RU2677663C1 - Фармацевтические композиции кеторолака - Google Patents
Фармацевтические композиции кеторолака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2677663C1 RU2677663C1 RU2017127250A RU2017127250A RU2677663C1 RU 2677663 C1 RU2677663 C1 RU 2677663C1 RU 2017127250 A RU2017127250 A RU 2017127250A RU 2017127250 A RU2017127250 A RU 2017127250A RU 2677663 C1 RU2677663 C1 RU 2677663C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- ketorolac
- present application
- sugar alcohol
- water
- Prior art date
Links
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 title claims abstract description 227
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical group OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 227
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 345
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 72
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 70
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 67
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 81
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 24
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 22
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 12
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 11
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 11
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 11
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 claims description 10
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 8
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007894 caplet Substances 0.000 claims description 5
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 3
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims description 2
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims description 2
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-threitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 3
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 49
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 13
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 9
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 9
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 9
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 8
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004384 ketorolac tromethamine Drugs 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 5
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- -1 sachets Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- NFKBMHXYCKRXPQ-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-2,3-dihydropyrrolizin-1-one Chemical class C=1C=C2C(=O)CCN2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 NFKBMHXYCKRXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049589 Afterbirth pain Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- VRAIHTAYLFXSJJ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3].[AlH3] VRAIHTAYLFXSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000476 body water Anatomy 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000004990 juvenile ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N quinoline yellow Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=C21 IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051201 quinoline yellow Drugs 0.000 description 1
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 description 1
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к быстрораспадающейся пероральной композиции кеторолака и способу лечения боли быстрораспадающейся композицией. Быстрораспадающаяся композиция содержит эффективное количество кеторолака, водонерастворимый полимер и сахарный спирт в количестве от 20% до 50% от веса композиции. Способ лечения боли включает введение быстрораспадающейся композиции пациенту, при этом композиция обеспечивает в плазме концентрацию обезболивающего вещества около 370 нг/мл за менее 10 мин. Осуществление изобретения позволит получить композицию, обеспечивающую эффективное лечение боли, быстрое начало действия и высокий показатель кеторолака в начальный момент времени, при минимальной эффективной концентрации. 2 н. и 26 з.п. ф-лы, 1 ил., 8 табл., 8 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящая заявка относится к способу лечения боли путем обеспечения быстрораспадающейся композиции кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанная композиция при пероральном введении обеспечивает концентрацию обезболивающего вещества за менее, чем около 10 минут.
Уровень техники
Кеторолак является нестероидным средством с сильной обезболивающей и умеренной противовоспалительной активностью. Химически это 5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-карбоновая кислота, формула которой представляет собой:
Кеторолак является ингибитором синтеза простагландинов и в течение нескольких лет был известен за счет своего противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего действия, как описано в патенте США №4089969, в котором раскрыты как рацемическая форма, так и каждый из право- и левовращающего изомеров этого соединения. Также известны многие фармацевтически приемлемые соли, включая наиболее часто используемую соль (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола) трометамин. Известно, что кеторолак вводили несколькими путями. Например, в патенте США №4089969 предлагается пероральное, парентеральное или местное введение в нескольких фармацевтических формах, таких как таблетки, суппозиторий, пилюли, капсулы, порошок, растворы, суспензии, эмульсии, кремы, лосьоны и мази. В настоящее время, кеторолак в форме соли трометамола используют для перорального введения в виде таблеток, содержащих дозировку 10 мг, или пероральных капель, содержащих 2% раствор, путем инъекции, представленной во флаконах, содержащих дозировку 10 или 30 мг, и путем ректального введения в форме суппозиториев, содержащих дозировку 30 мг.
Кеторолака трометамин восприимчив к значительной деградации в водных композициях. Известно, что лекарственное средство подвергается химическому разрушению посредством окисления, гидроксилирования и других неизвестных путей. Указанный продукт окислительной деградации представляет собой 1-кетоаналог, и указанный продукт разрушения в результате гидроксилирования представляет собой 1-гидрокси-аналог. Водные и этанольные растворы кеторолака или его солей восприимчивы к разрушению при длительном хранении при комнатной температуре (заявки РСТ № WO 2009/087658 и WO 2012/127497). Кроме того, кеторолака трометамин горький по вкусу, и требуется адекватная степень вкусового качества, особенно для композиции, предназначенной для введения через ротовую полость.
Таблетки являются, как правило, предпочтительными пероральными лекарственными формами из-за своего удобства с точки зрения самовведения и точного дозирования. Однако проблема этой лекарственной формы заключается в плохом соблюдении пациентом инструкции по приему препарата, в частности, пожилыми людьми и детьми, которые испытывают трудности с глотанием. Удобной и ценной является быстро распадающаяся лекарственная форма, особенно та, которая распадается и растворяется/диспергируется в слюне и может быть введена без потребности в воде.
Перорально распадающиеся таблетки (ODT) или сублингвальные технологии привлекают внимание в промышленности как многообещающий подход к доставке лекарств для широкого круга пациентов. Таблетки ODT могут быть получены различными способами, включая, но не ограничиваясь ими, сушку вымораживанием (лиофилизацию), формование таблеток, распылительную сушку, сублимацию, прямое прессование, процесс формирования шариков пеллет, с оболочкой (candy cotton process) и формование массы методом экструзии. Прямое сжатие представляет собой простейшую и самую экономически эффективную технологию изготовления таблетки. В этом методе используются супердезинтегранты, такие как кроскармеллоза натрия, разбавители прямого сжатия, подсластители и ароматизаторы. Однако не все лекарственные препараты могут быть получены как препараты прямого прессования либо из-за своих плохих характеристик текучести, либо из-за своей плохой сжимаемости. В результате, необходимо применять процессы грануляции для получения сжимаемых смесей. Следовательно, выбор эксципиентов играет решающую роль в успехе конечного продукта. Другие важные факторы, которые следует учитывать при приготовдении ODT, включают эффективную маскировку вкуса и обеспечение приемлемого вкуса при пероральном распаде.
Стабильность дозированных форм ODT может быть сложной в зависимости от лекарственных средств и эксципиентов, используемых в композициях. Трудно достичь стабильных ODT, так как большинство ингредиентов, используемых при приготовлении ODT, растворяются в минимальном количестве воды. Поэтому тщательная идентификация и выбор эксципиентов имеет решающее значение для развития и долгосрочной стабильности таблеток.
Обычные пероральные таблетки кеторолака, которые доступны на рынке, непригодны для острых воспалительных состояний, где требуется мгновенный результат действия. В частности, из-за его использования в качестве анальгетика, мгновенный результат действия кеторолака имеет важное значение. Было сделано несколько попыток обеспечить быстрое начало действия кеторолака путем его формирования в различных возможных формах. Однако стабильность и маскировка вкуса этих составов, по-видимому, являются сложными факторами, поскольку кеторолак восприимчив к окислительному и гидролитическому разрушению, и горький по вкусу, что приводит к плохому соблюдению инструкций по приему.
Сублингвальные составы кеторолака описаны в патенте США № 7879901, где было обнаружено, что тройная смесь лактозы/сорбита/целлюлозы является основным компонентом композиции, и композицию вводят сублингвально для быстрой абсорбции.
Заявка РСТ № WO 2004/108110 раскрывает фармацевтическую композицию нестероидного противовоспалительного средства, вводимого сублингвальным путем для ускорения быстрого распада в полости рта и способного абсорбироваться через слизистую оболочку полости рта. Аналогично этому, патент США № 7282217 и заявка PCT № WO 2000/015195 раскрывают быстро распадающиеся таблетки или фармацевтические композиции с быстрым высвобождением.
Остается четкая неудовлетворенная клиническая потребность разработать в области технике лекарственные формы для кеторолака, предназначенные для более быстрого облегчения боли. Более конкретно, в данной области техники необходимо разработать композицию, содержащую кеторолак, которую можно вводить перорально, которая может быстро распадаться в полости рта и улучшать фармакокинетические параметры для более быстрого облегчения боли. Желательно также иметь пероральные лекарственные формы с улучшенным вкусом и в то же время сохранить стабильность, учитывая срок годности, минимизируя гидролитическую и окислительную деградацию лекарственного средства.
Для того, чтобы достичь эффективного лечения боли при быстром начале действия, высокая скорость поглощения кеторолака в начальные моменты времени столь же важна, как и полное поглощение. Также важно, чтобы поглощение в начальный момент времени должно быть как можно выше для достижения минимальной эффективной концентрации (MEC) или обезболивающей концентрации препарата в плазме. Mandema и др., Clin Pharmacol Ther, 1996; 60 (6): 619-35, раскрывает EC50 кеторолака трометамина 370 нг/мл. Крайне важно достичь высокой частичной AUC при такой минимальной эффективной концентрации препарата в плазме. Кроме того, ни одно из доступных средств в уровне технике не раскрывает фармакокинетический профиль с высокой частичной AUC при такой минимальной эффективной концентрации препарата в плазме менее, чем за 10 минут.
Соответственно, настоящая заявка относится к способу лечения боли путем введения быстрораспадающейся композиции кеторолака, где указанная композиция при пероральном введении обеспечивает концентрацию обезболивающего вещества за менее, чем около 10 минут. Для того, чтобы обеспечить более быстрое облегчение боли, желательно иметь композицию кеторолака, которая распадается или диспергируется в полости рта за менее, чем около 30 секунд. Кроме того, желательно иметь пероральную лекарственную форму, которая облегчает глотание дозированных форм.
Раскрытие изобретения
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанная композиция при пероральном введении обеспечивает концентрацию обезболивающего вещества за менее, чем около 10 минут.
В одном аспекте вышеприведенного варианта осуществления изобретения, композиция настоящей заявки при пероральном введении обеспечивает концентрацию обезболивающего вещества по меньшей мере около 370 нг/мл за менее, чем около 10 минут.
В другом варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанная композиция при пероральном введении обеспечивает концентрацию обезболивающего вещества по меньшей мере примерно 370 нг/мл за менее, чем около 10 минут.
В аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки содержит кеторолак в количестве от около 5 мг до около 10 мг.
В другом аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки содержит кеторолак в количестве около 5 мг.
В другом аспекте вышеупомянутых вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки содержит кеторолак в количестве около 10 мг.
В другом аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки содержит, по меньшей мере, один водонерастворимый полимер.
В другом аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки содержит, по меньшей мере, один сахарный спирт.
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака, содержащей:
(а) терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли,
(b) по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(с) по меньшей мере один сахарный спирт.
