ES2879474T3 - Compuestos y composiciones para modular las actividades de la quinasa mutante de EGFR - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas, dicha c omposición farmacéutica comprendiendo como un ingrediente activo un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde: X es CH o N; R1 es H, R8 o -OR8; R2 es hidrógeno, C1-6 alquilo, arilo monocíclico o bicíclico de 6-10 miembros, o heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heteroarilo o arilo está opcional e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con R13; y en donde el heteroarilo que tiene uno o más átomos de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido en uno o más átomos de nitrógeno con R8; R3 es hidrógeno, heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo, heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, NR9R10, NR11R12 o fenilo, en donde el heteroarilo o fenilo está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con R13; y en donde el heterociclilo o heteroarilo que tiene uno o más átomos de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido en uno o más átomos de nitrógeno con R8; R4 es hidrógeno, C1-4 alquilo, C3-5 cicloalquilo, F, Cl, Br, CN o CF3; R5 es hidrógeno, CF3, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o arilo monocíclico o bicíclico de 6-10 miembros, en donde el heteroarilo o arilo está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con R13; R6 es hidrógeno o C1-6 alquilo; R7 es hidrógeno, -CH2OH, -CH2OR8, C1-3 alquilo, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10, o C(O)NR11R12, en donde cada n es independientemente 1 o 2; R8 se selecciona de C1-6 alquilo o C3-7 cicloalquilo; R9 se selecciona de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo o heterociclilo de 4-7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el C1-6 alquilo o C3-7 cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halógeno o -OR8, y en donde el heterociclilo de 4-7 miembros que tiene un átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8 o C(O)NHR8; R10 es C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo o (CH2)nNR9R9, en donde cada n es independientemente 1 o 2; R11 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman, independientemente de cada aparición, i) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene otro heteroátomo distinto que el átomo de nitrógeno al que están unidos R11 y R12, en donde dicho grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más carbonos con halógeno, hidroxilo, -OR8, -NR9R10 o -NR11R12; o ii) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R11 y R12, en donde dichos heteroátomos se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, en donde dicho grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 a 8 miembros que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno con -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2R8, - SO2NH2, o -SO2NR82; y R13 se selecciona de halógeno, CN, CF3, R8, -OR8 o C2-4 alquenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y composiciones para modular las actividades de la quinasa mutante de EGFR
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos compuestos químicos y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos que muestran actividad de inhibición contra ciertas formas mutadas de EGFR.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las proteínas quinasas catalizan la transferencia del fosfato terminal desde ATP o GTP al grupo hidroxilo de residuos de proteínas de tirosina, serina y/o treonina. Las proteínas quinasas se clasifican en familias por los sustratos que fosforilan, por ejemplo, las proteínas tirosina quinasas (PTK) y las proteínas serina/treonina quinasas. La fosforilación a través de la proteína quinasa produce un cambio funcional de la proteína diana (sustrato) al cambiar la actividad enzimática, ubicación celular o asociación con otras proteínas. Las proteínas quinasas juegan un papel vital en la variedad de procesos celulares; proliferación celular, supervivencia celular, metabolismo, utilización de carbohidratos, síntesis de proteínas, angiogénesis, crecimiento celular y respuesta inmune.
La mala regulación de las proteínas quinasas se ha implicado en numerosas enfermedades y trastornos tales como trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer), trastornos inflamatorios y autoinmunes (por ejemplo, asma, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y síndrome del intestino inflamatorio, y psoriasis), enfermedades óseas (p. ej., osteoporosis), trastornos metabólicos (p. ej., diabetes), trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos, enfermedades oculares, enfermedades cardiovasculares, cáncer, reestenosis, sensación de dolor, rechazo de trasplantes y enfermedades infecciosas.
Entre ellos, la sobreexpresión y la regulación errónea de EGFR se encuentra comúnmente en mama, pulmón, páncreas, cabeza y cuello, así como en tumores de vejiga. EGFR es un miembro de proteína tirosina quinasa transmembrana de la familia de receptores erbB. Tras la unión de un ligando de factor de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el receptor puede dimerizarse con EGFR o con otro miembro de la familia como erbB2 (HER2), erbB3 (HER3) y erbB4 (HER4). La dimerización de los receptores erbB conduce a la fosforilación de residuos clave de tirosina en el dominio intracelular y secuencialmente a la estimulación de numerosas vías de transducción de señales intracelulares involucradas en la proliferación y supervivencia celular. La mala regulación de la señalización de la familia erbB promueve la proliferación, la invasión, la metástasis, la angiogénesis y la supervivencia del tumor y se ha descrito en muchos cánceres humanos como el pulmón y el seno.
Por lo tanto, la familia erbB es una diana racional para el desarrollo de fármacos contra el cáncer y un número de compuestos orientados a EGFR o erbB2 ahora están clínicamente disponibles, incluyendo gefitinib (IRESSA™) y erlotinib (TARCEVA™), el primer inhibidor de la generación. Se informó que las mutaciones activadoras de EGFR más comunes, L858R y del E746-A750, eran sensibles al tratamiento con gefitinib o erlotinib, pero finalmente adquirieron resistencia a la terapia con gefitinib o erlotinib, principalmente debido a la mutación del residuo gatekeeper T790M, que se detecta aproximadamente en la mitad de los pacientes clínicamente resistentes, lo que resulta en mutantes dobles, L858R/T790M y del E746-A750/T790M.
La importancia biológica y clínica de los mutantes de EGFR se ha reconocido en el campo y varios segundos fármacos de generaciones tales como BIBW2992 (afatinib), HKI-272 y PF0299804 están en desarrollo y eficaz contra la mutación de resistencia T790M pero muestran una fuerte inhibición concurrente de tipo silvestre (WT) EGFR, que causa efectos adversos graves. Por lo tanto, todavía existe una fuerte necesidad de compuestos que inhiban potentemente mutantes únicos y dobles de EGFR, así como que sean selectivos sobre EGFR de WT para proporcionar una terapia clínica efectiva y segura para las enfermedades asociadas o mediadas por mutantes de EGFR.
Otro ejemplo de misregulación de las proteínas quinasas que se ha implicado en numerosas enfermedades y trastornos es Janus quinasa (JAK) 3. En contraste con la expresión relativamente omnipresente de miembro de la familia Janus, JAK1, JAK2 y Tyk2, la JAK3 se expresa predominantemente en linaje hematopoyético como células NK, células T y células B y células epiteliales intestinales. Dirigirse a JAK3 podría ser una estrategia útil para generar una nueva clase de fármacos inmunosupresores. Debido a la expresión primaria en las células hematopoyéticas, un inhibidor de JAK3 altamente selectivo debería tener efectos precisos sobre las células inmunes y defectos pleiotrópicos mínimos. La selectividad de un inhibidor de JAK3 también tendría ventajas sobre los actuales fármacos inmunosupresores ampliamente utilizados, que tienen objetivos abundantes y diversos efectos secundarios. Un inhibidor de JAK3 podría ser útil para tratar enfermedades autoinmunes, y la leucemia y el linfoma mediados por JAK3.
Por ejemplo, también se identificaron mutaciones somáticas de JAK3 en una minoría de leucemia aguda megacarioblástica (LMCA) de los pacientes, tanto en niños con síndrome de Down como adultos sin síndrome de Down, y en un paciente con leucemia linfoblástica aguda. Además, la activación de JAK3 se identificó en varios trastornos linfoproliferativos, incluidos el linfoma de células del manto, el linfoma de Burkitt, la leucemia/linfoma de células T humanas, el linfoma/leucemia de células T adultas inducidas por virus-1 y el linfoma anaplásico de células grandes. Se demostró que la activación constitutiva de la vía JAK3/STAT tiene un papel importante en el crecimiento y la supervivencia de las células de leucemia y linfoma y en el fenotipo invasivo. Por lo tanto, la activación constitutiva de JAK3, que puede ser el resultado de mutaciones activadoras de JAK3, es una característica frecuente de varias leucemias y linfomas, de modo que la inhibición selectiva de JAK3 podría ser un objetivo terapéutico.
Por lo tanto, existe una fuerte necesidad de compuestos que inhiben de forma selectiva y potente JAK3 de tipo silvestre y mutante, así como son selectivos sobre otros miembros de la familia JAK para proporcionar una terapia clínica eficaz y segura para las enfermedades asociadas o mediadas por JAK3.
También existe una necesidad para métodos de administración de dichos compuestos, formulaciones farmacéuticas y medicamentos a pacientes o sujetos en necesidad del mismo.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos compuestos químicos y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos que presentan actividad de inhibición contra ciertas formas mutadas de EGFR.
La invención proporciona derivados de pirimidina representados por la Fórmula (I) y su uso para el tratamiento o prevención de una serie de diferentes cánceres asociados con una o más mutaciones de EGFR.
Tales compuestos tienen la fórmula general (I) así como sus sales, diastereoisómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
Figure imgf000003_0001
en donde:
X es CH o N;
R1 es H, R8 o -OR8;
R2 es hidrógeno, C1-6 alquilo, arilo monocíclico o bicíclico de 6-10 miembros, o heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con R13; y en donde el heteroarilo que tiene uno o más átomos de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido en uno o más átomos de nitrógeno con R8;
R3 es hidrógeno, heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende 1 -2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo, heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, NR9R10, NR11R12 o fenilo, en donde el heteroarilo o fenilo está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con R13; y en donde el heterociclilo o heteroarilo que tiene uno o más átomos de nitrógeno es opcional e independientemente sustituido en una o más átomos de nitrógeno con R8;
R4 es hidrógeno, C1-4 alquilo, C3-5 cicloalquilo, F, Cl, Br, CN o CF3 ;
R5 es hidrógeno, CF3 , C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o 6-10 miembros monocíclico o arilo bicíclico, en donde el heteroarilo o arilo está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con R13;
R6 es hidrógeno o C1-6 alquilo;
R7 es hidrógeno, -CH2OH, -CH2OR8 , C1-3 alquilo, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10, o C(O)NR11R12, en donde cada n es independientemente 1 o 2;
R8 se selecciona de C1-6 alquilo o C3-7 cicloalquilo;
R9 se selecciona de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo o heterociclilo de 4-7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el C1-6 alquilo o el C3-7 cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halógeno o -OR8, y en donde el heterociclilo de 4-7 miembros que tiene un átomo de nitrógeno está sustituido opcional e independientemente con -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, o C(O)NHR8;
R10 es C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo O(CH2)nNR9R9, en donde cada n es independientemente 1 o 2;
R11 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, independientemente de cada aparición,
i) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene otro heteroátomo que el átomo de nitrógeno al que R11 y R12 están unidos, en donde dicho grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más carbonos (por ejemplo, en uno, dos o tres átomos de carbono) con halógeno, hidroxilo, -OR8, -NR9R10 o -NR11R12; o
ii) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R11 y R12, en donde dichos heteroátomos se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, en donde dicho grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 a 8 miembros que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno (por ejemplo, en uno, dos o tres átomos de carbono o nitrógeno) con -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2 R8, -SO2NH 2, o -SO2NR82 ; y
R13 se selecciona de halógeno, CN, CF3, R8, -OR8 o C2-4 alquenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a composiciones que comprenden estos compuestos, métodos para elaborar estos compuestos, métodos para inhibir la actividad enzimática, particularmente uno o más mutantes EGFR y actividad quinasa JAK3, y se pueden usar en un método para tratar enfermedades o síntomas de enfermedades en un mamífero, particularmente cuando la inhibición de la actividad quinasa, puede afectar el resultado de la enfermedad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra la visualización de transferencias Western que muestran los resultados de la inhibición del nivel de fosforilación del EGFR mutante en comparación con el EGFR de tipo silvestre.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un grupo de derivados de aminopirimidina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que son útiles para inhibir una o quinasas más proteínas y para el tratamiento de enfermedades y trastornos que están mediados por la proteína quinasa, por ejemplo, enfermedades y trastornos celulares proliferativos tales como cáncer, enfermedades autoinmunes, infecciones, enfermedades cardiovasculares y enfermedades y trastornos neurodegenerativos. La presente invención también proporciona métodos para sintetizar y administrar los derivados de aminopirimidina. La presente invención también proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de Fórmula (I) junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo. La invención también proporciona intermedios útiles generados durante la síntesis de los compuestos derivados de aminopirimidina.
La presente invención proporciona composiciones y métodos para modular la actividad del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR mutantes) y/o Janus quinasa 3 (JAK3). Los compuestos de la presente invención pueden actuar como inhibidores de mutantes EGFR o JAK3.
En una primera forma de realización, proporcionada en este documento es un compuesto de Fórmula (I), estereoisómero individual, o mezcla de isómeros.
Figure imgf000004_0001
en donde:
X es CH o N;
R1 es H, R8 o -OR8;
R2 es hidrógeno, C1-6 alquilo, arilo monocíclico o bicíclico de 6-10 miembros, o heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con R13; y en donde el heteroarilo que tiene uno o más átomos de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido en uno o más átomos de nitrógeno con R8;
R3 es hidrógeno, heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende 1 -2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo, heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, NR9R10, NR11R12 o fenilo, en donde el heteroarilo o fenilo está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con R13; y en donde el heterociclilo o heteroarilo que tiene uno o más átomos de nitrógeno es opcional e independientemente sustituido en una o más átomos de nitrógeno con R8;
R4 es hidrógeno, C1-4 alquilo, C3-5 cicloalquilo, F, Cl, Br, CN o CF3 ;
R5 es hidrógeno, CF3 , C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o 6-10 miembros monocíclico o arilo bicíclico, en donde el heteroarilo o arilo está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con R13;
R6 es hidrógeno o C1-6 alquilo;
R7 es hidrógeno, -CH2OH, -CH2OR8, C1-3 alquilo, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10, o C(O)NR11R12, en donde cada n es independientemente 1 o 2;
R8 se selecciona de C1-6 alquilo o C3-7 cicloalquilo;
R9 se selecciona de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo o heterociclilo de 4-7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el C1-6 alquilo o C3-7 cicloalquilo es opcionalmente sustituido con halógeno o -OR8, y en donde el heterociclilo de 4-7 miembros que tiene un átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8 o C(O)NHR8;
R10 es C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, o (CH2)nNR9R9, en donde cada n es independientemente 1 o 2;
R11 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, independientemente de cada aparición,
i) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene otro heteroátomo que el átomo de nitrógeno al que R11 y R12 están unidos, en donde dicho grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más carbonos (por ejemplo, en uno, dos o tres átomos de carbono) con halógeno, hidroxilo, -OR8, -NR9R10 o -NR11R12; o
ii) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R11 y R12, en donde dichos heteroátomos se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, en donde dicho grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 a 8 miembros que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno (por ejemplo, en uno, dos o tres átomos de carbono o nitrógeno) con -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2 R8, -SO2NH 2, o -SO2NR82 ; y
R13 se selecciona de halógeno, CN, CF3 , R8, -OR8 o C2-4 alquenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una segunda forma de realización, proporcionada en este documento es un compuesto de Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
Figure imgf000005_0001
en donde:
R3 es hidrógeno, heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende 1 -2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituidos con oxo, heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de N, o y S, NR9R10, NR11R12, o fenilo, en donde el heteroarilo o fenilo está opcionalmente sustituido de forma independiente y en uno o más átomos de carbono con R13; y en donde el heterociclilo o heteroarilo que tiene uno o más átomos de nitrógeno es opcional e independientemente sustituido en una o más átomos de nitrógeno con R8;
R4 es hidrógeno, C1-4 alquilo, C3-5 cicloalquilo, F, Cl, Br, CN o CF3 ;
R5 es hidrógeno, CF3 , C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o 6-10 miembros monocíclico o arilo bicíclico, en donde el heteroarilo o arilo está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con R13;
R6 es hidrógeno o C1-6 alquilo;
R7 es hidrógeno, -CH2OH, -CH2OR8, C1-3 alquilo, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10, o C(O)NR11R12, en donde cada n es independientemente 1 o 2;
R8 se selecciona de C1-6 alquilo o C3-7 cicloalquilo;
R9 se selecciona de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo o heterociclilo de 4-7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el C1-6 alquilo o C3-7 cicloalquilo es opcionalmente sustituido con halógeno o -OR8, y en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros que tiene un átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8 o C(O)NHR8;
R10 es C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo O(CH2)nNR9R9, en donde cada n es independientemente 1 o 2;
R11 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, independientemente de cada aparición,
i) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene otro heteroátomo que el átomo de nitrógeno al que R11 y R12 están unidos, en donde dicho grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más carbonos (por ejemplo, en uno, dos o tres átomos de carbono) con halógeno, hidroxilo, -OR8, -NR9R10 o -NR11R12; o
ii) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R11 y R12, en donde dichos heteroátomos se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, en donde dicho grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 a 8 miembros que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno (por ejemplo, en uno, dos o tres átomos de carbono o nitrógeno) con -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2 R8, -SO2NH2 , o -SO2NR82 ; y
R13 se selecciona de halógeno, CN, CF3, R8, -OR8 o C2-4 alquenilo.
En una tercera realización, proporcionada en este documento es un compuesto de Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000006_0001
en donde:
R3 es hidrógeno, heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende 1 -2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituidos con oxo, heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, NR9R10, NR11R12, o fenilo, en donde el heteroarilo o fenilo está opcional e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con R13; y en donde el heterociclilo o heteroarilo que tiene uno o más átomos de nitrógeno es opcional e independientemente sustituido en una o más átomos de nitrógeno con R8;
R4 es hidrógeno, C1-4 alquilo, C3-5 cicloalquilo, F, Cl, Br, CN o CF3 ;
R5 es hidrógeno, CF3 , C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o arilo monocíclico o bicíclico de 6-10 miembros, en donde el heteroarilo o arilo está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con R13;
R6 es hidrógeno o C1-6 alquilo;
R7 es hidrógeno, -CH2OH, -CH2OR8, C1-3 alquilo, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10, o C(O)NR11R12, en donde cada n es independientemente 1 o 2;
R8 se selecciona de C1-6 alquilo o C3-7 cicloalquilo;
R9 se selecciona de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo o heterociclilo de 4-7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el C1-6 alquilo o C3-7 cicloalquilo es opcionalmente sustituido con halógeno o -OR8, y en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros que tiene un átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8 o C(O)NHR8;
R10 es C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo o (CH2)nNR9R9, en donde cada n es independientemente 1 o 2;
R11 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, independientemente de cada aparición,
i) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene otro heteroátomo que el átomo de nitrógeno al que R11 y R12 están unidos, en donde dicho grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más carbonos (por ejemplo, en uno, dos o tres átomos de carbono) con halógeno, hidroxilo, -OR8, -NR9R10 o -NR11R12; o
ii) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R11 y R12, en donde dichos heteroátomos se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, en donde dicho grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 a 8 miembros que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno (por ejemplo, en uno, dos o tres átomos de carbono o nitrógeno) con -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2 R8, -SO2NH2 , o -SO2NR82 ; y
R13 se selecciona de halógeno, CN, CF3, R8, -OR8 o C2-4 alquenilo.
En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), (II) o (III), R1 es -OCH3 ; R4 es H, -CH3 , F o Cl; R5 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, piridinilo, tiofenilo, furanilo, W-metilo pirrolidinilo, W-metilo pirazolilo o fenilo; R8 es metilo; y n es 1.
En ciertas realizaciones adicionales, R2 es H; R6 es H; R3 es morfolino, W-metilo piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo , pirrodinilo, 4-acetilpiperidinilo, N,N-dimetilamino, 1,4-oxazepan-4-ilo o 4-metilo-1,4, -diazepan-1 -ilo; y R7 es -(CH2) NR9R10 o-(CH2) NR11R12.
En realizaciones adicionales, R9 es metilo, etilo, propilo, ciclopropilmetilo, o ciclobutilmetilo; y R10 es metilo, etilo, propilo, ciclopropilmetilo, oxetanilo, oxetanometilo, N-metiazetinilo, N,N-dimetiletilo, o metoxietilo; y NR11R12 es azetidinilo , 3-hidroxi azetidinilo , 3-metoxi azetidinilo , pirrolidinilo, (S)-3-hidroxipirrolidinilo, (R)-3-hidroxipirrolidinilo, (3R,4S)-3,4-dihidroxipirrolidinilo, (3S,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, N-metilpiperazinilo, azamorfolinilo, N-metilazapiperazinilo, N-acetilo piperazinilo, o tiomorfolinilo.
En ciertas realizaciones adicionales, R5 es hidrógeno, metilo, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, 2-tiofenilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-piridilo, 4-piridilo o fenilo.
En ciertas realizaciones del compuesto de Fórmula (I), (II), o (III), R7 es -(CH2) NR9R10 o -(CH2)NR11R12.
En ciertas realizaciones adicionales, R9 es metilo, etilo, propilo, ciclopropilmetilo, o ciclobutilmetilo; y R10 es metilo, etilo, propilo, ciclopropilmetilo, oxetanilo, oxetanometilo, N-metiazetinilo, N,N-dimetiletilo, o metoxietilo; y NR11R12 es azetidinilo , 3-hidroxi azetidinilo , 3-metoxi azetidinilo , pirrolidinilo, (S)-3-hidroxipirrolidinilo, (R)-3-hidroxipirrolidinilo, (3R,4S)-3,4-dihidroxipirrolidinilo, (3S,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidinilo, piperidinilo morfolinilo, N-metilpiperazinilo, azamorfolinilo, N-metilazapiperazinilo, N-acetilo piperazinilo o tiomorfolinilo.
En una cuarta realización, proporcionada en este documento es un compuesto de Fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000008_0001
en donde:
X es CH o N;
R1 es H, R8 o -OR8;
R2 es hidrógeno; C1-6 alquilo; arilo monocíclico o bicíclico de 6-10 miembros; o heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con R13, y en donde el heteroarilo tiene uno o más átomos de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido en uno o más átomos de nitrógeno con R8;
R4 es hidrógeno, C1-4 alquilo, C3-5 cicloalquilo, F, Cl, Br, CN o CF3 ;
R5 es hidrógeno, CF3 , C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o arilo monocíclico o bicíclico de 6-10 miembros, donde el heteroarilo o arilo está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con R13;
R7 es hidrógeno, -CH2OH, -CH2OR8, C1-3 alquilo, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10 o C(O)NR11R12, en donde cada n es independientemente 1 o 2;
R8 se selecciona de C1-6 alquilo o C3-7 cicloalquilo;
R9 se selecciona de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo o heterociclilo de 4-7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el C1-6 alquilo o C3-7 cicloalquilo es opcionalmente sustituido con halógeno o -OR8, y en donde el heterociclilo de 4-7 miembros que tiene un átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8 o C(O)NHR8;
R10 es C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo O(CH2)nNR9R9, en donde cada n es independientemente 1 o 2;
R11 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, independientemente de cada aparición,
i) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene otro heteroátomo que el átomo de nitrógeno al que R11 y R12 están unidos, en donde dicho grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más carbonos (por ejemplo, en uno, dos o tres átomos de carbono) con halógeno, hidroxilo, -OR8, -NR9R10 o -NR11R12; o
ii) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R11 y R12, en donde dichos heteroátomos se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, en donde dicho grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 a 8 miembros que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno está opcionalmente sustituido con -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2 R8, -SO2NH2 , o -SO2NR82 ; y
R13 se selecciona de halógeno, CN, CF3, R8, -OR8 o C2-4 alquenilo.
