CN113195490A - 三唑并吡啶-3-酮或其盐和包含其的药物组合物 - Google Patents

三唑并吡啶-3-酮或其盐和包含其的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明技术提供三唑并吡啶‑3‑酮或其药学上可接受的盐，其制备方法，包含其的药物组合物及其用途。所述三唑并吡啶‑3‑酮或其药学上可接受的盐展现出对VAP‑1的抑制活性，并因此可以有效地应用于例如治疗和预防非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

Description

三唑并吡啶-3-酮或其盐和包含其的药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求在2018年12月14日提交的韩国申请10-2018-0161732，和2019年10月24日提交的韩国申请10-2019-0133228的优先权，通过全文引用的方式将每一申请的全部内容并入本文。
技术领域
本发明技术涉及对血管粘附蛋白(VAP-1)具有抑制活性的三唑并吡啶-3-酮或其药学上可接受的盐，其制备方法，包含其的药物组合物及其用途。
技术背景
血管粘附蛋白-1(VAP-1)是半卡巴肼敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitiveamine oxidase，SSAO)，其大量存在于人类血浆中。VAP-1是一种胞外酶，其包含短胞质尾区、单一跨膜结构域和具有含有活性中心的大且高糖基化的胞外结构域。此外，VAP-1不仅以膜结合形式存在于内皮中，还以可溶的形式存在于血清中(可溶的VAP-1，sVAP-1)。这种形式被显示是裂解自膜结合的VAP-1的产物，并且似乎具有如组织结合形式的相似特性。还已经报导了VAP-1通常储存在内皮细胞内的胞内颗粒中，但当响应于炎性刺激的炎性反应被诱发时，其易位至细胞膜上，且其表达上调，并因此，其在炎性组织中比在正常组织中更强地表达。
VAP-1的基质包括内源性甲胺和胺丙酮以及一些异型生物质的胺，如酪胺和苄胺。
VAP-1具有两种生理功能：第一种是在该部分中较早陈述的胺氧化酶活性，以及第二种是细胞粘附活性。由于这两种活性，VAP-1在炎性细胞渗出(leakage)中已经展现出关键作用，因为其充当炎性部位的白血球的粘附蛋白[Trends Immunol.(2001)22:211]。VAP-1缺乏的转基因小鼠是健康的、发育正常、和可育的且表型正常，但展现出对各种炎性刺激起反应而被诱发的炎性反应的显著减少[Immunity.(2005)22:105]。
此外，通过使用抗体或小分子，VAP-1的抑制活性已被证明在人类疾病(例如卡拉胶诱发的爪炎症、噁唑酮诱发的结肠炎、脂多醣诱发的肺部炎症、胶原蛋白诱发的关节炎、内毒素诱发的葡萄膜炎)的多种动物模型中预防白血球滚动、粘附和渗出，以及降低炎性细胞因子和趋化因子的含量，从而降低疾病的严重程度[Eur J Immunol.(2005)35:3119；JPharmacol Exp Ther.(2005)315:553；Annu Rep Med Chem.(2007)42:229；FASEB J.(2008)22:1094]。炎症是免疫系统对感染或刺激的第一反应，并且在此过程中，通过循环将白血球移动至组织中是重要步骤。白血球首先与粘附蛋白结合，然后在其开始通过血管壁之前粘附于内皮。VAP-1在淋巴器官以及肝血窦内皮细胞(hepatic sinusoidalendothelial cells，HSEC)、平滑肌细胞和脂肪细胞的内皮微静脉(HEV)(如高内皮微静脉)中高度表达。在内皮细胞的细胞表面上的VAP-1表达是精确调节的并在炎症过程中增加。VAP-1在其存在于基质中时活化NF-κB，而当其他粘附分子E-选择素和趋化细胞素IL-8离体上调时，NF-κB在HSEC内活化。这表明VAP-1可能是调节炎性反应的关键因素。因此，VAP-1抑制剂似乎有可能可是广泛范围的人类疾病中的有效抗炎性药物。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)在组织学上涵盖简单的脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化。其中，不同于简单的脂肪变性(非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fattyliver)，NAFL)，NASH可能进展成肝硬化和肝癌(肝细胞癌)。在NASH中，已知胰岛素抵抗(insulin resistance)在疾病进展以及氧化应激、炎性级联反应和纤维化中起重要作用。在患有NAFLD的患者中，发现sVAP-1水平升高，并且相较于在野生型动物中，在VAP-1基因敲除(K/O)小鼠中的四氯化碳诱发的肝纤维化减少。此外，在施用VAP-1抗体后，通过组织学变化确认VAP-1抑制改善肝纤维化[J Clin Invest(2015)125:501]。因此，在疾病的临床研究和动物模型中发现VAP-1与NASH相关。在四氯化碳诱发的动物模型中VAP-1的抑制活性似乎是由于在肝纤维化中观测到的白血球(如T细胞、B细胞、NKT细胞和NK细胞)的浸润减少，并且VAP-1抑制剂具有治疗纤维化疾病的潜力。
因此，抑制VAP-1的物质可以应用于预防和治疗各种炎性疾病和纤维化疾病。
发明内容
本发明人发现具有3-氟烯丙基胺或3,3-二氟烯丙基胺基团的三唑并吡啶-3-酮或其药学上可接受的盐对VAP-1表现出抑制活性。因此，三唑并吡啶-3-酮或其盐在用于治疗和预防各种VAP-1介导的疾病，例如，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)上是有用的。
因此，本发明技术提供了三唑并吡啶-3-酮或其药学上可接受的盐，其制备方法，包含其的药物组合物及其用途。
根据本发明技术的一方面，本文提供了三唑并吡啶-3-酮或其药学上可接受的盐。
根据本发明技术的一方面，本文提供了三唑并吡啶-3-酮或其药学上可接受的盐的制备方法
根据本发明技术的另一方面，本文提供了药物组合物，其包含作为活性成分的三唑并吡啶-3-酮或其药学上可接受的盐。
根据本发明技术的另一方面，本文提供了治疗方法，其包括施用三唑并吡啶-3-酮或其药学上可接受的盐。
根据本发明技术的另一方面，本文提供了三唑并吡啶-3-酮或其药学上可接受的盐在制备用于抑制血管粘附蛋白-1的药物中的用途。
通过本发明技术发现具有3-氟烯丙基胺或3,3-二氟烯丙基胺基团的三唑并吡啶-3-酮或其药学上可接受的盐对VAP-1表现出抑制活性。因此，根据本发明技术的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗和预防VAP-1介导的各种疾病，例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在一方面，本文提供了式X化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003114750370000041
其中：
R1是氢或氟；和
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-R和-C≡C-R；
其中所述R是取代的或未取代的环，其任选地含有1至5个选自O、N或S的杂原子环成员，并且所述环是芳香族的或非芳香族的。
在一些实施方案中，R为取代的或未取代的芳基。在一些实施方案中，R为取代的或未取代的苯基。在一些实施方案中，R为取代的或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R为取代的或未取代的非芳香族杂环基。在一些实施方案中，所述取代的或未取代的环选自取代的或未取代的苯、取代的或未取代的吡啶、取代的或未取代的四氢吡啶、取代的或未取代的吡唑、取代的或未取代的苯并二氧杂环戊烯、取代的或未取代的2,3-二氢苯并二氧杂环己二烯、取代的或未取代的苯并噻唑、取代的或未取代的苯并噁二唑、取代的或未取代的苯并三唑、取代的或未取代的吲唑、取代的或未取代的吡咯并[2,3-b]吡啶、取代的或未取代的3,4-二氢喹啉-2-酮、取代的或未取代的3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪、取代的或未取代的1,4-苯并噁嗪-3-酮、取代的或未取代的1,3-二氢-3,1-苯并噁嗪-2-酮、取代的或未取代的2,3-二氢-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、取代的或未取代的吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、取代的或未取代的3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪和取代的或未取代的吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮。
在另一方面，本文提供了式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003114750370000051
其中
R1是氢或氟，和
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-R和-C≡C-R；
其中R2和R3不能同时为氢、卤素、C1-6烷基、-R或-C≡C-R，
其中所述R是选自下面的环：苯、吡啶、四氢吡啶、吡唑、苯并二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并二氧杂环己二烯、苯并噻唑、苯并噁二唑、苯并三唑、吲唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、3,4-二氢喹啉-2-酮、3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、1,3-二氢-3,1-苯并噁嗪-2-酮、2,3-二氢-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪和吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮，
其中所述环任选地取代有选自下面的取代基C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基、单或二-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基甲基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基磺酰基、吗啉基羰基、哌嗪基、吗啉基、三唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基和环丙基-噁二唑基。
在一些实施方案中，所述R1为氟。在一些实施方案中，所述R1为氢。在一些实施方案中，所述R2为氢且R3为卤素、-R或-C≡C-R。在一些实施方案中，所述R2为氢且R3为卤素或-R。在一些实施方案中，所述R2为氢且R3为卤素或-C≡C-R。在一些实施方案中，所述R2为氢且R3为–R。在一些实施方案中，所述R2为氢且R3为-C≡C-R。在一些实施方案中，所述R为选自苯和吡唑的环。在一些实施方案中，所述环取代有选自C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和哌嗪基的取代基。在一些实施方案中，R1为氟，R2为氢，R3为卤素或-R，其中所述R为选自苯和吡唑的环，其中所述环取代有选自C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和哌嗪基的取代基。
在另一方面，本文提供了式11化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003114750370000061
其中
R3为取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R3是取代的芳基。在一些实施方案中，R3是取代的苯基。在一些实施方案中，R3是取代的或未取代的苯并二氧杂环戊烯、取代的或未取代的苯并噁二唑或苯基，其中所述苯基取代有C1-6烷基羰基氨基或噁唑基。
在另一方面，本文提供了式12化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003114750370000062
其中
R3是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R3是取代的或未取代的苯并二氧杂环戊烯、取代的或未取代的2,3-二氢苯并二氧杂环己二烯、取代的或未取代的3,4-二氢喹啉-2-酮、取代的或未取代的苯并噻唑、取代的或未取代的苯并噁二唑、取代的苯或取代的吡啶。在一些实施方案中，所述苯或所述吡啶取代有三氟甲基、氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基磺酰基、吗啉基、三唑基和噁唑基。
在另一方面，本文提供了式13化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003114750370000071
其中
R3是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的环。
在一些实施方案中，R3是取代的或未取代的芳基。在一些实施方案中，R3是取代的或未取代的苯并噁二唑、取代的或未取代的3,4-二氢喹啉-2-酮、取代的或未取代的苯并二氧杂环戊烯、取代的或未取代的吲唑、取代的或未取代的吡唑、取代的或未取代的苯并三唑、取代的或未取代的1,3-二氢-3,1-苯并噁嗪-2-酮、取代的或未取代的1,4-苯并噁嗪-3-酮、取代的或未取代的3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪或取代的苯基。在一些实施方案中，R3是苯基，所述苯基取代有二-C1-6烷基氨基甲基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基羰基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、哌嗪基和环丙基-噁二唑基。在一些实施方案中，R3是取代的或未取代的杂环基。在一些实施方案中，R3是四氢吡啶。在一些实施方案中，R3是取代的或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R3是吡咯并[2,3-b]吡啶或取代的吡啶。在一些实施方案中，R3是吡啶，所述吡啶取代有三氟甲基、C1-6烷氧基、单或二-C1-6烷基氨基或吗啉基。在一些实施方案中，R3是选自下面的环：苯、吡啶、苯并噁二唑、3,4-二氢喹啉-2-酮、苯并二氧杂环戊烯、吲唑、苯并三唑、1,3-二氢-3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪或吡咯并[2,3-b]吡啶；其中所述环任选地取代有选自下面的取代基：C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、单或二-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基甲基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基羰基、吗啉基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基和环丙基-噁二唑基。
在另一方面，本文提供了式14化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003114750370000081
其中
R3是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R3是取代的芳基。在一些实施方案中，R3是取代的或未取代的3,4-二氢喹啉-2-酮或取代的或未取代的3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪。在一些实施方案中，R3是取代的或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R3是取代的吡唑、取代的吡啶、取代的或未取代的2,3-二氢-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪或取代的或未取代的3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪。在一些实施方案中，R3是取代有单或二-C1-6烷基氨基或吗啉基的吡啶。
在另一方面，本文提供了表1的化合物。
在另一方面，本文提供了药物组合物，其包含本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂，基本上由本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂组成，或由本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂组成。
在另一方面，本文提供了抑制血管粘附蛋白(VAP-1)的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，基本上由向哺乳动物施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐组成，或由向哺乳动物施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐组成。
在另一方面，本文提供了在有需要的受试者中治疗NASH的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文公开的药物组合物，基本上由向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文公开的药物组合物组成，或由向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文公开的药物组合物组成。
在另一方面，本文提供了本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗NASH的药物中的用途。
在另一方面，本文提供了本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其用于治疗NASH。
在另一方面，本文提供了本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其用于抑制VAP-1。
在另一方面，本文提供了用于抑制VAP-1的本文公开的组合物。
在另一方面，本文提供了在有需要的受试者中治疗由VAP-1介导的疾病的方法，所述方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或治疗有效量的本文公开的药物组合物，基本上由向该受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或治疗有效量的本文公开的药物组合物组成，或由向该受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或治疗有效量的本文公开的药物组合物组成。
在一些实施方案中，所述由VAP-1介导的疾病选自脂质和脂蛋白障碍、由于脂质累积引起的器官的慢性脂肪和纤维变性(尤其是甘油三酯的积累和随后的促纤维化途径的激活)而引起的病症和疾病、I型或II型糖尿病以及I型和II型糖尿病的临床并发症、慢性肝内或某些形式的肝外胆汁淤积性疾病、肝纤维化、急性肝内胆汁淤积性病症、由胆汁成分不当引起的阻塞性或慢性炎症性障碍、胃肠道病症伴随饮食脂肪和脂溶性饮食维生素摄入减少、炎症性肠病、肥胖症和代谢综合征(血脂异常、糖尿病和异常高体重指数的合并病症)、细胞内细菌或寄生性原生动物的持续感染、非恶性过度增殖性障碍、恶性过度增殖性障碍，特别是结肠腺癌和肝细胞癌、肝脂肪变性和相关综合征、乙型肝炎感染、丙型肝炎感染和/或与酒精诱发的肝硬化或病毒传播形式的肝炎相关的胆汁淤积和纤维化作用、慢性肝病或手术切除肝脏导致的肝衰竭或肝脏功能不全、急性心肌梗塞、急性中风、作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点发生的血栓形成、骨关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣和脑梗塞，或其任何组合。
在另一方面，本文提供了制备式1a或其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，
Figure BDA0003114750370000111
所述方法包括下面的，基本上由下面的组成或由下面的组成：
(a)将式2化合物与式3a化合物或式3b化合物反应以获得式1aa化合物：
Figure BDA0003114750370000112
Z-R3 (式3a)
HC≡CR (式3b)
Figure BDA0003114750370000113
其中
Boc是氨基保护基；
R1是氢或氟；
R3选自C1-6烷基、-R和-C≡C-R；
R是取代的或未取代的环，其任选地含有1至5个选自O、N或S的杂原子环成员，并且所述环是芳香族的或非芳香族的；并且
Z是硼酸(B(OH)2)或硼酸频哪醇酯；和
(b)在反应条件下从式1aa化合物中除去Boc以获得化合物式1a或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，通过以下方式获得式2化合物
(a)将式4化合物与肼反应以获得式5化合物：
Figure BDA0003114750370000121
Figure BDA0003114750370000122
其中X是F或Cl；
(b)在环化条件下将式5化合物反应以获得式6化合物：
Figure BDA0003114750370000123
和
(c)将式6化合物与式8化合物反应以获得式2化合物：
Figure BDA0003114750370000124
其中R1是氢或氟。
在一些实施方案中，所述环化条件包括在室温至90℃的温度下，将式5化合物与羰基二咪唑(CDI)在极性溶剂中反应。在一些实施方案中，R是选自下面的环：苯、吡啶、四氢吡啶、吡唑、苯并二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并二氧杂环己二烯、苯并噻唑、苯并噁二唑、苯并三唑、吲唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、3,4-二氢喹啉-2-酮、3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、1,3-二氢-3,1-苯并噁嗪-2-酮、2,3-二氢-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪和吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮，其中所述环任选地取代有选自下面的取代基：C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基、单或二-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基甲基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基磺酰基、吗啉基羰基、哌嗪基、吗啉基、三唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基和环丙基-噁二唑基。
发明详述
应注意，除非上下文另外明确指示，否则如在本文中和在所附的权利要求中，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数指示物。应进一步注意，本申请权利要求可以被撰写(draft)为排除任何任选的要素。因此，该陈述意指用作用于与列举要求保护的要素相结合的如“仅仅(solely)”、“仅(only)”等排他性术语的前提基础，或用作用于使用“负面”限制的前提基础。
如本文所用，术语“包含”或“包括”意指组合物和方法包括列举的要素，但不排除其它的要素。“基本上由”如本文定义的要素“组成”的组合物或方法将不排除不实质上影响要求保护的技术的基本和特征的其它材料或步骤。“由……组成”应意指排除超过其它成分的痕量元素和排除实质性方法步骤。由每一个这些过渡术语限定的实施方案在该技术的范围内。当一实施方案由这些术语中的一者(例如“包含”)限定时，应理解，本发明还包括替代的实施方案，如对于所述实施方案“基本上由……组成”和“由……组成”。
“实质上”或“基本上”意指几乎全部或完全地，例如一些给定量的95％、96％、97％、98％、99％或更多的一些给定数量。
如本文所使用，术语“约”将为本领域普通技术人员理解并将在一定程度上视其使用的上下文而变化。如果存在对本领域普通技术人员在考虑到其使用的背景时不清楚的该术语的使用，“约”将意指该特定术语至多加上或减去10％。
本文呈现了某些在数字前具有术语“约”的范围。术语“约”在本文中用于为其后的确切数字以及与该术语后的数字接近或近似的数字提供文字支持。在确定数字是否接近或近似于具体列举的数字时，该接近或近似的未列举数字可以是这样的数字：在给出数字的上下文中，该数字提供了具体列举的数字的基本等同形式。
在提供数值范围的情况下，应理解除非上下文另外明确指示，否则在该范围的上限与下限之间的各个中间值(至下限的单位的十分之一)和在该所陈述范围内的任何其它的所陈述值或中间值均涵盖在本发明技术内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在较小范围内，同时涵盖于本发明技术内，在所陈述范围内受到任何特定排除的限制。在所陈述的范围包括限制中的一者或两者的情况下，排除这些包括的限制中的任一者或两者的范围也包括在本发明技术中。
一般而言，“取代的”是指有机基团(例如，烷基)，其中一个或多个键合到其中所含的氢原子的键被键合到非氢或非碳原子的键替换。取代的基团还包括一个或多个键合到碳或氢原子的键被一个或多个键合到杂原子的键(包括双键或三键)替换的基团。本公开应理解为包括实施方案，其中例如“取代的烷基”任选地含有一个或多个烯烃和/或炔烃。除非另外规定，否则取代的基团将取代有一个或多个取代基。在一些实施方案中，取代的基团取代有1、2、3、4、5或6个取代基。取代基的实例包括：卤素(即F、Cl、Br和I)；羟基；烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环氧基；和杂环基烷氧基；芳基；杂芳基；环烷基；杂环基；羰基(氧代)；羧基；酯；氨基甲酸酯；尿烷；脲；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；硫醇；硫醚；亚砜；砜；磺酰基；磺酰胺；胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化合物；酰胺；脲；脒；胍；烯胺；二酰亚胺(imides)；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；亚胺；硝基；腈(即CN)等。如本文所用，“任选取代的”是指取代的或未取代的基团。因此，“任选取代的”和“取代的或未取代的”可以互换使用
取代的环基团，如取代的环基、取代的环烷基、取代的芳基、取代的杂环基和取代的杂芳基还包括环和稠合环系统，其中键合到氢原子的键被键合到碳原子的键替换。因此，取代的环基、取代的环烷基、取代的芳基、取代的杂环基和取代的杂芳基也可以取代有如下文定义的取代的或未取代的烷基、烯基和炔基。
如本文所用，术语“环(cyclic ring)”是指芳香族环或非芳香族环，其任选地含有一个或多个杂原子。示例性的杂原子包括，但不限于N、O、S或B。在一些实施方案中，所述环任选地含有1至5个选自O、N或S的杂原子环成员。在一些实施方案中，所述环任选地含有1至4个选自O、N或S的杂原子环成员。在一些实施方案中，所述环任选地含有1至3个选自O、N或S的杂原子环成员。环包括芳基、环烷基和杂环基。
如本文所用，“芳基”是指不含有杂原子的环状芳香族烃。芳基包含单环、双环和多环系统。因此，芳基包括，但不限于苯基、薁基、庚搭烯基(heptalenyl)、亚联苯基、引达省基(indacenyl)、芴基、菲基、亚三苯基、芘基、并四苯基、
Figure BDA0003114750370000151
