2.8g,0.41mmol)和30mL二氯甲烷，加入TBDPSCl(3.7g,13.7mmol)后室温搅拌反应3小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液后柱层析纯化(PE/EA＝10/1)，得到6.3g目标产物，收率：100％。
步骤2：(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将N-(叔丁氧基羰基)-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)丝氨酸甲酯(6.3g,13.7mmol)溶于100mL甲苯，-78℃下滴加DIBALH(1M,14mL,14mmol)。继续于-78℃下搅拌1小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得粗品。
步骤3：(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-羟基己-5-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将上步粗品溶于100mL四氢呋喃，-78℃下滴加烯丙基溴化镁(1M,14mL,14mmol)。加毕后反应液升致室温搅拌1小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液后柱层析纯化(PE/EA＝5/1)，得到2.6g目标产物，两步收率：40％。
步骤4：2-((((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-羟基-5-(碘甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-羟基己-5-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,3.2mmol)，10mL碳酸氢钠水溶液(1M)及10mL乙酸乙酯。加入单质碘(0.8g,3.1mmol)后反应液室温搅拌6小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液后柱层析纯化(PE/EA＝5/1)，得到2.0g目标产物，收率：53％。
步骤5：6-((((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁酯的合成
将2-((((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-羟基-5-(碘甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g,1.7mmol)溶于10mL四氢呋喃，0℃下加入叔丁醇钾(196mg,2.0mmol)。体系室温搅拌过夜。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液后柱层析纯化(PE/EA＝10/1)，得到350mg目标产物，收率：44％。
步骤6：(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基)甲醇的合成
将6-((((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁酯(350mg,0.75mmol)溶于10mL四氢呋喃，加入200mg TBAF，室温搅拌过夜。向反应液中加入0.5mL 6M的稀盐酸。继续室温搅拌0.5小时，反应体系直接旋干。得粗品。
步骤7：(5-(3-氟丙基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基)甲醇的合成
将上步粗品溶于5mL乙腈，加入1-氟-3-碘丙烷(150mg,0.8mmol)及碳酸钾(276mg,2.0mmol)。所得混合物80℃搅拌6小时。过滤，减压浓缩滤液后柱层析纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到25mg目标产物，两步收率：18％。
步骤8：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((5-(3-氟丙基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇的合成
用上步所得产物和相应中间体为原料，通过与实施例6相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝625.3[M+H]+.
实施例32
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6,8-三氟萘-2-醇
步骤1：4,4,5,5-四甲基-2-(5,7,8-三氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1,3,2-二氧硼烷的合成
以2,4,5-三氟苯甲醛及4-甲氧基-4-氧代-3-(三苯基-亚膦基)丁酸为原料，通过与中间体5相似的方法合成得到。
步骤2：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6,8-三氟萘-2-醇的合成
用上步所得产物和相应中间体为原料，通过与实施例6相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝613.2[M+H]+.
实施例33
3-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-基)氧基)甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
步骤1：2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯的合成
2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯(255mg，1.0mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室温搅拌0.5小时。旋干，粗品直接用于下一步
步骤2：(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-甲醇的合成
将2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯(粗品)溶于5mL四氢呋喃中，0℃下加入氢化铝锂(76mg,2.0mmol)并搅拌1h。向反应体系加入20mL水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液后柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到40mg目标产物，两步收率：31％。
步骤3：3-(羟甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺的合成
将2,2,2-三氟乙胺(50mg，0.5mmol)及0.2mL三乙胺溶于2mL二氯甲烷，0℃下加入氯甲酸对硝基苯酯(100mg，0.5mmol)，室温搅拌1小时后，加入(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-甲醇(40mg，0.3mmol)。反应液升温至60℃搅拌过夜。向反应体系加入20mL水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液后柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到35mg目标产物，收率：44％。
步骤4：3-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-基)氧基)甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺的合成
用上步所得产物和相应中间体为原料，通过与实施例6相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝688.2[M+H]+.
实施例34
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
步骤1：对甲氧基苯基溴化镁的合成
称取镁屑(4.8g,200mmol)于烧瓶，加入甲氧基溴苯(1g，5.3mmol)，0.2g单质碘和5mL四氢呋喃，加热引发反应后，开始滴加甲氧基溴苯(17.7g，94.7mmol)的150mL四氢呋喃溶液，维持反应体系回流状态。加毕后继续回流0.5小时。体系直接用于下一步反应。
步骤2：2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(4-甲氧基苯基)5-氧代戊酸甲酯的合成
向反应瓶中加入1-(叔丁基)-2-甲基-5-氧代吡咯啶-1,2-二羧酸酯(24.3g,100mmol)和250mL四氢呋喃，该反应混合物在氮气保护下用干冰乙醇浴降温至-70℃，再加入对甲氧基苯基溴化镁(上一步所得反应液)。在此温度反应3h。加入饱和氯化铵溶液(500mL),乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥并旋干后经柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到18.0g目标产物，收率：51％。
步骤3：5-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(4-甲氧基苯基)5-氧代戊酸甲酯(18g,51.3mmol)，室温下加入HCl/MeOH(4M,100mL),室温搅拌过夜。反应体系直接旋干得到粗品，未经纯化。
步骤4：5-(4-甲氧基苯基)吡咯-2-甲酸甲酯的合成
将上一步所得粗品溶于200mL甲醇中，0℃下加入硼氢化钠(3.8g,100mmol)并搅拌1h。反应体系旋干，加入5mL冷水，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干得到粗品，未经纯化。
步骤5：1-(3-溴丙基)-5-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-2-甲酸甲酯的合成
将上一步所得粗品溶于200mL乙腈中，加入碳酸钾(13.8g,100mmol)及1,3-二溴丙烷(10.1g，50mmol)。反应液于60℃搅拌6h。抽滤，滤液旋干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到7.9g目标产物，三步收率：44％。
步骤6：3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸甲酯的合成
将1-(3-溴丙基)-5-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-2-甲酸甲酯(7.9g，22.2mmol)溶于100mL四氢呋喃中，0℃下滴加LDA(1M，25mL，25mmol)，加毕后0℃搅拌1小时，在室温搅拌1小时。反应液倒入300mL水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到3.6g目标产物，收率：59％。
步骤7：(3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
将3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸甲酯(2.7g，10mmol)溶于30mL四氢呋喃中，0℃下加入氢化铝锂(760mg,20mmol)并搅拌1h。向反应体系加入100mL水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液后柱层析C纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到2.2g目标产物，收率：89％。
步骤8：(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((3-(4-甲氧基苯基)四氢)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入(3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(130mg，0.53mmol)及5mL四氢呋喃，0℃下加入NaH(60％，64mg，1.6mmoL)，该混合物室温搅拌1小时。加入(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-yl)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(173mg，0.40mmol)后反应液继续室温搅拌2小时。反应液倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1)，得到75mg黄色固体，收率：29％。
步骤9：(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((3-(4-甲氧基苯基)四氢)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg，0.078mmol)，2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(27mg，0.078mmol)，碳酸钾(21mg，0.15mmol)及二氧六环/水(2mL/0.2mL)，置换氮气后加入5mg Pd(dppf)Cl2。该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌6小时。反应体系降温至室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1)，得到38mg灰色固体，收率：58％。
步骤10：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇的合成
将(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(38mg，0.046mmol)溶于2mL乙酸乙酯，加入HCl/EA(4M，0.5mL)，搅拌10分钟。反应体系倒入10mL水中，碳酸钠调至弱碱性，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化，得到22mg灰色固体，收率：71％。
LC/MS:m/z＝684.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),7.45-7.39(m,1H),7.27-7.17(m,4H),6.78-6.74(m,2H),4.67-4.60(m,1H),4.47-4.40(m,1H),4.36-4.21(m,2H),3.71-3.58(m,7H),2.91-2.83(m,1H),2.72-2.58(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.94-1.53(m,8H).
实施例35
3-(4-(7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯啉-3-基)苯氧基)丙烷-1,2-二醇
步骤1：4-(7a-(羟甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)苯酚的合成
将(3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(247mg,1.0mmol)溶于5mL二氯甲烷，0℃下加入0.2mL三溴化硼。0℃搅拌1小时后，体系直接旋干，粗品直接用于下一步反应。
步骤2：(3-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
将上步粗品溶于5mL乙腈，加入碳酸钾(276mg,2.0mmol)及4-(溴甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(195mg,1.0mmol)。80℃搅拌6小时。抽滤，滤液旋干，粗品经柱层析纯化，得到110mg目标产物，两步收率：32％。
步骤3：3-(4-(7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯啉-3-基)苯氧基)丙烷-1,2-二醇的合成
用上步所得产物及相应的中间体为原料，通过与实施例34相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝707.3[M+H]+.
实施例36
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((5-(4-氟苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
步骤1：5-(4-氟苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-2-甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入5-(4-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸甲酯(223mg，1.0mmol)，1-氟-3碘丙烷(188mg，1.0mmol)，碳酸钾(414mg，3.0mmol)及5mL乙腈。该混合物加热至80℃搅拌6小时。反应体系降温至室温，抽滤，滤液旋干后的粗品直接用于下一步反应。
步骤2：(5-(4-氟苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-2基)-甲醇的合成
将5-(4-氟苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-2-甲酸甲酯(粗品)溶于5mL四氢呋喃中，0℃下加入氢化铝锂(76mg,2.0mmol)并搅拌1h。向反应体系加入20mL水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液后Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到95mg目标产物，两步收率：37％。
步骤3：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((5-(4-氟苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇的合成
用上步所得产物及相应的中间体为原料，通过与实施例34相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝691.3[M+H]+.
实施例37
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-8-环丙基-5,6-二氟萘-2-醇
步骤1：4-(苄氧基)-8-环丙基-5,6-二氟-2-萘甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入4-(苄氧基)-8-溴-5,6-二氟-2-萘甲酸甲酯(407mg，1.0mmol)，环丙基硼酸(172mg，2.0mmol)，碳酸钾(414mg，3.0mmol)及二氧六环/水(5mL/0.5mL)，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)。该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌3小时。反应体系降温至室温后倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(PE/EA＝10/1)，得到295mg类白色固体，收率：80％。
步骤2：2-(5-环丙基-7,8-三氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷的合成
以上步所得产物为原料，通过与中间体5相似的方法合成得到。
步骤3：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-8-环丙基-5,6-二氟萘-1-醇的合成
用上步所得产物和相应中间体为原料，通过与实施例6相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝635.3[M+H]+.
实施例38
(1R,5S,Z)-3-(7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-酮O-甲基肟
将(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-酮(30mg，0.05mmol)溶于2mL乙醇，加入0.1mL吡啶及甲氧基胺盐酸盐(9mg，0.10mmol)。该反应混合物室温搅拌过夜，旋干反应液，经pre-TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到8mg白色固体，收率：25％。
LC/MS:m/z＝637.3[M+H]+.
实施例39
N-(4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)甲烷磺酰胺
步骤1：叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-氨基萘-1-基)8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
氮气保护下，向叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg，0.039mmol)，二苯甲酮亚胺(18mg，0.1mmol)，碳酸铯(66mg，0.2mmol)及5mg RuPhos的3mL二氧六环溶液中加入5mg Pd2(dba)3。该反应混合物氮气保护100℃搅拌3小时。反应液倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)。所得产品溶于5mL甲醇，加入10mg Pd/C(10％)，氢气氛围下室温搅拌过夜。抽滤，滤液旋干，得15mg黄色固体，收率：60％。
步骤2：叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲磺酰胺基)萘-1-基)2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-氨基萘-1-基)8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(15mg，0.023mmol)，及三乙胺(10mg，0.1mmol)溶于2mL二氯甲烷，加入甲磺酰氯(4mg，0.03mmol)。该反应混合物室温搅拌3小时。反应液倒入10mL水中，二氯甲烷萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得10mg黄色固体，收率：59％。
步骤3：N-(4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)甲烷磺酰胺的合成
向反应瓶中加入叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲磺酰胺基)萘-1-基)2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(10mg,0.014mmol)，溶解于EA(0.5mL)中，然后盐酸-乙酸乙酯溶液(1.5mL)，在室温下反应1小时。旋干反应体系，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至碱性，然后用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化(DCM/MeOH＝7/1)，得到标题化合物3mg，白色固体，收率：35％。
LC/MS:m/z＝618.3[M+H]+.
