TW202317126A - Ｅｇｆｒ抑制劑和ｐｅｒｋ活化劑組合療法 - Google Patents

Ｅｇｆｒ抑制劑和ｐｅｒｋ活化劑組合療法 Download PDF

Info

Publication number
TW202317126A
TW202317126A TW111121776A TW111121776A TW202317126A TW 202317126 A TW202317126 A TW 202317126A TW 111121776 A TW111121776 A TW 111121776A TW 111121776 A TW111121776 A TW 111121776A TW 202317126 A TW202317126 A TW 202317126A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cancer
therapy
egfr
phenyl
perk
Prior art date
Application number
TW111121776A
Other languages
English (en)
Inventor
史考特 安德魯 福斯特
欣 葉
Original Assignee
美商建南德克公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商建南德克公司 filed Critical 美商建南德克公司
Publication of TW202317126A publication Critical patent/TW202317126A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本文中所提供的是包含以下之組合：(i) 一種或多種 EGFR 抑制劑；及 (ii) 一種或多種 PERK 活化劑，諸如本文中所述之特定之 EGFR 抑制劑及 PERK 活化劑。本文中亦提供的是治療有需要之個體的癌症之方法，該等方法包含將治療有效量之此等組合投予該個體。

Description

EGFR　抑制劑和　PERK　活化劑組合療法
本文提供了包含 EGFR 抑制劑及 PERK 活化劑的組成物、方法及套組。
上皮生長因子受體 (EGFR) 為跨膜醣蛋白，屬於結構相關受體酪胺酸激酶家族。EGFR 以細胞表面水平進入 PI3K/AKT/mTOR 及 MAPK 路徑。EGFR 被認為在多種訊息傳遞途徑中起到重要作用，並且似乎在腫瘤形成及腫瘤生長中都發揮關鍵作用。EGFR 及其配體在許多腫瘤類型中過度表現或參與自分泌生長環。
EGFR 家族包含四種密切相關之受體 (HER1/EGFR、HER2、HER3 及 HER4)，該等受體參與細胞反應，諸如分化及增生。EGFR 激酶之突變或其配體 (諸如 TGF-α 及 EGF) 之過度表現通常與許多癌症相關，包括乳癌、肺癌、大腸直腸癌、卵巢癌、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸癌、神經膠質母細胞瘤及星形細胞瘤，並被認為有助於這些腫瘤之惡性生長。EGFR 基因 (EGFRvIII) 中之特定缺失突變亦已經被發現會增加細胞致瘤性。EGFR 刺激訊息傳遞途徑之活化促進可能促進癌症之多個過程，例如增生，血管生成，細胞活動及侵襲，減少細胞凋亡及誘導抗藥性。HER1/EGFR 表現增加通常與晚期疾病、轉移及預後不良有關。例如，在 NSCLC 及胃癌中，已顯示 HER1/EGFR 表現增加與高轉移率、腫瘤分化差及腫瘤增生增加相關。已經對 EGFR 突變 NSCLC 患者廣泛地評估了標靶治療 (諸如彼等抑制 EGFR 訊息傳遞途徑的)。(Pao 等人，Nat Rev Cancer 2010；10:760-774)。
併入第一代 EGFR-TKI 的一線治療 (諸如吉非替尼 (IRESSA) 及厄洛替尼 (TARCEVA)) 已顯示對晚期 NSCLC 有效，該晚期 NSCLC 攜帶發生於編碼 EGFR 的激酶結構域的外顯子中的複發性體細胞活化突變，即外顯子 19 (exl9del) 中的小型多核苷酸框內缺失及外顯子 21 中的點突變導致 858 (L858R) 位精胺酸被白胺酸取代 (Lynch 等人 N Eng J Med 2004；350:2129-39；Paez 等人 Science 2004；304:1497-500；Pao 等人 PNAS 2004；101: 13306-11)。EGFR 中的彼等體細胞突變導致 EGFR 訊息及致癌轉形之組成型活化 (Ji 等人，Cancer Cell 2006；9:485-95)。
已經開發了 EGFR TKI 之後續代 ( 例如，第二代、第三代及第四代) 用於抑制 EGFR 以及野生型 EGFR 之多種突變形式。已經表明，雖然合理數量之 EGFR 突變 NSCLC 患者最初對 EGFR-TKI 療法有反應，但由於對 EGFR-TKI 之後天抗性 (acquired resistance)，大多數對療法有反應之患者最終於治療約 9-14 個月後出現疾病惡化 (Maemondo 等人，N Eng J Med 2010；362:2380-8)。在這些使用第一代 EGFR-TKI 治療之約 60% 的患者中，後天抗性機制係產生額外 EGFR 突變 T790M (Yu 等人，Clin Cancer Res 2013；19:2240-7)。T790M 取代導致增強對 ATP 之親及力，降低 ATP 競爭性可逆 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑 (諸如吉非替尼及厄洛替尼) 與 EGFR 的酪胺酸激酶結構域結合之能力 (Yun 等人，PNAS 2008；105:2070-5)。導致 EGFR-TKI 後天抗性的其他突變包括 MET 擴增、HER2 擴增、上皮間質轉形 (EMT) 及 NSCLC 向小細胞組織學的轉形 (Takezawa 等人，Cancer Discov.2012；2(10):922-933；Uramoto 等人，Lung Cancer 2011；73(3):361-365)。
第二代 EGFR-TKI 為不可逆 EGFR-TKI，其比吉非替尼及厄洛替尼具有更強的 EGFR 抑制作用。然而，該等第二代 EGFR-TKI 亦容易產生後天抗性，並且由於缺乏突變選擇性，導致顯著的靶向毒性，其臨床實用性有限。第三代 EGFR TKI 為不可逆 EGFR-TKI，其包括奧希替尼 (osimertinib) (TAGRISSO)、羅西替尼 (rociletinib)(CO-1686)、奧莫替尼 (olmutinib)(OLITA；BI 1482694；HM61713)、納考替尼 (naquotinib)(ASP8273)、納扎替尼 (nazartinib)(EGF816) 及瑪夫樂替尼 (mavelertinib)(PF-06747775)。已經出現第三代 EGFR TKI 以靶向 EGFR 突變及 EGFR 突變 T790M 陽性 NSCLC (Cross 等人，Cancer Discov.2014；4(9):1046-61；Walter 等人，Cancer Discov.2013；3(12):404-15；Park 等人，ASCO Meet Abstr.2015；33(15)8084；Wang 等人，J. Hemat.& Oncol.2016；9:34)。在對吉非替尼或厄洛替尼產生抗性的 EGFR 突變 EGFR-T790M NSCLC 患者中，使用奧希替尼或羅西替尼治療的反應率 ＞ 50% (Janne 等人，N Eng J Med 2015；372:1689-99；Sequist 等人，N Eng J Med 2015；372:1700-9)。然而，第三代 EGFR-TKI 亦容易因後天抗性而最終失效，抗性機制比第一代抑制劑更加多樣化，並且繼發性位點 EGFR 突變僅發生在小部分患者中 (Leonetti 等人 Br J Cancer (2019))。導致抗性的最常見靶向突變包括 C797 突變 C797S 及 C797G (Ercan 等人，Clin Can Res 2015 21(17)3913-3923)。半胱胺酸 797 為用於第二代及第三代抑制劑的共價結合位點，包括羅西替尼或奧希替尼 (Zhou 等人，Nature 2009；462: 1070-4)。已經出現第四代 EGFR TKI 以靶向 C797S 及 C797G 突變。例如，EAI045 為第四代 EGFR TKI，其抑制 L858R/T790M EGFR 突變 NSCLC，以及 C797S 及 C797G EGFR 突變 NSCLC (Wang 等人，Cancer Lett.2017, 385:51-54)。
綜合應激反應 (ISR) 為保留於真核細胞中細胞應激反應，其下調蛋白質合成並上調特定基因以響應內部或環境壓力。特定應激訊息可導致 4 種蛋白激酶 (被稱為 EIF-2 激酶) 家族中之一被活化，具體取決於特定應激。EIF2α 激酶磷酸化被稱為轉譯起始因子 2 (eIF2) 的蛋白質複合物的 α 次單元，導致轉錄活化因子 4 (ATF4) 的活化，這將進一步影響 ATF4 基因之表現。已知有四種可磷酸化 eIF2α 的哺乳動物蛋白激酶，其包括類 PKR ER 激酶 (PERK、EIF2AK3)、血紅素調節 eIF2α 激酶 (HRI、EIF2AK1)、一般性調控阻遏蛋白激酶 2 (GCN2、EIF2AK4) 及雙股 RNA 依賴性蛋白激酶 (PKR、EIF2AK2)。PERK (藉由基因 EIF2AK3 於人類中編碼) 主要對內質網應激反應並具有兩種活化模式，其包括內質網中未折疊蛋白質聚集活化及回應原癌基因 MYC 活性的活化。
肺癌為全球最常見及最致命的癌症，非小細胞肺癌 (NSCLC) 約佔肺癌病例的 85%。在西方國家，10-15% 的 NSCLC 患者在其腫瘤中表現上皮生長因子受體 (EGFR) 突變，並且據報道，亞洲國家的發病率高達 30-40%。主要的致癌 EGFR 突變 (L858R 及 exl9del) 佔 EGFR 突變 NSCLC 的約 85%。目前，EGFR 突變患者使用 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑 (TKI) 作為一線治療。然而，大多數患者通常在 10 至 14 個月內對第一代及第二代抑制劑產生後天抗性。在使用第一代可逆 EGFR 酪胺酸激酶治療的 50%-60% 攜帶原發性 EGFR 突變的 NSCLC 患者中，會產生繼發性「把關 (gatekeeper)」T790M 突變。已經開發了第三代 EGFR TKI 以試圖解決這種抗性機制。然而，對第三代抑制劑的抗性性也隨之產生，隨著時間的推移，患者會產生一系列抗性機制。因此，需要改進的治療方案來治療 EGFR 相關疾病及病症，例如 EGFR 突變型癌症。
本文提供了包含 EGFR 抑制劑及 PERK 活化劑的組成物、方法及套組。
本文考慮了各種實施例。例如，在 實施例 1中，提供了一種治療有需要之個體的癌症之方法，其包含將治療有效量之 (i) 包含 EGFR 抑制劑的第一療法及 (ii) 包含 PERK 活化劑的第二療法之組合投予該個體。
實施例 2 ：如實施例 1 之方法，其中該 PERK 活化劑係選自由以下所組成之群組：1-(4-((4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-3-(4-(甲硫基)苯基)脲 (IPA)、4-[(E)-[(4,6-二苯基嘧啶-2-基)-甲基-亞肼基]甲基]苯-1,2-二醇 (MK-28)、3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤-6-基)-5,7-二羥基-4H-𠳭唏-4-酮 (DHBDC)、6-溴-3-[3-(4-溴苯基)-2-[3-(二乙基胺基)丙醯基]-3,4-二氫吡唑-5-基]-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 (CCT-020312)、及其醫藥上可接受之鹽。
實施例 3 ：如實施例 1 或 2 之方法，其中該 EGFR 抑制劑為小分子 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑 (EGFR TKI)。
實施例 4 ：如實施例 1 至 3 中任一項之方法，其中該 EGFR 抑制劑為第一代 EGFR TKI、第二代 EGFR TKI、第三代 EGFR TKI、或第四代 EGFR TKI。
實施例 5 ：如實施例 1 至 4 中任一項之方法，其中該 EGFR 抑制劑與 EGFR 酪胺酸激酶域可逆性結合。
實施例 6 ：如實施例 1 至 4 中任一項之方法，其中該 EGFR 抑制劑與該 EGFR 酪胺酸激酶域不可逆性結合。
實施例 7 ：如實施例 1 至 6 中任一項之方法，其中該 EGFR 抑制劑為野生型 EGFR 及/或 EGFR 的突變形式之抑制劑，其中該 EGFR 的突變形式係外顯子 20 插入、S768I、exl9del、L858R、L861Q、T790M、C797S、C797G、T854A、D761Y、L747S、G719X、L861X、V8343I、V769M、A871E、或其任何組合。
實施例 8 ：如實施例 1 至 3 中任一項之方法，其中該 EGFR 抑制劑係選自由以下所組成之群組：外消旋-(E)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-[外消旋-(3S)-四氫呋喃-3-基]氧-喹唑啉-6-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺 (阿法替尼 (afatinib))、(E)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-4-(1-哌啶基)丁-2-烯醯胺 (達克替尼 (dacomitinib))、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺 (厄洛替尼 (erlotinib))、N-(3-氯-4-氟-苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺 (吉非替尼 (gefitinib))、N-[7-氯-1-[外消旋-(3R)-1-[外消旋-(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮𠰢-3-基]苯并咪唑-2-基]-2-甲基-吡啶-4-甲醯胺 (納扎替尼 (nazartinib))、N-[2-[2-(二甲基胺基)乙基-甲基-胺基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基]苯基]丙-2-烯醯胺 (奧希替尼 (osimertinib))、1-[4-[4-(3,4-二氯-2-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]氧-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮 (波齊替尼 (poziotinib))、N-[3-[[2-[4-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]胺基]苯基]丙-2-烯醯胺 (羅西替尼 (rociletinib))、N-[外消旋-(8S)-4-胺基-6-甲基-5-(3-喹啉基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪 (indolizin)-8-基]丙-2-烯醯胺 (TAS-6417)、及 N-[3-[5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺基]嘧啶-4-基]氧苯基]丙-2-烯醯胺 (WZ-4002)、及其醫藥上可接受之鹽。