基、联苯、蒽基、茚基、茚满基、戊搭烯基(pentalenyl)和萘基。在一些实施方案中，芳基在基团的环部分中含有6到14个碳原子，并且在其它实施方案中含有6到12个或甚至6-10个碳原子。尽管短语“芳基”包括含有稠环的基团，如稠合芳香族-脂肪族环系统(例如，苯并二氧杂环戊烯、茚满基、四氢萘基等)，其不包括具有键合到环成员中的一者的其它基团(如烷基或卤基)的芳基。相反，基团(如甲苯基)被称作取代的芳基。代表性的取代的芳基可以是单取代的或被取代超过一次。例如，单取代的芳基包括，但不限于2-取代的、3-取代的、4-取代的、5-取代的或6-取代的苯基或萘基，其可以取代有如上面列举的那些取代基。
如本文所用，术语“环烷基”是指环状烷基，诸如，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方案中，所述环烷基具有3至8个碳环成员，而在其它的实施方案中，环碳原子的数目范围从3到5个、3到6个或3到7个。环烷基进一步包括单环、双环和多环系统，例如下文描述的桥联环烷基；和稠环，诸如，但不限于十氢萘基等。在一些实施方案中，多环环烷基具有三个环。取代的环烷基可以被如上文定义的非氢和非碳基团取代一或多次。然而，取代的环烷基还包括被如上文定义的直链或支链烷基取代的环。代表性的取代的环烷基可以是单取代的或被取代超过一次，诸如，但不限于2,2-二取代、2,3-二取代、2,4-二取代、2,5-二取代或2,6-二取代的环己基，其可以被诸如上文列举的那些取代基取代。在一些实施方案中，环烷基具有一个或多个烯烃键，但其不是芳香族的。
如本文所用，术语“杂环基”包括含有3个或更多个环成员的芳环(也称作杂芳基)和非芳香族环化合物，所述环成员中的一个或多个是杂原子，诸如，但不限于N、O、S或B。在一些实施方案中，杂环基包括3至20个环成员，而其它的此类基团具有3至6、3至10、3至12或3至15个环成员。所述杂环基可以具有1至5个选自O、N或S的杂原子环成员。杂环基涵盖不饱和、部分饱和和饱和环系统，例如咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基。短语“杂环基”包括稠环物种，其包括包含稠合芳香族基团和稠合非芳香族基团的那些基团，例如苯并三唑基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己二烯基和苯并[1,3]二氧杂环戊烯基。该短语还包括含有杂原子的桥联多环系统(诸如，但不限于奎宁环基)。然而，该短语不包括含有键合到所述环成员的一者的其它基团(如烷基、氧代或卤基)的杂环基。相反，这些被称为“取代的杂环基”。杂环基包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、氧硫杂环己烷、二氧基(dioxyl)、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二硫杂环己二烯基、二氢二亚硫酰基(dihydrodithionyl)、高哌嗪基、奎宁环基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、中氮茚基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二硫杂环己二烯基、苯并氧硫杂环己二烯基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、三唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基(xanthinyl)、腺嘌呤基(adeninyl)、鸟嘌呤基(guaninyl)、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫杂萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二氧杂环己二烯基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基和四氢喹啉基。代表性的取代的杂环基团可以被单取代或取代一次以上，例如，但不限于吡啶基或哌嗪基，其被例如上面列出的那些的各种取代基2-，3-，4-，5-或6-取代，或被双取代。
如本文所用，术语“杂芳基”是指包含5个或更多个环成员的芳族环化合物，其中一个或多个是杂原子，例如但不限于N、O、S或B。在一些实施方案中，从N、O或S中选择1或多个杂原子。在一些实施方案中，从N、O或S中选择1至4个杂原子。在一些实施方案中，从N、O或S中选择1至5个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基包括5至14个环成员，而其他此类基团具有5至6、5至9、5至10、6至9、6至10或6个到14个环成员。例如，5元杂芳基具有5个环成员；6元杂芳基具有6个环成员；9元杂芳基具有9个环成员(例如但不限于苯并噻吩)。杂芳基基团包括但不限于诸如吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基的基团。尽管短语“杂芳基”包括稠合的环化合物，例如吲哚基和2,3-二氢吲哚基，但是该短语不包括具有键合到一个环成员上的其他基团(例如烷基)的杂芳基。相反，具有这种取代的杂芳基被称作“取代的杂芳基”。代表性的取代的杂芳基基团可以被那些如上文所列的各种取代基取代一次或多次。唑基是包含氮原子和选自氮、硫和氧的至少一个其他原子作为环的一部分的5元杂芳基。唑基包括咪唑、吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑、戊唑、噁唑、异噁唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻唑、异噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,5-噻二唑和1,3,4-噻二唑。
如本文所用，术语“烷基”是指脂肪族烃基，其涵盖直链和支链烃基。在一些实施方案中，烷基具有1至约20个碳原子、1至12个碳、1至8个碳、1至6个碳或1至4个碳原子。例如，C1-6烷基是指具有1至6个碳的脂肪族烃，其包括甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基等。
如本文所用，术语“羟基”定义为-OH。
本文所用的术语“烷氧基”，除非本文特别定义，是指通过用如上所定义的烷基取代羟基的氢原子而形成的基团。例如，C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、异戊氧基等。
此外，术语“卤素”是指氟、溴、氯和碘。
此外，术语“氨基”定义为-NH2，术语“烷基氨基”是指单或二烷基取代的氨基。例如，C1-6烷基氨基包括单-或二-C1-6烷基取代的氨基。
此外，术语“烷硫基”定义为-SR(其中R为烷基)，术语“氰基”定义为-CN。
本领域技术人员将理解，本技术的化合物可表现出互变异构、构象异构、几何异构和/或旋光异构现象。由于说明书和权利要求书中的结构图只能代表可能的互变异构、构象异构、光学异构或几何异构形式中的一种，因此应理解，本技术涵盖任何互变异构、构象异构、光学异构和/或几何异构形式的各种形式的具有本文所述一种或多种用途的化合物，以及这些各种不同形式的混合物。如本文所用，“异构体”是指化合物的互变异构体、构象异构体、光学异构体、几何异构体或其任何组合。如本文所用，结构异构体不包括在“异构体”的含义中。
如本领域技术人员容易理解的，各种各样的官能团和其他结构可表现出互变异构，并且本文所述化合物的所有互变异构体均在本技术范围内。
化合物的立体异构体，也称为“光学异构体”，包括结构的所有手性、非对映异构和外消旋形式，除非明确指出具体的立体化学。因此，如从描述中显而易见的，用于本技术的化合物包括在任何或所有立体原子上的富集或拆分的光学异构体。为了基本不含它们的对映异构体或非对映异构体，外消旋混合物和非对映异构体混合物以及单独的旋光异构体都可以被分离或合成，这些都在本技术范围内。
“药学上可接受的”是指不是生物学上或其他方面不期望的材料，例如，该材料可以掺入施用于患者的药物组合物中而不会引起任何不希望的生物学效应或以有害方式与任何包含其的组合物中的其他组分相互作用。当术语“药学上可接受的”用于指代药物载体或赋形剂时，暗示该载体或赋形剂已达到毒理学和生产测试的要求标准，或包含在美国食品和药物管理局编写的《非活性成分指南》中。
通常，提及能够被保护的某些部分(例如羟基，胺，羰基等)包括本公开的一些实施方案中的保护基。例如，在一些实施方案中，本文所包括的-OH部分还包括-OP，其中P是保护基。如本文所指，保护基团可以由本领域普通技术人员选择，并且包括本领域阐述的记载在诸如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene合P.G.M.Wuts,Greene's protective groups in organic synthesis,JohnWiley&Sons(2006)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents forOrganicSynthesis,John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette,ed.,EncyclopediaofReagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后续版本中的基团和策略。
“受试者”是指已经或将成为治疗、观察或实验对象的动物，例如哺乳动物(包括人)。除非另有说明，否则“受试者”和“患者”可以互换使用。本文所述的方法可用于人类治疗和/或兽医应用。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是人。
术语“治疗有效量”和“有效量”可互换使用，并且是指当施用于需要这种治疗的患者(例如人)一剂或多剂时，足以实现如下定义的有效治疗的化合物的量。治疗有效量将取决于患者、所治疗的疾病、患者的体重和/或年龄、疾病的严重程度或由合格的处方者或护理者确定的施用方式。
术语“治疗”是指出于以下目的而施用本文公开的化合物：(i)延迟疾病的发作，即，导致疾病的临床症状不发展或延迟其发展；(ii)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；和/或(iii)减轻正在引起临床症状的恶化或其严重性的疾病。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本技术所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料也可以用于本技术的实践或测试中，但是本文描述了代表性的示例性方法和材料。
本发明技术提供了对VAP-1具有抑制活性的化合物或其盐，即式X化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003114750370000201
其中
R1是氢或氟；和
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-R和-C≡C-R；
其中所述R是取代的或未取代的环，其任选地含有1至5个选自O、N或S的杂原子环成员，并且所述环是芳香族的或非芳香族的。
在式X化合物的一些实施方案中，R是取代的或未取代的芳基。在式X化合物的一些实施方案中，R是取代的或未取代的苯基。在式X化合物的一些实施方案中，R是取代的或未取代的杂芳基。在式X化合物的一些实施方案中，R是取代的或未取代的非芳香族杂环基。
在式X化合物的一些实施方案中，所述取代的或未取代的环选自取代的或未取代的苯、取代的或未取代的吡啶、取代的或未取代的四氢吡啶、取代的或未取代的吡唑、取代的或未取代的苯并二氧杂环戊烯、取代的或未取代的2,3-二氢苯并二氧杂环己二烯、取代的或未取代的苯并噻唑、取代的或未取代的苯并噁二唑、取代的或未取代的苯并三唑、取代的或未取代的吲唑、取代的或未取代的吡咯并[2,3-b]吡啶、取代的或未取代的3,4-二氢喹啉-2-酮、取代的或未取代的3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪、取代的或未取代的1,4-苯并噁嗪-3-酮、取代的或未取代的1,3-二氢-3,1-苯并噁嗪-2-酮、取代的或未取代的2,3-二氢-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、取代的或未取代的吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、取代的或未取代的3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪和取代的或未取代的吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮。
在式X化合物的一些实施方案中，R2和R3不能同时为氢、卤素、C1-6烷基、-R或-C≡C-R。在式X化合物的一些实施方案中，R2和R3不能同时为氢、卤素或C1-6烷基。式X化合物的一些实施方案中，R2和R3不能同时为氢。在式X化合物的一些实施方案中，R2和R3不能同时为卤素。在式X化合物的一些实施方案中，R2和R3不能同时为C1-6烷基。在式X化合物的一些实施方案中，R2和R3不能同时为–R或-C≡C-R。在式X化合物的一些实施方案中，R2和R3不能同时为–R。在式X化合物的一些实施方案中，R2和R3不能同时为-C≡C-R。
在另一方面，本文提供了下面的式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003114750370000221
其中
R1是氢或氟,
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-R和-C≡C-R；
其中R2和R3不能同时为氢、卤素、C1-6烷基、-R或-C≡C-R；
其中所述R是选自下面的环苯、吡啶、四氢吡啶、吡唑、苯并二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并二氧杂环己二烯、苯并噻唑、苯并噁二唑、苯并三唑、吲唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、3,4-二氢喹啉-2-酮、3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、1,3-二氢-3,1-苯并噁嗪-2-酮、2,3-二氢-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪和吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；
其中所述环任选地取代有选自下面的取代基：C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基、单或二-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基甲基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基磺酰基、吗啉基羰基、哌嗪基、吗啉基、三唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基和环丙基-噁二唑基。
在根据本发明技术的式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐中，R1可以优选地为氟。在式1化合物的一些实施方案中，R1为氢。
在式1化合物的一些实施方案中，R2为氢且R3为卤素、-R或-C≡C-R。
另外，在根据本发明技术的式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐中，R2和R3各自独立地选自氢、卤素和-R，其中R2和R3不能同时为氢、卤素或-R。在一些实施方案中，R2可以是氢且R3可以是卤素或-R。在一些实施方案中，R2为氢且R3为卤素或-C≡C-R。在一些实施方案中，R2为氢且R3是–R。在一些实施方案中，R2为氢且R3是-C≡C-R。
在式1化合物的一些实施方案中，R是选自苯和吡唑的环。在一些实施方案中，所述环取代有选自C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和哌嗪基的取代基。
在式1化合物的一些实施方案中，R1为氟，R2为氢，R3为卤素或-R，其中所述R是选自苯和吡唑的环，其中所述环取代有选自C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和哌嗪基的取代基。
在根据本发明技术的式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐中，R可以优选地选自苯、吡啶、四氢吡啶、吡唑、苯并二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并二氧杂环己二烯、苯并噻唑、苯并噁二唑、苯并三唑、吲唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、3,4-二氢喹啉-2-酮、3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮和1,3-二氢-3,1-苯并噁嗪-2-酮。更优选地，R可以是选自苯和吡唑的环。所述环可以取代有选自C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和哌嗪基的取代基。
在式1化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为氟、R2为氢、R3为卤素或-R，其中R是选自苯和吡唑的环，其中所述环取代有选自C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和哌嗪基的取代基。
在另一方面，本文提供了式11化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003114750370000231
其中，
R3是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
在式11化合物的一些实施方案中，R3是取代的芳基。在式11化合物的一些实施方案中，R3是取代的苯基。在式11化合物的一些实施方案中，R3是取代的或未取代的苯并二氧杂环戊烯、取代的或未取代的苯并噁二唑或苯基，其中所述苯基取代有C1-6烷基羰基氨基或噁唑基。
在另一方面，本文提供了式12化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003114750370000241
其中：
R3是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。在式12化合物的一些实施方案中，R3是取代的或未取代的芳基。在式12化合物的一些实施方案中，R3是取代的或未取代的杂芳基。
在式12化合物的一些实施方案中，R3是取代的或未取代的苯并二氧杂环戊烯、取代的或未取代的2,3-二氢苯并二氧杂环己二烯、取代的或未取代的3,4-二氢喹啉-2-酮、取代的或未取代的苯并噻唑、取代的或未取代的苯并噁二唑、取代的苯或取代的吡啶。在式12化合物的一些实施方案中，所述苯或所述吡啶取代有三氟甲基、氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基磺酰基、吗啉基、三唑基和噁唑基。
在另一方面，本文提供了式13化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003114750370000242
其中
R3是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的环。
在式13化合物的一些实施方案中，R3是取代的或未取代的芳基。在式13化合物的一些实施方案中，R3是取代的或未取代的苯并噁二唑、取代的或未取代的3,4-二氢喹啉-2-酮、取代的或未取代的苯并二氧杂环戊烯、取代的或未取代的吲唑、取代的或未取代的吡唑、取代的或未取代的苯并三唑、取代的或未取代的1,3-二氢-3,1-苯并噁嗪-2-酮、取代的或未取代的1,4-苯并噁嗪-3-酮、取代的或未取代的3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪或取代的苯基。
在式13化合物的一些实施方案中，R3为苯基，其取代有二-C1-6烷基氨基甲基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基羰基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、哌嗪基和环丙基-噁二唑基。
在式13化合物的一些实施方案中，R3为取代的或未取代的杂环基团。在式13化合物的一些实施方案中，R3为四氢吡啶。
在式13化合物的一些实施方案中，R3是取代的或未取代的杂芳基。在式13化合物的一些实施方案中，R3为吡咯并[2,3-b]吡啶或取代的吡啶。在式13化合物的一些实施方案中，R3为吡啶，其取代有三氟甲基、C1-6烷氧基、单或二-C1-6烷基氨基或吗啉基。
在式13化合物的一些实施方案中，R3为选自下面的环：苯、吡啶、苯并噁二唑、3,4-二氢喹啉-2-酮、苯并二氧杂环戊烯、吲唑、苯并三唑、1,3-二氢-3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪或吡咯并[2,3-b]吡啶；其中所述环任选地取代有选自下面的取代基：C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、单或二-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基甲基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基羰基、吗啉基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基和环丙基-噁二唑基。
在另一方面，本文提供了式14化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003114750370000261
其中
R3是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
在式14化合物的一些实施方案中，R3是取代的芳基。
在式14化合物的一些实施方案中，R3是取代的或未取代的3,4-二氢喹啉-2-酮或取代的或未取代的3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪。
在式14化合物的一些实施方案中，R3是取代的或未取代的杂芳基。在式14化合物的一些实施方案中，R3是取代的吡唑、取代的吡啶、取代的或未取代的2,3-二氢-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪或取代的或未取代的3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪。在式14化合物的一些实施方案中，R3为吡啶，其取代有单或二-C1-6烷基氨基或吗啉基。
说明书中提供的化合物是VAP-1的抑制剂。VAP-1抑制剂可以，例如通过确定半抑制浓度(IC50)来测定VAP-1抑制。本文提供了一种用于确定VAP-1的IC50的方法。
在一个实施方案中，所述化合物是VAP-1的抑制剂。选择性可以，例如通过比较VAP-1的抑制与其它胺氧化酶(诸如MAO-A(单胺氧化酶-A)、MAO-B(单胺氧化酶-B)和DAO(二胺氧化酶))的抑制来确定。在一个实施方案中，所述“显著高的抑制活性”意指由体外酶分析(体外酶测定)测试获得的VAP-1的IC50比MAO-A的IC50低至少3000倍，比MAO-B的IC50低至少100倍，或比DAO的IC50低至少100倍。在一替代性实施方案中，“显著高的抑制活性”意指由体外酶分析(体外酶测定)测试获得的VAP-1的IC50比MAO-A的IC50低至少3000倍，比MAO-B的IC50低至少100倍，以及比DAO的IC50低至少100倍。
在另一方面，式X化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，或式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐选自下面的化合物或其药学上可接受的盐：
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
N-[4-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]苯基]乙酰胺；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
N-[4-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]吡啶-2-基]乙酰胺；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
6-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-5-基)-2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
N-[5-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
6-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-8-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮盐酸盐；
N-[4-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基]苯基]乙酰胺；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-2-[(二甲基氨基)甲基]苯基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(1,2,5-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H-吲唑-6-基)[1,2,4]三唑并[4,a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H-苯并三唑-6-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
7-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮盐酸盐；
6-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐；
6-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-8-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮盐酸盐；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(4-甲基磺酰基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(4-哌嗪-1-基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
6-[2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
6-[2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(1-乙基吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基-]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]乙炔基-]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(6-吗啉代-3-吡啶基)乙炔基-]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙炔基-]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基-]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基-]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