实施例40
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-胺
向反应瓶中加入叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-氨基萘-1-基)8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(10mg,0.016mmol)，溶解于EA(0.5mL)中，然后盐酸-乙酸乙酯溶液(1.5mL)，在室温下反应1小时。旋干反应体系，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至碱性，然后用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化(DCM/MeOH＝5/1)，得到标题化合物5mg，灰色固体，收率：59％。
LC/MS:m/z＝540.3[M+H]+.
实施例41
3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丙腈
步骤1：叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-((E)-2-氰基乙烯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
向反应瓶中加入叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基甲氧基)-6-碘喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(166mg,0.23mmol)，三乙胺(50mg,0.50mmol)，丙烯腈(2.8g,20mmol)和5mLDMF。置换氮气后加入5mg三(邻甲基苯基)磷和5mg醋酸钯。该反应体系氮气保护下加热至80℃搅拌反应过夜。将反应体系冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到76mg目标产物，收率：51％。
步骤2：(1R,5S)-3-(6-((E)-2-氰基乙烯基)-7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-((E)-2-氰基乙烯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(76mg,0.12mmol)，碳酸铯(65mg,0.2mmol)，2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(53mg,0.15mmol)和2mL二氧六环/水(10/1)。置换氮气后加入5mgPd(dppf)Cl2。该反应体系氮气保护下加热至90℃搅拌反应2小时。将反应体系冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1)，得到17mg目标产物，收率：18％。
步骤3：(1R,5S)-3-(6-(2-氰乙基)-7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
0℃下，向(1R,5S)-3-(6-((E)-2-氰基乙烯基)-7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(17mg,0.021mmol)的四氢呋喃溶液中加入三乙基硼氢化锂(1MinTHF,0.1mL)。0℃搅拌10分钟。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩得粗品。
步骤4：3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丙腈的合成
将上步粗品溶于2mL乙酸乙酯，加入HCl/EA(4M，0.5mL)，搅拌10分钟。反应体系倒入10mL水中，碳酸钠调至弱碱性，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化，得到3mg灰色固体，两步收率：21％。
LC/MS:m/z＝647.3[M+H]+.
实施例42
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
步骤1：3-(4-氨基-6-氯-5-氟吡啶-3-基)丙醇甲酯的合成
向反应瓶中加入2-氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺(272mg,1.0mmol)，碳酸钾(276mg,2.0mmol)，丙炔酸甲酯(168mg,0.2mmol)碘化亚铜(19mg,0.1mmol)和2mL四氢呋喃。置换氮气后加入Pd(PPh3)Cl2(35mg,0.05mmol)。该反应体系氮气保护下加热至70℃搅拌反应4小时。将反应体系冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到40mg目标产物，收率：18％。
步骤2：(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-羟基-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入3-(4-氨基-6-氯-5-氟吡啶-3-基)丙醇甲酯(40mg,0.18mmol)，100mg氯化锂，(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(42mg,0.20mmol)和2mL叔丁醇。加热至120℃搅拌反应2天。将反应体系冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到20mg目标产物，收率：28％。
步骤3：(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-羟基-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-羟基-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(20mg,0.049mmol)，碳酸铯(33mg,0.2mmol)，2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(18mg,0.05mmol)和2mL二氧六环/水(10/1)。置换氮气后加入3mg Pd(dppf)Cl2。该反应体系氮气保护下加热至90℃搅拌反应2小时。将反应体系冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1)，得到10mg目标产物，收率：34％。
步骤4：(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-羟基-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(10mg,0.017mmol)，碳酸银(28mg,0.1mmol)，(2R,7aS)-7a-(氯甲基)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪(4mg,0.02mmol)和2mLDMF。该反应体系氮气保护下加热至80℃搅拌反应4小时。将反应体系冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩得粗品。
步骤5：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇的合成
将上步粗品溶于2mL乙酸乙酯，加入HCl/EA(4M，0.5mL)，搅拌10分钟。反应体系倒入10mL水中，碳酸钠调至弱碱性，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化，得到0.5mg灰色固体，两步收率：5％。
LC/MS:m/z＝594.2[M+H]+.
实施例43
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((3-(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
步骤1：5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-1-醇的合成
将5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(213mg，1.0mmol)溶于5mL四氢呋喃，-70℃下滴加DIBALH(1M,1mL,1mmol)，加毕后继续在-70℃下搅拌2小时。反应液倒入10mL水中，二氯甲烷萃取，有机相干燥并旋干，粗品直接用于下一步反应。
步骤2：5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃的合成
将上一步所得粗品溶于5mL二氯甲烷，加入0.2mL三氟乙酸和0.2mL三乙基硅烷。该反应混合物室温搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(PE/EA＝2/1)，得到110mg目标产物，两步收率：55％。
步骤3：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((3-(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
以上步产物及相应的中间体为原料，通过与实施例34相同的方法合成可得。
LC/MS:m/z＝659.3[M+H]+.
实施例44
4-(7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)苄腈
步骤1：(3-(4-溴苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
以对溴碘苯及相应的试剂为原料，通过与实施例34相同的方法合成可得。
步骤2：4-(7a-(羟甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)-苯腈的合成
向反应瓶中加入(3-(4-溴苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(295mg，1.0mmol)，氰化亚铜(445mg，5.0mmol)，0.5mL吡啶及5mL DMSO，该反应混合物在氮气保护下加热至130℃搅拌1小时。反应体系降温至室温后倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(PE/EA＝2/1)，得到160mg白色固体，收率：66％。
步骤3：4-(7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)苄腈的合成
以上步产物及相应的中间体为原料，通过与实施例34相同的方法合成可得。
LC/MS:m/z＝642.3[M+H]+.
实施例45
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((3-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
实施例46
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
步骤1：(3-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
向反应瓶中加入(3-(4-溴苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(296mg，1.0mmol)，2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(210mg，1.0mmol)，碳酸钾(276mg，2.0mmol)及二氧六环/水(5mL/0.5mL)，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(36mg，0.05mmol)。该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌6小时。反应体系降温至室温后倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到230mg黄色固体，收率：77％。
步骤2：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((3-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
以上步产物及相应的中间体为原料，通过与实施例34相同的方法合成可得。
LC/MS:m/z＝699.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),7.64-7.58(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.25-7.04(m,8H),5.95(s,1H),4.55-4.42(m,2H),4.30-4.12(m,4H),3.81-3.56(m,5H),3.22(s,2H),2.86-2.76(m,1H),2.65-2.54(m,1H),2.37(s,2H),2.28-2.21(m,1H),2.21-2.04(m,1H),1.96-1.54(m,10H).
步骤3：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
将4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((3-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(10mg,0.014mmol)溶于3mL甲醇，加入5mg Pd/C(10％)，反应体系于氢气氛围下室温搅拌6小时。抽滤，滤液旋干的8mg灰色固体，收率：80％。
LC/MS:m/z＝701.3[M+H]+.
实施例47
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
步骤1：(3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲烷-d2-醇的合成
将甲基3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(138mg,0.5mmol)溶于2mL四氢呋喃中，0℃下加入氘代氢化锂铝(42mg,1.0mmol)并搅拌1h。向反应体系加入10mL水，乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥并旋干后经柱层析纯化(PE/EA＝5/1)，得到75mg目标产物，收率：60％。
步骤2：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R)-2-氟-5-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
用上步所得产物和相应中间体为原料，通过与实施例34相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝649.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),7.21-7.12(m,5H),6.72(d,J＝8.4Hz,2H),4.54(d,J＝12.0Hz,2H),3.67-3.55(m,5H),3.26(s,3H),2.95-2.85(m,1H),2.77-2.67(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.99-1.70(m,10H).
实施例48
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R)-2-氟-5-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
步骤1：1-(叔丁基)2-甲基(4R)-2-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
向反应瓶中加入1-(叔丁基)2-甲基(4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3g,12.15mmol)，HMPA(2.8g,15.80mmol)和30mL四氢呋喃，该反应混合物在氮气保护下用干冰乙醇浴降温至-70℃，再加入LiHMDS(1M,15.8mL)并在此温度反应30min后，加入3-溴丙酸叔丁酯(2.5g,12.15mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)，保持-70℃搅拌4小时。加入饱和氯化铵溶液(20mL),乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥并旋干后经柱层析纯化(PE/EA＝5/1)，得到3.29g目标产物，收率：72％。
步骤2：3-((4R)-4-氟-2-(甲氧羰基)吡咯烷-2-基)丙酸的合成
向反应瓶中加入1-(叔丁基)2-甲基(4R)-2-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3.29g,8.75mmol)和25mL二氯甲烷，再加入三氟乙酸(25mL)，室温搅拌过夜。体系直接旋干得到3-((4R)-4-氟-2-(甲氧羰基)吡咯烷-2-基)丙酸的三氟乙酸盐粗品(4.05g)，未经纯化。
步骤3：3-((4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-2-基)丙酸的合成
向反应瓶中加入3-((4R)-4-氟-2-(甲氧羰基)吡咯烷-2-基)丙酸的三氟乙酸盐粗品(4.05g,12.15mmol)，三乙胺(6.14g,60.75mmol)和40mL甲醇，用pH试纸测试pH值大于7时，再加入(Boc)2O(3.45g,15.80mmol)，室温搅拌1h。体系直接旋干得到粗品(3.88g)，未经纯化。
步骤4：1-(叔丁基)2-甲基(4R)-4-氟-2-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
向反应瓶中加入3-((4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-2-基)丙酸粗品(3.88g,12.15mmol)，N,O-二甲基羟胺盐酸盐，HATU(6g,15.80mmol)，三乙胺(6.14g,60.75mmol)和40mL N,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌过夜。体系直接倒入400mL水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥并旋干后经柱层析纯化(PE/EA＝5/1)，得到291mg目标产物，四步总收率：6.6％。
步骤5：1-(叔丁基)2-甲基(4R)-4-氟-2-(3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
向反应瓶中加入1-(叔丁基)2-甲基(4R)-4-氟-2-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(291mg,0.8mmol)和4mL四氢呋喃，该反应混合物在氮气保护下用干冰乙醇浴降温至-70℃，再加入(4-甲氧基苯基)溴化镁(1M,1.6mL)并在此温度反应3h。加入饱和氯化铵溶液(4mL),乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(PE/EA＝1/1)，得到235mg目标产物，收率：72％。
步骤6：甲基(6R)-6-氟-3-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸酯的合成
向反应瓶中加入1-(叔丁基)2-甲基(4R)-4-氟-2-(3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(235mg,0.57mmol)，室温下加入HCl/MeOH(4M,20mL),室温搅拌过夜。反应体系直接旋干得到粗品(167mg)，未经纯化。
步骤7：甲基(2R)-2-氟-5-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸酯的合成
将甲基(6R)-6-氟-3-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-1H-吡咯利嗪-7a(5H)-羧酸酯粗品(167mg,0.57mmol)溶于5mL甲醇中，0℃下加入硼氢化钠(32mg,0.86mmol)并搅拌1h。反应体系旋干，加入5mL冷水，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(PE/EA＝1/1)，得到120mg白色液体，收率：72％。
步骤8：((2R)-2-氟-5-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
将甲基(2R)-2-氟-5-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯利嗪-7a(5H)-羧酸酯(120mg,0.41mmol)溶于1mL四氢呋喃中，0℃下加入氢化铝锂(24mg,0.62mmol)并搅拌1h。向反应体系加入24mg水，24mg的15％的氢氧化钠溶液和72mg的水，再加入少量无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到粗品约110mg目标产物，未经纯化。
步骤9：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R)-2-氟--5-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
用上步所得产物和相应中间体为原料，通过与实施例34相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝665.3[M+H]+.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),7.72-7.59(m,2H),7.42-7.28(m,6H),6.82(d,J＝8.2Hz,2H),5.41(d,J＝53.6Hz,1H),4.66-4.52(m,2H),4.45-4.33(m,2H),3.77(s,3H),3.74-3.58(m,4H),3.39-3.31(m,1H),2.94-2.80(m,1H),2.70-2.61(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.26-2.20(m,1H),2.04-1.51(m,8H).
