ES2201769T3 - Derivados de imizado (1,2-a)piridina para el tratamiento de enfermedades gasttrointestinales. - Google Patents
Derivados de imizado (1,2-a)piridina para el tratamiento de enfermedades gasttrointestinales.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que R1 es (a) H, (b) CH3, o (c) CH2OH; R2 es alquilo C1-C6; R3 es alquilo C1-C6; R4 es (a) H, o (b) halógeno; R5 es (a) H, o (b) alquilo C1-C6; R6 es (a) H, (b) alquil (C1-C6)-carbonilo (c) cicloalquil (C3-C7)-carbonilo, en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -COOH o -COO-alquilo C1-C6 (d) aril-alquil (C1-C6)-carbonilo, en el que arilo representa fenilo, piridilo, tienilo o furanilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -COOH o -COO-alquilo C1-C6 (e) alcoxi (C1-C6)-alquil (C1-C6)-carbonilo (f) alcoxi (C1-C6)-carbonilo (g) aril-carbonilo, en el que arilo representa fenilo, piridilo, tienilo o furanilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -COOH o -COO- alquilo C1-C6 (h) cicloalquil (C3-C7)-alquilcarbonilo C1-C6, en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -COOH o -COO-alquilo C1-C6 (i) alcoxi (C1-C6)-alcoxicarbonilo C1-C6 (j) alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6)-alquilcarbonilo C1- C6 (k) un grupo carbamoílo con la fórmula en la que R7 y R8 son iguales o diferentes y son H, o alquilo C1-C6 (l) R9-alquilcarbonilo C1-C6 en el que R9 es HOC=O-, alquil (C1-C6)-O-C=O-, o un grupo amino con la fórmula en la que R7 y R8 son iguales o diferentes y son H, o alquilo C1-C6 (m) R9-alquilcarbonilo C1-C6 hidroxilado (n) R9-alquenilcarbonilo C1-C6 X es (a) NH, o (b) O.
Description
Derivados de
imidazo[1,2-a]piridina para el
tratamiento de enfermedades gastrointestinales.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos, y a sales de los mismos terapéuticamente aceptables,
que inhiben la secreción de ácido gástrico estimulada por factores
exógenos o endógenos y por lo tanto se pueden utilizar en la
prevención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias
gastrointestinales. En aspectos adicionales, la invención se
refiere a compuestos de la invención para su utilización en una
terapia; a procedimientos para la preparación de dichos nuevos
compuestos; a composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos
un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable, como ingrediente activo; y a la utilización de los
compuestos activos en la preparación de medicamentos para la
utilización médica anteriormente mencionada.
Son conocidas en la técnica
imidazo[1,2-a]piridinas sustituidas,
que son útiles en el tratamiento de enfermedades del tipo de úlcera
péptica, p.ej., a partir de los documentos
EP-B-0.033.094 y US 4.450.164
(Schering Corporation); a partir de los documentos
EP-B-0.204.285 y US 4.725.601
(Fujisawa Pharmaceutical Co.); y a partir de las publicaciones de J.
J. Kaminski et al. en el Journal of Medical Chemistry (vol. 28,
876-892, 1985; vol. 30, 2031-2046,
1987; vol. 30, 2047-2051, 1987; vol. 32,
1686-1700, 1989, y vol. 34,
533-541, 1991).
Para una revisión de la farmacología de la bomba
de ácido gástrico (la H^{+},K^{+}-ATPasa),
véase Sachs et al. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35:
277-305).
Se ha encontrado sorprendentemente que compuestos
de Fórmula I
o una sal de los mismos farmacéuticamente
aceptables, son particularmente eficaces como inhibidores de la
H^{+},K^{+}-ATPasa gastrointestinal y por lo
tanto como inhibidores de la secreción de ácido
gástrico.
En un aspecto, la invención se refiere a
compuestos de Fórmula general I
o a una sal de los mismos farmacéuticamente
aceptable, en la
que
R^{1} es
(a) H,
(b) CH_{3}, o
(c) CH_{2}OH;
R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4} es
(a) H, o
(b) halógeno;
R^{5} es
(a) H, o
(b) alquilo C_{1}-C_{6};
R^{6} es
(a) H,
(b) alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo
(c) cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-carbonilo, en el
que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o
más sustituyentes seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -COOH o
-COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(d) aril-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, en el
que arilo representa fenilo, piridilo, tienilo o furanilo,
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -COOH o
-COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(e) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo
(f) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo
(g) aril-carbonilo, en el que
arilo representa fenilo, piridilo, tienilo o furanilo,
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -COOH o
-COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(h) cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, en el que el grupo cicloalquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -COOH o
-COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(i) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}
(j) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}
(k) un grupo carbamoílo con la fórmula
en la que R^{7} y R^{8} son iguales o
diferentes y son H, o alquilo
C_{1}-C_{6}
(l) R^{9}-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}
en el que R^{9} es HOC = O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-C
= O-, o un grupo amino con la fórmula
en la que R^{7} y R^{8} son iguales o
diferentes y son H, o alquilo
C_{1}-C_{6}
(m) R^{9}-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}hidroxilado
(n) R^{9}-alquenilcarbonilo
C_{1}-C_{6}
X es
(a) NH, o
(b) O.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "alquilo C_{1}-C_{6}" designa
un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono. Ejemplos de dicho alquilo C_{1}-C_{6}
incluyen metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo,
t-butilo y pentilo y hexilo de cadena lineal y
ramificada.
El término "halógeno" incluye fluoro, cloro,
bromo y yodo.
El término "piridilo" incluye los isómeros
2, 3 y 4 y los términos tienilo y furanilo incluyen los isómeros 2
y 3.
Ambos enantiómeros puros, las mezclas racémicas y
las mezclas desiguales de los dos enantiómeros quedan incluidos
dentro del alcance de la invención. Deberá entenderse que todas las
formas diastereoisoméricas posibles (enantiómeros puros, mezclas
racémicas y mezclas desiguales de los dos enantiómeros) quedan
incluidas dentro del alcance de la invención. Quedan incluidos
asimismo en la invención los derivados de los compuestos de Fórmula
I que presentan la función biológica de los compuestos de Fórmula
I.
Dependiendo de las condiciones del procedimiento,
los productos finales de Fórmula I se obtienen ya sea en forma
neutra o de sal. Tanto la base libre como las sales de dichos
productos finales quedan dentro del alcance de la invención.