實施例 9 ：如實施例 1 至 8 中任一項之方法，其中該癌症為鱗狀細胞癌、肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃或胃臟癌、胰臟癌、神經膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝臟癌 (liver cancer)、膀胱癌、肝腫瘤、乳癌、大腸癌、大腸直腸癌、子宮內膜或子宮癌、唾液腺癌、腎臟或腎癌、前列腺癌、陰門癌、甲狀腺癌、肝癌 (hepatic carcinoma) 和各種類型的頭頸癌、B 細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病 (CLL)、急性淋巴母細胞性白血病 (ALL)、毛細胞白血病、慢性骨髓母細胞性白血病、移植後淋巴增生性疾病 (PTLD)、與母斑症有關的異常血管增生、水腫、或 Meigs 氏症候群。
實施例 10 ：如實施例 9 之方法，其中該肺癌為小細胞肺癌、非小細胞肺癌 (NSCLC)、肺腺癌、或肺鱗狀細胞癌。
實施例 11 ：如實施例 1 至 8 中任一項之方法，其中該癌症為選自由以下所組成之群組之 EGFR-突變型癌症：膀胱癌、神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、乳癌、子宮頸癌、子宮癌、大腸直腸癌、胃食道癌、非小細胞肺癌 (NSCLC)、前列腺癌、卵巢癌、胰臟癌、腎細胞癌、鱗狀細胞癌、及甲狀腺癌。
實施例 12 ：如實施例 1 至 8 中任一項之方法，其中該個體係經診斷有 NSCLC、前列腺癌、乳癌、大腸癌、或胰臟癌。
實施例 13 ：如實施例 12 之方法，其中該 NSCLC 為轉移性 NSCLC 或局部晚期 NSCLC。
實施例 14 ：如實施例 12 之方法，其中該個體係經診斷有 EGFR 外顯子 19 缺失陽性 NSCLC 或外顯子 21 L858R 突變陽性 NSCLC。
實施例 15 ：如實施例 12 之方法，其中該個體係經診斷有 EGFR T790M 突變陽性 NSCLC。
實施例 16 ：如實施例 1 至 15 中任一項之方法，其中該第二療法的該治療有效量係足以增加該 EGFR 抑制劑的效力。
實施例 17 ：如實施例 1 至 16 中任一項之方法，其中該第一療法及該第二療法係依序投予。
實施例 18 ：如實施例 1 至 16 中任一項之方法，其中該第一療法及該第二療法係同時投予。
實施例 19 ：如實施例 1 至 18 中任一項之方法，其中該第一療法及該第二療法係包含於同一醫藥組成物中。
實施例 20 ：如實施例 1 至 18 中任一項之方法，其中該第一療法及該第二療法係包含於個別的醫藥組成物中。
實施例 21 ：如實施例 1 至 20 中任一項之方法，其中該方法包含第三抗癌療法。
實施例 22 ：如實施例 21 之方法，其中該第三抗癌療法為化學療法、放射療法、手術、標靶治療、免疫療法、激素療法、或幹細胞或骨髓移植。
實施例 23 ：一種套組，其包含：(a) 包含 EGFR 抑制劑的第一療法；(b) 包含 PERK 活化劑的第二療法；及 (c) 用以使用該套組治療個體癌症之說明。
實施例 24 ：如實施例 23 之套組，其中該 PERK 活化劑係選自由以下所組成之群組：1-(4-((4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-3-(4-(甲硫基)苯基)脲 (IPA)、4-[(E)-[(4,6-二苯基嘧啶-2-基)-甲基-亞肼基]甲基]苯-1,2-二醇 (MK-28)、3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤-6-基)-5,7-二羥基-4H-𠳭唏-4-酮 (DHBDC)、6-溴-3-[3-(4-溴苯基)-2-[3-(二乙基胺基)丙醯基]-3,4-二氫吡唑-5-基]-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 (CCT-020312)、及其醫藥上可接受之鹽。
實施例 25 ：一種醫藥組成物，其包含：(a) 包含 EGFR 抑制劑的第一療法；(b) 包含 PERK 活化劑的第二療法；及 (c) 醫藥上可接受之載劑。
實施例 26 ：如實施例 25 之醫藥組成物，其中該 PERK 活化劑係選自由以下所組成之群組：1-(4-((4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-3-(4-(甲硫基)苯基)脲 (IPA)、4-[(E)-[(4,6-二苯基嘧啶-2-基)-甲基-亞肼基]甲基]苯-1,2-二醇 (MK-28)、3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤-6-基)-5,7-二羥基-4H-𠳭唏-4-酮 (DHBDC)、6-溴-3-[3-(4-溴苯基)-2-[3-(二乙基胺基)丙醯基]-3,4-二氫吡唑-5-基]-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 (CCT-020312)、及其醫藥上可接受之鹽。
實施例 27 ：一種組成物，其包含：包含 EGFR 抑制劑的第一療法之單位劑型及包含 PERK 活化劑的第二療法之單位劑型。
實施例 28 ：如實施例 27 之組成物，其中該 PERK 活化劑係選自由以下所組成之群組：1-(4-((4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-3-(4-(甲硫基)苯基)脲 (IPA)、4-[(E)-[(4,6-二苯基嘧啶-2-基)-甲基-亞肼基]甲基]苯-1,2-二醇 (MK-28)、3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤-6-基)-5,7-二羥基-4H-𠳭唏-4-酮 (DHBDC)、6-溴-3-[3-(4-溴苯基)-2-[3-(二乙基胺基)丙醯基]-3,4-二氫吡唑-5-基]-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 (CCT-020312)、及其醫藥上可接受之鹽。
實施例 29 ：一種治療有需要之個體的癌症之方法，其包含將治療有效量之以下之組合投予該個體： (i) 包含 EGFR 抑制劑的第一療法，該 EGFR 抑制劑係選自由以下所組成之群組：外消旋-(E)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-[外消旋-(3S)-四氫呋喃-3-基]氧-喹唑啉-6-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺 (阿法替尼)、(E)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-4-(1-哌啶基)丁-2-烯醯胺 (達克替尼)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺 (厄洛替尼)、N-(3-氯-4-氟-苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺 (吉非替尼)、N-[7-氯-1-[外消旋-(3R)-1-[外消旋-(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮𠰢-3-基]苯并咪唑-2-基]-2-甲基-吡啶-4-甲醯胺 (納扎替尼)、N-[2-[2-(二甲基胺基)乙基-甲基-胺基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基]苯基]丙-2-烯醯胺 (奧希替尼)、1-[4-[4-(3,4-二氯-2-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]氧-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮 (波齊替尼)、N-[3-[[2-[4-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]胺基]苯基]丙-2-烯醯胺 (羅西替尼)、N-[外消旋-(8S)-4-胺基-6-甲基-5-(3-喹啉基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪 (indolizin)-8-基]丙-2-烯醯胺 (TAS-6417)、及 N-[3-[5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺基]嘧啶-4-基]氧苯基]丙-2-烯醯胺 (WZ-4002)、及其醫藥上可接受之鹽，及 (ii) 包含 PERK 活化劑的第二療法，該 PERK 活化劑係選自由以下所組成之群組：1-(4-((4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-3-(4-(甲硫基)苯基)脲 (IPA)、4-[(E)-[(4,6-二苯基嘧啶-2-基)-甲基-亞肼基]甲基]苯-1,2-二醇 (MK-28)、3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤-6-基)-5,7-二羥基-4H-𠳭唏-4-酮 (DHBDC)、6-溴-3-[3-(4-溴苯基)-2-[3-(二乙基胺基)丙醯基]-3,4-二氫吡唑-5-基]-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 (CCT-020312)、及其醫藥上可接受之鹽。
實施例 30 ：如實施例 29 之方法，其中該癌症為選自由以下所組成之群組之 EGFR-突變型癌症：膀胱癌、神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、乳癌、子宮頸癌、子宮癌、大腸直腸癌、胃食道癌、非小細胞肺癌 (NSCLC)、前列腺癌、卵巢癌、胰臟癌、腎細胞癌、鱗狀細胞癌、及甲狀腺癌。
實施例 31 ：如實施例 29 或 30 之方法，其中該方法包含第三抗癌療法，其中該第三抗癌療法為化學療法、放射療法、手術、標靶治療、免疫療法、激素療法、或幹細胞或骨髓移植。
實施例 32 ：一種 EGFR 抑制劑在製備藥物中之用途，該藥物用於與 PERK 活化劑組合治療罹患癌症的個體。
實施例 33 ：一種 PERK 活化劑在製備藥物中之用途，該藥物用於與 EGFR 抑制劑組合治療罹患癌症的個體。
實施例 34 ：一種 EGFR 抑制劑及 PERK 活化劑之組合在製備藥物中之用途，該藥物用於治療罹患癌症的個體。
實施例 35 ：如實施例 32 至 34 中任一項之用途，其中該 EGFR 抑制劑係選自由以下所組成之群組：外消旋-(E)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-[外消旋-(3S)-四氫呋喃-3-基]氧-喹唑啉-6-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺 (阿法替尼)、(E)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-4-(1-哌啶基)丁-2-烯醯胺 (達克替尼)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺 (厄洛替尼)、N-(3-氯-4-氟-苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺 (吉非替尼)、N-[7-氯-1-[外消旋-(3R)-1-[外消旋-(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮𠰢-3-基]苯并咪唑-2-基]-2-甲基-吡啶-4-甲醯胺 (納扎替尼)、N-[2-[2-(二甲基胺基)乙基-甲基-胺基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基]苯基]丙-2-烯醯胺 (奧希替尼)、1-[4-[4-(3,4-二氯-2-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]氧-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮 (波齊替尼)、N-[3-[[2-[4-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]胺基]苯基]丙-2-烯醯胺 (羅西替尼)、N-[外消旋-(8S)-4-胺基-6-甲基-5-(3-喹啉基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪 (indolizin)-8-基]丙-2-烯醯胺 (TAS-6417)、及 N-[3-[5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺基]嘧啶-4-基]氧苯基]丙-2-烯醯胺 (WZ-4002)、及其醫藥上可接受之鹽。
實施例 36 ：如實施例 32 至 35 中任一項之用途，其中該 PERK 活化劑係選自由以下所組成之群組：1-(4-((4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-3-(4-(甲硫基)苯基)脲 (IPA)、4-[(E)-[(4,6-二苯基嘧啶-2-基)-甲基-亞肼基]甲基]苯-1,2-二醇 (MK-28)、3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤-6-基)-5,7-二羥基-4H-𠳭唏-4-酮 (DHBDC)、6-溴-3-[3-(4-溴苯基)-2-[3-(二乙基胺基)丙醯基]-3,4-二氫吡唑-5-基]-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 (CCT-020312)、及其醫藥上可接受之鹽。
優先權聲明
本申請案主張 2021 年 6 月 15 日提交之美國臨時申請案第 63/210,925 號之權益及優先權，該美國臨時申請案之內容以全文引用之方式併入本文。
除非另外特別定義，否則本文使用之所有技術及科學術語均應視為具有與熟習此項技術者通常理解的相同的含義 ( 例如，癌症生物學、癌症療法、免疫學、藥理學、蛋白質化學及生物化學)。 定義
如本文所用，「治療 (treatment)」或「治療 (treating)」係用於獲得有益或期望臨床結果之方法。出於本發明之目的，有益的或期望的臨床結果包括但不限於以下任何一種或多種：緩解一種或多種症狀、減輕疾病程度、預防或延緩疾病擴散 (例如，轉移)，預防或延緩疾病復發，延緩或減慢疾病惡化，以及改善疾病狀態。「治療」還涵蓋減少增生性疾病的病理後果。本發明之方法涵蓋治療的這些方面中的任何一個或多個。
「治療有效量」係指足以產生所需治療結果的化合物或組合療法的量。如本領域所理解，治療有效量可以為一種或多種劑量， 即，可能需要單劑量或多劑量來達成所期望的治療終點。在投予一種或多種治療劑之背景中可慮及治療有效量，並且若單一藥劑與一種或多種其他藥劑聯合而可達成或已達成所欲結果，則該單一藥劑可視為以治療有效量給出。本發明的組合療法中的化合物可以使用相同或不同的投予途徑為每個化合物依序、同時或連續地投予。因此，組合療法的治療有效量包括當依序、同時或連續地投予時產生所需結果的第一療法的量及第二療法的量。由於化合物的聯合作用 ( 例如，累加或協同效應)，任何共同投予的化合物的適宜劑量可以視情況降低。
如本文所用，術語「協同」或「協同的」係指由使用藥劑組合而產生的任何效應，其中該效應在數量上大於由單獨使用每種藥劑而產生的效應之和。例如，組合療法 (例如，第一療法及第二療法之組合) 的協同效應可以允許向患有疾病或疾患的個體使用較低劑量的一種或多種治療劑及/或以較低頻率投予該 (等) 藥劑。使用較低劑量的一種或多種治療劑及/或以較低頻率投予該治療劑的能力可以降低與向個體投予該藥劑相關的毒性，而不降低該療法在治療疾病或疾患中的效力。此外，協同效應可能會提高藥劑在疾病或疾患 (例如癌症) 的預防、管理或治療中的效力。組合治療的其他協同效應可包括避免或減少與單獨使用任一治療劑或單獨使用每種藥劑無法達成的任何其他益處相關的不良或不希望的副作用。