6-[2-[2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]乙炔基-]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮；和
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-7-基)乙炔基-]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮。
至于式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，更优选的化合物可以是选自下面的化合物或其药学上可接受的盐的化合物：
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；和
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(1-乙基吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮。
式1化合物或其药学上可接受的盐可以顺式或反式结构的几何异构体存在。因此，除非另外指示，否则式1化合物或其盐包含顺式和反式结构的几何异构体。
本发明技术的式1化合物可以是药学上可接受的盐的形式。本文使用的术语“药学上可接受的盐”代表本发明技术的化合物的盐或两性离子形式，其是水溶性或油溶性或可分散性的；其适用于治疗疾病而无异常毒性、刺激和过敏反应；其满足合理的收益/风险比；以及其对其预期用途有效。所述盐可以在化合物的最终分离和纯化期间制备或通过例如将处于游离碱形式的适当的化合物与适合的酸反应分别制备。这些盐包括常规的酸加成盐，例如衍生自无机酸的盐，该无机酸诸如盐酸、溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸或硝酸；和衍生自有机酸的盐，该有机酸诸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、柠檬酸、顺式丁烯二酸、丙二酸、甲磺酸、酒石酸、苹果酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反式丁烯二酸、对甲苯磺酸、草酸或三氟乙酸。此外，所述盐包括常规的金属盐类型，例如衍生自金属的盐，该金属诸如锂、钠、钾、镁或钙。所述酸加成盐或金属盐可根据常规的方法制备。
根据本发明技术的式1化合物或其立体异构体或其盐可以通过各种方法制备。例如，根据本发明技术的式1a化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐可以通过包含下面的步骤制备：将式2化合物与式3a化合物或式3b化合物反应，得到式1aa化合物的步骤；和所述式1aa化合物的脱保护的步骤。
Figure BDA0003114750370000321
Figure BDA0003114750370000331
Z-R3 (式3a)
HC≡CR (式3b)
在所述式1a、1aa、2、3a和3b中，Boc是胺保护基(例如，叔丁氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、苄基氧基羰基(CBZ)、三苯基甲基(trityl)等)和Z是硼酸(B(OH)2)或硼酸频哪醇酯，以及R、R1和R3与上文所定义相同。
上面的式2化合物与市售式3a化合物的反应可通过Suzuki反应进行。所述反应可通过使用钯催化剂进行。所述钯催化剂包括二乙酸钯(Pd(OAc)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)或二[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf)2)等。在钯催化剂下进行的反应中，除所述钯催化剂的外，可以加入配体和碱。所述配体包括(S)-2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联萘(BINAP)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、(三-O-甲苯基)膦(P(O-Tol)3)等，且所述碱包括无机碱，如碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、氟化钾(KF)、氟化铯(CsF)、氢氧化钠(NaOH)、膦酸钾(K3PO4)、叔丁醇钠(tert-BuONa)、叔丁醇钾(tert-BuOK)等。
该反应可以在50℃至150℃，优选地80℃至110℃范围内的温度，于非极性有机溶剂(如苯或甲苯)或极性溶剂(如二噁烷、四氢呋喃、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺等)中进行。其它的反应条件，包括例如，反应时间可以通过常规的Suzuki反应的反应条件确定(BarbaraCzako和Laszlo Kurti,STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED REACTIONSin ORGANIC SYNTHESIS,2005)。
另外，式2化合物和市售式3b化合物(即乙炔衍生物)的反应可以使用钯试剂(如双(三苯基膦)二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)等)和碘化铜通过Sonogashira偶联反应进行。所述偶联反应可以在室温下或加热的温度，例如在20℃至60℃范围内的温度中进行。此外，为了改善反应速率和反应产率，所述偶联反应可以在碱(如二异丙胺、三乙胺等)和配体(如三苯基膦等)存在下进行。
式1aa化合物的脱保护可以通过除去氨基保护基的常规的方法进行。例如，所述脱保护可以通过使用溶解在有机溶剂(如乙醚、1,4-二噁烷等)中的盐酸除去处于游离胺形式的氨基保护基或处于盐酸盐形式的氨基保护基进行。
式2化合物可以根据下面的反应方案1制备。
反应方案1.
Figure BDA0003114750370000351
在反应方案1，R1和Boc如上面所定义的一样。
式4化合物是市售可得的。式4化合物可以通过与肼反应转化成式5化合物。所述肼引入反应可以在溶剂(如四氢呋喃等)中，在约70℃进行(例如WO2015/014283等)。
式5化合物可以通过环化反应转化成式6化合物。所述环化反应可以在室温至90℃范围内的温度，于极性溶剂(如四氢呋喃或乙腈等)中，通过使用羰基二咪唑(CDI)进行(例如WO 2015/014283等)。
式6化合物可以通过与式7化合物的Mitsunobu反应或通过与式8化合物的偶联反应转化成式2化合物。
上面的式6化合物与式7化合物的反应可以通过Mitsunobu反应进行。例如，所述反应可以在三苯膦或三正丁基膦存在下使用偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)进行。反应溶剂可以为极性有机溶剂，如二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等。该反应可以在0℃至室温下进行，且有时可以在较高温度下进行。其它反应条件，包括反应时间可以为由常规的Mitsunobu反应的反应条件确定(Barbara Czako和LaszloKurti,STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS,2005)。
式6化合物与式8化合物的偶联反应可以在碱和溶剂存在下进行。所述碱可以为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等，且所述溶剂可以为有机溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃等。另外，所述反应可以在室温至100℃下进行。
式8化合物可以由式7化合物的氯化反应获得。所述氯化反应可以在常规的无机碱和有机溶剂存在下进行。
式7化合物(其中R1为氢(式7a化合物))是市售可得的，并且式7化合物(其中R1为氟(式7b化合物))可以根据下面的反应方案2来制备。
反应方案2：
Figure BDA0003114750370000361
在反应方案2中，TBDMS是叔丁基二甲基甲硅烷，其是羟基保护基且Boc如上文所定义的一样。
式9化合物是市售可以得的且可以以根据已知的方法制备(例如，WO2013/163675等)。式9化合物可以通过偕二氟烯基化反应转化成式10化合物。偕二氟烯基化反应可以在碱(如叔丁醇钾(tert-BuOK)、双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(LiHMDS)等)存在下使用氟化砜(如二氟甲基2-吡啶基砜)进行。所述反应溶剂可以为有机溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等)，且该反应可以在-40℃至0℃之间的温度进行(Yanchuan Zhao；Weizhou Huang；Lingui Zhu；Jinbo Hu,Organic Letters,12,第1444-1447页,2010)等。
式10化合物可以通过羟基保护基(TBDMS)的脱保护基反应转化成式7b化合物。所述羟基保护基的脱保护基反应可以根据已知方法进行(Theodora W.Greene and PeterG.M.Wuts,Protective groups in organic synthesis,第3版,1999)。例如，羟基保护基(TBDMS)的脱保护反应可以在室温，于溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃等)中，使用有机盐(如四丁基氟化铵(TBAF)等)进行W.Green；P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,127-141,708-711,1999)。
根据本发明技术的三唑并吡啶-3-酮，即式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其具有对VAP-1的抑制活性，且因此可以有效地应用于预防或治疗由VAP-1介导的疾病。优选地，根据本发明技术的式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐可以有效地应用于预防治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在一些实施方案中，本文提供的是根据本技术的三唑并吡啶-3-酮，即式1化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐在用于制备预防和/或治疗以下的药物中的用途：脂质和脂蛋白障碍(诸如，但不限于高胆固醇血症、高甘油三酯血症和动脉粥样硬化)、由于脂质累积引起的器官的慢性脂肪和纤维变性
(尤其是甘油三酯的积累和随后的促纤维化途径的激活)而引起的病症和疾病(诸如，但不限于NASH和肝脏的慢性胆汁淤积病症、肾脏的肾小球硬化和糖尿病性肾病、眼睛的黄斑变性和糖尿病性视网膜病以及神经退行性疾病，例如脑部的阿尔兹海默病或周围神经系统的糖尿病性神经性病变)、I型或II型糖尿病以及I型和II型糖尿病的临床并发症(诸如，但不限于糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病或周围动脉闭塞性疾病(PAOD))、慢性肝内或某些形式的肝外胆汁淤积性病症、肝纤维化、急性肝内胆汁淤积性病症、由胆汁成分不当引起的阻塞性或慢性炎症性障碍(诸如，但不限于胆石症，也称为胆固醇胆结石)、胃肠道病症伴随饮食脂肪和脂溶性饮食维生素摄入减少、炎症性肠病、肥胖症和代谢综合征(血脂异常、糖尿病和异常高体重指数的合并病症)、细胞内细菌或寄生性原生动物的持续感染、非恶性过度增殖性障碍、恶性过度增殖性障碍(诸如，但不限于不同形式的癌症，特别是某些形式的乳腺癌、肝癌或结肠癌，或选自肝细胞癌、结肠腺瘤和息肉病的疾病)，特别是结肠腺癌和肝细胞癌、肝脂肪变性和相关综合征、乙型肝炎感染、丙型肝炎感染和/或与酒精诱发的肝硬化或病毒传播形式的肝炎相关的胆汁淤积和纤维化作用、慢性肝病或手术切除肝脏导致的肝衰竭或肝脏功能不全、急性心肌梗塞、急性中风、作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点发生的血栓形成、骨关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、脑梗塞，单独或它们的任何组合。
在一些实施方案中，本文公开的化合物和/或药物组合物用于预防和/或治疗慢性肝内病症，如原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性熟悉的胆汁淤积症(PFIC)、酒精诱发的肝硬化以及相关的胆汁淤积，某些形式的肝外胆汁淤积症或肝纤维化。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗慢性肝内病症和/或某些形式的肝外胆汁淤积疾病的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，所述慢性肝内病症选自PBC、PSC、PFIC和酒精引起的肝硬化及相关的胆汁淤积。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗肝纤维化的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗脂质和脂蛋白障碍的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，所述脂质和脂蛋白障碍选自高胆固醇血症、高甘油三酯血症和动脉粥样硬化。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗由于脂质累积引起的器官的慢性脂肪和纤维变性，尤其是甘油三酯的积累和随后的促纤维化途径的激活而引起的病症和疾病的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，所述由于脂质累积引起的器官的慢性脂肪和纤维变性，尤其是甘油三酯的积累和随后的促纤维化途径的激活而引起的病症和疾病选自NASH和肝脏的慢性胆汁淤积病、肾脏的肾小球硬化和糖尿病性肾病、眼睛的黄斑变性和糖尿病性视网膜病以及神经退行性疾病。在一些其他实施方案中，所述神经退行性疾病选自脑的阿尔兹海默病和周围神经系统的糖尿病性神经性病变。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗I型或II型糖尿病以及I型和II型糖尿病的临床并发症的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗I型糖尿病的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗II型糖尿病的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗I型和II型糖尿病的一种或多种临床并发症的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，所述I型和II型糖尿病的临床并发症选自糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病和周围动脉闭塞性疾病(PAOD)，或其任何组合。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗急性肝内胆汁淤积性病症的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗由胆汁成分不当引起的阻塞性或慢性炎症性障碍的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，所述由胆汁成分不当引起的阻塞性或慢性炎症性障碍是胆石症，又称胆固醇胆结石。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗胃肠道病症伴随饮食脂肪和脂溶性饮食维生素摄取减少的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗炎症性肠病的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗肥胖症和代谢综合征的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗细胞内细菌或寄生性原生动物的持续感染的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗非恶性过度增殖性障碍的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗恶性过度增殖性障碍的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，所述恶性过度增殖性障碍选自不同形式的癌症，特别是某些形式的乳腺癌、肝癌或结肠癌，或选自肝细胞癌、结肠腺瘤和息肉病的疾病。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗结肠腺癌的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗肝细胞癌的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗肝脂肪变性和相关综合征的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗乙型肝炎感染的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗丙型肝炎感染的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗与酒精诱发的肝硬化或病毒传播形式的肝炎相关的胆汁淤积和纤维化作用的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗慢性肝病或手术切除肝脏导致的肝衰竭或肝脏功能不全的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗急性心肌梗塞的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗急性中风的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点发生的血栓形成的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗骨关节炎的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗牛皮癣的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的是在有需要的患者中治疗脑梗塞的方法，该方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
因此，本技术包括用于抑制血管粘附蛋白-1(VAP-1)的药物组合物，其包含治疗有效量的式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分。在一个实施方案中，本技术提供了一种用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物组合物，其包含治疗有效量的式1化合物或立体异构体或药学上可接受的盐作为有效成分。在一些实施方案中本文提供的用于预防或治疗NASH的药物组合物，其包含(基本上由以下组成或由以下组成)：治疗有效量的式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一方面，本技术提供了用于预防或治疗糖尿病性肾病的药物组合物，其包含(基本上由以下组成或由以下组成)：治疗有效量的式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一方面，本技术提供了用于预防或治疗原发性硬化性胆管炎的药物组合物，其包含(基本上由以下组成或由以下组成)：治疗有效量的式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一些实施方案中，本文公开的化合物可以与一种或多种另外的疗法组合，用于预防或治疗适于通过抑制VAP-1进行治疗的疾病或病症。
在一些实施方案中，本文公开的组合物包含至少一种另外的活性剂。
示例性的所述的另外的活性剂包括但不限于以下的一种或多种：ACE抑制剂、乙酰基CoA羧化酶抑制剂、腺苷A3受体激动剂、脂联素受体激动剂、AKT蛋白激酶抑制剂、AMP-激活的蛋白激酶(AMPK)、糊精受体激动剂、血管紧张素IIAT-1受体拮抗剂、凋亡信号激酶1抑制剂、Autotaxin抑制剂、生物活性脂质、降钙素激动剂、胱天蛋白酶抑制剂、胱天蛋白酶-3刺激剂、组织蛋白酶抑制剂、小窝蛋白1抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CCR3趋化因子拮抗剂、CCR5趋化因子拮抗剂、氯离子通道刺激剂、CNR1抑制剂、细胞周期蛋白D1抑制剂、细胞色素P4507A1抑制剂、DGAT1/2抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、内皮唾酸蛋白调节剂、嗜酸性粒细胞趋化因子配体抑制剂、细胞外基质蛋白质调节剂、法尼醇X受体激动剂、脂肪酸合酶抑制剂、FGF1受体激动剂、成纤维细胞生长因子(FGF-15、FGF-19、FGF-21)配体、半乳凝素-3抑制剂、胰高血糖素受体激动剂、胰高血糖素样肽1激动剂、G-蛋白偶联胆汁酸受体1激动剂、Hedgehog(Hh)调节剂、丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂、肝细胞核因子4α调节剂(HNF4A)、肝细胞生长因子调节剂、HMG CoA还原酶抑制剂、IL-10激动剂、IL-17拮抗剂、回肠钠胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、胰岛素致敏物、整联蛋白调节剂、白介素-1受体-相关的激酶4(IRAK4)抑制剂、Jak2酪氨酸激酶抑制剂、酮己糖激酶抑制剂、Klothoβ刺激剂、5-脂氧合酶抑制剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂,肝X受体、LPL基因刺激剂、溶血磷脂酸-1受体拮抗剂、赖氨酰氧化酶同系物2抑制剂、基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂、MEKK-5蛋白激酶抑制剂、膜铜胺氧化酶(VAP-1)抑制剂、蛋氨酸氨基肽酶-2抑制剂、甲基CpG结合蛋白2调节剂、MicroRNA-21(miR-21)抑制剂、线粒体解偶联剂、髓磷脂碱性蛋白刺激剂、NACHT LRR PYD结构域蛋白质3(NLRP3)抑制剂、NAD-依赖性脱乙酰基酶sirtuin刺激剂、NADPH氧化酶抑制剂(NOX)、烟酸受体1激动剂、P2Y13嘌呤受体刺激剂、PDE3抑制剂、PDE4抑制剂、PDE5抑制剂、PDGF受体β调节剂、磷脂酶C抑制剂、PPARα激动剂、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂、PPARγ调节剂、蛋白酶-激活受体-2拮抗剂、蛋白激酶调节剂、Rho相关蛋白激酶抑制剂、钠葡萄糖转运体-2抑制剂、SREBP转录因子抑制剂、STAT-1抑制剂、硬脂酰CoA去饱和酶-1抑制剂、细胞因子信号传导-1刺激剂的抑制剂、细胞因子信号传导-3刺激剂的抑制剂、转化生长因子β(TGF-β)、转化生长因子β激活激酶1(TAK1)、甲状腺激素受体β激动剂、TLR-4拮抗剂、转谷氨酰胺酶抑制剂、酪氨酸激酶受体调节剂、GPCR调节剂、核激素受体调节剂、WNT调节剂和YAP/TAZ调节剂。JAK抑制剂的实例包括但不限于filgotonib和托法替尼。凋亡信号激酶抑制剂的非限制性实例是selonsertib。
式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及至少一种另外的活性剂可以以任何顺序或者甚至同时施用。多种活性剂可以以单一、统一的形式或以多种形式提供(仅作为示例，作为单个丸剂或作为两个独立的丸剂)。活性剂之一可以多剂量给予，或者两种都可以多剂量给予。如果不是同时施用，则多剂量之间的时间间隔可能从大于零周到小于四周不等。另外，组合方法、组合物和制剂不限于仅使用两种试剂。
本技术的药物组合物可以包含药学上可接受的载体，如稀释剂、崩解剂、甜味剂、助流剂或调味剂，可以配制成口服剂型，如片剂、胶囊剂、粉剂、微粒体、混悬剂、乳剂或糖浆剂；或肠胃外剂型，如外用液体、外用悬浮液、外用乳剂、凝胶剂(软膏等)、吸入剂、喷雾剂、注射剂等。所述剂型可以制成各种形式，例如，单次施用或多次施用的剂型。
本技术的药物组合物可包括赋形剂，如乳糖、玉米淀粉等，助流剂，如硬脂酸镁等，乳化剂，悬浮剂，稳定剂和等渗剂等。如果需要，可以添加甜味剂和/或调味剂。示例性的赋形剂包括但不限于聚乙二醇(PEG)、氢化蓖麻油(HCO)、克列莫佛、碳水化合物、淀粉(例如玉米淀粉)、无机盐、抗微生物剂、抗氧化剂、粘合剂/填充剂、表面活性剂、润滑剂(例如硬脂酸钙或硬脂酸镁)、助流剂，如滑石粉、崩解剂、稀释剂、缓冲剂、酸、碱、薄膜衣，其组合等。
特定的碳水化合物赋形剂包括，如单糖，例如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖，如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖，如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等；醛糖醇，如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇(葡萄糖醇)、吡喃糖基山梨糖醇、肌醇等。
无机盐或缓冲剂包括但不限于：柠檬酸、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硝酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠及其组合。
用于本公开的合适的抗氧化剂包括例如，抗坏血酸棕榈酸酯，丁基羟基茴香醚，丁基羟基甲苯，次磷酸，单硫代甘油，丙基没食子酸酯，亚硫酸氢钠，甲醛次硫酸钠，偏亚硫酸氢钠及其组合。
额外的示例性赋形剂包括表面活性剂，如聚山梨酸酯，例如“Tween20”和“Tween80”，以及普卢兰尼克如F68和F88(二者均可从BASF、MountOlive、NJ获得)、山梨聚糖酯、脂质(例如，磷脂(如卵磷脂和其他磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺)、脂肪酸和脂肪酯、类固醇(如胆固醇)和螯合剂(如EDTA)、锌和其它此类合适的阳离子。
此外，本文公开的组合物可以任选地包括一种或多种酸或碱。可以使用的酸的非限制性实例包括选自由以下组成的那些酸：盐酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、富马酸及其组合。非限制性实例的合适的碱包括选自以下的碱：氢氧化钠、乙酸钠、氢氧化铵、氢氧化钾、乙酸铵、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、甲酸钠、硫酸钠、硫酸钾、富马酸钾和其组合。
组合物中任何单独的赋形剂的量将根据赋形剂的作用、活性剂组分的剂量要求以及组合物的特殊需要而变化。
然而，通常，赋形剂在组合物中的存在量为约1％至约99％重量，优选为约5％至约98％重量，更优选为约15％至约95％重量。通常，本公开的组合物中存在的赋形剂的量选自以下：至少为其约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或甚至95％重量。