Las sales de adición de ácido de los nuevos
compuestos se pueden transformar, de una manera conocida por sí
misma, en la base libre utilizando agentes básicos tales como un
álcali o mediante intercambio de iones. La base libre obtenida puede
formar asimismo sales con ácidos orgánicos o inorgánicos
En la preparación de las sales de adición de
ácido, con preferencia se utilizan los ácidos que forman
adecuadamente sales terapéuticamente aceptables. Ejemplos de dichos
ácidos son ácidos hidrohalogenados tales como ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácidos
carboxílicos o sulfónicos alifáticos, alicíclicos, aromáticos o
heterocíclicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido
propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido
málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido
maleico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido
p-hidroxibenzoico, ácido embónico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico,
ácido halogenobencenosulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido
naftalenosulfónico.
Son compuestos preferidos de acuerdo con la
invención, los compuestos de Fórmula I en la que R^{1} es
CH_{3} o CH_{2}OH; R^{2} es CH_{3} o CH_{2}CH_{3};
R^{3} es CH_{3} o CH_{2}CH_{3}; R^{4} es H, Br, Cl o F;
R^{5} es H o CH_{3}.
Son compuestos particularmente preferidos de
acuerdo con la invención:
8-(2,6-dimetilbencilamino)-2-hidroximetil-3-metil-imidazo[1,2-a]piridina
8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2-hidroximetil-3-metilimidazo[1,2-a]piridina
8-(2,6-dimetilbencilamino)-3,6-dimetil-2-hidroximetilimidazo[1,2-a]piridina
acetato de
[8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]metilo
etil-carbonato de
[8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-
il]metilo
N,N-dimetilcarbamato de
[8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo[1,2-
a]piridin-2-il]metilo
3-etil-malonato
de
1-[[8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-
2-il]metilo]
ácido
4-[[8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo-[1,2-a]piridin-2-il]metoxi-
4-oxobutanoico
ácido
4-[[8-(2-etil-6-metilbencilamino)-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-
il]metoxi]-4-oxobutanoico
ácido
5-[[8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo-[1,2-a]piridin-2-il]metoxi]-
5-oxopentanoico
2-(dimetilamino)acetato de
[8-(2,6-dimetilbencil-amino)-3-etilimidazo[1,2-
a]piridin-2-il]metilo
8-(2,6-dimetilbencilamino)-2,3-dihidroximetil-imidazo-[1,2-a]piridina
La presente invención proporciona asimismo los
siguientes procedimientos A y B para la preparación de compuestos
con la Fórmula general I.
El procedimiento A para la preparación de
compuestos con la Fórmula general I comprende las siguientes
etapas:
a) Los compuestos de
imidazo[1,2-a]piridina de Fórmula
II
en la que Y es un grupo alquilo inferior, R
representa H, CH_{3} o un grupo éster tal como COOCH_{3},
COOC_{2}H_{5} etc., X_{1} es NH_{2} u OH y R^{5} es como
se ha definido para la Fórmula I, se pueden preparar haciendo
reaccionar compuestos de Fórmula general
III
con compuestos de Fórmula general
IV
en la que Z es un grupo lábil tal como halógeno,
mesilo o
tosilo.
La reacción se lleva a cabo en condiciones
estándar en un disolvente inerte tal como acetona, acetonitrilo,
alcohol, N,N-dimetilformamida etc., con o sin una
base.
b) Compuestos de Fórmula II se pueden hacer
reaccionar con compuestos de Fórmula V
en la que R^{2} R^{3} y R^{4} son como se
han definido para la Fórmula I y Z_{1} es un grupo lábil, tal
como halógeno, tosilo o mesilo, en condiciones estándar en un
disolvente inerte, con o sin una base, para formar compuestos de
Fórmula
VI
en la que R^{2} R^{3} R^{4} y R^{5} y X
son como se han definido para la Fórmula I, Y es un grupo alquilo
inferior y R es H, CH_{3} o un grupo éster tal como COOCH_{3},
COOC_{2}H_{5},
etc.
c) La reducción de compuestos de Fórmula general
VI, p.ej. utilizando hidruro de litio-aluminio o
Red-Al en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano, éter o tolueno, proporciona los compuestos de
Fórmula general I en la que R^{6} es H.
d) El sustituyente R^{6} de Fórmula I (R^{6}
\neq H) se puede introducir mediante procedimientos de acilación
estándar llevados a cabo en condiciones estándar, p.ej. haciendo
reaccionar compuestos de Fórmula I,
en la que R^{6} es H, con el ácido, el haluro
de ácido o el anhídrido de R^{6} (R^{6} \neq H).
El procedimiento B para la preparación de
compuestos con la Fórmula I comprende las siguientes etapas:
a) En compuesto de Fórmula I en la que R^{6} es
H, el grupo hidroximetilo se puede halogenar mediante
procedimientos estándar en un disolvente inerte, para formar el
correspondiente grupo halogenometilo de Fórmula VII
b) El sustituyente R^{6} de Fórmula I (R^{6}
\neq H) se puede introducir haciendo reaccionar compuestos de
Fórmula VII con el correspondiente ácido de R^{6} (R^{6} \neq
H). La reacción se lleva a cabo en condiciones estándar en un
disolvente inerte con o sin una
base.
En un aspecto adicional, la invención se refiere
a compuestos de fórmula I para su utilización en una terapia, en
particular para su utilización contra enfermedades inflamatorias
gastrointestinales. La invención proporciona asimismo la
utilización de un compuesto de fórmula I en la preparación de un
medicamento para la inhibición de la secreción de ácido gástrico, o
para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
gastrointestinales.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden utilizar por lo tanto para la prevención y el tratamiento de
enfermedades inflamatorias gastrointestinales, y de enfermedades
relacionadas con ácido gástrico en mamíferos incluyendo el hombre,
tales como gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, esofagitis
por reflujo y síndrome de Zollinger-Ellison.
Además, los compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de
otros trastornos gastrointestinales en los que es deseable un efecto
antisecretorio gástrico, p.ej. en pacientes con gastrinomas y en
pacientes con hemorragia aguda del tracto gastrointestinal superior.
Se pueden utilizar los mismos en pacientes en situaciones de
cuidados intensivos, y en situaciones pre- y postoperatorias para
prevenir la aspiración de ácido y la ulceración por estrés.