如本文所用，術語「第一療法」係指包含一種或多種 EGFR 抑制劑的療法。如本文所用，術語「第二療法」係指包含一種或多種 PERK 活化劑的療法。
與另一種化合物「組合」投予包括於相同或不同的組成物中依序、同時或連續地投予。
如本文所用，術語「同時投予」係指組合療法中的第一療法及第二療法同時或以短時間間隔 (諸如不超過約 5 分鐘) 投予於個體。當該化合物同時投予時，第一療法及第二療法可包含在相同的組成物 ( 例如，包含 EGFR 抑制劑及 PERK 活化劑兩者的組成物) 中或單獨的組成物 ( 例如，包含在一種組成物中的 EGFR 抑制劑及包含在另一種組成物中的 PERK 活化劑)。通常，組合投予的藥劑不一定必須在相同的醫藥組成物中投予，並且可以， 例如因物理及化學特性不同，投予途徑不同。
如本文所用，術語「依序投予」係指組合療法中的第一療法及第二療法不是同時投予於個體，而是首先投予其中一種療法，並且在投予首先投予的療法之後，以例如不超過 5 分鐘的時間間隔投予另一療法。可首先投予第一療法或第二療法。第一療法或第二療法包含於單獨的組成物中，其可以包含於相同或不同之包裝或套組中。
如本文所用，「EGFR 抑制劑」包括在細胞內破壞 EGFR 功能的任何化合物。EGFR 抑制劑包括與 EGFR 的酪胺酸激酶 (TK) 結構域結合以抑制其酶活性之化合物。例如，當 EGFR 抑制劑為化合物時，該 EGFR 抑制劑在功能上被定義為抑制 EGFR 活性的任何化合物及/或作為用於抑制 EGFR 活性之方法中的化合物，與其化學結構無關，即，不受其化學結構的限制。
如本文所用，「第一代 EGFR TKI」包括可逆性結合至 EGFR 並抑制 ATP 向 TK 結構域結合的任何化合物。
如本文所用，「第二代 EGFR TKI」包括不可逆 EGFR TKI 的任何化合物。
如本文所用，「第三代 EGFR TKI」 包括抑制伴有突變 T790M 的 EGFR 之任何不可逆 EGFR TKI 化合物。
如本文所用，「第四代 EGFR TKI」包括抑制伴有 C797S 或 C797G 突變的 EGFR 之任何化合物。
如本文所用，「PERK 活化劑」或「PERK 活化化合物」在功能上被定義為模擬 PERK 蛋白激酶活性的化合物及/或用於刺激 PERK 蛋白的激酶活性與其其化學結構無關 (即不受其化學結構的限制) 的化合物。刺激 PERK 蛋白的激酶活性可以藉由增加的其靶蛋白真核轉譯起始因子 2-α (EIF2A) 及/或核因子紅血球 2 相關因子 2 (NRF2) 的磷酸化來確定。
如本文所用，「醫藥上可接受」或「藥理學上可接受」係指不是生物學上或其他方面不期望的材料， 例如，該材料可以摻入投予患者的醫藥組成物中而不會引起任何顯著的不期望的生物學效應或以有害的方式與其中所含組成物的任何其他組分相互作用。醫藥上可接受之載劑或賦形劑可包括符合毒理學及製造測試的要求標準 (諸如那些包括在美國食品及藥物管理局編制的非活性成分指南) 的材料。
如本文所用，「癌症」指或揭示通常以不受調控之細胞生長/增殖為特徵的哺乳動物生理狀況。該定義包括良性及惡性癌症以及休眠腫瘤或微轉移。癌症的實例包括但不限於上皮癌、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤及白血病。該等癌症的更具體的實例包括但不限於鱗狀細胞癌、肺癌 (包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌)、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌 (gastric/stomach cancer) (包括胃腸道癌)、胰臟癌、神經膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝臟癌 (liver cancer)、膀胱癌、肝癌、乳癌、大腸癌、大腸直腸癌、子宮內膜或子宮癌、唾液腺癌、腎臟或腎癌、肝癌、前列腺癌、陰門癌、甲狀腺癌、肝癌 (hepatic carcinoma) 和各種類型的頭頸癌、以及 B 細胞淋巴瘤 (包括低級別/濾泡性非何杰金氏淋巴癌 (NHL)；小淋巴球 (SL) NHL；中級別/濾泡性 NHL；中級別瀰漫性 NHL；高級別免疫母細胞 NHL；高級別淋巴母細胞 NHL；高級別小無裂細胞 NHL；大型疾病 NHL；套細胞淋巴瘤；AIDS 相關淋巴瘤；及華氏巨球蛋白血症)；慢性淋巴球性白血病 (CLL)、急性淋巴母細胞性白血病 (ALL)、毛細胞白血病、慢性骨髓母細胞性白血病及移植後淋巴增生性疾病 (PTLD)，以及與母斑症有關的異常血管增生、水腫 (諸如與腦腫瘤相關的)、或 Meigs 氏症候群。癌症的實例可包括任何上述癌症類型的原發腫瘤或源自任何上述癌症類型的替代 (非原始) 位點處的轉移性腫瘤。
如本文所用，「腫瘤」係指可能是或可能不是癌的組織的異常生長。
如本文所用，「野生型 EGFR」係指沒有可檢測突變的 EGFR。EGFR 的突變及變異體類別包括但不限於 exl9del、L858R、L861Q、T790M、C797S、C797G、T854A、D761Y、L747S、G719X、L861X、V8343I、V769M 及 A871E。
如本文所用，「EGFR 突變型癌症」係指全部或部分藉由 EGFR 突變驅動的癌症。EGFR 突變型癌症的實例包括但不限於，膀胱癌、包括神經膠質母細胞瘤的神經膠質瘤、頭頸癌、乳癌、子宮頸癌、子宮癌、大腸及大腸直腸癌、胃食道癌、非小細胞肺癌 (NSCLC)、前列腺癌、卵巢癌、胰臟癌、腎細胞癌、鱗狀細胞癌、及甲狀腺癌。
「受試者」、「患者」或「個體」係指人類及其他動物 (諸如哺乳動物)，包括用於測定及臨床前測試的動物，包括但不限於小鼠、大鼠、猴子、狗、豬及兔以及馴養的豬 (swine/pig/hog)、反芻類動物、馬、家禽、貓、牛、鼠、犬等。「受試者」、「個體」及「患者」在本文中可互換使用。術語「成年人」係指 18 歲或大於 18 歲的個體。在某些實施例中，該個體為老年人。 例如，65 歲及大於 65 歲。術語「少年」係指 12 歲至小於 18 歲的個體。
如本文所用，術語「單位劑型」係指包含預定劑量的化合物的組成物。
本文提及「約」值或參數包括 (及描述) 針對該值或參數本身的變化。
除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一 (a)」、「或 (or)」及「該 (the)」包括複數個提及物。
「包含 (comprise)」或諸如「包含 (comprises)」或「包含 (comprising)」的變形將被理解為表示包括陳述的元素，整數或步驟，或元素、整數或步驟之群組，但不排除任何其他元素，整數或步驟，或元素、整數或步驟之群組。本文所述之實施例包括「由...構成」及/或「實質上由...構成」方面。
本文提供了包括包含 EGFR 抑制劑的第一療法及包含 PERK 活化劑的第二療法之組成物、方法及套組。 EGFR 抑制劑
在一些實施例中，該第一療法包含任何顯示 EFGR 抑制活性的藥劑。在一些實施例中，該藥劑對野生型 EGFR 及/或 EGFR 的各種突變形式具有活性，包括但不限於外顯子 20 插入、S768I、exl9del、L858R、L861Q、T790M、C797S、C797G、T854A、D761Y、L747S、G719X、L861X、V8343I、V769M 及 A871E。在一些實施例中，該 EGFR 抑制劑為野生型 EGFR 的抑制劑、EGFR 的突變形式、或其組合。在一些實施例中，該 EGFR 的突變形式為 exl9del、L858R、L861Q、T790M、C797S、C797G、T854A、D761Y、L747S、G719X、L861X、V8343I、V769M、A871E、或其任意組合。
在一些實施例中，該第一療法包括第一代 EGFR TKI (例如吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼)。在一些實施例中，該 EGFR 抑制劑為第二代 EGFR TKI (例如阿法替尼、波齊替尼及達克替尼)。在一些實施例中，該 EGFR 抑制劑為第三代 EGFR TKI (例如奧希替尼、WZ-4002、納扎替尼、TAS-6417 及羅西替尼)。在一些實施例中，該 EGFR 抑制劑為第四代 EGFR TKI (例如 EAI405)。在一些實施例中，該 EGFR 抑制劑為泛突變選擇性 EGFR TKI (例如 TAS-6417)。在一些實施例中，該 EGFR 抑制劑為亦抑制 EGFR 的不可逆泛 HER 抑制劑 (例如波齊替尼)。在一些實施例中，該 EGFR 抑制劑有效抑制伴有外顯子 19 缺失或外顯子 21 L858R 取代突變的 EGFR ( 例如，達克替尼、厄洛替尼、吉非替尼及奧希替尼)。在一些實施例中，該 EGFR 抑制劑有效抑制伴有 EGFR T790M 的 EGFR ( 例如，奧希替尼、羅西替尼、納扎替尼、WZ-4002 及 TAS-6471)。在一些實施例中，該 EGFR 抑制劑有效抑制伴有 EGFR C797S 或 C797G 突變的 EGFR ( 例如，EAI045)。在一些實施例中，該 EGFR 抑制劑有效抑制野生型 EGFR ( 例如，阿法替尼、波齊替尼及達克替尼)。在一些實施例中，該 EGFR 抑制劑可逆性結合至 EGFR ( 例如，厄洛替尼及吉非替尼)。在一些實施例中，該 EGFR 抑制劑不可逆性結合至 EGFR ( 例如，阿法替尼、波齊替尼、達克替尼、奧希替尼、羅西替尼、納扎替尼、WZ-4002 及 TAS-6417)。
在一些實施例中，該 EGFR 抑制劑可包括但不限於厄洛替尼 (Tarceva)、吉非替尼 (Iressa)、阿法替尼 (Gilotrif)、羅西替尼 (CO-1686)、奧希替尼 (Tagrisso)、奧莫替尼 (Olita)、納考替尼 (ASP8273)、納扎替尼 (EGF816)、PF-06747775、埃克替尼 (BPI-2009)、來那替尼 (HKI-272；PB272)；阿維替尼 (ACOOIO)、EAI045、塔索替尼 (tarloxotinib)(TH-4000；PR-610)、PF-06459988、特塞瓦替尼 (tesevatinib)(XL647；EXEL-7647；KD-019)、曲思替尼 (transtinib)、WZ-3146、WZ8040、CNX-2006、拉帕替尼 (lapatinib)(Tykerb)、布加替尼 (brigatinib)(Alunbrig)、沙普替尼 (sapitinib) CUDC-101、PD153035、培利替尼 (pelitinib)、AEE788 (NVP-AEE788)、AST-1306、AZ5104、利菲拉非尼 (lifirafenib)(BGB-283)、卡奈替尼 (canertinib)、CL-387785 (EKI-785)、去甲斑蝥素 (norcantharadin)、凡德他尼 (vandetanib)(Caprelsa)、達克替尼 (Vizimpro)、WZ-4002、波齊替尼、羅西替尼及 TAS-6417 (CLN-081)。在一些實施例中，該 EGFR-TKI 為阿法替尼、達克替尼、厄洛替尼、吉非替尼、納扎替尼、奧希替尼、波齊替尼、羅西替尼、TAS-6417 或 WZ-4002。在一些實施例中，該 EGFR 抑制劑係選自由以下所組成之群組：外消旋-(E)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-[外消旋-(3S)-四氫呋喃-3-基]氧-喹唑啉-6-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺 (阿法替尼)、(E)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-4-(1-哌啶基)丁-2-烯醯胺 (達克替尼)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺 (厄洛替尼)、N-(3-氯-4-氟-苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺 (吉非替尼)、N-[7-氯-1-[外消旋-(3R)-1-[外消旋-(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮𠰢-3-基]苯并咪唑-2-基]-2-甲基-吡啶-4-甲醯胺 (納扎替尼)、N-[2-[2-(二甲基胺基)乙基-甲基-胺基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基]苯基]丙-2-烯醯胺 (奧希替尼)、1-[4-[4-(3,4-二氯-2-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]氧-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮 (波齊替尼)、N-[3-[[2-[4-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]胺基]苯基]丙-2-烯醯胺 (羅西替尼)、N-[外消旋-(8S)-4-胺基-6-甲基-5-(3-喹啉基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪 (indolizin)-8-基]丙-2-烯醯胺 (TAS-6417)、及 N-[3-[5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺基]嘧啶-4-基]氧苯基]丙-2-烯醯胺 (WZ-4002)、及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，醫藥組成物、治療方法或套組中的 EGFR 抑制劑為阿法替尼。阿法替尼為不可逆的、第二代 EGFR TKI；參見， 例如，Li 等人 (2008) Oncegene 27(34):4702-11；Wang 等人 (2014) Onocotarget 5(23):11971-85；Wong 等人 (2015) Am J Cancer Res. 5(12):3588-00。阿法替尼的游離鹼在化學上被描述為外消旋-(E)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-[外消旋-(3S)-四氫呋喃-3-基]氧-喹唑啉-6-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺，其具有以下結構。
Figure 02_image001
(阿法替尼) 阿法替尼及阿法替尼製備方法的說明可以在美國專利號 RE43431 中找到，其內容藉由引用方式全文併入本文。
阿法替尼可能以二馬來酸鹽的形式存在。阿法替尼二馬來酸鹽 (亦稱為 GILOTRIF®) 適用於轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者的一線治療，該等患者的腫瘤具有經 FDA 批准的測試檢測到的非抗性 EGFR 突變，並用於治療以鉑類為基礎的化學療法後惡化的轉移性、鱗狀 NSCLC 的患者。阿法替尼有 20 mg、30 mg 及 40 mg (以游離鹼表示) 片劑，口服使用。
在一些實施例中，該醫藥組成物、治療方法或套組中的 EGFR 抑制劑為達克替尼。達克替尼為不可逆的、第二代 EGFR TKI；參見， 例如，Engelman 等人 (2007) Cancer Res. 67(24):11924-32；Kalou 等人 (2012) Mol Cancer Ther. 11(9):1978-87，其內容藉由引用方式全文併入本文。達克替尼在化學上被描述為 (E)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-4-(1-哌啶基)丁-2-烯醯胺，其具有以下結構。
