KR20010072797A

KR20010072797A - 신규 화합물

Info

Publication number: KR20010072797A
Application number: KR1020017002151A
Authority: KR
Inventors: 코스랫 아민; 미카엘 달스트룀; 피터 노드버그; 인게마르 스타르케
Original assignee: 다비드 에 질레스; 아스트라제네카 아베
Priority date: 1998-08-21
Filing date: 1999-08-18
Publication date: 2001-07-31
Also published as: ES2201769T3; NO20010861D0; PT1105390E; WO2000010999A2; CN1161355C; WO2000010999A3; CN1323308A; MY121387A; IL141165A0; NO20010861L; AU5767899A; AU770511B2; DK1105390T3; BR9913102A; NZ509744A; JP2002523414A; CA2339372A1; DE69908608T2; HK1036274A1; AR020225A1

Abstract

본 발명은 외인 또는 내인 자극된 위산 분비를 억제하고, 따라서 위장 염증성 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 하기 화학식 I의 신규 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I>

Description

신규 화합물 {New Compounds}

소화성 궤양 질환의 치료에 유용한 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘은 당 업계에, 예를 들면 EP-B-0033094호 및 US 4,450,164호 (Schering Corporation); EP-B-0204285호 및 US 4,725,601호 (Fujisawa Pharmaceutical Co.); 및 카민스키 등의 문헌 (J.J. Kaminski et al. in the Journal of Medical Chemistry (vol. 28, 876-892, 1985; vol. 30, 2031-2046, 1987; vol. 30, 2047-2051, 1987; vol. 32, 1686-1700, 1989; and vol. 34, 533-541, 1991))에 공지되어 있다.

위산 펌프 (H⁺, K⁺-ATPase)의 약리학을 검토하기 위해서는 사크스 등의 문헌 (Sachs et al. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35:277-305)을 참조하면 된다.

본 발명은 외인 또는 내인 자극된 위산 분비를 억제하고, 따라서 위장 염증성 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 신규 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다. 다른 면에서, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물; 그러한 신규 화합물의 제조 방법; 활성 성분으로서 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물; 및 상기한 의학적 용도를 위한 의약 제조에 있어서의 활성 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명자들은 놀랍게도, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염이 위장 H⁺, K⁺-ATPase의 억제제로서, 그럼으로써 위산 분비의 억제제로서 특히 유효하다는 것을 알게 되었다.

따라서 한 면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은

(a) H,

(b) CH₃, 또는

(c) CH₂OH이고,

R²는 C₁-C₆알킬이고,

R³은 C₁-C₆알킬이고,

R⁴는

(a) H, 또는

(b) 할로겐이고,

R⁵는

(a) H, 또는

(b) C₁-C₆알킬이고,

R⁶은

(a) H,

(b) C₁-C₆알킬 카르보닐,

(c) C₃-C₇시클로알킬 카르보닐 (여기서 시클로알킬기는 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, -COOH 또는 -COO-(C₁-C₆알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음),

(d) 아릴 C₁-C₆알킬 카르보닐 (여기서 아릴은 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, -COOH 또는 -COO-(C₁-C₆알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 푸라닐을 나타냄),

(e) C₁-C₆알콕시 C₁-C₆알킬 카르보닐,

(f) C₁-C₆알콕시 카르보닐,

(g) 아릴 카르보닐 (여기서 아릴은 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, -COOH 또는 -COO-(C₁-C₆알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 푸라닐을 나타냄),

(h) C₃-C₇시클로알킬 C₁-C₆알킬카르보닐 (여기서 시클로알킬기는 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, -COOH 또는 -COO-(C₁-C₆알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음),

(i) C₁-C₆알콕시 C₁-C₆알콕시카르보닐,

(j) C₁-C₆알콕시 C₁-C₆알콕시 C₁-C₆알킬카르보닐,

(k) 화학식(여기서 R⁷, R⁸은 동일하거나 상이하고, H 또는 C₁-C₆알킬임)의 카바모일기,

(l) R⁹-(C₁-C₆) 알킬카르보닐 [여기서 R⁹는 HOC=O-, C₁-C₆알킬-O-C=O- 또는 화학식(여기서 R⁷, R⁸은 동일하거나 상이하고, H 또는 C₁-C₆알킬임)의 아미노기임],

(m) R⁹-히드록실화-(C₁-C₆) 알킬카르보닐,

(n) R⁹-(C₁-C₆) 알케닐카르보닐이고,

X는

(a) NH, 또는

(b) O이다.

본원에 사용된 용어 "C₁-C₆알킬"은 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. C₁-C₆알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, t-부틸 및 직쇄 및 분지쇄 펜틸 및 헥실이다.

용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이다.

용어 "피리딜"은 2-, 3- 및 4-이성질체를 포함하고, 용어 "티에닐 및 푸라닐"은 2- 및 3-이성질체를 포함한다.

순수한 거울상 이성질체, 라세미 혼합물 및 두 거울상 이성질체의 비동일한 혼합물은 본 발명의 영역 내에 포함된다. 가능한 모든 부분입체 이성질체 형태 (순수한 거울상 이성질체, 라세미 혼합물 및 두 거울상 이성질체의 비동일한 혼합물)가 본 발명의 영역 내에 포함되는 것을 이해하여야 한다. 화학식 I의 화합물의 생물학적 기능을 갖는 화학식 I의 화합물의 유도체도 또한 본 발명에 포함된다.

