TW202124374A - Ras蛋白降解劑、其醫藥組合物及其治療應用 - Google Patents

Ras蛋白降解劑、其醫藥組合物及其治療應用 Download PDF

Info

Publication number
TW202124374A
TW202124374A TW109131530A TW109131530A TW202124374A TW 202124374 A TW202124374 A TW 202124374A TW 109131530 A TW109131530 A TW 109131530A TW 109131530 A TW109131530 A TW 109131530A TW 202124374 A TW202124374 A TW 202124374A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
fluoro
chloro
piperidin
piperidine
dione
Prior art date
Application number
TW109131530A
Other languages
English (en)
Inventor
凱爾 W H 程
阿帕瑞吉塔 荷斯可特 克瑞西亞
保羅 E 艾德曼
黎 方
大衛 亞倫 海契特
伊美達 藍
法蘭克 默庫里歐
羅伯特 蘇利文
愛度亞多 多瑞斯
Original Assignee
美商拜歐斯瑞克斯公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商拜歐斯瑞克斯公司 filed Critical 美商拜歐斯瑞克斯公司
Publication of TW202124374A publication Critical patent/TW202124374A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本文提供RAS蛋白降解劑，例如式(I)化合物，及其醫藥組合物。本文亦提供其用於治療、預防或改善RAS介導之病症、疾病或病狀之一或多種症狀的方法。

Description

RAS蛋白降解劑、其醫藥組合物及其治療應用
本文提供RAS蛋白降解劑及其醫藥組合物。本文亦提供其用於治療、預防或改善RAS介導之病症、疾病或病狀之一或多種症狀的方法。
三種RAS 致癌基因(KRAS 、NRAS 及NRAS )來自癌症中最頻繁突變的致癌基因家族。Milburn等人，Science 1990 ,247 , 939-945；Cox等人，Nat. Rev. Drug Discov. 2014 ,13 , 828-851；Papke及Der,Science 2017 , 355, 1158-1163。已在至多30%之所有人類癌症中偵測到RAS 突變。Cox等人，Nat. Rev. Drug Discov. 2014 。在約95%胰管腺癌(PDAC)、約50%結腸直腸腺癌(CRC)及約30%肺腺癌(CAC)中發現RAS 突變。Papke及Der,Science 2017 , 355, 1158-1163。在該三者當中，KRAS 突變為最常見的且僅其就導致全世界每年約一百萬人死亡。Cox等人，Nat. Rev. Drug Discov. 2014 ,13 , 828-851；Simanshu等人，Cell 2017 ,170 , 17-33。詳言之，KRAS G12C 導致攜帶KRAS 突變之所有非小細胞肺癌(NSCLC)之44%。Santana-Codina等人，Cell Rep. 2020 ,30 , 4584-99。
RAS蛋白為由RAS致癌基因編碼之小GTPase。Papke及Der,Science 2017 , 355, 1158-1163。RAS蛋白充當活性鳥苷三磷酸(GTP)結合狀態與非活性鳥苷二磷酸(GDP)結合狀態之間的分子開關循環。Milburn等人，Science 1990 ,247 , 939-945。GTP結合之活性RAS活化下游效應路徑，包括大鼠纖維肉瘤/促分裂原活化蛋白激酶激酶/細胞外調節激酶(RAF/MEK/ERK)及雷帕黴素激酶之磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B/機制目標(PI3K/AKT/mTOR)。Rebocho及Marais,Cancer Discov. 2011 ,1 , 98-99。RAS蛋白中之致癌突變削弱其GTP水解之能力，導致GTP結合之活性RAS之積聚及下游信號級聯之過度活化，從而導致不受控的細胞增殖及存活。Uras等人，Int. J. Mol. Sci.2 020 ,21 , 4325。
儘管數十年來已認識到癌症中之RAS 突變之發生率及密集藥物發現成果，但尚未批准RAS靶向療法。Cox等人，Nat. Rev. Drug Discov. 2014 ,13 , 828-851。因此，需要用於癌症治療之有效療法。
本文提供適用於降低RAS (諸如KRAS、HRAS及NRAS)之細胞含量及/或抑制RAS活性之雙功能化合物。另外，本文所提供之化合物能夠調節蛋白質功能及/或蛋白質含量以恢復蛋白質穩態。
本文提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image003
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R1 為
Figure 02_image005
Figure 02_image007
Figure 02_image009
； RHet 為
Figure 02_image011
Figure 02_image013
Figure 02_image015
； X為C1 -C15 伸烷基、伸雜烷基、C2 -C10 伸烯基、C2 -C10 伸炔基、伸苯基、五員至六員伸雜芳基、五員至六員伸雜環基或C3 -C8 伸環烷基，其中之每一者視情況經一或多個R18 取代；或X為C1 -C15 伸烷基、伸雜烷基、C2 -C10 伸烯基或C2 -C10 伸炔基，其中一或多個亞甲基重複單元經環結構置換，各環結構獨立地選自由以下組成之群：伸苯基、五員至六員伸雜芳基、五員至六員伸雜環基及C3 -C8 伸環烷基，且其中各環結構獨立地且視情況經一或多個R18 取代； Y為CH2 、O、S或NH； L1 為一鍵、
Figure 02_image017
Figure 02_image019
Figure 02_image021
； L2 為一鍵、-O-、-S-、-NR16a -、-(CH2 )1-3 -、-C(=O)-或-(CH2 )0-3 C(=O)NR16a -； Q1 、Q2 及Q3 中之每一者獨立地為S或CH，其限制條件為Q1 、Q2 及Q3 中之一者為S； Q為CH2 或C(O)； n為整數0、1或2； 各RA 獨立地為氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視情況經取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、視情況經取代之胺基、C1 -C6 烷胺基、(胺基)C1 -C6 烷基、-(C=O)NR17a R17b 、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、-O-(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C7 環烷基； R2 、R2a 及R2b 中之每一者獨立地為H、氘、鹵素或C1 -C6 烷基； 各R2c 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基，其中該C3 -C8 環烷基視情況經C1 -C6 烷基、鹵素或C1 -C6 鹵烷基取代； 各R2d 獨立地為H、OH、鹵素、-O-C1 -C6 烷基、-O-C1 -C6 鹵烷基或-O-C3 -C8 環烷基，其中該環烷基視情況經C1 -C6 烷基、鹵素或C1 -C6 鹵烷基取代； 各R2e 獨立地為-C(=O)-C1 -C6 烷基或-C(=O)-C3 -C8 環烷基，其各自視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、鹵素、羥基、胺基及C1 -C6 鹵烷基； 各R3 獨立地為H、氘、C1 -C6 烷基、
Figure 02_image023
； 各R4 獨立地為H、C1 -C6 烷基、-C(O)C1 -C6 烷基、-C(O)C2 -C6 烯基、-C(O)C3 -C8 環烷基、-C(O)(C3 -C8 環烷基)C1 -C6 烷基、-C(O)-(3員至7員雜芳基)、-C(O)-(3員至7員雜環基)、-C(O)-(3員至7員雜環基)C1 -C6 烷基、-C(O)NR17a R17b 、-S(O)2 C1 -C6 烷基、-S(O)2 C2 -C6 烯基、-S(O)2 C3 -C8 環烷基、-S(O)2 (C3 -C8 環烷基)C1 -C6 烷基、-S(O)2 -(3員至7員雜環基)、-S(O)2 -(3員至7員雜環基)C1 -C6 烷基或-S(O)2 NR17a R17b ，其中當R4 不為H時，R4 視情況經一或多個R18 取代； R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 中之每一者獨立地為鹵素、羥基、氰基、硝基、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C1 -C6 烷氧基、視情況經取代之C1 -C6 鹵烷氧基、視情況經取代之胺基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、-O-(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C7 環烷基； R16 、R16a 、R16b 中之每一者獨立地為H或C1 -C6 烷基； 各R17a 及R17b 獨立地為H或C1 -C6 烷基；或R17a 及R17b 與其所連接之氮原子一起形成5員或6員雜環基，其各自視情況經一或多個R18 取代； 各R18 獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、-O-(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之胺基、鹵素或氰基；或兩個偕位R18 形成側氧基； R19a 及R19b 中之每一者獨立地為H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之5員至10員雜芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、視情況經取代之3員至10員雜環基或視情況經取代之C3 -C8 碳環基； R20a 及R20b 中之每一者獨立地為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基或C3 -C8 碳環基； R21a 及R21b 中之每一者獨立地為H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基或視情況經取代之C3 -C8 碳環基； s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、s8、s9、s10及s11中之每一者獨立地為整數0、1、2或3； Y1 、Y2 及Y3 中之每一者獨立地為N或CH； 各Z1 獨立地為一鍵、-(CRa Rb )q1 -、-C(=O)-、-CH=CH-或-C≡C-； 各Z2 獨立地為-(CRc Rd )q2 -； Z3 及Z4 中之每一者獨立地為NR16 、O、S或一鍵； Ra 、Rb 、Rc 及Rd 中之每一者獨立地為H、鹵素、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或視情況經取代之C3 -C6 環烷基； q1及q2各自獨立地為整數1、2或3； X1 及X2 中之每一者獨立地為O或S； 各環A獨立地為伸苯基、五員至六員伸雜芳基、五員至六員伸雜環基或C3 -C8 伸環烷基，其中之每一者視情況經一或多個R18 取代；及 m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、k1、k2、k3、k4、k5、k6、k7、k8及k9中之每一者獨立地為整數0、1、2、3、4或5。
本文亦提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
另外，本文提供一種抑制生物樣本中RAS之活性的方法，其包含使生物樣本與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
此外，本文提供一種治療或改善與RAS功能失常相關之疾病、病症或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與醫藥學上有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
本文提供一種治療或改善癌症之方法，其包含向有需要之個體投與醫藥學上有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
對相關申請案之交叉參考
本申請案主張2019年9月13日申請之美國臨時申請案第62/900,249號及2019年11月27日申請之美國臨時申請案第62/941,599號之優先權權益，該等申請案中之每一者之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
除非另外定義，否則所有術語(包括技術及科學術語)應指其對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且除非本文中如此明確定義，否則不限於特定或定制含義。應注意，當描述揭示內容之某些特徵或態樣時特定術語之使用不應認為係暗示該術語在本文中重新定義以限於包括揭示內容的與彼術語相關之特徵或態樣的任何特殊特徵。
在提供值之範圍的情況下，應理解，涵蓋範圍之上限及下限以及上限與下限之間的各中間值。
只要基團被描述為「視情況經取代」，則該基團可未經取代或經指定取代基中之一或多者取代。同樣，若基團被描述為「經取代」，則取代基可選自所指定取代基中之一或多者。若未指定取代基，則意謂「視情況經取代之」或「經取代之」基團可經一或多個基團取代，其中之每一者個別地且獨立地選自：烷基(例如，C1 -C6 烷基)；烯基(例如，C2 -C6 烯基)；炔基(例如C2 -C6 炔基)；C3 -C8 碳環基(例如，C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烯基或C3 -C8 環炔基，其中之每一者進一步視情況經例如以下取代：鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或-O(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基)；(C3 -C7 碳環基)C1 -C6 烷基，其中之每一者進一步視情況經例如以下取代：鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或-O(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基；5員至10員雜環基，其中之每一者進一步視情況經例如以下取代：鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或-O(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基；(5員至10員雜環基)C1 -C6 烷基，其中之每一者進一步視情況經例如以下取代：鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或-O(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基；芳基，其進一步視情況經例如以下取代：鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或-O(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基；(芳基)C1 -C6 烷基，其中之每一者進一步視情況經例如以下取代：鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或-O(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基；5員至10員雜芳基，其中之每一者進一步視情況經以下取代：鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或-O(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基；(5員至10員雜芳基)C1 -C6 烷基，其中之每一者進一步視情況經以下取代：鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或-O(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基；鹵基(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、羥基、受保護羥基；烷氧基(例如C1 -C6 烷氧基)、鹵烷基(例如C1 -C6 鹵烷基，諸如-CF3 )；鹵烷基(例如C1 -C6 鹵烷氧基，諸如-OCF3 )；(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基；-O(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基；(C1 -C6 鹵烷氧基)C1 -C6 烷基；-O(C1 -C6 鹵烷氧基)C1 -C6 烷基；芳氧基；硫氫基(巰基)；烷硫基(例如C1 -C6 烷硫基)；芳硫基；疊氮基；硝基；O -胺甲醯基；N -胺甲醯基；O -硫胺甲醯基；N -硫胺甲醯基；C -醯胺基；N -醯胺基；S -磺醯胺基；N -磺醯胺基；C -羧基；受保護C -羧基；O -羧基；醯基；氰酸酯基；異氰酸基；硫氰基；異硫氰基；矽烷基；次磺醯基；亞磺醯基；磺醯基；三鹵甲烷磺醯基；三鹵甲烷磺醯胺基；胺基(包括其受保護之衍生物)；經單取代之胺基(例如，NH(C1 -C6 烷基))；經二取代之胺基(例如，N(C1 -C6 烷基)2 )；側氧基(=O)；及硫酮基(=S)。
如本文所使用，其中「a」及「b」各自為整數之術語「Ca 至Cb 」係指例如烷基、烯基或炔基中碳原子之數目或環烷基、芳基、雜芳基或雜環基之環原子之數目。亦即，烷基、環烷基之環或芳基之環含有「a」至「b」(包括端點)之碳原子。同樣，雜芳基之環及雜環基之環可含有「a」至「b」(包括端點)之總環原子。因此，舉例而言，「C1 至C4 烷基」係指具有1至4個碳之所有烷基，例如-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 及-C(CH3 )3 ；C3 至C4 環烷基係指具有3至4個碳原子之所有環烷基，例如環丙基及環丁基。類似地，「4員至6員雜環基」係指具有4至6個總環原子之所有雜環基，例如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、㗁唑啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基及嗎啉基。若關於烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基未指定「a」及「b」，則假定此等定義中所描述之範圍最寬。如本文所使用，術語「C1 -C6 」包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 及由兩個數值中之任一者限定的範圍 舉例而言，C1 -C6 烷基包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烷基、C2 -C6 烷基、C1 -C3 烷基等。類似地，C3 -C8 碳環基或環烷基各自包括含有3、4、5、6、7及8個碳原子或由兩個數值中之任一者限定的範圍之烴環，諸如C3 -C7 環烷基或C5 -C6 環烷基。
如本文所使用，「烷基」係指包含完全飽和(無雙鍵或參鍵)烴基之直鏈或分支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(每當出現在本文中時，諸如「1至20」之數值範圍係指給定範圍中之各整數；例如，「1至20個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，直至並包括20個碳原子組成，但本發明定義亦覆蓋未指定數值範圍之術語「烷基」之存在。烷基可為具有1至10個碳原子之中等尺寸烷基。烷基可為具有1至6個碳原子之低碳數烷基。僅藉助於實例，「C1 -C4 烷基」指示烷基鏈中存在一至四個碳原子，亦即烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。例示性烷基包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基(直鏈或分支鏈)及己基(直鏈或分支鏈)。烷基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「烯基」係指含有一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。烯基可具有2至20個碳原子。僅藉助於實例，「C2- C6 烯基」指示烯基鏈中存在兩個至六個碳原子，例如，烯基鏈選自由以下組成之群：乙烯基、丙稀-1-基、丙稀-2-基、丙稀-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙稀-1-基、2-甲基-丙稀-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙稀-3-基、丁-1,3-二烯基、丁-1,2-二烯基及丁-1,2-二烯-4-基。例示性烯基包括(但不限於)乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基。烯基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「炔基」係指含有一或多個參鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。炔基可具有2至20個碳原子。僅藉助於實例，「C2- C6 炔基」指示炔基鏈中存在兩個至六個碳原子，例如，炔基鏈選自由以下組成之群：乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基及2-丁炔基。例示性炔基包括(但不限於)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。炔基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「環烷基」係指完全飽和(無雙鍵或參鍵)之單環或多環烴環系統。當由兩個或更多個環構成時，環可以稠合、橋連或螺合方式接合在一起。如本文所使用，術語「稠合」係指具有共有之兩個原子及一個鍵的兩個環。如本文所使用，術語「橋連」係指含有一或多個原子連接不相鄰原子之鍵聯的環烷基。如本文所使用，術語「螺合」係指具有一個共有原子且兩個環不藉由橋鍵鍵聯的兩個環。環烷基可在環中含有3至10個原子，在環中含有3至8個原子，或在環中含有3至6個原子。環烷基可未經取代或經取代。單環環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。雙環稠合環烷基之實例包括(但不限於)十氫萘基、十二氫-1H -丙烯合萘基及四十氫蒽基。雙環橋連環烷基之實例包括(但不限於)雙環[1.1.1]戊基、金剛烷基及降𦯉烯基。雙環螺環烷基之實例包括(但不限於)螺[3.3]庚基及螺[4.5]癸基。
如本文所使用，「碳環基」係指非芳族單環或多環烴環系統。當由兩個或更多個環構成時，環可以稠合、橋連或螺合方式接合在一起。碳環基在環中可含有3至30個原子、在環中可含有3至20個原子、在環中可含有3至10個原子、在環中可含有3至8個原子或在環中可含有3至6個原子。碳環基可未經取代或經取代。碳環基之實例包括(但不限於)環烷基及1,2,3,4-四氫萘基、2,3-二氫-1H -茚基、5,6,7,8-四氫喹啉基及6,7-二氫-5H -環戊[b ]吡啶基的非芳族部分。
如本文所使用，「芳基」係指碳環(所有碳)單環或多環芳環系統(包括其中兩個碳環共用化學鍵之稠合環系統)。舉例而言，芳基可為C6 芳基或C10 芳基。芳基之實例包括(但不限於)苯基及萘基。芳基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「雜芳基」係指含有一或多個雜原子(例如1、2或3個雜原子) (亦即，除碳外之元素，包括但不限於氮、氧及硫)之單環或多環芳環系統(具有完全非定域π電子系統之環系統)。舉例而言，雜芳基在環中可含有5至10個原子、在環中可含有6至10個原子或在環中可含有5至6個原子，諸如九個碳原子及一個雜原子；八個碳原子及兩個雜原子；七個碳原子及三個雜原子；八個碳原子及一個雜原子；七個碳原子及兩個雜原子；六個碳原子及三個雜原子；五個碳原子及四個雜原子；五個碳原子及一個雜原子；四個碳原子及兩個雜原子；三個碳原子及三個雜原子；四個碳原子及一個雜原子；三個碳原子及兩個雜原子；或兩個碳原子及三個雜原子。此外，術語「雜芳基」包括稠合環系統，其中兩個環(諸如至少一個芳基環與至少一個雜芳基環，或至少兩個雜芳基環)共用至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包括(但不限於)呋喃基、呋呫基、噻吩基、苯并噻吩基、酞𠯤基、吡咯基、㗁唑基、苯并㗁唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、苯并噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、吡唑基、苯并吡唑基、異㗁唑基、苯并異㗁唑基、異噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、嘌呤基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、㖕啉基及三𠯤基。雜芳基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「雜環基」係指三員、四員、五員、六員、七員、八員、九員或十員單環、雙環或三環環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成環系統。雜環基可視情況含有一或多個不飽和鍵，但該一或多個不飽和鍵以使得完全非定域π電子系統不在所有環中出現的方式定位(亦即，雜環基不為芳族基)。雜原子為除碳以外之元素，包括(但不限於)氧、硫及氮。雜環基可進一步含有一或多個羰基官能基，以便使該定義包括側氧基系統，諸如內醯胺、內酯及環狀胺基甲酸酯。當由兩個或更多個環構成時，環可以稠合、橋連或螺合方式接合在一起。如本文所使用，術語「稠合」係指具有共有之兩個原子及一個鍵的兩個環。如本文所使用，術語「橋連雜環基」係指含有一或多個原子連接不相鄰原子之鍵聯的雜環基。如本文所使用，術語「螺合」係指具有一個共有原子且兩個環不藉由橋鍵鍵聯的兩個環。雜環基可在環中含有3至10個原子，在環中含有3至8個原子，在環中含有3至6個原子，或在環中含有5至6個原子；例如，五個碳原子及一個雜原子；四個碳原子及兩個雜原子；三個碳原子及三個雜原子；四個碳原子及一個雜原子；三個碳原子及兩個雜原子；兩個碳原子及三個雜原子；一個碳原子及四個雜原子；三個碳原子及一個雜原子；或兩個碳原子或一個雜原子。另外，雜環基中之任何氮可經四級銨化。雜環基可經由雜環基中之碳原子(C鍵聯)或經由雜環基中之雜原子(諸如氮原子(N鍵聯))鍵聯至分子之其餘部分。雜環基可未經取代或經取代。雜環基之實例包括(但不限於)氮丙啶基、環氧乙烷基、環硫乙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、1,3-二氧雜環己烯基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷基、1,2-二氧戊環基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-氧硫雜環己烷基、1,4-㗁噻𠯤基、1,3-氧硫雜環戊烷基、1,3-二硫雜環戊烯基、1,3-二硫
Figure 109131530-A0101-12-0054-2
基、1,4-氧硫雜環己烷基、四氫-1,4-噻𠯤基、2H -1,2-㗁 𠯤基、順丁烯二醯亞胺基、丁二醯亞胺基、丙二醯脲基(barbituryl)、硫丙二醯脲基、二側氧基哌𠯤基、乙內醯脲基、二氫尿嘧啶基、三氧雜環己烷基、六氫-1,3,5-三𠯤基、咪唑啉基、咪唑啶基、異㗁唑啉基、異㗁唑啶基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、㗁唑啶酮基、噻唑啉基、噻唑啶基、嗎啉基、環氧乙烷基、N -氧基哌啶基、哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、吡咯啶酮基、吡咯啶二酮基、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑啶基、2-側氧基吡咯啶基、四氫哌喃基、4H -哌喃基、四氫硫代哌喃基、噻嗎啉基、苯并咪唑啶二酮基、四氫喹啉基及3,4-亞甲基二氧基苯基。螺雜環基之實例包括(但不限於) 2-氮螺[3.3]庚基、2-氧螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、2-氧螺[3.4]辛基及2-氮螺[3.4]辛基。
如本文所使用，「伸烷基」係指分支鏈或直鏈完全飽和雙基烴基，其經由兩個連接點連接至分子之其餘部分。僅藉助於實例，「C1- C10 伸烷基」指示伸烷基鏈中存在一至十個碳原子。非限制性實例包括伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、伸丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)及伸戊基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)。
如本文所使用，「伸烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈雙基烴基，其經由兩個連接點連接至分子之其餘部分。僅藉助於實例，「C2- C10 伸烯基」指示在烯基鏈中存在兩個至十個碳原子。
如本文所使用，「伸炔基」係指含有至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈雙基烴基，其經由兩個連接點連接至分子之其餘部分。僅藉助於實例，「C2- C10 伸炔基」指示在伸炔基鏈中存在兩個至十個碳原子。
如本文所使用，「伸雜烷基」係指在碳主鏈中含有一或多個雜原子的如本文所定義之伸烷基(亦即，其中一或多個碳原子經雜原子(例如氮原子、氧原子或硫原子)置換之伸烷基)。伸雜烷基包括(但不限於)醚基、硫醚基、胺基-伸烷基及伸烷基-胺基-伸烷基部分。
如本文所使用，「芳烷基」及「(芳基)烷基」係指如本文所定義之芳基，其經由如本文所定義之伸烷基以取代基形式連接。芳烷基之伸烷基及芳基可各自獨立地經取代或未經取代。實例包括(但不限於)苯甲基、2-苯基烷基、3-苯基烷基及萘基烷基。
如本文所使用，「雜芳烷基」及「(雜芳基)烷基」係指如本文所定義之雜芳基，其經由如本文所定義之伸烷基以取代基形式連接。雜芳烷基之伸烷基及雜芳基可各自獨立地經取代或未經取代。實例包括(但不限於) 2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異㗁唑基烷基及咪唑基烷基。
如本文所使用，「(雜環基)烷基」係指如本文所定義之雜環狀基團或雜環基，其經由如本文所定義之伸烷基以取代基形式連接。(雜環基)烷基之伸烷基及雜環基可各自獨立地經取代或未經取代。實例包括(但不限於)(四氫-2H -哌喃-4-基)甲基、(哌啶-4-基)乙基、(哌啶-4-基)丙基、(四氫-2H -硫哌喃-4-基)甲基及(1,3-硫雜環己烷-4-基)甲基。
如本文所使用，「環烷基烷基」及「(環烷基)烷基」係指如本文所定義之環烷基，其經由如本文所定義之伸烷基以取代基形式連接。(環烷基)烷基之伸烷基及環烷基可各自獨立地經取代或未經取代。實例包括(但不限於)環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基乙基及環己基丙基。
如本文所使用，「烷氧基」係指其中R為如本文所定義之烷基的式-OR。實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。烷氧基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換之烷基(例如單鹵烷基、二鹵烷基及三鹵烷基)。實例包括(但不限於)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基及2-氟異丁基。鹵烷基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「鹵烷氧基」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換之烷氧基(例如，單鹵烷氧基、二鹵烷氧基及三鹵烷氧基)。實例包括(但不限於)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基及2-氟異丁氧基。鹵烷氧基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「胺基」係指-NH2 基團。如本文所使用，術語「經單取代之胺基」係指胺基(-NH2 )基團，其中一個氫原子經取代基取代。如本文所使用，術語「經二取代之胺基」係指胺基(-NH2 )基團，其中兩個氫原子中之每一者獨立地經取代基置換。如本文所使用，術語「視情況經取代之胺基」係指-NRA RB 基團，其中RA 及RB 各自獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，其各自如本文所定義。
如本文所使用，「烷胺基」或「(烷基)胺基」係指-NRA RB 基團，其中RA 為氫或烷基且RB 為烷基。烷胺基之實例包括(但不限於)甲胺基(-NHMe)、乙胺基(-NHEt)、二甲胺基(-N(Me)2 )、甲基乙胺基(-N(Me)(Et))及異丙胺基(-NHiPr)。
如本文所使用，「胺基烷基」或「胺基(烷基)」係指其中一或多個氫原子經如本文所定義之胺基或「-NRA RB 」基團置換的烷基。胺基烷基之實例包括(但不限於) -(CH2 )1-4 NH2 、-(CH2 )1-4 -NHCH3 、-(CH2 )1-4 -NHC2 H5 、-(CH2 )1 -4 -N(CH3 )2 、-(CH2 )1 -4 -N(C2 H5 )2 、-(CH2 )1 -4 -NH-CH(CH3 )2 、-(CH2 )1 -4 N(CH3 )C2 H5 及-CH(NH2 )CH3 。
如本文所使用，術語「鹵素原子」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
如本文所使用，「烷氧基烷基」或「(烷氧基)烷基」係指經由伸烷基連接之烷氧基，諸如C2- C8 烷氧基烷基或(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基，例如-(CH2 )1-3 -OCH3 。
如本文所使用，「-O-烷氧基烷基」或「-O-(烷氧基)烷基」係指經由-O-(伸烷基)基團連接之烷氧基，諸如-O-(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基，例如-O-(CH2 )1-3 -OCH3 。
如本文所使用，「芳氧基」及「芳硫基」分別係指-OR或-SR，其中R係如本文所定義之芳基，例如苯基。芳氧基及芳硫基可各自獨立地經取代或未經取代。
「次磺醯基」係指「-SR」基團，其中R為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，其各自如本文所定義。次磺醯基可經取代或未經取代。
「亞磺醯基」係指「-S(=O)R」基團，其中R為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，其各自如本文所定義。亞磺醯基可經取代或未經取代。
「磺醯基」係指「-SO2 R」基團，其中R為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，其各自如本文所定義。磺醯基可經取代或未經取代。
「O- 羧基」係指「-OC(=O)R」基團，其中R為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，其各自如本文所定義。O- 羧基可經取代或未經取代。
術語「酯」及「C -羧基」係指「-C(=O)OR」基團，其中R為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，其各自如本文所定義。酯及C -羧基可經取代或未經取代。
「三鹵甲烷磺醯基」係指「-O2 SCX'3 」基團，其中X'為鹵素。
「三鹵甲烷磺醯胺基」係指「-N(R)S(O)2 CX'3 」基團，其中X'為鹵素且R為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，其各自如本文所定義。
「巰基」係指「-SH」基團。
「S -磺醯胺基」係指「-SO2 N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，其各自如本文所定義。S -磺醯胺基可經取代或未經取代。
「N -磺醯胺基」係指「-N(RA )SO2 R」基團，其中R及RA 可各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，其各自如本文所定義。N -磺醯胺基可經取代或未經取代。
「O -胺甲醯基」係指「-OC(=O)N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，其各自如本文所定義。O -胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N -胺甲醯基」係指「-N(RA )C(=O)OR」基團，其中R及RA 可各自經為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，其各自如本文所定義。N -胺甲醯基可經取代或未經取代。
「O -硫胺甲醯基」係指「-OC(=S)N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，其各自如本文所定義。O -硫胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N -硫胺甲醯基」係指「-N(RA )C(=S)OR」基團，其中R及RA 可各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，其各自如本文所定義。N -硫胺甲醯基可經取代或未經取代。
「C -醯胺基」係指「-C(=O)N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，其各自如本文所定義。C -醯胺基可經取代或未經取代。
「N -醯胺基」係指「-N(RA )C(=O)R」基團，其中R及RA 可各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或雜環基(烷基)，其中各自如本文所定義。N -醯胺基可經取代或未經取代。
在未指定取代基(例如鹵烷基)之數目的情況下，可有一或多個取代基存在。舉例而言，「鹵烷基」可包括相同或不同的鹵素中之一或多者。
術語「溶劑合物」係指由溶質(例如本文所提供之化合物)之一或多個分子及溶劑(其以化學計算量或非化學計算量存在)之一或多個分子形成的複合物或聚集物。適合的溶劑包括(但不限於)水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及乙酸。在某些實施例中，溶劑為醫藥學上可接受的。在一個實施例中，複合物或聚集物呈結晶形式。在另一個實施例中，複合物或聚集物呈非結晶形式。在溶劑為水的情況下，溶劑合物為水合物。水合物之實例包括(但不限於)半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及五水合物。
應理解，在具有一或多個對掌性中心之本文所述之任何化合物中，若不明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有R -組態或S -組態或其混合物。因此，本文中所提供之化合物可為對映異構性純或對映異構性增濃的，或可為立體異構混合物，且包括所有非對映異構及對映異構形式。另外，應理解，在具有產生可定義為E 或Z 之幾何異構體之一或多個雙鍵的本文所述的任何化合物中，各雙鍵可獨立地為E 或Z 或其混合物。必要時藉由諸如立體選擇性合成及/或藉由對掌性層析管柱分離立體異構體之方法獲得立體異構體。同樣，應理解，在任何所述化合物中，所有互變異構形式亦均意欲包括在內。
除非另有指示，否則每當取代基被描繪為二基團(亦即與分子之其餘部分具有兩個連接點)時，應理解，取代基可以任何方向組態連接。舉例而言，除非指定了特定定向，否則式-AE-表示-AE-及-EA-兩者。另外，若基團或取代基被描繪為
Figure 02_image025
且當L被定義為一鍵或不存在時，此類基團或取代基等效於
Figure 02_image027
。另外，當基團被描繪為雙基，諸如式(I)中之X或環A時，一般熟習此項技術者應理解，此類基團之定義亦應為雙基。舉例而言，當X被定義為苯基、5員至6員雜芳基、5員至6員雜環基或C3 -C8 環烷基時，熟習此項技術者應理解，X為伸苯基、5員至6員伸雜芳基、5員至6員伸雜環基或C3 -C8 伸環烷基。
應理解，在本文所揭示之化合物具有未填充之價數的情況下，價數用氫或氘填充。
應理解，本文中所描述之化合物可經同位素標記或藉由另一其他方式來標記，該另一其他方式包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標籤或化學發光標籤。用諸如氘之同位素取代可獲得某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，諸如活體內半衰期增加或劑量需求降低。如化合物結構中所表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。舉例而言，在化合物結構中，氫原子可明確揭示為或理解為存在於化合物中。在化合物之可存在氫原子的任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括(但不限於)氫-1 (氕)、氫-2 (氘)及氫-3 (氚)。因此，除非上下文另有明確指示，否則本文中提及之化合物涵蓋所有可能的同位素形式。
應理解，本文所描述之方法及調配物包括使用本文所提供之化合物之結晶形式、非晶形相及/或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及構象異構體，以及具有相同類型活性之此等化合物之代謝物及活性代謝物。構象異構體為作為構形異構體之結構。構形異構為分子具有相同結構式但原子圍繞旋轉鍵之構形不同(構象異構體)的現象。在某些實施例中，本文所描述之化合物以具有醫藥學上可接受之溶劑(諸如水或乙醇)之溶劑化形式存在。在某些實施例中，本文所提供之化合物以非溶劑合物形式存在。溶劑合物含有化學計算量或非化學計算量的溶劑，且可在與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水或乙醇)結晶之過程中形成。在溶劑為水時形成水合物，或在溶劑為醇時形成醇合物。另外，本文所提供之化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文中所提供之化合物及方法之目的，溶劑化形式被視為等效於非溶劑化形式。可提供本文所提供之化合物之其他形式包括非晶形式、磨碎形式及奈米微粒形式。
同樣，應理解，本文所描述之化合物包括呈本文所描述之形式中之任一者的化合物(例如，醫藥學上可接受之鹽、結晶形式、非晶形式、溶劑化形式、對映異構形式及互變異構形式)。
如本文所使用，除非另有指示，否則關於任何保護基、胺基酸及其他化合物之縮寫均依據其常見用法、公認縮寫或IUPAC-IUB生物化學命名委員會(參見 Eur. J. Biochem .1992 ,204 , 1-3)。
如本文所使用，術語「保護基」係指添加至分子以防止分子中之現有基團經歷不合需要之化學反應的任何原子或原子團。保護基部分之實例描述於以下中：Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis , 第3版，John Wiley & Sons, 1999；及McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry , Plenum Press, 1973；其中之每一者特此出於揭示適合的保護基的侷限目的以引用之方式併入 保護基部分之選擇方式應使得其對某些反應條件穩定且容易在適宜階段使用此項技術已知之方法移除。
如本文所使用，術語「RAS」或「RAS蛋白」係指RAS蛋白家族中之一或多種蛋白質。最常見的RAS蛋白為KRAS、HRAS及NRAS。其他成員包括(但不限於) DIRAS1；DIRAS2；DIRAS3；ERAS；GEM；MRAS；NKIRAS1；NKIRAS2；NRAS；RALA；RALB；RAP1A；RAP1B；RAP2A；RAP2B；RAP2C；RASD1；RASD2；RASL10A；RASL10B；RASL11A；RASL11B；RASL12；REM1；REM2；RERG；RERGL；RRAD；RRAS及RRAS2。在某些實施例中，RAS蛋白為野生型。在某些實施例中，RAS蛋白經過度表現。在某些實施例中，RAS蛋白為具有突變之RAS，例如具有G12C突變之KRAS。
一般而言，本文所使用之命名法及本文所描述之有機化學、醫藥化學、生物化學、生物學及藥理學中之實驗室程序係熟知的且常用於此項技術中。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語一般具有與本揭示所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。
術語「個體」係指動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、牛、豬、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠或小鼠。關於例如哺乳動物個體，諸如人類個體之術語「個體」與「患者」在本文中可互換使用。在一個實施例中，個體為人類。
術語「治療(treat/treating/treatment)」意欲包括緩解或消除病症、疾病或病狀、或與該病症、疾病或病狀相關聯之一或多種症狀；或緩解或根除該病症、疾病或病狀本身之起因。
術語「預防(prevent/preventing/prevention)」意欲包括以下之方法：延緩及/或排除病症、疾病或病狀及/或其伴隨症狀之發作；防止個體罹患病症、疾病或病狀；或降低個體罹患病症、疾病或病狀之風險。
術語「緩解(alleviate/alleviating)」指減輕或減少病症、疾病或病狀之一或多種症狀(例如，疼痛)。該等術語亦可指減少與活性成分相關之副作用。有時，個體自預防劑或治療劑獲得之有利效果不會使得病症、疾病或病狀治癒。
術語「接觸(contacting/contact)」意謂指將治療劑與生物分子(例如，蛋白質、酶、RNA或DNA)、細胞或組織結合在一起以使得由於此類接觸而發生生理及/或化學作用。接觸可活體外、離體或活體內進行。在一個實施例中，使治療劑與活體外生物分子接觸以測定治療劑對生物分子之作用。在另一實施例中，使治療劑與細胞培養物中(活體外)之細胞接觸以測定治療劑對細胞之作用。在又另一實施例中，使治療劑與生物分子、細胞或組織接觸包括向生物分子、細胞或組織待接觸之個體投與治療劑。
術語「治療有效量」或「有效量」意謂包括在投與時足以阻止所治療之病症、疾病或病狀之一或多種症狀之發展或在一定程度上緩解該一或多種症狀的化合物之量。術語「治療有效量」或「有效量」亦指足以引出由研究人員、獸醫、醫學醫生或臨床醫師尋求之生物分子(例如蛋白質、酶、RNA或DNA)、細胞、組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應的化合物之量。
術語「IC50 」或「EC50 」係指在量測此類反應之分析法中實現最大反應之50%抑制所需的化合物之量、濃度或劑量。.