La dosis diaria típica de la sustancia activa
varía en un amplio margen y dependerá de diversos factores tales
como, por ejemplo, la necesidad individual de cada paciente, de la
vía de administración y de la enfermedad. En general, las
dosificaciones por vía oral y parenteral se encontrarán en el
margen de 5 a 1.000 mg por día de sustancia activa.
En todavía un aspecto adicional, la invención se
refiere a composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un
compuesto de la invención, o una sal del mismo terapéuticamente
aceptable, como ingrediente activo.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar
asimismo en formulaciones junto con otros ingredientes activos,
p.ej. antibióticos tales como amoxicilina.
Para una utilización clínica, los compuestos de
la invención se formulan en formulaciones farmacéuticas para una
administración por vía oral, rectal parenteral u otro modo de
administración. La formulación farmacéutica contiene un compuesto de
la invención en combinación con uno o más ingredientes
farmacéuticamente aceptables. El excipiente puede encontrarse en
forma de un diluyente sólido, semisólido o líquido, o en forma de
una cápsula. Dichas preparaciones farmacéuticas constituyen un
objeto adicional de la invención. Usualmente, la cantidad de
compuestos activos está comprendida entre el 0,1 y el 95% en peso
de la preparación, con preferencia entre el 0,1 y el 20% en peso en
preparaciones para una utilización parenteral y con preferencia
entre el 0,1 y el 50% en peso en preparaciones para una
administración oral.
En la preparación de formulaciones farmacéuticas
que contienen un compuesto de la presente invención en forma de
unidades de dosificación para una administración oral, el compuesto
seleccionado se puede mezclar con ingredientes sólidos en polvo,
tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón,
amilopectina, derivados de celulosa, gelatina, u otro ingrediente
adecuado, así como con agentes desintegrantes y agentes lubricantes
tales como estearato de magnesio, estearato de calcio,
estearil-fumarato de sodio y ceras de
polietilenglicol. La mezcla se trata a continuación para obtener
gránulos o se comprime para obtener tabletas.
Se pueden preparar cápsulas de gelatina blanda
con cápsulas que contienen una mezcla del compuesto o compuestos
activos de la invención, aceite vegetal, grasa, u otro vehículo
adecuado para cápsulas de gelatina blanda. Las cápsulas de gelatina
dura pueden contener gránulos del compuesto activo. Las cápsulas de
gelatina dura pueden contener asimismo el compuesto activo en
combinación con ingredientes sólidos en polvo tales como lactosa,
sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de patata, almidón de maíz,
amilopectina, derivados de celulosa o gelatina.
Se pueden preparar unidades de dosificación para
una administración por vía rectal (i) en forma de supositorios que
contienen la sustancia activa mezclada con una base de grasa
neutra; (ii) en forma de una cápsula rectal de gelatina que
contienen la sustancia activa en una mezcla con un aceite vegetal,
aceite de parafina u otro vehículo adecuado para cápsula rectales
de gelatina; (iii) en forma de un microenema ya preparado; o (iv)
en forma de una formulación de microenema seco que se ha de
reconstituir en un disolvente adecuado inmediatamente antes de la
administración.
Se pueden preparar preparaciones líquidas para
una administración oral en forma de jarabes o suspensiones, p.ej.
soluciones o suspensiones que contienen del 0,1% al 20% en peso del
ingrediente activo y estando constituido el resto por azúcar o
alcoholes de azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol,
propilenglicol y polietilenglicol. Si se desea, dichas
preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes
saborizadores, sacarina y carboximetil-celulosa u
otro agente espesante. Se puedan preparar asimismo preparaciones
líquidas para una administración oral en forma de un polvo seco que
se ha de reconstituir con un disolvente adecuado antes de su
utilización.
Se pueden preparar soluciones para una
administración parenteral en forma de una solución de un compuesto
de la invención en un disolvente farmacéuticamente aceptable, con
preferencia en una concentración del 0,1% al 10% en peso. Dichas
soluciones pueden contener asimismo ingredientes estabilizadores
y/o ingredientes de tamponación y se distribuyen en dosis unitarias
en forma de ampollas o viales. Se pueden preparar asimismo
soluciones para una administración parenteral en forma de una
preparación seca que se ha de reconstituir con un disolvente
adecuado extemporáneamente antes de su utilización.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden utilizar también en formulaciones junto con otros
ingredientes activos, p.ej. para el tratamiento o la profilaxis de
afecciones que implican una infección por Helicobacter pylori
de la mucosa gástrica humana. Dichos otros ingredientes activos
pueden ser agentes antimicrobianos, en particular:
\bullet antibióticos basados en
\beta-lactama tales como amoxicilina, ampicilina,
cefalotina, cefaclor o cefixima;
\bullet macrólidos tales como eritromicina o
claritromicina;
\bullet tetraciclinas tales como tetraciclina o
doxicilina;
\bullet aminoglicósidos tales como gentamicina,
canamicina o amicacina;
\bullet quinolonas tales como norfloxacina,
ciprofloxacina o enoxacina;
\bullet otros, tales como metronidazol,
nitrofurantoína o cloranfenicol; o
\bullet preparaciones que contienen sales de
bismuto, tales como subcitrato de bismuto, subsalicilato de
bismuto, subcarbonato de bismuto, subnitrato de bismuto o
subgalato de bismuto.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención se pueden utilizar asimismo junto o en combinación para
una utilización simultánea, independiente o secuencial, con
antiácidos, tales como hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio
e hidróxido de magnesio o ácido algínico, o junto o en combinación
para una utilización simultánea, independiente o secuencial, con
productos farmacéuticos que inhiben la secreción de ácido, tales
como bloqueadores de H_{2} (p.ej. cimetidina, ranitidina),
inhibidores de H^{+}/K^{+}-ATPasa (p.ej.
omeprazol, pantoprazol, lansoprazol o rabeprazol), o junto o en
combinación para una utilización simultánea, independiente o
secuencial, con agentes gastroprocinéticos (p.ej. cisapride o
mosapride).