방법의 조건에 따라서, 화학식 I의 최종 생성물은 중성 또는 염 형태로 얻어진다. 이들 최종 생성물의 유리 염기 및 염 둘다 본 발명의 영역 내에 포함된다.

신규 화합물의 산부가염은 당 업계에 공지된 방법으로 알칼리와 같은 염기성 제제를 사용하여 또는 이온 교환에 의해 유리 염기로 변형된다. 얻어진 유리 염기는 유기 또는 무기 산과 염을 형성할 수도 있다.

산 부가염의 제조시에는, 바람직하게는 적합한 제약학상 허용되는 염을 형성하는 그러한 산이 사용된다. 그러한 산의 예로는 히드로할로겐 산, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 질산, 지방족, 지환식, 방향족 또는 복소환식 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 피루브산, p-히드록시벤조산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 할로겐벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 또는 나프탈렌술폰산이 있다.

본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R¹이 CH₃또는 CH₂OH이고, R²가 CH₃또는 CH₂CH₃이고, R³이 CH₃또는 CH₂CH₃이고, R⁴가 H, Br, Cl 또는 F이고, R⁵가 H 또는 CH₃인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은:

8-(2,6-디메틸벤질아미노)-2-히드록시메틸-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘,

8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2-히드록시메틸-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘,

8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3,6-디메틸-2-히드록시메틸이미다조[1,2-a]피리딘,

[8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸 아세테이트,

[8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸 에틸 카르보네이트,

[8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸 N,N-디메틸카바메이트,

1-[[8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸] 3-에틸 말로네이트,

4-[[8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메톡시]-4-옥소부탄산,

4-[[8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메톡시]-4-옥소부탄산,

5-[[8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메톡시]-5-옥소펜탄산,

[8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸 2-(디메틸아미노)아세테이트,

8-(2,6-디메틸벤질아미노)-2,3-디히드록시메틸-이미다조[1,2-a]피리딘이다.

제조

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하기 방법 A 및 B를 제공한다.

화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법 A는 하기 단계들을 포함한다:

a) 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 II의 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물을 제조할 수 있다.

상기 식에서,

Y는 저급 알킬기이고,

R은 H, CH₃,또는 COOCH₃, COOC₂H₅등과 같은 에스테르기이고,

X₁은 NH₂또는 OH이고,

R⁵는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고,

Z는 할로겐, 메실 또는 토실과 같은 이탈기이다.

이러한 반응은 표준 조건하 아세톤, 아세토니트릴, 알코올, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 불활성 용매중에서 염기와 함께 또는 염기 없이 수행할 수 있다.

b) 화학식 II의 화합물을 표준 조건하 불활성 용매중에서 염기와 함께 또는 염기 없이 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 얻을 수 있다.

상기 식에서,

R², R³, R⁴, R⁵및 X는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고,

Z₁은 할로겐, 토실 또는 메실과 같은 이탈기이고,

Y는 저급 알킬기이고,

R은 H, CH₃,또는 COOCH₃, COOC₂H₅등과 같은 에스테르기이다.

(c) 화학식 VI의 화합물을 테트라히드로푸란, 에테르 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 예를 들어 수소화 리튬 알루미늄 또는 Red-Al을 사용하여 환원시켜 R⁶이 H인 화학식 I의 화합물을 얻는다.

d) 예를 들어 R⁶이 H인 화학식 I의 화합물을 R⁶(R⁶≠H)의 산, 산 할라이드 또는 무수물과 표준 조건하에 수행되는 표준 아실화 방법에 의해 반응시킴으로써 화학식 I (R⁶≠H)의 치환기 R⁶을 도입할 수 있다.

화학식 I의 화합물을 제조하는 방법 B는 하기 단계들을 포함한다:

a) R⁶이 H인 화학식 I 화합물의 히드록시메틸기를 불활성 용매중에서 표준 방법에 의해 할로겐화시켜 하기 화학식 VII의 상응하는 할로겐메틸기를 얻을 수 있다.

b) 화학식 VII의 화합물을 R⁶(R⁶≠H)의 상응하는 산과 반응시킴으로써 화학식 I (R⁶≠H)의 치환기 R⁶을 도입할 수 있다. 이러한 반응은 표준 조건하 불활성 용매 중에서 염기와 함께 또는 염기 없이 수행된다.

의학적 용도

또다른 면에서, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한, 특히 위장 염증성 질환에 대해 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 위산 분비 억제용 또는 위장 염증성 질환 치료용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

따라서, 본 발명에 따른 화합물은 인간을 비롯한 포유 동물의 위장 염증성 질환, 및 위산 관련 질환, 예를 들면 위염, 위궤양, 십이지장 궤양, 역류성 식도염및 졸링거-엘리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 또한, 그 화합물은 위산 분비 방지 효과가 필요한 다른 위장 질환의 치료에, 예를 들면, 가스트리노마를 앓는 환자에서 또한 급성 상부 위장 채혈을 한 환자에서 사용될 수 있다. 그것은 또한 산 흡출 및 스트레스 궤양을 예방하기 위해 수술전 및 수술후 환자에 또한 집중 치료 상황의 환자에 사용될 수도 있다.

활성 물질의 전형적인 1일 투여량은 광범위하게 변화되며, 각종 인자, 예를 들면 각 환자의 개개의 요건, 투여 경로 및 질환에 좌우될 것이다. 일반적으로, 경구 및 비경구 투여량은 1일 당 활성 물질 5 내지 1000 ㎎의 범위일 것이다.

제약 제제

또다른 면에서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 다른 활성 성분, 예를 들면 아목시실린과 같은 항생물질과 함께 제제에 이용될 수도 있다.