En ciertas realizaciones del compuesto de Fórmula (IV), R1 es H; R2 es furanilo, tiofenilo, N-metilo pirazolilo o fenilo; R4 es H, -CH3 , F o Cl; R5 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, piridinilo, tiofenilo, furanilo, N-metilo pirrolilo, pirazolilo N-metilo, o fenilo; y n es 1.
En ciertas realizaciones adicionales, R5 es hidrógeno, metilo, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, 2-tiofenilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-piridilo, 4-piridilo o fenilo.
En ciertas realizaciones adicionales, R7 es -(CH2)NR9R10 o-(CH2)NR11R12.
En otras realizaciones adicionales, R9 es metilo, etilo, propilo, ciclopropilmetilo, o ciclobutilmetilo; y R10 es metilo, etilo, propilo, ciclopropilmetilo, oxetanilo, oxetanometilo, N-metiazetinilo, N,N-dimetiletilo, o metoxietilo; y NR11R12 es azetidinilo , 3-hidroxi azetidinilo , 3-metoxi acetidinilo, pirrolidinilo, (S)-3-hidroxipirrolidinilo, (R)-3 hidroxipirrolidinilo, (3R,4S)-3,4-dihidroxipirrolidinilo, (3S,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidinilo, piperidinilmorfolinilo, N-metilpiperazinilo, azamorfolinilo, N-metilazapiperazinilo, N-acetilo piperazinilo o tiomorfolinilo.
En ciertas realizaciones del compuesto de Fórmula (IV), R5 es hidrógeno, metilo, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, 2-tiofenilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-piridilo, 4-piridilo o fenilo.
En una quinta realización, proporcionada en este documento es un compuesto de Fórmula (I), fórmula (II), o de fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -OCH3 ; y n es 1.
En una sexta realización, se proporciona en el presente documento un compuesto de Fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es H; y n es 1.
En ciertas realizaciones, el compuesto es un compuesto descrito en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento de la enfermedad mediada por proteína quinasa en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención (tal como un compuesto de Fórmula (I)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal y la enfermedad inmune.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para inhibir al menos un mutante de EGFR selectivamente en comparación con EGFR de tipo silvestre, en la muestra biológica o en un paciente, que comprende poner en contacto la muestra biológica con o administración al paciente del compuesto de acuerdo con la invención, o una composición del mismo (por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable). En ciertas realizaciones, el al menos un mutante puede ser del E746-A750, L858R o T790M. El al menos un mutante puede ser al menos un doble mutante seleccionado de del E746-A750/T790M o L858R/T790M.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para inhibir la Janus quinasa 3 (JAK3) selectivamente en comparación con otras quinasas, en una muestra biológica o en un paciente, que comprende poner en contacto la muestra biológica con o administrar al paciente el compuesto de la invención, o una composición de la misma, que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal que incluye leucemia y linfoma (células B y células T) y enfermedades inmunes que incluyen artritis, artritis reumatoide y enfermedades autoinmunes.
En otro aspecto, la invención proporciona un uso de un compuesto de la invención (como un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por proteína quinasa. Además, la invención proporciona un uso de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para inhibir por lo menos un mutante de EGFR selectivamente en comparación con EGFR de tipo salvaje.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad de la proteína mediada por quinasa, que comprende un compuesto de la invención (tal como un compuesto de Fórmula (I)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingredientes activos. Los compuestos de la presente invención pueden usarse en una composición farmacéutica para inhibir al menos un mutante de EGFR selectivamente en comparación con EGFR de tipo silvestre, que comprende un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingredientes activos.
El término "alquilo", usado solo o como parte de un resto mayor tal como "arilalquilo" o "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 15 átomos de carbono o desde 1-8 átomos de carbono (a menos que se indique lo contrario) e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, N-propilo, iso-propilo, N-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, N-pentilo, isopentilo, N-hexilo y similares. Un alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo monocíclico o de anillo de hidrocarburo policíclico e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclobutilo, adamantilo, norpinanilo, decalinilo, norbornilo, ciclohexilo, ciclopentilo, y similares. Un grupo cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados.
El término "hetero" se refiere a la sustitución de miembro de al menos un átomo de carbono en un sistema de anillo con al menos un heteroátomo tal como nitrógeno, azufre y oxígeno.
El término "heterocicloalquilo" significa un anillo no aromático monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono y de hidrógeno y al menos un heteroátomo, preferiblemente, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre, oxígeno, sulfona, o sulfóxido. Un grupo heterocicloalquilo puede tener uno o más dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbono-heteroátomo en el grupo de anillo siempre que el grupo de anillo no se vuelva aromático por su presencia.
Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen azetidinilo , aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolino, tiomorfolino, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo y similares. Un grupo heterocicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados.
[0046] Tal como se utiliza aquí, el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo.
Tal como se utiliza aquí, el término "alcoxi" se refiere a los grupos alquilo anteriormente unidos a través de oxígeno, ejemplos de los cuales incluyen metoxi, etoxi, iso-propoxi, terc-butoxi, y similares. Además, alcoxi también se refiere a poliéteres tales como -O-(CH2)2-O-CH3, y similares. Un alcoxi puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados.
Tal como se utiliza aquí, el término "arilo" se refiere a grupos monocíclicos o policíclicos aromáticos sustituidos o no sustituidos e incluye, por ejemplo, fenilo y naftilo. El término "arilo" también incluye un anillo de fenilo fusionado con un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático. El término "arilo" se puede usar indistintamente con "anillo de arilo”, “grupo aromático" y "anillo aromático". "Los grupos heteroarilo tienen de 4 a 14 átomos, de los cuales 1 a 9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heteroarilo tienen 1-3 heteroátomos en un grupo aromático de 5-8 miembros. Un arilo o heteroarilo puede ser un grupo aromático mono o bicíclico Los grupos arilo y heteroarilo típicos incluyen, por ejemplo, fenilo, quinolinilo, indazoilo, indolilo, dihidrobenzodioxinilo, 3-clorofenilo, 2,6-dibromofenilo, piridilo, pirimidinilo, 3-metilpiridilo, benzotienilo, 2,4,6-tribromofenilo, 4-etilbenzotienilo, furanilo, 3,4-dietilfuranilo, naftilo, 4,7-dicloronaftilo, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol y similares. Un arilo o heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados.
Tal como se usa aquí, el término "haloalquilo" se refiere a cualquier radical alquilo que tiene uno o más átomos de hidrógeno sustituidos por un átomo de halógeno. Ejemplos de haloalquilo incluyen -CF3, -CHF2 , -CH2 F, y similares.
Tal como se utiliza aquí, el término "hidroxilo" o "hidroxi" se refiere a -OH.
Como se usa en este documento, el término "amino" se refiere a -NH2.
Tal como se utiliza aquí, el término "hidroxialquilo" se refiere a cualquier derivado de hidroxilo de radical alquilo. El término "hidroxialquilo" incluye cualquier radical alquilo que tenga uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por un grupo hidroxi.
Un "sustituyente", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto molecular que está unido covalentemente a un átomo dentro de una molécula de interés. Por ejemplo, un sustituyente de anillo puede ser un resto tal como un halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo u otro grupo que está unido covalentemente a un átomo (preferiblemente un átomo de carbono o nitrógeno) que es un miembro del anillo. Los sustituyentes de grupos aromáticos generalmente están unidos covalentemente a un átomo de carbono del anillo. El término "sustitución" se refiere a la sustitución de un átomo de hidrógeno en una estructura molecular con un sustituyente, de modo que no se exceda la valencia en el átomo designado, y tal que un compuesto químicamente estable (es decir, un compuesto que puede aislarse, caracterizarse, y probarse para la actividad biológica) resulta de la sustitución.
Como se describió anteriormente, ciertos grupos pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes adecuados distintos de hidrógeno en una o más posiciones disponibles, típicamente 1, 2, 3, 4 o 5 posiciones, con uno o más grupos adecuados (que pueden ser iguales o diferentes). Ciertos grupos, cuando están sustituidos, están sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente. Los sustituyentes adecuados incluyen halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo, amino y similares.
Los compuestos y/o intermedios de la presente invención pueden ser proporcionados por (i) un método de preparación de un compuesto de fórmula (c) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (a) con un compuesto de fórmula (b) en presencia de la primera base en el primer solvente orgánico (ver Esquema 1); (ii) un método para preparar un compuesto de fórmula (e) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (c) con intermedios heteroarilo (d) en presencia de la segunda base, en el segundo disolvente orgánico (véase el Esquema 1); (iii) un método para preparar un compuesto de fórmula (f) mediante aminación reductora del compuesto de fórmula (e) y derivados de amina usando un agente reductor en el tercer disolvente (véase el Esquema 1); (iv) un método para preparar un compuesto de Fórmula (I) mediante la reducción del compuesto de fórmula (f) usando un agente reductor en el cuarto disolvente y seguido de la formación de amida en presencia de cloruro de acriloilo, la tercera base en el quinto disolvente (ver Esquema 1). Se puede preparar un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con el Esquema 1.
Figure imgf000011_0001
En ciertos aspectos, la invención también proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (e) por reacción del compuesto de fórmula (h) con intermedios de anilina (g) en presencia de la cuarta base en el primer disolvente, un ligando, un catalizador de paladio en el primer disolvente orgánico (véase el Esquema 2). La invención también proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula (I) según el Esquema 2.
Figure imgf000011_0002
En ciertos aspectos, la invención también proporciona (i) un método de preparación de un compuesto de fórmula (j) a partir del compuesto de fórmula (i) con intermedios de anilina (g) con el procedimiento descrito en WO2013/109882 A1; (ii) un método para preparar un compuesto de fórmula (j) a partir del compuesto de fórmula (j) por oxidación con mCPBA u Oxone® como se describe en WO2013/109882 A1; (iii) un método para preparar el compuesto de fórmula (e) a partir de un compuesto de fórmula (k) por reacción con el compuesto de fórmula (d) en presencia de la segunda base en el segundo disolvente orgánico (véase el Esquema 3). Un compuesto de Fórmula (I) se puede preparar según el Esquema 3.
Figure imgf000012_0001
Con referencia a los Esquemas 1-3, mientras que los disolventes de reacción apropiadas se pueden seleccionar por un experto en la materia, el primer disolvente orgánico se selecciona generalmente de disolventes apróticos relativamente polares tales como acetona, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, diclorometano, dicloroetano o acetonitrilo; el segundo disolvente orgánico se selecciona generalmente de disolventes apróticos tales como tolueno, dioxano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilmorfolina; el tercer disolvente orgánico se selecciona generalmente de disolventes relativamente polares tales como tetrahidrofurano, metanol, etanol, diclorometano, dicloroetano, N,N-dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida; el cuarto disolvente generalmente se selecciona de disolventes próticos relativamente polares como metanol, etanol, terc-butanol o agua, y el quinto disolvente generalmente se selecciona de disolventes como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o agua.
Con referencia a los Esquemas 1-3, mientras que las bases y otros reactivos pueden ser seleccionados por un experto normal en la técnica, la primera y la segunda bases se seleccionan generalmente a partir de bases tales como K2CO3 , Cs2CO3, NaOH, KOH, NaH, terc-BuOK, ter-BuONa, trietilamina o diisopropiletilamina; la tercera base se selecciona generalmente a partir de bases tales como trietilamina, diisopropiletilamina, NaH, NaHCO3, terc-BuOK, terc-BuONa, Cs2CO3, o K2CO3 ; la cuarta base se selecciona generalmente a partir de bases tales como NaH, N-BuLi, Cs2CO3, trietilamina o diisopropiletilamina; un catalizador de paladio generalmente se selecciona de Pd(OAc)2 , Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 o Pd(dppf)Cl2 ; un ligando generalmente se selecciona de BINAP, Xantphos o S-Phos; el agente oxidante se selecciona de agentes oxidantes tales como ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA) u Oxone®; y el agente reductor generalmente se selecciona de NaBH(OAc)3, NaBH4 o NaBH(CN)3.
Los compuestos representativos de Fórmula (I) se enumeran a continuación:
N-(3-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida, N-(3-(4-(4-((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida,
N-(3-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)fenilo)acrilamida,
N-(3-(4-(4-((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)fenilo)acrilamida, N-(3-(4-(4-((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-5-metilfenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-(4-fluorofenilo)-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(3-terc-butilo-4-((dimetilamino)metilo)-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(3-(4-(4-((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metox efenilo)acrilamida,
N-(4-metoxi-3-(4-(3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)fenilo)acrilamida,
N-(3-(4-(4-((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-5-metilfenilo)acrilamida,
N-(3-(4-(4-((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(2-(4-acetilpiperazina-1 -ilo)-5-(4-(4-(acetidina-1 -ilmetilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-2-((2-(dimetilamino)etilo) (metilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(4-metilpiperazina-1-ilo)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1 -ilmetilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(piperidina-1 -ilo)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-dihidroxipirrolidina-1-ilo)metilo)-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-hidroxi-4)-metoxipirrolidina-1-ilo)metilo)-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(4-metoxi-5-(5-metilo-4-(4-((metilo(1-metilacetidina-3-ilo)amino)metilo)-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-dihidroxipirrolidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1 -ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1 -ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
(R) -N-(5-(4-(4-((3-hidroxipirrolidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
(S) -N-(5-(4-(4-((3-hidroxipirrolidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(4-metilpiperazina-1-ilo)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(piperidina-1 -ilo)fenilo)acrilamida,
N-(2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-5-(4-(4-((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(4-metoxi-5-(5-metilo-4-(4-(morfolinometilo)-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-2-(4-metilpiperazina-1-ilo)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
(S)-N-(5-(4-(4-((3-(dimetilamino)pirrolidina-1-ilo)metilo)-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(4-metilpiperazina-1-ilo)fenilo)acrilamida,
N-(2-(4-acetilpiperazina-1 -ilo)-5-(4-(4-(acetidina-1 -ilmetilo)-1 H-pirazol-1 -ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-2-(dimetilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida,
(R)-N-(5-(4-(4-((3-(dimetilamino)pirrolidina-1-ilo))metilo)-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1 -ilmetilo)-1 H-pirazol-1 -ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(1,
4-oxazepan-4-ilo)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1 -ilmetilo)-1 H-pirazol-1 -ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(4-metilo-1, 4-diazepan-1-ilo)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1 -ilmetilo)-1 H-pirazol-1 -ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida,
N-(2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-5-(4-(4-(((3S,
4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidina-1-ilo)metilo)-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4 metoxifenilo)acrilamida,
N-(4-metoxi-5-(4-(4-((3-metoxiacetidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(4-metilpiperazina-1-ilo)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(3-((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)-4-metilo-1 H-pirrol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(5-cloro-4-(4-((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)-5-cloropirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(5-cloro-4-(4-(((3S,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(5-cloro-4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1 -ilmetilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(1 H-pirazol-1 -ilo)fenilo)acrilamida,
N-(5-(5-cloro-4-(4-(((3R,4S)-3,4-dihidroxipirrolidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(4-metilpiperazina-1-ilo)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-ciclopropilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(3-ciclopropilo-4-(((3S,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidina-1-ilo)metilo)-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(3-(4-(4-((3-hidroxiacetidina-1 -ilo)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-5-(1 -metilo-1 H-pirazol-4-ilo)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((3-hidroxiacetidina-1 -ilo)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(1 -metilo-1 H-pirazol-4-ilo)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1 -ilmetilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(1 -metilo-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-ilo)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(3-(acetidina-1)-ilmetilo)-4-metilo-1 H-pirrol-1-ilo)-5-fluoropirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(5-fluoro-4-(4-(((3S,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)-5-fluoropirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-isopropoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1 -ilmetilo)-1 H-pirazol-1 -ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(1 -metilo-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-ilo)fenilo)acrilamida,
N-(4-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-5-metoxibifenilo-2-ilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(hidroximetilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-terc-butilo-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(4-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-2’,5-dimetoxibifenilo-2-ilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-2-(4,4-difluoropiperidina-1-ilo)-4-metoxifenilo)acrilamida, N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3,5-dimetilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((3-fluoroacetidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-fenilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(3-ciclopropilo-4-((dimetilamino)metilo)-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(5-cloro-4-(4-((dimetilamino)metilo)-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-fenilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-2-(4-(2-fluoroetilo)piperazina-1-ilo)-4-metoxifenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-p-tolilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-(4-fluorofenilo)-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-p-tolilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-fenilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida,
N-(2-(acetidina-1-ilo)-5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-fenilo-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida,
N-(4-metoxi-2-(4-metilpiperazina-1-ilo)-5-(4-(3-fenilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)fenilo)acrilamida, N-(5-(4-(3-terc-butilo-4-((dimetilamino)metilo)-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(2-(acetidina-1 -ilo)-5-(4-(4-(acetidina-1 -ilmetilo)-3-fenilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-(tiofeno-2-ilo)-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-(2,5-dimetilfenilo)-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(4-metoxi-2-morfolino-5-(4-(3-fenilo-4-(pirrolidina-1-ilmetilo)-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(hidroximetilo)-3-fenilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((etilo(metilo)amino)metilo)-3-fenilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-isopropilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-fenilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-((2-metoxietilo)(metilo)amino)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-fenilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-((2-metoxietilo)(metilo)amino)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-fenilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(metilo(oxetano-3-ilo)amino)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-fenilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(metilo(oxetano-3-ilo)amino)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-fenilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(pirrolidina-1-ilo)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1 -ilmetilo)-3-fenilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(pirrolidina-1 -ilo)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(3-terc-butilo-4-((dimetilamino)metilo)-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-((2-metoxietilo)(metilo)amino)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-terc-butilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-((2-metoxietilo)(metilo)amino)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(3-terc-butilo-4-((dimetilamino)metilo)-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(metilo(oxetano-3-ilo)amino)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-terc-butilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(metilo(oxetano-3-ilo)amino)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(3-terc-butilo-4-((dimetilamino)metilo)-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(pirrolidina-1-ilo)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1 -ilmetilo)-3-terc-butilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(pirrolidina-1 -ilo)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(3-ciclopropilo-4-((dimetilamino)metilo)-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-((2-metoxietilo)(metilo)amino)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilo)etilo)-3-ciclopropilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-((2-metoxietilo)(metilo)amino)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(3-ciclopropilo-4-((dimetilamino)metilo)-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(metilo(oxetano-3-ilo)amino)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-ciclopropilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2(metilo(oxetano-3-ilo)amino)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(3-ciclopropilo-4-((dimetilamino)metilo)-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(pirrolidina-1-ilo)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1 -ilmetilo)-3-ciclopropilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(pirrolidina-1 -ilo)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-isopropilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-((2-metoxietilo)(metilo)amino)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-isopropilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-((2-metoxietilo)(metilo)amino)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino))metilo)-3-isopropilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(metilo(oxetano-3-ilo)amino)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-isopropilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(metilo(oxetano-3-ilo)amino)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-isopropilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(pirrolidina-1-ilo)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1 -ilmetilo)-3-isopropilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(pirrolidina-1 -ilo)fenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-(tiofeno-2-ilo)-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-isopropilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-fenilo-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-fenilo-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfoliNofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(3-ciclopropilo-4-((dimetilamino)metilo)-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-ciclopropilo-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-isopropilo-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-isopropilo-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(3-terc-butilo-4-((dimetilamino)metilo)-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-2-(etilo(2-metoxietilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-(furano-3-ilo)-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-(piridina-3-ilo)-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(2-(4-acetilpiperazina-1-ilo)-5-(4-(3-ciclopropilo-4-((dimetilamino)metilo)-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(3-(acetidina-1-ilmetilo)-4-(furano-3-ilo)-1 H-pirrol-1-ilo)-5-fluoropirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(3-((dimetilamino)metilo)-4-(furano-3-ilo)-1 H-pirrol-1-ilo)-5-fluoropirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(3-ciclopropilo-4-((dimetilamino)metilo)-1 H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(metilo(oxetano-3-ilo)amino)fenilo)acrilamida,
N-(2-(4-acetilpiperazina-1 -ilo)-5-(4-(4-(acetidina-1 -ilmetilo)-3-fenilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida,
N-(2-(4-acetilpiperazina-1-ilo)-5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-fenilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-(piridina-4-ilo)-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(2-(4-acetilpiperazina-1-ilo)-5-(4-(3-ciclopropilo-4-((etilo(metilo)amino)metilo)-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida,
N-(2-(4-acetilpiperazina-1 -ilo)-5-(4-(4-(acetidina-1 -ilmetilo)-3-ciclopropilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida,
N-(2-(acetidina-1 -ilo)-5-(4-(4-(acetidina-1 -ilmetilo)-3-ciclopropilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(3-ciclopropilo-4-((etilo(metilo)amino)metilo)-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
N-(2-(acetidina-1 -ilo)-5-(4-(3-(acetidina-1 -ilmetilo)-4-metilo-1 H-pirrol-1 -ilo)-5-fluoropirimidina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(3-(acetidina-1-ilmetilo)-4-metilo-1 H-pirrol-1-ilo)-5-fluoropirimidina-2-ilamino)-2-(dimetilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida,
N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(3-((dimetilamino)metilo)-4-metilo-1 H-pirrol-1 -ilo)-5-fluoropirimidina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida,
N-(2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-5-(4-(3-((dimetilamino)metilo)-4-(trifluorometilo)-1 H-pirrol-1 -ilo)-5-fluoropirimidina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida,
N-(5-(4-(4-((etilo(metilo)amino)metilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en el presente documento, el término "cáncer" se refiere a un crecimiento anormal de células que tienden a proliferar en una manera incontrolada y, en algunos casos, a la metástasis. Los tipos de cáncer incluyen, entre otros, tumores sólidos, como los de vejiga, intestino, cerebro, mama, endometrio, corazón, riñón, pulmón, tejido linfático (linfoma), ovario, páncreas u otro órgano endocrino (tiroides), próstata, piel (melanoma) o tumores hematológicos (como las leucemias).
Como se usa en este documento, el término "mutación de EGFR" se refiere a la mutación de T790M (resistente u oncogénica), L858R (de activación), del E746-A750 (de activación) o una combinación de los mismos.
En ciertas realizaciones, la invención inhibe selectivamente en una mutación activadora y en un punto de mutación. En algunas realizaciones, al menos una mutación activadora puede ser una mutación de deleción, del E746-A750. Al menos una mutación activadora puede ser una mutación puntual L858R. La al menos una mutación resistente puede ser una mutación puntual, T790M. La al menos una mutación de EGFR puede ser L858R y/o T790M.
Como se usa en este documento, el término "inhibición selectiva mutante", como se usa en comparación con la inhibición de la de tipo silvestre (WT) EGFR, se refiere al estado que invención inhibe al menos una mutación de EGFR (es decir, al menos una deleción de mutación, en al menos una mutación activadora, al menos una mutación resistente, o una combinación de al menos una mutación de deleción y al menos una mutación puntual) en al menos un ensayo descrito aquí (por ejemplo, bioquímico o celular).
Como se usa en este documento, el término "inhibe selectivamente", tal como se utiliza en comparación con la inhibición de otras quinasas, se refiere a esa invención pobremente inhibe al menos una de panel de quinasa.
Tal como se utiliza aquí, el término "selectividad EGFR de tipo silvestre" se refiere a que un inhibidor selectivo de al menos una mutación de EGFR, como se ha definido y descrito anteriormente y en el presente documento, inhibe la EGFR en el límite superior de detección de al menos un ensayo como descrito aquí (por ejemplo, celular como se describe en detalle en la Tabla 1 y Tabla 2). El término "selectividad EGFR de tipo silvestre" puede significar que la invención inhibe WT EGFR con una CI50 de al menos 200-1000nM o > 1000 nM.