实施例49
8-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛基-3-基)-6,8-二氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基甲氧基)喹唑啉-7-基)喹啉-6-醇
步骤1：8-溴-6-甲氧基喹啉的合成
向反应瓶中加入化合物6-甲氧基喹啉-8-胺(5.0g,28.70mmol)，溶解于40％ HBr(50mL)中，反应体系冷却至0℃。配制亚硝酸钠(2.57g,37.31mmol)的水溶液(10mL)，然后逐滴加入到反应体系中，在0℃下反应30分钟。在另一个反应瓶中加入溴化亚铜(4.94g,34.44mmol)和40％ HBr(50mL)，将前面得到的反应体系溶液逐滴加入到此反应瓶中，在室温下反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应体系，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，粗品经Prep-TLC分离纯化(PE/EA＝7/1)，得到标题化合物3.56g，白色固体，收率：52％。
步骤2：8-溴喹啉-6-醇的合成
向三口瓶中加入化合物8-溴-6-甲氧基喹啉(3.0g,12.60mmol)，氮气保护，然后冷却反应体系至-78℃，再逐滴加入2.0M的三溴化硼(25.2mL,50.4mmol)，在-78℃下反应1小时，然后恢复室温再反应2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应体系，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，粗品经Prep-TLC分离纯化(PE/EA＝3/1)，得到标题化合物2.40g，白色固体，收率：85％。
步骤3：8-溴-6-(甲氧基甲氧基)喹啉的合成
向三口瓶瓶中加入8-溴喹啉-6-醇(2.25g,10.04mmol)，氮气保护，然后加入干燥的四氢呋喃(30mL)，冰水浴冷却反应体系，再分批次加入氢钠(803mg,20.08mmol)，反应30分钟。然后逐滴加入氯甲基甲醚(970mg,12.05mmol)，再恢复室温反应1小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应体系，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，粗品经Prep-TLC分离纯化(PE/EA＝2/1)，得到标题化合物2.15g，白色固体，收率：80％。
步骤4：6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹啉的合成
向三口瓶中加入8-溴-6-(甲氧基甲氧基)喹啉(300mg,1.12mmol)，双联频那醇硼酸酯(569mg,2.24mmol)，醋酸钾(220mg,2.24mmol)和Pd(dppf)Cl2(81mg,0.11mmol)，然后氮气保护，加入1,4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)，再置换氮气，在80℃下搅拌反应4小时。加入水淬灭反应体系，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，粗品经Prep-TLC分离纯化(PE/EA＝1/1)，得到标题化合物170mg，白色固体，收率：48％。
步骤5：3-溴-2,4-二氟-6-碘苯胺的合成
向反应瓶中加入3-溴-2,4-二氟苯胺(3.3g,15.87mmol)，Ag2SO4(4.9g,15.87mmol)和30mL无水乙醇，缓慢滴加碘(4.03g,15.87mmol)的乙醇溶液，该反应混合物在室温下搅拌4小时。过滤，滤液浓缩后，加入水、乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后过柱纯化(PE/EA＝50/1)，得到2.7g目标产物，收率：52％。
步骤6：2-氨基-4-溴-3,5-二氟苯甲酸的合成
向反应瓶中加入3-溴-2,4-二氟-6-碘苯胺(2.7g,8.08mmol)，K2CO3(2.8g,20mmol)，DMF(30mL)和30mL水，再加入Pd(dppf)Cl2(293mg,0.4mmol)，一氧化碳气体保护，该反应体系加热至90℃搅拌反应过夜。将反应体系冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，收集水相，用稀盐酸调节pH至弱酸性，再用乙酸乙酯萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液后过柱纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到1.0g目标产物，收率：49％。
步骤7：7-溴-6,8-二氟喹唑啉-2,4-二醇的合成
向反应瓶中加入2-氨基-4-溴-3,5-二氟苯甲酸(1.0g,3.98mmol)，尿素(2.4g,39.84mmol)，该反应体系加热至170℃搅拌反应4小时。将反应体系冷却至室温，加入水、乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液后过柱纯化(PE/EA＝5/1)，得到650mg目标产物，收率：59％。
步骤8：7-溴-2,4-二氯-6,8-二氟喹唑啉的合成
向反应瓶中加入7-溴-6,8-二氟喹唑啉-2,4-二醇(300mg,1.09mmol)，三氯氧磷(1.67g,10.86mmol)，DIEA(630mg,4.91mmol)，该反应体系加热至90℃搅拌反应3小时。将反应体系冷却至室温，减压浓缩得粗品，直接用于下一步。
步骤9：叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
向反应瓶中加入7-溴-2,4-二氯-6,8-二氟喹唑啉(300mg,0.95mmol)，DIEA(630mg,4.91mmol)，叔丁基(1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(201mg,0.95mmol)和30mL无水乙醇，该反应体系加热至80℃搅拌反应4小时。将反应体系冷却至室温，加入水、乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液后经Prep-TLC纯化(PE/EA＝8/1)，得到35mg目标产物，两步收率：6％。
步骤10：叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6,8-二氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
向反应瓶中加叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg,0.10mmol)，((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇(24mg,0.15mmol)，碳酸铯(65mg,0.20mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(11mg,0.10mmol)，氮气保护，加入无水THF(1mL)和DMF(1mL)，再次置换氮气，在60℃下搅拌反应4小时。加入水淬灭反应体系，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，粗品经Prep-TLC分离纯化(PE/EA＝2/1)，得到标题化合物22mg，黄色固体，收率：36％。
步骤11：叔丁基(1R,5S)-3-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(6-(甲氧基甲氧基)喹啉-8-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
向反应瓶中加叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6,8-二氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(20mg,0.033mmol)，6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹啉(16mg,0.050mmol)，碳酸铯(22mg,0.066mmol)和Pd(dppf)Cl2(3mg,0.0033mmol)，然后氮气保护，加入1,4-二氧六环(1mL)和水(0.1mL)，再置换氮气，在100℃下搅拌反应2小时。加入水淬灭反应体系，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，粗品经Prep-TLC分离纯化(PE/EA＝1/1)，得到标题化合物10mg，黄色固体，收率：43％。
步骤12：8-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛基-3-基)-6,8-二氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基甲氧基)喹唑啉-7-基)喹啉-6-醇的合成
向反应瓶中加入叔丁基(1R,5S)-3-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(6-(甲氧基甲氧基)喹啉-8-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(10mg,0.014mmol)，溶解于EA(0.5mL)中，然后盐酸-乙酸乙酯溶液(1.5mL)，在室温下反应1小时。旋干反应体系，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至碱性，然后用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品通过薄层硅胶板纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到标题化合物5mg，白色固体，收率：62％。
LC/MS:m/z＝577.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62-8.59(m,1H),7.99-7.95(m,1H),7.55(dd,J＝2.1,43.2Hz,1H),7.31-7.29(m,2H),7.17-7.15(m,1H),5.22(dd,J＝20.4,54.4Hz,1H),4.50-4.41(m,1H),4.24-4.15(m,3H),3.59-3.53(m,3H),3.41-2.93(m,5H),2.44-1.63(m,10H).
实施例50
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H))-基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
步骤1：2,4,7-三氯吡啶并[2,3-d]嘧啶的合成
向反应瓶中加入7-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二醇(200mg，1.01mmol)，DIPEA(774mg，6.00mmol)及3mL甲苯，加入三氯氧磷(459mg，3.00mmol)。110℃搅拌4小时后旋干，粗品直接用于下一步。
步骤2：(1R,5S)-3-(2,7-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(106mg，0.50mmol)，DIPEA(774mg，6.00mmol)及5mL DCM。0℃下加入上一步粗品。搅拌1小时后倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(EA/PE＝2/1)，得到205mg白色固体，两步收率：49％。
步骤3：(1R,5S)-3-(7-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(80mg，0.50mmol)及2mL四氢呋喃，0℃下加入NaH(60％，20mg，0.50mmoL)，该混合物室温搅拌1小时。加入(1R,5S)-3-(2,7-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(200mg，0.49mmol)后反应液继续室温搅拌2小时。反应液倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到120mg白色固体，收率：46％。
步骤4：(1R,5S)-3-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入(1R,5S)-3-(7-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(53mg，0.10mmol)，2-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(31mg，0.10mmol)，碳酸钾(28mg，0.20mmol)及二氧六环/水(2mL/0.2mL)，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(7mg，0.01mmol)。该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌6小时。反应体系降温至室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到23mg黄色固体，收率：34％。
步骤5：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H))-基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
将(1R,5S)-3-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(23mg,0.034mmol)溶于2mL乙酸乙酯，加入HCl/EA(4M，0.5mL)，搅拌10分钟。反应体系倒入10mL水中，碳酸钠调至弱碱性，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC(DCM/MeOH＝5/1)纯化，得到13mg淡黄色固体，两步收率：72％。
LC/MS:m/z＝541.3[M+H]+.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝8.5Hz,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.33-7.29(m,1H),7.17-7.14(m,2H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),5.16(d,J＝53.9Hz,1H),4.29-4.18(m,4H),3.52-3.43(m,4H),3.23-2.88(m,4H),2.10-1.66(m,10H).
实施例51
1-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(3-羟基萘-1-基)异喹啉-4-腈
步骤1：(1R,5S)-3-(3,6-二氯异喹啉-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入1,3,6-三氯异喹啉(100mg，0.43mmol)，DIPEA(129mg，1.00mmol),(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(106mg，0.50mmol)及3mL NMP。100℃搅拌4小时后倒入20mL水中，有固体析出，抽滤，滤饼旋干，得到150mg白色固体，收率：85％。
步骤2：(1R,5S)-3-(3-氯-6-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)异喹啉-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入(1R,5S)-3-(3,6-二氯异喹啉-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(150mg，0.37mmol)，2-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(126mg，0.40mmol)，碳酸钾(138mg，1.0mmol)及二氧六环/水(4mL/0.4mL)，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(15mg，0.02mmol)。该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌6小时。反应体系降温至室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到135mg白色固体，收率：66％。
步骤3：(1R,5S)-3-(3-氯-4-碘-6-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)异喹啉-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将(1R,5S)-3-(3-氯-6-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)异喹啉-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(112mg，0.2mmol)溶于3mL乙腈，0℃下加入NIS(54mg，0.24mmol)，室温搅拌2小时。反应液旋干，Prep-TLC(PE/EA＝2/1)纯化，得130mg白色固体，收率95％
步骤4：(1R,5S)-3-(3-氯-4-氰基-6-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)异喹啉-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入(1R,5S)-3-(3-氯-4-碘-6-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)异喹啉-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(130mg，0.19mmol)，氰化亚铜(43mg，0.48mmol)，0.1mL吡啶及1mL DMSO，该反应混合物在氮气保护下加热至130℃搅拌1小时。反应体系降温至室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(PE/EA＝2/1)，得到77mg白色固体，收率：69％。
步骤5：(1R,5S)-3-(4-氰基-3-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)异喹啉-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(13mg，0.082mmol)及2mL四氢呋喃，0℃下加入NaH(60％，4mg，0.10mmoL)，该混合物室温搅拌1小时。加入(1R,5S)-3-(3-氯-4-氰基-6-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)异喹啉-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(40mg，0.068mmol)后反应液继续室温搅拌2小时。反应液倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到18mg白色固体，收率：37％。
步骤6：1-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(3-羟基萘-1-基)异喹啉-4-腈的合成
将(1R,5S)-3-(4-氰基-3-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)异喹啉-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(18mg,0.025mmol)溶于2mL乙酸乙酯，加入HCl/EA(4M，0.5mL)，搅拌10分钟。反应体系倒入10mL水中，碳酸钠调至弱碱性，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC(DCM/MeOH＝5/1)纯化，得到12mg灰色固体，收率：84％。
LC/MS:m/z＝564.3[M+H]+.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.87-7.83(m,2H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.14-7.07(m,2H),7.00(s,1H),5.36(d,J＝51.8Hz,1H),4.44-4.31(m,2H),4.22-4.15(m,2H),3.78-3.31(m,6H),3.22-3.05(m,2H),2.53-1.92(m,10H).