임상적 용도를 위하여, 본 발명의 화합물은 경구, 직장내, 비경구 또는 다른 투여 방식을 위해 제약 제제로 제형화된다. 제약 제제는 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약학상 허용되는 성분과 함께 함유한다. 담체는 고상물, 반고상물 또는 액상 희석제 또는 캡슐 형태일 수 있다. 이 제약 제제는 본 발명의 또다른 목적이다. 일반적으로 활성 화합물의 양은 비경구 용도를 위해 제제의 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20 중량% 및 경구 투여를 위해 제제의 0.1 내지 50 중량%이다.

경구 투여를 위한 투여 단위 형태의 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 제제의 제조에 있어서, 선택된 화합물은 고상, 분말 성분, 예를 들면 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 또는 다른 적합한 성분, 및 붕해제 및 윤활제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 혼합될 수 있다. 그후에, 혼합물은 과립으로 가공되거나 또는 정제로 압착된다.

연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 활성 화합물(들), 식물유, 지방 또는 연질 젤라틴 캡슐을 위한 다른 적합한 비히클의 혼합물을 함유하는 캡슐로 제조될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 활성 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 고상 분말 성분, 예를 들면 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과 함께 활성 화합물을 함유할 수도 있다.

직장내 투여를 위한 투여 단위는 (i) 중성 지방 염기와 혼합된 활성 물질을 함유하는 좌약 형태; (ii) 식물유, 파라핀유 또는 젤라틴 직장내 캡슐을 위한 다른 적합한 비히클과의 혼합물로 활성 물질을 함유하는 젤라틴 직장내 캡슐 형태; (iii) 쉽게 제조되는 마이크로 주장 (注腸)의 형태; 또는 (iv) 투여 직전에 적합한 용매에서 재구성될 건조 마이크로 주장 제제 형태로 제조될 수 있다.

경구 투여를 위한 액상 제제는 시럽 또는 현탁액, 예를 들면 0.1 내지 20 중량%의 활성 성분을 함유하고 나머지는 당 또는 당 알코올 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어진 용액 또는 현탁액형태로 제조될 수 있다. 필요시에, 그러한 액상 제제는 착색제, 풍미제, 사카린 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 다른 증점제를 함유할 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제는 사용 전에 적합한 용매에 의해 재구성될 건조 분말 형태로 제조될 수도 있다.

비경구 투여를 위한 용액은 바람직하게는 0.1 내지 10 중량% 농도의, 제약학성 허용되는 용매 중의 본 발명의 화합물의 용액으로서 제조될 수 있다. 이 용액은 또한 안정화 성분 및(또는) 완충 성분을 함유할 수도 있으며 앰플 또는 바이알 형태로 단위 투여량으로 분배된다. 비경구 투여를 위한 용액은 사용 전에 일시적으로 적합한 용매에 의해 재구성되도록 건조 제제로서 제조될 수도 있다.

본 발명에 따른 화합물은 예를 들면 인간 위 점막의 헬리코박터 피롤리 (Helicobacter pylori)에 의한 감염을 비롯한 상태의 치료 또는 예방을 위해 다른 활성 성분과 함께 제제에 사용될 수도 있다. 그러한 다른 활성 성분은 항균제, 특히

· β-락탐 항생물질, 예를 들면 아목시실린, 암피실린, 세팔로틴, 세파클로르 또는 세픽심;

· 마크롤리드, 예를 들면 에리트로마이신 또는 클라리트로마이신;

· 테트라사이클린, 예를 들면 테트라사이클린 또는 독시사이클린;

· 아미노글리코시드, 예를 들면 젠타마이신, 카나마이신 또는 아미카신;

· 퀴놀론, 예를 들면 노르플록사신, 시프로플록사신 또는 에녹사신;

· 기타, 예를 들면 메트로니다졸, 니트로푸란토인 또는 클로람페니콜; 또는

· 비스무쓰 염, 예를 들면 비스무쓰 서브시트레이트, 비스무쓰 서브살리실레이트, 비스무쓰 서브카르보네이트, 비스무쓰 서브니트레이트 또는 비스무쓰 서브갈레이트를 함유하는 제제일 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 수산화알루미늄, 탄산마그네슘 및 수산화마그네슘 또는 알긴산과 같은 제산제와 함께 또는 조합되어 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용되거나, 또는 H2-차단제 (예, 시메티딘, 라니티딘), H⁺/K⁺-ATPase 억제제 (예, 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸 또는 라베프라졸)와 같은 산 분비를 억제하는 약제와 함께 또는 조합되어 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용되거나, 또는 가스트로프로키네틱스 (gastroprokinetics) (예, 시사프리드 또는 모사프리드)와 함께 또는 조합되어 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용될 수 있다.

1. 본 발명의 화합물의 제조

<실시예 1.1>

8-(2,6-디메틸벤질아미노)-2-히드록시메틸-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성

에틸 8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (5.2 g, 0.015 mol)을 테트라히드로푸란 (100 ml)중에 용해하고 LiAlH₄(1.15 g, 0.03 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45 분동안 교반한 후, 물 1.15 ml을 적가한 후, 15 % 수산화나트륨 1.15 ml에 이어 물 3.45 ml을 적가하였다. 여과에 의해 고체를 제거하여 염화메틸렌으로 완전히 세척하였다. 여액 및 세척물을 합하여 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 용출제로서 염화메틸렌:메탄올 (10:2)을 사용한 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 3.2 g (73%)을 얻었다.