Tal como se utiliza aquí, el término "inhibidor" se refiere a un compuesto que inhibe una o más de cinasa descrita en este documento. Por ejemplo, el término "inhibidor mutante EGFR" se refiere a un compuesto que inhibe el receptor mutante EGFR o reduce el efecto de señalización.
Tal como se utiliza aquí, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere un material, tal como un vehículo o diluyente, que no anula la actividad biológica o las propiedades de los compuestos descritos en el presente documento. Dichos materiales se administran a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables o interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en donde está contenido.
Tal como se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una formulación de un compuesto que hace que no causa irritación significativa a un organismo al que se administra y no abroga la actividad biológica y propiedades de los compuestos descritos en este documento.
Como se usa en este documento, el término "combinación farmacéutica" significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo.
Tal como se utiliza aquí, el término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en el presente documento con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, y/o excipientes.
Tal como se utiliza aquí, el término "profármaco" se refiere a un agente que se convierte en el fármaco original in vivo. Los profármacos a menudo son útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco original. Los profármacos están biodisponibles por administración oral, mientras que los padres no lo están. Los profármacos mejoran la solubilidad en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco original. Un ejemplo no limitante de un profármaco de los compuestos descritos en este documento es un compuesto descrito en este documento administrado como un éster que luego se hidroliza metabólicamente a un ácido carboxílico, la entidad activa, una vez dentro de la célula. Otro ejemplo de un profármaco es un péptido corto unido a un grupo ácido donde el péptido se metaboliza para revelar el resto activo.
Como se usa en este documento, el término "proteína de la enfermedad mediada por quinasa" o un "trastorno o enfermedad o afección mediada por inapropiado proteína actividad quinasa" se refiere a cualquier estado de enfermedad mediada por o modulada por proteínas quinasas se describe en el presente documento. Dichos estados de enfermedad incluyen, pero no se limitan a, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).
Como se usa en este documento, el término "enfermedad mediada por EGFR mutante" o un "trastorno o enfermedad o afección mediada por la actividad de EGFR inapropiada" se refiere a cualquier estado de enfermedad mediada por o modulada por mecanismos de EGFR mutantes de quinasa. Tales estados de enfermedad incluyen, entre otros, NSCLC, cáncer cerebral metastásico y otros cánceres sólidos.
Como se usa en este documento, el término "enfermedad mediada por JAK3" o un "trastorno o enfermedad o afección mediada por la actividad JAK3 inapropiada" se refiere a cualquier estado de enfermedad mediada por o modulada por mecanismos JAK3 de quinasa. Tales estados de enfermedad incluyen, entre otros, artritis reumatoide, psoriasis y rechazo de trasplantes de órganos y algunos cánceres sólidos.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar", "tratado" o "tratamiento" se refiere a métodos para aliviar, disminuir o mejorar síntomas de enfermedad o condición, prevención de los síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, la inhibición de la enfermedad o afección, deteniendo el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviando la enfermedad o afección, provocando la regresión de la enfermedad o afección, aliviando una afección causada por la enfermedad o afección, o deteniendo los síntomas de la enfermedad o afección, ya sea profilácticamente y/o terapéuticamente.
Como se usa en este documento, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un disolvente. Tales disolventes para el propósito de la invención pueden no interferir con la actividad biológica del soluto. Ejemplos no limitantes de disolventes adecuados incluyen agua, acetona, metanol, etanol y ácido acético. Preferiblemente, el solvente usado es un solvente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos no limitantes de disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, etanol y ácido acético.
Como se usa en este documento, el término "sujeto" o "paciente" abarca mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, entre otros, humanos, chimpancés, monos simios, vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos; conejos, perros, gatos, ratas, ratones, cobayas y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, entre otros, pájaros, peces y similares.
Tal como se utiliza aquí, el término "administración" o "administrar" del compuesto en cuestión se refiere a proporcionar un compuesto de la invención y/o profármacos de los mismos a un sujeto en necesidad de tratamiento.
Como se usa en este documento, el término "vehículo" se refiere a compuestos químicos o agentes que facilitan la incorporación de un compuesto descrito en el presente documento en células o tejidos.
Tal como se utiliza aquí, el término "co-administración" o "administración combinada" o similares como se utilizan aquí se entiende por abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y están destinados a incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes no se administran necesariamente por la misma vía de administración o al mismo tiempo.
Tal como se utiliza aquí, el término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se usa aquí, significa tener ningún efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto a tratar.
Como se usa en este documento, el término "diluyente" se refiere a compuestos químicos que se utilizan para diluir un compuesto descrito en el presente documento antes de la entrega. Los diluyentes también se pueden usar para estabilizar los compuestos descritos aquí.
Tal como se utiliza aquí, el término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad suficiente de un compuesto descrito en el presente documento que se administra que aliviará en cierto grado uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. El resultado puede ser la reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se describe en el presente documento requerido para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. Se puede determinar una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual usando técnicas, tales como un estudio de aumento de dosis. Solo a modo de ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención puede estar en el intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día.
La proteína quinasa humana
Los compuestos de la presente invención se criban contra el panel de quinasa (tipo silvestre y/o mutación del mismo) e inhiben la actividad de al menos una quinasa en el panel de quinasa. Los ejemplos de quinasas incluyen, pero no se limitan a, EGFR y JAK3 (dominio catalítico de JH1) quinasas, y sus formas mutantes. Como tales, los compuestos y composiciones de la invención son útiles para tratar enfermedades o trastornos en los que tales quinasas contribuyen a la patología y/o sintomatología de una enfermedad o trastorno asociado o mediado por dicha quinasa.
Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales desencadenadas por eventos mediados por quinasas de proteína. Estas enfermedades incluyen, entre otras, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con las hormonas.
La fosforilación regula una variedad de procesos celulares tales como proliferación, crecimiento, diferenciación, metabolismo, apoptosis, motilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señalización. Se ha observado una actividad de PTK aberrante o excesiva en muchos estados de enfermedad tales como trastornos proliferativos benignos y malignos, enfermedades que resultan de la activación inapropiada del sistema inmune y enfermedades que resultan de la activación inapropiada del sistema nervioso. Las enfermedades o afecciones específicas incluyen, entre otras, rechazo de aloinjertos, enfermedad de injerto contra huésped, retinopatía diabética, neovascularización coroidea debido a degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, invasión de pannus sinovial en artritis, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes mellitus, angiopatía diabética, retinopatía del prematuridad, hemangiomas infantiles, cáncer de células no pequeñas, pulmón, vejiga y cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer gástrico y pancreático, psoriasis, fibrosis, aterosclerosis, reestenosis, enfermedad autoinmune, alergia, enfermedades respiratorias, asma, rechazo de trasplantes, inflamación, trombosis, proliferación de vasos retinianos, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedades óseas, rechazo de trasplante o de trasplante de médula ósea, lupus, pancreatitis crónica, caquexia, shock séptico, enfermedades de la piel fibroproliferativas y diferenciales o trastorno ders, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos o afecciones relacionadas con el daño nervioso y la degeneración del axón posterior a una lesión cerebral o de la médula espinal, cáncer agudo o crónico, enfermedades oculares, infecciones virales, enfermedades cardíacas, pulmón o enfermedades pulmonares o enfermedades renales y bronquitis.
Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
El receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR; ErbB-1; HER1 en humano) es el receptor de superficie celular para los miembros de la familia del factor de crecimiento epidérmico (EGF-familia) de ligandos de proteínas extracelulares. El receptor del factor de crecimiento epidérmico es miembro de la familia de receptores ErbB, una subfamilia de cuatro receptores relacionados con quinasas de tirosina: EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) y Her 4 (ErbB-4). Las mutaciones que afectan la expresión o actividad de EGFR podrían provocar cáncer.
El EGFR existe en la superficie celular y se activa mediante la unión de sus ligandos específicos, incluido el factor de crecimiento epidérmico y el factor de crecimiento transformante a (TGFa). Tras la activación por sus ligandos de factor de crecimiento, EGFR experimenta una transición de una forma monomérica inactiva a un homodímero activo. Además de formar homodímeros después de la unión del ligando, EGFR puede emparejarse con otro miembro de la familia de receptores ErbB, como ErbB2/HER2/neu, para crear un heterodímero activado. ErbB2 no tiene ligando de activación directa conocido, y puede estar en un estado activado constitutivamente o volverse activo tras la heterodimerización con otros miembros de la familia, como EGFR.
La dimerización de EGFR estimula su actividad quinasa de la proteína tirosina intracelular intrínseca. Como resultado, tiene lugar la autofosforilación de varios residuos de tirosina (Y) en el dominio C-terminal de EGFR. Estos incluyen Y992, Y1045, Y1068, Y1148 e Y1173 en el dominio citoplasmático. Esta autofosforilación provoca la activación y señalización aguas abajo por varias otras proteínas que se asocian con las tirosinas fosforiladas a través de sus propios dominios SH2 de unión a fosfotirosina. Estas proteínas de señalización aguas abajo inician varias cascadas de transducción de señales, principalmente las rutas MAPK, Akt y JNK, lo que conduce a la síntesis de ADN y la proliferación celular. Dichas proteínas modulan fenotipos como la migración celular, la adhesión y la proliferación. La activación del receptor es importante para la respuesta inmune innata en la piel humana. El dominio de quinasa de EGFR también puede fosforilar de forma cruzada los residuos de tirosina de otros receptores con los que está agregado, y puede activarse de esa manera.
Las mutaciones que conducen a la sobreexpresión de EGFR (conocido como la regulación positiva) o la hiperactividad se han asociado con un número de cánceres, incluyendo cáncer de pulmón, cáncer anal y multiformes de glioblastoma. Estas mutaciones somáticas que involucran EGFR conducen a su activación constante, que produce una división celular descontrolada. En el glioblastoma a menudo se observa una mutación más o menos específica de EGFR, llamada EGFRvNI. Las mutaciones, amplificaciones o regulaciones erróneas de EGFR o miembros de la familia están implicadas en aproximadamente el 30% de todos los cánceres epiteliales.
La forma más común de cáncer de pulmón es el carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y en un subconjunto de estos pacientes, el crecimiento del tumor pulmonar es causado por la activación de mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Las mutaciones activadoras más comunes, que representan el 85-90% de todas las mutaciones EGFR, son la deleción en el marco en el exón 19 (DelE746-A750) y la mutación puntual L858R en el exón 21. Las mutaciones EGFR ocurren en el 10-15% de pacientes de NSCLC de ascendencia caucásica y 30-35% de pacientes con NSCLC de ascendencia asiática oriental. Las características clínicas que probablemente estén asociadas con mutaciones de EGFR son no fumadoras y de etnia del este asiático.
Es bien sabido que las mutaciones activadoras de EGFR más comunes, L858R y del E746-A750 fueron sensibles al tratamiento de gefitinib o erlotinib, que están asociadas con toxicidades limitantes de la dosis como la diarrea y erupción/acné en respuesta a la inhibición de EGFR de tipo silvestre en el intestino y la piel, respectivamente. En última instancia, la resistencia adquirida a la terapia con gefitinib o erlotinib ocurre predominantemente por la mutación del residuo T790M gatekeeper, que se detecta en casi la mitad de los pacientes clínicamente resistentes, lo que resulta en mutantes dobles, L858r/T790M o del E746-A750/T790M.
Las metástasis cerebrales son la neoplasia más común intracraneal, que ocurre en el 8-10% de los pacientes con cáncer, y son una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo relacionadas con el cáncer metástasis cerebrales se desarrollan en aproximadamente el 30% de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Entre las diversas histologías de NSCLC, la frecuencia relativa de metástasis cerebrales en pacientes con adenocarcinoma y carcinoma de células grandes fue mucho mayor que en pacientes con carcinoma de células escamosas.
Los compuestos descritos en este documento son inhibidores de actividad de quinasa de EGFR mutante y tienen beneficio terapéutico en el tratamiento de trastornos asociados con la actividad inadecuada de EGFR mutante, en particular en el tratamiento y prevención de estados de enfermedad mediados por EGFR mutante. Tales estados de enfermedad incluyen NSCLC, cáncer de seno, cáncer cerebral metastásico y otros cánceres sólidos.
Además, los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención proporcionan métodos para regular, y en particular inhibir, las cascadas de transducción de señales en las que los mutantes EGFR desempeñan un papel. El método generalmente implica poner en contacto un receptor dependiente de mutantes EGFR o una célula que expresa un receptor dependiente de mutantes EGFR con una cantidad de un compuesto descrito aquí, o profármaco un compuesto descrito aquí, o una sal, hidrato, solvato, N-óxido aceptable y/o composición de los mismos, eficaz para regular o inhibir la cascada de transducción de señales. Los métodos se usan para regular, y en particular inhibir, los procesos posteriores o las respuestas celulares provocadas por la activación de la cascada de transducción de señales dependiente de mutantes EGFR particular. Los métodos se practican para regular cualquier cascada de transducción de señales en donde no se conoce el mutante EGFR o luego se descubre que desempeña un papel. Los métodos se practican en contextos in vitro o en contextos in vivo como un enfoque terapéutico para el tratamiento o prevención de enfermedades caracterizadas por, causadas por o asociadas con la activación de la cascada de transducción de señales dependiente de mutantes EGFR.
Janus quinasa 3 (JAK3)
La Janus quinasa 3 (JAK3) es una tirosina quinasa que pertenece a la familia de quinasas Janus. Otros miembros de la La familia Janus incluye JAK1, JAK2 y TYK2. Son tirosina quinasas citosólicas que se asocian específicamente con los receptores de citocinas. Al carecer las proteínas receptoras de citoquinas de actividad enzimática, dependen de los JAK para iniciar la señalización al unirse a sus ligandos (por ejemplo, citocinas). Los receptores de citoquinas se pueden dividir en cinco subgrupos principales en función de sus diferentes dominios y motivos de activación. JAK3 se requiere para la señalización de los receptores de tipo I que usan la cadena gamma común (yc).
En contraste con la expresión relativamente omnipresente de la JAK1, JAK2 y Tyk2, la JAK3 se expresa predominantemente en el linaje hematopoyético tales como las células NK, células T y células B y las células epiteliales intestinales. JAK3 funciona en la transducción de señales e interactúa con miembros de la familia STAT (transducción de señales y activadores de transcripción). JAK3 está involucrado en la transducción de señales por receptores que emplean la cadena gamma común (yc) de la familia de receptores de citocinas tipo I (por ejemplo, IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R e IL-21R) Las mutaciones de JAK3 resultan en inmunodeficiencia combinada severa (SCID). Los ratones que no expresan JAK3 tienen células T y células B que no responden a muchas citocinas.
Dado que se requiere JAK3 para el desarrollo de células inmunes, la orientación JAK3 podría ser una estrategia útil para generar una nueva clase de fármacos inmunosupresores. Además, a diferencia de otros JAK, JAK3 se expresa principalmente en células hematopoyéticas, por lo que un inhibidor de JAK3 altamente específico debería tener efectos precisos sobre las células inmunes y defectos pleiotrópicos mínimos. La selectividad de un inhibidor de JAK3 también tendría ventajas sobre los actuales fármacos inmunosupresores ampliamente utilizados, que tienen objetivos abundantes y diversos efectos secundarios. Un inhibidor de JAK3 podría ser útil para tratar enfermedades autoinmunes, especialmente aquellas en las que un receptor de citocina particular tiene un papel directo en la patogénesis de la enfermedad. Por ejemplo, se sabe que la señalización a través del receptor de IL-15 es importante en el desarrollo de la artritis reumatoide, y los receptores para IL-4 e IL-9 juegan un papel en el desarrollo de respuestas alérgicas.
Linfoma de asesino natural (NK)/células T extranodal de tipo nasal (NKCL) es una malignidad agresiva con un mal pronóstico en donde, por lo general, el transductor de señal y el activador de la transcripción 3 (STAT3) se activa constitutivamente y es oncogénico. Se demostró que la activación de STAT3 resulta principalmente de la fosforilación constitutiva de Janus quinasa 3 (JAK3) en tirosina 980, como se observa en tres de las cuatro líneas celulares de NKCL analizadas y en 20 de las 23 muestras de tumor de NKCL. En una de las líneas celulares y en 4 de 19 muestras de tumor primario NKCL, la activación constitutiva de JAK3 se relacionó con una mutación adquirida (A573V o V722I) en el dominio de pseudoquinasa JAK3. Además, se demostró que la activación constitutiva de la vía JAK3/STAT3 tiene un papel importante en el crecimiento y la supervivencia de las células NKCL y en el fenotipo invasivo. De hecho, el crecimiento de células NKCL se ralentizó in vitro al apuntar a JAK3 con inhibidores químicos o ARN de pequeña interferencia. En un modelo de ratón xenoinjerto NKCL humano, el inhibidor de JAK3 retrasó significativamente el crecimiento tumoral. Por lo tanto, la activación constitutiva de JAK3, que puede resultar de mutaciones activadoras de JAK3, es una característica frecuente de NKCL para que pueda ser una diana terapéutica.
Los compuestos descritos en este documento son inhibidores de actividad de quinasa de JAK3 y tienen beneficio terapéutico en el tratamiento de trastornos asociados con la actividad JAK3 inapropiada, en particular en el tratamiento y prevención de estados de enfermedad mediados por JAK3. Tales estados de enfermedad incluyen artritis reumatoide, psoriasis y rechazo de trasplantes de órganos, linfoma y algunos cánceres sólidos.
Composiciones farmacéuticas, form ulación y administración
Para los usos terapéuticos de los compuestos proporcionados en el presente documento, incluidos los compuestos de Fórmula (I), o sales, solvatos, N-óxidos, profármacos o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, dichos compuestos se administran en cantidades terapéuticamente efectivas ya sea solo o como parte de una composición farmacéutica. Por consiguiente, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas, que comprenden al menos un compuesto proporcionado en el presente documento, que incluye al menos un compuesto de Fórmula (I), sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, y uno o más vehículos, diluyentes, adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Además, dichos compuestos y composiciones se administran solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los métodos de administración de dichos compuestos y composiciones incluyen, entre otros, administración intravenosa, inhalación, administración oral, administración rectal, parenteral, administración intravítrea, administración subcutánea, administración intramuscular, administración intranasal, administración dérmica, administración tópica, administración oftálmica., administración bucal, administración traqueal, administración bronquial, administración sublingual o administración óptica. Los compuestos proporcionados en el presente documento se administran mediante formulaciones farmacéuticas conocidas, que incluyen tabletas, cápsulas o elixires para administración oral, supositorios para administración rectal, soluciones o suspensiones estériles para administración parenteral o intramuscular, lociones, geles, pomadas o cremas para administración tópica, y similares.
La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo de, entre otros, la enfermedad indicada, la gravedad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto administrado, el modo de administración y el tratamiento deseado. La dosis requerida también variará dependiendo del modo de administración, la condición particular a tratar y el efecto deseado.
Las formas de sal farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables. Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, glicetato, gluconato, glutamato, glicolilanosanato hexilresorcinato, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, estearato de acetato, polialatoacetato sales de succinato, sulfato, hidrogenosulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietioduro. Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, dietanolamina, N-metilo-D-glucamina, L-lisina, L-arginina, amonio, etanolamina, piperazina y trietanolamina.
Una sal de ácido farmacéuticamente aceptable se forma por reacción de la forma de base libre de un compuesto de Fórmula (I) con un ácido inorgánico u orgánico adecuado, incluyendo, pero no limitado a, bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, fórmico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutámico, aspártico, ptoluenosulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, naftalenosulfónico como el ácido 2-naftalenosulfónico o hexanoico. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) puede comprender o ser, por ejemplo, un bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, formiato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, naftalenosulfonato (p. ej., 2-naftalenosulfonato) o sal de hexanoato.
Las formas de ácido libre o base libre de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de la correspondiente sal de adición de base o de sal de adición de ácido, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de ácido se puede convertir en la forma de base libre correspondiente mediante tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio y similares). Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de base puede convertirse en el ácido libre correspondiente mediante tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.).
Los derivados de profármacos de los compuestos de la invención pueden prepararse por métodos conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, para más detalles, véase Saulnier y col., Bioorg. Med. Chem. Letters, 1994, 4, 1985).
Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden preparar por medios conocidos por aquellos de ordinaria habilidad en la técnica. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación en TW Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", tercera edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999. Los compuestos de la invención pueden prepararse como sus estereoisómeros individuales por reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. La resolución de los enantiómeros puede llevarse a cabo usando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, o usando complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas). Los diastereómeros tienen propiedades físicas distintas (p. ej., puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidad, reactividad, etc.) y pueden separarse fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diastereómeros pueden separarse por cromatografía o por técnicas de separación/resolución basadas en diferencias en la solubilidad. El enantiómero ópticamente puro se recupera, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no resulte en racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de compuestos de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet y Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.
[0108] Los vehículos, diluyentes, adyuvantes, o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para el uso en la industria farmacéutica composiciones de la invención incluyen comprimidos (comprimidos recubiertos) hechas de, por ejemplo Kollidon o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar, cápsulas (gelatina), soluciones (solución etanólica acuosa o acuosa), jarabes que contienen las sustancias activas, emulsiones o polvos inhalables (de varios sacáridos como lactosa o glucosa, sales y mezclas de estos excipientes entre sí) y aerosoles (que contienen propulsor o sin inhalar soluciones).
Los excipientes que se pueden usar incluyen, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como parafinas (por ejemplo, fracciones de petróleo), aceites vegetales (por ejemplo de cacahuete o aceite de sésamo), alcoholes mono- o polifuncionales (por ejemplo, etanol o glicerol), vehículos como polvos minerales naturales (p. ej., caolín, arcillas, talco, tiza), polvos minerales sintéticos (p. ej., ácido silícico y silicatos altamente dispersos), azúcares (p. ej., azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (p. lignina, licores de sulfito usados, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato de sodio).
Los compuestos de Fórmula (I) se puede hacer de acuerdo con una variedad de métodos, algunos de los cuales son conocidos en la técnica. Por ejemplo, los métodos descritos en la publicación PCT WO2011/060295 pueden usarse, con modificaciones adecuadas, para preparar compuestos de acuerdo con la presente invención. Los métodos ejemplares para preparar los compuestos de la invención se describen en el presente documento, incluidos los ejemplos.
En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) pueden elaborarse por: (a) convertir opcionalmente un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (b) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención en una forma sin sal; (c) opcionalmente, convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (d) opcionalmente, resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (e) opcionalmente convertir un compuesto no derivatizado de la invención en un derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable; y (f) opcionalmente convertir un derivado de profármaco de un compuesto de la invención en su forma no derivatizada.
Las enseñanzas de todas las patentes, solicitudes publicadas y referencias citadas en la presente se incorporan por referencia en su totalidad.
EJEMPLOS
La presente invención se ejemplifica adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que ilustran la preparación de compuestos de Fórmula (I) según la invención. Los ejemplos son solo para fines ilustrativos y no están destinados, ni deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera. Los expertos en la materia apreciarán que se pueden hacer variaciones y modificaciones sin cambiar el alcance de la invención.
Resonancia magnética nuclear (RMN) y espectros de espectrometría de masas (EM) obtenidos para los compuestos descritos en los ejemplos siguientes y los descritos en el presente documento fueron consistentes con la de los compuestos de las fórmulas de este documento.