術語「醫藥學上可接受之載劑」、「醫藥學上可接受之賦形劑」、「生理學上可接受之載劑」或「生理學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或包封材料。在一個實施例中，各組分在以下意義上為「醫藥學上可接受的」：與醫藥調配物之其他成分相容且適用於與個體(例如人類或動物)之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，且與合理的益處/風險比相匹配。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第22版；Allen編；Pharmaceutical Press: London, 2012;Handbook of Pharmaceutical Excipients , 第8版；Sheskey等人編；Pharmaceutical Press: London, 2017;Handbook of Pharmaceutical Additives , 第3版；Ash及Ash編；Synapse Information Resources: 2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation , 第2版；Gibson編輯；Drugs and the Pharmaceutical Sciences 199; Informa Healthcare: New York, NY, 2009。
術語「約」或「大致」意謂如由一般熟習此項技術者所測定之特定值之可接受誤差，其部分取決於如何量測或測定該值。在某些實施例中，術語「約」或「大致」意謂在1、2或3個標準差內。在某些實施例中，術語「約」或「大致」意謂在既定值或範圍之25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%內。 化合物
在一個實施例中，本文提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image029
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R1 為
Figure 02_image031
Figure 02_image033
； RHet 為
Figure 02_image035
Figure 02_image037
Figure 02_image039
； X為C1 -C15 伸烷基、伸雜烷基、C2 -C10 伸烯基、C2 -C10 伸炔基、伸苯基、五員至六員伸雜芳基、五員至六員伸雜環基或C3 -C8 伸環烷基，其中之每一者視情況經一或多個R18 取代；或X為C1 -C15 伸烷基、伸雜烷基、C2 -C10 伸烯基或C2 -C10 伸炔基，其中一或多個亞甲基重複單元經環結構置換，各環結構獨立地選自由以下組成之群：伸苯基、五員至六員伸雜芳基、五員至六員伸雜環基及C3 -C8 伸環烷基，且其中各環結構獨立地且視情況經一或多個R18 取代； Y為CH2 、O、S或NH； L1 為一鍵、
Figure 02_image041
Figure 02_image043
Figure 02_image045
Figure 02_image047
； L2 為一鍵、-O-、-S-、-NR16a -、-(CH2 )1-3 -、-C(=O)-或-(CH2 )0-3 C(=O)NR16a -； Q1 、Q2 及Q3 中之每一者獨立地為S或CH，其限制條件為Q1 、Q2 及Q3 中之一者為S； Q為CH2 或C(O)； n為整數0、1或2； 各RA 獨立地為氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視情況經取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、視情況經取代之胺基、C1 -C6 烷胺基、(胺基)C1 -C6 烷基、-(C=O)NR17a R17b 、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、-O-(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C7 環烷基； R2 、R2a 及R2b 中之每一者獨立地為H、氘、鹵素或C1 -C6 烷基； 各R2c 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基，其中該C3 -C8 環烷基視情況經C1 -C6 烷基、鹵素或C1 -C6 鹵烷基取代； 各R2d 獨立地為H、OH、鹵素、-O-C1 -C6 烷基、-O-C1 -C6 鹵烷基或-O-C3 -C8 環烷基，其中該環烷基視情況經C1 -C6 烷基、鹵素或C1 -C6 鹵烷基取代； 各R2e 獨立地為-C(=O)-C1 -C6 烷基或-C(=O)-C3 -C8 環烷基，其各自視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、鹵素、羥基、胺基及C1 -C6 鹵烷基； 各R3 獨立地為H、氘、C1 -C6 烷基、
Figure 02_image049
； 各R4 獨立地為H、C1 -C6 烷基、-C(O)C1 -C6 烷基、-C(O)C2 -C6 烯基、-C(O)C3 -C8 環烷基、-C(O)(C3 -C8 環烷基)C1 -C6 烷基、-C(O)-(3員至7員雜芳基)、-C(O)-(3員至7員雜環基)、-C(O)-(3員至7員雜環基)C1 -C6 烷基、-C(O)NR17a R17b 、-S(O)2 C1 -C6 烷基、-S(O)2 C2 -C6 烯基、-S(O)2 C3 -C8 環烷基、-S(O)2 (C3 -C8 環烷基)C1 -C6 烷基、-S(O)2 -(3員至7員雜環基)、-S(O)2 -(3員至7員雜環基)C1 -C6 烷基或-S(O)2 NR17a R17b ，其中當R4 不為H時，R4 視情況經一或多個R18 取代； R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 中之每一者獨立地為鹵素、羥基、氰基、硝基、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C1 -C6 烷氧基、視情況經取代之C1 -C6 鹵烷氧基、視情況經取代之胺基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、-O-(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C7 環烷基； R16 、R16a 、R16b 中之每一者獨立地為H或C1 -C6 烷基； 各R17a 及R17b 獨立地為H或C1 -C6 烷基；或R17a 及R17b 與其所連接之氮原子一起形成5員或6員雜環基，其各自視情況經一或多個R18 取代； 各R18 獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、-O-(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之胺基、鹵素或氰基；或兩個偕位R18 形成側氧基； R19a 及R19b 中之每一者獨立地為H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之5員至10員雜芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、視情況經取代之3員至10員雜環基或視情況經取代之C3 -C8 碳環基； R20a 及R20b 中之每一者獨立地為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基或C3 -C8 碳環基； R21a 及R21b 中之每一者獨立地為H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基或視情況經取代之C3 -C8 碳環基； s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、s8、s9、s10及s11中之每一者獨立地為整數0、1、2或3； Y1 、Y2 及Y3 中之每一者獨立地為N或CH； 各Z1 獨立地為一鍵、-(CRa Rb )q1 -、-C(=O)-、-CH=CH-或-C≡C-； 各Z2 獨立地為-(CRc Rd )q2 -； Z3 及Z4 中之每一者獨立地為NR16 、O、S或一鍵； Ra 、Rb 、Rc 及Rd 中之每一者獨立地為H、鹵素、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或視情況經取代之C3 -C6 環烷基； q1及q2各自獨立地為整數1、2或3； X1 及X2 中之每一者獨立地為O或S； 各環A獨立地為伸苯基、五員至六員伸雜芳基、五員至六員伸雜環基或C3 -C8 伸環烷基，其中之每一者視情況經一或多個R18 取代；及 m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、k1、k2、k3、k4、k5、k6、k7、k8及k9中之每一者獨立地為整數0、1、2、3、4或5。
在另一實施例中，本文提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image051
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為
Figure 02_image053
Figure 02_image055
Figure 02_image057
； RHet 為
Figure 02_image059
Figure 02_image061
Figure 02_image063
； X為C1 -C15 伸烷基、伸雜烷基、C2 -C10 伸烯基、C2 -C10 伸炔基、伸苯基、五員至六員伸雜芳基、五員至六員伸雜環基或C3 -C8 伸環烷基，其中伸苯基、五員至六員伸雜芳基、五員至六員伸雜環基及C3 -C8 伸環烷基中之每一者視情況經一或多個R18 取代；或X為C1 -C15 伸烷基、伸雜烷基、C2 -C10 伸烯基或C2 -C10 伸炔基，其中一或多個亞甲基重複單元經環結構置換，各環結構獨立地選自由以下組成之群：伸苯基、五員至六員伸雜芳基、五員至六員伸雜環基及C3 -C8 伸環烷基，且其中各環結構獨立地且視情況經一或多個R18 取代； Y為CH2 、O、S或NH； L1 為一鍵、
Figure 02_image065
Figure 02_image067
Figure 02_image069
； L2 為一鍵、-O-、-S-、-NR16a -、-(CH2 )1-3 -、-C(=O)-或-(CH2 )0-3 C(=O)NR16a -； Q1 、Q2 及Q3 中之每一者獨立地為S或CH，其限制條件為Q1 、Q2 及Q3 中之一者為S； Q為CH2 或C(O)； n為整數0、1或2； 各RA 獨立地為氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視情況經取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、視情況經取代之胺基、C1 -C6 烷胺基、(胺基)C1 -C6 烷基、-(C=O)NR17a R17b 、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、-O-(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C7 環烷基； R2 、R2a 及R2b 中之每一者獨立地為H、氘、鹵素或C1 -C6 烷基； 各R2c 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基，其中該C3 -C8 環烷基視情況經C1 -C6 烷基、鹵素或C1 -C6 鹵烷基取代； 各R2d 獨立地為H、OH、鹵素、-O-C1 -C6 烷基、-O-C1 -C6 鹵烷基或-O-C3 -C8 環烷基，其中該環烷基視情況經C1 -C6 烷基、鹵素或C1 -C6 鹵烷基取代； 各R2e 獨立地為-C(=O)-C1 -C6 烷基或-C(=O)-C3 -C8 環烷基，其各自視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、鹵素、羥基、胺基及C1 -C6 鹵烷基； 各R3 獨立地為H、氘、C1 -C6 烷基、
Figure 02_image071
； 各R4 獨立地為H、C1 -C6 烷基、-C(O)C1 -C6 烷基、-C(O)C2 -C6 烯基、-C(O)C3 -C8 環烷基、-C(O)(C3 -C8 環烷基)C1 -C6 烷基、-C(O)-(3員至7員雜環基)、-C(O)-(3員至7員雜環基)C1 -C6 烷基、-C(O)NR17a R17b 、-S(O)2 C1 -C6 烷基、-S(O)2 C2 -C6 烯基、-S(O)2 C3 -C8 環烷基、-S(O)2 (C3 -C8 環烷基)C1 -C6 烷基、-S(O)2 -(3員至7員雜環基)、-S(O)2 -(3員至7員雜環基)C1 -C6 烷基或-S(O)2 NR17a R17b ，其中當R4 不為H時，R4 視情況經一或多個R18 取代； R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 中之每一者獨立地為鹵素、羥基、氰基、硝基、視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、視情況經取代之胺基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、-O-(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C7 環烷基； R16 、R16a 、R16b 中之每一者獨立地為H或C1 -C6 烷基； 各R17a 及R17b 獨立地為H或C1 -C6 烷基；或R17a 及R17b 與其所連接之氮原子一起形成5員或6員雜環基，其各自視情況經一或多個R18 取代； 各R18 獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、-O-(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之胺基、鹵素或氰基；或兩個偕位R18 形成側氧基； R19a 及R19b 中之每一者獨立地為H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之5員至10員雜芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、視情況經取代之3員至10員雜環基或視情況經取代之C3 -C8 碳環基； R20a 及R20b 中之每一者獨立地為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基或C3 -C8 碳環基； R21a 及R21b 中之每一者獨立地為H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基或視情況經取代之C3 -C8 碳環基； s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、s8、s9、s10及s11中之每一者獨立地為整數0、1、2或3； Y1 、Y2 及Y3 中之每一者獨立地為N或CH； 各Z1 獨立地為一鍵、-(CRa Rb )q1 -、-C(=O)-、-CH=CH-或-C≡C-； 各Z2 獨立地為-(CRc Rd )q2 -； Z3 及Z4 中之每一者獨立地為NR16 、O、S或一鍵； Ra 、Rb 、Rc 及Rd 中之每一者獨立地為H、鹵素、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或視情況經取代之C3 -C6 環烷基； q1及q2各自獨立地為整數1、2或3； X1 及X2 中之每一者獨立地為O或S； 各環A獨立地為伸苯基、五員至六員伸雜芳基、五員至六員伸雜環基或C3 -C8 伸環烷基，其中之每一者視情況經一或多個R18 取代；及 m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、k1、k2、k3、k4、k5、k6、k7、k8及k9中之每一者獨立地為整數0、1、2、3、4或5。
在一個實施例中，當為如下情況時：R1 為2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基，RHet 為4-((2S ,5R )-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)喹唑啉-2-基，X為C2 -C12 伸烷基，L2 為O且L1 為
Figure 02_image073
，其中*指示與R1 之連接點；則Z3 為NR16 或S。在另一實施例中，當RHet 為
Figure 02_image075
，R7 為甲基，X為C1 -C12 伸烷基或-(CH2 CH2 O)1-11 -，L2 為O或一鍵且L1 為
Figure 02_image077
時，則R1 為
Figure 02_image079
Figure 02_image081
，其中R2 、R3 、R2a 、R2b 、RA 、Q, Q1 、Q2 、Q3 及n各自如本文所定義。在又一實施例中，RHet 既不是
Figure 02_image083
亦不是
Figure 02_image085
，其中R4 、R5 、R6 、R7 、s1、s2及s3各自如本文所定義。在某些實施例中，RHet 不為以下中之任一者：4-((2S ,5R )-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)喹唑啉-2-基、4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)喹唑啉-2-基及4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟-7-(3-羥基萘-1-基)喹唑啉-2-基。
在某些實施例中，在式(I)中，n為整數1。在某些實施例中，在式(I)中，R1 為
Figure 02_image087
Figure 02_image089
Figure 02_image091
；其中R2 、R3 、RA 及Q各自如本文所定義。在某些實施例中，在式(I)中，n為整數0或2。在某些實施例中，在式(I)中，R1 為
Figure 02_image093
，其中R2 、R3 、RA 及Q各自如本文所定義。在某些實施例中，在式(I)中，R1 未經取代。在某些實施例中，在式(I)中，R1 經一個RA 取代。在某些實施例中，RA 為鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在某些實施例中，RA 為氟。
在某些實施例中，在式(I)中，R1 為
Figure 02_image095
，其中RB 或H或RA ；且R2 、R3 、RA 及Q各自如本文所定義。在某些實施例中，在式(I)中，R1 為
Figure 02_image097
，其中R2 、R3 、RB 及Q係如本文所定義。在某些實施例中，RB 為H、鹵素或視情況經取代之C1 -C6 烷基。在某些實施例中，RB 為氟。在某些實施例中，在式(I)中，R1 為
Figure 02_image099
Figure 02_image101
。
在某些實施例中，在式(I)中，R1 為
Figure 02_image103
Figure 02_image105
Figure 02_image107
。在某些實施例中，在式(I)中，R1 為
Figure 02_image109
Figure 02_image111
。在某些實施例中，在式(I)中，R1 為
Figure 02_image113
。
在某些實施例中，在式(I)中，R2 為H。在某些實施例中，在式(I)中，R3 為H。
在某些實施例中，在式(I)中，L1 為一鍵、
Figure 02_image115
Figure 02_image117
Figure 02_image119
；其中R1 連接至Z1 ；且環A、R16 、X1 、X2 、Z1 、Z2 、Z3 、Z3 、k1、k2、k3、k4、k5、k6、k7、k8、k9、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8及m9各自如本文所定義。
在某些實施例中，在式(I)中，L1 為
Figure 02_image121
，其中R16 、X1 、Z1 及m1各自如本文所定義；在一個實施例中，各R16 為H；X1 為O；Z1 為一鍵或-(CH2 )1-3 -；且m1為整數0或1。在一個實施例中，在式(I)中，L1 為
Figure 02_image123
。在某些實施例中，在式(I)中，L1 為
Figure 02_image125
，其中R16 、X1 、Z1 、Z2 、Z3 及m3各自如本文所定義；在一個實施例中，Z3 為O或NR16 ；在另一個實施例中，各R16 為H；X1 為O；Z2 為-(CH2 )1-2 -；Z1 為一鍵或-(CH2 )1-3 -；且m3為整數0或1。在某些實施例中，在式(I)中，L1 為
Figure 02_image127
。在某些實施例中，在式(I)中，L1 為
Figure 02_image129
，其中Z1 、Z3 及m6各自如本文所定義；在一個實施例中，Z3 為O或NR16 ；在另一實施例中，R16 為H；Z1 為一鍵或-(CH2 )1-3 -；且m6為整數0或1；在又另一實施例中，Z1 為-C(O)-；Z3 為一鍵；且m6為整數0或1。在某些實施例中，在式(I)中，L1 為
Figure 02_image131
；其中環A、Z1 、Z3 、Z4 、k6及m6各自如本文中所定義；在一個實施例中，Z3 為O或NR16 ；在另一實施例中，環A為視情況經R18 取代之伸苯基；Z1 為一鍵或-(CH2 )1-3 -；Z4 為-O-或-NR16 -；各R16 為H；k6及m6各自獨立地為整數0或1。在某些實施例中，在式(I)中，L1 為
Figure 02_image133
。在某些實施例中，在式(I)中，L1 為
Figure 02_image135
，其中Z1 及m7各自如本文所定義；在一個實施例中，各Z1 獨立地為一鍵或-(CH2 )1-3 -；且各m7獨立地為整數0或1。在一個實施例中，L1 為
Figure 02_image137
。在某些實施例中，在式(I)中，L1 為
Figure 02_image139
，其中各Z3 獨立地為NR16 ；且R16 、X1 、Z1 、Z2 及m8各自如本文所定義；在一個實施例中，Z1 為-C≡C-；在另一實施例中，X1 為O；Z2 為-CH2 -；R16 為H；且各m8獨立地為整數0或1。在某些實施例中，在式(I)中，L1 為
Figure 02_image141
，其中X1 、Z1 、Z2 、Z3 及m9各自如本文所定義；在一個實施例中，Z1 為一鍵；X1 為O；且各m9獨立地為整數0或1。在一個實施例中，在式(I)中，L1 為
Figure 02_image143
。
在某些實施例中，在式(I)中，L1 為
Figure 02_image145
Figure 02_image147
，其中各Z4 獨立地為O或NR16 ；且環A、R16 、Z1 、k7及m7各自如本文中所定義；在一個實施例中，各環A獨立地為伸苯基、6員伸雜環基或C6 -C8 伸環烷基；各R16 獨立地為H或甲基；Z1 為一鍵；各m7獨立地為整數0、1或2；且各k7獨立地為整數0或1。在某些實施例中，在式I中，L1 為
Figure 02_image149
Figure 02_image151
。在含有環A之L1 之任何實施例中，環A可為伸苯基；含有一個、兩個或三個雜原子之五員或六員伸雜芳基，該等雜原子各自獨立地選自由N、O及S組成之群；含有一或兩個雜原子之五員或六員伸雜環基，該等雜原子各自獨立地選自由N、O及S組成之群；或C3 -C8 伸環烷基(在一個實施例中，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[2.2.1]庚基或雙環[2.2.2]辛基)。在某些實施例中，環A視情況經一或多個R18 取代。
在一個實施例中，在式(I)中，L1 為-NH(CH2 )2 NHC(=O)-、-O(CH2 )2 NHC(=O)-、-NH-、-CH2 NHC(O)NH-、
Figure 02_image153
Figure 02_image155
。在另一實施例中，L1 為*-NH(CH2 )2 NHC(=O)-、*-O(CH2 )2 NHC(=O)-、
Figure 02_image157
、*-CH2 NHC(O)NH-、
Figure 02_image159
Figure 02_image161
；其中*指示與R1 之連接點。
在某些實施例中，在式(I)中，R1 -L1 為
Figure 02_image163
Figure 02_image165
。
在某些實施例中，本文提供式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物：
Figure 02_image167
Figure 02_image169
。
在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，L2 為一鍵。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，L2 為-O-。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，L2 為-NR16a -，其中R16a 係如本文所定義。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，L2 為-(CH2 )1-2 -。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，L2 為-C(=O)-。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，L2 為-CH2 C(=O)NR16a -，其中R16a 係如本文所定義。在某些實施例中，R16a 為H。在某些實施例中，R16a 為甲基。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，L2 為-CH2 C(=O)NH-*，其中*表示與X之連接點。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，L1 與L2 不能均為一鍵。
在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，X為伸烷基。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，X為C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C11 、C12 、C13 、C14 或C15 伸烷基。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，X為C1 -C8 伸烷基。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，X為亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基、伸庚基或伸辛基。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，X為直鏈伸烷基。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，X為直鏈C1 -C8 伸烷基。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，X未經取代。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，X為未經取代之C7 伸烷基。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，X為-(CH2 )5 -、-(CH2 )6 -、-(CH2 )7 -或-(CH2 )8 -。
在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，X為伸雜烷基。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，X為C1 -C15 伸烷基，其中一或多個亞甲基單元經雜原子置換。在某些實施例中，伸雜烷基中之雜原子為氧(O)、氮(N)或硫(S)。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，X為含有碳、氫及氧原子之伸雜烷基，其中至少一個亞甲基單元經氧置換。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，X為-(CH2 CH2 O)1-5 -或-(CH2 CH2 O)1-5 CH2 CH2 -。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，X為含有碳、氫及氮原子之伸雜烷基，其中至少一個亞甲基單元經NR16c 置換，且R16c 係如本文所定義。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，X為-(CH2 )1-5 -NR16c -(CH2 )1-5 -，其中R16c 為H或C1 -C6 烷基，在一個實施例中，為甲基。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，X為含有碳、氫及氧及/或氮原子的未經取代之伸雜烷基。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，X為直鏈伸雜烷基。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，X為-CH2 CH2 O-、-(CH2 CH2 O)2 -、-(CH2 CH2 O)3 -、-CH2 CH2 OCH2 CH2 -、-(CH2 CH2 O)2 CH2 CH2 -、-(CH2 CH2 O)3 CH2 CH2 -、-(CH2 CH2 O)4 CH2 CH2 -,-CH2 NR16c CH2 -、-CH2 CH2 NR16c CH2 CH2 -、-(CH2 )2 OCH2 (CH2 )3 -或-(CH2 )3 NR16c (CH2 )3 -，其中R16c 係如本文所定義。在某些實施例中，R16c 為H或甲基。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，X為伸苯基；含有一個、兩個或三個雜原子之五員或六員伸雜芳基，該等雜原子各自獨立地選自由N、O及S組成之群；含有一個或兩個雜原子之五員或六員伸雜環基，該等雜原子獨立地選自由N、O及S組成之群；或C3 -C8 伸環烷基(在一個實施例中，環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基或伸環庚基)；其中之每一者視情況經一或多個R18 取代；其中R18 係如本文所定義。在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，X為C1 -C8 伸烷基或伸雜烷基；其中至少一個亞甲基單元經環結構置換，該環結構選自含有一個、兩個或三個雜原子之5員或6員伸雜芳基，該等雜原子各自獨立地選自由N、O及S組成之群；包含一個或兩個雜原子之五員或六員伸雜環基，該等雜原子各自獨立地選自由N、O及S組成之群；及C3 -C8 伸環烷基(在一實施例中，伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基或伸環庚基)；其中之每一者視情況經一或多個R18 取代，其中R18 係如本文所定義。 在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，RHet 為：
Figure 02_image171
Figure 02_image173
；其中R4 、R5 、R6 、R7 、s1、s2及s3各自如本文所定義。在某些實施例中，各R4 獨立地為-C(O)C1 -C6 烷基(在一個實施例中，-C(O)CH3 或-C(O)C2 H5 )、-C(O)C2 -C6 烯基(在一個實施例中，-C(O)CH=CH2 )、-C(O)C3 -C8 環烷基、-C(O)(C3 -C8 環烷基)C1 -C6 烷基、-C(O)-(3員至7員雜環基)或-C(O)NH2 。在某些實施例中，各R4 獨立地為-C(O)C1 -C6 烷基、-C(O)C2 -C6 烯基、-C(O)C3 -C8 環烷基、-C(O)(C3 -C8 環烷基)C1 -C6 烷基、-C(O)-(3員至7員雜芳基)、-C(O)-(3員至7員雜環基)或-C(O)NH2 。在某些實施例中，各R4 獨立地且視情況經鹵素或氰基取代。在某些實施例中，各R4 獨立地為-C(O)C2 -C6 烯基，其視情況經鹵素或氰基取代。在某些實施例中，各R4 獨立地為
Figure 02_image175
Figure 02_image177
。在某些實施例中，各R4 獨立地為
Figure 02_image179
Figure 02_image181
Figure 02_image183
。
在某些實施例中，s1為整數1或2，且各R5 獨立地為鹵素、羥基或C1 -C6 烷基。在某些實施例中，s1為整數1；且R5 為F或Cl。在某些實施例中，s1為整數3。在某些實施例中，s1為整數2；且各R5 獨立地為F或Cl。在某些實施例中，s2為整數1或2；且各R6 獨立地為鹵素、羥基或C1 -C6 烷基。在某些實施例中，s2為整數1；且R6 為F。在某些實施例中，s2為整數2且各R6 獨立地為F及-OH。在某些實施例中，s3為1或2，且各R7 獨立地為C1 -C6 烷基。在某些實施例中，s3為1或2，且R7 為甲基。在某些實施例中，s3為0。
在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中， RHet 為
Figure 02_image185
Figure 02_image187
Figure 02_image189
Figure 02_image191
。在某些實施例中，RHet 為R 或S 滯轉異構體或其混合物。在一個實施例中，RHet 為R -滯轉異構體。在另一實施例中，RHet 為S -滯轉異構體。
在一個實施例中，本文提供一種式(II)化合物：
Figure 02_image193
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1 、R4 、R5 、R6 、R7 、L1 、L2 、X、s1、s2及s3各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供一種式(III)化合物：
Figure 02_image195
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R5a 、R5b 及R5c 各自獨立地為H或R5 ； R6a 為H或R6 ； R7a 及R7b 各自獨立地為H或R7 ；及 R1 、R4 、R5 、R6 、R7 、L1 、L2 及X各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文中提供一種式(IV)化合物：
Figure 02_image197
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、L1 、L2 及X各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文中提供一種式(V)化合物：
Figure 02_image199
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、L1 、L2 及X各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文中提供一種式(VI)化合物：
Figure 02_image201
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、RB 、L1 、L2 、Q及X各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文中提供一種式(VII)化合物：
Figure 02_image203
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、RB 、L1 、L2 、Q及X各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供一種式(VIIa)化合物：
Figure 02_image205
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、RB 、L1 、L2 、Q及X各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供一種式(VIII)化合物：
Figure 02_image207
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、RB 、L1 、L2 、Q及X各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供一種式(VIIIa)化合物：
Figure 02_image209
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、RB 、L1 、L2 、Q及X各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文中提供一種式(IX)化合物：
Figure 02_image211
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、RB 、L1 、L2 、Q及X各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供一種式(X)化合物：
Figure 02_image213
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、RB 、L1 、L2 、Q及X各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供一種式(Xa)化合物：
Figure 02_image215
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、RB 、L1 、L2 、Q及X各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供一種式(XI)化合物：
Figure 02_image217
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、RB 、L1 、L2 、Q及X各自如本文所定義。
在另一個實施例中，本文提供一種式(XIa)化合物：
Figure 02_image219
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、RB 、L1 、L2 、Q及X各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供一種式(XII)化合物：
Figure 02_image221
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中s及t各自獨立地為整數0、1、2或3；且R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、RB 、L2 、Q及X各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供一種式(XIIa)化合物：
Figure 02_image223
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中s及t各自獨立地為整數0、1、2或3；且R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、RB 、L2 、Q及X各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文中提供一種式(XIII)化合物：
Figure 02_image225
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、RB 、L2 、Q、X、s及t各自如本文所定義。
在另一個實施例中，本文提供一種式(XIIIa)化合物：
Figure 02_image227
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、RB 、L2 、Q、X、s及t各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供一種式(XIV)化合物：
Figure 02_image229
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、RB 、L2 、Q、X、s及t各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供一種式(XIVa)化合物：
Figure 02_image231
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、RB 、L2 、Q、X、s及t各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文中提供一種式(XV)化合物：
Figure 02_image233
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、RB 、L2 、Q及X各自如本文所定義。
在再一實施例中，本文提供一種式(XVa)化合物：
Figure 02_image235
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、RB 、L2 、Q及X各自如本文所定義。
在一個實施例中，在式(II)至(XV)、(VIIa)、(VIIIa)及(Xa)至(XVa)中之任一者中， R2 及R3 各自為H； R4 為乙醯基、丙醯基、2-環丙基乙醯基、丙烯醯基、2-氟丙烯醯基、2-氯丙烯醯基、(Z )-2-氯丁-2-烯醯基、(Z )-2-氯戊-2-烯醯基、(Z )-2-氯-4-甲基戊-2-烯醯基、(E )-2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基、環戊基羰基、咪唑-4-基羰基、氧雜環丁-3-基羰基、四氫呋喃-3-基羰基、吡咯啶-3-基羰基、四氫哌喃-4-基羰基、胺甲醯基、乙基磺醯基或乙烯基磺醯基； R5a 為H、2-二甲基胺基乙氧基、(S )-1-甲基吡咯啶-2-基甲氧基或2-二甲基胺甲醯基乙基胺基； R5b 為氟或氯； R5c 為H、氟或氯； R6a 為氟； R7a 為H、甲基或氰基甲基； R7b 為H或甲基； RB 為H或氟； L1 若存在，則為一鍵、-NH-、吡咯啶-1,3-二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、
Figure 02_image237
； L2 為O； Q為CH2 或C(O)； X為戊-1,5-二基、己-1,6-二基、庚-1,7-二基、辛-1,8-二基、壬-1,9-二基、癸-1,10-二基、十一烷-1,11-二基、哌𠯤-1,4-二基、
Figure 02_image239
Figure 02_image241
Figure 02_image243
Figure 02_image245
； s若存在，則為整數0或1；及 t若存在，則為整數1。
在另一個實施例中，在式(II)至(XV)、(VIIa)、(VIIIa)及(Xa)至(XVa)中之任一者中， R2 及R3 各自為H； R4 為乙醯基、丙醯基、2-環丙基乙醯基、丙烯醯基、2-氟丙烯醯基、2-氯丙烯醯基、(Z )-2-氯丁-2-烯醯基、(Z )-2-氯戊-2-烯醯基、(Z )-2-氯-4-甲基戊-2-烯醯基、(E )-2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基、環戊基羰基、咪唑-4-基羰基、氧雜環丁-3-基羰基、四氫呋喃-3-基羰基、吡咯啶-3-基羰基、四氫哌喃-4-基羰基或胺甲醯基； R5a 為H、2-二甲基胺基乙氧基、(S)-1-甲基吡咯啶-2-基甲氧基或2-二甲基胺甲醯基乙基胺基； R5b 為氟或氯； R5c 為H、氟或氯； R6a 為氟； R7a 為H、甲基或氰基甲基； R7b 為H或甲基； RB 為H或氟； L1 若存在，則為一鍵、-NH-、吡咯啶-1,3-二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、
Figure 02_image247
； L2 為O； Q為CH2 ； X為戊-1,5-二基、己-1,6-二基、庚-1,7-二基、辛-1,8-二基、壬-1,9-二基、癸-1,10-二基、十一烷-1,11-二基、哌𠯤-1,4-二基、
Figure 02_image249
Figure 02_image251
Figure 02_image253
； s若存在，則為整數0或1；及 t若存在，則為整數1。
在一個實施例中，本文提供一種式(XVI)化合物：
Figure 02_image255
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、L1 、L2 、Q及X各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供一種式(XVII)化合物：
Figure 02_image257
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、L1 、L2 、Q及X各自如本文所定義。
在一個實施例中，本文提供一種式(XVIII)化合物：
Figure 02_image259
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、L1 、L2 、Q及X各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供一種式(XIX)化合物：
Figure 02_image261
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、L1 、L2 、Q及X各自如本文所定義。
在一個實施例中，本文提供一種式(XX)化合物：
Figure 02_image263
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、L1 、L2 、Q及X各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文中提供一種式(XXI)化合物：
Figure 02_image265
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、L1 、L2 、Q及X各自如本文所定義。
在一個實施例中，在式(XVI)至(XXI)中之任一者中， R2 及R3 各自為H； R4 為乙醯基、丙醯基、2-環丙基乙醯基、丙烯醯基、2-氟丙烯醯基、2-氯丙烯醯基、(Z )-2-氯丁-2-烯醯基、(Z )-2-氯戊-2-烯醯基、(Z )-2-氯-4-甲基戊-2-烯醯基、(E )-2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基、環戊基羰基、咪唑-4-基羰基、氧雜環丁-3-基羰基、四氫呋喃-3-基羰基、吡咯啶-3-基羰基、四氫哌喃-4-基羰基、胺甲醯基、乙基磺醯基或乙烯基磺醯基； R5a 為H、2-二甲基胺基乙氧基、(S)-1-甲基吡咯啶-2-基甲氧基或2-二甲基胺甲醯基乙基胺基； R5b 為氟或氯； R5c 為H、氟或氯； R6a 為氟； R7a 為H、甲基或氰基甲基； R7b 為H或甲基； L1 若存在，則為一鍵、-NH-、吡咯啶-1,3-二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、
Figure 02_image267
； L2 為O； Q為CH2 或C(O)； X為戊-1,5-二基、己-1,6-二基、庚-1,7-二基、辛-1,8-二基、壬-1,9-二基、癸-1,10-二基、十一烷-1,11-二基、哌𠯤-1,4-二基、
Figure 02_image269
Figure 02_image271
Figure 02_image273
； s若存在，則為整數0或1；及 t若存在，則為整數1。
在另一實施例中，在式(XVI)至(XXI)中之任一者中， R2 及R3 各自為H； R4 為乙醯基、丙醯基、2-環丙基乙醯基、丙烯醯基、2-氟丙烯醯基、2-氯丙烯醯基、(Z )-2-氯丁-2-烯醯基、(Z )-2-氯戊-2-烯醯基、(Z )-2-氯-4-甲基戊-2-烯醯基、(E )-2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基、環戊基羰基、咪唑-4-基羰基、氧雜環丁-3-基羰基、四氫呋喃-3-基羰基、吡咯啶-3-基羰基、四氫哌喃-4-基羰基或胺甲醯基； R5a 為H、2-二甲基胺基乙氧基、(S)-1-甲基吡咯啶-2-基甲氧基或2-二甲基胺甲醯基乙基胺基； R5b 為氟或氯； R5c 為H、氟或氯； R6a 為氟； R7a 為H、甲基或氰基甲基； R7b 為H或甲基； L1 若存在，則為一鍵、-NH-、吡咯啶-1,3-二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、
Figure 02_image275
； L2 為O； Q為CH2 ； X為戊-1,5-二基、己-1,6-二基、庚-1,7-二基、辛-1,8-二基、壬-1,9-二基、癸-1,10-二基、十一烷-1,11-二基、哌𠯤-1,4-二基、
Figure 02_image277
Figure 02_image279
Figure 02_image281
； s若存在，則為整數0或1；及 t若存在，則為整數1。
在一個實施例中，本文中提供一種式(XXII)化合物：
Figure 02_image283
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R4 、R2c 、R2d, R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、L1 、L2 及X各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供一種式(XXIII)化合物：
Figure 02_image285
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R4 、R2c 、R2d, R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R7a 、R7b 、L1 、L2 及X各自如本文所定義。
在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，RHet 為
Figure 02_image287
，且其中各R4 獨立地為-C(O)C1 -C6 烷基、-C(O)C2 -C6 烯基、-C(O)C3 -C8 環烷基、-C(O)(C3 -C8 環烷基)C1 -C6 烷基、-C(O)-(3員至7員雜環基)或-C(O)NH2 ；且其中R5 、R6 、R7 、s1、s2及s3各自如本文所定義。在某些實施例中，各R4 獨立地為-C(O)C1 -C6 烷基、-C(O)C2 -C6 烯基、-C(O)C3 -C8 環烷基、-C(O)(C3 -C8 環烷基)C1 -C6 烷基、-C(O)-(3員至7員雜芳基)、-C(O)-(3員至7員雜環基)或-C(O)NH2 。在某些實施例中，各R4 獨立地且視情況經鹵素或氰基取代。在某些實施例中，各R4 獨立地為-C(O)C2 -C6 烯基，其視情況經鹵素或氰基取代。在某些實施例中，各R4 獨立地為
Figure 02_image289
Figure 02_image291
。在某些實施例中，各R4 獨立地為乙醯基、丙醯基、2-環丙基乙醯基、丙烯醯基、2-氟丙烯醯基、2-氯丙烯醯基、(Z )-2-氯丁-2-烯醯基、(Z )-2-氯戊-2-烯醯基、(Z )-2-氯-4-甲基戊-2-烯醯基、(E )-2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基、環戊基羰基、咪唑-4-基羰基、氧雜環丁-3-基羰基、四氫呋喃-3-基羰基、吡咯啶-3-基羰基、四氫哌喃-4-基羰基、胺甲醯基、乙基磺醯基或乙烯基磺醯基。
在某些實施例中，各s1獨立地為整數1或2，且各R5 獨立地為鹵素、羥基或C1 -C6 烷基。在某些實施例中，s1為整數1；且R5 為F或Cl。在某些實施例中，s1為整數3。在某些實施例中，s1為整數2；且各R5 獨立地為F或Cl。在某些實施例中，s2為整數1或2；且各R6 獨立地為鹵素、羥基或C1 -C6 烷基。在某些實施例中，s2為整數1；且R6 獨立地為F。在某些實施例中，s2為整數2且各R6 獨立地為F及-OH。在某些實施例中，s3為1或2，且各R7 獨立地為C1 -C6 烷基。在某些實施例中，s3為1或2，且R7 為甲基。在某些實施例中，s3為0。
在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，RHet 為
Figure 02_image293
Figure 02_image295
。 在某些實施例中，RHet 為R 或S 滯轉異構體或其混合物。在一個實施例中，RHet 為R -滯轉異構體。在另一實施例中，RHet 為S -滯轉異構體。
在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，RHet 為
Figure 02_image297
；其中R4 、R8 、R9 、s4及s5各自如本文所定義。在某些實施例中，各R4 獨立地為-C(O)C1 -C6 烷基(在一個實施例中，-C(O)CH3 或-C(O)C2 H5 )、-C(O)C2 -C6 烯基(在一個實施例中，-C(O)CH=CH2 )、-C(O)C3 -C8 環烷基、-C(O)(C3 -C8 環烷基)C1 -C6 烷基、-C(O)-(3員至7員雜環基)或-C(O)NH2 。在某些實施例中，各R4 獨立地為-C(O)C1 -C6 烷基、-C(O)C2 -C6 烯基、-C(O)C3 -C8 環烷基、-C(O)(C3 -C8 環烷基)C1 -C6 烷基、-C(O)-(3員至7員雜芳基)、-C(O)-(3員至7員雜環基)或-C(O)NH2 。在某些實施例中，各R4 獨立地且視情況經鹵素或氰基取代。在某些實施例中，各R4 獨立地為-C(O)C2 -C6 烯基，其視情況經鹵素或氰基取代。在某些實施例中，各R4 獨立地為
Figure 02_image299
Figure 02_image301
。在某些實施例中，各R4 獨立地為乙醯基、丙醯基、2-環丙基乙醯基、丙烯醯基、2-氟丙烯醯基、2-氯丙烯醯基、(Z )-2-氯丁-2-烯醯基、(Z )-2-氯戊-2-烯醯基、(Z )-2-氯-4-甲基戊-2-烯醯基、(E )-2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基、環戊基羰基、咪唑-4-基羰基、氧雜環丁-3-基羰基、四氫呋喃-3-基羰基、吡咯啶-3-基羰基、四氫哌喃-4-基羰基、胺甲醯基、乙基磺醯基或乙烯基磺醯基。
在某些實施例中，各s4獨立地為整數1或2，且各R8 獨立地為鹵素、羥基或C1 -C6 烷基。在某些實施例中，s4為1且R8 為OH。在某些實施例中，s5為0。
在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中， RHet 為：
Figure 02_image303
。
在一個實施例中，本文提供一種式(XXIV)化合物：
Figure 02_image305
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R8 、R9 、RB 、L1 、L2 、Q、X、s4及s5各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供一種式(XXV)化合物：
Figure 02_image307
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R8 、R9 、L1 、L2 、Q、X、s4及s5各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供一種式(XXVI)化合物：
Figure 02_image309
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R8 、R9 、RB 、L1 、L2 、Q、X、s4及s5各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供一種式(XXVII)化合物：
Figure 02_image311
或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2 、R3 、R4 、R8 、R9 、RB 、L1 、L2 、Q、X、s4及s5各自如本文所定義。
在一個實施例中，在式(XXVI)至(XVII)中之任一者中， R2 及R3 各自為H； R4 為乙醯基、丙醯基、2-環丙基乙醯基、丙烯醯基、2-氟丙烯醯基、2-氯丙烯醯基、(Z )-2-氯丁-2-烯醯基、(Z )-2-氯戊-2-烯醯基、(Z )-2-氯-4-甲基戊-2-烯醯基、(E )-2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基、環戊基羰基、咪唑-4-基羰基、氧雜環丁-3-基羰基、四氫呋喃-3-基羰基、吡咯啶-3-基羰基、四氫哌喃-4-基羰基、胺甲醯基、乙基磺醯基或乙烯基磺醯基； RB 若存在，則為H或氟； L1 若存在，則為一鍵、-NH-、吡咯啶-1,3-二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、
Figure 02_image313
； L2 為O； Q為CH2 或C(O)； X為戊-1,5-二基、己-1,6-二基、庚-1,7-二基、辛-1,8-二基、壬-1,9-二基、癸-1,10-二基、十一烷-1,11-二基、哌𠯤-1,4-二基、
Figure 02_image315
Figure 02_image317
Figure 02_image319
；及 s4及s5為整數0。
在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，RHet 為
Figure 02_image321
，其中R4 、R10 及s6各自如本文所定義。在某些實施例中，R4 為-S(O)2 C1 -C6 烷基(在一個實施例中，-S(O)2 CH3 或-S(O)2 C2 H5 )、-S(O)2 C2 -C6 烯基(在一個實施例中，-S(O)2 CH=CH2 )或-S(O)2 NH2 。在某些實施例中，R4 視情況經鹵素或氰基取代。在某些實施例中，R4 為視情況經鹵素或氰基取代之-S(O)2 C2 -C6 烯基。在某些實施例中，R4 為
Figure 02_image323
。
在某些實施例中，s6為整數1或2，且各R10 獨立地為鹵素、羥基或C1 -C6 烷基。在某些實施例中，s6為2，且各R10 獨立地為F或Cl。
在某些實施例中，RHet 為
Figure 02_image325
Figure 02_image327
Figure 02_image329
。
在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，RHet 為
Figure 02_image331
；其中R4 、R11 、R12 、s7及s8各自如本文所定義。在某些實施例中，各R4 獨立地為-C(O)C1 -C6 烷基(在一個實施例中，-C(O)CH3 或-C(O)C2 H5 )、-C(O)C2 -C6 烯基(在一個實施例中，-C(O)CH=CH2 )、-C(O)C3 -C8 環烷基、-C(O)(C3 -C8 環烷基)C1 -C6 烷基、-C(O)-(3員至7員雜環基)或-C(O)NH2 。在某些實施例中，各R4 獨立地為-C(O)C1 -C6 烷基、-C(O)C2 -C6 烯基、-C(O)C3 -C8 環烷基、-C(O)(C3 -C8 環烷基)C1 -C6 烷基、-C(O)-(3員至7員雜芳基)、-C(O)-(3員至7員雜環基)或-C(O)NH2 。在某些實施例中，各R4 獨立地且視情況經鹵素或氰基取代。在某些實施例中，各R4 獨立地為-C(O)C2 -C6 烯基，其視情況經鹵素或氰基取代。在某些實施例中，各R4 獨立地為
Figure 02_image333
Figure 02_image335
。在某些實施例中，各R4 獨立地為乙醯基、丙醯基、2-環丙基乙醯基、丙烯醯基、2-氟丙烯醯基、2-氯丙烯醯基、(Z )-2-氯丁-2-烯醯基、(Z )-2-氯戊-2-烯醯基、(Z )-2-氯-4-甲基戊-2-烯醯基、(E )-2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基、環戊基羰基、咪唑-4-基羰基、氧雜環丁-3-基羰基、四氫呋喃-3-基羰基、吡咯啶-3-基羰基、四氫哌喃-4-基羰基、胺甲醯基、乙基磺醯基或乙烯基磺醯基。
在某些實施例中，各s7獨立地為整數1或2，且各R11 獨立地為鹵素、羥基或C1 -C6 烷基。在某些實施例中，s7為1且各R8 獨立地為C1 -C6 烷基(在一個實施例中，甲基)。在某些實施例中，各s8獨立地為整數0、1或2；且各R12 獨立地為視情況經取代之C1 -C6 烷基。在某些實施例中，s8為2，且各R12 獨立地為甲基或氰基甲基。
在某些實施例中，RHet 為
Figure 02_image337
Figure 02_image339
Figure 02_image341
Figure 02_image343
。
在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中， RHet 為
Figure 02_image345
Figure 02_image347
；其中R4 、R12 、R13 、R14 、R15 、Y1 、Y2 、Y3 、s9、s9、s10及211各自如本文所定義。在某些實施例中，各R4 獨立地為-C(O)C1 -C6 烷基(在一個實施例中，-C(O)CH3 或-C(O)C2 H5 )、-C(O)C2 -C6 烯基(在一個實施例中，-C(O)CH=CH2 )、-C(O)C3 -C8 環烷基、-C(O)(C3 -C8 環烷基)C1 -C6 烷基、-C(O)-(3員至7員雜環基)或-C(O)NH2 。在某些實施例中，各R4 獨立地為-C(O)C1 -C6 烷基、-C(O)C2 -C6 烯基、-C(O)C3 -C8 環烷基、-C(O)(C3 -C8 環烷基)C1 -C6 烷基、-C(O)-(3員至7員雜芳基)、-C(O)-(3員至7員雜環基)或-C(O)NH2 。在某些實施例中，各R4 獨立地且視情況經鹵素或氰基取代。在某些實施例中，各R4 獨立地為-C(O)C2 -C6 烯基，其視情況經鹵素或氰基取代。在某些實施例中，各R4 獨立地為
Figure 02_image349
Figure 02_image351
。在某些實施例中，各R4 獨立地為乙醯基、丙醯基、2-環丙基乙醯基、丙烯醯基、2-氟丙烯醯基、2-氯丙烯醯基、(Z )-2-氯丁-2-烯醯基、(Z )-2-氯戊-2-烯醯基、(Z )-2-氯-4-甲基戊-2-烯醯基、(E )-2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基、環戊基羰基、咪唑-4-基羰基、氧雜環丁-3-基羰基、四氫呋喃-3-基羰基、吡咯啶-3-基羰基、四氫哌喃-4-基羰基、胺甲醯基、乙基磺醯基或乙烯基磺醯基。
在某些實施例中，Y1 為N。在某些實施例中，Y2 為N，且Y3 為CH。在某些實施例中，Y2 及Y3 兩者皆為N。在某些實施例中，Y2 及Y3 兩者皆為CH。
在某些實施例中，各s8獨立地為整數0、1或2，且各R12 獨立地為C1 -C6 烷基。在某些實施例中，各s8獨立地為整數1或2，且R12 為甲基。在某些實施例中，s9為1，且各R13 獨立地為鹵素(在一個實施例中，F或Cl)。在某些實施例中，各s10獨立地為整數1或2，且各R14 獨立地為鹵素(在一個實施例中，F或Cl)、羥基、胺基或C1 -C6 烷基(在一個實施例中，甲基)。在某些實施例中，各s11獨立地為整數1或2，且各R15 獨立地為C1 -C6 烷基(在一個實施例中，甲基、乙基及異丙基)。
在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，RHet 為：
Figure 02_image353
Figure 02_image355
；其中各R13 獨立地為F或Cl；R14 為-OH或-NH2 ；且各R15 獨立地為甲基或異丙基(在一個實施例中，兩者皆為異丙基，在另一實施例中，一者為甲基且另一者為異丙基)。
在某些實施例中，RHet 為R 或S 滯轉異構體或其混合物。在一個實施例中，RHet 為R -滯轉異構體。在另一實施例中，RHet 為S -滯轉異構體。
在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，RHet 為
Figure 02_image357
Figure 02_image359
；其中R4 、R5 、R6 、R7 、R16b 、s1、s2、s3各自如本文所定義。在某些實施例中，各R4 獨立地為-C(O)C1 -C6 烷基(在一個實施例中，-C(O)CH3 或-C(O)C2 H5 )、-C(O)C2 -C6 烯基(在一個實施例中，-C(O)CH=CH2 )、-C(O)C3 -C8 環烷基、-C(O)(C3 -C8 環烷基)C1 -C6 烷基、-C(O)-(3員至7員雜環基)或-C(O)NH2 。在某些實施例中，各R4 獨立地為-C(O)C1 -C6 烷基、-C(O)C2 -C6 烯基、-C(O)C3 -C8 環烷基、-C(O)(C3 -C8 環烷基)C1 -C6 烷基、-C(O)-(3員至7員雜芳基)、-C(O)-(3員至7員雜環基)或-C(O)NH2 。在某些實施例中，各R4 獨立地且視情況經鹵素或氰基取代。在某些實施例中，各R4 獨立地為-C(O)C2 -C6 烯基，其視情況經鹵素或氰基取代。在某些實施例中，各R4 獨立地為
Figure 02_image361
。在某些實施例中，各R4 獨立地為乙醯基、丙醯基、2-環丙基乙醯基、丙烯醯基、2-氟丙烯醯基、2-氯丙烯醯基、(Z )-2-氯丁-2-烯醯基、(Z )-2-氯戊-2-烯醯基、(Z )-2-氯-4-甲基戊-2-烯醯基、(E )-2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基、環戊基羰基、咪唑-4-基羰基、氧雜環丁-3-基羰基、四氫呋喃-3-基羰基、吡咯啶-3-基羰基、四氫哌喃-4-基羰基、胺甲醯基、乙基磺醯基或乙烯基磺醯基。
在某些實施例中，各s1為整數1或2，且各R5 獨立地為鹵素、羥基或C1 -C6 烷基。在某些實施例中，s1為整數2，且各R5 獨立地為F或Cl。在某些實施例中，各s2獨立地為整數1或2；且各R6 獨立地為鹵素、羥基或C1 -C6 烷基。在某些實施例中，s2為整數2且各R6 獨立地為F及-OH。在某些實施例中，各s3為整數1或2；且各R7 獨立地為C1 -C6 烷基，在一個實施例中，甲基。在某些其他實施例中，s3為整數0。
在某些實施例中，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中，RHet 為
Figure 02_image363
Figure 02_image365
。在某些實施例中，RHet 為R 或S 滯轉異構體或其混合物。在一個實施例中，RHet 為R -滯轉異構體。在另一實施例中，RHet 為S -滯轉異構體。
在某些實施例中，在式(I)中，R1 為
Figure 02_image367
Figure 02_image369
，且L1 -X-L2 為表A中所列之一者；其中R2 、R3 、RA 及Q各自如本文所定義。在某些實施例中，在式(I)中，R1 為
Figure 02_image371
Figure 02_image373
Figure 02_image375
；L1 -X-L2 為表A中所列之一者；其中Q如本文所定義。 表A
Figure 02_image377
Figure 02_image379
Figure 02_image381
Figure 02_image383
Figure 02_image385