<실시예 1.2>

8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2-히드록시메틸-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성

아르곤 분위기하 무수 테트라히드로푸란 (25 ml) 중 LiAlH₄(0.24 g, 6.4 mmol)의 현탁액에 무수 테트라히드로푸란 (25 ml) 중 용해된 에틸 8-(2-에틸-6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (1.1 g, 3.2 mmol)을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 물 0.24 ml을 적가한 후, 15 % 수산화나트륨 0.24 ml에 이어 물 0.75 ml을 적가하였다. 여과에 의해 고체를 제거하여 테트라히드로푸란 및 염화메틸렌:메탄올 (9:1)로 완전히 세척하였다. 여액 및 세척물을 합하여 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 용출제로서 염화메틸렌:메탄올 (9:1)을 사용한 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 잔류물을 아세토니트릴로 처리하고 여과하여 표제 화합물 0.76 g (77%)을 얻었다.

<실시예 1.3>

8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3,6-디메틸-2-히드록시메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성

아르곤 분위기하 무수 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 LiAlH₄(0.19 g, 5.1 mmol)의 현탁액에 무수 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 용해된 에틸 8-(2-에틸-6-디메틸벤질아미노)-3,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (0.9 g, 2.6 mmol)을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물 0.2 ml을 적가한 후, 15 % 수산화나트륨 0.2 ml에 이어 물 0.6 ml을 적가하였다. 여과에 의해 고체를 제거하고 염화메틸렌:메탄올 (1:1)로 완전히 세척하였다.

여액 및 세척물을 합하여 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 용출제로서 염화메틸렌:메탄올 (9:1)을 사용한 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 잔류물을 아세토니트릴로 처리하고 여과하여 표제 화합물 0.36 g (77%)을 얻었다.

<실시예 1.4>

[8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸 아세테이트의 합성

염화메틸렌 (10 ml) 중 8-(2,6-디메틸벤질아미노)-2-히드록시메틸-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (0.3 g, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.014 ml, 1.0 mmol)의 용액에 염화아세틸 (0.071 ml, 1.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 유기층을 분리하여 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 건조하고 (Na₂SO₄) 감압하에서 증발시켰다. 용출제로서 디에틸 에테르를 사용한 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 목적 생성물 0.16 g (47%)을 얻었다.

<실시예 1.5>

[8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸 에틸 카르보네이트의 합성

8-(2,6-디메틸벤질아미노)-2-히드록시메틸-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (0.4 g, 1.3 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (0.13 ml, 1.3 mmol)을 염화메틸렌 (20 ml)중에 용해하고 3 시간 동안 환류하였다. 추가량의 에틸 클로로포르메이트 (0.13 ml, 1.3 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류하였다. 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 유기층을 분리하여 건조하고 (Na₂SO₄) 감압하에서 증발시켰다. 용출제로서 디에틸 에테르를 사용한 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고 디에틸 에테르:석유 에테르 (1:2)로부터 결정화하여 표제 화합물 0.11 g (23%)을 얻었다.

<실시예 1.6>

[8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸 N,N-디메틸카바메이트

8-(2,6-디메틸벤질아미노)-2-히드록시메틸-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (0.1 g, 0.34 mmol), 염화디메틸카바밀 (0.03 ml, 0.34 mmol), 탄산나트륨 (0.1 g, 0.4 mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸아미노피리딘을 아세토니트릴 (15 ml)에 첨가하고 20 시간 동안 환류하였다. 추가량의 염화디메틸카바밀 (0.15 ml, 1.7 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류하였다. 여과에 의해 고체를 제거하여 용매를 감압하에서 증발시켰다. 용출제로서 에틸 에테르:석유 에테르 (2:1)를 사용한 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 0.07 g (56%)을 얻었다.

<실시예 1.7>

1-[[8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸] 3-에틸 말로네이트의 합성

8-(2,6-디메틸벤질아미노)-2-히드록시메틸-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (0.45 g, 1.5 mmol), 에틸 말로닐 클로라이드 (0.23 g, 1.5 mmol) 및 탄산나트륨 (0.32 g, 3.0 mmol)을 염화메틸렌 (20 ml)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 유기층을 분리하여 건조하고 (Na₂SO₄) 감압하에서 증발시켰다. 용출제로서 디에틸 에테르를 사용한 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고 석유 에테르로부터 결정화하여 목적 생성물 0.34 g (56%)을 얻었다.

<실시예 1.8>

4-[[8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메톡시]-4-옥소부탄산의 합성

아세토니트릴 (10 ml)중 8-(2,6-디메틸벤질아미노)-2-히드록시메틸-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (0.2 g, 0.68 mmol)의 현탁액에 수소화나트륨 (오일 중 50%)(0.036 g, 0.75 mmol)을 첨가하고 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 혼합물에 숙신산 무수물 (0.1 g, 1.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고 형성된 고체를 여과에 의해 단리하고 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물 0.24 g (89%)을 얻었다.

<실시예 1.9>

4-[[8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메톡시]-4-옥소부탄산의 합성

아세토니트릴 (20 ml) 중 8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2-히드록시메틸-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (0.47 g, 1.5 mmol)의 현탁액에 수소화나트륨 (오일 중 50 %)(0.081 g, 1.7 mmol)을 첨가하고 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 숙신산 무수물 (0.23 g, 2.3 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 중에 현탁하고 2M HCl로 pH를 6으로 조절하여 형성된 고체를 원심분리에 의해 단리하였다. 물 및 아세토니트릴로 세척하고 목적 생성물 0.51 g (82 %)을 얻었다.