В другом варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстро распадающейся композиции кеторолака, содержащей:
(а) терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли,
(b) по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(c) по меньшей мере один сахарный спирт,
где указанная композиция при пероральном введении обеспечивает концентрацию обезболивающего вещества за менее, чем около 10 минут.
В другом варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося этом, включающему введение пациенту быстро распадающейся композиции кеторолака, содержащей:
(а) терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли,
(b) по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(c) по меньшей мере один сахарный спирт,
при этом указанная композиция при пероральном введении обеспечивает концентрацию обезболивающего вещества по меньшей мере приблизительно 370 нг/мл за менее, чем около 10 минут.
В аспекте вышеприведенных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки при пероральном введении показывает Тlag менее, чем около 5 минут.
В другом варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у нуждающегося в этом пациента, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака, содержащей:
(а) терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли,
(b) по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(с) по меньшей мере один сахарный спирт,
где указанная композиция при пероральном введении показывает Тlag менее, чем около 5 минут.
В другом варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака, содержащей:
(а) терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли,
(b) по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(с) по меньшей мере один сахарный спирт,
где указанная композиция при пероральном введении показывает Тlag менее, чем около 5 минут и обеспечивает концентрацию обезболивающего вещества по меньшей мере около 370 нг/мл за менее, чем около 10 минут.
В аспекте вышеприведенных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки при пероральном введении показывает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:
(a) AUC0-5мин от около 2,64 нг.ч/мл до около 3,96 нг.ч/мл;
(b) AUC0-10мин от около 23,35 нг.ч/мл до около 35,03 нг .ч/мл;
(c) AUC0-20мин от около 128,20 нг.ч/мл до около 192,30 нг.ч/мл; или
(d) AUC0-30min от около 297,99 нг.ч/мл до около 446,99 нг.ч /мл.
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанная композиция при пероральном введении проявляет более высокие частичные AUC по сравнению с коммерчески доступной композицией кеторолака.
В аспекте вышеприведенных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки при пероральном введении показывает AUC0-5мин примерно в 4,5 раза выше по сравнению с коммерчески доступной композицией кеторолака.
В аспекте вышеприведенных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки при пероральном введении показывает AUC0-10мин примерно в 2,6 раза выше по сравнению с коммерчески доступной композицией кеторолака.
В аспекте вышеприведенных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки при пероральном введении показывает AUC0-20мин примерно в 1,5 раза выше по сравнению с коммерчески доступной композицией кеторолака.
В аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки при пероральном введении показывает AUC0-30мин примерно в 1,3 раза выше по сравнению с коммерчески доступной композицией кеторолака.
В аспекте вышеприведенных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки при пероральном введении демонстрирует биоэквивалентность по отношению к коммерчески доступной композиции кеторолака при введении субъектам человека в состоянии голода, при этом указанная биоэквивалентность определяется посредством: (a) 90% доверительного интервала для среднего значения Cmax, который находится в пределах от 80% до 125%, (б) 90% доверительного интервала для среднего значения AUC(0-t), который находится в пределах от 80% до 125% и (в) 90% доверительного интервала для среднего значения AUC(0-∞), который находится в пределах от 80% до 125%.
В другом варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к быстрораспадающейся пероральной композиции кеторолака, содержащей:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт.
В аспекте вышеприведенных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки содержит кеторолак в количестве от около 5 мг до около 10 мг.
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к быстрораспадающейся пероральной композиции кеторолака, содержащей:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт,
где указанная композиция содержит кеторолак в количестве от около 5 мг до около 10 мг.
В аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки разрушается за менее, чем около 30 секунд при помещении в полость рта.
В другом варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к быстрораспадающейся пероральной композиции кеторолака, содержащей:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт,
где указанная композиция расщепляется за менее, чем около 30 секунд при помещении в полость рта.
В аспекте вышеприведенных вариантов осуществления изобретения, композиция по настоящему изобретению демонстрирует, по меньшей мере, один из следующих профилей высвобождения in vitro:
i. высвобождается по меньшей мере около 80% кеторолака в течение примерно 5 минут при измерении в 600 мл искусственного желудочного сока (рН 1,2), при 50 об/мин и при 37°С с использованием аппарата типа II в соответствии со стандартом фармакопеи США (USP);
ii. высвобождается по меньшей мере около 90% кеторолака в течение около 5 минут при измерении в 600 мл ацетатного буфера (pH 4,5), при 50 об/мин и при 37°С с использованием аппарата типа II в соответствии со стандартом фармакопеи США (USP);
или
iii. высвобождается по меньшей мере около 95% кеторолака в течение около 5 минут при измерении в 600 мл фосфатного буфера (рН 6,8), и/или очищенной воды при 50 об/мин и при 37°С с использованием аппарата типа II в соответствии со стандартом фармакопеи США (USP);
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к быстрораспадающейся пероральной композиции кеторолака, содержащей:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт,
где указанная композиция проявляет по меньшей мере один из следующих профилей высвобождения in vitro:
i. высвобождается по меньшей мере около 80% кеторолака в течение примерно 5 минут при измерении в 600 мл искусственного желудочного сока (рН 1,2), при 50 об/мин и при 37°С с использованием аппарата типа II в соответствии со стандартом фармакопеи США (USP);
ii. высвобождается по меньшей мере около 90% кеторолака в течение около 5 минут при измерении в 600 мл ацетатного буфера (pH 4,5), при 50 об/мин и при 37°С с использованием аппарата типа II в соответствии со стандартом фармакопеи США (USP); или
iii. высвобождается по меньшей мере около 95% кеторолака в течение около 5 минут при измерении в 600 мл фосфатного буфера (рН 6,8), и/или очищенной воды при 50 об/мин и при 37°С с использованием аппарата типа II в соответствии со стандартом фармакопеи США (USP).
В аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки содержит водонерастворимый полимер и сахарный спирт в массовом соотношении от около 1,0: 1,0 до около 1,5: 1,0.
В другом аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки содержит кеторолак и сахарный спирт в массовом соотношении от около 0,3: 1,0 до около 1,0: 1,0.
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к быстрораспадающейся пероральной композиции кеторолака, содержащей:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт где указанная композиция содержит водонерастворимый полимер и сахарный спирт в массовом соотношении от около 1,0: 1,0 до около 1,5: 1,0.
В другом варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к быстрораспадающейся пероральной композиции кеторолака, содержащей:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт,
где указанная композиция содержит кеторолак и сахарный спирт в массовом соотношении от около 0,3: 1,0 до около 1,0: 1,0.
В аспекте вышеприведенных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки содержит водонерастворимый полимер в количестве от около 30% до около 60% по массе композиции.
В другом аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки включает указанный сахарный спирт, который присутствует в количестве от около 20% до около 50% от массы композиции.
В еще одном аспекте вышеуказанных вариантов осуществления композиция настоящей заявки дополнительно содержит стабилизатор, выбранный из нерастворимых в воде антиоксидантов, модификаторов рН или их смесей.
В другом аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки стабильна в течение по меньшей мере около 3 месяцев при хранении в условиях 25°C/60% относительной (RH) и образуется менее чем 0,5% от общего количества примесей.
В другом аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки стабильна в течение по меньшей мере около 3 месяцев при хранении в условиях 40°C/75% относительной влажности (RH) и образуется менее чем 0,5% от общего количества примесей.
В другом аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки стабильна в течение по меньшей мере около 6 месяцев при хранении в условиях 25°C/60% относительной влажности (RH) и образуется менее чем 1,0% от общего количества примесей.
В другом аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки стабильна в течение по меньшей мере около 6 месяцев при хранении в условиях 40°C/75% относительной влажности (RH) и образуется менее чем 1,0% от общего количества примесей.
В еще одном аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки составлена в виде таблеток, пастилок, каплет, пилюль, капсул, пленок, порошков, гранул или саше.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 показывает концентрацию кеторолака в плазме (нг/мл) в зависимости от времени (час) для иллюстративной композиции настоящей заявки, как указано в примере 1, содержащей 10 мг кеторолака, в отношении пероральных таблеток KETOROL® 10 мг, вводимых здоровому человеку в состоянии голода.
Осуществление изобретения
Детали одного или нескольких вариантов осуществления изобретения настоящей заявки изложены в этом документе. Модификации вариантов осуществления, описанных в этом документе, и другие варианты осуществления, будут очевидны специалисту в данной области после изучения информации, представленной в этом документе. Информация, представленная в этом документе, и особенно конкретные детали описанных иллюстративных вариантов осуществления, предоставляется в основном для ясности понимания, и из нее не следует понимать никаких ненужных ограничений. В случае противоречия, описание этого документа, включая определения, будет контролировать.
Определения: Термины, используемые в настоящем описании, имеют следующие значения:
Термин «содержащий» означает упомянутые элементы или их эквивалент по структуре или функции плюс любой другой элемент или элементы, которые не приведены. Термины «имеющий» и «включающий» также должны толковаться как открытые, если контекст не предполагает иного. Эти термины не означают в исключительном смысле «состоят только из». Все диапазоны, указанные здесь, включают конечные точки, включая те, которые читают диапазон «между» двумя значениями.
Термины, используемые здесь, понимаются как охватывающие множественное число, а также единственное или иное ясно обозначенное там, где это необходимо. Например, ссылка на «эксципиент» включает ссылку на один или несколько таких эксципиентов, а ссылка на «носитель» включает ссылку на один или несколько таких носителей.
Термины, такие как «около», «до», «в общем» и т.п., должны толковаться как изменяющие термин или значение таким образом, чтобы он не был абсолютным. Такие термины будут определяться обстоятельствами и условиями, которые они изменяют, поскольку эти термины понимаются специалистами в данной области техники. Это включает, по крайней мере, степень ожидаемой ошибки эксперимента, технической ошибки и инструментальной ошибки для данного эксперимента, метода или инструмента, используемого для измерения значения. Термин «около» используется для обеспечения гибкости конечной точки числового диапазона путем обеспечения того, что заданное значение может быть «немного выше» или «немного ниже» конечной точки. Используемый здесь термин «около» означает небольшое изменение указанного значения в пределах 10 процентов от указанного значения. Тем не менее, термин «около» может означать более высокое отклонение вариации в зависимости, например, от используемого экспериментального метода. Указанные вариации заданного значения величин понимаются специалистом в данной области и находятся в пределах контекста настоящего изобретения. В качестве иллюстрации числовой диапазон от «около 1 до около 5» должен интерпретироваться как включающий не только явно выраженные значения от 1 до 5, но также включающие отдельные значения и поддиапазоны в указанном диапазоне. Таким образом, в этот числовой диапазон входят индивидуальные значения, такие как 2, 3 и 4 и субдиапазоны, такие как 1-3, от 2-4, от 3-5 и т. д., а также 1, 2, 3, 4 и 5, индивидуально. Этот же принцип применяется к диапазонам, в которых указывается только одно числовое значение как минимум или максимум.