Figure 02_image003
(達克替尼) 達克替尼水合物 (亦稱為 VIZIMPRO®) 適用於治療經 FDA 批准的測試檢測到的伴有 EGFR 外顯子 19 缺失或外顯子 21 L858R 取代突變的轉移性 NSCLC。達克替尼有 15 mg、30 mg 及 45 mg 片劑，口服。
在一些實施例中，醫藥組成物、治療方法或套組中的 EGFR 抑制劑為厄洛替尼。厄洛替尼為第一代可逆 EGFR TKI；參見， 例如，Moyer 等人 (1997) Cancer Res. 57(21):4838-48；Ali 等人 (2008) Mol Cancer Ther. 7(6):1708-19。厄洛替尼的游離鹼在化學上被描述為 N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，其具有以下結構。
Figure 02_image005
(厄洛替尼) 厄洛替尼及厄洛替尼製備方法的說明可以在美國專利號 5747498 中找到，其內容藉由引用方式全文併入本文。
厄洛替尼可能以 N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺的鹽酸鹽形式存在。厄洛替尼鹽酸鹽 (亦稱為 TARCEVA®)適用於治療局部晚期或轉移性 NSCLC 患者，這些患者在接受四個週期以鉑類為基礎的一線化學療法後疾病無進展；厄洛替尼鹽酸鹽 (亦稱為 TARCEVA®)適用於治療在至少一種先前的化學療法方案失敗後，局部晚期或轉移性 NSCLC ；及厄洛替尼鹽酸鹽 (亦稱為 TARCEVA®)與吉西他濱組合作為局部晚期、不可切除或轉移性胰臟癌患者之一線治療。厄洛替尼有口服 25 mg、100 mg 及 150 mg 片劑。
在一些實施例中，治療有需要之個體的癌症之方法包含將治療有效量之 (i) 包含 EGFR 抑制劑 ( 例如，厄洛替尼) 的第一療法，(ii) 包含 PERK 活化劑 ( 例如，IPA、MK-28、DHBDC 及 CCT-020312) 的第二療法，及 (iii) 包含抗癌劑的第三療法，諸如化療劑 ( 例如，吉西他濱 (gemcitabine)、順鉑、紫杉醇、依託泊苷 (etoposide) 及培美曲塞) 之組合投予該個體。
在一些實施例中，醫藥組成物、治療方法或套組中的 EGFR 抑制劑為吉非替尼。吉非替尼為第一代可逆 EGFR TKI；參見， 例如，Wakeling 等人 (2002) Cancer Res. 62(20):5749-54；Pedersen 等人 (2005) Br J Cancer 93(8):915-23；Moasser 等人 (2001) Cancer Res. 61(19):7184-8，該各個文獻之全部內容藉由引用方式全文併入本文。吉非替尼在化學上被描述為 N-(3-氯-4-氟-苯基)-7-甲氧基-6-(3-𠰌啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺，其具有以下結構。
Figure 02_image007
(吉非替尼) 吉非替尼 (亦稱為 IRESSA®) 被 FDA 批准為轉移性 NSCLC 患者的一線治療，其腫瘤具有 EGFR 外顯子 19 缺失或外顯子 21 L858R 取代突變。吉非替尼有 250 mg (游離鹼) 片劑，每日口服一次。
在一些實施例中，醫藥組成物、治療方法或套組中的 EGFR 抑制劑為納扎替尼。納扎替尼 (亦稱為 EGF816 或 NVS-816) 為第三代、不可逆、突變選擇性 EGFR 抑制劑，該抑制劑靶向 L858R、ex19del 及 T790M EGFR 突變；參見， 例如，Lelais 等人 (2016) J Med Chem. 59(14):6671-89；Jia 等人 (2016) Cancer Res. 76(6):1591-602。納扎替尼在化學上被描述為 N-[7-氯-1-[外消旋-(3R)-1-[外消旋-(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮𠰢-3-基]苯并咪唑-2-基]-2-甲基-吡啶-4-甲醯胺，其具有以下結構。
Figure 02_image009
(納扎替尼) 納扎替尼及納扎替尼製備方法的說明可以在國際專利申請 WO2013/184757 中找到，其內容藉由引用方式全文併入本文。目前正在對晚期 EGFR 突變 NSCLC 患者 (參見， 例如，NCT03114319) 評估納扎替尼與 TNO155 的組合。
TNO155 為高效、選擇性、口服有效且一流的含 Src 同源 2 結構域蛋白酪胺酸磷酸酶 2 (SHP2) 抑制劑，其目前正處於癌症臨床試驗階段。TNO155 在化學上被描述為 (3 S,4 S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺。在一些實施例中，治療有需要之個體的癌症之方法包含將治療有效量之 (i) 包含 EGFR 抑制劑 ( 例如，納扎替尼) 的第一療法，(ii) 包含 PERK 活化劑 ( 例如，IPA、MK-28、DHBDC 及 CCT-020312) 的第二療法，及 (iii) 包含 SHP2 抑制劑的第三療法 ( 例如，TNO155) 之組合投予該個體。
在一些實施例中，醫藥組成物、治療方法或套組中的 EGFR 抑制劑為奧希替尼。奧希替尼 (亦稱為 AZD9291) 為第三代 EGFR TKI，與 T790M 突變表現的 EGFR 蛋白不可逆性結合；它還與具有 L858R 突變及外顯子 19 缺失的 EGFR 不可逆性結合； 參見，Cross 等人 (2013) Mol Cancer Ther. 12, A109。奧希替尼的游離鹼在化學上被描述為 N-[2-[2-(二甲基胺基)乙基-甲基-胺基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基]苯基]丙-2-烯醯胺，其具有以下結構。
Figure 02_image011
(奧希替尼) 奧希替尼及奧希替尼製備方法的說明可以在國際專利申請 WO2013/014448 中找到，其內容藉由引用方式全文併入本文。
奧希替尼可能以甲磺酸鹽 N-[2-[2-(二甲基胺基)乙基-甲基-胺基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基]苯基]丙-2-烯醯胺甲磺酸鹽的形式存在。奧希替尼甲磺酸亦稱為 TAGRISSO®。奧希替尼甲磺酸適用於轉移性 NSCLC 成年患者的一線治療，該患者的腫瘤具有 EGFR 外顯子 19 缺失或外顯子 21 L858R 突變；用於轉移性 EGFR T790M 突變陽性 NSCLC 成年患者的治療，該患者的疾病在 EGFR TKI 治療時或治療後具有進展；或作為腫瘤切除後 NSCLC 成年患者的輔助治療，該患者的腫瘤具有 EGFR 外顯子 19 缺失或外顯子 21 L858R 突變。奧希替尼有 40 mg 及 80 mg (以游離鹼表示) 片劑，每日口服一次。
在一些實施例中，該醫藥組成物、治療方法或套組中的 EGFR 抑制劑為波齊替尼。波齊替尼為第二代泛-EGFR/HER 抑制劑；參見， 例如，Nam 等人 (2011) Cancer Lett.28:302(2):155-65；Cha 等人 (2012) Int J Cancer 130(10),2445-2454。波齊替尼在化學上被描述為 1-[4-[4-(3,4-二氯-2-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]氧-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮，其具有以下結構。
Figure 02_image013
(波齊替尼) 波齊替尼及波齊替尼製備方法的說明可以在標題為「Amide Derivative for Inhibiting the Growth of Cancers Cells」的美國專利號 8188102 中找到，其內容藉由引用方式全文併入本文。正在臨床試驗 (諸如 NCT03066206、NCT03744715 及 NCT02659514) 中對乳癌及/或 NSCLC 患者評估波齊替尼。
在一些實施例中，該醫藥組成物、治療方法或套組中的 EGFR 抑制劑為羅西替尼。羅西替尼為第三代不可逆 EGFR TKI，其專門靶向 EGFR 的突變形式，例如 T790M；參見， 例如，Walter 等人 (2013) Cancer discov。3(12):1404-15。羅西替尼在化學上被描述為 N-[3-[[2-[4-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]胺基]苯基]丙-2-烯醯胺，其具有以下結構。
Figure 02_image015
(羅西替尼) 羅西替尼及羅西替尼製備方法的說明可以在標題為「Heterocyclic Compounds and Uses Itsof」的美國專利申請 US2012/0149687 中找到，其內容藉由引用方式全文併入本文。已經在臨床試驗中 (諸如 NCT02147990、NCT02322281、NCT0218630 及 NCT01526928) 對 NSCLC 患者評估了羅西替尼。
在一些實施例中，該醫藥組成物、治療方法或套組中的 EGFR 抑制劑為 TAS-6417。TAS-6417 (亦稱為 CLN-081) 為第三代口服有效、廣譜 EGFR 突變抑制劑，具有抗 Ex20ins、exon19del、L858R、T790M、G719X、L861Q 及 S768I 突變的活性；參見， 例如，Hasko 等人 (2018) Mol Cancer Ther 17(8):1648-1658；Udagawa 等人 (2019) Mol Cancer Res. 17(11):2233-2243。TAS-6417 在化學上被描述為 N-[外消旋-(8S)-4-胺基-6-甲基-5-(3-喹啉基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪 (indolizin)-8-基]丙-2-烯醯胺，其具有以下結構。
Figure 02_image017
(TAS-6417) TAS-6417 及製備 TAS-6417 製備方法的說明可以在標題為「Novel Quinoline-Substituted Compound」的國際專利申請 WO2015/025936 中找到，其內容藉由引用方式全文併入本文。正在 1/2a 期臨床試驗 (見 NCT04036682) 中對 NSCLC 患者評估 TAS-6417。
在一些實施例中，醫藥組成物、治療方法或套組中的 EGFR 抑制劑為 WZ-4002。WZ-4002 為針對 EGFR L858R/T790M 的第三代突變選擇性 EGFR 抑制劑；參見， 例如Zhou 等人 (2009) Nature 462(7276),1070-1074；Sakuma 等人 (2012) Lab Invest. 92(3),371-383；及 Zannetti 等人 (2012) J Nucl Med.53(3),443-450。WZ-4002 在化學上被描述為 N-[3-[5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺基]嘧啶-4-基]氧苯基]丙-2-烯醯胺，其具有以下結構。
Figure 02_image019
(WZ-4002) WZ-4002 及 WZ-4002 製備方法的說明可以在標題為「EGFR I​​nhibitors and Methods of Treating Disorders」的國際專利申請 WO2010/129053 中找到，其內容藉由引用方式全文併入本文。
在一些實施例中，該第一療法包含選自由以下所組成之群組的 EGFR 抑制劑：來那替尼 (HKI-272 或 PB272)、埃克替尼 (BPI-2009)、奧莫替尼 (Olita)、納考替尼 (ASP8273)、PF-06747775、阿維替尼、塔索替尼、PF-06459988、特塞瓦替尼 (SL647、EXEL-7647 及 KD-019)、曲思替尼、WZ-3146、WZ8040、CNX-2006、EI045、布加替尼、凡德他尼 (Caprelsa)、去甲斑蝥素、CL-387785 (EKI-785)、卡奈替尼、利菲拉非尼 (BGB-283)、AZ5104、AST-1306、AEE788、培利替尼、PD153035、CUDC-101、沙普替尼 (AZD8931) 及拉帕替尼 (Tykerb)。 PERK 活化劑
在一些實施例中，該第二療法包含顯示 EIF-2 激酶( 例如，eIF2α 激酶)活化活性 (諸如 ISR 活化劑 ( 例如，PERK、GCN2、PKR 及/或 HRI 活化劑)) 的任何藥劑。在一些實施例中，該第二療法中之藥劑增加 elF2α 之磷酸化。在一些實施例中，該第二療法中之藥劑促進 ATF4 基因之表現。在一些實施例中，該第二療法中之藥劑為 PERK 活化劑 ( 例如 .，IPA、MK-28、CCT-020312 及 DHBDC)。在一些實施例中，該 PERK 活化劑選擇性地跨 GCN2、PKR 或 HRI 活化 PERK。在一些實施例中，該 PERK 活化劑活化 PERK、GCN2、PKR、HRI、或其任意組合。在一些實施例中，該第二療法包含 PERK 活化劑，該 PERK 活化劑選自由以下所組成之群組：1-(4-((4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-3-(4-(甲硫基)苯基)脲 (IPA)、4-[(E)-[(4,6-二苯基嘧啶-2-基)-甲基-亞肼基]甲基]苯-1,2-二醇 (MK-28)、3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤-6-基)-5,7-二羥基-4H-𠳭唏-4-酮 (DHBDC)、6-溴-3-[3-(4-溴苯基)-2-[3-(二乙基胺基)丙醯基]-3,4-二氫吡唑-5-基]-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 (CCT-020312)、及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該 PERK 活化劑為 CCT020312。CCT020312 為選擇性 EIF2AK3/PERK 活化劑，參見， 例如，Stockwell 等人 (2012) PloS One.7(1):e28568 及國際專利申請 WO 2016/024010，其內容藉由引用方式全文併入本文。CCT020312 在化學上被描述為 6-溴-3-[3-(4-溴苯基)-2-[3-(二乙基胺基)丙醯基]-3,4-二氫吡唑-5-基]-4-苯基-1H-喹啉-2-酮，其具有以下化學結構
Figure 02_image021
(CCT020312)。 CCT020312 商購獲得為黃白色固體 (MilliporeSigma，CAS 號 324759-76-4)。
在一些實施例中，該醫藥組成物、治療方法或套組中的 PERK 活化劑為 MK-28。MK-28 為選擇性 PERK 活化劑，參見， 例如， Ganz 等人 (2020) Sci Rep.10(1):6875。MK-28 在化學上被描述為 4-[(E)-[(4,6-二苯基嘧啶-2-基)-甲基-肼]甲基]苯-1,2-二醇，其具有以下結構。
Figure 02_image023
(MK-28) MK-28 公開於國際專利申請 WO 2017/216792，其內容藉由引用方式全文併入本文。MK-28 及 MK-28 製備方法的說明， 例如，可在上述參考文獻第 46 頁化合物 3 MK-28 的合成中找到。MK-28 亦可以粉末的形式商購獲得 (MedChemExpress, CAS No. 864388-65-8)。