本技术的组合物可以口服或胃肠外施用，包括吸入、静脉内、腹膜内、皮下、直肠和局部施用途径。因此，本技术的组合物可以配制成各种形式，例如片剂、胶囊、水溶液、悬浮液等。就口服片剂而言，可以常规地向其中添加载体例如乳糖、玉米淀粉和润滑剂，例如硬脂酸镁。就口服的胶囊而言，乳糖和/或干燥的玉米淀粉可以用作稀释剂。当需要口服水悬浮液时，可以将活性成分与乳化剂和/或悬浮剂混合。如果需要，可以向其中添加某些甜味剂和/或调味剂。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内施用，通常制备活性成分的无菌溶液，并且溶液的pH应适当调节和缓冲。对于静脉内施用，应控制溶质的总浓度，以使制剂等渗。本技术的组合物可以是含有药学上可接受的载体(例如pH值为7.4的盐水)的水溶液形式。所述溶液可以通过局部推注引入患者的肌内血流中。
所述三唑并吡啶-3-酮，即式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，可以以每天约0.001mg/kg至约100mg/kg的有效量向患者施用。其包括0.001、0.0025、0.005、0.0075、0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg/kg。
通常，式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的治疗有效量范围为总日剂量约0.1mg/天至1000mg/天，约30-720mg/天，约60-600mg/天或约100-480mg/天，或更多。在一些实施方案中，式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的治疗有效量范围为约1-240mg/天、约30-240mg/天、约30-200mg/天、约30-120mg/天、约1-120mg/天、约50-150mg/天、约60-150mg/天、约60-120mg/天、或约60-100mg/天，以单剂或多剂施用。在一些实施方案中，多剂包括每天两剂、三剂或四剂。
在一些实施方案中，所述式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的治疗有效量，为至少0.1mg/天、至少0.5mg/天、至少1mg/天、至少5mg/天、至少10mg/天、至少20mg/天、至少30mg/天、至少40mg/天、至少50mg/天、至少60mg/天、至少70mg/天、至少80mg/天、至少90mg/天、至少100mg/天、至少110mg/天、至少120mg/天、至少130mg/天、至少140mg/天、至少150mg/天、至少160mg/天、至少170mg/天、至少180mg/天、至少190mg/天、至少200mg/天、至少225mg/天、至少250mg/天、至少275mg/天、至少300mg/天、至少325mg/天、至少350mg/天、至少375mg/天、至少400mg/天、至少425mg/天、至少450mg/天、至少475mg/天、至少500mg/天、至少525mg/天、至少550mg/天、至少575mg/天、至少600mg/天、至少625mg/天、至少650mg/天、至少675mg/天、至少700mg/天、至少725mg/天、至少750mg/天、至少775mg/天、至少800mg/天、至少825mg/天、至少850mg/天、至少875mg/天、至少900mg/天、至少925mg/天、至少950mg/天、至少975mg/天或至少1000mg/天。
当然，剂量可以根据患者的年龄、体重、易感性、症状或化合物的功效而改变。
在一个实施方案中，本技术提供了一种在哺乳动物中抑制血管粘附蛋白(VAP)-1的方法，包括对哺乳动物施用治疗有效量的式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本技术提供了一种用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了一种在有此需要的受试者中治疗NASH的方法，该方法包括(基本上由以下组成或由完全由以下组成)向该受试者施用治疗有效量的式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。哺乳动物包括但不限于小鼠、啮齿动物、大鼠、猿猴、人、农场动物、狗、猫、运动动物和宠物。
在一些实施方案中，本技术提供了如上式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于在哺乳动物中选择性抑制血管粘附蛋白-1(VAP-1)的药物的用途。在一个实施方案中，本技术提供了上述式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物的用途。
在下文通过实施例和实验实施例进一步阐述本技术。然而，提供以下实施例和实验实施例仅用于说明目的，并不旨在限制本发明的范围。
对于本领域技术人员而言，在阅读了本公开之后将显而易见的是，在此描述和示出的每个单独的实施例具有离散的组分和特征，这些组分和特征可以容易地与其他几个实施例中的任何一个的特征分离或组合，而不脱离本发明的范围。任何引用的方法都可以以引用的事件顺序或逻辑上可能的任何其他顺序执行。
实施例
下面的实施例中制备的化合物的分析如下进行：使用Bruker400 MHz光谱仪和Agilent 600MHz光谱仪进行核磁共振(NMR)光谱分析，并以ppm为单位分析其化学位移。此外，显示的分子量是通过使用配备有静电喷雾接口的Agilent 1260 Infinity系列液相色谱/质谱选择检测器(MSD)进行测量的(通过使用Single Quadrupole，其表示ESI+(ESI-MS(阳离子)中的m/z值，由[M+H]<+>峰表示)。柱色谱法在硅胶(Merck，70-230目)上进行。(W.C.Still,J.Org.Chem.,43，2923，1978)。另外，下面的实施例中使用的缩写如下：“甲基”缩写为”Me”；“乙基”缩写为“Et”；“苯基”缩写为“Ph”，“叔丁基氧基羰基”缩写为“Boc”；并且叔丁基二甲基甲硅烷基缩写为TBDMS。此外，每个实施例中的起始原料是已知化合物，其根据文献合成或获自Sigma-Aldrich。
参考实施例1.(E)-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将1.0g(E)-(3-氟-2-(羟基甲基)烯丙基)氨基甲酸叔丁基酯，1.2g对甲苯磺酰氯和0.88mL三乙胺溶解在10.0mL二氯甲烷中，然后将获得的溶剂在室温搅拌24小时。向获得的反应混合物中，加入二氯甲烷。将该反应混合物用蒸馏水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩以得到黄色液体残留物。将该残留物用硅胶柱色谱进行纯化(展开剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)以得到924mg标题化合物，其作为白色固体(产率84.8％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.61(s,1H),7.51(t,1H),7.16(s,1H),4.69(s,2H),4.65-4.60(m,1H),3.90(s,3H),3.61-3.48(m,2H),3.41(s,3H),1.31(d,3H)
参考实施例2.N-[3,3-二氟-2-(羟基甲基)烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯
步骤1：N-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-3,3-二氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯
在氮气条件下，将2.4gN-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁基酯和1.0g 2-(二氟甲基磺酰基)吡啶溶解在34.5mLN,N-二甲基甲酰胺中，然后冷却至-70℃。向该反应混合物中缓慢逐滴加入10.4mL的1.0M二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液。将获得的溶液在-70℃搅拌30分钟，然后通过将温度缓慢增加到-10℃进行再次搅拌。将20mL氯化铵溶液加入到该反应混合物中，然后加入20mL 3N氯化氢溶液。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将萃取的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩以得到黄色液体残留物。将该残留物用硅胶柱色谱进行纯化(展开剂：正己烷/乙酸乙酯＝20/1)以得到446mg作为黄色液状的标题化合物(产率25.5％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ4.98(s,1H),4.20(s,2H),3.83(s,2H),1.42(s,9H),0.89(s,9H),0.07(s,6H)
步骤2：N-[3,3-二氟-2-(羟基甲基)烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯
将426mg N-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-3,3-二氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯溶解在2.0mL四氢呋喃中，然后加入1.5mL 1.0M四丁基氟化铵(TBAF)的四氢呋喃溶液，然后将获得的溶液在室温搅拌2小时。将由此获得的反应混合物加入乙酸乙酯和水以分离有机层。将反应混合物的水层加入乙酸乙酯以再次分离有机层。合并由此获得的有机层并用氯化铵溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩以得到黄色残留物。将该残留物用硅胶柱色谱进行纯化(展开剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)以得到285mg作为无色液状的标题化合物(产率100％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ4.91(s,1H),4.14(s,2H),3.86(d,2H),3.72(s,1H),1.45(s,9H)
参考实施例3. 6-溴-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
步骤1：5-溴-2-肼基吡啶
将5.0g 5-溴-2-氟吡啶溶解在50.0mL四氢呋喃中，然后向获得的溶液逐滴加入5.0mL水合肼。将该反应混合物在70℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，然后加入乙酸乙酯，然后将反应混合物用蒸馏水洗涤。将由此获得的有机层用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩以得到4.0g作为白色固体的标题化合物(74.9％)
步骤2：6-溴-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
将在步骤1中制备的4.0g 5-溴-2-肼基吡啶溶解在50.0mL乙腈中，然后加入4.1g羰基二咪唑。将获得的溶液在90℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温。此外，将反应混合物在室温搅拌另外的1小时。向该反应混合物加入20.0mL水，然后用乙酸乙酯萃取。将由此获得的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩以得到固体残留物。将该残留物悬浮在二氯甲烷中，然后用己烷洗涤并过滤和干燥，以得到1.4g作为白色固体的标题化合物(产率30.7％)。MS(ESI)m/z＝215.1(M+H)+
参考实施例4.5-溴-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
以与参考实施例3的步骤1和2相同的方式制备1.1g作为白色固体的标题化合物(产率99.5％)，除了用1.0g 2-溴-6-氟吡啶替换5-溴-2-氟吡啶。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.57(s,1H),7.13(d,1H),6.92(t,1H),6.71(d,1H)
参考实施例5. 7-溴-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
以与参考实施例3的步骤1和2相同的方式制备1.0g作为白色固体的标题化合物(产率82.3％)，除了用1.0g 4-溴-2-氟吡啶替换5-溴-2-氟吡啶。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.55(s,1H),7.76(d,1H),7.62(s,1H),6.65(d,1H)
参考实施例6.N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯
将参考实施例3中制备的150mg 6-溴-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮和291mg碳酸钾溶解在2.0mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入在参考实施例1中制备的236mg(E)-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁基酯。将由此获得的所得溶液在90℃搅拌3小时。将获得的反应混合物浓缩，然后加入二氯甲烷。将该浓缩的混合物用蒸馏水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩以得到黄色液体残留物。将该残留物用硅胶柱色谱进行纯化(展开剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)以得到151mg作为白色固体的标题化合物(产率53.8％).1H-N MR(CDCl3,400MHz)δ7.92(s,1H),7.13(d,1H),7.01(d,1H),6.76(d,1H),5.20(bs,1H),4.52(s,2H),3.86(s,2H),1,41(s,9H)
参考实施例7.N-[(E)-2-[(5-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯
以与参考实施例6相同的方式制备212mg作为白色固体的标题化合物(产率86.9％)，除了用在参考实施例4中制备的131mg 5-溴-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮替换参考实施例3中制备的6-溴-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮。MS(ESI)m/z＝302.2(M+H)+
参考实施例8.N-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯
以与参考实施例6相同的方式制备305mg作为白色固体的标题化合物(产率81.7％)，除了用在参考实施例5中制备的200mg 7-溴-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮替换参考实施例3中制备的6-溴-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.63(d,1H),7.31(s,1H),6.76(d,1H),6.59(d,1H),5.19(bs,1H),4.49(s,2H),3.86(s,2H),1.41(s,9H)
参考实施例9.N-[2-[(5-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3,3-二氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯
将参考实施例4中制备的96mg 5-溴-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮，参考实施例2的步骤2中制备100mg N-[3,3-二氟-2-(羟基甲基)烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯，和235mg三苯基膦溶解在2.0mL四氢呋喃，并将获得的溶液搅拌并冷却至0℃。向该反应混合物中缓慢逐滴加入176uL偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)并在室温搅拌6小时。将该反应混合物在减压下浓缩以得到黄色液体残留物。将该残留物用硅胶柱色谱进行纯化(展开剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)以得到206mg作为黄色液状的标题化合物(产率87.1％)。MS(ESI)m/z＝320.0(M+H)+
参考实施例10.N-[2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3,3-二氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯
以与参考实施例6相同的方式制备212mg作为白色固体的标题化合物(产率100％)，除了用在参考实施例3中制备的96mg 6-溴-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮替换参考实施例4中制备的5-溴-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮。MS(ESI)m/z＝320.0(M+H)+
参考实施例11.N-[2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3,3-二氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯
以与参考实施例6相同的方式制备196mg作为白色固体的标题化合物(产率93.0％)，除了用在参考实施例5中制备的96mg 7-溴-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮替换参考实施例4中制备的5-溴-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮。MS(ESI)m/z＝320.0(M+H)+
实施例1. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
将参考实施例6中制备的20mg N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯溶解在1.0mL二氯甲烷中，然后加入2.0mL 4M在二噁烷中的HCl溶液。将获得的溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合物过滤并干燥以得到17mg作为白色固体的标题化合物(产率100％)。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.01(s,1H),7.29-7.15(m,2H),7.12-7.05(m,1H),4.63(m,2H),3.68(m,2H)
实施例2.N-[4-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]苯基]乙酰胺三氟乙酸盐
步骤1：(E)-(2-((6-(4-乙酰氨基苯基)-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将参考实施例6中制备的30mg N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯和34mg 4-乙酰氨基苯硼酸溶解在1.0mL 1,4-二噁烷中1.0mL，然后加入0.4mL 2M碳酸钠和3mg二[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))。将获得的溶液在90℃搅拌过夜。将获得的反应混合物通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将由此获得的残留物溶解在乙酸乙酯中，用蒸馏水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩以得到黄色液体残留物。将该残留物用硅胶柱色谱进行纯化(展开剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)以得到29mg标题化合物(产率84.9％)。MS(ESI)m/z＝356.0(M+H)+。
步骤2：N-[4-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]苯基]乙酰胺三氟乙酸盐
将步骤1中制备的29mg(E)-(2-((6-(4-乙酰氨基苯基)-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁基酯溶解在1.0mL二氯甲烷中，然后加入0.5mL三氟乙酸。将获得的溶液在室温搅拌过夜。将由此获得的反应混合物浓缩，然后加入二氯甲烷。将溶液在减压下浓缩，然后在真空下干燥以获得黄色液体残留物。将该残留物用硅胶柱色谱进行纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到11mg作为白色固体的标题化合物(产率48.4％)。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.98(s,1H),7.66(m,2H),7.60(m,1H),7.55(m,2H),7.28(m 1H),7.26-7.09(m,1H),4.67(m,2H),3.72(m,2H),2.12(s,3H)
实施例3. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮三氟乙酸盐
以与实施例2相同的方式制备20mg标题化合物(产率70.8％)，除了在步骤1中使用38mg 4-(甲烷磺酰基)苯硼酸替换4-乙酰氨基苯硼酸。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.19(s,1H),8.04(m,2H),7.89(m,2H),7.67(d,1H),7.34(m,1H),7.31-7.11(d,1H),4.70(m,2H),3.74(m,2H),3.39(s,3H)
实施例4. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮三氟乙酸盐
以与实施例2相同的方式制备9mg标题化合物(产率26.8％)，除了在步骤1中使用1,66mg 4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)吗啉替换4-乙酰氨基苯硼酸。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.21(s,1H),7.89(m,4H),7.70(m,1H),7.36(m,1H),7.32-7.11(m,1H),4.70(m,2H),3.75(m,2H),3.71(m,4H),2.99(m,4H)
实施例5. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮三氟乙酸盐
以与实施例2相同的方式制备13mg标题化合物(产率48.5％)，除了在步骤1中使用76mg 3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑替换4-乙酰氨基苯硼酸。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.43(brs,1H),8.18(s,1H),8.14(m,2H),7.78(d,2H),7.72(d,1H),7.34(s,1H),7.32-7.13(m,1H),4.71(m,2H),3.76(m,2H)
实施例6. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
以与实施例2相同的方式制备14mg标题化合物(产率51.8％)，除了在步骤1中使用76mg 3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑替换4-乙酰氨基苯硼酸。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.45(brs,1H),8.31(m,1H),8.15(m,1H),8.05(m,1H),7.70(m,2H),7.61(m,1H),7.35-7.13(m,2H),4.71(m,2H),3.76(m,2H)
实施例7. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
步骤1：N-[(E)-3-氟-2-[[6-(4-异噁唑-3-基苯基)-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯
将参考实施例6中制备的30mg N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯和30mg 3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑溶解在1.0mL 1,4-二噁烷中，然后加入0.4mL 1M碳酸钙和2mg二[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))。将获得的溶液在90℃搅拌过夜。将获得的反应混合物通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将由此获得的残留物溶解在乙酸乙酯中，用蒸馏水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩以得到黄色液体残留物。将该残留物用硅胶柱色谱进行纯化(展开剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)以得到28mg标题化合物(产率78.8％)。MS(ESI)m/z＝366.1(M+H)+
步骤2：2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
将步骤1中制备的28mg N-[(E)-3-氟-2-[[6-(4-异噁唑-3-基苯基)-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯溶解在0.5mL乙酸乙酯中，然后加入0.3mL 4M在二噁烷中的HCl溶液。将获得的溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合物过滤并干燥以得到25mg作为无色固体的标题化合物(产率100％).1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.04(s,1H),8.22(s,1H),7.99(d,2H),7.89(d,2H),7.73(d,1H),7.40(d,1H),7.24(s,1H),7.23(d,1H),4.68(s,2H),3.53(s,2H)
实施例8.N-[4-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]吡啶-2-基]乙酰胺三氟乙酸盐
以与实施例2相同的方式制备8mg标题化合物(产率29.9％)，除了在步骤1中使用50mg N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺替换4-乙酰氨基苯硼酸。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.37(s,1H),8.36(m,1H),7.66(m,1H),7.38(m,1H),7.36-7.12(m,1H),7.33(m,1H),4.70(m,2H),3.75(m,2H),2.21(s,3H)
实施例9. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备10mg作为无色固体的标题化合物(产率33.0％)，除了在步骤1中使用21mg 2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.15(s,1H),8.46(s,2H),7.99(d,1H),7.75(d,1H),7.44(d,1H),7.24(d,1H),4.68(s,2H),3.56(s,2H)