<실시예 1.10>

5-[[8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메톡시]-5-옥소펜탄산의 합성

테트라히드로푸란 (10 ml)중 8-(2,6-디메틸벤질아미노)-2-히드록시메틸-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (0.3 g, 1.0 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 50 5)(0.054 g, 1.1 mmol)을 첨가하고 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 글루탐산 무수물 (0.13 g, 1.1 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 2M HCl로 pH를 4로 조절하였다. 유기층을 분리하여 건조하여 (Na₂SO₄) 감압하에서 증류하였다. 용출제로서 디클로로메탄:메탄올 (94:6)을 사용한 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 0.034 g (8%)을 얻었다.

<실시예 1.11>

[8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸 2-(디메틸아미노)아세테이트의 합성

8-(2,6-디메틸벤질아미노)-2-클로로메틸-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (0.3 g, 1.0 mmol) 및 N,N-디메틸글리신 (0.1 g, 1.0 mmol)을 아세토니트릴 (10 ml)에 첨가하고, 이 혼합물을 20 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 용출제로서 디클로로메탄:메탄올 (10:2)을 사용한 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 아세토니트릴로부터 재결정시켜 표제 화합물0.12 g (32%)을 얻었다.

<실시예 1.12>

8-(2,6-디메틸벤질아미노)-2,3-디히드록시메틸-메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성

톨루엔 (100 ml)중 디에틸 8-(2,6-디메틸벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2,3-디카르복실레이트 (2.5 g, 6.3 mmol)의 빙냉 용액에 Red-Al (14 ml, 45 mmol)(톨루엔 중 65%)를 3 시간 동안 첨가하였다. 온도가 실온이 되도록 하고 로셀 (Rochell) 염 용액 (H₂O 250 ml 중 칼륨 나트륨 타르트레이트 35 g)을 첨가하였다. 유기층을 분리하여 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 용출제로서 디클로로메탄:이소프로필알코올 (4:1)을 사용한 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 목적 생성물 0.09 g (5 %)을 얻었다.

2. 중간체의 제조

<실시예 2.1>

에틸 8-아미노-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성

1,2-디메톡시에탄 (150 ml)중 2,3-디아미노피리딘 (6.8 g, 62 mmol) 및 3-브로모-2-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (13 g, 62 mmol)의 용액을 2 시간 동안 환류하였다. 탄산나트륨 (6.5 g, 62 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 고체를 여과에 의해 단리하여 디클로로메탄:메탄올 (10:1)로 세척하였다. 여액 및 세척물을 합하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 오일성 잔류물을 석유 에테르로 세척하고 용출제로서 1) 디클로로메탄:메탄올 (10:1), 2) 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 2회 정제하여 표제 화합물 4.6 g (34 %)을 얻었다.

<실시예 2.2>

에틸 8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성

에틸 8-아미노-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (4.6 g, 21 mmol), 2,6-디메틸벤질 클로라이드 (3.2 g, 21 mmol), 탄산나트륨 (4.4 g, 42 mmol) 및 촉매량의 요오드화칼륨을 아세토니트릴 (50 ml)에 첨가하고 3 시간 동안 환류하고 실온에서 20 시간 동안 교반하고 1 시간 동안 환류하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해하고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고 건조하고 (Na₂SO₄) 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 염화메틸렌:메탄올 (10:1)을 사용한 실리카겔 상 컬럼크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 목적 생성물 4.0 g (56 %)을 얻었다.

<실시예 2.3>

에틸 8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성

메탄올 (25 ml)중 에틸 8-아미노-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (1.53 g, 7.0 mmol)의 교반 혼합물에 메탄올 (10 ml) 중 2-에틸-6-메틸벤즈알데히드 (1.1 g, 7.1 mmol), 염화아연 (II) (1.1 g, 8.0 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (0.5 g, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류한 후 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (2.5 ml)을 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 1) 염화메틸렌:메탄올 (95:5), 2) 헵탄:이소프로필 에테르 (1:5)를 사용한 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 0.2 g (8 %)을 얻었다.

<실시예 2.4>

에틸 8-아미노-3,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성

에탄올 (25 ml) 중 2,3-디아미노-5-메틸-피리딘 (2.3 g, 19 mmol) 및 3-브로모-2-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (4.3 g, 21 mmol)의 용액을 20 시간 동안 환류하였다. 탄산나트륨 (2.6 g, 25 mmol)을 첨가하고 혼합물을 여과하여 고체를 에탄올로 세척하였다. 여액 및 세척물을 합하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해하고 탄산나트륨 용액으로 2회 및 물로 2회 세척하였다. 유기층을 분리하여 건조하고 (Na₂SO₄) 감압하에서 증발시켰다. 용출제로서 염화메틸렌:메탄올 (9:1)을 사용한 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 오일로서 표제 화합물 1.3 g (30 %)을 얻었다.

<실시예 2.5>

에틸 8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성

에틸 8-아미노-3,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (1.3 g, 5.6 mmol), 2,6-디메틸벤질 클로라이드 (0.9 g, 6.2 mmol), 탄산칼륨 (1.5 g, 11 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.1 g, 0.6 mmol)을 아세토니트릴 (15 ml)에 첨가하고 20 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해하고 물로 2회 세척하고 유기층을 분리하여 건조하고 (Na₂SO₄) 감압하에서 증발시켰다. 용출제로서 헵탄:에틸 아세테이트 (2:1)을 사용한 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 오일로서 표제 화합물 0.9 g (47 %)을 얻었다.