在一些實施例中，該醫藥組成物、治療方法或套組中的 PERK 活化劑為 DHBDC。DHBDC 為 PKR 及 PERK 的雙活化劑，參見， 例如，Bai, H.等人 (2013) ChemBioChem 14, 1255，標題為「Dual Activators of Protein Kinase R (PKR) and Protein Kinase R-Like Kinase (PERK) Identify Common and Divergent Catalytic Target」。DHBDC 在化學上被描述為 3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤-6-基)-5,7-二羥基-4H-𠳭唏-4-酮，其具有結構式：
Figure 02_image025
(DHBDC) DHBDC 可以粉紅色粉末的形式商購獲得 (MilliporeSigna，CAS No. 101068-35-3)。
在一些實施例中，該醫藥組成物、治療方法或套組中的 PERK 活化劑為 IPA。IPA 為 PERK 活化劑，在化學上被描述為 1-(4-((4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-3-(4-(甲硫基)苯基)脲，其具有以下結構。
Figure 02_image027
(IPA) IPA 公開於 Mendez 等人 (2015) eLife 4:e05434，標題為「Endoplasmic Reticulum Stress-Independent Activation of Unfolded Protein Response Kinases by a Small Molecule ATP-Mimic」，其內容藉由引用方式全文併入本文。IPA 及 IPA 製備方法的說明， 例如，可在上述參考文獻第 21 頁 cmp6 (IPA) 的合成中找到。 方法
本文提供了用 EGFR 抑制劑與 PERK 活化劑之組合治療有需要之個體的癌症之方法。在一些實施例中，治療有需要之個體的癌症包含將治療有效量之 (i) 包含 EGFR 抑制劑的第一療法及 (ii) 包含 PERK 活化劑的第二療法之組合投予該個體。在一些實施例中，該第一療法及第二療法具有協同效應。在一些實施例中，該第一療法及第二療法至少具有累加效應。在一些實施例中，該 PERK 活化劑與 EGFR 抑制劑的組合導致 EGFR 抑制劑的效力。在一些實施例中，該 PERK 活化劑與 EGFR 抑制劑的組合導致 ER 蛋白加工基因之表現增加。如在臨床背景中理解，包含 EGFR 抑制劑的藥物、化合物或醫藥組成物的治療有效劑量可以與包含一種或多種活化 PERK 的化合物之另一種藥物、化合物或醫藥組成物聯合而達成 ( 例如，CCT-020312、MK-28、IPA 或 DHBDC)。因此，在投予一種或多種治療劑之背景中可慮及治療有效量，並且若單一藥劑與一種或多種其他藥劑聯合而可達成或已達成所欲結果，則該單一藥劑可視為以治療有效量給出。本發明的組合療法中的化合物可以使用相同或不同的投予途徑為每個化合物依序、同時或連續地投予。因此，組合療法的治療有效量包括當依序、同時或連續地投予時產生所需結果的第一療法的量及第二療法的量。由於化合物的聯合作用 ( 例如，累加或協同效應)，任何共同投予的化合物的適宜劑量可以視情況降低。
在一些實施例中，所公開的化合物及其任意組合，用作治療活性物質。
在一些實施例中，所公開的化合物及其任意組合，用於癌症的治療性及/或預防性治療。
在一些實施例中，所公開的化合物及其任意組合，用於製備用於癌症的治療性治療之藥物。
在一些實施例中，所公開的化合物及其任意組合，用於癌症的治療性治療。
在一個態樣中，本揭示涉及包含一種或多種 EGFR 抑制劑及一種或多種 PERK 活化劑之組合，在製備用於治療有需要之個體的癌症之藥物中的用途。
在一個態樣中，本揭示涉及一種組成物，其包含：(i) 一種或多種 EGFR 抑制劑；及 (ii) 一種或多種用於治療癌症的 PERK 活化劑。
在多種實施例中，與單獨投予任一種療法相比，使用第一療法與第二療法之組合的治療可導致累加或甚至協同 ( 例如，大於累加) 結果。例如，如果藥劑「A」導致細胞存活率降低 10 倍，並且藥劑「B」導致細胞存活率降低 10 倍，則該等效應的 (非協同) 總及將導致細胞存活率降低 20 倍。實際上，如果藥劑 A 及 B 的組合導致細胞存活率的下降大於 20 倍，則它們的聯合效應將被認為係協同的。
在一些實施例中，與通常用於個體治療的量相比，較低量的每種醫藥活性化合物被用作組合療法的一部分。較佳地，與單獨使用任何個體化合物相比，使用組合療法獲得相同或更大的治療益處。在一些實施例中，與通常用於個體治療的量相比，在組合療法中使用更小量 ( 例如，較低劑量或較低頻率給藥排程) 的醫藥活性化合物達成相同或更大的治療益處。較佳地，使用少量醫藥活性化合物導致與化合物相關的一種或多種副作用的數量、嚴重程度、頻率或持續時間減少。在一些實施例中，該第二療法或聯合療法的量為足以增加該 EGFR 抑制劑的效力的量。在一些實施例中，該第一療法、第二療法或聯合療法的量為足以增加個體中 ER 蛋白加工基因之表現的量。
為了達成治療，與未使用 PERK 活化劑投予 PERK 抑制劑相比，當使用PERK 活化劑投予時，EGFR 抑制劑的量 ( 例如，治療有效量) 可能會降低 ( 例如，較低的劑量及/或較低頻率投予)。在一些實施例中，當與 PERK 活化劑一起投予時，EGFR 抑制劑的治療有效量可以為單一療法中之次有效量 (sub-efficacious amount) ( 例如，僅包含 EGFR 抑制劑的療法)。
EGFR 抑制劑的效力可以藉由包括但不限於臨床前及/或臨床評估、使用純化酶之 體外測定、基於細胞之測定、動物模型或人體測試的方法進行測定。臨床評估可能包括藉由獨立檢討委員會 (IRC) 根據 RECIST v1.1 評估的無惡化存活期 (PFS)、整體反應率 (ORR)、反應持續時間 (DOR) 及整體存活期 (OS)。基於細胞之評估可能包括細胞存活率、細胞增生、集落形成、細胞毒性、細胞抑制、誘導細胞凋亡及細胞週期停滯。EGFR 抑制劑的效力可以在 EGFR 抑制劑治療、PERK 活化劑治療或其組合後進行評估 ( 例如，藉由細胞存活率的降低)。
在一些實施例中，該第一療法包含選自由以下所組成之群組的 EGFR 抑制劑：阿法替尼、達克替尼、厄洛替尼、吉非替尼、納扎替尼、奧希替尼、波齊替尼、羅西替尼、TAS-6417、WZ-4002、及其醫藥上可接受之鹽，並且第二療法療法包含選自由以下所組成之群組的 PERK 活化劑：IPA、MK-28 DHBDC、CCT-020312、及其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該第一療法包含選自由以下所組成之群組的 EGFR 抑制劑：阿法替尼、達克替尼、厄洛替尼、吉非替尼、納扎替尼、奧希替尼、波齊替尼、羅西替尼、TAS-6417、WZ-4002、及其醫藥上可接受之鹽，並且第二療法療法包含 IPA、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該第一療法包含選自由以下所組成之群組的 EGFR 抑制劑：阿法替尼、達克替尼、厄洛替尼、吉非替尼、納扎替尼、奧希替尼、波齊替尼、羅西替尼、TAS-6417、WZ-4002、及其醫藥上可接受之鹽，並且第二療法療法包含 MK-28、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該第一療法包含選自由以下所組成之群組的 EGFR 抑制劑：阿法替尼、達克替尼、厄洛替尼、吉非替尼、納扎替尼、奧希替尼、波齊替尼、羅西替尼、TAS-6417、WZ-4002、及其醫藥上可接受之鹽，且第二療法療法包含 DHBDC、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該第一療法包含選自由以下所組成之群組的 EGFR 抑制劑：阿法替尼、達克替尼、厄洛替尼、吉非替尼、納扎替尼、奧希替尼、波齊替尼、羅西替尼、TAS-6417、WZ-4002、及其醫藥上可接受之鹽，且第二療法療法包含 CCT-020312、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該第一療法為第一代 EGFR TKI ( 例如，厄洛替尼、吉非替尼及其醫藥上可接受之鹽)，並且第二療法包含 PERK 活化劑 ( 例如，IPA、MK -28 DHBDC、CCT-020312、及其醫藥上可接受之鹽)。在一些實施例中，該第一療法為第二代 EGFR TKI ( 例如，阿法替尼、波齊替尼、達克替尼及其醫藥上可接受之鹽)，並且第二療法包含 PERK 活化劑 ( 例如，IPA、MK -28 DHBDC、CCT-020312、及其醫藥上可接受之鹽)。在一些實施例中，該第一療法為第三代 EGFR TKI ( 例如，奧希替尼、羅西替尼、納扎替尼、WZ-4002、TAS-6417、及其醫藥上可接受之鹽)，並且第二療法包含 PERK 活化劑 ( 例如，IPA、MK -28 DHBDC、CCT-020312、及其醫藥上可接受之鹽)。
在實施例中，向個體投予的第一療法的量及第二療法的量以 1:1 至 1:10、1:2 至 1:20、1:10 至 1:100、1:20 至 1:200、1:50 至 1:500、1:200 至 1:2000、or 1:500 至 1:5000 的莫耳比存在。在一些實施例中，套組中第一療法的量及第二療法的量以 10:1 至 1:100、5:1 至 1:200、1:1 至 1:1000、1:2 至 1:2000、1:5 至 1:5000、1:20 至 1:20000、or 1:50 至 1:50000 的莫耳比存在。
在一些實施例中，同時投予第一及第二療法，時間間隔不超過 5 分鐘 (諸如不超過約 1、2、3 或 4 分鐘中的任一者)。當該化合物同時投予時，第一療法及第二療法可包含在相同的組成物 ( 例如，包含 EGFR 抑制劑及 PERK 活化劑兩者的組成物) 中或單獨的組成物 ( 例如，包含在一種組成物中的 EGFR 抑制劑及包含在另一種組成物中的 PERK 活化劑)。在一些實施例中，依序投予第一及第二療法，時間間隔超過約 5 分鐘 (例如，5 分鐘、15 分鐘、30 分鐘、45 分鐘、1 小時、2 小時、4 小時、6 小時、12 小時、24 小時、48 小時、72 小時、96 小時、1 週、2 週、3 週、4 週、5 週、6 週、8 週或 12 週)。在一些實施例中，該 EGFR 抑制劑在 PERK 活化劑之前投予。在一些實施例中，該 PERK 活化劑在 EGFR 抑制劑之前投予。第一療法或第二療法包含於單獨的組成物中，其可以包含於相同或不同之包裝或套組中。
在一些實施例中，療法可包括一種或多種額外療法 ( 例如，第三抗癌療法)，諸如化學療法、放射療法、手術、標靶治療、免疫療法、激素療法及幹細胞或骨髓移植。在一些實施例中，一種或多種額外療法包含一種或多種抗癌劑，諸如 SHP2 抑制劑、MEK 抑制劑、VEGFR 抑制劑、抗 VEGFR2 抗體、KDR 抗體、AKT 抑制劑、PDK-I 抑制劑、PI3K 抑制劑、c-kit/Kdr 酪胺酸激酶抑制劑、Bcr-Abl 酪胺酸激酶抑制劑、VEGFR2 抑制劑、PDGFR-β 抑制劑、KIT 抑制劑、Flt3 酪胺酸激酶抑制劑、PDGF 受體家族抑制劑、Flt3 酪胺酸激酶抑制劑、RET 酪胺酸激酶受體抑制劑、VEGF-3 受體拮抗劑、Raf 蛋白激酶抑制劑、血管生成抑制劑、Erb2 抑制劑、mTOR 抑制劑、IGF-IR 抗體、NFkB 抑制劑、蛋白酶體抑制劑、化學療法藥劑或葡萄糖還原劑。在一些實施例中，該第三療法包含一種或多種化療劑 ( 例如，吉西他濱)。在一些實施例中，該第三療法包含一種或多種 SHP2 抑制劑 ( 例如，TNO155)。 癌症
在本發明之多種實施例中，癌症包括但不限於上皮癌、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤及白血病。該等癌症的更具體的實例包括但不限於鱗狀細胞癌、肺癌 (包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌)、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌 (gastric/stomach cancer) (包括胃腸道癌)、胰臟癌、神經膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝臟癌 (liver cancer)、膀胱癌、肝癌、乳癌、大腸癌、大腸直腸癌、子宮內膜或子宮癌、唾液腺癌、腎臟或腎癌、肝癌、前列腺癌、陰門癌、甲狀腺癌、肝癌 (hepatic carcinoma) 和各種類型的頭頸癌、以及 B 細胞淋巴瘤 (包括低級別/濾泡性非何杰金氏淋巴癌 (NHL)；小淋巴球 (SL) NHL；中級別/濾泡性 NHL；中級別瀰漫性 NHL；高級別免疫母細胞 NHL；高級別淋巴母細胞 NHL；高級別小無裂細胞 NHL；大型疾病 NHL；套細胞淋巴瘤；AIDS 相關淋巴瘤；及華氏巨球蛋白血症)；慢性淋巴球性白血病 (CLL)、急性淋巴母細胞性白血病 (ALL)、毛細胞白血病、慢性骨髓母細胞性白血病及移植後淋巴增生性疾病 (PTLD)，以及與母斑症有關的異常血管增生、水腫 (諸如與腦腫瘤相關的)、或 Meigs 氏症候群。癌症的實例可包括任何上述癌症類型的原發腫瘤或源自任何上述癌症類型的第二位點處的轉移性腫瘤。
在一些實施例中，癌症與 EGFR 激酶的過度表現有關。與 EGFR 激酶的過度表現相關之癌症包括，但不限於乳癌、肺癌、大腸直腸癌、卵巢癌、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸癌、神經膠質母細胞瘤及星形細胞瘤。與 EGFR 激酶的過度表現相關之癌症可能是亦可能不是 EGFR 突變型癌症。在一些實施例中，與 EGFR 激酶的過度表現相關之癌症為 EGFR 突變型癌症。在一些實施例中，與 EGFR 激酶的過度表現相關之癌症不是 EGFR 突變型癌症。
當個體係經診斷有癌症 ( 例如，EGFR 突變型癌症) 時，可以進一步測試該個體以確定是否存在一種或多種 EGFR 突變 ( 例如，exl9del、L858R、L861Q、T790M、C797S、C797G、T854A、D761Y、L747S、G719X、L861X、V8343I、V769M、ex20ins 及 A871E)。例如，可能需要進一步測試經診斷有 NSCLC 的個體以確定 NSCLC 是否與任何 EGFR 突變相關，諸如 EGFR 外顯子 19 缺失、外顯子 21 L858R 突變及/或 T790M 突變。在一些實施例中，需要治療之個體係經診斷有 NSCLC、前列腺癌、乳癌、胰臟癌或大腸癌。在一些實施例中，該個體係經診斷有 NSCLC，其中該 NSCLC 為轉移性 NSCLC 或局部晚期 NSCLC。在一些實施例中，該個體係經診斷有 EGFR 外顯子 19 缺失陽性 NSCLC 或外顯子 21 L858R 突變陽性 NSCLC。在一些實施例中，該個體係經診斷有 EGFR T790M 突變陽性 NSCLC。在一些實施例中，該個體為人。在一些實施例中，該個體為成年人。在一些實施例中，該個體為老年人。在一些實施例中，該個體為少年。 組成物
本文所述之一種或多種化合物 (諸如第一療法及/或第二療法) 可藉由將一種或多種化合物作為活性成分與本領域中已知的藥理學上可接受之載劑組合，用於製備組成物 (諸如醫藥組成物)。根據系統的治療形式 ( 例如，透皮貼劑與口服錠劑)，該載劑可以為多種形式。此外，藥物製劑可包含一種或多種賦形劑，諸如防腐劑、增溶劑、穩定劑、再潤濕劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑、用於例如調節滲透壓的鹽、緩衝劑、包衣劑及抗氧化劑。可以在 例如， Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA，第 20 th版 (2000) 中找到合適的賦形劑，其內容藉由引用方式併入本文。包含組合療法的製劑還可包含具有有價值的治療特性的其他物質。可以將組合療法中的醫藥活性化合物製備為相同或不同組成物的一部分來一起或分開投予。治療形式可以藉由常規標準劑量進行表示，並且可以藉由已知的製藥方法進行製備。由於化合物的聯合作用 ( 例如，累加或協同效應)，任何共同投予的化合物的適宜劑量可以視情況降低。