Se disolvió
8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo-[1,2-a]
piridin-2-carboxilato de etilo
(5,2 g, 0,015 mol) en tetrahidrofurano (100 ml) y se añadió
LiAlH_{4}(1,15 g, 0,03 mol). Después de agitar la mezcla a
temperatura ambiente durante 45 min, se añadieron gota a gota 1,15
ml de agua, seguido de 1,15 ml de hidróxido de sodio al 15% y a
continuación 3,45 ml de agua. Los sólidos se separaron por
filtración y se lavaron a fondo con cloruro de metileno. El
filtrado y los líquidos de lavado se combinaron y se secaron y los
disolventes se eliminaron a presión reducida. Una purificación del
residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando
cloruro de metileno:metanol (10:2) como eluyente proporcionó 3,2 g
(73%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 2,35 (s, 6H), 2,4 (s, 3H),
4,35 (d, 2H), 4,5 (d, 2H), 4,85 (t, 1H), 4,9 (t, 1H), 6,3 (s, 1H),
6,8 (t, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,55 (d, 1H)
A una suspensión de LiAlH_{4} (0,24 g, 6,4
mmol) en tetrahidrofurano anhidro (25 ml) en una atmósfera de argón
se le añadió gota a gota durante 30 min
8-(2-etil-6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato
de etilo (1,1 g, 3,2 mmol) disuelto en tetrahidrofurano anhidro (25
ml). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4
h, se añadieron gota a gota 0,24 ml de agua, seguido de 0,24 ml de
hidróxido de sodio al 15% y a continuación 0,75 ml de agua. Los
sólidos se separaron por filtración y se lavaron a fondo con
tetrahidrofurano y cloruro de metileno:metanol (9:1). El filtrado y
los líquidos de lavado se combinaron y se secaron y los disolventes
se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de
metileno:metanol (9:1) como eluyente. Un tratamiento del residuo
con acetonitrilo y una filtración proporcionaron 0,76 g (77%) del
compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,2 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,75
(q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,75 (bs, 1H), 5,45 (t, 1H),
6,2 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 7,05-7,25 (m, 4H)
A una suspensión de LiAlH_{4} (0,19 g, 5,1
mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) en una atmósfera de argón
se le añadió gota a gota durante 30 min
8-(2-etil-6-dimetilbencilamino)-3,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato
de etilo (0,9 g, 2,6 mmol) disuelto en tetrahidrofurano anhidro (15
ml). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2
h, se añadieron gota a gota 0,2 ml de agua, seguido de 0,2 ml de
hidróxido de sodio al 15% y a continuación 0,6 ml de agua. Los
sólidos se separaron por filtración y se lavaron a fondo con
cloruro de metileno:metanol (1:1).
El filtrado y los líquidos de lavado se
combinaron y se secaron y los disolventes se eliminaron a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice utilizando cloruro de metileno:metanol (9:1) como
eluyente. Un tratamiento del residuo con acetonitrilo y una
filtración proporcionaron 0,36 g (77%) del compuesto del
título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,35 (s, 6H), 2,4 (s, 6H), 4,35 (d, 2H), 4,45
(s, 2H), 5,25 (t, 1H), 6,1 (s, 1H), 7,0-7,2 (m,
4H)
A una solución de
8-(2,6-dimetilbencilamino)-2-hidroximetil-3-metilimidazo
[1,2-a]piridina (0,3 g, 1,0 mmol) y
trietilamina (0,014 ml, 1,0 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se
le añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,071 ml, 1,0 mmol). La
mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente.
Se añadió agua y la capa orgánica se separó, se lavó con una
solución de bicarbonato de sodio, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice utilizando éter dietílico como
eluyente. Una recristalización en éter dietílico proporcionó 0,16 g
(47%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,05 (s, 3H), 2,4 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 4,35
(d, 2H), 4,95 (bs, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,8 (t, 1H),
7,05-7,2 (m, 3H), 7,3 (d, 2H)
Se disolvieron
8-(2,6-dimetilbencilamino)-2-hidroxi-metil-3-metilimidazo
[1,2-a]piridina (0,4 g, 1,3 mmol) y
cloroformiato de etilo (0,13 ml, 1,3 mmol) en cloruro de metileno
(20 ml) y se calentaron a reflujo durante 3 h. Se añadió una
cantidad adicional de cloroformiato de etilo (0,13 ml, 1,3 mmol) y
la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 h. Se añadió
una solución de bicarbonato de sodio, la capa orgánica se separó,
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. Una
purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de
sílice utilizando éter dietílico como eluyente y una cristalización
en éter dietílico:éter de petróleo (1:2) proporcionaron 0,11 g
(23%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,25 (t, 1H), 2,4 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 4,15
(q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,95 (bs, 1H), 5,25 (2H), 6,25 (d, 1H), 6,8
(t, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,3 (d, 1H)
Se añadieron
8-(2,6-dimetilbencilamino)-2-hidroxi-metil-3-metilimidazo
[1,2-a]piridina (0,1 g, 0,34 mmol), cloruro
de dimetilcarbamilo (0,03 ml, 0,34 mmol), carbonato de sodio (0,1
g, 0,94 mmol) y una cantidad catalítica de
N,N-dimetilaminopiridina a acetonitrilo (15 ml) y se
calentaron a reflujo durante 20 h. Se añadió una cantidad adicional
de cloruro de dimetilcarbamilo (0,15 ml, 1,7 mmol) y la mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 24 h. Los sólidos se
separaron por filtración y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice utilizando acetato de etilo:éter de petróleo (2:1)
como eluyente para proporcionar 0,07 g (56%) del compuesto del
título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,4 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 2,85 (d, 6H), 4,35
(d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,75 (t, 1H),
7,05-7,15 (m, 3H), 7,3 (d, 1H)
Se añadieron
8-(2,6-dimetilbencilamino)-2-hidroxi-metil-3-metilimidazo
[1,2-a]piridina (0,45 g, 1,5 mmol), cloruro
de etil-malonilo (0,23 g, 1,5 mmol) y carbonato de
sodio (0,32 g, 3,0 mmol) a cloruro de metileno (20 ml) y la mezcla
se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se añadió agua y la
capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a
presión reducida. Una purificación del resido por cromatografía en
columna sobre gel de sílice utilizando éter dietílico como eluyente
y una cristalización en éter de petróleo proporcionaron 0,34 g
(56%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,2 (t, 3H), 2,4 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,4
(s, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,25
(d, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,35 (d,
1H)
A una suspensión de
8-(2,6-dimetilbencilamino)-2-hidroximetil-3-metilimidazo[1,2-a]piridina
(0,2 g, 0,68 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió hidruro de
sodio (50% en aceite) (0,036 g, 0,75 mmol) y la mezcla se agitó
durante 5 min. A la mezcla se le añadió anhídrido succínico (0,1 g,
1,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20
h. El disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se le
añadió agua y el sólido que se formó se aisló por filtración y se
lavó con acetonitrilo para proporcionar 0,24 g (89%) del compuesto
del título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,35-2,55 (m, 13H), 4,35 (s,
2H), 4,9 (bs, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,8 (t, 1H),
7,0-7,1 (m, 3H), 7,25 (d, 1H)
A una suspensión de
8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2-hidroximetil-3-metilimidazo[1,2-a]piridina
(0,47 g, 1,5
mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió hidruro de sodio (50% en aceite) (0,081 g, 1,7 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 min. A la mezcla se le añadió anhídrido succínico (0,23 g, 2,3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en agua y el pH se ajustó a 6 con HCl 2 M y el sólido que se formó se aisló por centrifugación. Un lavado con agua y con acetonitrilo proporcionó 0,51 g, (82%) del producto deseado.
mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió hidruro de sodio (50% en aceite) (0,081 g, 1,7 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 min. A la mezcla se le añadió anhídrido succínico (0,23 g, 2,3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en agua y el pH se ajustó a 6 con HCl 2 M y el sólido que se formó se aisló por centrifugación. Un lavado con agua y con acetonitrilo proporcionó 0,51 g, (82%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,2 (t, 1H), 2,35-2,55 (m,
10H), 2,7 (q, 2H), 4,3 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,8 (t,
1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,3 (d, 1H)
A una solución de
8-(2,6-dimetilbencilamino)-2-hidroximetil-3-metilimidazo[1,2-a]piridina
(0,3 g, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió hidruro
de sodio (50 % en aceite) (0,054 g, 1,1 mmol) y la mezcla se agitó
durante 10 min. A la mezcla se le añadió anhídrido glutárico (0,13
g, 1,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
20 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
repartió entre diclorometano y agua. El pH se ajustó a 4 con HCl 2
M. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó a presión reducida. Una purificación del resido por
cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando
diclorometano:metanol (94:6) como eluyente proporcionó 0,034 g (8%)
del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,75 (t, 2H), 2,1 (t, 2H), 2,3 (t, 2H), 2,35
(s, 6H), 2,45 (s, 3H), 4,3 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 5,5 (bs, 1H), 6,25
(d, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,3 (d,
1H)
Se añadieron
8-(2,6-dimetilbencilamino)-2-clorometil-3-metilimidazo
[1,2-a]piridina (0,3 g, 1,0 mmol) y
N,N-dimetilglicina (0,1 g, 1,0 mol) a acetonitrilo
(10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 h. El
disolvente te evaporó a presión reducida y el residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando
diclorometano:metanol (10:2) como eluyente. Una recristalización en
acetonitrilo proporcionó 0,12 g (32%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 2,4 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,25 (s, 6H), 3,85
(s, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,95 (t, 1H),
7,05-7,15 (m, 3H), 7,6 (d, 1H)
A una solución enfriada con hielo de
8-(2,6-dimetil-bencilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2,3-dicarboxilato
de dietilo (2,5 g, 6,3 mmol) en tolueno (100 ml) se le añadió
Red-Al (14 ml, 45 mmol) (65% en tolueno) durante 3
h. Se dejó que la temperatura se elevara a temperatura ambiente y
se añadió una solución de sal de Rochell (35 g de tartrato de
potasio-sodio en 250 ml de H_{2}O). La capa
orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida. Una
purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de
sílice utilizando diclorometano:alcohol isopropílico (4:1)
proporcionó 0,09 g (5%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,4 (s, 6H), 4,45 (s, 2H), 4,7 (s, 2H), 4,95
(s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H),
7,75 (d, 1H)
Una solución de
2,3-diaminopiridina (6,8 g, 62 mmol) y éster etílico
del ácido
3-bromo-2-oxo-butírico
(13 g, 62 mmol) en 1,2-dimetoxietano (150 ml) se
calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió carbonato de sodio (6,5
g, 62 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Los
sólidos se aislaron por filtración y se lavaron con
diclorometano:metanol (10:1). El filtrado y los líquidos de lavado
se combinaron y los disolventes se eliminaron a presión reducida.
El residuo aceitoso se lavó con éter de petróleo y se purificó dos
veces por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando
1) diclorometano:metanol (10:1) y 2) acetato de etilo como
eluyentes, para proporcionar 4,6 g (34%) del compuesto del
título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,45 (t, 3H), 2,75 (s, H), 4,5 (q, 2H), 4,65
(bs, 2H), 6,35 (d, 1H), 6,7 (t, 1H), 7,35 (d, 1H)
Se añadieron
8-amino-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato
de etilo (4,6 g, 21 mmol), cloruro de
2,6-dimetilbencilo (3,2 g, 21 mmol), carbonato de
sodio (4,4 g, 42 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro de
potasio a acetonitrilo (50 ml) y se calentaron a reflujo durante 3
h, se agitaron durante 20 h a temperatura ambiente y se calentaron
a reflujo durante 1 h. Los sólidos se separaron por filtración y los
disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo se
disolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua. La capa
orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a
presión reducida. Una purificación del residuo por cromatografía
en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de
metileno:metanol (10:1) como eluyente y una cristalización en
acetato de etilo proporcionaron 4,0 g (56%) del producto
deseado.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,4 (t, 3H), 2,4 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 4,35
(d, 2H), 4,45 (q, 2H), 5,15 (t, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,85 (t, 1H),
7,05-7,2 (m, 3H), 7,35 (d, 1H)
A una mezcla sometida a agitación de
8-amino-3-metilimidazo
[1,2-a]piridin-2-carboxilato
de etilo (1,53 g, 7,0 mmol) en metanol (25 ml) se le añadieron
2-etil-6-metilbenzaldehído
(1,1 g, 7,1 mmol), cloruro de zinc(II) (1,1 g, 8,0 mmol) en
metanol (10 ml) y cianoborohidruro de sodio (0,5 g, 8,0 mmol). La
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h y a
continuación se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se
añadió trietilamina (2,5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min y
se evaporó a presión reducida. Una purificación del resido por
cromatografía en columna dos veces sobre gel de sílice utilizando
1) cloruro de metileno:metanol (95:5) y 2) heptano:éter
isopropílico (1:5) como eluyentes proporcionó 0,2 g (8%) del
compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,25 (t, 3H), 1,4 (t, 3H), 2,4 (s, 3H),
2,65-2,8 (m, 5H), 4,35 (d, 2H), 4,45 (q, 2H), 5,15
(t, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,05-7,2 (m,
3H), 7,35 (d, 1H)
Una solución de
2,3-diamino-5-metil-piridina
(2,3 g, 19 mmol) y éster del ácido
3-bromo-2-oxo-butírico
(4,3 g, 21 mmol) en etanol (25 ml) se calentó a reflujo durante 20
h. Se añadió carbonato de sodio (2,6 g, 25 mmol) y la mezcla se
filtró y los sólidos se lavaron con etanol. El filtrado y los
líquidos de lavado se combinaron y se evaporaron a presión
reducida. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó dos
veces con una solución de carbonato de sodio y dos veces con agua.