<실시예 2.6>

디에틸 8-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2,3-디카르복실레이트의 합성

1,2-디메톡시에탄 (200 ml)중 2,3-디아미노피리딘 (13.1 g, 0.12 mol), 2-브로모-3-옥소-숙신산 디에틸 에스테르 (31 g, 0.12 mmol) 및 탄산나트륨 (13.2 g, 0.12 mol)의 용액을 20 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌 중에 현탁하고 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여액을 감압하에서 증발시켜 오일로서 표제 화합물 10.9 g (33 %)을 얻었다.

<실시예 2.7>

디에틸 8-(2,6-디메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-2,3-디카르복실레이트의 합성

디에틸 8-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2,3-디카르복실레이트 (2.8 g, 10 mmol), 2,6-디메틸벤질 클로라이드 (1.9 g, 12 mmol), 탄산칼륨 (2.0 g, 15 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.22 g, 1.5 mmol)을 아세토니트릴 (100 ml)에 첨가하고 20 시간 동안 환류하였다.

냉각 반응 혼합물에 염화메틸렌을 첨가하고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고 건조하고 (Na₂SO₄) 감압하에서 증발시켰다. 용출제로서 염화메틸렌을 사용한 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 2.5 g(63 %)을 얻었다.

<실시예 2.8>

8-(2,6-디메틸벤질아미노)-2-클로로메틸-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성

5 ℃에서 염화메틸렌 (50 ml) 중 8-(2,6-디메틸벤질아미노)-2-히드록시메틸-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (1.0 g, 3.4 mmol)의 용액에 염화메틸렌 (10 ml)중 용해된 염화티오닐 (0.5 g, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산 용액으로 세척하고 유기층을 분리하고 건조하고 (Na₂SO₄) 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 1.0 g (93 %)을 얻었다.

생물학적 시험

1. 시험관내 실험

분리된 토끼 위선에서의 산 분비 억제

분리된 토끼 위선에서의 시험관내 산 분비에 대한 억제 효과를 문헌 (Berglindh et al. (1976) Acta Physiol. Scand. 97, 401-414)에 기재된 바와 같이 측정하였다.

H⁺, K⁺-ATPase 활성의 확인

막 소포 (2.5 내지 5 ㎍)를 2 mM MgCl₂, 10 mM KCl 및 2 mM ATP를 함유하는 18 mM Pipes/Tris 완충액 (pH 7.4) 중에서 37 ℃에서 15분 동안 인큐베이션시켰다.ATPase 활성을 문헌 (LeBel et al. (1978) Anal. Biochem. 85, 86-89)에 기재된 바와 같이 ATP로부터의 무기 인산염의 방출로서 평가하였다.

2. 생체내 실험

암컷 쥐에서의 산 분비에 대한 억제 효과

스프라그-다울리 (Sprague-Dawley) 계통의 암컷 쥐를 이용하였다. 그것에는 위 분비물의 수집 및 시험 물질의 투여를 위해 각각 위 (관강) 및 십이지장 상부에 카뉼라 누관을 장치하였다. 시험을 시작하기 전에 외과 수술 후 14일의 회복 기간을 두게 하였다.

분비성 시험 전에, 동물을 20시간 동안 절식시키고 물은 공급하지 않았다. 위를 수도물 (37 ℃)로 위 카뉼라를 통해 반복적으로 세척하고 링거-글루코오스 6 ㎖를 피하 주사하였다. 펜타가스트린 및 카르바콜 (각각 20 및 110 nmol/㎏·시간)을 2.5-4 시간 동안 (1.2 ㎖/시간, 피하 주사) 주입하여 산 분비를 자극하였으며, 그 시간 중에 위 분비물을 30분 분별물로 수집하였다. 시험 물질 또는 비히클을 자극 개시한지 60분 후에 (정맥내 및 십이지장내 투여, 1 ㎖/㎏) 또는 자극 개시하기 2시간 전에 (경구 투여, 5 ㎖/㎏, 밀폐된 위 카뉼라) 제공하였다. 작용 기간을 연구하기 위해 투여와 자극 사이의 시간 간격을 증가시킬 수 있다. 위액 샘플을 NaOH, 0.1M로 pH 7.0으로 적정시키고 산 배출량을 적정 용량 및 농도의 곱으로서 계산하였다.

다른 계산은 4-6 쥐의 그룹 평균 반응을 기준으로 하였다. 자극 중 투여의 경우에, 시험 물질 또는 비히클의 투여 후 기간 중의 산 배출량을 분별 반응으로서표시하고, 투여 전 30분 기간에서의 산 배출량을 1.0으로 정하였다. 억제 %는 시험 화합물 및 비히클에 의해 유도된 분별 반응으로부터 계산하였다. 자극 전 투여의 경우에, 억제 %는 시험 화합물 및 비히클 투여 후에 기록된 산 배출량으로부터 직접 계산하였다.

쥐에서의 생체이용성

스프라그 다울리 계통의 성숙한 쥐를 이용하였다. 실험하기 1 내지 3일 전에 모든 쥐를 마취시켜 좌측 경동맥을 카뉼라하여 준비하였다. 정맥내 실험을 위해 이용된 쥐도 또한 경정맥에서 카뉼라시켰다 (Popovic (1960) J. Appl. Physiol. 15, 727-728 참조). 카뉼라를 목덜미에서 체외로 꺼내었다.

혈액 샘플 (0.1-0.4 g)을 일정 투여 후에 5.5시간 까지 때때로 경동맥으로부터 반복적으로 취하였다. 그 샘플을 시험 화합물의 분석 때까지 냉동시켰다.