实施例52
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
步骤1：(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((3-(4-甲氧基苯基)四氢)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入(3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(130mg，0.53mmol)及5mL四氢呋喃，0℃下加入NaH(60％，64mg，1.6mmoL)，该混合物室温搅拌1小时。加入(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-yl)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(173mg，0.40mmol)后反应液继续室温搅拌2小时。反应液倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1)，得到75mg黄色固体，收率：29％。
步骤2：(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((3-(4-甲氧基苯基)四氢)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg，0.078mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(40mg，0.078mmol)，碳酸钾(21mg，0.15mmol)及二氧六环/水(2mL/0.2mL)，置换氮气后加入5mg Pd(dppf)Cl2。该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌6小时。反应体系降温至室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1)，得到31mg灰色固体，收率：40％。
步骤3：(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((3-(4-甲氧基苯基))四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(30mg，0.030mmol)溶于1mL DMF，室温下加入CsF(10mg)后搅拌过夜。反应体系倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，粗品直接用于下一步反应。
步骤4：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的合成
将上步粗品溶于2mL乙酸乙酯，加入HCl/EA(4M，0.5mL)，搅拌10分钟。反应体系倒入10mL水中，碳酸钠调至弱碱性，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化，得到12mg灰色固体，两步收率：38％。
LC/MS:m/z＝689.3[M+H]+.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),7.71-7.62(m,1H),7.29-7.10(m,4H),6.78-6.69(m,2H),4.59-4.43(m,2H),4.31-4.20(m,2H),3.56-3.35(m,5H),3.25(s,3H),3.23-3.19(m,1H),2.95-2.84(m,1H),2.79-2.71(m,1H),2.35-2.24(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.99-1.64(m,10H).
实施例53～140的化合物按照与上述实施例所阐述操作类似的操作，利用市售的相应试剂为原料制备以下化合物。
表1
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实施例138
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((3S，7aR)-3-(4-氟苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
以合成路线所画起始物料为原料，分离所需异构体，通过与实施例34相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝671.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),7.34-7.28(m,3H),7.21-7.16(m,2H),7.06(brs,1H),7.02-6.87(m,2H),4.65-4.56(m,1H),4.41-4.35(m,1H),4.30-4.21(m,2H),3.76-3.37(m,6H),2.85-2.81(m,1H),2.61-2.59(m,1H),2.30-2.29(m,1H),2.13-2.11(m,1H),1.98-1.81(m,4H),1.76-1.61(m,5H).
实施例139
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((3R，7aS)-3-(4-氟苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
以合成路线所画起始物料为原料，通过与实施例34相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝671.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),7.33-7.31(m,3H),7.20-7.16(m,2H),7.05(brs,1H),6.95-6.87(m,2H),4.39-4.08(m,5H),3.66-3.52(m,5H),2.90-2.82(m,1H),2.62-2.54(m,1H),2.34-2.29(m,1H),2.17-2.11(m,1H),1.93-1.81(m,4H),1.75-1.56(m,5H).
实施例140
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧基-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇(Trans racemate)
步骤1、步骤2以合成路线所画起始物料为原料，通过与实施例34相似的方法合成得到所需中间体。
步骤3：2-(3-氯丙基)-5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧基-5-基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯的合成
将5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧基-5-基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(5.0g，17.66mmol)和1-溴-3-氯丙烷(5.56g，35.32mmol)溶于10mL DMF和40mL THF，冰浴下分批加入氢钠(1.06g，26.49mmol)后，室温搅拌1-2h。反应体系倒入100mL饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，粗品柱层析纯化(PE\EA＝8\1)得类白色固体4.1g，收率：64.6％。
步骤4：3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧基-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(Trans racemate)的合成
将上步产品(4.1g，11.40mmol)溶于40mL甲醇，加入醋酸(1.03g，17.1mL)，再分批冰浴下加入NaBH3CN(1.07g，17.1mL)，室温搅拌3小时。反应体系浓缩干，加入100mL水，碳酸钠调至弱碱性，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，粗品柱层析纯化(PE\EA＝5\1)洗脱得到顺式中间体1.8g淡黄色油状物，(PE\EA＝2\1)洗脱得到反式中间体1.5g类白色固体，总收率：88.9％。
以上述反式中间体为原料，通过与实施例34相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝733.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(brs,1H),9.12(s,1H),7.76-7.73(m,1H),7.61-7.54(m,1H),7.40(s,1H),7.35(s,1H),7.30(d,1H,J＝ 8.0Hz),7.25(s,1H),7.17(d,1H,J＝8.4Hz),4.50-4.40(m,2H),4.30-4.27(m,1H),4.23-4.18(m,2H),3.65-3.56(m,4H),2.32-2.30(m,1H),2.23-2.17(m,1H),2.15-2.05(m,2H),1.96-1.93(m,1H),1.88-1.85(m,2H),1.65-1.51(m,7H).
实施例141(Trans isomer 1)，实施例142(Trans isomer 2)
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧基-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
步骤1：(3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧基-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基(S)-2-苯基丙酸酯的合成
向反应瓶中加入(3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代醇-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(反式消旋体，297mg，1.0mmol)，(S)-2-苯基丙酸(180mg，1.2mmol)，DMAP(12mg，0.1mmol)及5mL二氯甲烷，室温下分批次加入EDCI(288mg，1.5mmoL)，该混合物室温搅拌过夜。反应液倒入20mL水中，二氯甲烷萃取，有机相干燥并旋干后经柱层析纯化(DCM/MeOH＝50/1)，得到上点(TLC spot 1)120mg，为淡黄色固体；下点(TLC spot 2)130mg，为淡黄色固体。总收率：58％。
步骤2：(3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代醇-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
将(3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧基-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基(S)-2-苯基丙酸酯(TLC spot1，120mg，0.28mmol)溶于MeOH/H2O(3mL/0.3mL)，加入NaOH(40mg，1.0mmol)，混合物室温搅拌1小时。反应体系倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相用1M NaOH水溶液反洗一次，干燥并旋干，得到85mg目标产物(Trans isomer 1)，收率：100％。
步骤3：4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧基-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇的合成
以上步产物(Trans isomer 1)为原料，通过与实施例34相似的方法得到目标产物(即实施例141，Trans isomer 1)。
LC/MS:m/z＝733.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(brs,1H),9.12(s,1H),7.76-7.73(m,1H),7.61-7.54(m,1H),7.40(s,1H),7.35(s,1H),7.30(d,1H,J＝8.0Hz),7.25(s,1H),7.17(d,1H,J＝8.4Hz),4.50-4.40(m,2H),4.30-4.27(m,1H),4.23-4.18(m,2H),3.65-3.56(m,4H),2.32-2.30(m,1H),2.23-2.17(m,1H),2.15-2.05(m,2H),1.96-1.93(m,1H),1.88-1.85(m,2H),1.65-1.51(m,7H).
以步骤1产物(TLC spot 2)为原料，相同的方法，可得到实施例142，Trans isomer2。
LC/MS:m/z＝733.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(brs,1H),9.12(s,1H),7.76-7.73(m,1H),7.61-7.54(m,1H),7.40(s,1H),7.35(s,1H),7.30(d,1H,J＝8.0Hz),7.25(s,1H),7.17(d,1H,J＝8.4Hz),4.50-4.40(m,2H),4.30-4.27(m,1H),4.23-4.18(m,2H),3.65-3.56(m,4H),2.32-2.30(m,1H),2.23-2.17(m,1H),2.15-2.05(m,2H),1.96-1.93(m,1H),1.88-1.85(m,2H),1.65-1.51(m,7H).
实施例143
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((5'-(4-(三氟甲氧基)苯基)二氢-1'H，3'H-螺并[环丙烷-1,2'-吡咯里嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基]吡啶并[4,3d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
以合成路线所画起始物料为原料，步骤4以1,1-双(溴甲基)环丙烷为氮烷基化试剂，通过与实施例34相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝727.3[M+H]+.
实施例144
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
步骤1：1-(叔丁基)2-甲基4-氟-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
向反应瓶中加入1-(叔丁基)2-甲基-4-羟基-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.59g，10.0mmol)及25mL二氯甲烷，0℃下加入DAST(2.4g，15.0mmoL)，该混合物室温搅拌4小时。反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取，有机相干燥并旋干，粗品柱层析纯化(PE\EA＝5\1)得到1.7g无色油状物，收率：65％。
步骤2：4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
以上步产品为原料，通过与实施例34相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝719.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),7.65-7.55(m,2H),7.47(d,2H,J＝8.4Hz),7.37-7.30(m,4H),7.23-7.15(m,4H),5.19(s,0.5H),5.07(s,0.5H),4.47-4.32(m,4H),3.98(s,0.5H),3.91(s,0.5H),3.65-3.47(m,4H),3.04-2.98(m,1H),2.78-2.70(m,1H),2.56-2.50(m,1H),2.17-2.12(m,1H),1.99-1.87(m,3H),1.76-1.60(m,5H).
实施例145
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((3-(4,4-二氟色氨-6-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
步骤1：7-溴-1,1-二氟色满的合成
向反应瓶中加入6-溴-4-二氢色原酮(5.0g，22.03mmol)及20mL BAST，该混合物70℃搅拌过夜。反应液倒入200mL冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，粗品柱层析纯化(PE\EA＝8\1)得淡黄色油状物2.1g，收率：38.2％。
以上述中间体为原料，通过与实施例34相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝745.3[M+H]+.
实施例146
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((3-(1,1-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
步骤1：2-(4-溴-2-(羟甲基)苯基)丙-2-醇的合成
向三口反应瓶中加入5-溴苯并呋喃-1(3H)-酮(6.4g，30.00mmol)及50mL四氢呋喃，0℃下加入甲基溴化镁(60mL，120.00mmoL)，该混合物加热回流反应过夜。反应液倒入200mL饱和氯化铵中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，粗品柱层析纯化(PE\EA＝2\1)得淡黄色固体2.5g，收率：34％。
步骤2：5-溴-1,1-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃的合成
向反应瓶中加入2-(4-溴-2-(羟甲基)苯基)丙-2-醇(2.5g，10.20mmol)及20mL甲苯，室温下加入磷酸 (1.5g，15.30mmol)，反应加热至80℃搅拌2小时。反应体系降温至室温后倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，粗品柱层析纯化(PE\EA＝10\1)得类白色固体1.5g，收率：65.2％。
以上述中间体为原料，通过与实施例34相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝723.3[M+H]+.