La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó
a presión reducida. Una purificación del residuo por cromatografía
en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de
metileno:metanol (9:1) como eluyente proporcionó 1,3 g (30%) del
compuesto del título en forma de un aceite.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,4 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,45
(q, 2H), 4,75 (bs, 2H), 6,2 (s, 1H), 7,1 (s, 1H)
Se añadieron
8-amino-3,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato
de etilo (1,3 g, 5,6 mmol), cloruro de
2,6-dimetilbencilo (0,9 g, 6,2 mmol), carbonato de
potasio (1,5 g, 11 mmol) y yoduro de sodio (0,1 g, 0,6 mmol) a
acetonitrilo (15 ml) y se calentaron a reflujo durante 20 horas. El
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en
cloruro de metileno, se lavó dos veces con agua y la capa orgánica
se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión
reducida. Una purificación del residuo por cromatografía en
columna sobre gel de sílice utilizando heptano:acetato de etilo
(2:1) como eluyente proporcionó 0,9 g (47%) del compuesto del
título en forma de un aceite.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,35 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,45 (s, 6H), 2,7
(s, 3H), 4,35 (d, 2H), 4,4 (q, 2H), 5,05 (t, 1H), 6,1 (s, 1H),
7,05-7,2 (m, 4H)
Una solución de
2,3-diaminopiridina (13,1 g, 0,12 mol), éster
dietílico del ácido
2-bromo-3-oxo-succínico
(31 g, 0,12 mol) y carbonato de sodio (13,2 g, 0,12 mol) en
1,2-dimetoxietano (200 ml) se calentó a reflujo
durante 20 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el
residuo se suspendió en cloruro de metileno y se filtró a través de
gel de sílice. El filtrado se evaporó a presión reducida para
proporcionar 10,9 g (33%) del compuesto del título en forma de un
aceite.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 1,5 (t, 6H), 4,5 (q, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,3
(t, 1H), 8,75 (d, 1H)
Se añadieron
8-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2,3-dicarboxilato
de dietilo (2,8 g, 10 mmol), cloruro de
2,6-dimetilbencilo (1,9 g, 12 mmol), carbonato de
potasio (2,0 g, 15 mmol) y yoduro de sodio (0,22 g, 1,5 mmol) a
acetonitrilo (100 ml) y se calentaron a reflujo durante 20 h.
Se añadió cloruro de metileno a la mezcla de
reacción enfriada y se lavó con agua. La capa orgánica se separó,
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. Una
purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de
sílice utilizando cloruro de metileno como eluyente proporcionó 2,5
g (63%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,3-1,45 (m, 6H), 2,35 (s,
6H), 4,3 (d, 2H), 4,35-4,45 (m, 4H), 5,05 (t, 1H),
6,45 (d, 1H), 6,95-7,15 (m, 4H), 8,55 (d, 1H)
A una solución de
8-(2,6-dimetilbencilamino)-2-hidroximetil-3-metilimidazo
[1,2-a]piridina (1,0 g, 3,4 mmol) en cloruro
de metileno (50 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo
(0,5 g, 3,4 mmol) disuelto en cloruro de metileno (10 ml) a una
temperatura de 5ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a
5ºC. La mezcla se lavó con una solución saturada de bicarbonato, la
capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a
presión reducida para proporcionar 1,0 g (93%) del compuesto del
título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,4 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 4,35 (d, 2H), 4,75
(s, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,8 (t, 1H),
7,05-7,15 (m, 3H), 7,25 (d, 1H)
Inhibición de secreción de ácido en glándulas
gástricas aisladas de conejo
Se midió el efecto inhibitorio sobre la secreción
de ácido in vitro en glándulas gástricas aisladas de conejo,
tal como se describe por Berglindh et al. (1976) Acta Physiol.
Scand. 97, 401-414.
Determinación de la actividad de
H^{+},K^{+}-ATPasa
Se incubaron vesículas de membrana (de 2,5 a 5
\mug) durante 15 min a una temperatura de +37ºC en una solución
tampón Pipes/Tris 18 mM, pH 7,4 que contenía MgCl_{2} 2 mM, KCl
10 mM y ATP 2 mM. La actividad de ATPasa se calculó como la
liberación de fosfato a partir de ATPasa, tal como se describe por
LeBel et al. (1978) Anal. Biochem. 85, 86-89.
Efecto inhibitorio sobre la secreción de ácido en
ratas hembra
Se utilizaron ratas hembra de la variedad
Sprague-Dawley. Éstas se equiparon con fístulas
canuladas en el estómago (lumen) y en la parte superior del duodeno,
para la recogida de secreciones gástricas y la administración de
sustancias de ensayo, respectivamente. Se permite un periodo de
recuperación de 14 días después de la intervención quirúrgica antes
de que comiencen los ensayos.
Antes de los ensayos de secreción, a los animales
se les priva de alimento, pero no de agua, durante 20 h. El
estómago se lava repetidamente a través de la cánula gástrica con
agua del grifo (+37ºC), y se les administra 6 ml de glucosa Ringer
por vía subcutánea. La secreción de ácido se estimula con la
infusión durante 2,5 a 4 h (1,2ml/h, por vía subcutánea) de
pentagastrina y carbacol (20 y 110 nmol/kg \cdot h,
respectivamente), durante cuyo tiempo se recogen secreciones
gástricas en fracciones de 30 min. Se les administran sustancias de
ensayo o vehículo bien sea 60 min después del comienzo de la
estimulación (dosificación intravenosa e intraduodenal, 1 ml/kg), o
2 h antes del comienzo de la estimulación (dosificación oral, 5
ml/kg, cánula gástrica cerrada). El intervalo de tiempo comprendido
entre la dosificación y la estimulación se puede aumentar con el fin
de estudiar la duración de la acción. Se valoran muestras de jugo
gástrico a pH 7,0 con NaOH, 0,1 M, y la producción de ácido se
calcula como el producto del volumen de valoración y la
concentración.