Método de cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS):
1. Las muestras se procesan en el sistema Agilent Technologies 6120 MSD con una columna de fase inversa Zorbax Eclipse XDB-C18 (3,5 gm) (4,6 x 50 mm) a temperatura ambiente con caudal de 1,5 ml/minuto. 2. La fase móvil utiliza disolvente A (agua/ácido fórmico al 0,1%) y disolvente B (acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1%): 95%/5% a 0%/100% (A/B) durante 5 minutos.
3. Los espectros de masas (m/z) se registraron usando ionización por electropulverización (ESI).
4. Los datos de ionización se redondearon al entero más cercano.
Espectros de RMN de protón:
A menos que se indique lo contrario, todos los espectros de 1H RMN se ejecutan en una serie Varian Mercury 300 MHz o un Bruker 500MHz. Todos los protones observados se informan como partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano utilizando abreviaturas convencionales para la designación de picos principales: por ejemplo, s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete) y br (amplio).
Intermedio 1:1-(2-(2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-4-carbaldehído Método A
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Paso 1:
A una solución de N-(2-metoxi-5-nitrofenilo)formamida (0,30 g, 1,53 mmol) en 4 ml de mezcla de THF y DMF (1:1) se añadió 122,4 mg de NaH (60%, 3,06 mmol) a 0°C. La N-formamida se preparó a partir de 2-metoxi-5-nitroanilina con ácido fórmico mediante el procedimiento conocido descrito en Sol. Int. PCT 2006102642. La suspensión resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos y se enfrió nuevamente a 0°C. A la mezcla resultante se le añadió una solución de 4-cloro-2-(metilsulfonilo)pirimidina (0,35 g, 1,84 mmol) en 2 ml de mezcla de THF y DMF (1:1). La 2-(metilsulfonilo)pirimidina se sintetizó usando mCPBA u Oxone® respectivamente mediante procedimientos conocidos descritos en Sol. Int. PCT 2007117465 y Sol. Int. PCT 2007023105. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C. Se añadió agua fría y 3 ml de NaOH acuoso IN para formar un sólido. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se enjuagaron con agua y luego se secaron al vacío para dar 4-cloro-N-(2-metoxi-5-nitrofenilo)pirimidina-2-amina como un sólido amarillo (0,40 g, 88%); MS (ESI) m/z 281 [M+H]+.
Paso 2:
A una solución de 3-metilo-1H-pirazol-4-carbaldehído (59,0 mg, 0,53 mmol) en 2 ml de DMF se le añadieron 28,6 mg de NaH (60%, 0,72 mmol) a 0°C. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se enfrió a 0°C. A la mezcla resultante se le añadió una solución del Intermedio anterior (0,10 g, 0,36 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se calentó a 60°C durante 30 minutos y se inactivó con MeOH. El disolvente se eliminó a vacío. Se añadió agua fría y el precipitado sólido se filtró para dar el Intermed¡o 1 deseado como un sólido amarillo (0,11 g, 87%); MS (ESI) m/z 355,2 [M+H]+.
Método B
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Se añadió 1-(2-cloropirimidina-4-ilo)-3-metilo-1H-pirazol-4-carbaldehído (130 mg, 0,59 mmol) a una mezcla de 2-metoxi-5-nitroanilina (88,6 mg, 0,53 mmol), Pd(OAc)2 (6,5 mmol, 0,029 mmol), (+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP, 36,5 mg, 0,059 mmol), K2CO3 (161,8 mg, 1,17 mmol) en 10 ml de 1,4-dioxano (desgasificado durante 20 minutos antes de su uso). El 1-(2-cloropirimidina-4-ilo)-3-metilo-1H-pirazol-4-carbaldehído se preparó mediante el procedimiento conocido como se describe en el documento WO 2013/109882 A1.
La mezcla resultante se agitó a 100°C durante 5 h y después se concentró a vacío. Se añadió agua fría y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con DCM (5 ml) y se secó para dar el Intermedio 1 deseado como un sólido amarillo (0,13 g, 65%); MS (ESI) m/z 355,4 [M+H]+.
Intermedio 2: 3-metilo-1-(2-(3-nitrofenilamino)pirimidina-4-ilo)-1H-pirazol-4-carbaldehído
Usando W-(3-nitrofenilo)formamida, se preparó el Intermedio 2 como se describe en el Método A; MS (ESI) m/z 325,2 [M+H]+.
Intermedio 3: 3-metilo-1-(2-(3-metilo-5-nitrofenilamino)pirimidina-4-ilo)-1H-pirazol-4-carbaldehído Usando W-(3-metilo-5-nitrofenilo) se preparó formamida, Intermedio 3 como se describe en el Método A; MS (ESI) m/z 339,1 [M+H]+.
Intermedio 4: 3-isopropilo-1-(2-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidina-4-ilo)-1H-pirazol-4-carbaldehído
Usando N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenilo)formamida y 3-isopropilo-1 H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermedio 4 como se describe en el Método A; MS (ESI) m/z 482. [M+H]+.
Intermedio 5: 1-(2-(2-metoxi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidina-4-ilo)-3-metilo-1H-pirazol-4-carbaldehído Usando 2-metoxi-5-nitroanilina y 1 -(2-cloro-5-metilpirimidina-4-ilo)-3-metilo-1 H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermedio 5 como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 369,1 [M+H]+.
Intermedio 6: M-(2-metoxi-5-nitrofenilo)-4-(3-metilo-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-amina
Usando 3-metilo-1 H-pirazol, el intermedio 6 fue preparado como se describe en el Método A; MS (ESI) m/z 327,1 [M+H]+.
Intermedio 7: 3-metilo-1-(5-metilo-2-(3-metilo-5-nitrofenilamino)pirimidina-4-ilo)-1H-pirazol-4-carbaldehído Usando 3-metilo-5-nitroanilina y 1 -(2-cloro-5-metilpirimidina-4-ilo)-3-metilo-1 H-pirazol-4-carbaldehído, el Intermedio 7 se preparó como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 353,1 [M+H]+.
Intermedio 8: 1-(2-(2-metoxi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidina-4-ilo)-1H-pirazol-4-carbaldehído Usando 2-metoxi-5-nitroanilina y 1-(2 -cloro-5-metilpirimidina-4-ilo)-1H-pirazol-4-carbaldehído, el intermedio 8 se preparó como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 355,1 [M+H]+.
Intermedio 9: 1-(2-(4-fluoro-3-nitrofenilamino)pirimidina-4-ilo)-3-metilo-1H-pirazol-4-carbaldehído Usando 4-fluoro-3-nitroanilina y 1 -(2-cloropirimidina-4-ilo)-3-metilo-1 H-pirazol-4-carbaldehído, el Intermedio 9 se preparó como se describe en el Método B; m S (ESI) m/z 343,1 [M+H]+.
Intermedio 10: 3-metilo-1-(2-(4-morfolino-3-nitrofenilamino)pirimidina-4-ilo)-1H-pirazol-4-carbaldehído
A una solución de Intermedio 9 (200 mg, 0,59 mmol), DIPEA (0,20 ml, 1,17 mmol) en DMAA (10 ml) se añadió morfolina (0,076 ml, 0,88 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 h. El disolvente se eliminó a vacío y la mezcla se extrajo con DCM. La mezcla cruda se purificó por cromatografía en columna (0 a 5% de MeOH en DCM) para dar el intermedio deseado como un sólido rojo (220,2 mg, 92%); MS (ESI) m/z 410,2 [M+H]+.
Intermedio 11: 1-(2-(4-(4-acet¡lp¡peraz¡na-1-¡lo)-3-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando 1-(piperazina-1-ilo)etanona, se preparó el Intermed¡o 11 como se describe en la preparación del Intermed¡o 10; MS (ESI) m/z 451,2 [M+H]+.
Intermedio 12: 1-(2-(4-fluoro-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-4-carbaldehído Usando 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina y 1 -(2-cloropirimidina-4-ilo)-3-metilo-1 H-pirazol-4-carbaldehído, el Intermed¡o 12 se preparó como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 373,1 [M+H]+.
Intermedio 13: 1-(2-(2-metox¡-4-morfol¡no-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡rim¡d¡na-4-¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando el Intermed¡o 12, se preparó el Intermed¡o 13 como se describe en la preparación del Intermed¡o 10; MS (ESI) m/z 440,2 [M+H]+.
Intermedio 14: 1-(2-(4-((2-(d¡met¡lam¡no)et¡lo)(met¡lo)am¡no)-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡rim¡d¡na-4-¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando el Intermedio 12, el Intermedio 14 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 455,2 [M+H]+.
Intermedio 15: 1-(2-(2-metox¡-4-(4-met¡lp¡peraz¡na-1-¡lo)-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-3-metilo-1H-pirazol-4-carbaldehído
Usando intermedio 12, el Intermedio 15 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 453,2 [M+H]+.
Intermedio 16: 1-(2-(2-metox¡-5-n¡tro-4-(p¡per¡d¡na-1-¡lo)fen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando Intermedio 12, Intermedio 16 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 438,2 [M+H]+.
Intermedio 17: 1-(2-(4-fluoro-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído Usando 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina y 1 -(2-cloro-5-metilpirimidina-4-ilo)-1 H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermedio 17 como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 373,1 [M+H]+.
Intermedio 18: 1-(2-(2-metox¡-4-morfol¡no-5-n¡trofen¡lam¡no)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando el Intermedio 17, el Intermedio 18 se preparó como descrito en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 440,2 [M+H]+.
Intermedio 19: 1-(2-(4-fluoro-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-3-met¡lo-1 H-pirazol-4-carbaldehído
Usando 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina y 1 -(2-cloro-5-metilpirimidina-4-ilo)-3-metilo-1 H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermedio 19 como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 387,1 [M+H]+.
Intermedio 20: 1-(2-(2-metox¡-4-morfol¡no-5-n¡trofen¡lam¡no)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-3-metilo-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando Intermedio 19, Intermedio 20 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; 26 MS (ESI) m/z 454,2 [M+H]+.
Intermedio 21: 1-(2-(2-metox¡-4-(4-met¡lp¡peraz¡na-1-¡lo)-5-n¡trofen¡lam¡no)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-3-met¡lo-1 H-pirazol-4-carbaldehído
Usando el Intermedio 19, el Intermedio 21 se preparó como se describe en la preparación de Intermedio 10; MS (ESI) m/z 467,2 [M+H]+.
Intermedio 22: 1-(2-(2-metox¡-5-n¡tro-4-(p¡per¡d¡na-1-¡lo)fen¡lam¡no)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-3-metilo-1H-pirazol-4-carbaldehído
Usando el Intermed¡o 19, el Intermed¡o 22 se preparó como se describe en la preparación del Intermed¡o 10; MS (ESI) m/z 452,2 [M+H]+.
Intermedio 23: 1-(2-(4-((2-(d¡met¡lam¡no)et¡lo)(met¡lo)am¡no)-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)-5-metilp¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando el Intermed¡o 19, el Intermed¡o 23 se preparó como se describe en la preparación del Intermed¡o 10; MS (ESI) m/z 469,2 [M+H]+.
Intermedio 24: 1-(2-(2-metox¡-4-(4-met¡lp¡peraz¡na-1-¡lo)-5-n¡trofen¡lam¡no)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando el intermedio 17, Intermedio 24 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m /z 453,2 [M+H]+.
Intermedio 25: 1-(2-(4-fluoro-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído Usando 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina y 1 -(2-cloropirimidina-4-ilo)-1 H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermedio 25 como se describe en el Método B; m S (ESI) m/z 359,1 [M+H]+.
Intermedio 26: 1-(2-(2-metox¡-4-morfol¡no-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡mid¡na-4-¡lo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído Usando el Intermedio 25, el Intermedio 26 se preparó como se describe en el preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 426,1 [M+H]+.
Intermedio 27: 1-(2-(4-(4-acet¡lp¡peraz¡na-1-¡lo)-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando el Intermedio 17, el Intermedio 27 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m /z 481,2 [M+H]+.
Intermedio 28: 1-(2-(4-(d¡met¡lam¡no)-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡dina-4-¡lo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído Usando el Intermedio 25, el Intermedio 28 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m /z 384,1 [M+H]+.
Intermedio 29: 1-(2-(2-metox¡-5-n¡tro-4-(1.4-oxazepan-4-¡lo)fen¡lam¡no)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando el Intermedio 17, el Intermedio 29 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 454,2 [M+H]+.
Intermedio 30: 1-(2-(2-metox¡-4-(4-met¡lo-1.4-d¡azepan-1-¡lo)-5-n¡trofen¡lam¡no)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-1H-pirazol-4-carbaldehído
Usando el Intermedio 17, el Intermedio 30 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 467,2 [M+H]+.
Intermedio 31: 1-(2-(4-((2-(d¡met¡lam¡no)et¡lo)(met¡lo)am¡no)-2-metox¡-5-n¡trofen¡lamino)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-1 H-pirazol-4-carbaldehído
Usando el Intermedio 17, el Intermedio 31 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 455,2 [M+H]+.
Intermedio 32: 1-(2-(4-fluoro-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-4-met¡lo-1 H-pirrol-3-carbaldehído
Usando 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina y 1 -(2-cloro-5-metilpirimidina-4-ilo)-4-metilo-1 H-pirrol-3-carbaldehído, el Intermedio 32 se preparó como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 386,1 [M+H]+.
Intermedio 33: 1-(2-(2-metox¡-4-morfol¡no-5-n¡trofen¡lam¡no)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-4-met¡lo-1H-p¡rrol-3-carbaldehído
Usando Intermed¡o 32, Intermed¡o 33 se preparó como se describe en la preparación del Intermed¡o 10; MS (ESI) m/z 455,2 [M+H]+.
Intermedio 34: 1-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina y 1 -(2,5-dicloropirimidina-4-ilo)-3-metilo-1 H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermed¡o 34 como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 407,1 [M+H]+.
Intermedio 35: 1-(5-cloro-2-(2-metox¡-4-morfol¡no-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-3-metilo-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando Intermed¡o 34, el Intermed¡o 35 se preparó como se describe en la preparación del Intermed¡o 10; MS (ESI) m/z 474,1 [M+H]+.
Intermedio 36: 1-(2-(2-metox¡-5-n¡tro-4-(1H-p¡razol-1-¡lo)fen¡lam¡no)p¡rim¡d¡na-4-¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Figure imgf000027_0001
A una solución del Intermedio 12 (350 mg, 0,94 mmol), se añadió pirazol (96,0 mg, 1,41 mmol) en DMAA (10 ml) carbonato de cesio (612,5 mg, 1,88 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío y la mezcla se extrajo con DCM. La mezcla cruda se purificó por cromatografía en columna (0 a 5% de MeOH en DCM) para dar el Intermedio 36 como un sólido rojo (315,9 mg, 80%); MS (ESI) m/z 421,1 [M+H]+.
Intermedio 37: 1-(5-cloro-2-(2-metox¡-4-(4-met¡lp¡peraz¡na-1-¡lo)-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-3-met¡lo-1 H-pirazol-4-carbaldehído
Usando el Intermedio 34, el Intermedio 37 se preparó como se describe en la preparación de Intermedio 10; MS (ESI) m/z 487,2 [M+H]+.
Intermedio 38: 3-c¡cloprop¡lo-1-(2-(4-fluoro-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina y 1 -(2-cloropirimidina-4-ilo)-3-ciclopropilo-1 H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermedio 38 como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 399,1 [M+H]+.
Intermedio 39: 3-c¡cloprop¡lo-1-(2-(2-metox¡-4-morfol¡no-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡rim¡d¡na-4-¡lo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando el Intermedio 38, se preparó el Intermedio 39 como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 466,2 [M+H]+.
Intermedio 40: M-(3-(1-met¡lo-1H-p¡razol-4-¡lo)-5-n¡trofen¡lo)formamida
Figure imgf000028_0001
Paso 1:
A una solución de 5-bromo-1,3-dinitrobenceno (0,25 g, 1,01 mmol) en 10 ml de dimetoxietano se añadió ácido 1-metilo-1H-pirazol-4-borónico (0,14 g, 1,11 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (41 mg, 0,05 mmol) y 1M Na2CO3 (2,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 802C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución sat. NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío y después se purificó por cromatografía en columna (0-50% de acetato de etilo en hexano) para dar 0,16 g del compuesto del título como sólido amarillo; MS (ESI) m/z 249,1 [M+H]+.
Paso 2:
A una mezcla de compuesto dinitro anterior (0,16 g, 0,65 mmol) en etanol (3 ml) se añadió sulfuro de amonio (0,5 ml). La reacción se calentó a 90°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente seguido de la adición de agua. El sólido precipitado se filtró, se lavó con etanol y agua, luego se secó para dar 0,13 g de compuesto amino; MS (ESI) m/z 219,1 [M+H]+.
Paso 3:
A una solución de compuesto amino (60 mg, 0,27 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió ácido fórmico (0,2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con agua. El sólido precipitado (40 mg) se filtró y se usó directamente para el siguiente paso; MS (ESI) m/z 247,1 [M+H]+.
Intermedio 41: 3-met¡lo-1-(2-(3-(1-met¡lo-1H-p¡razol-4-¡lo)-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando el Intermed¡o 40, el Intermed¡o 41 se preparó como se describe en el Método A; MS (ESI) m/z 405,1 [M+H]+.
Intermedio 42: N-(2-metox¡-4-(1-met¡lo-1H-p¡razol-4-¡lo)-5-n¡trofen¡lo)formam¡da
Figure imgf000028_0002
Paso 1:
Se añadió guanidina nitrato (1,22 g, 10,00 mmol) en porciones a una mezcla enfriada de 4-bromo-2-metoxianilina (2,02 g, 10,00 mmol) en ácido sulfúrico 85% (15,68 ml, 250,00 mmol). La mezcla azul resultante se agitó durante 45 minutos a 0°C y se vertió lentamente sobre una mezcla bien agitada de IN NaOH (40 ml) y hielo (120 g). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se concentró al vacío. Purificado por cromatografía en columna (0-40% acetato de etilo en hexano) para dar 1,20 g de 4-bromo-2-metoxi-5-nitrobenzenamina; MS (ESI) m/z 247,0 [M+H]+.
Paso 2:
A una solución de 4-bromo-2-metoxi-5-nitroanilina (0,25 g, 1,01 mmol) en 10 ml de 1,4-dioxano se le añadió 1-metilo-1H-pirazol-4-borónico ácido (0,14 g, 1,11 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (41 mg, 0,05 mmol) y 1M Na2CO3 (2,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución sat. de NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4, concentrada al vacío y luego purificada por cromatografía en columna (0-50% acetato de etilo en hexano) para dar el compuesto del título; MS (ESI) m/z 259,1 [M+H]+.
Paso 3:
A una solución de compuesto 4-pirazoloamino (0,16 g, 0,65 mmol) en acetonitrilo (16 ml) se le añadió ácido fórmico (0,7 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se diluyó con agua. El sólido precipitado (0,14 g) se filtró y se usó directamente para el siguiente paso; MS (ESI) m/z 277,1 [M+H]+.
Intermedio 43: 1-(2-(2-metox¡-4-(1-met¡lo-1H-p¡razol-4-¡lo)-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-3-metilo-1H-pirazol-4-carbaldehído
Usando el Intermed¡o 42, el Intermed¡o 43 se preparó como se describe en el Método A; MS (ESI) m/z 435,2 [M+H]+.
Intermedio 44: N-(2-metox¡-4-(1-met¡lo-1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡na-4-¡lo)-5-n¡trofenilo)formam¡da
Usando ácido 1-(terc-butoxicarbonilo)-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-ilborónico, el Intermed¡o 44 se preparó como se describe en la preparación del Intermed¡o 42; MS (ESI) m/z 292,1 [M+H]+.
Intermedio 45: 1-(2-(2-metox¡-4-(1-met¡lo-1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡na-4-¡lo)-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡dina-4-¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando el Intermedio 44, el Intermedio 45 se preparó como se describe en el Método A; MS (ESI) m/z 450,2 [M+H]+.
Intermedio 46: 2-metox¡-4-morfol¡no-5-nitroan¡l¡na
Figure imgf000029_0001
Usando 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina, el Intermedio 46 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 254,1 [M+H]+.
Intermedio 47: 1-(5-fluoro-2-(2-metox¡-4-morfol¡no-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-4-metilo-1H-p¡rrol-3-carbaldehído
Usando 1-(2-cloro-5-fluoropirimidina-4-ilo)-4-metilo-1H-pirrol-3-carbaldehído el Intermedio 46, el Intermedio 47 se preparó como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 457,2 [M+H]+.
Intermedio 48: 1-(5-fluoro-2-(2-metox¡-4-morfol¡no-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-3-metilo-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando 1-(2-cloro-5-fluoropirimidina-4-ilo)-3-metilo-1H-pirazol-4-carbaldehído el Intermedio 46. se preparó el Intermedio 48 como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 458,2 [M+H]+.
Intermedio 49: 1-(2-(4-fluoro-2-¡sopropox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)-5-met¡lp¡rim¡d¡na-4-¡lo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando 4-fluoro-2-isopropoxi-5-nitroanilina y 1 -(2-cloro-5-metilpirimidina-4-ilo)-1 H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermedio 49 como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 401,1 [M+H]+.
Intermedio 50: 1-(2-(2-¡sopropox¡-4-morfol¡no-5-n¡trofen¡lam¡no)-5-met¡p¡r¡md¡n-4-ilo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando el Intermed¡o 49, el Intermed¡o 50 se preparó como descrito en la preparación del Intermed¡o 10; MS (ESI) m/z 468,2 [M+H]+.
Intermedio 51: 1-(2-(2-metox¡-4-(1-met¡lo-1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡na-4-¡lo)-5-nitrofen¡lam¡no) 5-metilpirimidina-4-¡lo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando el Intermed¡o 44, el Intermed¡o 51 se preparó como se describe en el Método A; MS (ESI) m/z 450,2 [M+H]+.
Intermedio 52: 5-metox¡-2-n¡trob¡fen¡lo-4-am¡na
Usando ácido benceno borónico y 4-bromo-2-metoxi-5-nitroanilina, se preparó el Intermed¡o 52 como se describe en la preparación del Intermed¡o 42; MS (ESI) m/z 245,1 [M+H]+.
Intermedio 53: 1-(2-(5-metox¡-2-n¡trob¡fen¡lo-4-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-4-carbaldehído Usando el Intermedio 52, se preparó el Intermedio 53 como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 431,1 [M+H]+.
Intermedio 54: (1-(2-(2-metox¡-4-morfol¡no-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-4-ilo)metanol
Usando Intermedio 46 y (1-(2-cloropirimidina-4-ilo)-3-metilo-1H-pirazol-4-ilo)metanol, Intermedio 54 se preparó como se describe en Método B; MS (ESI) m/z 442,2 [M+H]+.
Intermedio 55: 3-terc-but¡lo-1-(2-(4-fluoro-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina y 3-terc-butilo-1 H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermedio 55 como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 429,2 [M+H]+.
Intermedio 56: 2’.5-d¡metoxi-2-n¡trob¡fen¡lo-4-am¡na
El uso de ácido 2-metoxifenilborónico y 4-bromo-2-metoxi-5-nitroanilina, Intermedio 56 se preparó como se describe en el Intermedio 42; MS (ESI) m/z 275,1 [M+H]+.
Intermedio 57: 1-(2-(2’.5-d¡metox¡-2-n¡trob¡fen¡lo-4-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando Intermedio 56, Intermedio 57 se preparó como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 461,2 [M+H]+.