在一個實施例中，本文提供： 3-(2-(2-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)丙醯胺1 ； 3-(2-(2-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)丙醯胺3 ； 3-(2-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)丙醯胺6 ； 3-(2-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)丙醯胺8 ； 4-((2-(2-(2-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮9 ； 3-(4-(1-(8-(2-(8-氯-6-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)辛基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮20 ； 4-((2-(2-(2-(2-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮23 ； (3S )-3-(1-((4-(((7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮24 ； (3S )-3-(1-((4-(((7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮25 ； 1-(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲基)脲27 ； 1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲基)脲28 ； 3-(2-(2-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)丙醯胺29 ； 3-(2-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)丙醯胺30 ； 4-((2-(2-(2-(2-(2-(4-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮31 ； 4-(6-氯-7-(2-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲醯胺32 ； 4-((8-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)辛基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮33 ； 4-((8-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)辛基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮34 ； 3-(4-(1-(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮36 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮37 ； 3-(2-(2-(3-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-4-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)丙醯胺38 ； 3-(2-(2-((R )-3-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-4-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)丙醯胺39 ； 3-(4-(1-(7-(2-(4-(4-(1H -咪唑-5-羰基)哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮41 ； 4-((2-(2-(2-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮42 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮43 ； 3-(4-(1-(8-((R )-2-(8-氯-6-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)辛基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮49 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(環戊烷羰基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮51 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-(四氫-2H -哌喃-4-羰基)哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮52 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-環丙基乙醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮53 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-(四氫呋喃-3-羰基)哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮54 ； 4-((2-(2-(2-(2-((4-((2S ,5R )-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)喹唑啉-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮58 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(乙基磺醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮59 ； 3-(4-(1-(5-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)戊基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮60 ； 3-(4-(1-(9-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)壬基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮61 ； (3S )-3-(4-((4-(((3-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)丙基)胺基)甲基)苯甲基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮62 ； (3S )-3-(4-((4-(((3-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)丙基)胺基)甲基)苯甲基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮63 ； 3-(1-(1-(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮70 ； 3-(1-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮71 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-(吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮79 ； (E )-2-(4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈80 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮81 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-(2-氟丙烯醯基)哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮82 ； 4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲醯胺83 ； 3-(4-(1-(2-(4-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)環己基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮84 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-((S )-2-甲基-4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮85 ； 3-((6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-2-基)胺基)-N ,N -二甲基丙醯胺86 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮87 ； 3-(4-(1-(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮88 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮89 ； 3-(4-(1-(7-(3-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-4-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮90 ； 3-(4-(1-(7-(3-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-4-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮91 ； 3-(4-(1-(2-(4-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮92 ； 3-(5-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮93 ； 3-(5-(1-(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮94 ； (Z )-3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丁-2-烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮96 ； (Z )-3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯-4-甲基戊-2-烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮97 ； (Z )-3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯戊-2-烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮98 ； 3-(4-(1-(7-(2-(4-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮99 ； 3-(4-(1-(2-((4-((2-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮101 ； 2-((2S )-4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)-1-(2-氯丙烯醯基)-哌𠯤-2-基)乙腈102 ； 3-(4-(1-(5-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)戊基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮103 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮105 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮106 ； 3-(5-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮107 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮108 ； 3-(4-(1-(2-((4-((2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮109 ； 3-(4-(1-(2-(4-(2-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)環己基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮110 ； 3-(4-(1-(4-(2-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)苯乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮111 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)吡咯啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮112 ； 3-(4-(1-(9-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)壬基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮113 ； 3-(4-(1-(11-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)十一烷基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮114 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-2-(2-(二甲基胺基)-乙氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮115 ； 3-(4-(1-(2-(4-(2-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)環己基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮116 ； 3-(4-(1-(((1r ,4r )-4-((2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟-喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)甲基)環己基)甲基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮117 ； 3-(4-(1-((4-(2-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)環己基)甲基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮118 ； 3-(5-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮119 ； 3-(4-(1-(2-(1-(2-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮120 ； 3-(4-(1-(3-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)丙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮121 ； 2-((2R )-4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)-1-(2-氯丙烯醯基)-哌𠯤-2-基)乙腈123 ； 3-(4-(1-(((1s ,4s )-4-((2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟-喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)甲基)環己基)甲基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮127 ； 2-((2R )-4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-2-基)乙腈128 ； 2-((2R )-4-(6-氯-7-(2-(2-(4-(2-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)乙基)環己基)乙氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)-1-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-2-基)乙腈129 ； 3-(4-(1-(2-(3-(2-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)環戊基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮130 ； 2-((2R )-4-(6-氯-7-(2-(4-(2-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)乙基)苯乙氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)-1-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-2-基)乙腈131 ； 2-((2R )-4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-2-基)乙腈132 ；或 3-(4-((1-((2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)甘胺醯基)哌啶-4-基)-1λ5 -乙炔基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮133 ； 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在另一實施例中，本文提供： (2S ,4R )-1-((2S )-2-(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺50 ； (2S ,4R )-1-((2S )-2-(11-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)十一烷醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺76 ； (2S ,4R )-1-((2S )-2-(11-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)十一烷醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺77 ；或 (2S ,4R )-1-((2S )-2-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺78 ； 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在又一實施例中，本文提供2-(4-丙烯醯基-1-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-2-基)-N -(5-(3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]吡咯-2-基)甲基)脲基)戊基)乙醯胺13 ；或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在又一實施例中，本文提供： 4-((2-(2-(2-(2-(3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮2 ； 3-(1-((4-(((2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮4 ； 3-(1-((4-(((2-(2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮5 ；N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)-3-(2-(2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)乙氧基)丙醯胺7 ； 3-(2-(3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)-N-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)丙醯胺10 ； 3-(2-(2-(3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)丙醯胺11 ； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((2-(2-(2-(2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-異吲哚啉-1,3-二酮12 ； (S )-3-(1-((4-(((4-(3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)丁基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮16 ； 3-(1-((4-(((4-(3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)丁基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮19 ； (S )-3-(1-((4-(((2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮22 ；N -(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙醯胺35 ； 5-((2-(2-(2-(2-(3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮40 ； 3-(6-氟-4-(1-(7-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮44 ； 4-((2-(2-(2-(3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮45 ；或 3-(6-氟-4-(1-(7-((2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙基)胺基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮46 ； 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在又一實施例中，本文提供： (S )-3-(1-((4-(((2-(2-(2-(2-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-6-(3-羥基萘-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H )-基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮14 ； (S )-3-(1-((4-(((2-(2-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-6-(3-羥基萘-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H )-基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮15 ； 2-(2-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-6-(3-羥基萘-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H )-基)-N -(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙基)乙醯胺17 ； 3-(1-((4-(((2-(2-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-6-(3-羥基萘-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H )-基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮18 ； 3-(1-((4-(((2-(2-(2-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-6-(3-羥基萘-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H )-基)乙氧基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮21 ；或 3-(1-((4-(((2-(2-(6-(3-羥基萘-1-基)-4-側氧基-2-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)喹唑啉-3(4H )-基)乙氧基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮26 ； 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在又一實施例中，本文提供： 4-((2-(2-(2-(2-((4-((R )-4-丙烯醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮47 ； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((2-(2-(2-(2-((4-((R )-3-甲基-4-丙醯基哌𠯤-1-基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-胺基)異吲哚啉-1,3-二酮48 ；或 3-(4-(1-(7-((4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-2-基)氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮75 ； 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在又一實施例中，本文提供： 3-(4-(1-(7-(2-(4-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮72 ； 3-(6-氟-4-(1-(7-(3-氟-2-(6-氟-1-(2-異丙基苯基)-4-((S )-2-甲基-4-丙醯基哌𠯤-1-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮73 ； 3-(4-(1-(7-(2-(4-((S )-4-(2-氯丙烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮100 ； 3-(4-(1-(7-(2-(4-((S )-4-(2-氯丙烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮122 ；或 3-(4-(1-(7-(2-(4-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)-哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮124 ； 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在又一實施例中，本文提供3-(4-(1-(7-(4-(4-((S )-4-(2-氯丙烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)-2-側氧基吡啶并[2,3-d ]嘧啶-1(2H )-基)-3-異丙基苯基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮126 ；或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在又一實施例中，本文提供： 3-(4-(1-(7-(2-((2R ,4aR )-3-丙烯醯基-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-5-側氧基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-10-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮64 ； 3-(4-(1-(7-(2-((2R ,4aR )-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-5-側氧基-3-丙醯基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-10-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮65 ；或 3-(4-(1-(7-(2-((2R ,4aR )-11-氯-3-(2-氯丙烯醯基)-9-氟-2,6-二甲基-5-側氧基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-10-基)-3-氟苯氧基)-庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮104 ； 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在再一實施例中，本文提供： 3-(4-(1-(7-((2R ,4aR )-3-丙烯醯基-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-5-側氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫-6H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-6-基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮66 ； 3-(4-(1-(7-((2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-5-側氧基-3-丙醯基-1,2,3,4,4a,5-六氫-6H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-6-基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮67 ； 丙酸2-((2R ,4aR )-11-氯-6-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-9-氟-2-甲基-5-側氧基-3-丙醯基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-10-基)-3-氟苯酯95 ；或 3-(4-(1-(7-((2R ,4aR )-11-氯-3-(2-氯丙烯醯基)-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-5-側氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫-6H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-6-基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮125 ； 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在某些實施例中，本文提供之化合物經分離或純化。在某些實施例中，本文所提供之化合物具有至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%、至少約99重量%或至少約99.5重量%之純度。
除非指定特定立體化學，否則本文所提供之化合物意欲涵蓋所有可能立體異構體。在本文所提供之化合物含有烯基的情況下，化合物可以一種幾何順式 / 反式 (或Z/E )異構體或其混合物之形式存在。在結構異構體可互相轉化的情況下，化合物可以單一互變異構體或互變異構體之混合物的形式存在。其在含有例如亞胺基、酮基或肟基之化合物中可呈質子互變異構形式；或在含有芳族部分之化合物中可呈所謂的價互變異構形式。因此，單一化合物可展現超過一種類型之異構。
本文中提供之化合物可為對映異構純的，諸如單一對映異構體或單一非對映異構體，或為立體異構混合物，諸如對映異構體之混合物，例如兩種對映異構體之外消旋混合物；或兩種或更多種非對映異構體之混合物。因此，熟習此項技術者將認識到，對於經歷活體內差向異構化之化合物，化合物以其(R)形式投與等效於化合物以其(S)形式投與。製備/分離個別對映異構體之習知技術包括由適合的光學純前驅體合成、由非對掌性起始物質不對稱合成或解析對映異構混合物，例如對掌性層析、再結晶、解析、非對映異構鹽形成，或衍生成非對映異構加合物接著分離。
當本文中提供之化合物含有酸性或鹼性部分時，其亦可以醫藥學上可接受之鹽形式提供。參見Berge等人，J. Pharm. Sci. 1977 ,66 , 1-19；Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use , 第2版；Stahl及Wermuth Eds.; John Wiley & Sons, 2011。在某些實施例中，本文提供之化合物之醫藥學上可接受之鹽為溶劑合物。在某些實施例中，本文提供之化合物之醫藥學上可接受之鹽為水合物。
適用於製備本文提供之化合物之醫藥學上可接受之鹽的酸包括(但不限於)乙酸、2,2-二氯乙酸、醯基化胺基酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S )-樟腦-10磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、環己烷胺基磺酸、十二基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡糖庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、L-麩胺酸、α-氧戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-杏仁酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、過氯酸、磷酸、L-焦麩胺酸、葡萄糖二酸、柳酸、4-胺基-柳酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸、(+)L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一碳烯酸及戊酸。
適用於製備本文提供之化合物之醫藥學上可接受之鹽的鹼包括(但不限於)無機鹼，諸如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉；及有機鹼，諸如第一胺、第二胺、第三胺及四級胺、脂族胺及芳族胺，包括L-精胺酸、苄苯乙胺(benethamine)、苯乍生(benzathine)、膽鹼、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、N -甲基-葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H -咪唑、L-離胺酸、嗎啉、4-(2-羥乙基)-嗎啉、甲胺、哌啶、哌𠯤、丙胺、吡咯啶、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、吡啶、
Figure 109131530-A0101-12-0018-1
啶、喹啉、異喹啉、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N -甲基-D-葡糖胺、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇及緩血酸胺。
本文所提供之化合物亦可以前藥形式提供，其為化合物之官能性衍生物，且可易於活體內轉化成母體化合物。前藥通常適用，因為在一些情況下，其可能比母體化合物更容易投與。其可例如藉由經口投與而生物利用，而母體化合物不能。前藥亦可在醫藥組合物中相較於母體化合物具有增強的溶解度。前藥可藉由各種機制轉化成母體藥物，包括酶促方法及代謝水解。 用途或治療方法
在某些實施例中，本文提供一種抑制生物樣本中RAS蛋白活性之方法，其包含使生物樣本中之一或多個細胞與有效量之本文所提供之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)接觸。
在某些實施例中，本文提供一種降低細胞中RAS蛋白之細胞水準的方法，其包含使細胞與有效量之本文所提供之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)接觸。
在某些實施例中，在本文所提供之方法中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，癌細胞為小細胞肺癌細胞、非小細胞肺癌細胞、乳癌細胞、前列腺癌細胞、頭頸癌細胞、胰臟癌細胞、結腸癌細胞、直腸癌細胞、畸胎瘤細胞、胃癌細胞、卵巢癌細胞、子宮內膜癌細胞、腦癌細胞、視網膜母細胞瘤細胞、白血病細胞、皮膚癌細胞、黑素瘤細胞、鱗狀細胞癌細胞、脂肉瘤細胞、淋巴瘤細胞、多發性骨髓瘤細胞、睪丸癌細胞、肝癌細胞、食道癌細胞、腎臟癌瘤細胞、星形膠質化細胞、復發性/難治性多發性骨髓瘤細胞或神經母細胞瘤細胞。在某些實施例中，癌細胞為白血病細胞、淋巴瘤細胞或多發性骨髓瘤細胞。在某些實施例中，癌細胞為復發性/難治性癌細胞。
在某些實施例中，本文提供一種治療或改善個體的與RAS功能失常相關之疾病、病症或病狀的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。在某些實施例中，該疾病、病症或病狀為癌症。
在某些實施例中，本文提供一種治療或改善個體之癌症的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在某些實施例中，癌症由RAS突變介導。在某些實施例中，癌症由具有G12C突變之RAS介導。在某些實施例中，癌症由KRAS、NRAS或HRAS介導。在某些實施例中，癌症由具有G12C突變之KRAS介導。在某些實施例中，癌症由具有G12C突變之NRAS介導。在某些實施例中，癌症由具有G12C突變之HRAS介導。
在某些實施例中，在本文所提供之方法中，癌症為小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、前列腺癌、頭頸癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、畸胎瘤、胃癌、卵巢癌、子宮內膜癌、腦癌、視網膜母細胞瘤、白血病、皮膚癌、黑素瘤、鱗狀細胞癌、脂肉瘤、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、睪丸癌、肝癌、食道癌、腎臟癌瘤、星形膠質化、復發性/難治性多發性骨髓瘤或神經母細胞瘤。在某些實施例中，癌症為白血病、淋巴瘤或多發性骨髓瘤。在某些實施例中，癌症為復發性或難治性癌症。
在某些實施例中，RAS蛋白為DIRAS1；DIRAS2；DIRAS3；ERAS；GEM；MRAS；NKIRAS1；NKIRAS2；NRAS；RALA；RALB；RAP1A；RAP1B；RAP2A；RAP2B；RAP2C；RASD1；RASD2；RASL10A；RASL10B；RASL11A；RASL11B；RASL12；REM1；REM2；RERG；RERGL；RRAD；RRAS或RRAS2。在某些實施例中，RAS蛋白為野生型。在某些實施例中，RAS蛋白經過度表現。在某些實施例中，RAS蛋白具有突變。 給藥方案
在某些實施例中，每天、每週或各治療週期投與約1 mg至約5 g或其間的任何量的本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次或每天超過四次投與本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次或各治療週期超過四次投與本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，各治療週期持續1天至14天，或其間的任何值。在某些實施例中，各治療週期持續至少一天至多十四天，或其間的任何值。在某些實施例中，本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，歷經約10分鐘至約4小時或其間的任何值經靜脈內投與。 醫藥組合物
在某些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文所提供之化合物，例如式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在某些實施例中，本文所提供之化合物係以呈其醫藥學上可接受之鹽、活性代謝物或互變異構體之形式提供。在某些實施例中，醫藥組合物經調配用於經靜脈內注射、經皮下注射、經口投與、經頰投與、吸入、經鼻投與、局部投與、經皮投與、經眼投與或經耳投與。在某些實施例中，醫藥組合物係以以下形式提供：錠劑、丸劑、膠囊、液體、吸入劑、鼻用噴霧溶液、栓劑、懸浮液、凝膠、膠體、分散液、溶液、乳液、軟膏、洗劑、滴眼劑或滴耳劑。
如本文所使用，「賦形劑」係指添加至醫藥組合物中以向組合物提供(但不限於)體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑、崩解能力等之基本上惰性物質。舉例而言，諸如抗氧化劑及金屬螯合劑之穩定劑為賦形劑。賦形劑亦包括醫藥組合物中之缺乏明顯藥理學活性但可為醫藥學上必需或合乎需要的成分。舉例而言，為了增加質量對於製造及/或投與而言太小之有效藥物的體積。其亦可為用於使待藉由注射、攝入或吸入而投與之藥物溶解的液體。舉例而言，緩衝水溶液，諸如但不限於模擬人類血液之pH及等張性的磷酸鹽緩衝鹽水。
本文所述之醫藥組合物可本身或以其與其他活性成分(如在組合療法中)或賦形劑或其組合混合之醫藥組合物形式向人類患者投與。適當之調配物視所選投與途徑而定。熟習此項技術者已知調配及投與本文中所描述之化合物之技術。
本文所揭示之醫藥組合物可以本身已知之方式(例如藉助於習知混合、溶解、粒化、水磨、乳化、包封、截留或製錠製程)製造。本文所揭示之醫藥組合中所用之許多化合物可以與醫藥學上相容之相對離子之鹽形式提供。
此項技術中存在投與化合物、鹽及/或組合物之多種技術，包括但不限於經口、經直腸、經肺、局部、氣霧劑、注射、輸注及非經腸遞送(包括經肌肉內、經皮下、經靜脈內、經髓內注射、經鞘內、直接室內、經腹膜內、經鼻內及經眼內注射)。在某些實施例中，經口投與本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
吾人亦可以局部而非全身性方式投與化合物、鹽及/或組合物，例如通常以儲槽式或持續釋放調配物形式經由化合物之注射或植入直接投與至受影響區域中。此外，吾人可於靶向藥物遞送系統中(例如於塗有組織特異性抗體之脂質體中)投與化合物。脂質體將靶向至器官且由器官選擇性吸收。舉例而言，鼻內或經肺遞送來靶向呼吸道疾病或病狀可為合乎需要的。
必要時，組合物可在可含有一或多個含有活性成分之單位劑型的包裝或施配器裝置中呈遞。包裝可例如包含金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。包裝或施配器裝置可附有投與說明書。包裝或施配器亦可附有與容器相關聯之注意事項，其呈管制醫藥品之製造、使用或銷售的政府機構指定之形式，該注意事項反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫投與。此類注意事項例如可為經美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)對於處方藥物批准之標籤或經批准之產品插頁。亦可製備可包括在相容的醫藥賦形劑中調配之本文中所描述的化合物及/或鹽之組合物，將其置放於適當的容器中且標記以用於治療所指示之病狀。
本文所描述之化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優點將自以下詳細描述而變得顯而易見。然而，應理解，實施方式及特定實例儘管指示特定實施例，但僅作為說明而給出，因為對於熟習此項技術者，根據此實施方式，本揭示之精神及範疇內之各種變化及修改將變得顯而易見。
將藉由以下非限制性實例進一步理解本揭示。 實例
如本文所使用，無論是否具體地定義特定縮寫，此等方法、方案及實例中所用之符號及慣例皆與當代科學文獻(例如美國化學會志(Journal of the American Chemical Society)、藥物化學雜誌(Journal of Medicinal Chemistry)或生物化學雜誌(Journal of Biological Chemistry))中所用一致。具體而言但不限於，以下縮寫可用於實例且整個說明書中：g (克)；mg (毫克)；mL (毫升)；μL (微升)；mM (毫莫耳)；μM (微莫耳)；mmol (毫莫耳)；h (一或數小時)；min (一或數分鐘)；ACN (乙腈)；AcOH (乙酸)；DCM (二氯甲烷)；DMF (二甲基甲醯胺)；DMSO (二甲亞碸)；EtOH (乙醇)；MeOH (甲醇)；EtOAc (乙酸乙酯)；PE (石油醚)；TEA (三乙胺)；TFA (三氟乙酸)；THF (四氫呋喃)；DIPEA (N,N -二異丙基乙胺)；DMAP (4-二甲胺基吡啶)；EDCI (1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺)；Et3 N (三乙胺)；HOBt (1-羥基苯并三唑)；NaOAc (乙酸鈉)；TEA (三乙胺)；MS (質譜)；及NMR (核磁共振)。
對於所有以下實例，可使用熟習此項技術者已知之標準處理及純化方法。除非另有指示，否則所有溫度以℃ (攝氏度)表示。除非另外規定，否則所有反應均在室溫下進行。本文中說明之合成方法意欲經由使用特定實例來例示可適用之化學方法且不指示本揭示之範疇。 實例1. 3-(2-(2-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)丙醯胺1
Figure 02_image387
向2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸1a (1.00 g，4.27 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加N -氯代丁二醯亞胺(575 mg，4.27 mmol)。在70℃下加熱混合物隔夜，且隨後倒入冰水中並過濾，得到2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸1b (1.1 g)，產率96%。
向化合物1b (1.1 g，4.1 mmol)於EtOH (15 mL)中之溶液中添加乙酸甲脒(5.1 g，49.2 mmol)。在80℃下加熱混合物隔夜且濃縮。將殘餘物溶解於H2 O中且用EtOAc萃取。分離有機相且用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，且使用矽膠(DCM/MeOH，50:1)純化，得到7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4(3H )-酮1c (580 mg)，產率51%。
在80℃下加熱化合物1c (580 mg，2.10 mmol)、亞硫醯二氯(20 mL)及DMF (3滴)之混合物隔夜。接著濃縮混合物，得到7-溴-4,6-二氯-8-氟喹唑啉1d (600 mg，粗產物)。
向化合物1d (600 mg，2.0 mmol，粗產物)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.6 mL)及哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(1.1 g，6.0 mmol)。將混合物在50℃下加熱3小時且接著濃縮，用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且使用矽膠(DCM/MeOH，50:1)純化，得到4-(7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯1e (780 mg)，產率86%。
向化合物1e (620 mg，1.5 mmol)及(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(1.27 g，7.5 mmol)於1,4-二㗁烷(12 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加Na2 CO3 (800 mg，7.5 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(345 mg，0.3 mmol)。在85℃下加熱隔夜之後，濃縮混合物，溶解於水中，且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且使用矽膠(PE/EtOAc，3:1)純化，得到4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯1f (320 mg)，產率43%。
向化合物1f (160 mg，0.32 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加HCl (MeOH溶液，5 mL)。攪拌2小時後，濃縮混合物，得到呈固體之6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-(哌𠯤-1-基)喹唑啉，隨後將其溶解於DCM (5 mL)中且冷卻至0℃。添加TEA (160 mg，1.6 mmol)及丙烯醯氯(45 mg，0.48 mmol)。在0℃下2小時後，濃縮混合物且藉由製備型TLC (EA)純化，得到1-(4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6- 甲氧基苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-基)丙-2-烯-1-酮1g (60 mg)，產率42%。
在-78℃下向化合物1g (60 mg，0.135 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加BBr3 (170 mg，0.675 mmol)於DCM中之溶液。在室溫下3小時後，將混合物用NaHCO3 飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由製備型TLC (EA)純化，得到1-(4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-基)丙-2-烯-1-酮A (13.3 mg)，產率23%。
向化合物A (70 mg，0.163 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (44.9 mg，0.326 mmol)及3-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)丙酸第三丁酯(84 mg，0.244 mmol)。攪拌隔夜後，濃縮混合物且藉由製備型TLC (EtOAc)純化，得到3-(2-(2-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)-乙氧基)乙氧基)丙酸第三丁酯(1h ) (67 mg)，產率64%。
向化合物1h (50 mg，0.075 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。1小時後，濃縮混合物，得到3-(2-(2-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸1i (粗產物)。
向(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(50 mg，0.12 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。1小時後，濃縮混合物，得到呈TFA鹽形式之4-((2-胺基乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮1j (粗產物)。
向化合物1i (0.075 mmol，粗產物)及化合物1j (0.12 mmol，粗產物)於DMF (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (40 mg，0.3 mmol)、HOBt (20 mg，0.15 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺HCl (20 mg，0.15 mmol)。攪拌隔夜之後，將混合物用NaHCO3 飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，且藉由製備型HPLC，用梯度為95%至5%之水(0.1% TFA)/CAN (0.1% TFA)溶離來純化，得到化合物1 (23 mg)，產率35%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.09 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03-8.04 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.08-7.15 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.70 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 6.17 (dd,J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 5.73 (dd,J = 1.6, 9.6 Hz, 1H), 5.05 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 3.77-3.92 (m, 8H), 3.55-3.56 (m, 2H), 3.43-3.46 (m, 4H), 3.22-3.28 (m, 6H), 2.84-2.92 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 2H), 2.22 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.00-2.03 (m, 1H); MS (ESI)m/z : 889.2 [M+H]+ 。 實例2. 4-((2-(2-(2-(2-(3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮2
Figure 02_image389
向含4-溴-2-硝基苯甲醛(1.00 g，4.35 mmol)之MeOH (16 mL)中添加3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(898 mg，5.22 mmol)及乙酸(783 mg，13.1 mmol)。10分鐘之後，添加氰基硼氫化鈉(822 mg，13.05 mmol)。將混合物在50℃下加熱16小時且接著濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3 且隨後鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且使用矽膠(PE/EtOAc，1:1)純化，得到3-((4-溴-2-硝基苯甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯2a (1.60 g)，產率95%。
在N2 下於70℃將化合物2a (1.60 g，4.15 mmol)及氯化銨(2.66 g，49.80 mmol)於EtOH/H2 O (50 mL:10 mL)中之混合物加熱1小時。添加鋅(1.36 g，20.75 mmol)。將混合物在70℃下加熱1小時且接著過濾。使用1N NaOH將濾液調節至pH 10並接著用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠(PE/EtOAc，1:1)純化殘餘物，得到3-((2-胺基-4-溴苯甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯2b (1.42 g)，產率96%。
向化合物2b (1.42 g，4.0 mmol)及TEA (6.1 mL，44 mmol)於DCM( 30 mL)中之混合物中添加1,1'-羰基二咪唑(3.56 g，22.0 mmol)。16小時後，用鹽水洗滌混合物且濃縮。使用矽膠(PE/EtOAc，2:1)純化殘餘物，得到3-(7-溴-2-側氧基-1,2-二氫喹唑啉-3(4H )-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯2c (1.03 g)，產率68%。
向化合物2c (13.5 g，35.4 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TFA (12 mL)。2小時後，濃縮混合物且用MTBE/PE (10:1)濕磨粗產物，得到呈TFA鹽形式之3-(氮雜環丁-3-基)-7-溴-3,4-二氫喹唑啉-2(1H )-酮2 d (12 g)， 產率85%。
向化合物2d (1.00 g，2.53 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (1.5 mL)及丙烯醯氯(343 mg，3.79 mmol)。2小時後，濃縮混合物且使用矽膠(MeOH/DCM，0至10%)純化殘餘物，得到3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-溴-3,4-二氫喹唑啉-2(1H )-酮2e (368 mg)，產率44%。
向化合物2e (200 mg，0.597 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加(2-(2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(481 mg，1.19 mmol)及碳酸銫(582 mg，1.791 mmol)。將混合物在100℃下在微波下加熱4小時，且接著過濾並濃縮。使用矽膠(MeOH/DCM，0至8%)純化殘餘物，得到(2-(2-(2-(2-(3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-溴-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯2f (300 mg)，產率82%。
向化合物2f (300 mg，0.492 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇(136 mg，0.492 mmol)、Pd(PPh3 )4 (57 mg，0.049 mmol)及Na2 CO3 (104 mg，0.984 mmol)。將混合物加熱至100℃持續4小時且隨後過濾。濃縮濾液之有機層且使用矽膠(MeOH/DCM，0至10%)純化殘餘物，得到(2-(2-(2-(2-(3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯2g (180 mg)，產率54%。
向化合物2g (180 mg，0.27 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。1小時後，濃縮混合物且使用製備型TLC (DCM/MeOH，10:1)純化殘餘物，得到3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-1-(2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙基)-7-(3-羥基萘-1-基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H )-酮2h (76 mg)，產率50%。
向化合物2h (76 mg，0.13 mmol)及2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(40 mg，0.15 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (51 mg，0.40 mmol)。將混合物在150℃下在微波下加熱1.5小時，且接著濃縮。使用製備型TLC (DCM/MeOH，10:1)純化殘餘物，得到化合物2 (22 mg)，產率20%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.07 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 4H), 6.54 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.37-6.31 (m, 1H), 6.14-6.10 (m, 1H), 5.68 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.02 (dd,J = 4.8, 12.4 Hz, 1H), 4.93 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.51-4.38 (m, 4H), 4.14 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 6H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 2H); MS (ESI)m/z : 831.0 [M+H]+ 。 實例3. 3-(1-((4-(((2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮4
Figure 02_image391
向7-溴-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H )-酮(150 mg，0.44 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(396 mg，1.33 mmol)及Cs2 CO3 (579 mg，1.33 mmol)。在80℃下在微波下4小時後，濃縮混合物且使用矽膠，用10%至70%的EtOAc/PE溶離來純化，得到(2-(7-溴-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(110 mg)，產率39%。MS (ESI)m/z : 481.2 [M+H]+ 。
向(2-(7-溴-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(110 mg，0.23 mmol)於二㗁烷/H2 O (5 mL:1 mL)中之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇(74 mg，0.28 mmol)、Na2 CO3 (73 mg，0.69 mmol)及Pd(PPh3 )4 (26 mg，0.02 mmol)。在N2 下於90℃ 16小時後，濃縮混合物且使用矽膠，用10%至100%之EtOAc/PE溶離純化，得到(2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(90 mg)，產率72%。MS (ESI)m/z : 545.2 [M+H]+ 。
在0℃下向(2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(90 mg，0.16 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。2小時後，濃縮溶液，得到呈TFA鹽形式之1-(2-胺基乙基)-7-(3-羥基萘-1-基)-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H )-酮(70 mg，粗產物)。MS (ESI)m/z : 445.2 [M+H]+ 。
在0℃下向1-(2-胺基乙基)-7-(3-羥基萘-1-基)-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H )-酮(70 mg，粗產物，0.16 mmol)於DCM/MeOH (4 mL:1 mL)中之溶液中添加4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苯甲醛(76 mg，0.20 mmol)、NaBH3 CN (42 mg，0.66 mmol)及AcOH (1滴)。在室溫下16小時後，濃縮混合物，且使用製備型HPLC，用梯度為95%至5%之水(0.1% TFA)/ACN (0.1% TFA)溶離來純化殘餘物，得到3-(1-((4-(((2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)-甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮4 (38 mg)，產率28%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.97 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.09-7.06 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 3H), 6.89-6.83 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.01 (dd,J = 5.2, 13.6 Hz, 1H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.56-4.48 (m, 2H), 4.34-4.18 (m, 4H), 4.05-3.97 (m, 4H), 3.75-3.71 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 3H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.10 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.99-1.94 (m, 1H), 0.98 (t,J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 813.2 [M+H]+ 。 實例4. (S )-3-(1-((4-(((2-(2-(2-(2-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-6-(3-羥基萘-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H )-基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮14
Figure 02_image393
向2-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-6-溴喹唑啉-4(3H )-酮(300 mg，0.9 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(420 mg，1.35 mmol)及碳酸銫(590 mg，1.8 mmol)。在60℃下16小時後，將混合物用H2 O (10 mL)稀釋且用DCM/MeOH (10:1)萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用EtOAc溶離來純化殘餘物，得到(2-(2-(2-(2-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-6-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(500 mg)。MS (ESI)m/z : 565.2 [M+H]+ 。
向(2-(2-(2-(2-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-6-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H )-基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.35 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇(115 mg，0.42 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(57 mg，0.53 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(40 mg，0.035 mmol)。在N2 下於90℃ 16 h之後，濃縮混合物且使用矽膠，用DCM/MeOH (20:1)溶離來純化殘餘物，得到(2-(2-(2-(2-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-6-(3-羥基萘-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H )-基)乙氧基)乙氧基)-乙基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg)，產率45%。MS (ESI)m/z : 629.3 [M+H]+ 。
向(2-(2-(2-(2-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-6-(3-羥基萘-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H )-基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(50 mg，0.086 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下1小時後，濃縮混合物，得到呈TFA鹽形式之2-(1-丙烯醯基-氮雜環丁-3-基)-3-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)-6-(3-羥基萘-1-基)喹唑啉-4(3H )-酮(45 mg，粗產物)。MS (ESI)m/z : 529.2 [M+H]+ 。
向2-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-3-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)-6-(3-羥基萘-1-基)喹唑啉-4(3H )-酮(45 mg，0.1 mmol)於DCM/MeOH (5 mL/0.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (26 mg，0.2 mmol)、(S )-4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苯甲醛(45 mg，0.12 mmol)、氰基硼氫化鈉(50 mg，0.8 mmol)及乙酸(1滴)。16小時後，濃縮混合物且使用製備型HPLC純化殘餘物，得到(S )-3-(1-((4-(((2-(2-(2-(2-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-6-(3-羥基萘-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H )-基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)-甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮14 (32.8 mg)，產率39%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.01 (brs, 1H), 9.94 (brs, 1H), 8.12-8.13 (m, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.91-7.78 (m, 2H), 7.58 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 3H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.43-6.33 (m, 1H), 6.16-6.12 (m, 1H), 5.72-5.68 (m, 1H), 5.24-5.22 (m, 2H), 5.00 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.69-4.39 (m, 5H), 4.35-4.11 (m, 6H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 4H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H); MS (ESI)m/z : 897.2 [M+H]+ 。 實例5. 4-((2-(2-(2-(2-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮23
Figure 02_image395
向1-(4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-基)丙-2-烯-1-酮(100 mg，0.23 mmol)及(2-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(121 mg，0.34 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(64 mg，0.46 mmol)及碘化鉀(38 mg，0.23 mmol)。16小時後，將混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用製備型TLC (EtOAc)純化殘餘物，得到(2-(2-(2-(2-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(155 mg)，產率95%。MS (ESI)m/z : 706.3 [M+H]+ 。
向(2-(2-(2-(2-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(155 mg，0.22 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下2小時後，濃縮混合物，且將殘餘物溶解於DCM/MeOH (8:1，5 mL)中且使用碳酸氫鈉中和至pH 7。過濾混合物且濃縮。使用製備型TLC，用DCM/MeOH (10:1)溶離來純化殘餘物，得到1-(4-(7-(2-(2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-6-氟苯基)-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-基)丙-2-烯-1-酮(65 mg)，產率49%。MS (ESI)m/z : 606.2 [M+H]+ 。
向1-(4-(7-(2-(2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-6-氟苯基)-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-基)丙-2-烯-1-酮(65 mg，0.1 mmol)及(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮)(33 mg，0.11 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(2 mL)中之溶液中添加DIPEA (39 mg，0.3 mmol)。在用N2 吹掃後，在微波下於150℃加熱混合物2.5小時。將混合物用H2 O稀釋且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用製備型HPLC純化殘餘物，得到4-((2-(2-(2-(2-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮23 (6.9 mg)，產率8%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.08 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.56 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.17 (dd,J = 2.8, 16.4 Hz, 1H), 5.73 (dd,J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 5.04 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.91-3.76 (m, 8H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.46-3.42 (m, 6H), 3.29-3.22 (m, 4H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H); MS (ESI)m/z : 862.1 [M+H]+ 。 實例6. 1-(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲基)脲27
Figure 02_image397
在0℃下向7-((第三丁氧基羰基)胺基)庚酸(490 mg，2.00 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加硼烷(1 M THF溶液) (4 mL)。在0℃下2小時後，添加氫氧化鈉(1 N，10 mL)。又1小時後，用EtOAc萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到(7-羥基庚基)胺基甲酸第三丁酯(450 mg，粗產物)。
向三苯基膦(768 mg，2.922 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加咪唑(198 mg，2.922 mmol)及二碘(742 mg，2.922 mmol)。10分鐘後，逐滴添加(7-羥基庚基)胺基甲酸第三丁酯(450 mg，粗產物)於DCM (2 mL)中之溶液。1.5小時後，過濾混合物且用硫代硫酸鈉(水溶液)洗滌濾液。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用0至20%之EtOAc/PE溶離來純化殘餘物，得到(7-碘庚基)胺基甲酸第三丁酯(906 mg)，產率91%。MS (ESI)m/z : 342.1 [M+H]+ 。
向1-(4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-基)丙-2-烯-1-酮(100 mg，0.232 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加(7-碘庚基)胺基甲酸第三丁酯(95 mg，0.279 mmol)及碳酸鉀(64 mg，0.464 mmol)。16小時後，過濾混合物且濃縮。使用矽膠，用15%至80%之EtOAc/PE溶離來純化殘餘物，得到(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)胺基甲酸第三丁酯(134 mg)，產率90%。MS (ESI)m/z : 645.2 [M+H]+ 。
向(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)胺基甲酸第三丁酯(70 mg，0.108 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。1小時後，濃縮溶液，得到呈TFA鹽形式之1-(4-(7-(2-((7-胺基庚基)氧基)-6-氟苯基)-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-基)丙-2-烯-1-酮(65 mg，粗產物)。MS (ESI)m/z : 544.2 [M+H]+ 。