Используемый в настоящем описании термин «по меньшей мере» относится к присутствию указанного вещества в композиции в наименьшем количестве.
Используемый в настоящем описании термин «фармацевтическая композиция», «композиция» и «состав» используются взаимозаменяемо и относятся к смеси двух или более соединений, элементов или молекул. Кроме того, термины «композиция» и «состав» могут быть использованы для обозначения смеси одного или нескольких активных агентов с эксципиентами или другими носителями и включают твердые фармацевтические продукты, такие как таблетки, капсулы, саше, пилюли или гранулы, содержащие смесь двух или более соединений, элементов или молекул.
Термин «быстро распадающаяся композиция» может включать одну или несколько композицию (композиций) или состав (составов), представленных в приемлемой форме для перорального введения, причем указанная композиция, которая после введения или при помещении внутрь полости рта субъекта или пациента, распадается или диспергируется или растворяется в течение примерно 60 секунд или менее или в течение около 30 секунд или менее или в течение около 15 секунд или менее и облегчает введение дозы. Термин также относится к композиции, которая быстро распадается или разлагается при контакте с жидкостью, в частности водной жидкостью (например, водой, жидкостей организма (например, слюны) и тому подобного), которую можно легко проглотить. Быстрая распадающаяся композиция настоящей заявки может присутствовать в форме таблеток, пастилок, каплет, пилюль, капсул, пленок, порошков, гранул или саше.
Термин «распадаться» хорошо понимается в данной области, и, хотя композиция может быть полностью распавшейся, термин «распадаться» необязательно относится к полному растворению композиции, хотя растворенная композиция (например, таблетка, пастилка и т. д.), как правило, полностью распадались бы.
Термин «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» лекарственного средства, как использовано в настоящем описании, относится к нетоксичному, но достаточному количеству лекарственного средства для достижения терапевтических результатов при лечении состояния, для которого известно, что лекарственное средство будет эффективным. В этом случае эффективное количество представляет собой количество кеторолака, которое составляет приблизительно от около 5 мг до около 10 мг, что является достаточным для обеспечения пациентам определенной степени обезболивания или помогает в управлении острой, сильной или умеренной боли или связанных с ней состояниями, но достаточно низким, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при разумном соотношении польза/риск) в рамках здравого медицинского суждения. Эффективное количество указанного кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли будет варьировать в зависимости от конкретного состояния, которое подвергается лечению, возраста и физического состояния пациента, подвергаемого лечению, тяжести состояния, продолжительности лечения, характера одновременной терапии и подобных факторов с учетом знаний и опыта лечащего врача.
Термин «эксципиенты», «фармацевтически приемлемые эксципиенты» или «носители», как используется в настоящем описании, относится к любым фармацевтически приемлемым веществам или компонентам фармацевтического продукта, подходящим для настоящего фармацевтического препарата и описанным здесь, которые не обладают фармакологическим эффектом, таким как наполнитель, разбавитель, носитель и т.д. Эксципиенты, которые полезны при приготовлении фармацевтической композиции, обычно безопасны, нетоксичны, не взаимодействуют с другими компонентами композиции вредным образом и приемлемы для ветеринарии или человека. «Эксципиент» или «фармацевтически приемлемый эксципиент», используемые в настоящем описании, включает как один, так и несколько таких эксципиентов.
Используемый в настоящем описании термин «кеторолак» относится к его свободному основанию, его фармацевтически приемлемым солям, кислотно-аддитивным солям, всем полиморфным формам (аморфным или кристаллическим), гидратам, безводным формам, энантиомерам, пролекарствам кеторолака и/или их смесям. В одном аспекте термин кеторолак относится к кеторолаку трометамину.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» включает производные раскрытых соединений, которые в пределах здравого медицинского суждения подходят для применения у людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и тому подобного, которые хорошо известны в данной области техники. Соль может быть получена in situ во время окончательного выделения и очистки соединений по изобретению или отдельно реакцией фармацевтически активного вещества, имеющего свободное основание, с подходящей органической кислотой или неорганической кислотой. Дополнительно относится к фармацевтически приемлемым сольватам, включая гидраты, таких соединений и такой соли.
Термин «стабильность» или «стабильный», используемый в настоящем описании, включает как химическую стабильность, так и физическую/полиморфную стабильность настоящей фармацевтической композиции, включающей кеторолак или его фармацевтически приемлемую соль, где указанная композиция или указанный кеторолак остаются в пределах установленных раскрытий для поддержания своей идентичности, дозировки, качества и чистоты на протяжении всего периода хранения, повторного контроля или истечения срока годности и не меняется или разлагается из-за внутренней реакции или из-за воздействия кислорода, тепла, света, влаги или давления; и где лекарственное средство присутствует в количестве по меньшей мере от примерно 95% до примерно 100% от первоначально указанного количества и общей примеси не более чем примерно 1,0% в течение по меньшей мере примерно 3 месяцев при хранении при 25°C/60% относительной влажности (RH) или при 40°C/75% относительной влажности (RH).
Термин «боль», как используется в настоящем описании, относится к боли указанной в описании как острая боль, головная боль, гистаминовая боль, невропатическая боль, послеоперационную боль, хроническая боль в пояснице, невралгия при опоясывающем лишае, фантомная боль, центральная боль, зубная боль, нейропатическая боль, опиоидно-резистентная боль, висцеральная боль, хирургическая боль, боль при травмах костей, боль во время родов и родоразрешении, боль, вызванная ожогами, включая солнечные ожоги, послеродовая боль, боль при стенокардии и боль в области мочеполового тракта, включая цистит, боль при артрите, воспалении, остеоартрите, ювенильном ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартрите и первичной дисменорее.
Термин «лечение боли», используемый здесь, относится к краткосрочному (≤ 5 дней) управлению умеренной, сильной, острой боли, которая требует эффекта обезболивания, обычно у послеоперационного пациента.
Термин «концентрация обезболивающего вещества» или «концентрация обезболивающего вещества в плазме», как используется здесь, относится к конкретной концентрации кеторолака в плазме, которая будет оказывать эффект обезболивания; и где указанная концентрация кеторолака составляет по меньшей мере около 370 нг/мл или выше.
Используемый здесь термин «Cp» означает концентрации в плазме.
Термин «частичная АUC» относится к площади в отношении концентрации вещества в плазме в зависимости от профиля времени в течение определенного периода времени, который представляет собой воздействие лекарственного средства в течении любого интервала времени, представляющего интерес, и рассчитывается по логарифмически линейному методу трапеций в отношении частичного интервала дозирования.
Термин «AUC» относится к площади в отношении концентрации вещества в плазме в зависимости от профиля времени, который рассчитывается логарифмически линейным методом трапеций в течение всего интервала дозирования.
Термин «Cmax» относится к самой высокой концентрации в плазме лекарственного средства, достигнутой в пределах интервала дозирования.
Термин «Tmax» относится к периоду времени, который истекает после введения единичной лекарственной формы, при которой концентрация лекарственного средства в плазме достигает самой высокой концентрации в плазме лекарственного средства, достигнутой в пределах интервала дозирования.
Используемый здесь термин «Тlag» относится к задержке по времени между введением композиции и первой наблюдаемой концентрацией лекарственного средства в плазме, которая находится в пределах предела количественной оценки.
Термин «коммерчески доступная композиция кеторолака», как используется в настоящем описании, относится к пероральным таблеткам KETOROL®, содержащим 10 мг кеторолака трометамина или его фармацевтических эквивалентов или его терапевтических эквивалентов или более поздних одобренных лекарств. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения, KETOROL® включает прессованную таблетку кеторолака трометамина, эквивалентную 5 мг или 10 мг основы кеторолака вместе с эксципиентами. В некоторых вариантах осуществления KETOROL® включает его одобренные терапевтические или фармацевтические эквиваленты. KETOROL® продается компанией Dr. Reddy's Laboratories, Ltd., Россия.
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстро распадающейся композиции кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанная композиция при пероральном введении обеспечивает концентрацию обезболивающего вещества за менее, чем около 10 минут.
В аспекте вышеприведенного варианта осуществления, композиция настоящей заявки при пероральном введении обеспечивает концентрацию обезболивающего вещества по меньшей мере около 370 нг/мл за менее, чем около 10 минут.
В другом варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанная композиция при пероральном введении обеспечивает концентрацию обезболивающего вещества по меньшей мере примерно 370 нг/мл за менее, чем около 10 минут.
В аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявке содержит кеторолак в количестве от около 5 мг до около 10 мг.
В другом аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявке содержит кеторолак в количестве около 5 мг.
В другом аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявке содержит кеторолак в количестве около 10 мг.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, настоящая композиция настоящей заявки при пероральном введении человеку в условиях голода обеспечивает Тlag менее чем около 5 минут или менее чем около 4 минут или менее чем около 3 минут или меньше, чем около 2 минут или менее, чем около 1 минуты.
В другом варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная композиция при пероральном введении показывает Tlag менее чем около 5 минут.
В другом варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная композиция при пероральном введении показывает Tlag менее чем около 5 минут и обеспечивает концентрацию обезболивающего вещества за менее чем около 10 минут.
В другом варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная композиция при пероральном введении показывает Tlag менее чем около 5 минут и обеспечивает концентрацию обезболивающего вещества по меньшей мере приблизительно 370 нг/мл за менее чем около 10 минут.
В другом аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявке содержит, по меньшей мере, один водонерастворимый полимер.
В другом аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявке содержит, по меньшей мере, один сахарный спирт.
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака, содержащей:
(а) терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли,
(b) по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(с) по меньшей мере один сахарный спирт.
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака, содержащей:
(а) терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли,
(b) по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(с) по меньшей мере один сахарный спирт,
где указанная композиция при пероральном введении обеспечивает концентрацию обезболивающего вещества за менее чем около 10 минут.