实施例147
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((3-(4-(二氟(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
步骤1：(4-溴苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮的合成
向反应瓶中加入1,4-二溴苯(5.0g，21.2mmol)及30mL四氢呋喃，-78℃下加入n-BuLi(2.5M，8.5mL，21.2mmoL)，-78℃下搅拌1小时。加入N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(4.41g，25.44mmol)，-78℃下再搅拌1小时，反应液倒入100mL饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，粗品柱层析纯化(PE\EA＝3\1)得类白色固体4.5g，收率：79.8％。
步骤2：4-((4-溴苯基)二氟甲基)四氢-2H-吡喃的合成
向反应瓶中加入(4-溴苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(4.5g，16.72mmol)及20mLBAST，该混合物70℃搅拌过夜。反应液倒入200mL冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，粗品柱层析纯化(PE\EA＝8\1)得淡黄色油状物3.1g，收率：63.7％
以上述中间体为原料，通过与实施例34相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝787.3[M+H]+.
实施例148
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((3-(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基-1,1,3,3-d4)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
步骤1：(4-溴-1,2-亚苯基)双(甲烷-d2-ol)的合成
向反应瓶中加入4-溴邻苯二甲酸二甲酯(5.0g，18.32mmol)及50mL四氢呋喃，0℃下加入LiAlD4(1.04g，27.47mmoL)，该混合物0℃搅拌1小时。反应完全后，冰浴下向体系滴加1mL水、1mL15％得氢氧化钠水溶液，搅拌5分钟后再加入3mL水。加入适量无水硫酸镁，室温搅拌15分钟，体系抽滤，滤液浓缩干得到3.5g类白色固体，收率：86％。
步骤2：5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-1,1,3,3-d4的合成
向反应瓶中加入(4-溴-1,2-亚苯基)双(甲烷-d2-ol)(3.5g，15.84mmol)及30mL甲苯，室温下加入磷酸(2.33g，23.76mmol)，反应加热至80℃搅拌2小时。反应体系降温至室温后倒入80mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，粗品柱层析纯化(PE\EA＝10\1)得类白色固体2.3g，收率：72％。
以上述中间体为原料，通过与实施例34相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝663.3[M+H]+.
实施例149
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((3-(1,1,3,3-四甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
以合成路线所画起始物料为原料，通过与实施例34和实施例146相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝715.4[M+H]+.
实施例150
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((3-(2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
步骤1：5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-醇的合成
向反应瓶中加入5-溴-1,3-二氢-2H-茚-2-酮(5.0g，23.70mmol)及30mL甲醇，0℃下加入NaBH4(1.08g，28.44mmoL)，该混合物室温搅拌2小时。加入稀盐酸淬灭反应，体系浓缩除去甲醇。再加水乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干得到4.6g类白色固体，收率：92％。
步骤2：5-溴-2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚的合成
向反应瓶中加入5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(4.6g，21.60mmol)，碳酸钾(8.94g，64.79mmol)及DMF(50mL)，室温下加入碘甲烷(6.13g，43.20mmol)。该反应混合物在氮气保护下加热至80℃搅拌16小时。反应体系降温至室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，粗品柱层析纯化(PE\EA＝5\1)得到2.8g无色油状物，收率：57.1％。
以上述中间体为原料，通过与实施例34相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝687.3[M+H]+.
实施例151
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((3-(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基-1,1-d2)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
以合成路线所画起始物料为原料，通过与实施例34和实施例148相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝697.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.03(s,1H),8.00-7.97(m,1H),7.79-7.73(m,1H),7.57(d,1H,J＝6.0Hz),7.35-7.32(m,2H),7.05-6.97(m,2H),4.44-4.4(m,2H),4.32-4.18(m,2H),3.76-3.45(m,12H),2.76-2.74(m,1H),2.17-2.11(m,2H),1.88-1.57(m,6H).
实施例152
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((3-(2-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
步骤1：5-溴-2-氟-2,3-二氢-1H-茚的合成
向反应瓶中加入5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(3.0g，14.08mmol)及25mL二氯甲烷，0℃下加入DAST(3.4g，21.13mmoL)，该混合物室温搅拌4小时。反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取，有机相干燥并旋干，粗品柱层析纯化(PE\EA＝5\1)得到1.2g无色油状物，收率：39.6％。
以上述中间体为原料，通过与实施例34相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝675.3[M+H]+.
实施例153
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((3-(1,2,3,4-四氢-1,4-环氧萘-6-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
步骤一：6-溴-1,4-二氢-1,4-环氧萘的合成
称取1,4-二溴-2-氟苯(50g,0.20mol)和呋喃(40g,0.59mol)溶于甲苯(150mL)中，氮气置换3次，降温至-30℃，缓慢滴加正丁基锂(80mL,2.5M)。滴毕，升温至室温搅拌0.5小时。将反应倒入至饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩干，经柱层析(PE/EA＝10:1)纯化得无色油状物30g，收率：68％。
步骤二：2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(1,4-二氢-1,4-环氧萘-6-基)-5-氧代戊酸甲酯的合成
称取6-溴-1,4-二氢-1,4-环氧萘(30g,0.13mol)溶于四氢呋喃(150mL)中，氮气置换3次，降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(54mL,2.5M)。滴毕，在-78℃条件下搅拌0.5小时，备用。
称取化合物Boc-L-焦谷氨酸甲酯(33g,0.13mol)溶于四氢呋喃(330mL)中，氮气置换3次，降温至-78℃，缓慢加入上述反应液，控温＜-55℃。滴毕，在-78℃条件下搅拌0.5小时。将反应倒入至饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干，得粗品淡黄色油状物60g。
步骤三：5-(1,4-二氢-1,4-环氧萘-6-基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯的合成
将上一步粗品溶于二氯甲烷(60mL)中，冰水浴条件下缓慢加入三氟乙酸(60mL)，加毕。升温至室温搅拌1小时，减压浓缩干，粗品用碳酸氢钠水溶液调PH至7-8，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经柱层析(PE/EA＝3:1)纯化得浅黄色油状物11g，收率：30％(两步)。
步骤四：2-(3-氯丙基)-5-(1,4-二氢-1,4-环氧萘-6-基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯的合成
称取5-(1,4-二氢-1,4-环氧萘-6-基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(4g,14.9mmol)和1-溴-3-氯丙烷(4g,22.3mmol)溶于THF/DMF(36mL/3.6mL)中，氮气置换三次，缓慢加入氢化钠(892mg,22.3mmol)，加毕，室温搅拌1小时，将反应体系倒入至饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干，经柱层析(PE/EA＝5:1)纯化得无色油状物3.7g，收率：73％。
步骤五：3-(1,4-二氢-1,4-环氧萘-6-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯的合成
称取2-(3-氯丙基)-5-(1,4-二氢-1,4-环氧萘-6-基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(3.7g,10.7mmol)溶于甲醇(37mL)中，依次加入冰乙酸(965mg,16.0mmol)和氰基硼氢化钠(1.0g,16.0mmol)，室温搅拌1小时，反应体系用碳酸氢钠水溶液淬灭，减压浓缩除去大部分甲醇，粗品加水乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干，经柱层析(PE/EA＝1:1)纯化收集下点得无色油状物1.6g，收率：50％。
步骤六：3-(1,2,3,4-四氢-1,4-环氧萘-6-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯的合成
称取3-(1,4-二氢-1,4-环氧萘-6-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(3.5g,11.2mmol)溶于冰乙酸(18mL)中，氮气置换3次，加入钯碳10％(1.0g)，氢气置换3次并再氢气球下室温搅拌1小时，反应体系垫硅藻土过滤，浓缩干，用碳酸氢钠水溶液调PH至碱性，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干，经反相分离得浅黄色油状物1.6g，收率：46％。
步骤4：4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((3-(1,2,3,4-四氢-1,4-环氧萘-6-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇的合成
以上步产物为原料，通过与实施例34相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝721.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H),9.13(s,1H),7.77-7.73(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.40(s,1H),7.28-7.21(m,2H),7.11-7.04(m,2H),5.32-5.22(m,2H),4.45-4.18(m,5H),3.74-3.71(m,1H),3.65-3.56(m,4H),2.77-2.74(m,1H),2.18-2.08(m,2H),1.91-1.66(m,14H).
实施例154
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((3-(螺[环丙烷-1,4'-异色烷]-6'-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
步骤1：(1-(3-溴苯基)环丙基)甲醇的合成
向反应瓶中加入1-(3-溴苯基)环丙烷-1-甲酸 (4.82g，20.00mmol)及20mL四氢呋喃，0℃下加入BH3-THF(1M，30mL)，该混合物室温搅拌4小时。加入甲醇淬灭反应。体系浓缩干得粗品直接用于下步反应。
步骤2：1-溴-3-(1-((甲氧基甲氧基)甲基)环丙基)苯的合成
上述粗品加入30mL二氯甲烷溶解，室温下加入TEA(6.06g，60.00mmol),0℃下加入MOMOCl(2.42g，30.00mmol)。该反应混合物在氮气保护下室温搅拌8小时。反应体系降温至室温后倒入100mL水中，二氯甲烷萃取，有机相稀盐酸反洗2次，干燥并旋干得粗品直接用于下步反应。
步骤3：6'-溴螺[环丙烷-1,4'-异色烷]的合成
将步骤2所得粗品 溶于30mL DCM，0℃下加入TMSOTf (13.33g，60.00mmol)后搅拌2小时。反应直接旋干，粗品柱层析纯化(PE\EA＝5\1)得到1.8g淡黄色油状物，收率：37.5％(3步)。
以上述中间体为原料，通过与实施例34相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝735.3[M+H]+.
实施例155
5-(7a-(((4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
步骤1：2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代-5-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)戊酸甲酯的合成
向反应瓶中加入5-溴苯并呋喃-1(3H)-酮(2.1g，10.0mmol)，1-(叔丁基)2-甲基5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.4g，10.0mmoL)及20mL超干四氢呋喃，0℃下滴加正丁基锂(2.5M，4.0mL，10.0mmoL)，加完后0℃搅拌1小时。反应液倒入100mL饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，经柱层析纯化(PE/EA＝5/1)，得到160mg黄色固体，收率：4％。
步骤2：5-(7a-(((4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的合成
以上述上步产物为原料，通过与实施例34相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝709.3[M+H]+.
实施例156
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((3-(3,3-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
以合成路线所画起始物料为原料，通过与实施例34、实施例146和实施例154相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝723.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.28(brs,1H),9.12(s,1H),7.77-7.73(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.30(s,1H),7.25-7.21(m,2H),7.16(1H,d,J＝2.8Hz),7.07-7.04(m,1H),4.88(s,2H),4.49-4.31(m,3H),4.25-4.18(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.65-3.55(m,4H),2.78(brs,1H),2.56-2.50(m,1H),2.18-2.10(m,2H),1.92-1.80(m,4H),1.79-1.63(m,6H),1.34(s,6H).
实施例157
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((3-(1,3,4,5-四氢苯并[c]氧杂环基-7-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5,6-二氟萘-2-醇
以合成路线所画起始物料为原料，通过与实施例34和实施例154相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS：m/z＝723.3[M+H]+
实施例158
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((3-(4-氟苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基-3d)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
步骤1：5-(4-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯-5-d的合成
向反应瓶中加入5-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(2.21g，10.00mmol)及20mL甲醇，0℃下加入醋酸(0.9g，15.00mmoL)，NaBD3CN(0.99g，15.00mmoL)，该混合物室温搅拌2小时。反应液倒入100mL水中，碳酸钠调pH至9左右，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干得粗品直接用于下步反应。
以上述中间体为原料，通过与实施例34相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝672.3[M+H]+.