각각 쥐 또는 개로부터 (i) 십이지장내 (i.d.) 또는 경구 (p.o.) 투여 및 (ii) 정맥내 (i.v.) 투여 이후의 혈액/혈장 농도 (AUC) 커브 아래의 면적 사이의 몫을 계산하여 생체이용성을 평가하였다.

혈액 농도 대 시간 커브 아래의 면적, AUC를 로그/선형 사다리꼴 법칙에 의해 확인하고 최종 확인된 혈액 농도를 말기 상에서 일정한 제거율로 나누어 무한대로 보외(補外)하였다. 십이지장내 또는 경구 투여 이후의 조직 생체이용성 (F%)을 F(%)=(AUC (p.o. 또는 i.d.)/AUC (i.v.)) x 100로서 계산하였다.

의식있는 개에서의 위산 분비의 억제 및 생체이용성

암컷 또는 수컷의 래브라도 리트리버 (Labrador retriever) 또는 해리어(Harrier) 개를 이용하였다. 그 개에 시험 화합물 또는 비히클의 투여를 위해 십이지장 누관을 또한 위 분비물의 수집을 위해 카뉼라된 위 누관 또는 하이덴헤임 (Heidenhaim)-파우치를 장치하였다.

분비성 시험 전에 동물을 약 18시간 동안 단식시키고 물은 자유롭게 먹도록 하였다. 개개의 최대 분비 반응의 약 80%를 나타내는 투여량으로 히스타민 이염산염을 6.5시간까지 주입 (12 ㎖/시간)하는 동안 위산 분비를 자극하고 위액을 30분 분별물로 연속적으로 수집하였다. 0.5 ㎖/체중 ㎏의 용량으로 히스타민 주입을 시작한 지 1 또는 1.5시간 후에 시험 물질 또는 비히클을 경구, 십이지장내 또는 정맥내로 제공하였다. 경구 투여의 경우에, 하이덴헤임-파우치 개의 산 분비 주위 (main stomach)에 시험 화합물이 투여됨을 나타내어야 한다.

위액 샘플의 산도는 pH 7.0으로 적정하여 확인하였으며 산 배출량을 계산하였다. 시험 물질 또는 비히클의 투여 후의 수집 기간 내의 산 배출량을 분별 반응으로서 표시하고, 투여 이전의 분별 시의 산 배출량을 1.0으로 정하였다. 억제 %는 시험 화합물 및 비히클에 의해 유도된 분별 반응으로부터 계산하였다.

혈장 내의 시험 화합물 농도의 분석을 위한 혈액 샘플을 투여한지 4시간 까지 때때로 취하였다. 혈장을 분리하고 수집한 후 30분 내에 냉동시키고 후에 분석하였다. 경구 또는 십이지장내 투여 후 조직 생체이용성 (F%)을 쥐 모델에서 상기한 바와 같이 계산하였다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은

(a) H,

(b) CH₃, 또는

(c) CH₂OH이고,

R²는 C₁-C₆알킬이고,

R³은 C₁-C₆알킬이고,

R⁴는

(a) H, 또는

(b) 할로겐이고,

R⁵는

(a) H, 또는

(b) C₁-C₆알킬이고,

R⁶은

(a) H,

(b) C₁-C₆알킬 카르보닐,

(c) C₃-C₇시클로알킬 카르보닐 (여기서 시클로알킬기는 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, -COOH 또는 -COO-(C₁-C₆알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음),

(d) 아릴 C₁-C₆알킬 카르보닐 (여기서 아릴은 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, -COOH 또는 -COO-(C₁-C₆알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 푸라닐을 나타냄),

(e) C₁-C₆알콕시 C₁-C₆알킬 카르보닐,

(f) C₁-C₆알콕시 카르보닐,

(g) 아릴 카르보닐 (여기서 아릴은 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, -COOH 또는 -COO-(C₁-C₆알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 푸라닐을 나타냄),

(h) C₃-C₇시클로알킬 C₁-C₆알킬카르보닐 (여기서 시클로알킬기는 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, -COOH 또는 -COO-(C₁-C₆알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음),

(i) C₁-C₆알콕시 C₁-C₆알콕시카르보닐,

(j) C₁-C₆알콕시 C₁-C₆알콕시 C₁-C₆알킬카르보닐,

(k) 화학식(여기서 R⁷, R⁸은 동일하거나 상이하고, H 또는 C₁-C₆알킬임)의 카바모일기,

(l) R⁹-(C₁-C₆) 알킬카르보닐 [여기서 R⁹는 HOC=O-, C₁-C₆알킬-O-C=O- 또는 화학식(여기서 R⁷, R⁸은 동일하거나 상이하고, H 또는 C₁-C₆알킬임)의 아미노기임],

(m) R⁹-히드록실화-(C₁-C₆) 알킬카르보닐,

(n) R⁹-(C₁-C₆) 알케닐카르보닐이고,

X는

(a) NH, 또는

(b) O이다.
제1항에 있어서,

R¹은

(a) CH₃, 또는

(b) CH₂OH이고,

R²는 C₁-C₆알킬이고,

R³은 C₁-C₆알킬이고,

R⁴는

(a) H, 또는

(b) 할로겐이고,

R⁵는

(a) H, 또는

(b) C₁-C₆알킬이고,

R⁶은

(a) C₁-C₆알킬 카르보닐,

(b) C₃-C₇시클로알킬 카르보닐 (여기서 시클로알킬기는 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, -COOH 또는 -COO-(C₁-C₆알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음),