Intermedio 58: 4-(4.4-d¡fluorop¡per¡d¡na-1-¡lo)-2-metox¡-5-n¡troanil¡na
Utilizando 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina y 4,4-difluoropiperidina, se preparó el Intermedio 58 como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 288,1 [M+H]+.
Intermedio 59: 1-(2-(4-(4.4-d¡fluorop¡per¡d¡na-1-¡lo)-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-3-met¡lo-1H-pirazol-4-carbaldehído
Usando el Intermedio 58, el Intermedio 59 se preparó como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 474,2 [M+H]+.
Intermedio 60: 1-(2-(4-fluoro-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-3.5-d¡metilo-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina y 1 -(2-cloropirimidina-4-ilo)-3,5-dimetilo-1 H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermedio 60 como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 387,1 [M+H]+.
Intermedio 61: 1-(2-(2-metox¡-4-morfol¡no-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-3.5-d¡metilo-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando Intermedio 60, Intermedio 61 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 454,2 [M+H]+.
Intermedio 62: 1-(2-(4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrofenilamino)pirimidina-4-ilo)-3-metilo-1H-pirazol-4-carbaldehído
Usando Intermedio 12, Intermedio 62 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m /z 398,2 [M+H]+.
Intermedio 63: 1-(2-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenilamino)pirimidina-4-ilo)-3-fenilo-1H-pirazol-4-carbaldehído Usando 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina y 1 -(2-cloropirimidina-4-ilo)-3-fenilo-1 H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermedio 63 como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 435,1 [M+H]+.
Intermedio 64: 1-(2-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidina-4-ilo)-3-fenilo-1H-pirazol-4-carbaldehído
Usando el Intermedio 63, se preparó el Intermedio 64 como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 502,2 [M+H]+.
Intermedio 65: 1-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenilamino)pirimidina-4-ilo)-1H-pirazol-4-carbaldehído Usando 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina y 1 -(2,5-dicloropirimidina-4-ilo)-1 H-pirazol-4-carbaldehído, el Intermedio 65 se preparó como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 393,0 [M+H]+.
Intermedio 66: 1-(5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidina-4-ilo)-1H-pirazol-4-carbaldehído
Usando el Intermedio 65, se preparó el Intermedio 66 como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 460,1 [M+H]+.
Intermedio 67: 1-(2-(4-(4-(2-fluoroetilo)piperazina-1-ilo)-2-metoxi-5-nitrofenilamino)pirimidina-4-ilo)-3-metilo-1 H-pirazol-4-carbaldehído
Usando el Intermedio 12 y el clorhidrato de 1-(2-fluoroetilo)piperazina, el Intermedio 67 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 485,2 [M+H]+.
Intermedio 68: 1-(2-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenilamino)pirimidina-4-ilo)-3-p-tolilo-1H-pirazol-4-carbaldehído Usando 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina y 1 -(2-cloropirimidina-4-ilo)-3-p-tolilo-1 H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermedio 68 como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 449,1 [M+H]+.
Intermedio 69: 1-(2-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidina-4-ilo)-3-p-tolilo-1H-pirazol-4-carbaldehído
Usando Intermedio 68, Intermedio 69 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 516,2 [M+H]+.
Intermedio 70: 1-(2-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenilamino)pirimidina-4-ilo)-3-(4-fluorofenilo)-1H-pirazol-4-carbaldehído
Usando 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina y 1 -(2-cloropirimidina-4-ilo)-3-(4-fluorofenilo)-1 H-pirazol-4-carbaldehído, el Intermedio 70 se preparó como se describe en el Método B; Ms (ESI) m/z 453,1 [M+H]+.
Intermedio 71: 3-(4-fluorofenilo)-1-(2-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidina-4-ilo)-1H-pirazol-4-carbaldehído
Usando Intermedio 70, el Intermedio 71 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 520,2 [M+H]+.
Intermedio 72: 3-terc-butilo-1-(2-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidina-4-ilo)-1H-pirazol-4-carbaldehído
Usando Intermedio 55, Intermedio 72 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 496,2 [M+H]+.
Intermedio 73: 1-(2-(4-(d¡met¡lam¡no)-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡dina-4-¡lo)-3-fen¡lo-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando Intermed¡o 63, Intermed¡o 73 se preparó como se describe en la preparación del Intermed¡o 10; MS (ESI) m/z 460,2 [M+H]+.
Intermedio 74: 1-(2-(4-(acet¡d¡na-1-¡lo)-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-3-fenilo-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando Intermed¡o 63, el Intermed¡o 74 se preparó como se describe en la preparación del Intermed¡o 10; MS (ESI) m/z 472,2 [M+H]+.
Intermedio 75: 2-cloro-4-(3-fen¡lo-1H-p¡razol-1-ilo)p¡r¡m¡d¡na
Usando 2,4-dicloropirimidina y 43-fenilo-1 H-pirazol, el Intermed¡o 75 se preparó como se describe en el documento WO 2013/109882; MS (ESI) m/z 257,1 [M+H]+.
Intermedio 76: 2-metox¡-4-(4-met¡lp¡peraz¡na-1-¡lo)-5-n¡troanil¡na
Usando 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina, se preparó el Intermedio 76 como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 267,1 [M+H]+.
Intermedio 77: N-(2-metox¡-4-(4-met¡lp¡peraz¡na-1-¡lo)-5-n¡trofen¡lo)-4-(3-fen¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡dina-2-amina
Usando el Intermedio 75 y el Intermedio 76, el Intermedio 77 se preparó como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 487,2 [M+H]+.
Intermedio 78: 3-terc-but¡lo-1-(2-(4-fluoro-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina y 3-terc-butilo-1 H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermedio 78 como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 415,2 [M+H]+.
Intermedio 79: 3-terc-but¡lo-1-(2-(2-metox¡-4-morfol¡no-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡mid¡na-4-¡lo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando Intermedio 78, Intermedio 79 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 482,2 [M+H]+.
Intermedio 80: 1-(2-(2-metox¡-4-morfol¡no-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-3-(tiofeno-2-¡lo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenilo)formamida y 3-(tiofeno-2-ilo)-1 H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermedio 80 como se describe en el Método A; MS (ESI) m/z 508,1 [M+H]+.
Intermedio 81: 3-(2.5-d¡met¡lfen¡lo)-1-(2-(4-fluoro-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando 4 -fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina y 1 -(2-cloropirimidina-4-ilo)-3-(2,5-dimetilfenilo)-1 H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermedio 81 como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 447,2 [M+H]+.
Intermedio 82: 3-(2.5-d¡met¡lfen¡lo)-1-(2-(2-metox¡-4-morfol¡no-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando el Intermedio 81, el Intermedio 82 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 530,2 [M+H]+.
83: (1-(2-(2-metox¡-4-morfol¡no-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡dina-4-¡lo)-3-fen¡lo-1H-p¡razol-4-
Figure imgf000032_0001
A una solución de Intermedio 64 (0,2 g, 0,40 mmol) en THF (5 mL) se agregaron 4,0 mL de DIBAL (solución 1 M en tolueno) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 16 h. Se añadió agua helada a la reacción. Disolvente se eliminó a vacío y la mezcla resultante se extrajo con DCM, se secaron sobre NaSÜ4. El intermedio deseado se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 0-20% en DCM) para dar 0,16 g como un sólido amarillo; MS (ESI) m/z 474,2 [M+H]+.
Intermedio 84: 3-¡soprop¡lo-1-(2-(2-metox¡-4-morfol¡no-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡mid¡na-4-¡lo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenilo)formamida y 3-isopropilo-1 H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermed¡o 84 como se describe en el Método A; MS (ESI) m/z 468,2 [M+H]+.
Intermedio 85: 1-(2-(2-metox¡-4-((2-metox¡et¡lo)(met¡lo)am¡no)-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-3-fen¡lo-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando el Intermed¡o 63, el Intermed¡o 85 se preparó como se describe en la preparación del Intermed¡o 10; MS (ESI) m/z 504,2 [M+H]+.
Intermedio 86: 1-(2-(2-metox¡-4-(met¡lo(oxetano-3-¡lo)am¡no)-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-3-fen¡lo-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando el Intermed¡o 63, el Intermed¡o 86 se preparó como se describe en la preparación del Intermed¡o 10; MS (ESI) m/z 502,2 [M+H]+.
Intermedio 87: 1-(2-(2-metox¡-5-n¡tro-4-(p¡rrol¡d¡na-1-¡lo)fen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-3-fenilo-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando Intermedio 63, Intermedio 87 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 486,2 [M+H]+.
Intermedio 88: 3-terc-but¡lo-1-(2-(2-metox¡-4-((2-metox¡et¡lo)(met¡lo)am¡no)-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡rim¡d¡na-4-¡lo)-1 H-pirazol-4-carbaldehído
Usando el Intermedio 78, el Intermedio 88 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 484,2 [M+H]+.
Intermedio 89: 3-terc-but¡lo-1-(2-(2-metox¡-4-(met¡lo(oxetano-3-¡lo)am¡no)-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡dina-4-¡lo)-1 H-pirazol-4-carbaldehído
Usando el Intermedio 78, el Intermedio 89 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 482,2 [M+H]+.
Intermedio 90: 3-terc-but¡lo-1-(2-(2-metox¡-5-n¡tro-4-(p¡rrol¡d¡na-1-¡lo)fen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando el Intermedio 78, el Intermedio 90 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 466,2 [M+H]+.
Intermedio 91: 3-c¡cloprop¡lo-1-(2-(2-metox¡-4-((2-metox¡et¡lo)(met¡lo)am¡no)-5-n¡trofen¡lamino)p¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-1 H-pirazol-4-carbaldehído
Usando el Intermedio 38, el Intermedio 91 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 468,2 [M+H]+.
Intermedio 92: 3-c¡cloprop¡lo-1-(2-(2-metox¡-4-(met¡lo(oxetano-3-¡lo)am¡no)-5-n¡trofen¡lamino)p¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-1 H-pirazol-4-carbaldehído
Usando el Intermedio 38, el Intermedio 92 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 466,2 [M+H]+.
Intermedio 93: 3-c¡cloprop¡lo-1-(2-(2-metox¡-5-n¡tro-4-(p¡rrol¡d¡na-1-¡lo)fen¡lam¡no)p¡r¡mid¡na-4-¡lo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando Intermedio 38, Intermedio 93 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; 35 MS (ESI) m/z 450,2 [M+H]+.
Intermedio 94: 3-¡soprop¡lo-1-(2-(2-metox¡-4-((2-metox¡et¡lo)(met¡lo)am¡no)-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡mid¡na-4-¡lo)1 H-pirazol-4-carbaldehído
Usando N-(2-metoxi-4-((2-metoxietilo)(metilo)amino)-5-nitrofenilo)formamida y 3-isopropilo-1 H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermedio 94 como se describe en el Método A; MS (ESI) m/z 470,2 [M+H]+.
Intermedio 95: 3-isopropilo-1-(2-(2-metoxi-4-(metilo(oxetano-3-ilo)amino)-5-nitrofenilamino)pirimidina-4-ilo)-1 H-pirazol-4-carbaldehído
Usando N-(2-metoxi-4-(metilo(oxetano-3-ilo)amino)-5-nitrofenilo)formamida y 3-isopropilo-1 H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermedio 95 como se describe en el Método A; MS (ESI) m/z 468,2 [M+H]+.
Intermedio 96: 3-isopropilo-1-(2-(2-metoxi-5-nitro-4-(pirrolidina-1-ilo)fenilamino)pirimidina-4-ilo)-1H-pirazol-4-carbaldehído
Usando W-(2-metoxi-5-nitro-4-(pirrolidina-1 -ilo)fenilo)formamida y 3-isopropilo-1 H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermedio 96 como se describe en el Método A; MS (ESI) m/z 452,2 [M+H]+.
Intermedio 97: 1-(2-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidina-4-ilo)-3-fenilo-1H-pirazol-4-carbaldehído
Usando 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina y 1 -(2-cloro-5-metilpirimidina-4-ilo)-3-fenilo-1 H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermedio 97 como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 449,1 [M+H]+.
Intermedio 98: 1-(2-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidina-4-ilo)-3-fenilo-1H-pirazol-4-carbaldehído
Usando Intermedio 97, Intermedio 98 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 516,2 [M+H]+.
Intermedio 99: 3-ciclopropilo-1-(2-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidina-4-ilo)-1H-pirazol-4-carbaldehído
Usando 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina y 1 -(2-cloro-5-metilpirimidina-4-ilo)-3-ciclopropilo-1 H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermedio 99 como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 413,1 [M+H]+.
Intermedio 100: 3-ciclopropilo-1-(2-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidina-4-ilo)-1H-pirazol-4-carbaldehído
Usando Intermedio 99, Intermedio 100 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 480,2 [M+H]+.
Intermedio 101: 3-terc-butilo-1-(2-(4-(etilo(2-metoxietilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilamino)pirimidina-4-ilo)-1 H-pirazol-4-carbaldehído
Usando el Intermedio 78, el Intermedio 101 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 498,2 [M+H]+.
Intermedio 102: 3-(furano-3-ilo)-1-(2-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidina-4-ilo)-1H-pirazol-4-carbaldehído
Usando N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenilo)formamida y 3-(furano-3-ilo)-1 H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermedio 102 como se describe en el Método A; MS (ESI) m/z 492,2 [M+H]+.
Intermedio 103: 1-(2-((2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-3-(piridina-3-ilo)-1H-pirazol-4-carbaldehído
Usando N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenilo)formamida y 4-(piridina-3-ilo)-1 H-pirazol-3-carbaldehído, el Intermedio 103 se preparó como se describe en el método A; MS (ESI) m/z 503,2 [M+H]+.
Intermedio 104: 1-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-ilo)-2-metoxi-5-nitrofenilamino)pirimidina-4-ilo)-3-ciclopropilo -1 H-pirazol-4-carbaldehído
U sa n d o el In te rm e d io 38, el In te rm e d io 104 se p re p a ró co m o se d e s c rib e en la p re p a ra c ió n de l
In te rm e d io 10 ; M S (E S I) m/z 507 ,2 [M H]+.
Intermedio 105: 1-(5-fluoro-2-(2-metox¡-4-morfol¡no-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡rim¡d¡na-4-¡lo)-4-(furano-3-¡lo)-1 Hpirrol-3-carbaldehído
Usando N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenilo)formamida y 4-(furano-3-ilo)-1 H-pirrol-3-carbaldehído, se preparó el Intermed¡o 105 como se describe en el Método A; MS (ESI) m/z 509,2 [M+H]+.
Intermedio 106: 3-c¡cloprop¡lo-1-(2-(2-metox¡-4-(met¡lo(oxetano-3-¡lo)am¡no)-5-n¡trofen¡lamino)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando el Intermedio 99, el Intermedio 106 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 480,2 [M+H]+.
Intermedio 107: 1-(2-(4-(4-acet¡lp¡peraz¡na-1-¡lo)-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-3-fenilo-1H-pirazol-4-carbaldehído
Usando Intermedio 63, el Intermedio 107 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 543,2 [M+H]+.
Intermedio 108: 1-(2-(2-metox¡-4-morfol¡no-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-3-(p¡r¡d¡na-4-¡lo)-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenilo)formamida y 3-(piridina-4-ilo)-1 H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermedio 108 como se describe en el Método A; MS (ESI) m/z 503,2 [m H]+.
Intermedio 109: 1-(2-(4-(acet¡d¡na-1-¡lo)-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-3-cicloprop¡lo-1H-p¡razol-4-carbaldehído
Usando Intermedio 38, el Intermedio 109 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 436,2 [M+H]+.
Intermedio 110: 1-(2-(4-(acet¡d¡na-1-¡lo)-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)-5-fluorop¡rim¡d¡na-4-¡lo)-4-met¡lo-1 Hpirrol-3-carbaldehído
Usando 1 -(2-cloro-5-fluoropirimidina-4-ilo)-4-metilo-1 H-pirrol-3-carbaldehído y 4-(acetidina-1 -ilo)-2-metoxi-5-nitrobenzenamina, se preparó el intermedio 110 como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 427,2 [M+H]+. Intermedio 111: 1-(2-(4-(d¡met¡lam¡no)-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)-5-fluorop¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-4-met¡lo-1H-pirrol-3-carbaldehído
Usando 1-(2 -cloro-5-fluoropirimidina-4-ilo)-4-metilo-1H-pirrol-3-carbaldehído y 5-metoxi-N1,N1-dimetilo-2-nitrobenceno-1,4-diamina, se preparó el intermedio 111 como se describe en el Método B; MS (ESI) m/z 415,2 [M+H]+.
Intermedio 112: 1-(5-fluoro-2-(4-fluoro-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-4-(tr¡fluoromet¡lo)-1H-pirrol-3-carbaldehído
Usando 1 -(2-cloro-5-fluoropirimidina-4-ilo)-4-(trifluorometilo)-1 H-pirrol-3-carbaldehído y 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina, Intermedio 112 se preparó como se describe en el método B; MS (ESI) m/z 444,1 [M+H]+.
Intermedio 113: 1-(2-(4-((2-(d¡met¡lam¡no)et¡lo)(met¡lo)am¡no)-2-metox¡-5-n¡trofen¡lam¡no)-5-fluoropir¡m¡d¡na-4-¡lo)-4-(trifluoromet¡lo)-1H-p¡rrol-3-carbaldehído
Usando el Intermedio 112, el Intermedio 113 se preparó como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 523,2 [M+H]+.
Ejemplo 1
Compuesto 1: M-(3-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-metoxifenilo)acrilamida
Figure imgf000036_0001
Paso 1:
A una solución de Intermedio 1 (35,0 mg, 0,10 mmol), diisopropiletilamina (DIPEA, 50 gl, 0,30 mmol) en dimetilacetamida (DMAA, 2 ml) se le añadieron 18,5 mg de clorhidrato de acetidina (0,20 mmol) en ta. Después de agitarse durante 20 minutos, se añadieron 62,8 mg de triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3, 0,30 mmol) a la mezcla y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se evaporó al vacío y la mezcla se purificó por cromatografía en columna (MeOH del 0 al 10% en DCM) para dar 4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-metilo-1 H-pirazol-1 -ilo)-W-(2-metoxi-5-nitrofenilo)pirimidina-2-amina como un sólido rojo (32,0 mg, 82%); MS (ESI) m/z 396,2 [M+H]+.
Paso 2:
A una solución del compuesto nitro anterior (56,0 mg, 0,14 mmol) en 3 ml de mezcla de etanol y agua (5:1) se añadieron 78,2 mg de hierro (1,42 mmol) y cloruro de amonio (38,0 mg, 0,71 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 2 h. Se añadió una solución 2 M de amoniaco en MeOH (2ml) y la mezcla resultante se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró. El residuo resultante se extrajo con DCM, se lavó con solución sat. NaHCO3, salmuera, se secó sobre anhidro Na2SO4. El aceite bruto se purificó por cromatografía en columna (0 a 20% de MeOH en DCM con 0,1% de NH3) para dar N-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-metilo-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo)-6-metoxibenceno-1,3-diamina como un sólido blanquecino (38,0 mg, 69%); MS (ESI) m/z 366,2 [M+H]+.
Paso 3:
A una solución de anilina anterior (36,0 mg, 0,10 mmol) y DIPEA (18,8 gL, 0,11 mmol) en DCM (2ml) se le añadió una solución de cloruro de acriloilo (8,01 gL, 0,10 mmol) en DCM (0,2 mL) a -20°C. La mezcla se agitó durante 1 hora y se inactivó mediante la adición de solución saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con DCM y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía en columna (0 a 10% de MeOH en DCM con 0,1% NH3) para dar el título de compuesto como un sólido de color blanquecino. (26,9 mg, 65%); MS (ESI) m/z 420,2 [M+H]+.
Ejemplo 2
Compuesto 2: M-(3-(4-(4-((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 1 y el clorhidrato de acetidina-3-ol, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 436,2 [M+H]+.
Ejemplo 3
Compuesto 3: M-(3-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-metilo-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)fenilo)acrilamida Usando el Intermedio 2 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 390,2 [M+H]+.
Ejemplo 4
Compuesto_______ 4j______ M-(3-(4-(4-((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 2 y el clorhidrato de acetidina-3-ol, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 406,2 [M+H]+.
Ejemplo 5
Compuesto 5: M-(3-(4-(4-((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-5-metilfenilo)acrilamida
Usando el intermedio 3 y el clorhidrato de acetidina-3-ol, el compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1; MS (ESI) m/z 420,2 [M+H]+.
Ejemplo 6
Compuesto 6: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-(4-fluorofenilo)-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 71 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 573,3 [M+H]+.
Ejemplo 7
Compuesto 7: M-(5-(4-(3-terc-butilo-4-((dimetilamino)metilo)-1H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 72 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 549,3 [M+H]+.
Ejemplo 8
Compuesto 8: M-(3-(4-(4-((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 5 y el clorhidrato de acetidina-3-ol, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 450,2 [M+H]+.
Ejemplo 9
Compuesto 9: M-(4-metoxi-3-(4-(3-metilo-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 6, el compuesto del título fue preparado como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 351,2 [M+H]+.
Ejemplo 10
((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-
Figure imgf000037_0001
Usando el Intermedio 7 y acetidina-3-ol clorhidrato, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 434,2 [M+H]+.
Ejemplo 11
Compuesto 11: M-(3-(4-(4-((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)-1H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 8 y el clorhidrato de acetidina-3-ol, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 436,2 [M+H]+.
Ejemplo 12
Compuesto_______ 12 _______ N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-metilo-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-2-morfolinofenilo)acrilam ida
Usando el Intermedio 10 y el clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 475,3 [M+H]+.
Ejemplo 13
Compuesto 13: M-(2-(4-acetilpiperazina-1-ilo)-5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-metilo-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-acrilamida ilamino)fenilo)
U sa n d o el Intermedio 11 y c lo rh id ra to de ace tid in a , el c o m p u e s to de l t ítu lo se p re p a ró co m o se d e s c rib e en el E je m p lo 1; M S (E S I) m/z 516 ,3 [M+H]+.
Ejemplo 14
Compuesto 14: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-4-metox¡-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 13 y el clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 505,3 [M+H]+.
Ejemplo 15
Compuesto 15: N-(5-(4-(4-((3-h¡drox¡acet¡d¡na-1-¡lo)met¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡dina-2-¡lam¡no)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 13 y acetidina-3-ol clorhidrato, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 521,3 [M+H]+.
Ejemplo 16
Compuesto_____ 16_____ N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 14 y el clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 520,3 [M+H]+.
Ejemplo 17
Compuesto 17: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2-(4-metilpiperazina-1-ilo)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 15 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 518,3 [M+H]+.
Ejemplo 18
Compuesto 18: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2-(piperidina-1-ilo)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 16 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 503,3 [M+H]+.
Ejemplo 19
Compuesto 19: N-(5-(4-(4-((3-h¡drox¡acet¡d¡na-1-¡lo)met¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2-¡lamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 18 y acetidina-3-ol clorhidrato, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 521,3 [M+H]+.
Ejemplo 20
Compuesto 20: N-(5-(4-(4-(((3R.4S)-3.4-d¡h¡drox¡p¡rrol¡d¡na-1-¡lo)met¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)-5-met¡lp¡rim¡d¡na-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 18 y clorhidrato de (3R,4S)-pirrolidina-3,4-diol, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 551,3 [M+H]+.