实施例159
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((3-(4-氟苯基)-3-甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇(Trans racemate)
步骤1：(E)-3-(4-氟苯基)丁-2-烯酸乙酯的合成
向反应瓶中加入2-(二甲氧基磷酰基)乙酸乙酯(14.7g，75.0mmol)及50mL四氢呋喃，0℃下分批加入NaH(60％，3.2g，80mmoL)，该混合物室温搅拌1小时。加入4-氟苯乙酮(7.0g，50.7mmol)后反应液继续室温搅拌16小时。反应液倒入200mL饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干得粗品直接用于下步反应。
步骤2：(E)-3-(4-氟苯基)丁-2-烯-1-醇的合成
将上述粗品溶于50mL四氢呋喃中，冰浴下加入LiAlH4(1.91g，50.0mmol)。该反应混合物在室温搅拌2小时。反应完全后，冰浴下向体系滴加1.9mL水、1.9mL15％的氢氧化钠水溶液，搅拌5分钟后再加入5.7mL水。加入适量无水硫酸镁，室温搅拌15分钟，体系抽滤，滤液浓缩干，粗品柱层析纯化(PE\EA＝2\1)得到3.5g类白色固体，收率：42.2％(2步)。
步骤3：(E)-1-(4-溴丁-2-烯-2-基)-4-氟苯的合成
将E)-3-(4-氟苯基)丁-2-烯-1-醇(3.5g，21.06mmol)溶于30mL乙醚，氮气保护，冰浴下加入三溴化磷(6.84g，25.27mmol)，反应室温搅拌反应15分钟，反应体系100mL冰水中，石油醚萃取，有机相干燥并旋干，粗品直接用于下一步反应。
步骤4：1-(叔丁基)2-甲基(E)-2-(3-(4-氟苯基)丁-2-烯-1-基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
将Boc-L-脯氨酸甲酯(4.13g，18.00mmol)溶于40mL干燥四氢呋喃，氮气保护-78℃滴加LDA(2M,13.5mL，27.00mmol)，搅拌30分钟。将步骤3所得粗品溶于10mL四氢呋喃后，-78℃滴加到反应体系，反应再搅拌反应2小时。反应体系直接倒入饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩干得粗品直接用于下步反应。
步骤5：(E)-2-(3-(4-氟苯基)丁-2-烯-1-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成
将步骤4所得粗品溶于40mL盐酸乙酸乙酯溶液，室温搅拌1小时。反应体系直接直接浓缩干后加水，水相先用乙酸乙酯萃取2次，再用碳酸钠将水相调至碱性，再用乙酸乙酯萃取，调碱后萃取有机相干燥浓缩干得纯品1.5g，收率：30％(2步)。
步骤6：3-(4-氟苯基)-2-碘-3-甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯的合成
将(E)-2-(3-(4-氟苯基)丁-2-烯-1-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(1.5g，5.41mmol)溶于20mL乙酸乙酯，0℃加入单质碘(1.98g，8.11mmol)，加完反应室温搅拌反应2小时。反应体系直接倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用适量亚硫酸氢钠水溶液洗2次，干燥浓缩干得到粗品直接用于下步反应。
步骤7：3-(4-氟苯基)-3-甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯的合成
将步骤6所得粗品溶于20mL甲苯，室温下加入三正丁基锡氢(3.15g，10.82mmol)，AIBN(88mg，0.54mmol)反应加热至80℃反应2小时。反应体系直接倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用干燥浓缩干，粗品柱层析纯化(PE\EA＝8\1)洗脱得到顺式中间体～0.6g淡黄色油状物，PE\EA＝2\1)洗脱得到反式中间体～0.5g淡黄色固体，总收率：73.3％(2步)。
以上述反式中间体为原料，通过与实施例140相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝685.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),7.48-7.44(m,2H),7.37-7.33(m,1H),7.25-7.17(m,3H),7.04-6.99(m,2H),4.68-4.41(m,5H),3.74-3.52(m,4H),2.88-2.82(m,1H),2.37-2.23(m,4H),2.11-1.93(m,4H),1.87-1.59(m,7H).
实施例160
4-((3R，7aR)-7a-(((4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)苯基二甲基氨基甲酸酯(Trans racemate)
步骤1：4-((3R，7aR)-7a-(((4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)苯酚的合成
向反应瓶中加入叔丁基(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((3R，7aR)-3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg，0.47mmol)及5mL二氯甲烷，0℃下加入BBr3(1M，1.5mL，1.5mmoL)，该混合物室温搅拌1小时。反应液倒入20mL水中，二氯甲烷萃取，有机相干燥并旋干得粗品直接用于下步反应。
步骤2：叔丁基(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((3R，7aR)-3-(4-羟基苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将上述粗品溶于5mL二氯甲烷，室温下加入TEA(152mg，1.5mmoL),Boc2O(110mg，0.5mmoL)，该反应混合物在室温搅拌1小时。反应体系降直接浓缩干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝30/1)，得到120mg灰色固体，收率：40.8％(2步)。
步骤3：叔丁基(1R，5S)-3-(7-氯-2-(((3R，7aR)-3-(4-((二甲基氨基甲酰基)氧基)苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔丁基(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((3R，7aR)-3-(4-羟基苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg，0.19mmol)溶于3mL二氯甲烷，室温下加入DIEA(74mg，0.57mmoL),二甲氨基甲酰氯(41mg，0.38mmoL)后搅拌过夜。反应体系降直接浓缩干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝40/1)，得到60mg灰色固体，收率：45.1％。
以上述中间体为原料，通过与实施例34相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝740.3[M+H]+.
实施例161
3-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧基-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺(Trans racemate)
步骤1：1-溴-3-氯-2-碘-5-硝基苯的合成
向反应瓶中加入2-溴-6-氯-4-硝基苯胺(10g，40.0mmol)，碘化钾(13.3g，80.1mmol)，碘化亚铜(15.2g，80.0mmol)及100mL乙腈，室温下加入亚硝酸叔丁酯(5.5g，53.4mmoL)，该混合物80℃搅拌过夜。反应液倒入500mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干得粗品直接用于下步反应。
步骤2：3-溴-5-氯-4-碘苯胺的合成
向反应瓶中加入1-溴-3-氯-2-碘-5-硝基苯(上步所得粗品)，10mL浓盐酸及100mL乙醇，室温下加入铁粉(6.7g，119.6mmol)，该混合物80℃搅拌2小时。反应液倒入500mL水中，氢氧化钠调节pH值至碱性，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干得粗品直接用于下步反应。
步骤3：叔丁基(3-溴-5-氯-4-碘苯基)氨基甲酸酯的合成
向反应瓶中加入3-溴-5-氯-4-碘苯胺(上步所得粗品)，三乙胺(8.1g，80.2mmoL)，DMAP(1.2g，9.8mmoL)及100mL二氯甲烷，室温下加入Boc2O(17.4g，80.0mmol)，该混合物50℃搅拌过夜。反应液倒入500mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，经柱层析纯化(DCM/MeOH＝50/1)得3.5g浅黄色固体，三步收率：20％。
步骤4：叔丁基(3-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯的合成
向反应瓶中加入叔丁基(3-溴-5-氯-4-碘苯基)氨基甲酸酯(3.5g，8.1mmoL)，2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(3.1g，16.2mmoL)，碘化亚铜(1g，5.3mmoL)及50mL DMF，该混合物于氮气保护下90℃搅拌4小时。反应液倒入200mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，经柱层析纯化(DCM/MeOH＝50/1)得1.6g浅黄色固体，收率：53％。
步骤5：3-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺的合成
向反应瓶中加入叔丁基(3-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯(1.6g，4.3mmoL)，及20mL二氯甲烷，室温下加入2mL三氟乙酸，室温4小时。反应液倒入10mL水中，氢氧化钠调节pH值至碱性，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，得1.2黄色固体，收率：100％。
步骤6：3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺的合成
向反应瓶中加入3-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺(1.2g，4.38mmol)，联硼酸频那醇酯(1.3g，5.1mmol)，乙酸钾(1.0g，10.2mmol)及10mL二氧六环，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(220mg，0.3mmol)。该反应混合物在氮气保护下加热至80℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1)，得到830mg白色固体，收率：59％。
步骤7：3-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧基-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺(Trans racemate)的合成
以合成路线所画硼酸酯为原料，通过与实施例34相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝748.2[M+H]+.
实施例162
3-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧基-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)苯胺(Trans racemate)
步骤1：2-溴-1-((1,1,1,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)-4-硝基苯的合成
向反应瓶中加入3-溴-4-氟硝基苯(2.2g，10.0mmol)，六氟异丙醇(2.52g，15.0mmol)及15mL四氢呋喃，0℃下加入叔丁醇钾(2.24g，20.0mmoL)，该混合物加热至50℃搅拌6小时。反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干得粗品直接用于下步反应。
步骤2：3-溴-4-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)苯胺的合成
将上述粗品溶于20mL乙醇，室温下加入4mL水，铁粉(2.79g，50.0mmoL),氯化铵(2.68g，50.0mmoL)，该反应混合物80℃搅拌4小时。反应体系加乙酸乙酯稀释，抽滤，滤液浓缩干得粗品，粗品经柱层析纯化(PE\EA＝5/1)，得到300mg灰色固体，收率：8.9％(2步)。
以上述中间体为原料，通过与实施例161相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝812.3[M+H]+.
实施例163
3-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧基-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3d]嘧啶-7-基)-4-(三氟甲氧基)(Trans racemate)
以合成路线所画起始物料为原料，通过与实施例161相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝730.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),7.24-7.15(m,3H),7.03-7.00(m,1H),6.88-6.86(m,1H),6.78-6.75(m,1H),4.62-4.31(m,5H),3.81(brs,2H),3.73-3.57(s,4H),2.62-2.52(m,1H),2.38-2.24(m,2H),2.17-1.99(m,4H),1.76-1.56(m,7H).
实施例164
3-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧基-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3d]嘧啶-7-基)-5-氟-4-(三氟甲氧基)(Trans racemate)
步骤1：2-溴-6-氟-4-硝基苯酚的合成
向反应瓶中加入2-氟-4-硝基苯酚(2.0g，12.74mmol)及20mL乙腈，0℃下加入NBS(2.72g，15.29mmol)，该混合物室温搅拌1小时。反应液倒入80mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相用适量亚硫酸氢钠水溶液洗2次，干燥并旋干，快速柱层析纯化(PE/EA＝5/1)，得到2.2g黄色固体，收率：73.3％。
步骤2：1-溴-3-氟-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯的合成
向反应瓶中加入2-溴-6-氟-4-硝基苯酚(2.2g，7.33mmol)、三氟甲磺酸银(5.65g，21.99mmol)、N-氟代双苯磺酰胺(6.93g，21.99mmol)、Selectfluor(7.79g，21.99mmol)、氟化铯(3.34g，21.99mmol)、2,6-二叔丁基苯酚(6.05g，29.32mmol)和100mL甲苯，再室温搅拌下加入2-氟吡啶(2.85g，29.32mmol)、(三氟甲基)三甲基硅烷(5.21g，36.65mmol)。该反应混合物在氮气保护下加热至70℃搅拌6小时。反应体系降温至室温后直接过滤，滤液倒入200mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，粗品柱层析纯化(PE/EA＝50/1)，得到0.4g黄色固体，收率：14.1％。
以上述中间体为原料，通过与实施例161相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝748.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.11(s,1H),7.35-7.33(m,2H),7.18-7.16(m,1H),6.66-6.57(m,2H),5.88(brs,2H),4.41-4.38(m,2H),4.29-4.17(m,3H),3.61-3.55(m,4H),2.30-2.10(m,4H),1.96-1.85(m,3H),1.61-1.53(m,7H).