向((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(61 mg，0.162 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。1小時後，濃縮混合物且將殘餘物溶解於THF (5 mL)中。將溶液冷卻至0℃且添加TEA (32.7 mg，0.324 mmol)，隨後添加氯甲酸4-硝基苯酯(32 mg，0.162 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。向1-(4-(7-(2-((7-胺基庚基)氧基)-6-氟苯基)-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-基)丙-2-烯-1-酮於THF (5 mL)中之溶液中添加TEA (33 mg，0.324 mmol)及4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲基)胺基甲酸硝基苯酯溶液。1小時後，濃縮混合物。使用製備型TLC，用DCM/MeOH (10:1)溶離，並接著使用製備型HPLC來純化殘餘物，得到1-(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲基)脲27 (9.7 mg)，產率11%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.97 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (dd,J = 10.8, 16.8 Hz, 1H), 6.41 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 6.17 (dd,J = 2.0, 16.4 Hz, 1H), 5.96 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 5.73 (dd,J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 5.00 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.31 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.28-4.13 (m, 2H), 4.02-4.00 (m, 2H), 3.97-3.77 (m, 8H), 2.91-2.84 (m, 3H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.52-1.48 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H), 1.10-1.04 (m, 6H); MS (ESI)m/z : 850.8 [M+H]+ 。 實例7. 3-(2-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)丙醯胺30
Figure 02_image399
向1-(4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮(150 mg，0.34 mmol)於DMA (5 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (67 mg，0.49 mmol)及3-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)丙酸第三丁酯(167 mg，0.49 mmol)。16小時後，將混合物用H2 O稀釋且用EtOAc萃取。將有機相用H2 O洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用3%至5%之MeOH/DCM溶離來純化殘餘物，得到3-(2-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸第三丁酯(192 mg)，產率88%。MS (ESI)m/z : 649.1 [M+H]+ 。
向3-(2-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸第三丁酯(193 mg，0.31 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。1小時後，濃縮溶液，得到3-(2-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)-乙氧基)丙酸(93 mg)，產率52%。MS (ESI)m/z : 593.1 [M+H]+ 。
向3-(2-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸(93.0 mg，0.16 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加HOBt (31.1 mg，0.23 mmol)、EDCI (44.2 mg，0.23 mmol)、DIPEA (62 mg，0.48 mmol)及3-(4-((2-胺基乙基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(71 mg，0.23 mmol)。在室溫下16小時後，濃縮混合物且使用製備型HPLC純化殘餘物，得到3-(2-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)丙醯胺30 (70 mg)，產率50%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.00 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (t,J =5.2 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.28 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.65 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 5.10 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.23-3.91 (m, 5H), 3.90-3.86 (m, 5H), 3.69-3.51 (m, 6H), 3.25-3.17 (m, 8H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 3H), 2.24 (t,J = 6.4 Hz, 2H) 2.05-1.99 (m, 1H), 1.02 (t,J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 876.9 [M+H]+ 。 實例8. 3-(4-(1-(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮36
Figure 02_image401
向7-溴庚酸(2.0 g，9.57 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加EDCI (2.74 g，14.36 mmol)、TEA (1.93 g，19.14 mmol)、N,O -二甲基羥胺(1.12 g，11.48 mmol)及N,N -二甲基吡啶-4-胺(116 mg，0.957 mmol)。在室溫下16小時後，將混合物用H2 O稀釋且用DCM萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用10至30%之EtOAc/PE溶離來純化殘餘物，得到7-溴-N -甲氧基-N -甲基庚醯胺(991 mg)，產率87%。MS (ESI)m/z : 252.1 [M+1]+ , 254.1[M+3]+ 。
向7-溴-N -甲氧基-N -甲基庚醯胺(366 mg，1.46 mmol)於ACN (7 mL)中之溶液中添加NaI (262 mg，1.75 mmol)。在室溫下16小時後，將混合物用H2 O稀釋且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用10%至35%之EtOAc/PE溶離來純化殘餘物，得到7-碘-N -甲氧基-N -甲基庚醯胺(316 mg)，產率72%。MS (ESI)m/z : 300.1 [M+1]+ 。
在-70℃下向4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(1.10 g，2.24 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加含三溴硼烷之DCM (7 mL，v/:v: 1/4)。在室溫下2小時後，將混合物冷卻至0℃且用NaHCO3 飽和水溶液淬滅。濃縮有機相，且使用矽膠，用0至10%之MeOH/DCM溶離來純化殘餘物，得到2-(6-氯-8-氟-4-(哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯酚(801 mg)，產率95%。MS (ESI)m/z : 377.1 [M+H]+ 。
在0℃下向2-(6-氯-8-氟-4-(哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯酚(801 mg，2.13 mmol)於DCM/MeOH (20 mL/2 mL)中之溶液中添加含TEA (645 mg，6.39 mmol)及Boc2 O (543 mg，2.56 mmol)之DCM (2 mL)。在0℃下1小時後，將混合物用H2 O稀釋且用DCM萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用0至10%之MeOH/DCM溶離來純化殘餘物，得到4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)-喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(743 mg)，產率74%。MS (ESI)m/z : 477.1[M+H]+ 。
向4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(305 mg，0.641 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加7-碘-N -甲氧基-N -甲基庚醯胺(673 mg，2.24 mmol)及碳酸鉀(177 mg，1.28  mmol)。在室溫下16小時後，將混合物用H2 O稀釋且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用10%至70%之EtOAc/PE溶離來純化殘餘物，得到4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-((7-(甲氧基(甲基)胺基)-7-側氧基庚基)氧基)苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(397 mg)，產率96%。MS (ESI)m/z : 648.2 [M+H]+ 。
在N2 下，於-70℃向4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-((7-(甲氧基(甲基)胺基)-7-側氧基庚基)氧基)苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(166 mg，0.257 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加LiAlH4 (0.5 mL，1M於THF中)。在-70℃下1小時後，將混合物用NH4 Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-((7-側氧基庚基)氧基)苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(154 mg，粗產物)。MS (ESI)m/z : 589.2 [M+H]+ 。
向4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-((7-側氧基庚基)氧基)苯基)-喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(154 mg,0.257 mmol)於DCM/MeOH (4 mL:1 mL)中之溶液中添加3-(6-氟-1-側氧基-4-(哌啶-4-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(143 mg，0.257 mmol)、DIPEA (33 mg，0.257 mmol)、NaBH3 CN (64 mg，1.02 mmol)及乙酸(1滴)。在室溫下16小時後，濃縮混合物且使用矽膠，用0至8%之MeOH/DCM溶離來純化殘餘物，得到4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(141 mg)，產率60%。MS (ESI)m/z : 918.4[M+H]+ 。
向4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(70 mg，0.0763 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液添加TFA (1 mL)。1小時後，濃縮溶液，得到TFA鹽(75 mg，粗產物)，將其溶解於THF (4 mL)中且冷卻至0℃。添加DIPEA (30 mg，0.229 mmol)，隨後添加丙烯醯氯(11 mg，0.115 mmol)。在室溫下30分鐘之後，濃縮混合物且使用製備型HPLC純化殘餘物，得到3-(4-(1-(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮36 (12.1 mg)，產率18%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.00 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.57-7.51(m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.07 (d,J = 8.4Hz, 1H), 7.00 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (dd,J = 10.4, 16.4 Hz, 1H), 6.17 (dd,J = 2.4, 16.8 Hz, 1H), 5.73 (dd,J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 5.13 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.53-4.32 (m, 2H), 4.03 (t,J = 5.6Hz, 2H), 3.93-3.91 (m, 4H), 3.88-3.65 (m, 9H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 3H), 1.53-1.50 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 2H), 1.14-1.03 (m, 5H); MS (ESI)m/z : 872.2 [M+H]+ 。 實例9. 3-(6-氟-4-(1-(7-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮44
Figure 02_image403
向7-溴-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H )-酮(400 mg，1.2 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (496.8 mg，3.6 mmol)及7-溴-N -甲氧基-N -甲基庚醯胺(376 mg，1.5 mmol)。在75℃下16小時後，將混合物用H2 O稀釋且用EtOAc萃取。將有機相用H2 O洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用40%至60%之EtOAc/PE溶離來純化殘餘物，得到7-(7-溴-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)-N -甲氧基-N -甲基庚醯胺(164 mg)，產率27%。MS (ESI)m/z : 509.2 [M+H]+ 。
向7-(7-溴-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)-N -甲氧基-N -甲基庚醯胺( 164 mg，0.32 mmol)於1,4-二㗁烷/H2 O (6 mL:1 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (104 mg，0.38 mmol)、Na2 CO3 (101 mg，0.96 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基萘-1-基)-1,3,2-二氧硼
Figure 109131530-A0101-12-0054-2
(104 mg，0.38 mmol)。在90℃下16小時後，濃縮混合物，且使用矽膠，用40%至60%之EtOAc/PE溶離來純化殘餘物，得到7-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)-N -甲氧基-N -甲基庚醯胺(145 mg)，產率79%。MS (ESI)m/z : 573.3 [M+H]+ 。
在N2 下，於-70℃向7-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)-N -甲氧基-N -甲基庚醯胺(60 mg，0.1 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加氫化鋰鋁(0.15 mL，0.15 mmol，1 M於THF中)。在-70℃下30分鐘後，將混合物用NH4 Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到7-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)庚醛(50 mg)，產率97%。MS (ESI)m/z : 514.3 [M+H]+ 。
向3-(6-氟-1-側氧基-4-(哌啶-4-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(34.5 mg，0.1 mmol)於DCM/MeOH (2.5 mL:0.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (12.9 mg，0.1 mmol)、7-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)庚醛(50 mg，0.1 mmol)、NaBH3 CN (23.6 mg，0.1 mmol)及乙酸(1滴)。在室溫下16小時後，濃縮混合物且使用製備型HPLC純化殘餘物，得到3-(6-氟-4-(1-(7-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮44 (10.1 mg)，產率12%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.04 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 7.77 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.31-7.18 (m, 3H), 7.08 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.17 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.56-4.49 (m, 3H), 4.39-4.29 (m, 3H), 4.06-4.04 (m, 2H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 4H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.13-1.97 (m, 8H), 1.61-1.59 (m, 4H), 1.35-1.23 (m, 8H), 0.98 (t,J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 843.3 [M+H]+ 。 實例10.    4-((2-(2-(2-(2-((4-((R )-4-丙烯醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮47
Figure 02_image405
在N2 下向3-側氧基哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(10 g，37 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加NaOMe (10 g，185 mmol)及2-甲基異硫脲硫酸甲酯(9.3 g，33 mmol)。在室溫下16小時後，用水淬滅混合物，用2N HCl調節至pH 5，且濃縮。將殘餘物懸浮於EtOAc (60 mL)及水(60 mL)中，劇烈攪拌混合物，過濾且乾燥，得到4-羥基-2-(甲基硫基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7(8H )-甲酸第三丁酯(8.7 g)，產率80%。MS (ESI)m/z : 242 [M- t Bu+H]+ 。
在N2 下，於0℃向4-羥基-2-(甲基硫基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸第三丁酯(8.94 g，30 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加DIPEA (14.5 mL)及三氟甲磺酸酐(12.69 g，45 mmol)。在室溫下16小時後，濃縮混合物。使用矽膠，用PE/EtOAc (10:1)溶離來純化殘餘物，得到2-(甲基硫基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7(8H )-甲酸第三丁酯(2.85 g)，產率22%。MS (ESI)m/z : 374.0 [M- t Bu+H]+ 。
在N2 下向2-(甲基硫基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7(8H )-甲酸第三丁酯(2.65 g，6.18 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加(R )-2-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(1.59 g，6.80 mmol)及DIPEA (2 mL)。在100℃下1小時後，濃縮混合物，且使用矽膠，用PE/EtOAc (10:1)溶離來純化殘餘物，得到(R )-4-(4-((苯甲基氧基)羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2-(甲基硫基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7(8H )-甲酸第三丁酯(3.09 g)，產率97%。MS (ESI)m/z : 514.3 [M+H]+ 。
向(R )-4-(4-((苯甲基氧基)羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2-(甲基硫基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7(8H )-甲酸第三丁酯(3.09 g，6.0 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (6 mL)。2小時後，濃縮混合物且將殘餘物溶解於20 mL EtOAc及20 mL水中。用Na2 CO3 將混合物調節至pH 8。將有機相用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈TFA鹽形式之(R )-2-甲基-4-(2-(甲基硫基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(3.02 g)，產率定量。MS (ESI)m/z : 414.2 [M+H]+ 。
在N2 下，於100℃將(R )-2-甲基-4-(2-(甲基硫基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(2.29 g，5.55 mmol)、1-溴萘(1.43 g，6.92 mmol)、Pd2 dba3 (552 mg，0.56 mmol)、BINAP (713 mg，1.1 mmol)及NaOtBu (1.66 g，17.3 mmol)於甲苯(25 mL)中之混合攪拌16小時。接著濃縮混合物，且使用矽膠，用5:1至3:1之PE/EtOAc溶離來純化殘餘物，得到(R )-2-甲基-4-(2-(甲基硫基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(2.34 g)，產率78%。MS (ESI)m/z : 540.2 [M+H]+ 。
在0℃向(R )-2-甲基-4-(2-(甲基硫基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(2.34 g，9.90 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中分批添加mCPBA (2.02 g，9.90 mmol)。在0℃下1小時後，濃縮混合物，且使用矽膠，用PE/EtOAc (5:1)溶離來純化殘餘物，得到(2R )-2-甲基-4-(2-(甲基亞磺醯基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(1.99 g)，產率83%。MS (ESI)m/z : 556.2 [M+H]+ 。
向(2R )-2-甲基-4-(2-(甲基亞磺醯基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(1.81 g，3.26 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加NaOt Bu (939 mg，9.78 mmol)及(2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.433 g，4.89 mmol)。3小時後，過濾混合物且濃縮。使用矽膠，用PE/EtOAc (5:1)溶離來純化殘餘物，得到(R )-4-(2-((2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-基)氧基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(1.81 g)，產率71%。MS (ESI)m/z : 785.4 [M+H]+ 。
向(R )-4-(2-((2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-基)氧基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(1.81 g)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。2小時後，濃縮溶液，得到呈TFA鹽形式的(R )-4-(2-(2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(1.49 g)，產率94%。MS (ESI)m/z : 685.4 [M+H]+ 。
在微波下於180℃將(R )-4-(2-(2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(604 mg，1 mmol)、2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(276 mg，1.0 mmol)及DIPEA (151 mg，1.2 mmol)於NMP (2 mL)中之混合物攪拌2.5小時。將混合物冷卻至室溫且接著添加EtOAc。將混合物依序用LiCl水溶液(1M)及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用3:1至1:1之PE/EtOAc溶離來純化殘餘物，得到(2R )-4-(2-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(238 mg)，產率87%。MS (ESI)m/z : 941.2 [M+H]+ 。
在80℃下將(2R )-4-(2-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(238 mg，0.25 mmol)及TFA (2 mL)之混合物加熱3小時。濃縮混合物以獲得呈TFA鹽形式的2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((2-(2-(2-(2-((4-((R )-3-甲基哌𠯤-1-基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮(159 mg)，產率78%。MS (ESI)m/z : 404.3 [1/2M+H]+ 。
在0℃下向2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((2-(2-(2-(2-((4-((R )-3-甲基哌𠯤-1-基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮(201 mg，0.25 mmol)及DIPEA (95 mg，0.75 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(34 mg，0.37 mmol)。在室溫下3小時後，將混合物用水(1 mL)淬滅且用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用製備型HPLC純化殘餘物，得到4-((2-(2-(2-(2-((4-((R )-4-丙烯醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮47 (142 mg)，產率66%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.08 (s, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.64 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.45 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 (dd,J = 10.4, 16.4 Hz, 1H), 6.59 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 6.14 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 5.71 (dd,J = 1.6 Hz, 10.0 Hz, 1H), 5.04 (dd,J = 5.2 Hz, 12.8 Hz, 1H), 4.33 (t,J = 4.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.94 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.71 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.62 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.55-3.48 (m, 9H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 4H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 2H),1.29-1.23 (m, 3H); MS (ESI)m/z : 861.3 [M+H]+ 。 實例11.     (2S ,4R )-1-((2S )-2-(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺50
Figure 02_image407
在0℃下向7-溴庚酸(5.0 g，0.024 mol)於t- BuOH (50 mL)中之溶液中添加Boc2 O (10.47 g，0.048 mol)及DMAP (1.48 g，0.012 mol)。在0℃下30分鐘且在室溫下16小時後，濃縮混合物。使用矽膠，用0至10%之EtOAc/PE溶離來純化殘餘物，得到7-溴庚酸第三丁酯(2.6 g)，產率41%。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 )δ 3.40 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.21 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 3H), 1.47 (s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.37-1.31 (m, 2H)。
向7-溴庚酸第三丁酯(1.93 g，7.26 mmol)於ACN (20 mL)中之溶液中添加NaI (2.18 g，14.5 mmol)。16小時後，將混合物用H2 O稀釋且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到7-碘庚酸第三丁酯(2 g)，產率88%。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 )δ 3.18 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.21 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.37-1.31 (m, 2H)。
向1-(4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-基)丙-2-烯-1-酮(50 mg，0.12 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加7-碘庚酸第三丁酯(113 mg，0.36 mmol)及碳酸鉀(33 mg，0.24 mmol)。在室溫下16小時後，將混合物用H2 O稀釋且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用製備型TLC，用PE/EtOAc (1:10)溶離來純化殘餘物，得到7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚酸第三丁酯(64 mg)，產率86%。MS (ESI)m/z : 615.3 [M+H]+ 。
向7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚酸第三丁酯(64 mg，0.104 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下16小時後，濃縮溶液，得到7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚酸(60 mg，粗產物)。MS (ESI)m/z : 559.2 [M+H]+ 。
向7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚酸(60 mg，粗產物)於DMF (3 mL)中之溶液中添加(2S ,4R )-1-((S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺、DIPEA (40 mg，0.312 mmol)、1-羥基苯并三唑(28 mg，0.208 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(40 mg，0.208 mmol)。16小時後，濃縮混合物且使用製備型HPLC純化殘餘物，得到(2S ,4R )-1-((2S )-2-(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)-庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺50 (20.7 mg)，產率20%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.97 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.71 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (dd,J = 9.6, 17.2 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 4H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (dd,J = 10.4, 16.4Hz, 1H), 6.19 (dd,J = 2.0, 16.4 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.53 (dd,J = 4.4, 9.6 Hz, 1H), 4.45-4.41 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.22 (dd,J = 5.6, 16.0 Hz, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.91-3.65 (m, 10H), 2.44 (d,J = 3.6 Hz, 3H), 2.18-2.14 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.52-1.48 (m, 2H), 1.38-1.33 (m, 2H), 1.14-1.10 (m, 4H), 0.92 (s, 9H); MS (ESI)m/z : 971.3 [M+H]+ 。 實例12.    (3S )-3-(4-((4-(((3-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)丙基)胺基)甲基)苯甲基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮62
Figure 02_image409
在0℃下向咪唑(583 mg，8.571 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中添加三苯膦(2.245 g，8.571 mmol)及I2 (2.177 g，8.571 mmol)。在室溫下10分鐘之後，添加(3-羥丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，5.714 mmol)。16小時後，將混合物用Na2 S2 O3 飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。濃縮有機相，且使用矽膠，用0至40%之EtOAc/PE溶離來純化殘餘物，得到(3-碘丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.406 g)，產率86%。MS (ESI)m/z : 285.1 [M+1]+ 。
向1-(4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-基)丙-2-烯-1-酮(100 mg，0.232 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (96 mg，0.696 mmol)及(3-碘丙基)胺基甲酸第三丁酯(132 mg 0.464 mmol)。在室溫下16小時後，濃縮混合物，且使用矽膠，用0至75%之EtOAc/PE溶離來純化殘餘物，得到(3-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(113 mg)，產率83%。MS (ESI)m/z : 588.0 [M+1]+ 。
向(3-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(75 mg，0.128 mmol)於DCM (3 mL)之溶液中添加HCl-EtOAc (0.5 mL)。在室溫下30分鐘之後，濃縮溶液，得到呈HCl鹽形式之1-(4-(7-(2-(3-胺基丙氧基)-6-氟苯基)-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-基)丙-2-烯-1-酮(65 mg，粗產物)。MS (ESI)m/z : 488.2 [M+1]+ 。
向1-(4-(7-(2-(3-胺基丙氧基)-6-氟苯基)-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-基)丙-2-烯-1-酮(65 mg，0.128 mmol，粗產物)於DCM/MeOH (5 mL:1 mL)中之溶液中添加DIPEA (16 mg，0.128 mmol)、(S )-4-(((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲醛(48 mg，0.128 mmol)、NaBH3 CN (33 mg，0.512 mmol)及乙酸(一滴)。在室溫下16小時後，濃縮混合物且使用製備型HPLC純化殘餘物，得到(3S )-3-(4-((4-(((3-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)丙基)胺基)-甲基)苯甲基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮62 (15.6 mg)，產率14%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.96 (s, 1H), 8.76-8.61 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.58-7.41 (m, 5H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 3H), 6.80 (dd,J = 10.4, 16.8 Hz, 1H), 6.17 (dd,J = 2.4, 16.8 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 2.0, 10.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.11 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.45-4.25 (m, 2H), 4.16-4.14 (m, 2H), 4.04 (t,J = 4.0 Hz, 2H), 3.96-3.91 (m, 4H), 3.81-3.76 (m, 4H), 2.92-2.85 (m, 3H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 3H); MS (ESI)m/z : 850.3 [M+1]+ 。 實例13.    3-(4-(1-(7-(2-((2R ,4aR )-3-丙烯醯基-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-5-側氧基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-10-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮64
Figure 02_image411
向3-溴-2-氟苯胺(25 g，132 mmol)於DMF (130 mL)中之溶液中添加N -氯代丁二醯亞胺(18.5 g，138.0 mmol)。16小時後，將混合物倒入冰水中且用EtOAc萃取。將有機相用H2 O洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用0至5%之EtOAc/PE溶離來純化殘餘物，得到3-溴-4-氯-2-氟苯胺(13.8 g)，產率47%。MS (ESI)m/z : 225.9 [M+H]+ 。
在N2 下將2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(11.5 g，80.0 mmol)於三甲氧基甲烷(40 mL)中之溶液加熱至100℃，持續10分鐘，並接著在85℃下加熱90分鐘。添加3-溴-4-氯-2-氟苯胺(13.79 g，72.6 mmol)。在85℃下1小時後，過濾混合物，得到5-(((3-溴-4-氯-2-氟苯基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(18.53 g)，產率67%。MS (ESI)m/z : 379.9 [M+H]+ 。
在210℃下將5-(((3-溴-4-氯-2-氟苯基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(11 g，29 mmol)於苯基醚(130 mL)中之溶液加熱2小時，並接著過濾混合物。用PE洗滌殘餘物，得到7-溴-6-氯-8-氟喹啉-4(1H )-酮(5.378 g)，產率67%。MS (ESI)m/z : 277.9 [M+H]+ 。
向7-溴-6-氯-8-氟喹啉-4(1H )-酮(5.378 g，19.6 mmol)於乙酸(55 mL)中之溶液中添加硝酸(2.46 g，39.1 mmol)。在125℃下2小時後，將混合物倒入冰水中。藉由過濾收集固體且用甲基第三丁基醚洗滌，得到7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-4(1H )-酮(3.42 g)，產率55%。MS (ESI)m/z : 322.9[M+H]+ 。
向7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-4(1H )-酮(3.42 g，10.69 mmol)於亞硫醯氯(45 mL)中之溶液中添加DMF (78 mg，1.069 mmol)。在80℃下2小時後，濃縮溶液，得到7-溴-4,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉(3.9 g，粗產物)。MS (ESI)m/z : 340.9 [M+H]+ 。
向7-溴-4,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉(3.90 g，11.54 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加(3R ,6R )-6-甲基哌𠯤-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯(3.27 g，12.7 mmol)。在60℃下3小時後，將混合物用H2 O稀釋且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用DCM/MeOH (20:1)溶離來純化殘餘物，得到(3R ,6R )-4-(7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)-6-甲基哌𠯤-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯(5.47 g)，產率89%。MS (ESI)m/z : 563.0 [M+H]+ 。
向(3R ,6R )-4-(7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)-6-甲基哌𠯤-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯(5.47 g，9.77 mmol)於乙酸(80 mL)中之溶液中添加鐵(2.19 g，39.07 mmol)。在80℃下3小時後，使用NaHCO3 水溶液將混合物淬滅至pH 8。用DCM萃取混合物。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用DCM/MeOH (50:1)溶離來純化殘餘物，得到(2R ,4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-2-甲基-5-側氧基-4,4a,5,6-四氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-3(2H )-甲酸第三丁酯(4.41 g)，產率91%。MS (ESI)m/z : 501.0 [M+H]+ 。
向(2R ,4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-2-甲基-5-側氧基-4,4a,5,6-四氫-1H -吡𠯤并[1',2',4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-3(2H )-甲酸第三丁酯(4.00 g，8.06 mmol)於丙酮(50 mL)中之溶液中添加碘代甲烷(11.44 g，80.6 mmol)及碳酸鉀(2.23 g，16.1 mmol)。在40℃下16小時後，濃縮混合物。將殘餘物用H2 O稀釋且用DCM萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用DCM/MeOH (10:1)溶離來純化殘餘物，得到(2R ,4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-5-側氧基-4,4a,5,6-四氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-3(2H )-甲酸第三丁酯(2.89 g)，產率66%。MS (ESI)m/z : 515.1 [M+H]+ 。
在95℃下向(2R ,4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-5-側氧基-4,4a,5,6-四氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-3(2H )-甲酸第三丁酯(2.5 g，4.86 mmol)於1,4-二㗁烷/水(25 mL，4:1 (v/v))中之溶液中添加(2-氟-6-羥苯基)-硼酸(2.28 g，14.6 mmol)、碳酸鉀(1.67 g，12.15 mmol)、2-二環己基-膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯二苯(445 mg，0.97 mmol)及甲烷磺酸根基(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯二苯)(2'-胺基-1,1'-聯二苯-2-基)鈀(II) (837 mg，0.20 mmol)。在N2 下於95℃ 16小時後，添加水且用EtOAc萃取混合物。濃縮有機相。使用矽膠，用0至50%之EtOAc/PE溶離來純化殘餘物，得到(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,6-二甲基-5-側氧基-4,4a,5,6-四氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-3(2H )-甲酸第三丁酯(535 mg)，產率20%。MS (ESI)m/z : 545.2 [M+H]+ 。
向(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,6-二甲基-5-側氧基-4,4a,5,6-四氫-1H -吡𠯤并[1',2',4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-3(2H )-甲酸第三丁酯(535 mg，0.98 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加7-碘-N -甲氧基-N -甲基庚醯胺(587 mg，1.96 mmol)及碳酸鉀(270 mg，1.96 mmol)。在室溫下16小時後，將混合物用H2 O稀釋且用EtOAc萃取。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用0至5%之MeOH/DCM溶離來純化殘餘物，得到(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-((7-(甲氧基(甲基)胺基)-7-側氧基庚基)氧基)苯基)-2,6-二甲基-5-側氧基-4,4a,5,6-四氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-3(2H )-甲酸第三丁酯(565 mg)，產率81%。MS (ESI)m/z : 716.3 [M+H]+ 。
在N2 下，於-78℃向(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-((7-(甲氧基-(甲基)胺基)-7-側氧基庚基)氧基)苯基)-2,6-二甲基-5-側氧基-4,4a,5,6-四氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-3(2H )-甲酸第三丁酯(250 mg，0.28 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁(0.4 mL，1 M於THF中)。在N2 下於-78℃ 1小時後，將混合物用氯化銨(5 mL，水溶液)淬滅且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-((7-側氧基庚基)氧基)苯基)-2,6-二甲基-5-側氧基-4,4a,5,6-四氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-3(2H )-甲酸第三丁酯(200 mg，粗產物)。MS (ESI)m/z : 657.3 [M+H]+ 。
向(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-((7-側氧基庚基)-氧基)苯基)-2,6-二甲基-5-側氧基-4,4a,5,6-四氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-3(2H )-甲酸第三丁酯( 200 mg，粗產物)於DCM/MeOH (2 mL:0.1 mL)中之溶液中添加3-(6-氟-1-側氧基-4-(哌啶-4-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(116 mg，0.34 mmol)及氰基硼氫化鈉(35 mg，0.56 mmol)。16小時後，濃縮混合物且使用矽膠，用0至10%之MeOH/DCM溶離來純化殘餘物，得到(2R ,4aR )-11-氯-10-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-9-氟-2,6-二甲基-5-側氧基-4,4a,5,6-四氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-3(2H )-甲酸第三丁酯(223 mg)，產率85%。MS (ESI)m/z : 986.4 [M+H]+ 。
向(2R ,4aR )-11-氯-10-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-9-氟-2,6-二甲基-5-側氧基-4,4a,5,6-四氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-3(2H )-甲酸第三丁酯(50 mg，0.05 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。1小時後，濃縮溶液，得到呈TFA鹽形式之3-(4-(1-(7-(2-((2R ,4aR )-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-5-側氧基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-10-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(粗產物)。MS (ESI)m/z : 886.4 [M+H]+ 。
在0℃下向3-(4-(1-(7-(2-((2R ,4aR )-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-5-側氧基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-10-基)-3-氟苯氧基)-庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(粗產物)於DCM (2 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(7 mg，0.07 mmol) 及TEA (0.02 mL，0.15 mmol)。在室溫下2小時後，濃縮混合物且使用製備型HPLC純化殘餘物，得到3-(4-(1-(7-(2-((2R ,4aR )-3-丙烯醯基-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-5-側氧基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-10-基)-3-氟苯氧基)-庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮64 (3.4 mg)，產率7%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.02 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H) 7.57-7.51 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.17-6.12 (m, 1H), 5.76 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.13 (dd,J = 4.4, 12.4 Hz, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.66 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 4.53-4.31 (m, 2H), 4.12-3.97 (m, 4H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.95-2.84 (m, 3H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 3H), 1.71-1.65 (m, 4H), 1.54-1.46 (m, 6H), 1.19-1.04 (m, 6H); MS (ESI)m/z : 940.4 [M+H]+ 。 實例14.    3-(1-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮71
Figure 02_image413
向3-(1-溴-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮(1.0 g，3.04 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加K2 CO3 、Pd(dppf)Cl2 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸第三丁酯(2.82 g，9.12 mmol)。在N2 下於100℃ 16小時後，過濾混合物。將濾液用H2 O稀釋且用EtOAc萃取。將有機相用H2 O洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用0至85%之EtOAc/PE溶離來純化殘餘物，得到4-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸第三丁酯(812 mg)，產率62%。MS (ESI)m/z : 432.1 [M+1]+ 。
向4-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸第三丁酯(100 mg，0.232 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加Pd/C (200 mg)。在H2 下16小時後，過濾混合物且濃縮濾液，得到4-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(65 mg)，產率65%。MS (ESI)m/z : 388.1 [M-55]+ 。
向1-(4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮(144 mg，0.334 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (138 mg，1.00 mmol)及7-碘-N -甲氧基-N -甲基庚醯胺(100 mg，0.334 mmol)。在75℃下4小時後，濃縮混合物。使用矽膠，用0至75%之EtOAc/PE溶離來純化殘餘物，得到7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)-N -甲氧基-N -甲基庚醯胺(145 mg)，產率72%。MS (ESI)m/z : 604.1 [M+1]+ 。
在N2 下於-78℃向7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)-N -甲氧基-N -甲基庚醯胺(50 mg，0.083 mmol)於THF (4 ml)中之溶液中添加LiAlH4 (0.2 mL，0.124 mmol)。在N2 下於-78℃ 1小時後，將混合物用NH4 Cl飽和水溶液(4 mL)淬滅且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚醛。MS (ESI)m/z : 545.2 [M+1]+ 。
向4-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(36 mg，0.083 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (0.5 mL)。1小時後，濃縮溶液，得到呈TFA鹽形式之3-(4-側氧基-1-(哌啶-4-基)-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮(30 mg，粗產物)。MS (ESI)m/z : 334.1 [M+1]+ 。
向3-(4-側氧基-1-(哌啶-4-基)-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮(26 mg，粗產物，0.083 mmol)於DCM/MeOH (4 mL:1 mL)中之溶液中添加DIPEA (11 mg，0.083 mmol)、7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚醛(30 mg，粗產物，0.083 mmol)、NaBH3 CN (21 mg，0.332 mmol)及乙酸(一滴)。16小時後，濃縮混合物且使用製備型HPLC純化殘餘物，得到3-(1-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮71 (4.1 mg)，產率5.8%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.99 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.07 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.07 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 (dd,J = 4.4, 12.8 Hz, 1H), 4.39-4.18 (m, 2H), 4.04 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.94-3.87 (m, 4H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.23-3.10 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 4H), 2.67-2.61 (m, 3H), 2.44-2.27 (m, 4H), 2.21-2.18 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 4H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.47-1.43 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 4H), 1.03 (t,J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 861.9 [M+1]+ 。 實例15.    3-(5-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮93
Figure 02_image415
在N2 下向3-(5-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(445 mg，1.308 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸第三丁酯(1.213 g，3.926 mmol)、K2 CO3 (542 mg，3.926 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (287 mg，0.392 mmol)。在100℃下16小時後，過濾混合物且濃縮濾液。使用矽膠，用10至50%之DCM/EtOAc溶離來純化殘餘物，得到4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸第三丁酯(180 mg)，產率31%。MS (ESI)m/z : 444.2 [M+H]+ 。
向4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸第三丁酯(180 mg，0.406 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg)。在H2 下16小時後，過濾混合物且濃縮濾液，得到4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(116 mg)，產率64%。MS (ESI)m/z : 446.2 [M+H]+ 。
向4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(90 mg，0.098mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。1小時後，濃縮溶液，得到呈TFA鹽形式之3-(6-氟-1-側氧基-5-(哌啶-4-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(90 mg，粗產物)。MS (ESI)m/z : 346.2 [M+H]+ 。
在N2 下，於-78℃向4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-((7-(甲氧基(甲基)胺基)-7-側氧基庚基)氧基)苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.154 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁(0.3 mL，1 M於THF中)。在N2 下於-78℃ 1小時後，將混合物用NH4 Cl飽和水溶液(5 mL)淬滅且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-((7-側氧基庚基)氧基)苯基)-喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(85 mg，粗產物)。MS (ESI)m/z : 589.2 [M+H]+ 。
向4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-((7-側氧基庚基)氧基)苯基)-喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯( 85 mg，粗產物)於DCM/MeOH (4 mL:0.5 mL)中之溶液中添加3-(6-氟-1-側氧基-5-(哌啶-4-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(41 mg，0.119 mmol)、氰基硼氫化鈉(15 mg，0.238 mmol)及乙酸(1滴)。16小時後，濃縮混合物，且使用製備型TLC，用DCM/MeOH (10:1)溶離來純化殘餘物，得到4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(90 mg)，產率83%。MS (ESI)m/z : 918.4[M+H]+ 。
向4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(90 mg，0.098 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。1小時後，濃縮溶液，得到呈TFA鹽形式之3-(5-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(95 mg，粗產物)。MS (ESI)m/z : 818.3 [M+H]+ 。
在0℃下向3-(5-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(95 mg，粗產物)於THF (4 mL)中之溶液中添加DIPEA (37.8 mg，0.293 mmol)及丙烯醯氯(13.5 mg，0.146 mmol)。2小時後，濃縮混合物且使用如先前所描述之製備型HPLC純化殘餘物，得到3-(5-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮93 (31.2 mg)，產率37%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.98 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.47 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.11 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.44-4.27 (m, 2H), 4.03 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.92-3.87 (m, 4H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.12-3.09 (m, 3H), 2.94-2.87 (m, 3H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.41-2.39 (m, 6H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.77-1.73(m, 4H), 1.53-1.51 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 2H), 1.14-1.08 (m, 4H), 1.01 (t,J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 874.4 [M+H]+ 。 實例16.    3-(4-(1-(2-((4-((2-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮101
Figure 02_image417
在0℃下向咪唑(11.47 g，45.2 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加PPh3 (11.84 g，45.2 mmol)、I2 (11.47 g，45.2 mmol)及4-(羥甲基)苯甲酸甲酯(5.0 g，30.12 mmol)。在室溫下16小時後，將混合物用Na2 S2 O3 水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用0至20%之EtOAc/PE溶離來純化殘餘物，得到4-(碘甲基)苯甲酸甲酯(4.76 g)，產率57%。MS (ESI)m/z : 277.0 [M+1]+ 。
在0℃下，向乙烷-1,2-二醇(3.72 g，60 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中分批添加NaH (480 mg，12 mmol)。在0℃下30分鐘後，添加4-(碘甲基)苯甲酸甲酯(2.76 g，10 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液。在室溫下16小時後，將混合物用H2 O淬滅且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用0至40%之EtOAc/PE溶離來純化殘餘物，得到4-((2-羥基乙氧基)甲基)苯甲酸甲酯(846 mg)，產率40%。MS (ESI)m/z : 211.0 [M+1]+ 。
向4-((2-羥基乙氧基)甲基)苯甲酸甲酯(846 mg，4.03 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加3,4-二氫-2H -哌喃(508 mg，6.10 mmol)及對甲苯磺酸吡啶鎓(101 mg，0.403 mmol)。在室溫下16小時後，濃縮混合物，且使用矽膠，用0至30%之EtOAc/PE溶離來純化殘餘物，得到4-((2-((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)苯甲酸甲酯(1.13 g)，產率95%。MS (ESI)m/z : 295.1 [M+1]+ 。
在0℃下向4-((2-((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)苯甲酸甲酯(1.13 g，3.84 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中添加LiAlH4 (3.5 mL，3.53 mmol，1 M於THF中)。在0℃下3小時後，將混合物用NH4 Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用0至30%之EtOAc/PE溶離來純化殘餘物，得到(4-((2-((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)苯基)甲醇(730 mg)，產率72%。
在0℃下向咪唑(575 mg，8.46 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加PPh3 (2.22 g，8.46 mmol)及I2 (2.15 g，8.46 mmol)。10分鐘之後，添加(4-((2-((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)苯基)甲醇(1.2 g，5.64 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。在室溫下16小時後，將混合物用Na2 S2 O3 水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用0至20%之EtOAc/PE溶離來純化殘餘物，得到2-(2-((4-(碘甲基)苯甲基)氧基)乙氧基)四氫-2H -哌喃(1.43 g)，產率54%。MS (ESI)m/z : 377.0 [M+1]+ 。