Ejemplo 21
Compuesto_______2 1 _______N-(5-(4-(4-(((3S.4R)-3-h¡drox¡-4-metox¡p¡rrol¡d¡na-1-¡lo)metilo)-1H-p¡razol-1-¡lo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el clorhidrato Intermedio 18 y (3S,4R)-4-metoxipirrolidina-3-ol, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 565,3 [M+H]+.
Ejemplo 22
Compuesto 22: N-(5-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-4-metox¡-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 18 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 493,3 [M+H]+.
Ejemplo 23
Compuesto 23: N-(4-metox¡-5-(5-met¡lo-4-(4-((met¡lo(1-met¡lacet¡d¡na-3-¡lo)am¡no)met¡lo)-1H-p¡razol-1-ilo)pirim idina-2-ilamino)-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 18 y clorhidrato de N, 1-dimetilacetidina-3-amina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; Ms (ESI) m/z 548,3 [M+H]+.
Ejemplo 24
Compuesto 24: N-(5-(4-(4-((3-h¡drox¡acet¡d¡na-1-¡lo)met¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-ilo)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 20 y clorhidrato de acetidina-3-ol, el compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1; MS (ESI) m/z 535,3 [M+H]+.
Ejemplo 25
Compuesto_____ 25 _____ N-(5-(4-(4-(((3R.4S)-3.4-d¡h¡drox¡p¡rrol¡d¡na-1-¡lo)met¡lo)-3-metilo-1H-p¡razol-1-¡lo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 20 y ácido (3R,4S)pirrolidina-3,4-diol, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 565,3 [M+H]+.
Ejemplo 26
Compuesto 26: N-(5-(4-(4-(((3S.4R)-3-h¡drox¡-4-metox¡p¡rrol¡d¡na-1-¡lo)met¡lo)-3-metilo-1H-p¡razol-1-¡lo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 20 y clorhidrato de (3S,4R)-4-metoxipirrolidina-3-ol, el compuesto del título se preparó como se describe en Ejemplo 1; m S (ESI) m/z 579,3 [M+H]+.
Ejemplo 27
Compuesto 27: (R)-M-(5-(4-(4-((3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡na-1-¡lo)met¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo acrilamida)
Usando el Intermedio 20 y () clorhidrato -pirrolidina-3-ol R, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 549,3 [M+H]+.
Ejemplo 28
Compuesto 28: (S)-N-(5-(4-(4-((3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡na-1-¡lo)met¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)-5-metilp¡r¡m¡d¡na-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 20 y clorhidrato de (S)-pirrolidina-3-ol, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 549,3 [M+H]+.
Ejemplo 29
Compuesto 29: N-(5-(4-(4-((3-h¡drox¡acet¡d¡na-1-¡lo)met¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-ilo)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2-ilamino)-4-metoxi-2-(4-metilpiperazina-1-ilo)fenilo)acrilamida
U sa n d o el Intermedio 21 y a ce tid in a -3 -o l c lo rh id ra to , e l c o m p u e s to de l t ítu lo se p re p a ró co m o se d e s c rib e en el E je m p lo 1; M S (E S I) m/z 548 ,3 [M+H]+.
Ejemplo 30
Compuesto 30: N-(5-(4-(4-((3-h¡drox¡acet¡d¡na-1-¡lo)met¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)-5-metilp¡r¡m¡d¡na-2-ilamino)-4-metoxi-2-(piperidina-1-ilo)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 22 y acetidina-3-ol clorhidrato, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 533,3 [M+H]+.
Ejemplo 31
Compuesto 31: M-(2-((2-(d¡met¡lam¡no)et¡lo)(met¡lo)am¡no)-5-(4-(4-(4-((3-h¡drox¡acet¡d¡na-1-¡lo)met¡lo)-3-met¡lo-1H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 23 y acetidina-3-ol hidrocloruro, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 550,3 [M+H]+.
Ejemplo 32
Compuesto 32: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-4-metox¡-2-morfolinofenilo)acrilam ida
Usando el Intermedio 18 y el clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 505,3 [M+H]+.
Ejemplo 33
Compuesto 33: N-(4-metox¡-5-(5-met¡lo-4-(4-(morfol¡nomet¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-2-(4-metilpiperazina-1-ilo)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 24 y morfolina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 548,3 [M+H]+.
Ejemplo 34
Compuesto_______3 4 _______N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-4-metox¡-2-morfolinofenilo)acrilam ida
Usando el Intermedio 26 y el clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 491,2 [M+H]+.
Ejemplo 35
Compuesto 35: (S)-N-(5-(4-(4-((3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡na-1-¡lo)met¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 26 y (S)-N,N-dimetilpirrolidina-3-amina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 548,3 [M+H]+.
Ejemplo 36
Compuesto 36: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-4-metox¡-2-(4-metilpiperazina-1-ilo)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 24 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1; MS (ESI) m/z 518,3 [M+H]+.
Ejemplo 37
Compuesto 37: M-(2-(4-acet¡lp¡peraz¡na-1-¡lo)-5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida
U sa n d o el Intermedio 27 y c lo rh id ra to de ace tid in a , el c o m p u e s to de l t ítu lo se p re p a ró co m o se d e s c rib e en el E je m p lo 1; M S (E S I) m/z 546 ,3 [M+H]+.
Ejemplo 38
Compuesto 38: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-2-(d¡met¡lamino)-4-metoxifenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 28 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 449,2 [M+H]+.
Ejemplo 39
Compuesto 39: (R)-N-(5-(4-(4-((3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡na-1-¡lo)met¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡dina-2-¡lam¡no)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 26 y (R)-N,N-dimetilpirrolidina-3-amina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 548,3 [M+H]+.
Ejemplo 40
Compuesto 40: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)-5-met¡lp¡r¡mid¡na-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2-(1. 4-oxazepan-4-ilo)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 29 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 519,3 [M+H]+.
Ejemplo 41
Compuesto 41: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-4-metox¡-2-(4-metilo-1.4-diazepan-1-ilo)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 30 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 532,3 [M+H]+.
Ejemplo 42
Compuesto______ 4 2 ______ N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)-5-met¡lp¡r¡m¡dina-2-¡lam¡no)-2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 31 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 520,3 [M+H]+.
Ejemplo 43
Compuesto 43: M-(2-((2-(d¡met¡lam¡no)et¡lo)(met¡lo)am¡no)-5-(4-(4-(((3S.4R)-3-h¡drox¡-4-metox¡p¡rrol¡d¡na-1-ilo)metilo)-1H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirim idina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 31 y clorhidrato de (3S,4R)-4-metoxipirrolidina-3-ol, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 5 8 0 , 3 [M+H]+.
Ejemplo 44
Compuesto 44: M-(4-metox¡-5-(4-(4-((3-metox¡acet¡d¡na-1-¡lo)met¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilamino)-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el clorhidrato Intermedio 13 y 3-metoxiacetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 535,3 [M+H]+.
Ejemplo 45
Compuesto 45:_____ N-(5-(4-(4-(((3S.4R)-3-h¡drox¡-4-metox¡p¡rrol¡d¡na-1)-¡lo)metilo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-ilo)pirim idina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 13 y (3S,4R)-4-metoxipirrolidina-3-ol clorhidrato, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; Ms (ESI) m/z 565,3 [M+H]+.
Ejemplo 46
Compuesto 46: N-(5-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡dina-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2 morfolinofenilo)acrilam ida
Usando el Intermedio 13 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 493,3 [M+H]+.
1H RMN: 5 (DMSO-d6), 2,13 ppm (6H, s), 2,26 ppm (3H, s), 2,83 ~ 2,86 ppm (4H, t), 3,80 ~ 3,81 ppm (4H, t), 3,90 ppm (3H, s), 5,80 ppm (1H, d), 6,34 ~ 6,39 ppm (1H, d), 6,67 ~ 6,76 ppm (1H, q), 6,94 (1H, s), 7,17 ppm (1H, d), 8,09 ppm (1H, s), 8,45 ppm (1H, d), 8,91 ppm (1H, s), 9,01 ppm (1H, s), 9,12 ppm (1H, s)
Ejemplo 47
Compuesto 47: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-metilo-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(4-metilpiperazina-1-ilo)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 15 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 506,3 [M+H]+.
Ejemplo 48
Compuesto 48: N-(5-(4-(3-((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)-4-metilo-1H-pirrol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 33 y acetidina-3-ol clorhidrato, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 534,3 [M+H]+.
Ejemplo 49
Compuesto 49: N-(5-(5-cloro-4-(4-((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 35 y clorhidrato de acetidina-3-ol, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 555,2 [M+H]+.
Ejemplo 50
Compuesto 50: N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-metilo-1H-pirazol-1-ilo)-5-cloropirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 35 y el clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 539,2 [M+H]+.
Ejemplo 51
Compuesto 51: N-(5-(5-cloro-4-(4-(((3S.4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidina-1-ilo)metilo)-3-metilo-1H-pirazol-1-ilo)pirim idina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el clorhidrato Intermedio 35 y (3S,4R)-4-metoxipirrolidina-3-ol, el compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1; MS (ESI) m/z 599,2 [M+H]+.
Ejemplo 52
Compuesto 52: N-(5-(5-cloro-4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-metilo-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-acrilamida metoxi-2-morfolinofenilo)
Usando el Intermedio 35 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 527,2 [M+H]+.
Ejemplo 53
Compuesto 53: N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-metilo-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(1H-pirazol-1-ilo)fenilo)acrilamida
U sa n d o el Intermedio 36 y c lo rh id ra to de ace tid in a , el c o m p u e s to de l t ítu lo se p re p a ró co m o se d e s c rib e en el E je m p lo 1; M S (E S I) m/z 539 ,2 [M+H]+.
Ejemplo 54
Compuesto 54: N-(5-(5-cloro-4-(4-(((3R.4S)-3.4-d¡h¡drox¡p¡rrol¡d¡na-1-¡lo)met¡lo)-3-metilo-1H-p¡razol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(1-ilo-4-metilpiperazin)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 37 y clorhidrato de (3R,4S)-pirrolidina-3,4-diol, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 598,3 [M+H]+.
Ejemplo 55
Compuesto 55: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-c¡cloprop¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-4-metox¡-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 39 y el clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 531,3 [M+H]+. 1H RMN: 5 (DMSO-d6), 0,90 ~ 0,95 ppm (4H, m), 1,92 ~ 2,03 ppm (3H, m), 2,84 ~ 2,85 ppm (4H, m), 3,14 ppm (4H, t), 3,53 ppm (2H, s), 3,80 ~ 3,82 ppm (4H, m), 3,89 ppm (3H, s), 5,82 ppm (1H, d), 6,39 ~ 6,44 (1H, d), 6,69 ~ 6,78 ppm (1 H, q), 6,93 ppm (1H, s), 7,09 ppm (1H, d), 8,09 ppm (1H, s), 8,43 ppm (1 H, d), 8,85 ppm (1H, s), 8,98 ppm (1H, s), 9,14 ppm (1H, s)
Ejemplo 56
Com uesto 56: N- 5- 4- 3-c clo ro lo-4- 3S.4R -3-h drox¡-4-metox¡p¡rrol¡d¡na-1-ilo)met¡lo)-1H-p¡razol-1-
Figure imgf000043_0001
Usando Intermedio 39 y (3S,4R)-4-metoxipirrolidina-3-ol clorhidrato, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (Es i) m/z 591,3 [M+H]+.
Ejemplo 57
Compuesto 57: M-(3-(4-(4-((3-h¡drox¡acet¡d¡na-1-¡lo)met¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-5-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 41 y acetidina-3-ol clorhidrato, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 486,2 [M+H]+.
Ejemplo 58
Compuesto 58: N-(5-(4-(4-((3-h¡drox¡acet¡d¡na-1-¡lo)met¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡dina-2-¡lam¡no)-4-metoxi-2-acrilamida (1-met¡lo-1H-p¡razol-4-ilo)fen¡lo)
Usando el Intermedio 43 y acetidina-3-ol clorhidrato, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 516,2 [M+H]+.
Ejemplo 59
Compuesto 59: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2-(1-metilo-1.2.3.6-tetrahidropiridina-4-ilo)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 45 y el clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 515,3 [M+H]+.
Ejemplo 60
Compuesto 60: N-(5-(4-(3-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-4-met¡lo-1H-p¡rrol-1-¡lo)-5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 47 y el clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 522,3 [M+H]+.
Ejemplo 61
Com uesto 61: N- 5- 5-fluoro-4- 4- 3S.4R -3-h drox -4-metox¡p¡rrol¡d¡na-1-¡lo)metilo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-
Figure imgf000043_0002
Usando el Intermedio 48 y (3S,4R)-4-metoxipirrolidina-3-ol clorhidrato, el compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1; MS (ESI) m/z 583,3 [M+H]+.
Ejemplo 62
Compuesto 62: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)-5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 48 y el clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 523,3 [M+H]+.
Ejemplo 63
Compuesto 63: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-isopropox¡-2-morfolinofenilo)acrilam ida
Usando el Intermedio 50 y el clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 533,3 [M+H]+.
Ejemplo 64
Compuesto 64: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)-5-met¡lp¡r¡m¡dina-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2-(1 -metilo-1.2.3.6-tetrahidropiridina-4-ilo)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 51 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 515,3 [M+H]+.
Ejemplo 65
Compuesto_______ 65 _______ N-(4-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-5-metoxibifenilo-2-ilo)acrilamida
Usando el Intermedio 53 y el clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 496,2 [M+H]+.
Ejemplo 66
Compuesto_____ 66 _____ N-(5-(4-(4-(h¡drox¡met¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-4-metox¡-2-morfolinofenilo)acrilam ida
Usando el Intermedio 54, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 466,2 [M+H]+.
Ejemplo 67
Compuesto 67: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-terc-but¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2-¡lamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 72 y el clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 561,3 [M+H]+.
Ejemplo 68
Compuesto________68j________N-(4-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-p¡r¡m¡dina-2-¡lam¡no)-2’.5-dimetoxibifenilo-2-ilo)acrilamida
Usando el Intermedio 57 y el clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 526,3 [M+H]+.
Ejemplo 69
Compuesto 69:_____ N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡rim¡d¡na-2-¡lam¡no)-2-(4.4-difluoropiperidina-1-ilo)-4-metoxifenilo)acrilamida
U sa n d o el Intermedio 59 y el c lo rh id ra to de ace tid in a , e l c o m p u e s to de l t ítu lo se p re p a ró co m o se d e sc rib e en el E je m p lo 1; M S (E S I) m/z 539 ,3 [M+H]+.
Ejemplo 70
Compuesto 70: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3.5-d¡met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2-morfolinofenilo)acrilamida
Utilizando el Intermedio 61 y el clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 519,3 [M+H]+.
Ejemplo 71
Compuesto 71: N-(2-(d¡met¡lam¡no)-5-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-ilo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 62 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 451,3 [M+H]+.
Ejemplo 72
Compuesto 72: N-(5-(4-(4-((3-fluoroacet¡d¡na-1-¡lo)met¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 13 y el clorhidrato de 3-fluoroacetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1; MS (ESI) m/z 523,3 [M+H]+.
Ejemplo 73
Compuesto 73: N-(5-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-3-fen¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2-morfolinofenilo)acrilam ida
Usando el Intermedio 64 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 555,3 [M+H]+. 1H RMN: 5 (DMSO-d6), 2,21 ppm (6H, s), 2,85 ~ 2,86 ppm (4H, t), 3,46 ppm (2H, s), 3,81 ~ 3,83 ppm (4H, t), 3,91 ppm (3H, s), 5,82 ~ 6,43 ppm (2H, dd), 6,72 ~ 6,76 ppm (1H, dd), 6,96 ppm (1H, s), 7,34 ~ 7,35 (1H, d), 7,41 ~ 7,43 ppm (1H, t), 7,47 ~ 7,50 ppm (2H, t), 8,04 ~ 8,05 ppm (2H, d), 8,18 ppm (1 H, s), 8,53 ~ 8,54 ppm (1H, d), 9,07 ppm (1H, s), 9,15 ppm (2H, s)
Ejemplo 74
Compuesto 74: N-(5-(4-(3-c¡cloprop¡lo-4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-4-metox¡-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 39 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 519,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0,92-0,95 (m, 4H), 2,00-2,06 (m, 1H), 2,19 (br s, 4H), 3,18 (br s, 4H), 3,44 (s, 2H), 3,82 (d, J = 4,5 Hz, 4H), 3,91 (s, 3H), 5,80 (dd, J = 1,5 Hz, 10 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 2,0 Hz, 17 Hz, 1H), 6,45-6,68 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,13 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,05 (br d, J = 7,0 Hz, 1H)
Ejemplo 75
Compuesto 75: N-(5-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2-¡lamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 20 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 507,3 [M+H]+. 1H RMN: 5 (DMSO-ds), 2,12 ppm (6H, s), 2,26 ppm (3H, s), 2,82 ~ 2,84 ppm (4H, t), 3,79 ~ 3,81 ppm (4H, t), 3,90 ppm (3H, s), 5,79 ppm (1H, d), 6,31 ~ 6,36 ppm (1H, d), 6,66 ~ 6,75 ppm (1H, q), 6,93 (1H, s), 7,96 ppm (1H, d), 8,37 ppm (1H, s), 8,83 ppm (1H, d), 8,89 ppm (1H, s), 9,11 ppm (1H, s)
Ejemplo 76
Compuesto 76: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2-¡lamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
U sa n d o el Intermedio 20 y el c lo rh id ra to de ace tid in a , se p re p a ró el c o m p u e s to de l t ítu lo co m o se d e sc rib e en el E je m p lo 1; M S (E S I) m/z 519 ,3 [M+H]+.
Ejemplo 77
Compuesto 77: N-(5-(5-cloro-4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-4-metox¡-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 66 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 513,2 [M+H]+.
Ejemplo 78
Compuesto 78: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-fen¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2-morfolinofenilo)acrilam ida
Usando el Intermedio 64 y el clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 567,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,01-1,96 (m, 2H), 2,89-2,87 (m, 4H), 3,18 (s, 2H), 3,21 a 3,18 (m, 4H), 3,85-3,83 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 5,85 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 17 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 17,0, 10,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,08 (b rs, 1H).
Ejemplo 79
Compuesto 79: N-(5-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-2-(4-(2-(fluoroetilo)piperazina-1-ilo)-4-metoxifenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 67 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 538,3 [M+H]+.
Ejemplo 80
Compuesto 80: N-(5-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-3-p-tol¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2-
Figure imgf000046_0001
Usando el Intermedio 69 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 569,3 [M+H]+.
Ejemplo 81
Compuesto 81: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-(4-fluorofen¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡dina-2-¡lam¡no)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 71 y el clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 585,3 [M+H]+.
Ejemplo 82
Compuesto 82: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-p-tol¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2-morfolinofenilo)acrilam ida
Usando el Intermedio 69 y el clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 581,3 [M+H]+. 1H RMN: 5 (DMSO-d6), 1,08 ~ 1,23 ppm (4H, m), 1,96 ppm (2H, t), 2,37 ppm (4H, s), 2,85 ~ 2,86 ppm (5H, m), 3,18 ppm (4H, t), 3,57 ppm (3h , s), 3,81 ~ 3,83 ppm (5H, m), 3,91 ppm (3h , s), 5,86 ppm (1H, d), 6,45 ~ 6,50 ppm (1H, d), 6,72 ~ 6,81 ppm (1H, q), 6,96 (1H, s), 7,28 ~ 7,32 ppm (3H, m), 7,90 ppm (2H, d), 8,19 ppm (1H, s), 8,52 ppm (1H, d), 9,07 ppm (2H, d), 9,17 ppm (1H, s)
Ejemplo 83
Compuesto 83: N-(2-(d¡met¡lam¡no)-5-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-3-fen¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡dina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 73 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 513,3 [M+H]+. 1H RMN: 5 (DMSO-d6), 2,21 ppm (6H, s), 2,66 ppm (6H, s), 3,46 ppm (2H, s), 3,91 ppm (3H, s), 5,77 ~ 5,81 ppm (1H, dd), 6,37 ~ 6,43 ppm (1H, d), 6,75 ~ 6,84 ppm (1H, q), 6,91 (1H, s), 7,33 ppm (1H, d), 7,40 ~ 7,51 ppm (3H, m), 8,04 ppm (2H, d), 8,16 ppm (1H, s), 8,52 ppm (1H, d), 8,98 ppm (1H, br), 9,11 ppm (1H, s), 9,28 ppm (1H, s)
Ejemplo 84
Compuesto 84: N-(2-(acet¡d¡na-1-¡lo)-5-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-3-fen¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡rim¡d¡na-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 74 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 525,3 [M+H]+.
Ejemplo 85
Compuesto______ 85:______ N-(4-metox¡-2-(4-met¡lp¡peraz¡na-1-¡lo)-5-(4-(3-fen¡lo-1H-p¡razol-1-ilo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilamino)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 77, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 511,3 [M+H]+.
Ejemplo 86
Compuesto 86: N-(5-(4-(3-terc-but¡lo-4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 79 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 535,3 [M+H]+. 1H RMN: 5 (DMSO-d6), 1,39 ppm (9H, s), 2,15 ppm (6H, s), 2,83 ~ 2,85 ppm (4H, t), 3,40 ppm (2h , s), 3,81 ppm (4h , t), 3,90 ppm (3H, s), 5,86 ppm (1H, d), 6,35 ~ 6,41 ppm (1 H, d), 6,68 ~ 6,77 ppm (1H, q), 6,94 (1H, s), 7,18 ppm (1H, d), 8,09 ppm (1H, s), 8,46 ppm (1H, d), 8,88 ppm (1 H, s), 9,01 ppm (1H, s), 9,12 ppm (1H, s)
Ejemplo 87
Compuesto 87: N-(2-(acet¡d¡na-1-¡lo)-5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-fen¡lo-1H-p¡razol-1-ilo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 74 y el clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 537,3 [M+H]+. 1H RMN: 5 (DMSO-ds), 1,05 ~ 1,30 ppm (4H, m), 1,97 ppm (2H, t), 2,20 ~ 2,27 ppm (3H, m), 3,15 ppm (4H, t), 3,57 ppm (2H, s), 3,83 ~ 3,86 ppm (10H, m), 5,77 ppm (1H, d), 6,24 ppm (1H, s), 6,33 ~ 6,38 (1H, d), 6,51 ~ 6,60 ppm (1H, q), 7,22 ppm (1H, d), 7,42 ~ 7,52 ppm (3H, m), 7,93 ~ 8,00 ppm (3H, m), 8.18 ppm (1H, s), 8,46 ppm (1H, d), 8,73 ppm (1H, s), 9,32 ppm (1 H, s)
Ejemplo 88
Compuesto 88: N-(5-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-3-(t¡ofeno-2-¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)
Figure imgf000047_0001
Usando el Intermedio 80 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 561,2 [M+H]+. 1H RMN: 5 (DMSO-d6), 2,22 ppm (6H, s), 2,84 ppm (4H, t), 3,51 ppm (2H, s), 3,81 ppm (4H, t), 3,91 ppm (3H, s), 5,82 ~ 5,86 ppm (1H, dd), 6,39 ~ 6,45 ppm (1H, d), 6,70 ~ 6,79 ppm (1H, q), 6,96 (1H, s), 7.19 ppm (1 H, t), 7,27 ppm (1H, d), 7,62 ppm (1H, d), 7,78 ppm (1H, d), 8,18 ppm (1H, s), 8,53 ppm (1 H, d), 9,06 ppm (1H, s), 9,15 ppm (2H, s)
Ejemplo 89
Compuesto 89: N-(5-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-3-(2.5-d¡met¡lfen¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 82 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1; MS (ESI) m/z 583,3 [M+H]+.