В одном варианте осуществления настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака, содержащей:
(а) терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли,
(b) по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(с) по меньшей мере один сахарный спирт,
при этом указанная композиция при пероральном введении обеспечивает концентрацию обезболивающего вещества по меньшей мере приблизительно 370 нг/мл за менее чем около 10 минут.
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака, содержащей:
(а) терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли,
(b) по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(с) по меньшей мере один сахарный спирт,
где указанная композиция при пероральном введении показывает Тlag менее чем около 5 минут.
В одном варианте осуществления настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака, содержащей:
(а) терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли,
(b) по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(с) по меньшей мере один сахарный спирт,
где указанная композиция при пероральном введении показывает Тlag менее чем около 5 минут и обеспечивает концентрацию обезболивающего вещества за менее чем около 10 минут.
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака, содержащей:
(а) терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли,
(b) по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(с) по меньшей мере один сахарный спирт,
где указанная композиция при пероральном введении проявляет Тlag менее чем около 5 минут и обеспечивает концентрацию обезболивающего вещества по меньшей мере около 370 нг/мл за менее чем около 10 минут.
Быстро распадающаяся композиция кеторолака, раскрытая в настоящем описании, может иметь множество улучшенных фармакокинетических параметров. В некоторых вариантах осуществления композиция настоящей заявке может иметь улучшенный фармакокинетический параметр по сравнению с коммерчески доступной пероральной композицией кеторолака, такой как AUC0-5мин, AUC0-10мин, AUC0-20мин, AUC0-30мин или Tlag и т.д.
В аспекте вышеприведенных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки при пероральном введении показывает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:
(а) AUC0-5мин от около 2,64 нг.ч/мл до около 3,96 нг.ч/мл;
(b) AUC0-10мин от около 23,35 нг.ч/мл до около 35,03 нг.ч/мл;
(с) AUC0-20мин от около 128,20 нг.ч/мл до около 192,30 нг.ч/мл; или
(d) AUC0-30мин от около 297,99 нг.ч/мл до около 446,99 нг.ч/мл.
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная композиция при пероральном введении имеет AUC0- 5 мин около от 2,64 нг.ч/мл до около 3,96 нг.ч/мл.
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли, при этом указанная композиция при пероральном введении показывает AUC0- 5мин примерно в 4,5 раза выше по сравнению с коммерчески доступной композицией кеторолака.
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная композиция при пероральном введении показывает AUC0- 10мин около от 23,35 нг.ч/мл до около 35,03 нг.ч/мл.
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли, при этом указанная композиция при пероральном введении показывает AUC0-10мин примерно в 2,6 раза выше по сравнению с коммерчески доступной композицией кеторолака.
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли, при этом указанная композиция при пероральном введении показывает AUC0- 20мин от около 128,20 нг.ч/мл до около 192,30 нг.ч/мл.
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная композиция при пероральном введении показывает AUC0-20мин примерно в 1,5 раза выше по сравнению с коммерчески доступной композицией кеторолака.
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная композиция при пероральном введении показывает AUC0- 30мин от около 297,99 нг.ч/мл до около 446,99 нг.ч/мл.
В одном варианте осуществления настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная композиция при пероральном введении показывает AUC0- 30мин примерно в 1,3 раза выше по сравнению с коммерчески доступной композицией кеторолака.
В другом варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстро распадающейся композиции кеторолака, содержащей:
(a) терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли,
(b) по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(c) по меньшей мере один сахарный спирт,
где указанная композиция при пероральном введении имеет по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:
(а) AUC0-5мин от около 2,64 нг.ч/мл до около 3,96 нг.ч/мл;
(b) AUC0-10мин от около 23,35 нг.ч/мл до около 35,03 нг.ч/мл;
(с) AUC0-20мин от около 128,20 нг.ч/мл до около 192,30 нг.ч/мл; или
(d) AUC0-30мин от около 297,99 нг.ч/мл до около 446,99 нг.ч/мл.
В аспекте вышеприведенных вариантов осуществления, композиция настоящей заявки при пероральном введении демонстрирует биоэквивалентность по отношению к коммерчески доступной композиции кеторолака при введении человеку в состоянии голода.
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная композиция при введении указанному пациенту в состоянии голода демонстрирует биоэквивалентность по отношению к коммерчески доступной композиции кеторолака.
В аспекте вышеуказанного варианта осуществления изобретения, композиция настоящей заявки при пероральном введении демонстрирует биоэквивалентность коммерчески доступной композиции кеторолака при введении субъектам человека в состоянии голода, при этом указанная биоэквивалентность определяется посредством: (a) 90% доверительного интервала для среднего значения Cmax, который находится в пределах от 80% до 125%, (b) 90% доверительного интервала для среднего значения AUC (0-t), который находится в пределах от 80% до 125% и (в) 90% доверительного интервала для среднего значения AUC(0-∞), который находится в пределах от 80% до 125%.
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака, содержащей:
(a) терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли,
(b) по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(c) по меньшей мере один сахарный спирт,
при этом указанная композиция проявляет биоэквивалентность по отношению к коммерчески доступной композиции кеторолака при введении субъектам человека в состоянии голода.
В другом варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака, содержащей:
(а) терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли,
(b) по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(c) по меньшей мере один сахарный спирт,
где указанная композиция проявляет биоэквивалентность по отношению к коммерчески доступной композиции кеторолака при введении субъектам человека в состоянии голода, указанная биоэквивалентность определяется посредством: (a) 90% доверительного интервала для среднего значения Cmax, который находится в пределах от 80% до 125%, (b) 90% доверительного интервала для среднего значения AUC(0-t), который находится в пределах от 80% до 125% и (в) 90% доверительного интервала для среднего значения AUC(0-∞), который находится в пределах от 80% до 125%.
В аспекте вышеуказанных вариантов осуществления композиция настоящей заявки содержит кеторолак в количестве от около 5 мг до около 10 мг.
В другом аспекте вышеуказанных вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению содержит кеторолак в количестве около 5 мг.
В другом аспекте вышеуказанных вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению содержит кеторолак в количестве около 10 мг.
В аспекте вышеприведенных вариантов осуществления настоящего изобретения, настоящий способ лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включает в себя введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная композиция расщепляется за менее, чем около 30 секунд при помещении в полость рта.
В аспекте вышеприведенных вариантов осуществления настоящего изобретения, настоящий способ лечения боли у нуждающегося в этом пациента включает в себя введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная композиция расщепляется за менее, чем около 15 секунд, около 20 секунд, около 25 секунд или около 30 секунд при помещении в полость рта.
В одном варианте осуществления настоящая заявка относится к способу лечения боли у нуждающегося в этом пациента, включающему введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака, содержащей:
(а) терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли,
(b) по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(c) по меньшей мере один сахарный спирт,
где указанная композиция расщепляется за менее чем около 30 секунд при помещении в полость рта.
В аспекте вышеприведенных вариантов осуществления настоящего изобретения способ лечения боли у нуждающегося в этом пациента включает в себя введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная композиция находится в форме таблеток, пастилок, каплет, пилюль, капсул, пленок, порошков, гранул или саше.
В другом варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к быстрораспадающейся пероральной композиции кеторолака, содержащей:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт.
В еще одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к быстрораспадающейся пероральной композиции кеторолака, содержащей:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт, и
(с) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В другом варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к быстрораспадающейся пероральной композиции кеторолака, содержащей:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт, и
(с) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов,
где указанная композиция содержит кеторолак в количестве от около 5 мг до около 10 мг.
В другом варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к быстрораспадающейся пероральной композиции кеторолака, содержащей:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт, и
(с) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов,
где указанная композиция содержит кеторолак в количестве около 5 мг.
В другом варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к быстрораспадающейся пероральной композиции кеторолака, содержащей:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт, и
(с) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов,
где указанная композиция содержит кеторолак в количестве около 10 мг.
В другом варианте осуществления настоящая заявка относится к быстрораспадающейся пероральной композиции кеторолака, содержащей:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт,
где указанная композиция распадается за менее, чем за около 30 секунд при помещении в полость рта.
В аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки содержит водонерастворимый полимер и сахарный спирт в массовом соотношении от 1,0: 1,0 до 1,5: 1,0.
В другом варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к быстрораспадающейся пероральной композиции кеторолака, содержащей:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один водонерастворимый полимер,
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт, и
(c) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов,
где указанный водонерастворимый полимер и указанный сахарный спирт присутствуют в массовом отношении от около 1,0: 1,0 до около 1,5: 1,0.
В другом аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, композиция настоящей заявки содержит кеторолак и сахарный спирт в массовом соотношении от около 0,3: 1,0 до около 1,0: 1,0.
В другом варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к быстрораспадающейся пероральной композиции кеторолака, содержащей:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один водонерастворимый полимер,
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт, и
(c) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов,
где указанный кеторолак и указанный сахарный спирт присутствуют в массовом отношении от около 0,3: 1,0 до около 1,0: 1,0.
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к быстрораспадающейся пероральной композиции кеторолака, содержащей:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один водонерастворимый полимер,
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт, и
(c) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов,
где указанная композиция высвобождает по меньшей мере около 80% кеторолака в течение около 5 минут при измерении в 600 мл искусственного желудочного сока (рН 1,2), при 50 об/мин и при 37°С с использованием аппарата типа II в соответствии со стандартами USP.
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к быстрораспадающейся пероральной композиции кеторолака, содержащей:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один водонерастворимый полимер,
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт, и
(c) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов,
где указанная композиция высвобождает по меньшей мере около 90% кеторолака в течение около 5 минут при измерении в 600 мл ацетатного буфера (pH 4,5), при 50 об/мин и при 37°С с использованием аппарата типа II в соответствии со стандартами USP.
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к быстро распадающейся пероральной композиции кеторолака, содержащей:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один водонерастворимый полимер,
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт, и
(с) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов,
где указанная композиция высвобождает по меньшей мере около 95% кеторолака в течение около 5 минут при измерении в 600 мл фосфатного буфера (рН 6,8), и/или очищенной воды при 50 об/мин и при 37°С, с использованием аппарата типа II в соответствии со стандартами USP.