在0℃下向2-羥基乙酸甲酯(1.64 g，18.2 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaH (146 mg，3.65 mmol)。30分鐘後，添加2-(2-((4-(碘甲基)苯甲基)氧基)-乙氧基)四氫-2H -哌喃(1.43 g，10 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液。在室溫下16小時後，將混合物用H2 O淬滅且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用0至60%之EtOAc/PE溶離來純化殘餘物，得到2-((4-((2-((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙酸甲酯(928 mg)，產率90%。MS (ESI)m/z : 339.2 [M+1]+ 。
向2-((4-((2-((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)苯甲基)-氧基)乙酸甲酯(928 mg，2.75 mmol)於THF/水(20 mL，3:1)中之溶液中添加LiOH (231 mg，5.50 mmol)。2小時後，用1N HCl將混合物調節至pH 6且用EtOAc萃取。濃縮有機相，得到2-((4-((2-((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)-苯甲基)氧基)乙酸(765 mg)，產率90%。MS (ESI)m/z : 325.1 [M+1]+ 。
在0℃下向N ,O -二甲基羥胺(460 mg，4.72 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TEA (715 g，7.08 mmol)、EDCI (680 mg，3.54 mmol)、2-((4-((2-((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙酸(765 mg，2.36 mmol)及DMAP (86 mg，0.708 mmol)。在室溫下16小時後，濃縮混合物，且使用矽膠，用0至70%之EtOAc/PE溶離來純化殘餘物，得到N -甲氧基-N -甲基-2-((4-((2-((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙醯胺(736 mg)，產率85%。MS (ESI)m/z : 368.2 [M+1]+ 。
向N -甲氧基-N -甲基-2-((4-((2-((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)乙氧基)-甲基)苯甲基)氧基)乙醯胺(736 mg，2.01mmol)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸吡啶鎓(28 mg，7.08 mmol)。在75℃下2小時後，濃縮混合物，且使用矽膠，用0至70%之EtOAc/PE溶離來純化殘餘物，得到2-((4-((2-羥基乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-N -甲氧基-N -甲基乙醯胺(561 mg)，產率99%。MS (ESI)m/z : 384.1 [M+1]+ 。
在0℃下向咪唑(202 mg，2.97 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加PPh3 (779 mg，2.97 mmol)及I2 (755 mg，2.97 mmol)。在0℃下10分鐘之後，添加2-((4-((2-羥基乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-N -甲氧基-N -甲基乙醯胺(561 mg，1.98 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液。在室溫下16小時後，將混合物用Na2 S2 O3 水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用0至20%之EtOAc/PE溶離來純化殘餘物，得到2-((4-((2-碘乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-N -甲氧基-N -甲基乙醯胺(693 mg)，產率75%。MS (ESI)m/z : 394.0 [M+1]+ 。
向2-((4-((2-碘乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-N -甲氧基-N -甲基乙醯胺(340 mg，0.86 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (200 mg，1.44 mmol)及4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(343 mg，0.72 mmol)。16小時後，濃縮混合物，且使用矽膠，用0至80%之EtOAc/PE溶離純化殘餘物，得到4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-(2-((4-((2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-側氧基乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙氧基)苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(271 mg)，產率51%。MS (ESI)m/z : 742.2 [M+1]+ 。
在-78℃下向4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-(2-((4-((2-(甲氧基(甲基)-胺基)-2-側氧基乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙氧基)苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(90 mg，0.121 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加LiAlH4 (0.16 mL，0.158 mmol，1 M)。在-78℃下1小時後，將混合物用NH4 Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-(2-((4-((2-側氧基乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙氧基)苯基)-喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(85 mg，粗產物)。MS (ESI)m/z : 683.2 [M+1]+ 。
向4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(54 mg，0.121 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。1小時後，濃縮溶液，得到呈TFA鹽形式之3-(6-氟-1-側氧基-4-(哌啶-4-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(55 mg，粗產物)。MS (ESI)m/z : 346.1 [M+1]+ 。
向3-(6-氟-1-側氧基-4-(哌啶-4-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(粗產物，0.121 mmol)於DCM/MeOH (4 mL:1 mL)中之溶液中添加DIPEA (31 mg，0.083 mmol)、7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚醛(粗產物，0.121 mmol)、NaBH3 CN (16 mg，0.242 mmol)及乙酸(1滴)。16小時後，濃縮混合物且使用製備型HPLC純化殘餘物，得到4-(6-氯-7-(2-(2-((4-((2-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)乙氧基)甲基)-苯甲基)氧基)乙氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(75 mg)，產率61%。
向4-(6-氯-7-(2-(2-((4-((2-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(75 mg，0.0741 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。1小時後，濃縮溶液，得到呈TFA鹽形式之3-(4-(1-(2-((4-((2-(2-(6-氯-8-氟-4-(哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙基)-哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(70 mg，粗產物)。MS (ESI)m/z : 912.4 [M+1]+ 。
向2-氯丙烯酸(16 mg，0.148 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加(COCl)2 (16 mg，0.126 mmol)且在0℃下攪拌混合物2小時。在0℃下向3-(4-(1-(2-((4-((2-(2-(6-氯-8-氟-4-(哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)-甲基)苯甲基)氧基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(粗產物，0.0741mmol)於DCM (3 ml)中之溶液中逐滴添加TEA (30 mg，0.294 mmol)及2-氯丙烯醯氯溶液(11 mg，0.083 mmol)。在0℃下30分鐘之後，濃縮混合物且使用製備型HPLC純化殘餘物，得到3-(4-(1-(2-((4-((2-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)甲基)-苯甲基)氧基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮101 (14.9 mg)，產率20%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.00 (s, 1H), 8.73 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.07-7.85 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.12-6.92 (m, 6H), 5.83 (s, 1H), 5.80-5.78 (m, 1H), 5.13 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.54-4.33 (m, 5H), 4.29-4.17 (m, 4H), 3.86-3.80 (m, 4H), 3.68-3.51 (m, 9H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.69-2.67 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.78 (s, 4H); MS (ESI)m/z : 1000.3 [M+H]+ 。 實例17.    3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮108
Figure 02_image419
在202℃下將2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(53.4 g，0.2 mol)及脲(96 g，1.6 mol)之混合物加熱3小時，隨後將混合物冷卻至室溫且用水(100 mL)稀釋。藉由過濾收集固體且依序用水及第三丁基甲基醚洗滌，得到7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H ,3H )-二酮(47.6 g)，產率81%。MS (ESI)m/z : 293.2 [M+H]+ 。
在0℃下向氯氧化磷(50 mL)之溶液中添加DIPEA (6.58 g，51 mmol)及7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H ,3H )-二酮(5 g，17 mmol)。在105℃下16小時後，濃縮溶液，得到7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(7.0 g，粗產物)。MS (ESI)m/z : 328.8 [M+H]+ 。
在0℃下向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(粗產物，17 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加DIPEA (6.58 g，51 mmol)及哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(3.33 g，17.85 mmol)。在室溫下1小時後，添加水且接著用DCM萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用PE/EtOAc (5:1)溶離來純化殘餘物，得到4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(3.37 g)，產率41%。MS (ESI)m/z : 479.2 [M+H]+ 。
向4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(2.00 g，4.16 mmol)及(S )-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(0.958 g，8.33 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.725 g，12.49 mmol)。在80℃下16小時後，添加H2 O且用EtOAc萃取混合物。將有機相用H2 O洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用DCM/MeOH (10:1)溶離來純化殘餘物，得到(S )-4-(7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基-吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(1.175 g)，產率50%。MS (ESI)m/z : 560.1 [M+H]+ 。
向(S )-4-(7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(1.18 g，2.10 mmol)及(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(1.79 g，10.5 mmol)於1,4-二㗁烷(63 mL)及水(7 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.45 g，10.5 mmol及肆(三苯基膦)鈀(486 mg，0.42 mmol)。在100℃下16小時後，濃縮混合物，且使用矽膠，用DCM/MeOH (10:1)溶離來純化殘餘物，得到4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(1.04 g)，產率81%。MS (ESI)m/z : 604.2 [M+H]+ 。
在-78℃下向4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(518 mg，0.859 mmol)於DCM (8 mL) 中之溶液中逐滴添加三溴化硼(2.14 mL，2M)。在室溫下2小時後，將混合物用NaHCO3 飽和水溶液淬滅且用DCM萃取。濃縮有機相，得到2-(6-氯-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯酚。MS (ESI)m/z : 490.2[M+H]+ 。
在0℃下向2-(6-氯-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯酚(粗產物，0.859 mmol)於DCM/MeOH (9 mL:1 mL)中之溶液中添加TEA (260 mg，2.58 mmol)及二-二碳酸第三丁酯(168 mg，0.773 mmol)。在0℃下1小時後，濃縮混合物，且使用矽膠，用DCM/MeOH (25:1)溶離來純化殘餘物，得到4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(297 mg)，產率29%。MS (ESI)m/z : 590.3[M+H]+ 。
向4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(297 mg，0.504 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加7-碘-N -甲氧基-N -甲基庚醯胺(452 mg，1.51 mmol)及碳酸鉀(208 mg，1.512 mmol)。在16小時後，添加H2 O且用EtOAc萃取混合物。將有機相用H2 O洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用DCM/MeOH (10:1)溶離來純化殘餘物，得到4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-((7-(甲氧基(甲基)胺基)-7-側氧基庚基)氧基)苯基)-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯第三丁(203 mg)，產率52%。MS (ESI)m/z : 761.5 [M+H]+ 。
在N2 下，於-78℃向4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-((7-(甲氧基(甲基)胺基)-7-側氧基庚基)氧基)苯基)-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(203 mg，0.267 mmol)於THF (16 mL)中之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁(0.4 mL，1 M於THF中)。在-78℃下30分鐘後，將混合物用NH4 Cl飽和水溶液(5 mL)淬滅且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-((7-側氧基庚基)氧基)苯基)-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(187 mg，粗產物)。MS (ESI)m/z : 702.3 [M+H]+ 。
向4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-((7-側氧基庚基)氧基)苯基)-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(187 mg，0.267 mmol)及3-(6-氟-1-側氧基-4-(哌啶-4-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(92.1 mg，0.267 mmol)於DCM (20 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(84 mg，1.33 mmol)及乙酸(2滴)。16小時後，濃縮混合物，且使用製備型TLC，用DCM/MeOH (10:1)溶離來純化殘餘物，得到4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(233 mg)，產率85%。MS (ESI)m/z : 516.2 [1/2M+H]+ 。
將4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(90 mg，0.087 mmol)於TFA/DCM (1 mL:4 mL)中之溶液攪拌1小時，並接著濃縮，得到呈TFA鹽形式之3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)-哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(81 mg，粗產物)。MS (ESI)m/z : 466.0 [1/2M+H]+ 。
在0℃下向3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(81 mg，0.087 mmol)及2-氯丙烯醯氯(溶液，0.175 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TEA (17.6 mg，0.175 mmol)。在0℃下30分鐘之後，濃縮混合物，且使用製備型TLC，用DCM/MeOH (10:1)溶離並接著使用製備型HPLC來純化殘餘物，得到3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)-哌𠯤-1-基)-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-3-氟-苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮108 (20.1 mg)，產率22%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.06 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.14 (dd,J = 3.2, 12.4 Hz, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 2H), 4.18-4.17 (m, 1H), 4.03-4.01 (m, 2H), 3.89-3.88 (m, 4H), 3.74-3.73 (m, 4H), 2.95-2.87 (m, 5H), 2.61-2.57 (m, 3H), 2.34-2.33 (m, 3H), 2.15-2.14 (m, 3H), 2.00-1.99 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 7H), 1.51-1.50 (m, 2H), 1.23-1.22 (m, 4H), 1.14-1.08 (m, 6H); MS (ESI)m/z : 1019.4 [M+H]+ 。 實例18.    3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)吡咯啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮112
Figure 02_image421
在N2 下向3-(4-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1.0 g，2.9 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2,5-二氫-1H -吡咯-1-甲酸第三丁酯(1.71 g，5.8 mmol)、K2 CO3 (800 mg，5.80 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (424 mg，0.58 mmol)。在100℃下16小時後，過濾混合物且濃縮濾液。使用矽膠，用10至50%之DCM/EtOAc溶離來純化殘餘物，得到3-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)-2,5-二氫-1H -吡咯-1-甲酸第三丁酯(570 mg)，產率48%。MS (ESI)m/z : 374 [M-55]+ 。
向3-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)-2,5-二氫-1H -吡咯-1-甲酸第三丁酯(389 mg，0.9 mmol)於THF/H2 O (10 mL:0.5 mL)中之溶液中添加Pd/C (300 mg)。在H2 下16小時後，過濾混合物且濃縮濾液，得到3-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(379 mg)，產率95%。MS (ESI)m/z : 376 [M-55]+ 。
向3-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(99 mg，0.23 mmol)於DCM (2 mL)中溶液中添加TFA (0.5 mL)。1小時後，濃縮溶液，得到呈TFA鹽形式之3-(6-氟-1-側氧基-4-(吡咯啶-3-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(90 mg，粗產物)。MS (ESI)m/z : 332 [M+H]+ 。
在N2 下，於-70℃向4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-((7-(甲氧基(甲基)胺基)-7-側氧基庚基)氧基)苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.23 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中逐滴添加LiAlH4 (0.345 mL，1 M於THF中)。在N2 下於-70℃ 1小時後，將混合物用NH4 Cl飽和水溶液(1 mL)淬滅且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-((7-側氧基庚基)氧基)苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(135mg，粗產物)。MS (ESI)m/z : 589.2[M+H]+ 。
向4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-((7-側氧基庚基)氧基)苯基)-喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(135 mg，0.23 mmol)於DCM/MeOH (4 mL:1 mL)中之溶液中添加3-(6-氟-1-側氧基-4-(吡咯啶-3-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(76 mg，0.23 mmol)、NaBH3 CN (29 mg，0.46 mmol)及乙酸(1滴)。16小時後，濃縮混合物，接著用H2 O (10 mL)稀釋且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用0至10%之MeOH/DCM溶離來純化殘餘物，得到4-(6-氯-7-(2-((7-(3-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)吡咯啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(158 mg)，產率76%。MS (ESI)m/z : 904.3[M+H]+ 。
向4-(6-氯-7-(2-((7-(3-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)吡咯啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(79 mg，0.09 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。1小時後，濃縮溶液，得到呈TFA鹽形式之3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)吡咯啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(72 mg，粗產物)。MS (ESI)m/z : 804 [M+H]+ 。
在0℃下向3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)吡咯啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(72 mg，0.09 mmol)及2-氯丙烯醯基氯(DCM溶液，0.09 mmol)於DMF (3 mL) 中之溶液中添加TEA (36 mg，0.36 mmol)。在0℃下30分鐘後，添加水(10 mL)且用EtOAc萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用製備型HPLC純化殘餘物，得到3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)-庚基)吡咯啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮112 (19.6 mg)，產率25%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.00 (s, 1H), 8.72 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.43 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.51-4.23 (m, 2H), 4.03-4.02 (m, 2H), 3.96-3.87 (m, 4H), 3.78-3.71 (m, 4H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.41-2.25 (m, 4H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.29-1.27 (m, 3H), 1.15-1.13 (m, 6H); MS (ESI)m/z : 892.3 [M+H]+ 。 實例19.    3-(5-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮119
Figure 02_image423
在N2 下，於-78℃向4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-((7-(甲氧基(甲基)胺基)-7-側氧基庚基)氧基)苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.309 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁(0.6 mL，1 M於THF中)。在N2 下於-78℃ 1小時後，將混合物用氯化銨(5 mL)淬滅且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-((7-側氧基庚基)氧基)苯基)-喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(182 mg，粗產物)。MS (ESI)m/z : 589.2 [M+H]+ 。
向4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-((7-側氧基庚基)氧基)苯基)-喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(113 mg，0.192 mmol)於DCM/MeOH (4 mL:0.5 mL) 中之溶液中添加3-(6-氟-1-側氧基-5-(哌啶-3-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(65.8 mg，0.192 mmol)、氰基硼氫化鈉(24 mg，0.384 mmol)及乙酸(1滴)。16小時後，濃縮混合物，且使用製備型TLC，用DCM/MeOH (10:1)溶離來純化殘餘物，得到4-(6-氯-7-(2-((7-(3-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(151 mg)，產率86%。MS (ESI)m/z : 918.4 [M+H]+ 。
向4-(6-氯-7-(2-((7-(3-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯( 100 mg，0.109 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。1小時後，濃縮溶液，得到呈TFA鹽形式之3-(5-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(89 mg，粗產物)。MS (ESI)m/z : 818.3[M+H]+ 。
向3-(5-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(89 mg，粗產物)於DCM (4 mL)中之溶液中添加DIPEA (22 mg，0.218 mmol)及2-氯丙烯醯氯(27.2 mg，0.218 mmol)。在室溫下2小時後，濃縮混合物且使用製備型HPLC純化殘餘物，得到3-(5-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮119 (38.4 mg)，產率39%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.00 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.64 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.12 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.42-4.30 (m, 2H), 4.02 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.93-3.87 (m, 4H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.50-3.49 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 4H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 5H), 1.59-1.51 (m, 4H), 1.22-1.15 (m, 6H); MS (ESI)m/z : 906.3 [M+H]+ 。 實例20.    3-(4-(1-(7-(2-(4-((S )-4-(2-氯丙烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮122
Figure 02_image425
向2,6-二氯-5-氟菸鹼酸(20 g，95.7 mmol)於THF (160mL)中之溶液中添加CDI (17 g，105.3 mmol)。攪拌混合物15分鐘並接著用N2 吹掃。在60℃下2小時後，用甲苯(40 mL)稀釋混合物且濃縮至初始體積之一半。將混合物冷卻至0℃且緩慢添加NH3 水溶液(24 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時，接著用EtOAc稀釋且用H2 O洗滌。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用PE/EtOAc (3:1)溶離來純化殘餘物，得到2,6-二氯-5-氟菸鹼醯胺(13.5 g)，產率69%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.23 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H); MS (ESI)m/z : 208.9 [M+1]+ 。
在N2 下向2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(16 g，93.0 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼
Figure 109131530-A0101-12-0054-2
(70.8 g，416.0 mmol)及碳酸銫(60.4 g，184.0 mmol)於二㗁烷/H2 O (5:1，60 mL)中之溶液中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II) (680 mg，0.93 mmol)。在100℃下16小時後，將混合物用H2 O稀釋且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用石油/EtOAc (100:1)溶離來純化殘餘物，得到4-甲基-3-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶(14.7 g)，產率87%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.65 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
向4-甲基-3-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶(15.8 g，88.76 mmol)於MeOH (450 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.6 g)。在H2 下16小時後，過濾混合物。濃縮濾液，得到2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺(10 g，粗產物)。MS (ESI)m/z : 151.2 [M+H]+ 。
在0℃下向2,6-二氯-5-氟菸鹼醯胺(12 g，57.69 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中逐滴添加乙二醯氯(8.1 g，63.46 mmol)。在60℃下2小時後，將混合物冷卻至-78℃。在-78℃下逐滴添加2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺於THF (50 mL)中之溶液。在室溫下1小時後，將混合物用H2 O稀釋且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。添加EtOAc (50 mL)。收集固體且用EtOAc洗滌，得到2,6-二氯-5-氟-N-((2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)菸鹼醯胺(16.9 g)，產率76%。MS (ESI)m/z : 385.0[M+H]+ 。
在0℃下向2,6-二氯-5-氟-N -((2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-菸鹼醯胺(15.9 g，41.40 mmol)於THF (350 mL)中之溶液中添加含1M KHMDS之THF (83 mL，82.8 mmol)。在室溫下4小時後，將混合物用NH4 Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。用DCM洗滌殘餘物。收集固體，且濃縮濾液並使用矽膠，用PE/EtOAc (2:1)溶離來純化，得到7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮(11.0 g)，產率76%。MS (ESI)m/z : 349.1 [M+H]+ 。
向7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮(2 g，5.75 mmol)及DIPEA (1.48 g，11.49 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加氧氯化磷(1.32 g，8.62 mmol)。在50℃下1小時後，濃縮混合物且將殘餘物溶解於ACN (20 mL)中。添加DIPEA (1.48 g，11.49 mmol)及(S )-3-甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯。2小時後，將混合物用H2 O稀釋且用EtOAc萃取。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用PE/EtOAc (1:1)溶離來純化殘餘物，得到(S )-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-4-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(2.7 g)，產率88%。MS (ESI)m/z : 531.2 [M+H]+ 。
向(2-氟-6-羥苯基)硼酸(500 mg，3.18 mmol)於ACN (10 mL)中之混合物中添加含KF·2H2 O (1.2 g，12.74 mmol)之H2 O (1 mL)。10分鐘之後，緩慢添加L-(+)-酒石酸(1.2 g，7.96 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。在室溫下1小時後，收集固體且用少量THF洗滌。濃縮濾液，冷卻至-20℃，攪拌12小時，並接著升溫至室溫。添加2-丙醇(5 mL)，且所得固體藉由過濾收集並用2-丙醇洗滌，得到(2-氟-6-羥苯基)三氟硼酸鉀(300 mg)，產率55%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.07 (q,J = 14.4 Hz, 1H), 6.93 (q,J = 8.0 Hz, 1H), 6.36-6.30 (m, 2H)。
在N2 下向(S )-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-4-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.377 mmol)、(2-氟-6-羥苯基)三氟硼酸鉀(123 mg，0.566 mmol)及乙酸鉀(148 mg，1.51 mmol)於二㗁烷/H2 O (4:1，3 mL)中之溶液中添加1,1'-雙(二苯基-膦基)二茂鐵二氯鈀(II) (28 mg，0.038 mmol)。用N2 吹掃之後，在100℃下加熱混合物3小時。將混合物用H2 O稀釋且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用製備型TLC，用DCM/MeOH (30:1)溶離來純化殘餘物，得到(3S )-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-4-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(205 mg)，產率89%。MS (ESI)m/z : 607.3[M+H]+ 。
在N2 下，於70℃向7-碘-N -甲氧基-N -甲基庚醯胺(600 mg，2.01 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中逐滴添加LiAlH4 (4.0 mL，1 M於THF中)。在N2 下於-70℃ 1小時後，將混合物用NH4 Cl飽和水溶液(30 mL)淬滅且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到7-碘庚醛(430 mg，粗產物)。
向4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(800 mg，1.80 mmol)於DCM (9 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。1小時後，濃縮溶液，得到呈TFA鹽形式之3-(6-氟-1-側氧基-4-(哌啶-4-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(粗產物)。MS (ESI)m/z : 346.1[M+H]+ 。
在0℃下向3-(6-氟-1-側氧基-4-(哌啶-4-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(粗產物)於DCM/MeOH (3:1，4 mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA (700 mg，5.40 mmol)。在0℃下添加含7-碘庚醛之DCM/MeOH (3:1，4 mL)、乙酸(0.3 mL)及氰基硼氫化鈉(454 mg，7.20 mmol)。在室溫下16小時後，濃縮混合物，且使用矽膠，用DCM/MeOH (40:1)溶離來純化殘餘物，得到3-(6-氟-4-(1-(7-碘庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(620 mg)，產率54%。MS (ESI)m/z : 570.1[M+H]+ 。
向(3S )-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-4-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(170 mg，0.281 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加3-(6-氟-4-(1-(7-碘庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(400 mg，0.701 mmol)及碳酸鉀(97 mg，0.701 mmol)。在30℃下16小時後，將混合物用H2 O稀釋且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用製備型TLC，用DCM/MeOH (30:1)溶離來純化殘餘物，得到(3S )-4-(7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-4-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(180 mg，粗產物)。
向(3S )-4-(7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-4-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(180 mg，粗產物)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。1小時後，濃縮混合物。將殘餘物溶解於THF (2 mL)中且添加碳酸鉀(70 mg，0.515 mmol)。30分鐘後，濃縮混合物，且使用製備型TLC，用DCM/MeOH (10:1)溶離來純化殘餘物，得到(3-(6-氟-4-(1-(7-(3-氟-2-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(80 mg)，產率50%。MS (ESI)m/z : 948.5[M+H]+ 。
在0℃下向2-氯丙烯酸(30 mg，0.28 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加乙二醯氯(30 mg，0.24 mmol)及DMF (1滴)。在室溫下攪拌溶液2小時。在0℃下向(3-(6-氟-4-(1-(7-(3-氟-2-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(80 mg，0.084 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加2-氯丙烯醯氯溶液及TEA (25 mg，0.25 mmol)。在0℃下20分鐘之後，將混合物用NaHCO3 飽和水溶液(5 mL)淬滅且用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用製備型HPLC純化殘餘物，得到3-(4-(1-(7-(2-(4-((S )-4-(2-氯丙烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮122 (37.1 mg)，產率43%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ δ 11.00 (s, 1H), 8.40-8.37 (m, 2H), 8.15 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.19 (dd,J = 4.0, 12.8 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.87-5.84 (m, 2H), 5.13 (dd,J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 5.01-4.85 (m, 1H), 4.54-4.26 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.80-3.66 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 3H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.27-2.21 (m, 3H), 2.01-1.88 (m, 7H), 1.75-1.72 (m, 4H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.37-1.34 (m, 5H), 1.17-1.13 (m, 5H), 1.07 (d,J = 6.4Hz, 3H), 0.94 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 0.85 (d,J = 5.2 Hz, 2H)。 實例21.    2-((2R )-4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-2-基)乙腈128
Figure 02_image427
在0℃下向氯氧化磷(50 mL)之溶液中添加DIPEA (6.6 g，54 mmol)及7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H ,3H )-二酮(5.5 g，18 mmol)。在105℃下16小時後，濃縮溶液，得到7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(粗產物)。MS (ESI)m/z : 328.8 [M+H]+ 。
在0℃下，向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(18 mmol，粗產物)於DCM (20 mL)中之溶液中添加DIPEA (8.5 mL)及(R )-2-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(19.5 mmol)。1小時後，添加水且用DCM萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用PE/EtOAc (3:1)溶離來純化殘餘物，得到(R )-4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)-哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(4.8 g)，產率48%。MS (ESI)m/z : 553.9 [M+H]+ 。
向(R )-4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(4.8 g，8.68 mmol)及(S )-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(2 g，17 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(3.6 g，26 mmol)。在80℃下16小時後，添加水且用EtOAc萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用DCM/MeOH (10:1)溶離來純化殘餘物，得到(R )-4-(7-溴-6-氯-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(1.25 g)，產率23%。MS (ESI)m/z : 631.1 [M+H]+ 。
向(R )-4-(7-溴-6-氯-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(1.25 g，1.98 mmol)及(2-氟-6-羥苯基)硼酸(1.54 g，10 mmol)於1,4-二㗁烷(45 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(820 mg，6 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(458 mg，0.4 mmol)。在100℃下16小時後，濃縮混合物，且使用矽膠，用DCM/MeOH (10:1)溶離來純化殘餘物，得到(2R )-4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(800 mg)，產率61%。MS (ESI)m/z : 663.2 [M+H]+ 。
向(2R )-4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(530 mg，0.8 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加7-碘-N -甲氧基-N -甲基庚醯胺(480 mg，1.6 mmol)及碳酸鉀(221 mg，1.6 mmol)。16小時後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠，用DCM/MeOH (10:1)溶離來純化殘餘物，得到(2R )-4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-((7-(甲氧基(甲基)胺基)-7-側氧基庚基)氧基)苯基)-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(310 mg)，產率47%。MS (ESI)m/z : 834.4 [M+H]+ 。
在N2 下，於-78℃向(2R )-4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-((7-(甲氧基(甲基)-胺基)-7-側氧基庚基)氧基)苯基)-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(80 mg，0.09 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁(1 M於THF中，0.18 mL)。在-78℃下1小時後，將混合物用NH4 Cl飽和水溶液(5 mL)淬滅且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到(2R )-4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-((7-側氧基庚基)氧基)苯基)-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(70 mg，粗物質)。MS (ESI)m/z : 775.2 [M+H]+ 。
向(2R )-4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-((7-側氧基庚基)氧基)-苯基)-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(0.09 mmol)及3-(6-氟-1-側氧基-4-(哌啶-4-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.09 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (0.5 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(12 mg，0.18 mmol)及乙酸(1滴)。16小時後，濃縮混合物，且使用製備型TLC，用DCM/MeOH (10:1)溶離來純化殘餘物，得到(2R )-4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(88 mg)，產率89%。MS (ESI)m/z : 553.2 [1/2M+H]+ 。
在80℃下將(2R )-4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(88 mg，0.08 mmol)於TFA (4 mL)中之溶液加熱1小時。濃縮溶液，得到(2R )-4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲基酯(77 mg，粗產物)。MS (ESI)m/z : 486.0 [1/2M+H]+ 。
在0℃下向(2R )-4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟-2-(((S )-1-甲基-吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(77 mg，0.08 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TEA (20 mg，0.32 mmol)及2-氯丙烯醯氯(0.16 mmol)。在0℃下30分鐘之後，濃縮混合物，且使用製備型TLC，用DCM/MeOH (5:1)溶離並接著使用製備型HPLC純化殘餘物，得到2-((2R )-4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氯-丙烯醯基)哌𠯤-2-基)乙腈128 (6.1 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.06 (s, 1H), 9.74 (brs, 1H), 9.25 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.56 (q,J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 2.0, 10.8 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.92-5.86 (m, 2H), 5.19 (dd,J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 4.78-4.33 (m, 6H), 4.06-4.05 (m, 2H), 3.84 (brs, 1H), 3.59-3.56 (m, 4H), 3.05-2.97 (m, 12H), 2.68-2.62 (m, 3H), 2.34-2.27 (m, 3H), 2.04-1.93 (m, 11H), 1.62-1.54 (m, 4H), 1.32-1.24 (m, 4H); MS (ESI)m/z = 1058.4 [M+H]+ 。
以下化合物係類似地製備。
3-(2-(2-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)丙醯胺3 。MS (ESI)m/z : 890.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image429
3-(1-((4-(((2-(2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮5 。MS (ESI)m/z : 857.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image431
3-(2-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)丙醯胺6 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.08 (s, 1H), 8.69 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.71 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 5.06 (dd,J = 5.2, 12.4Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.92-3.83 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 4H), 3.55 (t,J = 4.4 Hz, 2H), 3.45 (t,J = 6.4 Hz, 4H), 3.28-3.22 (m, 6H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.24-2.21 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 3H); MS (ESI)m/z : 891.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image433
N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)-3-(2-(2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)乙氧基)丙醯胺7 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.08 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.95 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.68 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.16 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.07 (dd,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.95-4.93 (m, 1H), 4.79-4.77 (m, 2H), 4.53-4.52 (m, 2H), 4.19 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.55 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.48-3.38 (m, 8H), 2.86-2.84 (m, 1H), 2.67-2.66 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.33-2.3 (m, 1H), 2.21 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.07-1.99 (m, 4H), 0.93 (t,J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 861.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image435
3-(2-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)丙醯胺8 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.10 (s, 1H), 8.68 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.45 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 5.08 (dd,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.22 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.91-3.79 (m, 4H), 3.69-3.65 (m, 4H), 3.54 (t,J = 4.0 Hz, 2H), 3.45-3.40 (m, 4H), 3.27 (d,J = 6.4 Hz, 4H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.38-2.34 (m, 2H), 2.27-2.25 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.04-0.99 (m, 3H); MS (ESI)m/z : 892.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image437
4-((2-(2-(2-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮9 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.08 (s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.09 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 7.03-7.01(m, 2H), 6.57 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 5.04 (dd,J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 4H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.46-3.35 (m, 10H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 1H), 2.35 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.28 (t,J =7.2 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 864.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image439
3-(2-(3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)-N-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)丙醯胺10 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.08 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.98 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.65 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.34 (m, 4H), 7.23 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.34 (dd,J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.12 (dd,J = 1.6, 16.8 Hz, 1H),5.69 (dd,J = 1.6, 10.0 Hz, 1H), 5.06 (dd,J = 12.8, 4.8 Hz, 1H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.56-4.35 (m, 4H), 4.23-4.08 (m, 4H), 4.04-3.91 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 4H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.27 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H); MS (ESI)m/z : 815.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image441
3-(2-(2-(3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)丙醯胺11 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.10 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.02 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.22 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.35 (dd,J = 10.0, 16.8 Hz, 1H), 6.12 (dd,J = 2.4, 16.8 Hz, 1H), 5.69 (dd,J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 5.07 (dd,J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.55-4.41 (m, 4H), 4.20 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 4.14 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 3.98 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.46-3.41 (m, 8H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.21 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.01-1.97 (m, 1H); MS (ESI)m/z : 881.2 [M+Na]+ 。
Figure 02_image443
2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((2-(2-(2-(2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-異吲哚啉-1,3-二酮12 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.07 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.22 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.08-7.00 (m, 4H), 6.54 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 5.03 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.88 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 4.52-4.44 (m, 2H), 4.33-4.25 (m, 2H), 4.05-4.03 (m, 2H), 3.97 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.61-3.48 (m, 14H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.09 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.01-1.91 (m, 1H), 0.98 (t,J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 833.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image445
2-(4-丙烯醯基-1-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-2-基)-N -(5-(3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]吡咯-2-基)甲基)脲基)戊基)乙醯胺13 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.93 (s, 1H), 10.29 (brs, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87-6.75 (m, 3H), 6.49-6.45 (m, 1H), 6.19 (dd,J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 6.03-5.98 (m, 1H), 5.75-5.73 (m, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.96 (dd,J =  5.2, 13.6 Hz, 1H), 4.47-4.12 (m, 6H), 3.76-3.57 (m, 4H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.96-2.83 (m, 5H), 2.73-2.72 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.28-1.16 (m, 6H); MS (ESI)m/z : 878.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image447
(S )-3-(1-((4-(((2-(2-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-6-(3-羥基萘-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H )-基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮15 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.93 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (dd,J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.61 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 4H), 7.07 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.38 (dd,J = 10.4, 17.2 Hz, 1H), 6.15 (dd,J = 2.4, 17.2 Hz, 1H), 5.71 (dd,J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.99 (dd,J = 4.0, 13.2 Hz, 1H), 4.68 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.58 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.48-4.39 (m, 2H), 4.33-4.15 (m, 4H), 3.98 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.57-3.54 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.78 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H); MS (ESI)m/z : 809.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image449