实施例165
5-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧基-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-(三氟甲基)-[1，1'-联苯]-3-胺(Trans racemate)
步骤1：叔丁基(1R，5S)-3-(7-(5-氨基-2-(三氟甲基)-[1，1'-联苯]-3-基)-2-((3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧基-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(Trans racemate)的合成
向反应瓶中加入叔丁基(1R，5S)-3-(7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2-((3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧基-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(实施例161中间体，反式消旋体，85mg，0.1mmol)，苯硼酸(24mg，0.2mmol)，碳酸钾(41mg，0.3mmol)及二氧六环/水(2mL/0.2mL)，置换氮气后加入1mg Pd(dppf)Cl2。该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌6小时。反应体系降温至室温后倒入5mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到60mg灰色固体，收率：67％。
步骤2：5-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧基-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-(三氟甲基)-[1，1'-联苯]-3-胺(Trans racemate)的合成
将叔丁基(1R，5S)-3-(7-(5-氨基-2-(三氟甲基)-[1，1'-联苯]-3-基)-2-((3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧基-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60mg，0.067mmol)溶于2mL乙酸乙酯，加入HCl/EA(4M，0.5mL)，搅拌10分钟。反应体系倒入10mL水中，碳酸钠调至弱碱性，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化，得到45mg灰色固体，收率：85％。
LC/MS:m/z＝790.3[M+H]+.
实施例166
3-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧基-5-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3d]嘧啶-7-基)-4-乙炔基苯胺(Trans racemate)
步骤1：3-溴-4-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苯胺的合成
向反应瓶中加入3-溴-4-碘苯胺(1.0g，3.36mmol)及10mL DMF，室温下加入三异丙基硅基乙炔(1.23g，6.72mmoL)、TEA(1.36g，13.44mmoL)、碘化亚铜(65mg，0.34mmoL)和Pd(PPh3)2Cl2(239mg，0.34mmoL)，该混合物70℃搅拌4小时。反应液倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干,粗品柱层析纯化(PE/EA＝10/1)得到0.6g淡黄色固体，收率：50.9％。
步骤2：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-4-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯胺的合成
向反应瓶中加入3-溴-4-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苯胺(0.6g，1.70mmol)，联硼酸频那醇酯(0.5g，1.97mmol)，乙酸钾(0.4g，4.08mmol)及50mL二氧六环，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)。该反应混合物在氮气保护下加热至80℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20/1)，得到445mg白色固体，收率：65.4％。
以上述中间体为原料，通过与实施例52相似的方法合成得到目标产物。
LC/MS:m/z＝670.3[M+H]+.
实施例167
(异丁酰氧基)甲基(1R，5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((3-(4-氟苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
步骤1：(异丁酰氧基)甲基(1R，5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((3-(4-氟苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
向反应瓶中加入4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((3-(4-氟苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇(150mg，0.22mmol)、TEA(89mg，0.88mmol)及5mL二氯甲烷，0℃下加入((氯羰基)氧基)异丁酸甲酯(43mg，0.24mmoL)，该混合物室温搅拌1小时。反应体系直接旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝35/1)，得到105mg类白色固体，收率：58.7％。
LC/MS:m/z＝815.3[M+H]+.
实施例168
(异丁酰氧基)甲基(1R，5S)-3-(7-(3-乙酰氧基-7,8-二氟萘-1-基)-8-氟-2-((3-(4-氟苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
步骤1：((异丁酰氧基)甲基(1R，5S)-3-(7-(3-乙酰氧基-7,8-二氟萘-1-基)-8-氟-2-((3-(4-氟苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
向反应瓶中加入异丁酰氧基)甲基(1R，5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((3-(4-氟苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg，0.06mmol)、TEA(31mg，0.36mmol)及5mL二氯甲烷，0℃下加入乙酰氯(14mg，0.18mmoL)，该混合物室温搅拌1小时。反应体系直接旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝50/1)，得到35mg类白色固体，收率：66.1％。
LC/MS:m/z＝857.3[M+H]+.
实施例169
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((3-(4-氟苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[43-d]嘧啶-7-基)-56-二氟萘-2-基二甲基氨基甲酸酯
步骤1：叔丁基(1R，5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((3-(4-氟苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
向反应瓶中加入4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((3-(4-氟苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇(670mg，1.0mmol)，三乙胺(303mg，3.0mmol)及5mL二氯甲烷，0℃下加入Boc2O(218mg，1.0mmoL)，该混合物室温搅拌1小时。反应液直接用于下步反应。
步骤2：叔丁基(1R，5S)-3-(7-(3-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7,8-二氟萘-1-基)-8-氟-2-((3-(4-氟苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
0℃下，像上步反应液中加入二甲氨基甲酰氯(107mg，1.0mmoL)后搅拌过夜。反应体系降直接浓缩干后经柱层析纯化(DCM/MeOH＝40/1)，得到230mg灰色固体，两步收率：27％。。
步骤3：4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((3-(4-氟苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-基二甲基氨基甲酸酯的合成
将叔丁基(1R，5S)-3-(7-(3-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7,8-二氟萘-1-基)-8-氟-2-((3-(4-氟苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(230mg，0.27mmol)溶于5mL二氯甲烷，室温下加入1.5mL三氟乙酸,室温搅拌0.5小时。反应体系倒入10mL水中，碳酸钠调至弱碱性，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化，得到150mg灰色固体，收率：74％。
LC/MS:m/z＝742.3[M+H]+.
实施例170～246的化合物按照与上述实施例所阐述操作类似的操作，利用市售的相应试剂为原料制备以下化合物。
表2
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药效试验
试验例1：KRAS G12D GTP::SOS1均相时间分辨荧光结合实验
1、试验方法：
通过均相时间分辨荧光技术来测定蛋白-蛋白之间的相互作用。
在384反应板(Corning,CLS4514)中，加入0.1微升的化合物，离心后，加入5微升的Tag2-KRAS G12D(Cisbio,63ADK000CB17PEG)蛋白和终浓度10μM的GTP(SIGMA,V900868)混合液。再加入5微升的Tag1-SOS1(Cisbio,63ADK000CB17PEG)蛋白溶液，室温反应15分钟。所有的蛋白相互作用均发生在Diluent(Cisbio,62DLBDDF)缓冲溶液中。加入10微升预混的100X的Anti-Tag1-Tb和25X的Anti-Tag2-XL665检测溶液，4摄氏度反应180分钟。检测试剂发生在DetectionBuffer(Cisbio,62DB2FDG)中。通过多功能微孔酶标仪检测反应信号，使用GraphPad Prism数据分析软件分析数据。
2、本发明本发明化合物对KRAS G12D GTP::SOS1结合抑制活性见表3。
表3：本发明化合物对KRAS G12D GTP::SOS1结合抑制活性(IC50：A<＝100,100<B<＝500,500<C<＝1000,D>1000)
结论：从以上数据可以看出，本发明部分化合物可有效阻断KRAS G12D蛋白与SOS1的结合，可用治疗胰腺导管腺癌、结肠癌、直肠癌以及非小细胞肺癌等领域，具有广阔的应用前景。
试验例2：化合物对KRas Gl2D介导的ERK磷酸化的抑制活性测试
1、试验方法：
第一天：将AGS细胞接种于384孔细胞培养板中，于37℃，5％CO2培养箱中过夜培养。
第二天：用Echo550将化合物加入板中，于37℃，5％CO2培养箱中孵育3小时。接着加入多聚甲醛固定、甲醇渗透、封闭液封闭细胞，最后加入一抗混合液(rabbitanti pERK，mouse anti GAPDH)，于4℃孵育过夜。
第三天：弃掉一抗，加入二抗混合液(goatanti rabbit800CW,goatanti mouse680RD)，于室温避光孵育。最后用PBST清洗后，将细胞培养板倒扣离心1分钟。用OdysseyCLx读取荧光信号值。
根据以下公式计算ERK磷酸化：
相对表达量：(化合物的荧光信号比值–阳性对照平均值)/(阴性对照平均值-阳性对照平均值)
阴性对照:DMSO
阳性对照:10μM Reference
XLFit5.0按参数公式拟合计算IC50值:
Y＝Bottom+(Top–Bottom)/(1+10^((LogIC50–X)×HillSlope))
X:化合物浓度log值
Y:复孔间p-ERK相对表达量的平均值
2、本发明化合物对ERK磷酸化的抑制活性见表4。
表4：本发明化合物对ERK磷酸化的抑制活性(IC50：A<＝200,200<B<＝1000,1000<C<＝10000,D>10000)
/>
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表5：部分化合物的AGS-pERKIC50值列表
结论：从以上数据可以看出，本发明化合物可有效抑制KRAS通路下游靶点ERK的磷酸化，部分化合物的活性与MRTX1133相当，部分化合物的活性优于MRTX1133，具有广阔的应用前景。
试验例3：化合物的3D细胞增殖抑制测试
利用纳升移液系统(LABCYTE,P-0200)将稀释好的待测化合物加入384孔低吸附细胞培养板中，接着将细胞铺板，放置于37℃，5％CO2培养箱共孵育7天后，加入试剂，用Envision多功能酶标仪读取发光值(光信号和体系中ATP量成正比，而ATP的含量直接表征体系中的活细胞数)。最后使用XLFIT软件用非线性拟合公式得到化合物的IC50(半数抑制浓度)。
1、实验方法
a)利用纳升移液系统将稀释好的待测化合物加入384孔低吸附细胞培养板中。
b)将细胞接种到a)384培养板中，1000rpm室温离心1min，最终化合物的DMSO终浓度为0.5％，放置于37℃，5％CO2恒温培养箱孵育7天。
c)加入至b)384孔细胞培养板中，避光震荡，室温孵育。
d)用Envision多功能酶标仪读取发光值。
2、数据分析
使用XLFIT软件用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度)：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))
X:化合物浓度log值
Y:抑制率(％)
抑制率(％)＝100×(阴性对照平均值-化合物读值)/(阴性对照平均值-阳性对照平均值)
阴性对照:DMSO
阳性对照:Medium only
3、本发明部分化合物的3D细胞增殖抑制活性数据见表6。
表6：部分化合物的抗细胞增殖活性数据
结论：从以上数据可以看出，本发明部分化合物可有效抑制KRAS G12D突变细胞的增殖，活性与MRTX1133相当。
试验例4：化合物大鼠体内药代动力学测试
SD大鼠，雄性(购于上海西普尔-必凯实验动物有限公司)。各受试化合物以口服(每组3只)给药方式单次给予SD大鼠进行药代动力学研究。受试化合物给药当天配制，采用5％DMSO+95％saline对受试化合物进行混悬，并经涡旋2min，超声5min之后配制成给药体系。口服给药前动物需禁食10-14小时，并于给药4小时后恢复给食。SD大鼠经灌胃口服给药后，经颈静脉采集药代动力学样本，采集时间点为：给药前、给药后15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h和24h，每个时间点采集3个全血样本，采集量约0.2mL，并经肝素钠抗凝。血液样本采集后立即置于冰上，于1小时之内离心分离血浆(离心条件：6800转/分钟，6分钟，2-8℃)。收集的血浆分析前存放于–80℃冰箱内。
表7：部分化合物的药代动力学测试结果
MRTX1133的口服药代极差，而本专利部分实施例化合物的Cmax和AUC明显优于MRTX1133，具有很大的开发潜力。
本发明提供的上述化合物可用于治疗KRAS突变导致的癌症，所述KRAS突变导致的癌症选自KRAS G12C，KRAS G12V，KRAS G12A和G12D突变导致的癌症中的一种或多种，特别是可作为G12D抑制剂，具有较高的抑制活性，具有良好的利用度，可以用于制备预防和/或治疗KRAS G12D介导的疾病的药物，有很好的应用前景。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (15)

1.式(I)所示的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构
体、非对映异构体或其混合物形式、代谢产物、代谢前体、同位素替代形式、药
学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶物：
其中，
A1、A2、A3、A4、A5、A6分别独立选自C-R4或氮；
R1选自取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；
R2选自取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂环烷基；
R3选自取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂环烷基；
A1、A2、A3、A4、A5、A6中的取代基R4可以分别选自氢、氘、卤素、取代或非取代的烷基或杂烷基、取代或非取代的环烷基或杂环烷基、取代或非取代的不饱和环基或杂环基、取代或非取代的芳基或杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基；
L1和L2不存在或独立选自-CH＝CH-、-N(Ra)-、-N(Ra)-(CRaRb)n-、-O-(CRaRb)n-、-(CRaRb)n-；
Ra和Rb分别独立选自氢、氘、C1～C6的烷基，C1～C6的杂烷基、C3～C6的环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、代谢产物、代谢前体、同位素替代形