В другом варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к быстрораспадающейся пероральной композиции кеторолака, содержащей:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один водонерастворимый полимер,
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт, и
(c) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов,
где указанная композиция проявляет по меньшей мере один из следующих профилей высвобождения in vitro:
i. высвобождается по меньшей мере около 80% кеторолака в течение около 5 минут при измерении в 600 мл искусственного желудочного сока (рН 1,2), при 50 об/мин и при 37°С с использованием аппарата типа II в соответствии со стандартом USP;
ii. высвобождается по меньшей мере около 90% кеторолака в течение около 5 минут при измерении в 600 мл ацетатного буфера (pH 4,5), при 50 об/мин и при 37°С с использованием аппарата типа II в соответствии со стандартом USP; или
iii. высвобождается по меньшей мере около 95% кеторолака в течение около 5 минут при измерении в 600 мл фосфатного буфера (рН 6,8), и/или очищенной воды при 50 об/мин и при 37°С, с использованием аппарата типа II в соответствии со стандартом USP.
В другом варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к быстрораспадающейся пероральной композиции кеторолака, содержащей:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один водонерастворимый полимер,
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт, и
(c) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов,
где указанный водонерастворимый полимер и указанный сахарный спирт присутствуют в массовом отношении от около 1,0: 1,0 до около 1,5: 1,0, и указанная композиция демонстрирует по меньшей мере один из следующих профилей высвобождения in-vitro:
i. высвобождается по меньшей мере около 80% кеторолака в течение около 5 минут при измерении в 600 мл искусственного желудочного сока (рН 1,2), при 50 об/мин и при 37°С с использованием аппарата типа II в соответствии со стандартом USP;
ii. высвобождается по меньшей мере около 90% кеторолака в течение около 5 минут при измерении в 600 мл ацетатного буфера (pH 4,5), при 50 об/мин и при 37°С с использованием аппарата типа II в соответствии со стандартом USP; или
iii. высвобождается по меньшей мере около 95% кеторолака в течение около 5 минут при измерении в 600 мл фосфатного буфера (рН 6,8), и/или очищенной воды при 50 об/мин и при 37°С, с использованием аппарата типа II в соответствии со стандартом USP.
В другом варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к быстрораспадающейся пероральной композиции кеторолака, содержащей:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один водонерастворимый полимер,
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт, и
(c) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов,
где указанный кеторолак и указанный сахарный спирт присутствуют в массовом отношении от около 0,3: 1,0 до около 1,0: 1,0, и указанная композиция демонстрирует по меньшей мере один из следующих профилей высвобождения in-vitro:
i. высвобождается по меньшей мере около 80% кеторолака в течение около 5 минут при измерении в 600 мл искусственного желудочного сока, рН 1,2, при 50 об/мин и при 37°С с использованием аппарата типа II в соответствии со стандартом USP;
ii. высвобождается по меньшей мере около 90% кеторолака в течение около 5 минут при измерении в 600 мл ацетатного буфера, pH 4,5, при 50 об/мин и при 37°С с использованием аппарата типа II в соответствии со стандартом USP; или
iii. высвобождается по меньшей мере около 95% кеторолака в течение около 5 минут при измерении в 600 мл фосфатного буфера, рН 6,8, и/или очищенной воды при 50 об/мин и при 37°С, с использованием аппарата типа II в соответствии со стандартом USP.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция настоящей заявки содержит по меньшей мере один водонерастворимый полимер во внутригранулярной части.
Водонерастворимый полимер может присутствовать в композиции, раскрытой в настоящем описании, в различных концентрациях. Например, быстро распадающаяся пероральная композиция, раскрытая в настоящем описании, может содержать водонерастворимый полимер в количестве по меньшей мере 30% по массе, по меньшей мере 35% по массе, по меньшей мере 40% по массе, по меньшей мере 45% массе, по меньшей мере 50% по массе, по меньшей мере 55% по массе, по меньшей мере 60% по массе или процент между любыми двумя из вышеуказанных значений в расчете на общую массу композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, быстрораспадающаяся композиция для перорального введения кеторолака настоящей заявки включает по меньшей мере один водонерастворимый полимер в количестве от около 30% до около 60% по массе, или от около 30 до около 55% по массе, или от около 30 до около 50% по массе, или от около 30 до около 45% по массе, или от около 30 до около 40% по массе, или от около 30% до около 35% по массе, в расчете на общую массу композиции.
Подходящие примеры водонерастворимого полимера, используемые в настоящей заявке, включают, но не ограничиваются ими, микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, сшитый поливинилпирролидон, сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сшитый декстран и тому подобное или их смеси.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция настоящей заявки содержит по меньшей мере один сахарный спирт в экстрагранулярной части. Сахарный спирт, присутствующий в экстрагранулярной части, помогает избежать проблемы прилипания в процессе гранулирования, а также помогает достичь желаемого распада/растворения препарата в полости рта.
Сахарный спирт может присутствовать в композиции, раскрытой в настоящем описании, в различных концентрациях. Например, быстрораспадающаяся пероральная композиция, раскрытая в настоящем описании, может содержать сахарный спирт по меньшей мере 20% по массе, по меньшей мере 25% по массе, по меньшей мере 30% по массе, по меньшей мере 35% по массе, по меньшей мере 40% по массе, по меньшей мере 45% по массе, по меньшей мере 50% по массе, или процент между любыми двумя из вышеуказанных значений в расчете на общую массу композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция кеторолака настоящей заявки содержит по меньшей мере один сахарный спирт в количестве от около 20% до около 50% по массе, или от около 20 до около 45% по массе, или от около 20 до около 40% по массе, или от около 20 до около 35% по массе, или от около 20 до около 30% по массе, или от около 20 до около 25% по массе в расчете на общую массу композиции.
Подходящие примеры сахарного спирта, используемые в настоящей заявке, включают, но не ограничиваются ими, маннит, мальтит, сорбит, ксилит, лактит, эритрит, изомальт, треит и тому подобное или их смеси.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция кеторолака настоящей заявки содержит по меньшей мере один стабилизатор, выбранный из выбранных из нерастворимых в воде антиоксидантов, модификаторов рН или их смесей.
Стабилизатор может присутствовать в композиции, раскрытой в настоящем описании, в различных концентрациях. Например, быстро распадающаяся пероральная композиция, раскрытая в настоящем описании, может содержать стабилизатор по меньшей мере 0,05% по массе, по меньшей мере 0,06% по массе, по меньшей мере 0,07% по массе, по меньшей мере 0,08% по массе, по меньшей мере 0,09% по массе, по меньшей мере 0,1% по массе или процент между любыми двумя из вышеуказанных значений в расчете на общую массу композиции. Количество стабилизатора, которое может быть использовано в настоящей заявке, составляет от около 0,05% до около 1,0% по массе композиции.
Подходящие примеры нерастворимых в воде антиоксидантов, используемых в качестве стабилизатора в настоящей заявке, включают, но не ограничиваются ими, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT) или их смеси.
Подходящие примеры модификаторов рН, используемых в качестве стабилизатора в настоящей заявке, включают, но не ограничиваются ими, лимонную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, меглюмин, гидроксид натрия, гидроксид калия, буферные вещества, такие как фосфатный буфер, ацетатный буфер, боратный буфер или их смеси.
Фармацевтическая композиция настоящей заявки дополнительно содержит фармацевтически приемлемые эксципиенты, выбранные из группы разбавителей, смазывающих веществ, скользящих веществ (глидантов), подсластителей, растворителей, таких как неводный растворитель, включает, но не ограничивается ими, различные органические растворители, например, низшие спирты, такие как метанол и этанол, изопропиловый спирт, кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, метиленхлорид и тому подобное.
Другими подходящими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые могут быть использованы для приготовления настоящей быстрораспадающейся композиции для полости рта, являются любые эксципиенты, известные специалисту в данной области, и описаны в Handook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986 год), включенной в настояшее описание в качестве ссылки.
В одном варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция настоящей заявки стабильна в течении по меньшей мере около 3 месяцев при хранении в условиях 25°C/60% относительной влажности (RH).
В одном варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция настоящей заявки стабильна в течении по меньшей мере около 3 месяцев при хранении в условиях 40°C/75% относительной влажности (RH).
В другом варианте осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция настоящей заявки стабильна в течение по меньшей мере около 3 месяцев при хранении в условиях 25°C/60% относительной влажности (RH).
В другом варианте осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция настоящей заявки стабильна в течение по меньшей мере около 3 месяцев при хранении в условиях 40°C/75% относительной влажности (RH).
В другом варианте осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция настоящей заявки стабильна в течение по меньшей мере около 6 месяцев при хранении в условиях 25°C/60% относительной влажности (RH).
В другом варианте осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция настоящей заявки стабильна в течение по меньшей мере около 6 месяцев при хранении в условиях 40°C/75% относительной влажности (RH).
В еще одном варианте осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция настоящей заявки стабильна в течение по меньшей мере около 3 месяцев при хранении в условиях 25°C/60% относительной влажности (RH) и образуется менее, чем 0,5% от общего количества примесей.
В еще одном варианте осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция настоящей заявки стабильна в течение по меньшей мере около 3 месяцев при хранении в условиях 40°C/75% относительной влажности (RH) и образуется менее, чем 0,5% от общего количества примесей.
В еще одном варианте осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция настоящей заявки стабильна в течение по меньшей мере около 6 месяцев при хранении в условиях 25°C/60% относительной влажности (RH) и образуется менее, чем 1,0% от общего количества примесей.
В еще одном варианте осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция настоящей заявки стабильна в течение по меньшей мере около 6 месяцев при хранении в условиях 40°C/75% относительной влажности (RH) и образуется менее, чем 1,0% от общего количества примесей.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция настоящей заявки содержит:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного водонерастворимого полимера и
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт,
причем указанная композиция стабильна в течение по меньшей мере около 3 месяцев при хранении в условиях 25°C/60% относительной влажности (RH).
В некоторых вариантах осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция настоящей заявки содержит:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного водонерастворимого полимера и
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт,
причем указанная композиция стабильна в течение по меньшей мере около 3 месяцев при хранении в условиях 40°C/75% относительной влажности (RH).
В некоторых вариантах осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция настоящей заявки содержит:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного водонерастворимого полимера и
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт,
причем указанная композиция стабильна в течение по меньшей мере около 3 месяцев при хранении в условиях 25°C/60% относительной влажности (RH) и образуется менее чем 0,5% от общего количества примесей.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция настоящей заявки содержит:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного водонерастворимого полимера и
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт,
где указанная композиция стабильна в течение по меньшей мере около 3 месяцев при хранении в условиях 40°C/75% относительной влажности (RH) и образует менее 0,5% от общего количества примесей.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция настоящей заявки содержит:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного водонерастворимого полимера и
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт,
причем указанная композиция стабильна в течение по меньшей мере около 6 месяцев при хранении в условиях 25°C/60% относительной влажности (RH) и образует менее чем 1,0% от общего количества примесей.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция настоящей заявки содержит:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного водонерастворимого полимера и
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт,
причем указанная композиция стабильна в течение по меньшей мере около 6 месяцев при хранении в условиях 40°C/75% относительной влажности (RH) и образует менее 1,0% от общего количества примесей.