在實施例中，組成物中第一療法的量及第二療法的量以 1:1 至 1:10、1:2 至 1:20、1:10 至 1:100、1:20 至 1:200、1:50 至 1:500、1:200 至 1:2000 或 1:500 至 1:5000 的莫耳比存在。在一些實施例中，組成物中第一療法的量及第二療法的量以 10:1 至 1:100、5:1 至 1:200、1:1 至 1:1000、1:2 至 1:2000、1:5 至 1:5000、1:20 至 1:20000 或 1:50 至 1:50000 的莫耳比存在。
在一些實施例中，該醫藥組成物中第一療法、第二療法或聯合療法的量為足以增加該 EGFR 抑制劑效力的量。在一些實施例中，與治療前同一個體的相應效力相比，或與未接受組合療法的其他個體的相應效力相比，該EGFR 抑制劑效力增加至少 10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、500%、800%、1000%、1500%、2000% 及 3000%。在一些實施例中，該醫藥組成物中的第一療法、第二療法或聯合療法的量為足以產生所需治療結果 ( 例如，降低癌症的嚴重程度或持續時間、穩定癌症的嚴重程度、或消除癌症的一種或多種症狀)。在多種實施例中，當向經診斷有癌症 ( 例如，NSCLC、前列腺癌、乳癌、大腸癌及胰臟癌) 的個體投予時，醫藥組成物中的第一療法、第二療法或聯合療法的量足以治療癌症。
組合療法的第一及第二化合物可以與醫藥上可接受之載劑組合以產生醫藥組成物。在一些實施例中，該醫藥組成物包括包含 EGFR 抑制劑的第一療法、包含 PERK 活化劑 ( 例如，IPA、MK-28、DHBDC、CCT-020312、及其醫藥上可接受之鹽) 的第二療法、及醫藥上可接受之載劑。在一些實施例中，該醫藥組成物之第一療法包含選自由以下所組成之群組的 EGFR 抑制劑：阿法替尼、達克替尼、厄洛替尼、吉非替尼、納扎替尼、奧希替尼、波齊替尼、羅西替尼、TAS-6417、WZ-4002、及其醫藥上可接受之鹽，並且第二療法療法包含選自由以下所組成之群組的 PERK 活化劑：IPA、MK-28 DHBDC、CCT-020312、及其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該醫藥組成物之第一療法包含選自由以下所組成之群組的 EGFR 抑制劑：阿法替尼、達克替尼、厄洛替尼、吉非替尼、納扎替尼、奧希替尼、波齊替尼、羅西替尼、TAS-6417、WZ-4002、及其醫藥上可接受之鹽，並且第二療法療法包含 IPA、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該醫藥組成物之第一療法包含選自由以下所組成之群組的 EGFR 抑制劑：阿法替尼、達克替尼、厄洛替尼、吉非替尼、納扎替尼、奧希替尼、波齊替尼、羅西替尼、TAS-6417、WZ-4002、及其醫藥上可接受之鹽，並且第二療法療法包含 MK-28、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組成物之第一療法包含選自由以下所組成之群組的 EGFR 抑制劑：阿法替尼、達克替尼、厄洛替尼、吉非替尼、納扎替尼、奧希替尼、波齊替尼、羅西替尼、TAS-6417、WZ-4002、及其醫藥上可接受之鹽，且第二療法療法包含 DHBDC、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該醫藥組成物之第一療法包含選自由以下所組成之群組的 EGFR 抑制劑：阿法替尼、達克替尼、厄洛替尼、吉非替尼、納扎替尼、奧希替尼、波齊替尼、羅西替尼、TAS-6417、WZ-4002、及其醫藥上可接受之鹽，且第二療法療法包含 CCT-020312、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該醫藥組成物之第一療法為第一代 EGFR TKI ( 例如，厄洛替尼、吉非替尼及其醫藥上可接受之鹽)，並且第二療法包含 PERK 活化劑 ( 例如，IPA、MK -28 DHBDC、CCT-020312、及其醫藥上可接受之鹽)。在一些實施例中，該醫藥組成物之第一療法為第二代 EGFR TKI ( 例如，阿法替尼、波齊替尼、達克替尼及其醫藥上可接受之鹽)，並且第二療法包含 PERK 活化劑 ( 例如，IPA、MK -28 DHBDC、CCT-020312、及其醫藥上可接受之鹽)。在一些實施例中，該醫藥組成物之第一療法為第三代 EGFR TKI ( 例如，奧希替尼、羅西替尼、納扎替尼、WZ-4002、TAS-6417、及其醫藥上可接受之鹽)，並且第二療法包含 PERK 活化劑 ( 例如，IPA、MK -28 DHBDC、CCT-020312、及其醫藥上可接受之鹽)。
在一些實施例中，該組成物可包括包含 EGFR 抑制劑的第一療法之單位劑型及包含 PERK 活化劑 ( 例如，IPA、MK-28、DHBDC、CCT-020312、及其醫藥上可接受之鹽) 的第二療法之單位劑型。第一療法的一種或多種單位劑型中的化合物、第二療法的一種或多種單位劑型中的化合物及/或其組合的一種或多種單位劑型中的化合物，可以以治療有效量存在來治療癌症 ( 例如，NSCLC、前列腺癌、乳癌、大腸癌及胰臟癌)。在實施例中，第一療法的化合物以治療有效量之單一單位劑型存在以治療癌症 ( 例如，NSCLC、前列腺癌、乳癌、大腸癌及胰臟癌)。在實施例中，第二療法的化合物以治療有效量之單一單位劑型存在以治療癌症 ( 例如，NSCLC、前列腺癌、乳癌、大腸癌及胰臟癌)。
在一些態樣中，本揭示的組合及組成物與一種或多種其他治療劑組合使用，用於治療癌症的組合療法 ( 例如，NSCLC、前列腺癌、乳癌、大腸癌及胰臟癌)。在再一態樣中，本揭示的組合及組成物用於治療 NSCLC 的組合療法。 套組
本發明進一步提供了包含一種或多種如本文所述的化合物的套組。套組可以使用本文公開的任何化合物及使用說明。在一些實施例中，該套組包括包含 EGFR 抑制劑的第一療法及包含 PERK 活化劑的第二療法。套組可用於本文所述之任何一種或多種用途，並且因此可包含用於任何一種或多種所陳述用途的說明 ( 例如，治療癌症)。
在多種實施例中，該套組包括 EGFR 抑制劑 ( 例如，第一代 EGFR TKI、第二代 EGFR TKI、第三代 EGFR TKI、第四代 EGFR TKI、可逆 EGFR TKI 或不可逆 EGFR TKI)。EGFR 抑制劑為小分子 EGFR TKI，其中該 EGFR TKI 可以為任何可接受之單位劑型。在一些實施例中，套組包括 PERK 活化劑。該 PERK 活化劑為 1-(4-((4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-3-(4-(甲硫基)苯基)脲 (IPA)、4-[(E)-[(4,6-二苯基嘧啶-2-基)-甲基-亞肼基]甲基]苯-1,2-二醇 (MK-28)、3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤-6-基)-5,7-二羥基-4H-𠳭唏-4-酮 (DHBDC)、6-溴-3-[3-(4-溴苯基)-2-[3-(二乙基胺基)丙醯基]-3,4-二氫吡唑-5-基]-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 (CCT-020312)、或任何其醫藥上可接受之鹽。
在實施例中，套組的 EGFR 抑制劑係選自由以下所組成之群組：阿法替尼、達克替尼、厄洛替尼、吉非替尼、納扎替尼、奧希替尼、波齊替尼、羅西替尼、TAS-6417、WZ-4002、及其醫藥上可接受之鹽，並且第二療法療法包含選自由以下所組成之群組的 PERK 活化劑：IPA、MK-28 DHBDC、CCT-020312、及其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，套組的 EGFR 抑制劑係選自由以下所組成之群組：阿法替尼、達克替尼、厄洛替尼、吉非替尼、納扎替尼、奧希替尼、波齊替尼、羅西替尼、TAS-6417、WZ-4002、及其醫藥上可接受之鹽，並且 PERK 活化劑包含 IPA、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，套組的 EGFR 抑制劑係選自由以下所組成之群組：阿法替尼、達克替尼、厄洛替尼、吉非替尼、納扎替尼、奧希替尼、波齊替尼、羅西替尼、TAS-6417、WZ-4002、及其醫藥上可接受之鹽，並且 PERK 活化劑包含 MK-28、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，套組的 EGFR 抑制劑係選自由以下所組成之群組：阿法替尼、達克替尼、厄洛替尼、吉非替尼、納扎替尼、奧希替尼、波齊替尼、羅西替尼、TAS-6417、WZ-4002、及其醫藥上可接受之鹽，且 PERK 活化劑包含 DHBDC、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，套組的 EGFR 抑制劑係選自由以下所組成之群組：阿法替尼、達克替尼、厄洛替尼、吉非替尼、納扎替尼、奧希替尼、波齊替尼、羅西替尼、TAS-6417、WZ-4002、及其醫藥上可接受之鹽，並且 PERK 活化劑包含 CCT-020312、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該套組包含第一代 EGFR TKI ( 例如，厄洛替尼、吉非替尼、及其醫藥上可接受之鹽) 及 PERK 活化劑 ( 例如，IPA、MK -28 DHBDC、CCT-020312、及其醫藥上可接受之鹽)。在一些實施例中，該套組包含第二代 EGFR TKI ( 例如，阿法替尼、波齊替尼、達克替尼、及其醫藥上可接受之鹽) 及 PERK 活化劑 ( 例如，IPA、MK -28 DHBDC、CCT-020312、及其醫藥上可接受之鹽)。在一些實施例中，該套組包含第三代 EGFR TKI ( 例如，奧希替尼、羅西替尼、納扎替尼、WZ-4002、TAS-6417、及其醫藥上可接受之鹽) 及 PERK 活化劑 ( 例如，IPA、MK -28 DHBDC、CCT-020312、及其醫藥上可接受之鹽)。
在實施例中，套組中第一療法的量及第二療法的量以 1:1 至 1:10、1:2 至 1:20、1:10 至 1:100、1:20 至 1:200、1:50 至 1:500、1:200 至 1:2000 或 1:500 至 1:5000 的莫耳比存在。在一些實施例中，套組中第一療法的量及第二療法的量以 10:1 至 1:100、5:1 至 1:200、1:1 至 1:1000、1:2 至 1:2000、1:5 至 1:5000、1:20 至 1:20000、or 1:50 至 1:50000 的莫耳比存在。
在一些實施例中，套組中的第一療法、第二療法或聯合療法的量為足以增加該 EGFR 抑制劑效力的量。在一些實施例中，與治療前同一個體的相應效力相比，或與未接受組合療法的其他個體的相應效力相比，該 EGFR 抑制劑效力增加至少或約 10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、500%、800%、1000%、1500%、2000% 及 3000%。在一些實施例中，套組中的第一療法、第二療法或聯合療法的量為足以產生所需治療結果 ( 例如，降低癌症的嚴重程度或持續時間、穩定癌症的嚴重程度、或消除癌症的一種或多種症狀)。在多種實施例中，當向易患及/或可能患癌症 ( 例如，NSCLC、前列腺癌、乳癌、大腸癌及胰臟癌) 的個體投予時，套組中的第一療法、第二療法或聯合療法的量足以預防及減少癌症的一種或多種未來症狀的嚴重程度。
套組通常包含合適的包裝。套組可包含一個或多個容器，其包含如本文所述之任何化合物。合適的包裝包括但不限於小瓶、瓶、廣口瓶、柔性包裝 ( 例如，塑料袋) 等。可將每種組分 (如果有多於一種組分) 包裝在單獨的容器中，或者在允許交叉反應和儲存期限的情況下將一些組分組合在一個容器中。套組可以視情況提供額外的組分，諸如緩衝劑。
套組可以視情況包括一組與本發明方法 ( 例如，治療癌症) 的組分的用途有關的說明，儘管包含說明的電子存儲媒體 ( 例如，磁碟或光碟) 亦可接受，但通常為書面說明。套組中包含的說明通常包括有關組分及彼等對個體投予的信息，諸如有關劑量、給藥排程及投予途徑的信息。
容器可以為單位劑型、散裝包裝 ( 例如、多劑量包裝) 或亞單位劑量。例如，可以提供包含足夠劑量的 EGFR 抑制劑及/或 PERK 活化劑的套組，以在延長的時間段內為個體提供有效治療，諸如 1 週、2 週、3 週、4 週、6 週、8 週、3 個月、4 個月、5 個月、7 個月、8 個月、9 個月、或更長時間。套組還可包括多單位劑量的化合物及使用說明，並且包裝的數量足以在藥房 ( 例如，醫院藥房及組合藥房) 中儲存及使用。 實例 實例 1.EGFR 抑制劑與 PERK 活化劑組合的協同效應
將 PC9 細胞重複接種至 96 孔盤中，使其附著隔夜。第二天，將細胞用指示濃度之指示化合物或化合物組合處理。使用 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega, G7572) 在處理後 72 小時測量細胞存活期。對於單一藥劑活性及相對於 DMSO 處理的對照的組合 (如表 1A 及 1B 中所示)，確定了細胞存活率下降倍數的量。使用 Microsoft Excel 確定生物學三重複之平均值 (μ) 及標準偏差 (σ)。測試的 PERK 活化劑濃度如表 2 所示。測試的 EGFR 抑制劑濃度如表 3 所示。如表 1A 及 1B 所示，在至少一種 EGFR 抑制劑的測試濃度中，通過 EGFR 抑制劑及 PERK 活化劑的測試組合，觀察到了以細胞存活率降低倍數測量的協同效應。 表 1A
DMSO 低 EGFRi 高 EGFRi CCT-020312 CCT-020312 + 低 EGFRi CCT-020312 + 高 EGFRi DHBDC DHBDC + 低 EGFRi DHBDC + 高 EGFRi
阿法替尼 μ 1.0 11.7 14.7 3.4 570.6 1165.6 2.5 64.4 66.6
σ 0.07 0.8 0.9 0.2 117.3 104.0 0.3 5.4 2.1
達克替尼 μ 1.0 13.6 14.5 4.6 731.1 1325.3 2.5 66.5 85.2
σ 0.05 1.0 1.2 0.5 144.8 263.1 0.1 5.5 3.9
厄洛替尼 μ 1.0 9.8 17.5 3.9 638.2 1836.9 2.5 42.2 87.5
σ 0.04 1.3 2.0 0.1 43.3 604.2 0.5 3.2 25.3
吉非替尼 μ 1.0 5.2 16.3 4.1 351.9 1807.7 2.7 24.1 95.7
σ 0.04 0.7 1.6 0.2 84.1 692.7 0.1 2.3 6.8
納扎替尼 μ 1.0 6.3 15.0 3.4 255.4 1514.1 2.5 25.8 53.6
σ 0.06 0.3 1.1 0.5 61.3 217.0 0.2 1.4 5.0
奧希替尼 μ 1.0 2.1 12.6 3.2 38.4 836.5 2.3 13.6 64.2
σ 0.07 0.1 1.1 0.3 5.5 136.7 0.1 0.2 23.3
波齊替尼 μ 1.0 14.3 15.4 4.2 716.9 1168.4 2.8 74.1 88.4
σ 0.07 1.1 0.9 0.4 158.4 430.8 0.2 1.1 5.3