Cálculos adicionales se basan en las respuestas
medias procedentes de grupos de 4 a 6 ratas. En el caso de una
administración durante la estimulación; la producción de ácido
durante los periodos de tiempo después de la administración de la
sustancia de ensayo o vehículo se expresa como las respuestas de
las fracciones, estableciendo la producción de ácido en el periodo
de tiempo de 30 min que precede a la administración como 1,0. El
porcentaje de inhibición se calcula a partir de las respuestas de
las fracciones producidas por el compuesto de ensayo y el vehículo.
En el caso de una administración antes de la estimulación; el
porcentaje de inhibición se calcula directamente a partir de la
producción de ácido registrada después del compuesto de ensayo y del
vehículo.
Se utilizan ratas adultas de la variedad
Sprague-Dawley. De uno a tres días antes de los
experimentos, se preparan todas las ratas mediante canulación de la
arteria carótida izquierda bajo anestesia. Las ratas utilizadas
para experimentos intravenosos se canulan asimismo en la vena
yugular (Popovic (1960) I. Appl. Physiol. 15,
727-728). Las cánulas se exteriorizan en la
nuca.
Se extraen muestras de sangre
(0,1-0,4 g) repetidamente a partir de la arteria
carótida a intervalos de hasta 5,5 horas después de administrar la
dosis. Las muestras se congelan hasta que se realiza el análisis
del compuesto de ensayo.
Se determina la biodisponibilidad calculando el
cociente entre el área debajo de la curva de concentración en
sangre/plasma (AUC) después de (i) una administración duodenal
(i.d.) u oral (p.o.) y (ii) después de una administración
intravenosa (i.v.) de la rata o del perro, respectivamente.
El área debajo de la curva de concentración en
sangre en función del tiempo, AUC, se determina mediante la regla
trapezoidal logarítmica/lineal y se extrapola hasta infinito
dividiendo la última concentración en sangre determinada por la
constante del régimen de eliminación en la fase terminal. La
biodisponibilidad sistémica (F%) después de una administración
intraduodenal u oral se calcula como F(%) = (AUC (p.o. o i.d.)/AUC
(i.v.)) x 100.
Inhibición de secreción de ácido gástrico y
biodisponibilidad en el perro consciente
Se utilizan perros perdigueros Labrador o perros
Harrier de cualquiera de ambos sexos. Éstos se equipan con una
fístula duodenal para la administración de compuestos de ensayo o
de vehículo y con una fístula gástrica canulada o con una bolsa de
Heidenhaim para la recogida de secreción gástrica.
Antes de los ensayos de secreción, a los animales
se les hace ayunar durante aproximadamente 18 h, pero se permite
que beban agua libremente. La secreción de ácido gástrico se
estimula durante hasta 6,5 h con una infusión de dihidrocloruro de
histamina (12 ml/h) en una dosis para producir aproximadamente el
80% de la respuesta secretora máxima individual, y se recoge jugo
gástrico en fracciones de 30 min consecutivas. Se administra la
sustancia de ensayo o el vehículo por vía oral, i.d. o i.v., 1 ó
1,5 h después del comienzo de la infusión de histamina, en un
volumen de 0,5 ml/kg de peso corporal. En el caso de una
administración oral, deberá indicarse que el compuesto de ensayo se
administra al estómago principal secretor de ácido del perro con
bolsa de Heidenham.
La acidez de las muestras de jugo gástrico se
determina mediante valoración a pH 7,0, y se calcula la producción
de ácido. La producción de ácido en los periodos de recogida
después de la administración de una sustancia de ensayo o de
vehículo se expresa como respuestas de las fracciones,
estableciendo la producción de ácido en la fracción que precede a
la administración como 1,0. El porcentaje de inhibición se calcula a
partir de las respuestas de las fracciones producidas por el
compuesto de ensayo y por el vehículo.
Se toman muestras de sangre para el análisis de
la concentración del compuesto de ensayo en plasma a intervalos de
hasta 4 h después de la dosificación. El plasma se separa y se
congela antes de los 30 min después de la recogida y se analiza más
tarde. La biodisponibilidad sistémica (F%) después de una
administración oral o i.d. se calcula tal como se ha descrito
anteriormente para el modelo de rata.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula I
o a una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable, en la
que
R^{1} es
(a) H,
(b) CH_{3}, o
(c) CH_{2}OH;
R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4} es
(a) H, o
(b) halógeno;
R^{5}es
(a) H, o
(b) alquilo C_{1}-C_{6};
R^{6} es
(a) H,
(b) alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo
(c) cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-carbonilo, en el
que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o
más sustituyentes seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -COOH o
-COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(d) aril-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, en el
que arilo representa fenilo, piridilo, tienilo o furanilo,
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -COOH o
-COO-alquilo
\hbox{C _{1} -C _{6} } (e) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo
(f) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo
(g) aril-carbonilo, en el que
arilo representa fenilo, piridilo, tienilo o furanilo,
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -COOH o
-COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(h) cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, en el que el grupo cicloalquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -COOH o
-COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(i) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}
(j) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}
(k) un grupo carbamoílo con la fórmula
en la que R^{7} y R^{8} son iguales o
diferentes y son H, o alquilo
C_{1}-C_{6}
(l) R^{9}-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}
en el que R^{9} es
HOC = O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-C
= O-, o un grupo amino con la fórmula
en la que R^{7} y R^{8} son iguales o
diferentes y son H, o alquilo
C_{1}-C_{6}
(m) R^{9}-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6} hidroxilado
(n) R^{9}-alquenilcarbonilo
C_{1}-C_{6}
X es
(a) NH, o
(b) O.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, o una
sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que
R^{1} es
(a) CH_{3}, o
(b) CH_{2}OH;
R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4} es
(a) H, o
(b) halógeno;
R^{5} es
(a) H, o
(b) alquilo C_{1}-C_{6};
R^{6} es
(a) alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo
(b) cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-carbonilo, en el
que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o
más sustituyentes seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -COOH o
-COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(c) aril-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, en el
que arilo representa fenilo, piridilo, tienilo o furanilo,
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -COOH o
-COO-alquilo
\hbox{C _{1} -C _{6} } (d) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo
(e) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo
(f) aril-carbonilo, en el que
arilo representa fenilo, piridilo, tienilo o furanilo,
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -COOH o
-COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(g) cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, en el que el grupo cicloalquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -COOH o
-COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(h) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}