实施例10. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮三氟乙酸盐
以与实施例2相同的方式制备11mg作为白色固体的标题化合物(产率37.8％)，除了在步骤1中使用55mg 6-(吗啉-4-基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯替换4-乙酰氨基苯硼酸。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.33(m,1H),7.96(s,1H),7.84(m,1H),7.56(m,1H),7.27(s,1H),7.24-7.07(m,1H),6.92(d,1H),4.64(m,1H),3.77(m,4H),3.70(m,2H),3.25(m,4H)
实施例11. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备12mg作为无色固体的标题化合物(产率38.0％)，除了在步骤1中使用33mg 6-(吗啉-4-基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.44(s,1H),8.12(s,1H),8.06(d,1H),7.64(d,1H),7.35(d,1H),7.23(d,1H),7.06(d,1H),4.66(s,2H),3.72(s,4H),3.56-3.55(m,6H)
实施例12. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备15mg作为灰色固体的标题化合物(产率52.8％)，除了在步骤1中使用19mg 3,4-(亚甲基二氧基)苯硼酸替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.01(s,1H),7.61(d,1H),7.36(d,1H),7.34(s,2H),7.18(d,1H),7.00(d,1H),6.07(s,2H),4.65(s,2H),3.51(s,2H)
实施例13. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮三氟乙酸盐
以与实施例2相同的方式制备9mg作为白色固体的标题化合物(产率33.3％)，除了在步骤1中使用34mg(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)硼酸替换4-乙酰氨基苯硼酸。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.96(s,1H),7.62(m,1H),7.34(m,1H),7.28-7.09(m,3H),6.95(m,1H),4.71(m,2H),4.30(s,4H),3.71(m,2H)
实施例14. 6-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-5-基)-2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮三氟乙酸盐
以与实施例2相同的方式制备10mg作为白色固体的标题化合物(产率36.0％)，除了在步骤1中使用52mg 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺替换4-乙酰氨基苯硼酸。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.07(s,1H),7.73(d,1H),7.68(d,1H),7.62(m,1H),7.38(d,1H),7.33(s,1H),7.31-7.13(m,1H),4.71(m,2H),3.75(m,2H)
实施例15.N-[5-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺三氟乙酸盐
以与实施例2相同的方式制备9mg作为白色固体的标题化合物(产率29.1％)，除了在步骤1中使用60mg N-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺替换4-乙酰氨基苯硼酸。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.06(s,1H),7.95-7.70(m,2H),7.67(d,1H),7.54(d,1H),7.33(s,1H),7.31-7.13(m,1H),4.71(m,2H),3.77(m,2H),2.28(s,3H)
实施例16. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮三氟乙酸盐
以与实施例2相同的方式制备13mg作为白色固体的标题化合物(产率52.5％)，除了在步骤1中使用47mg苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-硼酸频哪醇酯替换4-乙酰氨基苯硼酸。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.30(s,1H),8.18(s,1H),8.02(m,1H),7.86(m,1H),7.76(m,1H),7.36(m,1H),7.32-7.11(m,1H),4.70(m,2H),3.74(m,2H)
实施例17. 6-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-8-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备11mg作为灰色固体的标题化合物(产率35.1％)，除了在步骤1中使用32mg 8-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-硼酸频哪醇酯替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.55(s,1H),7.97(s,1H),7.61(d,1H),7.40(d,2H),7.31(d,1H),7.18(d,1H),6.84(s,1H),4.45(s,2H),3.64(s,2H),2.92(t,2H),2.48(t,2H),2.27(s,3H)
实施例18.N-[4-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基]苯基]乙酰胺三氟乙酸盐
以与实施例2相同的方式制备8mg作为白色固体的标题化合物(产率31.1％)，除了在步骤1中使用在参考实施例7中制备的30mgN-[(E)-2-[(5-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.63(m,2H),7.44(m,2H),7.26(m,1H),7.16(m,1H),7.13-7.05(m,1H),6.47(d,1H),4.59(m,2H),3.69(m,2H),2.14(s,3H)
实施例19. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮三氟乙酸盐
以与实施例2相同的方式制备13mg作为白色固体的标题化合物(产率47.4％)，除了在步骤1中使用在参考实施例7中制备的30mgN-[(E)-2-[(5-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯，且用52mg3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑替换4-乙酰氨基苯硼酸。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.76(s,1H),8.05(m,1H),7.94(d,2H),7.65(m,2H),7.31-7.18(m,3H),6.99(s,1H),6.58(m,1H),4.60(m,2H),3.59(m,2H)
实施例20. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮三氟乙酸盐
以与实施例2相同的方式制备17mg作为白色固体的标题化合物(产率66.2％)，除了在步骤1中使用在参考实施例7中制备的30mgN-[(E)-2-[(5-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯，并使用32mg 3,4-(亚甲基二氧基)苯硼酸替换4-乙酰氨基苯硼酸。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.26(s,1H),7.23-7.06(m,2H),6.99(s,1H),6.97(m,1H),6.87(m,1H),6.46(d,1H),6.02(s,2H),4.61(m,2H),3.70(m,2H)
实施例21. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮三氟乙酸盐
以与实施例2相同的方式制备15mg作为白色固体的标题化合物(产率58.8％)，除了在步骤1中使用在参考实施例7中制备的30mgN-[(E)-2-[(5-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，并使用47mg苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-硼酸频哪醇酯替换4-乙酰氨基苯硼酸。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.07(s,1H),7.88-7.67(m,1H),7.29(s,1H),7.23-7.03(m,2H),6.71(m,1H),4.61(m,2H),3.66(m,2H)
实施例22. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(甲基磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备9mg作为棕色固体的标题化合物(产率35.2％)，除了在步骤1中使用在参考实施例8中制备的25mgN-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，并使用19mg 3-(甲烷磺酰基)苯硼酸替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.32(s,1H),8.15(d,1H),8.03(d,1H),8.00(d,1H),7.79(t,1H),7.74(s,1H),7.25(d,1H),7.12(dd,1H),4.68(s,2H),3.53(s,2H),3.32(s,3H)
实施例23. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-2-[(二甲基氨基)甲基]苯基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备10mg作为黄色固体的标题化合物(产率41.2％)，除了在步骤1中使用在参考实施例8中制备的25mgN-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，并使用17mg 2-(N,N-二甲基氨基甲基)苯硼酸替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.97(d,2H),7.56(p,2H),7.37(dd,2H),7.25(s,1H),7.20(d,1H),6.61(d,1H),4.68(s,2H),4.28(s,2H),3.52(s,2H),2.55(s,6H)
实施例24. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备8mg作为无色固体的标题化合物(产率28.8％)，除了在步骤1中使用在参考实施例8中制备的25mg N-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，并使用29mg 4-(吗啉--4-羰基)苯硼酸频哪醇酯替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.98(d,1H),7.86(d,2H),7.61(s,1H),7.54(d,2H),7.24(d,1H),7.05(d,1H),4.66(s,2H),3.62-3.56(m,8H),3.52(s,2H)
实施例25. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备13mg作为无色固体的标题化合物(产率43.1％，除了在步骤1中使用在参考实施例8中制备的30mg N-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.05(s,1H),8.03(d,2H),7.97(t,3H),7.67(s,1H),7.26(s,1H),7.25(d,1H),7.09(d,1H),4.67(s,2H),3.53(s,2H)
实施例26. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备8mg作为无色固体的标题化合物(产率32.2％)，除了在步骤1中使用在参考实施例8中制备的25mg N-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，并使用17mg(3-(1H-吡唑-3-基)苯基)硼酸替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.19(s,1H),7.98(d,1H),7.90(d,1H),7.76(d,1H),7.72(d,1H),7.64(s,1H),7.55(t,1H),7.26(d,1H),7.11(d,1H),6.89(s,1H),4.68(s,2H),3.55(t,2H)
实施例27. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(1,2,5-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备14mg作为无色固体的标题化合物(产率46.3％)，除了在步骤1中使用在参考实施例8中制备的N-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，并使用31mg 3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1,2,5-噁二唑替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。MS(ESI)m/z＝367.2(M+H)+
实施例28. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备13mg作为棕色固体的标题化合物(产率47.3％)，除了在步骤1中使用在参考实施例8中制备的25mg N-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，并使用29mg 5-环丙基-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.24(s,1H),8.04(d,1H),7.99(d,2H),7.70(t,1H),7.63(s,1H),7.25(d,1H),7.05(dd,1H),4.67(s,2H),3.53(s,2H),2.46-2.42(m,1H),1.32-1.29(m,2H),1.23-1.21(m,2H)
实施例29. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备14mg作为棕色固体的标题化合物(产率51.0％)，除了在步骤1中使用在参考实施例8中制备的25mg N-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，并使用29mg 5-环丙基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.08(d,2H),7.99(t,3H),7.67(s,1H),7.25(d,1H),7.07(d,1H),4.68(s,2H),3.54(s,2H),2.43(p,1H),1.31(q,2H),1.22(q,2H)
实施例30. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备15mg作为无色固体的标题化合物(产率49.5％)，除了在步骤1中使用在参考实施例8中制备的30mgN-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换t N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，并使用21mg2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.95(d,1H),7.35(d,2H),7.23(s,1H),7.22(d,1H),7.06(d,1H),6.86(d,1H),4.64(s,2H),3.52(d,2H)
实施例31. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备11mg作为无色固体的标题化合物(产率48.5％)，除了在步骤1中使用在参考实施例8中制备的25mg N-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，并使用14mg 2-甲氧基-5-吡啶基硼酸替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.65(s,1H),8.16(dd,1H),7.96(t,1H),7.58(s,1H),7.24(d,1H),7.05(dd,1H),6.95(d,1H),4.66(s,2H),3.91(s,3H),3.52(d,2H)
实施例32. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备9mg作为黄色固体的标题化合物(产率38.3％)，除了在步骤1中使用在参考实施例8中制备的25mg N-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，并使用23mg 6-(二甲基氨基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.47(s,1H),8.20(s,1H),7.93(d,1H),7.57(s,1H),7.23(d,1H),7.05(d,2H),4.65(s,2H),3.70(s,2H),3.18(s,6H)
实施例33. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备15mg作为无色固体的标题化合物(产率47.5％)，除了在步骤1中使用在参考实施例8中制备的30mgN-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，并使用33mg 6-(吗啉-4-基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.98(d,1H),7.41(d,2H),7.33(s,1H),7.23(d,1H),7.17(s,1H),6.88(t,1H),5.34(s,2H),4.66(s,2H),3.56-3.52(m,8H)
实施例34. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮二盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备7mg作为黄色固体的标题化合物(产率24.8％)，除了在步骤1中使用在参考实施例8中制备的30mgN-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，并使用35mg 1-(叔丁氧基羰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.82(d,1H),7.21(s,1H),7.20(d,1H),6.94(d,1H),6.49(s,1H),4.66(s,2H),3.92(s,2H),3.72(s,2H),3.48(t,2H),2.79(s,2H)
实施例35. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备10mg作为棕色固体的标题化合物(产率43.0％)，除了在步骤1中使用在参考实施例8中制备的25mg N-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，并使用23mg 7-氮杂吲哚-3-硼酸频哪醇酯替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.21(s,1H),7.97(d,1H),7.90-7.88(m,2H),7.61(s,1H),7.51(d,1H),7.26(d,1H),7.11(d,1H),4.67(s,2H),3.54(s,2H)
实施例36. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1,3-苯并二氧杂环戊烯5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备16mg作为无色固体的标题化合物(产率56.3％)，除了在步骤1中使用在参考实施例8中制备的30mgN-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，并使用19mg 3,4-(亚甲基二氧基)苯硼酸替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.90(d,1H),7.45(d,2H),7.32(s,1H),7.21(d,1H),7.02(dd,2H),6.10(s,2H),4.63(s,2H),3.50(s,2H)
实施例37. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H-吲唑-6-基)[1,2,4]三唑并[4,a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备7mg作为棕色固体的标题化合物(产率30.1％)，除了在步骤1中使用在参考实施例8中制备的25mg N-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，并使用15mg 1H-吲唑-6-硼酸替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.44(d,1H),8.33(d,1H),8.26(s,1H),7.90(d,1H),7.47(s,1H),7.25(d,1H),7.23(dd,1H),7.15(d,1H),4.64(s,2H),3.54(s,2H)
实施例38. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备16mg作为黄色固体的标题化合物(产率56.6％)，除了在步骤1中使用在参考实施例8中制备的30mgN-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯p替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，并使用28mg苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-硼酸频哪醇酯替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.54(s,1H),8.20(d,1H),8.09(d,1H),8.03(d,1H),7.87(s,1H),7.25(d,1H),7.20(d,1H),4.68(s,2H),3.52(s,2H)
实施例39. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H-苯并三唑-6-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备9mg作为黄色固体的标题化合物(产率38.6％)，除了在步骤1中使用在参考实施例8中制备的25mg N-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，并使用23mg 1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基硼酸频哪醇酯替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.11-8.05(m,2H),7.99(d,2H),7.68(s,1H),7.26(d,1H),7.16(s,1H),4.66(s,2H),3.55(s,2H)
实施例40. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备10mg作为黄色固体的标题化合物(产率43.0％)，除了在步骤1中使用在参考实施例8中制备的25mg N-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，并使用23mg 4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.36(d,1H),8.02(d,1H),7.64(d,1H),7.59(s,1H),7.30(d,1H),7.27(d,1H),7.05(dd,1H),6.61(s,1H),4.69(s,2H),3.62(s,2H)
实施例41. 7-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备13mg作为棕色固体的标题化合物(产率42.7％)，除了在步骤1中使用在参考实施例8中制备的30mgN-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，并使用31mg 2-氧代-2,4-二氢苯并[d][1,3]噁嗪-7-硼酸频哪醇酯替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.94(t,1H),7.61(dd,1H),7.53(d,1H),7.41(s,1H),7.33(d,1H),7.15(d,1H),7.02(t,1H),5.38(s,2H),4.69(s,2H),3.74(s,2H)
实施例42. 6-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备12mg作为无色固体的标题化合物(产率39.4％)，除了在步骤1中使用在参考实施例8中制备的30mgN-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，并使用31mg 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.89(s,1H),7.95(d,1H),7.35(d,2H),7.23(s,1H),7.22(d,1H),7.06(d,1H),6.86(d,1H),4.64(s,4H),3.52(d,2H)
实施例43. 6-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-8-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备16mg作为棕色固体的标题化合物(产率51.0％)，除了在步骤1中使用在参考实施例8中制备的30mgN-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，并使用32mg 8-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-硼酸频哪醇酯替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.63(s,1H),7.92(d,1H),7.50(d,2H),7.46(s,1H),7.24(d,1H),7.02(d,1H),4.64(s,2H),3.53(s,2H),2.94(t,2H),2.49(t,2H),2.28(s,3H)