(c) 아릴 C₁-C₆알킬 카르보닐 (여기서 아릴은 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, -COOH 또는 -COO-(C₁-C₆알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 푸라닐을 나타냄),

(d) C₁-C₆알콕시 C₁-C₆알킬 카르보닐,

(e) C₁-C₆알콕시 카르보닐,

(f) 아릴 카르보닐 (여기서 아릴은 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, -COOH 또는 -COO-(C₁-C₆알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 푸라닐을 나타냄),

(g) C₃-C₇시클로알킬 C₁-C₆알킬카르보닐 (여기서 시클로알킬기는 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, -COOH 또는 -COO-(C₁-C₆알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음),

(h) C₁-C₆알콕시 C₁-C₆알콕시카르보닐,

(i) C₁-C₆알콕시 C₁-C₆알콕시 C₁-C₆알킬카르보닐,

(j) 화학식(여기서 R⁷, R⁸은 동일하거나 상이하고, H 또는 C₁-C₆알킬임)의 카바모일기,

(k) R⁹-(C₁-C₆) 알킬카르보닐 [여기서 R⁹는 HOC=O-, C₁-C₆알킬-O-C=O- 또는 화학식(여기서 R⁷, R⁸은 동일하거나 상이하고, H 또는 C₁-C₆알킬임)의 아미노기임],

(l) R⁹-히드록실화-(C₁-C₆) 알킬카르보닐,

(m) R⁹-(C₁-C₆) 알케닐카르보닐이고,

X는

(a) NH, 또는

(b) O인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R¹이 CH₃또는 CH₂OH이고, R²가 CH₃또는 CH₂CH₃이고, R³이 CH₃또는 CH₂CH₃이고, R⁴가 H, Br, Cl 또는 F이고, R⁵가 H 또는 CH₃이고,

[8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸 아세테이트,

[8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸 에틸 카르보네이트,

[8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸 N,N-디메틸카바메이트,

1-[[8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸] 3-에틸 말로네이트,

4-[[8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메톡시]-4-옥소부탄산,

4-[[8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메톡시]-4-옥소부탄산,

5-[[8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메톡시]-5-옥소펜탄산,

[8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸 2-(디메틸아미노)아세테이트인 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
8-(2,6-디메틸벤질아미노)-2,3-디히드록시메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,

8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2-히드록시메틸-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘,

8-(2,6-디메틸벤질아미노)-2-히드록시메틸-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘,

8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3,6-디메틸-2-히드록시메틸이미다조[1,2-a]피리딘, 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
제1항 내지 제4항에 따른 화합물 및 1종 이상의 항균제를 함유하는, 위장 염증성 질환의 예방 또는 치료에 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의 제품.
제1항 내지 제4항에 따른 화합물 및 1종 이상의 양성자 펌프 억제제를 함유하는, 위장 염증성 질환의 예방 또는 치료에 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의 제품.
a) 하기 화학식 III의 화합물을 표준 조건하 불활성 용매중에서 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 얻고,

b) 화학식 II의 화합물을 표준 조건하 불활성 용매중에서 염기와 함께 또는 염기 없이 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 얻고,

c) 화학식 VI의 화합물을 불활성 용매중에서 R⁶이 H인 화학식 I의 화합물로 환원시키고,

d) R⁶이 H인 화학식 I의 화합물을 R⁶(R⁶≠H)의 산, 산 할라이드 또는 무수물과 반응시키는 표준 아실화 방법에 의해 화학식 I (R⁶≠H)의 치환기 R⁶을 도입하는 것을 포함하는,

제1항 내지 제4항에 따른 화합물의 제조 방법.

<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 IV>

<화학식 V>

<화학식 VI>

상기 식에서,

X₁은 NH₂또는 OH이고,

R², R³, R⁴, R⁵및 X는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고,

Z 및 Z₁은 이탈기이고,

Y는 저급 알킬기이고,

R은 H, CH₃또는 에스테르기이다.

<청구항 5>

(a) R⁶이 H인 화학식 I 화합물의 히드록시메틸기를 표준 방법으로 할로겐화시켜 하기 화학식 VII의 상응하는 할로겐메틸기를 얻고,

(b) 화학식 VII의 화합물을 표준 조건하에서 R⁶(R⁶≠H)의 상응하는 산과 반응시켜 화학식 I의 R⁶(R⁶≠H)을 도입하는 것을 포함하는,

제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.

<화학식 VII>

<청구항 6>

치료법에서 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물.

<청구항 7>

활성 성분으로서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 제약 제제.
위산 분비 억제용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
위장 염증성 질환 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
염이 1종 이상의 항균제와 함께 투여되기에 적합한, 인간 위 점막의 헬리코박터 피롤리에 의한 감염을 비롯한 상태의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 유효량을 위산 분비의 억제를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 위산 분비 억제 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 유효량을 위장 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 위장 염증성 질환의 치료 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 유효량을 인간 위 점막의 헬리코박터 피롤리에 의한 감염을 비롯한 상태의 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 염이 1종 이상의 항균제와 함께 투여되는, 인간 위 점막의 헬리코박터 피롤리에 의한 감염을 비롯한 상태의 예방 또는 치료 방법.
활성 성분이 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 위산 분비 억제용 제약 제제.
활성 성분이 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 위장 염증성 질환의 치료용 제약 제제.
1종 이상의 항균제와 함께 활성 성분이 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 인간 위 점막의 헬리코박터 피롤리에 의한 감염을 비롯한 상태의 예방 또는 치료용 제약 제제.