В аспекте вышеприведенных вариантов осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция настоящей заявки может быть упакована в любой подходящий упаковочный материал, известный в данной области, который может обеспечить стабильность указанной композиции и кеторолаку или его фармацевтически приемлемой соли во время хранения, транзита и введения.
В аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция настоящей заявки может быть упакована с использованием подходящих упаковочных материалов, выбранных из контейнера из полиэтилена высокой плотности (HDPE), алюминиевой (Alu-Alu) блистерной упаковки, алюминиевой блистерной упаковки с влагопоглотителем (Alu-Des-Alu) или поливинилхлорид - поливинилиденхлоридной (PVC-PVdC) блистерной упаковки и подобных материалов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция настоящей заявки содержит:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного водонерастворимого полимера и
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт,
где указанная композиция упакована с использованием блистерной упаковки из алюминия с влагопоглотителем (Alu-Des-Alu), и указанная композиция стабильна в течение по меньшей мере около 3 месяцев при хранении в условиях 25°C/60% относительной влажности (RH) и образует менее, чем 0,5% от общего количества примесей.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция настоящей заявки содержит:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного водонерастворимого полимера и
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт,
где указанная композиция упакована с использованием блистерной упаковки из алюминия с влагопоглотителем (Alu-Des-Alu), и указанная композиция стабильна в течение по меньшей мере примерно 3 месяцев при хранении в условиях 40 °C/75% относительной влажности (RH) и образует менее, чем 0,5% от общего количества примесей.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция настоящей заявки содержит:
(с) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного водонерастворимого полимера и
(d) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт,
где указанная композиция упакована с использованием блистерной упаковки из алюминия с влагопоглотителем (Alu-Des-Alu), и указанная композиция стабильна в течение по меньшей мере около 6 месяцев при хранении в условиях 25°C/60% относительной влажности (RH) и образует менее, чем 1,0% от общего количества примесей.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция настоящей заявки содержит:
(а) внутригранулярную часть, содержащую терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного водонерастворимого полимера и
(b) экстрагранулярную часть, содержащую по меньшей мере один сахарный спирт,
где указанная композиция упакована с использованием блистерной упаковки из алюминия с влагопоглотителем (Alu-Des-Alu), и указанная композиция стабильна в течение по меньшей мере около 6 месяцев при хранении в условиях 40°C/75% относительной влажности (RH) и образует менее, чем 1,0% от общего количества примесей.
В одном варианте осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу получения быстрораспадающейся пероральной композиции, содержащей кеторолак или его фармацевтически приемлемую соль, которая включает любой способ, известный специалисту в данной области, такой как, но не ограничиваясь ими, распыление суспензии или дисперсии лекарственного средства в обычной установке для нанесения оболочки на таблетки или оборудовании с псевдоожиженным слоем (таком как Wurster или Glatt) для приготовления гранул, содержащих лекарственное средство, с последующим высушиванием гранул при достижении желаемого размера гранул. Приготовленные таким образом гранулы, содержащие лекарственное средство могут быть смешаны с экстрагранулярным материалом, включая сахарный спирт, чтобы приготовить желаемую фармацевтическую композицию.
Для получения гранул может быть использован любой способ, известный специалисту в данной области, такой как, но не ограничиваясь ими, операции, как смешивание, способы гранулирования с использованием планетарного смесителя, винтового смесителя и тому подобное; высокоскоростные способы смешивания и гранулирования с использованием смесителя Henschel, смесителя Super и тому подобного; способы гранулирования экструзией с использованием цилиндрического гранулятора, роторного гранулятора, экструзионного шнекового гранулятора, гранулятора типа пресс-гранулятора и тому подобного; способы влажного гранулирования с высоким сдвигом, способы гранулирования с псевдоожиженным слоем, способы гранулирования c прессованием, методы гранулирования измельчения и способы гранулирования распылением.
Как только процесс гранулирования выполнен, операция сушки может быть выполнена с использованием сушильной печи, сушилки с псевдоожиженным слоем и т.п.; после сушки могут быть проведены дробление и просеивание для получения гранул или мелких гранул для использования.
Подходящее оборудование для обработки фармацевтических композиций настоящей заявки включает, но не ограничивается ими, механические просеиватели, блендеры, роликовые прессы, грануляторы (высокоскоростной смеситель-гранулятор или гранулятор с псевдоожиженным слоем), сушилки с псевдоожиженным слоем, таблеточные прессы, вращающиеся чаши или установки для нанесения оболочки, или комбинации различного оборудования.
В аспекте вышеприведенных вариантов осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу получения быстрораспадающейся пероральной композиции кеторолака, содержащему стадии:
(а) получение смеси терапевтически эффективного количества кеторолака и по меньшей мере одного водонерастворимого полимера;
(b) гранулирование смеси со стадии (а) с требуемым количеством стабилизатора;
(с) сушку гранул со стадии (b) с последующим смешиванием с экстрагранулированным материалом, содержащим по меньшей мере один сахарный спирт; а также
(d) формование смеси со стадии (с) в желаемую композицию.
В другом аспекте вышеприведенных вариантов осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу получения быстрораспадающейся пероральной композиции кеторолака, содержащему стадии:
(а) получение смеси терапевтически эффективного количества кеторолака и по меньшей мере одного водонерастворимого полимера;
(b) гранулирование смеси со стадии (а) с требуемым количеством стабилизатора;
(с) сушку гранул со стадии (b) с последующим смешиванием с экстрагранулированным материалом, содержащим по меньшей мере один сахарный спирт; а также
(d) формование смеси со стадии (с) в желаемую композицию
где указанный водонерастворимый полимер и сахарный спирт присутствуют в массовом соотношении от около 1,0: 1,0 до около 1,5: 1,0.
В другом аспекте вышеприведенных вариантов осуществления изобретения, настоящая заявка относится к способу получения быстрораспадающейся пероральной композиции кеторолака, содержащему стадии:
(а) получение смеси терапевтически эффективного количества кеторолака и по меньшей мере одного водонерастворимого полимера;
(b) гранулирование смеси со стадии (а) с требуемым количеством стабилизатора;
(с) сушку гранул со стадии (b) с последующим смешиванием с экстрагранулированным материалом, содержащим по меньшей мере один сахарный спирт; а также
(d) формование смеси со стадии (с) в желаемую композицию
где указанный кеторолак и сахарный спирт присутствуют в массовом отношении от около 0,3: 1,0 до около 1,0: 1,0.
В аспекте вышеприведенных вариантов осуществления изобретения, способ получения быстрораспадающейся композиции кеторолака включает нанесение/распыление стабилизатора над гранулами с использованием, по меньшей мере, одного неводного растворителя.
В аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, настоящая быстрораспадающаяся композиция кеторолака может быть приготовлена в виде таблеток, пастилок, каплет, пилюль, капсул, пленок, порошков, гранул или саше.
В аспекте вышеприведенных вариантов осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция кеторолака составлена в виде композиции, замаскированной по вкусу, чтобы замаскировать горький вкус кеторолака и обладать улучшенным вкусом, вкусовым качеством и соблюдать пациентами прием.
В аспекте вышеприведенных вариантов осуществления изобретения, быстрораспадающаяся пероральная композиция кеторолака может вводиться с глотком воды или без нее.
В еще одном аспекте вышеуказанных вариантов осуществления изобретения, настоящая быстрораспадающаяся пероральная композиция кеторолака также может совместно вводиться (одновременно или последовательно) с одним или несколькими фармацевтическими агентами, имеющими ценность при лечении боли или связанных с этим заболеваний.
Быстрораспадающаяся пероральная композиция кеторолака может вводиться для лечения острой боли, включающей короткий срок (≤ 5 дней), лечение умеренной и тяжелой острой боли, которая требует обезболивания на уровне опиоидов, или, как рекомендовано квалифицированным врачом.
Настоящая заявка дополнительно иллюстрируется примерами, которые приведены просто для примера фармацевтической композиции, описанной выше, и не ограничивают объем применения. Определенные модификации и эквиваленты будут очевидны для специалистов в данной области техники и предназначены для включения в объем настоящей заявки.
ПРИМЕРЫ
Примеры 1-3
Фармацевтическая композиция, содержащая кеторолак или его фармацевтически приемлемую соль, может быть приготовлена, как приведено в таблице 1.
Таблица 1
S. No. | Ингредиенты | % мас./мас. | ||
Внутригранулярные | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | |
1 | Кеторолака трометамин | 14,29 | 16,67 | 19,80 |
2 | Микрокристаллическая целлюлоза | 38,68 | - | - |
3 | Маннит | - | 59,72 | 51,42 |
4 | Диоксид кремния | 0,71 | 0,67 | - |
6 | Бутилированный гидроксианизол | 0,15 | 0,10 | - |
7 | Кросповидон | - | - | 3,96 |
8 | Очищенная вода | q.s. | q.s. | q.s. |
9 | Изопропиловый спирт | q.s. | q.s. | q.s. |
Экстрагранулярные | ||||
10 | Микрокристаллическая целлюлоза | - | 5,79 | 14,72 |
11 | Маннит | 32,86 | - | - |
12 | Кросповидон | 7,5 | 8,89 | 4,95 |
13 | Сукралоза | 3 | 2,67 | 2,57 |
14 | Ароматизатор с привкусом мяты кудрявой | 1 | - | - |
15 | Ароматизатор лимонный | - | - | 0,59 |
16 | Хинолиновый желтый | 0,1 | - | - |
17 | Диоксид кремния | 0,71 | 0,67 | 0,99 |
18 | Стеарат магния | 1 | 1,22 | - |
19 | Стеарилфумарат натрия | - | - | 0,99 |
Всего | 100 | 100 | 100 |
q.s. - сколько потребуется
Процедура:
(а) Кеторолака трометамин и другие внутригранулярные материалы смешивали и гранулировали с использованием очищенной воды.
(b) Гранулы, полученные на стадии (а), сушили.
(с) Раствор бутилированного гидроксианизола (BHA) готовили в изопропиловом спирте и распыляли на высушенные гранулы со стадии (b).