实施例44. 2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
以与实施例7相同的方式制备6mg作为黄色固体的标题化合物(产率23.8％)，除了在步骤1中使用在参考实施例8中制备的25mg N-[(E)-2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[(E)-2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，并使用26mg 4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪替换3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.84(d,1H),7.35(s,1H),7.27(dd,1H),7.24(d,1H),7.15(s,1H),6.98(d,1H),6.77(d,1H),4.62(s,2H),4.25(t,2H),3.55-3.36(m,2H),3.34(s,2H),2.91(s,3H)
实施例45. 2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸盐
在参考实施例9中制备的50mg N-[2-[(5-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3,3-二氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯溶解在2.0mL二氯甲烷中，然后加入0.2mL三氟乙酸。将获得的溶液在室温搅拌3小时。将由此获得的反应混合物浓缩，然后加入二氯甲烷。将溶液在减压下浓缩，然后再真空下干燥以获得黄色液体残留物。将残留物用硅胶柱色谱进行纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到29mg作为白色固体的标题化合物(产率74.8％)。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.15(d,1H),7.04(t,1H),6.81(d,1H),4.75(s,2H),3.72(s,2H)
实施例46. 2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸盐
以与实施例45相同的方式制备20mg作为白色固体的标题化合物(产率48.7％)，除了用在参考实施例10中制备的50mgN-[2-[(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3,3-二氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[2-[(5-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3,3-二氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.08(s,1H),7.34(d,1H),7.19(d,1H),4.78(s,2H),3.72(s,2H)
实施例47. 2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸盐
以与实施例45相同的方式制备36mg作为白色固体的标题化合物(产率92.2％)，除了用在参考实施例11中制备的50mgN-[2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3,3-二氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯替换N-[2-[(5-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3,3-二氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.78(d,1H),7.52(s,1H),6.80(d,1H),4.76(s,2H),3.73(s,2H)
实施例48. 2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(4-甲基磺酰基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸盐
步骤1：N-[3,3-二氟-2-[[7-(4-甲基磺酰基苯基)-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯
将在参考实施例11中制备的50mg N-[2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3,3-二氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯和29mg 4-(甲烷磺酰基)苯硼酸溶解在1.0mL 1,4-二噁烷，然后加入358uL 1M碳酸钾和3mg二[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))。将获得的溶液在90℃搅拌过夜。将获得的反应混合物通过硅藻土垫过滤，并在减压下浓缩以得到残留物。将由此获得的残留物溶解在乙酸乙酯中，用蒸馏水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩以得到黄色液体残留物。将残留物用硅胶柱色谱进行纯化(展开剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/2)以得到57mg标题化合物(产率96.1％)。MS(ESI)m/z＝395.1(M+H)+
步骤2：2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-(4-甲基磺酰基苯基)苯基]-1,2,4-三唑-3-酮三氟乙酸盐
将在步骤1中制备的57mg N-[3,3-二氟-2-[[7-(4-甲基磺酰基苯基)-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯溶解在2.0mL二氯甲烷中，然后加入0.2mL三氟乙酸。将获得的溶液在室温搅拌1.5小时。将由此获得的反应混合物浓缩，然后加入二氯甲烷。将溶液在减压下浓缩，然后再真空下干燥以获得黄色液体残留物。将残留物用硅胶柱色谱进行纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到35mg标题化合物(产率74.0％)。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.05(d,2H),7.95(d,3H),7.54(s,1H),7.06(d,1H),4.82(s,2H),3.77(s,2H),3.17(s,3H)
实施例49. 2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(4-哌嗪-1-基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮二三氟乙酸盐
以与实施例48相同的方式制备32mg标题化合物(产率66.6％)，除了在步骤1中使用56mg 4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯替换4-(甲烷磺酰基)苯硼酸。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.86(d,1H),7.68(d,2H),7.35(s,1H),7.13(d,2H),7.05(d,1H),4.79(s,2H),3.75(s,2H),3.53(s,4H),3.40(s,4H)
实施例50. 2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸盐
以与实施例48相同的方式制备29mg标题化合物(产率62.7％)，除了在步骤1中使用27mg 2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸替换4-(甲烷磺酰基)苯硼酸。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ9.08(s,1H),8.38(d,1H),8.00(d,1H),7.95(d,1H),7.66(s,1H),7.10(d,1H),4.83(s,2H),3.77(s,2H)
实施例51. 2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸盐
以与实施例48相同的方式制备31mg标题化合物(产率71.7％)，除了在步骤1中使用36mg 6-(二甲基氨基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯替换4-(甲烷磺酰基)苯硼酸。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.36(s,1H),8.22(d,1H),7.90(d,1H),7.46(s,1H),7.18(d,1H),7.02(d,1H),4.80(s,2H),3.76(s,2H),3.30(s,6H)
实施例52. 2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(1,3-苯并二氧杂环戊烯5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸盐
以与实施例48相同的方式制备29mg标题化合物(产率67.1％)，除了在步骤1中使用24mg 3,4-(亚甲基二氧基)苯硼酸替换4-(甲烷磺酰基)苯硼酸。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.88(d,1H),7.35(s,1H),7.25(d,2H),7.02(d,1H),6.95(d,1H),6.05(s,2H),4.79(s,2H),3.74(s,2H)
实施例53. 6-[2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮三氟乙酸盐
以与实施例48相同的方式制备33mg标题化合物(产率68.8％)，除了在步骤1中使用41mg 8-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-硼酸频哪醇酯替换4-(甲烷磺酰基)苯硼酸。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.87(d,1H),7.43(s,2H),7.38(s,1H),7.05(d,1H),4.80(s,2H),3.75(s,2H),3.02(t,2H),2.60(t,2H),2.33(s,2H)
实施例54. 6-[2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮三氟乙酸盐
以与实施例48相同的方式制备35mg标题化合物(产率73.0％)，除了在步骤1中使用41mg(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)硼酸频哪醇酯替换4-(甲烷磺酰基)苯硼酸。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.92(d,1H),7.68(d,1H),7.64(s,1H),7.44(s,1H),7.25(d,1H),7.09(d,1H),4.80(s,2H),3.75(s,2H),3.40(s,3H),3.02(t,2H),2.68(t,2H)
实施例55. 2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(1-乙基吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸盐
以与实施例48相同的方式制备35mg标题化合物(产率87.2％)，除了在步骤1中使用32mg 1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑替换4-(甲烷磺酰基)苯硼酸。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.21(s,1H),7.96(s,1H),7.80(d,1H),7.32(s,1H),6.96(d,1H),4.76(s,2H),4.23(d,2H),3.75(s,2H),1.50(t,3H)
实施例56. 2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸盐
步骤1：N-[3,3-二氟-2-[[7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁基酯
将在参考实施例11中制备的30.0mg N-[2-[(7-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3,3-二氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，19.0mg 4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑，4.1mg四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)和1.4mg碘化铜(I)(CuI)溶解在0.7mLN,N-二甲基甲酰胺中。向获得的溶液中加入30.0uL三乙胺，然后将该溶液在90℃搅拌过夜。将获得的混合物通过硅藻土垫进行过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将由此获得的残留物溶解在乙酸乙酯中，用蒸馏水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩以得到黄色液体残留物。将残留物用硅胶柱色谱进行纯化(展开剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/2)以得到20.4mg作为液状的标题化合物(产率64.1％).MS(ESI)m/z＝345.1(M+H)+
步骤2：2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸盐
将步骤1中制备的20.4mg N-[3,3-二氟-2-[[7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯溶解在1.0mL二氯甲烷，并向其中加入0.1mL三氟乙酸。将该溶液在室温搅拌2小时。将通过减压浓缩获得的混合物溶解在二氯甲烷中，并将由此获得的溶液在减压下浓缩，然后再真空下干燥以获得黄色液体残留物。将残留物用硅胶柱色谱进行纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到14.4mg标题化合物，为固体。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.93(s,1H),7.82(d,1H),7.69(s,1H),7.30(s,1H),6.67(d,1H),4.79(s,2H),3.93(s,3H),3.74(s,2H)
实施例57. 2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸盐
以与实施例56相同的方式制备标题化合物(13.7mg)，除了在步骤1中使用26.2mg5-乙炔基-N,N-二甲基吡啶-2-胺替换4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.26(d,1H),7.81(d,1H),7.65(dd,1H),7.30(s,1H),6.70(d,1H),6.68(d,1H),4.79(s,2H),3.74(s,2H),3.15(s,6H)
实施例58. 2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(6-吗啉代-3-吡啶基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸盐
以与实施例56相同的方式制备标题化合物(23.1mg)，除了在步骤1中使用33.7mg4-(5-乙炔基吡啶-2-基)吗啉-替换4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.31(s,1H),7.81(dd,1H),7.67(dd,1H),7.32(s,1H),6.82(d,1H),6.68(dd,1H),4.79(s,2H),3.79(t,4H),3.74(s,2H),3.59(t,4H)
实施例59. 2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮二三氟乙酸盐
以与实施例56相同的方式制备标题化合物(11.4mg)，除了在步骤1中使用46.4mg6-乙炔基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酸叔丁基酯替换4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.81(d,1H),7.29(s,1H),6.77(d,1H),6.74(d,1H),6.70-6.65(m,3H),4.78(s,2H),4.23(t,2H),3.72(s,2H),3.37(d,2H)
实施例60. 2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮二三氟乙酸盐
以与实施例56相同的方式制备标题化合物(15.1mg)，除了在步骤1中使用28.6mg7-乙炔基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪替换4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.83(d,1H),7.60(s,1H),7.37(s,1H),7.08(s,1H),6.70(d,1H),4.79(s,2H),4.42(t,2H),3.74(s,2H),3.40(t,2H)
实施例61. 2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮二三氟乙酸盐
以与实施例56相同的方式制备标题化合物(10.7mg)，除了在步骤1中使用28.6mg7-乙炔基-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪替换4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.80(t,2H),7.32(s,1H),7.10(s,1H),6.68(dd,1H),4.79(s,2H),4.20(t,2H),3.74(s,2H),3.57(t,2H)
实施例62. 6-[2-[2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]乙炔基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮三氟乙酸盐
以与实施例56相同的方式制备标题化合物(16.7mg)，除了在步骤1中使用30.6mg6-乙炔基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-酮替换4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.84(d,1H),7.41(t,2H),7.36(s,1H),6.91(d,1H),6.71(d,1H),4.79(s,2H),3.74(s,2H),3.00(t,2H),2.61(t,2H)
实施例63. 2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-7-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸盐
以与实施例56相同的方式制备标题化合物(17.5mg)，除了在步骤1中使用31.0mg7-乙炔基-4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪替换4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.77(d,1H),7.62(dd,1H),7.36(s,1H),7.08(s,1H),6.71(d,1H),6.61(d,1H),4.77(s,2H),4.23(t,4H),3.72(s,2H),3.43(t,2H),3.02(s,3H)
来自实施例中的化合物展现在表1中。
表1
Figure BDA0003114750370000741
Figure BDA0003114750370000751
Figure BDA0003114750370000761
Figure BDA0003114750370000771
Figure BDA0003114750370000781
Figure BDA0003114750370000791
Figure BDA0003114750370000801
Figure BDA0003114750370000811
Figure BDA0003114750370000821
Figure BDA0003114750370000831
Figure BDA0003114750370000841
*如实施例1-63所述，将化合物分离为游离碱或盐。
实验实施例1：关于胺氧化酶的活性评估
通过使用Amplex Red过氧化氢检测试剂盒(Molecular Probes，Invitrogen，USA)测量辣根过氧化物酶(HRP)偶联反应中的过氧化氢水平，评估了根据本技术的化合物对重组人VAP-1(R&D系统)的活性。该实验在室温下使用苄基胺作为底物进行。在HRP偶联反应中，过氧化氢将10-乙酰基-3,7-二羟基吩噁嗪(Amplex Red试剂)氧化生成试卤灵(一种高度荧光的化合物)。简而言之，测试化合物以20mM的浓度溶解于二甲基亚砜(DMSO)。通过在DMSO中进行1：3连续稀释来进行剂量反应评估，从而建立8点曲线。根据化合物的功效控制上部的浓度，然后用反应缓冲溶液稀释以获得小于1％的最终DMSO浓度。向96个黑色孔板的每个孔中，添加于50mM磷酸钠缓冲溶液(pH7.4)中纯化的人VAP-1。将溶解于DMSO的待测化合物与人VAP-1酶在37℃下孵育30分钟。孵育30分钟后，向每个孔中加入含有200uMAmplexRed试剂的反应混合物，该混合物由50mM磷酸钠缓冲溶液(pH7.4)、1mM苄基胺、1U/mLHRP制备。在544nm激发和在590nm读取发射的波长条件下，在1-2小时的几个时间点测量荧光强度。与没有任何抑制剂(仅稀释的DMSO)的对照组相比，化合物的抑制作用以信号比率的降低(％)来衡量。将数据拟合到具有四个变量的logistic模型，并使用GraphPad Prism程序计算IC50值。
另外，根据对重组人MAO-A(单胺氧化酶-A，Sigma-Aldrich)和重组人MAO-B(单胺氧化酶-B，Sigma-Aldrich)的活性评估了根据本技术的化合物，其分别使用0.5mM酪胺和1mM苄基胺作为底物，采用与重组人VAP-1的活性评估方法相似的方法进行。还根据对重组人DAO(二胺氧化酶，R&D系统)的活性评估了根据本技术的化合物，其使用1mM腐胺作为底物，采用类似于重组人VAP-1的活性评估方法进行。
通过评估针对以上酶的活性而获得的结果示于下表2中。
表2
Figure BDA0003114750370000851
Figure BDA0003114750370000861
Figure BDA0003114750370000871
从上面的表2可以看出在各种胺氧化酶中，根据本发明技术的化合物对VAP-1具有卓越的抑制活性。
段A.式X化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003114750370000872
其中
R1是氢或氟；和
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-R和-C≡C-R；
其中所述R是取代的或未取代的环，其任选地含有1至5个选自O、N或S的杂原子环成员，并且所述环是芳香族的或非芳香族的。
段B.段A所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R是取代的或未取代的芳基。
段C.段A所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R是取代的或未取代的苯基。
段D.段A所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R是取代的或未取代的杂芳基。
段E.段A所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R是取代的或未取代的非芳香族杂环基。
段F.段A所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述取代的或未取代的环选自取代的或未取代的苯、取代的或未取代的吡啶、取代的或未取代的四氢吡啶、取代的或未取代的吡唑、取代的或未取代的苯并二氧杂环戊烯、取代的或未取代的2,3-二氢苯并二氧杂环己二烯、取代的或未取代的苯并噻唑、取代的或未取代的苯并噁二唑、取代的或未取代的苯并三唑、取代的或未取代的吲唑、取代的或未取代的吡咯并[2,3-b]吡啶、取代的或未取代的3,4-二氢喹啉-2-酮、取代的或未取代的3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪、取代的或未取代的1,4-苯并噁嗪-3-酮、取代的或未取代的1,3-二氢-3,1-苯并噁嗪-2-酮、取代的或未取代的2,3-二氢-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、取代的或未取代的吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、取代的或未取代的3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪和取代的或未取代的吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮。
段G.式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003114750370000881
其中
R1是氢或氟，和
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-R和-C≡C-R,
其中R2和R3不能同时为氢、卤素、C1-6烷基、-R或-C≡C-R,
其中所述R是选自下面的环：苯、吡啶、四氢吡啶、吡唑、苯并二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并二氧杂环己二烯、苯并噻唑、苯并噁二唑、苯并三唑、吲唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、3,4-二氢喹啉-2-酮、3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、1,3-二氢-3,1-苯并噁嗪-2-酮、2,3-二氢-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪和吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮，
其中所述环任选地取代有选自下面的取代基：C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基、单或二-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基甲基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基磺酰基、吗啉基羰基、哌嗪基、吗啉基、三唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基和环丙基-噁二唑基。
段H.段A至段G中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述R1为氟。