式、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶物，其特征在于，所述化合物具有式(II)所示结构；
其中，
R1选自取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；
R2选自取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂环烷基；
R3选自取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂环烷基；
L1不存在或为-N(Ra)-或-N(Ra)-(CRaRb)n-；L2为-O-(CRaRb)n-、-CH＝CH-、或-(CRaRb)n-；Ra和Rb分别独立选自氢、氘、C1～C6的烷基，C1～C6的杂烷基、C3～C6的环烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、代谢产物、代谢前体、同位素替代形式、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶物，其特征在于，所述化合物具有式(Ⅲ)所示结构或式(Ⅳ)所示结构；
其中，
环A为4至12元杂环，杂原子为N和/或O；
环B为4至12元杂环，杂原子为N；
所述环A和环B分别独立选自饱和或部分饱和单环、并环、桥环、螺环；
Z选自氢或氘；
R1选自取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；
R5、R6、R7分别独立选自氢、氘、卤素、取代或非取代的烷基或环烷基、取代或非取代杂烷基或杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基，其中所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基；
m1选自0～6的整数；
m2选自0～6的整数。
4.根据权利要求3所述的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、代谢产物、代谢前体、同位素替代形式、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶物，其特征在于，环B选自：
其中，
X1、X2独立的选自氢、氘、卤素；Y选自氢或氘；
R8、R20、R21分别选自氢、取代或非取代的芳基或杂芳基、取代或非取代的烷基或环烷基、取代或非取代杂烷基或杂环烷基；
R9、R10、R22分别选自氢、取代或非取代的烷基或环烷基、取代或非取代杂烷基或杂环烷基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基，其中所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基；
R11选自取代的单环杂烷基，其中杂原子为氮和/或氧。
5.根据权利要求3所述的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、代谢产物、代谢前体、同位素替代形式、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶物，其特征在于，环A选自
环C为
其中，
X3～X16分别独立选自-NR12-、-O-、-CO-、-CR14R15-；
R12、R13、R14、R15分别独立选自氢、氘、卤素、取代或非取代的烷基或环烷基、取代或非取代杂烷基或杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基，其中所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基；
q选自0～3的整数，当q＝0时，该化学键不存在。
6.根据权利要求3所述的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、代谢产物、代谢前体、同位素替代形式、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶物，其特征在于，特征在于，R1选自：
或者
其中，W1、W3、W5、W8、W9、W11、W12、W13、W15、W16、W17选自-NR12-、-O-、-CO-、-CR17R18-、-SO2-；W2、W4、W6、W7、W10、W14、W18、W19、W20、W21、W22、W23、W24、W25、W26、W27选自N原子或R16取代的C原子；当W23和W24选自R16取代的C原子时，两个碳原子可通过化学键连接成饱和或不饱和的5元或6元环；
R12、R16、R17、R18分别独立选自氢、氘、卤素、取代或非取代的烷基或环烷基、取代或非取代杂烷基或杂环烷基、羟基、炔基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基，其中所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基。
7.根据权利要求3所述的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、代谢产物、代谢前体、同位素替代形式、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶物，其特征在于，所述化合物具有式(Ⅴ)所示结构、式(VI)所示结构和式(VII)所示结构中任意一种；
其中，
X1、X2独立的选自氢、氘、卤素；Y选自氢或氘；Z选自氢或氘；
R8、R20、R21分别独立选自氢、取代或非取代的芳基或杂芳基、取代或非取代的烷基或环烷基、取代或非取代杂烷基或杂环烷基；
R22选自氢、取代或非取代的烷基或环烷基、取代或非取代杂烷基或杂环烷基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基，其中所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基；
X3选自-NR12-、-O-、-CO-、-CR14R15-；
W19、W20、W22独立选自N原子、R16取代的C原子。
8.根据权利要求7所述的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、代谢产物、代谢前体、同位素替代形式、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶物，其特征在于，所述化合物具有式(VIII)所示结构；式(IX)所示结构和式(X)所示结构中的任意一种
X1、X2独立的选自氢、氘、卤素；Y选自氢或氘；Z选自氢或氘；
X3选自-NR12-、-O-、-CO-、-CR14R15-；
W19、W20、W22分别独立选自N原子、R16取代的C原子；
R19选自-H、-OH、卤素、-NO2、-CN、-CF3、-C2F5、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、取代或非取代的烷基或环烷基、取代或非取代杂烷基或杂环烷基、烷氧基、炔基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基，其中所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基；
R22选自氢、取代或非取代的烷基或环烷基、取代或非取代杂烷基或杂环烷基、烷氧基、炔基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基，其中所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、酰胍基、磺酰基、磷酰基、磺酸基、磷酸基；
m3选自0～5的整数，当m3大于等于2时，R19还可以是与苯环并联的4至7元环。
9.根据权利要求3所述的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、代谢产物、代谢前体、同位素替代形式、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶物，其特征在于，所述化合物具有式(Ⅺ)所示结构或式(Ⅻ)所示结构：
或者
Y选自氢或氘；Z选自氢或氘；
其中，通式Ⅺ中R23独立选自-H、-F、-Cl、-CN、-CF3、烯基、炔基、C1-3直链烷基、C3-6环烷基；
R24选自-H、C1-5烷基或杂烷基、-COR55，R55选自-H，C1-10直链/支链烷基、C1-10直链/支链杂烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基；
R25选自-H、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)、-COO-CH2-OCO(C0-10烷基)、-COO-CH(CH3)-OCO(C0-10烷基)；
K选自C或N，当K为N时，其所对应的R29不存在。所述R26、R27、R28、R29、R30独立的选自-H、-OH、卤素、-NO2、-CN、-CF3、-C2F5、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、磷酸基、一甲基磷酸基、二甲基磷酸基、C1-5直链/支链烷基、C1-5烷氧基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-S(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C5-6芳基、五元杂芳基、六元杂芳基；或R27、R28与R27和R28之间的碳原子形成饱和或不饱和的C3-8环烷基、饱和或不饱和的C3-8杂环烷基、饱和或不饱和的环内酯、C5-6芳基、桥环烷基、螺环烷基，其中，上述基团中的H可被-D、-OH、-F、-NO2、-CN、-CF3、-C2F5、C1-3烷基、酰胺基取代；
m4选自0～4的整数；
其中，通式Ⅻ中R31独立选自-F、-Cl、-NH2、-CN、-CF3、-C2F5、-OCF3、烯基、炔基、C1-3直链/支链烷基、C1-3直链/支链烷氧基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基；
R32选自-H、C1-5直链/支链烷基、C3-6环烷基；
R33选自-H、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)、-COO-CH2-OCO(C0-10烷基)、-COO-CH(CH3)-OCO(C0-10烷基)；
所述R34、R35、R36、R37、R38独立的选自-H、-OH、卤素、-NO2、-CN、-CF3、-C2F5、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、C1-5直链/支链烷基、C1-5烷氧基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基；或R35、R36与R35和R36之间的碳原子形成饱和或不饱和的C3-8环烷基、饱和或不饱和的C3-8杂环烷基，其中，上述基团中的H可被-D、-OH、-F、-NO2、-CN、-CF3、-C2F5、C1-3烷基、酰胺基取代；
m5选自0～4的整数。
10.根据权利要求9所述的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、代谢产物、代谢前体、同位素替代形式、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶物，其特征在于，所述化合物具有如下所示结构：
其中，R39、R40独立的选自-H、-F、-Cl、-CN、炔基、C1-3直链烷基；R41、R42、R43、R44独立的选自-H、-OH、-F、-Cl、-CN、-CF3、-C2F5、-OCF3、一甲基磷酰基、二甲基磷酰基、C1-5直链/支链烷基、C1-5烷氧基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、-S(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C5-6芳基、五元杂芳基、六元杂芳基；或R42、R43与R42和R43之间的碳原子形成饱和或不饱和的C3-8环烷基、饱和或不饱和的C3-8杂环烷基、五元环内酯、C5-6芳基、桥环烷基、螺环烷基，其中，上述基团中的H可被-D、-OH、-F、-NO2、-CN、-CF3、-C2F5、C1-3烷基、酰胺基取代；
R45和R46独立的选自-H、-F、-Cl、-NH2、-CN、-CF3、-C2F5、-OCF3、炔基、C1-3直链烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基；R47、R48、R49独立的选自-H、-F、-Cl、-CN、-CF3、-C2F5；或R47、R48与R47和R48之间的碳原子形成饱和或不饱和的C3-8环烷基、饱和或不饱和的C3-8杂环烷基，其中，上述基团中的H可被-D、-OH、-F、-CN、-CF3、C1-3烷基取代。
11.根据权利要求10所述的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、代谢产物、代谢前体、同位素替代形式、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶物，其特征在于，式XIII中苯环上的R42、R43与R42和R43之间的碳原子形成饱和或不饱和的C3-8环烷基、饱和或不饱和的C3-8杂环烷基、五元环内酯、C5-6芳基、桥环烷基、螺环烷基包括：
其中，K2、K3、K4与苯环稠合形成饱和或不饱和五元环，K2、K3、K4独立的选自C、N、O、S；K5、K6、K7独立的选自C、N、O、S；K8独立的选自C、N、O、S；R50、R51、R52、R53独立的选自-H、-D、-OH、-F、-NO2、-CN、-CF3、-C2F5、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基，m6、m7、m8、m9选自0～6的整数；
式XIV中苯环上的R47、R48与R47和R48之间的碳原子形成饱和或不饱和的C3-8环烷基、饱和或不饱和的C3-8杂环烷基包括：
K9、K10、K11独立的选自C、N、O；R54独立的选自-H、-F、-CN、-CF3、-C2F5、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基，m10选自0～4的整数。
12.根据权利要求1所述的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、代谢产物、代谢前体、同位素替代形式、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶物，其特征在于，式(I)结构选自：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
13.一种药用组合物，其特征在于，所述药用组合物的活性化合物包括选自根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、代谢产物、代谢前体、同位素替代形式、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶物中的一种或多种。
14.权利要求1-12中任意一项所述的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、代谢产物、代谢前体、同位素替代形式(如氢原子被氘原子取代)、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶物在制备KRAS抑制剂药物中的用途；优选地，在KRAS G12D突变药物中的应用。
15.权利要求1-12中任意一项所述的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、代谢产物、代谢前体、同位素替代形式、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶物在制备用于治疗、缓解或预防努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、食管癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、胰腺导管腺癌、结直肠及结肠癌相关疾病或病症的药物中的应用。
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JP2022517222A (ja) * 2019-01-10 2022-03-07 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
WO2021041671A1 (en) * 2019-08-29 2021-03-04 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
WO2022015375A1 (en) * 2020-07-16 2022-01-20 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
WO2022031678A1 (en) * 2020-08-04 2022-02-10 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
US20230357233A1 (en) * 2020-08-26 2023-11-09 InventisBio Co., Ltd. Heteroaryl compounds, preparation methods and uses thereof
WO2022061251A1 (en) * 2020-09-18 2022-03-24 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kras modulation and indications therefor
US20230365563A1 (en) * 2020-09-30 2023-11-16 Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. Quinazoline compound and application thereof
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