(d) Гранулы, полученные на стадии (с), сушили, просеивали и измельчали до получения желаемого размера.
(е) Экстрагранулярные материалы просеивали и смешивали с гранулами, полученными на стадии (d), и смесь прессовали в таблетки.
Пример 4
Фармакокинетические параметры для быстрораспадающейся пероральной композиции, полученные в примере 1, содержащие 10 мг кеторолака, изучали по сравнению с таблетками для перорального приема KETOROL® 10 мг. Рандомизированное открытое наблюдение, при однократном введение препарата, с двумя схемами, в два периода, в двух последовательностях, перекрестным исптанием, сравнительная биодоступность была выполнена путем введения однократной дозы композиции для перорального введения из примера 1 (содержащей кеторолак 10 мг) и таблетки KETOROL® 10 мг перорально (Dr. Reddy's Laboratories Ltd, Россия) 18 здоровым, взрослым, мужским субъектам в условиях голода. Результаты различных фармакокинетических данных показаны в таблицах 2, 3, 4 и на фигуре 1.
Таблица 2: Среднее значение частичной AUCs
Параметры среднего значения частиной AUCs (нг.ч/мл) |
Пример 1 | KETOROL® (10 mg) |
% T/R соотношение |
AUC0-5мин | 3,30 | 0,73 | 452,06 |
AUC0-7.5мин | 11,634 | 3,812 | 305 |
AUC0-10мин | 29,19 | 11,39 | 256,28 |
AUC0-20мин | 160,25 | 103,43 | 154,94 |
AUC0-30мин | 372,49 | 291,93 | 127,60 |
Таблица 3: Сравнительные величины Tlag
Композиция | Общее количество субъектов | No. субектов со средним Tlag < 5 минут | % популяции с Tlag < 5 минут |
Пример - 1 | 18 | 14 | 78% |
KETOROL® (10 mg) | 18 | 4 | 22% |
Таблица 4: Фармакокинетические параметры
Параметры | Пример-1 | KETOROL® (10 mg) | %T/R | Ниже 90%CI | Выше 90%CI |
Cmax(нг/мл) | 1450 | 1461 | 99 | 91 | 109 |
AUC0-t (нг.ч/мл) | 5826 | 5672 | 103 | 98 | 108 |
AUC0-inf (нг.ч/мл) | 6098 | 5940 | 103 | 98 | 108 |
CI: Доверительный интервал
Из таблицы 2 (данные среднего значение частичной AUCs), очевидно, что иллюстративная композиция настоящей заявки, которая указана в примере 1, содержащая 10 мг кеторолака, имеет лучший фармакокинетический профиль по сравнению с таблетками для перорального приема KETOROL® 10 мг.
Из таблицы 3 (Tlag) видно, что иллюстративная композиция настоящей заявки, которая указана в примере 1, содержащая 10 мг кеторолака, имеет Tlag менее 5 минут по сравнению с таблетками для перорального приема KETOROL® 10 мг.
Из таблицы 4 (фармакокинетические параметры) очевидно, что иллюстративная композиция настоящей заявки, которая указана в примере 1, содержащая 10 мг кеторолака, является биоэквивалентной по отношению к коммерчески доступной композиции кеторолака, то есть таблеткам KETOROL® 10 мг.
Из фиг. 1, очевидно, что иллюстративная композиция настоящей заявки, которая указана в примере 1, содержащая 10 мг кеторолака, достигает минимальной эффективной концентрации (MEC) или концентрации обезболивающего вещества около 370 нг/мл, примерно за 8,5 минут (0,14 часа) по сравнению с 12 минутами (0,20 ч) пероральных таблеток KETOROL® 10 мг.
Пример 5
Фармацевтические композиции, полученные в примерах 1, 2 и 3, подвергали исследованию на распадаемость по сравнению с KETOROL® (10 мг). Результаты показаны в таблице 5.
Таблица 5: Сравнительное время распадаемости
Композиция | Пример-1 | Пример-2 | Пример-3 | KETOROL® 10 мг |
Время распадаемости (секунды) | 10 | 45 | 25 | 205 |
Пример 6
Фармацевтическую композицию, полученную в примере 1, подвергали исследованиям на растворение в различных средах, таких как очищенная вода, искусственный желудочный сок (рН 1,2), ацетатный буфер (рН 4,5) и фосфатный буфер (рН 6,8). Исследование проводили с использованием 600 мл среды при 50 об/мин при 37°С с использованием аппарата типа II согласно стандартам USP. Результаты растворения по сравнению с KETOROL® (10 мг) приведены в таблице 7.
Таблица 7 | ||||||||
Время (Min) | Очищенная вода | pH 1.2 искусственный желудочный сок | pH 4.5 ацетатный буфер | pH 6.8 фосфатный буфер | ||||
KETOROL® | При-мер 1 | KETOROL® | При-мер 1 | KETOROL® | При-мер 1 | KETOROL® | При-мер 1 | |
Среднее (% высвобождение лекарственного средства) | ||||||||
5 | 58 | 103 | 51 | 88 | 66 | 97 | 16 | 105 |
10 | 100 | 105 | 86 | 96 | 98 | 98 | 82 | 106 |
15 | 99 | 105 | 89 | 93 | 100 | 101 | 98 | 109 |
20 | 101 | 105 | 91 | 96 | 101 | 102 | 102 | 108 |
30 | 102 | 105 | 93 | 95 | 102 | 102 | 103 | 108 |
Пример 7
Фармацевтическую композицию, полученную в примере 1, изучали для воздействия различных упаковочных материалов. Композицию примера 1 упаковывают с использованием блистеров Alu-Alu и Alu-Des-Alu в качестве упаковочных материалов, а упакованные композиции подвергают испытанию на ускоренную стабильность в течение 6 месяцев в условиях хранения при 40°C/75% относительной влажности. В конце 6 месяцев композиции были испытаны для различных параметров, и результаты показаны в таблице 8.
Таблица 8
Условия хранения | Упаковка | Временная точка | Величина (%) | Примеси1-кето-аналога (%) | Любые другие индивидуальные примеси (%) | Общие примеси (%) |
40°C/ 75%RH | Alu-Alu блистер | 0 | 99,1 | 0,01 | 0,02 | 0,05 |
1 | 99,4 | 0,13 | 0,20 | 0,37 | ||
2 | 100 | 0,21 | 0,32 | 0,62 | ||
3 | 99,2 | 0,30 | 0,50 | 0,86 | ||
6 | 98,5 | 0,50 | 0,81 | 1,45 | ||
Alu-Des-Alu блистер | 0 | 99,1 | 0,01 | 0,02 | 0,05 | |
1 | 99,9 | 0,07 | 0,04 | 0,17 | ||
2 | 102,6 | 0,09 | 0,09 | 0,23 | ||
3 | 97,1 | 0,10 | 0,10 | 0,29 | ||
6 | 99,7 | 0,16 | 0,23 | 0,57 |
Alu-Alu: Алюминиевый (Aluminum-Aluminum); Alu-Des-Alu:Алюминиевый с влагопоглотителем ( Aluminum-Desiccant-Aluminum)
Пример 8
Фармацевтические композиции, полученные в примере 1 и 2, содержащие различную концентрацию антиоксиданта, изучали по своему эффекту во время стабильности. Ускоренное исследование стабильности проводили в течение 3 месяцев в условиях хранения при 40°C/75% относительной влажности с использованием алюминиевого блистера с влагопоглотителем (Alu-Desiccant Alu). Результаты показаны в таблице 9.
Таблица 9
Параметры | Пример 1 | Пример 2 | ||||||
0M | 1M | 2M | 3M | 0M | 1M | 2M | 3M | |
Аналог 1-Гидроксикеторолака | 0 | ND | ND | 0 | 0 | 0 | ND | 0 |
Аналог 1-кетокеторолака | 0 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0 | 0,1 | 0,1 | 0,54 |
Любые другие индивидуальные примеси | 0 | 0 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,44 |
Общие примеси | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,29 | 0,1 | 0,2 | 0,3 | 1,09 |
M: Месяц, ND: Не определено
Хотя было продемонстрировано и описано несколько конкретных форм заявки, будет очевидно, что различные модификации и комбинации заявки, подробно описанные в тексте, могут быть сделаны без отклонения от сущности и объема приложения.
Claims (43)
1. Способ лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту быстрораспадающейся композиции кеторолака, включающей:
(а) терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли,
(b) по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(c) по меньшей мере один сахарный спирт в количестве от 20% до 50% от веса композиции,
где указанная композиция при пероральном введении обеспечивает в плазме концентрацию по меньшей мере около 370 нг/мл обезболивающего вещества за менее чем около10 минут.
2. Способ по п.1, в котором указанную композицию вводят в количестве от около 5 мг до около 10 мг кеторолака.
3. Способ по п.1, в котором указанную композицию вводят в количестве около 10 мг кеторолака.
4. Способ по п.1, в котором указанная композиция при пероральном введении в состоянии голода показывает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:
(а) AUC0-5мин от около 2,64 нг.ч/мл до около 3,96 нг.ч/мл;
(b) AUC0-10мин от около 23,35 нг.ч/мл до около 35,03 нг.ч/мл;
(с) AUC0-20мин от около 128,20 нг.ч/мл до около 192,30 нг.ч/мл; или
(d) AUC0-30мин от около 297,99 нг.ч/мл до около 446,99 нг.ч/мл; или
(е) Тlag менее чем около 5 минут.
5. Способ по п.3, в котором указанная композиция при пероральном введении показывает AUC0-5мин примерно в 4,5 раза выше по сравнению с коммерчески доступными таблетками для перорального введения KETOROL®.
6. Способ по п.3, в котором указанная композиция при пероральном введении показывает AUC0-10мин примерно в 2,6 раза выше по сравнению с коммерчески доступными таблетками для перорального введения KETOROL®.
7. Способ по п.3, в котором указанная композиция при пероральном введении показывает AUC0-20мин примерно в 1,5 раза выше по сравнению с коммерчески доступными таблетками для перорального введения KETOROL®.
8. Способ по п.3, в котором указанная композиция при пероральном введении показывает AUC0-30мин примерно в 1,3 раза выше по сравнению с коммерчески доступными таблетками для перорального введения KETOROL®.