(S )-3-(1-((4-(((4-(3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)丁基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮16 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.97 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.08 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 4H), 6.34 (dd,J = 10.4, 17.2 Hz, 1H), 6.14 (dd,J = 2.4, 17.2 Hz, 1H), 5.69 (dd,J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.01 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.97-4.89 (m, 1H), 4.58-4.51 (m, 2H), 4.47-4.41 (m, 2H), 4.37-4.19 (m, 2H), 4.14 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.89-3.86 (m, 4H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.60 (s, 4H); MS (ESI)m/z : 839.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image451
2-(2-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-6-(3-羥基萘-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H )-基)-N -(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙基)乙醯胺17 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.08 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.42 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd,J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.44 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 6.37 (dd,J = 10.4, 16.8 Hz, 1H), 6.14 (dd,J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.71 (dd,J = 2.0, 10.8 Hz, 1H), 5.04 (dd,J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.71-4.66 (m, 3H), 4.56 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.37-4.28 (m, 1H), 4.27 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.74-3.53 (m, 13H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.49-2.47(m, 1H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.47-1.43 (m, 1H); MS (ESI)m/z : 886.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image453
3-(1-((4-(((2-(2-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-6-(3-羥基萘-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H )-基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮18 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.93 (s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (dd,J =  6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.60 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.06 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.38 (dd,J = 10.4, 16.8 Hz, 1H), 6.15 (dd,J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.72 (dd,J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.00 (dd,J = 5.2, 13.6 Hz, 1H), 4.71-4.67 (m, 1H), 4.58 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.46-4.38 (m, 2H), 4.32-4.16 (m, 4H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.51-3.49 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H); MS (ESI)m/z : 809.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image455
3-(1-((4-(((4-(3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)丁基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮19 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.96 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 5H), 6.35 (dd,J = 10.4, 16.8 Hz, 1H), 6.14 (dd,J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.69 (dd,J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.02 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.57-4.48 (m, 2H), 4.45-4.16 (m, 2H), 4.37-4.20 (m, 2H), 4.15 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.94-3.86 (m, 4H), 2.88-2.81 (m, 3H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.61 (s, 4H); MS (ESI)m/z : 839.1 [M+H]+ 。
Figure 02_image457
3-(4-(1-(8-(2-(8-氯-6-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)辛基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮20 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.04 (s, 1H), 9.51 (brs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.15-7.02 (m, 3H), 5.18-5.16 (m, 1H), 4.56-4.35 (m, 2H), 4.03-4.01 (m, 2H), 3.89-3.87 (m, 4H), 3.70-3.68 (m, 4H), 3.60-3.57 (m, 5H), 3.02-2.91 (m, 5H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.38-2.37 (m, 2H), 2.02-1.84 (m, 4H), 1.59-1.53 (m, 4H), 1.14-0.85 (m, 11H); MS (ESI)m/z : 888.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image459
3-(1-((4-(((2-(2-(2-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-6-(3-羥基萘-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H )-基)乙氧基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮21 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.93 (brs, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02-7.60 (m, 4H), 7.56 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.23-7.06 (m, 5H), 6.92-6.82 (m, 2H), 6.40-6.33 (m, 1H), 6.17-6.12 (m, 1H), 5.71-5.69 (m, 1H), 5.24-5.22 (m, 2H), 5.00 (dd,J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 4.70-4.56 (m, 3H), 4.42-4.28 (m, 4H), 4.22-4.11 (m, 3H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.59-3.46 (m, 5H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 1H), 1.99-1.97 (m, 1H); MS (ESI)m/z : 853.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image461
(S )-3-(1-((4-(((2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮22 。MS (ESI)m/z : 813.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image463
(3S )-3-(1-((4-(((7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮24 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.69 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.06 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.99-6.98 (m, 3H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.17 (dd,J = 2.4, 17.2 Hz, 1H), 5.73 (dd,J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.02 (dd,J = 4.0, 12.4 Hz, 1H), 4.37-4.20 (m, 2H), 4.02 (t,J = 4.0 Hz, 2H), 3.89-3.75 (m, 10H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 3H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H), 1.14-0.99 (m, 6H); MS (ESI)m/z : 912.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image465
(3S )-3-(1-((4-(((7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮25 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.67 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.23 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.07-6.94 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 5.02 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.37-4.20 (m, 4H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.89-3.84 (m, 6H), 3.67-3.60 (m, 4H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.60-2.58 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 5H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.50-1.46 (m, 2H), 1.07-1.03 (m, 6H), 1.01 (t,J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 914.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image467
3-(1-((4-(((2-(2-(6-(3-羥基萘-1-基)-4-側氧基-2-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)喹唑啉-3(4H )-基)乙氧基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮26 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.00 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02-8.01 (m, 3H), 7.79 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 6.89 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.01 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.74-4.72 (m, 2H), 4.54 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.36-4.19 (m, 4H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.88 (t,J = 4.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.67 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 2.93-2.81 (m, 4H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.12 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.39-1.28 (m, 1H), 1.00 (t,J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 855.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image469
1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲基)脲28 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.97 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.04 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (t,J = 8.8 Hz, 1H),  6.41 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 5.96 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 5.01 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.31 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.28-4.13 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.92-3.65 (m, 8H), 2.93-2.84 (m, 3H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.37 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.33-2.23 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.51-1.48 (m, 2H),1.23-1.16 (m, 2H), 1.10-1.07 (m, 6H), 1.02 (t,J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 851.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image471
3-(2-(2-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)丙醯胺29 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.98 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.04 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.95 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (q,J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.86-6.78 (m, 2H), 6.17 (dd,J = 2.4 Hz, 16.8 Hz, 1H), 5.73 (dd,J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 5.65 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 5.10 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.23-4.06 (m, 4H), 3.94-3.76 (m, 8H), 3.53 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.46 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.29-3.17 (m, 8H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 3H), 2.05-1.99 (m, 1H); MS (ESI)m/z : 875.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image473
4-((2-(2-(2-(2-(2-(4-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮31 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.08 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.12-6.96 (m, 4H), 6.56 (t,J =5.6 Hz, 1H), 5.04 (dd,J =5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.91-3.79 (m, 4H), 3.67-3.62 (m, 4H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.46-3.42 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 4H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 1H); MS (ESI)m/z : 850.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image475
4-(6-氯-7-(2-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲醯胺32 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.08 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.57-7.51 (m, 2H), 7.11-6.99 (m, 4H), 6.56 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.04 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.87-3.75 (m, 4H), 3.58-3.53 (m, 10H), 3.47-3.43 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 4H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 1H); MS (ESI)m/z : 851.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image477
4-((8-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)辛基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮33 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.09 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 4H), 6.50-6.47 (m, 1H), 5.05 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.88-3.85 (m, 4H), 3.72-3.63 (m, 4H), 3.21 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.34 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.24-1.11 (m, 8H), 1.01 (t,J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 816.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image479
4-((8-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)辛基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮34 。MS (ESI)m/z : 814.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image481
N -(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙醯胺35 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.05 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.29 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.16 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.18 (dd,J = 4.4, 13.6 Hz, 1H), 4.94 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 4.57-4.51 (m, 3H), 4.40-4.32 (m, 5H), 4.07 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 9H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.11 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.05-1.97 (m, 5H), 1.57-1.45 (m, 2H), 1.31-1.27 (m,4H), 1.15 (s, 4H), 0.99 (t,J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 900.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image483
3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮37 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.00 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.14 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.53-4.32 (m, 2H), 4.03 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.91-3.87 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 3H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 3H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 3H), 1.73-1.66 (m, 4H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 3H), 1.14-1.08 (m, 5H), 1.02 (t,J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 874.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image485
3-(2-(2-(3-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-4-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)丙醯胺38 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.99 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.93 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.82-6.75 (m, 2H), 6.15 (dd,J = 2.4, 16.8 Hz, 1H), 5.71 (dd,J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 5.65 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 5.10 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.23-4.09 (m, 4H), 3.92-3.91 (m, 4H), 3.78-3.76 (m, 2H), 3.73-3.70 (m, 4H), 3.60 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.55-3.45 (m, 4H), 3.26-3.17 (m, 4H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.32 (t,J = 6.4 Hz, 3H), 2.06-2.00 (m, 1H); MS (ESI)m/z : 875.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image487
3-(2-(2-((R )-3-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-4-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)丙醯胺39 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.98 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.33 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.93 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.18 (dd,J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 5.65 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 5.11 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.23-4.13 (m, 4H), 3.92-3.90 (m, 4H), 3.83-3.76 (m, 4H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.60 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.55-3.48 (m, 4H), 3.25-3.17 (m, 4H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.32 (t,J = 6.4 Hz, 3H), 2.06-2.01 (m, 1H); MS (ESI)m/z : 875.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image489
5-((2-(2-(2-(2-(3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮40 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.04 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.01 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (dd,J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.37-6.31 (m, 1H), 6.13 (dd,J = 2.0, 17.2 Hz, 1H), 5.69 (dd,J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.02 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.93 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 4.51-4.40 (m, 3H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 4H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.50-1.44 (m, 5H), 0.87-0.83 (m, 6H); MS (ESI)m/z : 831.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image491
3-(4-(1-(7-(2-(4-(4-(1H -咪唑-5-羰基)哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮41 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.05 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.44 (dd,J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t,J = 2.0, 10.4 Hz, 1H), 7.10 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.17 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.55-4.34 (m, 2H), 4.21-4.03 (m, 8H), 4.22-4.15 (m, 1H), 4.04 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.94-3.85 (m, 4H), 3.59-3.52 (m, 5H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 7H), 2.65-2.61(m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.06-1.89 (m, 6H), 1.63-1.51 (m, 4 H), 1.23-1.19 (m, 8H); MS (ESI)m/z : 912.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image493
4-((2-(2-(2-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮42 。MS (ESI)m/z : 864.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image495
3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮43 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.05 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.42 (d,J = 7.2 Hz, 1H ), 7.31 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.16 (dd,J = 4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.55-4.34 (m, 2H), 4.04 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.98-3.89 (m, 4H), 3.75 (s, 4H), 3.16-2.89 (m, 4H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 8H), 1.56-1.45 (m, 5 H), 1.23-1.17 (m, 6H); MS (ESI)m/z : 906.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image497
4-((2-(2-(2-(3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮45 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.07 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.72 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.23-6.96 (m, 6H), 6.45 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.34 (dd,J = 10.4, 17.2 Hz, 1H), 6.12 (dd,J = 2.0, 17.2 Hz, 1H), 5.68 (dd,J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 5.01 (dd,J = 5.2 Hz, 12.0 Hz, 1H), 4.97-4.89 (m, 1H), 4.51-4.34 (m, 4H), 4.13 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.64 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 3.51-3.33 (m, 7H), 3.24-3.19 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H); MS (ESI)m/z : 787.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image499
3-(6-氟-4-(1-(7-((2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙基)胺基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮46 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.05 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.06 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.33-7.19 (m, 4H),7.13 (s, 1H), 7.02 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.17 (dd,J = 4.8 Hz, 13.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.56-4.35 (m, 2H), 4.16-4.08 (m, 3H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 5H), 3.48-3.27 (m, 8H), 3.10-2.91 (m, 5H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 5H), 1.70 (s, 3H), 1.40-1.25 (m, 5H), 0.93 (t,J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 886.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image501
2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((2-(2-(2-(2-((4-((R )-3-甲基-4-丙醯基哌𠯤-1-基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-胺基)異吲哚啉-1,3-二酮48 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.08 (s, 1H), 8.22-8.16 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.64 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.45 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.60 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 5.04 (dd,J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 4.32 (t,J = 4.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.62 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.55-3.50 (m, 8H), 3.47-3.45 (m, 2H), 3.24-3.11 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 6H), 1.15-1.10 (m, 2H), 1.01 (t,J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 863.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image503
3-(4-(1-(8-((R )-2-(8-氯-6-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)辛基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮49 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.04 (s, 1H), 9.38 (brs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.43 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.29 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 7.13-6.99 (m, 3H), 5.18 (dd,J = 4.4, 12.8 Hz, 1H), 4.56-4.35 (m, 2H), 4.03-4.01 (m, 2H), 3.91-3.88 (m, 4H), 3.70-3.68 (m, 4H), 3.60-3.57 (m, 3H), 3.02-2.91 (m, 5H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 5H), 1.59-1.53 (m, 4H), 1.20-1.14 (m, 8H), 1.02 (t,J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 888.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image505
3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(環戊烷羰基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮51 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.02 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.54-4.33 (m, 2H), 4.03 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.89-3.86 (m, 4H), 3.77-3.64 (m, 4H), 3.06-2.86 (m, 5H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 4H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.81-1.51 (m, 16H), 1.65-1.07 (m, 6H); MS (ESI)m/z : 914.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image507
3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-(四氫-2H -哌喃-4-羰基)哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮52 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.05 (s, 1H), 9.06 (brs, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.45 (dd,J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 7.01 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.55-4.35 (m, 2H), 4.04 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.88-3.77 (m, 8H), 3.69-3.56 (m, 4H), 3.01-2.92 (m, 7H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 5H), 1.64-1.50 (m, 8H), 1.21-1.12 (m, 6H); MS (ESI)m/z : 930.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image509
3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-環丙基乙醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮53 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.04 (s, 1H), 9.11(brs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.19-5.14 (m, 1H), 4.54-4.34 (m, 2H), 4.04 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.95-3.82 (m, 5H), 3.73-3.65 (m, 6H), 3.04-2.88 (m, 6H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 4H), 2.05-1.94 (m, 4H), 1.58-1.49 (m, 4H), 1.23-1.09 (m, 4H), 1.01-0.97 (m, 1H), 0.46 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 0.14 (d,J = 4.8 Hz, 2H); MS (ESI)m/z : 900.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image511
3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-(四氫呋喃-3-羰基)哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮54 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.04 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.43 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 (dd,J = 4.4, 12.8 Hz, 1H), 4.55-4.34 (m, 2H), 4.04 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.98-3.84 (m, 5H), 3.77-3.68 (m, 8 H), 3.51-3.49 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 3H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.07-1.87 (m, 8H), 1.59-1.47 (m, 4 H), 1.23-1.18 (m, 8H); MS (ESI)m/z : 900.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image513
4-((2-(2-(2-(2-((4-((2S ,5R )-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)喹唑啉-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮58 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.08 (s, 1H), 10.26 (d,J = 8.4 Hz 1H), 7.88 (s, 1H), 7.54 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.09 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.59 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 6.17 (dd,J = 2.4, 15.6 Hz, 1H), 5.73 (dd,J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 5.04 (dd,J = 12.4, 7.6 Hz, 1H), 4.78-4.70 (m, 2H), 4.45 (t,J = 3.6 Hz, 2H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.61 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.55-3.54 (m, 4H), 3.46-3.43 (m, 4H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 3H), 1.28-1.20 (m, 6H); MS (ESI)m/z : 906.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image515
3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(乙基磺醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮59 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.03 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.41 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.55-4.34 (m, 2H), 4.04 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.95-3.84 (m, 5H), 3.56-3.43 (m, 3H), 3.15-3.10 (m, 4H), 2.97-2.87 (m, 4H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.99-1.90(m, 10H), 1.54-1.46 (m, 4H), 1.24-1.17 (m, 6H); MS (ESI)m/z : 911.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image517
3-(4-(1-(5-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)戊基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮60 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.02 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.06-8.05 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.39-7.38 (m, 2H), 7.09 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.8 Hz, 1H ), 5.15 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.54-4.33 (m, 2H), 4.05 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.92-3.83 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 4H), 3.50-3.49 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.39-2.34 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 3H), 1.57-1.55 (m, 3H), 1.27-1.19 (m, 7H), 1.01 (t,J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 846.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image519
3-(4-(1-(9-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)壬基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮61 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.05 (s, 1H), 9.19 (brs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.58-7.52 (q,J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 2.4, 7.2 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.18 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.55-4.35 (m, 2H), 4.03 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.96-3.88 (m, 4H), 3.73-3.67 (m, 4H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.08-2.90 (m, 7H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 3H), 2.07-1.97 (m, 6H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.18-1.10 (m, 8H), 1.02 (t,J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 902.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image521
(3S )-3-(4-((4-(((3-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)丙基)胺基)甲基)苯甲基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮63 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.98 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 4H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.09-7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.10 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.42-4.03 (m, 2H), 4.22-4.09 (m, 2H), 3.96-3.82 (m, 4H), 3.70-3.63 (m, 4H), 3.56-3.49 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 3H), 2.37-2.32 (m, 3H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.01 (t,J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 852.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image523
3-(4-(1-(7-(2-((2R ,4aR )-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-5-側氧基-3-丙醯基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-10-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮65 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.00 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H) 7.55-7.53 (m, 1H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.07 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 5.15-5.11(m, 1H), 4.78-4.72 (m, 1H), 4.51-4.31 (m, 3H), 4.03 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.51-3.49 (m, 4H), 3.15-3.05(m, 2H), 2.92-2.87 (m, 4H), 2.80-2.62 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 3H), 1.91-1.85 (m, 4H), 1.70-1.68 (m, 4H), 1.53-1.46 (m, 5H), 1.07-1.00 (m, 5H); MS (ESI)m/z : 942.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image525
3-(4-(1-(7-((2R ,4aR )-3-丙烯醯基-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-5-側氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫-6H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-6-基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮66 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.02 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.01 (dd,J = 10.4, 16.0 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 5.12 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.64 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 4.52-4.30 (m, 3H), 4.25-3.90 (m, 4H), 3.75 (dd,J = 2.8, 14.0 Hz, 2H), 2.99-2.79 (m, 4H), 2.60 (d,J = 16.0 Hz, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.24 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.05-1.97 (m, 5H), 1.71 (s, 4H), 1.60-1.51 (m, 4H), 1.45-1.30 (m, 6H); MS (ESI)m/z : 926.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image527
3-(4-(1-(7-((2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-5-側氧基-3-丙醯基-1,2,3,4,4a,5-六氫-6H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-6-基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮67 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.04 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.43-7.25 (m, 3H), 6.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.56-4.46 (m, 2H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.30-3.80 (m, 9H), 3.71 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 3.58 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 3.20-2.90 (m, 7H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 6H), 1.70-1.45 (m, 6H), 1.05 (t,J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 928.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image529
3-(1-(1-(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮70 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.96 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.07 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.16 (dd,J = 2.4, 16.8 Hz, 1H), 5.73 (dd,J = 2.0, 10.4Hz, 1H), 5.00 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.38-4.16 (m, 2H), 4.02 (t,J = 5.6Hz, 2H), 3.94-3.90 (m, 4H), 3.84-3.77 (m, 4H), 2.90-2.87 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.12 (t,J = 7.2 Hz, 2H ), 2.02-1.96 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.53-1.44 (m, 4H), 1.15-1.04 (m, 8H); MS (ESI)m/z : 860.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image531
3-(4-(1-(7-(2-(4-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮72 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.06 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.45-7.20 (m, 6H), 7.12-7.03 (m, 1H), 6.96 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 6.90-6.83 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.21 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.77 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 5.33 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 5.18 (dd,J = 4.4 Hz, 12.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.57-4.35 (m, 3H), 4.30-4.12 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 3H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.10-2.92 (m, 5H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 5H), 1.64 (s, 1H), 1.56-1.42 (m, 3H), 1.38-1.30 (m, 4H), 1.10-1.02 (m, 4H), 0.96 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 0.86 (t,J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 987.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image533
3-(6-氟-4-(1-(7-(3-氟-2-(6-氟-1-(2-異丙基苯基)-4-((S )-2-甲基-4-丙醯基哌𠯤-1-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮73 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.05 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.50-6.50 (m, 9H), 5.33 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 5.16 (dd,J = 4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.60-4.30 (m, 3H), 4.30-4.00 (m, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.90-3.70 (m, 5H), 3.10-2.90 (m, 5H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 5H), 1.63 (s, 1H), 1.58-1.42 (m, 3H), 1.40-1.23 (m, 10H), 1.10-1.00 (m, 4H), 0.85 (t,J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 989.5 [M+H]+ 。
Figure 02_image535
3-(4-(1-(7-((4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-2-基)氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮75 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.99 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.94 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.16 (m, 4H), 6.80-6.71 (m, 3H), 6.08 (dd,J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 5.67 (dd,J = 2.0, 11.2 Hz, 1H), 5.11 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.50-4.29 (m, 2H), 4.18-4.16 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.65-3.46 (m, 10H), 3.11-2.84 (m, 10H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 6H), 1.68-1.62 ( m, 4H), 1.33-1.31 (m, 4H); MS (ESI)m/z : 873.5 [M+H]+ 。
Figure 02_image537
(2S ,4R )-1-((2S )-2-(11-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)十一烷醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺76 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.97 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.54 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.53 (q,J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 4H), 7.06 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.17 (dd,J = 2.4, 16.8 Hz, 1H), 5.73 (dd,J = 2.4, 10.8 Hz, 1H), 5.11 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.53 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.46-4.40 (m, 2H), 4.36-4.34 (m, 1H), 4.21 (dd,J = 5.6, 16.0 Hz, 1H), 4.01 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.99-3.65(m, 10H), 2.44 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.11-1.88 (m, 4H), 1.51-1.38 (m, 5H), 1.29-1.24 (m, 4H), 1.19-1.13 (m, 6H), 0.92 (s, 9H); MS (ESI)m/z : 1027.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image539