段I.段A至段G中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述R1为氢。
段J.段A至段G中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述R2为氢且R3为卤素、-R或-C≡C-R。
段K.段A至段G中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R2为氢且R3为卤素或-R。
段L.段A至段G中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述R2为氢且R3为卤素或-C≡C-R。
段M.段A至段G中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述R2为氢且R3是–R。
段N.段A至段G中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述R2为氢且R3是-C≡C-R。
段O.段A至段G中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述R是选自苯和吡唑的环。
段P.段O所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述环取代有选自C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和哌嗪基的取代基。
段Q.段A至段G中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中
R1为氟，
R2为氢，
R3为卤素或-R，
其中所述R是选自苯和吡唑的环，
其中所述环取代有选自C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和哌嗪基的取代基。
段R.式11化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003114750370000901
其中
R3是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
段S.段R所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的芳基。
段T.段S所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的苯基。
段U.段S所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的或未取代的苯并二氧杂环戊烯、取代的或未取代的苯并噁二唑或苯基，其中所述苯基取代有C1-6烷基羰基氨基或噁唑基。
段V.式12化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003114750370000902
其中
R3是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
段W.段V所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的或未取代的苯并二氧杂环戊烯、取代的或未取代的2,3-二氢苯并二氧杂环己二烯、取代的或未取代的3,4-二氢喹啉-2-酮、取代的或未取代的苯并噻唑、取代的或未取代的苯并噁二唑、取代的苯或取代的吡啶。
段X.段W所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述苯或所述吡啶取代有三氟甲基、氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基磺酰基、吗啉基、三唑基和噁唑基。
段Y.式13化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003114750370000911
其中
R3是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的环。
段Z.段Y所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的或未取代的芳基。
段AA.段Z所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的或未取代的苯并噁二唑、取代的或未取代的3,4-二氢喹啉-2-酮、取代的或未取代的苯并二氧杂环戊烯、取代的或未取代的吲唑、取代的或未取代的吡唑、取代的或未取代的苯并三唑、取代的或未取代的1,3-二氢-3,1-苯并噁嗪-2-酮、取代的或未取代的1,4-苯并噁嗪-3-酮、取代的或未取代的3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪或取代的苯基。
段AB.段AA所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是苯基，所述苯基取代有二-C1-6烷基氨基甲基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基羰基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、哌嗪基和环丙基-噁二唑基。
段AC.段Y所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的或未取代的杂环基。
段AD.段AC所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是四氢吡啶。
段AE.段AC所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的或未取代的杂芳基。
段AF.段AE所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是吡咯并[2,3-b]吡啶或取代的吡啶。
段AG.段AF所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是吡啶，所述吡啶取代有三氟甲基、C1-6烷氧基、单或二-C1-6烷基氨基或吗啉基。
段AH.段Y所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是选自下面的环：苯、吡啶、苯并噁二唑、3,4-二氢喹啉-2-酮、苯并二氧杂环戊烯、吲唑、苯并三唑、1,3-二氢-3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪或吡咯并[2,3-b]吡啶；
其中所述环任选地取代有选自下面的取代基：C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、单或二-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基甲基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基羰基、吗啉基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基和环丙基-噁二唑基。
段AI.式14化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003114750370000921
其中
R3是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
段AJ.段AI所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的芳基。
段AK.段AJ所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的或未取代的3,4-二氢喹啉-2-酮或取代的或未取代的3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪。
段AL.段AI所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的或未取代的杂芳基。
段AM.段AL所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的吡唑、取代的吡啶、取代的或未取代的2,3-二氢-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪或取代的或未取代的3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪。
段AN.段AM所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是吡啶，所述吡啶取代有单或二-C1-6烷基氨基或吗啉基。
段AO.段A或段G所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
N-[4-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]苯基]乙酰胺；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
N-[4-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]吡啶-2-基]乙酰胺；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
6-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-5-基)-2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
N-[5-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
6-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-8-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
N-[4-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基]苯基]乙酰胺；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-2-[(二甲基氨基)甲基]苯基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(1,2,5-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H-吲唑-6-基)[1,2,4]三唑并[4,a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H-苯并三唑-6-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
7-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮；
6-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；
6-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-8-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(4-甲基磺酰基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(4-哌嗪-1-基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
6-[2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
6-[2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(1-乙基吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基-]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]乙炔基-]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(6-吗啉代-3-吡啶基)乙炔基-]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙炔基-]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基-]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基-]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
6-[2-[2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]乙炔基-]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮；和
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-7-基)乙炔基-]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮。
段AP.药物组合物，其包含根据段A-AO中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
段AQ.抑制血管粘附蛋白(VAP)-1的方法，其包括对哺乳动物施用治疗有效量的根据段A-AO中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
段AR.在有需要的受试者中治疗NASH的方法，所述方法包括向该受试者施用治疗有效量的根据段A-AO中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或治疗有效量的根据段AP的药物组合物。
段AS.根据段A-AO中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在制造用于治疗NASH的药物中的用途。
段AT.根据段A-AO中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其用于治疗NASH。
段AU.根据段AP的组合物，其用于治疗NASH。
段AV.根据段A-AO中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其用于抑制VAP-1。
段AW.根据段AP的组合物，其用于抑制VAP-1。
段AX.一种在有需要的受试者中治疗由VAP-1介导的疾病的方法，所述方法包括向该受试者施用治疗有效量的根据段A-AO中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或治疗有效量的根据段AP的药物组合物。
段AY.段AX的方法，其中由VAP-1介导的疾病选自脂质和脂蛋白障碍、由于脂质累积引起的器官的慢性脂肪和纤维变性(尤其是甘油三酯的积累和随后的促纤维化途径的激活)而引起的病症和疾病、I型或II型糖尿病以及I型和II型糖尿病的临床并发症、慢性肝内或某些形式的肝外胆汁淤积性疾病、肝纤维化、急性肝内胆汁淤积性病症、由胆汁成分不当引起的阻塞性或慢性炎症性障碍、胃肠道病症伴随饮食脂肪和脂溶性饮食维生素摄入减少、炎症性肠病、肥胖症和代谢综合征(血脂异常、糖尿病和异常高体重指数的合并病症)、细胞内细菌或寄生性原生动物的持续感染、非恶性过度增殖性障碍、恶性过度增殖性障碍，特别是结肠腺癌和肝细胞癌、肝脂肪变性和相关综合征、乙型肝炎感染、丙型肝炎感染和/或与酒精诱发的肝硬化或病毒传播形式的肝炎相关的胆汁淤积和纤维化作用、慢性肝病或手术切除肝脏导致的肝衰竭或肝脏功能不全、急性心肌梗塞、急性中风、作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点发生的血栓形成、骨关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣和脑梗塞，或其任何组合。
段AZ.制备式1a或其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，
Figure BDA0003114750370000981
所述方法包括
(a)将式2化合物与式3a化合物或式3b化合物反应以获得式1aa化合物：
Figure BDA0003114750370000982
Z-R3 (式3a)
HC≡CR (式3b)
Figure BDA0003114750370000991
其中
Boc是氨基保护基；
R1是氢或氟；
R3选自C1-6烷基、-R和-C≡C-R；
R是取代的或未取代的环，其任选地含有1至5个选自O、N或S的杂原子环成员，并且所述环是芳香族的或非芳香族的；并且
Z是硼酸(B(OH)2)或硼酸频哪醇酯；和
(b)在反应条件下从式1aa化合物中除去Boc以获得化合物式1a或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
段BA.段AZ所述的方法，其中式2化合物通过以下方式获得
(a)将式4化合物与肼反应以获得式5化合物：
Figure BDA0003114750370000992
Figure BDA0003114750370000993
其中X是F或Cl；
(b)在环化条件下将式5化合物反应以获得式6化合物：
Figure BDA0003114750370000994
和
(c)将式6化合物与式8化合物反应以获得式2化合物：
Figure BDA0003114750370001001
其中R1是氢或氟。
段BB.段BA所述的方法，其中所述环化条件包括在室温至90℃的温度下，将式5化合物与羰基二咪唑(CDI)在极性溶剂中反应。
段BC.段AZ-BB中任意一项所述的方法，其中R是选自下面的环：苯、吡啶、四氢吡啶、吡唑、苯并二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并二氧杂环己二烯、苯并噻唑、苯并噁二唑、苯并三唑、吲唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、3,4-二氢喹啉-2-酮、3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、1,3-二氢-3,1-苯并噁嗪-2-酮、2,3-二氢-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪和吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮，其中所述环任选地取代有选自下面的取代基：C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基、单或二-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基甲基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基磺酰基、吗啉基羰基、哌嗪基、吗啉基、三唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基和环丙基-噁二唑基。

Claims (55)

1.式X化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003114750360000011
其中
R1是氢或氟；和
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-R和-C≡C-R；
其中所述R是取代的或未取代的环，其任选地含有1至5个选自O、N或S的杂原子环成员，并且所述环是芳香族的或非芳香族的。
2.权利要求1所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R是取代的或未取代的芳基。
3.权利要求1所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R是取代的或未取代的苯基。
4.权利要求1所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R是取代的或未取代的杂芳基。
5.权利要求1所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R是取代的或未取代的非芳香族杂环基。
6.权利要求1所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述取代的或未取代的环选自取代的或未取代的苯、取代的或未取代的吡啶、取代的或未取代的四氢吡啶、取代的或未取代的吡唑、取代的或未取代的苯并二氧杂环戊烯、取代的或未取代的2,3-二氢苯并二氧杂环己二烯、取代的或未取代的苯并噻唑、取代的或未取代的苯并噁二唑、取代的或未取代的苯并三唑、取代的或未取代的吲唑、取代的或未取代的吡咯并[2,3-b]吡啶、取代的或未取代的3,4-二氢喹啉-2-酮、取代的或未取代的3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪、取代的或未取代的1,4-苯并噁嗪-3-酮、取代的或未取代的1,3-二氢-3,1-苯并噁嗪-2-酮、取代的或未取代的2,3-二氢-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、取代的或未取代的吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、取代的或未取代的3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪和取代的或未取代的吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮。
7.式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure FDA0003114750360000021
其中
R1是氢或氟，和
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-R和-C≡C-R,
其中R2和R3不能同时为氢、卤素、C1-6烷基、-R或-C≡C-R,
其中所述R是选自下面的环：苯、吡啶、四氢吡啶、吡唑、苯并二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并二氧杂环己二烯、苯并噻唑、苯并噁二唑、苯并三唑、吲唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、3,4-二氢喹啉-2-酮、3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、1,3-二氢-3,1-苯并噁嗪-2-酮、2,3-二氢-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪和吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮，
其中所述环任选地取代有选自下面的取代基：C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基、单或二-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基甲基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基磺酰基、吗啉基羰基、哌嗪基、吗啉基、三唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基和环丙基-噁二唑基。
8.权利要求1或权利要求7所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述R1为氟。
9.权利要求1或权利要求7所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述R1为氢。
10.权利要求1或权利要求7所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述R2为氢且R3为卤素、-R或-C≡C-R。
11.权利要求1或权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R2为氢且R3为卤素或-R。
12.权利要求1或权利要求7所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述R2为氢且R3为卤素或-C≡C-R。
13.权利要求1或权利要求7所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述R2为氢且R3是–R。
14.权利要求1或权利要求7所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述R2为氢且R3是-C≡C-R。
15.权利要求1或权利要求7所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述R是选自苯和吡唑的环。
16.权利要求15所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述环取代有选自C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和哌嗪基的取代基。
17.权利要求1或权利要求7所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中
R1为氟，
R2为氢，
R3为卤素或-R，
其中所述R是选自苯和吡唑的环，
其中所述环取代有选自C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和哌嗪基的取代基。
18.式11化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure FDA0003114750360000031
其中
R3是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
19.权利要求18所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的芳基。
20.权利要求19所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的苯基。
21.权利要求19所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的或未取代的苯并二氧杂环戊烯、取代的或未取代的苯并噁二唑或苯基，其中所述苯基取代有C1-6烷基羰基氨基或噁唑基。
22.式12化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure FDA0003114750360000041
其中
R3是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
23.权利要求22所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的或未取代的苯并二氧杂环戊烯、取代的或未取代的2,3-二氢苯并二氧杂环己二烯、取代的或未取代的3,4-二氢喹啉-2-酮、取代的或未取代的苯并噻唑、取代的或未取代的苯并噁二唑、取代的苯或取代的吡啶。
24.权利要求23所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述苯或所述吡啶取代有三氟甲基、氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基磺酰基、吗啉基、三唑基和噁唑基。
25.式13化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure FDA0003114750360000042
其中