Ejemplo 90
Compuesto 90: N-(4-metox¡-2-morfol¡no-5-(4-(3-fen¡lo-4-(p¡rrol¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-1H-p¡razol-1-ilo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilamino)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 64 y pirrolidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 581,3 [M+H]+. 1H RMN: 5 (DMSO-ds), 1,65 ~ 1,75 ppm (4H, m), 2,85 ppm (4H, s), 3,66 ppm (2H, s), 3,81 ppm (4H, t), 3,91 ppm (3H, s), 5,79 ~ 5,83 ppm (1H, d), 6,35 ~ 6,40 ppm (1H, d), 6,69 ~ 6,78 ppm (1H, q), 6,96 (1H, s), 7,34 ppm (1H, d), 7,42 ~ 7,52 ppm (3H, m), 8,04 ppm (2H, d), 8,19 ppm (1H, s), 8,53 ppm (1H, d), 9,04 ppm (1H, s), 9,12 ppm (2H, d)
Ejemplo 91
Compuesto______9 1 ______N-(5-(4-(4-(h¡drox¡met¡lo)-3-fen¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-4-metox¡-2-morfolinofenilo)acrilam ida
Usando el Intermedio 83, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 528,2 [M+H]+.
Ejemplo 92
Compuesto 92: N-(5-(4-(4-((et¡lo(met¡lo)am¡no)met¡lo)-3-fen¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡dina-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando Intermedio 64 y W-etilmetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo
1; MS (ESI) m/z 569,3 [M+H]+. 1H RMN: 5 (DMSO-d6), 1,04 ppm (3H, t), 2,17 ppm (6H, s), 2,84 ~ 2,86 ppm (4H, t) 3,53 ppm (2H, s), 3,81 ~ 3,82 ppm (4H, t), 3,91 ppm (3H, s), 5,81 ppm (1H, d), 6,36 ~ 6,42 ppm (1H, d), 6,69 ~ 6,78 ppm (1H, q), 6,96 (1H, s), 7,34 ppm (1H, d), 7,36 ~ 7,51 ppm (3H, m), 8,07 ppm (2H, d), 8,19 ppm (1H, s), 8,54 ppm
(1H, d), 9,06 ppm (1H, s), 9,14 ppm (2H, d)
Ejemplo 93
Compuesto 93: N-(5-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-3-¡soprop¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-4-metox¡-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 84 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo
1; MS (ESI) m/z 521,3 [M+H]+.
Ejemplo 94
Compuesto 94: N-(5-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-3-fen¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-4-metox¡-2-((2-metoxietilo)(metilo)amino)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 85 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo
1; MS (ESI) m/z 557,3 [M+H]+.
Ejemplo 95
Compuesto 95: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-fen¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-4-metox¡-2-((2-metoxietilo)(metilo)amino)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 85 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en
el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 569,3 [M+H]+.
Ejemplo 96
Compuesto 96: N-(5-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-3-fen¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-4-metox¡-2-(metilo(oxetano-3-ilo)amino)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 86 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo
1; MS (ESI) m/z 555,3 [M+H]+. 1H RMN: 5 (DMSO-ds), 2,22 ppm (6H, s), 3,47 ppm (2H, s), 3,87 ppm (3H, s), 4,42 ~
4,49 ppm (3H, m), 4,61 ~ 4,65 ppm (2H, t), 5,83 ppm (1H, d), 6,40 ~ 6,46 ppm (1H, dd), 6,73 ppm (1H, s), 6,78 ~ 6,87
ppm (1H, q), 7,35 ppm (1H, d), 7,40 ~ 7,52 ppm (3H, m), 8,05 ppm (2H, d), 8,18 ppm (1H, s), 8,54 ppm (1H, d), 9,12
ppm (2H, d), 9,30 ppm (1H, s)
Ejemplo 97
Compuesto 97: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-fen¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-4-metox¡-2-(metilo(oxetano-3-ilo)amino)fenilo)acrilamida
U sa n d o el Intermedio 86 y c lo rh id ra to de ace tid in a , el c o m p u e s to de l t ítu lo se p re p a ró co m o se d e s c rib e en
el E je m p lo 1; M S (E S I) m/z 567 ,3 [M+H]+.
Ejemplo 98
Compuesto 98: N-(5-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-3-fen¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-4-metox¡-2-(pirrolidina-1-ilo)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 87 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 539,3 [M+H]+.
Ejemplo 99
Compuesto 99: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-fen¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2-(pirrolidina-1-ilo)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 87 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 551,3 [M+H]+.
Ejemplo 100
Compuesto 100: N-(5-(4-(3-terc-but¡lo-4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2-((2-metoxietilo)(metilo)amino)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 88 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 537,3 [M+H]+.
Ejemplo 101
Compuesto 101: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-terc-but¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2-((2-metoxietilo)(metilo)amino)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 88 y el clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 549,3 [M+H]+.
Ejemplo 102
Compuesto 102: N-(5-(4-(3-terc-but¡lo-4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-4-metox¡-2-(metilo(oxetano-3-ilo)amino)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 89 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 535,3 [M+H]+.
Ejemplo 103
Compuesto 103: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-terc-but¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2-(metilo(oxetano-3-ilo)amino)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 89 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 547,3 [M+H]+.
Ejemplo 104
Compuesto 104: N-(5-(4-(3-terc-but¡lo-4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2-(pirrolidina-1-ilo)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 90 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 519,3 [M+H]+.
Ejemplo 105
Compuesto 105: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-terc-but¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2-(pirrolidina-1-ilo)fenilo)acrilamida
U sa n d o el Intermedio 90 y c lo rh id ra to de ace tid in a , el c o m p u e s to de l t ítu lo se p re p a ró co m o se d e s c rib e en el E je m p lo 1; M S (E S I) m/z 531 ,3 [M+H]+.
Ejemplo 106
Compuesto 106: N-(5-(4-(3-c¡cloprop¡lo-4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lamino)-4-metoxi-2-((2-metoxietilo)(metilo)amino)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 91 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 521,3 [M+H]+.
Ejemplo 107
Compuesto 107: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-c¡cloprop¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2-((2-metoxietilo)(metilo)amino)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 91 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 533,3 [M+H]+.
Ejemplo 108
Compuesto 108: N-(5-(4-(3-c¡cloprop¡lo-4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lamino)-4-metoxi-2-(metilo(oxetano-3-ilo)amino)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 92 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 519,3 [M+H]+.
Ejemplo 109
Compuesto 109: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-c¡cloprop¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2-(de metilo (oxetano-3-¡lo)am¡no)fenilo)acr¡lam¡da
Usando el Intermedio 92 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 531,3 [M+H]+.
Ejemplo 110
Compuesto 110: N-(5-(4-(3-c¡cloprop¡lo-4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lamino)-4-metoxi-2-(pirrolidina-1-ilo)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 93 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 503,3 [M+H]+.
Ejemplo 111
Compuesto 111: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-c¡cloprop¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-4-metox¡-2-(pirrolidina-1-ilo)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 93 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 515,3 [M+H]+.
Ejemplo 112
Compuesto 112: N-(5-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-3-¡soprop¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2-((2-metoxietilo)(metilo)amino)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 94 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 523,3 [M+H]+.
Ejemplo 113
Compuesto 113: N-(5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-¡soprop¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-4-metox¡-2-((2-metoxietilo)(metilo)amino)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 94 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 535,3 [M+H]+.
Ejemplo 114
Compuesto 114: N-(5-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-3-¡soprop¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-metox¡ 2-(metilo(oxetano-3-ilo)amino)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 95 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 521,3 [M+H]+.
Ejemplo 115
Compuesto 115: N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-isopropilo-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(de metilo (oxetano-3-ilo)amino)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 95 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 533,3 [M+H]+.
Ejemplo 116
Compuesto 116: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-isopropilo-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(pirrolidina-1-ilo)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 96 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 505,3 [M+H]+.
Ejemplo 117
Compuesto 117: N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-isopropilo-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-(pirrolidina-1-ilo)fenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 96 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 517,3 [M+H]+.
Ejemplo 118
Compuesto 118: N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-(tiofeno-2-ilo)-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 80 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 573,2 [M+H]+.
Ejemplo 119
Compuesto 119: N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-isopropilo-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilam ida
Usando el Intermedio 84 y el hidrocloruro de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 533,3 [M+H]+.
Ejemplo 120
Compuesto 120: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-fenilo-1H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 98 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 569,3 [M+H]+.
Ejemplo 121
Compuesto 121: N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-fenilo-1H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 98 y el clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 581,3 [M+H]+.
Ejemplo 122
Compuesto 122: N-(5-(4-(3-ciclopropilo-4-((dimetilamino)metilo)-1H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 100 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 533,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,89-0,96 (m, 4H), 2,5 a 2,9 (m, 1H), 2,30 (br s, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,85-2,87 (m, 4H), 3,18 (br s, 4H), 3,82 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,90 (s, 3H), 5,79 (dd, J = 1,5, 10,0 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 1,5, 17 Hz, 1H), 6,64-6,69 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,03 (s, 1H).
Ejemplo 123
Compuesto 123: N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-ciclopropilo-1H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 100 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 545,3 [M+H]+.
Ejemplo 124
Compuesto 124: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-isopropilo-1H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 4 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 535,3 [M+H]+.
Ejemplo 125
Compuesto 125: N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-isopropilo-1H-pirazol-1-ilo)-5-metilpirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 4 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 547,3 [M+H]+.
Ejemplo 126
Compuesto 126: N-(5-(4-(3-terc-butilo-4-((dimetilamino)metilo)-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-2-(etilo(2-metoxietilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 101 y clorhidrato de dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 551,3 [M+H]+.
Ejemplo 127
Compuesto 127: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-(furano-3-ilo)-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 102 e hidrocloruro de dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 545,3 [M+H]+.
Ejemplo 128
Compuesto 128: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-(piridina-3-ilo)-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 103 e hidrocloruro de dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 556,3 [M+H]+.
Ejemplo 129
Compuesto 129: N-(2-(4-acetilpiperazina-1-ilo)-5-(4-(3-ciclopropilo-4-((dimetilamino)metilo)-1H-pirazol-1-ilo)pirim idina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 104 e hidrocloruro de dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 560,3 [M+H]+.
Ejemplo 130
Compuesto 130: N-(5-(4-(3-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-4-(furano-3-¡lo)-1H-p¡rrol-1-¡lo)-5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 105 y el clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 574,3 [M+H]+.
Ejemplo 131
Compuesto 131: N-(5-(4-(3-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-4-(furano-3-¡lo)-1H-p¡rrol-1-¡lo)-5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 105 y clorhidrato de dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 562,3 [M+H]+.
Ejemplo 132
Compuesto 132: N-(5-(4-(3-c¡cloprop¡lo-4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)-5-met¡lp¡r¡m¡dina-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2-(met¡lo(oxetano-3-¡lo)am¡no)fen¡lo)acrilam¡da
Usando el Intermedio 106 e hidrocloruro de dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 533,3 [M+H]+. 1H RMN: 5 (DMSO-d6), 0,88 ~ 0,93 ppm (5H, m), 2,05 ~ 2,06 ppm (2H, m), 2,15 ppm (6H, s), 2,44 ppm (6H, s), 3,43 ppm (2H, s), 3,84 ppm (3H, t), 4,37 ~ 4,46 (3H, m), 4,59 ~ 4,63 (2H, m), 5,80 ppm (1H, d), 6,33 ~ 6,39 ppm (1 H, dd), 6,68 ppm (1H, s), 6,69 ~ 6,83 ppm (1 H, q), 7,94 ppm (1H, s), 8,34 ppm (1H, s), 8,79 ppm (1H, s), 8,94 ppm (1H, s), 9,25 ppm (1H, s)
Ejemplo 134
Compuesto 134: N-(2-(4-acet¡lp¡peraz¡na-1-¡lo)-5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-fen¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 107 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 608,3 [M+H]+.
Ejemplo 135
Compuesto______ 135:______ N-(2-(4-acet¡lp¡peraz¡na-1-¡lo)-5-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)metilo)-3-fen¡lo-1H-p¡razol-1-ilo)pirim idina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 107 y clorhidrato de dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 596,3 [M+H]+. 1H RMN: 5 (DMSO-d6), 2,06 ppm (3H, s), 2,22 ppm (6H, s), 2,81 ~ 2,85 ppm (5H, m), 3,47 ppm (2h , s), 3,67 ppm (4H, t), 3,90 ppm (3H, s), 5,82 ~ 5,85 ppm (1H, dd), 6,40 ~ 6,45 ppm (1H, d), 6,72 ~ 6,84 ppm (1 H, q), 6,97 (1H, s), 7,35 ppm (1H, d), 7,42 ~ 7,52 ppm (4h , m), 8,05 ppm (1H, d), 8,18 ppm (1 H, s), 8,54 ppm (1H, d), 9,13 ~ 9,18 ppm (3h , m)
Ejemplo 136
Compuesto 136: N-(5-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-3-(p¡r¡d¡na-4-¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilam¡no)-4-
Figure imgf000053_0001
Usando el Intermedio 108 e hidrocloruro de dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 556,3 [M+H]+.
Ejemplo 137
Com uesto 137: N- 2- 4-acet l eraz na-1- lo -5-(4-(3-c¡cloprop¡lo-4-((et¡lo(metilo)am¡no)met¡lo)-1H-p¡razol-1-
Figure imgf000053_0002
Usando el Intermedio 104 y W-metiletanamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 574,3 [M+H]+. 1H RMN: 5 (DMSO-d6), 0,91 ~ 0,95 ppm (5H, m), 1,04 ppm (3H, t), 2,05 ppm (6H, s), 2,17 ppm (3H, s), 2,80 ~ 2,84 ppm (5H, m), 3,55 ~ 3,57 ppm (2H, m), 3,66 ppm (4H, t), 3,88 ppm (3h , s), 5,80 ppm (1H, d), 6,33 ~ 6,39 ppm (1H, dd), 6,69 ~ 6,78 ppm (1 H, q), 6,94 (1H, s), 7,11 ppm (1H, d), 8,09 ppm (1 H, s), 8,44 ppm (1H, d), 8,91 ppm (1 H, s), 9,05 ppm (1H, s), 9,14 ppm (1 H, s)
Ejemplo 138
Compuesto 138: N-(2-(4-acet¡lp¡peraz¡na-1-¡lo)-5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmetilo)-3-c¡cloprop¡lo-1H-p¡razol-1-ilo)pirim idina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 106 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m /z572,3 [M+H]+. 1H RMN: 5 (DMSO-d6), 0,81 ~ 0,95 ppm (5H, m), 1,93 ppm (3H, t), 2,06 ppm (3H, s), 2,80 ~ 2,84 ppm (5H, m), 3,11 ppm (4H, t), 3,51 ppm (3H, s), 3,61 ~ 3,72 ppm (6H, m), 3,82 ~ 3,92 ppm (5H, m), 5,84 ppm (1H, d), 6,41 ~ 6,46 ppm (1H, d), 6,72 ~ 6,81 ppm (1H, q), 6,94 (1H, s), 7,10 ppm (1H, d), 8,09 ppm (1 H, s), 8,43 ppm (1H, d), 8,86 ppm (1H, s), 9,05 ppm (1H, s), 9,16 ppm (1H, s)
Ejemplo 139
Compuesto 139: N-(2-(acet¡d¡na-1-¡lo)-5-(4-(4-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-3-c¡cloprop¡lo-1H-p¡razol-1-ilo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida
Utilizando Intermedio 109 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 501,3 [M+H]+. 1H RMN: 5 (DMSO-d6), 0,88 ~ 0,93 ppm (5H, m), 1,92 ~ 1,99 ppm (3H, m), 2,21 ppm (3H, t), 3,11 ppm (4H, t), 3,48 ppm (2H, s), 3,80 ~ 3,88 ppm (9H, m), 5,73 ppm (1H, d), 6,22 ppm (1H, s), 6,29 ~ 6,34 ppm (1H, d), 6,49 ~ 6,52 ppm (1H, q), 6,99 (1H, d), 7,90 ppm (1H, s), 8,06 ppm (1H, s), 8,36 ppm (1 H, d), 8,48 ppm (1H, s), 9,29 ppm (1H, s)
Ejemplo 140
Compuesto 140: N-(5-(4-(3-c¡cloprop¡lo-4-((et¡lo(met¡lo)am¡no)met¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 39 y W-etilmetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 533,3 [M+H]+. 1H RMN: 5 (DMSO-ds), 0,91 ~ 0,94 ppm (4H, m), 1,03 ppm (3H, t), 2,07 ~ 2,14 ppm (4H, m), 2,83 ~ 2,85 ppm (4H, t), 3,50 ppm (2H, s), 3,79 ~ 3,81 ppm (4H, t), 3,89 ppm (3H, s), 5,76 ~ 5,82 ppm (1H, dd), 6,32 ~ 6,38 ppm (1H, dd), 6,67 ~ 6,76 ppm (1H, q), 6,93 (1H, s), 7,11 ppm (1H, d), 8,08 ppm (1H, s), 8,43 ppm (1 H, d), 8,88 ppm (1H, s), 8,99 ppm (1H, s), 9,12 ppm (1h , s)
Ejemplo 141
Compuesto 141: N-(2-(acet¡d¡na-1-¡lo)-5-(4-(3-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-4-met¡lo-1H-p¡rrol-1-¡lo)-5-fluorop¡rim¡d¡na-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 110 y clorhidrato de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 492,2 [M+H]+.
Ejemplo 142
Compuesto 142: N-(5-(4-(3-(acet¡d¡na-1-¡lmet¡lo)-4-met¡lo-1H-p¡rrol-1-¡lo)-5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lamino)-2-(dimetilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 111 y el hidrocloruro de acetidina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 480,4 [M+H]+.
Ejemplo 143
Compuesto 143: N-(2-(d¡met¡lam¡no)-5-(4-(3-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-4-met¡lo-1H-p¡rrol-1-¡lo)-5-fluorop¡r¡m¡dina-2-ilamino)-4-metoxifenilo)acrilamida
Usando el Intermedio 111 y el hidrocloruro de dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 468,2 [M+H]+.
Ejemplo 144
Compuesto 144: N-(2-((2-(d¡met¡lam¡no)et¡lo)(met¡lo)am¡no)-5-(4-(3-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-4-(tr¡fluorometilo)-1H-p¡rrol-1-¡lo)-5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-metox¡fenilo)acr¡lam¡da
Usando el Intermedio 113 e hidrocloruro de dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 578,3 [M+H]+.
Ejemplo 145
Compuesto 145: N-(5-(4-(4-((et¡lo(met¡lo)am¡no)met¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lamino)-4-acrilamida metoxi-2-morfolinofenilo)
Usando el Intermedio 13 y N-etilmetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 507,4 [M+H]+.
Ejemplo Comparativo 1
Compuesto 146: 4-(3-((dimet¡lam¡no)met¡lo)-4-met¡lo-1H-pirrol-1-¡lo)-W-(3,5-d¡met¡lo-fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-am¡na El compuesto 146 se preparó como se describe en el documento US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 356,4 [M+H]+. Ejemplo comparat¡vo 2
Compuesto 147:1-((1-(2-(3,5-d¡met¡lfen¡lam¡no)p¡r¡mid¡na-4-¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-4-¡lo)met¡lo)acet¡d¡na-3-ol El compuesto 147 se preparó como se describe en el documento US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 365,3 [M+H]+. Ejemplo comparat¡vo 3
Compuesto 148: (R)-1-((1-(2-(3,5-d¡met¡lo-4-(2-(p¡rrol¡d¡na-1-¡lo)etoxi)fen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-4-¡lo)met¡lo)p¡rrol¡d¡na-3-ol
El compuesto 148 se preparó como se describe en el documento US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 492,5 [M+H]+. Ejemplo comparat¡vo 4
Compuesto 149: 1-((1-(2-(4-(2-h¡drox¡etox¡)-3,5-d¡met¡lfenilam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-3-met¡lo-1H-p¡razol-4-¡lo)met¡lo)acet¡d¡na-3-ol
El compuesto 149 se preparó como se describe en el documento US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 425,4 [M+H]+. Ejemplo comparat¡vo 5
Compuesto 150:1-((4-met¡lo-1-(2-(2-met¡lb¡fen¡lo-4-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-1H-p¡rrol-3-¡lo)met¡lo)acet¡d¡na-3-ol
El compuesto 150 se preparó como se describe en el documento US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 426,3 [M+H]+. Ejemplo comparat¡vo 6
Compuesto 151:1-((3-c¡cloprop¡lo-1-(2-(4-(2-h¡drox¡etox¡)-3,5-d¡met¡lfen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-4-ilo)-1H-p¡razol-4-¡lo)met¡lo)acet¡d¡na-3-ol
El compuesto 151 se preparó como se describe en el documento US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 451,5 [M+H]+. Ejemplo comparat¡vo 7
Compuesto 152: 4-(4-((dimet¡lam¡no)met¡lo)-3-fen¡lo-1H-pirazol-1-¡lo)-W-(2-metox¡-4-morfol¡no-5-n¡trofen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-am¡na
Usando el Intermedio 64, compuesto 152 se preparó como se describe en la preparación del Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 531,2 [M+H]+.
Ejemplo comparat¡vo 8
Compuesto 153: N1-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-3-fenilo-1H-p¡razol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-metox¡-4-morfolinobenceno-1,3-diamina
Usando el compuesto 152, el compuesto 153 se preparó como se describe en la preparación del Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 501,4 [M+H]+.
Ejemplo comparat¡vo 9
Compuesto 154: N-(5-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡lo)-3-fen¡lo-1H-pirazol-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-4-metox¡-2 morfolinofenilo)but-3-enamida
Usando el compuesto 153, el compuesto 154 se preparó como se describe en la preparación del Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 569,3 [M+H]+.
Ejemplo comparativo 10
Compuesto 155: (E)-W-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-fenilo-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)pent-2-enamida
Usando el compuesto 153, el compuesto 155 se preparó como se describe en la preparación del Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 583,3 [M+H]+.
Ejemplo comparativo 11
Compuesto 156: (Z)-W-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-fenilo-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)hex-3-enamida
Usando el compuesto 153, el compuesto 157 se preparó como se describe en la preparación del Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 597,3 [M+H]+.
Ejemplo comparativo 12
Compuesto 157: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-fenilo-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-m orfolinofenilo) propionamida
Usando el compuesto 153, el compuesto 157 se preparó como se describe en la preparación del Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 557,7 [M+H]+.
Ejemplo comparativo 13
Compuesto 158: N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-fenilo-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-m orfolinofenilo) propionamida
Usando el compuesto 153, el compuesto 158 se preparó como se describe en la preparación del Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 569,7 [M+H]+.
Ejemplo comparativo 14
Compuesto 159: N-(5-(4-(4-(acetidina-1-ilmetilo)-3-fenilo-1H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)-2-fluoroacrilamida
Usando el compuesto 153, el compuesto 159 se preparó como se describe en la preparación del Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 585,6 [M+H]+.