羅西替尼 μ 1.0 1.3 7.0 2.9 5.1 446.1 2.4 5.3 88.0
σ 0.10 0.1 0.6 0.2 0.9 95.1 0.2 0.1 8.0
TAS-6417 μ 1.0 10.5 13.6 3.1 505.3 1235.6 2.3 50.9 71.8
σ 0.07 1.0 1.0 0.1 100.3 312.6 0.1 7.1 4.0
WZ-4002 μ 1.0 2.6 13.5 3.8 49.8 1482.6 2.0 13.2 52.0
σ 0.05 0.1 1.0 0.5 6.4 206.5 0.1 0.8 4.8
表 1B
DMSO 低 EGFRi 高 EGFRi IPA IPA + 低 EGFRi IPA + 高 EGFRi MK-28 MK-28 + 低 EGFRi MK-28 + 高 EGFRi
阿法替尼 μ 1.0 11.7 14.7 8.7 78.8 248.5 3.9 110.8 192.0
σ 0.07 0.8 0.9 0.7 9.3 73.5 0.8 16.1 40.8
達克替尼 μ 1.0 13.6 14.5 8.7 79.2 275.2 4.7 170.8 241.8
σ 0.05 1.0 1.2 1.9 5.3 119.1 2.0 38.0 64.7
厄洛替尼 μ 1.0 9.8 17.5 12.7 81.7 1748.0 7.9 250.3 447.1
σ 0.04 1.3 2.0 1.3 24.2 195.9 7.1 6.4 44.5
吉非替尼 μ 1.0 5.2 16.3 13.8 34.1 576.3 5.8 104.9 465.2
σ 0.04 0.7 1.6 1.5 7.9 88.8 2.8 14.5 50.4
納扎替尼 μ 1.0 6.3 15.0 10.1 44.0 205.5 6.6 130.5 421.8
σ 0.06 0.3 1.1 0.6 6.6 54.8 4.2 13.4 43.9
奧希替尼 μ 1.0 2.1 12.6 8.0 9.9 67.3 4.4 72.7 220.3
σ 0.07 0.1 1.1 0.3 2.1 9.9 1.7 15.1 20.6
波齊替尼 μ 1.0 14.3 15.4 10.0 107.6 132.4 5.0 181.5 295.2
σ 0.07 1.1 0.9 1.7 28.7 35.4 2.0 1.6 28.5
羅西替尼 μ 1.0 1.3 7.0 11.6 6.4 142.3 6.4 49.2 268.9
σ 0.10 0.1 0.6 0.7 0.4 42.8 3.4 16.5 39.1
TAS-6417 μ 1.0 10.5 13.6 10.3 72.3 89.5 6.8 158.3 301.6
σ 0.07 1.0 1.0 1.8 7.5 15.0 4.6 19.0 113.1
WZ-4002 μ 1.0 2.6 13.5 6.6 10.3 106.0 5.8 120.3 422.1
σ 0.05 0.1 1.0 0.2 1.8 10.0 3.6 26.6 114.3
表 2
PERK 活化劑 PERK 活化劑 [ ] (µM)
CCT-020312 2
DHBDC 50
IPA 1
MK-28 20
表 3
EGFR 抑制劑 低 [ ] EGFRi (µM) 高 [ ] EGFRi (µM)
阿法替尼 0.01 0.1
達克替尼 0.01 0.1
厄洛替尼 0.1 1
吉非替尼 0.1 1
納扎替尼 0.1 1
奧希替尼 0.01 0.1
波齊替尼 0.01 0.1
羅西替尼 0.1 1
TAS-6417 0.01 0.1
WZ-4002 0.1 1
其他實施例
本申請係指多種授權專利、公開的專利申請案、期刊文章及其他出版物，其中的每一個都藉由引用方式併入本文。
前面已經描述了本揭示的某些非限制性實施例。本領域普通技術人員將理解，在不脫離如所附申請專利範圍中所限定的本揭示之精神或範圍的情況下，可以對本說明書進行各種改變及修改。

Claims (40)

  1. 一種治療有需要之個體的癌症之方法，其包含將治療有效量之 (i) 包含 EGFR 抑制劑的第一療法及 (ii) 包含 PERK 活化劑的第二療法之組合投予該個體。
  2. 如請求項 1 之方法，其中該 PERK 活化劑係選自由以下所組成之群組：1-(4-((4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-3-(4-(甲硫基)苯基)脲 (IPA)、4-[(E)-[(4,6-二苯基嘧啶-2-基)-甲基-亞肼基]甲基]苯-1,2-二醇 (MK-28)、3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤-6-基)-5,7-二羥基-4H-𠳭唏-4-酮 (DHBDC)、6-溴-3-[3-(4-溴苯基)-2-[3-(二乙基胺基)丙醯基]-3,4-二氫吡唑-5-基]-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 (CCT-020312)、及其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項 1 或 2 之方法，其中該 EGFR 抑制劑為小分子 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑 (EGFR TKI)。
  4. 如請求項 1 至 3 中任一項之方法，其中該 EGFR 抑制劑為第一代 EGFR TKI、第二代 EGFR TKI、第三代 EGFR TKI、或第四代 EGFR TKI。
  5. 如請求項 1 至 4 中任一項之方法，其中該 EGFR 抑制劑與 EGFR 酪胺酸激酶域可逆性結合。
  6. 如請求項 1 至 4 中任一項之方法，其中該 EGFR 抑制劑與該 EGFR 酪胺酸激酶域不可逆性結合。
  7. 如請求項 1 至 6 中任一項之方法，其中該 EGFR 抑制劑為野生型 EGFR 及/或 EGFR 的突變形式之抑制劑，其中該 EGFR 的突變形式係外顯子 20 插入、S768I、exl9del、L858R、L861Q、T790M、C797S、C797G、T854A、D761Y、L747S、G719X、L861X、V8343I、V769M、A871E、或其任何組合。
  8. 如請求項 1 至 3 中任一項之方法，其中該 EGFR 抑制劑係選自由以下所組成之群組：外消旋-(E)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-[外消旋-(3S)-四氫呋喃-3-基]氧基-喹唑啉-6-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺 (阿法替尼 (afatinib))、(E)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-4-(1-哌啶基)丁-2-烯醯胺 (達克替尼 (dacomitinib))、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺 (厄洛替尼 (erlotinib))、N-(3-氯-4-氟-苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺 (吉非替尼 (gefitinib))、N-[7-氯-1-[外消旋-(3R)-1-[外消旋-(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮𠰢-3-基]苯并咪唑-2-基]-2-甲基-吡啶-4-甲醯胺 (納扎替尼 (nazartinib))、N-[2-[2-(二甲基胺基)乙基-甲基-胺基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基]苯基]丙-2-烯醯胺 (奧希替尼 (osimertinib))、1-[4-[4-(3,4-二氯-2-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]氧基-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮 (波齊替尼 (poziotinib))、N-[3-[[2-[4-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]胺基]苯基]丙-2-烯醯胺 (羅西替尼 (rociletinib))、N-[外消旋-(8S)-4-胺基-6-甲基-5-(3-喹啉基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪 (indolizin)-8-基]丙-2-烯醯胺 (TAS-6417)、及 N-[3-[5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺基]嘧啶-4-基]氧基苯基]丙-2-烯醯胺 (WZ-4002)、及其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項 1 至 8 中任一項之方法，其中該癌症為鱗狀細胞癌、肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃或胃臟癌、胰臟癌、神經膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝臟癌 (liver cancer)、膀胱癌、肝腫瘤、乳癌、大腸癌、大腸直腸癌、子宮內膜或子宮癌、唾液腺癌、腎臟或腎癌、肝臟癌、前列腺癌、陰門癌、甲狀腺癌、肝癌 (hepatic carcinoma) 和各種類型的頭頸癌、B 細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病 (CLL)、急性淋巴母細胞性白血病 (ALL)、毛細胞白血病、慢性骨髓母細胞性白血病、移植後淋巴增生性疾病 (PTLD)、與母斑症有關的異常血管增生、水腫、或 Meigs 氏症候群。
  10. 如請求項 9 之方法，其中該癌症為小細胞肺癌、非小細胞肺癌 (NSCLC)、肺腺癌、或肺鱗狀細胞癌。
  11. 如請求項 1 至 8 中任一項之方法，其中該癌症為選自由以下所組成之群組之 EGFR-突變型癌症：膀胱癌、神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、乳癌、子宮頸癌、子宮癌、大腸直腸癌、胃食道癌、非小細胞肺癌 (NSCLC)、前列腺癌、卵巢癌、胰臟癌、腎細胞癌、鱗狀細胞癌、及甲狀腺癌。
  12. 如請求項 1 至 8 中任一項之方法，其中該個體係經診斷有 NSCLC、前列腺癌、乳癌、大腸癌、或胰臟癌。
  13. 如請求項 12 之方法，其中該 NSCLC 為轉移性 NSCLC 或局部晚期 NSCLC。
  14. 如請求項 12 之方法，其中該個體係經診斷有 EGFR 外顯子 19 缺失陽性 NSCLC 或外顯子 21 L858R 突變陽性 NSCLC。
  15. 如請求項 12 之方法，其中該個體係經診斷有 EGFR T790M 突變陽性 NSCLC。
  16. 如請求項 1 至 15 中任一項之方法，其中該第二療法的該治療有效量係足以增加該 EGFR 抑制劑的效力。
  17. 如請求項 1 至 16 中任一項之方法，其中該第一療法及該第二療法係依序投予。
  18. 如請求項 1 至 16 中任一項之方法，其中該第一療法及該第二療法係同時投予。
  19. 如請求項 1 至 18 中任一項之方法，其中該第一療法及該第二療法係包含於同一醫藥組成物中。
  20. 如請求項 1 至 18 中任一項之方法，其中該第一療法及該第二療法係包含於個別的醫藥組成物中。
  21. 如請求項 1 至 20 中任一項之方法，其中該方法包含第三抗癌療法。
  22. 如請求項 21 之方法，其中該第三抗癌療法為化學療法、放射療法、手術、標靶治療、免疫療法、激素療法、或幹細胞或骨髓移植。
  23. 一種套組，其包含： (a) 包含 EGFR 抑制劑的第一療法； (b) 包含 PERK 活化劑的第二療法；以及 (c) 用以使用該套組治療個體癌症之說明書。
  24. 如請求項 23 之套組，其中該 PERK 活化劑係選自由以下所組成之群組：1-(4-((4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-3-(4-(甲硫基)苯基)脲 (IPA)、4-[(E)-[(4,6-二苯基嘧啶-2-基)-甲基-亞肼基]甲基]苯-1,2-二醇 (MK-28)、3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤-6-基)-5,7-二羥基-4H-𠳭唏-4-酮 (DHBDC)、6-溴-3-[3-(4-溴苯基)-2-[3-(二乙基胺基)丙醯基]-3,4-二氫吡唑-5-基]-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 (CCT-020312)、及其醫藥上可接受之鹽。
  25. 一種醫藥組成物，其包含： (a) 包含 EGFR 抑制劑的第一療法； (b) 包含 PERK 活化劑的第二療法；以及 (c) 醫藥上可接受之載劑。
  26. 如請求項 25 之醫藥組成物，其中該 PERK 活化劑係選自由以下所組成之群組：1-(4-((4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-3-(4-(甲硫基)苯基)脲 (IPA)、4-[(E)-[(4,6-二苯基嘧啶-2-基)-甲基-亞肼基]甲基]苯-1,2-二醇 (MK-28)、3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤-6-基)-5,7-二羥基-4H-𠳭唏-4-酮 (DHBDC)、6-溴-3-[3-(4-溴苯基)-2-[3-(二乙基胺基)丙醯基]-3,4-二氫吡唑-5-基]-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 (CCT-020312)、及其醫藥上可接受之鹽。
  27. 一種組成物，其包含：包含 EGFR 抑制劑的第一療法之單位劑型及包含 PERK 活化劑的第二療法之單位劑型。
  28. 如請求項 27 之組成物，其中該 PERK 活化劑係選自由以下所組成之群組：1-(4-((4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-3-(4-(甲硫基)苯基)脲 (IPA)、4-[(E)-[(4,6-二苯基嘧啶-2-基)-甲基-亞肼基]甲基]苯-1,2-二醇 (MK-28)、3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤-6-基)-5,7-二羥基-4H-𠳭唏-4-酮 (DHBDC)、6-溴-3-[3-(4-溴苯基)-2-[3-(二乙基胺基)丙醯基]-3,4-二氫吡唑-5-基]-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 (CCT-020312)、及其醫藥上可接受之鹽。