(i) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}
(j) un grupo carbamoílo con la fórmula
en la que R^{7} y R^{8} son iguales o
diferentes y son H, o alquilo
C_{1}-C_{6}
(k) R^{9}-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}
en el que R^{9} es HOC = O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-C
= O-, o un grupo amino con la fórmula
en la que R^{7} y R^{8} son iguales o
diferentes y son H, o alquilo
C_{1}-C_{6}
(l) R^{9}-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6} hidroxilado
(m) R^{9}-alquenilcarbonilo
C_{1}-C_{6}
X es
(a) NH, o
(b) O.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, o una
sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que R^{1} es
CH_{3} o CH_{2}OH; R^{2} es CH_{3} o CH_{2}CH_{3};
R^{3} es CH_{3} o CH_{2}CH_{3}; R^{4} es H, Br, Cl o F;
R^{5} es H o CH_{3};
R^{6} es
(a) H,
(b) alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo
(c) cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-carbonilo, en el
que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o
más sustituyentes seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -COOH o
-COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(d) aril-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, en el
que arilo representa fenilo, piridilo, tienilo o furanilo,
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -COOH o
-COO-alquilo
\hbox{C _{1} -C _{6} } (e) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo
(f) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo
(g) aril-carbonilo, en el que
arilo representa fenilo, piridilo, tienilo o furanilo,
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -COOH o
-COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(h) cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, en el que el grupo cicloalquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -COOH o
-COO-alquilo C_{1}-C_{6}
(i) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}
(j) alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}
(k) un grupo carbamoílo con la fórmula
en la que R^{7} y R^{8} son iguales o
diferentes y son H, o alquilo
C_{1}-C_{6}
(l) R^{9}-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}
en el que R^{9} es
HOC = O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-C
= O-, o un grupo amino con la fórmula
en la que R^{7} y R^{8} son iguales o
diferentes y son H, o alquilo
C_{1}-C_{6}
(m) R^{9}-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6} hidroxilado
(n) R^{9}-alquenilcarbonilo
C_{1}-C_{6}; y
X es
(a) NH, o
(b) O.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, que es
acetato de
[8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]metilo;
etil-carbonato de
[8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-
il]metilo;
N,N-dimetilcarbamato de
[8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo[1,2-
a]piridin-2-il]metilo;
3-etil-malonato
de
1-[[8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-
2-il]metilo];
ácido
4-[[8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo-[1,2-a]piridin-2-il]metoxi-
4-oxobutanoico;
ácido
4-[[8-(2-etil-6-metilbencilamino)-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-
il]metoxi]-4-oxobutanoico;
ácido
5-[[8-(2,6-dimetilbencilamino)-3-metilimidazo-[1,2-a]piridin-2-il]metoxi]-
5-oxopentanoico;
2-(dimetilamino)acetato de
[8-(2,6-dimetilbencil-amino)-3-metilimidazo[1,2-
a]piridin-2-il]metilo;
8-(2,6-dimetilbencilamino)-2,3-dihidroximetil-imidazo-[1,2-a]piridina;
8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2-hidroximetil-3-metilimidazo[1,2-a]piridina;
8-(2,6-dimetilbencilamino)-2-hidroximetil-3-metil-imidazo[1,2-a]piridina;
8-(2,6-dimetilbencilamino)-3,6-dimetil-2-hidroximetilimidazo[1,2-a]piridina;
o una sal de los mismos farmacéuticamente
aceptable.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 y por lo menos un agente antimicrobiano en
forma de una preparación combinada para una utilización simultánea,
independiente o secuencial en la prevención o el tratamiento de
enfermedades inflamatorias gastrointestinales.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 y por lo menos un inhibidor de bomba de
protones en forma de una preparación combinada para una utilización
simultánea, independiente o secuencial en la prevención o el
tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales.
7. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que
comprende;
a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula
general III
en la que X_{1} es NH_{2} u OH y R^{5} es
como se ha definido para la Fórmula I, con compuestos de Fórmula
general
IV
en la que Z es un grupo lábil, Y es un grupo
alquilo inferior y R es H, CH_{3} o un grupo éster en un
disolvente inerte en condiciones estándar para formar compuestos de
fórmula
II
b) hacer reaccionar compuestos de Fórmula general
V
en la que R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se
han definido para la Fórmula I y Z_{1} es un grupo lábil, con
compuestos de Fórmula II en condiciones estándar en un disolvente
inerte, con o sin una base, para formar compuestos de Fórmula
VI
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} y X
son como se han definido para la fórmula I, Y es un grupo alquilo
inferior y R es H, CH_{3} o un grupo
éster.
c) Reducir compuestos de Fórmula general VI en un
disolvente inerte para formar compuestos de Fórmula general I en la
que R^{6} es H.
d) Introducir el sustituyente R^{6} de fórmula
I (R^{6} \neq H) mediante procedimientos de acilación estándar
haciendo reaccionar compuesto de Fórmula I en la que R^{6} es H,
con el ácido, el haluro de ácido o el anhídrido de
R^{6}(R^{6} \neq H).
8. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que
comprende;
a) la halogenación del grupo hidroximetilo en
compuestos de Fórmula I en la que R^{6}es H para formar el
correspondiente grupo halogenometilo de Fórmula VII mediante
procedimientos estándar.
b) La introducción de R^{6} de Fórmula
I(R^{6} \neq H) haciendo reaccionar compuestos de
Fórmula VII con el correspondiente ácido de R^{6}(R^{6}
\neq H)en condiciones
estándar.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para su utilización en una terapia.
10. Una formulación farmacéutica que contiene un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, como
ingrediente activo en combinación con un diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
11. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un
medicamento para la inhibición de la secreción de ácido
gástrico.
12. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
gastrointestinales.
13. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de afecciones que
implican una infección por Helicobacter pylori de la mucosa
gástrica humana, en la que dicha sal está adaptada para ser
administrada en combinación con por lo menos un agente
antimicrobiano.
14. Una formulación farmacéutica para su
utilización en la inhibición de la secreción de ácido gástrico, en
la que el ingrediente activo es un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4.
15. Una formulación farmacéutica para su
utilización en el tratamiento de enfermedades inflamatorias
gastrointestinales, en la que el ingrediente activo es un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
16. Una formulación farmacéutica para su
utilización en el tratamiento o la profilaxis de afecciones que
implican una infección por Helicobacter pylori de la mucosa
gástrica humana, en la que el ingrediente activo es un compuestos
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación
con por lo menos un agente antimicrobiano.
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