R3是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的环。
26.权利要求25所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的或未取代的芳基。
27.权利要求26所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的或未取代的苯并噁二唑、取代的或未取代的3,4-二氢喹啉-2-酮、取代的或未取代的苯并二氧杂环戊烯、取代的或未取代的吲唑、取代的或未取代的吡唑、取代的或未取代的苯并三唑、取代的或未取代的1,3-二氢-3,1-苯并噁嗪-2-酮、取代的或未取代的1,4-苯并噁嗪-3-酮、取代的或未取代的3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪或取代的苯基。
28.权利要求27所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是苯基，所述苯基取代有二-C1-6烷基氨基甲基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基羰基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、哌嗪基和环丙基-噁二唑基。
29.权利要求25所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的或未取代的杂环基。
30.权利要求29所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是四氢吡啶。
31.权利要求29所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的或未取代的杂芳基。
32.权利要求31所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是吡咯并[2,3-b]吡啶或取代的吡啶。
33.权利要求32所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是吡啶，所述吡啶取代有三氟甲基、C1-6烷氧基、单或二-C1-6烷基氨基或吗啉基。
34.权利要求25所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是选自下面的环：苯、吡啶、苯并噁二唑、3,4-二氢喹啉-2-酮、苯并二氧杂环戊烯、吲唑、苯并三唑、1,3-二氢-3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪或吡咯并[2,3-b]吡啶；
其中所述环任选地取代有选自下面的取代基：C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、单或二-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基甲基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基羰基、吗啉基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基和环丙基-噁二唑基。
35.式14化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure FDA0003114750360000061
其中
R3是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
36.权利要求35所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的芳基。
37.权利要求36所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的或未取代的3,4-二氢喹啉-2-酮或取代的或未取代的3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪。
38.权利要求35所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的或未取代的杂芳基。
39.权利要求38所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是取代的吡唑、取代的吡啶、取代的或未取代的2,3-二氢-吡啶并
[2,3-b][1,4]噁嗪或取代的或未取代的3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪。
40.权利要求39所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3是吡啶，所述吡啶取代有单或二-C1-6烷基氨基或吗啉基。
41.权利要求1或权利要求7所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
N-[4-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]苯基]乙酰胺；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
N-[4-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]吡啶-2-基]乙酰胺；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
6-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-5-基)-2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
N-[5-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
6-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-8-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
N-[4-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基]苯基]乙酰胺；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-2-[(二甲基氨基)甲基]苯基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(1,2,5-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H-吲唑-6-基)[1,2,4]三唑并[4,a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H-苯并三唑-6-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
7-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮；
6-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；
6-[2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-氧代-2,3-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-8-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
2-[(2E)-2-(氨基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(4-甲基磺酰基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(4-哌嗪-1-基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
6-[2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
6-[2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(1-乙基吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基-]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]乙炔基-]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(6-吗啉代-3-吡啶基)乙炔基-]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙炔基-]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基-]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基-]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
6-[2-[2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]乙炔基-]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮；和
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-7-基)乙炔基-]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
42.药物组合物，其包含根据权利要求1或权利要求7所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
43.抑制血管粘附蛋白(VAP)-1的方法，其包括对哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1或权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐。
44.在有需要的受试者中治疗NASH的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1或权利要求7所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或治疗有效量的根据权利要求42所述的药物组合物。
45.根据权利要求1或权利要求7的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在制造用于治疗NASH的药物中的用途。
46.根据权利要求1或权利要求7的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其用于治疗NASH。
47.根据权利要求42的组合物，其用于治疗NASH。
48.根据权利要求1或权利要求7的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其用于抑制VAP-1。
49.根据权利要求42的组合物，其用于抑制VAP-1。
50.在有需要的受试者中治疗由VAP-1介导的疾病的方法，所述方法包括向该受试者施用治疗有效量的根据权利要求1或权利要求7所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或治疗有效量的根据权利要求42所述的药物组合物。
51.权利要求50所述的方法，其中由VAP-1介导的疾病选自脂质和脂蛋白障碍、由于脂质累积引起的器官的慢性脂肪和纤维变性，尤其是甘油三酯的积累和随后的促纤维化途径的激活，而引起的病症和疾病、I型或II型糖尿病以及I型和II型糖尿病的临床并发症、慢性肝内或某些形式的肝外胆汁淤积性病症、肝纤维化、急性肝内胆汁淤积性病症、由胆汁成分不当引起的阻塞性或慢性炎症性障碍、胃肠道病症伴随饮食脂肪和脂溶性饮食维生素摄入减少、炎症性肠病、肥胖症和代谢综合征(血脂异常、糖尿病和异常高体重指数的合并病症)、细胞内细菌或寄生性原生动物的持续感染、非恶性过度增殖性障碍、恶性过度增殖性障碍，特别是结肠腺癌和肝细胞癌、肝脂肪变性和相关综合征、乙型肝炎感染、丙型肝炎感染和/或与酒精诱发的肝硬化或病毒传播形式的肝炎相关的胆汁淤积和纤维化作用、慢性肝病或手术切除肝脏导致的肝衰竭或肝脏功能不全、急性心肌梗塞、急性中风、作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点发生的血栓形成、骨关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣和脑梗塞，单独地或其任何组合。
52.制备式1a化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，
Figure FDA0003114750360000111
所述方法包括
(a)将式2化合物与式3a化合物或式3b化合物反应以获得式1aa化合物：
Figure FDA0003114750360000121
Z-R3 (式3a)
HC≡CR (式3b)
Figure FDA0003114750360000122
其中
Boc是氨基保护基；
R1是氢或氟；
R3选自C1-6烷基、-R和-C≡C-R；
R是取代的或未取代的环，其任选地含有1至5个选自O、N或S的杂原子环成员，并且所述环是芳香族的或非芳香族的；并且
Z是硼酸(B(OH)2)或硼酸频哪醇酯；和
(b)在反应条件下从式1aa化合物中除去Boc以获得化合物式1a或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
53.权利要求52所述的方法，其中式2化合物通过以下方式获得
(a)将式4化合物与肼反应以获得式5化合物：
Figure FDA0003114750360000123
Figure FDA0003114750360000131
其中X是F或Cl；
(b)在环化条件下使式5化合物反应以获得式6化合物：
Figure FDA0003114750360000132
和
(c)将式6化合物与式8化合物反应以获得式2化合物：
Figure FDA0003114750360000133
其中R1是氢或氟。
54.权利要求53所述的方法，其中所述环化条件包括在室温至90℃的温度，将式5化合物与羰基二咪唑(CDI)在极性溶剂中反应。
55.权利要求52或53所述的方法，其中R是选自下面的环：苯、吡啶、四氢吡啶、吡唑、苯并二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并二氧杂环己二烯、苯并噻唑、苯并噁二唑、苯并三唑、吲唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、3,4-二氢喹啉-2-酮、3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、1,3-二氢-3,1-苯并噁嗪-2-酮、2,3-二氢-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪和吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮，
其中所述环任选地取代有选自下面的取代基：C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基、单或二-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基甲基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基磺酰基、吗啉基羰基、哌嗪基、吗啉基、三唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基和环丙基-噁二唑基。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190110740A (ko) 2018-03-21 2019-10-01 주식회사유한양행 신규의 아릴 또는 헤테로아릴 트라이아졸론 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20190110736A (ko) 2018-03-21 2019-10-01 주식회사유한양행 신규의 트라이아졸론 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20200004036A (ko) * 2018-07-03 2020-01-13 주식회사유한양행 (e)-(2-(클로로메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 유도체의 제조방법
TW202039486A (zh) * 2018-12-14 2020-11-01 南韓商柳韓洋行股份有限公司 三唑并吡啶-3-酮化物或其鹽及包含彼之醫藥組合物
TWI835945B (zh) 2018-12-14 2024-03-21 南韓商柳韓洋行股份有限公司 3,3-二氟烯丙胺化物或其鹽及包含彼的醫藥組合物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006138695A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine derivatives as cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2010096722A1 (en) * 2009-02-20 2010-08-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-oxo-2, 3-dihydro- [1,2, 4] triazolo [4, 3-a]pyridines as soluble epoxide hydrolase (seh) inhibitors
WO2016007727A1 (en) * 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016101119A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
WO2018073154A1 (en) * 2016-10-19 2018-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2725148A1 (de) 1977-06-03 1978-12-14 Hoechst Ag 1-aryl-4-alkyl-1,2,4-triazol-5-one und verfahren zu ihrer herstellung
CA2535403A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 La Jolla Pharmaceutical Company Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (ssao) and vap-1 mediated adhesion useful for treatment of diseases
KR100572996B1 (ko) 2003-08-12 2006-04-25 한국화학연구원 불소화 비닐 에테르 측쇄기를 갖는 아졸계 살균제 화합물및 그의 제조방법
KR20060135781A (ko) 2004-02-25 2006-12-29 라 졸라 파마슈티칼 컴파니 질병의 치료를 위한 아민 및 아미드
US20070293548A1 (en) * 2006-03-31 2007-12-20 Wang Eric Y Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases
WO2008118414A1 (en) 2007-03-28 2008-10-02 Merck & Co., Inc. Substituted pyrido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators
BRPI0809617A2 (pt) 2007-03-29 2014-09-16 Hoffmann La Roche Inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa
GB0722075D0 (en) 2007-11-09 2007-12-19 Smithkline Beecham Corp Compounds
NZ585528A (en) 2007-11-21 2012-08-31 Pharmaxis Ltd Haloallylamine inhibitors of ssao/vap-1 and uses therefor
EP2822931B1 (en) 2012-03-09 2017-05-03 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
US9192617B2 (en) * 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN107266332B (zh) 2012-05-02 2020-07-24 勃林格殷格翰国际有限公司 Ssao的取代的3-卤代烯丙基胺抑制剂及其用途
WO2014175621A1 (en) 2013-04-25 2014-10-30 Yuhan Corporation Novel triazolone derivatives or salts thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CN104341416B (zh) 2013-07-31 2017-03-29 南京圣和药业股份有限公司 蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用
EP3230277B1 (en) 2014-12-11 2019-09-18 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
TW201722958A (zh) 2015-09-15 2017-07-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 化學化合物
SG11201806727TA (en) 2016-02-12 2018-09-27 Pharmaxis Ltd Indole and azaindole haloallylamine derivative inhibitors of lysyl oxidases and uses thereof
US10525041B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2018027892A1 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Eli Lilly And Company Amino pyrimidine ssao inhibitors
AU2018226610A1 (en) 2017-03-02 2019-09-05 Pharmaxis Ltd. Haloallylamine pyrazole derivative inhibitors of lysyl oxidases and uses thereof
WO2018196677A1 (zh) * 2017-04-28 2018-11-01 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氟代烯丙胺衍生物及其用途
AU2018287777B2 (en) * 2017-06-20 2020-05-21 Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. SSAO inhibitor
CN109810041B (zh) * 2017-11-21 2023-08-15 药捷安康(南京)科技股份有限公司 卤代烯丙基胺类ssao/vap-1抑制剂及其应用
CN109988109B (zh) * 2017-12-29 2020-12-29 广东东阳光药业有限公司 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其用途
KR20190110740A (ko) 2018-03-21 2019-10-01 주식회사유한양행 신규의 아릴 또는 헤테로아릴 트라이아졸론 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20190110736A (ko) 2018-03-21 2019-10-01 주식회사유한양행 신규의 트라이아졸론 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN110938059A (zh) * 2018-09-25 2020-03-31 上海轶诺药业有限公司 胺基脲敏感性胺氧化酶抑制剂制备及其应用
WO2020063854A1 (zh) 2018-09-27 2020-04-02 南京明德新药研发有限公司 作为vap-1抑制剂的喹啉类衍生物
MX2021003559A (es) 2018-09-28 2021-08-24 Acucela Inc Inhibidores de vap-1.
JP2022511371A (ja) 2018-09-28 2022-01-31 アキュセラ インコーポレイテッド Ｖａｐ－１の阻害剤
CN112789277B (zh) 2018-10-22 2022-11-04 广东东阳光药业有限公司 胍类衍生物及其用途
CN113226296A (zh) 2018-10-24 2021-08-06 梅塔科林公司 Ssao抑制剂及其用途
TWI835945B (zh) 2018-12-14 2024-03-21 南韓商柳韓洋行股份有限公司 3,3-二氟烯丙胺化物或其鹽及包含彼的醫藥組合物
TW202039486A (zh) 2018-12-14 2020-11-01 南韓商柳韓洋行股份有限公司 三唑并吡啶-3-酮化物或其鹽及包含彼之醫藥組合物
WO2020143763A1 (zh) 2019-01-11 2020-07-16 南京药捷安康生物科技有限公司 卤代烯丙基胺类化合物及其应用
KR20220145981A (ko) 2021-04-22 2022-11-01 주식회사유한양행 트리아졸론, 테트라졸론, 및 이미다졸론, 또는 그의 염, 및 그를 포함하는 제약 조성물

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006138695A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine derivatives as cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2010096722A1 (en) * 2009-02-20 2010-08-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-oxo-2, 3-dihydro- [1,2, 4] triazolo [4, 3-a]pyridines as soluble epoxide hydrolase (seh) inhibitors
WO2016007727A1 (en) * 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016101119A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
WO2018073154A1 (en) * 2016-10-19 2018-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof

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