(2S ,4R )-1-((2S )-2-(11-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)十一烷醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺77 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.97 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.54 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.53 (q,J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 4H), 7.06 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.11 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.46-4.40 (m, 2H), 4.35-4.34 (m, 1H), 4.21 (dd,J = 5.6, 16.0 Hz, 1H), 4.01 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.90-3.86 (m, 4H), 3.99-3.65 (m, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.11-1.87(m, 3H), 1.51-1.40 (m, 4H), 1.13-0.97 (m, 15H), 0.92 (s, 9H); MS (ESI)m/z : 1029.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image541
(2S ,4R )-1-((2S )-2-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺78 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.97 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.70 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 ( q,J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (q,J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 4H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.52 (dd,J = 4.4, 9.2 Hz, 1H), 4.46-4.41 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.22 (dd,J = 5.2, 15.6 Hz, 1H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.91-3.86 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 6H), 2.43 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 2.37 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.17-2.13 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.52-1.48 (m, 2H), 1.38-1.33 (m, 2H), 1.15-1.14 (m, 4H), 1.02 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H); MS (ESI)m/z : 973.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image543
3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-(吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮79 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.03 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.44 (dd,J = 2.4, 5.8 Hz, 1H), 7.29 (dd,J = 2.4, 4.4 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 5.17 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.55-4.34 (m, 2H), 4.05 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 3.94-3.65 (m, 7H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 9H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 2H), 2.08-1.94 (m, 7H), 1.60-1.52 (m, 5H),1.21-1.14 (m, 4H); MS (ESI)m/z : 915.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image545
(E )-2-(4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈80 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.05 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.74 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.43 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.4Hz, 1H), 7.03-6.95 (m, 2H), 5.17 (dd,J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 4.56-4.35 (m, 2H), 4.04-3.92 (m, 6H), 3.84-3.78 (m, 6H), 3.59-3.51 (m, 3H), 3.01-2.91 (m, 5H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.06-1.89 (m, 5H), 1.55-1.54 (m, 3H), 1.23-1.11 (m, 12H); MS (ESI)m/z : 938.9 [M+H]+ 。
Figure 02_image547
3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮81 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.05 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.43 (dd,J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 2.0, 10.4 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.4Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 (dd,J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.75-4.69 (m, 4H), 4.56-4.35 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 1H), 4.04 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.94-3.85 (m, 4H), 3.59-3.52 (m, 5H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.01-2.90 (m, 6H), 2.65-2.61(m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 5H), 1.63-1.54 (m, 4 H), 1.22-1.19 (m, 5H); MS (ESI)m/z : 901.9 [M+H]+ 。
Figure 02_image549
3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-(2-氟丙烯醯基)哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮82 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.07 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.74 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.45 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd,J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 5.40-5.17 (m, 3H), 4.57-4.36 (m, 2H), 4.05-3.92 (m, 6H), 3.86-3.71 (m, 4H), 3.60 -3.57 (m, 3H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.07-2.93 (m, 6H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 5H) , 1.60-1.50 (m, 4H), 1.32-1.24 (m, 4H); MS (ESI)m/z : 889.9 [M+H]+ 。
Figure 02_image551
4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲醯胺83 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.08 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.45 (dd,J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 2.4, 10.8 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.17 (dd,J = 4.8,13.2 Hz, 1H), 4.56-4.35 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.90-3.81 (m, 4H), 3.59-3.52 (m, 8H), 3.04-2.92 (m, 6H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 5H), 1.59-1.43 (m, 4 H), 1.20-1.14 (m, 4 H); MS (ESI)m/z : 861.9 [M+H]+ 。
Figure 02_image553
3-(4-(1-(2-(4-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)環己基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮84 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.97 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.54-7.34 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.14-5.12 (m, 1H), 4.53-4.32 (m, 2H), 4.53-4.48 (m, 2H), 4.36-4.32 (m, 4H), 4.04-3.90 (m, 4H), 2.95-2.92 (m, 3H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.36-2.35 (m, 3H), 2.23-2.16 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 7H), 1.72-1.70 (m, 4H), 1.49-1.47 (m, 5H), 1.42-1.38 (m, 5H), 1.02-1.01 (m, 3H); MS (ESI)m/z : 914.5 [M+H]+ 。
Figure 02_image555
3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-((S )-2-甲基-4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮85 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.03 (s, 1H), 8.72 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.55 (q,J = 8.4Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 2H), 7.08 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.16 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.55-4.33 (m, 2H), 4.21-4.18 (m, 2H), 4.03 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.80-3.50 (m, 4H), 3.03-2.89 (m, 5H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 3H), 2.05-1.88 (m, 5H), 1.53-1.47 (m, 4H), 1.38-1.27 (m, 5H), 1.23-1.17 (m, 5H), 1.05-1.00 (m, 4H); MS (ESI)m/z : 888.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image557
3-((6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-2-基)胺基)-N ,N -二甲基丙醯胺86 。
Figure 02_image559
3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮87 。
Figure 02_image561
3-(4-(1-(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮88 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.06 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (dd,J = 10.0, 16.4 Hz, 1H), 6.16 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 5.73 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.13 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.53-4.31 (m, 3H), 4.21-4.19 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.89-3.77 (m, 8H), 2.95-2.92 (m, 4H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.40-2.37 (m, 4H), 2.21-2.17 (m, 3H), 2.03-1.95 (m, 4H), 1.73-1.66 (m, 7H), 1.53-1.51 (m, 2H), 1.23-1.15 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 7H); MS (ESI)m/z : 985.5 [M+H]+ .
Figure 02_image563
3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮89 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.99 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.53 (q,J = 4.2 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.06 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.52-4.31 (m, 3H), 4.18-4.17 (m, 1H), 4.02 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.88-3.84 (m, 4H), 3.70-3.69 (m, 4H), 2.95-2.87 (m, 4H), 2.62-2.57 (m, 3H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 5H), 2.17-2.14 (m, 3H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.91-1.90 (m, 5H), 1.70-1.65 (m, 7H), 1.53-1.50 (m, 2H), 1.23-1.09 (m, 6H), 1.01 (t,J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 987.5 [M+H]+ 。
Figure 02_image565
3-(4-(1-(7-(3-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-4-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮90 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H),  8.05 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.82 (dd,J = 10.4, 16.4 Hz, 1H), 6.17 (dd,J = 1.6, 16.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 5.13 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.56-4.30 (m, 2H), 3.99 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.93-3.83 (m, 4H), 3.78-3.62 (m, 4H), 2.97-2.95 (m, 3H), 2.26-2.57 (m, 3H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 3H), 1.79-1.66 (m, 5H), 1.45-1.43 (m, 5H), 1.32-1.20 (m, 3H); MS (ESI)m/z : 872.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image567
3-(4-(1-(7-(3-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-4-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮91 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.04 (dd,J = 3.2, 9.6 Hz, 1H), 5.13 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.52-4.31 (m, 2H), 3.99 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.91-3.88 (m, 4H), 3.69 (s, 4H), 2.97-2.95 (m, 3H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.37 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 3H), 1.72-1.70 (m, 6H), 1.45-1.43 (m, 3H), 1.38-1.29 (m, 6H), 1.02 (t,J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 874.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image569
3-(4-(1-(2-(4-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮92 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.00 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.61-7.51 (m, 3H), 7.36 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.14 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.53-4.27 (m, 6H), 3.92-3.89 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 5H), 2.67-2.58 (m, 4H), 2.40-2.34 (m, 3H), 2.10-1.99 (m, 3H), 1.72-1.67 (m, 4H), 1.01 (t,J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 899.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image571
3-(5-(1-(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮94 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (dd,J = 10.4, 16.8 Hz, 1H), 6.17 (dd,J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 2.0, 10.4 Hz, 1H), 5.12 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.46-4.29 (m, 2H), 4.05 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.94-3.85 (m, 4H), 3.78-3.71 (m, 4H), 2.95-2.59 (m, 7H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 6H), 1.53-1.48 (m, 5H), 1.23-1.16 (m, 6H); MS (ESI)m/z : 872.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image573
丙酸2-((2R ,4aR )-11-氯-6-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-9-氟-2-甲基-5-側氧基-3-丙醯基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-10-基)-3-氟苯酯95 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.04 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.07 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 26.0 Hz, 1H), 7.75-7.62 (m, 1H), 7.45-7.25 (m, 3H), 5.17 (dd,J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 4.80-4.30 (m, 4H), 4.25-4.05 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.76-3.50 (m, 3H), 3.20-2.89 (m, 6H), 2.80-2.60 (m, 3H), 2.35-2.20 (m, 5H), 2.02 (s, 4H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.50-1.45 (m, 3H), 1.40-1.25 (m, 7H), 1.05 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 (t,J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 984.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image575
(Z )-3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丁-2-烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮96 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.04 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.43 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.27 (dd,J = 6.8, 13.2 Hz, 1H), 5.17 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.56-4.35 (m, 2H), 4.04 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.97-3.86 (m, 4H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.57-3.55 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 5H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 5H), 1.82 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.59-1.53 (m, 4H), 1.23-1.19 (m, 6H); MS (ESI)m/z : 920.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image577
(Z )-3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯-4-甲基戊-2-烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮97 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.00 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.54 (q,J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.27 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.03 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 5.17 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.53-4.32 (m, 2H), 4.03-4.01 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 4H), 3.73-3.67 (m, 6H), 2.97-2.89 (m, 3H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.17 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.91-1.89 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 3H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 2H), 1.13-1.02 (m, 11H); MS (ESI)m/z : 948.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image579
(Z )-3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯戊-2-烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮98 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.04 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56 (q,J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.21 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 5.17 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.55-4.35 (m, 2H), 4.39-4.35 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 4H), 3.99-3.91 (m, 4H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 5H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 3H), 2.06-2.01 (m, 3H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.55-1.54 (m, 4H), 1.23-1.19 (m, 8H), 1.03 (t,J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 934.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image581
3-(4-(1-(7-(2-(4-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮99 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.00 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 4, 8.4 Hz, 1H), 5.14 (dd,J = 12.8 Hz, 1H), 4.54-4.33 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.91-3.87 (m, 4H), 3.69 (s, 4H), 2.93-2.88 (m, 3H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.2 (s, 2H), 2.05-1.96 (m, 5H), 1.73-1.51 (m, 6H), 1.24-1.09 (m, 9H); MS (ESI)m/z : 860.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image583
3-(4-(1-(7-(2-(4-((S )-4-(2-氯丙烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮100 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.00 (s, 1H), 8.35-8.20 (m, 1H), 7.46-7.32 (m, 5H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 1H), 6.95 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (q,J = 8.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.13 (dd,J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.51 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 4.40-4.15 (m, 3H), 3.92 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.80-3.59 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.59 (d,J = 15.6 Hz, 2H), 2.49-2.35 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 5H), 1.21 (d,J = 15.2 Hz, 6H), 1.06 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 0.86 (d,J = 6.4 Hz, 2H); MS (ESI)m/z : 1021.5 [M+H]+ 。
Figure 02_image585
2-((2R )-4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)-1-(2-氯丙烯醯基)-哌𠯤-2-基)乙腈102 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.04 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.75 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.43 (dd,J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 1.6, 10.4 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.17 (dd,J = 5.2, 13.6 Hz, 1H), 4.55-4.30 (m, 4H), 4.05 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.94-3.83 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.45-3.37 (m, 3H), 3.09-2.95 (m, 7H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.07-1.86 (m, 6H), 1.61-1.54 (m, 4 H), 1.23- 1.20 (m, 5H); MS (ESI)m/z : 945.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image587
3-(4-(1-(5-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)戊基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮103 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.01 (s, 1H), 8.72 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.50-8.43 (m, 1H), 7.58-7.47 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.10-6.98 (m, 2H), 5.83 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 5.14 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.52-4.31 (m, 2H), 3.94-3.87 (m, 4H), 3.74-3.70 (m, 4H), 2.97-2.86 (m, 4H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.11-2.06 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 3H), 1.54-1.53 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 4H), 1.20-1.16 (m, 2H); MS (ESI)m/z : 878.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image589
3-(4-(1-(7-(2-((2R ,4aR )-11-氯-3-(2-氯丙烯醯基)-9-氟-2,6-二甲基-5-側氧基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-10-基)-3-氟苯氧基)-庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮104 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.01 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.12 (dd,J = 5.2, 13.6 Hz, 1H), 4.57-4.31 (m, 2H), 4.04-3.97 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.92-2.90 (m, 5H), 2.67-2.58 (m, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.99-1.91(m, 3H), 1.75-1.71 (m, 6H), 1.54-1.51(m, 6H), 1.14-1.06 (m, 8H); MS (ESI)m/z : 974.2 [M+H]+ 。
Figure 02_image591
3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮105 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.02 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61-7.51 (m, 4H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.16 (dd,J = 5.2, 14 Hz, 1H), 4.56-4.34 (m, 2H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.98-3.88 (m, 4H), 3.76-3.75 (m, 4H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 4H), 2.02-1.97 (m, 4H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 4H), 1.17-1.02 (m, 8H); MS (ESI)m/z : 870.8 [M+H]+ 。
Figure 02_image593
3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮106 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.06 (s, 1H), 9.33-9.20 (m, 1H), 8.72-8.65 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.57-7.46 (m, 3H), 7.06 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.01 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.20-5.13 (m, 1H), 4.61-4.30 (m, 2H), 4.02 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.94-3.87 (m, 3H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.12-3.11 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 4H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.57-1.51 (m, 4H), 1.26-1.24 (m, 3H), 1.20-1.11 (m, 6H); MS (ESI)m/z : 906.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image595
3-(5-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮107 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.99 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.08 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.11 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz ,1H), 4.46-4.28 (m, 2H), 4.04 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.96-3.91 (m, 4H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.11-3.09 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 3H), 1.53-1.46 (m, 4H), 1.26-1.24 (m, 3H), 1.21-1.11 (m, 6H); MS (ESI)m/z : 906.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image597
3-(4-(1-(2-((4-((2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮109 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.05 (s, 1H), 8.71-8.70 (m, 1H), 8.07-7.84 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.42 (d,J = 6.8Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 3H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.93 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.17 (dd,J = 5.2, 14.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.55-4.38 (m, 4H), 4.29-4.17 (m, 4H), 3.86-3.71 (m, 6H), 3.63-3.51 (m, 8H), 3.51 (s, 1H), 2.98-2.89 (m, 3H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 4 H), 2.05-1.96 (m, 6H), 1.47-1.44 (m, 1H), 1.01 (t,J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 968.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image599
3-(4-(1-(2-(4-(2-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)環己基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮110 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.00 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.55-7.35 (m, 3H), 7.09-6.98 (m, 2H), 5.84-5.81 (m, 2H), 5.14 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.53-4.32 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.76-3.70 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 3H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 3H), 1.75-1.73 (m, 4H), 1.48-1.38 (m, 5H), 1.23-1.06 (m, 7H), 0.70-0.58 (m, 2H); MS (ESI)m/z : 946.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image601
3-(4-(1-(4-(2-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)苯乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮111 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54-7.42 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.09-6.96 (m, 2H), 6.82-6.78 (m, 4H), 5.84-5.80 (m, 2H), 5.14 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.54-4.33 (m, 2H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.86-3.85 (m, 2H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.04-3.02 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 4H), 2.46-2.42 (m, 3H), 2.08-1.99 (m, 3H), 1.75-1.69 (m, 4H); MS (ESI)m/z : 942.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image603
3-(4-(1-(9-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)壬基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮113 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.01 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.04-7.84 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 5.83 (d,J = 12 Hz, 2H), 5.14 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.49-4.36 (m, 2H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.92-3.91 (m, 4H), 3.88-3.87 (m, 2H), 3.76-3.57 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 3H), 1.78-1.74 (m, 4H), 1.51-1.49 (m, 3H), 1.29-1.02 (m, 14H); MS (ESI)m/z : 934.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image605
3-(4-(1-(11-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)十一烷基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮114 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.02 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.15 (dd,J = 4.4, 12.8 Hz, 1H), 4.53-4.32 (m, 2H), 4.01-4.00 (m, 2H), 3.93-3.90 (m, 5H), 3.75-3.71 (m, 5H), 3.08-3.05 (m, 3H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 3H), 2.17-2.11 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 4H), 1.50-1.45 (m, 4H), 1.23-1.04 (m, 10H); MS (ESI)m/z : 962.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image607
3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-2-(2-(二甲基胺基)-乙氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮115 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.04 (s, 1H), 9.68 (brs, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.54 (q,J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.86-5.84 (m, 2H), 5.17 (dd,J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 4.71-4.66 (m, 2H), 4.54-4.34 (m, 2H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.96-3.94 (m, 4H), 3.78-3.76 (m, 4H), 3.57-3.55 (m, 4H), 3.02-2.94 (m, 5H), 2.88-2.87 (m, 6H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 5H), 1.61-1.55 (m, 4H), 1.26-1.24 (m, 6H); MS (ESI)m/z : 993.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image609
3-(4-(1-(2-(4-(2-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)環己基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮116 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.02 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.06 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.14 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.52-4.31 (m, 2H), 3.94-3.82 (m, 6H), 3.76-3.71 (m, 4H), 2.98-2.89 (m, 3H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 3H), 1.77-1.68 (m, 4H), 1.61-1.54 (m, 3H), 1.49-1.41(m, 1H), 1.48-1.43 (m, 4H), 1.30-1.24 (m, 3H); MS (ESI)m/z : 932.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image611
3-(4-(1-(((1r ,4r )-4-((2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟-喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)甲基)環己基)甲基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮117 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.01 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.54 (q,J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 2.0, 10.8 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 5.83-5.82 (m, 2H), 5.15 (dd,J = 5.6, 13.6 Hz, 1H), 4.52-4.31 (m, 2H), 3.95-3.83 (m, 6H), 3.75-3.74 (m, 4H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.81-2.80 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.01-2.00 (m, 3H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 6H), 1.62-1.51 (m, 3H), 1.26-1.16 (m, 2H), 0.88-0.80 (m, 2H), 0.74-0.68 (m, 2H); MS (ESI)m/z : 918.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image613
3-(4-(1-((4-(2-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)環己基)甲基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮118 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.02 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.07 (dd,J = 3.2, 8.4Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.14 (dd,J = 5.2, 13.6 Hz, 1H), 4.52-4.31 (m, 2H), 4.05 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.93-3.88 (m, 4H), 3.76-3.71 (m, 4H), 2.97-2.88 (m, 3H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 4H), 1.74-1.68 (m, 4H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.50-1.46 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 4H), 1.14-1.08 (m, 2H); MS (ESI)m/z : 933.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image615
3-(4-(1-(2-(1-(2-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮120 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.05 (s, 1H), 9.55 (brs, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 5.86-5.82 (m, 2H), 5.18 (dd,J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 4.56-4.35 (m, 4H), 4.00-3.97 (m, 4H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.62-3.60 (m, 3H), 3.35-3.26 (m, 5H), 3.06-2.92 (m, 6H), 2.74-2.61 (m, 3H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 5H), 1.66-1.56 (m, 3H), 1.36-1.23 (m, 2H); MS (ESI)m/z : 947.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image617
3-(4-(1-(3-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)丙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮121 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.05 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.44 (dd,J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 2.0, 10.4 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 5.84-5.79 (m, 2H), 5.17 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.54-4.33 (m, 2H), 4.16 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.99-3.83 (m, 4H), 3.77-3.69 (m, 4H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.03-2.84 (m, 6H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 6H), 1.90-1.78 (m, 2H); MS (ESI)m/z : 850.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image619
2-((2R )-4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)-1-(2-氯丙烯醯基)-哌𠯤-2-基)乙腈123 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.99 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.75 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.09 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.11 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.47-4.30 (m, 5H), 4.05(t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.94-3.80 (m, 8H), 3.25-2.92 (m, 8H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 4H), 1.62-1.49 (m, 4H), 1.22-1.13 (m, 5H); MS (ESI)m/z : 945.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image621
3-(4-(1-(7-(2-(4-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)-哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮124 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.00 (s, 1H), 8.39-8.33 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.19 (dd,J = 3.2 Hz, 12.0 Hz, 2H), 6.96 (d,J = 16.0Hz, 2H), 6.90-6.80 (m, 2H), 6.20 (d,J = 16.0 Hz, 2H), 5.75 (dd,J = 2.0, 10.4 Hz, 1H), 5.13 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 4H), 4.53-4.25 (m, 4H), 4.03-3.92 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 3H), 2.70-2.55 (m, 3H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.05-1.93 (m, 4H), 1.88 (s, 2H), 1.80-1.65 (m, 4H), 1.48 (s, 2H), 1.40-1.28 (m, 5H), 1.17 (s, 6H), 1.07 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 0.95 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 0.85 (d,J = 4.8 Hz, 2H); MS (ESI)m/z : 1003.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image623
3-(4-(1-(7-((2R ,4aR )-11-氯-3-(2-氯丙烯醯基)-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-5-側氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫-6H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-6-基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮125 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.99 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 3H), 6.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.97-5.70 (m, 2H), 5.13 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.63-3.78 (m, 8H), 2.98-2.80 (m, 4H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.24 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.06-1.92 (m, 3H), 1.76-1.55 (m, 9H), 1.46-1.20 (m, 9H); MS (ESI)m/z : 960.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image625
3-(4-(1-(7-(4-(4-((S )-4-(2-氯丙烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)-2-側氧基吡啶并[2,3-d ]嘧啶-1(2H )-基)-3-異丙基苯基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮126 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.00 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.72 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.14 (dd,J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 4.95-4.80 (m, 1H), 4.53-4.31 (m, 2H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.61-2.59 (m, 4H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.00-1.97 (m, 4H), 1.76-1.75 (m, 4H), 1.60-1.59 (m, 2H), 1.46-1.45 (m, 3H), 1.36-1.31 (m, 7H), 1.23-1.22 (m, 6H), 1.06-1.04 (m, 3H), 0.98-0.94 (m, 3H); MS (ESI)m/z : 1021.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image627
3-(4-(1-(((1s ,4s )-4-((2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟-喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)甲基)環己基)甲基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮127 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.00 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.06-6.97 (m, 2H), 5.83-5.80 (m, 2H), 5.15 (dd,J = 4.0, 12.8 Hz, 1H), 4.51-4.36 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 5H), 3.74-3.71 (m, 3H), 2.95-2.89 (m, 3H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 4H), 1.70-1.68 (m, 7H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.35-1.23 (m, 4H), 0.85-0.83 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 2H); MS (ESI)m/z : 918.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image629
2-((2R )-4-(6-氯-7-(2-(2-(4-(2-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)乙基)環己基)乙氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)-1-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-2-基)乙腈129 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.05 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.77-8.74 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 7.01 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.90-5.85 (m, 2H), 5.16 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.56-4.29 (m, 5H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.61-3.59 (m, 4H), 3.09-2.90 (m, 8H), 2.65-2.61(m, 2H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 4H), 1.57-1.41 (m, 8H), 1.19-1.10 (m, 3H), 0.86-0.69 (m, 4H); MS (ESI)m/z : 985.4 [M+H]+ 。
Figure 02_image631
3-(4-(1-(2-(3-(2-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)環戊基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮130 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.05 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.74-8.73 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.07 (dd,J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.17 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.55-4.35 (m, 2H), 4.05-4.03 (m, 2H), 3.96-3.88 (m, 4H), 3.76-3.73 (m, 4H), 3.59-3.56 (m, 4H), 3.04-2.91 (m, 6H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.49-2.33 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 3H), 1.95-1.78 (m, 4H), 1.66-1.56 (m, 6H), 1.11-1.06 (m, 2H); MS (ESI)m/z : 932.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image633
2-((2R )-4-(6-氯-7-(2-(4-(2-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)乙基)苯乙氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)-1-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-2-基)乙腈131 。
Figure 02_image635
2-((2R )-4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-2-基)乙腈132 。
Figure 02_image637