ENSAYOS BIOLÓGICOS
1. Ensayos de inhibición de quinasas
Los compuestos de la presente invención se analizaron para medir su capacidad para inhibir un panel de quinasas que incluye SYK, KDR, JAK3 y mutantes EGFR.
Método: Inhibición de la actividad enzimática de la quinasa mutante SYK, KDR, JAK3 y EGFR
Los compuestos de la invención se diluyeron inicialmente a 10 mM en DMSO al 100% para el almacenamiento y se convirtieron en una solución tampón de quinasa para crear una concentración de compuesto que varía de 1 uM y 10uM. Se dispensaron diluciones en serie de los compuestos de la invención en la placa de 96 pocillos (Greiner Biosciences™) a 6 pl cada una. El inhibidor reversible de primera generación Erlotinb y el inhibidor irreversible Afatinib se usaron como compuesto de referencia. Humanos purificados, SYK, KDR de longitud completa y humanos truncados JAK3, mutantes Eg Fr como del E746-A750, L858R, L858R/T790M y del E746- A750/T790M (Carna Biosciences™), se diluyeron en tampón de quinasa y se añadieron a Las soluciones de compuesto y preincubado durante 30 minutos (mutantes EGFR durante 2 horas) a temperatura ambiente. A continuación, ATP (Teknova™) de concentración aproximada de ATP (ImM para mutantes EGFR) y solución de sustrato (péptido Ulight™ -TK para SYK, Ulight™ -Jak1 para KDR y JAK3, y Ulight™ -PolyGT para mutantes EGFR (PerkinElmer™)) se añadió (12 pl cada uno) a los pocillos que contenían la solución del compuesto y la enzima y se incubaron durante 1 hora. Después de la incubación, la solución de parada hecha con EDTA, agua y tampón de detección de lanza (PerkinElmer™) se añadió (12 gl cada uno) a la mezcla de reacción para detener la fosforilación. Después de la adición de la solución de parada y 5 minutos de agitación, la solución de detección que contenía el anticuerpo marcado con Europio, agua y tampón de detección Lance (12 gl cada uno) se añadió a la mezcla de reacción y se incubó nuevamente durante 50 minutos. La fosforilación del sustrato fue una función de la emisión de 665 nm medida después de la adición de la solución de detección y 50 minutos de incubación.
La potencia del compuesto se asignó como < 20 nm en CI50, 21 a 200 nm en CI50, 201 a 1000 nm en CI50 y > 1000 nm en CI50. El CI50 valor se determinó mediante GraphPad Prism 5.
Resultados
Los compuestos de fórmula (I) exhibieron propiedades farmacológicas útiles. Como se usa en este documento, la concentración inhibitoria semimáxima (CI50) indica un 50% de inhibición de la actividad de quinasa dada (por ejemplo, 0% de inhibición en el control tratado sin inhibidor) por los compuestos de Fórmula (I). Los compuestos de Fórmula (I) exhibieron varios niveles de inhibición de la proteína quinasa dada en el panel. Ciertos compuestos exhibieron una inhibición potente de todos los mutantes EGFR de prueba y una buena selectividad sobre otras quinasas, KDR y SYK como se muestra en las Tablas 1 a 5.
Por ejemplo, el Compuesto 73 de Fórmula (I), a saber, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-fenilo-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida demostró inhibir potentemente la actividad de la quinasa de JAK3 y los cuatro mutantes EGFR a la concentración de ATP 1 mM (<20 nm en CI50) pero para inhibir pobremente el de SYK y KDR a una concentración aproximada de ATP Km (ver Tablas 1 a 5).
El compuesto de referencia Erlotinib muestra una inhibición moderada contra EGFR Del E746-A750 mutante y EGFR L858R mutante (20-200 nm en CI50) pero ninguna o poca inhibición contra otros mutantes EGFR, SYK, KDR y JAK3 (>1000 nm en CI50). Los inhibidores irreversibles Afatinib mostraron una inhibición potente contra todos los mutantes EGFR y JAK3 (<20 nm en CI50) pero ninguna o poca inhibición contra SYK y KDR (>1000 nm en CI50). Por lo tanto, algunos compuestos de Fórmula (I) mostraron una fuerte potencia y selectividad de quinasas similares al compuesto 73 y esos son igualmente similares al inhibidor irreversible Afatinib en términos de potencia contra todos los mutantes de EGFR de prueba. Sin embargo, a diferencia del Afatinib que inhibe tanto a los mutantes EGFR como al tipo silvestre, parte de la Fórmula (I) que incluye el compuesto 73 muestra poca o ninguna inhibición contra EGFR de tipo silvestre (ver Tabla 1, Tabla 2 y Figura 1), lo que sugiere que son selectivos para EGFR de tipo silvestre. Además, la inhibición potente y selectiva (<20 nM) de JAK3 por algunos de los compuestos de Fórmula (I) indica que podrían ser terapéuticamente valiosos para tratar enfermedades mediadas por JAK3 como la artritis reumatoide, enfermedades inmunes, leucemia, linfoma y cáncer metastásico.
Tabla 1. El muíante EGFR de potencia quinasa (T790M) por los compuestos representativos de Fórmula (I).
Figure imgf000058_0001
Tabla 2. Los m u ta n te s E G FR de p o te n c ia q u in a s a p o r los c o m p u e s to s re p re s e n ta tiv o s de F ó rm u la (I).
Figure imgf000059_0001
(Continuación)
Figure imgf000060_0001
(Continuación)
Figure imgf000061_0001
(Continuación)
Figure imgf000062_0001
Tabla 3. La potencia de quinasa de JAK3 por los compuestos representativos de Fórmula (I).
Figure imgf000062_0002
Tabla 4. La p o te n c ia de q u in a s a de S Y K p o r los c o m p u e s to s re p re s e n ta tiv o s de F ó rm u la (I).
Figure imgf000063_0001
(Continuación)
Figure imgf000063_0002
Tabla 5. La p o te n c ia de q u in a s a de K D R p o r los c o m p u e s to s re p re s e n ta tiv o s de F ó rm u la (I).
Figure imgf000064_0001
2. Ensayo de viabilidad celular
Los compuestos de la invención se prueban por sus efectos en las líneas celulares de NSCLC para ilustrar la eficacia de la invención a nivel celular. La mala regulación y, en particular, la sobreactivación de mutantes EGFR se han implicado en una mayor proliferación de líneas de NSCLC. Entre esas líneas celulares, la viabilidad celular de PCC NSCLC depende de la activación del mutante EGFR del E746-A750 como lo hace la célula H1975 en la activación del mutante EGFR L858R/T790M. Y la viabilidad celular de H2073 depende de EGFR de tipo silvestre.
Por lo tanto, la viabilidad de PC9 por el compuesto de Fórmula (I) representa la potencia celular del compuesto de prueba contra el mutante EGFR del E746-A750 y la de H1975 lo hace contra el mutante EGFR L858R/T790M. Y el de H2073 representa la potencia de EGFR de tipo silvestre en la línea NSCLC.
Método
Los compuestos de la invención y las referencias se probaron contra H2073, PC9 y H1975 obtenidos de la American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Esta línea celular se mantuvo con un medio del Instituto Roswell Park Memorial (RPMI) (GIBCO™) que contenía suero bovino fetal al 10% (FBS; GIBCO™) y 2-mercaptoetanol 0,05 mM. Las células se sembraron a 3x103 células/100 pL/pocillo en placa de cultivo de 96 pocillos, y después se añadió compuesto diluido en serie. El inhibidor reversible de primera generación Erlotinb y el inhibidor irreversible Afatinib se usaron como inhibidor de referencia. Después de un período de incubación de 72 horas a 37°C, las células se sometieron a un ensayo ATPLite (Promega) para determinar los efectos citotóxicos del compuesto.
La potencia del compuesto se asignó como < 20 nm en CI50, 21 a 200 nm en CI50, 201 a 1000 nm en CI50 y >1000 nm en CI50. El valor de CI50 se determinó mediante GraphPad Prism 5.
Resultado
Como se usa en el presente documento, la concentración inhibitoria máxima media (CI50) indica una inhibición del 50% sobre la viabilidad de la célula dada por los compuestos de Fórmula (I).
La Tabla 6 muestra la viabilidad celular de células que expresan EGFR mutantes en comparación con la célula que expresa EGFR de tipo silvestre y proporciona la relación de selectividad de la célula que expresa EGFR de tipo silvestre a la célula que expresa mutantes para cada compuesto de prueba. Los compuestos de Fórmula (I) exhibieron un potente rango de inhibición (<20 nm en CI50) en la célula PC9 y, además, en la célula H1975 donde Erlotinib no mostró ninguna inhibición potente. Por ejemplo, el compuesto 73 de Fórmula (I), a saber, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metilo)-3-fenilo-1 H-pirazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenilo)acrilamida mostró una inhibición potente en las células PC9 y H1975 pero no en H2073, mientras que Afatinib mostró una inhibición potente en H2073, PC9 y H1975. A diferencia de Afatinib, parte de esta invención mostró una gran selectividad de tipo silvestre EGFR a nivel celular (por ejemplo, el compuesto 73 con > 200 veces selectivo en potencia celular que se muestra en la Tabla 6).
a ac tiv id a d a n tip ro life ra c ió n c o n tra H 2073, P C 9 y H 1975 p o r los c o m p u e s to s s e le c c io n a d o s de F ó rm u la (I).
Figure imgf000065_0001
(Continuación)
Figure imgf000066_0001
3. Análisis Western
Los compuestos de la invención y las referencias se prueban por sus efectos en las líneas celulares de NSCLC para medir la potencia molecular contra el nivel de fosforilación de tipo silvestre y mutante EGFR e ilustran la selectividad sobre el EGFR de tipo p. El nivel de inhibición de la fosforilación de EGFR mutante en las líneas PC9 y H1975 de NSCLC debe ilustrarse para comprender si está correlacionado con la potencia de la enzima quinasa y la potencia celular del compuesto. En base a estos resultados, la selectividad del compuesto contra mutantes EGFR sobre el tipo silvestre EGFR puede abordarse en un nivel molecular fisiológicamente relevante.
Método
Las líneas de NSCLC H1299, PC9 y H1975 se trataron con la concentración de compuestos indicada durante 4 horas. El inhibidor reversible de primera generación Erlotinib y el inhibidor irreversible Afatinib se usaron como inhibidor de referencia. Para el experimento de activación de EGFR silvestre, la línea celular H1299 se trató simultáneamente con la adición de ligando EGF3NM. Las células se lisaron en tampón RIPA (Tris^HCl 25 mM pH 7,6, NaCl 150 mM, NP-40 al 1%, desoxicolato de sodio al 1%, SDS al 0,1%) que contiene cóctel de proteasa e inhibidor de fosfatasa (Thermo scientific). Cantidades equivalentes de proteína se separaron mediante el sistema NuPAGE 4-12% Bis-Tris Gel (Invitrogen™), y luego se transfirieron a membranas de difluoruro de polivinilideno. Las membranas se sondearon con un anticuerpo anti-fosfo-Y1067 EGFR (Cell Signaling Technology™) y luego se separaron con Restore Western Blot Stripping Buffer (Thermo Scientific™). Las membranas se sondearon nuevamente con un anticuerpo anti-EGFR o anti-actina (Cell Signaling Technology™) para evaluar el control de carga. Las membranas se visualizaron por quimioluminiscencia mejorada.
Para calcular la inhibición del nivel de fosforilación de p-EGFR de tipo silvestre, p-EGFR del E746-A750 y p-EGFR L858R/T790M, la intensidad de cada banda tratada por la concentración indicada de inhibidor se midió por densitómetro para traducirse a valor numérico y el valor numérico de cada intensidad se comparó con el de cada control de actina a la concentración indicada. El valor de CI50 se determinó mediante GraphPad Prism 5.
Resultado
Como se usa en este documento, la concentración inhibitoria máxima media (CI50) indica una inhibición del 50% en el fosfo-nivel de rilación en Y1068 de cada proteína EGFR (p. ej., P-EGFR de tipo silvestre, p-EGFR del E746-A750 y p-EGFR L858R/T790M) por el compuestos de Fórmula (I).
La Tabla 7 muestra la inhibición del nivel de fosforilación de EGFR muíante en comparación con el EGFR de tipo silvestre y proporciona la relación de selectividad de tipo silvestre a muíante para cada compuesto de prueba. Los compuestos seleccionados de Fórmula (I) como los compuestos 26 y 73 exhibieron una inhibición potente contra p-EGFR del E746-A750 y p-EGFR L858R/T790M pero no contra el tipo silvestre p-EGFR (mostrado en la Figura 1 y la Tabla 7), mientras que Afatinib mostró una inhibición potente contra p-EGFR de tipo silvestre, p-EGFR del E746-A750 y p-EGFR L858R/T790M. Mientras que Afatinib reveló una selectividad de 28,7 veces en el tipo silvestre p-EGFR del19/p-EGFR y una selectividad de 9,6 veces en el tipo silvestre p-EGFR L858R, T790M/p-EGFR, el compuesto 26 mostró una selectividad de 572,4 veces y 1440,3 veces, respectivamente. Por lo tanto, algunos de los compuestos de la invención mostraron una mejor selectividad de tipo silvestre EGFR en el nivel de potencia molecular que Afatinib.
Tabla 7. La potencia en el nivel de fosforilación de EGFR de tipo silvestre y mutantes por compuestos representativos de Fórmula (I)
Figure imgf000067_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas, dicha c omposición farmacéutica comprendiendo como un ingrediente activo un compuesto de Fórmula (I):
    Figure imgf000068_0001
    en donde:
    X es CH o N;
    R1 *es H, R8 o -OR8;
    R2 es hidrógeno, Ci-6 alquilo, arilo monocíclico o bicíclico de 6-10 miembros, o heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heteroarilo o arilo está opcional e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con R13; y en donde el heteroarilo que tiene uno o más átomos de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido en uno o más átomos de nitrógeno con R8;
    R3 es hidrógeno, heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo, heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, NR9R10, NR11R12 o fenilo, en donde el heteroarilo o fenilo está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con R13; y en donde el heterociclilo o heteroarilo que tiene uno o más átomos de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido en uno o más átomos de nitrógeno con R8;
    R4 es hidrógeno, C1-4 alquilo, C3-5 cicloalquilo, F, Cl, Br, CN o CF3 ;
    R5 es hidrógeno, CF3 , C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o arilo monocíclico o bicíclico de 6-10 miembros, en donde el heteroarilo o arilo está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con R13;
    R6 es hidrógeno o C1-6 alquilo;
    R7 es hidrógeno, -CH2OH, -CH2OR8, C1-3 alquilo, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10, o C(O)NR11R12, en donde cada n es independientemente 1 o 2;
    R8 se selecciona de C1-6 alquilo o C3-7 cicloalquilo;
    R9 se selecciona de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo o heterociclilo de 4-7 miembros que comprende 1 -2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el C1-6 alquilo o C3-7 cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halógeno o -OR8, y en donde el heterociclilo de 4-7 miembros que tiene un átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8 o C(O)NHR8;
    R10 es C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo o (CH2)nNR9R9, en donde cada n es independientemente 1 o 2;
    R11 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman, independientemente de cada aparición,
    i) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene otro heteroátomo distinto que el átomo de nitrógeno al que están unidos R11 y R12, en donde dicho grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más carbonos con halógeno, hidroxilo, -OR8, -NR9R10 o -NR11R12; o
    ii) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R11 y R12, en donde dichos heteroátomos se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, en donde dicho grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 a 8 miembros que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno con -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2 R8, -SO2NH2 , o -SO2NR82 ; y
    R13 se selecciona de halógeno, CN, CF3 , R8, -OR8 o C2-4 alquenilo,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    2. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica comprende como un ingrediente activo un compuesto de la Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    Figure imgf000069_0001
    en donde:
    R3 es hidrógeno, heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo, heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, NR9R10, NR11R12 o fenilo, en donde el heteroarilo o fenilo está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con R13; y en donde el heterociclilo o heteroarilo que tiene uno o más átomos de nitrógeno está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de nitrógeno con R8;
    R4 es hidrógeno, C1-4 alquilo, C3-5 cicloalquilo, F, Cl, Br, CN o CF3 ;
    R5 es hidrógeno, CF3 , C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o arilo monocíclico o bicíclico de 6-10 miembros, en donde el heteroarilo o arilo está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con R13;
    R6 es hidrógeno o C1-6 alquilo;
    R7 es hidrógeno, -CH2OH, -CH2OR8 , C1-3 alquilo, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10, o C(O)NR11R12, en donde cada n es independientemente 1 o 2;
    R8 se selecciona de C1-6 alquilo o C3-7 cicloalquilo;
    R9 se selecciona de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo o heterociclilo de 4-7 miembros que comprende 1 -2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el C1-6 alquilo o C3-7 cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halógeno o -OR8, en donde el heterociclilo de 4-7 miembros que tiene un átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, o C(O)NHR8;
    R10 es C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo o (CH2)nNR9R9, en donde cada n es independientemente 1 o 2;
    R11 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman, independientemente de cada aparición, i)
    i) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene otro heteroátomo distinto del átomo de nitrógeno al que están unidos R11 y R12, en donde dicho grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más carbonos con halógeno, hidroxilo, -OR8, -NR9R10 o -NR11R12; o
    ii) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R11 y R12, en donde dichos heteroátomos se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, en donde dicho grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 a 8 miembros que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno con -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2R8, -SO2NH2 , o -SO2NR82 ; y
    R13 se selecciona de halógeno, CN, CF3 , R8, -OR8 o C2-4 alquenilo.
    3. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica comprende como un ingrediente activo un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    Figure imgf000070_0001
    en donde:
    R3 es hidrógeno, heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende de 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo, heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, NR9R10, NR11R12, o fenilo, en donde el heteroarilo o fenilo está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con R13; y en donde el heterociclilo o heteroarilo que tiene uno o más átomos de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido en uno o más átomos de nitrógeno con R8;
    R4 es hidrógeno, C1-4 alquilo, C3-5 cicloalquilo, F, Cl, Br, CN o CF3 ;
    R5 es hidrógeno, CF3 , C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o arilo monocíclico o bicíclico de 6-10 miembros, en donde el heteroarilo o arilo está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con R13;
    R6 es hidrógeno o C1-6 alquilo;
    R7 es hidrógeno, -CH2OH, -CH2OR8, C1-3 alquilo, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10, o C(O)NR11R12, en donde cada n es independientemente 1 o 2;
    R8 se selecciona de C1-6 alquilo o C3-7 cicloalquilo;
    R9 se selecciona de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo o heterociclilo de 4-7 miembros que comprende 1 -2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el C1-6 alquilo o C3-7 cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halógeno o -OR8, en donde el heterociclilo de 4-7 miembros que tiene un átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, o C(O)NHR8;
    R10 es C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo O(CH2)nNR9R9, en donde cada n es independientemente 1 o 2;
    R11 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman, independientemente de cada aparición, i)
    i) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene otro heteroátomo distinto del átomo de nitrógeno al que están unidos R11 y R12, en donde dicho grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más carbonos con halógeno, hidroxilo, -OR8, -NR9R10 o -NR11R12; o
    ii) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R11 y R12, en donde dichos heteroátomos se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, en donde dicho grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 a 8 miembros que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno con -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2 R8, -SO2NH2 , o -SO2NR82 ; y
    R13 se selecciona de halógeno, CN, CF3 , R8, -OR8 o C2-4 alquenilo.
    4. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica comprende como un ingrediente activo un compuesto de la Fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    Figure imgf000071_0001
    en donde:
    X es CH o N;
    R1 es H, R8 o -OR8;
    R2 es hidrógeno, Ci-6 alquilo, arilo monocíclico o bicíclico de 6-10 miembros, o heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heteroarilo o arilo está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con R13; y en donde el heteroarilo que tiene uno o más átomos de nitrógeno está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de nitrógeno con R8;
    R4 es hidrógeno, C1-4 alquilo, C3-5 cicloalquilo, F, Cl, Br, CN o CF3 ;
    R5 es hidrógeno, CF3 , C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o arilo monocíclico o bicíclico de 6-10 miembros, en donde el heteroarilo o arilo está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con R13;
    R7 es hidrógeno, -CH2OH, -CH2OR8, C1-3 alquilo, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10, o C(O)NR11R12, en donde cada n es independientemente 1 o 2;
    R8 se selecciona de C1-6 alquilo o C3-7 cicloalquilo;
    R9 se selecciona de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo o heterociclilo de 4-7 miembros que comprende 1 -2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el C1-6 alquilo o C3-7 cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halógeno o -OR8, en donde el heterociclilo de 4-7 miembros que tiene un átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, o C(O)NHR8;
    R10 es C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo O(CH2)nNR9R9, en donde cada n es independientemente 1 o 2;
    R11 y R12, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman, independientemente de cada aparición,
    i) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros que no tiene otro heteroátomo distinto del átomo de nitrógeno al que están unidos R11 y R12, en donde dicho grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más carbonos con halógeno, hidroxilo, -OR8, -NR9R10, o -NR11R12; o
    ii) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R11 y R12, en donde dichos heteroátomos se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, en donde dicho grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 a 8 miembros que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno con -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2 R8, -SO2NH2 , o -SO2NR82 ; y
    R13 se selecciona de halógeno, CN, CF3 , R8, -OR8 o C2-4 alquenilo.
    5. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 es -OCH3 ; R4 es H, -CH3 , F o Cl; R5 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, piridinilo, tiofenilo, pirrolidinilo, N-metil pirazolilo o fenilo; R8 es metilo; y n es 1.
    6. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R1 es H; R2 es furanilo,
    tiofenilo, N-metil pirazolilo o fenilo; R4 es H, -CH3, F, o Cl; R5 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, piridinilo, tiofenilo, furanilo, N-metil pirrolilo, N-metil pirazolilo, o fenilo; y n es 1.
    7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R2 es H; R6 es H; R3 es morfolino, N-metil piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo , pirrodinilo, 4-acetilpiperidinilo, N,N-dimetilamino, 1,4-oxazepan-4-ilo o 4-metil-1,4,-diazepan-1-ilo; y R7 es -(CH2)NR9R10 o -(CH2)n R11R12.
    8. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R7 es -(CH2)NR9R10 o (CH2)NR11R12.
    9. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en donde R9 es metilo, etilo, propilo, ciclopropilmetilo, o ciclobutilmetilo; y R10 es metilo, etilo, propilo, ciclopropilmetilo, oxetanilo, oxetanometilo, N-metiazetinilo, N,N-dimetiletilo, o metoxietilo; y NR11R12 es azetidinilo, 3-hidroxi azetidinilo, 3-metoxi azetidinilo, pirrolidinilo, (S)-3-hidroxi pirrolidinilo, (R)-3-hidroxi pirrolidinilo, (3R,4S)-3,4-dihidroxipirrolidinilo, (3S,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, N-metilpiperazinilo, azamorfolinilo, N-metilazapiperazinilo, N-acetil piperazinilo o tiomorfolinilo.
    10. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en donde R5 es hidrógeno, metil o, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, 2-tiofenilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-piridilo, 4-piridilo o fenilo.
    11. Un compuesto seleccionado de:
    N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida,
    N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(3-ciclopropil-4-((dimetilamino)metil)-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida,
    N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((etil(metil)amino)metil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-ilo)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida,
    N-(5-(4-(3-ciclopropil-4-((dimetilamino)metil)-1 H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida,
    N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida,
    N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-isopropil-1 H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicho compuesto es N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)piremidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    13. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 o la reivindicación 12.
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