9. Способ по п.1, в котором указанная композиция проявляет биоэквивалентность по отношению к коммерчески доступной композиции кеторолака при введении субъектам человека в состоянии голода, причем указанная биоэквивалентность определяется посредством: (a) 90% доверительного интервала для среднего значения Cmax, который находится в пределах от 80% до 125%, (b) 90% доверительного интервала для среднего значения AUC(0-t), который находится в пределах от 80% до 125%, и (в) 90% доверительного интервала для среднего значения AUC(0-∞), который находится в пределах от 80% до 125%.
10. Способ по п.1, в котором указанная композиция содержит водонерастворимый полимер и сахарный спирт в массовом соотношении от 1,0:1,0 до около 1,5:1,0.
11. Способ по п.10, в котором композиция содержит кеторолак и сахарный спирт в массовом соотношении от около 0,3:1,0 до около 1,0:1,0.
12. Способ по п.1, в котором указанный водонерастворимый полимер присутствует в количестве от около 30% до около 60% по массе композиции.
13. Способ по п.1, в котором указанная композиция находится в форме таблеток, пастилок, каплет, пилюль, капсул, пленок, порошков, гранул или саше.
14. Быстрораспадающаяся пероральная композиция кеторолака для лечения боли, содержащая:
(а) терапевтически эффективное количество кеторолака или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один водонерастворимый полимер и
(b) по меньшей мере один сахарный спирт в количестве от 20% до 50% от веса композиции,
где указанная композиция распадается за менее чем около 30 секунд при помещении в полость рта.
15. Композиция по п.14, которая демонстрирует по меньшей мере один из следующих профилей высвобождения in vitro:
i. высвобождается по меньшей мере около 80% кеторолака в течение примерно 5 минут при измерении в 600 мл искусственного желудочного сока (рН 1,2) при 50 об/мин и при 37°С с использованием аппарата типа II в соответствии со стандартом фармакопеи США (USP);
ii. высвобождается по меньшей мере около 90% кеторолака в течение около 5 минут при измерении в 600 мл ацетатного буфера (pH 4,5) при 50 об/мин и при 37°С с использованием аппарата типа II в соответствии со стандартом фармакопеи США (USP); или
iii. высвобождается по меньшей мере около 95% кеторолака в течение около 5 минут при измерении в 600 мл фосфатного буфера (рН 6,8) и/или очищенной воды при 50 об/мин и при 37°С с использованием аппарата типа II в соответствии со стандартом фармакопеи США (USP).
16. Композиция по п.14, которая содержит кеторолак в количестве от около 5 мг до около 10 мг.
17. Композиция по п.14, в которой указанный водонерастворимый полимер и сахарный спирт присутствуют в массовом соотношении от около 1,0:1,0 до около 1,5:1,0.
18. Композиция по п.14, в которой указанный кеторолак и сахарный спирт присутствуют в массовом соотношении от около 0,3:1,0 до около 1,0:1,0.
19. Композиция по п.14, в которой указанный водонерастворимый полимер присутствует в количестве от около 30% до около 60% по массе композиции.
20. Композиция по п.14, в которой указанный водонерастворимый полимер выбран из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, сшитый поливинилпирролидон, сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сшитый декстран или их смеси.
21. Композиция по п.14, в которой указанный сахарный спирт присутствует в количестве от около 20% до около 50% по массе композиции.
22. Композиция по п.14, в которой указанный сахарный спирт выбран из группы, включающей маннит, сорбит, мальтит, сорбит, ксилит, лактит, эритрит, изомальт, треитол или их смеси.
23. Композиция по п.14, в которой указанная композиция дополнительно содержит стабилизатор, выбранный из водонерастворимых антиоксидантов, модификаторов рН или их смесей.
24. Композиция по п.23, в которой указанные водонерастворимые антиоксиданты выбраны из группы, включающей бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT) или их смеси.
25. Композиция по п.23, в которой указанные модификаторы рН выбраны из группы, включающей лимонную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, меглюмин, гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, буферные агенты, такие как фосфатный буфер, ацетатный буфер, боратный буфер или их смеси.
26. Композиция по п.14, в которой указанная композиция стабильна в течение по меньшей мере примерно 3 месяцев при хранении в условиях 40°C/75% относительной влажности (RH) и образует менее чем 0,5% от общего количества примесей.
27. Композиция по п.14, которая стабильна в течение по меньшей мере примерно 6 месяцев при хранении в условиях 40°C/75% при относительной влажности (RH) и образует менее чем 1,0% от общего количества примесей.
28. Композиция по п.14, которая находится в форме таблеток, пастилок, каплет, пилюль, капсул, пленок, порошков, гранул или саше.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN201741014984 | 2017-04-27 | ||
IN201741014984 | 2017-04-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2677663C1 true RU2677663C1 (ru) | 2019-01-18 |
Family
ID=59677261
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017127250A RU2677663C1 (ru) | 2017-04-27 | 2017-07-31 | Фармацевтические композиции кеторолака |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2677663C1 (ru) |
UA (1) | UA126916C2 (ru) |
WO (1) | WO2018197932A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021152463A1 (ru) * | 2020-01-28 | 2021-08-05 | Олег Аркадьевич КОТИН | Фармацевтическая композиция и способ еe изготовления |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100278921A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Fischer Cristina M | Solid oral formulation of abt-263 |
US7879901B2 (en) * | 2003-06-02 | 2011-02-01 | Nature's Plus Farmaceutica Ltda. | Sublingual Formulations of Ketorolac or Salts Thereof |
RU2509560C1 (ru) * | 2013-03-22 | 2014-03-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах |
EP3028698A1 (en) * | 2013-08-02 | 2016-06-08 | Laboratorio Raam de Sahuayo, S.a. de C.V. | Three-phase system for modified release of a non-steroidal antiinflammatory |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4089969A (en) | 1976-07-14 | 1978-05-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
US5626838A (en) * | 1995-03-13 | 1997-05-06 | The Procter & Gamble Company | Use of ketorolac for treatment of squamous cell carcinomas of the oral cavity or oropharynx |
EP1109534B1 (en) | 1998-09-10 | 2003-02-12 | Nycomed Danmark A/S | Quick release pharmaceutical compositions of drug substances |
ITRM20030288A1 (it) | 2003-06-10 | 2004-12-11 | Valerio Cioli | Somministrazione sublinguale di antinfiammatori non steroidei (fans) |
US7282217B1 (en) | 2003-08-29 | 2007-10-16 | Kv Pharmaceutical Company | Rapidly disintegrable tablets |
RU2389480C2 (ru) * | 2004-08-12 | 2010-05-20 | РЕКИТТ БЕНКАЙЗЕР ХЕЛТКЭА (Ю Кей) ЛИМИТЕД | Гранулы, содержащие нпвлс и сахарный спирт, изготовленные экструзией из расплава |
WO2009087658A2 (en) | 2007-11-07 | 2009-07-16 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Composition suitable for parenteral administration |
WO2012127497A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-27 | Cadila Healthcare Limited | Stable pharmaceutical compositions of ketorolac or salts thereof |
WO2016151461A1 (en) * | 2015-03-24 | 2016-09-29 | Nu Therapeutics Private Limited | Sublingual film of ketorolac |
-
2017
- 2017-07-07 WO PCT/IB2017/054095 patent/WO2018197932A1/en active Application Filing
- 2017-07-07 UA UAA201911455A patent/UA126916C2/uk unknown
- 2017-07-31 RU RU2017127250A patent/RU2677663C1/ru active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7879901B2 (en) * | 2003-06-02 | 2011-02-01 | Nature's Plus Farmaceutica Ltda. | Sublingual Formulations of Ketorolac or Salts Thereof |
US20100278921A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Fischer Cristina M | Solid oral formulation of abt-263 |
RU2509560C1 (ru) * | 2013-03-22 | 2014-03-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах |
EP3028698A1 (en) * | 2013-08-02 | 2016-06-08 | Laboratorio Raam de Sahuayo, S.a. de C.V. | Three-phase system for modified release of a non-steroidal antiinflammatory |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021152463A1 (ru) * | 2020-01-28 | 2021-08-05 | Олег Аркадьевич КОТИН | Фармацевтическая композиция и способ еe изготовления |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
UA126916C2 (uk) | 2023-02-22 |
WO2018197932A1 (en) | 2018-11-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6545839B2 (ja) | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 | |
AU2005307052B2 (en) | Taste-masked multiparticulate pharmaceutical compositions comprising a drug-containing core particle and a solvent-coacervated membrane | |
KR101342786B1 (ko) | 솔리페나신 또는 그의 염의 안정한 입자상 의약 조성물 | |
BRPI0714514B1 (pt) | Grânulo compreendendo núcleo revestido por oxicodona, bem como comprimido para desintegração oral e seu processo de fabricação | |
JPWO2005055989A1 (ja) | 薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤 | |
RU2672573C2 (ru) | Фармацевтический комбинированный состав капсулы, содержащий тадалафил и тамсулозин | |
US20130274342A1 (en) | Compositions and methods for treating cough | |
WO2022183029A1 (en) | Methods and compositions for treating agitation | |
JP2008506679A (ja) | 抗ヒスタミン組成物 | |
US10842759B2 (en) | Pharmaceutical compositions for N-propargylamine derivative | |
KR102239291B1 (ko) | 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 저작정 제제 | |
EP3653603A1 (en) | Fenlean (flz) crystal g form, preparation method, and composition and use thereof | |
RU2677663C1 (ru) | Фармацевтические композиции кеторолака | |
KR102568681B1 (ko) | 네포팜을 포함하는 경구 붕해 약학 조성물 및 그 제조 방법 | |
WO2022162612A1 (en) | An orodispersible pharmaceutical solid dosage form of rasagiline | |
EP2959889A1 (en) | Orally disintegrating formulations of loxoprofen | |
RU2397767C2 (ru) | Стабильная, состоящая из частиц фармацевтическая композиция, содержащая солифенацин или его соль | |
US20080008772A1 (en) | Narcotic biphasic release compositions and methods for treatment of coughing, sneezing, rhinorrhea, and/or nasal obstruction | |
EP2848260B1 (en) | Novel formulations of thiocolchicoside | |
JP2023502209A (ja) | アピキサバンの口腔内崩壊性医薬組成物 | |
Nithiyanandam et al. | Pharmaceutical composition comprising rimegepant | |
WO2021150178A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ibuprofen, pseudoephedrine and ascorbic acid | |
BR102020020203A2 (pt) | Composição farmacêutica sólida, processo para produção de uma composição farmacêutica sólida e solução aglutinante | |
PL195966B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny przeciwbólowy | |
EP2848259A1 (en) | Sustained release pharmaceutical formulations of Thiocolchicoside |