  29. 一種治療有需要之個體的癌症之方法，其包含將治療有效量之以下之組合投予該個體： (i) 包含 EGFR 抑制劑的第一療法，該 EGFR 抑制劑係選自由以下所組成之群組：外消旋-(E)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-[外消旋-(3S)-四氫呋喃-3-基]氧基-喹唑啉-6-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺 (阿法替尼)、(E)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-4-(1-哌啶基)丁-2-烯醯胺 (達克替尼)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺 (厄洛替尼)、N-(3-氯-4-氟-苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺 (吉非替尼)、N-[7-氯-1-[外消旋-(3R)-1-[外消旋-(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮𠰢-3-基]苯并咪唑-2-基]-2-甲基-吡啶-4-甲醯胺 (納扎替尼)、N-[2-[2-(二甲基胺基)乙基-甲基-胺基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基]苯基]丙-2-烯醯胺 (奧希替尼)、1-[4-[4-(3,4-二氯-2-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]氧基-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮 (波齊替尼)、N-[3-[[2-[4-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]胺基]苯基]丙-2-烯醯胺 (羅西替尼)、N-[外消旋-(8S)-4-胺基-6-甲基-5-(3-喹啉基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪 (indolizin)-8-基]丙-2-烯醯胺 (TAS-6417)、及 N-[3-[5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺基]嘧啶-4-基]氧基苯基]丙-2-烯醯胺 (WZ-4002)、及其醫藥上可接受之鹽，及 (ii) 包含 PERK 活化劑的第二療法，該 PERK 活化劑係選自由以下所組成之群組：1-(4-((4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-3-(4-(甲硫基)苯基)脲 (IPA)、4-[(E)-[(4,6-二苯基嘧啶-2-基)-甲基-亞肼基]甲基]苯-1,2-二醇 (MK-28)、3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤-6-基)-5,7-二羥基-4H-𠳭唏-4-酮 (DHBDC)、6-溴-3-[3-(4-溴苯基)-2-[3-(二乙基胺基)丙醯基]-3,4-二氫吡唑-5-基]-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 (CCT-020312)、及其醫藥上可接受之鹽。
  30. 如請求項 29 之方法，其中該癌症為選自由以下所組成之群組之 EGFR-突變型癌症：膀胱癌、神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、乳癌、子宮頸癌、子宮癌、大腸直腸癌、胃食道癌、非小細胞肺癌 (NSCLC)、前列腺癌、卵巢癌、胰臟癌、腎細胞癌、鱗狀細胞癌、及甲狀腺癌。
  31. 如請求項 29 或 30 之方法，其中該方法包含第三抗癌療法，其中該第三抗癌療法為化學療法、放射療法、手術、標靶治療、免疫療法、激素療法、或幹細胞或骨髓移植。
  32. 一種 EGFR 抑制劑在製備藥物中之用途，該藥物用於與 PERK 活化劑組合治療罹患癌症的個體。
  33. 一種 PERK 活化劑在製備藥物中之用途，該藥物用於與 EGFR 抑制劑組合治療罹患癌症的個體。
  34. 一種 EGFR 抑制劑及 PERK 活化劑之組合在製備藥物中之用途，該藥物用於治療罹患癌症的個體。
  35. 一種與 PERK 活化劑組合用於治療癌症之 EGFR 抑制劑。
  36. 一種組成物，其包含與 PERK 活化劑組合用於治療癌症之 EGFR 抑制劑。
  37. 一種組成物，其包含與 EGFR 抑制劑組合用於治療癌症之 PERK 活化劑。
  38. 一種套組，其包含與 PERK 活化劑組合用於治療癌症之 EGFR 抑制劑。
  39. 如請求項 32 至 38 中任一項之用途，其中該 EGFR 抑制劑係選自由以下所組成之群組：外消旋-(E)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-[外消旋-(3S)-四氫呋喃-3-基]氧基-喹唑啉-6-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺 (阿法替尼)、(E)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-4-(1-哌啶基)丁-2-烯醯胺 (達克替尼)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺 (厄洛替尼)、N-(3-氯-4-氟-苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺 (吉非替尼)、N-[7-氯-1-[外消旋-(3R)-1-[外消旋-(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮𠰢-3-基]苯并咪唑-2-基]-2-甲基-吡啶-4-甲醯胺 (納扎替尼)、N-[2-[2-(二甲基胺基)乙基-甲基-胺基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基]苯基]丙-2-烯醯胺 (奧希替尼)、1-[4-[4-(3,4-二氯-2-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]氧基-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮 (波齊替尼)、N-[3-[[2-[4-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]胺基]苯基]丙-2-烯醯胺 (羅西替尼)、N-[外消旋-(8S)-4-胺基-6-甲基-5-(3-喹啉基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪 (indolizin)-8-基]丙-2-烯醯胺 (TAS-6417)、及 N-[3-[5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺基]嘧啶-4-基]氧基苯基]丙-2-烯醯胺 (WZ-4002)、及其醫藥上可接受之鹽。
  40. 如請求項 32 至 39 中任一項之用途，其中該 PERK 活化劑係選自由以下所組成之群組：1-(4-((4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-3-(4-(甲硫基)苯基)脲 (IPA)、4-[(E)-[(4,6-二苯基嘧啶-2-基)-甲基-亞肼基]甲基]苯-1,2-二醇 (MK-28)、3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤-6-基)-5,7-二羥基-4H-𠳭唏-4-酮 (DHBDC)、6-溴-3-[3-(4-溴苯基)-2-[3-(二乙基胺基)丙醯基]-3,4-二氫吡唑-5-基]-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 (CCT-020312)、及其醫藥上可接受之鹽。
TW111121776A 2021-06-15 2022-06-13 Ｅｇｆｒ抑制劑和ｐｅｒｋ活化劑組合療法 TW202317126A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163210925P 2021-06-15 2021-06-15
US63/210,925 2021-06-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202317126A true TW202317126A (zh) 2023-05-01

Family

ID=82404469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111121776A TW202317126A (zh) 2021-06-15 2022-06-13 Ｅｇｆｒ抑制劑和ｐｅｒｋ活化劑組合療法

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP4355330A1 (zh)
CN (1) CN117479943A (zh)
TW (1) TW202317126A (zh)
WO (1) WO2022265950A1 (zh)

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
TWI377944B (en) 2007-06-05 2012-12-01 Hanmi Holdings Co Ltd Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
KR101705158B1 (ko) 2009-05-05 2017-02-09 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
NZ609957A (en) 2010-11-01 2015-08-28 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP4086246A1 (en) 2011-07-27 2022-11-09 AstraZeneca AB 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds as egfr modulators
JO3300B1 (ar) 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
AU2014309788B2 (en) 2013-08-22 2017-02-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline-substituted compound
US10369123B2 (en) 2014-08-14 2019-08-06 Deutsches Zentrum Für Neurodegenerative Erkrankungen E.V. (Dzne) Perk activator for the treatment of neurodegenerative diseases
BR112018071031A2 (pt) * 2016-04-15 2019-02-12 Felicitex Therapeutics, Inc. combinações para o tratamento de neoplasmas utilizando o direcionamento de células-alvo inativas e inibidores de egfr
WO2017216792A1 (en) 2016-06-13 2017-12-21 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Perk inhibitors and uses thereof in treating diseases associated with aggregation-prone proteins
EP4054579A1 (en) * 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
CA3178124A1 (en) * 2020-03-20 2021-09-23 Genentech, Inc. Systems and methods to track the evolution of single cells
CN111419844A (zh) * 2020-05-09 2020-07-17 重庆医科大学 cct020312作为治疗乳腺癌或者前列腺癌的药物应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN117479943A (zh) 2024-01-30
EP4355330A1 (en) 2024-04-24
WO2022265950A1 (en) 2022-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2014372166B2 (en) Pharmaceutical combinations
Shukla et al. Tyrosine kinase inhibitors as modulators of ABC transporter-mediated drug resistance
KR102456088B1 (ko) 폐의 비소세포 암종 및 난소암을 치료하기 위한 디안하이드로갈락티톨 및 이의 유사체 또는 유도체
EP2340837B1 (en) Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors
RU2492864C2 (ru) Способ лечения рака, несущего мутации egfr
UA125216C2 (uk) Комбінована терапія
KR102320190B1 (ko) 아필리모드 조성물 및 이를 사용하기 위한 방법
WO2016123054A2 (en) Kinase drug combinations and methods of use thereof
JP6479812B2 (ja) 細胞増殖性疾患を治療するためのａｌｋ阻害剤とｃｄｋ阻害剤との組合せ
CA2500729A1 (en) Synergistic methods and compositions for treating cancer
JP2016522247A (ja) 組合せ医薬
US20140142129A1 (en) Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase
WO2014177915A1 (en) Cancer combination therapy using imidazo[4,5-c]quinoline derivatives
JP2009504608A (ja) 薬剤耐性肺癌のタンパク質キナーゼ阻害剤への感作
KR20200036880A (ko) 3세대 EGFR 타이로신 키나아제 억제제 및 Raf 억제제의 치료적 조합물
US20050171182A1 (en) Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
JP2021529177A (ja) ポジオチニブと細胞毒性剤および／またはその他の分子標的化薬剤との組合せならびにその使用
TW202317126A (zh) Ｅｇｆｒ抑制劑和ｐｅｒｋ活化劑組合療法
JP4429732B2 (ja) 癌の処置におけるグリベック（ｓｔｉ５７１）とサイクリン依存性キナーゼインヒビター、とりわけフラボピリドールとの組合せ剤
Bhavani et al. Imatinib mesylate: Recent drug used in oncology
Sukhramani et al. EGFR kinase: potential target for cancer therapy
Baregama T790M Mutation Related Resistance of First Generation EGFR Inhibitors, their Treatment with Novel EGFR inhibitors in NSCLC and Their Side Effects: A Review