3-(4-((1-((2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)甘胺醯基)哌啶-4-基)-1λ5 -乙炔基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮133 。化合物133係根據美國專利申請公開案第2020/0109149 A1中描述之程序製備，該公開案之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.98 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.09 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.12 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.47-4.30 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 4H), 3.87-3.68 (m, 6H), 3.28-3.21 (m, 3H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.71 (t,J = 4.2 Hz, 2H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.35-2.33 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.90-1.89 (m, 2H), 1.79-1.78 (m, 2H), 1.00 (t,J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI)m/z : 867.3 [M+H]+ 。
Figure 02_image639
以下化合物係類似地製備。
N -(1-((5-氯-4-(4-((4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丁基)-2-羥苯基)甘胺醯基)哌啶-4-基)乙烯磺醯胺55 。
Figure 02_image641
N -(1-((5-氯-4-(3-(3-((4-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙氧基)丙基)-2-羥苯基)甘胺醯基)-哌啶-4-基)乙烯磺醯胺56 。
Figure 02_image643
N -(1-((4-氯-2-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-6-羥苯基)甘胺醯基)哌啶-4-基)乙烯磺醯胺57 。
Figure 02_image645
3-((4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-7-(3-羥基萘-1-基)喹唑啉-2-基)胺基)-N -(3-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丙基)-N -甲基丙醯胺68 。
Figure 02_image647
3-((6-氯-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-2-基)胺基)-N -(3-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丙基)-N -甲基丙醯胺69 。
Figure 02_image649
3-(4-(1-(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H )-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮74 。
Figure 02_image651
3-(4-((1-((4-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)丁基)甘胺醯基)哌啶-4-基)-1λ5 -乙炔基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮134 。
Figure 02_image653
3-(4-((1-((4-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)丁基)甘胺醯基)哌啶-4-基)-1λ5 -乙炔基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮135 。
Figure 02_image655
3-(4-((1-((2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)甘胺醯基)哌啶-4-基)-1λ5 -乙炔基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮136 。
Figure 02_image657
3-(1-((4-(((7-(2-((2R ,4aR )-3-丙烯醯基-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-5-側氧基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-10-基)-3-氟苯氧基)庚基)胺基)-甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮137 。
Figure 02_image659
3-(1-((4-(((7-(2-((2R ,4aR )-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-5-側氧基-3-丙醯基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-10-基)-3-氟苯氧基)-庚基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮138 。
Figure 02_image661
實例B1.細胞存活率分析
在補充有10%胎牛血清、鏈黴素及青黴素之RPMI 1640培養基中獨立地培養MOLM-13細胞、MV-4-11細胞、H23及H358細胞。將細胞以4,000個細胞/孔接種於白色壁的96孔盤中。將細胞在DMSO (對照)或化合物中在37℃下在5% CO2 下培育3天。隨後將CELLTITER-GLO®試劑(100 µL)添加至各孔中。在振盪的情況下培育10分鐘後，使用ENVISION® 多模式盤讀取器來量測發光。
結果概述於表1至表4中。在表1及表2中，各化合物在10 µM下測試；且在表3中，各化合物在1 µM下測試。在表1至表3中，呈DMSO %形式之細胞存活率值報導為「A」、「B」、「C」或「D」；其中「A」表示小於10%之存活率值%；「B」表示不小於10%且小於25%之存活率值%；「C」表示不小於25%且小於50%之存活率值%；且「D」表示不小於50%之存活率值%。化合物A 為
Figure 02_image663
。表 1 .對MOLM-13、MV-4-11及H358細胞存活率之影響
化合物編號 MOLM-13 MV-4-11 H358
A C C C
1 C B C
2 B A B
表 2. 對MOLM-13細胞存活率之影響
化合物編號 MOLM-13 化合物編號 MOLM-13
11 D 79 A
12 D 80 A
13 D 81 D
14 D 82 A
15 D 83 A
16 D 84 A
17 D 85 A
18 D 87 A
19 D 88 A
20 A 89 A
21 D 90 A
23 A 91 A
24 A 92 D
25 A 93 A
26 D 94 A
27 A 95 A
28 A 96 A
29 A 97 A
30 D 98 C
31 D 99 A
32 D 100 A
33 C 101 A
34 B 102 A
35 B 103 A
36 A 104 A
37 A 105 A
38 D 107 A
39 D 108 A
40 A 109 A
41 A 110 A
42 D 111 A
43 A 112 A
44 A 113 A
45 D 114 A
46 D 115 A
58 A 116 A
59 A 117 A
61 A 118 A
62 A 119 A
63 B 120 A
64 A 121 A
65 A 122 A
66 A 123 A
67 A 124 A
70 A 125 A
71 A 126 A
72 A 127 A
73 B 128 A
75 C 129 A
76 A 130 A
77 D 133 D
78 A      
IC50 值概述於表4中，其中「A」表示不大於1 µM之IC50 值，「B'」表示大於1 µM且不大於5 µM之IC50 值，「C'」表示大於5 µM且不大於10 µM之IC50 值，且「D'」表示大於10 µM之IC50 值。表 3 .對MOLM-13細胞存活率之影響
化合物編號 MOLM-13
A D
1 D
3 D
4 B
5 D
6 D
7 D
8 D
9 D
10 D
表 4 .H358及H23細胞之抑制
化合物編號 H358 H23
A 0.99 µM 4.3 µM
1 C' C'
20 B' B'
23 B' B'
24 B' B'
36 A' A'
37 B' B'
38 D' D'
39 D' D'
40 B' B'
41 B' B'
42 D' D'
43 A' A'
44 C' B'
45 C' B'
46 D' D'
47 C' B'
48 D' D'
49 B' B'
50 A' B'
51 B' B'
52 C' B'
53 B' B'
54 C' B'
58 B' B'
59 B' B'
60 D' C'
61 B' B'
62 B' B'
63 C' C'
64 B' A'
65 B' B'
66 A' B'
67 B' B'
70 A' B'
71 B' B'
72 A' B'
73 B' B'
75 C' B'
76 B' B'
77 C' D'
78 B' C'
79 B' B'
80 B' B'
81 C' C'
82 B' B'
83 B' B'
84 B' B'
85 B' B'
86 B' B'
87 B' B'
88 A' B'
89 B' B'
90 B' B'
91 B' B'
92 C' D'
93 B' B'
94 B' B'
95 B' B'
96 B' B'
97 B' B'
98 B' B'
99 B' B'
100 A' A'
101 A' A'
102 A' A'
103 A' A'
104 B' B'
105 A' A'
106 A' A'
107 A' A'
108 A' A'
109 B' B'
110 B' A'
111 B' A'
112 B' A'
113 B' B'
114 B' B'
115 B' A'
116 A' A'
117 A' A'
118 A' A'
119 B' A'
120 B' B'
121 B' B'
122 A' A'
123 A' A'
124 A' B'
125 B' B'
126 B' B'
127 A' A'
128 A' A'
129 A' B'
130 B' A'
131 A' A'
132 B' B'
133 D' D'
實例B2.蛋白質降解分析
H358細胞在補充有10%胎牛血清、鏈黴素及青黴素之RPMI 1640培養基中生長。將細胞接種於生長培養基中之10 cm培養盤中。次日，在1×PBS中沖洗細胞，同時用補充有2.5%胎牛血清、鏈黴素及青黴素之RPMI1640替換培養基。隨後用1 µM化合物處理細胞24小時。使用免疫沈澱(IP)溶解緩衝液製備全細胞提取物。簡言之，將細胞在PBS中洗滌一次，且將細胞集結粒再懸浮於IP溶解緩衝液中且在冰上培育15分鐘。藉由離心移除細胞碎片且將清除之全細胞溶解產物轉移至新試管中以用於進一步分析。
對於西方墨點分析，將全細胞蛋白質提取物在12% SDS-聚丙烯醯胺凝膠上分離，轉移至硝化纖維素且用初級抗體探測。隨後洗滌膜且用IRDYE® 二級抗體探測。使用ODYSSEY® 成像系統偵測信號。分析中所用之抗體包括抗KRAS；β-肌動蛋白小鼠單株抗體；IRDYE® 680RD羊抗兔抗體；及IRDYE® 800CW羊抗小鼠抗體。確定用化合物36 或37 在1 µM下處理細胞分別引起KRAS蛋白之約60%及30%降解。 *   *   *    *   *
提供上述實例以向一般熟習此項技術者提供如何製備及使用所主張之實施例之全部揭示內容及描述，且不意欲限制本文中所揭示之內容之範疇。熟習此項技術者可顯而易見的變化意欲屬於以下申請專利範圍之範疇內。本說明書中所引用之所有公開案、專利及專利申請案皆以引用的方式併入本文中，如同各此類公開案、專利或專利申請案特定地且個別地指示以引用的方式併入一般。
Figure 109131530-A0101-11-0001-1

Claims (77)

  1. 一種式(I)化合物：
    Figure 03_image665
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R1 為
    Figure 03_image667
    Figure 03_image669
    Figure 03_image671
    ； RHet 為
    Figure 03_image673
    Figure 03_image675
    Figure 03_image677
    ； X為C1 -C15 伸烷基、伸雜烷基、C2 -C10 伸烯基、C2 -C10 伸炔基、伸苯基、五員至六員伸雜芳基、五員至六員伸雜環基或C3 -C8 伸環烷基，其中之每一者視情況經一或多個R18 取代；或X為C1 -C15 伸烷基、伸雜烷基、C2 -C10 伸烯基或C2 -C10 伸炔基，其中一或多個亞甲基重複單元經環結構置換，各環結構獨立地選自由以下組成之群：伸苯基、五員至六員伸雜芳基、五員至六員伸雜環基及C3 -C8 伸環烷基，且其中各環結構獨立地且視情況經一或多個R18 取代； Y為CH2 、O、S或NH； L1 為
    Figure 03_image679
    Figure 03_image681
    Figure 03_image683
    Figure 03_image685
    或一鍵； L2 為一鍵、-O-、-S-、-NR16a -、-(CH2 )1-3 -、 -C(=O)-或-(CH2 )0-3 C(=O)NR16a -； Q1 、Q2 及Q3 中之每一者獨立地為S或CH，其限制條件為Q1 、Q2 及Q3 中之一者為S； Q為CH2 或C(O)； n為整數0、1或2； 各RA 獨立地為氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視情況經取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、視情況經取代之胺基、C1 -C6 烷胺基、(胺基)C1 -C6 烷基、-(C=O)NR17a R17b 、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、-O-(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C7 環烷基； R2 、R2a 及R2b 中之每一者獨立地為H、氘、鹵素或C1 -C6 烷基； 各R2c 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基，其中該C3 -C8 環烷基視情況經C1 -C6 烷基、鹵素或C1 -C6 鹵烷基取代； 各R2d 獨立地為H、OH、鹵素、-O-C1 -C6 烷基、-O-C1 -C6 鹵烷基或-O-C3 -C8 環烷基，其中該環烷基視情況經C1 -C6 烷基、鹵素或C1 -C6 鹵烷基取代； 各R2e 獨立地為-C(=O)-C1 -C6 烷基或-C(=O)-C3 -C8 環烷基，其各自視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、鹵素、羥基、胺基及C1 -C6 鹵烷基； 各R3 獨立地為H、氘、C1 -C6 烷基、
    Figure 03_image687
    ； 各R4 獨立地為H、C1 -C6 烷基、-C(O)C1 -C6 烷基、-C(O)C2 -C6 烯基、-C(O)C3 -C8 環烷基、-C(O)(C3 -C8 環烷基)C1 -C6 烷基、-C(O)-(3員至7員雜芳基)、-C(O)-(3員至7員雜環基)、-C(O)-(3員至7員雜環基)C1 -C6 烷基、-C(O)NR17a R17b 、-S(O)2 C1 -C6 烷基、-S(O)2 C2 -C6 烯基、-S(O)2 C3 -C8 環烷基、-S(O)2 (C3 -C8 環烷基)C1 -C6 烷基、-S(O)2 -(3員至7員雜環基)、-S(O)2 -(3員至7員雜環基)C1 -C6 烷基或-S(O)2 NR17a R17b ，其中當R4 不為H時，R4 視情況經一或多個R18 取代； R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 中之每一者獨立地為鹵素、羥基、氰基、硝基、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C1 -C6 烷氧基、視情況經取代之C1 -C6 鹵烷氧基、視情況經取代之胺基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、-O-(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C7 環烷基； R16 、R16a 、R16b 中之每一者獨立地為H或C1 -C6 烷基； 各R17a 及R17b 獨立地為H或C1 -C6 烷基；或R17a 及R17b 與其所連接之氮原子一起形成5員或6員雜環基，其各自視情況經一或多個R18 取代； 各R18 獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、-O-(C1 -C6 烷氧基)C1 -C6 烷基、視情況經取代之胺基、鹵素或氰基；或兩個偕位R18 形成側氧基； R19a 及R19b 中之每一者獨立地為H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基、視情況經取代之C2 -C6 炔基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之5員至10員雜芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基、視情況經取代之3員至10員雜環基或視情況經取代之C3 -C8 碳環基； R20a 及R20b 中之每一者獨立地為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基或C3 -C8 碳環基； R21a 及R21b 中之每一者獨立地為H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之C7 -C14 芳烷基或視情況經取代之C3 -C8 碳環基； s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、s8、s9、s10及s11中之每一者獨立地為整數0、1、2或3； Y1 、Y2 及Y3 中之每一者獨立地為N或CH； 各Z1 獨立地為一鍵、-(CRa Rb )q1 -、-C(=O)-、-CH=CH-或-C≡C-； 各Z2 獨立地為-(CRc Rd )q2 -； Z3 及Z4 中之每一者獨立地為NR16 、O、S或一鍵； Ra 、Rb 、Rc 及Rd 中之每一者獨立地為H、鹵素、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或視情況經取代之C3 -C6 環烷基； q1及q2各自獨立地為整數1、2或3； X1 及X2 中之每一者獨立地為O或S； 各環A獨立地為伸苯基、五員至六員伸雜芳基、五員至六員伸雜環基或C3 -C8 伸環烷基，其中之每一者視情況經一或多個R18 取代；及 m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、k1、k2、k3、k4、k5、k6、k7、k8及k9中之每一者獨立地為整數0、1、2、3、4或5。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image689
    Figure 03_image691
    Figure 03_image693
    。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中RHet 為
    Figure 03_image695
    。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其具有式(III)之結構：
    Figure 03_image697
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R5a 、R5b 及R5c 各自獨立地為H或R5 ； R6a 為H或R6 ；及 R7a 及R7b 各自獨立地為H或R7 。
  5. 如請求項4之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image699
    。
  6. 如請求項4或5之化合物，其具有式(VII)之結構：
    Figure 03_image701
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中RB 為H或RA 。
  7. 如請求項4或5之化合物，其具有式(VIII)之結構：
    Figure 03_image703
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中RB 為H或RA 。
  8. 如請求項4或5之化合物，其具有式(X)之結構：
    Figure 03_image705
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中RB 為H或RA 。
  9. 如請求項4或5之化合物，其具有式(XI)之結構：
    Figure 03_image707
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中RB 為H或RA 。
  10. 如請求項6之化合物，其具有式(XII)之結構：
    Figure 03_image709
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中s及t各自獨立地為整數0、1、2或3。
  11. 如請求項7之化合物，其具有式(XIII)之結構：
    Figure 03_image711
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中s及t各自獨立地為整數0、1、2或3。
  12. 如請求項8之化合物，其具有式(XIV)之結構：
    Figure 03_image713
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中s及t各自獨立地為整數0、1、2或3。
  13. 如請求項9之化合物，其具有式(XV)之結構：
    Figure 03_image715
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中s及t各自獨立地為整數0、1、2或3。
  14. 如請求項10至13中任一項之化合物，其中s為整數0。
  15. 如請求項10至13中任一項之化合物，其中s為整數1。
  16. 如請求項10至15中任一項之化合物，其中t為整數0。
  17. 如請求項10至15中任一項之化合物，其中t為整數1。
  18. 如請求項6至17中任一項之化合物，其中RB 為H或鹵素。
  19. 如請求項6至18中任一項之化合物，其中RB 為H。
  20. 如請求項6至18中任一項之化合物，其中RB 為鹵素。
  21. 如請求項20之化合物，其中RB 為氟。
  22. 如請求項4之化合物，其具有式(XVI)之結構：
    Figure 03_image717
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  23. 如請求項4之化合物，其具有式(XVIII)之結構：
    Figure 03_image719
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  24. 如請求項23之化合物，其具有式(XIX)之結構：
    Figure 03_image721
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  25. 如請求項4之化合物，其具有式(XX)之結構：
    Figure 03_image723
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中R2 為H。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中R3 為H。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中Q為CH2 。
  29. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中Q為C(O)。
  30. 3及4中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image725
    。
  31. 3、4及30中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image727
    Figure 03_image729
    。
  32. 如請求項30之化合物，其具有式(XXII)之結構：
    Figure 03_image731
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  33. 如請求項4至32中任一項之化合物，其中R5a 為H、視情況經取代之C1 -C6 烷氧基或視情況經取代之胺基。
  34. 如請求項4至33中任一項之化合物，其中R5a 為H、2-二甲基胺基-乙氧基、(S )-1-甲基吡咯啶-2-基甲氧基或2-二甲基胺甲醯基乙基胺基。
  35. 如請求項4至34中任一項之化合物，其中R5a 為H。
  36. 如請求項4至35中任一項之化合物，其中R5b 為鹵素。
  37. 如請求項4至36中任一項之化合物，其中R5b 為氟或氯。
  38. 如請求項4至37中任一項之化合物，其中R5b 為氯。
  39. 如請求項4至38中任一項之化合物，其中R5c 為H或鹵素。
  40. 如請求項4至39中任一項之化合物，其中R5c 為H、氟或氯。
  41. 如請求項4至40中任一項之化合物，其中R5c 為氟。
  42. 如請求項4至41中任一項之化合物，其中R6a 為鹵素。
  43. 如請求項4至42中任一項之化合物，其中R6a 為氟。
  44. 如請求項4至43中任一項之化合物，其中R7a 為H或視情況經取代之C1 -C6 烷基。
  45. 如請求項4至44中任一項之化合物，其中R7a 為H、甲基或氰基甲基。
  46. 如請求項4至45中任一項之化合物，其中R7a 為H。
  47. 如請求項4至45中任一項之化合物，其中R7a 為氰基甲基。
  48. 如請求項4至47中任一項之化合物，其中R7b 為H或視情況經取代之C1 -C6 烷基。
  49. 如請求項4至48中任一項之化合物，其中R7b 為H或甲基。
  50. 如請求項4至49中任一項之化合物，其中R7b 為H。
  51. 如請求項1或2之化合物，其中RHet 為
    Figure 03_image733
    Figure 03_image735
    。
  52. 如請求項1或2之化合物，其中RHet 為
    Figure 03_image737
    。
  53. 2或52之化合物，其具有式(XXIV)之結構：
    Figure 03_image739
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  54. 2或52之化合物，其具有式(XXV)之結構：
    Figure 03_image741
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  55. 如請求項1或2之化合物，其中RHet 為
    Figure 03_image743
    。
  56. 2或55之化合物，其具有式(XXVI)之結構：
    Figure 03_image745
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  57. 2或55之化合物，其具有式(XXVII)之結構：
    Figure 03_image747
    或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  58. 如請求項1或2之化合物，其中RHet 為
    Figure 03_image749
    。
  59. 如請求項1或2之化合物，其中RHet 為
    Figure 03_image751
    Figure 03_image753
    。
  60. 如請求項1或2之化合物，其中RHet 為
    Figure 03_image755
    Figure 03_image757
    。
  61. 如請求項1或2之化合物，其中RHet 為
    Figure 03_image759
    Figure 03_image761
    。
  62. 如請求項1至4、51、52、55及58至61中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image763
    。
  63. 如請求項1至4、51、52、55及58至61中任一項之化合物，其中-L1 -R1 為
    Figure 03_image765
    Figure 03_image767
    。
  64. 如請求項1至9及18至62中任一項之化合物，其中L1 為一鍵、
    Figure 03_image769
    Figure 03_image771
    。
  65. 如請求項1至9及18至64中任一項之化合物，其中L1 為一鍵、-NH-、吡咯啶-1,3-二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、
    Figure 03_image773
    Figure 03_image775
    。
  66. 如請求項1至65中任一項之化合物，其中L2 為一鍵或O。
  67. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中L2 為O。
  68. 如請求項1至67中任一項之化合物，其中X為C1 -C15 伸烷基或伸雜烷基。
  69. 如請求項1至67中任一項之化合物，其中X為C1 -C15 伸烷基或伸雜烷基，其中一或多個亞甲基重複單元經環結構置換，各環結構獨立地選自由以下組成之群：伸苯基、五員至六員伸雜芳基、五員至六員伸雜環基及C3 -C8 伸環烷基。
  70. 如請求項1至67中任一項之化合物，其中X為C1 -C15 伸烷基或伸雜烷基。
  71. 如請求項1至67中任一項之化合物，其中X為戊-1,5-二基、己-1,6-二基、庚-1,7-二基、辛-1,8-二基、壬-1,9-二基、癸-1,10-二基、十一烷-1,11-二基、哌𠯤-1,4-二基、
    Figure 03_image777
    Figure 03_image779
    。
  72. 如請求項1之化合物，其中該化合物為： 3-(2-(2-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)丙醯胺1 ； 3-(2-(2-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)丙醯胺3 ； 3-(2-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)丙醯胺6 ； 3-(2-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)丙醯胺8 ； 4-((2-(2-(2-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮9 ； 3-(4-(1-(8-(2-(8-氯-6-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)辛基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮20 ； 4-((2-(2-(2-(2-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮23 ； (3S )-3-(1-((4-(((7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮24 ； (3S )-3-(1-((4-(((7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮25 ； 1-(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲基)脲27 ； 1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-1-基)甲基)脲28 ； 3-(2-(2-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)丙醯胺29 ； 3-(2-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)丙醯胺30 ； 4-((2-(2-(2-(2-(2-(4-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮31 ； 4-(6-氯-7-(2-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲醯胺32 ； 4-((8-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)辛基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮33 ； 4-((8-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)辛基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮34 ； 3-(4-(1-(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮36 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮37 ； 3-(2-(2-(3-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-4-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)丙醯胺38 ； 3-(2-(2-((R )-3-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-4-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)丙醯胺39 ； 3-(4-(1-(7-(2-(4-(4-(1H -咪唑-5-羰基)哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮41 ； 4-((2-(2-(2-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮42 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮43 ； 3-(4-(1-(8-((R )-2-(8-氯-6-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)辛基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮49 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(環戊烷羰基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮51 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-(四氫-2H -哌喃-4-羰基)哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮52 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-環丙基乙醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮53 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-(四氫呋喃-3-羰基)哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮54 ； 4-((2-(2-(2-(2-((4-((2S ,5R )-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)喹唑啉-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮58 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(乙基磺醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮59 ； 3-(4-(1-(5-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)戊基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮60 ； 3-(4-(1-(9-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)壬基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮61 ； (3S )-3-(4-((4-(((3-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)丙基)胺基)甲基)苯甲基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮62 ； (3S )-3-(4-((4-(((3-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)丙基)胺基)甲基)苯甲基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮63 ； 3-(1-(1-(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮70 ； 3-(1-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮71 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-(吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮79 ； (E )-2-(4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈80 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮81 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-(2-氟丙烯醯基)哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮82 ； 4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲醯胺83 ； 3-(4-(1-(2-(4-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)環己基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮84 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-((S )-2-甲基-4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮85 ； 3-((6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-2-基)胺基)-N ,N -二甲基丙醯胺86 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮87 ； 3-(4-(1-(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮88 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮89 ； 3-(4-(1-(7-(3-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-4-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮90 ； 3-(4-(1-(7-(3-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-4-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮91 ； 3-(4-(1-(2-(4-(2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮92 ； 3-(5-(1-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮93 ； 3-(5-(1-(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮94 ； (Z )-3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丁-2-烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮96 ； (Z )-3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯-4-甲基戊-2-烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮97 ； (Z )-3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯戊-2-烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮98 ； 3-(4-(1-(7-(2-(4-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮99 ； 3-(4-(1-(2-((4-((2-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮101 ； 2-((2S )-4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)-1-(2-氯丙烯醯基)-哌𠯤-2-基)乙腈102 ； 3-(4-(1-(5-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)戊基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮103 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮105 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮106 ； 3-(5-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮107 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮108 ； 3-(4-(1-(2-((4-((2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮109 ； 3-(4-(1-(2-(4-(2-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)環己基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮110 ； 3-(4-(1-(4-(2-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)苯乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮111 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)吡咯啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮112 ； 3-(4-(1-(9-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)壬基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮113 ； 3-(4-(1-(11-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)十一烷基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮114 ； 3-(4-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-2-(2-(二甲基胺基)-乙氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮115 ； 3-(4-(1-(2-(4-(2-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)環己基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮116 ； 3-(4-(1-(((1r ,4r )-4-((2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟-喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)甲基)環己基)甲基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮117 ； 3-(4-(1-((4-(2-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)環己基)甲基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮118 ； 3-(5-(1-(7-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮119 ； 3-(4-(1-(2-(1-(2-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮120 ； 3-(4-(1-(3-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)丙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮121 ； 2-((2R )-4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)-1-(2-氯丙烯醯基)-哌𠯤-2-基)乙腈123 ； 3-(4-(1-(((1s ,4s )-4-((2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟-喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)甲基)環己基)甲基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮127 ； 2-((2R )-4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-2-基)乙腈128 ； 2-((2R )-4-(6-氯-7-(2-(2-(4-(2-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)乙基)環己基)乙氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)-1-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-2-基)乙腈129 ； 3-(4-(1-(2-(3-(2-(2-(6-氯-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)環戊基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮130 ； 2-((2R )-4-(6-氯-7-(2-(4-(2-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)乙基)苯乙氧基)-6-氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)-1-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-2-基)乙腈131 ； 2-((2R )-4-(6-氯-7-(2-((7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)-6-氟苯基)-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氯丙烯醯基)哌𠯤-2-基)乙腈132 ； 3-(4-((1-((2-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)乙基)甘胺醯基)哌啶-4-基)-1λ5 -乙炔基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮133 ； (2S ,4R )-1-((2S )-2-(7-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺50 ； (2S ,4R )-1-((2S )-2-(11-(2-(4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)十一烷醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺76 ； (2S ,4R )-1-((2S )-2-(11-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)十一烷醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺77 ； (2S ,4R )-1-((2S )-2-(7-(2-(6-氯-8-氟-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯氧基)庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N -(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺78 ； 2-(4-丙烯醯基-1-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)喹唑啉-4-基)哌𠯤-2-基)-N -(5-(3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]吡咯-2-基)甲基)脲基)戊基)乙醯胺13 ； 4-((2-(2-(2-(2-(3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮2 ； 3-(1-((4-(((2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮4 ； 3-(1-((4-(((2-(2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮5 ；N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)-3-(2-(2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)乙氧基)丙醯胺7 ； 3-(2-(3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)-N-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)丙醯胺10 ； 3-(2-(2-(3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)乙氧基)-N -(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)丙醯胺11 ； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((2-(2-(2-(2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-異吲哚啉-1,3-二酮12 ； (S )-3-(1-((4-(((4-(3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)丁基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮16 ； 3-(1-((4-(((4-(3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)丁基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮19 ； (S )-3-(1-((4-(((2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮22 ；N -(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙醯胺35 ； 5-((2-(2-(2-(2-(3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮40 ； 3-(6-氟-4-(1-(7-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮44 ； 4-((2-(2-(2-(3-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮45 ； 3-(6-氟-4-(1-(7-((2-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-側氧基-3-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H )-基)乙基)胺基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮46 ； (S )-3-(1-((4-(((2-(2-(2-(2-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-6-(3-羥基萘-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H )-基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮14 ； (S )-3-(1-((4-(((2-(2-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-6-(3-羥基萘-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H )-基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮15 ； 2-(2-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-6-(3-羥基萘-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H )-基)-N -(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙基)乙醯胺17 ； 3-(1-((4-(((2-(2-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-6-(3-羥基萘-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H )-基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮18 ； 3-(1-((4-(((2-(2-(2-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-6-(3-羥基萘-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H )-基)乙氧基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮21 ； 3-(1-((4-(((2-(2-(6-(3-羥基萘-1-基)-4-側氧基-2-(1-丙醯基氮雜環丁-3-基)喹唑啉-3(4H )-基)乙氧基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-側氧基-4H -噻吩并[3,4-c ]吡咯-5(6H )-基)哌啶-2,6-二酮26 ； 4-((2-(2-(2-(2-((4-((R )-4-丙烯醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮47 ； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((2-(2-(2-(2-((4-((R )-3-甲基-4-丙醯基哌𠯤-1-基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-胺基)異吲哚啉-1,3-二酮48 ； 3-(4-(1-(7-((4-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-2-基)氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮75 ； 3-(4-(1-(7-(2-(4-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮72 ； 3-(6-氟-4-(1-(7-(3-氟-2-(6-氟-1-(2-異丙基苯基)-4-((S )-2-甲基-4-丙醯基哌𠯤-1-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-基)苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮73 ； 3-(4-(1-(7-(2-(4-((S )-4-(2-氯丙烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮100 ； 3-(4-(1-(7-(2-(4-((S )-4-(2-氯丙烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮122 ； 3-(4-(1-(7-(2-(4-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苯氧基)庚基)-哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮124 ； 3-(4-(1-(7-(4-(4-((S )-4-(2-氯丙烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)-2-側氧基吡啶并[2,3-d ]嘧啶-1(2H )-基)-3-異丙基苯基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮126 ； 3-(4-(1-(7-(2-((2R ,4aR )-3-丙烯醯基-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-5-側氧基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-10-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮64 ； 3-(4-(1-(7-(2-((2R ,4aR )-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-5-側氧基-3-丙醯基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-10-基)-3-氟苯氧基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮65 ； 3-(4-(1-(7-(2-((2R ,4aR )-11-氯-3-(2-氯丙烯醯基)-9-氟-2,6-二甲基-5-側氧基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-10-基)-3-氟苯氧基)-庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮104 ； 3-(4-(1-(7-((2R ,4aR )-3-丙烯醯基-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-5-側氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫-6H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-6-基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮66 ； 3-(4-(1-(7-((2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-5-側氧基-3-丙醯基-1,2,3,4,4a,5-六氫-6H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-6-基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮67 ； 丙酸2-((2R ,4aR )-11-氯-6-(7-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-9-氟-2-甲基-5-側氧基-3-丙醯基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-10-基)-3-氟苯酯95 ；或 3-(4-(1-(7-((2R ,4aR )-11-氯-3-(2-氯丙烯醯基)-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-5-側氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫-6H -吡𠯤并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,3-c]喹啉-6-基)庚基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮125 ； 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  73. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至72中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  74. 一種抑制生物樣本中RAS之活性的方法，其包含使該生物樣本中之一或多個細胞與有效量之如請求項1至72中任一項之化合物接觸。
  75. 一種治療或改善與RAS相關之疾病、病症或病狀的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至72中任一項之化合物。
  76. 一種治療或改善癌症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至72中任一項之化合物。
  77. 如請求項76之方法，其中該癌症為肺癌、胰臟癌或結腸癌。
TW109131530A 2019-09-13 2020-09-14 Ras蛋白降解劑、其醫藥組合物及其治療應用 TW202124374A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962900249P 2019-09-13 2019-09-13
US62/900,249 2019-09-13
US201962941599P 2019-11-27 2019-11-27
US62/941,599 2019-11-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202124374A true TW202124374A (zh) 2021-07-01

Family

ID=72615970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109131530A TW202124374A (zh) 2019-09-13 2020-09-14 Ras蛋白降解劑、其醫藥組合物及其治療應用

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20230002371A1 (zh)
TW (1) TW202124374A (zh)
WO (1) WO2021051034A1 (zh)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11932633B2 (en) 2018-05-07 2024-03-19 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12C inhibitors
JP2022517222A (ja) 2019-01-10 2022-03-07 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
JP2022546043A (ja) 2019-08-29 2022-11-02 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤
CA3152025A1 (en) 2019-09-24 2021-04-01 David BRIERE Combination therapies
EP4076418A4 (en) 2019-12-20 2024-01-24 Mirati Therapeutics Inc SOS1 INHIBITORS
TW202227427A (zh) * 2020-09-16 2022-07-16 美商拜歐斯瑞克斯公司 Sos1蛋白降解劑、其醫藥組合物及其治療應用
CN116615422A (zh) * 2020-10-14 2023-08-18 珃诺生物医药科技(杭州)有限公司 用于靶向蛋白降解的方法和组合物
CA3195457A1 (en) * 2020-10-14 2022-04-21 Weiwen Ying Methods and compositions for targeted protein degradation
US20240034733A1 (en) * 2020-11-03 2024-02-01 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
WO2022111521A1 (zh) * 2020-11-24 2022-06-02 杭州多域生物技术有限公司 一种芳香化合物、其制备方法及应用
CA3208313A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
WO2022173032A1 (ja) 2021-02-15 2022-08-18 アステラス製薬株式会社 Ｇ１２ｄ変異ｋｒａｓタンパクの分解を誘導するためのキナゾリン化合物
WO2022228576A1 (zh) * 2021-04-30 2022-11-03 上海医药集团股份有限公司 一种靶向蛋白调节剂的化合物及其应用
WO2023280136A1 (zh) * 2021-07-06 2023-01-12 浙江海正药业股份有限公司 氘甲基取代吡嗪并吡嗪并喹啉酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20240035820A (ko) 2021-07-09 2024-03-18 플렉시움 인코포레이티드 Ikzf2를 조절하는 아릴 화합물 및 약학 조성물
WO2023077441A1 (en) * 2021-11-05 2023-05-11 Ranok Therapeutics (Hangzhou) Co. Ltd. Methods and compositions for targeted protein degradation
WO2023217148A1 (zh) * 2022-05-10 2023-11-16 杭州多域生物技术有限公司 一种芳香化合物、其制备方法及应用
WO2023242597A1 (en) * 2022-06-16 2023-12-21 Amphista Therapeutics Limited Bifunctional molecules for targeted protein degradation
WO2024019103A1 (ja) * 2022-07-21 2024-01-25 アステラス製薬株式会社 Ｇ１２ｄ変異ｋｒａｓタンパクに作用する複素環化合物
WO2024034593A1 (ja) * 2022-08-09 2024-02-15 アステラス製薬株式会社 Ｇ１２ｖ変異ｋｒａｓタンパクの分解を誘導するための複素環化合物
CN115873018B (zh) * 2022-11-18 2024-03-15 中国药科大学 苯并嘧啶和苯并三嗪类造血祖细胞激酶1降解剂及其应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10646488B2 (en) * 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
SG11202103282YA (en) 2018-10-08 2021-04-29 Univ Michigan Regents Small molecule mdm2 protein degraders

Also Published As

Publication number Publication date
US20230002371A1 (en) 2023-01-05
WO2021051034A1 (en) 2021-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202124374A (zh) Ras蛋白降解劑、其醫藥組合物及其治療應用
JP6942896B2 (ja) Ｐａｒｐ７阻害剤としてのピリダジノン
ES2944573T3 (es) Antagonistas de TLR7/8 y usos de los mismos
US20190152913A1 (en) 1,4-substituted piperidine derivatives
US20240025863A1 (en) Sos1 protein degraders, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
JP2016517859A (ja) 癌を治療するための、ｎｉｋ阻害剤としての３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシプロピニル）−１ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体
US11702423B2 (en) BRM targeting compounds and associated methods of use
TW202128651A (zh) 用於治療ｐｄ－ｌ１疾病之雜芳基－聯苯基醯胺
EP3847173B1 (en) Novel pyrazolopyridine compounds for the treatment of autoimmune disease
JP2023549341A (ja) Ｂｒｍ標的化化合物及び関連する使用方法
US11986480B2 (en) Heterocyclic compound
TW202237597A (zh) 新型egfr降解劑
JP2023540548A (ja) 抗腫瘍活性を有する化合物及びその使用
KR20230043955A (ko) 키나아제 억제 활성을 갖는 화합물
US20230365576A1 (en) BRM Targeting Compounds And Associated Methods Of Use
EP4039688A2 (en) Substituted pyrrolopyrimidine and pyrazolopyrimidine as bruton's tyrosine kinase (btk) degraders
WO2023215482A1 (en) Tetrahydroisoquinoline heterobifunctional bcl-xl degraders
WO2024050078A1 (en) Pyridazinon derivatives as kat2 degraders for the treatment of proliferative disorders
TW202417435A (zh) 用於治療之parp14之靶向蛋白質降解
US20240109868A1 (en) Ep300/cbp modulator, preparation method therefor and use thereof
WO2023187677A1 (en) N-(pyrrolidin-3-yl or piperidin-4-yl)acetamide derivatives
WO2024118966A1 (en) Glutarimide-containing pan-kras-mutant degrader compounds and uses thereof
WO2023056441A1 (en) Cdk inhibitors and their use as pharmaceuticals
CA3213823A1 (en) Selective modulators of ataxia telangiectasia mutated (atm) kinase and uses thereof
WO2023036156A1 (zh) Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途